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WO1995001334A1 - Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? - Google Patents

Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? Download PDF

Info

Publication number
WO1995001334A1
WO1995001334A1 PCT/FR1994/000788 FR9400788W WO9501334A1 WO 1995001334 A1 WO1995001334 A1 WO 1995001334A1 FR 9400788 W FR9400788 W FR 9400788W WO 9501334 A1 WO9501334 A1 WO 9501334A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrochloride
radical
tryptamine
carboxymethyl
general formula
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/000788
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Halazy
Michel Perez
Michel Briley
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to AU71883/94A priority Critical patent/AU7188394A/en
Publication of WO1995001334A1 publication Critical patent/WO1995001334A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines

Definitions

  • the present invention relates to new indole compounds derived from arylamines, to processes for their preparation and to their therapeutic uses.
  • Serotonin has thus been shown to play a role in certain diseases such as depression, pain, obsessive convulsive disorders, obesity, schizophrenia, anxiety, certain sexual dysfunctions, migraine. and other vasopastic disorders.
  • the discovery of the different subclasses of serotonin receptors has stimulated the search for selective ligands (cf. RA Glennon, Neuroscience & 'Biobehavioral Reviews, 14, 35-47, 1990; AW Schmidt, SJ Peroutka, FASEB J.
  • the compounds according to the present invention are powerful and selective ligands for the 5) hydroxytryptamine receptors and more particularly for the receptor recently described as a 5HTIB receptor. and / or SHTID.
  • the medicaments according to the present invention find their use in both curative and preventive treatment of diseases linked to dysfunction of the 5HT ⁇ receptors (including the 5HTIA receptors,
  • the patent application FR-A-2 671 971 describes a class of 5-O-carboxymethylated derivatives of tryptamine which are endowed with a good affinity for the 5HT I D receptors and can consequently act as therapeutic agents for migraine treatment.
  • the application FR 2 671 971 in no case describes or suggests the arylamine derivatives described in the present invention.
  • the present invention relates to compounds of formula I:
  • Ri represents an arylamine radical of formula:
  • R'i represents a hydrogen atom, a branched or linear alkyl radical, a phenyl or benzyl radical, or an acyl radical (COR “ ⁇ ) in which R" ⁇ is a branched or linear alkyl radical, a phenyl or benzyl radical .
  • V represents one or more substituents, identical or different, which can be in various positions on the aromatic ring to which they are attached, such as hydrogen, a branched or linear alkyl radical (optionally substituted by OH, NH 2 , NHR " !
  • SR " ⁇ , OR” i COR “ ⁇ , NHCOR” ⁇ , NHS ⁇ 2 R “ ⁇ , a phenyl radical (which can itself be variously substituted), benzyl, cycloalkyl, a halogen (F, Cl, Br or I), a nitrile (CN), a nitro (NO 2 ), a hydroxyl (OH), an ether (OR “ ⁇ ), an acyl (COR” ⁇ ), a thioalkyl (SR “ ⁇ ), an amine (NH 2 or NHR “ ⁇ ), an amide (NHCOR” ⁇ ), a sulfonamide (NHSO 2 R “ ⁇ ) or a heterocycle such as an imidazole, 'triazole, thiazole, pyrrole, furan or thiophene.
  • R" ⁇ represents a linear alkyl radical or branched, a phenyl radical (which can itself be variously substituted), benzyl or cycloalkyl.
  • X and Y independently represent a methylene group (CH 2 ), an amino residue (NR " ⁇ ), an oxygen (O) or a sulfur (S).
  • W represents a branched or linear alkyl radical optionally substituted by an alcohol, alkoxy group , thiol, alkylthio or amine, a phenyl, benzyl or cycloalkyl radical.
  • R 2 represents an atom of hydrogen, a branched or unitary alkyl radical or a phenyl, benzyl, cycloalkyl, pyrrole, furan, pyridinyl, thiophenyl radical, optionally substituted with one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, aryl, acyl, alkoxy and alkylthio.
  • R ' 2 represents a hydrogen atom, a branched or linear alkyl radical or a phenyl radical.
  • R3 represents a hydrogen atom, a branched or linear alkyl radical or a benzyl or phenethyl radical.
  • R 4 represents a hydrogen, chlorine, fluorine or bromine atom or a linear or branched alkyl radical.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a branched or linear alkyl radical or a benzyl or phenethyl radical.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical, an acyl (COR 7 ), acyloxy (C ⁇ 2 R 7 ) or acylamino (CONHR) radical in which R 7 represents a linear or branched alkyl radical, or a variously substituted phenyl radical.
  • the alkyl, alkoxy or alkylthio radicals contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain
  • the cycloalkyl portions contain 3 to 7 carbon atoms
  • the polycycloalkyl portions contain 7 to 12 carbon atoms.
  • the halogen atoms are preferably the chlorine, fluorine and bromine atoms.
  • the compounds of formula I containing 1 or more asymmetric centers have isomeric forms.
  • the racemates and pure enantiomers of these compounds are also part of this invention.
  • the invention also includes the salts, solvates (for example hydrates) and bioprecursors of these compounds acceptable for therapeutic use.
  • salts acceptable for the therapeutic use of indoles of general formula I mention will be made of salts formed by addition with organic or inorganic acids and for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, fumarates and maleates.
  • Other salts may be useful in the preparation of the compounds of formula I, for example adducts with creatinine sulfate.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula I, but which, when administered to an animal or to a human being, are converted into the organism into a compound of formula I.
  • a preferred class of compounds according to the invention consists of those which correspond to the general formula la:
  • Ri, R 2 , R 5 and Rg are defined as above in formula I and their salts, solvates (for example hydrates) and bioprecursors acceptable for therapeutic use.
  • the invention also includes the preparation by the general methods described below of the compounds of general formula I and their salts, solvates (for example hydrates) or bioprecursors acceptable for therapeutic use.
  • Ri, Z, R 2 , R ' 2 are defined as in formula I and X is defined as a leaving group such as a halogen (preferably a bromine, iodine or chlorine atom), a mesylate , a tosylate or triflate with a serotonin derivative of general formula III:
  • the preparation of the derivatives of formula I by condensation of the derivatives of formula II with the derivatives of formula III can be carried out, in general, in the presence of an organic base (NaH, KH, Et 3 N, DBU, DBN, TMP, DIPEA, * BuOK) or inorganic (K 2 CCs, KHCO 3 , NaH ⁇ 3 , CS 2 CC5, KOH, NaOH, CaCO 3 ”) in an anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, acetone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone, acetonitrile or DME at a temperature between 20 ° and 140 ° C, in the presence or not of a salt as catalyst and which can be Kl, BU 4 NI, Lil, AgBF. 4 ,
  • the preferred method consists in reacting a derivative of formula III with this derivative of formula II, in the presence of a salt of silver such as silver tetrafluoroborate and an inorganic base such as K 2 CO 3 .
  • group Z is defined as (CH2) n
  • the condensation between derivatives II and III is carried out in a solvent such as DMF or DMSO, in the presence of a base such as DBU or DIPEA, at 100 ° C. in the presence of
  • Ri, R 2 , R ' 2 and X are defined as above and are prepared by methods which differ according to the nature of the residue Z. This is how the derivatives of formula II in which Z is a carbonyl group forming part of 'an amide function are obtained by reaction of the arylamines of general formula IV.
  • the derivatives of formula II in which Z represents a group - (CH 2 ) n - are generally prepared by condensation of an arylamine of formula IV with a derivative of formula VI
  • R 2 and R ′ 2 are defined as in formula I and X ′ can be either identical to X, either represents an OR 'group in which R' is defined as a protective group for an alcohol such as a silylated ether (SiME 3 , SitBuMe 2 , SiC 6 H 5 Me), a tetrahydropyran or a benzyl or a trityl.
  • SiME 3 silylated ether
  • SitBuMe 2 SiC 6 H 5 Me
  • tetrahydropyran or a benzyl or a trityl.
  • residues R 2 , R ' 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Re are defined as described previously in the formula, except that Re cannot be hydrogen and X is defined as a leaving group such as a halogen (preferably a bromine, iodine or chlorine atom), a mesylate, a tosylate or a triflate or the precursor of a leaving group such as hydroxyl radical.
  • a halogen preferably a bromine, iodine or chlorine atom
  • This reaction can be carried out in the presence of an organic base (NaH, tBuOK, DBU, DIPEA) or inorganic (KOH, K 2 CO 3 , NaHCO 3 , CS 2 CO3 ) in an anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO,
  • Pacetonitrile or methyl ethyl ketone at a temperature between 20 and 100 ° C.
  • the intermediates of formula VII can be prepared by condensation of a serotonin derivative of formula III:
  • R3, R 4 , R 5 and R g are defined as in formula I except that R ⁇ $ must be different from hydrogen with a derivative of formula
  • X 'and X can be halogens (chlorine, bromine or iodine) simultaneously if R 2 and R' 2 are hydrogen
  • X can be an OR group
  • R is a conventional protective group such as a silyl group (trimethylsilyl, triethylsilyl, tbutyldimethylsilyl), benzyl, tetrahydropyranyl or trityl
  • This condensation reaction between intermediates VIII and IX as described above is carried out in basic medium (in the presence of a base such as NaH, KH, t ⁇ uOK, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , DIPEA, DBU) in a anhydrous solvent such as DMSO, DMF, THF, acetonitrile, methyl ethyl ketone or DME at a temperature between 0 ° C and 100 ° C.
  • a base such as NaH, KH, t ⁇ uOK, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , DIPEA, DBU
  • a preferred synthesis method consists in reducing the corresponding derivatives of formula I in which Z represents CO by a reducing agent which makes it possible to transform an amide into an amino such as borane (BH 3 .Me 2 S) or UAIH 4 using the well-known methods and techniques for this type of reduction.
  • a reducing agent which makes it possible to transform an amide into an amino such as borane (BH 3 .Me 2 S) or UAIH 4 using the well-known methods and techniques for this type of reduction.
  • the derivatives of formula I in which R 3 represents a hydrogen can be produced into derivatives of formula I in which R 3 represents an alkyl, benzyl or acyl residue by reaction respectively with a alkyl, benzyl halide or an acid chloride or acid anhydride, in basic medium by the methods and techniques well known for this type of reaction and which, by way of example, are described in "The Chemistry of Indoles “edited by RS Sundberg volume 18 of" Organic Chemistry, A Series of Monograph ", Académie Press, NY, 1970.
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example in the form of a salt formed by addition with an acid, this can be achieved by treating the free base of general formula I with an appropriate acid preferably in an equivalent amount, or with creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula I When the new compounds of general formula I have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantioselective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula I having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (-) di -p-toluoyl-1-tartaric, (+) di- p-toluoyl-1-tartaric, (+) camphor sulfonic acid, (-) camphor sulfonic acid, (+) phenylprop acid ionic, (-) phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • the compounds of formula I in which Rg is a hydrogen comprising at least one asymmetric center can also be resolved by the formation of
  • the compounds of formula I can be purified by the usual methods, for example by crystallization (in particular when the compounds of formula I are isolated in the form of a salt), chromatography or extraction.
  • the creatine sulphate monohydrate salt of serotonin (20 g, 49.3 mmol) is treated with diterbutyl dicarbonate (16.1 g, 74 mmol) in water (360 ml) in the presence of 2N sodium hydroxide (72 ml) to ambient temperature. After 1 hour the reaction is diluted with ethyl acetate (600 ml) and stirred for 10 minutes. The 2 phases obtained are separated by decantation; the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol mixture (20: 1; v / v).
  • the pure compound is isolated in the form of brown syrup (11.1 g; 81%).
  • the phases are decanted; the organic phase is washed with water and then with a saturated sodium chloride solution and finally dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the raw syrup obtained is redissolved in methyl ethyl ketone (8 ml) in the presence of the LA product (433 mg; 1.57 mmol), potassium carbonate (525 mg; 3.93 mmol) and potassium iodide ( 26 mg; 0.16 mmol).
  • the mixture is brought to reflux for 7 hours then left overnight at room temperature.
  • the medium is then diluted with ethyl acetate, washed with sodium hydroxide (2N), with water and then with a saturated solution of sodium chloride.
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a chloroform / methanol / ammonia mixture (80: 9: 1, v / v).
  • the pure product is isolated in the form of a beige solid (116 mg; 75%).
  • the compound obtained is diluted in dichloromethane and the hydrochloride is formed by adding the necessary amount of hydrochloric acid in ether.
  • Elementary analysis (C ⁇ 8 H ⁇ 8 N 3 O 2 Cl 2 ); % calculated: C 56.85; H 5.04; N 10.25; % found: C 56.86; H 5.08; N 10.61.
  • Compound 2 is obtained from 4-fluoroaniline (0.426 ml; 4.5 mmol), chloroacetyl chloride (0.430 ml; 5.4 mmol) and 5-hydroxytryptamine LA terbutylcarbamate (497 mg; 1, 8 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • the purification of the product in base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (80: 16.5: 1.5; v / v).
  • the pure product is isolated in the form of a white powder (400 mg; 68%) which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to the hydrochloride of compound 2.
  • Compound 2. is obtained from 1- (naphthylamine) (0.338 ml); 1.8 mmol), chloroacetyl chloride (0.172 ml; 2.16 mmol) and 5-hydroxytryptamine A terbutylcarbamate (198 mg; 0.72 mmol) according to the procedure described for the preparation of the example
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a chloroform / methanol / ammonia mixture (80: 19: 1; v / v).
  • the product is obtained in the form of a slightly yellow syrup (137 mg; 53%) which, after treatment with hydrochloric acid in ether, with hydrochloride of compound 3 ..
  • Compound 4 is obtained from 7-methoxy 1-naphthylamine (500 mg; 2.88 mmol), chloroacetyl chloride (0.276 ml; 3.46 mmol) and 5-hydroxytryptamine LA terbutylcarbamate (318 mg ; 1.15 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example! __ ..
  • the purification of the product in the form of the base is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (80 : 18.5: 1.5; v / v).
  • the pure product is isolated in the form of a beige powder (304 mg; 58%) which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to the hydrochloride of compound 4.
  • Compound 5 is obtained from 4-aminobiphenyl (3 g; 17.7 mmol), chloroacetyl chloride (1.7 ml; 21.2 mmol) and 5-hydroxytryptamine LA terbutylcarbamate (1.9 g; 7.08 mmol) according to the procedure described for the preparation of the example.
  • the purification of the product in base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a chloroform / methanol / ammonia mixture (80: 9: 1; v / v).
  • the product is obtained in the form of a white powder (1.14 g; 42%) which, after treatment with hydrochloric acid in ether, leads to the hydrochloride monohydrate of compound 5 ..
  • Compound 6. is obtained from 4-amino 4'-methylbiphenyl (ref. Byron, DJJChem. Soc. (C), 840-845 (1966)) (500 mg; 2.73 ml), chloroacetyl chloride (0.261 ml, 3.27 mmol) and 5-hydroxytryptamine 1A terbutylcarbamate (361 mg; 1.31 mmol) according to the procedure described for the preparation of the example.
  • the purification of the product in base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (80: 18.5: 1.5, v / v).
  • the pure product is isolated in the form of a white powder (340 mg; 65%) which, after treatment with hydrochloric acid in ether, leads to the hydrochloride of the compound £.
  • Compound 7. is obtained from (N-methyl) 4-amino-p-biphenyl (428 mg; 2.33 mmol), chloroacetyl chloride (0.225 ml; 2.80 mmol) and terbutylcarbamate from 5 -hydroxytryptamine LA (255 mg; 0.932 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • the purification of the product in base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a chloroform / methanol / ammonia mixture (80: 18.5: 1.5, v / v).
  • the pure product is isolated in the form of a colorless syrup (190 mg; 51%) which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, with the hydrochloride of compound 7.
  • Compound 9. is obtained from 4-aminobiphenyl (1 g; 5.91 mmol), ⁇ -methyl-chloroacetyl chloride (0.68 ml; 7.09 mmol) and 5-hydroxytryptamine terbutylcarbamate LA (631 mg; 2.28 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example. L
  • the purification of the product in the form of the base is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a chloroform / methanol / ammonia mixture (80: 1; 1, v / v).
  • the pure product is isolated (451 mg; 50%) and leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to the hydrochloride of compound â.
  • Compound 10 is obtained from 3-aminofluoranthene (400 mg; 1.84 mmol), chloroacetyl chloride (0.176 ml; 2.21 mmol) and 5-hydroxytryptamine 1A terbutylcarbamate (202 mg; 0.74 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1_.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (80: 18: 2, v / v).
  • Compound JJL is obtained from 2-aminofluorene (1 g; 5.52 mmol), chloroacetyl chloride (0.53 ml; 6.6 mmol) and 5-hydroxytryptamine 1A terbutylcarbamate (610 mg; 2 , 2 mmol) according to the procedure described for the preparation of the example.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a chloroform / methanol / ammonia mixture (80: 18.5: 1 , 5, v / v).
  • the pure product is isolated (560 mg; 64%) and leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to the hydrochloride of compound 11.
  • Elementary analysis (C 25 H 24 N3O 2 CI),% calculated: C 69.20; H 5.57; N 9.68; % found: C 69.31; H 5.63; N 9.59.
  • Compound 12. is obtained from 4-nitroaniline (1 g; 7.24 mmol), chloroacetyl chloride (0.58 ml; 7.24 mmol) and 5-hydroxytryptamine LA terbutylcarbamate (800 mg ; 2.90 mmol) according to the procedure described for the preparation of the example
  • Compound 14 is obtained from 4-chloroaniline (1 g; 7.84 mmol), chloromethanesulfonyl chloride (1.17 g; 7.84 mmol) and 5-hydroxytryptamine LA terbutylcarbamate (866 mg; 3 , 13 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (80: 18: 2; v / v).
  • the pure product is isolated in the form of a colorless syrup (600 mg; 46%) which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to the hydrochloride of compound 14.
  • Compound 1 is obtained from 4-nitroaniline (200 mg; 1.45 mmol), chloroacetyl chloride (0.12 ml; 1.45 mmol) and bufotenine (118 mg; 0.58 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (85: 14: 1; v / v).
  • the pure product is isolated in the form of a yellow-orange syrup (137 mg; 62%) which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to the hydrochloride of compound 15.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a column of silica gel eluted with a chloroform / methanol / ammonia mixture
  • Compound 18 is obtained from 4-nitroaniline (1 g; 7.24 mmol), 4-bromobutyryl chloride (0.84 ml; 7.24 mmol) and 5-hydroxytryptamine 1A terbutylcarbamate ( 800 mg; 2.90 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • Compound 19A is obtained from the intermediate obtained during the synthesis of Example 2.
  • 4-nitro N- (terbutylcarbamate-tryptamine 5-O-carboxymethyl) aniline (2 g; 4.4 mmol) dissolved in methanol (130 ml) is reduced by hydrogen (atmospheric pressure) in the presence of a catalytic amount of palladium on carbon (5%).
  • the medium is filtered through "celite; the celite is washed alternately with methanol and then with dichloromethane.
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a chloroform / acetone mixture (7: 1; v / v).
  • the pure compound is isolated in the form of white foam (1.86 g; 99%).
  • the compound there (500 mg; 1.18 mmol) is prepared from compound 19A according to the procedure described for the preparation of the example.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (85: 14: 1; v / v).
  • the product is obtained in the form of a white powder (350 mg; 92%) which, after treatment with hydrochloric acid in ether, gives the expected hydrochloride.
  • DMSO-d ⁇ (ppm): 2.99 s, 4H (CH 2 ); 4.73 s, 2H (COCH 2 0); 6.86 dd, 1H (Ar); 7.21-7.33 m, 5H (Ar); 7.76 d, 2H (Ar); 8.06 s, 3H (NH 3 +); 10.13 s, 3H (NH 3 +); 10.45 s, 1H (NH); 10.89 s, 1H (NH). Melting point: 183 ° C.
  • Compound 21 is obtained from compound 19A (535 mg; 1.26 mmol) and acetic anhydride (210 ⁇ l; 2.20 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 2Q.
  • Product 22 is obtained from compound 19A (600 mg; 1.41 mmol) and methanesulfonic chloride (109 ⁇ l; 1.41 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 2.
  • Compound 23 is obtained from 4-cyano aniline (1 g; 8.46 mmol), chloroacetyl chloride (0.67 ml; 8.46 mmol) and 5-hydroxytryptamine JA terbutylcarbamate (1 , 3 g; 4.70 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (80: 19: 1; v / v).
  • the pure product is isolated in the form of syrup (1.13 g; 60%) which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to the hydrochloride of compound 23.
  • Compound 2 is synthesized from the intermediate obtained during the synthesis of Example 23.
  • 4-cyano N- (terbutylcarbamate-tryptamine 5-O-carboxymethyl) aniline (3.01 g; 6.93 mmol) in solution in tetrahydrofuran (100 ml) in the presence of ammonia (8.7 ml) is reduced by hydrogen (atmospheric pressure) in the presence of a catalytic amount of Nikel de Raney (2%).
  • the medium is filtered through celite; the latter is washed with tetrahydrofuran and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the syrup obtained is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / ammonia mixture (80: 19.5: 0.5; v / v).
  • the pure compound is isolated in the form of a white powder (1.99 g; 66%).
  • the product 24 is then prepared from this intermediate according to the procedure described for the preparation of Example 1.
  • N- (terbutylcarbamate-tryptamine 5-O-carboxymethyl) aniline obtained during the synthesis of Example 24. (600 mg; 1.37 mmol) and methanesulfonic chloride (104 ⁇ l; 1.41 mmol) according to the predure described for the preparation of Example 2Q.
  • the purification of the product in the base form is carried out by chromatography on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol ammonia mixture (80: 18.5: 1.5; v / v).
  • the pure product is isolated in the form of a pale yellow syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 25. (248 mg; 41%).
  • Sheep brains are removed from the local slaughterhouse and transported on ice.
  • the caudate nuclei are removed, weighed and homogenized with Polytron for 20 sec (speed 6-7) in 20 volumes of 50 mM Tris-HCl, pH 7.7.
  • the homogenate is centrifuged for 10 min at 48,000 g with an L5 50E centrifuge (Beckman).
  • the pellet taken up in 20 volumes of 50 mM Tris-HCl, pH 7.7 is placed in a water bath at 37 ° C for 10 min, then recentrifuged for 10 min at 48,000 g. The pellet then obtained is immediately frozen in fractions of 0.5 g of tissue.
  • the pellet is thawed and homogenized with a Dounce in 80 volumes of 50 mM Tris-HCl, pH 7.7 containing 4 mM CaCl 2 10 ⁇ M pargyline and 0.1% ascorbic acid.
  • the incubation is terminated by rapid filtration on GF / B filters and rinsing with 3 times 3 ml of ice-cold buffer, using a Brandel harvester making it possible to filter 48 samples.
  • the filters are introduced into vials containing 4 ml of emulsifier-safe scintillating liquid (Packard) and the radioactivity measured with a Tri-carb 4640 counter (Packard).
  • the IC 50 (concentration which inhibits the specific affinity by 50%) is determined graphically.
  • the affinities of the various products forming part of this invention for the other receptors were measured according to the techniques described in the following references: * 5-HT 1A and B Peroutka SJ Pharmacological differentiation and characterization of 5- HTIA, 5-HT IB and 5 -HT ⁇ c binding sites in rat cortex frontal. J. Neurochem.,
  • the new indole compounds derived from arylamines forming part of this invention are ligands having exceptional affinity for HTI D and related receptors as demonstrated by the examples described above.
  • Many compounds which form an integral part of the present invention also have the advantage of being particularly selective for the 5 HTID receptor compared to the 5 HT IA , 5 HT ic, 5 HT 2 , ⁇ l, ⁇ 2, D 2 receptors. .
  • the selectivity of certain compounds of the present invention and in particular their preferential affinity for the 5 HTID receptor compared to the 5 HT IA receptor represents a very significant advantage compared to the ligands for the 5 HTID receptor known hitherto (cf. Annual Reports Medicinal
  • the compounds of general formula I according to the invention are particularly useful for the treatment and prevention of disorders linked to serotonin in the central nervous system and the vascular system. These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of depression, obsessive compulsive disorders, bulimia, aggression, alcoholism, smoking, hypertension, nausea, sexual dysfunction , asocial behavior, schizophrenia, anxiety, migraine, Alzheimer's disease and memory impairment.
  • the present invention also relates to medicaments consisting of at least one compound of formula I in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents, can be used.
  • These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and 'stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipents such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance , preferably from 1 mg to 50 mg. In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • the following examples illustrate compositions according to the invention (in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula
  • Tablets They can be prepared by direct compression or by wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • B - Wet granulation mg for one tablet active component (example 1) 10.0 lactose Codex 74.5 starch Codex 10.0 corn starch pregelatinized Codex 5.0 magnesium stearate 0 5
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxypropyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • Mg capsules for one active component capsule (example 2) 10.0
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • Syrup mg per 5 ml dose active ingredient (example 12) 10.0 sucrose Codex 2750.0 glycerin Codex 500.0 buffer) flavor) color) q.s. preservative) distilled water 5.0
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added.
  • the remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled.
  • the two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed.
  • the syrup obtained is clarified by filtration.
  • Active component suppositories (Example 3) 10.0 mg
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate dissolving the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding appropriate buffer salts.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • Oleic acid is mixed with trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C and introduced in the solution using a mixer with high shearing effect the micronized drug.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

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Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines, à des procédés pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Ces composés répondent à la formule générale (I), dans laquelle R1 représente notamment un radical arylamine de formules (a), (b), dans lesquelles R'1 représente notamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle, V représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, Z représente C=0, SO2, ou (CH2)n dans lequel n est compris entre 1 et 5, R2 R'2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres, notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié.

Description

COMPOSES INDOLIQUES DERIVES D'ARYLAMINES COMME LIGANDS SELECTIFS
DES RECEPTEURS 5HT1D ET 5HT1β
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines, à des procédés pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques.
Au cours des vingt dernières années, des progrès considérables ont été accomplis dans la compréhension de la biochimie et de la physiologie de la sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) tant au niveau du système nerveux central qu'au niveau cardiovasculairte. C'est ainsi qu'il a été démontré que la sérotonine pouvait jouer un rôle dans certaines maladies telles que la dépression, la douleur, les désordres convulsifs obsessionnels, l'obésité, la schizophrénie, l'anxiété, certains dysfonctionnements sexuels, la migraine et autres désordres vasopastiques. La découverte des différentes sous-classes des récepteurs de la sérotonine a stimulé la recherche de ligands sélectifs (cf. R.A. Glennon, Neuroscience &' Biobehavioral Reviews, 14, 35-47, 1990; A.W. Schmidt, S.J. Peroutka, FASEB J. â, 2242-2249, 1989) afin de mieux cerner la signification pharmacologique de chacun de ces sous-types de récepteurs, et de pouvoir identifier de nouveaux agents thérapeutiques sélectifs, non toxiques et dénués d'effets secondaires indésirables (S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlewicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" Karger éd. ( 1992); B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7, 13-21 (1992); D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, £, suppl. 4,6-13 ( 1992). Les composés selon la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs de la 5-)hydroxytryptamine et plus particulièrement du récepteur récemment décrit comme récepteur 5HTIB et/ou SHTID. Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs 5HTι (incluant les récepteurs 5HTIA,
5HTIB, 5HTu 5HTχEet 5HT IF), à leur dérégulation ou à des modifications du ligand endogène (généralement la sérotonine).
La demande de brevet d'invention FR-A-2 671 971 décrit une classe de dérivés 5-O-carboxyméthylés de la tryptamine qui sont doués d'une bonne affinité pour les récepteurs 5HTID et peuvent en conséquence agir comme agents thérapeutiques pour le traitement de la migraine. Néanmoins, l'application FR 2 671 971, en aucun cas, ne décrit ni ne suggère les dérivés d'arylamines décrits dans la présente invention. La présente invention concerne des composés de formule I :
Figure imgf000004_0001
leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule I :
Ri représente un radical arylamine de formule :
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0005
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0006
dans lesquelles :
R'i représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle, ou un radical acyle (COR" ι) dans lequel R" ι est un radical alkyl ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle.
V représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, pouvant être en diverses positions sur le noyau aromatique auquel ils sont attachés tel qu'un hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire (éventuellement substitué par OH, NH2, NHR"!, SR"ι, OR" i, COR"ι, NHCOR"ι, NHSθ2R"ι, un radical phényle (pouvant lui-même être diversement substitué), benzyle, cycloalkyle, un halogène (F, Cl, Br ou I), un nitrile (CN), un nitro (NO2), un hydroxyle (OH), un éther (OR"ι), un acyle (COR"ι), un thioalkyle (SR" ι), une aminé (NH2 ou NHR" ι), une amide (NHCOR"ι), une sulfonamide (NHSO2R"ι) ou un hétérocycle tel qu'un imidazole,' triazole, thiazole, pyrrole, furanne ou thiophène. R"ι représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical phényle (pouvant lui-même être diversement substitué), benzyle ou cycloalkyle.
X et Y représentent indépendamment un groupement méthylène (CH2), un résidu aminé (NR"ι), un oxygène (O) ou un soufre (S). W représente un radical alkyle ramifié ou linéaire éventuellement substitué par un groupement alcohol, alcoxy, thiol, alkylthio ou aminé, un radical phényle, benzyle ou cycloalkyle.
Z représente C=O, SO2, (CH2)n, CO (CH2)n, ou SO 2 (CH2)n, dans lesquels n est un nombre entier compris entre 1 et 5. R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou Unéaire ou un radical phényle, benzyle, cycloalkyle, pyrrole, furanne, pyridinyle, thiophényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, aryle, acyle, alcoxy et alkylthio. R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical phényle.
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical benzyle ou phénéthyle.
R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou de brome ou un radical alkyle linéaire ou ramifié.
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical benzyle ou phénéthyle.
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical acyle (COR7), acyloxy (Cθ2R7) ou acylamino (CONHR ) dans lesquels R7 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, ou un radical phényle diversement substitué.
Leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour usage thérapeutique. Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci- après, sauf mention contraire, les radicaux alkyles, alcoxy ou alkylthio contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les portions cycloalkyle contiennent 3 à 7 atomes de carbone et les portions polycycloalkyle contiennent 7 à 12 atomes de carbone. Dans la formule les atomes d'halogène sont préférentiellement les atomes de chlore, de fluor et de brome.
Les composés de formule I contenant 1 ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés font également partie de cette invention.
L'invention comprend également les sels, solvats (par exemple hydrates) et bioprécurseurs de ces composés acceptables pour l'usage thérapeutique.
Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale I, on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule I, par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine. L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule I, mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule I.
Une classe appréciée de composés selon l'invention consiste en ceux qui répondent à la formule générale la :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ri, R2, R5 et Rg sont définis comme précédemment dans la formule I et leurs sels, solvats (par exemple hydrates) et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.
L'invention comprend également la préparation par les procédés généraux décrits ci-après des composés de formule générale I et de leurs sels, solvats (par exemple hydrates) ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.
D'une manière générale, les composés de formule générale I sont préparés par condensation d'un dérivé de formule générale II :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Ri, Z, R2, R'2 sont définis comme dans la formule I et X est défini comme un groupe partant tel qu'un halogène (de préférence un atome de brome, d'iode ou de chlore), un mésylate, un tosylate ou triflate avec un dérivé de la sérotonine de formule générale III :
Figure imgf000007_0003
dans laquelle les résidus R3, R4, R5 et R-$ sont définis comme décrits précédemment dans la formule I si ce n'est que Re ne peut être un hydrogène. La préparation des dérivés de formule I dans lesquels Rβ est un hydrogène est effectuée par hydrolyse d'un dérivé de formule I dans lequel ,R6 est un groupe COR ou CO2R7, de préférence CO 2R7 dans lequel R7 est préférentiellement un résidu tbutyle ou benzyle. La transformation des composés de formule dans lesquels Rg est un groupe CO2 tBu (BOC) en composés de formule I dans lesquels R-s est un hydrogène est préférentiellement effectuée à l'aide d'un acide (tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique) dans un solvant organique tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le toluène, le dichlorométhane ou le chloroforme à une température comprise entre -15°C et 40°C.
La transformation des composés de formule I dans lesquels Rg est un groupe CO2CH2C6H5 (communément appelé Z) en composés de formule I dans lesquels Rg est un hydrogène est préférentiellement effectuée par hydrogénation catalytique en utilisant préférentiellement du palladium sur charbon comme catalyseur, sous pression atmosphérique d'hydrogène, dans un solvant tel que THF, l'éthanol, l'isopropanol pouvant contenir jusqu'à 10% d'acide acétique ou citrique, à une température comprise entre 0° et 40βC.
La préparation des dérivés de formule I par condensation des dérivés de formule II avec les dérivés de formule III peut être réalisée, d'une manière générale, en présence d'une base organique (NaH, KH, Et3N, DBU, DBN, TMP, DIPEA, *BuOK) ou inorganique (K2CCs,KHCO3, NaH∞3, CS2CC5, KOH, NaOH, CaCO3...) dans un solvant anhydre tel que le THF, la DMF, le DMSO, l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile ou la DME à une température comprise entre 20° et 140°C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être Kl, BU4NI, Lil, AgBF.4,
AgClO Ag2C03, KF, B114NF ou CsF. Le choix des conditions expérimentales pour réaliser la condensation entre les dérivés de formule II et III pour obtenir les dérivés de formule I est bien évidemment dépendant de la nature des substitants dans les réactifs II et III et plus particulièrement de la nature des groupements Z, R2 et R'2. A titre d'exemple, lorsque Z est une fonction carbonyle (CO), R2 est un atome d'hydrogène et X un halogène, la condensation entre II et III pour donner I est effectuée préférentiellement à 80°C, dans la méthyléthylcétone, en présence d'un excès de K2CO3 et d'une quantité catalytique de Kl. Lorsque Z est un groupe carbonyle et que R2 et R'2 sont tous deux différents d'un hydrogène, la méthode préférée consiste à faire réagir un dérivé de formule III avec ce dérivé de formule II, en présence d'un sel d'argent tel que le tétrafluoroborate d'argent et d'une base inorganique telle que K2CO3.
Lorsque le groupe Z est défini comme (CH2)n la condensation entre les dérivés II et III est effectuée dans un solvant tel que la DMF ou le DMSO, en présence d'une base telle que la DBU ou la DIPEA, à 100°C en présence de
Kl ou de Bu NI en quantité catalytique. Une méthode alternative et particulièrement appréciée consiste à condenser les dérivés II et III, en condition neutre, dans la DMF, en présence d'un large excès d'un fluorure tel que KF, CsF ou BU4NF. Les composés de formule générale II dans laquelle les substituants
Ri, R2, R'2 et X sont définis comme précédemment sont préparés par des méthodes qui diffèrent en fonction de la nature du résidu Z. C'est ainsi que les dérivés de formule II dans lesquels Z est un groupe carbonyle faisant partie d'une fonction amide sont obtenus par réaction des arylamines de formule générale IV.
Rl - H
(IV)
dans laquelle le résidu Ri est défini comme dans la formule I, avec un dérivé de formule V
Figure imgf000009_0001
\ R'2
dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme dans la formule I et Z représente C=O. Cette réaction qui permet de préparer les dérivés de formule II dans lesquels Z=CO et X=C1 à partir des arylamines IV et des chlorures d'acide V est une réaction bien connue de formation d'amide à partir d'une aminé et d'un chlorure d'acide et peut être réalisée dans un solvant tel que le dichlorométhane, le THF, le chloroforme, l'acétone, la méthyléthylcétone, la DME ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -20° et 80°C, en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire (DBU, Et3N, DIPEA) ou des bases inorganiques telles que des carbonates
(KHCO3, NaHCO3, K2CO2, Na2Cp3, CaCO3, CS2CO3) la soude ou encore la potasse.
Les dérivés de formule II dans lesquels Z représente un groupe -(CH2)n- sont généralement préparés par condensation d'une arylamine de formule IV avec un dérivé de formule VI
Figure imgf000010_0001
R'„
(VI)
dans laquelle X représente un groupe partant tel qu'un chlore, un brome, un iode, un groupe mésylate, tosylate, triflate, R2 et R'2 sont définis comme dans la formule I et X' peut être soit identique à X, soit représente un groupe OR' dans lequel R' est défini comme un groupe protecteur d'un alcool tel qu'un éther silylé (SiME3, SitBuMe2, SiC 6H5Me ), un tétrahydropyrane ou encore un benzyle ou un trityle. Il est bien entendu que, dans le cas où X' est différent de X, la condensation entre l'arylamine de formule IV et l'intermédiaire VI est suivi de l'hydrolyse du groupe protecteur OR' pour donner un dérivé alcoolique intermédiaire qui est transformé en groupe partant, ce qui conduit aux composés II dans lesquels Ri, R2, R'2 et X sont définis comme précédemment. Dans la procédure mentionnée ci-dessus, l'hydrolyse de la fonction OR' en alcool est réalisée par les méthodes décrites et appropriées en fonction de la nature de R' (se référer à l'ouvrage de T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, 1981) et la transformation de l'alcool ainsi obtenu en groupe partant (de façon à obtenir les composés II) est réalisée par les techniques et méthodes bien connues pour ce type de transformation, telles que l'utilisation de SOCl2 ou POCI3 dans le dichlorométhane pour la formation de dérivés de formule II dans lesquels X=C1, l'utilisation de PBr3 ou Br2PPh3 pour la formation de dérivés de formule II dans lesquels X=Br, l'utilisation de PI 3 ou P2I4 pour la formation de dérivés de formule II dans lesquels X=l, l'utilisation du chlorure de tosyle pour la formation de dérivés de formule II dans lesquels X=OTos, l'utilisation du chlorure de mésyle pour la formation de dérivés de formule II dans lesquels X≈OMes et enfin l'utilisation d'anhydride triflique pour la formation de dérivés de formule II dans lesquels X=OTf.
Les dérivés de formule II dans lesquels Z=Sθ2 sont généralement préparés par réaction des dérivés d'arylamines de formule générale IV dans laquelle le groupe Ri est défini comme dans la formule générale I avec un dérivé de formule V dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme dans la formule I et Z représente SO .
Les composés de formule générale I dans lesquels Z=(CH2)n peuvent également être préparés par un autre procédé qui consiste à traiter une arylamine de formule générale IV :
Rl-H
(TV)
dans laquelle Ri est défini comme dans la formule générale I, avec un dérivé de la sérotonine de formule générale VII :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle les résidus R2, R'2, R3, R4, R5 et Re sont définis comme décrit précédemment dans la formule, si ce n'est que Re ne peut être un hydrogène et X est défini comme un groupe partant tel qu'un halogène (de préférence un atome de brome, d'iode ou de chlore), un mésylate, un tosylate ou un triflate ou le précurseur d'un groupe partant tel qu'un radical hydroxyle.
La préparation des dérivés de formule I dans lesquels Rg est un hydrogène par le procédé génral (B) (condensation des intermédiaires IV et VII est effectuée par hydrolyse d'un dérivé de formule I dans lequel Re est un groupe protecteur d'aminé comme décrit précédemment.
La préparation des dérivés de formule I dans lesquels Z représente un résidu par ce procédé est réalisée par condensation entre un dérivé d'arylamine de formule IV dans laquelle Ri est défini comme précédemment et un intermédiaire de formule générale VII dans lequel X est un groupe partant tel qu'un halogène (préférentiellement un atome de brome, de chlore ou d'iode), un mésylate, un tosylate ou un triflate, Z représente -(Ch2)n _ >R2> R'2» R3, R4, 5 e R→c, sont définis comme dans la formule I. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base organique (NaH, tBuOK, DBU, DIPEA) ou inorganique (KOH, K2CO3, NaHCO3, CS2CO3) dans un solvant anhydre tel que le THF, la DMF, le DMSO,
Pacétonitrile ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre 20 et 100°C.
Les intermédiaires de formule VII peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de la sérotonine de formule III :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R3, R4, R5 et R g sont définis comme dans la formule I si ce n'est que R→$ doit être différent d'un hydrogène avec un dérivé de formule
Figure imgf000012_0002
(IX) dans laquelle X' et X" peuvent être des halogènes (chlore, brome ou iode) simultanément si R2 et R'2 sont des hydrogènes, X" peut être un groupe OR où R est un groupement protecteur classique tel qu'un groupement silylé (triméthylsilyle, triéthylsilyle, tbutyldiméthylsilyle), benzyle, tétrahydropyranyl ou trityl et X' représente un groupe partant tel qu'un halogène (de préférence un chlore, un iode ou un brome), un OMes, un OTos ou un OTf.
Cette réaction de condensation entre les intermédiaires VIII et IX tels que décrits précédemment est effectuée en milieu basique (en présence d'une base telle que NaH, KH, tβuOK, K2CO3, Cs2CO3, DIPEA, DBU) dans un solvant anhydre tel que le DMSO, la DMF, le THF, l'acétonitrile, la méthyléthylcétone ou la DME à une température comprise entre 0°C et 100°C.
Dans le cas particulier des dérivés de formule I dans lesquels Ri, R3, R4, R5 sont décrits comme précédemment mais où Z représente -(CH2)n- et R(, est différent de COR, une méthode de synthèse préférée consiste à réduire les dérivés correspondants de formule I dans lesquels Z représente CO par un agent de réduction qui permet de transformer une amide en aminé tel que le borane (BH3.Me2S) ou UAIH4 en utilisant les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction.
Il faut également considérer comme partie de cette invention la possibilité de transformer des dérivés de formule I initialement préparés comme décrit précédemment en nouveaux dérivés de formule I, par les techniques et méthodes bien connues de l'homme du métier. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule I dans lesquels R3 représente un hydrogène peuvent être élaborés en dérivés de formule I dans lesquels R3 représente un résidu alkyle, benzyle ou acyle par réaction respectivement avec un halogénure d'alkyle, de benzyle ou un chlorure d'acide ou anhydride d'acide, en milieu basique par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réaction et qui, à titre d'exemple, sont décrites dans "The Chemistry of Indoles" édité par R.S. Sundberg volume 18 de "Organic Chemistry, A Séries of Monograph", Académie Press, NY, 1970. On comprendra que dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis" éd. J.F. Me Owie, Plénum Press, 1973, et dans T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Les groupes protecteurs peuvent être enlevés lors de toute étape ultérieure appropriée, en utilisant les méthodes et techniques également décrites dans les références citées précédemment. C'est ainsi que dans certains cas particuliers il peut être nécessaire de protéger l'azote indolique lors de la préparation de composés de formule I dans lesquels R3 représente un hydrogène.
Lorsqu'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale I par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale I possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution. Les composés de formule I possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-) di-p-toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) di- p-toluoyl-1-tartrique, l'acide (+) camphor sulfonique, l'acide (-) camphor sulfonique, l'acide (+) phénylprop ionique, l'acide (-)phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule I dans lesquels Rg est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparées par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.
D'une façon générale, les composés de formule I peuvent être purifiés par les méthodes habituelles par exemple par cristallisation (en particulier lorsque les composés de formule I sont isolés sous forme de sel), chromatographie ou extraction.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 - Chlorhydrate du 4-chloro N-ftryptamine 5-0- carboxyméthyl) aniline :
Figure imgf000015_0001
1A - terbutylcarbamate de la 5-hvdroχγtrγpfaτιιiτιe-:
Figure imgf000015_0002
Le sel créatine sulfate monohydrate de la sérotonine (20 g, 49,3 mmol) est traité par le diterbutyle dicarbonate (16,1 g, 74 mmol) dans l'eau (360 ml) en présence de soude 2N (72 ml) à température ambiante. Après 1 heure la réaction est diluée par de l'acétate d'éthyle (600 ml) et agitée pendant 10 minutes. Les 2 phases obtenues sont séparées par décantation; la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol (20:1; v/v). Le composé pur est isolé sous forme de sirop marron (11,1 g; 81%).
Analyse élémentaire (C15H20N2O5), % calculés : C 65,20; H 7,30; N 10,14; % trouvés : C 64.15; H 7.47; N 9.77. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. CDCU(ppm) : 1,44 s, 9H (tβu); 2,86 t, 2H (CH2); 3,45 m, 2H (CH2); 4,68 s, 1H (NH); 5,59 s, 1H (O-H); 6,77-7,26 m, 4H (Ar); 7,99 s, 1H (NH).
1 B - 4-chloro N-(terbutylcarbamate-trvptamine 5-O- carboxyméthyl) aniline :
Figure imgf000016_0001
Le 4-chloroaniline (500 mg; 3,92 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (15ml) en présence de carbonate de calcium (1,17 g; 11,75 mmol) à 0°C est traité, goutte à goutte, par le chlorure de chloroacétyle (0,37 ml); 4,7 mmol). Après 2 heures d'agitation à 0°C, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle puis filtré sur célite. La célite est lavée alternativement à la soude (2N) et à l'acétate d'éthyle. Les phases sont décantées; la phase organique est lavée à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop brut obtenu est remis en solution dans la méthyléthylcétone (8 ml) en présence du produit LA (433 mg; 1,57 mmol), de carbonate de potassium (525 mg; 3,93 mmol) et d'iodure de potassium (26 mg; 0,16 mmol). Le mélange est porté au reflux pendant 7 heures puis laissé une nuit à température ambiante. Le milieu est alors dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2N), à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/acétone (20:1; v/v). Le composé pur est isolé (488 mgl; 70 %) sous forme de sirop incolore. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. CDCh (ppm) : 1,44 s, 9H (tBu); 2,91 1, 2H (CH2); 3,43 m, 2H (CH2); 4,65 s, 3H (COCH2CM-NH); 6,92 dd,
1H (Ar); 7,06-7,61 m, 7H (Ar); 8,16 s, 1H (NH), 8,46 s, 1H (NH). 1 - Chlorhydrate du 4-chloro N-(tryptamine 5-O- carboxyméthyl) aniline:
Le composé 1B (200 mg; 0,45 mmol) en solution dans le toluène (10 ml) est traité par l'acide trifluoroactique ( 1,2 ml). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude (2N), à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée.
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:9:1, v/v). Le produit pur est isolé sous forme de solide beige ( 116 mg; 75%). Le composé obtenu est dilué dans le dichlorométhane et le chlorhydrate est formé par addition de la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique dans l'éther. Analyse élémentaire (Cι8Hι8N3O2Cl2); % calculés : C 56,85; H 5,04; N 10,25; % trouvés : C 56,86; H 5,08; N 10,61.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dpJppm) :
2,98 s, 4H (CH2); 4,72 s, 2H (COCH2O); 6,90 dd, 1H (Ar); 7,20-7,77 m, 7H (Ar);
8,01 s, 3H (NH3+); 10,41 s, 1H (NH); 10,89 s, 1H (NH). Point de fusion : 240°C.
Exemple 2 - Chlorhydrate du 4-fluoro N-(tryptamiπe 5-O- carboxyméthyl) aniline :
Figure imgf000017_0001
Le composé 2 est obtenu à partir de la 4-fluoroaniline (0,426 ml; 4,5 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,430 ml; 5,4 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine LA (497 mg; 1,8 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:16,5:1,5; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de poudre blanche (400 mg; 68%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 2.
Analyse élémentaire (GsHio tCbFCl). % calculés : C 59,42; H 5,26; N 11,55; % trouvés : C 59,91; H 5,31; N 11,42.
Spectre de résonnance magnétique nucléaire du proton. DMSO-D^(ppm) :
2,98 m, 4H (CH2); 4,70 s; 2H (COCH2O); 6,86 dd, 1H (Ar); 7,12-7,75 m, 7H (Ar); 10,28 s, 1H (NH); 10,87 s, 1H (NH). Point de fusion : 230°C.
Exemple 3 - Chlorhydrate de la N-(tryptamine 5-O- carboxyméthyl) 1-naphtylamine
Figure imgf000018_0001
Le composé 2. est obtenu à partir de la l-(naphtylamine) (0,338 ml); 1,8 mmol), de chlorure de chloracétyle (0,172 ml; 2,16 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine A (198 mg; 0,72 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:19:1; v/v). Le produit est obtenu sous forme de sirop légèrement jaune (137 mg; 53%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 3..
Analyse élémentaire (C22H22 3O2CI), % calculés : C 66,75; H 5,60; N 10,61; % trouvés : C 67,10; H 5,61; N 10,46. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dft(ppm) :
3,02 s, 4H (CH2); 4,87 s, 2H (COCH2O); 6,96 dd, 1H (Ar); 7,24-8,01 m, 13 H (Ar + NH3+); 10,21 s, 1H (NH); 10,91 s, 1H (NH). Point de fusion : 228°C.
Exemple 4 - Chlorhydrate de la 7-méthoxy N-ftrvptamine 5-O- carboxyméthyl) 1-naphtylamine :
Figure imgf000019_0001
Le composé 4 est obtenu à partir de la 7-méthoxy 1-naphtylamine (500 mg; 2,88 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,276 ml; 3,46 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine LA (318 mg; 1,15 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple !__.. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de poudre beige (304 mg; 58%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 4.
Analyse élémentaire (C23H24N3O3Cl), % calculés : C 64,86, H 5,68; N 9,87; % trouvés : C 64,72; H 5,78; N 9,73.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d^(ppm) :
2,91 m, 4H (CH2); 3,64 s, 3H (OMe); 4,87 s, 2H (COCH2O); 6,95 dd, 1H (Ar); 7,14- 7,88 m, 9H (Ar); 10,09 s, 1H (NH); 10,84 s, 1H (NH). Point de fusion : 160°C (décomposition). Exemple 5 - Chlorhydrate du 4-amino rN-(trvptamine 5-O- carboxyméthvDI biphényle :
Figure imgf000020_0001
Le composé 5. est obtenu à partir du 4-aminobiphényle (3 g; 17,7 mmol), de chlorure de chloroacétyle (1,7 ml; 21 ,2 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine LA (1,9 g; 7,08 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:9:1; v/v). Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche (1,14 g; 42 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate monohydrate du composé 5..
Analyse élémentaire (C24H26N3O3Cl), % calculés : C 65,50; H 5,95; N 9,54; % trouvés : C 66,97; H 5,95; N 9,45.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-ck (ppm) :
3,01 s, 4H (CH2); 4,75 s, 2H (COCH2O); 6,90 dd, 1H (Ar); 6,92-7,84 m, 12H (Ar); 8,09 s, 3H (NH3+); 10,38 s, 1H (NH); 10,91 s, 1H (NH).
Point de fusion : 173°C.
Exemple 6 - Chlorhydrate du 4-amino rN-(trvptamine 5-O- carboxyméthyl) 4'-méthyle biphényle :
Figure imgf000020_0002
Le composé 6. est obtenu à partir du 4-amino 4'-méthylbiphényle (réf. Byron, D.J. J.Chem. Soc. (C), 840-845 ( 1966)) (500 mg; 2,73 ml), de chlorure de chloroacétyle (0,261 ml, 3,27 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (361 mg; 1,31 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5, v/v). Le produit pur est isolé sous forme de poudre blanche (340 mg; 65%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther au chlorhydrate du composé £.
Analyse élémentaire (C25H26N3O2Cl), % calculés : C 68,88; H 6,01; N 9,64; % trouvés : C 69,93; H 6,16; N 9,76
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dft(ppm) :
2,33 s, 3H (Me); 2,96 m, 4 H (CH2); 4,73 s, 2H (COCH2O); 6,90 dd, 1H (Ar); 7,06- 7,80 m, 11H (Ar); 10,27 s, 1H (NH); 10,84 d, 1H (NH). Point de fusion : 173°C (polymorphisme).
Exemple 7 - Chlorhydrate du 4-amino TN-méthyl N-ftrvptamine 5-O-carboxyméthyl)1 biphényle :
Figure imgf000021_0001
Le composé 7. est obtenu à partir du (N-méthyl) 4-amino-p- biphényle (428 mg; 2,33 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,225 ml; 2,80 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine LA (255 mg; 0,932 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5, v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (190 mg; 51%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 7.
Analyse élémentaire (C25H26N3O2CI), % calculés : C 68,88; H 6,01; N 9,64; % trouvés : C 68,81; H 6,09; N 9,44. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dfi(ppm) :
3,02 m, 4H (CH2); 3,28 s, 3H (Me); 4,53 s, 2H (COCH2O); 6,63-7,79 m, 13 H (Ar);
8,08 s, 3H (NH3+)î 10,85 d, 1H (NH).
Point de fusion : 235°C (décomposition).
Exemple 8 - Chlorhydrate du 4-aminorN-(tryptamine 5-O- carboxyméthvm 3.2>-diméthyle biphényle :
Figure imgf000022_0001
Le composé & est obtenu à partir du 3,2'-diméthyl 4-aminobiphényle
(633 mg; 3,20 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,310 ml; 3,84 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine LA (345 mg; 1,28 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple J^. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol ammoniaque (80:18,5:1,5, v/v). Le produit pur est isolé (166 mg; 33%) et conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate hémihydrate du composé 8. Analyse élémentaire (C26H29N3θ2,5Cl), % calculés : C 68,03; H 6,36; N 9,15; % trouvés : C 69,04; H 6,45; N 8,94.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dfi(ppm) :
2,22 s, 3H (Me); 2,24 s, 3H (Me); 2,97-3,07 m, 4H (CH2); 4,76 s, 2H (COCH2O);
6,90 dd, 1H (Ar); 7,13-7,53 m, 10H (Ar); 7,96 s, 3H (NH3+); 9,56 s, 1H (NH);
10,91 s, 1H (NH). Point de fusion : 128°C. Exemple 9 - Chlorhydrate du 4-amino fN-ftryptamine 5-O-( - méthyl-carboxyméthvDI biphényle :
Figure imgf000023_0001
Le composé 9. est obtenu à partir du 4-aminobiphényle ( 1 g; 5,91 mmol), de chlorure d' α-méthyl-chloroacétyle (0,68 ml; 7,09 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine LA (631 mg; 2,28 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple .L La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:1 ;1, v/v). Le produit pur est isolé (451 mg; 50%) et conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé â.
Analyse élémentaire (C25H26N3O2Cl), % calculés : C 68,88; H 6,01; N 9,64; % trouvés : C 68,50; H 6,07; N 9,24.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dfi(ppm) :
1,56 d, 3H (Me); 2,98 s, 4H (CH2); 5,02 q, IH (CO-CHMe-O); 6,35 dd, IH (Ar); 7,19-7,82 m, 12 H (Ar); 8,02 s, 3H (NH3+); 10,47 s, IH (NH); 10,85 d, IH (NH).
Point de fusion : 184°C.
Exemple 10 - Chlorhydrate du 3-amino N-(trvptamine 5-O- carboxyméthyl) fluoranthène :
Figure imgf000023_0002
Le composé 10 est obtenu à partir du 3-aminofluoranthène (400 mg; 1,84 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,176 ml; 2,21 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (202 mg; 0,74 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1_. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18:2, v/v). Le produit pur est isolé (224 mg; 70%) et conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 1Q, Analyse élémentaire (C28H26N3O3Cl), % calculés : C 66,46; H 5,58; N 8,30; % trouvés : C 66,70; H 5,04; N 8,10.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dfJppm) :
3,02 s, 2H (CH2); 3,35 s, 2H (CH2); 4, 94 s, 2H (CO-CH2-O); 6,97 dd, IH (Ar); 7,23-
8,16 m, 15 H (Ar+NH3+); 10,44 s, IH (NH); 10,91 d, IH (NH). Point de fusion : 187°C (décomposition).
Exemple 11 - Chlorhydrate du 2-amino N-(tryptamine 5-O- carboxyméthyl) fluorène :
Figure imgf000024_0001
H
1 1
Le composé JJL est obtenu à partir du 2-aminofluorène (1 g; 5,52 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,53 ml; 6,6 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (610 mg; 2,2 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5, v/v). Le produit pur est isolé (560 mg; 64%) et conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 11. Analyse élémentaire (C25H24N3O2CI), % calculés : C 69,20; H 5,57; N 9,68; % trouvés : C 69,31; H 5,63; N 9,59.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dft(ppm) :
3,00 m, 4 H (CH2); 3,91 s, 2H (ArCH2Ar): 4,74 s, 2H (CO-CH2-O); 6,90 dd, IH
(Ar); 7,20-8,02 m, 10 H (Ar); 10,28 s, IH (NH); 10,86 s, IH (NH). Point de fusion : 168°C.
Exemple 12 - Chlorhydrate du 4-nitro N-(trvptamine 5-O- carboxyméthyl) aniline :
Figure imgf000025_0001
Le composé 12. est obtenu à partir de la 4-nitroaniline (1 g; 7,24 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,58 ml; 7,24 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine LA (800 mg; 2,90 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18:2; v/v). le produit pur est isolé sous forme de sirop jaune-orange (462 mg; 45%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 12. Analyse élémentaire (Cι8Hi9N4O4Cl,3/4 H2O), % calculés : C 53,47; H 5,11; N
13,86; % trouvés : C 54,26; H 5,11; N 13,42.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dfi(ppm) :
2,91 m, 4H (CH2); 4, 79 s, 2H (COCH2O); 6,86 dd, IH (Ar); 7,17-7,31 m, 3H (Ar);
7,97 d, 2H (Ar); 8,22 d, 2H (Ar); 10,84 s, IH (NH). Point de fusion : 73°C (décomposition). Exemple 13 - Chlorhydrate de la N-ftryptamine 5-O- carboxyméthyl) 1.2.3.4-tétrahydroquinoline :
Figure imgf000026_0001
Le composé 13. est obtenu à partir de la 1,2,3,4-tétrahydroquinoline (0,94 ml; 7,51 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,60 ml; 7,51 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (928 mg; 3,36 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (841 mg; 70 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 13. Analyse élémentaire (C21H24N3O2CI 1.2 H2O), % calculés : C 61,89; H 6,53; N
10,31; % trouvés : C 61,60; H 6,21; N 10,03.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-Sft(ppm) : 1,91 m, 2H (CH2); 2,66 1, 2H (CH2); 2,98 m, 4H (CH2); 3,781, 2H (CH2); 4,91 s, 2H
(COCH2O); 6,70 dd, IH (Ar); 7,01-7,60 m, 7H (Ar); 8,06 s, 3H (NH3+) 10,86 s, IH
(NH).
Point de fusion : 119-120°C. Exemple 14 - Chlorhydrate du 4-chloro N-(trvptamine 5-O- méthylsulfonyl) aniline :
Figure imgf000027_0001
Le composé 14 est obtenu à partir du 4-chloroaniline (1 g; 7,84 mmol), de chlorure de chlorométhanesulfonyl (1,17 g; 7,84 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine LA (866 mg; 3,13 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18:2; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop incolore (600 mg; 46%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 14.
Exemple 15 - Chlorhydrate du 4-nitro N-(N-diméthy1tryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline :
Figure imgf000027_0002
Le composé 1 est obtenu à partir de la 4-nitroaniline (200 mg; 1,45 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,12 ml; 1,45 mmol) et de bufoténine ( 118 mg; 0,58 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (85:14:1; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop jaune-orange (137 mg; 62%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 15.
Exemple 16 - Chlorhydrate de la N-(trvptamine 5-O-éthvP 1- naphtylamine :
Figure imgf000028_0001
Le composé 3. (200 mg; 0,55 mmol), en solution dans l'éther ethylique anhydre (5 ml), est traité par l'hydrure d'aluminium-lithium
(62 mg; 1,65 mmol) à température ambiante. Après 6 heures d'agitation la réaction est stoppée par addition de sulfate de sodium humide, puis diluée à l'acétate d'éthyle, filtrée sur célite et évaporée à sec.
Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque
(80:18:2; v/v). Le produit est obtenu sous forme de sirop incolore (154 mg;
81 %) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé lf>.
Exemple 17 - Chlorhydrate du 4-nitro 2-méthoxy N-(tryptamine 5-0-carboxyméthyl) aniline
Figure imgf000029_0001
Le composé 7 est obtenu à partir de la 2-méthoxy 4-nitro aniline (1,5 g; 8,92 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,71 ml; 8,92 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (1,37 g; 4,95 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:19:1; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de cristaux jaunes (600 mg; 32%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé 17. Analyse élémentaire (C19H21N4O5CI, 0,5 H2O), % calculés : C 53,09; H 5,16; N
13,03; Cl 8,25; % trouvés : C 53,86; H 5,16; N 12,61; Cl 8,36.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d^(ppm) : 3,01 m, 4H (CH2); 4,03 s, 3H (MeO); 4,85 s, 2H (COCH2O); 6,87 dd, IH (Ar); 7,21-
7,35 m, 3H (Ar); 7,84-7,97 m, 2H (Ar); 8,14 s, 3H (NH3+); 8,44-8,49 d, IH (Ar);
9,55 s, IH (NH); 10,97 d, IH (NH).
Point de fusion : 175°C (décomposition). Exemple 18 - Chlorhydrate du 4-nitro N-(trvρtamine 5-O- carboxypropyl) aniline:
Figure imgf000030_0001
Le composé 18. est obtenu à partir de la 4-nitroaniline (1 g; 7,24 mmol), de chlorure de 4-bromobutyryle (0,84 ml; 7,24 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine 1A (800 mg; 2,90 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange - dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:19:1; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de cristaux jaunes (388 mg; 35%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorohydrate du composé là- Analyse élémentaire (C 20H23N4O4CI, 0,5 H2O), % calculés : C 56,14; H 5,65; N
13,09; Cl 8,25; % trouvés : C 56,16; H 5,55; Cl 12,89.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dft(ppm) :
2,08 m, 2H (CH2); 2,62 1, 2H (CH2); 3,01 s, 4H (CH2); 4,01 1, 2H (CH2O); 6,70 dd,
IH (Ar); 7,08-7,24 m, 3H (Ar); 7,87-8,20 m, 7H (Ar+NH3+); 10,83 s, IH (NH); 10,89 s, IH (NH).
Point de fusion : 230°C (décomposition).
Exemple 19 - Chlorhydrate du 4-amino N-(tryptamine 5-0- carboxyméthyl) aniline
O
Figure imgf000030_0002
12 19A- 4-amino N-(terbutylcarbamate-tryptamine 5-0- ca boxyméthyl) aniline
Figure imgf000031_0001
Le composé 19A est obtenu à partir de l'intermédiaire obtenu lors de la synthèse de l'exemple 2. Ainsi, le 4-nitro N-(terbutylcarbamate- tryptamine 5-O-carboxymethyl) aniline (2 g; 4,4 mmol) en solution dans le méthanol (130 ml), est réduit par l'hydrogène (pression atmosphérique) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (5%). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est filtré sur" célite; la célite est lavée alternativement par du méthanol puis au dichlorométhane.
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange chloroforme/acétone (7:1; v/v). Le composé pur est isolé sous forme de mousse blanche (1,86 g; 99 %).
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dfJppm) :
1,39 s, 9H (tBu); 2,761, 2H (CH2); 3,19 m, 2H (CH2); 4,58 s, 2H; 4,92 s, 2H; 6,50 d,
2H (Ar); 6,90-7,31 m, 7H; 9,59 s, IH (NH); 10,71 s, IH (NH).
Exemple 19 - Chlorhydrate du 4-amino N-(tryptamine 5-0- carboxyméthyl) aniline
Le composé là (500 mg; 1,18 mmol)est préparé à partir du composé 19A selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple . La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (85:14:1; v/v). Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche (350 mg; 92%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate attendu. Analyse élémentaire
Figure imgf000031_0002
1,5 H2O), % calculés : C 50,95; H 5,94; N 13,20; Cl 16,71; % trouvés : C 50,96; H 5,63; N 12,88; Cl 16,53. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d^(ppm) : 2,99 s, 4H (CH2); 4,73 s, 2H (COCH20); 6,86 dd, IH (Ar); 7,21-7,33 m, 5H (Ar); 7,76 d, 2H (Ar); 8,06 s, 3H (NH3+); 10,13 s, 3H (NH3+); 10,45 s, IH (NH); 10,89 s, IH (NH). Point de fusion : 183°C.
Exemple 20 - Chlorhydrate de la 4-rN-(trvptamine 5-0- carboxyméthvDI benzamide
Figure imgf000032_0001
Le produit 19A (560 mg; 1,32 mmol) en solution dans la pyridine (15 ml) est traité à 0°C par le chlorure de benzoyle (153 μl; 1,32 mmol). Après 3 heures d'agitation à température ambiante le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé successivement par une solution saturée de sulfate de cuivre, l'eau, et enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Un solide beige clair est obtenu (648 mg; 93%). Ce composé est ensuite déprotégé selon la méthode décrite pour la préparation de l'exemple 1. La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18:1,5; v/v). Le produit pur est isolé sous la forme d'un solide beige qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 2Q. Analyse élémentaire (C25H25N4O3CLH2O), % calculés : C 62,17; H 5,63; N
11,60; Cl 7,34; % trouvés : C 62,24; H 5,46; N 10,98; Cl 7,64.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dft(ppm) :
3,04 m, 4H (CH2); 4,69 s, 2H (COCH2O); 6,93-7,93 m, 16H; 10,08 s, IH (NH); 10,25 s, IH (NH); 10,87 s, IH (NH). Point de fusion : 218°C. Exemple 21 - Chlorhydrate de la 4-rN-ftryptamine 5-0- carboxyméthvDI acétamide
Figure imgf000033_0001
Le composé 21 est obtenu à partir du composé 19A (535 mg; 1,26 mmol) et d'anhydride acétique (210 μl; 2,20 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 2Q.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5; v/v). Le produit pur- est isolé sous forme d'un sirop jaune qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 21 (304 mg; 60 %). Analyse élémentaire (C2oH23N4O3Cl, 1,6 H2O + excès 0,4 HCl), % calculés : C
53,83; H 6,01; N 12,55; Cl 11,12; % trouvés : C 53,56; H 5,62; N 12,28; Cl 11,05. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dfi(ppm) :
2,02 s, 3H (CH3); 2,99 s, 4H (CH2); 4,68 s, 2H (COCH2O); 6,87 dd, IH (Ar); 7,20-
7,62 m, 7H (Ar); 8,02 s, 3H (NH3+); 9,98 S, IH (NH); 10,12 S, IH (NH); 10,88 s,
IH (NH).
Point de fusion : 157°C.
Exemple 22 - Chlorhydrate de la 4-rN-(tryptamine 5-0- carboxyméthyl) méthanesulfonamide
Figure imgf000033_0002
Le produit 22 est obtenu à partir du composé 19A (600 mg; 1,41 mmol) et de chlorure de méthanesulfonic ( 109 μl; 1,41 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 2 .
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:18,5:1,5; v/v). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop jaune pâle qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 22 (430 mg; 70%). Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-d (ppm) :
2,90 m, 7H (CH3 + CH2); 4,67 s, 2H (COCH2O); 6,83 dd, IH (AR); 7,01-7,65 m, 7H
(Ar); 8,03 s, 3H (NH3+); 9,58 s, IH (NH); 10,20 s, IH (NH); 10,85 s, IH (NH).
Exemple 23 - Chlorhydrate du 4-cvano N-(tryptamine 5-0- carboxyméthyl) aniline
Figure imgf000034_0001
Le composé 23. est obtenu à partir de la 4-cyano aniline ( 1 g; 8,46 mmol), de chlorure de chloroacétyle (0,67 ml; 8,46 mmol) et du terbutylcarbamate de la 5-hydroxytryptamine JA (1,3 g; 4,70 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:19:1; v/v). Le produit pur est isolé sous forme de sirop ( 1,13 g; 60%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate du composé 23.
Analyse élémentaire (C19H19N4O2CI, 1 H2O), % calculés : C 58,69; H 5,44; N
14,41; Cl 9,12; % trouvés : C 58,90; H 5,09; N 14,03; Cl 9,30.
Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. DMSO-dft(ppm) :
2,96 s, 4H (CH2); 4,76 s, 2H (COCH2O); 6,83 dd, IH (Ar); 7,19-7,29 m, 3H (Ar); 7,75-7,98 m, 7H (Ar+NH3+); 10,74 s, IH (NH); 10,86 s, IH (NH).
Point de fusion : 161°C. Exemple 24 - Chlorhydrate du 4-aττιinométhyl N-(trvptamine 5- O-carboxyméthyl) aniline
Figure imgf000035_0001
Le composé 2 est synthétisé à partir de l'intermédiaire obtenu lors de la synthèse de l'exemple 23. Ainsi, le 4-cyano N-(terbutylcarbamate- tryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline (3,01 g; 6,93 mmol) en solution dans le tétrahydrofuranne (100 ml) en présence d'ammoniaque (8,7 ml) est réduit par l'hydrogène (pression atmosphérique) en présence d'une quantité catalytique de Nikel de Raney (2%). Après 7 heures d'agitation à" température ambiante le milieu est filtré sur célite; celle-ci est lavée par du tétrahydrofuranne et le solvant est évaporé sous vide.
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (80:19,5:0,5; v/v). Le composé pur est isolé sous forme de poudre blanche (1,99 g; 66%).
Le produit 24 est ensuite préparé à partir de cet intermédiaire selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1.
La purification du produit sous forme de base est effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque (85:14:1; v/v). Le produit est obtenu sous forme de sirop incolore (1,1 g; 71%) qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au chlorhydrate attendu. Exemple 25 - Chlorhydrate du 4-(méthanesulfonamide-méthyl) N-(trvptamine 5-0-carboχyméthyl) aniline
Figure imgf000036_0001
Le produit 25. est obtenu à partir de l'intermédiaire 4-aminométhyl
N-(terbutylcarbamate-tryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline obtenu lors de la synthèse de l'exemple 24. (600 mg; 1,37 mmol) et de chlorure de méthanesulfonic (104 μl; 1,41 mmol) selon la prédure décrite pour la préparation de l'exemple 2Q. La purification du produit sous forme de base est effectuée par' chromatographie sur colonne de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol ammoniaque (80:18,5:1,5; v/v). Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop jaune pâle qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 25. (248 mg; 41%).
ETUDE D'AFFINITE POUR LES RECEPTEURS 5-HTι D
Cette étude est réalisée selon la technique décrite par Pauwels et al. (Biochem Pharmacol. 1993 sous presse).
Préparation des membranes
Des cerveaux de mouton sont prélevés à l'abattoir local et transportés dans la glace. Les noyaux caudés sont prélevés, pesés et homogénéisés au Polytron pendant 20 sec (vitesse 6-7) dans 20 volumes de Tris-HCl 50 mM, pH 7,7. L'homogénat est centrifugé 10 mn à 48000 g avec une centrifugeuse L5 50E (Beckman).
Le culot repris par 20 volumes de Tris-HCl 50 mM, pH 7,7 est placé dans un bain-marie à 37°C pendant 10 mn, puis recentrifugé 10 mn à 48000 g. Le culot alors obtenu est aussitôt congelé en fractions de 0,5 g de tissu.
Affinités
Le culot est décongelé et homogénéisé au Dounce dans 80 volumes de Tris-HCl 50 mM, pH 7,7 contenant 4 mM CaCl2 10 μM de pargyline et 0,1% d'acide ascorbique.
L'affinité est réalisée à 25°C en incubant pendant 30 mn :
- 0,1 ml de tampon ou 10 μM en concentration finale de sumatriptan pour obtenir le binding non spécifique,
- 0,8 ml de membrane, - 0,1 ml de 3H-5-HT (15 à 30 Ci/mM, New England Nuclear France).
L'incubation est terminée par la filtration rapide sur filtres GF/B et rinçage avec 3 fois 3 ml de tampon glacé, à l'aide d'un harvester de fabrication Brandel permettant de filtrer 48 échantillons. Les filtres sont introduits dans des fioles contenant 4 ml de liquide scintillant emulsifier- safe (Packard) et la radioactivité mesurée avec un compteur Tri-carb 4640 (Packard).
L'ICso (concentration qui inhibe de 50% l'affinité spécifique) est déterminée graphiquement. Les affinités des différents produits faisant partie de cette invention pour les autres récepteurs ont été mesurées selon les techniques décrites dans les références suivantes : * 5-HT1A et B Peroutka S.J. Pharmacological differentiation and characterization of 5- HTIA, 5-HT IB and 5-HTιc binding sites in rat frontal cortex. J. Neurochem.,
45, 529-540, 1986.
* 5-HTιc
Pazos A., Hoyer D. and Palacios J.M. The Binding sites of serotonergic ligands to the porcine choroid plexus : characterization of a new type of serotonin récognition site. Eur. J. PharmacoL, 106, 539-546, 1985.
* 5-HT2
Leysen J.E., Niemegeers C.J.E., Van Nueten J.M. and Laduron P.M. 3H- ketanserine (R 41468), a sélective 3H ligand for serotonin 2 receptor biding sites. Mol. PharmacoL, 21, 301-330, 1982. * αl
Leslie Morrow A. and Creese I. Characterization of αl-adrenergic receptors subtypes in rat brain : a réévaluation of 3H-WB4101 and 3H prazosin binding. Mol. PharmacoL 29, 321-330, 1986. * α2
Mallard N.J., Tyacke R., Hudson A.L and Nutt D.S. Comparative binding studies of 3H-idazoxan and 3H-RX821002 in the rat brain. Brit. J. PharmacoL 102, 221P, 1991. * D2 Nisnik H.B., Grigoriadis D.E., Pri-Bar L, Buchman O. and Seeman P. Dopamine D2 receptors selectively labeled by a benzamide neuroleptic : 3H- YM-09159-2 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. PharmacoL 329,333-343, 1985.
Figure imgf000039_0001
Les nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines faisant partie de cette invention sont des ligands ayant une affinité exceptionnelle pour les récepteurs 5 HTI D et apparentés comme le démontrent les exemples décrits ci-dessus. De nombreux composés, faisant partie intégrante de la présente invention, présentent en outre l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour le récepteur 5 HTID par rapport aux récepteurs 5 HTIA, 5 HT ic, 5 HT2, αl, α2, D2. La sélectivité de certains composés de la présente invention et en particulier leur affinité préférentielle pour le récepteur 5 HTID par rapport au récepteur 5 HTIA représente un avantage très important par rapport aux ligands du récepteur 5 HTID connus jusqu'ici (cf. Annual Reports in Médicinal
Chemistry, vol 27, chapitre 3, p. 25; Académie Press, 1992).
En thérapeutique humaine, les composés de formule générale I selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la- prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de la schizophrénie, de l'anxiété, de la migraine, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire.
La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule I à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre de substances autres que des diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des elixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solution aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et ' stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipents tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour, de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de lmg à 50mg. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention (dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule
I selon la présente invention.
Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour un comprimé composant actif (exemple 2) 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5
100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés. B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif (exemple 1) 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0 5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy- propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules mg pour une capsule composant actif (exemple 2) 10,0
* amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex Q
Poids de remplissage 100,0
* une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n° 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule. Sirop mg par dose de 5 ml composant actif (exemple 12) 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration. Suppositoires composant actif (exemple 3) 10,0 mg
* Witepsol H15 complément à 1,0 g
* marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g. Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n° 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre. Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000046_0001
dans aque e
Ri représente un radical arylamine de formule :
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
dans lesquelles :
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle, ou un radical acyle (COR" ι) dans lequel R" ι est un radical alkyl ramifié ou linéaire, un radical phényle ou benzyle
V représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, pouvant être en diverses positions sur le noyau aromatique auquel ils sont attachés tel qu'un hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire, (éventuellement substitué par OH, NH2, NHR"ι , SR" OR"ι, COR"ι, NHCOR"ι, NHSθ2R" ι), un radical phényle (pouvant lui-même être diversement substitué), benzyle, cycloalkyle, un halogène (F, Cl, Br ou I), un nitrile (CN), un nitro (NO2), un hydroxyle (OH), un éther (OR"ι), un acyle (COR"ι), un thioalkyle (SR" ι), une aminé (NH2 ou NHR" i) une amide (NHCOR"ι), une sulfonamide (NHSθ2R"ι) ou un hétérocycle tel qu'un imidazole, triazole, thiazole, pyrrole, furanne ou thiophène. R"ι représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical phényle (pouvant lui-même être diversement substitué), benzyle ou cycloalkyle.
X et Y représentent indépendamment un groupement méthylène (CH2), un résidu aminé (NR"ι), un oxygène (O) ou un soufre (S). W représente un radical alkyle ramifié ou linéaire éventuellement substitué par un groupement alcohol, alcoxy, thiol, alkylthio ou aminé, un radical phényle, benzyle ou cycloalkyle.
Z représente C=O, SO2, (CH2)n, CO (CH2)n, ou SO 2 (CH2)n, dans lesquels n est un nombre entier compris entre 1 et 5. R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou Unéaire ou un radical phényle, benzyle, cycloalkyle, pyrrole, furane, pyridinyle, thiophényle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, aryle, acyle, alcoxy et alkylthio. R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical phényle.
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical benzyle ou phénéthyle.
R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de fluor ou de brome ou un radical alkyle linéaire ou ramifié.
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ramifié ou linéaire ou un radical benzyle ou phénéthyle.
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical acyle (COR ), acyloxy (Cθ2R ) ou acylamino (CONHR ) dans lesquels R représente un radical alkyle Unéaire ou ramifié, ou un radical phényle diversement substitué.
Leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables thérapeutiquement, les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques pouvant en outre se présenter sous la forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères purs.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri représente un groupe aryle tel qu'un phényle ou un naphtyle éventueUement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, acyle, alcoxy, alkylthio ou nitro.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un phényle éventuellement substitué par un aryle (tel qu'un phényle) ou un hétérocycle tel qu'un imidazole, un triazole, thiazole, pyrrole, furane ou thiophène.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente CO.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente SO2.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente (CH2)n dans lequel n est compris entre 1 et 5.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 et R'2 représentent un hydrogène.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un hydrogène.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un méthyle.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' i représente un hydrogène.
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un hydrogène.
12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente un hydrogène.
13. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 et
Rô représentent un hydrogène.
14. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié.
15. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 et RÔ représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié.
16. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, à l'état de sel acceptable pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des fumarates ou des maléates.
17. Composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants :
- chlorhydrate du 4-chloro N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline
- chlorhydrate du 4-fluoro N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline
- chlorhydrate de la N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) 1-naphtylamine - chlorhydrate de la 7-méthoxy N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl 1- naphtylamine
- chlorhydrate du 4-amino [N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl)] biphényle
- chlorhydrate du 4-amino [N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyï)] 4'- méthyle biphényle
- chlorhydrate du 4-amino [N-méthyl N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl)] biphényle
- chlorhydrate du 4-amino[N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl)] 3,2'- diméthyle biphényle - chlorhydrate du 4-amino [N-(tryptamine 5-O-(α- m ét h y l - carboxyméthyl)] biphényle
- chlorhydrate du 3-amino N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) fluoranthène
- chlorhydrate du 2-amino N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) fluorène - chlorhydrate du 4-nitro N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl-aniline
- chlorhydrate de la N-(tryptamine 5-O-carboxyméthyl) 1,2,3,4- tétrahydroquinoline
- chlorhydrate du 4-chloro N-(tryptamine 5-O-méthylsulfonyl) aniline
- chlorhydrate du 4-nitro N-(N-diméthyltryptamine 5-O-carboxyméthyl) aniline - chlorhydrate de la N-(tryptamine 5-O-éthyl) 1-naphty lamine
18. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels, solvats ou bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II)
Figure imgf000050_0001
dans laquelle Ri, Z et R'2 ont les significations indiquées en référence à la formule générale (I) et où X est défini comme un groupe partant tel qu'un halogène (brome, iode ou chlore), un O-mésylate, un O- tosylate ou un O- triflate, avec un dérivé de la sérotonine de formule générale (III)
Figure imgf000050_0002
σπ) dans laquelle R 3, R4, 5 et g ont a signi cation indiquée en référence à la formule générale (I).
19. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laqueUe Z représente CO et R'2 représente un hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V)
Figure imgf000050_0003
dans laquelle R2 a la signification indiquée en référence à la formule générale (I) avec, tout d'abord, un dérivé de formule générale (IV)
Ri - H
(IV) dans laquelle Ri est défini comme précédemment, puis avec un dérivé de formule générale (III) dans laquelle R3, R4, R5 et Rg sont définis comme dans la formule générale (I).
20. Procédé selon l'une des revendications 18 et 19, caractérisé en ce que l'on convertit un composé de formule générale (I) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé en un autre composé de formule générale (I) et/ou l'on convertit un composé de formule générale (I) ou un sel d'un tel composé en un sel, solvat ou bioprécurseur acceptable pour l'usage pharmaceutique.
21. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 17 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine, à la dépression, aux désordres compulsifs obsessionnels, à l'anxiété, à la schizophrénie, à l'agressivité et/ou l'alcoolisme et/ou le comportement associai, à la migraine ou autres désordres vasospasmodiques, aux désordres alimentaires tels que la boulimie et l'anorexie, aux disfonctionnements sexuels.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009288A1 (fr) * 1994-09-22 1996-03-28 Pierre Fabre Medicament Ethers aromatiques derives d'indoles comme '5ht1-like' ligands
WO1996026923A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pierre Fabre Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
WO1997046525A1 (fr) * 1996-05-30 1997-12-11 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Derives de 5-alcoxy-tryptamine, preparation et utilisation de ces derniers comme agonistes des recepteurs 5-ht1d
WO1998051301A1 (fr) * 1997-05-14 1998-11-19 Pierre Fabre Medicament Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques
US7153882B2 (en) 2000-11-02 2006-12-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating demantia and methods of use thereof
US7803790B2 (en) 2005-05-09 2010-09-28 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US7998980B2 (en) 2006-09-15 2011-08-16 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US8916550B2 (en) 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
KR20200026120A (ko) * 2018-08-29 2020-03-10 숙명여자대학교산학협력단 치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11724985B2 (en) 2020-05-19 2023-08-15 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
US11807621B2 (en) 2020-01-29 2023-11-07 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2168347A (en) * 1984-12-13 1986-06-18 Glaxo Group Ltd Indoles
GB2185020A (en) * 1986-01-08 1987-07-08 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB2191488A (en) * 1986-06-12 1987-12-16 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
WO1992014708A1 (fr) * 1991-02-22 1992-09-03 Glaxo Group Limited Derives d'indoles et compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2168347A (en) * 1984-12-13 1986-06-18 Glaxo Group Ltd Indoles
GB2185020A (en) * 1986-01-08 1987-07-08 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB2191488A (en) * 1986-06-12 1987-12-16 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
WO1992014708A1 (fr) * 1991-02-22 1992-09-03 Glaxo Group Limited Derives d'indoles et compositions pharmaceutiques les contenant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. J. STREET ET AL.: "Synthesis and serotonergic activity of 5-(oxadiazol)tryptamines : potent agonists for 5-HT1D receptors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 11, 28 May 1993 (1993-05-28), WASHINGTON US, pages 1529 - 1538 *

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852049A (en) * 1994-09-22 1998-12-22 Pierre Fabre Medicament Aromatic ethers derived from indoles which are useful as medicaments
WO1996009288A1 (fr) * 1994-09-22 1996-03-28 Pierre Fabre Medicament Ethers aromatiques derives d'indoles comme '5ht1-like' ligands
WO1996026923A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pierre Fabre Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FR2731223A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
WO1997046525A1 (fr) * 1996-05-30 1997-12-11 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Derives de 5-alcoxy-tryptamine, preparation et utilisation de ces derniers comme agonistes des recepteurs 5-ht1d
FR2763243A1 (fr) * 1997-05-14 1998-11-20 Pf Medicament Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques
WO1998051301A1 (fr) * 1997-05-14 1998-11-19 Pierre Fabre Medicament Utilisation d'amines indoliques comme medicaments antithrombotiques
US7153882B2 (en) 2000-11-02 2006-12-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating demantia and methods of use thereof
US7786162B2 (en) 2000-11-02 2010-08-31 Raptor Pharmaceutical Corp. Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating dementia and methods of use thereof
US8258172B2 (en) 2000-11-02 2012-09-04 Raptor Pharmaceutical Corp Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating dementia and methods of use thereof
US8691864B2 (en) 2000-11-02 2014-04-08 Nigel H. Greig Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating dementia and methods of use thereof
US7803790B2 (en) 2005-05-09 2010-09-28 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US8916550B2 (en) 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US8389546B2 (en) 2006-09-15 2013-03-05 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US7998980B2 (en) 2006-09-15 2011-08-16 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US9181219B2 (en) 2006-09-15 2015-11-10 Hydra Biosciences, Inc. Compounds of modulating TRPV3 function
KR20200026120A (ko) * 2018-08-29 2020-03-10 숙명여자대학교산학협력단 치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102242658B1 (ko) 2018-08-29 2021-04-21 숙명여자대학교산학협력단 치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11807621B2 (en) 2020-01-29 2023-11-07 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders
US11724985B2 (en) 2020-05-19 2023-08-15 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
US11746088B2 (en) 2020-05-19 2023-09-05 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
US11834410B2 (en) 2020-05-19 2023-12-05 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
US11958807B2 (en) 2020-05-19 2024-04-16 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
US12110272B2 (en) 2020-05-19 2024-10-08 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use

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