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WO2000037078A1 - Kombination von cerivastatin und fibraten - Google Patents

Kombination von cerivastatin und fibraten Download PDF

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Publication number
WO2000037078A1
WO2000037078A1 PCT/EP1999/009524 EP9909524W WO0037078A1 WO 2000037078 A1 WO2000037078 A1 WO 2000037078A1 EP 9909524 W EP9909524 W EP 9909524W WO 0037078 A1 WO0037078 A1 WO 0037078A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cerivastatin
combination
fenofibrate
fibrate
fibrates
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/009524
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Ippen
Ulrike Schopen
Reiner Ziegler
Fritz Schückler
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to BR9916270-9A priority Critical patent/BR9916270A/pt
Priority to US09/868,444 priority patent/US6511985B1/en
Priority to IL14322199A priority patent/IL143221A0/xx
Priority to PL99349389A priority patent/PL349389A1/xx
Priority to EP99964522A priority patent/EP1140082A1/de
Priority to CA002355295A priority patent/CA2355295A1/en
Priority to KR1020017007596A priority patent/KR20010093845A/ko
Priority to AU30356/00A priority patent/AU3035600A/en
Publication of WO2000037078A1 publication Critical patent/WO2000037078A1/de

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to the combination of the 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A inhibitor (HMG-CoA inhibitor) cerivastatin with fibrates and their use in the prophylaxis and treatment of disorders and diseases of the lipid metabolism as well as those caused thereby Diseases.
  • HMG-CoA inhibitor 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A inhibitor
  • EP-A-0 276 807 describes the combination of HMG-CoA reductase inhibitors with hexahydronaphthalene backbone with gemfibrozil and the use of this combination for regulating the lipid and cholesterol levels in the blood serum.
  • the present invention therefore relates to the combination of cerivastatin with a fibrate.
  • Cerivastatin is the INN for (+) - [3-R, 5S, (E)] - 7- [4- (4-fluorophenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyrid-3-yl] -3.5 -dihydroxyhept-6-encarboxylic acid.
  • cerivastatin is also intended to include the esters, the lactone and, in particular, pharmaceutically acceptable salts. Is particularly preferred
  • Cerivastatin used in the form of its sodium salt (“Cerivastatin sodium”).
  • fibrates are understood to mean derivatives and analogs of clofibrinic acid.
  • Fenofibrate is particularly preferred.
  • the combination according to the invention comprises no further pharmaceutical active ingredients apart from cerivastatin and fibrate, in particular fenofibrate.
  • cerivastatin with fibrates according to the invention proves to be surprisingly advantageous in the treatment of disorders of the fat metabolism.
  • An example is dyslipidemia, which occurs in diabetics but also in patients who do not suffer from diabetes.
  • an additive effect which is not to be expected, for example in the lowering of the LDL (low density lipoprotein) level, is observed. This means that the amounts of cerivastatin and fibrate used can be reduced compared to monotherapy.
  • the combinations according to the invention are furthermore distinguished by surprisingly good tolerability, although there are numerous indications in the literature of disadvantageous side effects, e.g. Rhabdomyolyses are found. Serious cases of rhabdomyolysis have been described for patients who received the combination of lovastatin with gemfibrozil or nicotinic acid (Physician's Desk
  • Dyslipidemia is to be understood here as a mixed hyperlipidemia, ie a disease state with an elevated cholesterol level (LDL and total cholesterol) and an elevated triglyceride level. Dyslipidemia can also occur with normal total cholesterol level or LDL cholesterol level and / or normal triglyceride level In this case, dyslipidemia means a shift in the spectrum of the lipid particles to particularly atherogenic lipid particles. Examples of such atherogenic particles are the small dense particles (a sub-fraction of the LDL particles) or the chylomicron remnants. The combinations according to the invention are suitable for the treatment of both variants dyslipidemia.
  • the combinations according to the invention are also particularly suitable for the treatment of dyslipidemia in diabetics.
  • the combinations according to the invention are furthermore particularly suitable for the prophylaxis and treatment of atherosclerosis.
  • the combinations according to the invention are preferably used in human medicine, but are also suitable for veterinary medicine, in particular for
  • the combinations according to the invention can be administered parenterally or, preferably, orally.
  • the active compounds can be converted into the customary formulations in a known manner, which can be liquid or solid formulations. Examples are tablets, dragées, pills, capsules, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, juices.
  • Cerivastatin is effective in very low doses, a wide variety of formulation variants can be implemented.
  • the two individual components do not necessarily have to be taken at the same time, but a delayed intake of cerivastatin and fibrate can be advantageous.
  • Fixed combinations are also suitable as a further formulation variant for the combinations according to the invention.
  • “Fixed combination” is to be understood here to mean medicinal forms in which the two components are present together in a fixed quantitative ratio.
  • Such fixed combinations can be implemented, for example, as oral solutions, but are preferably solid oral medicinal preparations, for example capsules or tablets. In the context of this invention, the fixed combinations are preferred.
  • cerivastatin with fibrates according to the invention are dosed up to 3 times a day; preference is given to those combinations which allow one daily application.
  • the formulations contain 0.025 mg to 4 mg cerivastatin sodium, 0.2 mg to 1.6 mg are preferred, and 2 mg to 2000 mg of a fibrate, preferably 10 mg to 500 mg. Fibrates in the sense of the invention are in particular fenofibrate and bezafibrate.
  • the oral application of the combinations according to the invention is generally carried out in daily doses of about 1 to 60 ⁇ g / kg cerivastatin and 0.1 to 100 mg / kg fibrate; in the case of parenteral administration, the dosage is approximately 0.5 to 30 ⁇ g / kg cerivastatin and 0.05 to 50 mg / kg fibrate based on the respective body weight.
  • fenofibrate can also be administered in doses of 200 mg and less, which are comparatively low for fibrates, because of special galenical process optimizations (see e.g. EP 0 757 911 AI).
  • cerivastatin and fenofibrate are therefore particularly suitable to be formulated in a fixed combination in the form of a fixed oral dosage form. It is well known that patient compliance is critically dependent on the number of factors
  • cerivastatin is preferably administered in the evening. Fibrates, also fenofibrate or bezafibrate, are often given in the morning. Clinical studies with these preparations are usually carried out according to the dosing schedule mentioned, but other dosing schedules are possible.
  • the drug release can be controlled by combining the two preparations and modifying the composition or functionality. For example, a delayed release of active ingredient (retardation)
  • the solid oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures.
  • Ingredients are those that are pharmaceutically accepted and are physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), sugar (eg lactose), sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol), inorganic fillers (eg calcium phosphates), binders (eg polyvinylpyrrolidone) , Gelatin, starch and cellulose derivatives), and all other auxiliaries required for the preparation of pharmaceutical formulations of the desired
  • lubricants magnesium stearate
  • disintegrants e.g. cross-linked polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose
  • wetting agents e.g. sodium lauryl sulfate
  • retardants e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives
  • stabilizers e.g. flavors, e.g. Color pigments.
  • Liquid formulations are also produced by standard methods with pharmaceutically customary auxiliaries and contain the active ingredient or the two active ingredients either dissolved or suspended.
  • auxiliaries in these liquid formulations are: solvents (e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol, glycol derivatives), wetting agents (e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate) ), as well as other auxiliaries that are required for the production of pharmaceutical formulations of the desired properties, for example viscosity-increasing agents, for example pH value corrections, for example sweeteners and flavors, for example antioxidants, for example stabilizers, for example
  • solvents e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides
  • solubilizers e.g. glycerol, glycol derivatives
  • wetting agents e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate
  • auxiliaries that are required for the production of pharmaceutical formulations of the desired properties, for example viscosity-
  • the main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose.
  • Cerivastatin tablets with an active ingredient content of 0.4 mg per tablet and the following composition are produced as described below.
  • the process is a conventional wet granulation (typical batch sizes are 5 kg - 120 kg), in which mannitol is presented as a powder base in the apparatus and granulated with a granulation liquid containing cerivastatin sodium, sodium hydroxide, polyvinylpyrrolidone and water. After drying, the granules are sieved (0.8 - 1.25 mm), mixed with magnesium stearate and crospovidone (5 - 15 min), tableted (90 mg / tablet) and if necessary with a
  • Fenofibrate tablets are manufactured using the standard method.
  • Cerivastatin tablets and fenofibrate tablets are used as a combination in a suitable primary packaging for the treatment of the lipid metabolism disorders described above.
  • Example 2 Cerivastatin tablets and fenofibrate tablets are used as a combination in a suitable primary packaging for the treatment of the lipid metabolism disorders described above.
  • Cerivastatin tablets according to Example 1 are made with capsule formulations containing granules, powder mixtures or pellets (slow-release formulation) with fenofibrate, in some cases. in special preparations or manufacturing forms (according to composition and production, as described e.g. in EP 0 330 532 AI or in French Patent No. 2 494 112) as a combination in a suitable primary packaging.
  • Cerivastatin granules (according to Example 1) are mixed with fenofibrate granules, powder mixture or pellets in appropriate proportions and tabletted; then the tablets are coated with a light protection varnish.
  • Cerivastatin granules according to Example 1 are filled with capsules (from hard gelatin or cellulose derivatives) together with fenofibrate granules, powder mixtures or pellets in appropriate proportions. This is done either on suitable capsule filling machines with 2 dosing units or on simplified machines after the two components have been previously combined and homogenized.
  • Example 5 Fixed combination Cerivastatin tablets are produced according to Example 1 and filled into capsules together with a fenofibrate formulation of the appropriate dosage, powder mixture, granules or pellets.
  • Cerivastatin sodium and fenofibrate are mixed, if necessary with the addition of other ingredients, in a joint process and, if necessary, granulated. These mixtures or granules are then filled into capsules,
  • Pellets of uniform size and load are produced from mixtures according to Example 6 by rounding out and either filled into capsules or tableted, optionally with the addition of other auxiliaries.
  • Example 9
  • Active ingredient-free pellets are loaded with a solution that contains cerivastatin sodium and other auxiliary substances. These pellets are combined with fenofibrate pellets and filled into capsules.
  • the pellets according to Example 9 are further processed into tablets, optionally with the addition of further auxiliaries.
  • a liquid formulation of cerivastatin and fenofibrate (as described in EP 0 757 911 AI) are mixed in appropriate amounts and provided as a solution for application.
  • a formulation of the two substances according to Example 11 is filled into soft gelatin capsules with a specific application volume.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination des 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A-Inhibitors (HMG-CoA-Inhibitors) Cerivastatin mit Fibraten und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Störungen und Krankheiten des Lipidstoffwechsels sowie von dadurch verursachten Erkrankungen.

Description

Kombination von Cerivastatin und Fibraten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination des 3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-Coenzym-A-Inhibitors (HMG-CoA-Inhibitors) Cerivastatin mit Fibraten und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Störungen und Krankheiten des Lipidstoffwechsels sowie von dadurch verursachten Erkrankungen.
EP-A-0 276 807 beschreibt die Kombination von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Hexahydronaphthalin-Grundgerüst mit Gemfibrozil sowie die Verwendung dieser Kombination für die Regulierung des Lipid- und Cholesterinspiegels im Blutserum.
Aus EP-A-0 455 042 ist die Kombination von Pravastatin mit einem Fibrat sowie deren Verwendung zur Behandlung von Dyslipidämie bekannt. Auf die Diskussion des weiteren Standes der Technik in diesem Dokument sowie in der oben genannten EP-A-0 276 807 wird ausdrücklich hingewiesen.
Die Kombination des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Cerivastatin mit Fibraten wurde bislang noch nicht beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß die Kombination von Cerivastatin mit Fibraten vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere bezüglich Wirkung und Verträglichkeit besitzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Kombination von Cerivastatin mit einem Fibrat.
Cerivastatin ist der INN für (+)-[3-R,5S,(E)]-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5- methoxymethylpyrid-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-encarbonsäure. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll der Begriff Cerivastatin auch die Ester, das Lacton sowie insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen. Besonders bevorzugt wird
Cerivastatin in Form seines Natriumsalzes („Cerivastatin Natrium") eingesetzt. Unter Fibraten werden im Rahmen dieser Erfindung Derivate und Analoga der Clo- fibrinsäure verstanden. Im Rahmen der Erfindung sind Fenofibrat, 2-[4-(4-Chlorben- zoyl)phenoxy]-2-methylpropansäure-l-methylethylester, und Bezafibrat, 2-[4-[2-[(4- Chlorbenzoyl)amino]-ethyl]phenoxy]-2-mehtyl-propansäure, bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Fenofibrat.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die erfindungsgemäße Kombination keine weiteren pharmazeutischen Wirkstoffe außer Cerivastatin und Fibrat, insbesondere Fenofibrat.
Die erfindungsgemäße Kombination von Cerivastatin mit Fibraten erweist sich als überraschend vorteilhaft bei der Behandlung von Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender additiver Effekt, beispielsweise bei der Senkung der LDL (Low Density Lipoprotein) -Spiegel, beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen an Cerivastatin und Fibrat im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.
Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus, obwohl in der Literatur zahlreiche Hinweise auf nachteilige Nebenwirkungen wie z.B. Rhabdomyolysen zu finden sind. So wurden für Patienten, welche die Kombination von Lovastatin mit Gemfibrozil oder Nikotin- säure erhielten, schwere Fälle von Rhabdomyolyse beschrieben (Physician's Desk
Reference, 52πd Ed., 1998, S. 1695).
Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich daher zur Prophylaxe und Behandlung von Störungen der Lipidspiegel im Blut sowie von damit im Zusammenhang stehenden Krankheiten. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen
Kombinationen daher für die Behandlung von Dyslipidämie eingesetzt. Unter „Dyslipidämie" soll hier eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamt- cholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dyslipidämien können aber auch bei normalem Gesamtcholesterinspiegel bzw. LDL-Cholesterinspiegel und/oder normalem Triglyceridspiegel auftreten. In diesem Fall versteht man unter Dyslipidämie eine Verschiebung des Spektrums der Lipidpartikel zu besonders atherogenen Lipidpartikeln. Als Beispiele für solche atherogenen Partikel seien die small dense Partikel (eine Unterfraktion der LDL-Partikel) oder die Chylomikronremnants genannt. Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich für die Behandlung beider Varianten der Dyslipidämie.
Von einem erhöhten Cholesterinspiegel spricht man in diesem Zusammenhang bei Werten von über 200mg/dl für Gesamtcholesterin bzw. über 130mg/dl für LDL- Cholesterin, ein erhöhter Triglyceridspiegel liegt bei Werten von über 150mg/dl vor.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich insbesondere auch zur Behandlung von Dyslipidämien bei Diabetikern.
Aufgrund ihrer Wirkung auf die Serumlipidspiegel eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen weiterhin besonders zur Prophylaxe und Behandlung von Atherosklerose.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur
Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen. Die Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Da Cerivastatin in sehr niedrigen Dosierungen wirksam ist, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme von Cerivastatin und Fibrat vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eigenen sich auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten. Im Rahmen dieser Erfindung sind die fixen Kombinationen bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Cerivastatin mit Fibraten werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine lx tägliche Appli- kation erlauben.
Die Formulierungen enthalten 0,025 mg bis 4 mg Cerivastatin Natrium, bevorzugt sind 0,2 mg bis 1,6 mg, sowie 2 mg bis 2000 mg eines Fibrates, bevorzugt 10 mg bis 500 mg. Fibrate im Sinne der Erfindung sind insbesondere Fenofibrat und Bezafibrat. Die orale Applikation der erfindungsgemäßen Kombinationen erfolgt zur Erzielung wirksamer Ergebnisse im allgemeinen in Tagesdosen von etwa 1 bis 60 μg/kg Cerivastatin und 0,1 bis 100 mg/kg Fibrat; bei parenteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 30 μg/kg Cerivastatin und 0,05 bis 50 mg/kg Fibrat bezogen auf das jeweilige Körpergewicht.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver- teilen.
In diesem Zusammenhang erweist sich weiterhin als vorteilhaft, daß Fenofibrat ggf. ebenfalls - aufgrund besonderer galenischer Verfahrensoptimierungen (siehe z.B. EP 0 757 911 AI) - in für Fibrate vergleichsweise niedrigen Dosierungen von 200 mg und weniger verabreicht werden kann.
Die beiden Wirkstoffe Cerivastatin und Fenofibrat sind demnach besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, daß die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der
Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Keine andere derzeit bekannte fixe Kombination von Statinen mit Fibraten läßt sich - bei voller therapeutischer Wirkstärke - niedriger dosieren als die von Cerivastatin mit Fenofibrat. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen von Cerivastatin und Fenofibrat bieten demnach eine höchstmögliche
Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
Die Applikation von Cerivastatin erfolgt aus pharmakologischen Gründen bevorzugt am Abend. Fibrate, auch Fenofibrat oder Bezafibrat, werden häufig am Morgen gegeben. Klinische Studien mit diesen Präparaten werden in der Regel nach dem genannten Dosierungsschema durchgeführt, andere Dosierungsschemata sind jedoch möglich. Durch Kombination der beiden Präparate und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität läßt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise läßt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer
Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts realisieren. Eine Form der Retardierung von Fenofibrat ist z.B. in WO 82/01649 beschrieben.
Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu- losederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten
Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacrylsäurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z .B. Farbpig- mente. Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korri- genzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B.
Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Beispiele
Beispiel 1
Getrennte Formulierung
Cerivastatin Tabletten mit einem Wirkstoffanteil von 0,4 mg pro Tablette und der folgenden Zusammensetzung werden wie unten beschrieben hergestellt.
Figure imgf000010_0001
Das Verfahren ist eine konventionelle Feuchtgranulation (typische Chargengrößen sind 5 kg - 120 kg), bei der Mannitol als Pulvergrundlage in der Appararatur vorgelegt und mit einer Granulationsflüssigkeit, enthaltend Cerivastatin Natrium, Natriumhydroxid, Polyvinylpyrrolidon und Wasser granuliert wird. Nach der Trocknung wird das Granulat gesiebt (0,8 - 1,25 mm), nach Zugabe von Magnesiumstearat und Crospovidone gemischt (5 - 15 min), tablettiert (90 mg/Tablette) und ggf. mit einem
Lichtschutzlack überzogen. Durch Variation der Anteile Wirkstoff und Mannitol in der Zusammensetzung sind Wirkstärken der Tabletten von 0,025 mg bis 4 mg möglich.
Fenofibrat-Tabletten werden nach Standardmethode hergestellt.
Cerivastatin Tabletten und Fenofibrat Tabletten werden als Kombination in einer geeigneten Primärverpackung gemeinsam zur Behandlung der oben beschriebenen Fettstoffwechselerkrankungen eingesetzt. Beispiel 2
Getrennte Formulierung
Cerivastatin Tabletten gemäß Beispiel 1 werden mit Kapselformulierungen, enthaltend Granulate, Pulvermischungen oder Pellets (Retardformulierung) mit Fenofibrat, z.T. in besonderen Zubereitungen bzw. Herstellungsformen (gemäß Zusammensetzung und Herstellung, wie z.B. beschrieben in EP 0 330 532 AI oder im Franz. Patent Nr. 2 494 112) als Kombination in einer geeigneten Primärverpackung eingesetzt.
Beispiel 3
Fixe Kombination
Cerivastatin Granulat (gemäß Beispiel 1) wird mit Fenofibrat Granulat, Pulvermischung oder Pellets in entsprechenden Mengenverhältnissen gemischt und tablettiert; anschließend werden die Tabletten mit einem Lichtschutzlack überzogen.
Beispiel 4 Fixe Kombination
Cerivastatin-Granulate gemäß Beispiel 1 werden mit Fenofibrat-Granulaten, Pulvermischungen bzw. Pellets in entsprechenden Mengenverhältnissen gemeinsam in Kapseln (aus Hartgelatine bzw. Cellulosederivaten) abgefüllt. Dies geschieht ent- weder auf geeigneten Kapselabfüllmaschinen mit 2 Dosiereinheiten oder auf vereinfachten Maschinen nach vorheriger Vereinigung und Homogenisierung der beiden Komponenten.
Beispiel 5 Fixe Kombination Cerivastatin Tabletten werden gemäß Beispiel 1 hergestellt und zusammen mit einer Fenofibrat Formulierung der entsprechenden Dosierung, Pulvermischung, Granulat oder Pellets, in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 6
Fixe Kombination (Kapseln)
Cerivastatin Natrium und Fenofibrat werden, ggf. unter Zusatz weiterer Bestandteile, in einem gemeinsamen Prozeß gemischt und ggf. granuliert. Diese Mischungen bzw. Granulate werden anschließend in Kapseln abgefüllt,
Beispiel 7
Fixe Kombination (Tabletten)
Die Mischungen bzw. Granulate gemäß Beispiel 6 werden, ggf. unter Zusatz weiterer
Hilfsstoffe, tablettiert; anschließend werden die Tabletten mit einem Lichtschutzlack überzogen.
Beispiel 8 Fixe Kombination (Pellets)
Aus Mischungen gemäß Beispiel 6 werden in besonderen Verfahren durch Ausrunden Pellets einheitlicher Größe und Beladung hergestellt und entweder in Kapseln abgefüllt oder, ggf. unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe, tablettiert. Beispiel 9
Fixe Kombination (Pellets)
Wirkstofffreie Pellets (Nonpareils) werden mit einer Lösung, die Cerivastatin Natrium und weitere Hilfsstoffe enthält, beladen. Diese Pellets werden mit Feno- fibrat-Pellets kombiniert und in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 10
Fixe Kombination
Die Pellets entsprechend Beispiel 9 werden, ggf. unter Zugabe weiterer Hilfsstoffe zu Tabletten weiterverarbeitet.
Beispiel 11 Fixe Kombination (flüssig)
Eine flüssige Formulierung von Cerivastatin und Fenofibrat (gemäß der Beschreibung in EP 0 757 911 AI) werden in entsprechenden Mengen gemischt und als Lösung zur Applikation bereitgestellt.
Beispiel 12
Fixe Kombination
Eine Formulierung der beiden Stoffe gemäß Beispiel 11 wird in Weichgelatine- kapseln mit bestimmtem Applikationsvolumen abgefüllt.
Beispiel 13
Formulierungen gemäß den Beispielen 1 bis 12, wobei Bezafibrat - statt Fenofibrat - in einer geeigneten Dosierung von bis zu 500 mg zusammen mit Cerivastatin kombiniert wird. Beispiel 14
Wirkung auf die Lipidspiegel
Im Rahmen einer diätkontrollierten klinischen Doppelblind-Studie wurden Patienten einmal täglich abends mit 0,3 mg Cerivastatin in Form von Tabletten sowie mit 200 mg Fenofibrat (Kapseln/mikronisiert) behandelt.
Die Ergebnisse nach 16 Wochen sind in der folgenden Tabelle für die Behandlung mit Fenofibrat bzw. Cerivastatin alleine sowie mit der Kombination zusammengefaßt. Angegeben ist jeweils die prozentuale Änderung bezogen auf den Ausgangswert.
Cholesterin LDL- HDL- Triglyceride
(gesamt) Cholesterin Cholesterin
Cerivastatin 0,3 mg -20,7% -29,3% +6,5% -10,8%
Fenofibrat 200mg -16,2% -21,8% +13,0% -32,2%
Cerivastatin 0,3 mg + -30,4% -41,3% +13,0% -38,7%
Fenofibrat 200 mg

Claims

Patentansprüche
1. Kombination von Cerivastatin mit einem Fibrat.
2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fibrat
Fenofibrat oder Bezafibrat ist.
3. Kombination gemäß Anspruch 1 von Cerivastatin mit Fenofibrat.
4. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenzeichnet, daß sie außer Cerivastatin und dem Fibrat keine weiteren pharmazeutischen Wirkstoffe umfaßt.
5. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Cerivastatin in einer Menge von 0,025 mg bis 4 mg enthalten ist.
6. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Fibrat in einer Menge von 2 mg bis 2000 mg enthalten ist.
7. Verwendung der Kombinationen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten
8. Arzneimittel, enthaltend die Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als fixe Kombination formuliert ist.
10. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Fibrat, bevorzugt Fenofibrat, so formuliert ist, daß die Wirkung des Fibrats gesteuert eintritt.
1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe nach üblichen Verfahren mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen mischt und die Mischung in eine geeignete Formulierung überführt.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024169A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Skyepharma Canada Inc. Spray drying process and compositions of fenofibrate
WO2002067901A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
WO2003013607A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINATION OF FENOFIBRATE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
WO2003013608A1 (en) 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINAITION OF PPARα AND A HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR
WO2006084474A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Lifecycle Pharma A/S A stable pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of fenofibrate and an hmg-coa reductase inhibitor

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10200138A1 (de) * 2002-01-04 2003-07-17 Karl Winkler Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors
US7411045B2 (en) * 2002-11-19 2008-08-12 A&G Pharmaceutical, Inc. Autocrine growth factor receptor antibodies and methods
CN101967117A (zh) * 2003-05-30 2011-02-09 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg-co抑制剂的用途
US7390504B2 (en) * 2003-11-07 2008-06-24 Jj Pharma, Inc. HDL-boosting combination therapy complexes
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
BRPI0714361A2 (pt) * 2006-07-14 2013-03-26 Ranbaxy Lab Ltd polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento
CN101534825A (zh) 2006-08-04 2009-09-16 Aska制药株式会社 含有贝特类药物的制剂及其制备方法
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
WO2023146320A1 (ko) * 2022-01-28 2023-08-03 동광제약 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2494112B1 (de) 1980-11-19 1986-01-10 Laruelle Claude
EP0276807A3 (de) 1987-01-27 1988-10-12 Warner-Lambert Company Lipide regulierende Zusammensetzungen
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
CA2039763A1 (en) * 1990-04-30 1991-10-31 Henry Y. Pan Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination
FR2737121B1 (fr) 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
ES2336492T3 (es) * 1997-07-31 2010-04-13 Abbott Respiratory Llc Composicion que comprende un inhibidor de hmg.coa y un compuesto de acido nicotinico para tratar la hiperlipidemia.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DESLYPERE, JEAN PAUL: "The role of HMG-CoA reductase inhibitors in the treatment of hyperlipidemia: A review of fluvastatin.", CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH, (1995) VOL. 56, NO. 2, PP. 111-128., XP000909011 *
FEUSSNER, G. (1) ET AL: "The influence of simvastatin alone or in combination with gemfibrozil on plasma lipids and lipoproteins in patients with type III hyperlipoproteinemia.", CLINICAL INVESTIGATOR, (1992) VOL. 70, NO. 11, PP. 1027-1035., XP000908893 *
RADER, DANIEL J. (1) ET AL: "Role of fibrates in the management of hypertriglyceridemia.", AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, (MAY 13, 1999) VOL. 83, NO. 9B, PP. 30F-35F., XP000908886 *
SHVIRO, IRIS ET AL: "Targeted prevention of coronary artery disease: Pharmacological considerations in multimodality treatment.", CARDIOLOGY, (1996) VOL. 87, NO. 6, PP. 469-475., XP000908895 *
STEINMETZ: "drug therapy", INTERNIST, vol. 33, 1992, pages 44 - 53, XP000908892 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002024169A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Skyepharma Canada Inc. Spray drying process and compositions of fenofibrate
US6696084B2 (en) 2000-09-20 2004-02-24 Rtp Pharma Inc. Spray drying process and compositions of fenofibrate
WO2002067901A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
US6534088B2 (en) 2001-02-22 2003-03-18 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
JP2004523552A (ja) * 2001-02-22 2004-08-05 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド 低減した摂食−絶食効果を伴うフィブラート−スタチンの組合わせ
WO2003013607A1 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINATION OF FENOFIBRATE AND A HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
WO2003013608A1 (en) 2001-08-07 2003-02-20 Galephar M/F ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINAITION OF PPARα AND A HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR
WO2006084474A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Lifecycle Pharma A/S A stable pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of fenofibrate and an hmg-coa reductase inhibitor
WO2006084474A3 (en) * 2005-02-10 2006-11-02 Lifecycle Pharma As A stable pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of fenofibrate and an hmg-coa reductase inhibitor
AU2010201739B2 (en) * 2005-02-10 2012-03-29 Veloxis Pharmaceuticals A/S A stable pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of fenofibrate and an HMG-CoA reductase inhibitor

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