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WO1999052876A1 - Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Publication number
WO1999052876A1
WO1999052876A1 PCT/FR1999/000851 FR9900851W WO9952876A1 WO 1999052876 A1 WO1999052876 A1 WO 1999052876A1 FR 9900851 W FR9900851 W FR 9900851W WO 9952876 A1 WO9952876 A1 WO 9952876A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
atom
alkylene
hydroxyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/000851
Other languages
English (en)
Inventor
Manuel Bedoya-Zurita
Juan-Antonio Diaz-Martin
Marc Daumas
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to JP2000543438A priority Critical patent/JP2002511451A/ja
Priority to EP99913392A priority patent/EP1071666A1/fr
Priority to US09/673,027 priority patent/US6262060B1/en
Priority to AU31531/99A priority patent/AU3153199A/en
Publication of WO1999052876A1 publication Critical patent/WO1999052876A1/fr

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Definitions

  • the present invention relates to azacydoalkane derivatives, their preparation and their therapeutic use, in particular in the treatment of diabetes, obesity, hyperglycemia and inflammation.
  • R 1 represents a hydrogen atom, hydroxyl, a group C, ⁇ alkyl, C, ⁇ hydroxyalkyle, C 4 . 7 cycloalkyl, C, ⁇ alkyloxy C 1 ⁇ alkyl, an aminocarbonyl group, a benzyl, a heterocycloalkyl or heteroaryl group comprising from 4 to 5 carbon atoms and a heteroatom, such as nitrogen, sulfur or oxygen, heterocycloalkyl or heteroaryl group being optionally substituted by one or two substituents such as a hydroxyl, a C 1 ⁇ t alkyl group or a halogen;
  • R 2 , R 3 and R 4 which may be equal or different, represent independently of each other, a hydrogen atom, a C 1 _ alkyl group, a C 4 group. 7 cycloalkyl, a hydroxyl group, an aminocarbonyl group, or a heteroaryl group comprising from 4 to 5 carbon atoms and a heteroatom such as nitrogen, sulfur or oxygen, the heteroaryl group being optionally substituted with one or two substituents such as a hydroxyl group, a C, alkyl group or a halogen;
  • R 1 and R 2 together form a group C 3 . 6 alkylene, a group C 2 . 3 alkylene dioxy, a group C 2 _3 alkylene dithio, - (O 2 ) SC 2 . 3 alkylene-S (0 2 ) - or a group -CH 2 NHC (0) CH 2 -;
  • R 2 and R 3 together form a propylene or butylene group, a C, alkylene dioxy group, a carbonyldioxy group or a 2-butenylene; or R 2 and R 3 form together with the atoms carrying them a norbomane or a 5-norbornene, or a bond to give a double bond between the atoms carrying them, X being a carbon atom;
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or, when R 6 represents a hydrogen, a 1-indanyl group;
  • R 6 represents an aromatic group chosen from the following groups:
  • R 2 and R together form a group C 1 . 3 alkylene dioxy or carbonyldioxy, a benzyl optionally substituted by one or two substituents such as a halogen or a C 1 ⁇ alkyl group, or R 6 represents a hydrogen, when R 5 represents a 1-indanyl group;
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C 1 ⁇ alkyl group
  • R 8 represents a hydrogen, an acetyl, a benzoyl, a group C, ⁇ alkyl, optionally substituted by a hydroxyl; or a C 1-2 alkyl phenyl group, optionally substituted on the alkyl group by a hydroxyl,
  • X represents a carbon, nitrogen, oxygen, sulfur atom or a sulfonyl group
  • Y represents an oxygen or sulfur atom
  • n 1 or 2; I is equal to 1 and m is equal to 0 when X represents a nitrogen atom; I and m are equal to 0 when X represents a sulfur, oxygen atom or a sulfonyl; they are equal to 1 when X represents a carbon atom.
  • a C 4 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, more particularly a methyl, ethyl, propyl, isopropyl radical, butyl, isobutyl and tertbutyl, the term C xy alkylene denoting a divalent C xy alkyl group;
  • C x . y alkenyl an aliphatic group, linear or branched, comprising from x to y carbon atoms and 1 or 2 ethylenic unsaturations, the term C x . y alkenylene denoting a group C x . y divalent alkenyl;
  • - heteroaryl a pyrrolyl, pyridyl, thyenyl, furyl, pyranyl group, preferably pyrrolyl;
  • heterocycloalkyl a pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl group, preferably tetrahydrofuranyl.
  • the compounds of formula (I) can form with the pharmaceutically acceptable acids and bases salts which are part of the invention.
  • the compounds for which R 7 is hydrogen can form with the bases of the salts.
  • the preferred base salts are, in this case, the sodium and calcium salts, which are such that R 7 represents a sodium or calcium atom.
  • the compounds of formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms, they can be in the form of enantiomers, diastereoisomers or mixtures of these different forms, including racemic mixtures which form part of the invention.
  • R 2 , R 3 and R 4 when they are not linked together, represent, independently of each other, a hydrogen atom, a C group, ⁇ alkyl or a hydroxyl group, and / or the compounds for which R 8 represents a hydrogen.
  • the compounds for which R 4 represents a hydrogen are particularly preferred and in particular those for which R 5 represents a hydrogen.
  • R 6 represents an aromatic group other than a benzyl, more especially, an indanyl are also preferred and in particular those comprising the preferred groups mentioned above.
  • R 1 and R 2 preferably form a group C 3 . 6 alkylene plus especially C 4 alkylene.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the process represented in scheme 1.
  • R 7 represents a group C, ⁇ alkyl
  • R 5 and R 6 are defined as in formula (I)
  • R 9 represents a halogen atom, such as for example a chlorine or a bromine, or a hydroxyl group
  • an aprotic solvent such as dichloromethane
  • an agent activating the acid function such as isobutyl chloroformate or carbonyldiimidazole.
  • the compounds of the invention of formula (I), for which Y is a sulfur atom and R 7 represents a C 1 ⁇ alkyl group, can be obtained by reaction of the compounds (I), previously obtained, with a thiation agent such as Lawesson's reagent.
  • the compounds of the invention of formula (I), for which R 7 is a hydrogen atom can be obtained by hydrolysis of the compounds (I), in which R 7 represents a C 1 ⁇ alkyl group, according to known methods skilled in the art, for example sodium hydroxide or hydrochloric acid.
  • the compounds of formula (II) can be prepared according to well methods known to those skilled in the art, or by methods described in the literature, such as for example in Boll. Chim. Farm., 121 (1), 16-26 (1982), in J. Med. Chem., 33, 62-69 (1990) or in J. Heterocyl. Chem., 30, 1357-59 (1993).
  • the compounds of formula (III) can be prepared according to methods described in the literature, such as for example in J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) or in J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).
  • the mixture is stirred for 16 h at room temperature, poured into 400 ml of cold water; stirred for 15 min and then extracted with 3 times 150 ml of ethyl acetate; the combined organic phases are washed successively with 150 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, with 150 ml of a 5% aqueous solution of citric acid, then with brine, dried with sodium sulphate and evaporated to dryness .
  • the mixture is concentrated, 200 ml of water are added, the solution obtained is washed with twice 150 ml of diethyl ether, then acidified at 0 ° C with 6 M hydrochloric acid to pH 2 and 1 'is extracted with 2 times 250 ml of dichloromethane; the organic phases are washed with brine, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • This compound was prepared according to the method described in Example 1, using (R) -2,3-dihydro-1 H-indene-1-ethyl acetate as starting material.
  • HHHOH 160 (R * , R * )
  • Ph represents a phenyl carried out in dimethylsulfoxide
  • the compounds of the invention have been tested in various biological tests.
  • hypoglycaemic activity test in rats. This test is carried out on rats fasted for 20 h.
  • the products to be tested are administered orally; blood samples are taken from the tail 0.5; 1, 2, 3, 5 and 7 h after administration of the product, according to the method described by H. OHNOTA in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, n ° 2, 489-495 (1994).
  • the compounds of the invention reduce the basal glycemia by 30 to 40% at doses between 0.1 and 10 mg / kg.
  • mice were also subjected to an antihyperglycemic activity test in mice, according to the method described by R.S. HO et al. in Arch. Int. Pharmacodyn. 237, 98 (1979).
  • This test is carried out on mice kept fasting for 20 h.
  • the test products are administered orally 30 min before the administration of a glucose overload (1.5 g / kg).
  • the animals are sacrificed by decapitation 30 min. after glucose overload and their blood sugar is determined as before.
  • the Effective Doses 50 (ED 50 ) of the compounds of the invention are between 0.1 and 10 mg / kg.
  • the reference compound KAD1229 has an Effective Dose 50 of 1.5 mg / kg.
  • the in vivo activity of the compounds of the present invention was studied in an experimental model of plantar inflammation in the rat.
  • CAR carrageenan
  • the compounds of the invention are given orally 1 hour before the injection of CAR.
  • a 1% solution of CAR in saline is injected s.c. into the sub-plantar part of the right hind paw of the rat.
  • the volume of the inflammatory reaction is measured by plethysmography after 1.5; 3 and 4.5 hours of CAR injection. 19
  • the compounds of the invention at doses between 0.5 and 10 mg / kg orally, confer a lasting inhibition of the induced inflammation (between 1, 5; 3 and 4.5 hours after the injection of CAR .) between 20 and 90% compared to the control.
  • the compounds of the invention have "in vivo" hypo and antihyperglycemic properties, and anti-inflammatory properties. They can therefore be used in the treatment of hyperglycemia, diabetes, obesity and / or inflammation. In the case of inflammation, they can be used more particularly in diabetic neuropathies, polyarthritis, arthritis, low back pain, trauma pain, inflammation in the ENT area.
  • the compounds of the invention may be presented, in combination with any suitable excipient, in any form suitable for oral or parenteral administration, for example, in the form of tablets, capsules, dragees, or oral or injectable solutions. .
  • the compounds of the invention can be administered at daily doses of between approximately 1 and 100 mg in adults by the oral route, or between approximately 0.1 and 100 mg by the parenteral route.

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Abstract

Dérivés d'azacycloalcanes de formule générale (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, hydroxyle, un groupe C1-4 alkyle, C1-4 hydroxyalkyle, C4-7 cycloalkyle, C1-4 alkyloxy C1-4 alkyle, un groupe aminocarbonyle, un benzyle, un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle, un groupe C1-4 alkyle ou un halogène; ou R1 et R2 forment ensemble un groupe C3-6 alkylène, un groupe C2-3 alkylène dioxy, un groupe C2-3 alkylène dithio, -(O2)S-C2-3 alkylène-S(O2)- ou un groupe -CH2NHC(O)CH2-, ou R2 et R3 forment ensemble un groupe propylène ou butylène, un groupe C1-3 alkylène dioxy, un groupe carbonyldioxy ou un 2-buténylène; R6 représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes: (a); (b); (c); (d) ou, lorsque R2 et R3 forment ensemble un groupe C1-3 alkylène dioxy ou carbonyldioxy, un benzyle, ou R6 représente un hydrogène, lorsque R5 représente un groupe 1-indanyle; X représente un atome de carbone, d'azote, d'oxygène, de soufre ou un groupe sulfonyle, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Application en thérapeutique.

Description

1
DÉRIVÉS D'AZACYCLOALCANES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés d'azacydoalcanes, leur préparation et leurs application en thérapeutique, notamment dans le traitement du diabète, de l'obésité, de l'hyperglycémie et de l'inflammation.
Les dérivés d'azacydoalcanes de l'invention répondent à la formule générale (I)
F
Figure imgf000003_0001
(R ^x^ R5 O ORR7 (l)
(ιyι
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, hydroxyle, un groupe C,^ alkyle, C,^ hydroxyalkyle, C4.7 cycloalkyle, C,^ alkyloxy C1^ alkyle, un groupe aminocarbonyle, un benzyle, un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle, un groupe C1^t alkyle ou un halogène;
R2, R3 et R4, qui peuvent être égaux ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe C1_ alkyle, un groupe C4.7 cycloalkyle, un groupe hydroxyle, un groupe aminocarbonyle, ou un groupe hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un groupe C,^ alkyle ou un halogène;
ou R1 et R2 forment ensemble un groupe C3.6 alkylene, un groupe C2.3 alkylene dioxy, un groupe C2_3 alkylene dithio, -(O2)S-C2.3 alkylène-S(02)- ou un groupe -CH2NHC(0)CH2-;
ou R2 et R3 forment ensemble un groupe propylene ou butylène, un groupe C,^ alkylene dioxy, un groupe carbonyldioxy ou un 2-buténylène; ou R2 et R3 forment ensemble avec les atomes les portant un norbomane ou un 5-norbornène, ou une liaison pour donner une double liaison entre les atomes les portant, X étant un atome de carbone;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou, lorsque R6 représente un hydrogène, un groupe 1-indanyle;
R6 représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes suivants:
ÇQrRβ
Figure imgf000004_0001
ou, lorsque R2 et R forment ensemble un groupe C1.3 alkylene dioxy ou carbonyldioxy, un benzyle éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène ou un groupe C1^ alkyle, ou R6 représente un hydrogène, lorsque R5 représente un groupe 1-indanyle;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1^ alkyle;
R8 représente un hydrogène, un acétyle, un benzoyle, un groupe C,^ alkyle, éventuellement substitué par un hydroxyle; ou un groupe C1-2 alkyle phényle, éventuellement substitué sur le groupe alkyle par un hydroxyle,
X représente un atome de carbone, d'azote, d'oxygène, de soufre ou un groupe suifonyle,
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
n est égal à 1 ou 2; I est égal à 1 et m est égal à 0 lorsque X représente un atome d'azote; I et m sont égaux à 0 lorsque X représente un atome de soufre, d'oxygène ou un suifonyle; ils sont égaux à 1 lorsque X représente un atome de carbone.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- Cx.y, une chaîne carbonée pouvant avoir de x à y atomes de carbone,
- alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C.,_4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tertbutyle, le terme Cx.y alkylene désignant un groupe Cx.y alkyle divalent;
-Cx.y alkényle, un groupe aliphatique, linéaire ou ramifié, comprenant de x à y atomes de carbone et 1 ou 2 insaturations éthyléniques, le terme Cx.y alkénylène désignant un groupe Cx.y alkényle divalent;
- cyclo Cx.y alkyle, un radical cyclique comportant x à y atomes de carbone,
- alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode;
- hétéroaryle, un groupe pyrrolyle, pyridyle, thyényle, furyle, pyranyle, de préférence pyrrolyle; et
- hétérocycloalkyle, un groupe pyrrolidinyle, pipéridyle, tétrahydrofuranyle et tétrahydropyranyle, de préférence tétrahydrofuranyle.
Les composés de formule (I) peuvent former avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de la invention.
Notamment, les composés pour lesquels R7 est un hydrogène peuvent former avec les bases des sels. Les sels de base préférés sont, dans ce cas, les sels de sodium et de calcium, qui sont tels que R7 représente un atome de sodium ou de calcium.
Les composés de formule (I) possèdent un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique, ils peuvent se présenter sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques qui font partie de l'invention.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels : R2, R3 et R4, lorsqu'ils ne sont pas liés ensemble, représentent, indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe C,^ alkyle ou un groupe hydroxyle, et / ou les composés pour lesquels R8 représente un hydrogène.
Parmi ceux-ci, les composés pour lesquels R4 représentent un hydrogène sont particulièrement préférés et notamment ceux pour lesquels R5 représente un hydrogène.
D'autre part, les composés pour lesquels R6 représente un groupe aromatique autre qu'un benzyle, plus spécialement, un indanyle sont également préférés et notamment ceux comportant les groupes préférés ci-dessus mentionnés. Parmi ces derniers, R1 et R2 forment de préférence un groupe C3.6 alkylene, plus spécialement C4 alkylene.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1.
Schéma 1
R.
R,
NH
(R2 2)/m X
Figure imgf000006_0001
(Ri), (il) (III)
(R, 2)/m
Figure imgf000006_0002
R5 O
(Ri).
(I), R7 = C^ alkyle linéaire ou ramifié
Figure imgf000006_0003
= Selon ce procédé, on prépare les composés de formule (I), dans laquelle Y représente un oxygène et R7 représente un groupe C1^ alkyle, en faisant réagir un composé de formule générale (II)
Figure imgf000007_0001
Wm-
(Ri).
(H)
dans laquelle R R2, R3, R4 , X, I, m et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule générale (III)
O
Figure imgf000007_0002
(III)
dans laquelle R7 représente un groupe C,^ alkyle, R5 et R6 sont définis comme dans la formule (I) et R9 représente un atome d'halogène, tel que par exemple un chlore ou un brome, ou un groupe hydroxyle, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et / ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole.
Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels Y est un atome de soufre et R7 représente un groupe C1^ alkyle, peuvent être obtenus par réaction des composés (I), précédemment obtenus, avec un agent de thiation tel que le réactif de Lawesson.
Les composés de l'invention de formule (I), pour lesquels R7 est un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par hydrolyse des composés (I), dans laquelle R7 représente un groupe C1^ alkyle, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple de soude ou d'acide chlorhydrique.
Les composés de formule (il) peuvent être préparés selon des procédés bien connus de l'homme du métier, ou par des méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple dans Boll. Chim. Farm., 121 (1 ), 16-26 (1982), dans J. Med. Chem., 33, 62-69 (1990) ou dans J. Heterocyl. Chem., 30, 1357-59 (1993).
Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses confirment la structure des composés.
Exemple 1
Acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane- 8-butanoïque.
1.1.- [R-(R*,S*)]-2-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1 ,1-diméthyléthyle).
À une solution de 49,5 ml (0,353 mole) de diisopropylamine dans 400 ml de tetrahydrofurane sec, on ajoute à -70°C, 141,5 ml (0,353 mole) d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans de l'hexane; après 30 min, on ajoute une solution de 60 g (0,294 mole) de (S)-2,3-dihydro-1H-indène-1 -acétate d'éthyle (obtenu selon la méthode décrite dans la demande WO97/06155) dans 200 ml de tetrahydrofurane sec; on agite à -5° pendant 2,5 h, on refroidit à -70°C puis on ajoute 60,8 ml (0,411 mole) de bromoacétate de tertbutyle et on agite à température ambiante pendant 16 h; on ajoute à 0°C 400 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification par distillation sous vide (155-160°C à 0,2 mm Hg), on obtient 76,4 g de [f?-( *,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1 ,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomèrique {R*,S*) = 1 / 9. Rendement 82 %. Une solution de 54,3 g (0,17 mole) du produit précédent dans 450 mi de tetrahydrofurane est refroidie à -70°C; on ajoute 420 ml (0,42 mole) d'une solution de sel de sodium de 1 ,1 ,1 ,3,3,3- hexaméthyldisilazane 1 M dans du tetrahydrofurane. On agite à température ambiante pendant 16 h, on refroidit à -70°C, on ajoute 500 mi de solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite pendant 15 min puis on extrait avec 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification par distillation sous vide (145-155°C à 0,2 mm Hg), on obtient 39 g de [R-(R*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1 H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4- (1 ,1-diméthyléthyle) sous forme d'une huile jaunâtre; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement 72 %.
1.2.- [R-(R*,S*)]-2-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle.
À une solution de 39 g (0,122 mole) de [R-(R*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1tf-indén-1- yl)butanedioate de 1-éthyle et de 4-(1 ,1-diméthyléthyle) dans 600 ml de dichlorométhane on ajoute à 0°C, 111 ml (1 ,44 mole) d'acide trifluoroacétique; on agite à température ambiante pendant 16 h puis on évapore à sec; on obtient 32,47 g de [R-( ?*,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)butanedioate de 1-éthyle sous forme d'une huile rougeatre. Rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement quantitatif.
1.3.- [R-(R*,S*)]-α-(2,3-Dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoate d'éthyle.
À une solution de 23,4 g (0,0735 mole) de [R-( *,S*)]-2-(2,3-dihydro-1H-indén-1- yl)butanedioate de 1-éthyle dans 280 ml de dichlorométhane on ajoute à 0°C, 13 g (0,08 mole) de carbonyldiimidazole; on agite à température ambiante pendant 1 h puis on ajoute une solution de 14,2 g (0,08 mole) de chlorhydrate de 8- azaspiro[4.5]décane et de 10,2 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 340 ml de dichlorométhane. On agite 16 h à température ambiante, on verse sur 400 ml d'eau froide; on agite pendant 15 min puis on extrait avec 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées successivement avec 150 ml de solution saturée de hydrogénecarbonate de sodium, avec 150 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide citrique, puis avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à siccité. Après purification sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle / hexane 1 / 9, on obtient 24,57 g de [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoate d'éthyle sous forme d'une huile légèrement jaune; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement 87 %. 8
1.4.- Acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1-yi)-γ-oxo-8- azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque.
À une solution de 20 g (0,0522 mole) de [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1H-indén-1- yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoate d'éthyle dans un mélange de 150 ml de tetrahydrofurane et 150 ml de méthanol, on ajoute une solution de 6,8 g (0,17 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau et on agite pendant 3 h à 60°C. Le mélange est concentré, on ajoute 200 ml d'eau, on lave la solution obtenue avec 2 fois 150 ml d'éther diéthylique, puis on acidifie à 0°C avec de l'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2 et l'on extrait avec 2 fois 250 ml de dichlorométhane; les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium et évaporées à sec. On obtient 16 g d'acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1/-/-indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoïque sous forme d'une huile incolore; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) = 6 / 4. Rendement 86 %; on dissout 14 g (0,0295 mole) de cet acide dans 320 ml d'acétate d'éthyle, on refroidit à 0°C, puis on ajoute une solution de 3,57 g (0,0295 mole) de (R)(+)-α-méthylbenzylamine dans 25 ml d'acétate d'éthyle; on agite à température ambiante pendant 16 h, on filtre le précipité formé, on l'agite dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on le filtre puis on le sèche; on obtient 7 g d'un solide blanc de point de fusion 155-156 °C; à une suspension de 7 g du solide précédent on ajoute 75 ml d'eau, on refroidit à 0°C et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 M jusqu'à pH 2; on agite pendant 15 min avec 170 ml d'éther diisopropylique, on décante la phase organique et l'on extrait la phase aqueuse avec 170 ml d'éther diisopropylique; les phases organiques sont lavées avec de la saumure, séchées avec du sulfate de sodium puis évaporées à sec. On obtient 4,9 g d'acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-γ-oxo-8- azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque sous forme d'un solide blanc; rapport diastéréoisomèrique (R*,S*) >99% Le produit fond à 137°C avec décomposition. [α]D = -26° (c = 5%, éthanol)
Exemple 2
[R-(R*,S*)]-α-(2,3-Dihydro-1H-indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoate de calcium.
À une suspension de 4,5 g (0,0126 mole) d'acide [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1H- indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque dans 225 ml d'eau, on ajoute 3 ml (0,04 mole) de solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 %, on agite pendant 20 min puis on ajoute goutte à goutte, une solution de 1 g (0,009 mole) de chlorure de calcium dans 25 mi d'eau; on agite pendant 1 ,5 h, on filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau froide puis on le sèche sous vide. On obtient 4,2 g de [R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-γ-oxo-8- azaspiro[4.5]décane-8-butanoate de calcium sous forme d'un solide blanc; rapport diastéréoisomèrique (R*^) >99% Rendement 89 %. Point de fusion 231-233°C. [α]D = -8° (c = 2,5%, diméthylsulfoxide)
Exemple 3
Acide [S-(S*,S*)]-α -{2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane- 8-butanoïque.
Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , en utilisant la (S -)-α-méthylbenzylamine comme réactif de dédoublement. L'acide [S- (S*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 144-146°C avec décomposition. [α]D = +22° (c = 5%, Éthanol).
Exemple 4
Acide [R-(R*,R*)]-α -(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yi)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane- 8-butanoïque.
Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 , en utilisant le (R)-2,3-dihydro-1 H-indène-1 -acétate d'éthyle comme produit de départ.
L'acide [R-(R*, *)]-α -(2, 3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 139-141 °C. [α]D = - 19,2° (c = 5%, Éthanol).
Exemple 5
Acide [S-(S*,R*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane- 8-butanoïque.
Ce composé a été préparé selon le procédé de l'exemple 4, en utilisant la (S)(-)- α-méthylbenzylamine comme réactif de dédoublement. L'acide [S-(S*,R*)]-α- (2,3-dihydro-1 H-indén-1 -yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque se présente comme un solide blanc qui fond à 78-84°C. [α]D = +28° (c = 5%, Éthanol). Exemple 6
Chlorhydrate de 1,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane.
6.1.- 8-(Phénylméthyl)-1 ,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane.
À une solution de 28,35 g (0,150 mole) de 1-benzyl-4-pipéridinone dans 600 ml de toluène, on ajoute 31 ,5 g (0,165 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et 16,9 g (0,18 mole) d'éthanedithiol; on chauffe au reflux dans un système Dean-Stark pendant 6 h, on évapore le solvant, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement avec 2 fois 100 ml de solution saturée de carbonate de sodium, avec de l'eau et avec de la saumure; on sèche avec du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/ hexane : 3 / 97. On obtient 17,1 g de 8-(phénylméthyl)-1 ,4-dithia-8- azaspiro[4.5]décane sous forme d'un solide blanc. Rendement 42 %. Point de fusion 51 -53°C.
6.2.- Chlorhydrate de 1 ,4-dithia-8-azaspiro[4.5]décane.
À une solution de 1 ,6 g (0,006 mole) de 8-(phénylméthyl)-1 ,4-dithia-8- azaspiro[4.5]décane dans 20 ml de dichloroéthane, on ajoute 0,74 ml (0,007 mole) de chloroformiate de 1-chloroéthyle; on chauffe au reflux pendant 1 ,5 h, on refroidit à température ambiante, on ajoute 8 ml de soude 1 M, on décante la phase organique, on lave la phase aqueuse avec 25 ml de dichlorométhane, on sèche les phases organiques avec du sulfate de sodium puis on évapore à sec; on dissout le résidu dans 35 ml de méthanol et l'on chauffe à 60°C pendant 40 min; on évapore le solvant et le solide obtenu est trituré avec de i'éther diisopropylique; on obtient ainsi 0,993 g de chlorhydrate de 1 ,4-dithia-8- azaspiro[4.5]décane sous forme d'un solide blanc. Rendement 78 %. Point de fusion >250°C.
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques sans toutefois limiter l'étendue de la protection. Ils ont pu être préparés selon les procédés décrits ci-dessus. 11
Tableau
Figure imgf000013_0001
t ]D° 1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F(°C) Config c=5%, Éthano
125-
-(CH2)4- H H H 129 (R*,R*)
Figure imgf000013_0002
120-
-(CH2)4- H H H H (R*,S*) 124
Figure imgf000013_0003
-(CH2)4- H H H C2H5 90-92 (R*,S*)
Figure imgf000013_0004
231 - -8*
-(CH2)4- H H H Ca++)l/2| 233 [R (c= (R*,S*)]
Figure imgf000013_0005
d 2,5%)
137
-(CH2)4- H H H O H [R -26 d (FT.S*)]
Figure imgf000013_0006
230-
-(CH2)4- H H H Ca++)ι/2| 232 [R
Figure imgf000013_0007
d (R*.S*)]
144-
-(CH2)4- H H H 1 2 O H 146 [S +22 (S*,S*)]
Figure imgf000013_0008
d
136-
-(CH2)4- H H H O H [R 142 (R*,S*)]
Figure imgf000013_0009
90
-(CH2)4- H H H H [R( d R*,S*)]
Figure imgf000013_0010
12
[αJD°
X R1 R2 R3 R4 Rs R6 I m n Y R7 FCC) Config c=5%, Éthanol
C -(CH2)4- H H H i λγPh 87
1 1 2 0 H [R -
~ ό d (R*.S*)]
c H i ^ 116
-(CH2)4- H H ph 1 1 2 0 H [R - d (R*,S*)]
~U OH
c -(CH2)4- H H H 139-
1 1 2 0 H [R -19,2 141 (R*,R*)]
c -(CH2)4- H H H 1 1 2 0 H 78-84 [S +28 (S*,R*)]
'vîv
c 154-
CH3 CH3 H H H D 1 1 2 0 H 160 (R*,R*) -
c H H 120-
CH3 CH3 H 1 1 2 0 H (R*,S*) - 125
+17,6 c 173-
CH3 CH3 H H H 1 1 2 0 H [S
(c= 175 (S*.S*)]
•viv 2,5%)
c H H 113-
CH3 CH3 H 1 1 2 0 H [R - 115 (R*,S*)]
c CH3 H H H H 145-
1 1 2 0 H (R*,R*) - 148
c H 177-
CH3 H H H 1 1 2 0 [Ca )1/2 (R*,S*) - 191
c CH3 H H H H 194-
1 1 2 0 H [S +28* 196 (S'.S*)]
Figure imgf000014_0001
13
[ ]D β
R1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 FCC) Config c=5%, Éthano
CH, H H H H o ca^ 234- [R 238 (R*,S*)]
Figure imgf000015_0001
Ph-CH2 H H H H H 146 ( *.S*)
Figure imgf000015_0002
OH 170-
H H H H O H (R*.S*) 200
Figure imgf000015_0003
v H 143-
H H H O H (R*,S* 145
Figure imgf000015_0004
195-
H H H H H O Na+ (R*,S*) 197
Figure imgf000015_0005
159-
C CO-NH2 H H H H H 165 (R*.R*)
Figure imgf000015_0006
133-
N H H H H O H (R*,R* 137
Figure imgf000015_0007
N H H H H O Ca++ 208 ( *.S*)
Figure imgf000015_0008
121-
H H H H O H [R 122 (R*.s*)]
Figure imgf000015_0009
H H H H 139-
H [S
144 (S*,S*)]
Figure imgf000015_0010
14
[α]D β
R1 R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F(°C) Config c=5%, Éthano
H 205-
H O Na" (R*.S*) 210
Figure imgf000016_0001
H H H H 148 (R\S*)
Figure imgf000016_0002
O. H H H O Na+ >250 (R*,S*)
Figure imgf000016_0003
N CH, H O H 100-
(R*.S*) 120
Figure imgf000016_0004
a 158-
H H H O H 160 (R*,R*)
Figure imgf000016_0005
a H H O Ca ++1
1/2 >250 (R*.S*)
Figure imgf000016_0006
184-
H H O H 186 (R*,R*)
Figure imgf000016_0007
α 102-
H H O H (R*,S*) 108
Figure imgf000016_0008
232-
H H H H H O Na+ (R*.S*) 236
Figure imgf000016_0009
135-
H H H (R*.S*) 138
Figure imgf000016_0010
OH OH H O Na+ >250 (R*,S*)
Figure imgf000016_0011
15
tα]D°
Ri R2 R3 R4 R5 R6 m R7 F(βC) Config c=5%, Éthano
132-
-(CH2)5- H H H H (R*,S*) 134
Figure imgf000017_0001
110-
-(CH2)5- H (R*.S*) 113
Figure imgf000017_0002
142-
-(CH2)4 H H H H 144 (R*.R*)
Figure imgf000017_0003
156-
-0(CH2)20- H H O 158 (R*,R*)
Figure imgf000017_0004
-0(CH2)20- H H O Na+ >250 (R*,S*)
Figure imgf000017_0005
200-
-0(CH2)20- H H O H [S +26,4* 206 (S\S*)]
Figure imgf000017_0006
-0(CH2)20- H H O Na+ >250 [R
Figure imgf000017_0007
(R*,S*)
-S(CH2)2S- H H O H 121 (R*.S*)
Figure imgf000017_0008
200-
-S(CH2)2S- H H α o H [S 202 (S*,S*)]
120-
-S(CH2)2S- H H O [R -41 ,6* 123 (R*,S*)]
Figure imgf000017_0009
215-
•S02(CH2)2S02 H H H H [R 220 (R*,S*)]
Figure imgf000017_0010
16
[α]D β
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 I m n Y R7 F(-C) Config c=5%,
Éthano
O
102
C H H H 0 H [R -
H 7 1 1 2 d (R*,S*)]
-14,4
C -(CH2)4- H H OH 1 1 2 0 H 90 (c= 2,5%)
C H α H H LJU 211
1 1 1 0 Na+ (R*,S*) - d
171-
C H £ H H rp 1 1 1 0 H 174 (R*,S*) - d
c 124
-<CH2)4- H H H 1 1 2 0 H [R -74,4 d (R*,S*)]
\*
i +1.6 c f 193-
H 0^ H H 1 1 1 0 Na+ (S) 198 (c= 2,5%)
°> c 2-
H H H fi 14
1 1 1 0 H 145 (S) -18*
°» c H H H 1 1 1 0 H 107 (R.S) -
°> c 150
H H H 7 1 1 1 0 H (R*,S*) - d
c 139-
-(CH2)4- H H H 1 1 2 0 H 142 (R*,R*) -
Figure imgf000018_0001
17
[α]D°
X R1 R2 R3 R4 R5 R6 I m n Y R7 FCC) Config c=5%,
Éthano
139-
C -(CH2)4- H H H ço 1 1 2 0 H (R*,S*) - 142
c H H H ço 1 1 1 0 H 56-58 (R*,S*) -
c H H H ç 155-
1 1 0 H (R*,S*) -
• Λo 1 157
c 144-
-(CH2)4- H H H 1 1 2 0 H (R*,S*) - 146
c 171-
-(CH2)4- H H H 1 1 2 0 H (R*,S*) - 173
Figure imgf000019_0001
Dans c e tablé au : - d = déc omposition
- le symbole " ι " représente la position d'une liaison carbone-carbone
Ph représente un phényle effectué dans du diméthylsulfoxide
Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques.
Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité hypoglycémiante chez le rat. Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale; des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5; 1 , 2, 3, 5 et 7 h après administration du produit , selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 269, n° 2, 489-495 (1994).
Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg.
Ils ont également été soumis à un test d'activité antihyperglycémiante chez la souris, selon la méthode décrite par R.S. HO et al. dans Arch. Int. Pharmacodyn. 237, 98 (1979).
Cet essai est effectué sur des souris maintenues à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale 30 min avant l'administration d'une surcharge de glucose (1 ,5 g/kg). Les animaux sont sacrifiés par décapitation 30 min. après la surcharge de glucose et leur glycémie est déterminée comme précédemment.
Les Doses Effectives 50 (DE50) des composés de l'invention sont comprises entre 0,1 et 10 mg/kg. Dans cet essai le composé de référence KAD1229 possède une Dose Effective 50 de 1 ,5 mg/kg.
L'activité in vivo des composés de la présente invention a été étudiée dans un modèle expérimental d'inflammation plantaire chez le rat.
L'oedème inflammatoire de la patte de rat induit par l'injection intradermique de carraghénine (CAR) (1%, v/v) est réalisé et évalué selon la méthode de WINTER C.A., et RISLEY E.A.(Carrageenan-induced edema in the hindpaw of rats as an assay for anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Axp. Biol. Med, 19632,11 ,544-547).
Les composés de l'invention sont donnés oralement 1 heure avant l'injection de CAR. Une solution de CAR à 1% dans une solution saline est injectée par voie s.c. dans la partie sous-plantaire de la patte postérieure droite de rat.
Le volume de la réaction inflammatoire est mesuré par plethysmographie après 1 ,5; 3 et 4,5 heures de l'injection de CAR. 19
Les composés de l'invention à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg par voie orale, confère une inhibition durable de l'inflammation induite (entre 1 ,5; 3 et 4,5 heures après l'injection de CAR.) comprise entre 20 et 90 % par rapport au contrôle.
Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent "in vivo" des propriétés hypo et antihyperglycémiantes, et antiinflammatoires. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète, de l'obésité et/ ou de l'inflammation. Dans le cas de l'inflammation, il peuvent être utilisés plus particulièrement dans les neuropathies du diabétique, les polyarthrites, les arthroses, les lombalgies, les douleurs traumatologiques, les inflammations dans le domaine ORL.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, des gélules, des dragées, ou des solutions buvables ou injectables.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 0,1 et 100 mg par voie parentérale.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000022_0001
N
(R^
Figure imgf000022_0002
Rc OR,
(R,)" ° ' (D
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, hydroxyle, un groupe C ajkyle, C ^ hydroxyalkyle, C4.7 cycloalkyle, C1- alkyloxy C,^ alkyle, un groupe aminocarbonyle, un benzyle, un groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome, tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétérocycloalkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle, un groupe ,A alkyle ou un halogène;
R2, R3 et R4, qui peuvent être égaux ou différents, représentent indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe C,^ alkyle, un groupe C _7 cycloalkyle, un groupe hydroxyle, un groupe aminocarbonyle, ou un groupe hétéroaryle comprenant de 4 à 5 atomes de carbone et un hétéroatome tel que l'azote, le soufre ou l'oxygène, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un groupe C,^ alkyle ou un halogène;
ou R1 et R2 forment ensemble un groupe C3.6 alkylene, un groupe C2.3 alkylene dioxy, un groupe C2.3 alkylene dithio, -(02)S-C2.3 alkylène-S(02)- ou un groupe -CH2NHC(O)CH2-;
ou R2 et R3 forment ensemble un groupe propylene ou butylène, un groupe C,_3 alkylene dioxy, un groupe carbonyldioxy ou un 2-buténylène;
ou R2 et R3 forment ensemble avec les atomes les portant un norbornane ou un 5- norbornène, ou une liaison pour donner une double liaison entre les atomes les portant, X étant un atome de carbone;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou, lorsque R6 21 représente un hydrogène, un groupe 1-indanyle;
Rg représente un groupe aromatique choisi parmi les groupes suivants:
Çθ> 03-. ι ΛΛT.
Figure imgf000023_0001
ou, lorsque R2 et R3 forment ensemble un groupe C^ alkylene dioxy ou carbonyldioxy, un benzyle éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un halogène ou un groupe C,^ alkyle, ou R6 représente un hydrogène, lorsque R5 représente un groupe 1-indanyle;
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle;
R8 représente un hydrogène, un acétyle, un benzoyle, un groupe C,^ alkyle, éventuellement substitué par un hydroxyle; ou un groupe C.|_2 alkyle phényle, éventuellement substitué sur le groupe alkyle par un hydroxyle,
X représente un atome de carbone, d'azote, d'oxygène, de soufre ou un groupe suifonyle,
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
n est égal à 1 ou 2; I est égal à 1 et m est égal à 0 lorsque X représente un atome d'azote; I et m sont égaux à 0 lorsque X représente un atome de soufre, d'oxygène ou un suifonyle; ils sont égaux à 1 lorsque X représente un atome de carbone, et éventuellement sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que les sels d'addition à des bases ou des acides pharmaceutiquement acceptables d'une de ces formes.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisés en ce que n est égal à 2 et R7 est un atome d'hydrogène.
3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'un sel de sodium ou de calcium, de sorte que R7 représente un atome de sodium ou de calcium.
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide
[R-(R*,S*)]-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoïque.
5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide
[S-(S*,R*)-α-(2,3-dihydro-1 H-indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoïque.
6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le [R- (R*, *)-α-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8-butanoïque.
7. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide
[S-(S*,S*)-α-(2,3-dihydro-1H-indén-1-yl)-γ-oxo-8-azaspiro[4.5]décane-8- butanoïque.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)
R,
R,
NH (II)
(R )m X -^n
(Rl)m dans laquelle R.,, R2, R3, R4 , X, I, m, et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule générale (III)
(III)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R7 représente un groupe C,^ alkyle, R5 et R6 sont définis comme dans la formule (I) et R9 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle, éventuellement en présence d'un agent activateur, pour donner les composés de formule (I) dans laquelle R1 f R2, R3, R4 , R5, R6, R7, X, I, m et n sont tels que définis ci-dessus, suivi éventuellement d'une réaction de thiation pour donner les composés de formule (I) dans laquelle Y est un atome de soufre, et d'une hydrolyse pour donner les composés de formule (I), dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène.
9. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7.
10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 et un ou plusieurs excipients appropriés.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2832925A1 (fr) * 2001-12-03 2003-06-06 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
EP1178794B1 (fr) * 1999-05-11 2005-09-07 Sanofi-Aventis Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation
WO2013128465A1 (fr) * 2011-12-22 2013-09-06 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Dérivés d'amide cycliques à utiliser en tant qu'inhibiteurs de 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase et utilisations de ceux-ci

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2389171B1 (fr) * 2009-01-26 2016-03-30 Taipei Medical University Utilisation de composés ptérosine pour traiter le diabète et l'obésité

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507534A1 (fr) * 1991-03-30 1992-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de l'acide succinique
WO1992020685A1 (fr) * 1991-05-17 1992-11-26 Rhone Poulenc Rorer S.A. Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH05310693A (ja) * 1992-04-29 1993-11-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なベンジルコハク酸誘導体
US5280122A (en) * 1992-07-01 1994-01-18 Pfizer Inc. Resolution of 2-benzyl-4-piperidone-succinic acid
JPH06107635A (ja) * 1992-09-29 1994-04-19 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なコハク酸誘導体
JPH06107640A (ja) * 1992-09-29 1994-04-19 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なコハク酸誘導体
JPH06340622A (ja) * 1993-05-28 1994-12-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
JPH06340623A (ja) * 1993-05-28 1994-12-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
EP0661292A1 (fr) * 1990-01-18 1995-07-05 Pfizer Inc. Inhibiteurs de la réunie actifs par voie orale
WO1996034870A1 (fr) * 1995-05-03 1996-11-07 Synthelabo Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leurs applications en therapeutique

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0661292A1 (fr) * 1990-01-18 1995-07-05 Pfizer Inc. Inhibiteurs de la réunie actifs par voie orale
EP0507534A1 (fr) * 1991-03-30 1992-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de l'acide succinique
WO1992020685A1 (fr) * 1991-05-17 1992-11-26 Rhone Poulenc Rorer S.A. Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH05310693A (ja) * 1992-04-29 1993-11-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なベンジルコハク酸誘導体
US5280122A (en) * 1992-07-01 1994-01-18 Pfizer Inc. Resolution of 2-benzyl-4-piperidone-succinic acid
JPH06107635A (ja) * 1992-09-29 1994-04-19 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なコハク酸誘導体
JPH06107640A (ja) * 1992-09-29 1994-04-19 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なコハク酸誘導体
JPH06340622A (ja) * 1993-05-28 1994-12-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
JPH06340623A (ja) * 1993-05-28 1994-12-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO1996034870A1 (fr) * 1995-05-03 1996-11-07 Synthelabo Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leurs applications en therapeutique

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch Week 9351, Derwent World Patents Index; Class B05, AN 93-410827, XP002116405 *
DATABASE WPI Section Ch Week 9423, Derwent World Patents Index; Class B02, AN 94-185860, XP002116404 *
DATABASE WPI Section Ch Week 9509, Derwent World Patents Index; Class B02, AN 95-063820, XP002116403 *
DATABASE WPI Section Ch Week 9509, Derwent World Patents Index; Class B02, AN 95-063821, XP002116402 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 018, no. 385 (C - 1227) 20 July 1994 (1994-07-20) *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1178794B1 (fr) * 1999-05-11 2005-09-07 Sanofi-Aventis Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation
FR2832925A1 (fr) * 2001-12-03 2003-06-06 Lipha Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation
WO2003047561A1 (fr) * 2001-12-03 2003-06-12 Merck Patent Gmbh Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique pour le traitement d'inflammations
US7897644B2 (en) 2001-12-03 2011-03-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Use of 4-oxobutanoic acid derivatives in the treatment of inflammation
WO2013128465A1 (fr) * 2011-12-22 2013-09-06 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Dérivés d'amide cycliques à utiliser en tant qu'inhibiteurs de 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase et utilisations de ceux-ci
CN104125956A (zh) * 2011-12-22 2014-10-29 康内克斯生命科学私人有限公司 作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途
KR20140127226A (ko) * 2011-12-22 2014-11-03 커넥시오스 라이프 사이언시즈 피브이티. 리미티드 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서 사이클릭 아마이드 유도체 및 이의 용도
US9453014B2 (en) 2011-12-22 2016-09-27 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
KR102083040B1 (ko) 2011-12-22 2020-02-28 커넥시오스 라이프 사이언시즈 피브이티. 리미티드 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서 사이클릭 아마이드 유도체 및 이의 용도

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JP2002511451A (ja) 2002-04-16

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