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WO1994022838A1 - Pyrazole derivative - Google Patents

Pyrazole derivative Download PDF

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Publication number
WO1994022838A1
WO1994022838A1 PCT/JP1994/000587 JP9400587W WO9422838A1 WO 1994022838 A1 WO1994022838 A1 WO 1994022838A1 JP 9400587 W JP9400587 W JP 9400587W WO 9422838 A1 WO9422838 A1 WO 9422838A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
same
independently
aromatic
halogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000587
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keizo Tanikawa
Yoshimasa Kamikawaji
Keisuke Odoi
Tsutomu Higashiyama
Masayuki Sato
Yukinori Masuda
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority to EP94912072A priority Critical patent/EP0693480A4/en
Priority to US08/525,555 priority patent/US5721264A/en
Priority to AU64372/94A priority patent/AU679735B2/en
Priority to KR1019950704032A priority patent/KR960701023A/ko
Publication of WO1994022838A1 publication Critical patent/WO1994022838A1/ja
Priority to US08/998,671 priority patent/US5846991A/en

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to the treatment of various cardiovascular diseases, in particular hypertension, heart failure and venous insufficiency, and glaucoma, diabetic retinopathy and various central nervous system diseases, such as anxiety, depression, reduced memory, Alzheimer's disease or
  • the present invention relates to a novel virazole compound useful as an angiotensin II antagonist in the treatment of chronic kidney disease, a tautomer and a salt thereof.
  • the renin-angiotensin system plays a central role in normal jflLBE regulation and plays a major role in the development of hypertension and congestive heart failure.
  • Angiotensin II is an octapeptide hormone, and is mainly produced in blood by the cleavage of the decapeptide angiotensin I by angiotensin converting enzyme (ACB). This ACB is located on the vascular endothelium of the lung, kidney and many other organs.
  • Angiotensin II a potent arterioconstrictor of the renin-angiotensin system, acts on specific receptors on the cell membrane surface.
  • angiotensin II receptor angiotensin II receptor.
  • Some angiotensin II peptide analogs block this receptor by antagonistically blocking the receptor.
  • it is known to inhibit its action its application in experimental and clinical applications was limited due to its partial agonist activity and poor oral absorption [H Antonaccio , Clin. Exp. Hypertens., A4, 27-46 (1982)].
  • the present invention relates to a novel birazol compound useful as an angiotensin II antagonist in the treatment of diseases such as hypertension, congestive heart failure, chronic renal failure, aldosteronism, and increased intraocular pressure, a tautomer and a salt thereof.
  • diseases such as hypertension, congestive heart failure, chronic renal failure, aldosteronism, and increased intraocular pressure, a tautomer and a salt thereof.
  • Pyrazole compounds of the present invention have conducted extensive investigation results having conducted a surprisingly also different present invention and any of the compounds disclosed in the above literature and the tautomers and salts, Arufatau 2 not only AT! Receptor It has been found to be useful as an angiotensin 11 antagonist that can also bind to the receptor, and is an even better compound as an antihypertensive, such as the aforementioned congestive heart failure, chronic dysfunction, aldosteronism, and increased intraocular pressure. The present inventors have found that it can be an active ingredient of a drug for preventing and treating diseases and completed the present invention.
  • the present invention relates to the general formula [1]
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the alkyl group of ⁇ the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, C! NR 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently And a hydrogen atom, ⁇ .
  • R 8 and R 8 ′ are each independently And a hydrogen atom, ⁇ .
  • To the alkyl group or C e . Means an aromatic group.
  • the alkenyl group of ⁇ the alkenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • An NR 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as defined above.), SR 8 (R 8 is the same as defined above.), An aromatic group, or a heterocyclic group It may be arbitrarily substituted. ⁇ ,
  • Alkynyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, ⁇ ⁇ .
  • NR 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as defined above.), SR 8 (R 8 is the same as defined above.), And C e to. May be arbitrarily substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • a cycloalkyl group of ⁇ the cycloalkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, or.
  • NR 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as defined above.), SR 8 (R 9 is the same as described above.), An aromatic group, or a heterocyclic group May optionally be substituted.
  • ⁇
  • a cycloalkenyl group of ⁇ a cycloalkenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or NR 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as described above.), SR 8 (R 8 is the same as described above.), And C e to. May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • R 8 and R 8 ′ are each independently the same as described above.
  • SR 8 R 8 is the same as described above.
  • C e to. May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • the aromatic group of ⁇ The aromatic group is: Alkyl group, halogen atom, hydroxy group, ⁇ ⁇ .
  • R 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as defined above.), SR 8 (R 8 is the same as defined above.), And C e . And optionally substituted with an aromatic group or a complex ring group. ⁇ ,
  • Heterocyclic group ⁇
  • the heterocyclic group is ⁇ .
  • R 8 and R 8 ′ are each independently the same as described above
  • SR 8 R 8 is the same as described above
  • ⁇ May be arbitrarily substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • An acyl group ⁇ the acyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • NR 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as defined above.), SR 9 (R 9 is the same as defined above.), And an aromatic group of C e to C 10 Or optionally substituted with a heterocyclic group. ⁇ ,
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group.
  • NR 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as described above.), SR 8 (R 8 is the same as described above.), And an aromatic group of C e to C 1 () Or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • An alkoxycarbonyl group of ⁇ the alkoxycarbonyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • R 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as defined above.), SR 8 (R s is the same as defined above.), And C e to. May be arbitrarily substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • an aryloxycarbonyl group ⁇ the aryloxycarbonyl group is ⁇ ⁇ .
  • R 2 represents a halogen atom, a nitro group, Shiano group, a formyl group, a sulfonic acid group, sulfonic acid amino de group, P0 2 H 2, P0 8 H 2, 5 Tetorazoriru group, 5 - Tetorazorirumechi group, 5 - tetra Zolylethyl group,
  • Alkyl group ⁇ said alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of ⁇ Ci o, NR ie R ie '(R 1 0 and R le' are each independently a hydrogen atom, ⁇ . Alkyl group, and ⁇ refers to an aromatic group..), SR 1 1 ( R 1 1 is as defined 1 0.), C e ⁇ . May be arbitrarily substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • Alkenyl group ⁇ the alkenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, ⁇ And NR 10 R 10 * (R 10 and R 1D ′ are each independently the same as described above.), SR 11 (R 11 is the same as described above.), And C e . May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • Alkynyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • NR 10 R 10 ′ R 10 and R 111 ′ are each independently the same as described above.
  • SR 11 R 11 is the same as described above.
  • And! May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • Cycloalkenyl group ⁇ said cycloalkenyl group C 8 -C 10 is a halogen atom, hydrate port hexyl group, an alkoxy group of ⁇ C 10, NR ie R 1 (r (R 10 and R ie 'are each independently Same as above. :), SR 11 (R 11 is the same as above.), And an aromatic group or a heterocyclic group of C e to d.
  • the aromatic group of ⁇ The aromatic group is: Alkyl group, a halogen atom, human Dorokishiru group, (;!.. ⁇ ⁇ Alkoxy group, NR ie R ie '(the R ie and R 1 (r are respectively independent, the same), SR 11 ( R 11 is the same as defined above.) And C e may be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • a Hajime Tamaki ⁇ said heterocyclic group is an alkyl group ⁇ C 1 (), a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, NR 10 R 10 '(R 10 and R are each independently the same as defined before SL. :), SR 11 (R 11 is the same as described above.), C e to C 10 aromatic group, or heterocyclic group. ⁇ ,
  • An acyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • Ci Ci ⁇ .
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group.
  • Ci An alkoxycarbonyl group of ⁇ the alkoxycarbonyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or d.
  • Alkoxy group, NR 10 R 10 "(R 10 and R ie 'is independently, respectively therewith, the same. :), SR 11 (R 11 wherein the same. :), C e ⁇ C 1 ( ) May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • An aryloxycarbonyl group ⁇ wherein the aryloxycarbonyl group is d to An alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, and.
  • Alkoxy group, NR 10 R 10 '(R ie and R 1 ()' are each independently hydrogen atom, - (;!... Means an alkyl group or a C e-aromatic groups of :) , SR 11 (R 11 is the same as above.),
  • R 12 is a hydrogen atom or
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of ⁇ Cio, NR 10 R 10 * (R 10 and R 10 ′ are each independently the same as defined above.), SR 11 (R 11 Is the same as defined above.), C e to C 10 aromatic group, or heterocyclic group.
  • X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 18 (R 18 is the same as R le ).
  • R 1 is a hydrogen atom, ⁇ alkyl group ⁇ said alkyl group and 0 10 is a halogen atom, a hydroxyl group, ⁇ .
  • R 10 R 10 ′ R 10 and R ie ′ are each independently the same as described above
  • SR 11 11 is the same as described above
  • acyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of ⁇ , NR R 1 " 1 ' (R 10 and are each independently the same as defined above.), SR 11 (R 11 is the same as defined above), C e to C 10 aromatic group, or optionally substituted with a heterocyclic group. Is also good.
  • X 2 is an oxygen atom, S (0) n 2 (n 2 means 0, 1, 2 or 3), or NR 16 ⁇ R 16 is the same as R 12 , or S 0 2 R ie (R 16 is an alkyl of (The alkyl group may be optionally substituted with a halogen atom.).
  • R 8 is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, a formyl group, grayed Anijiru group, amidino group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid Ami de group, P0 2 H 2, P0 8 H 2, 5 - tetrazolyl group , 5-tetrazolylmethyl group, 5-tetrazolylethyl group;
  • the alkyl group of ⁇ the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, C!
  • NR 18 R 18 ′ (R 18 and R 18 ′ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group of ⁇ ⁇ or an aromatic group of ::), SR 18 (R lfl Is the same as R 18. ), C e ⁇ C ,. May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • the alkenyl group of ⁇ the alkenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • Alkoxy group, NR l8 R 18 '(R 18 and R 18' are each independently the same.), SR 18 (R 18 is as defined above.), An aromatic group, or heterocyclic group It may be arbitrarily substituted. ⁇ ,
  • Alkynyl group ⁇ said alkynyl group C 2 -C 10 is a halogen atom, a hydroxyl group, Ci ⁇ .
  • R 18 R 18 ′ (R 18 and R 18 ′ are each independently the same as described above.), SR 18 (R 18 is the same as described above.), And an aromatic group of C e to C 1 () Group or heterocyclic group It may be arbitrarily substituted. ⁇ ,
  • Cycloalkyl group ⁇ said cycloalkyl group C 8 ⁇ C 1 () is a halogen atom, hydroxy sill group, ⁇ ⁇ .
  • R 18 R 18 ′′ (R 18 and R 18 ′ are each independently the same as described above.), SR 18 (R 18 is the same as described above.), And an aromatic compound of C e to C 1 () Optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • a cycloalkenyl group of ⁇ a cycloalkenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or And NR 18 R 18 ′ (R 18 and R 18 ′ are each independently the same as described above.), SR 18 (R 18 is the same as described above.), And. May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • the aromatic group is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a guanidyl group, an amidino group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid amide group, P0 2 H 2 , P0 8 H 2 , 5-tetrazolyl group,
  • the alkenyl group of ⁇ the alkenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • Alkoxy group, NR l8 R 18 '(R 18 and R 18' are each independently the same.), SR 18 (R 18 is as defined above.), An aromatic group of C e -C 10, Or it may be optionally substituted with a heterocyclic group. ⁇ ,
  • Cycloalkyl group ⁇ said cycloalkyl group, a halogen atom, hydroxy sill group, an alkoxy group of ⁇ C 10, NR 18 R 18 '(R 18 and R 18' are each independently the same.), SR 18 (R 18 is the same as above.), C e .
  • Aromatic group or complex It may be optionally substituted with a ring group.
  • n 2 means 0, 1 or 2
  • R 20 is a hydrogen atom or C! Alkyl group
  • ⁇ said alkyl group-C 10 is a halogen atom, a hydroxyl group, ⁇ .
  • NR l8 R 18 '(R 18 and R 18' are each independently the same.)
  • ⁇ , And X 8 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 21 (R 21 is the same as R 18 ). ]
  • R 22 is a hydrogen atom, a C 10 alkyl group ⁇ the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • R 18 R 18 ′ (R 18 and R 18 ′ are each independently the same as described above.), SR 18 (R 18 is the same as described above.), ⁇ ⁇ . May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ , Or ⁇ .
  • the Ashiru group ⁇ said Ashiru group, a halogen atom, arsenic Dorokishiru group, an alkoxy group of ⁇ C 1 (), NR l8 R 18 '(R 18 and R 18' are each independent, the same.), SR 18 (R 18 is the same as above.), C e ⁇ . May be arbitrarily substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • Means X 4 is an oxygen atom
  • C e ⁇ May be arbitrarily substituted with 1 to 5 aromatic groups, heterocyclic groups, or the oxadiazole group represented by R 2 . ]
  • Heterocyclic group is an alkyl group of ⁇ 01 () , a halogen atom, a hydroxyl group, ⁇ .
  • NR 18 R 18 ′ R 18 and R 18 ′ are each independently the same as described above.
  • SR 18 R 18 is the same as described above
  • C e to C 10 aromatic It may be optionally substituted with a group or a heterocyclic group.
  • the sacyl group is a halogen atom, a hydroxyl group,
  • NR l8 R 18 '(R 18 and R 18' is it ⁇ is independently as defined above,.), SR 19 (R 18 is the same as above.) May be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group.
  • Alkoxy group, NR l8 R 18 '(R 18 and R 18' are independently of their respective, the same.), SR 19 (R 18 is as defined above.), C e ⁇ . May be arbitrarily substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • Alkoxycarbonyl group ⁇ said alkoxycarbonyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of ⁇ C 10, NR 18 R 18 '(R 18 and R 18' are independently, respectively therewith, the same.) , SR 18 (R 18 is the same as described above), C e to C 1 (l may be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.),
  • Aryloxycarbonyl group wherein the aryloxycarbonyl group is d to Ci.
  • R 27 ( ⁇ 6 means 0, 1 or 2
  • R 27 is the same as R 1 , nitro group, cyano group, formyl group, guanidyl group, amidino group, sulfonic acid group , sulfonic acid amino de group, P0 2 H 2, ⁇ 0 8 ⁇ 2, 5- tetrazolyl group, or means a Okisajiazo Ichiru group shown by R 2, chi beta is a covalent bond, an oxygen atom, S (0) n (the [pi beta means 0, 1, 2 or 3.) e or NR 28 ⁇ R 28 is equal to or R 2, or S0 2 R 28 (R 28 is the ⁇ . alkyl group (said alkyl group is It may be arbitrarily substituted with a halogen atom, which means). ⁇ Means ] Or
  • niX 7 C0R 80 [m 4 means 0, 1 or 2, R 80 is a hydrogen atom, an alkyl group ⁇ said alkyl group and 0 10 is a halogen atom, a hydroxyl group, ⁇ .
  • X 7 represents an oxygen atom, a hydrophobic yellow atom, or NR 82 (R 82 is the same as R 18 )].
  • R 4, R 6, and R e are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, a formyl group, Guanijiru group, amidino group, a carboxyl group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid Ami de group, P0 2 H 2, P0 S H 2 , 5 Tetorazoriru group,
  • Alkyl group ⁇ said alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of ⁇ do
  • NR 88 R 88 ' R 88 and R 88' are each independently a hydrogen atom, ⁇ . Alkyl or - Cm Means an aromatic group.
  • SR 84 R 84 is the same as R 88.
  • C e ⁇ . May be arbitrarily substituted with an aromatic group or a heterocyclic group. ⁇ ,
  • Ashiru group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of ⁇ 0 10, NR 88 R 88 ' (R 88 and R 88' are each independently as defined above,).
  • SR 84 R 84 is the same as defined above), and may be optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • R T is a carboxyl group (said carboxyl group may be protected with a methyl group, t- butyl group.), A sulfonic acid group, a sulfonic acid amine de group, P0 2 H 2, P0 8 H 2, 5 one A tetrazolyl group (the tetrazolyl group may be protected by a triphenylmethyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a benzyl group, etc.), an oxaziavul group represented by R 2 ,
  • X 8 R 85 (R 86 is the same as R 12 , X 8 is an oxygen atom, a yellow atom or NR 8 e (R 8 e is the same as R 88 ), or S 0 2 R 87 (R 87 represents an alkyl group represented by the formula: May be optionally substituted with a halogen atom. ) Means ) Means ⁇ Or a heterocyclic group ⁇ the heterocyclic group is! An alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and. R 88 R 88 ′ (R 88 and R 88 ′ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group of C! C! O or an aromatic group of Ce to.), SR 88 ( ... R 88 is the R 38 in the same>, C e ⁇ an aromatic group, or may be optionally substituted by a heterocyclic group ⁇ , or a substituent shown below:
  • X represents a nitrogen atom or N ⁇ 0;
  • Y and Z each independently represent a nitrogen atom or CR 4e (R 40 is the same as
  • A represents (CR 41 R 41 ') m 7 -L- (CR 2 R 42 ') ⁇ 7 ( ⁇ and n 7 each independently represent 0, 1, 2, or 3; R 41 , R 41 ', R 2 , and 2 ' are each independently the same as R 4 , L is a covalent bond, an oxygen atom, a carbonyl group, R 48 (R 48 is a hydrogen atom,
  • D is C e ⁇ .
  • the aromatic group may be optionally substituted with 1 to 5 substituents represented by R 8 );
  • E is (CR 62 R 68) m e X 8 ⁇ m e means 0, 1 or 2,, R 62 and R 68 are their respective independently identical to R 4, X 8 is a covalent bond, oxygen An atom, a yellow atom or NR "(where R 64 represents a hydrogen atom, an alkyl group of or an aromatic group of C e .).
  • G represents a covalent bond, an oxygen atom, and S (0) m 8 On 8 represents 0, 1, or 2.
  • NR 65 R 66 represents a hydrogen atom, an alkyl group of or a C e to C 1 () aromatic group.
  • R 66 and R 6e represent a hydrogen atom, an alkyl group of ⁇ C 1 D or an aromatic group of C e ⁇ .)
  • CO-NR 67 R 67 is hydrogen ..
  • the atoms means an alkyl group or - an aromatic radical of the ⁇ C 1 ()), or NR 68 -C0 (R 68 is a hydrogen atom, - alkyl group or a C e ⁇ of (;.., aromatic Means group group.) Means.)
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a ⁇ -butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, a neopentyl group, and a hexyl group. Is mentioned.
  • Examples of the C 2 -C 1 D alkenyl group include a vinyl group, an aryl group, an i-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 1,3-butenyl group, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, and 5-hexenyl And the like.
  • alkynyl group examples include, for example, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, Examples include a 3-pentynyl group, a 4-pentynyl group, a 1-hexynyl group, a 2-hexynyl group, a 3-hexynyl group, a 4-hexynyl group, and a 5-hexynyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group include an alkylcycloalkyl group and a cycloalkylalkyl group.
  • a c-propylmethyl group examples include a c-propyl group, a c-butyl group, a c-pentyl group, a c-hexyl group, and a 4-methyl-C-hexyl group.
  • a c-propylmethyl group include a c-propylmethyl group, a c-butyl group, a c-pentyl group, a c-hexyl group, and a 4-methyl-C-hexyl group.
  • a c-propylmethyl group examples include a c-prop
  • Examples of the cycloalkenyl group include an alkylcycloalkenyl group and a cycloalkenylalkyl group, for example, 1-c-pentenyl group, 2-C-pentenyl group, 2 »4-c-pentagenenyl group, 1-c- Examples include a hexenyl group, a 2-C-hexenyl group, a 3-C-hexenyl group, a 4-methyl-1-c-hexenyl group, and a 1-c-pentenylmethyl group.
  • C e -C 1 () aromatic groups include, for example, phenyl, 1-indenyl, 2-indenyl, 3-indenyl, 4-indenyl, 5-indenyl, 6-indenyl, 7 -Indenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group, 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydronaphthyl group, 6-tetrahydronaphthyl group, 1-pentalenyl group, 2-pentalenyl group, 1- Azulenyl group, 2-azulenyl group, Examples thereof include a 4-azulenyl group, a 5-azulenyl group, and a 6-azulenyl group.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group include a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group, a condensed bicyclic heterocyclic group having 8 to 10 constituent atoms, an oxygen atom, a nitrogen atom or Sulfur atoms can contain 1 to 5 atoms alone or in combination.
  • non-aromatic heterocyclic group include a monocyclic heterocyclic group having 3 to 10 membered rings, a condensed bicyclic heterocyclic group having 6 to 10 constituent atoms, or 10 to 10 constituent atoms. And 1 to 5 oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms may be used alone or in combination.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 2-phenyl group, a 3-phenyl group, a 2-furyl group, a 3-furyl group, a 2-vinylan group, a 3-vinylal group, a 4-vinylal group, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 1-isobenzofuranyl, 4-isobenzofuranyl, 5- Isobenzofuranyl, 2-benzophenyl, 3-benzophenyl, 4-benzophenyl, 5-benzophenyl, 6-benzophenyl, 7-benzophenyl, 1-isobenzene N-zocenyl group, 4-iso-benzocenyl group, 5-iso-benzocenyl group, 2-phenyl phenylenyl group, 3-chromenyl group, 4-chloro phenylenyl group, 5-
  • Non-aromatic heterocyclic groups include, for example, 2-chromanyl, 3-chromanyl, 4-chromanyl, 5-chromanyl, 6-chromanyl, 7-chromanyl, 8-chromanyl, 1-isochromanyl, 3-isochromanyl, 4-isochromanyl, 5-isochromanyl, 6-isochromanyl, 7-isochromanyl, 8-isochromanyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl , 1-pyrolinyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, 4-pyrolinyl, 5-pyrolinyl, 1-imida Zolidinyl group, 2-imidazolidinyl group, 4-imidazolidinyl group, 1-imidazolinyl group, 2-imidazolinyl group, 4-imidabrinyl group, 1-virazolidinyl group, 3-villazolidinyl group, 4-virazolidin
  • ⁇ Examples of the acryl group include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group, isovaleryl group, vivaloy group, acryloyl group, propioloyl group, methacryloyl group, crotonyl group, benzoyl group, and 2.
  • alkyl rubamoyl group examples include N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl carbamoyl, N-butyl-N-methylcarbamoyl, and N-methylcarbamoyl.
  • -F X-carbamoyl group, succinamoyl group, etc.
  • alkoxycarbonyl group of C! Dn examples include, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, ⁇ -propoxycarbonyl group, i-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl And benzyloxycarbonyl groups.
  • the C e -C ⁇ reel O alkoxycarbonyl group le for example, Fuwenokishikarubo group, 1-naphthyl Chiroki deer Lupo group, 2-naphthoquinone Ciro propoxycarbonyl group, 8-reluctant Roh butoxycarbonyl group and the like.
  • (;! To) include, for example, methoxy, ethoxyquin, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, benzyloxy, phenoxy And a 1-naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, an 8-quinolinoxy group, etc.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the pyrazole compound of [1], a tautomer and a salt thereof can be produced by the following method.
  • V represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom and a leaving group such as a methanesulfonyloxy group, a paratoluenesulfonyloxy group and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • reaction formula (1) a compound of the general formula [2b] is reacted with a compound of the general formula [3a] to obtain a compound of the general formula [5]. If necessary, deprotection is performed. This is a method for producing the compound of [1] wherein R 1 is hydrogen.
  • This reaction is usually carried out in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate and lithium hydroxide.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate and lithium hydroxide.
  • metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, and n-butyllithium
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethkind, and potassium t-butoxide
  • sodium amide lithium diisopropyl
  • metal amides such as amides, lithium hexamethyldisilazide, lithium 2,2,6,6-teramethylpiridide and organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine You can also do it.
  • the reaction solvent may be any solvent that does not participate in the reaction, and is usually a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, etc .; an ether solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane; formamide Amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol; chloroform, methylene chloride, ethylene dichloride And a solvent such as acetonitrile and dimethyl sulfoxide, water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, etc .
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane
  • formamide Amide solvents such as N,
  • the reaction temperature can range from 178 to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • the molar ratio of the raw materials can be arbitrarily set, but it is sufficient to use the compound of the general formula [2b] in a molar amount of usually 0.8 to 1.5 times the compound of the general formula [3a].
  • Deprotection can be performed by a known method.
  • methyl ester and ethyl ester can be de-ionized by reacting with sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like in a water-alcohol solvent under ice cooling to room temperature.
  • the trifluoromethyl group can be eliminated under aqueous reflux, ethanol-hydrochloride or ethanol reflux conditions.
  • the benzyl group can be eliminated by hydrogenolysis with hydrogen gas using a Pd-carbon catalyst, and the methoxymethyl ether group can be eliminated by hydrochloric acid-ethanol.
  • R 2 , R 8 , R 4 , RR 7 , A, D, E, G, X, Y, Z and V are as defined above.
  • This reaction can be carried out under the same conditions as in reaction formula (1).
  • the conditions for deprotection are the same as described above.
  • the molar ratio of the raw materials can be set arbitrarily, it is sufficient to use the compound of the general formula [3b] in a molar amount of usually 0.8 to 1.5 times the compound of the general formula [2a].
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group
  • V represents a halogen such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a paratoluenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like; It refers to the group, R 1 is, in the case of Ashiru group, V is meant chlorine atom, a bromine atom, a halogen and a methoxy group such as an iodine atom, an ethoxy group, a methylthio group, an E Chiruchi
  • R 1 R 2 , R 8 , R 4 , R 6 , Re , R 7 , A, D, E, G, X, Y, Z and V are the same as described above.
  • This reaction can be carried out under the same conditions as in reaction equation (1).
  • the conditions for deprotection are the same as described above.
  • a metal amide such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, lithium 2,2,6,6-tetramethylpyridide, a metal alkali such as lithium and sodium, and a metal such as potassium hydride are usually used as bases.
  • water It can be carried out by using a hydride or an alkyl metal such as methyllithium or n-butyllithium.
  • electrophilic agent examples include halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, 1,1,2,2-tetrafluoro-1,2-dibromoethane, 1,2-dibromoethane, methyl iodide, propyl iodide and the like.
  • Amides, esters such as ethyl sulphate and triethyl borate, and carbon dioxide can be used.
  • reaction conditions such as the reaction solvent, the reaction temperature, and the molar ratio of the reactants can be carried out under the same conditions as in the reaction formula (1).
  • the conditions for deprotection are the same as described above.
  • W means halogen such as chlorine, bromine, iodine, etc.
  • the halogen at the 5-position of the compound of the general formula [1c] is subjected to halogen-metal exchange with an organolithium reagent or an alkali metal, and then reacts with the electrophile in the absence or presence of a catalyst. Then, a compound of the general formula [1a] is synthesized, and deprotection is carried out if necessary to produce a compound of the general formula [1].
  • This reaction can be usually performed using an organolithium reagent such as butyllithium and methyllithium, or an alkali metal such as lithium, sodium and potassium.
  • organolithium reagent such as butyllithium and methyllithium
  • alkali metal such as lithium, sodium and potassium.
  • Catalysts include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium chloride (palladium such as ID, dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino) prono, '] nickel (II), tetrakis (tree p- Nickel such as triphenylphosphite) nickel (0), ruthenium such as dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium, rhodium such as ⁇ -rotris (triphenylphosphine) rhodium can be used as necessary.
  • a compound of the general formula [Id] is reacted with an organometallic reagent or an alkyne or an argen in the absence or presence of a catalyst to synthesize a compound of the general formula [la] and deprotection if necessary To produce a compound of the general formula [1].
  • organometallic reagents such as organic lithiums such as methyllithium, n-butyllithium, phenyllithium, and 4-methylphenyllithium, and organic magnesiums such as methylmagnesium bromide and phenylmagnesium bromide are used.
  • Organic aluminums such as disobutyl-1-hexenylaluminum, organic zincs such as methyl zinc promide and phenyl zinc bromide, organic tins such as trimethylvinyltin, and organics such as 3-methylphenylboric acid
  • Organic coppers such as boron, methyl copper, phenyl copper, and lithium methyl cuprate
  • metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium phenoxide
  • metal mercaptides such as sodium methyl mercaptide and sodium platinum mercaptide
  • alkynes such as phenylacetylene and trimethylsilylacetylene, or algens such as acrolein and acrylonitrile can be used.
  • the catalyst examples include palladiums such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and palladium (II) chloride, dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II), tetrakis (tri-p-triphenylphosphite)
  • palladiums such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and palladium (II) chloride
  • tetrakis tri-p-triphenylphosphite
  • Two or more bamboos such as nickel (0), rutheniums such as dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium, and mouth dimes such as chlorotris (triphenylphosphine) mouth can be used as necessary.
  • M before SL is Z and V are lithium, copper and the like
  • Means metal halides such as zinc chloride, magnesium chloride and ⁇ -mide, alkyl metals such as trimethyltin and triptyltin, or boric acid.
  • the compound of the general formula [1e] is reacted with an organic halide in the absence of a catalyst or in the presence of a catalyst to synthesize a compound of the general formula [1a]. And producing a compound of the general formula [1].
  • organic halide examples include halogenated alkyls such as methyl iodide and propyl iodide, phenyl iodides, aryls such as 2-benzomonitrile, halogenated algens such as pinyl bromide, and the like.
  • the catalyst examples include palladiums such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and palladium chloride ( ⁇ ), dichloro [1,3—bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II), tetrakis (tri- ⁇ -triphenylphosphite) Nickel such as nickel (0), dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium such as ruthenium, chlorotris (triphenylphosphine) Rhodiums such as rhodium can be used as needed.
  • palladiums such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and palladium chloride ( ⁇ ), dichloro [1,3—bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II), tetrakis (tri- ⁇ -triphenylphosphite) Nickel such as nickel (0), dichlorotris (triphenylphosphin
  • R 1 R 2 , R 8 , R 4 , R 5 , R e , R ⁇ A, D, E, G, X, Y, Z and V are the same as described above.
  • reaction formula (10) a compound of the general formula [la] is reacted with an alkyl halide or an acid halide in the absence or presence of a catalyst to synthesize a compound of the general formula [la]. And deprotection to produce a compound of the general formula [1].
  • This reaction can be usually performed in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, lithium hydroxide and the like.
  • metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium etkind, sodium ethoxide and sodium butoxide, sodium amide, Lithium diisop Metal amides such as oral pyramide, lithium hexamethyldisilazide, lithium 2,2,6,6-tetramethylpiridide and organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine can be mentioned ⁇ present reaction Ado gen 464 - optionally used as catalyze the quaternary ammonium Niu arm halides such as [methyl trialkyl (C 8 10) Anmoniumukuro chloride (Ashland Chemical Co. trademark] The reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction formula (6), and the deprotection conditions are the same as those described above.
  • R 1 , R 2 , R 8 , R 4 , R 6 , Re , R 7 , A, D, E, G, X, Y, Z and V are the same as described above.
  • This reaction can usually be carried out in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium hydroxide and the like. it can.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, lithium hydroxide and the like. it can.
  • a type such as copper, copper oxide (I), copper oxide (II) can be used alone or in combination.
  • amine examples include alkylamins such as n-propylamine, n-butylamine, and getylamine, and arylamines such as aniline.
  • This reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction formula (1).
  • the conditions for deprotection are the same as described above.
  • Reaction formula (12) is a method for producing a compound of the general formula [6] by reacting a compound of the general formula [2b] with a compound of the general formula [4a]. This reaction can be carried out under the same conditions as in reaction formula (3).
  • Reaction formula (13) is a method for producing a compound of the general formula [6] by reacting a compound of the general formula [2b] with a compound of the general formula [4a]. This reaction can be carried out under the same conditions as in reaction formula (3).
  • Reaction formula (13) is a method for producing a compound of the general formula [6] by reacting a compound of the general formula [4b] with a compound of the general formula [2a]. This reaction can be carried out under the same conditions as in reaction formula (1).
  • Reaction formula (14) is a method for producing a compound of the general formula [7] by reacting a compound of the general formula [3b] with a compound of the general formula [4a]. This reaction can be carried out under the same conditions as in reaction formula (2).
  • Reaction formula (15) is a method for producing a compound of the general formula [7] by reacting a compound of the general formula [4b] with a compound of the general formula [3a]. This reaction can be carried out under the same conditions as in reaction formula (1). Next, a method for producing the compound of the general formula [3a] and the compound of the general formula [3b] as raw materials will be described.
  • the compound of the general formula [11] wherein X is a nitrogen atom can be produced by the method described in Z. Chem._8, 420 (1969), Aust. J. Chem 36, 135 (1983) J., Org. Prep. Proced. Int. J7, 70 (1985), J. Heterocycl. Chem. 19, 1265 (1782), J. Heterocycl. Chem. J, 9, 1267 (1982), J. Med. Chem. ._7, 259 (1964),
  • V 1 was a halogen atom (chlorine, bromine), a hydroxyl group, an alkoxy group (methoxy, Etokishi etc.), refers to the Amino group (NH 2, N e 2, NHPh , etc.).
  • the compound of the general formula [8] is reacted with the compound of the general formula [9] or the compound of the general formula [10], or the compound of the general formula [11a] and the compound V—A—D
  • the compound of the general formula [11] can be synthesized by reacting under a two-layer reaction condition.
  • a method for producing a compound of the general formula [14] wherein X is a nitrogen atom is described in J. Amer. Chem. Soc. 78, 784 (1956), J. Org. 21, 124 0 (1956), EP-320765, J. Prakt. Chem. 331, 552 (1989), DD-248587,
  • the compound of the general formula [1] can be synthesized by reacting the compound of the general formula [12] with hydrazine or reacting the compound of the general formula [13] with ammonia.
  • the compound of the general formula [3a] wherein X is a nitrogen atom can be produced by the method described in J. Chem. Soc C 1507 (1968), J. Org. Chem. 25> 1259 (1960), J. Amer. Che Soc. J73j_ 4664 (1951), Gazz. Chim. Ital. 78, 332 (1948), Liebigs Ann. Chem 338, 183 (1905), Liebigs Ann. Chea 338, 267 1905) can be used.
  • the compound of the general formula [15] is reacted with a phosphorus oxyhalide, the compound of the general formula [16] is reacted with a diazo compound, or the compound of the general formula [11] is diazotized to form a copper halide.
  • the compound of the general formula [17] can be synthesized by reacting Among the compounds of the general formula [3a], the compounds of the general formula [22] wherein X is a nitrogen atom can be produced by the method described in J. Chem. Soc. 2769 (1961), Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 157 2 (1973), J. Amer. Chem Soc. 14664 (1951), J. Amer. Chem. Soc. 76, 3686 (154), J. Heterocycl. Chem. 6j_241 (1989), JP-1100570, Acta Chem
  • the compound of the general formula [18] is reacted with a phosphorus oxyhalide, the compound of the general formula [19] is reacted with a halogen (chlorine, bromine), or the compound of the general formula [20] is diazo compound.
  • the compound of the general formula [21] can be diazotized and reacted with copper halide to synthesize the compound of the general formula [22].
  • a method for producing a compound of the general formula [24] wherein X is a nitrogen atom among the compounds of the general formula [3a] a method described in J. Med. Chea, 32, 2573 (1989) or the like is used. be able to. Reaction formula (20)
  • R 1 is.
  • An alkyl group of ⁇ the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, or.
  • NR 8 R 8 ′ R 8 and R 8 ′ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group of ⁇ ⁇ or an aromatic group of C e ), SR 8 (R 9 may be optionally substituted with the same.> to R 8. ⁇ ,
  • Alkenyl group of the formula (wherein the alkenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of the formula: NR 8 R 8 ′ (R 8 and R 8 ′ are each independently the same as defined above), SR 8 (R 8 is The same applies to.)).
  • R 2 is a halogen atom, a nitro group, Shiano group, a formyl group, a sulfonic acid group, a sulfonic acid Ami de group, P0 2 H 2, P0 8 H 2, 5 - Tetoraburiru group,
  • an alkyl group of 1 () (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of up to Cio, NR ie R ie ′ (R 10 and R ie ′ are each independently a hydrogen atom, C! Represents an alkyl group of or an aromatic group of C e ,,, SR 11 (R 11 is the same as R 10 ), and optionally substituted with an aromatic group or a heterocyclic group of C e .
  • R 12 is a hydrogen atom or an alkyl group of ⁇ C 10 ⁇ the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of ⁇ .
  • NR I0 R 10 ′ R 10 and R 1 ⁇ r are each independently the same as described above.
  • SR 11 R 11 is the same as described above.
  • an aromatic group or a heterocyclic group represented by C e to And X 1 represents an oxygen atom, a yellow atom or NR 18 (R 18 is the same as R 10 ).
  • R 4 , R 5 , and Re are hydrogen atoms
  • E is CH 2
  • G is a covalent bond
  • C0-NR 67 R 67 is a hydrogen atom, CC 1 (l alkyl group or ⁇ .
  • a pyrazole of the formula [1] which is an aromatic group) or N 68 -C 0 R 68 is a hydrogen atom, (meaning an alkyl group of ⁇ to or an aromatic group of C e to.)
  • Compounds, tautomers and salts thereof are also preferred compounds of the present invention.
  • a compound defined in the same manner, a tautomer and a salt thereof are also preferred compounds of the compound group E of the present invention.
  • Another object is to provide a compound represented by the above formula [1], a preferred compound group A, B, C, D or E, or another preferred pyrazole compound of the present invention described above, a tautomer thereof and / or any of them.
  • An object of the present invention is to provide an anti-hypertensive agent, a therapeutic agent for congestive heart failure, and a therapeutic agent for chronic renal failure, characterized by containing one or more salts.
  • the administration form of the virazole compound of the general formula [1] of the present invention, its tautomers and salts is as follows: injection (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-female injection), ointment, suppository, aerosol And the like, or oral administration by tablets, capsules, granules, pills, syrups, solutions, emulsions, suspensions and the like.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition containing the compound of the present invention comprises the compound of the general formula [1] in an amount of about 0.1 to 99.5%, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total composition. %.
  • the compound of the general formula [1] or the composition containing the compound of the general formula [1] can be included.
  • these substances may contain a plurality of compounds of the general formula [1].
  • the clinical dose of the compound of the general formula [1] varies depending on age, body weight, patient sensitivity, degree of symptoms, etc., but the effective dose is usually 0.003 to 1.0 times a day for an adult. 5 g, preferably about 0.01 to 6 g. However, amounts outside the above range can be used if necessary.
  • the compound of general formula [1] is formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
  • Tablets, capsules, granules and pills for oral administration are excipients, such as sucrose, lactose, glucose, powder, mannite; binders, such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, methylcellulose Disintegrators, such as powdered flour, carboxymethylcellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants, such as talc, magnesium or calcium stearate, silica; lubricants; lubricants, such as sodium laurate And glycerol.
  • excipients such as sucrose, lactose, glucose, powder, mannite
  • binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth
  • methylcellulose Disintegrators such as powdered flour, carboxymethylcellulose or its calcium salt, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol
  • lubricants such as talc, magnesium or calcium stearate, silica
  • lubricants such as
  • Injectables, solutions, emulsions, emollients, syrups and aerosols are active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol;
  • Activators for example, sorbitan fatty acid esters, polyoxetylene sorbitan fatty acid esters, voroxetylene fatty acid esters, boroxixylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin; suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose It is prepared using salts, cellulose derivatives such as methylcellulose, natural rubbers such as tragacanth, gum arabic, etc .; preservatives, for example, esters of paraoxybenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate and the like.
  • Suppositories are prepared using, for example, polyethylene glycol, lanolin, coconut oil and the like.
  • the compounds of the present invention include, in addition to the compounds described in the examples relating to the production methods described below, the compounds shown in Tables 1 to 5 and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • n-Pr NH 2 FT (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 CIT (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 Br T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 IT (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 Me T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 CF 3 T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 Et T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 n-Pr T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 c-Pr T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 N0 2 T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 NH 2 T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 N (Me) HT (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 N (Me) 2 T (CH 2 ) 2 n-Pr NH 2 N (Me) n-Bu T (CHi) 2
  • n-Pru Ph (3-CH 2 NH,) NHS0 2 CF 3 (CH n-Pru Ph (4-CH 2 OH) L n-Pr u Ph (4-CH 2 J 2 ) NHS0 2 CF 3 2 2 n-Pr u Ph (4-CH 2 NHCONHMe) NHS0 2 CF 3 2 n-Pr u Ph (4-CH CONHPh) NHSOoCF, "2 2 n-Pr u Ph (4-CH COOH) NHSOOCF, iCH 2 2
  • CH * 2 n-Pr u SPh NHS0 2 CF 3 CH ⁇
  • n-Pr u 3-Dvridvl NHSO CF 2 2 n-Pr u 4-pyridyl NHSO CF 2 n-Pr u T NHS0 2 CF 3 (CH n-Pr u F NHCOCF 3 * 7 2 n-Pr u CI NHCOCF,
  • n-Pru N0 2 NHCOCF3 (CH 2 ) 2 n-Pru NH 2 NHCOCF3 (CH 2 ) 2 n-Pru N (Me) H NHCOCF3 (CH 2 ) 2 n-Pru N (Me) 2 NHCOCF3 ( CH 2 ) 2 n-Pr u N (Me) n-Bu NHCOCF3 (CH 2 ) 2
  • n-Pru Ph (3-COOH) NHCOCF3 * n-Pru Ph (4-CONH 2 ) NHCOCF3 i * / n-Pru Ph (3-CH 2 NH 2 ) NHCOCF3 v 22 n-Pr u Ph ( 4-CH 2 OH) NHCOCF3 (CH) 9 n-Pru Ph (4-CH 2 J 2 ) NHCOCF3
  • n-Pru Ph (4-Ph) NHCOCF 2 2 n-Pru OH NHCOCF 2 2 n-Pru OMe NHCOCF, "2 2 n-Pru OPh NHCOCF3 (CH 2 n-Pru SH NHCOCF V" 2 2 n-Pru SPh NHCOCF, 2 2 n-Pru S0 2 Ph NHCOCF3 3 n-Pru Sn-Bu NHCOCF3 (CH n-Pru u 2-pyrazinyl NHCOCF3 (CH n-Pru u 2-pyrimidinyl NHCOCF3 (CH 2 ) 2 n-Pru 3-pyridyl NHCOCF3 (CH 2 ) 2 n-Pru 4-pyridyl NHCOCF3 (CH 2 ) 2 n-Pru T NHCOCF3 (CH 2 ) 2

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Description

明 細 書 ピラゾール誘導体 技術分野
本発明は、 種々の心血管系疾患、 特に高血圧、 心不全及び静脈不全の処置、 及 び緑内障、 糖尿病性網膜症及び種々の中枢神経系疾患、 例えば不安、 うつ病、 記 憶減退、 アルツハイマー病又は慢性腎疾患の治療においてアンジォテンシン IIの 拮抗薬として有用な新規ビラゾール化合物、 その互変異性体及び塩に関する。
背景技術
レニンーアンジォテンシン系は通常の jflLBE調節において中心的な役割を果たし ており、 高血圧及びうつ血性心不全の発症に大きく関与している。 アンジォテン シン I Iはォクタペプチドホルモンであり、 アンジォテンシン変換酵素 (ACB) に よりデカペプチドであるアンジォテンシン Iが切断されることにより、 主として 血液中に生成する。 この ACBは肺、 腎その他多くの器官の血管内皮に局在してい る。 レニンーアンジォテンシン系の強力な動脈収縮剤であるアンジォテンシン I I は、 細胞膜表面の特異的レセプターに作用する。 そのためレニン—アンジォテン シン系を制御する方法の一つは、 アンジォテンシン I Iレセプターでの拮抗である o いくつかのアンジォテンシン IIのペプチドアナログが、 拮抗的にレセプターを プロックすることによりこのホルモンの作用を阻害することが知られているが、 これらべプチドアナログが部分的ァゴニスト活性を示すことや経口吸収性に乏し いことから実験的、 臨床的に適用することは制限されていた [H Antonaccio, Clin. Exp. Hypertens. , A4, 27-46 (1982)]。
最近、 非べプチド性化合物のいくつかがアンジォテンシン II拮抗剤として報告 されている [ 米国特許公報 4， 207, 324号、 4, 340, 598号、 4, 576, 958号、 4， 582， 847号及び 4， 880， 804号、 欧州特許公開公報 028, 834号、 245， 637号、 253, 310 号、 291, 969号及び 475, 206号、 W0 93/17681 号、 93/17682号等。 A^ T. CMu等， Bur. J. Pharm. Exp. Therap. , 157, 13-21 (1988) 及び P. C. Wong等，
J. Pharm. Bxp. Therap. , 247, 1-7 (1988)、 S. E. Laszlo等， J. Med. Chem. 199 3, 36， 3207-3210等] 。
しかし、 上記の米国特許明細書、 欧州特許公開明細書、 PCT国際特許公開公報 及び論文のいずれにも本発明のピラゾール化合物、 その互変異性体及び塩は開示 されていない。
本発明は高血圧症、 うつ血性心不全、 慢性腎不全、 アルドステロン症、 眼内圧 上昇等の疾患治療におけるァンジォテンシン I I拮抗薬として有用で新規なビラゾ ール化合物、 その互変異性体及び塩に関するものである。 発明の開示
本発明者は鋭意検討を行つた結果、 意外にも上記文献に開示されている何れの 化合物とも異なる本発明のピラゾール化合物、 その互変異性体及び塩が、 AT! 受 容体だけでなく ΑΤ2 受容体にも結合できるアンジォテンシン 11拮抗薬として有用 であることを見い出し、 抗高血圧剤として、 さらに優れた化合物であり、 上述の うつ血性心不全、 慢性肾不全、 アルドステロン症、 眼内圧上昇等の疾患の予防及 び治療薬の活性成分になり得ることを見い出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は一般式 [ 1 ]
^ [ 1 ]
【式中、 R1は水素原子、 〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 C!〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立 して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基又は Ce〜に。 の芳香族基を意味する。 ） 、
SR9 (R8は R8に同じ。 ） 、 Ce〜C1 () の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、
〜^。 のアルケニル基 {該ァルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ 。 ）、 SR8 (R8は前記に同じ。 ）、 の芳香族基、 又は複素環基で任意に 置換されていてもよい。 } 、
のアルキニル基 {該アルチニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜^。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ 。 ）、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に 置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のシクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ） 、 SR8 (R9は前記に同じ。 ）、 の芳香族基、 又は複素環基 で任意に置換されていてもよい。 } 、
Ci！〜 。 のシクロアルケニル基 {該シクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立 して、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は 複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 の芳香族基 {該芳香族基は、 〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 〜^。 のアルコキシ基、 R8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立し て、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） 、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複 素環基で任意に置換されていてもょレ、。 } 、
複素環基 {該複素環基は、 〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ) 、 〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任 意に置換されていてもよい。 } 、 〜 。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR9 (R9は前記に同じ。 ) 、 Ce〜C1 0 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換さ れていてもよい。 } 、
〜 。 のアルキル力ルバモイル基 {該アルキル力ルバモイル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ 独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1 () の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のアルコキシカルボニル基 {該アルコキシカルボニル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 R8R8' (R8及び R8' はそれぞれ 独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (Rsは前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
又は のァリールォキシカルボニル基 {該ァリールォキシカルボニル基 は、 〜^。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 C l O のアルコ キシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (R8は 前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていても よい。 } を意味し；
R2は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 スルホン酸基、 スル ホン酸アミ ド基、 P02H2、 P08H2、 5 ーテトラゾリル基、 5 —テトラゾリルメチ ル基、 5 —テトラゾリルェチル基、
〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 Ci o のアルコキシ基、 NRi eRi e' (R1 0 及び Rl e'はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基及び 〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 SR1 1 (R1 1 は 1 0 に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていても よい。 } 、
〜 。 のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR10R10* (R10 及び R1D'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていても い。 } 、
のアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR10R10' (R10 及び R111'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 〜 !。 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のシク口アルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 C10 のアルコキシ基、 R10R10' (R10 及び はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ：） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ) 、 〜 。 の芳香族基、 又は複素 環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
C8〜C10 のシクロアルケニル基 {該シクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 〜 C10 のアルコキシ基、 NRieR1(r (R10 及び Rie'はそれぞれ独立 して、 前記に同じ。 ：） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜d。 の芳香族基、 又 は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 の芳香族基 {該芳香族基は、 〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 （；!〜^。 のアルコキシ基、 NRieRie' (Rie 及び R1(rはそれぞれ独 立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
複素環基 {該複素環基は、 〜 C1() のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 のアルコキシ基、 NR10R10' (R10 及び R はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ：） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 )、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環 基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR,0R10, (R10 及び Rie'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1() の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } 、 Ci〜 。 のアルキル力ルバモイル基 {該アルキル力ルバモイル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR R111' (R10 及び R1。'はそれ ぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1()の芳香 族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
Ci〜 。 のアルコキシカルボニル基 {該アルコキシカルボニル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜 d。 のアルコキシ基、 NR10R10" (R10 及び Rie'はそれ ぞれ独立して、 前記に同じ。 ：） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ：） 、 Ce〜C1() の芳香 族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のァリールォキシカルボニル基 {該ァリールォキシカルボニル基は、 d 〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR10R10' (Rie 及び R1()'はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 (；!。 のアルキル基 又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ：） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、
の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、 (CHa^^OX^12 On1は 0、 1もしくは 2を意味し、 R12 は水素原子又は
〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 Cio のアルコキシ基、 NR10R10* (R10 及び R10'はそれぞれ独立して、 前記に同じ 。 ）、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環基で任意 に置換されていてもよい。 } を意味し、 X1は酸素原子、 硫黄原子又は NR18 (R18 は Rle に同じ。 ） を意味する。 〕 、
(CH2)nlX2R" Cn1は 0、 1もしくは 2を意味し、 R1 は水素原子、 〜010 のァ ルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコ キシ基、 NRl0R10' (R10 及び Rie'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 ( 11 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜C1() の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、 又は 〜 C!。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR R1"1' (R10 及び はそれぞれ独 立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } を意味し、 X2は酸素原子、 S(0)n2 (n2は 0、 1、 2もしくは 3を意味する。 ） 、 又は NR16 {R16 は R12 と同 じか、 又は S02Rie (R16 は 〜 。 のアルキル基 （該アルキル基はハロゲン原子 で任意に置換されてもよい。 ） を意味する。 ） を意味する。 } を意味する。 〕 、 又は以下に示すォキサジァゾール基：
Figure imgf000009_0001
(式中、 R17、 R,7\ R17" は 81。 に同じ。 ） を意味し；
R8は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 グ ァニジル基、 アミジノ基、 スルホン酸基、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2、 P08H2、 5 —テトラゾリル基、 5 ーテトラゾリルメチル基、 5ーテトラゾリルェ チル基、 〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 C!〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 水 素原子、 〜 。 のアルキル基又は 〜 。 の芳香族基を意味する。 ：） 、 SR18 (Rlfl は R18 に同じ。 ） 、 Ce〜C,。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、
〜 。 のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NRl8R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
C2〜C10 のアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 Ci〜 。 のアルコキシ基、 R18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1() の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
C8〜C1() のシクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜^。 のアルコキシ基、 R18R18" (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ：） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1() の芳香族基、 又は複素 環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
のシクロアルケニル基 {該シクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立 して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 〜 。 の芳香族基、 又 は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
Ce〜 。 の芳香族基 〔該芳香族基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 グァニジル基、 アミジノ基、 スルホン酸基、 スルホン酸 アミ ド基、 P02H2、 P08H2、 5—テトラゾリル基、
(^〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 （^〜 Cioのアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ 。）、 SR18 (R18 は前記に同じ。、、 Ce〜Cle の芳香族基、 又は複素環基で任意 に置換されていてもよい。 } 、
C2〜 。 のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NRl8R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
C2〜C1D のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ^〜(；！。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR18 (R1S は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のシクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 C10 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素 環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
(CH2)ffl2COX8R21) n2は 0、 1もしくは 2を意味し、 R20 は水素原子又は C！〜 C10 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のァ ルコキシ基、 NRl8R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } を意味し、 X8は酸素原子、 硫黄原子又は NR21 (R21 は R18 に同じ。 ） を意味する。 〕 、
(CH2)n8XR22 〔n8は 0、 1もしくは 2を意味し、 R22 は水素原子、 〜 C10 のァ ルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコ キシ基、 R18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ) 、 ^〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、 又は 〜 。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 〜 C1() のアルコキシ基、 NRl8R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独 立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } を意味し、 X4は酸素原子、
S(0)n4 (n4は 0、 1、 2もしくは 3を意味する。 ） 、 又は NR28 {R28 は R2° と同 じものを意味するか、 又は S02R24 (R2 は 〜 。 のアルキル基 （該アルキル基 はハロゲン原子で任意に置換されてもよい。 ） を意味する。 ） を意味する。 } を 意味する。 〕 、
Ce〜 。 の芳香族基、 複素環基、 又は R2で示したォキサジァゾール基で任意に一 〜五置換されていてもよい。 〕 、
複素環基 {該複素環基は、 〜01() のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ：） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 )、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環 基で任意に置換されていてもよい。 } 、
^〜(；！。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、
のアルコキシ基、 NRl8R18' (R18 及び R18'はそれ^れ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR19 (R18 は前記に同じ。 ） 、 〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } 、
Ci〜 。 のアルキル力ルバモイル基 {該アルキル力ルバモイル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NRl8R18' (R18 及び R18'はそれ ぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR19 (R18 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜 。 の芳香 族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のアルコキシカルボニル基 {該アルコキシカルボニル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜 C10 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれ ぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1(l の芳香 族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
Ce〜 。 のァリールォキシカルボニル基 {該ァリールォキシカルボニル基は、 d 〜Ci。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 Ci〜C1() のアルコキシ基、 R18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前 記に同じ。 ） 、 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよ い 0 }、
(CH2)ffl8C0X6R26 {m8は 0、 1もしくは 2を意味し、 R2S は R1と同じものを意味し、 X5は共有結合、 酸素原子、 硫黄原子又は NR2e (R26 は R18 に同じ。 ） を意味する o }、
(CH2)n6XeR27 〔π6は 0、 1もしくは 2を意味し、 R27 は R1と同じか、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 グァニジル基、 アミジノ基、 スルホン酸基、 スルホン酸 アミ ド基、 P02H2、 Ρ08Η2、 5—テトラゾリル基、 又は R2で示したォキサジァゾ 一ル基を意味し、 Χβは共有結合、 酸素原子、 S(0)ne (πβは 0、 1、 2もしくは 3 を意味する。 ) 又は NR28 {R28 は R2 と同じか、 又は S02R28 (R28 は 〜に。 の アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されてもよい。 ) を意味 する。 ） を意味する。 } を意味する。 〕 、 又は
(CH2)niX7C0R80 〔m4は 0、 1もしくは 2を意味し、 R80 は水素原子、 〜010 の アルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアル コキシ基、 NR, 8R1 8" (R1 8 及び R1 8'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R1 8 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、 又は NR8 1R8 1' (R8 1 及び R8 1'はそれぞれ独立して R1 8 と同じ 0 ) を意味し、 X7は酸素原子、 疏黄原子又は NR82 (R82 は R1 8 に同じ。 ） を意味 する。 〕 を意味し；
R4，R6,及び Reはそれぞれ独立して、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 グァニジル基、 アミジノ基、 カルボキシル基、 スルホン 酸基、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2、 P0SH2、 5 ーテトラゾリル基、
のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 do のアルコキシ基、 NR88R88' (R88 及び R88'はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基又は 〜 Cm の芳香族基を意味する。 ） 、 SR84 (R84 は R88 に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていても よい。 } 、
(；〜 。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜010 のアルコキシ基、 NR88R88' (R88 及び R88'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR84 (R84 は前記に同じ。 ）、 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } 、
のアルコキシ基、 又は NR88R83' (R88 及び R88'はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ） を意味し；
RTは、 カルボキシル基（該カルボキシル基はメチル基、 t-ブチル基などで保護 されてもよい。 ） 、 スルホン酸基、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2、 P08H2、 5 一 テトラゾリル基 （該テトラゾリル基はトリフヱニルメチル基、 メトキシメチル基、 メトキシェトキシメチル基、 ベンジル基等で保護されてもよい。 ） 、 R2で示した ォキサジァブール基、
X8R85 {R86 は R1 2 に同じ、 X8は酸素原子、 黄原子又は NR8 e (R8 e は R88 に同 じ。 ) を意味するか又は、 S02R87 (R87 は 〜 。 のアルキル基 （該アルキル基 はハロゲン原子で任意に置換されてもよい。 ） を意味する。 ） を意味する。 } 、 又は複素環基 {該複素環基は、 !〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 。 のアルコキシ基、 R88R88' (R88 及び R88'はそれぞれ独立して、 水素原子、 C! C!oのアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 SR88 (R88 は R38 に同じ。 〉 、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、 又は以下に示した置換基：
Figure imgf000014_0001
を意味し；
Xは、 窒素原子又は N→0を意味し；
Y及び Zはそれぞれ独立して窒素原子又は CR4e (R40 は に同じ。 ） を意味し
A は (CR41R41' )m7-L-(CR 2R42' )η7 {η 及び n7はそれぞれ独立して 0、 1、 2、 もしくは 3を意味し、 R41、 R41'、 R 2 、 及び 2'はそれぞれ独立して R4に 同じ、 Lは共有結合、 酸素原子、 カルボニル基、 R48 (R48 は水素原子、
〜 0 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 NR"-C0 (R" は R" に同じ。 ) 、 CO-NR 6 (R" は R" に同じ。 )、 S(0)m6 (m6は 0、 1、 も しくは 2を意味する。 ） 、 R4 e-C0-NR4T (R46 及び R4 T はそれぞれ独立して R48 に同じ。 ） 、 CR48=CR48 (R48 及び R48 はそれぞれ独立して R48 に同じ。 ） 、
Cョ C、 又は NR6()-NR5 1 (Rs o 及び R5 1 はそれぞれ独立して R48 に同じ。 ） を意 味する。 } を意味し；
D は Ce〜 。 の芳香族基 （該芳香族基は R8で示した置換基により任意に一〜五 置換されてもよい。 ） を意味し；
E は (CR62R68)meX8 {meは 0、 1、 もしくは 2を意味し、 R62 及び R68 はそれ ぞれ独立して R4に同じ、 X8は共有結合、 酸素原子、 確黄原子又は NR" (R64 は水 素原子、 〜 。 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） を意味す る。 } を意味し；そして .
Gは共有結合、 酸素原子、 S(0)m8 On8は 0、 1、 もしくは 2を意味する。 ）、 NR65 (R66 は水素原子、 のアルキル基又は Ce〜C1 () の芳香族基を意味す る。 ） 、 カルボニル基、 (CR86R8 e)n8 (π8は 0、 1、 もしくは 2を意味し、 R66 及び R6 e は水素原子、 〜 C1 D のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する 。）、 CO-NR67 (R67 は水素原子、 〜 C1 () のアルキル基又は 〜 。 の芳香族 基を意味する。 ） 、 又は NR68-C0 (R68 は水素原子、 〜 。 のアルキル基又は Ce〜(； ,。 の芳香族基を意味する。 ） を意味する。 】
で表されるピラゾール化合物、 その互変異性体又はそれらいずれかの塩
に関するものである。 以下、 上記一般式 [ 1 ] の化合物の置換基についての具体例を挙げて説明する。 〜に。 のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 π-ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 ネオペンチル基、 及びへキシル基等 が挙げられる。
C2〜C1 D のアルケニル基としては、 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 i-プロぺニ ル基、 1-ブテニル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 1, 3-ブタジェニル基、 1-ベ ンテニル基、 2-ペンテニル基、 3-ペンテニル基、 4-ペンテニル基、 1-へキセニル 基、 2-へキセニル基、 3-へキセニル基、 4-へキセニル基、 及び 5-へキセニル基等 が挙げられる。
C2〜 。 のアルキニル基としては、 例えば、 ェチニル基、 1-プロピニル基、 2- プロピニル基、 1-プチニル基、 2-プチ二ル基、 3-プチ二ル基、 1-ペンチニル基、 2-ペンチニル基、 3-ペンチニル基、 4-ペンチニル基、 1-へキシニル基、 2-へキシ ニル基、 3-へキシニル基、 4-へキシニル基、 及び 5-へキシニル基等が挙げられる。
C8〜 。 のシクロアルキル基には、 アルキルシクロアルキル基ゃシクロアルキ ルアルキル基が含まれ、 例えば、 c-プロピル基、 c-ブチル基、 c-ペンチル基、 c- へキシル基、 4-メチル -C- へキシル基、 及び c-プロピルメチル基等が挙げられる。 〜 。 のシクロアルケニル基には、 アルキルシクロアルケニル基ゃシクロア ルケニルアルキル基が含まれ、 例えば、 1-c-ペンテニル基、 2-C-ペンテニル基、 2» 4-c-ペンタジェニル基、 1-c-へキセニル基、 2-C-へキセニル基、 3-C-へキセニ ル基、 4-メチル -1-c- へキセニル基、 1-c-ペンテニルメチル基等が举げられる。
Ce〜C1 () 芳香族基としては、 例えば、 フヱニル基、 1-インデニル基、 2-インデ ニル基、 3-インデニル基、 4-インデニル基、 5-インデニル基、 6-インデニル基、 7-インデニル基、 1-ナフチル基、 2-ナフチル基、 1-テトラヒドロナフチル基、 2- テトラヒドロナフチル基、 5-テトラヒドロナフチル基、 6-テトラヒドロナフチル 基、 1-ペンタレニル基、 2-ペンタレニル基、 1-ァズレニル基、 2-ァズレニル基、 4-ァズレニル基、 5-ァズレニル基、 6-ァズレニル基等が挙げられる。 複素環基としては、 芳香族系複素環基及び非芳香族系複素環基が举げられる。 芳香族系複素環基としては、 5〜 7員環までの単環式複素環基、 構成原子数が 8〜1 0までの縮合二環式複素環基が挙げられ、 酸素原子、 窒素原子又は硫黄原 子が 1〜 5原子単独もしくは組み合わせて含むことができる。 非芳香族系複素環基としては、 3〜1 0員環までの単環式複素環基、 構成原子 数が 6〜1 0までの縮合二環式複素環基、 又は構成原子数が 1 0までの架橋環式 複素環基が挙げられ、 酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子が 1〜 5原子単独もしく は組み合わせて含むことができる。 芳香族系複素環基としては、 例えば、 2-チェニル基、 3-チェニル基、 2-フリル 基、 3-フリル基、 2-ビラニル基、 3-ビラ二ル基、 4-ビラ二ル基、 2-ベンゾフラ二 ル基、 3-ベンゾフラニル基、 4-ベンゾフラニル基、 5-ベンゾフラニル基、 6-ベン ゾフラニル基、 7-ベンゾフラニル基、 1-イソべンゾフラニル基、 4-イソべンゾフ ラニル基、 5-イソべンゾフラニル基、 2-ベンゾチェ二ル基、 3-ベンゾチェ二ル基、 4-ベンゾチェ二ル基、 5-ベンゾチェ二ル基、 6-ベンゾチェ二ル基、 7-ベンゾチェ ニル基、 1-イソべンゾチェニル基、 4-イソべンゾチェニル基、 5-イソべンゾチェ ニル基、 2-ク πメニル基、 3-クロメニル基、 4-ク πメニル基、 5-クロメニル基、 6-クロメニル基、 7-クロメニル基、 8-クロメニル基、 1-ピロリル基、 2-ピ口リル 基、 3-ピロリル基、 1-ィミダゾリル基、 2-ィミダゾリル基、 4-ィミダゾリル基、 1-ビラゾリル基、 3-ビラゾリル基、 4-ピラゾリル基、 2-チアゾリル基、 4-チアゾ リル基、 5-チアゾリル基、 3-イソチアゾリル基、 4-イソチアゾリル基、 5-イソチ ァゾリル基、 2-ォキサゾリル基、 4-ォキサゾリル基、 5-ォキサゾリル基、 3-イソ ォキサゾリル基、 4-イソォキサゾリル基、 5-イソォキサゾリル基、 2-ピリジル基、 3-ピリジル基、 4-ピリジル基、 2-ビラジル基、 2-ピリミジニル基、 4-ピリミジニ ル基、 5-ピリミジニル基、 3-ピリダジニル基、 4-ピリダジニル基、 1-ィンドリジ ニル基、 2-ィンドリジニル基、 3-ィンドリジニル基、 5-ィンドリジニル基、 6-ィ ンドリジニル基、 7-ィンドリジニル基、 8-ィンドリジニル基、 卜ィソィンドリル 基、 4-ィソインドリル基、 5-ィソインドリル基、 1-ィンドリル基、 2-ィンドリル 基、 3-ィンドリル基、 4-ィンドリル基、 5-ィンドリル基、 6-ィンドリル基、 7-ィ ンドリル基、 1-インダゾリル基、 2-インダゾリル基、 3-インダゾリル基、 4-イン ダブリル基、 5-インダゾリル基、 6-インダゾリル基、 7-インダゾリル基、 1-プリ ニル基、 2-プリニル基、 3-ブリニル基、 6-プリニル基、 7-プリニル基、 8-プリ二 ル基、 2-キノリル基、 3-キノリル基、 4-キノリル基、 5-キノリル基、 6-キノリル 基、 7-キノリル基、 8-キノリル基、 1-イソキノリル基、 3-イソキノリル基、 4-ィ ソキノリル基、 5-イソキノリル基、 6-イソキノリル基、 7-イソキノリル基、 8-ィ ソキノリル基、 1-フタラジニル基、 5-フタラジニル基、 6-フタラジュル基、 2-ナ フチリジニル基、 3-ナフチリジニル基、 4-ナフチリジニル基、 2-キノキサリニル 基、 5-キノキサリニル基、 6-キノキサリニル基、 2-キナゾリニル基、 4-キナゾリ ニル基、 5-キナゾリニル基、 6-キナゾリニル基、 7-キナゾリニル基、 8-キナゾリ ニル基、 3-シンノリニル基、 4-シンノリニル基、 5-シンノリニル基、 6-シンノリ ニル基、 7-シンノリニル基、 8-シンノリニル基、 2-プテニジニル基、 4-プテニジ ニル基、 6-プテニジニル基、 7-プテニジニル基、 3-フラザニル基等が挙げられ、 これらのはヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 ォキソ基 （=0) 、 アミノ基、 アルキ ル基等により置換される事ができる。 又、 非芳香族系複素環基としては、 例えば、 2-クロマニル基、 3-クロマニル基、 4-クロマニル基、 5-クロマニル基、 6-クロマニル基、 7-クロマニル基、 8-クロマ ニル基、 1-イソクロマニル基、 3-イソクロマニル基、 4-イソクロマニル基、 5-ィ ソクロマニル基、 6-イソクロマニル基、 7-イソクロマニル基、 8-イソクロマニル 基、 1-ピロリジニル基、 2-ピロリジニル基、 3-ピロリジニル基、 1-ピロリニル基、 2-ピロリニル基、 3-ピロリニル基、 4-ピロリニル基、 5-ピロリニル基、 1-ィミダ ゾリジニル基、 2-ィミダゾリジニル基、 4-ィミダゾリジニル基、 1-ィミダゾリニ ル基、 2-イミダゾリニル基、 4-イミダブリニル基、 1-ビラゾリジニル基、 3-ビラ ゾリジニル基、 4-ビラゾリジニル基、 1-ビラゾリニル基、 2-ビラゾリニル基、 3- ビラゾリニル基、 4-ビラゾリニル基、 5-ビラゾリニル基、 1-ピペリジル基、 2-ピ ペリジル基、 3-ピペリジル基、 4-ピペリジル基、 1-ピペラジニル基、 2-ピペラジ ニル基、 3-ピペラジニル基、 1-インドリニル基、 2-インドリニル基、 3-インドリ ニル基、 4-ィンドリニル基、 5-ィンドリニル基、 6-ィンドリニル基、 7-ィンドリ ニル基、 1-ィソインドリニル基、 2-ィソインドリニル基、 4-ィソインドリニル基、 5-ィソインドリニル基、 2-キヌクリジニル基、 3-キヌクリジニル基、 4-キヌクリ ジニル基、 2-モルフォリニル基、 3-モルフォリニル基、 4-モルフォリニル基、 1- ァゼチジニル基、 2-ァゼチジニル基、 3-ァゼチジニル基、 1-ァゼチジノニル基、 3-ァゼチジノニル基、 4-ァゼチジノニル基等の基が挙げられ、 これらの基は、 ヒ ドロキシル基、 ハロゲン原子、 ォキソ基 （=0) 、 アミノ基、 アルキル基により置 換されることができる。 〜 。 のァシル基としては、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイ ル基、 ァクリロイル基、 プロピオロイル基、 メタクリロイル基、 クロトノィル基、 ベンゾィル基、 2-フロイル基、 3-フロイル基、 2-テノィル基、 3-テノィル基、 二 コチノィル基、 シクロプロビルカルボニル基、 ヒドロアトロボイル基、 シンナモ ィル基等が挙げられる。 〜 。 のアルキル力ルバモイル基としては、 例えば、 N-メチルカルバモイル 基、 N，N-ジメチルカルバモイル基、 N-ェチルカルバモイル基、 N-プロピル力ルバ モイル基、 N-ブチル -N- メチルカルバモイル基、 N-フ X二ルカルバモイル基、 ス クシナモイル基等が举げられる。 C! d n のアルコキシカルボニル基としては、 例えば、 メトキシカルボ二ル基、 エトキシカルボニル基、 Π-プロポキシカルボニル基、 i-プロポキシカルボニル基、 n-ブトキシカルボニル基、 sec-ブトキシカルボニル基、 t-ブトキシカルボニル基、 ベンジロキシカルボ二ル基等が挙げられる。
Ce〜Cl e のァリールォキシカルボニル基としては、 例えば、 フヱノキシカルボ ニル基、 1-ナフチロキシカルポニル基、 2-ナフチロキシカルボ二ル基、 8-キノリ ノキシカルボニル基等が挙げられる。
(；！〜 。 のアルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ基、 エトキン基、 n-プロ ボキシ基、 i-プロボキシ基、 n-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 t-ブトキシ基、 ベ ンジロキシ基、 フヱノキシ基、 1-ナフチ口キシ基、 2-ナフチロキシ基、 8-キノリ ノキシ基等が挙げられる。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子が举 げられる。 本発明の一般式 [ 1 ] のピラゾール化合物、 その互変異性体及び塩は、 以下の 方法によつて製造することができる。
反応式 ( 1 )
Figure imgf000021_0001
[2b] [3a]
Figure imgf000021_0002
-"
[5]
(式中、 R2、 R R4、 R6、 Re、 R\ A、 D、 E、 G、 X、 Y及び Zは前記に同じ。
Vは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハ αゲン及びメタンスルホニルォキシ 基、 パラトルエンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基 等の脱離基を意味する。 ）
反応式（1) は一般式 [2b] の化合物と一般式 [3 a] の化合物を反応させ、 一般式 〔5〕 の化合物へと導いた後、 必要に応じて脱保護を行い、 一般式 [1] の化合物の中で R 1が水素のものを製造する方法である。
本反応は通常、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化リチウム等の無機塩基の存在下で行うことが できる。 又、 上記無機塩基の他に水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 n—プチ ルリチウム等の金属水素化物、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキンド、 カリウム t—ブトキシド等の金属アルコキシド、 ナトリウムアミ ド、 リチウムジ イソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 リチウム 2 , 2 , 6 , 6 -テロラメチルピぺリダイド等の金属ァミ ド及びトリメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基を使用すること もでさる。
反応溶媒としては、 反応に関与しないものであればよく、 通常ベンゼン、 トル ェン、 へキサン等の炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 4 一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホル ムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン等のアミ ド系 溶媒、 メタノール、 エタノール、 ブロパノール等のアルコール系溶媒、 クロロホ ルム、 メチレンクロリ ド、 エチレンジクロリ ド等のハロゲン系溶媒、 その他、 ァ セトニトリル、 ジメチルスルホキシド等の溶媒、 水等、 或いはこれらの混合溶媒 等を挙げることができる。
反応温度としては、 一 7 8で〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用す ることができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 [ 2 b ] の化合物を、 一般式 [ 3 a ] の化合物に対して通常 0 . 8〜1 . 5倍モル使用すれば十分である。
脱保護は、 公知の方法により行うことができる。 例えば、 メチルエステル、 ェ チルエステルは、 水—アルコール溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等 を用い、 氷冷下〜室温下、 反応させることにより脱雜することができる。 又、 ト リフヱニルメチル基は水性醉酸か、 塩酸ーェタノールか又はエタノール還流条件 で脱離することができる。
ベンジル基は P d—炭素触媒を用いた水素ガスによる加水素分解により脱離す ることができ、 メトキシメチルエーテル基は塩酸—エタノールにより脱離するこ とができる。 反応式 (2)
Figure imgf000023_0001
[2a]
(式中、 R2、 R8、 R4、 R R7、 A、 D、 E、 G、 X、 Y、 Z及び Vは前記に 同じ。 ）
反応式 (2) は一般式 [3 b] の化合物と一般式 [2 a] の化合物を反応させ、 一般式 [5] の化合物へと導いた後、 必要に応じて脱保護を行い、 一般式 [1] の化合物の中で R 1が水素のものを製造する方法である。
本反応は反応式 （1) と同様の条件で行うことができる。 脱保護の条件は前述 と同様である。
原料のモル比は任意に設定できるが、 一般式 [3b] の化合物を、 一般式 [2 a] の化合物に対して通常 0. 8〜1. 5倍モル使用すれば十分である。
反応式 （ 3 )
【1】
Figure imgf000024_0001
【s】
(式中、 R R2、 R8、 R4、 Rs、 Re、 R7、 A、 D、 E、 G、 X、 Y及び Zは前記に 同じ。 R1が、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基又はァラルキ ル基の場合、 Vは、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ 基、 パラトルエンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基 等のハロゲン及び脱離基を意味し、 R1が、 ァシル基の場合、 Vは塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子等のハロゲン及びメトキシ基、 エトキシ基、 メチルチオ基、 ェ チルチオ基等を意味する）
反応式 (3) は一般式 [5] の化合物と一般式 [4 a] の化合物を反応させ、 一般式 [l a] の化合物へと導いた後、 必要に応じて脱保護を行い、 一般式
[1] の化合物の中で R1が水素以外の化合物を製造する方法である。 本反応は反 応式 （1) と同様の条件で行うことができる。 また、 脱保護の条件は前述と同様 である。 反応式 （ )
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1 R2、 R8、 R4、 R6、 Re、 R7、 A、 D、 E、 G、 X、 Y、 Z及び Vは前 記に同じ。 ）
反応式 (4) は一般式 [6] の化合物と一般式 [3 a] の化合物を反応させ、 一般式 [l a] の化合物へと導いた後、 必要に応じて脱保護を行い、 一般式
[1] の化合物の中で R1が水素以外の化合物を製造する方法である。 本反応は反 応式 （1) と同様の条件で行うことができる。 また、 脱保護の条件は前述と同様 である。
反応式 （ 5 )
保讒
la】 [1]
Figure imgf000025_0002
【7】 [2a]
(式中、 I？1、 R2、 R8、 R4、 R6、 Re、 R7、 A、 D、 E、 G、 X、 Y、 Z及び Vは前 記に同じ。 ）
反応式 (5) は一般式 [7]の化合物と一般式 [2 a]の化合物を反応させ、 一般式 [l a] の化合物へと導いた後、 必要に応じて脱保護を行い、 一般式
[1]の化合物の中で R1が水素以外の化合物を製造する方法である。 本反応は反 応式 （1) と同様の条件で行うことができる。 また、 脱保護の条件は前述と同様 である。 反応式 （ 6 )
】
Figure imgf000026_0001
【 】 【18】
(式中、 I？1、 R2、 R8、 R\ R6、 Re、 R\ A、 D、 E、 G、 X、 Y及び Zは前記に 同じ。 )
反応式 （6)は一般式 [l b]の化合物の 5位の水素原子を塩基で引き抜いた 後、 親電子剤と反応させ、 一般式 [l a]の化合物を合成し、 必要に応じて脱保 護を行い、 一般式 [1]の化合物を製造する方法である。
本反応は通常、 塩基としてリチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメ チルジシラジド、 リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピぺリダイド等の金 属アミ ド、 リチウム、 ナトリウム等の金属アルカリ、 水素化カリウム等の金属水 素化物又はメチルリチウム、 n —ブチルリチウム等のアルキル金属等を用いて行 うことができる。
親電子剤としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン類、 1 , 1 , 2， 2—テトラフルオロー 1 , 2—ジブロモェタン、 1， 2—ジブロモェタン、 ヨウ 化メチル、 ヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキル類、 メチルイソシァネート、 シクロへキシルイソシァネート等のイソシァネート類、 塩化ァセチル、 クロロギ 酸ェチル等の酸ハライド類、 N—メトキシー N—メチルベンゾィルアミ ド、 ジメ チルホルムアミ ド等のアミ ド類、 酔酸ェチル、 ホウ酸トリェチル等のエステル類 又は二酸化炭素等を用いることができる。
反応溶媒、 反応温度及び反応試剤のモル比等の反応条件は反応式 ( 1 ) と同様 の条件で行うことができる。 又、 脱保護の条件は前述と同様である。 反応式 ( 7 )
Figure imgf000027_0001
(式中、 、 R2、 R8、 R4、 R R R7、 入、 D、 E、 G、 X、 Y及び Zは前記 t: 同じ。 Wは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲンを意味する。 ） 反応式 （7) は一般式 [1 c]の化合物の 5位のハロゲンを有機リチウム試薬 又はアル力リ金属でハロゲン-金属交換を行った後、 親電子剤と無触媒又は触媒 存在下で反応させ、 一般式 [1 a]の化合物を合成し、 必要に応じて脱保護を行 い、 一般式 [1] の化合物を製造する方法である。
本反応は通常、 ブチルリチウム、 メチルリチウム等の有機リチウム試薬又はリ チウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属等を用いて行うことができる。
触媒としてはテトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム （0)、 塩化 パラジウム （ID等のパラジウム類、 ジクロロ [1, 3—ビス （ジフエニルホス フイノ） プロノ、 'ン] ニッケル （II)、 テトラキス （トリー p—トリフエニルホス ファイト） ニッケル （0)等のニッケル類、 ジクロロトリス （トリフエニルホス フィン） ルテニウム等のルテニウム類、 ク πロトリス （トリフヱニルホスフィン） ロジウム等のロジウム類等を必要に応じて用いることができる。
本反応は反応式 (6) と同様な条件で行うことができる。 又、 脱保護の条件は 前述と同様である。 反応式 ( 8 )
【1]
Figure imgf000028_0001
(la) (式中、 I？1、 R2、 R R4、 Re、 R7、 A、 D、 E、 G、 X、 Y、 Z及び Vは前 記に同じ。 ）
反応式 （8 ) は一般式 [ I d ] の化合物と有機金属試薬又はアルキン若しくは アルゲンを無触媒又は触媒存在下で反応させ、 一般式 [ l a ] の化合物を合成し、 必要に応じて脱保護を行い、 一般式 [ 1 ] の化合物を製造する方法である。
本反応は、 有機金属試薬として、 メチルリチウム、 n -ブチルリチウム、 フエ ニルリチウム、 4ーメチルフヱニルリチウム等の有機リチウム類、 メチルマグネ シゥムブロミ ド、 フエニルマグネシウムブロミ ド等の有機マグネシウム類、 ジィ ソブチルー 1—へキセニルアルミニウム等の有機アルミニウム類、 メチルジンク プロミ ド、 フエニルジンクブロミ ド等の有機亜鉛類、 トリメチルビニルスズ等の 有機スズ類、 3—メチルフエニルホウ酸等の有機ホウ素類、 メチル銅、 フエニル 銅、 リチウムメチルクプラート等の有機銅類、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウ ムフヱノキシド等の金属アルコキシド類、 ナトリウムメチルメル力プチド、 ナト リウムフヱ二ルメル力プチド等の金属メルカプチド類等を用いることができる。 又、 フヱニルアセチレン、 トリメチルシリルアセチレン等のアルキン類又はァク ロレイン、 アクリロニトリル等のアルゲン類等を用いることができる。
触媒としてはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0 ) 、 塩化 パラジウム （I I) 等のパラジウム類、 ジクロロ [ 1， 3 -ビス （ジフエニルホス フイノ） プロパン] ニッケル （Π) 、 テトラキス （トリー p—トリフヱニルホス フアイト） ニッケル （0 ) 等の二、タケル類、 ジクロロトリス （トリフエニルホス フィン） ルテニウム等のルテニウム類、 クロロトリス （トリフヱニルホスフィン） 口ジゥム等の口ジゥム類等を必要に応じて用いることができる。
本反応は反応式 （6 ) と同様な条件で行うことができる。 又、 脱保護の条件は 前述と同様である。 反応式 （ 9 )
Figure imgf000030_0001
e】 【la】
(式中、 I？1、 R2、 R8、 R4、 R Re、 R7、 A、 D、 E、 G、 X、 Y、 Z及び Vは前 記に同じ。 Mはリチウム、 銅等の金属原子、 ジンククロライド、 マグネシウムブ πミ ド等のハロゲン化金属、 トリメチルスズ、 トリプチルスズ等のアルキル金属 又はホウ酸を意味する。 ）
反応式 （9 ) は、 一般式 [ 1 e ] の化合物と有機ハロゲン化物を無触媒又は触 媒存在下で反応させ、 一般式 [ 1 a ] の化合物を合成し、 必要に応じて脱保護を 行い、 一般式 [ 1 ] の化合物を製造する方法である。
有機ハロゲン化物としてヨウ化メチル、 ヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキ ル、 ヨウ化フエニル、 2—ブ口モベンゾニトリル等のハロゲン化ァリール、 ピニ ルブロミ ド等のハロゲン化アルゲン等を用いることができる。
触媒としてはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0 ) 、 塩化 パラジウム （Π) 等のパラジウム類、 ジクロロ [ 1 , 3 —ビス （ジフエニルホス フイノ） プロパン] ニッケル （I I) 、 テトラキス （トリ— ρ—トリフヱニルホス ファイト） ニッケル （0 ) 等のニッケル類、 ジクロロトリス （トリフエニルホス フィン） ルテニウム等のルテニウム類、 クロロトリス （トリフエニルホスフィン） ロジウム等のロジウム類等を必要に応じて用いることができる。
本反応は反応式 (6) と同様な条件で行うことができる。 又、 脱保護の条件は 前述と同様である。 反応式 （10)
Figure imgf000031_0001
[If] [la]
(式中、 R1 R2、 R8、 R4、 R5、 Re、 R\ A、 D、 E、 G、 X、 Y、 Z及び Vは前 記に同じ。 )
反応式（10)は、 一般式 [I f] の化合物とハロゲン化アルキル又は酸ハロ ゲン化物とを無触媒又は触媒存在下で反応させ、 一般式 [l a]の化合物を合成 し、 必要に応じて脱保護を行い、 一般式 [1]の化合物を製造する方法である。 本反応は通常、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化リチウム等の無機塩基の存在下行うことがで きる。
又、 上記無機塩基の他に水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 n—プチルリチ ゥム等の金属水素化物、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキンド、 力リウ ム t一ブトキシド等の金属アルコキシド、 ナトリウムアミ ド、 リチウムジイソプ 口ピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 リチウム 2, 2, 6, 6—テ トラメチルピぺリダイド等の金属ァミ ド及びトリメチルァミン、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基を挙げることができる < 本反応は Ado gen 464 〔メチルトリアルキル (C8-10) アンモニゥムクロ ライド (Ashland Chemical Co. 社商標〕 のような 4級アンモニゥムハライドを触 媒として必要に応じて用いることができ、 反応式 （6) と同様な条件で行うこと ができる。 又、 脱保護の条件は前述と同様である。 反応式 （1 1)
Figure imgf000032_0001
[lc] [la]
(式中、 R1, R2、 R8、 R4、 R6、 Re、 R7、 A、 D、 E、 G、 X、 Y、 Z及び Vは前 記に同じ。 ）
反応式 （1 1) は、 一般式 [1 c] の化合物と 1級又は 2級アミンを反応させ、 一般式 [l a] の化合物へと導いた後、 必要に応じて脱保護を行い、 一般式
[1] の化合物を製造する方法である。
本反応は通常、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化リチウム等の無機塩基の存在下、 行うことが できる。
触媒としては、 鋇、 酸化銅（I) 、 酸化銅（I I)などの鋦類を単独又は組み合わせ て用いることができる。
ァミンとしては、 n-プロピルァミン、 n-プチルァミン、 ジェチルァミン等のァ ルキルァミン、 ァニリン等のァリールァミン等を用いることができる。
本反応は、 反応式 ( 1 ) と同様の条件で行うことができる。 又、 脱保護の条件 は前述と同様である。
前述の製造法の原料である一般式 C6] の化合物及び一般式 [7] の化合物は、 以下の方法によって製造することができる。 反応式 （12)
Figure imgf000034_0001
[2b] [4a] [61
(式中、 I？1、 R4、 R6、 Re、 R7、 E、 G、 Y、 Z及び Vは前記に同じ。 ）
反応式 （12) は一般式 [2b] の化合物と一般式 [4 a] の化合物を反応さ せ、 一般式 [6] の化合物を製造する方法である。 本反応は、 反応式（3) と同 様の条件で行うことができる。 反応式 （13)
Figure imgf000034_0002
[4b] [2a】 16}
(式中、 R'、 R R R7、 E、 G、 Y、 Z及び Vは前記に同じ。 ） 反応式 （13) は一般式 [4 b] の化合物と一般式 [2 a] の化合物を反応さ せ、 一般式 [6] の化合物を製造する方法である。 本反応は、 反応式 （1) と同 様の条件で行うことができる。 反応式 （14)
Figure imgf000035_0001
【3b】 【 al 【71
(式中、 Rl、 R2、 R8、 A、 D、 X及び Vは前記に同じ。 ）
反応式 （14) は一般式 [3b] の化合物と一般式 [4 a] の化合物を反応さ せ、 一般式 [7] の化合物を製造する方法である。 本反応は、 反応式 （2) と同 様の条件で行うことができる。 反応式 （15)
Figure imgf000035_0002
【 】 [3»】 (式中、 R R2、 R8、 A、 D、 X及び Vは前記に同じ。 ）
反応式 （1 5) は一般式 [4 b] の化合物と一般式 [3 a] の化合物を反応さ せ、 一般式 [7] の化合物を製造する方法である。 本反応は、 反応式 （1) と同 様の条件で行うことができる。 次に、 原料である一般式 [3 a] の化合物と一般式 [3 b] の化合物の製造法 について説明する。
一般式 [3b] の化合物のうち Xが窒素原子である一般式 [1 1] の化合物製 造法としては、 Z. Chem._8, 420(1969), Aust. J. Chem 36, 135(1983)， Org. Prep. Proced. Int. J7, 70(1985), J. Heterocycl. Chem. 19, 1265(1782), J. Heterocycl. Chem. J,9, 1267(1982)， J. Med. Chem. _7, 259(1964),
J. Heterocycl. Che 17, 73(1980), onatsh. Chem. J12, 875(1981), Tetrahedron Lett. 2991(1979)， Chem. Ber. J8, 2576(1965)，
Helv. Chim. Acta 42, 763(1959)等に記載された方法を用いることができる。
反応式 （1 6)
Figure imgf000037_0001
V-A-D
Figure imgf000037_0002
【8] 【ひ】
〔式中、 R2、 R8、 A、 D及び Vは前記に同じ。 V1は、 ハロゲン原子（塩素、 臭素 等） 、 水酸基、 アルコキシ基 （メトキシ、 ェトキシ等） 、 ァミノ基 (NH2、 N e2、 NHPh等） を意味する。 〕
すなわち、 一般式 [8] の化合物に一般式 [9] の化合物若しくは一般式 [1 0] の化合物を反応させるか又は一般式 [1 1 a] の化合物と化合物 V— A— D を均一系又は二層系反応条件下で反応させることにより一般式 [1 1] の化合物 を合成することができる。 一般式 [3b] の化合物のうち Xが窒素原子である一般式 [1 4] の化合物の 製造法としては、 J. Amer. Chem. Soc. 78, 784(1956), J. Org. Chem. 21, 124 0(1956), EP-320765, J. Prakt. Chem. 331,_ 552(1989), DD-248587,
J. Heterocycl. Che 23， 1035(1986)， J. Heterocycl. Chem. 22, 1093(1985 ), Synthesis 794(1985), Synthesis 3， 276(1984), BP-53698, EP-53699, BP-5 3678， Chem. Ber. _114, 2834(1981), DD-149517, J. Gen. Chea USSR 50, 2116 (1980)， J. Heterocycl. Chem 17, 1527(1980), J. Hetetocycl. Chem. 11, 42 3(1974), J. Che Soc. C 1501(1971), J. Chem. Soc. C 1610(1971)，
Helv. Chia Acta J6j_ 986(1956), Liebigs Ann. Chem. 339, 117(1905)等に 記載された方法を用いることができる。 反応式 ( 1 7 )
Figure imgf000038_0001
【121 4】 【 I
〔式中、 R2、 R8、 A、 D及び Vは前記に同じ。 〕
すなわち一般式 [ 1 2 ] の化合物にヒドラジンを反応させるか又は、 一般式 [ 1 3 ] の化合物にアンモニアを反応させることにより一般式 [ 1 ] の化合物 を合成することができる。 一般式 [ 3 a ] の化合物のうち Xが窒素原子である一般式 [ 1 7 ] の化合物の 製造法としては、 J. Chem. Soc C 1507(1968), J. Org. Chem. 25> 1259(1960), J. Amer. Che Soc. J73j_ 4664(1951), Gazz. Chim. I tal. 78, 332(1948), Liebigs Ann. Chem 338， 183(1905)， Liebigs Ann. Chea 338, 267(1905)等に 記載された方法を用いることができる。 反応式 （1 8)
Figure imgf000039_0001
R3CHN2
Figure imgf000039_0002
]
【16】
(式中、 R2、 R8、 A、 D及び Vは前記に同じ。 ）
すなわち、 一般式 [1 5] の化合物にォキシハロゲン化リンを反応させるか、 一般式 [1 6] の化合物にジァゾ化合物を反応させるか、 一般式 [1 1] の化合 物をジァゾ化しハロゲン化銅を反応させることにより一般式 [1 7] の化合物を 合成することができる。 一般式 [3 a] の化合物のうち Xが窒素原子である一般式 [22] の化合物の 製造法としては、 J . Chem. Soc. 2769(1961), Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 157 2(1973), J. Amer. Chem Soc.14664(1951)， J. Amer. Chem. Soc. 76， 368 6(154), J. Heterocycl. Chem. 6j_ 241(1989), JP-1100570, Acta Chem
Scan! 33, 483(1979)， J. Org. Chem 36, 2542(1971)， Bull. Soc. Chim. Fr. 1974(1970)， J. Chem. Soc. C 1507(1968), J. Gen. Chem. USSR 30, 3251(1960 )， J. Pharm. Soc. Japan 61, 26(1941)， J. Chem. Soc. 1739(1934)， ' J. Chem. Soc. 475(1933), Liebigs Ann. Chem. 338j_ 183(1905),
Chem. Ber. 33, 2595(1900)， J. Heterocycl. Chem. 28, 1545(1991)等に記載さ れた方法を用いることができる < 反応式 (1 9)
Figure imgf000040_0001
【19]
(式中、 R2、 R8、 A、 D及び Vは前記に同じ。 ）
すなわち、 一般式 [1 8] の化合物にォキシハロゲン化リンを反応させるか、 一般式 [1 9] の化合物にハロゲン （塩素、 臭素） を反応させるか、 一般式 [2 0] の化合物にジァゾ化合物を反応させるか、 一般式 [21] の化合物をジァゾ 化し、 ハロゲン化銅を作用させることにより一般式 [22] の化合物を合成する ことができる。 一般式 [3 a] の化合物のうち Xが窒素原子である一般式 [24] の化合物の 製造法としては、 J . Med. Chea, 32, 2573(1989) 等に記載された方法を用い ることができる。 反応式 ( 2 0 )
Figure imgf000041_0001
【23】 【24】
(式中、 R2、 R8、 A、 D及び Vは前記に同じ。 ）
すなわち、 一般式 [ 2 3 ] の化合物にアルキルハラィドを A d 0 g e n 4 6 4 炭酸力リゥム、 水酸化ナトリゥム水溶液の存在下トルエン中で反応させ一般式
[ 2 4 ] の化合物を合成することができる。 次に本発明の好ましい化合物群を列記する： 式中、 R1が 〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロ キシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 SR8 (R9は R8に同じ。 〉 で任意に置換されていてもよい。 } 、
のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ 。）、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） で任意に置換されていてもよい。 } 、
C8〜 。 のシク αアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ） 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） で任意に置換されていてもよい。 } で ある式 [ 1 ] のピラゾール化合物、 その互変異性体とそれらの塩は、 本発明の好 ましい化合物群 Aの化合物である。 式中、 R2がハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 スルホン酸基、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2、 P08H2、 5 —テトラブリル基、
〜(；1() のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 Cioのアルコキシ基、 NRieRie' (R10 及び Rie'はそれぞれ独立して、 水素原子、 C!〜 。 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 SR11 (R11 は R10 に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていても よい。 } 、 又は
(CHa^'COX^12 On1は 0、 1もしくは 2を意味し、 R12 は水素原子又は 〜 C10 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のァ ルコキシ基、 NRI0R10' (R10 及び R1<rはそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } を意味し、 X1は酸素原子、 磙黄原子又は NR18 (R18 は R10 に同じ。 ） を意味する。 〕 であり、
R4，R5，及び Reが水素原子であり、 Eが CH2 であり、 Gが共有結合、 C0-NR67 (R67 は水素原子、 〜 C1(l のアルキル基又は 〜 。 の芳香族基を意味する。 ) 、 又は N 68-C0 (R68 は水素原子、 （^〜 。 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香 族基を意味する。 ） である式 [1] のピラゾール化合物、 その互変異性体及びそ の塩も本発明の好ましい化合物であり ；
上記化合物群 Aの化合物の内、 式 [1]中、 これと同様に定義される化合物、 その互変異性体及びその塩も本発明の別の好ましい化合物群 Bの化合物である。 式中、 R1が 〜 。 のアルキル基、 R7が 5 —テトラゾリル基、 Y及び Zがそ れぞれ CHである式 [1]又は化合物群 Aのピラゾール化合物、 それらの互変異性 体及びその塩も本発明の別の好ましい化合物であり ；
上記化合物群 Bの化合物の内、 式 [1] 中、 これと同様に定義される化合物、 その互変異性体及びその塩も本発明の別の好ましレ、化合物群 Cの化合物である。 式中、 Dがフユニル基（該フヱ二ル基は R8で示した置換基により任意に置換 されてもよい。 ） である式 [1] 、 又は化合物群 A又は Bのピラゾール化合物、 その互変異性体及びその塩も本発明の別の好ましい化合物であり ；
上記化合物群 Cの化合物の内、 式 [1] 中、 これと同様に定義される化合物、 その互変異性体及びその塩も本発明の別の好ましい化合物群 Dの化合物である。 式中、 R2がカルボキシル基である式 [1] 、 又は化合物群 A、 B又は Cのピ ラゾール化合物、 その互変異性体及びそれらの塩も本発明の別の好ましい化合物 であり ；
上記化合物群 Dの化合物の内、 式 [1] 中、 これと同様に定義される化合物、 その互変異性体及びその塩も本発明の別の好ましい化合物群 Eの化合物である p 本発明の別の目的は、 上記の式 [1] 、 好ましい化合物群 A、 B、 C、 D又は E、 又は上述の他の好ましい本発明の好ましいピラゾール化合物、 その互変異性 体及び/又はそれらいずれかの塩をいずれか一種類以上を含有することを特徴と する抗髙血圧剤、 うつ血性心不全治療薬及び慢性腎不全治療薬を提供することで あ 。 本発明の一般式 [1] のビラゾール化合物、 その互変異性体及び塩の投与形態 としては、 注射剤 （皮下、 静脈内、 筋肉内、 雌内注射）、 軟膏剤、 坐剤、 エア ゾール剤等による非経口投与又は錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 丸剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。 本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は、 全組成物の重量に対して、一 般式 [ 1 ] の化合物を約 0. 1〜99. 5%、 好ましくは約 0. 5〜95%を含 有する。 一般式 [1] の化合物又は一般式 [1] の化合物を含有する組成物に加 えて、 他の薬学的に活性な化合物を含ませることができる。 又は、 これらの 物は一般式 [ 1 ] の化合物の複数を含ませることができる。 一般式 [ 1 ] の化合物の臨床的投与量は、 年令、 体重、 患者の感受性、 症状の 程度等により異なるが、 通常効果的な投与量は、 成人一日 0 . 0 0 3〜 1 . 5 g 好ましくは 0 . 0 1〜 6 g程度である。 しかし、 必要により上記の範囲外の 量を用いることもできる。 一般式 [ 1 ] の化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、 経口投与用の錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 丸剤は賦形剤、 例えば白糖、 乳糖、 ブドウ糖、 載粉、 マンニット；結合剤、 例えばシロップ、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ソルビット、 トラガント、 メチルセルロース、 ボリビニルピロリ ドン; 崩壊剤、 例えば戳粉、 カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、 微結 晶セルロース、 ポリエチレングリコール；滑沢剤、 例えばタルク、 ステアリン酸 マグネシウム又はカルシウム、 シリカ；潤滑剤、 例えばラウリル酸ナトリウム、 グリセロール等を使用して調製される。 注射剤、 液剤、 乳剤、 想濁剤、 シロップ剤及びエアゾール剤は、 活性成分の溶 剤、 例えば水、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコール、 プロピレングリコ ール、 1, 3—ブチレングリコール、 ボリエチレングリコール；界面活性剤、 例え ばソルビタン脂肪酸エステル、 ポリォキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ボリォキシェチレン脂肪酸エステル、 水素添加ヒマシ油のボリォキシェチレンェ 一テル、 レシチン；懸濁剤、 例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、 メチルセルロース等のセルロース誘導体、 トラガント、 アラビアゴム等の天然ゴ ム類；保存剤、 例えばパラォキシ安息香酸のエステル、 塩化ベンザルコニ^ム、 ソルビン酸塩等を使用して調製される。 坐剤は、 例えばポリエチレングリコール、 ラノリン、 ココナット油等を使用して調製される。 ' 本発明化合物として後記する製法に関わる実施例に述べた化合物に加えて第 1 ないし第 5表に記載した化合物及びその薬理学的に許容しうる塩を举げることが できる。
尚、 表中の n はノルマル、 i はイソ、 c はシク a、 sec はセカンダリー、 t は ターシャリー、 Meはメチル、 Etはェチル、 Prはプロピル、 Buはプチル、 Pen はべ ンチル、 Hex はへキシル、 Phはフヱニル、 Bzはベンジルを示す、 又表中の J 1 = NHCOBt. J 2 =N(n-Peii)COPh及び U =C00H、 Tは以下の置換基：
τ=
を意味する,
第 1 表
Figure imgf000046_0001
R1 R 2 R3 R7 A n-Pr U F T
n-Pr U CI T
n-Pr U Br T
n-Pr u I T
n-Pr u Me T
n-Pr u CF3 T
n-Pr u Et T
n-Pr u n-Pr T
n-Pr u N02 T
n-Pr u NH 2 T
n-Pr u NHCOPh T
n-Pr u CHO T
n-Pr u CN T
n-Pr u Ph T
n-Pr u F T CH: n-Pr u CI T CH: n-Pr u Br T CH: n-Pr u I T CH: n-Pr u Me T CH: n-Pr u CF3 T CH. n-Pr u Et T CH2 n-Pr u n-Pr T CH2 n-Pr u NO 'つ2 T CH2 n-Pr u NH 2 T CH2 n-Pr u NHCOPh T CH2 n-Pr u CHO T CH2 n-Pr u CN T CH2 n-Pr u Ph T CH2
Et u F T CH2
Et u CI T CH2
Et u Br T CH2
Et u I T CHつ R R 2 R7 A
Et U Me T CH2 Et u CF 3 T CH2 Et u Et T CH2 Et u n-Pr T CH2 Et u NO, T CH2
Figure imgf000047_0001
Et u NHCOPh T CH2 Et u CHO T CH2 Et u CN T CH2 Et u Ph T CH2 n-Bu u F T CH n-Bu u CI T CH n-Bu u Br T CH2 n-Bu u I T CH2 n-Bu u Me T CH2 n-Bu u CF3 T CH2 n-Bu u Et T CH2 n-Bu u n-Pr T CH2 n-Bu u NO '2つ T CH2 n-Bu u NH 2 T CH2 n-Bu u NHCOPh T CH2 n-Bu u CHO T CH2 n-Bu u CN T CH2 n-Bu u Ph T CH2 c-Pr u F T CH2 c-Pr u CI T CH2 c-Pr u Br T CH2 c-Pr u I T CH2 c-Pr u Me T CH2 c-Pr u CF 3 T CH2 c-Pr u Et T CH2 c-Pr u n-Pr T CH2 c-Pr u NO-, T CH2 c-Pr u NH T CH2 c-Pr u NHCOPh T CH2 c-Pr u CHO T CH2 c-Pr u CN T CH2 c-Pr u Ph T CH2 n-Pr u F T (CH2)3 R R 2 R 3 R7 A n-Pr U CI T (CH2 n-Pr U Br T (CH2 n-Pr u I T (CH2 n-Pr u Me T (CH2 n-Pr u CF3 T (CH2 n-Pr u Et T (CH2 n-Pr u n-Pr T (CH2 n-Pr u NO T (CH2 n-Pr u NH T (CH2 n-Pr u NHCOPh T (CH2 n-Pr u CHO T (CH2 n-Pr u CN T (CH2 n-Pr u Ph T (CH2
Et u F T (CH2
Et u CI T (CH2
Et u Br T (CH2
Et u I T (CH2
Et u Me T (CH2
Et u CF3 T (CH2
Et u Et T (CH2
Et u n-Pr T (CH2
Et u NO 'つ2 T (CH2
Et u NH 2 T (CH2
Et u NHCOPh T (CH2
Et u CHO T (CH2
Et u CN T (CH2
Et u Ph T (CH2 n-Bu u F T (CH2 n-Bu u CI T (CH2 n-Bu u Br T (CH2 n-Bu u I T (CH2 n-Bu u Me T (CH2 n-Bu u CF3 T (CH2 3 n-Bu u Et T (CH2 n-Bu u n-Pr T (CH2 n-Bu u NO '2つ T (CH2 n-Bu u NH 2 T (CH2 n-Bu u NHCOPh T (CH2 n-Bu u CHO T (CH2 R R 2 R 3 R7 A n-Bu U CN T (CH2)3 n-Bu U Ph T (CH2)3 c-Pr u F T (CH2)3 c-Pr u CI T (CH2)3 c-Pr u Br T (CH2)3 c-Pr u I T (CH2)3 c-Pr u Me T (CH2)3 c-Pr u CF3 T (CH2)3 c-Pr u Et T (CH2)3 c-Pr u n-Pr T (CH2)3 c-Pr u NO. T (CH2)3 c-Pr u NH T (CH2)3 c-Pr u NHCOPh T (CH2)3 c-Pr u CHO T (CH2)3 c-Pr u CN T (CH2)3 c-Pr u Ph T (CH2)3 n-Pr u F T (CH2)4 n-Pr u CI T (CH2)4 n-Pr u Br T (CH2)4 n-Pr u I T (CH2)4 n-Pr u Me T (CH2)4 n-Pr u CF3 T (CH2)4 n-Pr u Et T (CH2)4 n-Pr u n-Pr T (CH2)4 n-Pr u NO 'つ2 T (CH2)4 n-Pr u NH 2 T (CH2)4 n-Pr u NHCOPh T (CH2)4 n-Pr u CHO T (CH2)4 n-Pr u CN T (CH2)4 n-Pr u Ph T (CH2)4
Et u F T (CH2)4
Et u CI T (CH2)4
Et u Br T (CH2)4
Et u I T (CH2)4
Et u Me T (CH2)4
Et u CF3 T (CH2)4
Et u Et T (CH2)4
Et u n-Pr T (CH2)4
Et u N02 T (CH2)4 R R 2 R' A
Et U NH 2 T (CH2)4 Et u NHCOPh T (CH2)4 Et u CHO T (CH2)4 Et u CN T (CH2)4 Et u Ph T (CH2)4 n-Bu u F T (CH2)4 n-Bu u CI T (CH2)4 n-Bu u Br T (CH2)4 n-Bu u I T (CH2)4 n-Bu u Me T (CH2)4 n-Bu u CF3 T (CH2)4 n-Bu u Et T (CH2)4 n-Bu u n-Pr T (CH2)4 n-Bu u NO ''2 T (CH2)4 n-Bu u NH 2 T (CH2)4 n-Bu u NHCOPh T (CH2)4 n-Bu u CHO T (CH2)4 n-Bu u CN T (CH2)4 n-Bu u Ph T (CH2)4 c-Pr u F T (CH2)4 c-Pr u CI T (CH2)4 c-Pr u Br T (CH2)4 c-Pr u I T (CH2)4 c-Pr u Me T (CH2)4 c-Pr u CF 3 T (CH2)4 c-Pr u Et T (CH2)4 c-Pr u n-Pr T (CH2)4 c-Pr u NOゥ T (CH2)4 c-Pr u NH T (CH2)4 c-Pr u NHCOPh T (CH2)4 c-Pr u CHO T (CH2)4 c-Pr u CN T (CH2)4 c-Pr u Ph T (CH2)4 n-Pr u F T C(=0) n-Pr u CI T C(=0) n-Pr u Br T C(=0) n-Pr u I T C(=0) n-Pr u Me T C(=0) n-Pr u CF3 T C(=0) R1 R 2 R 3
R7 A n-Pr U Et T C(=0) n-Pr U n-Pr T C(=0) n-Pr u NO-, T C(=0) n-Pr u NH T C(=0) n-Pr u NHCOPh T C(=0) n-Pr u CHO T C(=0) n-Pr u CN T C(=0) n-Pr u Ph T C(=0) n-Pr u F T (CH2 2CO n-Pr u CI T (CH2 2CO
Figure imgf000051_0001
n-Pr u Me T (CH2 2co
Figure imgf000051_0002
u n-Pr T (CH2 CO n-Pr u N02 T (CH2 ； CO n-Pr u NH 2 T (CH2 ； CO n-Pr u NHCOPh T (CH2 ； CO n-Pr u CHO T (CH2 ； CO n-Pr u CN T (CH2 ； CO n-Pr u Ph T (CH2 ； CO
Et u F T (CH2 ； CO
Et u CI T (CH2 ； CO
Et u Br T (CH2 ； CO
Et u I T (CH2 ； CO
Et u Me T (CH2 ； CO
Et u CF3 T (CH2 ； CO
Et u Et T (CH2 ； CO
Et u n-Pr T (CH2 ； CO
Et u NO ',2 T (CH2 ； CO
Et u NH 2 T (CH2 ； CO
Et u NHCOPh T (CH2 ； CO
Et u CHO T (CH2 ； CO
Et u CN T (CH2 ； CO
Et u Ph T (CH2 ； CO n-Bu u F T (CH2 ； CO n-Bu u CI T (CH2 ； CO n-Bu u Br T (CH2 ； CO R R 2 R 3 A n-Bu U I T (CH2 2CO n-Bu U Me T (CH2 zCO n-Bu u CF3 T (CH2 zCO n-Bu u Et T (CH2 zCO n-Bu u n-Pr T (CH2 zco n-Bu u NO, T (CH2 zco
Figure imgf000052_0001
u CHO T (CH2 CO n-Bu u CN T (CH2 ； CO n-Bu u Ph T (CH2 ； CO c-Pr u F T (CH2 ； CO c-Pr u CI T (CH2 ； CO c-Pr u Br T (CH2 ； CO c-Pr u I T (CH2 ； CO c-Pr u Me T (CH2 ； CO c-Pr u CF3 T (CH2 ； CO c-Pr u Et T (CH2 ； CO c-Pr u n-Pr T (CH2 ； CO c-Pr u NO T (CH2 ； CO c-Pr u NH T (CH2 ； CO c-Pr u NHCOPh T (CH2 ； CO c-Pr u CHO T (CH2 ； CO c-Pr u CN T (CH2 ； CO c-Pr u Ph T (CH2 ； CO n-Pr u F T CH2COCH2 n-Pr u CI T CH2COCH2 n-Pr u Br T CH2COCH2 n-Pr u I T CH2COCH2 n-Pr u Me T CH2COCH2 n-Pr u CF3 T CH2COCH2 n-Pr u Et T CH2COCH2 n-Pr u n-Pr T CH2COCH2 n-Pr u N02 T CH2COCH2 n-Pr u NH 2 T CH2COCH2 n-Pr u NHCOPh T CH2COCH2 n-Pr u CHO T CH2COCH2 n-Pr u CN T CH2COCH2 n-Pr u Ph T CH2COCH2 i s zHDODznD 丄 MdODHM n
zHDODzHD 丄 HN n w -。 zRDODzUD 丄 ON a
zHDOOzHD 1 a
zKDODzHD 丄 a
zHDODzHD I n
zHDODzHD 丄 a
zHDOD3HD 丄 I n
zUDODzHD 丄 n
ZKD0DZH3 丄 ID a
zHDODzHD 丄 n
zHDODzHD X a
zUDODzHD 丄 a ng-u zUDODzUD 丄 OHD n ng-u zUDODzHD 丄 ¾dODHN a ng-u zKDODzUD 丄 HN a ng-u zUDODzUD 丄 ON a ng-u zKDODzKD 丄 J<J-U a ng-u zUDODzUD 丄 a ng-u zUDODzHD 丄 a ng-u zUDODzUD 丄 a ng-u zHDODzHD 丄 I a ng-u zUDODznD 丄 a ng-u zUDODzUD 丄 ID a
zUDODzKD I a ng-u zKDODzllD 丄 a ΪΗ zUDOOzUD 丄 NO a Ϊ3 zUDODzKD 丄 OHD a
3HDODzHD 丄 qdODHN a
zHDODzUD 丄 HN a
zUDODznD 丄 n
znDODzRD 丄 a
znDODzno 丄 a
zUDODzKD 丄 ε n JH zUDOOzUD 丄 a ΪΗ zKDODzUD 丄 I a Ϊ3 ZHDODZHD 丄 a ΪΗ 3HDODzHD 丄 ID a ΪΗ zUDOOzUD 丄 n
V ε
,8S00/f6cir/XOd sz oD 7ld卜一
<
Figure imgf000054_0001
R1 R2 R3 R7 A n-Pr U CONHCOMe T CH2CH(Ph) n-Pr u CH2NH2 T CH2CH(Ph〕 n-Pr u CH2OH T CH2CH(Ph) n-Pr u CH2NHCOPh T CH2CH(Ph) n-Pr u CH2N(nPen)COPh T CH2CH(Ph) n-Pr u CH2NHCONHMe T CH2CH(Ph) n-Pr u CH2CONHPh T CH2CH(Ph) n-Pr u CH2COOH T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph T CH2CH(Ph) n-Pr u Bz T CH2CH(Ph) n-Pr u CH2CH2Ph T CH2CH(Ph) n-Pr u 2-thienyl T CH2CH(Ph) n-Pr u 3-furyl T CH2CH(Ph) n-Pr u 1-pyrrolyl T CH2CH(Ph) n-Pr u 1-imidazolyl T CH2CH(Ph) n-Pr u 1-pyrazolyl T CH2CH(Ph) n-Pr u 2-pyridyl T CH2CH(Ph) n-Pr u 1-pyrrolidinyl T CH2CH(Ph) n-Pr u 1-piperidyl T CH2CH(Ph) n-Pr u l-piperazinyl T CH2CH(Ph) n-Pr u 4-morpholinyl T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(2-Cl) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(3-Me) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(4-OMe) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(2-N02) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(3-NH2) T CH2CH(Ph) n-Pr u ' Ph(4-NMe2) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(4-J2) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(2-Cl,3-J1) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(2-Cl,4-J1) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(2-Cl,5-J1) T CH2CH(Ph) n-Pr u Ph(2-Cl,6-J1) T CH2CH(Ph) n-Pr u CH2CH2Ph(2-Cl,5-Jl) T CH2CH(Ph) n-Pr u T T CH2CH(Ph)
Et u F T CH2CH(Ph)
Et u CI T CH2CH(Ph)
Et u Br T CH2CH(Ph)
Et u I T CH2CH(Ph)
Et u Me T CH2CH(Ph) U1
H H H H H H 5fl
>
Figure imgf000056_0001
2( CCp NHHhH
2 (t E CHS N〇 2 (t E CS EtH
t E s.
Figure imgf000057_0001
Si6 o卜一
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
R1 R2 R3 R7 A n-Pr U Ph(2-Cl,4-J1) T CH2C(=0) n-Pr U Ph(2-Cl,5-J1) T CH2C(=0) n-Pr u Ph(2-Cl,6-J1) T CH2C(=0) n-Pr u CH2CH2Ph(2-Cl,5-J1) T CH2C(=0) n-Pr u T T CH2C(=0)
Et u F T CH2C(=0)
Et u CI T CH2C(=0)
Et u Br T CH2C(=0)
Et u I T CH2C(=0)
Et u Me T CH2C(=0)
Et u CF3 T CH2C(=0)
Et u Et T CH2C(=0)
Et u n-Pr T CH2C(=0)
Et u c-Pr T CH2C(=0)
Et u N02 T CH2C(=0)
Et u NH2 T CH2C(=0)
Et u N(Me)H T CH2C(=0)
Et u N(Me)2 T CH2C(=0)
Et u N(Me)n-Bu T CH2C(=0)
Et u N(nPen)H T CH2C(=0)
Et u NHCOPh T CH2C(=0)
Et u N(Me)CO-c-Hex T CH2C(=0)
Et u NHCONHMe T CH2C(=0)
Et u N(Me)CONHPh T CH2C(=0)
Et u NHC(=NH)NH2 T CH2C(=0)
Et u C(=NH)NH2 T CH2C(=0)
Et u CHO T CH2C(=0)
Et u CN T CH2C(=0)
Et u U T CH2C(=0)
Et u COOMe T CH2C(=0)
Et u CONH2 T CH2C(=0)
Et u CONHCOMe T CH2C(=0) n-Bu u F T CH2C(=0) n-Bu u CI T CH2C(=0) n-Bu u Br T CH C(=0) n-Bu u I T CH2C(=0) n-Bu u Me T CH2C(=0) n-Bu u CF3 T CH2C(=0) n-Bu u Et T CH2C(=0) p i 7
A n-Bu U n-Pr T CH2C(=0) n-Bu u c-Pr T CH2C(=0) n-Bu u N02 T CH2C(=0) n-Bu u NH2 T CHゥ C(=0) n-Bu u N(Me)H T CH2C(=0) n-Bu u N(Me)2 T CH2C(=0) n-Bu u N(Me)n-Bu T CH,C(=0) n-Bu u N(nPen)H T CHク C(=0) n-Bu u NHCOPh T CH2C(=0) n-Bu u NHC(=NH)NH2 T CH2C(=0) n-Bu u C( 、=NH) 'NH T CH2C(=0) n-Bu u CHO T CH2C(=0) n-Bu u CN T CH2C(=0) n-Bu u U T CH2C(=0) n-Bu u COOMe T CH2C(=0) n-Bu u CONH2 T CH2C(=0) n-Bu u CONHCOMe T CHゥ C(=0) c-Pr u F T CH2C(=0) c-Pr u CI T CH2C(=0) c-Pr u Br T CH2C(=0) c-Pr u I T CH2C(=0) c-Pr u Me T CH2C(=0) c-Pr u CF, T CH2C(=0) c-Pr u Et T CH2C(=0) c-Pr u n-Pr T CH2C(=0) c-Pr u c-Pr T CH2C(=0) c-Pr u N02 T CH2C(=0) c-Pr u NH2 T CH2C(=0) c-Pr u N(Me)H T CH2C(=0) c-Pr u N(Me)2 T CH2C(=0) c-Pr u N(Me)n-Bu T CH2C(=0) c-Pr u N(nPen)H T CH2C(=0) c-Pr u NHCOPh T CH2C(=0) c-Pr u NHC(=NH)NH2 T CH2C(=0)
C-rr u し一 IN Γ1 ^IN ΓΙ2 丄 し し一 c-Pr u CHO T CH2C(=0) c-Pr u CN T CH2C(=0) c-Pr u U T CH2C(=0) c-Pr u COOMe T CH2C(=0)
eszz !/-i ,8s
Figure imgf000062_0001
o
a §一卜
t
Figure imgf000063_0001
R1 R2 R3 R7 A n-Pr U Ph(4-NHCOCF3) T (CH2)2 n-Pr u Ph(3-NHS02CF3) T (CH2)2
Figure imgf000064_0001
n-Pr u Ph(3-COOH) T (CH2)2 n-Pr U Ph(4-CONHi) T (CH2)2 n-Pr U Ph(3-CH2NH2) T (CH2)2 n-Pr U Ph(4-CH2OH) T (CH2)2 n-Pr U Ph(4-CH2Jつ T (CH2)2 n-Pr u Ph(4-CH2NHCONHMe) T (CH2)2 n-rr U F On("4 A - mし i し Ui TVTT rJlDrn) Γ (CH2)2 n-rr u 1 (CH2)2
ΤΪ-rT u I (CH2)2 n-Pr u CH2CH2Ph(2-Cl 5-J " T (CH2)2 n-Pr u OH T (CH2)2 n-Pr u OMe T (CH2)2 n-Pr u OPh T (CH2)2 n-Pr u SH T (CH2)2 n-Pr U SPh T (CH2)2 n-Pr u SO Ph T (CH2)2 n-rr u S-n-Bu T (CH2)2 n-rr u 2-pyrazinyl T (CH2)2 n-Jrr u 2-pyrimiainyl T (CH2)2 n-rr u 3-pyriayl T (CH2)2 n-rr u 4-pyridyl T (CH2)2 n-rr u T T (CH2)2
Me u F T (CH2)2
Me u CI T (CH2)2
Me u Br T (CH2)2
Me u I T (CH2)2
Me u Me T (CH2)2
Me u CF3 T (CH2)2
Me u bt T (CH2)2
Me u n-Pr T (CH2)2
Me u c-Pr T (CH2)2
Me u N02 T (CH2)2
Me U NH2 T (CH2)2
Me U N(Me)H T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A
Me U N(Me)2 T (CH2)2
Me u N(Me)n-Bu T (CH2)2
Me u N(nPen)H T (CH2)2
Me u NHCOPh T (CH2)2
Me u J1 T (CH2)2
Me u NHC(=NH)NH2 T (CH2)2
Me u C(=NH)NH2 T (CH2)2
Me u CHO T (CH2)2
Me u CN T (CH2)2
Me u U T (CH2)2
Me u COOMe T (CH2)2
Me u CONH2 T (CH2)2
Me u CONHCOMe T (CH2)2
Me u CH2COOH T (CH2)2
Me u Ph T (CH2)2
Me u Bz T (CH2)2
Me u CH2CH2Ph T (CH2)2
Me u T T (CH2)2
Et u F T (CH2)2
Et u CI T (CH2)2
Et u Br T (CH2)2
Et u I T (CH2)2
Et u Me T (CH2)2
Et u CF3 T (CH2)2
Et u Et T (CH2)2
Et u n-Pr T (CH2)2
Et u c-Pr T (CH2)2
Et u N02 T (CH2)2
Et u NH2 T (CH2)2
Et u N(Me)H T (CH2)2
Et u N(Me)2 T (CH2)2
Et u N(Me)n-Bu T (CH2)2
Et u N(nPen)H T (CH2)2
Et u NHCOPh T (CH2)2
Et u N(Me)CO-c-Hex T (CH2)2
Et u NHCONHMe T (CH2)2
Et u N(Me)CONHPh T (CH2)2
Et u NHCONH-c-Hex T (CH2)2
Et u NHCOBz T (CH2)2
Figure imgf000066_0001
R1 R2 R3 R7 A
Et U Ph(2-N02) T (CH2)2
Et u Ph(3-NH2) T (CH2)2
Et u Ph(4-NMe2) T (CH2)2
Et u Ph(4-J2) T (CH2)2
Et u Ph -C -J1) T (CH2)2
Et u Ph(2-Cl,4-J1) T (CH2)2
Et u Phil-C S-J1) T (CH2)2
Et u Ph(2-Cl,6-J1) T (CH2)2
Et u Ph(3-NHCOPh) T (CH2)2
Et u Ph(4-NHCO-c-Hex) T (CH2)2
Et u Ph(3-NHCONHMe) T (CH2)2
Et u Ph(4-NMeCONHPh) T (CH2)2
Et u Ph(3-NHCONH-c-Hex) T (CH2)2
Et u Ph(4-NHCOBz) T (CH2)2
Et u Ph(4-N(nPen)COPh) T (CH2)2
Et u Ph(3-NHCOnBu) T (CH2)2
Et u Ph(4-NHCOCF3) T (CH2)2
Et u Ph(3-NHS02CF3) T (CH2)2
Et u Ph(4-NMePh) T (CH2)2
Et u Ph(3-NHC(=NH)NH2) T (CH2)2
Et u Ph(4-C(=NH)NH2) T (CH2)2
Et u Ph(3-COOH) T (CH2)2
Et u Ph(4-CONH2) T (CH2)2
Et u Ph(3-CH2NH2) T (CH2)2
Et u Ph(4-CH2OH) T (CH2)2
Et u Ph(4-CH2J2) T (CH2)2
Et u Ph(4-CH2NHCONHMe) T (CH2)2
Et u Ph(4-CH2CONHPh) T (CH2)2
Et u Ph(4-CH2COOH) T (CH2)2
Et u Ph(4-Ph) T (CH2)2
Et u CHjCHjP -Cl.S-J1) T (CH2)2
Et u OH T (CH2)2
Et u OMe T (CH2)2
Et u OPh T (CH2)2
Et u SH T (CH2)2
Et u SPh T (CH2)2
Et u S02Ph T (CH2)2
Et u S-n-Bu T (CH2)2
Et u 2-pyrazinyl . T (CH2)2
s e OM一iefclDd .sovs
Figure imgf000068_0001
()Bu n ph4NHCOBZ-- (u n3HCO NNHcH--- U nBC 4NMeONHP-- Bu n 3NHCONHM--
？ 7)
H H H H
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R1 R 2
A
n-Bu U Ph(4-N(nPen)COPh) T (CH2)2 n-Bu U Ph(3-NHCOnBu) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-NHCOCF3) T (CH2)2 n-Bu U Ph(3-NHS02CF3) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-NMePh) T (CH2)2 n-Bu U Ph(3-NHC(=NH)NH2) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-C(=NH)NH2) T (CH2)2 n-Bu U Ph(3-COOH) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-CONH2) T (CH2)2 n-Bu U Ph(3-CH2NH2) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-CH2OH) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-CH2J2) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-CH2NHCONHMe) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-CH2CONHPh) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-CH2COOH) T (CH2)2 n-Bu U Ph(4-Ph) T (CH2)2
Figure imgf000070_0001
n-Bu U CH2CH2Ph(2-Cl,5-J1) T (CH2)2 n-Bu U OH T (CH2)2 n-Bu U OMe T (CH2)2 n-Bu U OPh T (CH2)2 n-Bu U SH T (CH2)2 n-Bu U SPh T (CH2)2
Figure imgf000070_0002
n-Bu U 3-pyridyl T (CH2)2 n-Bu U 4-pyridyl T (CH2)2 n-Bu U T T (CH2)2
Figure imgf000071_0001
R1 R2 R3 R7 A c-Pr U 1 -pyrrolyl T (CH2)2 c-Pr U 1 -imidazolyl T (CH2)2 c-Pr U 1 -pyrazolyl T (CH2)2 c-Pr u 2-pyridyl T (CH2)2 c-Pr u 1 -pyrrolidinyl T (CH2)2 c-Pr u 1 -piperidyl T (CH2)2 c-Pr u 1 -piperazinyl T (CH2)2 c-Pr u 4-morpholinyl T (CH2)2 c-Pr u Ph(2-Cl) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-Me) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-OMe) T (CH2)2 c-Pr u Ph(2-N02) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-NH2) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-NMe2) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-J2) T (CH2)2 c-Pr u Ph -Cl -J1) T (CH2)2 c-Pr u Ph -Cl -J1) T (CH2)2 c-Pr u P il-ClS-J1) T (CH2)2 c-Pr u PHl-C e-J1) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-NHCOPh) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-NHCO-c-Hex) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-NHCONHMe) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-NMeCONHPh) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-NHCONH-c-Hex) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-NHCOBz) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-N(nPen)COPh) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-NHCOnBu) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-NHCOCF3) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-NHS02CF3) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-NMePh) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-NHC(=NH)NH2) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-C(=NH)NH2) T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-COOH) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-CONH） T (CH2)2 c-Pr u Ph(3-CH2NH2) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-CH2OH) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-CH2J2) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-CH2NHCONHMe) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-CH2CONHPh) . T (CH2)2 R1 R1 A c-Pr U Ph(4-CH2COOH) T (CH2)2 c-Pr u Ph(4-Ph) T (CH2)2 c-Pr u CH2CH2Ph(2-Cl,5-J1) T (CH2)2 c-Pr u OH T (CH2)2 c-Pr u OMe T (CH2)2 c-Pr u OPh T (CH2)2 c-Pr u SH T (CH2)2 c-Pr u SPh T (CH2)2 c-Pr u S02Ph T (CH2)2 c-Pr u S-n-Bu T (CH2)2 c-Pr u 2-pyrazinyl T (CH2)2 c-Pr u 2-pyrimidinyl T (CH2)2 c-Pr u 3- pyridyl T (CH2)2 c-Pr u 4- pyridyl T (CH2)2 c-Pr u T T (CH2)2 i-Pr u F T (CH2)2 i-Pr u CI T (CH2)2 i-Pr u Br T (CH2)2 i-Pr u I T (CH2)2 i-Pr u Me T (CH2)2 i-Pr u CF3 T (CH2)2 i-Pr u Et T (CH2)2 i-Pr u n-Pr T (CH2)2 i-Pr u c-Pr T (CH2)2 i-Pr u NO ',2 T (CH2)2 i-Pr u NH 2 T (CH2)2 i-Pr u N(Me)H T (CH2)2 i-Pr u N(Me)2 T (CH2)2 i-Pr u N(Me)n-Bu T (CH2)2 i-Pr u N(nPen)H T (CH2)2 i-Pr u NHCOPh T (CH2)2 i-Pr u jl T (CH2)2 i-Pr u NHC(=NH)NH2 T (CH2)2 i-Pr u C(=NH)NH2 T (CH2)2 i-Pr u CHO T (CH2)2 i-Pr u CN T (CH2)2 i-Pr u U T (CH2)2 i-Pr u COOMe T (CH2)2 i-Pr u CONH2 T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A i-Pr U CONHCOMe T (CH2)2 i-Pr U CH2COOH T (CH2)2 i-Pr u Ph T (CH2)2 i-Pr u Bz T (CH2)2 i-Pr u CH2CH2Ph T (CH2)2 n-Pr T F T (CH2)2 n-Pr T CI T (CH2)2 n-Pr T Br T (CH2)2 n-Pr T I T (CH2)2 n-Pr T Me T (CH2)2 n-Pr T CF3 T (CH2)2 n-Pr T Et T (CH2)2 n-Pr T n-Pr T (CH2)2 n-Pr T c-Pr T (CH2)2 n-Pr T N02 T (CH2)2 n-Pr T NH2 T (CH2)2 n-Pr T N(Me)H T (CH2)2 n-Pr T N(Me)2 T (CH2)2 n-Pr T N(Me)n-Bu T (CH2)2 n-Pr T N(nPen)H T (CH2)2 n-Pr T NHCOPh T (CH2)2 n-Pr T J1 T (CH2)2 n-Pr T NHC(=NH)NH2 T (CH2)2 n-Pr T C(=NH)NH9 T (CH2)2 n-Pr T CHO T (CH2)2 n-Pr T CN T (CH2)2 n-Pr T U T (CH2)2 n-Pr T COOMe T (CH2)2 n-Pr T CONH2 T (CH2)2 n-Pr T CONHCOMe T (CH2)2 n-Pr T CH2COOH T (CH2)2 n-Pr T Ph T (CH2)2 n-Pr T Bz T (CH2)2 n-Pr T CH2CH2Ph T (CH2)2 n-Pr T T T (CH2)2
1-Propenyl u F T (CH2)2
1-Propenyl u CI T (CH2)2
1-Propenyl u Br T (CH2)2
1-Propenyl u I T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A
1-Propenyl U Me T (CH2)2
I -Propenyl u T (CH2)2
L-Propenyl u Et T (CH2)2
L-Propenyl u n-Pr T (CH2)2 l-Propenyl u c-Pr T (CH2)2 l-Propenyl u N02 T (CH2)2 l-Propenyl u NH2 T (CH2)2 l-Propenyl u N(Me)H T (CH2)2 l-Propenyl u N(Me)2 T (CH2)2 l-Propenyl u N(Me)n-Bu T (CH2)2 l-Propenyl u N(nPen)H T (CH2)2 l-Propenyl U NHCOPn T (CH2)2 l-Propenyl u N(Me)CO-c-Hex T (CH2)2 l-Propenyl u NHCONHMe T (CH2)2 ί-Propenyl u N(Me)CONHPh T (CH2)2 ί-Propenyl u NHCONH-c-Hex T (CH2)2 ί-Propenyl u NHCOBz T (CH2)2 ί-Propenyl u J 1 T (CH2)2
L-Propenyl u NBzCO-n-Bu T (CH2)2 ί-Propenyl u NBzCOO-i-Bu T (CH2)2 l-Propenyl u NHCO-n-Bu T (CH2)2 ί-Propenyl u NHCOO-i-Bu T (CH2)2 ί-Propenyl u NHCOCF3 Ί (CH2)2 rp
-Propenyl U NHS02CF¾ T (CH2)2 -Propenyl U N(Me)Ph T (CH2)2
-Propenyl U NHC(=NH)NH2 T (CH2)2
L-Propenyl u C(=NH)NH2 T (CH2)2 i-Propenyl u CHO T (CH2)2
-Propenyl u CN T (CH2)2
-Propenyl u u T (CH2)2
-Propenyl U COOMe Ί (CH2)2
-Propenyl u CONH2 I (CH2)2
-Propenyl u CONHCOMe 1 (CH2)2
-Propenyl u CHゥ NH， T (CH2)2
-Propenyl u CH-iOH Ί (CH2)2
-Propenyl u CH2NHCOPh T (CH2)2
-Propenyl u CH2N(nPen)COPh T (CH2)2
-Propenyl u CH2NHCONHMe T (CH2)2
-Propenyl u CH2CONHPh T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A
1 -Propenyl U CH2COOH T (CH2)2
1 -Propenyl U Ph T (CH2)2
1 -Propenyl u Bz T (CH2)2
1 -Propenyl u CH2CH2Ph T (CH2)2
1-Propenyl u 2-thienyl T (CH2)2
1-Propenyl u 3-furyl T (CH2)2
1-Propenyl u 1-pyrrolyl T (CH2)2
1-Propenyl u 1-imidazolyl T (CH2)2
1-Propenyl u 1-pyrazolyl T (CH2)2
1-Propenyl u 2-pyridyl T (CH2)2
1 -Propenyl u 1-pyrrolidinyl T (CH2)2
1-Propenyl u 1-piperidyl T (CH2)2 l-Propenyl u 1-piperazinyl T (CH2)2 ί-Propenyl u 4-morpholinyl T (CH2)2 l -Propenyl u Ph(2-Cl) T (CH2)2 i-Propenyl u Ph(3-Me) T (CH2)2 l-Propenyl u Ph(4-OMe) T (CH2)2
L-Propenyl u Ph(2-N02) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(3-NH2) T (CH2)2 l-Propenyl u Ph(4-NMe2) T (CH2)2 l-Propenyl u Ph(4-J2) T (CH2)2 l-Propenyl u Ph(2-Cl,3-Jl) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(2-Cl,4-Jl) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(2-Cl,5-Jl) T (CH2)2 一
ί -Propenyl u Ph(2-Cl,6-J1) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(3-NHCOPh) T (CH2)2 ί -Propenyl u Ph(4-NHCO-c-Hex) T (CH2)2 l-Propenyl u Ph(3-NHCONHMe) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(4-NMeCONHPh) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(3-NHCONH-c-Hex) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(4-NHCOBz) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(4-N(nPen)COPh) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(3-NHCOnBu) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(4-NHCOCF3) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(3-NHS02CF3) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(4-NMePh) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(3-NHC(=NH)NH2) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(4-C(=NH)NH2) T (CH2)2
-Propenyl u Ph(3-COOH) T (CH2)2
Figure imgf000077_0001
-Pronpn vl u Phf4-CONH«") T
·2 2 -ProDenVl u Phf3-CH NHo) T
2ノ 2 -Propenyl u Ph(4-CH0OH) T
-Propenyl u Ph(4-CH2J2) T (CH"ウノ 2 -Propenyl u Ph(4-CH2NHCONHMe) T 、 ■*■* ノフ -Propenyl u Ph(4-CH CONHPh) T 2ノ 2 -Propenyl u Ph(4-CH2COOH) T
V w丄丄 ノ 2 -ProDenvl u Ph(4-Ph) T 2ノ 2 -Propenyl u CH0CH2Ph(2-Cl, 5-J1) T 2ノ 2 -Propenyl u OH T フノ-^ -Propenyl u OMe T (CH -Propenyl u OPh T (CH 2ノ 2 -Propenyl u SH T (CHヮノ 2 -Propenyl u SPh T (CH -Propenyl u S02Ph T CH -Propenyl u S-n-Bu T
2ノ -Propenyl u 2-pyrazinyl T 2ノ -Propenyl u 2-pyrimidinyl T (CH -Propenyl u 3-pyridyl T CH-Prooenvl u 4-nvridvl T η2ノ 2 -ProDenvl u T T
2ノ 2-ProDenvl u F T ノフ-Propenyl u CI T CCH"？ノ 2-Propenyl u Br T ( 、C、 H *2ノ 2-Propenyl u I T (CH-Propenyl u Me T (CH-Propenyl u CF¾ 3 T (CH-Propenyl u Et T 2ノ2-ProDenvl u n-Pr T
2ノ 2-Propenyl u c-Pr T ノ-Propenyl u N02 T ノ 2-Propenyl u NH2 T (CH ノ-Propenyl u N(Me)H T (CH,)-Propenyl u N(Me), T (CH2ノ 2-Propenyl u N(Me)n-Bu T (CH2)2-Propenyl u N(nPen)H T (CH2)2-Propenyl u NHCOPh T (CH2)2-Propenyl u N(Me)CO-c-Hex T (CH2)2-Propenyl u NHCONHMe T (CH2)2
Figure imgf000078_0001
o § 80ミ卜S
Figure imgf000079_0001
R1 R2 R3 R7 A
2-Propenyl u (J2r n 丄 (CH2)2
2-Propenyl u C- nn- 1b3u 1 ヽ
(し H2)2 z-jrropenyi u -pyrazinyi 1 fCU 、
(し H2)2
T
-jrropenvi UT -pyriniiuinyi T 1 (し H2)2 -r ropenyi 了 U了 o-pvriayi T X (し H2)2 z-x^ropenyi T UT *i--pyriGyi 1 (し H2)2 z«rropenyi T
U 1 1 (し H2)2
T
l-DUtenyi U T
Γ i (CH2)2 i -rsutenyi u し 1 1 (し H2)2 i-rutenyl u ΓΓ 1 (CH2)2 i-r)Utenyi u τ
1 i (CH2)2 i -DUtenyi u Me 1 (し H2)2 i -DUtenyi u し f 3 1 (し H2)2 l-DUtenyi u 1 (CH2)2 i-DUtenyl u n-rr 1 (CH2)2
1-rJutenyl u c- r 1 (CH2)2
1 -Butenyl u NO2 T (CH2)2
1 -Buten一y-
1 l u
l-tJutenyl u了
1
1 -Buten一yl u
-ouienyl u
Figure imgf000080_0001
i -outenyi u JN ii en J rl 1 (CH2)2 i -Butenyl u I rlUUrn T 1 (CH2)2 i -Duienyi u J Tl 1 (し H2)2 -JtJuienyi u
Figure imgf000080_0002
1 (し H2)2 i -jDuienyi u し =IN 11 ) T 1 (し H2)2 i -DUienyi T uT し 1 (し H2)2 l -Butenyl u し w 1 (CH2)2
1 -Butenyl u u 丄 (CH2)2 l-uutenyi u cuuMe 1 (CH2)2 i-DUtenyl u UJNH2 1 (CH2)2
1 -Butenyl u し UI Hし UMe 1 (し H2)2 i -iJuienyi u し ] し UUH 1 (し H2)2 l-DUienyi u Γίί I (CH2)2 l T uT
-DUienyi DZ T 1 lし Μ2)2
1 -Butenyl u CH2CH2Ph T (CH2)2
1 -Butenyl u 2-thienyl T (CH2)2
1 -Butenyl u 3-furyl T (CH2)2
1 -Butenyl u Ph(4-J2) T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A
1 -Butenyl U Ph(2-Cl,3-J1) T (CH2)2
1 -Butenyl U Ph(2-Cl,4-J1) T (CH2)2
1-Butenyl u PhG-Cl -J1) T (CH2)2
1-Butenyl u Ph -Cl^-J1) T (CH2)2
1-Butenyl u Ph(3-NHCOPh) T (CH2)2
1 -Butenyl u Ph(4-NHCO-c-Hex) T (CH2)2
1-Butenyl u Ph(3-NHCONHMe) T (CH2)2
1 -Butenyl u Ph(4-NMeCONHPh) T (CH2)2
1-Butenyl u Ph(3-NHCUNH-c-Hex) T (CH2)2
1-Butenyl u
Figure imgf000081_0001
T (CH2、)2 l-butenyl u Ph A-N nPen)し UPn) Ί (CH2)2
1-Butenyl U Ph(3-NHCOnBu) T (CH2)2
1-Butenyl U Ph(4-NHCOCF3) T (CH2)2
1-Butenyl U Ph(3-NHS02CF3) T (CH2)2
1 -Butenyl u Ph(4-NMePh) T (CH2)2
1-Butenyl u Ph(3-NHC(=NH)NH2) T (CH2)2
1-Butenyl u Ph(4-C(=NH)NH2) T (CH2)2
1-Butenyl u Ph(3-COOH) T (CH2)2
1-Butenyl u Ph(4-CONH2) T (CH2)2 l-Butenyl u m 、
Ph(3-CH2NH2) T (CH2)2 i-Butenyl U Ph(4-CH2OH) T (CH2)2
1-Butenyl U Ph(4-CH2Jつ T (CH2)2
1-Butenyl U Ph(4-CH2NHCONHMe) T (CH2)2
1-Butenyl U Ph(4-CH CONHPh) T (CH2)2
1-Butenyl U Ph(4-CH2COOH) T (CH2)2
1-Butenyl U Ph(4-Ph) T (CH2)2
1-Butenyl U CH2CH2Ph(2-Cl,5-J1) T (CH2)2
1-Butenyl u OH T (CH2)2
1-Butenyl u T T (CH2)2 -Butenyl u F T (CH2)2 -Butenyl u CI T (CH2)2 -Butenyl u Br T (CH2)2 -Butenyl u I T (CH2)2 -Butenyl u Me T (CH2)2 -Butenyl u CF3 T (CH2)2 -Butenyl u Et T (CH2)2 -Butenyl u n-Pr T (CH2)2 -Butenyl u c-Pr T (CH2)2 -Butenyl u N02 T (CH2)2 。VA sz一 710J
r «
Figure imgf000082_0001
I- gi sn
【寸) d (Hi sn3X- --
NHHHN (。リx3---
N offi寸) di sn-
(do: ϋ (一)qョ s R1 R2 R3 R7 A-Butenyl U Ph(4-NMePh) T (CH2)2-Butenyl U Ph(3-NHC(=NH)NH2) T (CH2)2-Butenyl u Ph(4-C(=NH)NH2) T (CH2)2-Butenyl u Ph(3-COOH) T (CH2)2-Butenyl u Ph(4-CONH2) T (CH2)2-Butenyl u Ph(3-CH2NH2) T (CH2)2-Butenyl u Ph(4-CH2OH) T (CH2)2-Butenyl u Ph(4-CH2J2) T (CH2)2-Butenyl u Ph(4-CH2NHCONHMe) T (CH2)2-Butenyl u Ph(4-CH2CONHPh) T (CH2)2-Butenyl u Ph(4-CH2COOH) T (CH2)2-Butenyl u Ph(4-Ph) T (CH2)2-Butenyl u CH2CH2Ph(2-Cl,5-J1) T (CH2)2-Butenyl u T T (CH2)2-Butenyl u F T (CH2)2-Butenyl u CI T (CH2)2-Butenyl u Br T (CH2)2-Butenyl u I T (CH2)2-Butenyl u Me T (CH2)2-Butenyl u CF3 T (CH2)2-Butenyl u Et T (CH2)2-Butenyl u n-Pr T (CH2)2-Butenyl u c-Pr T (CH2)2-Butenyl u N02 T (CH2)2-Butenyl u NH2 T (CH2)2-Butenyl u N(Me)H T (CH2)2-Butenyl u N(Me)2 T (CH2)2-Butenyl u N(Me)n-Bu T (CH2)2-Butenyl u N(nPen)H T (CH2)2-Butenyl u NHCOPh T (CH2)2-Butenyl u J1 T (CH2)2-Butenyl u NHC(=NH)NH2 T (CH2)2-Butenyl u C(=NH)NH2 T (CH2)2-Butenyl u CHO T (CH2)2-Butenyl u CN T (CH2)2-Butenyl u U T (CH2)2-Butenyl u COOMe T (CH2)2-Butenyl u CONH2 T (CH2)2-Butenyl u CONHCOMe T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A -r 1}>，u， 4ten，y'1i u し し Uリ^! 1 (し H2)2
J-rutenyI u rft 1 (CH2)2 -r>utenyl u 1 (CH2)2
3-rjutenyl u し nつし ι^ η 1 (CH2)2 utenyi u -tnienyi 1 (CH2)2 -rsutenyi u -iuryi 1 (CH2)2 -outenyi u 1 (CH2)2 -r>utenyi u 1 (CH2)2 j-r>utenyl u 1 (CH2)2
3- TB "uteny1l u I (CH2)2 i-Butenyl u
Figure imgf000084_0001
T (CH2)2
J-Butenyl u rn 3-J rlCUrn T (CH2)2 j-outenyl u ll(4-i Hしり- C- Wex) 1 (CH2)2
^-DUtenyi u m - J Hし U IN H Me 丄 (CH2)2 o-Jt>utenyl u iH -I Me UI ilrn ) I (CH2)2 u r il.a-I 1 しり IN rl-C-ΓΐβΧ ) 1 (CH2)2
J-butenyl u r h ( 4 - IN Jl x>
（Jli Z «)\
し T (CH2)2
3-Butenyl u Ph(4-N(nPen)COPh) T (CH2)2
3-Butenyl u rn(3-NHCOnBu) T (CH2)2
3-Butenyl T u PhO-NHCOCF^) T (CH2)2
3-Butenyl u Ph(3-JNHSt>2し ) T (CH2)2 j-butenyl u rn 4-i Mernj T (CH2)2 ，， ，'1 u
Figure imgf000084_0002
(CH2)2 j-uuienyi u Vy A 1 — ΓΧΤΛΚΤΙΙ 1 (CH2)2 o-outenyi u 1 (CH2)2
^-rJutenyi u ίΗ 4 -し UI H 2 ) 1 (CH2)2 j-DUi nyi u T
' 1 (CH2)2 o-Duienyi u 1 (CH2)2
Q- 1u3，u，蚤t aen，y,1i f u了
丄 (CH2)2 o-Dutenyi T uT
Figure imgf000084_0003
1 (CH2)2 j-iiutenyi u し し UI l r Π I (CH2)2 j *1-DU ttaenny vrli T uT -し tlウレり Utl ) 1 (CH2)2 u r π _r n. 1 (し H2)2 -Duienyi u 1 (し H2)2 u τ T 1 (し H2)2
C2H5CH(OH) u F T (CH2)2
C2H5CH(OH) u CI T (CH2)2
C2H5CH(OH) u Br T (CH2)2
C2H5CH(OH) u I T (CH2)2
Θ2 α?
>
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
R1 R2 R3 R7 A
C2H5CH(OH) U Ph(4-CONH2) T 1
(し H2)2
C2H5CH(OH) U Ph(3-CH2NH2) T 1
し rt 2
C2H5CH(OH) U Ph(4-CH2OH) T
、し n 2 2
C2H5CH(OH) U Ph(4-CH2J2) T
C2H5CH(OH) U Ph(4-CH2NHCONHMe) し n2
C2H5CH(OH) U Ph(4-CH2CONHPh) T 1 し H 2
C2H5CH(OH) U Ph(4-CH2COOH) T lし rt
C2H5CH(OH) U Ph(4-Ph) 1 (し H2)2
C2H5CH(OH) U CH2CH2Ph(2-Cl,5-J1) 1 (CH2)2
C2H5CH(OH) U OH T lし "2)2
C2H5CH(OH) U OMe 1 rし^ Hi2,、2
C2H5CH(OH) U OPh T
し n2 2 し し Η(ϋϋ) u T
し ！^ し U rn T 、レ£12ノ 2
C2H5CH(OH) U S02Ph T丄
し η2 2
C2H5CH(OH) U S-n-Bu T
C2H5CH(OH) U 2-pyrazinyl T
し 2 2
C2H5CH(OH) U 2-pyrimidinyl T
C2H5CH(OH) U 3-pyridyl 1
(し H2)2
C2H5CH(OH) U 4-pyridyl T (し w2j2
C2H5CH(OH) U T T 1 lし tt2 2
Figure imgf000087_0001
n-Pr CH2OH NHCOPh T (CH2)2 n-Pr CH,OH NHC(=NH)NH2 T (CH2)2 n-Pr CH2OH C(=NH)NH2 T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A n-Pr CH2OH CHO T (CH2)2 n-Pr CH2OH CN T (CH2)2 n-Pr CH2OH U T (CH2)2 n-Pr CH2OH COOMe T (CH2)2 n-Pr CH2OH CONH2 T (CH2)2 n-Pr CHゥ OH CONHCOMe T (CH2)2 n-Pr CH2OH CH COOH T (CH2)2 n-Pr CH2OH Ph T (CH2)2 n-Pr CH2OH Bz T (CH2)2 n-Pr CH OH CH,CH,Ph T (CH2)2
Figure imgf000088_0001
R1 R2 R3 R7 A n-rr rlU し H^ Jdし（JPl T (CH2)2 n-rr し HU し Ji^J (nren)CUrn T ( fCH2)2 n- r し リ し 112 I hiし U IN Jl M C (CH2)2 n-rr し 11り し] ^2し rlrn 1 (CH2)、2 n-rr し HU し H2し UUii T (CH2)2 n-rr し U rii 1 (CH2)2 n-rr し wu DZ Ί (CH2)2 n-Pr CHO CH2CH2Ph T (CH2)2 n-rr し u -tnienyi 1 (CH2)2 n- r し 1 、
(CH2)2 し U 1 1 (CH2)2
IN iし uし^3 Γ (CH2)2 n-rr J xl L-UUrj し 1 1 (CH2)2 ϋΓ 1 (CH2)2 n-Pr NHCOCF3 1 τ
T (CH2)2 n-rr NHCUCF Me T (CH2)2 n-Pr NHCOCF3 CF3 T (CH2)2 n-Pr NHハC八O/CF3 Et T (CH2)2
JN Jtlし Uし Ώ-rT I (CH2)2
IN Jtlし し Γゥ c - T 1 (CH2)2 n-rr J Hし Uし Ν^2 T (CH2)2 n-rr J Hし L>し NH2 1 (CH2)2 n-Pr NHCOCFウ N(Me)H T (CH2)2 n-Pr NHCOCFゥ N(Me)2 T (CH2)2 n-Pr NHCOCFゥ N(Me)n-Bu T (CH2)2 n-Pr NHC八OC"«F3 N(nPen)H T (CH2)2 n-Pr NHCOCF, NHCOPh T (CH2)2 n-rr JNHし Uし
Figure imgf000089_0001
T (CH2)2 n-rr /一 、 T (CH2)2 n- r IN Wし Uし し ttU 1 (CH2)2 n-Pr NHCOCF3 CN T (CH2)2 n-rr I 11し Uし U i 、
(CH2)2 n-rr ITI 1J1し Uし ゥ し L JMe 1 (CH2)2 n-rr 1 (CH2)2 n-rr IN tlし Uし 3 し UI ttし UMe 1 、
(し H2)2 n-Pr NHCOCF3 CH2COOH T (CH2)2 n-Pr NHCOCF3 Ph T (CH2)2 n-Pr HC0CF3 Bz T (CH2)2 n-Pr NHCOCF3 CH2CH2Ph T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A n-Pr NHCOCF, 2-thienyl T (CH2)2 n-Pr NHCOCF3 3-furyl T (CH2)2 n-Pr 、 NHCOCF3 T T
n-Pr NH2 F T (CH2)2 n-Pr NH2 CI T (CH2)2 n-Pr NH2 Br T (CH2)2 n-Pr NH2 I T (CH2)2 n-Pr NH2 Me T (CH2)2 n-Pr NH2 CF3 T (CH2)2 n-Pr NH2 Et T (CH2)2 n-Pr NH2 n-Pr T (CH2)2 n-Pr NH2 c-Pr T (CH2)2 n-Pr NH2 N02 T (CH2)2 n-Pr NH2 NH2 T (CH2)2 n-Pr NH2 N(Me)H T (CH2)2 n-Pr NH2 N(Me)2 T (CH2)2 n-Pr NH2 N(Me)n-Bu T (CHi)2 n-Pr NH2 N(nPen)H T (CH2)2 n-Pr NH2 NHCOPh T (CH2)2 n-Pr NH2 NHC(=NH)NH2 T (CH2)2 n-Pr NH2 C(=NH)NH2 T (CH2)2 n-Pr NH2 CHO T (CH2)2 n-Pr NH2 CN T (CH2)2 n-Pr NH2 U T (CH2)2 n-Pr NH2 COOMe T (CH2)2 n-Pr NH2 CONH2 T (CH2)2 n-Pr NH2 CONHCOMe T (CH2)2 n-Pr NH2 CH2COOH T (CH2)2 n-Pr NH2 Ph T (CH2)2 n-Pr NH2 Bz T (CH2)2 n-Pr NH2 CH2CH2Ph T (CH2)2 n-Pr NH2 2-thienyl T (CH2)2 n-Pr NH2 3-furyl T (CH2)2 n-Pr NH2 T T (CH2)2 n-Fr CH2COOH F T (CH2)2 n-Pr CH2COOH CI T (CH-2)2 n-Pr CH2COOH Br T (CH2)2 n-Pr CH2COOH I T (CH2)2 n-Pr CH2COOH Me . T (CH2)2 R1 R2 R3 R7 A n-Pr CH2COOH CF3 T (CH2)2 n-Pr CH2COOH Et T (CH2)2 n-Pr CH2COOH n-Pr T (CH2)2 n-Pr CH2COOH c-Pr T (CH2)2 n-Pr CH2COOH N02 T (CH2)2 n-Pr CH2COOH NH2 T (CH2)2 n-Pr CH2COOH N(Me)H T (CH2)2 n-Pr CH2COOH N(Me)2 T (CH2)2 n-Pr CH2COOH N(Me)n-Bu T (CH2)2 n-Pr CH2COOH N(nPen)H T (CH2)2 n-Pr CH2COOH NHCOPh T (CH2)2 n-Pr CH2COOH NHC(=NH)NH2 T (CH2)2 n-Pr し、一 i i n T (CH2)2 n-Pr nク "l T (CH2)2 n-Pr T (CH2)2 n-Pr I了
し Jtl^)し Uリ！！ u T (CH2)2 n-Pr し tlj^し UUil し uujvie T (CH2)2 n-Pr η in ZTL T (CH2)2 n-Pr x . i n ivic T (CH2)2 n-Pr し し UUil し 11ゥし UUil T (CH2)2 n-Pr CHOCOOH Ph T (CH2)2 n-Pr CH2COOH Bz T (CH2)2 n-Pr CH2COOH CH2CH2Ph T (CH2)2 n-Pr CH2COOH 2-thienyl T (CH2)2 n-Pr CH2COOH 3-furyl T (CH2)2 n-Pr CH2COOH T T (CH2)2 n-Pr OH F T (CH2)2 n-Pr OH CI T (CH2)2 n- r OH Br T (CH2)2 n-Pr OH I T (CH2)2 n-Pr OH Me T (CH2)2 n-rr OH CF3 T (CH2)2 n-Pr OH Et T (CH2)2 n-Pr OH n-Pr T (CH2)2 n-rr OH c-Pr T (CH2)2 n-Pr OH N02 T (CH2)2 n-Pr OH NH-, T (CH2)2 n-Pr OH N(Me)H T (CH2)2 n-Pr OH N(Me)2 T (CH2)2 06
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丄 HOOD H3 HO
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Figure imgf000093_0001
n-Pr NHS02CF Ό CH2CH2Ph T (CH2)2 n-Pr NHS02CF 2-thienyl T (CH2)2 n-Pr NHS02CF '3 3-furyl T (CH2)2 n-Pr NHS02CF '3 丁 T (CH2)2 n-Pr U F u (CH2)2 n-Pr u CI u (CH2)2 n-Pr U Br u (CH2)2 n-Pr U I u (CH2)2 n-Pr U Me u (CH2)2 n-Pr u CF3 u (CH2)2 n-Pr U Et u (CH2)2 n-Pr U n-Pr u (CH2)2 n-Pr u c-Pr u (CH2)2 n-Pr U N02 u (CH2)2 n-Pr u NH2 u (CH2)2 n-Pr U N(Me)H u (CH2)2 n-Pr u N(Me)2 u (CH2)2 n-Pr u N (Me、)n-Bu u (CH2)2 n-Pr u J (nren)、H u (CH2)2 n-Pr U NHCOPh u (CH2)2 n-Pr U NHC(=NH、)NHo u (CH2)2 n-Pr U C(=NH、)NHつ u (CH2)2 n-Pr U CHO u (CH2)2 n-Pr U CN u (CH2)2 n-Pr U U u (CH2)2 n-Pr u COOMe u (CH2)2 n-Pr u CONH2 u (CH2)2 n-Pr u CONHCOMe u (CH2)2 n-Pr u CH2COOH u (CH2)2 n-Pr u Ph u (CH2)2 n-Pr u Bz u (CH2)2 n-Pr u CH2CH2Ph u (CH2)2 n-Pr u 2-thienyl u (CH2)2 _ 7
R1 RJ R' A n-Pr u 3-furyl u (CH )o n-Pr u 1 -pyrrolyl u (CH 2)ノ: 2 n-Pr u 1 -imidazolyl u "2ノ 2 n-Pr u Ph(4-J2) u
n-Pr u Ph(2-Cl,5-J1) u "フノ 2 n-Pr u Phd-Cl.e-J1) u CCH"2ノ 2 n-Pr u Ph(3-NHCOPh) u ^ フノ 2 n-Pr u Ph(4-NHCO-c-Hex) u \ ノフ n-Pr u Phi3-NHCONHMe) u V ノ 2 n-Pr u Phi4-NMeCONHPh) TJ V " ノヮ n-Pr u Ph(3-NHC(=NH)NH2) u (CHゥ） n-Pr u Ph(4-C(=NH)NH2) u
Figure imgf000094_0001
n-Pr u Ph(3-COOH) u ( VCH 2ノウ n-Pr u Ph(4-CONH2) u (CH /) /oノ n-Pr u Ph(3-CH2NH2) u v 2 2 n-Pr u Ph(4-CH2OH) u v 2ノ 2 n-Pr u Phf4-CH-,J2ノ,i IT H ヽ n-Pr u TJ
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ί ίίΛ n-Pr TJ Phi4-CH CONHPh TJ レ！^2ノ, n-Pr u PhC4-CK COOHノ) u ノ 2 n-Pr u Ph(4-Ph) u 2ノ 2 n-Pr u CH2CH2Ph(2-Cl,5-J1) u 2ノ 2 n-Pr u OH u (CH 2 n-Pr u T u
Figure imgf000094_0003
n-Pr u F NHSO CF, 2ノ 2 n-Pr u CI NHSO,CF3 (CH, 2ノ) 2 n-Pr u Br NHSO CF3 V 2ノ 2 n-Pr u I NHSO CF3 "2ノ 2 n-Pr u Me NHS02CF3 "2ノ 2 n-Pr u C wF¾ 3 NHS02CF3 V ゥ /2 n-Pr u Et NHS02CF3 (CHつ, n-Pr u n-Pr
Figure imgf000094_0004
V w"2ノ 2 n-Pr u c-Pr NHS02CF3
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n-Pr u N02 NHS02CF3 "ウノ n-Pr u NH2 NHS02CF3 (CH2)2 n-Pr u N(Me)H NHS02CF3 (CH2)2 n-Pr u N(Me)2 NHS02CF3 (CH2)2 n-Pr u N(Me)n-Bu NHS02CF3 (CH2)2 n-Pr u N(nPen)H NHS02CF3 (CH2)2 OM一 si卜s-
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n-Pr u Ph(4-C(=NH)NH2) NHS 02CF3 (CH n-Pr u Ph(3-COOH) NHS02CF3 (CH 2 2 n-Pr u Ph(4-CONH2) NHS02CF3
n-Pr u Ph(3-CH2NH,) NHS02CF3 (CH n-Pr u Ph(4-CH2OH)
Figure imgf000096_0001
L n-Pr u Ph(4-CH2J2) NHS02CF3 2 2 n-Pr u Ph(4-CH2NHCONHMe) NHS02CF3 2 n-Pr u Ph(4-CH CONHPh) NHSOoCF, "2 2 n-Pr u Ph(4-CH COOH) NHSOOCF, iCH 2 2
Figure imgf000096_0002
n-Pr u OMe NHS02CF-. (CH n-Pr u OPh NHSOoCF, 2 Ϊ n-Pr u SH NHS02CF3 (CH *2 n-Pr u SPh NHS02CF3 (CH Λ
Figure imgf000096_0003
n-Pr u S-n-Bu NHSOoCF 2 2 n-Pr u 2-pyrazinyl NHS02CF3 (f!H n-Pr u 2-pyrimidinvl NHSOoCF,
n-Pr u 3-Dvridvl NHSO CF, 2 2 n-Pr u 4-pyridyl NHSO CF 2 n-Pr u T NHS02CF3 (CH n-Pr u F NHCOCF3 *7 2 n-Pr u CI NHCOCF,
n-Pr u Br NHCOCF3 v 2 2 n-Pr u I NHCOCF, (CH",2) 2 n-Pr u Me NHCOCF
n-Pr u CF 3 NHCOCF3 V 3 n-Pr u Et NHCOCF3 (CH,), n-Pr u n-Pr NHCOCF3
n-Pr u c-Pr NHCOCF3
n-Pr u N02 NHCOCF3 (CH2)2 n-Pr u NH2 NHCOCF3 (CH2)2 n-Pr u N(Me)H NHCOCF3 (CH2)2 n-Pr u N(Me)2 NHCOCF3 (CH2)2 n-Pr u N(Me)n-Bu NHCOCF3 (CH2)2
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
n-Pr u Ph(3-NHS02CF3) NHCOCF3 (CH"2 2 n-Pr u Ph(4-NMePh) NHCOCFo vni2 2 n-Pr u Ph(3-NHC(=NH)NH2) NHCOCF, (CH "2 2 n-Pr u Ph(4-C(=NH)NH2) NHCOCFo
n-Pr u Ph(3-COOH) NHCOCF3 * n-Pr u Ph(4-CONH2) NHCOCF3 i* / n-Pr u Ph(3-CH2NH2) NHCOCF3 v 2 2 n-Pr u Ph(4-CH2OH) NHCOCF3 (CH )9 n-Pr u Ph(4-CH2J2) NHCOCF3
n-Pr u Ph(4-CH2NHCONHMe) NHCOCF3 2 n-Pr u Ph(4-CH2CONHPh) NHCOCF
n-Pr u Ph(4-CH2COOH) NHCOCF
n-Pr u Ph(4-Ph) NHCOCF 2 2 n-Pr u OH NHCOCF 2 2 n-Pr u OMe NHCOCF, "2 2 n-Pr u OPh NHCOCF3 (CH 2 n-Pr u SH NHCOCF V "2 2 n-Pr u SPh NHCOCF, 2 2 n-Pr u S02Ph NHCOCF3 3 n-Pr u S-n-Bu NHCOCF3 (CH n-Pr u 2-pyrazinyl NHCOCF3 (CH n-Pr u 2-pyrimidinyl NHCOCF3 (CH2)2 n-Pr u 3-pyridyl NHCOCF3 (CH2)2 n-Pr u 4-pyridyl NHCOCF3 (CH2)2 n-Pr u T NHCOCF3 (CH2)2
第 2 表
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F Me H H T CH CH
CI Me H H T CH CH
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Me Me H H T CH CH
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Me H H T CH CH
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CHO Me H H T CH CH
CN Me H H T CH CH
U Me H H T CH CH
COOMe Me H H T CH CH
CONH2 Me H H T CH CH
CONHCOMe Me H H T CH CH
Ph Me H H T CH CH
Bz Me H H T CH CH
CH2CH2Ph Me H H T CH CH
2-thienyl Me H H T CH CH
3-furyl Me H H T CH CH
Ph(4-J2) Me H H T CH CH
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N02 CI H H T CH CH
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N(Me)2 CI H H T CH CH
N(Me)n-Bu CI H H T CH CH
N(nPen)H CI H H T CH CH
NHCOPh CI H H T CH CH
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NHC(=NH)NH2 CI H H T CH CH
C(=NH)NH2 CI H H T CH CH
CHO CI H H T CH CH
CN CI H H T CH CH
U CI H H T CH CH
COOMe CI H H T CH CH
CONH2 CI H H T CH CH
CONHCOMe CI H H T CH CH
CH N(nPen)COPh CI H H T CH CH
Ph CI H H T CH CH
Bz CI H H T CH CH
CH CH Ph CI H H T CH CH
2-thienyl CI H H T CH CH
3-furyl CI H H T CH CH
Ph(4-J2) CI H H T CH CH
Ph(2-Cl,5-J1) CI H H T CH CH
T CI H H T CH CH
F Br H H T CH CH
CI Br H H T CH CH
Br Br H H T CH CH
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Me Br H H T CH CH
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N02 H H H T cci CH
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N02 H H H T COH CH
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N(Me)n-Bu H H H T COH CH
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NHCOPh H H H T COH CH
H H H T COH CH
H H H T COH CH
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H H H T COH CH
H H H T COH CH
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CONHCOMe H H H T COH CH
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Ph(4-J2) H H H T COH CH
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N(Me)n-Bu H H H T N CH
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NHCOPh H H H T N CH
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NHC(=NH)NH2 H H H T N CH
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CN H H H T N CH
U H H H T N CH
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CONH2 H H H T N CH
CONHCOMe H H H T - N CH
CH2N(nPen)COPh H H H T N CH
Ph H H H T N CH
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2-thienyl H H H T N CH
3-furyl H H H T N CH
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CF H Me H T CH CH
Et H Me H T CH CH n-Pr H Me H T CH CH c-Pr H Me H T CH CH O, H Me H T CH CH
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H Me H T CH CH
N(Me)n-Bu H Me H T CH CH
N(nPen)H H Me H T CH CH
NHCOPh H Me H T CH CH
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NHC(=NH)NH2 H Me H T CH CH
C(=NH)NH2 H Me H T CH CH
CHO H Me H T CH CH
CN H Me H T CH CH
U H Me H T CH CH
COOMe H Me H T CH CH
CONH H Me H T CH CH
CONHCOMe H Me H T CH CH
CH2N(nPen)COPh H Me H T CH CH
Ph H Me H T CH CH
Bz H Me H T CH CH
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2-thienvl H Me H T CH CH
3-furyl H Me H T CH CH
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N(Me)n-Bu H CI H T CH CH
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NHCOPh H CI H T CH CH
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NHC(=NH)NH2 H CI H T CH CH
C(=NH)NH2 H CI H T CH CH
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CONHCOMe H CI H T CH CH
CH 2N(nPen) 'COPh H CI H T CH CH
Ph H CI H T CH CH
Bz H CI H T CH CH
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2-thienyl H CI H T CH CH
3-furyl H CI H T CH CH
Ph(4-J2) H CI H T CH CH
Ph(2-Cl,5-J1) H CI H T CH CH
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N(Me)n-Bu H Br H T CH CH
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C(=NH)NH2 H OH H T CH CH
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CONHCOMe H OH H T CH CH
CH2N(nPen)COPh H OH H T CH CH
Ph H OH H T CH CH
Bz H OH H T CH CH
CH2CH2Ph H OH H T CH CH
2-thienyl H OH H T CH CH
3-furyl H OH H T CH CH
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Ph(4-J ) H OH H T CH CH
Ph(2-Cl,5-Jx) H OH H T CH CH
T H OH H T CH CH
F H H Me T CH CH
CI H H Me T CH CH
Br H H Me T CH CH
I H H Me T CH CH
Me H H Me T CH CH
CF3 H H Me T CH CH
Et H H Me T CH CH n-Pr H H Me T CH CH
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N02 H H Me T CH CH
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N(Me)2 H H Me T CH CH
N(Me)n-Bu H H Me T CH CH
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NHCOPh H H Me T CH CH
J 1 H H Me T CH CH
NHC(=NH)NH2 H H Me T CH CH
C(=NH)NH2 H H Me T CH CH
CHO H H Me T CH CH
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COOMe H H Me T CH CH
CONH, H H Me T CH CH
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CONHCOMe H H Me T CH CH
CH2N(nPen)COPh H H Me T CH CH
Ph H H Me T CH CH
Bz H H Me T CH CH
CH2CH2Ph H H Me T CH CH
2-thienyl H H Me T CH CH
3-furyl H H Me T CH CH
Ph(4-J2) H H Me T CH CH
Ph(2-Cl, 5-J1) H H Me T CH CH
T H H Me T CH CH
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CI H H F T CH CH
Br H H F T CH CH
I H H F T CH CH
Me H H F T CH CH
CF3 H H F T CH CH
Et H H F T CH CH n-Pr H H F T CH CH c-Pr H H F T CH CH
N02 H H F T CH CH
NH2 H H F T CH CH
N(Me)H H H F T CH CH
N(Me)2 H H F T CH CH
N(Me)n-Bu H H F T CH CH
N(nPen)H H H F T CH CH
NHCOPh H H F T CH CH
J1 H H F T CH CH
NHC(=NH)NH2 H H F T CH CH
C(=NH)NH2 H H F T CH CH
CHO H H F T CH CH
CN H H F T CH CH
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COOMe H H F T CH CH
CONH2 H H F T CH CH
CONHCOMe H H F T CH CH
CH2N(nPen)COPh H H F T CH CH
Ph H H F T CH CH
Bz H H F T CH CH
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Et H H OH T CH CH n-Pr H H OH T CH CH c-Pr H H OH T CH CH
N02 H H OH T CH CH
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N(Me)n-Bu H H OH T CH CH
N nPen)H H H OH T CH CH
NHCOPh H H OH T CH CH
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COOMe H H OH T CH CH
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CONHCOMe H H OH T CH CH
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Ph H H OH CH CH
Bz H H OH CH CH
Figure imgf000117_0003
2-thienvl H H OH T CH CH
3-furvl H H OH T CH CH
Ph(4-J2) H H OH T CH CH
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Br H H H T CH CMe
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Et H H H T CH CMe n-Pr H H H T CH CMe c-Fr rl rl rl I し tt し ivie
N02 H H H T CH CMe
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N(Me)H H H H T CH CMe
N(Me)2 H H H T CH CMe
N(Me)n-Bu H H H T CH CMe
N(nPen、)H H rl I しu Hr し Me
NHCOPh H H H T CH CMe
J1 H H H T し H CMe
N H C(=N H、)N H rl rl rl 1 しu Hr し Me
C(=NH)、NHつ H H H 1 し Me
CHO H H H T CH CMe
CN H H H T CH CMe u H H H T CH CMe
COOMe H H H T CH CMe
CONH 2 H H H T CH CMe
CONHCOMe H H H T CH CMe
CH2N(nPen)COPh H H H T CH CMe
Ph H H H T CH CMe
Bz H H H T CH CMe
CH2CH2Ph H H H T CH CMe
2-thienyl H H H T CH CMe
3-furyl H H H T CH CMe
Ph(4-j2) H H H T CH CMe
Ph -Cl. S-J1) H H H T CH CMe
T H H H T CH CMe
F H H H T CH CF
CI H H H T CH CF
Br H H H T CH CF
I H H H T CH CF
Me H H H T CH CF
CF3 H H H T CH CF
Et H H H T CH CF n-Pr H H H T CH CF c-Pr H H H T CH CF
NO, H H H T CH CF R3 R4 R5 R6 R7 Y z
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N(Me)2 H H H T CH CCI
N(Me)n-Bu H H H T CH CCI
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N(nPen)H H H H T CH CC1
NHCOPh H H H T CH cci
Jl H H H T CH cci
NHCi=NH)NH-> H H H T CH cci
H H H T CH cci
CHO H H H T CH cci
CN H H H T CH cci u H H H T CH cci
COOMe H H H T CH cci
CONH^ H H H T CH cci
CONHCOMe H H H T CH cci
CH N(nPen)COPh H H H T CH cci
Ph H H H T CH cci
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Me H H H T CH CBr 3 H H H T CH CBr
Et H H H T CH CBr n-Pr H H H T CH CBr c-Pr H H H T CH CBr
N02 H H H T CH CBr
NH2 H H H T CH CBr
NfMe^H H H H T CH CBr
Figure imgf000120_0003
N(Me)n-Bu H H H T CH CBr
N(nPen)H H H H T CH CBr
NHCOPh H H H T CH CBr
J1 H H H T CH CBr
NHC(=NH)NH9 H H H T CH CBr 3 R R5 τ>6
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CH2N(nPen)COPh H H H T CH CBr
Ph H H H T CH CBr
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CONH2 H H H T CH COH
CONHCOMe H H H T CH COH
CH9N(nPen)COPh H H H T CH COH
Ph H H H T CH COH
Bz H H H T CH COH
CH?CH,Ph H H H T CH COH
2-thienyl H H H T CH COH
3-furyl H H H T CH COH
Ph(4-J2) H H H T CH COH
Ph(2-Cl,5-J1) H H H T CH COH
T H H H T CH COH
F H H H T CH N
CI H H H T CH N
Br H H H T CH N
I H H H T CH N
Me H H H T CH N
5 H H H T CH N
Et H H H T CH N n-Pr H H H T CH N c-Pr H H H T CH N
NO, 2 H H H T CH N
NH2 H H H T CH N
N(Me)H H H H T CH N
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N(Me)n-Bu H H H T CH N
N(nPen)H H H H T CH N
NHCOPh H H H T CH N
J 1 H H H T CH N
NHC(=NH)NH2 H H H T CH N
C(=NH)NH2 H H H T CH N
CHO H H H T CH N
CN H H H T CH N
U H H H T CH N
COOMe H H H T CH N
CONH2 H H H T CH N
CONHCOMe H H H T CH N
CH2N(nPen)COPh H H H T CH N
t 2 0 R R R R R v I* 7
Δ
Ph H H T CH N
Bz rl rl rl 1 CH し し ゥ J il rl rl rl 1 し IN
2-thienyl H H H T CH N
3-furyl H H H T CH N
Ph(4-J2) H H H T CH N
Phil-Ch S-J1) H H H T CH N
T H H H T CH N
第 3 表
Figure imgf000124_0001
F Me H H H H
CI Me H H H H
Br Me H H H H
I Me H H H H
Me Me H H H H
CF3 Me H H H H
J t Me rl rl rl ri n-Pr Me H H H H c-Pr Me H H H H
N02 Me H H H H
NH2 Me H rl rl rl
N(Me)n-Bu Me H Jrl rl H
N(nPen)H Me H H rl H
NHCOPh Me H H rl H
J1 Me n H H H
U Me H H H H
COOMe Me H H H H
CONH2 Me H H H H
CONHCOMe Me H H H H
CH2N(nPen)COPh Me H H H H
Ph Me H H H H
Bz Me H H H H
CH2CH2Ph Me H H H H
2-thienyl Me H H H H
3-furyl Me H H H H
Ph(4-J2) Me H H H H
Ph -Cl^-J1) Me H H H H
T Me H H H H
F H Me H H H
CI H Me H H H si卜s
Figure imgf000125_0001
60 R61 p62 63 64
K Xv
IN rlUUr η n 11 丄 vie X ΠJ X nJ
Figure imgf000126_0001
τ Uτ 11 1 Me H 1
Γ\Γ\ Ι a. U TJT
Γ XI ivie XJ TJ
XI
n X nJ
しリ IN W 2 丄 VIC X nJ tr しリ 1、 1 V^ lVlC ±1 H Me H 1 nゥ i、 ^ ii ノレ 11 H H Me H H Π H H 1 H H
X nI U
DZ n. IVIC n I XJ し 1 Λしれ2 i T nJ IVIC t nr X nJ
2-tnienyl x rl jvie XJ
fx xl u
3-rur "yl1 rl rl JV1C xl xl u
rn(4-J
DU Π C T 1、
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0003
T
し 1 rO rl £ XJ
l rl
Br r n rl ri rl
I r rl Jrl rl rl
Me Γ rl xl rl H
CF3 Γ Jn rl rl rl
Figure imgf000126_0004
い rr F XT. xl U il X .
KT
Figure imgf000126_0005
ττ TJ XJ
Γ X Ή XI Γ1 n r? XJ TJ
IN u XI Λ1 XI n
K INI
Figure imgf000126_0006
Γ X nJ T XJT X XJI T rJ
IN nし n Γ n H XI
Figure imgf000126_0007
u F H H H H し
Figure imgf000126_0008
し（J liし（JMe r T rlJ rl u n xl
CH2N(nPen)COPh F H H H H
Ph F H H H H
Bz F H H H H
CH9CH Ph F H H H H
Figure imgf000127_0001
- inieny i u in
^-fnrvl X H
ll^t J F H H H H
X" 1 1 J一 ノ i. H H H τ H H H H
X H F H H H
CI H F H H H
Br H F H H H
I H F H H H
Me H F H H H
H F H H H
Et H F H H H
H F H H H
τι
n JJ
Γ 11 XJ
X tr
Γ n xl X iVlC J 11" JD IX 1 H H
H F H H H
NHCOPh H F H H H
Jl H F H H H u H F H H H
XX F in. H H n F H H H /ΐ ί n -^ ivi X*. H H 、 H F H H H 11 u F u H H
H F H H H
Figure imgf000127_0002
2-thienvI H F H H H
3-furvl H F H H H
Ph"-J2) H F H H H
Figure imgf000127_0003
Br H H F H H
I H H F H H
Me H H F H H
H H F H H p60 p61 p62 p63 64
K K
Figure imgf000128_0001
N(nren)H
Figure imgf000128_0002
J1 rl rl Γ rl rl u rl rl Γ rl 11
COOMe H Γ rl H
CONH2 rl rl Γ rl rl し OJ Jiし（JMe rl n Γ xl rl
14
し ii IN ^nr^en しリ m rl rl Γ n XJ n trn rl rl Γ xl rl
DZ rl rl r H rl
CH2CH2Ph H H r rl Jl
2-thienyl H H F H H
3-furyl H H F H H
Ph(4-J2) H H F H H
Ph(2-Cl,5-J1) H H F H H
T H H F H H
F CI H H H H
CI し 1 H rl rl
Br I rl X xl
I I rl H rl rl
Me I H JH rl rl
CF3 し 1 rl rl xl rl し 1 w XI xl rl n-rr し 1 rl TJ
rl Xl ri
XJ
C-rT し 1 it XI n XJ fl レ 1 rl rl H rl
NH2 し 1 rl rl rl
N(Me)n-Bu CI H H H H
N(nPen)H CI H H H H
NHCOPh CI H H H H
J1 CI H H H H
U CI H H H H IV3 R60 I RN.61 62 p IV63 64 しリ uiv丄 e し u XJ U n し Γ 2 レ 1 n.
Figure imgf000129_0001
\— I xi V^. u i TnJ T ±J1 ク上1^、 ノ Cl H H H
Ph C] H H H
Figure imgf000129_0002
ii U
し クレ " u xi 11 -inienyi し 1 1J n u x tlr
XJ
し i t flr rj
l n il ' - i XT nJ I nJ n
PH/o i <
、 し 1»コ- J了1、
1 u Π I nJ XJ X nJ
TJ X
1 し 1 Γ1 nJ n n
Γ XT. し 1 u n. n X ΓJ し 1 tr レ 1 n u n
τι
or n 量 X XJI XJ XJ
XI n
T XJ XJ
1 XI し 1 n X nJ ri
JYie レ 1 i XT tl
X nJ X
し i nJ X rJt i し 3
n. し 1 XJ X XJI n_Pr
r-Pr H ri H H H
Figure imgf000129_0003
nし - i n n XJ n XJ jl u U xi
TT H Cl H H H
U n レ T inJ X nJ TJ し ui n Γ1 レ 1 u n n fx レ n C】 H
レ ゥ 、 ノ H Cl H H H
Ph H H H H ri7 U
D7. n
CH2CH2Ph H Cl H H H
2-thienyl H Cl H H H
3-furyl H Cl H H H
Ph(4-J2) H Cl H H H
12 R3 R60 R61 R62
R63 R64
Ph(2-Cl,5-J ) rl し i ri Γΐ M_r
TJ
T rl し 1 rl rl rl
F ϋ rl し 1 rl r
CI H ti し 1 rl
Br rl rl し 1 ri rl
I rl rl CI H rl
Me H H CI rl ri rl rl し rl rl
XJ TJ
Et rl rl し i Γ1 xl n-r Γ w U n し 1 T nJ.
C-r^i n. in H H
TJ J
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NH2 t± rl rl L
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N(Me)n-Bu H ri I rl rl f
N(nPen)H H H CI H Ji
NHCOPh H H CI H
J1 H H CI H H u XI n し 1 rl rl
COOMe H H CI H H
CONH-, H H I xl rl
CUNH UMe rl Π し i rl xl tr IJ
nJren n n TJ U ^rl^i ^ Jrii し 1 Xl
IJ X
rii rl し 1 nJ X nJ
XJ
DZ rl rl し 1 n T nJ u
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1 l xl
2-thienyl H rl し 1 rl rl
3-furyl H H し rl
Ph(4-Jつ H ri し 1 rl H
Ph(2-Cl,5-J ') H H し 1 rl rl
T ti H し 1 rl
F or rl rl rl rl し 1 i rjlr
Figure imgf000130_0001
TJ
Br or rl ΓΙ rl ri
I Br H Η H H
Me Br H Η H H
CF3 Br H Η H H
Et Br H Η H H n-Pr Br H Η H H p3 p60 61 2 63 p 4 c-rr DT rl ΓΊ xl ri
Figure imgf000131_0001
or Γ1 rl rl rl
J rlCUrn Χ>Γ xl tl rl xl
J ( e)CUJNrlrn tsr rl rl rl rl
J DT n rl xl XI
Figure imgf000131_0002
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DZ DT tl rl
し つし H^rn rJr rl ti tl
2-thienyl Br rl rl Jl H
3-furyl DT rl rl rl H r n( -J ) ur £1 rl XI xl
Figure imgf000131_0003
ΟΓ rl H H rl
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Γ rl ΒΓ rl rl rl
CI XI Br H rl ti
Br H Br H H H
I H Br H H H
Figure imgf000131_0004
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N(Me)n-Bu H Br xl £1 rl
N(nPen)H H Br H H H
NHCOPh H Br H H H
J1 H Br H H H
U H Br H H H
COOMe H Br H H H
Figure imgf000132_0001
Ph r xi in Ί.
Figure imgf000132_0002
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Ph" V+-J2) H Br H H
Phf2-Cl 5-J1) H Br H H H
T H Br H H H
F H H Br H H
H H Pr TJ u n
JDl m XJ
Figure imgf000132_0003
XJ XJ
JY
Figure imgf000132_0004
n-Pr H X 1J1
XJ
Ι
Figure imgf000132_0005
tr XJ T3r XJ nr en jn
Figure imgf000132_0006
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J xl Dl n
u H H Br H H
XJ X nJ XJ
Dl n « tr u n.
CONHCOMe H H Br H
CH NinPen)COPh H H Br H H
Ph H H Br H H
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H H Pr 11 U
2-tnienyl H H Br H H
3-furyl H H Br H H
Ph(4-J2) H H Br H H
Ph(2-Cl,5-J1) H H Br H H
T H H Br H H
I 30 p60 61 p62 p63 64
T9
F Δ H H H H
τ2
CI H H H H
Br H H H H
I JZ H H H H
τ
Me J H H H H τ9
CF3 JZ H H H H τ
Et JZ H H H H n-Pr τ2
]Δ H H H H c-Pr J rl rl X rl
N02 J τ2 H H H H τ7
NH2 J H H H H
N(Me)n-Bu τ2 H H H H
N(nPen)H i τ2L H H H H
NHCOPh 3 H H H H
J1 H H H H
T2
U H H H H
_
COOMe J H H H H
J2
CONH2 H H H H
CONHCOMe 2 H H H H
Figure imgf000133_0001
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T
2-thienyl JZ H H H H
3-furyl Jz H H H H
Ph(4-J2) H H H H
Ph(2-Cl,5-J1) H H H H
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F H J1 H H H
2
CI H J H H H
T
Br H JZ H H H
I H J T2 H H H
Me H H H H し！^ u j2 H H
Et H J2 H H H n-Pr H J2 H H H c-Pr H J2 H H H
N02 H J2 H H H
Figure imgf000134_0001
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N(Me)n-Bu rl J rl rl rl / r¾ \
N(nPen)H rl J rl ri rl J T2 rl rl rl
T1
Figure imgf000134_0002
COOMe rl J rl rl rl
CONH 2 rl T2 xl rl rl
\^ I 11しリ 1V1C u j J2 U H in
Figure imgf000134_0003
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2-thienyl H J rl H rl
3-fur _y,1l H J rl H
Ph(4-Jつ H J ri XI ri
Ph(2-Cl,5-Jリ H J XI rl rl
T H J H H H
F XI H J H
ハ
CI H H T2
Figure imgf000134_0004
I H H T
i2 H H
Me H H H H
CF3 H T2 rl rl hi rl rl J T2 rl xl
Figure imgf000134_0005
J 1 rl H J rl rl
TT H H j2 H J. H
COOMe H H J2 H H
CONH2 H H J2 H H
CONHCOMe H H J2 H H
CH2N(nPen)COPh H H J2 H H R3 R60 R61 R62 R63 R64
Ph H H j2 H H
Bz H H J2 H H
H H J 2 H H
2-fhienvl H H j2 H H -furvl H H j2 H H 11^* J ノ H H j2 H H
H j2 H H
T H j2 H
Γ H H
1 j! H H H
CI j! H H H
CI jl H H H
Me CI jl H H H
CI jl H H H
Ft CI jl H H H n. r ci j !
H H H
ci j l H H H
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CI jl H H H jl ci jl H H H u ci jl H H H jl H H H ゥ ci j l H H H oNH^OMe CI jl H H H
CH2N(nPen)COPh ci jl H H H
Ph ci jl H H H
Bz ci jl H H H
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一 ノ ci j! H H H
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pi
Γ n
CI CI H H H
Br CI H H H
I CI H H H
Me CI H H H R3 R60 R61 R62 R63 R64
Figure imgf000136_0001
n-Pr CI H j l H H c-Pr CI H jl H H
N02 CI H jl H H
CI H jl H H
J1 CI H jl H H
U CI H j l H H
COOMe CI H jl H H
CONH CI H jl H H
CONHCOMe CI H jl H H
CH9N(nPen)COPh CI H jl H. H
Ph CI H Jl H H
Bz CI H jl H H
CHゥ CHフ Ph CI H jl H H
2-thienyl CI H jl H H
3-furyl CI H jl H H
Ph(4-J2) CI H jl H H
Ph(2-Cl,5-J1) CI H jl H H
T CI H jl H H
F CI H H jl H
CI CI H H jl H
Br CI H H jl H
I CI H H jl H
Me CI H H jl H
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n-Pr CI H H jl H c-Pr CI H H J1 H
N02 CI H H jl H
NH2 CI H H jl H
N(Me)H CI H H jl H
N(Me)2 CI H H jl H
N(Me)n-Bu CI H H jl H
N(nPen)H CI H H H
NHCOPh CI H H H
N(Me)CO-c-Hex CI H H H
NHCONHMe CI H H H R3 R60 R61 R62 63 64
Iv IV
IN (Me) L)INrlrn し 1 H H J 1 H \KJ XI し 1 rl rl J 11 H
J Hし Uliz し 1 H H J 11 H
J1 CI H H J1 H
NBzCO-n-Bu CI H H J1 H
NBzCOO -Bu CI H H J1 H
NHCO-n-Bu CI H H J1 H し 1 xl 1
ΪΪ J 1 H
1、 しリし Γ し量 n 1
し 1 rl xl J 1 H
IN iQ)rii し 1 ΓΊ rl 1
J li
M IN U W / (—=JNT X rtJ \)I KT X
し HJ2 し 1 ri ri J 11 H 、
し (=NH)J tlゥ し 1 H H J 1 H r
CHO CI H H J1 H
CN C1 H H J1 H u C1 H H J1 H UUMe CI H H J1 H し D I H H J 11 H し ui nし -iJYie IJ
Figure imgf000137_0001
し 1 H H JA H し！！ し ϋ^Ρίι し 1 rl H J TA H
2-tnienyl し 1 ti H J 11 H
Figure imgf000137_0002
Ph(2-Cl,5-J1) CI H H J1 H
PHl-C e-J1) Cl H H J1 H
CH2CH2Ph(2-Cl,5-J1) Cl H H J1 H
T Cl H H J1 H D 62 64 R3J R> 60 R> 61 K K o3 r K>
F CI H H H J1
CI CI H H H J1
Br CI H H H J1
I CI H H H J1
Me CI H H H J1
CF3 CI H H H J1
Et CI H H H J1
N(Me)n-Bu CI H H H J1
N(nPen)H CI H H H J 11
NHCOPh CI H H H J1
J1 CI H H H J1
NHC(=NH扉 2 CI H H H J1
C(=NH)NH2 CI H H H J1
CHO CI H H H J1
CN CI H H H J1
U CI H H H J1
COOMe CI H H H J1
CONH2 CI H H H J1
CONHCOMe CI H H H J1
CH2N(nPen)COPh CI H H H J1
Ph CI H H H J1
Bz CI H H H J1
CH2CH2Ph CI H H H J1
Ph(4-J2) CI H H H J1
PhG-CU-J1) CI H H H J1
第 4 表
Figure imgf000139_0001
R3 R60 R6 1 R62 R63 R一64
R l
n-Pr H H H H H n-Pr Cl H H H H H n-Pr Br H H H H H n -Pr T H H H H H n.Pr Me H H H H H n- JP"r H H H JL H
Π - JT I u
Figure imgf000139_0002
n Pr r XJ
J PT I in t nr. XX
MO
i rx2. H H H H H n_Pr · u u H H H H H n.Pr H H H H H
NHCOPh H H H H H n-Pr u H H H H H n-Pr CONH2 H H H H H n-Pr CONHCOMe H H H H H n-Pr CH2N(nPen)COPh H H H H H n-Pr Ph(2-Cl,5-J1) H H H H H n-Pr OH H H H H H n-Pr T H H H H H
Et F H H H H H
Et Cl H H H H H
Et Br H H H H H
Et I H H H H H
Et Me H H H H H
Et CF3 H H H H H
Et N02 H H H H H
Et NH2 H H H H H
Et NHCOPh H H H H H
1 3 ― 1 R60 R61 ゥ
R1 R3 R63 R64
R62
U
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1 n ZJ
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Ft T X ul X TJ t JJl X nJ I rJl _|¾ii Γ Γ H1 u n 1 n XJ n XJ n- ¾n し 1 n T ΓJ X X 1J1 n
Ji XJ U ± PJr 1 H in X nJ n
Figure imgf000140_0001
in U in X . X ΓJΊ. XJ
Il-D U Γ n. n n T tJ
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ri
11 n> IJ
u i n2 in l TJi. ΧΊ. XI i
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ノレ レー nc入 XI £1 n T ri X rJi n-DU M INW X しHリM I W n- rt-- W Y tr TJ
Figure imgf000140_0002
n-Dii 丄 H rl ri li i
Figure imgf000140_0003
n n-x Pr r 1 xvie I nJ X nJ X rJl rl
Il-i Γ 丄 vie
Figure imgf000140_0004
n Il_~Pr X T X IVIC XX X nJ X nJ
l n_Pr IVIC 丄 vie I ΠJ XJ XJ XJ
Figure imgf000140_0005
n π - r Pr Γ IT
JDl lYie n xl XI rl n-r Γ n-rr Me H rl H
Figure imgf000140_0006
n-r Γ i nし ^rn X nJ T rJi IJl IT
Figure imgf000140_0007
丄" H、一 1 ノ上、 IVIC n IJ I nJ I nJ
£1 n-Pr ^、一丄、 inノ丄、 xl. J. n. J
X
n-Pr CHO Me H H H H n 11_Pr I X TJ
XX nJ i τι f n-Pr ττ 1VXC T IJ n IJ IJ
X n n 11-—Pr X 上、 χχゥ IT XJ IJ
IVIC n XI n n_Pr I xJl TJ
Ll n-Pr Ph Me H H H H n-Pr Bz Me H H H H n-Pr CH?CH2Ph Me H H H H n-Pr 2-thienyl Me H H H H n-Pr 3-furyl Me H H H H P 1 R3 R60 R61 R62 R63 R64 n-Pr Ph(4-J2) Me H H H H n-Pr Ph -Cl^-J1) Me H H H H n-Pr T Me H H H H n-Pr F H Me H H H n-Pr CI H Me H H H n-Pr Br H Me H H H n-Pr I H Me H H H n-Pr Me H Me H H H n-Pr CF3 H Me H H H n-Pr N02 H Me H H H
― n-P n一r NH2 H Me H H H n-Pr NHCOPh H Me H H H n-Pr JT H Me H H H n-Pr NHC(=NH)NH2 H Me H H H n-Pr C(=NH)NH2 H Me H H H n-Pr CHO H Me H H H n-Pr CN H Me H H H n-Pr U H Me H H H n-Pr CONH2 H Me H H H n-Pr CH2N(nPen)COPh H Me H H H n-Pr Ph H Me H H H n-Pr Bz H Me H H H n-Pr CH2CH2Ph H Me H H H n-Pr 2-thienyl H Me H H H n-Pr 3-furyl H Me H H H n-Pr Ph(4-J2) H Me H H H n-Pr Ph(2-Cl,5-J1) H Me H H H n-Pr T H Me H H H n-Pr F H H Me H H n-Pr CI H H Me H H n-Pr Br H H Me H H n-Pr I H H Me H H n-Pr Me H H Me H H n-Pr CF3 H H Me H H n-Pr N02 H H Me H H n-Pr NH2 H H Me H H n-Pr NHCOPh H H Me H H n-Pr J1 H H Me H H n-Pr NHC(=NH)NH2 H H Me H H R1 R3 R60 R61 R62 R63 R64 n-rr し (=JNH JIN XI rl Me H H n-r Γ し Γ1 rl Me ri H n-rr し N H H Me H H n-rr u了
H H Me H H
Figure imgf000142_0001
n Pr し" 2し n^rn X XJi XJ
11 ivie rl rl
Π-ΓΓ z-tnienyi n rl Me H rl Me H H
Π-r Γ つ H rl Me H H n-rr rn(2- l 、 r
,5 つ H H Me H H n-r一r T H H Me H H n-Pr F H H H Me H n-rr し H H H Me H n- Orr £ 13Γ Γ1 xl H Me H n T
-r Γ 1 XI rl rl Me H n il-r Ori- ivie H rl rl Me H n- r 3 rl H Me H n- r H H H Me H n-rr n-rr H H H Me H n-rr C-rr H H H Me H n-r r 11 rl rl Me H Pr i 11 rl Me H n-r r IN tt
Figure imgf000142_0002
n- r IN Jtlし 一 IN W ΓΜ W 2 xl xl xl Me H n-rr し _= XIT £l )IS TJ rl xl rl Me H
Π n."ίp Γr し nwn n xl rl 6 rl n-rr し IN H H H Me H n- r I U了 H H H Me H n-rr し UJNH2 rl rl H Me H n-rr し！！ ^nren )\^KJrii XI rl rl Me H n-rr rn H rl H Me H n-Pr Bz H H H Me H n-Pr CH2CH2Ph H H H Me H n-Pr 2-thienyl H H H Me H n-Pr 3-furyl H H H Me H t 40 R1 R3 R60 R61 R62 R63 R64 n-Pr Ph(4-J2) H H H Me H n-Pr Ph(2-Cl,5-JI) H H H Me H n-Pr T H H H Me H n-Pr F H H H H Me n-Pr CI H H H H Me n-Pr Br H H H H Me n-Pr I H H H H Me n-Pr Me H H H H Me n-Pr CF3 H H H H Me n-Pr Et H H H H Me n-Pr n-Pr H H H H Me n-Pr c-Pr H H H H Me n-Pr N02 H H H H Me n-Pr NH2 H H H H Me n-Pr NHCOPh H H H H Me n-Pr J1 H H H H Me n-Pr NHC(=NH)NH2 H H H H Me n-Pr C(=NH)NH2 H H H H Me n-Pr CHO H H H H Me n-Pr CN H H H H Me n-Pr U H H H H Me n-Pr CONH2 H H H H Me n-Pr CH2N(nPen)COPh H H H H Me n-Pr Ph H H H H Me n-Pr Bz H H H H Me n-Pr CH2CH2Ph H H H H Me n-Pr 2-thienyl H H H H Me n-Pr 3-furyl H H H H Me n-Pr Ph(4-J2) H H H H Me n-Pr Ph^-C -J1) H H H H Me n-Pr T H H H H Me n-Pr F F H H H H n-Pr CI F H H H H n-Pr Br F H H H H n-Pr I F H H H H n-Pr Me F H H H H n-Pr CF3 F H H H H n-Pr F H CI H H H n-Pr CI H CI H H H R1 R3 R60 R61 R62 R63 R64 n-Pr Br H CI H H H n-Pr I H CI H H H n-Pr Me H CI H H H n-Pr CF3 H CI H H H n-Pr F H H Br H H n-Pr CI H H Br H H n-Pr Br H H Br H H n-Pr I H H Br H H n-Pr Me H H Br H H n-Pr CF3 H H Br H H n-Pr F H H H J2 H n-Pr CI H H H J2 H n-Pr Br H H H J2 H n-Pr I H H H J2 H n-Pr Me H H H J2 H n-Pr CF3 H H H J2 H n-Pr Et H H H J2 H n-Pr n-Pr H H H J2 H n-Pr F CI H H H J l n-Pr CI CI H H H j l n-Pr Br CI H H H J1 n-Pr I CI H H H
n-Pr Me CI H H H
n-Pr CF3 CI H H H
n-Pr Et CI H H H
n-Pr n-Pr CI H H H
第 5 表
Figure imgf000145_0001
ϋ κ 1 K p 61 p 62 » 63 n-Pr F H H H H H n-Pr CI H H H H H n-Pr Br H H H H H n-Pr I H H H H H n-Pr Me H H H H H n-Pr CF. H H H H H n-Pr Et H H H H H n-Pr n-Pr H H H H H n-Pr c-Pr H H H H H n-Pr N02 H H H H H n-Pr NH2 H H H H H n-Pr N(Me)n-Bu H H H H H n-Pr N(nPen)H H H H H H n-Pr NHCOPh H H H H H n-Pr U H H H H H n-Pr CONH2 H H H H H n-Pr CONHCOMe H H H H H n-Pr CH2N(nPen)COPh H H H H H n-Pr Ph(2-Cl,5-J1) H H H H H n-Pr OH H H H H H n-Pr T H H H H H
Et F H H H H H
Et CI H H H H H
Et Br H H H H H
Et I H H H H H
Et Me H H H H H
Et CF3 H H H H H
Et N02 H H H H H
Et NH2 H H H H H
Et NHCOPh H H H H H R1 R3 R60 R61 R62 R63 R64
Et OH H H H H H
Et T H H H H H n-Bu F H H H H H n-Bu CI H H H H H n-Bu Br H H H H H n-Bu I H H H H H n-Bu Me H H H H H n-Bu CF3 H H H H H n-Bu N02 H H H H H n-Bu NH2 H H H H H n-Bu N(Me)CO-c-Hex H H H H H n-Bu NHCONH-c-Hex H H H H H n-Bu OH H H H H H n-Bu T H H H H H n-Pr F Me H H H H n-Pr CI Me H H H H n-Pr Br Me H H H H n-Pr I Me H H H H n-Pr Me Me H H H H n-Pr CF3 Me H H H H n-Pr Et Me H H H H n-Pr n-Pr Me H H H H n-Pr c-Pr Me H H H H n-Pr N02 Me H H H H n-Pr NH2 Me H H H H n-Pr NHCOPh Me H H H H n-Pr J1 Me H H H H n-Pr NHC(=NH)NH2 Me H H H H n-Pr C(=NH)NH2 Me H H H H n-Pr CHO Me H H H H n-Pr CN Me H H H H n-Pr U Me H H H H n-Pr CONH2 Me H H H H n-Pr CH2N(nPen)COPh Me H H H H n-Pr Ph Me H H H H n-Pr Bz Me H H H H n-Pr CH2CH2Ph Me H H H H n-Pr 2-thienyl Me H H H H n-Pr 3-furyl Me H H H H R60
R3 R61
R1 R62 R63 R64 n-Pr Ph(4-Jつ Me H H H H n-Pr Ph(2-Cl，5-J " Me H H H H n-Pr T Me H H H H n-Pr H Me H H H n-Pr CI H Me H H H n-Pr Br H Me H H H n-rr 1 rl Me H H n-Pr Me H Me H H H n-Pr CF3 rl Me H H H n- r l JYIC rl rl n- r J H2 H MC rl rl n-Pr rl Me H H H n-Pr J Tl
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n-rr C(=JN H)J ri Me H H H n-JT r 11 rvic XI n It n-rr rl Me ti H H n-rr u rl Me H H H n-Pr H Me H H H n-Pr し ϋゥ (nren)CUrii Me ri H H n-Pr Pn H Me H H H n-Pr Bz H Me H H H n-Pr CH2CH,Ph H M 、 e H H H n-Pr 2-thienyl H Me H H H n-Pr 3-furyl H Me H H H n-Pr Ph(4-J 2つ\
Figure imgf000147_0002
n-rr 1 rl Me xl rl H n-rr Γ rl Me H
n-Pr I rl H Me H n-Pr £>Γ rl ri Me H H n-Pr 1 H H Me H H n-Pr Me H H Me H H
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n-Pr N02 H H Me H H n-Pr NH2 H H Me H H n-Pr NHCOPh H H Me H H n-Pr J1 H H Me H H n-Pr NHC(=NH)NH2 H H Me H H „61 „62 n 64
R R R R R
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n-Pr CH O H H Me H H n-Pr CN H H Me H H n-Pr u H H Me H H n-Pr CONHo H H Me H H n-Pr CH N(nPen)COPh H H Me H H n-Pr Ph H H Me H H n-Pr Bz H H Me H H n-Pr CH CHoPh H H Me H H n-Pr 2-thienvl H H Me H H n-Pr 3-furyl H H Me H H n- r Ph(4-] J 2) H H Me H H n -Pr Phf2-Cl 5-j J H H Me H H n-Pr T H H Me H H n-Pr F H H H Me H n-Pr CI H H H Me H n-Pr Br H H H Me H n-Pr I H H H Me H n-Pr
n-Pr 3 H H H Me H n-Pr Et H H H Me H n-Pr n-Pr H H H Me H n-Pr c-Pr H H H Me H n-Pr N02 H H H Me H n-Pr NH 2 H H H Me H n-Pr NHCOPh H H H Me H n-Pr J l H H H Me H n-Pr NHC =NH)NH H H H Me H n-Pr Ci=NH")NH^ H H H Me H n-Pr CHO H H H Me H n-Pr CN H H H Me H n-Pr u H H H Me H n-Pr CONH2 H H H Me H n-Pr CH N(nPen)COPh H H H Me H n-Pr Ph H H H Me H n-Pr Bz H H H Me H n-Pr CH2CH2Ph H H H Me H n-Pr 2-thienyl H H H Me H n-Pr 3-furyl H H H Me H R1 R3 R60 R61 R62 R63 R64 n-Pr Ph(4-J2) H H H Me H n-Pr Ph(2-Cl,5-J1) H H H Me H n-Pr T H H H Me H n-Pr F H H H H Me n-Pr CI H H H H Me n-Pr Br H H H H Me n-Pr I H H H H Me n-Pr Me H H H H Me n-Pr CF3 H H H H Me n-Pr Et H H H H Me n-Pr n-Pr H H H H Me n-Pr c-Pr H H H H Me n-Pr N02 H H H H Me n-Pr NH2 H H H H Me n-Pr NHCOPh H H H H Me n-Pr J1 H H H H Me n-Pr NHC(=NH)NH2 H H H H Me n-Pr C(=NH)NH2 H H H H Me n-Pr CHO H H H H Me n-Pr CN H H H H Me n-Pr U H H H H Me n-Pr CONH2 H H H H Me n-Pr CH2N(nPen)COPh H H H H Me n-Pr Ph H H H H Me n-Pr Bz H H H H Me n-Pr CH2CH2Ph H H H H Me n-Pr 2-thienyl H H H H Me n-Pr 3-furyl H H H H Me n-Pr Ph(4-J2) H H H H Me n-Pr Ph(2-Cl,5-J1) H H H H Me n-Pr T H H H H Me n-Pr F F H H H H n-Pr CI F H H H H n-Pr Br F H H H H n-Pr I F H H H H n-Pr Me F H H H H n-Pr CF3 F H H H H n-Pr F H CI H H H n-Pr CI H CI H H H
1 4 R1 R3 R J
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n-r Γ T
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H H Br H H n Pr H H Br H H
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参考例 1
(2—フヱニルェチル） 一 3—アミノー 4ーェトキシカルボ二ルビラゾール 製法 A
工程 1— A - 1
ベンズアルデヒド （2—フヱニルェチル） ヒドラゾン
(2—フヱニルェチル） ヒドラジン疏酸塩 1 4. 55 gの水溶液 （5 OmL) に 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 1 00 m Lを加えた後、 水酸化ナトリウム 2. 25 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 この反応溶液をジクロロメタン 25 Om Lで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮、 乾燥した。 得られた残 渣をエタノール 1 0 OmLに溶解し、 ベンズアルデヒド 5. 55 gを加え、 6時 間加熱還流した。 この反応溶液を減圧下に濃縮、 乾燥して、 表題化合物の粗生成 物 1 1. 38 gを黄色油状物として得た。 工程 1 -A- 2
3— 〔ベンジリデン （2—フエニルェチル） ヒドラジノ〕 一 2—シァノアクリ ル酸ェチルエステル
ベンズアルデヒド （2—フヱニルェチル） ヒドラゾン 1 1. 38 gのトルェ ン溶液にエトキシメチレンシァノ酵酸ェチル 6. 1 9 gを加え、 9時間加熱還流 し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （n—へキサン：酔酸ェチル =4 ： 1→酔酸ェチル） に付し、 n—へキサン ー醉酸ェチルから再結晶して、 表題化合物 8. 94 gを淡黄色結晶として得た。 mp 1 28. 9 - 1 32. 9eC 工程 1—A - 3
1— (2—フヱニルェチル） 一 3—アミノー 4一エトキンカルボ二ルビラゾー ル
3— 〔ベンジリデン （2—フエニルェチル） ヒドラ'ジノ〕 一 2—シァノアクり ル酸ェチルエステル 8. 89 gにエタノール 3 OmLおよび濃塩酸 4. 6mLを 加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をジ クロロメタンに溶解し、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLで洗浄した。 さ らに、 水相をジクロロメタン 1 O OmLで抽出した。 得られた有機相を合一し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1- 1 ： 1 ) に付し、 表題化合物 5. 6 1 gを無色結晶として得た。
mp 76. 9 - 78. 6 °C 製法 B
ェチル 3—アミノー 4—ピラゾールカルポキシレート 1 5. 69 gおよび (2—プロモェチル） ベンゼン 24. 34 g, Adogen 4642. 54 g、 炭酸カリ ゥム 27. 74 gの混合物に、 トルエン 25 OmLおよび 1 2. 5M水酸化ナト リウム水溶液 0. lmLを加えて、 2. 5時間加熱還流した。 この反応溶液を水 20 OmLで洗浄し、 疏酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：醉酸ェチ ル =2 ： 1→1 ： 1→1 ： 2) に付し、 1一 （2—フヱニルェチル） — 3—アミ ノー 4—エトキンカルボ二ルビラゾール 1 6. 94 gを無色結晶として得た。
0255】 参考例 2
N— 〔1一 （2—フヱニルェチル） 一 4一エトキシカルボ二ルビラゾール— 3 一ィル〕 — N— 〔 （2， 一 (N-トリフエ二ルメチルー （1 H—テトラゾールー 5一ィル） ） ビフヱ二ルー 4一ィル） メチル〕 ァミン
1一 （2—フエニルェチル） — 3—ァミノ— 4一エトキシカルボ二ルビラゾー ル 363mgおよび 1, 3—ジメチルー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 ( 1 H) -ピリミジノン 0. 4 OmLの THF溶液 （35mL) に、 ドライアイス- アセトン冷却下、 1. 5Mリチウムジイソプロピルアミ ドシクロへキサン溶液 2. lmLを加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 再び、 ドライアイス一アセトンで 冷却し、 4一ブロモメチル— 2， - 〔N—トリフエ二ルメチルー （1 H—テトラ ゾールー 5 -ィル） 〕 ビフエニル 877mgの THF溶液 1 OmLを加え、 室温 で 5. 5時間撹拌した。 この反応溶液に塩化アンモニゥム水溶液 1 OmLを加え、 減圧下に THFを留去し、 ジクロロメタン 5 OmLで抽出した。 疏酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （n—へキサン：醉酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) に付し、 表題化合物 23
4 m を淡黄色無定形固形物として得た。
lH NMR (CDC 18, 60 MHz) ： δ 1. 22 (t, J=7Hz,
6H) , 3. 1 8 (t, J=7Hz, 2H) , 3. 8 - 4. 1 (m, 6 H) , 5. 62 (t, J=6Hz, 1 H) , 6. 3 - 8. 0 (m, 28 H) 参考例 3
N- 〔1— (2—フヱニルェチル） — 4—エトキシカルボ二ルビラゾールー 3 一ィル〕 一 N— 〔 （2， 一 （N—トリフエ二ルメチルー （1 H—テトラブール— 5—ィル） ） ビフヱ二ルー 4一ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミン
N— 〔1— (2—フエニルェチル） 一 4一エトキシカルボ二ルビラゾール— 3 一ィル） — N— 〔 （2， ― （N—トリフエ二ルメチルー （1H—テトラゾールー
5—ィル） ） ビフエ二ルー 4一ィル） メチル〕 ァミン 223mgおよび 1, 3— ジメチル一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1 H) —ピリミジノン 0. 1 8 mLの THF溶液 （2 OmL) に、 ドライアイス—アセトン冷却下、 1. 5Mリ チウムジイソプロピルアミ ドシクロへキサン溶液 0. 6 OmLを加えて、 1 5分 間撹拌した。 この反応溶液に 1—ョードプロパン 0. 1 5mLを加え、 室温で一 晚撹拌した。 塩化アンモニゥム水溶液 1 OmLを加え、 減圧下に THFを留去し、 ジクロロメタン 5 OmLで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢 酸ェチル -4 ： 1→3 ： 1) に付し、 表題化合物 9 lmgを淡黄色無定形固形物 として得た。
Ή N R (CDC "， 60 MHz) ： <50. 81 (t, J = 7Hz, 3H) , 1. 1 - 1. 8 (m, 2H) , 1. 22 (t, J= 7Hz, 3H) , 2. 8-3. 3 (m, 4H) , 3. 99 (t, J=7Hz, 2H) ， 4. 15 (q, J = 7Hz, 2H) , 4. 45 (s， 2H) , 6. 7-7. 9 (m, 28 H) 発明を実施するための最良の形態
合成例 1
N— 〔1一 （2—フヱニルェチル） — 4一エトキシカルボ二ルー 5—プロモピ ラゾール—3—ィル〕 一 N— 〔 （2' — （N—トリフヱニルメチルー （1H—テ トラゾールー 5—ィル） ） ビフヱ二ルー 4一ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミ ン
N— 〔1一 （2—フヱニルェチル） — 4一エトキシカルボ二ルビラゾールー 3 一ィル〕 —N— 〔 （2' — (N—トリフエ二ルメチルー （1H—テトラゾールー 5—ィル〉 ） ビフヱニル— 4—ィル） メチル〕 —n—プロピルァミン 395mg および 1, 3—ジメチル— 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ— 2 (1H) —ピリミ ジノン 0. 1 8mLの THF溶液 （2 OmL) に、 室温下に 1. 0Mリチウムビ ス （トリメチルシリル） アミ ドへキサン溶液 1. 52mLを加え、 30分間加熱 還流した。 これに 2—ジブ口モー 1, 1, 2, 2—テトラフルォロェタン 0. 6 OmLを加え、 さらに 30分間加熱還流した。 この反応溶液に塩化アンモ ニゥム 1 OmLを加え、 減圧下に THFを留去し、 ジク σロメタン 15 OmLで 抽出した。 硃酸マグネシウムで乾燥した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （n -へキサン：酔酸ェチル =2 ： 1) に付し、 表題化合物 363mgを微赤 色無定形固形物として得た。
Ή NMR (CDC 18> 60 MHz) ： <50. 81 (t， J = 7Hz, 3H) , 1. 2— 1. 8 (m， 2H) , 1. 28 (t, J = 7Hz, 3H) ,
2. 8 - 3. 2 (m, 4H) , 4. 0 - 4. 5 (m, 4H) , 4. 32 (s， 2
H) , 6. 7- 7. 5 (m, 27H) , 7. 7 - 9 (m, 1 H)
MS (FAB) : 857 ( + H) 合成例 2
N— 〔1— (2—フヱニルェチル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 5—プロモピ ラゾールー 3—ィル〕 — N— 〔 （2' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフ ェニル—4—ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミン
N— 〔1一 （2—フエニルェチル） — 4一エトキシカルボ二ルー 5—プロモピ ラゾールー 3—ィル〕 一 N— 〔 （2， - (N-トリフエ二ルメチルー （1 H—テ トラゾールー 5—ィル） ） ビフヱニル— 4一ィル） メチル〕 —n—プロピルアミ ン 356 mgをエタノール 5mLに溶解し、 2時間加熱還流した後、 減圧下に溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢 酸ェチル =2 ： 1→酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 224 mgを淡黄色無定形 固形物として得た。
醒 R (CDC 18, 60 MHz) ： δ 0. 87 (t, J=7Hz, 3H) , 1. 1 - 1. 7 (m, 2H)， 2. 8 - 3. 4 (m, 4 H) , 4. 3 1 (s, 2H) , 4. 0- 4. 5 (m, 4 H) , 6. 8 - 7. 5 (m, 1 2H) , 7. 7- 7. 9 (m, 1 H) 合成例 3
N— 〔1— (2—フエニルェチル） — 4一力ルポキシ— 5—プロモピラゾール 一 3—ィル〕 一 N— 〔 （2' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフヱ二ルー 4一ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミン
N— 〔1— (2—フエニルェチル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 5—プロモピ ラゾール— 3—ィル〕 一 N— 〔 （2' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフ ェニルー 4一ィル） メチル〕 —n—プロピルアミン 206 mgに、 エタノール 5 mL、 水 5mL、 水酸化カリウム 226 m gを加え、 5時間加熱還流した。 減圧 下にエタノールを留去し、 水 1 OmLを加え、 濃塩酸で酸性化した後、 ジクロロ メタン 5 OmLで抽出した。 疏酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮、 乾燥し、 表題化合物 184 m gを淡黄色無定形固形物として得た。
Ή NMR (CDC 18, 60MHz) ： δ 0. 91 (t, J=7Hz,
3H) , 1. 1 - 1. 8 (m, 2Η) , 3. 09 (t, J = 7Hz, 4 H) ,
4. 07 (s, 2H) , 4. 38 (t, J = 7Hz, 2 H〉， 6. 90 (s, 5
H) , 7. 0-7. 5 (m, 12H) , 7. 7-7. 9 (m, 1 H)， 10. 8
- 1 1. 5 (m, 2H)
MS (FAB) : 586 ( + H) 合成例 4
N— 〔1一 （2—フエニルェチル） — 4一カルボキシー 5—プロモピラゾール 一 3—ィル〕 一 N— 〔 （2' — （1H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4—ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミン · 2カリウム塩
N— 〔1一 （2—フエニルェチル） 一 4一カルボキシー 5—プロモピラゾール 一 3—ィル〕 一 N— 〔 （2， 一 (1H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 一ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミン 102mgをメタノール 2mLに溶解 し、 0. 1M水酸化カリウムメタノール溶液 3. 5 mLを加え、 室温で 1時間撹 拌した。 減圧下に濃縮、 乾燥し、 表題化合物 107m gを黄色無定形固形物とし て得た。
MS (FAB) : 662 (M + H) 合成例 5
N— 〔1一 （2—フヱニルェチル） 一 5—ョード— 4—エトキシカルボ二ルビ ラゾールー 3—ィル〕 一 N— 〔 （2， 一 (N-トリフエ二ルメチルー （1H—テ トラゾールー 5—ィル） ） ビフヱ二ルー 4一ィル） メチル〕 —n—プロピルアミ ン
N— 〔1一 （2—フエニルェチル） — 5—プロモー 4—エトキシカルボ二ルビ ラゾールー 3—ィル〕 一 N— 〔 (2' - (N-トリフエ二ルメチルー （1H—テ トラゾールー 5—ィル） ） ビフエ二ルー 4一ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミ ン 202111 の1^?溶液 （1 OmL) に、 ドライアイス一アセトン冷却下で、 1. 6M n -ブチルリチウムへキサン溶液 0, 18mLを加えた。 2時間撹拌 した後、 1, 2 -ジョードエタン 667mgを加えた。 1時間攪拌の後、 室温で さらに 1時間撹拌した。 この反応溶液に塩化アンモニゥム水溶液 1 OmLを加え、 減圧下に THFを留去した後、 ジクロロメタン 5 OmLで抽出した。 疏酸マグネ シゥムで乾燥した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢 酸ェチル =5 ： 1) に付し、 表題化合物 84 mgを微赤色無定形固形物として得 た。
Ή 醒 R (CDC 18, 60 MHz) ： 60. 77 (t, J = 7Hz,
3H) , 1. 31 (t, J = 7Hz, 3H) ， 1. 3 - 1. 8 (m, 2H) , 2. 8-3. 2 (m, 4H) ， 4. 22 (q, J=7Hz, 2H) ,
4. 28 (t, J=7Hz, 2H) , 4. 31 (s, 2H) , 6. 8-7. 5 (m， 27H) , 7. 6-7. 9 (m, 1 H)
MS (FAB) : 904 ( + H) 合成例 6
N— 〔1— (2—フ ニルェチル） —5—クロ口— 4一エトキシカルボ二ルビ ラゾールー 3—ィル〕 — N— 〔 （2， - (N—トリフヱニルメチル— （1H—テ トラゾールー 5—ィル） ） ビフヱ二ルー 4—ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミ ン
N— 〔1一 （2—フ： Lニルェチル） 一 5—プロモー 4一エトキシカルボ二ルビ ラゾール—3—ィル〕 —N— 〔 （2， (N-トリフエニルメチル— （1H—テ トラゾールー 5—ィル） ） ビフエ二ルー 4一ィル） メチル〕 —n—プロピルアミ ン 23 lmgの THF溶液 （1 OmL) に、 ドライアイス一アセトン冷却下で、 1. 6M n—ブチルリチウムへキサン溶液 0. 24mLを加えた。 30分間撹 拌した後、 N—クロ口こはく酸イミ ド 49mgを加えて、 30分間搜梓した。 こ の反応溶液に塩化アンモニゥム水溶液 1 OmLを加え、 減圧下に THFを留去し た後、 ジクロロメタン 5 OmLで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：醉酸ェチル =5 ： 1) に付 し、 表題化合物 159 mgを淡黄色無定形固形物として得た。
!H 匪 R (CDC 18, 60 MHz) ： δ 0. 78 (t, J=7Hz,
3H) , 1. 27 (t， J=7Hz, 3H) , 1. 3- 1. 8 (m, 2H) ， 2. 99 (t, J=7Hz, H) , 3. 12 (t， J=7Hz, 4 H)， 4. 23 (q, J = 7Hz, 2H) , 4. 29 (t, J = 7Hz, 2H) , 4. 36 (s, 2H) ， 6. 7-7. 6 (m, 27H) , 7. 8-8. 0 (m, 1 H) MS (FAB) : 812 ( + H) 合成例 7
N- 〔1一 （2—フエニルェチル） 一 5— (n—プチルァミノ） ー4ーェトキ シカルポ二ルビラゾールー 3—ィル〕 一 N— 〔 （2， 一 （N—トリフエ二ルメチ ルー （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ） ビフエ二ルー 4一ィル） メチル〕 一 n 一プロピルァミン
N- 1 - (2—フヱニルェチル） 一 5—プロモー 4一エトキシカルボニルピ ラゾールー 3—ィル〕 — N— 〔 （2， 一 （N—トリフエニルメチル— （1H—テ トラゾールー 5—ィル） ） ビフヱ二ルー 4—ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミ ン 21 6mgに、 還元鋦 3 Omg, 酸化銅（11)2 Omg、 炭酸カリウム 83mg、 n -プチルァミン 5mLを加え、 14時間加熱還流した。 反応溶液をセライト滹 過し、 滤液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) に付し、 表題化合物 92m gを淡黄色無 定形固形物として得た。
Ή NMR (CDC 18, 60 MHz) ： <50. 75 (t, J = 7Hz, 3H) ， 0. 89 (t, J = 7Hz, 3 H) , 1. 21 (t, J=7Hz, 3H) , 1. 1 - 1. 8 (m， 6 H)， 2. 99 (t, J=7Hz, 6 H) , 4. 04 (t, J=7Hz, 2H) , 4. 17 (q, J = 7Hz, 2H) , 4. 31 (s, 2H) , 5. 91 (t， J=7Hz, 1 H)， 6. 7-7. 5 (m, 27H) , 7. 6 - 7. 9 (m, 1 H) 合成例 8
N- 〔1— (2—フヱニルェチル） 一 5— （2—メチルフヱニル） —4一エト キシカルボ二ルビラゾールー 3—ィル〕 一 N— 〔 （2， 一 （N—トリフヱニルメ チル— （1H—テトラゾールー 5—ィル） ） ビフエ二ルー 4—ィル） メチル〕 一 n—プロピルァミン
N— 〔1一 （2—フヱニルェチル） — 5—ブロモ— 4一エトキシカルボ二ルビ ラゾールー 3—ィル〕 — N— 〔 （2' — （N—トリフヱニルメチル— （1H—テ トラゾールー 5—ィル） ） ビフヱ二ルー 4—ィル） メチル〕 一 n—プロピルアミ ン 208mgおよび 1, 3—ジメチル— 3, 4， 5, 6—テトラヒドロー 2 (1 H) —ピリミジノン 0. 04mLの THF溶液 （5mL) に、 ドライアイスーァ セトン冷却下、 1. 6M n—ブチルリチウムへキサン溶液 0. 23mLを滴下 し、 10分間撹拌した。 これに、 0. 51^塩化亜鉛丁11?溶液0. 74mLを加 え、 室温で 30分間撹拌した後、 m-ョードトルエン 83 mgおよびテトラキス (トリフヱニルホスフィン） パラジウム（0)36111 の丁11?溶液 （5mL) を 加え、 60eCで 28時間攪拌した。 この反応溶液に塩化アンモニゥム 1 OmLを 加え、 減圧下に THFを留去し、 ジクロロメタン 5 OmLで抽出した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) に付し、 表題化 合物 171 m gを淡黄色無定形固形物として得た。 'Η NMR (CDC 1 a, 6 OMHz) ： δ 0. 82 (t， J = 7Hz, 6H) , 1. 3— 1. 8 (m, 2H) , 2. 22 (s, 3 H) , 2. 9 6 (t, J= 7Hz, 2H) , 3. 2 0 (t, J= 7Hz, 2H) , 3. 7 - 4. 1 (m, 4H) , 4. 4 4 (s， 2H) , 6. 8 - 7. 5 (m, 3 1 H) , 7. 7 - 7. 9 (m, 1 H)
S (FAB) : 8 6 8 (M + H)
合成例 HI
合成例 8と同棣な方法で、下 iE化^を合成した《
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
介成例 22〜37
成例 2と同様な方法で脱保護を行い、以下に示す化 を合成した《
Figure imgf000163_0001
Z 9 ΐ
Figure imgf000164_0001
,8S00/fr6dr/XDc[ 8« 6 O 8oot¾7§6 OMs/yI e81一
合成例 39〜55
合成例 3と同様な方法でエステ 加水分解を 、、以下に示す化合物を 合成した。
Figure imgf000166_0001
s g I
Figure imgf000167_0001
LSS00/ 6di/lDd o6 e8一
00
Figure imgf000168_0001
合成例 56〜71
介成例 4と同様な方法で力リゥム塩とし、以下に示す化"^を合成した《
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
試験例 1
アンジォテンシン拮抗作用試験
ゥサギをベントバルビタール麻酔下において放血致死させ、 直ちに胸部大動脈 を摘出した。 大動脈はリング標本とし、 37 eCに保ち、 95 %酸素、 5 %二酸化 炭素混合ガスを通気した栄養液 （ rebs-Henseleit溶液） に懸垂し、 その等尺性 収縮を測定した。 20分毎に栄養液を交換しながら標本を 1時間安定させた後、 アンジォテンシン II (AngII:10-8 ) による収縮を惹起した。 本発明化合物の評 価は 4回目の Angl l投与 2 0分前に本発明化合物 （1IT7M又は 10_8M) を前処置し、 =3回目 Angl lの収縮を 1 0 0 %として抑制率を算出した。 なお、 本発明化合物 はジメチルスルホキシド （DMS0) による補正を加えた。 抑制率 （ ）
本発明化合物合成例 1 X 10-7M 1 X 10"8M
4 8 5 4 0
5 6 8 4 5 1
6 1 7 7 3 4
6 4 9 2 2 9
6 7 3 5 1 3
6 8 3 5 1 8
7 1 3 6 1 4
7 2 1 5 7
試験例 2
血圧降下作用
本発明化合物を生理食塩水に溶解し、 雄性自然発症高血圧ラット （1 0週令） 経口投与した。 あらかじめ大腿動脈より大動脈内に留置しておいたカテーテル より圧トランスジューサーを介して血圧を測定した。 投与前及び投与後 2 0時間 までの血圧変化を観察した。
下表に本発明化合物の投与量、 最大降圧率及び投与後の時間をまとめた。 本発明化合物合成例 投与量 (mg/kg) 最大降圧率 ） 時間 4 30 29. 6 10
試験例 3
アンジォテンシン I IAT2受容体結合阻害試験
アンジォテンシン II(Angll) のゥシ脳レセプターに対する結合性に及ぼす化合 物の阻害作用を J. P. Bennett, Jr らの方法 [J. Biol. Chenu, 251, 7423-7430 (1976)] に準じて試験した。
一定量のゥシ脳の標本と 0. InM126卜 Angll を含む水溶液中に本発明化合物 10一 δ Μを加え、 37で、 30分インキュベートし、 ガラスファイバーフィルターを通して 反応を中止した。 このフィルターに結合した放射能を 7—カウンタ一により測定 した。 本発明化合物合成例 抑制率 （％) 4 55. 1
〔製剤例〕
製剤例 1
錠剤
合成例化合物 4 1 0 g
乳 糖 26 0 g
微結晶セルロース 600 g
コーンスターチ 350 g
ヒドロキシプロピルセルロース 1 00 g
C C-Ca 1 50 g
ステアリン酸マグネシウム 30 g
全 量 1， 500 g
上記成分を常法により混合したのち 1錠中に 1 m gの活性成分を含有する糖衣 錠 1 0, 000錠を製造する。 製剤例 2
カプセル剤
合成例化合物 4 1 0 g
乳 糖 44 0 g
微結晶セルロース 1, 000 g
_ ステアリン酸マグネシウム _ 50 g
全 量 1, 500 g
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカブセルに充填し、 1カプセル中 に lmgの活性成分を含有するカプセル剤 1 0, 000カプセルを製造する。 製剤例 3
軟カプセル剤
合成例化合物 4 1 0 g
PEG 4 00 4 79 g
飽和脂肪酸トリグリセライド 1, 500 g
ハツ力油 1 g
ポリソルベート（Polysorbate)80 1 0 g
全 量 2, 000 g
上記成分を混合したのち常法により 3号軟ゼラチンカプセルに充填し、 1カブ セル中に lmgの活性成分を含有する軟カプセル剤 1 0, 000カプセルを製造 する。 製剤例 4
軟育
合成例化合物 4 1. 0 g
流動バラフイン 1 0. 0 g
セタノール 20. 0 g
白色ヮセリン 68. 4 g
ェチルバラベン 0. 1
1ーメントール 0. 5 g
全 量 1 00. 0 g
上記成分を常法により混合し、 1 %軟膏とする < 製剤例 5
坐剤
合成例化合物 4 1 g
ウイッテツブゾール H 1 5 * 4 7 8 g
ウイヅテ、ジブゾール W 3 5 * 5 2 0 g
ボリソルベー h (Polysor¾ate)80 1
全 量 1 , 0 0 0 g
Γ* トリグリセライド系化合物の商標名
ウイ、ジテツブゾール-W i t e p s 0 1 J
上記成分を常法により溶融混合し、 坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して 1 m g の活性成分を含有する 1 g坐剤 1 , 0 0 0個を製造する。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明化合物は、 アンジォテンシン IIに対する拮抗作用を有し、 高血圧症、 うつ血性心不全、 慢性腎不全、 アルドステロン症、 眼内圧上昇等の予 防及び治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 [ 1 ]
Figure imgf000176_0001
【式中、 R1は水素原子、 〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜^。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立 して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 SR9 (R8は R8に同じ。 ） 、 〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、
のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 C!。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ 。）、 SRS (R9は前記に同じ。 ）、 の芳香族基、 又は複素環基で任意に 置換されていてもよい。 } 、
C2〜C1 () のアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ 0 )、 SR9 (R8は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に 置換されていてもよい。 } 、
C8〜 。 のシクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 D のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ） 、 SR8 (Reは前記に同じ。 ） 、 Ce〜 D の芳香族基、 又は複素環基 で任意に置換されていてもよい。 } 、
C8〜 。 のシクロアルケニル基 {該シクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 R8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立 して、 前記に同じ。 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は 複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
Ce〜 。 の芳香族基 {該芳香族基は、 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 C!〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立し て、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (R9は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複 素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
複素環基 {該複素環基は、 〜じ のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ) 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任 意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜01 0 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR8(R8は前記に同じ。 ) 、 Ce〜C1 () の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、
〜 。 のアルキル力ルバモイル基 {該アルキル力ルバモイル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ 独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 C! e のアルコキシカルボニル基 {該アルコキシカルボニル基は、 ハロゲン原 子、 ヒド πキシル基、 〜01 (( のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ 独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (R9は前記に同じ。 ） 、 Ce〜(； 1 0 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
又は Ce〜C1 D のァリールォキシカルボニル基 {該ァリールォキシカルボニル基 は、 Ci〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 Ci〜C1 0 のアルコ キシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR8 (R8は 前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていても よい。 } を意味し； は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 スルホン酸基、 スル ホン酸アミ ド基、 P02H2、 P0sH2、 5 ーテトラゾリル基、 5 —テトラゾリルメチ ル基、 5 —テトラゾリルェチル基、
〜 C1D のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 C!〜 Cioのアルコキシ基、 R10R10' (R10 及び R10'はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基及び 〜 。 の芳香族基を意味する。 ：） 、 SR11 (R11 は R10 に同じ。 ）、 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていても よい。 } 、
〜 。 のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 R10R10' (R10 及び R1D'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
C2〜 。 のアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜^。 のアルコキシ基、 NR10R10, (R10 及び Rie'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
C8〜 。 のシク πアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR10R10' (R10 及び Rie'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ；） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ）、 の芳香族基、 又は複素 環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
C8〜 。 のシク πアルケニル基 {該シクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒド 口キシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR1DR1<r (R10 及び R1C'はそれぞれ独立 して、 前記に同じ。 ：） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又 は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 の芳香族基 {該芳香族基は、 〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR10R10' 及び R1D'はそれぞれ独 立して、 前記に同じ。 ：） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 )、 Ce〜C1() の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
複素環基 {該複素環基は、 〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR10R10' (R10 及び Rie'はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ：） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環 基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 （^〜 。 のアルコキシ基、 NR10R10' (R10 及び Rie'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ) 、 〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } 、
〜 。 のアルキル力ルバモイル基 {該アルキル力ルバモイル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜に。 のアルコキシ基、 R10R10' (R10 及び Rie'はそれ ぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 〜^。 の芳香 族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のアルコキシカルボニル基 {該アルコキシカルボニル基は、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜に。 のアルコキシ基、 NR10R10' (R10 及び Rie'はそれ ぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香 族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
Ce〜C1() のァリールォキシカルボニル基 {該ァリールォキシカルボニル基は、 d 〜C10 のアルキル基、 ハ αゲン原子、 ヒド αキシル基、 Ci〜 。 のアルコキシ基、 NR,0R10' (R10 及び R1(rはそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基 又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、
〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
(CHz^'COX'R12 On1は 0、 1もしくは 2を意味し、 12 は水素原子又は'
〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 C10 のアルコキシ基、 NR10R10' (Rie 及び R1D'はそれぞれ独立して、 前記に同じ 。）、 SR11 (R11 は前記に同じ。 ） 、 〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意 に置換されていてもよい。 } を意味し、 X1は酸素原子、 硫黄原子又は NR18 (R18 は R1D に同じ。 ） を意味する。 〕 、
(CH nTR" 〔111は 0、 1もしくは 2を意味し、 R1 は水素原子、 〜 。 のァ ルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコ キシ基、 NR R10' (R10 及び R1。'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR11 ( 11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、 又は のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 〜 cのアルコキシ基、 NRieRie' (！?1。 及び R1D'はそれぞれ独 立して、 前記に同じ。 ） 、 SR" (R11 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } を意味し、 X2は酸素原子、 S(0)n2 (n2は 0、 1、 2もしくは 3を意味する。 ） 、 又は NR16 {R16 は R12 と同 じか、 又は S02Rie (Rie は 〜 C10 のアルキル基（該アルキル基はハロゲン原子 で任意に置換されてもよい。 ） を意味する。 ） を意味する。 } を意味する。 〕 、 又は以下に示すォキサジァブール基：
Figure imgf000180_0001
(式中、 R17、 R17'、 R17" は R10 に同じ。 ） を意味し；
R3は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 グ ァニジル基、 アミジノ基、 スルホン酸基、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2、
P08H2、 5 ーテトラゾリル基、 5 ーテトラゾリルメチル基、 5 —テトラゾリルェ チル基、 〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 ^〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 水 素原子、 〜 。 のアルキル基又は 〜 Q の芳香族基を意味する。 ） 、 SR18 (R18 は R18 に同じ。 ）、 〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、
C2〜 。 のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒド πキシル基、 〜 C1D のアルコキシ基、 R18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
C2〜C1() のアルキニル基 {該アルキニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 )、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
のシクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ：） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 )、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素 環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のシク αアルケニル基 {該シクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒド σキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 R18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立 して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又 は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 の芳香族基 〔該芳香族基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 グァニジル基、 アミジノ基、 スルホン酸基、 スルホン酸 アミ ド基、 P02H2、 P08H2、 5 ーテトラゾリル基、
C！〜 Cle のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 C10 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ 。）、 SR19 (R19 は前記に同じ。 )、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素環基で任意 に置換されていてもよい。 } 、 のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 C!〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18* (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に 同じ。 ） 、 SR19 (R19 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で 任意に置換されていてもよい。 } 、
C8〜 。 のシクロアルキル基 {該シクロアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 。 のアルコキシ基、 Rl8R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ：） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 〜01(( の芳香族基、 又は複素 環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
(CH2)m2COX8R20 〔m2は 0、 1もしくは 2を意味し、 R20 は水素原子又は ^〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のァ ルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR19 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜(；！。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } を意味し、 X8は酸素原子、 硃黄原子又は NR21 (R21 は R18 に同じ。 ） を意味する。 〕 、
(CH2)n8X4R22 〔n8は 0、 1もしくは 2を意味し、 R22 は水素原子、 〜010 のァ ルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコ キシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18
(R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、 又は 〜 。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 〜 (^。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独 立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R19 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } を意味し、 X4は酸素原子、
S(0)n4 (π4は 0、 1、 2もしくは 3を意味する。 ） 、 又は NR28 {R28 は R2。 と同 じものを意味するか、 又は S02R24 (R24 は 〜 。 のアルキル基 （該アルキル基 はハロゲン原子で任意に置換されてもよい。 ） を意味する。 ） を意味する。 } を 意味する。 〕 、
Ce〜に。 の芳香族基、 複素環基、 又は R2で示したォキサジァゾール基で任意に一 〜五置換されていてもよい。 〕 、
複素環基 {該複素環基は、 〜に。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル 基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ：） 、 SR18 (R19 は前記に同じ。 )、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環 基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 。 のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 C10 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 ( 19 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1() の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } 、
〜^。 のアルキル力ルバモイル基 {該アルキル力ルバモイル基 、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれ ぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R19 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜C10 の芳香 族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
〜 Cle のアルコキシカルボニル基 {該アルコキシカルボニル基は、 ハロゲン原 子、 ヒド πキシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれ それ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR18 (R18 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜に。 の芳香 族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよい。 } 、
Ce〜 。 のァリールォキシカルボニル基 {該ァリールォキシカルボニル基は、 〜 。 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 Ci〜Cin のアルコキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SRie (R19 は前 記に同じ。 ） 、 〜 。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていてもよ い O }、
(CH2)m8C0X6R26 {m8は 0、 1もしくは 2を意味し、 R26 は R1と同じものを意味し、
Figure imgf000184_0001
(CH2)m4X7COR80 〔m4は 0、 1もしくは 2を意味し、 R80 は水素原子、 〜 C10 の アルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のアル コキシ基、 NR18R18' (R18 及び R18'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR19 (R18 は前記に同じ。 ) 、 Ce〜に。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、 又は NR81R81' (R81 及び R81'はそれぞれ独立して R18 と同じ 。 ） を意味し、 X7は酸素原子、 硫黄原子又は NR32 (R82 は R18 に同じ。 ） を意味 する。 〕 を意味し；
R4，R6，及び Reはそれぞれ独立して、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 グァニジル基、 アミジノ基、 カルボキシル基、 スルホン 酸基、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2、 P08H2、 5 ーテトラゾリル基、
のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、
Coのアルコキシ基、 NR88R88' (R8S 及び RS3'はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基又は Ce〜C1() の芳香族基を意味する。 ） 、 SR84 (R8 は R88 に同じ。 ） 、 Ce〜C1(> の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていても よい。 } 、
のァシル基 {該ァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜に。 のアルコキシ基、 R88R88' (R88 及び R88'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR84 (R84 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1 (( の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } 、
〜 。 のアルコキシ基、 又は R88R88' (R88 及び R88'はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ） を意味し；
は、 カルボキシル基（該カルボキシル基はメチル基、 t-ブチル基などで保護 されてもよい。 ） 、 スルホン酸 スルホン酸アミ ド基、 P02H2、 Ρ08Η2、 5 一 テトラゾリル基（該テトラゾリル基はトリフエニルメチル基、 メトキシメチル基、 メトキシェトキシメチル基、 ベンジル基等で保護されてもよい。 ） 、 R2で示した ォキサジァゾール基、
X8R88 8 6 は R12 に同じ、 X8は酸素原子、 疏黄原子又は NR8e (R8 e は R88 に同 じ。 ) を意味するか又は、 SOaR87 (R87 は C d o のアルキル基（該アルキル基 はハロゲン原子で任意に置換されてもよい。 ) を意味する。 ） を意味する。 } 、 又は複素環基 素 は、 のアルキル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキ シル基、 Ci-do のアルコキシ NR88R88" (R88 及び R88'はそれぞれ独立して、 水素原子、 じ!〜 。 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 SR88 (R89 は R88 に同じ。 ）、 Ce〜C10 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換され ていてもよい。 } 、 又は以下に示した置換基：
Figure imgf000185_0001
を意味し； Xは、 窒素原子又は N→Q を意味し；
Y及び Z はそれぞれ独立して窒素原子又は CR4 D (R40 は R4に同じ。 ） を意味し;
A は (CR4 1R41' )m7-L-(CR42R42' )n7 {ra7及び π7はそれぞれ独立して 0、 1、 2、 もしくは 3を意味し、 R4 1、 R4 1\ R 2 、 及び はそれぞれ独立して R4に 同じ、 L は共有結合、 酸素原子、 カルボニル基、 NR48 (R48 は水素原子、
〜 。 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 R44-C0 (R44 は R48 に同じ。 ） 、 CO-NR45 (R46 は R48 に同じ。 ） 、 S(0)m5 On6は 0、 1、 も しくは 2を意味する。 ） 、 NR4 e-C0_NR47 (R46 及び R47 はそれぞれ独立して R48 に同じ。 ） 、 CR48=CR" (R48 及び R4 S はそれぞれ独立して R43 に同じ。 ） 、 C≡C、 又は NR6 D-NR6 1 (R60 及び!?6 1 はそれぞれ独立して R48 に同じ。 ） を意 味する。 } を意味し；
D は Ce〜 。 の芳香族基 （該芳香族基は R8で示した置換基により任意に一〜五 置換されてもよい。 ） を意味し；
B は (CR62R68)i»eXe {meは 0、 1、 もしくは 2を意味し、 R62 及び R68 はそれ ぞれ独立して R4に同じ、 X8は共有結合、 酸素原子、 疏黄原子又は R" (R64 は水 素原子、 のアルキル基又は Ce〜C1 D の芳香族基を意味する。 ） を意味す る。 } を意味し；そして
G は共有結合、 酸素原子、 S(0)m¾ (ra8は 0、 1、 もしくは 2を意味する。 ） 、 NR68 (R65 は水素原子、 （；!〜^。 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味す る。 ）、 カルボニル基、 (CR56R5 e)n8 (n8は 0、 1、 もしくは 2を意味し、 R66 及び R6 e は水素原子、 のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する 。）、 CO-NR67 (R57 は水素原子、 〜に。 のアルキル基又は 〜 。 の芳香族 基を意味する。 ） 、 又は NR68-C0 (R68 は水素原子、 〜 C1 D のアルキル基又は Ce〜 。 の芳香族基を意味する。 ） を意味する。 】
で表されるピラゾール化合物、 その互変異性体又はそれらいずれかの塩。
2. R1が 〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロ キシル基、 〜 。 のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基又は CE〜 。 の芳香族基を意味する。 ） 、 SR8
(R8は R8に同じ。 ) で任意に置換されていてもよい。 } 、
C2〜 。 のアルケニル基 {該アルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 C1 () のアルコキシ基、 NR8R8* (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前記に同じ 0 )、 SR9. (R8は前記に同じ。 ） で任意に置換されていてもよい。 } 、
Cs〜 n のシクロアルキル基 {該シク口アルキル基は、 ハ Πゲン原子、 ヒドロキ シル基、 〜 C のアルコキシ基、 NR8R8' (R8及び R8' はそれぞれ独立して、 前 記に同じ。 ） 、 SR8 (R8は前記に同じ。 ） で任意に置換されていてもよい。 } で ある請求項 1記載のビラゾール化合物、 その互変異性体又はそれらいずれかの塩。
3 . R2がノヽロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 スルホン酸基、 スルホン酸アミ ド基、 P02H2、 P08H2、 5 ーテトラゾリル基、
〜(； のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 0!〜 Ci o のアルコキシ基、 NRi eRi e' (！?1。 及び Ri e'はそれぞれ独立して、 水素原子、 〜 。 のアルキル基又は Ce〜C1 () の芳香族基を意味する。 ：） 、 SR1 1 (R1 1 は R1 0 に同じ。 ） 、 Ce〜d。 の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換されていても よい。 } 、 又は
Figure imgf000187_0001
2 Cm1は 0、 1もしくは 2を意味し、 R1 2 は水素原子又は (；！〜 。 のアルキル基 {該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 〜 。 のァ ルコキシ基、 NR1 0R1 0, (R1 0 及び Ri e'はそれぞれ独立して、 前記に同じ。 ） 、 SR1 1 ( 1 1 は前記に同じ。 ） 、 Ce〜C1 D の芳香族基、 又は複素環基で任意に置換 されていてもよい。 } を意味し、 X1は酸素原子、 硫黄原子又は NR1 8 (R1 3 は R1 0 に同じ。 ） を意味する。 〕 であり、
R4, R6,及び Reが水素原子であり、 Bが CH2 であり、 Gが共有結合、 C0-NR67 (R67 は水素原子、 〜 Cm のアルキル基又は Ce〜Cl e の芳香族基を意味する。 ) 、 又は NR68-C0 (R68 は水素原子、 〜 Cm のアルキル基又は 〜 。 の芳香 族基を意味する。 ） である請求項 2記載のピラゾール化合物、 その互変異性体又 はそれらいずれかの塩。
4 . R1が C！〜 C1 D のアルキル基、 R7が 5 —テトラゾリル基、 Y及び Zがそ れぞれ CHである請求項 3記載のビラゾール化合物、 その互変異性体又はそれらい ずれかの塩。
5. Dがフヱニル基 （該フヱ二ル基は R8で示した置換基により任意に置換 されてもよい。 ） である請求項 4記載のピラゾール化合物、 その互変異性体又は それらいずれかの塩。
6 . R2がカルボキシル基である請求項 5記載のピラゾール化合物、 その互 変異性体又はそれらレヽずれかの塩。
7. 請求項 1ないし請求項 6に記載のビラブール化合物、 その互変異性体 及び Z又はそれらいずれかの塩を含有することを特徴とする抗高血圧剤。
8. 請求項 1ないし請求項 6に記載のピラゾール化合物、 その互変異性体 及び 又はそれらいずれかの塩を含有することを特徴とするうつ血性心不全治療
9 . 請求項 1ないし請求項 6に記載のピラゾール化合物、 その互変異性体 及び Z又はそれらいずれかの塩を含有することを特徴とする慢性腎不全治療薬。
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