WO1999052491A1

WO1999052491A1 - Comprimes et procede de fabrication correspondant

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Publication number: WO1999052491A1
Application number: PCT/JP1999/001861
Authority: WO
Inventors: Eiji Hayakawa; Yasuhiro Ishikawa; Tomohiko Goto; Kiyoshi Morimoto; Kunio Ito
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 1999-10-21
Also published as: CA2327655C; CA2327655A1; JP4568426B2; AU5265499A; KR20010042536A; EP1070496A4; US6964779B1; AU763143B2; EP1070496A1

Description

明細書

錠剤の製造方法及び錠剤

技術分野

本発明は、錠剤の製造方法に関し、特に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を含有する錠剤を、薬物を変性又は失活させることなく製造することができる錠剤の製造方法、並びに、固体分散体粉粒体を含有する錠剤を、錠剤中に含まれる固体分散体の機能を保持したまま錠剤を製造することができる錠剤の製造方法に関する。

また、本発明は、錠剤に関し、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を変性又は失活させることなく含有している錠剤、並びに、固体分散体粉粒体を、その機能を保持したまま含有している錠剤に関する。背景技術

錠剤は、服用が簡単であるといった利点があり、内服用、口腔用等として患者に最も好まれる剤形である。

このような錠剤は、一般に内部滑沢法や外部滑沢法によって製造されている。ここに、内部滑沢法は、打錠機の杵と曰とを用いて成形材料を打錠して錠剤を製造する工程において、杵ゃ曰に、打錠する成形材料が付着したり、杵曰間にギシヅキが生じたりするのを防止して、円滑な打錠が行えるようにするためや、錠剤に、スティッキングやキヤッビングゃラミネ一シヨンを生じた不良品が発生するのを防止する目的として、打錠する成形材料中に、有効成分ゃ賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤を混練し、これを圧縮成形して錠剤を製造する錠剤の製造方法をいう。

また、外部滑沢法としては、例えば、特公昭 4 1 - 1 1 2 7 3号公報や、特開昭 5 6— 1 4 0 9 8号公報に記載の錠剤の製造方法が、既に、提案されている。図 1 7は、特公昭 4 1 - 1 1 2 7 3号公報に記載の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。

この錠剤の製造方法は、錠剤化すべき材料の所定量を曰内に充填する工程と、臼内に充填された材料を上下 1組の杵を用いて圧縮して、錠剤化する工程と、錠剤を排出する工程とを備える、錠剤の製造方法において、図 17 (a) に示すように、曰 1 5 1内に成形材料を充填する工程の前段の工程として、曰 1 5 1の上方所定位置に、滑沢剤 Lを噴射する噴射ノズル 1 59を設置し、噴射ノズル 15 9が設置されている位置にきた臼 1 5 1に対応して設けられた上杵 153の下端面 1 53 s及び下杵 1 54の上端面 154 sに対して、噴射用ノズル 1 59から滑沢剤 Lを噴射させて、滑沢剤 Lを塗布し、その後、図 1 7 (b) に示すように、曰 1 5 1内に成形材料を充填し、曰 1 5 1内に充填された成形材料 mを、図 17 (c) に示すように、下端面 1 53 sに滑沢剤 Lが塗布された上杵 153と、上端面 154 sに滑沢剤 Lが塗布された下杵 1 54とを用いて圧縮し、錠剤を製造するようにしている。

尚、図 17中、 152で示す部材は、曰 1 5 1を設けた、回転テーブルを示している（以下、図 18において同じ）。

また、図 18は、特開昭 56 - 14098号公報に記載される、錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。

この錠剤の製造方法は、臼 1 5 1内に成形材料を充填する工程の前段工程において、曰 1 5 1の上方所定位置に、滑沢剤 Lを散布する散布器 1 56、及び、ェァを噴射するノズル 1 59を設け、図 1 8 (a) に示すように、散布器 1 56が設置された位置にきた曰 1 5 1に、散布器 1 56内に滑沢剤 Lを散布することで、図 18 (b) に示すように、この曰 1 5 1に対応して設けられた下杵 1 54の上端面 1 54 sに滑沢剤 Lを載置した後、図 1 8 (c) に示すように、ノズル 1 5 9が設けられた位置で、ノズル 159から下杵 1 54に対して圧縮エアを噴射して、下杵 154の上端面 1 54 s上に載置されている滑沢剤 Lを上方へ吹き飛ばして離散させ、この離散した滑沢剤 Lを臼 1 5 1の内周面 1 5 1 sゃ上杵 1 53 の下端面 1 53 sに付着させ、その後、曰 1 5 1の内周面 1 5 1 s、上杵 1 53 の下端面 153 s及び下杵 154の上端面 1 54 sに滑沢剤 Lが塗布曰 15 1、上杵 153及び下杵 1 54を用いて、成形材料 mを圧縮して錠剤を製造するようにしている。

しかしながら、薬物の中には、打錠の際に加えられる圧力（通常、 1 トン（t o n ) / c m ²〜2 トン（ t o n ) / c m² ) や、摩擦や、熱等により結晶に歪みを生じ、不安定化したり、分解したり、また、溶出が遅くなるものがある（以下、このような薬物を、本明細書では、「高圧で打錠すると変性又は失活する薬物」という）。

このような薬物を錠剤化する方法としては、マクロゴール 6 0 0 0、ショ糖脂肪酸エステル等の滑沢剤を成形材料中に添加する内部滑沢法が既に提案されている（牧野正他、第 1 1回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集、 7 9 ( 1 9 9 4 ) 、特開平 8— 1 7 5 9 9 6号公報を参照）。

また、近年、薬物を低分子あるいは高分子担体中に単分子分散させた固体分散体製剤も開発されている。

固体分散体製剤は、特に、難溶性で、経口投与した場合、体内への吸収性の低い薬物の溶解度を高めたり、薬物の放出速度をコントロールしたり、バイオアベィラピリティーを向上させたりするのに非常に有効である。

固体分散体製剤は、一般に、薬物と担体を加熱溶融し、その後、冷却して製造する溶融法や、薬物と担体とを適当な溶媒に溶解した後、溶媒を除去する溶媒法や、溶融法と溶媒法とを組み合わせた、溶融—溶媒法等によって製造されている。しかしながら、高圧で打錠すると変性又は失活する薬物を含有する錠剤を、マクロゴール 6 0 0 0及びショ糖脂肪酸エステル等の滑沢剤を成形材料中に添加して製造する内部滑沢法は、汎用できる方法ではなく、薬物によっては、マクロゴール 6 0 0 0、ショ糖脂肪酸エステル等の滑沢剤を成形材料中に添加しても、打錠後の薬物が不安定化したり、分解したり、また、溶出が遅くなるものがある。更には、薬物によっては、打錠時に、杵ゃ臼に付着し易く、この結果、製造される錠剤に、スティッキングやキヤヅピングゃラミネ一シヨンを起こしてしまうものがある。

また、固体分散体製剤として、固体分散体を適当な粒径に粉砕した後、固体分散体粉粒体と滑沢剤とを混練し、従来の内部滑沢法により、固体分散体の錠剤を製造すると、錠剤内部に含まれる滑沢剤の撥水性等により、固体分散体の錠剤の物性が変化したり、錠剤内部に滑沢剤を含ませると、錠剤に実用的な硬度をだすようにするためには、高い打錠圧を用いなければならず、固体分散体自体が、この高い打錠圧によって変性してしまい、当初の設計通りの物性（例えば、崩壊時間等）を示さなくなるという問題がある。

このため、従来は、高圧で打錠すると変性又は失活する薬物を含む製剤や、固体分散体の製剤は、一般に、カプセル剤として、市場に供給されている。

しかしながら、カプセル剤は、服用時に、水と一緒に服用すると、水に浮くため、特に、老人や小児にとって、服用しづらく、臨床家等から、高圧で打錠すると変性又は失活する薬物や、固体分散体の製剤として、水と一緒に服用すると、水に沈んで、嚥下しゃすい、錠剤を開発して欲しい、との要望がある。

また、カプセル剤は、カプセルのボディとキャップを必要とし、また、製造する際に、一々、カプセルのボディに、適当な粒径に粉碎した、高圧で打錠すると変性又は失活する薬物や固体分散体粉粒体（粉末、顆粒）を充填し、その後、キャップをかぶせて封緘して製造する必要があるため、製造に手間がかかるという問題がある。

更に、臨床家等からは、従来、カプセル剤として、市場に供給されているものを、単に、錠剤にするだけでなく、そのような錠剤が、患者等に応じて最適な服用量にできるように、分割可能な錠剤にして欲しい、という要望もある。

本発明は、以上のような問題を解決するためになされたものであって、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を含有する錠剤を、錠剤中に含まれる、そのような薬物を変性又は失活させることなく容易に製造することができる錠剤の製造方法を提供することを目的とする。

また、錠剤中に含まれる固体分散体の機能が保持された、固体分散体粉粒体を含有する錠剤、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物を変性又は失活させることなく含有する錠剤、及び、そのような錠剤であって、分割しても機能が保持された分割可能な錠剤を提供することを目的とする。

発明の開示

請求項 1に記載の錠剤の製造方法は、成形材料を、杵と曰とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、成形材料として、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料を用い、杵と曰とを散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、散布室内に噴霧された滑沢剤を、空気脈動波に混和し、空気脈動波に混和した状態下で、杵の表面及び前記曰の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠するようにした。

ここに、本明細書で用いる「高圧」は、内部滑沢法を用いて成形材料を圧縮し、実用的な硬度の錠剤を製造するのに必要な打錠圧を意味し、より具体的には、 1 トン（t o n ) / c m ²以上を意味する。

また、「高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体」は、内部滑沢法を用いて、化合物粉粒体を打錠すると、化合物が変性したり、失活したりする化合物の粉粒体を意味する。具体的に、そのような化合物を例示すると、後述する、表 3〜表 6に示すような薬物を挙げることができる。

また、「高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料」は、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体の他に、賦形剤や、必要により、結合剤、溶解補助剤や可溶化剤や崩壊剤等の補助剤、矯味剤、着色剤、製剤用添加剤、抗酸化剤、保存剤、遮光剤、帯電防止剤、芳香剤、甘味剤、流動化剤、香味剤等を含んでいても良いが、滑沢剤は含まない粉粒体材料を意味する。この錠剤の製造方法では、杵及び曰に、空気脈動波を発生させた散布室内に滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を空気脈動波に混和させて、塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。

この結果、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体が付着し難くなり、製造される生物学的製剤の錠剤に、ステイツキングや、キヤッビングや、ラミネーティング等を生じ難い。

且つ、錠剤の表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む錠剤に比べ、低い打錠圧（具体的には、 1 トン（t o n ) / c m²未満の打錠圧）を用いて、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠しても、製造される錠剤は、実用レベルの硬度を有する。尚、本発明に係る錠剤の製造方法で用いる滑沢剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはないが、例えば、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、アラビアゴム末、カルナウバロゥ、無水珪酸、酸化マグネシウム、珪酸水和物、デンプン、ホウ酸、脂肪酸ナトリウム塩、ロイシン等の通常用いられる滑沢剤であれば、いずれをも使用することができ、目的に応じて、単独で使用しても、これらの滑沢剤を 2以上組み合わせて使用してもよい。

また、賦形剤は、種々のものを用いることができ、糖類（乳糖、白糖、プドウ糖、マンニトール等）、デンプン（例えば、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等）、無機物（炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等）、結晶セルロース、植物末（カンゾゥ末、ゲンチアナ末等）を挙げることができる。

また、空気脈動波としては、その空気圧が、正圧、負圧のいずれを問わず、散布室内の全域に空気振動を生じさせて、散布室内に噴霧された滑沢剤の粒子を強制的に拡散させる作用を発揮するものであれば、種々の周期、種々の強度の空気脈動波を用いることができる。

このような空気脈動波の周波数や圧力等の条件は、打錠機の杵ゃ臼の大きさや形状、散布室の大きさや形状、滑沢剤の噴霧手段、滑沢剤の噴霧手段の設けられ方、有効成分の性状等によっても異なってくるので一概には規定できず、実験に基づいて規定される。

請求項 2に記載の錠剤の製造方法は、成形材料を、杵と曰とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、成形材料として、固体分散体粉粒体を用い、杵と臼とを散布室内に収容し、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、散布室内に噴霧された滑沢剤を、空気脈動波に混和し、空気脈動波に混和した状態下で、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された曰とを用いて、成形材料を打錠するようにした。

ここに、本明細書で用いる「固体分散体粉粒体」は、固体分散体を適当な粒径に粉碎した固体分散体（粉末または顆粒）を意味する。

より具体的に説明すると、この錠剤の製造方法は、例えば、内部滑沢法による打錠時の高い圧力では溶出が遅延する低分子薬物、分解や変性を受け易い高分子薬物を含む固体分散体粉粒体を錠剤にするのに効果的である。

固体分散体の担体としては、いわゆる高分子担体を用いることができる。

高分子担体としては、一般に、 pH依存性高分子担体、 pH非依存性高分子担体、水溶性高分子担体等があり、例えば、以下のような高分子化合物を上げることができる。

即ち、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート 220824 (HP 5 0) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 22073 1 (HP 55) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（Aコート）、力ルボキシメチルェチルセルロース（CMBC) 、酢酸フ夕ル酸セルロース（CA P) 、メタァクリル酸コポリマー LD (L 30D 55) 、メタァクリル酸コポリマ一 S (S— 100) 、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E (胃溶性）、ポリビニルァセ夕一ルジェチルァミノアセテート（ABA) 、ポリビニルピロリドン（K— 2 5、 30、 90 ; PVP) 、ェチルセルロース（B C) 、メタァクリル酸コポリマ一 R S (R S 30 D) 、ポリビニルアルコール（P VA) 、メチルセルロース（MC) 、ヒドロキシプロピルセルロース（HP C) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (メトロ一ズ 90 SH) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2906 (メトロ一ズ 6 5 SH) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 10 (メトロ一ズ 60 SH、 T C- 5 R) 、カルボキシメチルセルロースナトリウム（繊維素グリコール酸ナトリウム）、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、ゼラチン、澱粉類、加工澱粉、リン脂質 (レシチン）、グルコマンナン等を挙げることができる。

これらの高分子担体は、そのいずれかを単独で使用しても良く、必要により 2 種以上を混合して使用してもよい。

高分子担体の粒子径の大きさは、通常、 700 以下が適当であるが、好ましくは、 2000 /m以下である。本発明の製造方法における圧力、温度、供給速度、水又は可塑剤の添加量及び供給速度等の設定条件は、使用する薬物、高分子担体、 2軸型ェクストルーダーの種類やその他の条件等によって異なるが、薬物や高分子担体の分解温度以下になるように各々を組み合わせることが重要で、目的とする製品特性に応じて変化させることが必要である。

薬物と高分子担体を混合するときの比率（重量比率）は、薬物や高分子担体の種類、目的、膜特性等によって異なるが、薬物 1に対して、高分子担体が 0. 1 から 999、好ましくは 0. 5から 500、更に好ましくは 1から 50が適当である。

熱に不安定な薬物又は高分子担体を含んだ系においては、可塑剤の水溶液又は分散液を 2軸型ェクストル一ダ一にかける前又はかけている途中に添加することができる。この方法を利用すれば高分子担体の転移温度を低下させることができるので、成形温度を薬物及び高分子担体分解温度以下に設定することができ、薬物や高分子担体等の熱による分解を防ぐことができる。もちろん熱に不安定な薬物又は高分子担体を含んでいない系においても、可塑剤の水溶液又は分散液を同じょうに添加することができることはいうまでもない。

この高分子担体の転移温度を低下させるための可塑剤としては、製剤分野においてフィルムコーティング剤の可塑剤として利用されている化合物等を使用することができる。例えば、以下のような化合物を挙げることができる。

即ち、可塑剤として、セ夕ノール、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン一ポリオキシプ、マクロゴ一ル類（200、 300、 400、 600、 1000、 1 500、 1540、 4000、 6000、 20000) 、卜リアセチン、クェン酸トリェチル（シトロフレックス）等をその具体例として挙げることができる。

可塑剤の添加量としては、使用する薬物や高分子担体等によって異なるが、高分子担体に対し 1 %から 80%が適当であり、好ましくは、 5 %から 50%が適当である。

また、その添加方法は、最初から高分子担体と薬物の混合物系に直接加えてもよいし、成形中に水に溶解又は分散させたものを添加してもよい。このように可塑材の添加方法は、特に限定されるものではない。この錠剤の製造方法では、杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内に滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び曰の表面に、滑沢剤を空気脈動波に混和させて、塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。

この結果、固体分散体粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される固体分散体の錠剤に、ステイツキングゃ、キヤヅビングや、ラミネーティング等を生じ難い。

しかも、製造される固体分散体の錠剤は、その表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む固体分散体の錠剤に比べ、低い打錠圧を用いて、固体分散体粉粒体を打錠しても、製造される固体分散体の錠剤は、実用レベルの硬度を有する。

したがって、この錠剤の製造方法を用いれば、低い打錠圧で、固体分散体の錠剤を製造できるので、固体分散体の物性が変化することがない。

請求項 3に記載の錠剤の製造方法は、杵と臼とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、成形材料として、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料を用い、杵と臼とを散布室内に収容し、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された曰とを用いて、成形材料を打錠するようにした。

この錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。

且つ、錠剤の表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む錠剤に比べ、低い打錠圧（具体的には、

1 トン（t o n ) / c m²未満の打錠圧）を用いて、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠しても、製造される錠剤は、実用レベルの硬度を有する。

請求項 4に記載の錠剤の製造方法は、成形材料を、杵と臼とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、成形材料として、固体分散体粉粒体を用い、杵と曰とを散布室内に収容し、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び曰の表面に、滑沢剤を塗布し、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠するようにした。

この錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び曰の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。

この結果、固体分散体粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び曰の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される固体分散体の錠剤に、ステイツキングゃ、キヤッビングや、ラミネ一ティング等を生じ難い。

請求項 5に記載の錠剤の製造方法は、請求項 1〜 4のいずれかに記載の錠剤の製造方法の、散布室内に噴霧する滑沢剤の噴霧量を、一錠剤当り、 0 . 0 0 0 1 重量％以上 0 . 2重量％以下になるようにした。

錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりするのを防止するためには、滑沢剤の使用量は少なければ少ない方が好ましく、打錠する錠剤の一錠当りの使用量を、 0 . 0 0 0 1重量％以上 0 . 2重量％以下とするのが好ましく、 0 . 0 0 1重量％以上 0 . 1重量％以下とするのが更に好ましい。

この錠剤の製造方法では、打錠する錠剤の一錠当りの使用量を、 0 . 0 0 0 1 重量％以上 0 . 2重量％以下となるようにしたので、錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりしない。

請求項 6に記載の錠剤の製造方法は、請求項 1〜 5のいずれかに記載の錠剤の製造方法に用いる、杵には、錠剤に割線を形成する突条が設けられている。

この錠剤の製造方法では、錠剤に割線を形成する突条を設けた杵を用いているので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む分割可能錠剤や、機能が損なわれていない固体分散体粉粒体を含む分割可能錠剤を容易に製造することができる。

請求項 7に記載の錠剤の製造方法は、請求項 1又は請求項 2に記載の錠剤の製造方法の、杵と臼とを散布室内に収容する工程、散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、散布室内に噴霧された滑沢剤を、空気脈動波に混和し、空気脈動波に混和した状態下で、杵の表面及び曰の表面に、滑沢剤を塗布する工程、及び、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、成形材料を打錠する工程を、連続して行うことを特徴とする。

この錠剤の製造方法では、打錠工程において、ステイツキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む錠剤を、工業的生産ベースで製造することができる請求項 8に記載の錠剤の製造方法は、請求項 3又は請求項 4に記載の錠剤の製造方法の、杵と曰とを散布室内に収容する工程、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び前記臼の表面に滑沢剤を塗布するェ程、及び、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された曰とを用いて、成形材料を打錠する工程を、連続して行うことを特徴とする。

この錠剤の製造方法では、打錠工程において、ステイツキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、固体分散体粉粒体を含む錠剤を、工業的生産ベースで製造することができる。

請求項 9に記載の錠剤の製造方法は、請求項 1〜 8のいずれかに記載の錠剤の製造方法の、滑沢剤が表面に塗布された杵と、滑沢剤が表面に塗布された曰とを用いて、成形材料を打錠する工程の打錠圧が、低圧であることを特徴とする。ここに、「低圧」は、従来の内部滑沢法や、従来の外部滑沢法に比べ、打錠圧が低いことを意味する。より具体的に説明すると、この錠剤の製造方法は、 1 トン（ t 0 n ) / c m²未満の打錠圧を用いても、十分に、実用レベルの硬度を有する錠剤を製造できる。

この錠剤の製造方法では、成形材料を打錠する工程の打錠圧を、低圧にしているので、錠剤中に含ませる顆粒が、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料であっても、そのような化合物変性又は失活させることなく、錠剤化できる。

また、錠剤中に含ませる顆粒が、固体分散体粉粒体であっても、固体分散体粉粒体の機能を破壊することなく、錠剤化できる。

請求項 1 0に記載の錠剤は、賦形剤中に、有効成分を含有する顆粒を含み、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有し、且つ、顆粒が、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体材料である。

この錠剤は、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有するので、滑沢剤の撥水性等が原因となる錠剤の崩壊時間の遅れが生じない。

また、この錠剤では、錠剤内部に滑沢剤を含ませていないので、打錠圧を低くして打錠することができ、顆粒を構成する高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体材料が、変性したり又は失活したりすることがない。

請求項 1 1に記載の錠剤は、賦形剤中に、有効成分を含有する顆粒を含み、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有し、且つ、顆粒が、固体分散体粉粒体である。この錠剤は、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有するので、滑沢剤の撥水性等が原因となる錠剤の崩壊時間の遅れが生じない。

また、この錠剤では、錠剤内部に滑沢剤を含ませていないので、打錠圧を低くして打錠できるため、固体分散体粉粒体の機能が損なわれていない。

請求項 1 2に記載の錠剤は、請求項 1 0又は請求項 1 1に記載の錠剤の、滑沢剤の使用量が、一錠剤当り、 0 . 0 0 0 1重量％以上 0 . 2重量％以下とされている。

この錠剤では、錠剤の表面に滑沢剤が微量しか存在しないので、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。

従って、この錠剤（素錠）は、裸錠として用いれば、速溶錠となるので、口腔内速溶錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤として適しており、また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で溶けることが要求される錠剤として好適に用いることができる。

請求項 1 3に記載の錠剤は、請求項 1 0〜 1 2のいずれかに記載の錠剤の錠剤本体の形状が、異形であることを特徴とする。

ここに、本明細書で用いる「異形」は、錠剤の円形以外の形状を意味し、例えば、トラック型（カプセル型）や、ラグビーボール型や、 3角形型、 4角形型、 5角形型その他の多角形型や、ダイヤモンド型、アーモンド型、砲弾型、半月型、ハート型、星型などの形状を意味する。

この錠剤は、錠剤本体の形状を異形にしているので、この形状から容易に錠剤内に含まれる薬剤（有効成分）を識別できる。このため、この錠剤は、投薬ミスが発生する虞れが無い。

請求項 1 4に記載の錠剤は、請求項 1 0〜 1 3のいずれかに記載の錠剤が、錠剤本体の表面に割線を有する。

この錠剤では、錠剤本体の表面に割線を設けているので、目的の部位で溶ける錠剤であって、分割可能な錠剤を、市場に供給することができる。図面の簡単な説明

第 1図は、本発明に係る錠剤の製造方法に用いる外部滑沢式打錠機の一例の要部を拡大して概略的に示す断面図である。

第 2図は、第 1図に示す外部滑沢式打錠機を概略的に示す断面図である。

第 3図は、第 1図に示す外部滑沢式打錠機の要部を概略的に示す図であり、図

3 ( a ) は、本発明に係る外部滑沢式打錠機の要部を概略的に示す断面図であり、また、図 3 ( b ) は、空気脈動波発生装置を中心に示す概略的に示す断面図である。

第 4図は、空気脈動波の具体例を示す説明図であり、図 4 ( a ) 及び図 4 ( b ) に、各々、負圧の空気脈動波の具体例を示す。第 5図は、本発明に係る錠剤の製造方法に用いる外部滑沢式打錠機の他の一例を概略的に示す図であり、図 5 ( a ) は、本発明に係る外部滑沢式打錠機の要部を概略的に示す断面図であり、また、図 5 ( b ) は、空気脈動波発生装置を中心に示す概略的に示す断面図である。

第 6図は、空気脈動波の具体例を示す説明図であり、図 6 ( a ) 及び図 6 ( b ) に、各々、正圧の空気脈動波の具体例を示す。

第 7図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図 7中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。

第 8図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図 8中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。

第 9図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図 9中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。

第 1 0図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図 1 0中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。

第 1 1図は、実験例で製造した種々の形状の錠剤を概略的に説明する図であり、図 1 1中、左欄に、各々の錠剤の概略的な平面図を、また、右欄に、各々の錠剤の概略的な側面図を示す。

第 1 2図は、ホッパー内に収容された離型剤を導管内に定量的に供給する装置

(定量フィーダ）を概略的に示す断面図である。

第 1 3図は、図 1 2に示す装置（定量フィーダ）に用いられている弾性体膜の一例を概略的に示す平面図である。

第 1 4図は、図 1 2に示す装置（定量フィーダ）の動作を概略的に説明する説明図である。

第 1 5図は、図 1 2に示す装置（定量フィーダ）に用いられている弾性体膜の他の一例を概略的に示す平面図である。第 1 6図は、空気脈動波発生装置の他の一例を概略的に示す断面図である。第 1 7図は、特公昭 4 1一 1 1 2 7 3号公報に記載の、従来の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。

第 1 8図は、特公昭 5 6— 1 4 0 9 8号公報に記載の、従来の錠剤の製造方法を概略的に示す工程図である。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明に係る錠剤の製造方法について、図面を参照しながら、更に詳しく説明する。

ここでは、口一タリ型錠剤機を用いた場合を例にして、本発明について説明する。

図 1は、本発明を実施するために使用したロー夕リ型錠剤機の回転テーブルを中心に、その一部を拡大して概略的に示す構成図である。

また、図 2は、図 1に示す回転テーブルを中心に、その一部を拡大して概略的に示す断面図である。

このロータリ型錠剤機 Aは、図 1及び図 2に示すように、回転可能に設けられ、且つ、円周方向に複数の曰 1、 · · 'が設けられた回転テーブル 2と、回転テ一プル 2に設けられた複数の臼 1、 · · · に対応して設けられた、複数の上杵 3、 • · ·及び下杵 4、 · · · とを備えている。そして、臼 1内に成形材料を充填する位置 P 2の前段位置 P 1には、散布室 8が設置されており、散布室 8には、空気脈動波発生装置 7が接続され、且つ、散布室 8内には、滑沢剤 Lを噴射する噴射用ノズル 9が設置された構成となっている。この例では、噴射用ノズル 9には、圧縮空気を充填したボンベのような空気源 1 0が接続されており、空気源 1 0より発生させた空気により、噴射用ノズル 9から滑沢剤 Lが噴霧されるようにしてある。

次に、この装置 Aを使用して、錠剤を製造する工程について説明する。

まず、回転テーブル 2を所定の速度で回転し、回転テーブル 2の回転に伴って、散布室 8が設置された位置 P 1にきた臼 1に、空気脈動波発生装置 7を駆動して、散布室 8内に空気脈動波を発生させるとともに、噴射用ノズル 9から滑沢剤 Lを噴霧して、曰 1の内周面 1 s、上杵 3の下端面 3 s、及び、下杵 4の上端面 4 s に滑沢剤 Lを塗布する。

次に、回転テーブル 2の回転に伴って、曰 1内に成形材料 mを充填する位置 P 2にきた臼 1に成形材料 mを充填し、余分な成形材料 mをすりきりした後、成形材料 mが充填された臼 1が、成形材料 mを圧縮して錠剤を製造する位置 P 3にきたときに、下端面 3 sに滑沢剤 Lが塗布された上杵 3と、上端面 4 sに滑沢剤 L が塗布された下杵 4とにより、成形材料 mを圧縮して錠剤を製造し、更に、臼 1 が、位置 P 4にきた時に、曰 1内から錠剤 Tを排出して、錠剤 Tを製造する。図 3 ( a ) は、散布室 8の構成を中心に示す概略的な構成図であり、図 3 ( b ) は、空気脈波発生装置 7を例示的に示す構成図である。

この例では、空気脈動波発生装置 7は、導管 1 3を介して散布室 8に接続されている。

また、図 3 ( b ) 中、 7 1はブロア一を、 7 2は円筒型の筒体を、 7 3は筒体 7 2内に回転軸 7 4を中心にして、回転可能に、且つ、筒体 7 2内を 2分割するように設けられた弁体を、各々示す。筒体 7 2の側面には、所定の位置に、導管 1 3と、ブロア一 7 1に連結される導管 1 4とが接続されている。そして、弁体 7 3は、弁体回転制御装置（図示せず。）により、所望の回転速度で回転できるようになつている。

ブロア一 7 1を所定の回転数で回転させるとともに、弁体 7 3を所定の回転速度で回転すると、図 3 ( b ) 中、弁体 7 3が、実線で示される位置にある時は、散布室 8とブロア一 7 1とが連通状態になり、また、弁体 7 3が、想像線で示される位置にある時は、散布室 8とブロア一 7 1との間が弁体 7 3により遮断された状態になり、例えば、図 4 ( a ) に示すような、山が大気圧で、谷が負の圧力の空気脈動波を散布室 8内に発生させたり、また、図 4 ( b ) に示すような、山と谷とがともに負の圧力の空気脈動波を散布室 8内に発生させることができる。ここで、「負の圧力」とは、散布室 8内の圧力が、散布室 8外の圧力（大気圧）より低くなつていることを意味する。

この錠剤の製造方法では、成形材料 m中には、滑沢剤 Lを含んでいないため、打錠圧を 1 トン（t o n ) / c m²以下としても、製造される錠剤に実用的な硬度が得られるので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物を含有する錠剤や、固体分散体粉粒体を含有する錠剤を製造するのに適している。

且つ、散布室 8内に、図 4 ( a ) または図 4 ( b ) に示すような、空気脈動波を発生した状態で、噴射用ノズル 9より滑沢剤 Lを噴霧すると、噴霧された滑沢剤 Lは、空気脈動波により拡散し、散布室 8内に収容された曰 1の内周面 1 s、散布室 8内に収容された曰 1に対応して設けられた上杵 3の下端面 3 sや、及び、下杵 4の上端面 4 sに均一に塗布される。

即ち、この錠剤の製造方法では、曰 1の内周面 l s、上杵 3の下端面 3 sや、及び、下杵 4の上端面 4 sに均一に滑沢剤 Lを塗布できるために、散布室 8内に噴霧する滑沢剤 Lは、極めて微量であっても、成形材料 mが、打錠機 Aの曰 1、上杵 3及び下杵 4に付着するのを防止できる。

このことを利用して、散布室 8内に噴霧する滑沢剤 Lの噴霧量を、一錠剤の重量当り、 0 . 0 0 0 1重量％以上 0 . 2重量％以下となるように調整すれば、製造される錠剤 Tは、その表面にのみ、曰 1の内周面 l s、上杵 3の下端面 3 s及び下杵 4の上端面 4 sに塗布されていた滑沢剤 Lの一部が僅かに付着しているだけとなり、錠剤 Tの内部には、滑沢剤 Lを殆ど含まない錠剤が製造できる。

この結果、製造される錠剤 Tは、従来の製造方法により製造された錠剤に比べ、錠剤 T中に含まれる滑沢剤 Lの使用量が著しく少ないので、従来の錠剤に見られたような滑沢剤 Lの撥水性が原因して錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が一切生じない。

従って、この錠剤の製造方法に従って製造される錠剤（素錠） Tは、裸錠として用いれば、速溶錠となるので、口腔内速溶錠のように、目的とする部位で、直ちに、錠剤が崩壊することが要求される錠剤として適している。

また、表面に、目的の部位で溶けるフィルムコートを施せば、フィルムコートが溶けると、錠剤本体も、直ちに、目的の部位で溶けるので、目的の部位で溶ける錠剤を製造することができる。

尚、この例では、空気脈動波発生装置 7として、図 3 ( b ) に示したような装置を用いた例を示したが、これは、単に、例示であって、空気脈動波発生装置 7 としては、種々のものを用いることができる。例えば、導管 1 3の終端にブロア一 7 1を接続するとともに、導管 1 3の途中に、導管 13を開閉する電磁弁を設け、ブロア一 7 1を所定の回転数で回転させて吸引するとともに、電磁弁により、導管を所定の周期で開閉してもよく、また、導管 13の終端にブロア一 7 1を接続し、ブロア一 7 1を所定の周期で速く回転させたり、遅く回転させるようにして、散布室 8内の空気を所定の周期で、強く吸引したり弱く吸引したりしてもよい。

また、上記した例では、散布室 8内に、図 4 (a) または図 4 (b) に示すような、空気脈動波を発生させた例を示したが、図 5に示すような装置を構成し、散布室 8内に図 6 (a) または図 6 (b) に示すような空気脈動波を発生させるようにしてもよい。即ち、図 5に示す例では、図 5 (a) に示すように、導管 1 3の終端に、空気脈動波発生装置 7 Aを接続し、導管 13の途中に、滑沢剤 Lを貯留したホッパー 15を接続し、ホッパー 1 5には、圧縮空気が充填されたボンベ等の圧縮空気発生手段 1 6を接続している。尚、図 5 (a) 中、 17で示す装置は、必要により設けられるブロア一を示しており、ブロア一 17を駆動させると、散布室 8内の空気を吸引し、散布室 8内に送り込まれた空気脈動波及び滑沢剤 Lが散布室 8から排出が促されるようになつている。

空気脈動波発生装置 7 Aは、図 5 (b) に示すように、ブロア一 7 1と、導管 13のブロア一 7 1とホッパー 1 5が接続される位置との間に接続された円筒型の筒体 72と、筒体 72内に回転軸 74を中心にして、回転可能に、且つ、筒体 72内を 2分割するように設けられた弁体 73とを備える。筒体 72の側面には、所定の位置に、導管 13と、ブロア一 7 1に連結される導管 14とが接続されている。そして、弁体 73は、弁体回転制御装置（図示せず。）により、所望の回転速度で回転できるようになつている。

ブロア一 7 1を所定の回転数で回転させて、散布室 8へ送風するとともに、弁体 73を所定の回転速度で回転すると、図 5 (b) 中、弁体 73が、実線で示される位置にある時は、散布室 8とブロア一 7 1とが連通状態になり、また、弁体 73が、想像線で示される位置にある時は、散布室 8とブロア一 7 1との間が弁体 73により遮断された状態になり、例えば、図 6 (a) に示すような、山が正の圧力で、谷が大気圧の空気脈動波を散布室 8内に発生させたり、また、図 6 ( b ) に示すような、山と谷とがともに正の圧力の空気脈動波を散布室 8内に発生させてもよい。そして、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段 1 6を駆動させて、ホッパー 1 5内に収容された滑沢剤 Lを導管 1 3へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤 Lを散布室 8内へ送り込むようにしてもよい。ここで、正の圧力とは、散布室 8内の圧力が、散布室 8外の圧力（大気圧）より高くなつていることを意味する。

また、導管 1 3の終端にブロア一 7 1を接続するとともに、導管 1 3の途中に、導管 1 3を開閉する電磁弁を設け、ブロア一 7 1を所定の回転数で回転させて散布室 8へ空気を送風するとともに、電磁弁により、導管を所定の周期で開閉させて、空気脈動波を散布室 8内及び導管 1 3内に発生させ、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段 1 6を駆動させて、ホッパー 1 5内に収容された滑沢剤 Lを導管 1 3へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤 Lを散布室 8内へ送り込むようにしてもよく、また、導管 1 3の終端にブロア一 7 1を接続し、ブロア一 7 1を所定の周期で速く回転させたり、遅く回転させるようにして、散布室 8内の空気を所定の周期で、散布室 8へ空気を強く送風したり弱く送風し、空気脈動波を散布室 8内及び導管 1 3内に発生させ、この状態を維持しつつ、圧縮空気発生手段 1 6を駆動させて、ホッパー 1 5内に収容された滑沢剤 Lを導管 1 3へ送りだし、空気脈動波の流れに乗せて、所定量の滑沢剤 Lを散布室 8内へ送り込むようにしてもよい。

次に、具体的な実験データに基づいて、本発明を説明する。

(実験例 1 )

ここでは、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含有する錠剤を製造した例を示す。

1 O w/v %のセラべプチダ一ゼ水溶液に、 1 5 w/v %乳糖水溶液を、セラぺプチダーゼ 1 0 0 gに対し、乳糖が 5 0 gとなるように混合し、当初温度— 5 5 ° 圧力 1 0— ³mm H g、 2 7時間後の最終温度 + 6 0 °C、圧力 1 0— ¹ mmH g の条件下で乾燥凍結したものを、混合、練合、乾燥、整粒し、表 1に、その処方を示す粉粒体（平均粒子径： 6 0 z m) を準備した。配合成分処方（mg)

セラべプチ夕ーゼ 5 mg

乳糖 87 mg

コンスターチ 37. 5mg

ィソプロパノール 0. 015ml 次に、図 1に示したような空気脈動波発生装置 7を備える口一タリ型錠剤機 A を使用して、整粒した造粒物が 13 Omg/錠剤となるように、直径が、 7mm の杵曰セットを用いて、 1分間に回転テ一プル 2を 30回転させる速度で、連続打錠した。

滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、散布室内に噴霧するステァリン酸マグネシウムの使用量を、製造される一錠剤当りに含まれる滑沢剤の重量％が、 0. 03重量％となるように調整した。

尚、打錠機 Aの本体としては、畑製作所製 HATA HT— X20を使用した。図 1に示したような空気脈動波発生装置 7を備えるロー夕リ型錠剤機 Aを使用した場合、打錠圧は、 0. 7トン（t on) /cm²で、製造される錠剤に実用的な硬度が得られることが判つた。

尚、空気脈動波の条件は、特に限定されることはないが、この例では、空気脈動波の周期は、 1Hz以上 10Hz以下とし、外気圧に対し、谷が、 10%〜5 %程度低い圧になるように、且つ、山が、外気圧とほぼ等しいか、これよりやや低い圧となる条件で行った。

また、空気脈動波の条件は、特に限定されることはないが、この例では、空気脈動波の周期は、 1Hz以上 10Hz以下とし、外気圧に対し、谷が、 10%程度低い圧になるように、且つ、山が、外気圧とほぼ等しいか、これよりやや低い圧となる条件で行った。

(比較例 1)

実験例 1で用いた表 1に示す処方の粉粒体材料に、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、一錠剤の全重量に対し、ステアリン酸マグネシウムが、 0. 8重量％となるように添加し、 V型混合機を用いて良く混合した後、この成形材料を 13 Omg/錠剤となるように、直径が 7 mmの杵曰セヅトを用いて、 1分間に回転テーブルを 30回転させる速度で、内部滑沢法により、連続して、錠剤を打錠した。

打錠機としては、畑製作所製 HATA HT— X20を使用した。

この場合、打錠圧は、 0. 7トン（t on) /cm²では、製造される錠剤に実用的な硬度が得られないことが判った。

(比較例 2)

実験例 1で用いた表 1に示す処方の粉粒体材料を 13 Omg/錠剤となるように、実施例 1と同様の、直径が、 7 mmの杵臼セットを用い、この杵曰セットの杵の表面及び曰の表面に、特公昭 41 - 11273号公報に記載の方法にしたがつて、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用して、製造される一錠剤当りに対し、滑沢剤の重量％が、 0. 03重量％となる量を付着させ、しかる後に、 1分間に回転テーブルを 30回転させる速度で、連続して、錠剤を打錠した。打錠機としては、畑製作所製 HATA HT— X20を使用した。

次に、実験例 1、比較例 1及び比較例 2で得られた 3種の錠剤を、各々、日本薬局方に準じた崩壊試験を所定の検体数（N=5) で行った。

結果を表 2に示す。

表 2

表 2より、実験例 1は、比較例 1に比べ、硬度が高く、比較例 1 、 2に比べ、崩壊時間が短く、また、崩壊時間のバラツキも小さいことが、明らかとなった。 (比較例 3 )

実験例 1で用いた表 1に示す処方の粉粒体材料に、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムを使用し、一錠剤の全重量に対し、ステアリン酸マグネシウムが、 0 . 8重量％となるように添加し、 V型混合機を用いて良く混合した後、この成形材料 1 3 O m g /錠剤となるように、直径が 7 mmの杵臼セットを用いて、 1 分間に回転テーブルを 3 0回転させる速度で、内部滑沢法により、連続して、錠剤を打錠した。

この場合、製造される錠剤の硬度が実用的な硬度となるように、打錠圧は、 1 , 3 トン（t o n ) / c m²とした。

次に、実験例 1、比較例 2及び比較例 3について、セラべプチダ一ゼの残存率を測定した所、残存率は、実験例 1 >比較例 2 >比較例 3となった。

より具体的に説明すると、実験例 1、比較例 2及び比較例 3で得たセラべプチダーゼを含有する錠剤を、 4 0 °Cで 3力月間保存した後、セラべプチダ一ゼの残存率を測定した所、実験例 1の残存率は、 9 8 . 8 %であったのに対し、比較例 2は 9 0 . 7 %であり、又、比較例 3は 8 7 . 9 %であり、このことより、本発明に従って製造されるセラべプチダ一ゼを含有する錠剤は、従来の製造方法により製造されるセラべプチダ一ゼを含有する錠剤に比べ、安定性が高いことが明らかになつた。

また、実験例 1と比較例 1〜 3の各々について、 5時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、ステイツキングを生じなかった時間を判定した所、実験例 1は、 5時間経過した時点でも、ステイツキングを生じていなかつたのに対し、比較例 1、 3は、 1時間経過時点で、既に、ステイツキングを生じており、また、比較例 2は、 2時間経過時点で、既に、ステイツキングを生じていた。

以上の結果に基づけば、本発明に係る錠剤の製造方法を使用して製造した錠剤は、打錠圧を 1 トン（t o n ) / c m²以下として製造（打錠）しても、実用的な硬度が得られる。このため、本発明に係る錠剤の製造方法を、高圧で打錠すると、安定性に問題がある（例えば、活性が低下する等の問題がある）薬物を含む錠剤を製造する際に用いれば、本発明に係る錠剤の製造方法により製造される錠剤は、従来の製造方法によって製造された錠剤に比べて、錠剤中に含有されている薬物の安定性を高くできる（例えば、錠剤中に含有される薬物の活性が低下する等の問題が生じない。）と考えられる。

従って、例えば、表 3〜表 5に示す種々の薬物を含有する錠剤を製造する際に、本発明に係る錠剤の製造方法は、有効であることが示唆される。表 3

1 .解熱、鎮痛、消炎剤インドメタシン、ジクロフエナックナトリウム、

イブ" 。Πフ τ ァス。、 •τ'Λ "* . +^ΊΙ- ί?、、ノプレドニゾロン、ロキソプロフェンナトリウム、ケトプロフェン、セラぺプターゼ、塩ィ匕リゾチーム、ストレブトキナ一ゼ、サリチルアミド

2 .制酸、抗潢瘍剤ファモチジン、スクラルフアート、シメチジン、ァセグルタミドアルミニウム、水酸ィ匕アルミニゥムゲル、炭素ナトリウム、ジアスターゼ、銅クロロフィリンナトリウム、エルーグルタミン、ァ）レ、✓ Γ 11

J . r¾皿 J土 ¾E 酸へ一ノヒン、一ノエンヒノ、 ¾酸一力 Jレンヒ狭心症治療剤ン、ベジル酸アムロジピン

4 . ί几生柳質ァモキンンリン、アンヒンリノ、塩酸 ^ノサイク

リン

5 .鎮咳、抗喘息、テオフィリン、塩酸メチルエフェドリン、クロモ気管支 ¾張剤ゲリク酸ナトウム、硫酸サルブタモール、リン酸コディン

6 .利尿剤フロセミド、フロロチアジド、スピロノラタトン

7 . トランキライザージァゼパム、クロルプロマジノン、ハ口べリドール、ブロムペリドール、リスペリドン

8 .痛風治療剤ァロプリノール、プロべネシド

9 .血? ¾¾¾固 1? ¾1

|>R. lrffl ヮルフアリンカリウム、へパリンナトリウム、ァルテプラーゼ、ゥロキナーゼ、チソキナーゼ

1 0 .血液凝固剤血液凝固第 8因子、活性化プロトロンビン複合体

1 1 .エリスロポエチンェポェチンベータ、ェポェチンアルファ

製剤

1 2 .コレスアロー ^；レ及プラパスタチンナトリウム、シンパスタチン、ベび脂質減少剤ザフイブラート、ニコチン酸トコフェロール、デキストラン硫酸

1 3 .脳血管、抹消血管ニセルゴリン、イブジラスト、シチコリン、塩酸拡張剤フルナリジン

1 4 .カルシトニン製剤エルカトニン、合成サケカルシトニン

1 5 .抗てんかん剤フエニトイン、バルブ口酸ナトリウム、力ルバマゼピン、ゾニサミド表 4

消化管運動機能調メトクロブラミド、ドンベリドン、シサプリド整剤

去痰剤塩酸ブロムへキシン、力ルポシスティン、塩酸ェチルシスティン、塩酸アンブロキソール尿病治療剤グリペングラミド、トルプタミド、インスリン、グルカゴン様ィンスリノトロピックプペチド環器用剤ュビデカレノン、 A T P— 2ナトリウム、ニトログリセリン、 2硝酸イソソルビド

ビタミン剤ビタミン A、ビタミン B類、ビタミン（：、ビタミン D、葉酸

瀕尿治療剤、塩酸フラボキサート、塩酸ォキシプチニン、酢酸抗利尿ホルモン剤デスモプレシン、バソプレシン

アンギオテンシンマレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル変換酵素阻害剤

パーキンソン氏病ドロキシドパ、メシル酸ぺルゴリド、レポドパ、治療剤力ルビドパ

消化剤腌臓消化酵素配合剤、サナクタ一ゼ配合剤、胃粘膜抽出製剤、チラクターゼ制癌剤テガフール、フルォロウラシル、ドキシフルリジン、メトトレキサート、エトポシド、硫酸ビンデ w -r レ。

ン、丄ノレンノ、ェノレ——ママ

ノヽノゼ、齚酸リュープロレイン、醉酸ゴセレリン、酢酸クロルマジノン、クェン酸タモキシフェン、フィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチム、レンチナン、インターフェロン免疫抑制剤シクロスポリン、ミゾリビン、免疫グロブリン鎮痛剤塩酸リドカイン、塩酸プロ力イン、硫酸モルヒネ、塩酸ブプレノルフィン、ペンタゾシン、フェンタニル

催眠鎮翻プロチゾラム、トリァゾラム、フルニトラゼパム、塩酸フルラゼパム

向知能薬イデべノン、プロペントフィリン、塩酸インデロキサジン、塩酸ビフエメラン表 5

3 0 .抗アレルギー剤プロピオン酸べクロメタゾン、フマル酸ケトチフ

ェン、アンレキサノクス、テルフエナジン、塩酸

ァゼラスチン、トラニラスト、ォロパタジン、ォ

キサトミド、塩酸ェピナスチン、ァステミゾール

3 1 .診断用検査試薬、 1 3炭素尿素、グルカゴン、デンプン部分加水分その他解物、プロスタグランジン、ロイコトリェン、ト

口ンポキサン A 2、血小板 i舌'性ィ匕因子、インスリ

ン様成長因子、神経成長因子、上皮細胞増殖因子

、血管新生因子、リポ核酸、デォキシリポ核酸、

オリゴヌクレオチド、トレハロース、デキストラ

ン、キチン、アラビアゴム、寒天、コンドロイチ

ン硫酸、ヒアルロン酸、シクロデキストリン、ベ

一タグルカン、トリプシン、キモトリブシン、ぺ

プシン、ァプロチニン、ぺスタチン、おたふく風

邪ワクチン、ポリオワクチン、また、製造される錠剤に、スティヅキング等が生じ難いことも明らかになった。

(実験例 2 )

ここでは、固体分散体の粉粒体を含有する錠剤を製造した例を示す。

ドンペリドンを粉砕した原末（平均粒子径： 6 0〃m) 5 0 0 gに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネ一ト（商品名： Aコ一ト、 A S—M P、信越化学工業社製） 2 5 0 0 gを混合し、その後、小量の水を添加しながら、口径 4 mm 0 x 2のダイを装着した 2軸型ェクストル一ダ一（K E X - 2 5 :栗本鉄工所社製）を用いてバレル温度を 1 0 0 °Cに設定し、 2 0 0 r p mの押し出し速度で成形処理を行い、固体分散体を得た。

次に、以上により得られた固体分散体をサンプルミル（形式： A P— S、細川鉄工所社製）を用いて微粉砕した。

次に、外部滑沢式打錠機 Aを用いて、以上により得られた固体分散体粉粒体を、杵 3、 4と臼 1とを散布室 8内に収容し、散布室 8内に、図 4 ( a ) に示すような空気脈動波を発生させて、杵 3、 4の表面 3 s、 4 s及び臼 1の表面 1 sに、滑沢剤 Lとして、ステアリン酸マグネシウムを塗布し、杵 3、 4の表面 3 s、 4 s及び曰 1の表面 I sに、ステアリン酸マグネシウムが塗布された、杵 3、 4及び臼 1を用いて、顆粒を、 1分間に回転テーブル 2を 3 0回転させる速度で、連続して、打錠した。

空気脈動波の条件は、特に限定されることはないが、この例では、空気脈動波の周期は、 1 H z以上 1 O Hz以下とし、外気圧に対し、谷が、 10%程度低い圧になるように、且つ、山が、外気圧とほぼ等しいか、これよりやや低い圧となる条件で行った。

次に、以上により得られた固体分散体の錠剤の溶解度試験と、この錠剤を粉砕し、粉末 X線回折（250メッシュ通過）とを行った。

(比較例 4)

ドンペリドンを粉砕した原末（平均粒子径： 60〃m) 500 gに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ一ト（商品名： Aコート、 AS-MP, 信越化学工業社製） 2 500 gを混合し、その後、小量の水を添加しながら、口径 4mm0 X 2のダイを装着した 2軸型ェクストル一ダ一（KEX - 25 ：栗本鉄工所社製）を用いてバレル温度を 100°Cに設定し、 200 rp mの押し出し速度で成形処理を行い、固体分散体を得た。

次に、以上により得られた固体分散体をサンプルミル（形式： AP— S、細川鉄工所社製）を用いて微粉砕し、得られた微粒子の溶解度試験と、粉末 X線回折 (250メッシュ通過）とを行った。

その結果、実験例 2と比較例 4とは、ほぼ同じ溶解度を示し、且つ、ともに、ドンペリドンの結晶ピークが消滅していることが明らかになった。

また、実験例 2と比較例 4の各々について、 5時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、スティッキングを生じなかった時間を判定した所、実験例 2は、 5時間経過した時点でも、ステイツキングを生じていなかつたのに対し、比較例 4は、 1時間経過時点で、既に、ステイツキングを生じていた。

以下、表 3〜表 5に示す種々の薬物について、 2軸型ェクストルーダーを用いて、種々の固体分散体を製造し、実験例 2と比較例 4と同様の試験を行ったが、外部滑沢式打錠機 Aを用い、杵 3、 4と曰 1とを散布室 8内に収容し、散布室 8 内に、図 4 (a) に示すような空気脈動波を発生させて、杵 3、 4の表面 3 s、 4 s及び曰 1の表面 1 sに、滑沢剤 Lを塗布し、杵 3、 4の表面 3 s、 4 s及び曰 1の表面 I sに、ステアリン酸マグネシウムが塗布された、杵 3、 4及び曰 1 を用いて、顆粒を、 1分間に回転テーブル 2を 30回、回転させる速度で、連続打錠した錠剤と、固体分散体をサンプルミルを用いて微粉碎して得られた微粒子とは、各々、互いに、ほぼ同じ溶解度を示し、且つ、ともに、薬物の結晶ピークが消滅していることが明らかになった。

以上の結果から、本発明に係る錠剤の製造方法は、固体分散体の錠剤を製造する際に、好適に用いることができることが、明らかになった。

次に、図 7〜図 11の各々に示す錠剤の雌型を構成する杵と曰とを用いる以外は、実験例 1、実験例 2と同様にして、種々の異形錠剤を作製した。

ここに、図 7 (a) に示す錠剤は、一般に、フラットプレイン（FLAT PLAIN) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図 7 (b) に示す錠剤は、一般に、シャロウコンケ一ブプレイン（SHALLOW CONCAVE P L A I N) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図 7 (c) に示す錠剤は、一般に、ノーマルコンケ一ブプレイン（NORMAL CONCAVE PLAIN) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図 7 (d) に示す錠剤は、一般に、ディープコンケーププレイン（DEEP CONCAVE P L A I N ) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図 7 (e) に示す錠剤は、一般に、ボール又はピル（BALL OR P I LL) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、又、図 7 (f ) に示す錠剤は、一般に、フラットビベリヅドエッジ（FLAT BEVELLED EDG E) と呼ばれる円形状の錠剤を示している。

また、図 8 (a) に示す錠剤は、一般に、ダブルラディアス（DOUBLE

RAD IUS) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図 8 (b) に示す錠剤は、一般に、ビベルアンドコンケ一ブ（BEVEL AND CONCAVE) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図 8 (c) に示す錠剤は、一般に、ディンプル (D IMPLE) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図 8 (d) に示す錠剤は、一般に、リング（RING) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、図 8 (e) に示す錠剤は、一般に、リム（RIM) と呼ばれる円形状の錠剤を示し、又、図 8 (f ) に示す錠剤は、一般に、カプセル（CAPSULE) と呼ばれるカプセル形状の錠剤を示している。また、図 9 (a) に示す錠剤は、一般に、ォ一バル（OVAL) と呼ばれる楕円形状の錠剤を示し、図 9 (b) に示す錠剤は、一般に、エリブス（ELL I P SE) と呼ばれる楕円形状の錠剤を示し、図 9 (c) に示す錠剤は、一般に、スクエア（SQUARE) と呼ばれる四角形状の錠剤を示し、図 9 (d) に示す錠剤は、一般に、トライアングル（TRIANGLE) と呼ばれる三角形状の錠剤を示し、図 9 ( e) に示す錠剤は、一般に、ペンタゴン（PENTAGON) と呼ばれる五角形状の錠剤を示し、又、図 9 (f ) に示す錠剤は、一般に、へキサゴン（HEXAGON) と呼ばれる六角形状の錠剤を示している。

また、図 10 (a) に示す錠剤は、一般に、ヘプ夕ゴン（HEPTAGON) と呼ばれる七角形状の錠剤を示し、図 10 (b) に示す錠剤は、一般に、ォク夕ゴン（OCTAGON) と呼ばれる八角形状の錠剤を示し、図 10 (c) に示す錠剤は、一般に、ダイヤモンド（D IAMOND) と呼ばれるダイヤモンド形状の錠剤を示し、図 10 (d) に示す錠剤は、一般に、ピロウ又はバレル（P I L LOW OR BALLEL) と呼ばれる枕形状の錠剤を示し、図 10 (e) に示す錠剤は、一般に、レク夕ングル（RECTANGLE) と呼ばれる方形状の錠剤を示し、又、図 10 (f) に示す錠剤は、一般に、アーモンド（ALM0N D) と呼ばれるアーモンド形状の錠剤を示している。

また、図 1 1 (a) に示す錠剤は、一般に、ァロウヘッド（ARROW H E AD) と呼ばれる鏃形状の錠剤を示し、図 11 (b) に示す錠剤は、一般に、バレット（BULLET) と呼ばれる砲弾形状の錠剤を示し、図 11 (c) に示す錠剤は、一般に、ハーフムーン（HALF MOON) と呼ばれる半月形状の錠剤を示し、図 11 (d) に示す錠剤は、一般に、シェルド（SHELD) と呼ばれる貝殻形状の錠剤を示し、図 1 1 (e) に示す錠剤は、一般に、ハート (HEART) と呼ばれるハート形状の錠剤を示し、又、図 1 1 (f) に示す錠剤は、一般に、ス夕一（STAR) と呼ばれる星形状の錠剤を示している。

図 7〜図 1 1の各々に示す錠剤の雌型を構成する杵と臼とを各々用い、 5時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、ステイツキングを生じた時間を判定した所、 5時間後でも、スティッキングを生じなかった。以上の結果から、本発明に係る錠剤の製造方法は、円形錠剤を製造する場合のみならず、異形錠剤を製造する際にも、好適に用いることができることが、明らかになつた。

また、刻印や割線を有する錠剤についても、実験例 1、実験例 2とは、上杵として、割線を形成する突条を有するものを用いる以外は同様にして、種々の分割錠剤を作製した。

5時間、連続打錠し、経時的に、得られた錠剤をサンプリングし、製造された錠剤の表面の滑らかさから、ステイツキングを生じた時間を判定した所、 5時間後でも、スティヅキングを生じなかった。

尚、上記した実験例では、いずれも、負の空気脈動波を用いた例について説明したが、空気脈動波は、負の空気脈動波に限られず、正の空気脈動波を用いても、同様の結果を得ることができる。

この場合、正の空気脈動波の条件は、特に限定されることはないが、周期は、 1 H z以上 1 0 H z以下とし、外気圧に対し、山が、 1 0 %〜5 %程度高い圧になるように、且つ、谷が、外気圧とほぼ等しいか、これよりやや高い圧となる条件で行えば良い。

また、この発明の実施の形態では、図 5に示したような、導管 1 3の途中に、ホッパー 1 5を接続し、ホッパー 1 5に、圧縮空気が充填されたボンべ等の圧縮空気発生手段 1 6を接続した装置を用いた例について説明したが、ホッパー 1 5 内に貯留した滑沢剤 Lを、導管 1 3に排出する装置は、このような装置に限定されることはない。

図 1 2は、そのような装置を概略的に説明する構成図である。

この装置は、導管 1 3の一端 1 3 aに、脈動空気振動波発生装置 7 Aを接続し、導管 1 3の途中の位置に、ホッパー 1 5の排出口 1 5 aを接続し、この排出口 1 5 aに、ホッパー 1 5の底面をなすように、孑し（この例では、スリット孔） 1 8 aを有する弾性体膜 1 8を設けている（図 1 3を参照）。

弾性体膜 1 8は、例えば、シリコーンゴム等のゴムで製されている。

尚、図 1 2中、 1 5 bで示す部材は、蓋体を示しており、蓋体 1 5 bは、ホッパ一 1 5に対して着脱自在に、且つ、気密に取り付けられるようになつている。次に、この装置の動作について説明する。

図 14は、この装置の動作を概略的に説明する説明図である。

この装置を使用する際には、ホッパー 15内に、滑沢剤 Lを収容した後、ホッパー 15に蓋体 15 bを気密に取り付ける。

次に、脈動空気振動波発生装置 7 Aを駆動して、導管 13内に、正圧の空気脈動波を供給すると、導管 13内に供給された、正圧の空気脈動波が山側にある際には、ホッパー 15内の気圧に比べ、導管 13内の気圧が高くなり、図 14 (a) に示すように、弾性体膜 18が、その中央部が腹になり、その周縁部が節になつて、その中央部が上方に湾曲した形状になる。

この時、孑し（この例では、スリット孔） 18 aは、その断面が、上側が開いた V字形状になる。そして、ホッパー 15内に貯留された滑沢剤 Lの一部が、上側が開いた V字形状になった孔（この例では、スリット孔） 18 a内に落下する。次に、導管 13内に供給された、正圧の空気脈動波が山側から谷側に移行するにつれ、導管 13内の気圧が低くなり、導管 13内の気圧とホッパー 15内の気圧とが次第に等しくなり、この時、弾性体膜 18は、図 14 (b) に示すように、その復元力により元の状態に戻ろうとする。そして、この時、上側が開いた V字形状になった孔（この例では、スリット孔） 18 a内に落下した滑沢剤 Lが、孔 (この例では、スリット孔） 18 aに挟み込まれた状態になる。

次に、導管 13内に供給された、正圧の空気脈動波が谷側にある際には、ホッパー 15内の気圧に比べ、導管 13内の気圧が低くなり、図 14 (c) に示すように、弾性体膜 18が、その中央部が腹になり、その周縁部が節になって、その中央部が下方に湾曲した形状になる。

この時、？し（この例では、スリヅト孔） 18 aは、その断面が、下側が開いた逆 V字形状になる。そして、弾性体膜 18の孔（この例では、スリット孔） 18 a内に挟み込まれていた滑沢剤 Lが、導管 13内へと排出される。

そして、導管 13内に排出された滑沢剤 Lは、導管 13内で、導管 13内に供給されている、正圧の空気脈動波に直ちに混和し、分散した状態となって、散布室（図 5に示す散布室 8を参照）へ気力輸送される。

ところで、弾性体膜 18は、正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等に応じて、図 1 4 ( a ) 〜図 1 4 ( c ) に示したような上下の振動を繰り返す。従って、導管 1 3内に供給する正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等を一定にしている限り、弾性体膜 1 8は、一定の振幅、振動数で上下に振動することとなるため、孔（この例では、スリット孔） 1 8 aを介して、導管 1 3内へ排出される滑沢剤 Lの量も一定になる。

且つ、この装置では、導管 1 3内に、正圧の空気脈動波を供給するようにしている結果、定常圧空気を用いて、粉体を気力輸送する場合に見られるような、導管 1 3の内壁面への粉体の付着現象や、導管 1 3内における粉体の吹き抜け現象が生じない。

従って、この装置は、弾性体膜 1 8の孔（この例では、スリット孔） 1 8 aを介して、導管 1 3内へ排出される滑沢剤 Lが、導管 1 3内へ排出された時点における濃度と実質的に同じ濃度で、導管 1 3の他端 1 3 bから排出される。

即ち、この装置は、定量フィーダ装置として機能する。

従って、この装置の導管 1 3の他端 1 3 bを、散布室（図 5に示す散布室 8を参照）に接続すれば、孔（この例では、スリット孔） 1 8 aの大きさを一定にし、導管 1 3内へ供給する、正圧の空気脈動波の振幅、波長、波形、振動数等を一定にしている限り、散布室（図 5に示す散布室 8を参照）内に、常に、一定濃度の滑沢剤 Lを供給することができる。

しかも、滑沢剤 Lを気力輸送する媒体は、正圧の空気脈動波ではあるものの空気であるため、正圧の空気脈動波に混和させる滑沢剤 Lを極めて微量にすることも可能である。

これにより、散布室（図 5に示す散布室 8を参照）内に、極めて微量の滑沢剤 Lを、常に、安定した状態で噴霧できるため、散布室（図 5に示す散布室 8を参照）内に収容されている、杵の表面（図 2に示す、上杵 3の表面（下端面） 3 s 及び下杵 4の表面（上端面） 4 sを参照）や、曰 1の表面（内周面） I sに、極めて微量の滑沢剤 Lを均一に塗布することができる。

尚、図 1 2では、弾性体膜として、スリット孔 1 8 aを有するものについて説明したが、これは、単に、好ましい例を示したに過ぎず、弾性体膜に設ける孔は、スリット孔 1 8 aに限られず、小孔であってもよく、且つ、そのような小孔は、 1個に限られることはない。そのような弾性体膜として、例えば、図 1 5に示すように、複数個の小孔 1 8 bを有する弾性体膜を用いてもよい。

また、孔の大きさや、数を変えることや、導管 1 3内に供給する、正圧の空気脈動波の条件（振幅、波長、波形、振動数等）を変えれば、散布室（図 5に示す散布室 8を参照）内に噴霧する離型剤の濃度を種々の濃度に変えることができる。また、この発明の実施の形態では、空気脈動波発生装置として、図 3 ( b ) 及び図 5 ( b ) に示したような、筒体 7 2内に回転軸 7 4を中心にして、回転可能に、且つ、筒体 7 2内を 2分割するように設けられた弁体 7 3を設けた、口一夕リ型の空気脈動波発生装置 7 Aについて説明したが、空気脈動波発生装置は、空気脈動波発生装置 7 Aに限定されることはない。

図 1 6は、空気脈動波発生装置の他の一例を概略的に示す断面図である。

この高圧脈動空気発生器 7 Bは、入力ポート 9 1と出力ポート 9 2との間に弁座 9 3を設けた弁室 9 4に、カム機構 9 5によって開閉する弁体 9 6とを備える。カム機構 9 5は、モ一夕一等の駆動手段（図示せず）により回転可能に設けられた回転カム 9 7と、弁体 9 6の下端に取着されたローラ 9 8とを備える。

弁座 9 3は、出力ポート 9 2方向に先すぼんだ形状の孔部にされており、弁体 9 6は、弁座 9 3の形状に合わせた先すぼんだ逆すり鉢形状にされており、弁座 9 3を気密に塞ぐことができるようになつている。

また、この例では、弁体 9 6の軸部 9 6 aが、ケース体 9 9の軸孔 9 9 h内に、空気がもれないように、且つ上下に移動自在に設けられている。

ローラ 9 8は、回転カム 9 7に、回転可能に挟持され、回転カム 9 7を回転することで、回転カム 9 7に設けられた凹凸パターンに従って、回転しながら上下動するようになっている。

より詳しく説明すると、回転カム 9 7は、内側回転カム 9 7 aと外側回転カム 9 7 bとを備えている。

内側回転カム 9 7 a及び外側回転カム 9 7 bの各々には、凹凸パターンが、口ラー 9 8の間隔を保持するように且つ互いに整列するように設けられている。そして、ローラ 9 8は、内側回転カム 9 7 aと外側回転カム 9 7 bとの間に挟持され、弁体 9 6にハネを生じることがなく、回転カム 9 7を回転させることで、内側回転カム 9 7 aと外側回転カム 9 7 bとに設けられた凹凸パターンに従って、回転しながら上下動するようになっている。

尚、この回転カム 9 7に設ける凹凸パターンは、ホッパー 1 5内に貯留する滑沢剤 Lの物性に応じて、異なつたパターンのものが選択される。

また、この例では、入力ポート 9 1に流量制御装置 1 0 2が接続されており、入力ポート 9 1には、空気源 7 1で発生させ、流量制御装置 1 0 2により所定の流量に調整された圧縮空気が供給されるようになっている。

また、出力ポート 9 2には、導管（図 3又は図 5に示す導管 1 3 ) の一端が接続されている。

尚、図 5中、 1 0 0は、必要により設けられる、流量調整ポートを示しており、流量調整ポート 1 0 0には、出力ポート 9 2より出力する、空気脈動波の圧力を調整する出力調整弁 1 0 1が、大気との完全な連通状態から遮断状態迄の間で所望の状態に調整可能に設けられている。

次に、この高圧脈動空気発生器 7 Bを用いて所望の周期、振幅及び波形を有する、正圧の空気脈動波を発生させる動作手順について説明する。

まず、ホッパー 1 5内に貯留する滑沢剤 Lの物性に応じて、滑沢剤 Lを空気に混和するのが容易な回転カム 9 7を高圧脈動空気発生器 7 Bの駆動手段（図示せず）の回転軸 M aに取り付ける。

次に、空気源 7 1を駆動し、流量制御装置 1 0 2を調整することで、入力ポート 9 2に所定の流量の圧縮空気を供給する。

また、駆動手段（図示せず）を駆動することで、回転カム 9 7を所定の回転速度で回転させる。

また、必要により、出力調整弁 1 0 1を調整することで、出力ポート 9 2より出力される空気脈動波の圧力を調整する。

回転カム 9 7を所定の回転速度で回転させると、弁体 9 6を回転カム 9 7に設けられた凹凸パターンに従って上下する。これにより、弁座 9 3を、例えば、回転カム 9 7に設けられた凹凸パターンに従って、全閉、半開、全開等に制御することで所望の波形の空気脈動波を出力ポート 9 2から出力する。

尚、この高圧脈動空気発生器 7 Bでは、出力ポート 9 2から出力する空気脈動波の周期を所望の周期にするには、駆動手段（図示せず）を制御して、回転カム

9 7の回転速度を変えればよい。また、出力ポート 9 2から出力する空気脈動波の振幅を所望の振幅にするには、空気源 7 1、流量制御装置 1 0 2及び/又は出力調整弁 1 0 1を適宜調整すればよい。産業上の利用可能性

以上、詳細に説明したように、請求項 1に記載の錠剤の製造方法では、杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内に滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び曰の表面に、滑沢剤を空気脈動波に混和させて、塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び曰の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。

この結果、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び臼の表面に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体が付着し難くなり、製造される生物学的製剤の錠剤に、ステイツキングや、キヤッビングや、ラミネ一ティング等を生じ難い。

且つ、錠剤の表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む錠剤に比べ、低い打錠圧（具体的には、 1 トン（t o n ) / c m²未満の打錠圧）を用いて、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠しても、製造される錠剤は、実用レベルの硬度を有する。

請求項 2に記載の錠剤の製造方法では、杵及び臼に、空気脈動波を発生させた散布室内に滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を空気脈動波に混和させて、塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。

しかも、製造される固体分散体の錠剤は、その表面に滑沢剤が付着しているに過ぎず、その内部には、滑沢剤が含まれていないため、滑沢剤を内部に含む固体分散体の錠剤に比べ、低い打錠圧を用いて、固体分散体粉粒体を打錠しても、製 P

- 3 6 - 造される固体分散体の錠剤は、実用レベルの硬度を有する。

請求項 3に記載の錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び曰の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。

この結果、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び曰の表面に、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体が付着し難くなり、製造される生物学的製剤の錠剤に、ステイツキングや、キヤヅビングや、ラミネーティング等を生じ難い。

1 トン（ t o n ) / c m²未満の打錠圧）を用いて、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物粉粒体を打錠しても、製造される錠剤は、実用レベルの硬度を有する。

請求項 4に記載の錠剤の製造方法では、散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を塗布するようにしたので、従来の外部滑沢法に比べ、杵の表面及び臼の表面に、滑沢剤を均一に塗布できる。

この結果、固体分散体粉粒体を打錠する工程において、杵の表面及び曰の表面に、成形材料が付着し難くなり、製造される固体分散体の錠剤に、ステイツキングゃ、キヤヅビングや、ラミネーティング等を生じ難い。

したがって、この錠剤の製造方法を用いれば、低い打錠圧で、固体分散体の錠剤を製造できるので、固体分散体の物性が変化することがない。請求項 5に記載の錠剤の製造方法では、打錠する錠剤の一錠当りの使用量を、

0 . 0 0 0 1重量％以上 0 . 2重量％以下となるようにしたので、錠剤の崩壊時間が延長したり、硬度が低下したりしない。

請求項 6に記載の錠剤の製造方法では、錠剤に割線を形成する突条を設けた杵を用いているので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む分割可能錠剤や、機能が損なわれていない固体分散体粉粒体を含む分割可能錠剤を容易に製造することができる。

請求項 7に記載の錠剤の製造方法では、打錠工程において、ステイツキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む錠剤を、工業的生産ベースで製造することができる。

請求項 8に記載の錠剤の製造方法では、打錠工程において、ステイツキング等が生じないことを利用して、連続打錠するようにしているので、固体分散体粉粒体を含む錠剤を、工業的生産ベースで製造することができる。

請求項 9に記載の錠剤の製造方法では、成形材料を打錠する工程の打錠圧を、低圧にしているので、錠剤中に含ませる顆粒が、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料であっても、そのような化合物変性又は失活させることなく、錠剤化できる。

請求項 1 0に記載の錠剤は、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有するので、滑沢剤の撥水性等が原因となる錠剤の崩壊時間の遅れが生じない。

また、この錠剤では、錠剤内部に滑沢剤を含ませていないので、打錠圧を低くして打錠しているので、顆粒を構成する高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体材料が、変性したり又は失活したりすることがない。

請求項 1 1に記載の錠剤は、錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有するので、滑沢剤の撥水性等が原因となる錠剤の崩壊時間の遅れが生じない。

また、この錠剤では、錠剤内部に滑沢剤を含ませていないので、打錠圧を低くして打錠しているので、固体分散体粉粒体の機能が損なわれていない。請求項 1 2に記載の錠剤では、錠剤の表面に滑沢剤が微量しか存在しないので、滑沢剤の持つ撥水性が原因して、錠剤の崩壊時間が遅延するという問題が生じない。

請求項 1 3に記載の錠剤は、錠剤本体の形状を異形にしているので、この形状から容易に錠剤内に含まれる薬剤（有効成分）を識別できる。このため、この錠剤は、投薬ミスが発生する虞れが無い。

請求項 1 4に記載の錠剤では、錠剤本体の表面に割線を設けているので、目的の部位で溶ける錠剤であって、分割可能な錠剤を、市場に供給することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 成形材料を、杵と臼とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方 ¾であって、

前記成形材料として、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体を含む粉粒体材料を用い、

前記杵と前記曰とを散布室内に収容し、

前記散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、前記散布室内に噴霧された滑沢剤を、前記空気脈動波に混和し、前記空気脈動波に混和した状態下で、前記杵の表面及び前記臼の表面に、前記滑沢剤を塗布し、

前記滑沢剤が表面に塗布された杵と、前記滑沢剤が表面に塗布された曰とを用いて、前記成形材料を打錠するようにした、錠剤の製造方法。

2 . 成形材料を、杵と曰とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、

前記成形材料として、固体分散体粉粒体を用い、

前記杵と前記臼とを散布室内に収容し、

3 . 成形材料を、杵と曰とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、

前記杵と前記臼とを散布室内に収容し、

前記散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、前記杵の表面及び前記曰の表面に、前記滑沢剤を塗布し、

前記滑沢剤が表面に塗布された杵と、前記滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、前記成形材料を打錠するようにした、錠剤の製造方法。

4 . 成形材料を、打錠機の杵と曰とを用いて圧縮成形して錠剤を製造する、錠剤の製造方法であって、

前記成形材料として、固体分散体粉粒体を用い、

前記杵と前記曰とを散布室内に収容し、

前記散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、前記杵の表面及び前記臼の表面に、前記滑沢剤を塗布し、

5 . 前記散布室内に噴霧する滑沢剤の噴霧量を、一錠剤当り、 0 . 0 0 0 1重量％以上 0 . 2重量％以下になるようにした、請求項 1〜4のいずれかに記載の錠剤の製造方法。

6 . 前記杵には、錠剤に割線を形成する突条が設けられている、請求項 1〜5 のいずれかに記載の錠剤の製造方法。

7 . 前記杵と前記曰とを散布室内に収容する工程、前記散布室内に、空気脈動波を発生させるとともに、空気に混和した滑沢剤を噴霧し、前記散布室内に噴霧された滑沢剤を、前記空気脈動波に混和し、前記空気脈動波に混和した状態下で、前記杵の表面及び前記臼の表面に、前記滑沢剤を塗布する工程、及び、

前記滑沢剤が表面に塗布された杵と、前記滑沢剤が表面に塗布された臼とを用いて、前記成形材料を打錠する工程を、連続して行うことを特徴とする、請求項 1又は請求項 2に記載の錠剤の製造方法。

8 . 前記杵と前記臼とを散布室内に収容する工程、前記散布室内に、正圧の空気脈動波に混和した滑沢剤を噴霧して、前記杵の表面及び前記曰の表面に滑沢剤を塗布する工程、及び、前記滑沢剤が表面に塗布された杵と、前記滑沢剤が表面に塗布された曰とを用いて、前記成形材料を打錠する工程を、連続して行うことを特徴とする、請求項 3又は請求項 4に記載の錠剤の製造方法。

9 . 前記滑沢剤が表面に塗布された杵と、前記滑沢剤が表面に塗布された曰とを用いて、前記成形材料を打錠する工程の打錠圧が、低圧であることを特徴とする、請求項 1〜8のいずれかに記載の錠剤の製造方法。

10. 賦形剤中に、有効成分を含有する顆粒を含み、

錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有し、且つ、

前記顆粒が、高圧で打錠すると変性又は失活する化合物の粉粒体材料である、錠剤。

1 1. 賦形剤中に、有効成分を含有する顆粒を含み、

錠剤本体の表面にのみ滑沢剤を有し、且つ、

前記顆粒が、固体分散体粉粒体である、錠剤。

12. 前記滑沢剤の使用量が、一錠剤当り、 0. 0001重量％以上 0. 2重量％以下とされている、請求項 10又は請求項 1 1に記載の錠剤。

13. 錠剤本体の形状が、異形であることを特徴とする、請求項 10〜12のいずれかに記載の錠剤。

14. 錠剤本体の表面に割線を有する、請求項 10〜 13のいずれかに記載の錠剤。