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WO1996026936A1 - Nouveaux derives de piperazine amino-indole cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments - Google Patents

Nouveaux derives de piperazine amino-indole cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments Download PDF

Info

Publication number
WO1996026936A1
WO1996026936A1 PCT/FR1996/000313 FR9600313W WO9626936A1 WO 1996026936 A1 WO1996026936 A1 WO 1996026936A1 FR 9600313 W FR9600313 W FR 9600313W WO 9626936 A1 WO9626936 A1 WO 9626936A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
general formula
compounds according
residue
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/000313
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Perez
Serge Halazy
Gareth John
Jean-Pierre Valentin
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to AU48839/96A priority Critical patent/AU4883996A/en
Publication of WO1996026936A1 publication Critical patent/WO1996026936A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to new piperazines derived from amino-indoles, as well as to their process of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicament.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5HT) plays an important role both at the level of the nervous system and at the cardiovascular level, and serotonergic receptors have been identified, whether at the central or peripheral level. It is generally accepted that serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (disease Alzheimer's, Parkinsonism), migraine, headache and alcoholism-related disorders (cf. E. Zifa and G. Fillion, Pharm. Reviews,, 401, 1992; A. Moulignier, Rev. Neuro. (Paris ) 150.
  • the compounds according to the present invention are new compounds having a very high affinity and a very good selectivity for the receptors commonly called 5HT ⁇ _-iii C e and more particularly for the receptors called 5HT ⁇ g and
  • the active principles of the present invention find their use in both curative and preventive treatment of diseases related to dysfunction of the SHTj.iike receptors including the 5HTJB, 5HTiD ⁇ receptors and HTiD ⁇ , to their deregulation or changes in the activity of the endogenous ligand (usually laserotonin).
  • the compounds of the present invention are powerful and selective ligands for 5HT ⁇ _iJk e receptors which can act as agonists, partial agonists or antagonists at the level of these receptors, and can therefore find application in the disorders linked to serotonin mentioned above.
  • Most compounds of the present invention are particularly potent agonists (both 'level of affinity in terms of their efficacy or intrinsic activity) and Selective 5HTi ⁇ and 5HTip receptors.
  • the agonists of the SHTj.ijke receptors and more particularly of the 5HT ⁇ rj receptors exhibit selective vasoconstrictive activity and find their use in the treatment of migraine and vasospastic disorders [(see for example A. Doenic e et al., The Lancet, 1, 1309-131 1, 1988; MD Ferrari. PR Saxena, Cephalalgia, __ .
  • the compounds of the present invention which are, for the most part, powerful and selective agonists of the 5HT] _ ⁇ ke- receptors therefore find more particularly their use in the curative and prophylactic treatment of "classic” migraine attacks (with aura), " common "(without aura), cluster headache, chronic vascular headache and vasospastic disorders.
  • the present invention describes a new class of piperazines derived from amino-indoles which is distinguished from all the closest derivatives of the prior art by their original and different chemical structure, but also by their biological profile and their therapeutic potential since many compounds according to the present invention exhibit a very high affinity and selectivity for the " ⁇ HTj.ii j ⁇ g " receptors , a remarkable efficiency and a particularly advantageous hemodynamic profile.
  • the derivatives of the present invention therefore find, for the most part, more particularly their usefulness as active principles of medicinal compositions for the treatment of migraine and various related disorders.
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I)
  • G ( ⁇ ) in which m, n and p independently represent zero or an integer between 1 and 4, where when one of m or n is zero then the other of m or n must be greater than 1,
  • R2 represents a hydrogen, or Ri and R2, taken together, form a ring with 6 carbon atoms substituted by an amino function of formula -NR4R5 with
  • R4 represents a hydrogen, a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms or a residue of type (CH2) ⁇ -OCH3 in which q represents an integer between 1 and 5, and R5 represents a hydrogen, or a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • R3 represents a hydrogen, or an alkyl residue comprising from 1 to 5 carbon atoms or an aromatic residue such as a substituted phenyl.
  • X represents a divalent radical chosen from the groups -CO-, -SO2-, -CS-, (CH2) _ ⁇ -, - (CH2) _ ⁇ CO-, - (CH2) k-S02-, - (CH2) k-CS-. in which k represents an integer between 1 and 5,
  • Ar represents an aromatic residue such as phenyl or naphthyl optionally substituted by one or more substituents, identical or different and chosen from the groups -R 7 , -OR7, -OH, -SR 7 , -SH, -COR7, - CONR 6 R 7 , -CO2R7, -CONH 2 ,
  • -OCONR 6 R 7 -CN, -NO 2 , -NH 2 . -NR 6 R 7 , -NH-NH 2 , -NHOH, -NHCOR 7 ,
  • R ⁇ represents a hydrogen, a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms or a trifluoromethyl residue
  • R7 represents a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 5 carbon atoms, a 2,2,2-trifluoroethyl , an aryl radical (such as a phenyl), a heterocycle (such as a 5-atom heterocycle containing one or more sulfur, oxygen or nitrogen atoms), an arylalkyl (such as a benzyl or phenethyl) in which the aromatic ring can be variously substituted in various positions by alkyl (methyl, ethyl, propyl or butyl), trifluoromethyl, 2,2, -trifluoroethyl, hydroxyl, thiol, ether (OCH3, OC2H5, OCH (Me) 2), thioether (SCH3, SC2H5), halogen (chlorine, fluorine, bro
  • salts acceptable for the therapeutic use of indoles of general formula (I) mention will be made of salts formed by addition with organic or mineral acids and for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, fumarates and maleates.
  • Other salts may be useful in the preparation of the compounds of formula (I), for example adducts with creatinine sulfate.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (I), but which. administered to an animal or to a human being, are converted in the organism into a compound of formula (I).
  • the compounds of the present invention are generally prepared by condensation of an indole derivative of general formula (II).
  • R2 is defined as above and R'i can be equivalent to
  • Ri or to a precursor of R ⁇ (which will be restored at the end of the synthesis by an appropriate reaction such as, for example, the cleavage of a protective group) with a derivative of general formula (III).
  • the preparation of the derivatives of formula (I) by condensation of the derivatives of formula (II) with the derivatives of formula (III) can be carried out, in general, in the presence of an organic base (NaH, KH. E. 3N, DBU, DBN, TMP, DIPEA.
  • organic base NaH, KH. E. 3N, DBU, DBN, TMP, DIPEA.
  • the BuOK) or inorganic K2CO3, HCO3, NaHCO, Cs2CO3, KOH, NaOH, CaCO 3
  • an anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, acetone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone, acetonitrile or DME at a temperature between 20 ° and 140 ° C, in the presence or not of a salt as catalyst and which can be Kl, BU4NI, Lil, AgBF AgOO Ag2C ⁇ 3, KF, BU4NF or CsF.
  • a particularly appreciated preparation method consists in condensing an intermediate of general formula (Ild) with an electrophile of general formula (III) according to the methods and techniques described above.
  • the intermediate of formula (Ild) is prepared by condensation of 5-hydroxy-indole with a carbonyl derivative of formula (VI)
  • the compounds of formula (I) can also be prepared by an alternative method which consists in condensing an aryl piperazine of formula (VII)
  • L ' represents either L or a precursor of L as defined in formula (VIII)
  • P represents a leaving group (chlorine, bromine, iodine, mesylate, tosylate or triflate) and R3 is defined as above.
  • the intermediates of formula (VIII) in which X represents CO and L represents Cl can be prepared by condensation of an intermediate of formula (II) with an electrophile of formula (IX) in which P represents chlorine or a bromine, R3 is defined as above, X represents CO and L 'represents OEt followed by the hydrolysis of the intermediate ester thus formed (by KOH or NaOH in water or an alcohol) and transformation of the acid obtained into acid chloride by reaction with thionyl chloride or oxalyte in a solvent anhydrous aprotic such as dichloromethane at a temperature between - 20 ° and 40 ° C.
  • a particularly preferred method consists in condensing a precursor of formula (II) with an electrophile corresponding to the formula Br - (CH2) k "Cl in the presence of a base such as K2CO3 or CS2CO3 in DMF or DMSO.
  • a derivative of formula (I) in which Ar is substituted by COORg can also be converted into an amide (CONH2) by reaction with ammonia in the presence of ammonium chloride in methanol.
  • the compounds of general formula (I) in which Ar is substituted by NH2 are particularly preferred intermediates for the preparation of compounds of formula (I), in which Ar is substituted by NHR7, NHCOR7, NHCO2R7, NHCONHR7, NHSO2R7 or NHSO 2 NHR 7 , by the well known methods and techniques for transforming a primary amine into a secondary amine, amide, carbamate, urea, sulfonamide or sulfonurea.
  • a particularly appreciated method for the synthesis of derivatives of formula (I) in which X represents CS or (CH2) k "CS consists in treating a derivative of formula (I) in which X represents CO or (CH2) kCO with P2S5 or else the reagent of
  • Lawesson [2,4-bis (4 methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4, -diphosphetane-2,4-disulfide] in toluene.
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example a salt by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent quantity, or with creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • an appropriate acid preferably in equivalent quantity
  • creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) -di-p-toluoyi-l-tartaric, acid (+) - di-p-toluoyl-l- tartaric, acid (+) - camphorsulfonic, acid (-) - camphorsulfonic, acid (+) - phenylpropionic acid (()) - phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • Rj is a hydrogen comprising at least one
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (85/14/1).
  • the white powder obtained (150 mg; 27%) is recrystallized from ethanol to yield the pure product in the form of white powder.
  • Compound 2 is prepared from compound l- £ (280 mg; 1.22 mmol) and 1 - chloro-acetyl-4- (4-nitro-phenyl) -piperazide (518 mg; 1.82 mmol) according to the conditions described for the preparation of Example 1 from 1-C
  • the medium is diluted with dichloromethane, washed with 2N sodium hydroxide and then with water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-acetone mixture (15/1). The pure product is isolated in the form of a yellow solid (650 mg; 27%).
  • This product is deprotected by heating at 90 ° C in ethylene diamine (10 ml) for 2 hours.
  • the medium is coevaporated 4 times with toluene and the yellow solid obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (85/14/1).
  • the pure product is isolated in the form of a bright yellow solid which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 7 in the form of a yellow ocher powder (217 mg; 40%).
  • the medium is evaporated to dryness and the syrup obtained is purified on a column of silica gel eluted with a dichloromethane-methanol-ammonia mixture (85/14/1).
  • the pure product is isolated in the form of a colorless syrup (429 mg; 57%).
  • Compound _ is prepared from compound 8 ⁇ (135 mg; 0.59 mmol) and 1 - chloro-acetyl-4-o-tolyl-piperazide (179 mg; 0.71 mmol) under the conditions described for the preparation of Example 8-
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane- mixture (methanol + 1% triethylamine) (85/15).
  • the product is isolated in the form of a syrup which, after treatment, hydrochloric acid in ether, to compound _ in the form of a powder (100 mg; 35%).
  • the derivatives of the present invention are very affinity ligands for the 5HTID receptors and in particular for the human 5HT ⁇ rj ⁇ and 5HTi) ⁇ receptors.
  • PALMIER Neuropharmacology, 22, 67, 1994 shows that these compounds have an affinity of less than 100 nM for the human receptors 5HT ⁇ rj ⁇ and 5HTi £) ⁇ .
  • the derivatives of the present invention are also capable, like serotonin, of inducing the constriction of the rabbit saphenous vein rings mediated by the 5HT j receptors.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are particularly useful for the treatment and prevention of disorders linked to serotonin in the central nervous system and the vascular system. These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of depression, obsessive compulsive disorders, bulimia, aggression, alcoholism, smoking, hypertension, nausea, sexual dysfunction , asocial behavior, anxiety, migraine, spasticity, Alzheimer's disease and memory impairment.
  • the present invention also relates, as medicaments, to the compounds of formula (I). It also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of general formula (I) in which it is associated with any pharmaceutically acceptable vehicle, which may be inert or physiologically active.
  • the compositions according to the invention can be used by the oral, nasal, parenteral, rectal or topical route.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • compositions according to the invention illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]:
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated. mg for one active ingredient capsule 10.0
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions. The solution may be introduced 'in the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into No. 3 hard gelatin capsules on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressurized aerosol with metering valve mg / dose for 1 can micronized active ingredient 0.500 120.0 mg oleic acid Codex 0.050 12.0 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14, 62g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichloro ⁇ difluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipérazine amino-indole cycliques de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, Ar et X sont définis dans la description. Elle concerne également leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicaments et comme agonistes de récepteurs 5HT1-like et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE PIPERAZINE AMINO-INDOLE CYCLIQUES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENTS.
La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines dérivées d'amino- indoles, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5HT) joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau cardio-vasculaire, et des récepteurs sérotoninergiques ont été identifiés que ce soit au niveau central ou périphérique. Il est généralement admis que la sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (maladie d'Alzheimer, Parkinsonisme), la migraine, les céphalées et les troubles liés à l'alcoolisme (cf. E. Zifa et G. Fillion, Pharm. Reviews, , 401, 1992 ; A. Moulignier, Rev. Neuro. (Paris) 150.
3-15, 1994 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" arger éd. ; 1992 ;
B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7, 13-21 , 1992 ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, _ , Suppl. 4, 6-13, 1992 ; E. Zifa, G. Fillion,
Pharmacological Reviews, 44, 401-458, 1992 ; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, _1, 36-
45, 1992).
Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés 5HTι_-iiiCe et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HTιg et
5HTi£), selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P. Humphrey, P.
Hartig et D. Hoyer (TIPS, 14, 233-236, 1993).
Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques), les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs SHTj.iike incluant les récepteurs 5HTJB, 5HTiDα et HTiDβ, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement lasérotonine).
Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs 5HTι_iJke qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liés à la sérotonine mentionnés ci-dessus.
La plupart des composés de la présente invention sont plus particulièrement des agonistes puissants (tant au 'niveau de leur affinité qu'au niveau de leur efficacité ou activité intrinsèque) et sélectifs des récepteurs 5HTiβ et 5HTip. Les agonistes des récepteurs SHTj.ijke et plus particulièrement des récepteurs 5HTι rj présentent une activité vasoconstrictπ e sélective et trouvent leur utilisation dans le traitement de la migraine et des désordres vasospastiques [(voir par exemple A. Doenic e et al., The Lancet, 1, 1309-131 1 , 1988 ; M.D. Ferrari. P.R. Saxena, Cephalalgia, __., 151-165, 1993 ; S.J. Peroutka, Headache, _£, 5-1 1 , 1990 ; M.A. Moskowitz, TiPS, __., 307-31 1, 1992 ; W. Feniuk, P.P. Humphrey, M.S. Perren, H.E. Connor, ET. Whaïley, J. Neurol., 2__l, S57-S61, 1991 ; A.V. Deligonis, S.J. Peroutka, Headache, _1, 228-231 , 1991 )].
Les composés de la présente invention, qui sont, pour la plupart, des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HT] _ϋke- trouvent donc plus particulièrement leur emploi dans le traitement curatif et prophylactique des crises de migraine "classique" (avec aura), "commune" (sans aura), l'algie vasculaire de la face, les céphalées chroniques vasculaires et des désordres vasospastiques.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par :
- les demandes de brevet EP-0 303 507-A2, WO 93/14087, WO 94/02460, WO 92/14708, et les brevets US 4,839,377, GB 2 124 210A et GB 2 162 532A qui décrivent des sulfonamides dérivées de tryptamines (incluant le sumatriptan) comme antimigraineux,
- les demandes de brevet GB 2 191 488A, GB 2 185 020A et GB 2 168 347A qui décrivent des alkylamides dérivées de tryptamine,
- les demandes de brevets FR 2 699 918 et FR 2 707 639 qui décrivent de nouveaux composés indoliques dérivés respectivement de pipérazines et d'arylamines comme ligands des récepteurs 5HTιg - SHTJD, - la demande de brevet d'invention FR 94 1 1 305 qui décrit de nouveaux éthers aromatiques dérivés d'indoles comme ligands des récepteurs 5HTi >,
- les demandes de brevet EP-0 313 397, EP-0 486 666, EP-0 494 774-A1 , EP- 0 494 774, EP-0 497 512-A2, EP-0 501 568-A1, EP-0 464 558, EP-0 548 813-A1 et les demandes de brevet WO 92/13856 et WO 93/1 1 106 qui décrivent des dérivés hétérocycliques dérivés de tryptamine comme agonistes des récepteurs 51-ITι.ι^g, qui n'ont pas de sélectivité particulière pour la sous-classe de récepteurs 5HTj ).
La présente invention décrit une nouvelle classe de pipérazines dérivées d'amino- indoles qui se distingue de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et différente, mais aussi, par leur profil biologique et leur potentiel thérapeutique puisque de nombreux composés selon la présente invention présentent une très forte affinité et sélectivité pour les récepteurs '^HTj.iijςg", une efficacité remarquable et un profil hémodynamique particulièrement intéressant. Les dérivés de la présente invention trouvent donc, pour la plupart, plus particulièrement leur utilité comme principes actifs de compositions médicamenteuses pour le traitement de la migraine et de divers troubles voisins.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000005_0001
(I) dans laquelle Ri représente un reste aminé correspondant à l'une des formules (i) ou (ii)
R_ — N i (CH.)p - R, — N (CH-)p -
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
G) (ϋ) dans lesquelles m, n et p représentent indépendamment zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 4, sachant que lorsque l'un de m ou n représente zéro alors l'autre de n ou m doit être supérieur à 1 ,
R2 représente un hydrogène, ou Ri et R2, pris ensemble, forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué par une fonction aminé de formule -NR4R5 avec
R4 représente un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu de type (CH2)π-OCH3 dans lequel q représente un nombre entier compris entre 1 et 5, et R5 représente un hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
R3 représente un hydrogène, ou un résidu alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un résidu aromatique tel qu'un phényle substitué.
X représente un radical divalent choisi parmi les groupes -CO-, -SO2-, -CS-, (CH2)_<-, -(CH2)_<CO-, -(CH2)k-S02-, -(CH2)k-CS-.dans lesquels k représente un nombre entier compris entre 1 et 5,
Ar représente un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents et choisis parmi les groupes -R7, -OR7, -OH, -SR7, -SH, -COR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CONH2,
-OCONR6R7) -CN, -NO2, -NH2. -NR6R7, -NH-NH2, -NHOH, -NHCOR7,
-NHCONR6R7, -NHSO2R7, -NHCO2R7, -SO NR6R7, -SO2R7, -SO2NH2,
-N(SO2R7)2, -CH NR6R7, -CH NH , -CH2NHCOR7, -CH2NHCONR6R7,
-CH NHCONH2, -CH2NHSO2R7, -CH2NHCO2R7, -OSO2R7, -CF3, -F, -Cl, ou -Br, dans lesquels
Rβ représente un hydrogène, un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste trifluorométhyle, R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un radical aryle (tel qu'un phényle), un hétérocycle (tel qu'un hétérocycle à 5 atomes contenant un ou plusieurs atomes de soufre, oxygène ou azote), un arylalkyle (tel qu'un benzyle ou un phénéthyle) dans lesquels le noyau aromatique peut être diversement substitué en diverses positions par des résidus alkyle (méthyle, éthyle, propyle ou butyle), trifluorométhyle, 2,2,-trifluoroéthyle, hydroxyle, thiol, éther (OCH3, OC2H5, OCH(Me)2), thioéther (SCH3, SC2H5), halogène (chlore, fluor, brome ou iode), nitrile, acétyle, carbonyle, carboxyle, nitro, aminé, a ide, carbamate, urée, sulfonamide, leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes propoπions font également partie de cette invention.
Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I), mais qui. administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation d'un dérivé indolique de formule générale (II).
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R'i peut être équivalent à
Ri ou à un précurseur de R\ (qui sera restauré en fin de synthèse par une réaction appropriée telle que par exemple la coupure d'un groupe protecteur) avec un dérivé de formule générale (III).
Figure imgf000008_0001
(III) dans laquelle X, Ar et R3 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (iode, brome ou chlore), un mésylate, un tosylate ou un triflate.
La préparation des dérivés de formule (I) par condensation des dérivés de formule (II) avec les dérivés de formule (III) peut être réalisée, d'une manière générale, en présence d'une base organique (NaH, KH. E.3N, DBU, DBN, TMP, DIPEA. lBuOK) ou inorganique (K2CO3, HCO3, NaHCOs, CS2CO3, KOH, NaOH, CaCθ3) dans un solvant anhydre tel que le THF, la DMF, le DMSO, l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile ou la DME à une température comprise entre 20° et 140°C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être Kl, BU4NI, Lil, AgBF AgOO Ag2Cθ3, KF, BU4NF ou CsF. Le choix des conditions expérimentales et des réactifs pour réaliser la condensation entre les dérivés de formules (II) et (III) pour obtenir les dérivés de formule (I) est bien évidemment dépendant de la nature des substituants R' \ , R2, X, Ar, R3 et L et sera réalisé selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier.
A titre d'exemples, quelques méthodes et variations (en particulier au niveau du choix de R'i comme précurseur de R\ au cours de la synthèse) sont décrites ci-dessous :
Dans le cas particulier des dérivés de formule la
Figure imgf000008_0002
(la) une méthode appréciée de préparation consiste à condenser un intermédiaire de formule (Ha)
Figure imgf000009_0001
(Ha) avec un électrophile de formule (III) selon les méthodes et techniques décrites précédemment suivi de la déprotection du groupe l-butoxycarbonyle par réaction avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique.
b. Dans le cas particulier des dérivés de formule (Ib)
Figure imgf000009_0002
une méthode appréciée de préparation consiste à condenser un intermédiaire de formule (Ilb)
Figure imgf000009_0003
dans laquelle Pht représente un phtalimide. avec un électrophile de formule (III) selon les méthodes et techniques décrites précédemment suivi de la déprotection du groupe phtalimide par réaction avec l'hydrazine ou l'éthylène diamine. L'intermédiaire de formule (Ilb) (Cf. J. Chem. Soc, N°2, 325-326, 1970) est préparé par déméthylation sélective d'un intermédiaire de structure (IV) à l'aide de BBr3.
CH30 NHPht
Figure imgf000009_0004
(IV) Dans le cas particulier des produits de structure (le)
Figure imgf000010_0001
une méthode très appréciée de préparation consiste à condenser un intermédiaire de formule (Ile)
Figure imgf000010_0002
avec un électrophile de structure (III) selon les méthodes et techniques décrites précédemment. L'intermédiaire de formule (Ile) est quant à lui préparé par O- déméthylation sélective à l'aide de BBr3 à basse température à partir de l'éther méthylique (V)
Figure imgf000010_0003
qui est préparé selon la méthode décrite dans J. Med. Chem. __., 4503 (1992). L'utilisation de proline comme produit de départ permet la préparation énantiosélective des isomères R ou S des intermédiaires (V) et (Ile) et dès lors de chacun de ces isomères au niveau du carbone asymétrique du cycle pyrrolidine dans les produits finaux de structures (le).
Dans le cas particulier des composés de formule générale (Id)
Figure imgf000010_0004
une méthode de préparation particulièrement appréciée consiste à condenser un intermédiaire de formule générale (Ild)
Figure imgf000011_0001
avec un électrophile de formule générale (III) selon les méthodes et techniques décrites précédemment. L'intermédiaire de formule (Ild) est préparé par condensation du 5-hydroxy-indole avec un dérivé carbonylé de formule (VI)
Figure imgf000011_0002
(VI) en présence de méthylate de sodium dans le méthanol ou d'hydroxyde de potassium dans un alcool suivi de la réduction de la double liaison par hydrogénation catalytique sur Ptθ2 par l'hydrogène à pression atmosphérique dans le méthanol, suivi de la réduction du groupe ^"butoxycarbonyl par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le THF à 60°C.
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par une méthode alternative qui consiste à condenser une aryl piperazine de formule (VII)
/ \
HN N — Ar
(VII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment avec un électrophile indolique de formule (VIII)
Figure imgf000011_0003
(VIII) dans laquelle R'i représente R comme décrit précédemment ou un précurseur de Rj qui sera restauré en fin de synthèse, R2, R3, X sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (ou encore un tosylate, mésylate ou triflate lorsque X est équivalent à (CH2) - Cette réaction de condensation est réalisée selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier et dont le choix dépendra essentiellement de la nature de X et de L. A titre d'exemple, lorsque X représente CO ou (CH2)kCO et L représente Cl, la condensation de VII avec VIII est réalisée selon les méthodes bien connues pour la préparation d'amide à partir d'une aminé et d'un chlorure d'acide. De même, lorsque X représente CO (ou(CH2)ι<CO) et L représente OH, la condensation de VII avec VIII peut être réalisée directement selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réaction utilisant par exemple BOP, pyBOP, DCC, HOBT, ClCO2Et. Lorsque X représente (CH2)k, -a condensation de l'aryl piperazine VII avec l'intermédiaire VIII dans lequel L représente Cl. Br, I, un mésylate ou un triflate se fera dans les conditions habituelles de réaction de substitution nucléophile par une aminé secondaire pouvant mettre en oeuvre l'utilisation d'une base organique (aminé tertiaire, NaH, uOK) ou inorganique (CS2CO3, K2CO3) dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, le THF, le DMSO ou le ^utanol à une température comprise entre 0 et 50°C.
Les intermédiaires de formule VIII sont préparés par condensation d'un dérivé indolique de formule générale (II) dans laquelle R' \ et R2 sont décrits précédemment avec un électrophile de formule (IX)
X - L
^ (I )
dans laquelle L' représente soit L soit un précurseur de L comme défini dans la formule (VIII), P représente un groupe partant (chlore, brome, iode, mésylate, tosylate ou triflate) et R3 est défini comme précédemment. C'est ainsi que les intermédiaires de formule (VIII) dans lesquels X représente CO et L représente Cl peuvent être préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) avec un électrophile de formule (IX) dans laquelle P représente un chlore ou un brome, R3 est défini comme précédemment, X représente CO et L' représente OEt suivi de l'hydrolyse de l'ester intermédiaire ainsi formé (par KOH ou NaOH dans l'eau ou un alcool) et transformation de l'acide obtenu en chlorure d'acide par réaction avec le chlorure de thionyle ou d'oxalyte dans un solvant aprotique anhydre tel que le dichlorométhane à une température comprise entre - 20° et 40°C. Dans le cas des intermédiaires de formule (VIII) dans lesquels X représente (CH2)k et X représente Cl lorsque R3 représente un hydrogène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un précurseur de formule (II) avec un électrophile répondant à la formule Br-(CH2)k"Cl en présence d'une base telle que K2CO3 ou CS2CO3 dans le DMF ou le DMSO.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation 'de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule I par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par un nitrile (CN) peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par CH2NH2 par une réaction de réduction qui peut être effectuée par exemple à l'aide de Nickel de Raney.
De même, un dérivé de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par COORg peut également être transformé en amide (CONH2) par réaction avec l'ammoniaque en présence de chlorure d'ammonium dans le méthanol. Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar est substitué par NH2 sont des intermédiaires particulièrement appréciés pour la préparation de composés de formule (I), dans laquelle Ar est substitué par NHR7, NHCOR7, NHCO2R7, NHCONHR7, NHSO2R7 ou NHSO2NHR7, par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une amine primaire en amine secondaire, amide, carbamate, urée, sulfonamide ou sulfonurée. Une méthode particulièrement appréciée de synthèse de dérivés de formule (I) dans laquelle X représente CS ou (CH2)k"CS consiste à traiter un dérivé de formule (I) dans laquelle X représente CO ou (CH2)kCO avec P2S5 ou encore le réactif de
Lawesson [2,4-bis(4 méthoxyphényl)-l,3-dithia-2,4,-diphosphetane-2,4-disulfure] dans le toluène.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyi-l-tartrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-l- tartrique, l'acide (+)- camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans laquelle Rj est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 Chlorhydrate du 2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yloxy]-l-(4-o- tolyl-piperazin-l-yl)-éthanone
Figure imgf000015_0001
1Δ 3-(N-terbutoxycarbonyl-l^,3,6-tétrahydro-pyridin-4-yl)-lH-indol-5-oI Sur une solution de méthanolate de sodium (210 mmol) dans le méthanol sec
(130 ml) sont ajoutés à température ambiante le 5-hydroxy-indole (4 g ; 30,04 mmol) et la N-terbutoxycarbonyl-pipéridone (8,9 g ; 45.1 mmol).
Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures puis la solution est concentrée par évaporation sous pression réduite. Le sirop obtenu est repris dans le dichloro- méthane, lavé par une solution molaire d'acide chlorhydrique puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- acétone (10/1) puis dichlorométhane-méthanol (20/1). Le produit pur est isolé sous forme de poudre rose (6,35 g ; 67 %). RMNl DMSO-d6 (ppnrΛ : 1 ,40 s, 9H : 2.46 m. 2H ; 3.51 t. 2H ; 3,99 m, 2H ;
5,94 m, 1H ; 6,58 dd, 1H ; 7,10-7,29 m, 3H ; 8,65 s. 1 H ; 10, 84 s, 1H. Point de fusion : 224 -226°C
1B 3 -(N-terbutoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-lH-indol-5-ol Le composé 1Δ (5g ;15,9 mmol) en solution dans le méthanol (100 ml) en présence d'une quantité catalytique d'oxyde de platine (4 spatules) est hydrogéné sous 40 psi dans un appareil de Parr pendant une nuit.
La solution est ensuite filtrée sur célite puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- acétone (10/1). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore cristallisant dans l'éther pour donner une poudre blanche (4,17 g ; 83 %). Analyse élémentaire (C18H24N2O3) % calculés : C 68,33 ; H 7,65 ; N 8,85 % trouvés : C 68,35 ; H 7,71 ; N 8,86
RMNlH. DMSQ-d6 ppm) : 1,40-1,54 m, 1 1H ; 1,84 m, 2H ; 2,79 m, 3H ; 4,00 m, 2H ; 6,53 dd, 1H ; 6,81 d, 1H ; 6,96 d, 1H ; 7,07 d, 1H ; 8, 53 s, 1H ; 10,45 s, 1H. Point de fusion : 170°C l__ 3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5-ol
Le composé 1B (1 g ; 3,16 mmol) en solution dans le tétrahydrofurane anhydre (30 ml) est traité, sous azote et à température ambiante, par une solution molaire d'hydrure de lithium aluminium (6,3 ml ; 6,32 mmol). Le mélange est chauffé à 65°C pendant 3 heures puis ramené à 0°C et traité par un mélange sulfate de sodium-eau. La pâte formée est filtrée sur célite et le filtrat est évaporé à sec pour donner une poudre blanche (625 mg ; 86 %). Ce produit est utilisé sans purification pour l'étape suivante.
RMN- H. DMSQ-d6 (-ppm) : 1,58-2,07 m, 6H ; 2,21 s, 3H ; 2,58 m, 1H ; 2,83 d, 2H ; 6,59 dd, 1H ; 6,84 d, 1H ; 6,96 d, 1H ; 7,09 d, 1H ; 855 s, 1H ; 10, 44 s, 1H. 1 Chlorhydrate du 2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol'-5-yloxy]-l-(4- o-tolyl-piperazin-l-yl)-éthanone. Le composé 1£ (290 mg ; 1,25 mmol) en solution dans le diméthylformamide sec (8 ml) est traité par le carbonate de césium (820 mg ; 2.5 mmol) à température ambiante pendant 15 minutes. Le l-chloro-acétyl-4-o-tolyl-pipérazide (477 mg ; 1,87 mmol) est ensuite additionné et le mélange est agité à température ambiante pendant 15 heures. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et filtré sur coton. La phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium, filtrée et évaporée à sec.
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (85/14/1). La poudre blanche obtenue (150 mg ; 27 %) est recristallisée dans l'éthanol pour conduire au produit pur sous forme de poudre blanche.
Ce produit conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 1. Analyse élémentaire (C27H36N4O2CI2, 2,5 H2O)
% calculés : C 57,44; H 7,32; N 9,92; Cl 12.56 % trouvés : C 57,16; H 7,00; N 9,76; Cl 1 1,29
RMN+H. DMSQ-d6 (ppm) : 2,08 m, 4H ; 2,27 s, 3H ; 2,73-3,15 m, 10H ; 3,45 m, 2H ; 3,67 m, 4H ; 4,81 s, 2H ; 6,80 dd, 1H ; 6,95-7,26 m, 7H ; 10,57 m, 1H ; 10,76 s, 1H.
Point de fusion : 154°C
Exemple 2 Chlorhydrate du 2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yloxy]-l-[4-(4-nitro- phényl)-pipérazin-l-yl]-éthanone
Figure imgf000017_0001
Le composé 2 est préparé à partir du composé l-£ (280 mg ; 1.22 mmol) et du 1 - chloro-acétyl-4-(4-nitro-phényl)-pipérazide (518 mg ; 1 ,82 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 1 à partir de 1-C
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (90/9/1). Le produit pur est isolé sous la forme de cristaux jaunes qui conduisent, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé _ sous la forme d'une poudre jaune-orangée (313 mg ; 50 %). Analyse élémentaire (C26H32N5O4CI, 2H2O)
% calculés : C 56,77 ; H 6,60 ; N 12,73 ; Cl 6,45 % trouvés : C 56,87 ; H 6,34 ; N 12,58 ; Cl 7,51
RMNlH DMS -d6 fppirΛ : 1,95-2,30 m, 4H ; 2,72 d, 3H ; 2,90-3,10 m. 3H ; 3,47-3,72 m, 10 H ; 4,83 s, 2H ; 6,76 d, 1H ; 6,97-7,08 m, 3H ; 7,1 1-7,30 m, 2H ; 8,05 d, 2H ; 10,77 s, 1H ; 10,96 m, 1H. Point de ft-sion : 174°C Exemple 3 Chlorhydrate de la N-[4-(4-{2-[3-(l-méthyl-pipér-din-4-yl)-lH-indol-5-yloxy]- acétyl}-pipérazin-l-yl)-phénylJ-méthanesulfonamide
Figure imgf000018_0001
_A 2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yloxy]-l-[4-(4-amino-phéπyl)- pipérazin-l-yl]-éthanone
Le composé 2, sous forme de base, (2,27 g ; 4,76 mmol) en solution dans un mélange méthanol-tétrahydrofurane 1/1 (200 ml) en présence de palladium sur charbon (250 mg ; 0,23 mmol) est hydrogéné sous pression atmosphérique. Après une nuit d'agitation à température ambiante le milieu est filtré sur célite ; la célite est lavée au méthanol, tétrahydrofurane et dichlorométhane. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire à un solide brun. Ce solide est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (85/14/1) qui conduit à un solide blanc, recristallisé dans le toluène, pour donner le composé _A sous la forme de cristaux blancs (1,48 g ; 70 %). RMNlH. DMSO-dό fppirΛ : 1,63-1,99 m, 6H ; 2,12 s, 3H ; 2,59 m, 1 H ; 2,75-
2,93 m, 6H ; 3,62 m, 4H ; 4,61 s, 2H ; 4,77 s, 2H ; 6,67-6,75 m, 3H ; 6,98 dd, 2H ; 7,19 m, 1H.
_ Chlorhydrate de la N-[4-(4-{2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5- yloxy]-acétyl}-pipérazin-l-yl)-phényI]-méthanesulfonamide Le composé 2Δ (600 mg ; 1 ,34 mmol) en solution dans la pyridine ( 16 ml) est traité à 0°C par le chlorure de mésyle (0,1 1 ml ; 1,47 mmol). Après 2 heures d'agitation de 0°C à température ambiante le milieu est évaporé à sec et coévaporé 3 fois au toluène. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange acétone-ammoniaque (97/3 puis 96/4). Le produit pur est isolé sous la forme d'une poudre blanche qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 2 (561 mg ; 70 %). Analyse élémentaire (C27H35N5O4S, 1 ,7HC1, 1H20)
% calculés : C 53,54 ; H 6,44 ; N 11 ,56 ; Cl 9,95
% trouvés : C 53,55 ; H 6,47 ; N 1 1,42 ; Cl 9,66
RMNlH. DMSQ-d6 Yppm . : 1,98-2,18 m, 4H ; 2,72 d. 3H ; 2,89 s, 3H ; 2,90- 3,20 m, 7H ; 3,43 d, 2H ; 3,70 m, 4H ; 4,82 s, 2H ; 6.77 dd, 1H ; 7,09-7,26 m. 7H , 9,45 s, 1H ; 10,75 large s, 2H
Point de fusion : 170°C (décomposition)
Exemple 4 Chlorhydrate de la l-(4-naphtalen-l-yl-pipérazin-l-yl)-2-[3-(l,2t3»6-tétrahydro- pyridin-4-yl)-lH-indol-5-yloxy)-éthanone
Figure imgf000019_0001
4A l-(4-naphtalen-l-yl-pipérazin-l-yl)-2-[3-(N-terbutoxycarbonyl-l,2,3,6- tétrahydro-pyridin-4-yl)-lH-indol-5-yloxy]-éthanone
Un mélange du composé 1Δ (150 mg ; 0,477 mmol) et de l-chloro-acétyl-4- naphtyl-pipérazide (207 mg ; 0,71 mmol) dans la méthyléthylcétone (4 ml) en présence de carbonate de potassium (165 mg ; 1,19 mmol) et d'iodure de potassium (8 mg ; 0,048 mmol) est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le milieu est ensuite dilué à l'acétate d'éthyle, lavé par une solution 2N de soude puis à l'eau et enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (10/1). Le produit est isolé sous la forme d'une poudre blanche (230 mg ; 85 %). RMNlR CDC12 (ppm . : 1,51 s, 9H ; 2,55 large s, 2H ; 2,87 large s, 1H ; 3,13 m,
5H ; 3,68 t, 2H ; 3,92 m, 3H ; 4,16 d, 2H ; 4,83 s, 2H ; 6,1 1 s, 1H ; 7,03 dd, 1 H, 7,1 1- 7,66 m, 8H ; 7,86 m, 1H ; 8,23 m, 2H.
4 Chlorhydrate de la l-(4-naphtalen-l-yl-pipérazin-l-yl)-2-(3-(l,2,3,6- tétrahydro-pyridin-4-yl)-lH-indol-5-yloxy]-éthanone Le composé A (220 mg ; 0,388 mmol) en suspension dans le toluène (2,5 ml) est traité, à température ambiante, par l'acide trifluoroacétique (2 ml). Après 15 minutes le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude 2N, à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est isolé sous forme de sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 4 sous la forme d'une poudre jaune (152 mg ; 78 %). Analyse élémentaire (C29H37N4O5CI, 3H2O) __________ : C 62, 53 ; H 6,69 ; N 10,05 ____ιoi____ : C 62,82 ; H 6,12 ; N 9,72
RMNlH DMSO-d6 fppm . : 2,72 large s, 2H ; 3,04 m, 4H ; 3,31 large s, 2H ; 3,76 large s, 6H ; 4,88 s, 2H ; 6,12 s, 1H ; 6,88 d, 1H ; 7,32-7,66 m, 7H ; 7,90 t, 1H ; 9,17 large s, 2H ; 1 1,24 s, 1H Point dg fusion : 167°C
Exemple 5 Chorhydrate du 3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-5-{2-[4-(4-nitro-phényl)-pipérazin-l- yl)-éthoxy}-lH-indole
Figure imgf000021_0001
5A 5-(2-chloro-éthoxy.-3-(l-π.éthyl-pipéridin-4-yl.-lH-indole Le produit _£_ (300 mg ; 1 ,30 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone
(4 ml), en présence de carbonate de potassium (1 ,08 g ; 7,8 mmol), est traité par le 1 - bromo-2-chloro-éthane (0,65 ml ; 7,8 mmol). Après 24 heures à reflux le milieu est dilué au dichlorométhane, filtré sur célite et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est obtenu sous forme de sirop (266 mg ; 70 %).
5 Chorhydrate du 3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-5-{2-[4-(4-nitro-phcnyl)- pipérazin-l-yl]-éthoxy}-lH-indole
Un mélange du produit 5Δ (250 mg ; 0,854 mmol) et de 4-nitrophényl- piperazine (177 mg ; 0,854 mmol) dans le diméthylformamide (1 ,5 ml) en présence de carbonate de potassium (359 mg ; 2,6 mmol) et d'iodure de potassium (17 mg ;
0, 1 mmol) est chauffé à 80°C pendant une nuit. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop jaune obtenu est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol- ammoniaque (80/18/2). Le produit est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé § sous la forme d'une poudre jaune (214 mg ; 47 %).
Exemple 6
Chlorhydrate du 2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yloxyl-l-[4-(4- nitro-phényl)-pipérazin-l-yl]-hexan-l-one
Figure imgf000022_0001
£Δ 6-chloro-l-[4-(4-hitro-phényl)-pipérazin-l-yI]-hexan-l-one
La 4-nitro-phényl-pipérazine (3,0 g ; 14,48 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (105 ml), en présence de carbonate de potassium (6 g ; 43,4 mmol) est traité, sous azote et à 0°C, par le chlorure de 6-chloro-hexanoique (10,2 g ; 58 mmol). Après 2 heures d'agitation de 0°C à température ambiante le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé à la soude (2N) puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec.
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/acétone (30: 1 puis 10: 1, v/v). Le produit _A est obtenu sous forme de cristaux jaunes (4,1 g; 84 %). 6 Chlorhydrate du 2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yloxy]-l-[4-
(4-nitro-phényl)-pipérazin-l-yl]-hexan-l-one
Un mélange du composé 1_C (250 mg ; 1,08 mmol) et du composé __ (658 mg;
1,96 mmol) dans le diméthylformamide (3 ml), en présence de carbonate de césium
(525 mg ; 1 ,62 mmol) est chauffé à 70°C pendant 24 h. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop jaune obtenu est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane - méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé _ sous la forme d'une poudre jaune (245 mg ; 40 %).
Exemple 7 Chlorhydrate de la 2-(6-amino-6,7,8,9-tétrahydro-5H-carbazol-3-yloxy)-l-[4-(4- nitro-phényl)-pipérazin-l-yl]-éthanone
Figure imgf000023_0001
Un mélange du N-phtalimide du 3-amino-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxycarbazole (référence G.E.A. COOMBES et al. J. Chem. Soc. N° 2, 1970. 325-326) (1 ,37 g ; 4,12 mmol) et du l-chloro-acétyl-4-(4-nitro-phényl)-pipérazide (1,75 g ; 6,18 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (40 ml) en présence de carbonate de potassium (1 ,42 g ; 10,3 mmol) et d'iodure de potassium (68 mg ; 0,41 mmol) est chauffé à reflux pendant une nuit. Le milieu est dilué au dichlorométhane, lavé à la soude 2N puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-acétone (15/1). Le produit pur est isolé sous la forme d'un solide jaune (650 mg ; 27 %).
Ce produit est déprotégé par chauffage à 90°C dans l'éthylène diamine (10 ml) pendant 2 heures. Le milieu est coévaporé 4 fois au toluène et le solide jaune obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est isolé sous la forme d'un solide jaune vif qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 7 sous la forme d'une poudre ocre jaune (217 mg ; 40 %). Analyse élémentaire (C24H28N5°4 1, 1,5 H2O) % calculés : C 56,19 ; H 6,09 ; N 13,65 % trouvés : C 56,01 ; H 5,67 ; N 13,89 RMNlH DMSQ-d6 (ppm) : 1,91 m, 1H ; 2,16 m, 1H ; 2,58-3,10 m, 4H ; 3,51-
3,73 m, 9H ; 4,79 s, 2H ; 6,72 dd, 1H ; 6,91 d, 1H ; 7,02 d, 2H ; 7,17 d, 1H ; 7,50 m, 1H ; 8.05 d, 2H ; 8,28 large s. 3H ; 10,71 s, 1H Point de fusion : 172°C (décomposition)
Exemple 8 Chorhydrate du (R)-2-[3-(l-méthyl-pyrrol-din-2-ylméthyI)-lH-indol-5-yloxy]-l-[4- (4-nitrophényl)-pipérazin-l-yI]-éthanone
Figure imgf000024_0001
S
SΔ (R)-5-hydroxy-3-(N-méth l-pyrrolidin-2-ylméthy 1)-1 H-indole
Le (R)-5-méthoxy-3-(N-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-l H-indole (Référence : J.E. Macor et al. : J. Med. Chem. 1992, 35, 4503-4505) (800 mg ; 3,27 mmol) en solution dans le dichlorométhane anhydre (32 ml) est traité, sous azote et à - 78°C par une solution 1M de tribomure de bore (13 ml ; 13,2 mmol). Le mélange est agité 2 heures à - 78°C puis une heure à température ambiante puis ramenée à - 78°C pour être traitée par 4 ml d'éthanol. Le milieu est évaporé à sec et le sirop obtenu est purifé sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (85/14/1). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (429 mg ; 57 %).
RMNJH. DMSQ-d6 fpp . : 1,45-1,62 m, 4H ; 2,03 m, 1H ; 2,34-2,43 m, 5H ; 2,92 m, 2H ; 6,55 dd, 1H ; 6,79 d, 1H ; 7,01 d, 1H ; 7,08 d, 1H ; 8,56 s, 1H ; 10,44 s, 1H
S Chlorhydrate du (R)-2-[3-(l-méthyl-pyrroIidium-2-ylméthyl)-lH-indol-
5-yloxy]-l-[4-(4-nitrophényl)-pipérazin-l-yl]-éthanone
Un mélange de composé SΔ (90 mg ; 0,39 mmol) et du l-chloro-acétyl-4-(4- nitro-phényl)-pipérazide (133 mg ; 0,47 mmol) dans le diméthylformamide (2 ml) en présence de carbonate de césium (190 mg ; 0.58 mmol) est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu est filtré sur célite ; la célite est lavée au dichlorométhane et le filtrat est évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-(méthanol + 1 % de triéthylamine) (85/15). Le produit est obtenu légèrement impur et doit être de nouveau purifié mais cette fois par HPLC prép. (colonne Siθ2, 2,5 x 20) éluée par dichlorométhane-(méthanol + 1 % triéthylamine) (85/15). Le produit est isolé sous la forme d'un sirop jaune qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 8 sous la forme d'une poudre orange (90 mg ; 45 %).
Analyse élémentaire (C26H32N5O4CI, 2,3H O)
% calculés : C 56,22 ; H 6,64 ; N 12,61
% trouvés : C 56,28 ; H 6,01 ; N 12,38
RMNlH. DMSO-d6 pm . : 1 ,70-2.05 m. 4H ; 2.81 d. 3H ; 3.01 m, 2H ; 3,29 dd, 1H ; 3.62 m, 10 H ; 4,85 s, 2H ; 6,81 dd, 1H ; 7.04 d. 2H ; 7, 13 d. 1H ; 7,27 m, 2H ; 8,09 d, 2H ; 10,40 large s, 1H ; 10,89 s, 1H
Point de fusion : 129°C (décomposition)
Pouvoir rotatoire : + 7,4° (c 0,176 ; MeOH)
Exemple 9 Chorhydrate du (R)-2-[3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-lH-indol-5-yloxy]-l-[4-
(o-tolyl)-pipérazin-l-yl]-éthanone
Figure imgf000025_0001
Le composé _ est préparé à partir du composé 8Δ (135 mg ; 0,59 mmol) et du 1 - chloro-acétyl-4-o-tolyl-pipérazide (179 mg ; 0,71 mmol) dans les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 8- Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane-(méthanol + 1 % de triéthylamine) (85/15). Le produit est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé _ sous la forme d'une poudre (100 mg ; 35 %).
Exemple 10 Chorhydrate du (R)-3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-5-{2-[4-(4-nitro-phény-)- pipérazin-l-yl]-éthoxy}-lH-indole
Figure imgf000026_0001
lfi
lÛΔ (R)-5-(2-chloro-éthoxy)-3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-lH-indole
Le produit 8Δ (800 mg ; 3,47 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (8 ml), en présence de carbonate de potassium (2,88 g ; 20,84 mmol), est traité par le 1- bromo-2-chloro-éthane (1,7 ml ; 20,8 mmol). Après 24 heures à reflux le milieu est dilué au dichlorométhane, filtré sur célite et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- méthanoi-ammoniaque (85/14/1 ). Le produit pur est obtenu sous forme de sirop (609 mg ; 60 %). lfl Chorhydrate du (5)-3-(l-méthyl-pyrrolidin-2-ylméthyl)-5-{2-[4-(4-nitro- phényl)-pipérazin-l-yl]-éthoxy}-lH-indole
Un mélange du produit 10A (250 mg ; 0,853 mmol) et de 4-nitrophényl- pipérazine (177 mg ; 0,853 mmol) dans le diméthylformamide (1 ,5 ml) en présence de carbonate de potassium (359 mg ; 2,6 mmol) et d'iodure de potassium (17 mg ; 0,1 mmol) est chauffé à 80°C pendant une nuit. Le milieu est alors dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop jaune obtenu est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane- (méthanol + 1 % de triéthylamine) (85/15). Le produit est isolé sous la forme d'un sirop qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé __) sous la forme d'une poudre jaune (251 mg ; 55 %).
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Les dérivés de la présente invention sont des ligands très affins pour les récepteurs 5HTID et en particulier pour les récepteurs 5HTιrjα et 5HTi )β humains.
L'étude de la liaison de quelques exemples de composés de la présente invention pour ces récepteurs qui a été réalisée selon la méthode décrite par P. PAUWELS et C.
PALMIER (Neuropharmacology, 22, 67, 1994) montre que ces composés ont une affinité inférieure à 100 nM pour les récepteurs humains 5HTιrjα et 5HTi£)β. Les dérivés de la présente invention sont en outre capables, comme la sérotonine, d'induire la constriction des anneaux de veine saphène de lapin médiée par les récepteurs 5HT j}.
La technique mise en oeuvre a été adaptée de Van Heuven-Nolsen D. et al. [Eur. J.
Pharmacol. ___., 375, (1990)] et de Martin G.R. et Me Lennan [Naunyn-Schmideberg's Arch. Pharmacol., 242, 1 1 1, (1990)] et permet d'identifier des composés, faisant partie de la présente invention qui sont capables de contracter la veine dans ce modèle avec un effet maximum pouvant atteindre 40 % de plus que la sérotonine elle-même, comme le montrent les résultats reportés sur le tableau ci-après :
COMPOSE Emax*
Exemple 3 1,51
Exemple 8 1,43
Comparatif 1 0,52
Comparatif 2 1 ,05
* amplitude maximale de la contraction par rapport à celle observée pour la sérotonine.
Comparatif 1 : correspondant à l'exemple 8 avec Ri = -CH2-CH2-NH2
(selon FR 2 699 918). Comparatif 2 : exemple 1 de EP-0 303 507. Ces résultats pharmacologiques illustrent l'intérêt des composés de la présente invention qui sont de nouveaux et puissants agonistes des récepteurs 5HTιr
En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire.
La présente invention concerne également à titre de médicaments les composés de formule (I). Elle concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule générale (I) dans laquelle il est associé à tout véhicule pharmaceutiquement acceptable, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylènes glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0.005 g et 0.25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour un comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium -LU 100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé
» mg pour un comprime composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 0,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids ï i la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. mg pour une capsule composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0.5.
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de
250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2 750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires
Composant actif 10,0 mg
* Witepsol H15 complément à 1,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par iηjection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1 000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite' dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouchgs pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1.0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N° 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseu.se mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120,0 mg acide oléique Codex 0,050 12,0 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichloro¬ difluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000034_0001
(I) dans laquelle
Ri représente un reste aminé correspondant à l'une des formules (i) ou (ii)
Figure imgf000034_0002
(0 (ϋ) dans lesquelles m, n et p représentent indépendamment zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 4, sachant que lorsque l'un de m ou n représente zéro alors l'autre de n ou m doit être supérieur à 1.
R2 représente un hydrogène, ou
Ri et R2, pris ensemble, forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué par une fonction amine de formule -NR4R5 avec
R4 représente un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu de type (CH2)q-OCH3 dans lequel q représente un nombre entier compris entre 1 et 5, et
R5 représente un hydrogène, ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
R3 représente un hydrogène, ou un résidu alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un résidu aromatique tel qu'un phényle substitué, X représente un radical divalent choisi parmi les groupes -CO-, -SO?-, -CS-, -(CH2)k-, -(CH2)kCO-, -(CH2)k-SO2-, -(CH2)k-CS-, dans lesquels k représente un nombre entier compris entre 1 et 5,
Ar représente un résidu aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents et choisis parmi les groupes -R7, -OR7, -OH, -SR7. -SH, -COR7, -CONR6R7, -CO2R7, -CONH2, -OCONR6R7, -CN, -NO2, -NH2, -NR6R7, -NH-NH2, -NHOH, ' -NHCOR7, -NHCONR6R7, -NHSO2R7, -NHCO2R7, -SO2NR6R7, -SO2R7, -SO2NH2, -N(SO2R7)2, -CH2NR6R7, -CH2NH2, -CH2NHCOR7, -CH NHCONR6R7, -CH2NHCONH2. -CH2NHSO2R7,
-CH2NHCO2R7, -OSO2R7, -CF3, -F, -Cl, ou -Br, dans lesquels
Rg représente un hydrogène, un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste trifluorométhyle,
R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un 2,2,2-trifluoroéthyle, un radical aryle (tel qu'un phényle), un hétérocycle (tel qu'un hétérocycle à 5 atomes contenant un ou plusieurs atomes de soufre, oxygène ou azote), un arylalkyle (tel qu'un benzyle ou un phénéthyle). dans lesquels le noyau aromatique peut être diversement substitué en diverses positions par des résidus alkyle (méthyle, éthyle, propyle ou butyle), trifluorométhyle. 2,2,-trifluoroéthyle, hydroxyle, thiol, éther (OCH3, OC2H5, OCH(Me)2), thioéther (SCH3, SC H5), halogène (chlore, fluor, brome ou iode), nitrile, acétyle, carbonyle, carboxyle, nitro, amine, amide, carbamate, urée, sulfonamide, leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R\ est représenté par la formule (i) dans laquelle m et n sont égaux à 2 et p représente 0.
3. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R\ est représenté par la formule (i) dans laquelle m représente 2, n représente 1 et p représente 0 ou 1.
4. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R\ est représenté par la formule (i) dans laquelle m représente 3, n représente 0 et p représente 1.
5. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que Rj et R2 pris ensemble, forment un cycle à 6 atomes de carbone substitué par NH2.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rj est représenté par la formule (ii) dans laquelle n représente 2 et p représente 0.
7 Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R4 représente un hydrogène ou un méthyle.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R3 représente un hydrogène.
9. Composés seion l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que X représente un groupe carbonyle (-CO-).
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que X représente (CH2) > k étant défini précédemment.
1 1. Composés selon l'une des revendication 1 à 10, caractérisés en ce que Ar représente un reste phényle substitué par un groupe -CN, -NO2, -CONHR7, -CO2 6,
-NHCO2Rό, -NHSO R6, -CH2NHCO2R6.
12. Composés selon l'une des revendications 1 à 1 1. caractérisés en ce que les sels acceptables pour l'usage thérapeutique sont des chlorhydrates, bromhydrates. sulfates. méthanesulfonates, fumarates. maléates ou succinates.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendication 1 à 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir un intermédiaire de formule générale (II)
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R'i peut être équivalent à Ri ou à un précurseur de R\ avec un dérivé de formule générale (III) / \
X — N N — Ar
\ /
R-
(III) sur laquelle X, R3 et Ar sont définis comme dans la revendication 1 et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (iode, brome ou chlore), un mésylate, un tosylate ou un triflate, et le cas échéant, on transforme Ri en R' 1.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on convertit ensuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé de la revendication 12, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (I).
15. A titre de médicaments, les composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 12.
16. Médicaments selon la revendication 15, utiles pour le traitement "tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine, en particulier pour le traitement tant curatif que préventif de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des céphalées chroniques vasculaires, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, des nausées, du - dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la spasticité, des maladies d'Alzheimer ou de Parkinson.
17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) selon lune des revendications 1 à 12, comme composant actif, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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