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WO1994019345A1 - Quinoline derivative - Google Patents

Quinoline derivative Download PDF

Info

Publication number
WO1994019345A1
WO1994019345A1 PCT/JP1994/000234 JP9400234W WO9419345A1 WO 1994019345 A1 WO1994019345 A1 WO 1994019345A1 JP 9400234 W JP9400234 W JP 9400234W WO 9419345 A1 WO9419345 A1 WO 9419345A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methoxy
oxepin
dihydrodibenz
group
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000234
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomio Kimura
Yoshio Kaku
Takashi Ikuta
Hiroshi Fujiwara
Hitoshi Ueno
Eiji Okanari
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries, Ltd. filed Critical Ube Industries, Ltd.
Priority to EP94907057A priority Critical patent/EP0685478B1/en
Priority to KR1019950703394A priority patent/KR100228643B1/ko
Priority to JP6518813A priority patent/JP2936719B2/ja
Priority to AT94907057T priority patent/ATE207486T1/de
Priority to US08/505,172 priority patent/US5591752A/en
Priority to DE69428783T priority patent/DE69428783T2/de
Priority to CA002156177A priority patent/CA2156177C/en
Priority to AU60447/94A priority patent/AU674569B2/en
Publication of WO1994019345A1 publication Critical patent/WO1994019345A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a quinoline derivative and a salt thereof, which have a thromboxane A 2 antagonistic action, a thromboxane A 2 synthase inhibitory action, etc. in addition to the leukotriene D 4 antagonistic action, and are useful as antiallergic drugs and anti-inflammatory drugs.
  • the present inventors have a strong leukotriene D 4 antagonism, and also have a thromboxane A 2 antagonism, a thromboxane A 2 synthase inhibitory action, etc. in addition to leukotriene D 4 antagonism, thereby being clinically useful.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, A group selected from a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, and a halogeno lower alkylthio group;
  • m represents 0 or an integer of 1 to 4; and when m is 2 to 4, R 1 is different. May be.
  • R 2 represents a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a carbamoyl group, a carboxy group, a tetrazol-5-yl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group or a lower alkoxy group which may be substituted by carboxy or tetrazol-5-yl.
  • Y represents a linear or branched alkylene group.
  • Z is a carboxine group, a tetrazol-5-yl group, a (tetrazol-5-yl) aminocarbonyl group, a (tetrazol-5-yl) carbonylamino group, a formula —NH—CO—R 3 , a formula 1 NH-S0 2 -R 3 or formula one CO- NH- S 0 2 one R 3 (wherein, R 3 represents a lower alkyl group which may halogen substituted or halogen, lower alkyl, halogeno-lower alkyl, lower Alkoxy, halogeno lower alkoxy, nitro, cyano, carboxy or tetrazole-5-yl which represents a phenyl group which may be substituted).
  • p indicates 0 or 1.
  • ⁇ represents a single bond or a double bond.] And a salt thereof.
  • the substituent R 1 in the formula is: a) a halogen atom, b) a lower alkyl group, c) a halogeno lower alkyl group, d) a lower alkoxy group, e) a halogeno A lower alkoxy group, f) a lower alkylthio group, and g) a halogeno lower alkylthio group.
  • the halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine;
  • the lower alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl and the like.
  • halogeno lower alkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 3-bromopropyl, 3-propido Mouth pills, 4 one Furuorobuchiru, 4 one chlorobutyl, 4-bromobutyl, Harogeno C, -C 4 alkyl groups such as 4 Yo Dobuchiru; Lower alkoxy as, main butoxy, ethoxy, Purobokin, Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, sec - butoxy, C, such as t one Butokin, -C 4 alkoxy group; a halogeno lower alkoxy group, Furuorome butoxy, Jifur
  • R ′ in the general formula (I) fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Si, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, fluoromethylthio, difluoromethylthio, and trifluoromethylthio are more preferred.
  • m is preferably 0, 1 or 2, and particularly preferably 1 or 2.
  • the substituent R 2 is a) a halogen atom, b) a hydroxyl group, c) a nitro group, d) a cyano group, e) a carbamoyl group, ⁇ ) a carboxy group, and g) tetrazolyl.
  • examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, and iodine;
  • examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl.
  • a C, -C 4 Ryo alkyl groups as; the lower alkoxy group, main butoxy, Etokin, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, d -C 4 alkoxy group such as t- Butokin; and, the lower alkylthio group include methyl Chio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutyl Chio, sec- butylthio, the C 1 -C 4 alkylthio groups such as t Buchiruchio.
  • R 2 as the lower alkyl group carboxy-substituted, carboxymethyl chill, 1 Karubokishechiru, 2- Karubokishechiru, 3-carboxypropyl, 2-carboxypropyl, 2-carboxy isopropyl, 4 one Karubokishibuchi Le , carboxy C, -C 4 alkyl groups such as 3-carboxybutyl; lower alkoxy as the carboxy sheet is substituted, carboxymethyl butoxy, 1 one carboxy ethoxy, 2-carbomethoxy Kin ethoxy, 3-carboxy Provo carboxymethyl, 2 —Carboxy C, -C 4 alkoxy groups such as carboxypropoxy, 2-carboxyisopropoxy, 4-carboxybutoxy, and 3-carboxybutoxy; and lower alkylthio groups substituted by carboxy include carboxymethylthio, 1 One-stroke Luboxe Chirthio, 2-cal Bokishechiruchio, 3-carboxypropyl thio, 2-car
  • the lower alkyl group substituted by tetrazol-5-yl includes: (Tetrazol-5-yl) methyl, 1- (tetrazol-5-yl) ethyl, 2- (tetrazol-5-yl) ethyl, 3- (tetrazol-5-yl) propyl, 2- (tetrazol-5-yl) methyl Tetrazole-5-yl C, such as propyl), 2- (tetrazol-5-yl) isopropyl, 4- (tetrazol-5-yl) butyl, 3- (tetrazol-5-yl) butyl -C 4 alkyl group; a lower alkoxy group Tetorazoru 5 I le is substituted, (tetrazol - 5 I le) method butoxy, 1 - (Tetorazoru 5 I le) Etokin, 2- (Tet Razoru 5- I Le) ethoxy, 3- (tetrazol-5-yl) propoxy, 2-
  • (Tetrazol-5-yl) methylthio 1- (tetrazol-5-yl) ethylthio, 2- (tetrazol-5-yl) ethylthio, 3- (tetrazol-5-yl) propylthio, 2- (tetrazol-5-yl) Tetrapropyl-1-5-yl C, such as propylthio, 2- (tetrazol-5-yl) isopropylthio, 4- (tetrazol-5-yl) butylthio, 3- (tetrazol-5-yl) butylthio ⁇ C 4 alkylthio groups.
  • R 2 as for example Arukanoiru lower alkyl group, formyl Rumechiru, Asechirumechiru, prop noisy methyl, Butanoirumechiru, pentanol Irumechiru, to Kisanoirumechiru, hepta noisy methyl, O Kuta noisy methyl, Nonanoirumechiru, Dekanoirumechiru, 2- Horumiruechiru , 2-acetylethyl, 2-propanoylethyl, 2-butanolyl, 2-pentanoylethyl, 2-hexanoylethyl, 2-heptanylethyl, 2-octanolyl, 2-nonanoylethyl, 2-decanoylethyl, 2-decanolyl C, ⁇ C, such as, 3-acetylpropyl, 4-acetylbutyl.
  • Arukanoiru C can be exemplified -C 4 alkyl group.
  • R 2 in the general formula (I) nitro, cyano, carbamoyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy , Provoquine, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Carboxy, Tetrabutyl 1-yl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypyl, 4-Carboxybutyl, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, 3-carboxypropoxy, 4-carboxydibutokine, carboxymethylthio, 2-carboxyethylthio, 3-carboxypropylthio, 4-carboxybutylthio, (tetrazol-5-yl) methyl, 2- (tetrazolu-5 — (Yl) ethyl, 3- (tetrazol-5-yl) propyl, 4- (tetrazol-5-y
  • R 2 in the general formula (I) is represented by cyano, carbamoyl, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, methoxy, ethoxyquin, methylthio, ethylthio, carboxy, tetrazole-5-yl, carboxy Methyl, 2-carboxyethyl, carboxymethoxy, 2-carboxyethoxy, carboxymethylthio, 2-carboxyethylthio, (tetrabutyl-5-yl) methyl, 2- (tetrazol-5-ethyl) ethyl , (Tetrazol-5-yl) methoxy, 2- (tetrazol-5-yl) ethoxy, (tetrazol-5-yl) methylthio, 2- (tetrazol-5-yl) ethylthio, 2-acetylethyl, 2-propa Neuruethil is most preferred. n
  • R 1 is chlorine or fluorine
  • m is 1 or 2
  • n is 0 or 1.
  • the bond between the main skeleton, dihydrodibenzoxepin skeleton (position 1) and X. may be a single bond or a double bond, preferably a single bond. It is.
  • Examples of the straight-chain alkylene group of Y in the general formula (I) include C, to C such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, and decamethylene.
  • 10 straight-chain alkylene groups; and branched-chain alkylene groups include 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, and 1-methyltetramethylene.
  • Cl to ( 4- linear alkylene group such as methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene; 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1-methyltrimethylene
  • a C 2 to C 4 group such as methylene, ethylene, trimethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, !
  • To (: 3 linear or branched alkylene groups are most preferred.
  • Z represents a carboxy group, a tetrazol-5-yl group, a (tetrazol-5-yl) aminocarbonyl group, a (tetrazol-5-yl) carbonylamino group, - R 3, wherein one NH- S0 2 -R 3 or the formula - is a group represented by R 3 - CO- NH- S0 2.
  • R 3 represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen as a substituent, or a halogen, a lower alkyl, a halogeno lower alkyl, a lower alkoxy, a halogeno lower alkoxy, a nitro as a substituent
  • the lower alkyl group for R 3 includes methyl, ethyl, propyl, and butyl.
  • C, -C 4 alkyl groups such as tyl; halogeno lower alkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2 — Halogeno C, ⁇ C 4 , such as trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 3-bromopropyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 4-bromobutyl, 4-chlorobutyl Ki de be mentioned alkyl groups, and phenyl groups also the same halogen as described in R 1, C] ⁇ C 4 alkyl, halogeno (:] -C 4 alkyl, C, -C
  • Z represents a) a carboxy group, b) tetrazol-5-yl group, c) (tetrazol-5-yl) aminocarbonyl group, d) (tetrazol-5) - preferably I le) carbonyl ⁇ amino group,
  • Z in the general formula (I) is carboxy, tetrazole-5-yl, trifluoroacetylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, 2-methylphenylsulfonylamino, 4-Carboxyphenylsulfonylamino, 4- (tetrazol-5-yl) phenylsulfonylamino, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, 2-methylphenylsulfonylaminocarbonyl, 4-methylphenyl Xyphenylsulfonylaminocarbonyl and 4- (tetrazol-5-yl) phenylsulfonylaminocarbonyl are preferred.
  • p is 0 or 1, and 1 is particularly preferable. Even more preferably, X is an oxygen or sulfur atom, Y is a C, to C 3 alkylene, ⁇ is 1, and Z is a combination of carboxy or tetrazole-5-yl.
  • protecting groups include methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, C, such as isobutyl, -C 4 alkyl group; benzyl, Ariru C such as Fueniruechiru, ⁇ (: 4 alkyl group; Ariru C such as Fueniruechiru, ⁇ (: 4 alkyl group; Asetokishimechi Le D to C 4 alkanoyloxy C, to C 4 alkyl groups, such as bivaloyloxymethyl; 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl; C, such as 11- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl; -C 4 alkoxycarbonyl two Ruokishi Ji, -C 4 alkyl group; N, N, such as N- dimethyl ⁇ amino carbonyl methyl group, N - disubstituted Aminokarubo sulfonyl Ji, ⁇ C 4 alkyl group: N,
  • the compound (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • Such salts include acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Acid salts, p — acid addition salts of organic acids such as toluenesulphonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, citrate; or sodium, potassium, calcium, magnesium Metal salts of carboxylic acids such as salts, manganese salts, iron salts, and aluminum salts.
  • the compound (I) of the present invention can also exist as a hydrate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be synthesized, for example, by the following reaction routes AB, C :, D, E, F or G. U ⁇ 7E3 ⁇ 43 ⁇ 4S each A)
  • R 2 , R 3 , ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ have the same meanings as described above, and Q is (R ') m
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C, to C 4 alkyl group
  • R 5 represents a C, to (: 4 alkyl group
  • Ha is an abbreviation for a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine
  • Z ′ is the same carboxy group, tetrazol-5-yl group, and (tetrazol-5-yl) amino as described above for Z.
  • Step 1 of Reaction Route A the compound (II) is reacted with a 1 to 10-fold molar amount, preferably 1 to 2-fold molar amount of thionyl chloride in a solvent or without a solvent to give a compound (II). III) is synthesized.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane
  • aromatics such as benzene and toluene
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the other conditions mentioned above, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • step 2 compound (III) and 1 to 10-fold molar amount, preferably 1 to 10-fold molar amount
  • the compound (la) or the compound (lb) is synthesized by reacting a 5-fold molar amount of the compound (IV) with a solvent in the presence of a base.
  • the solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • non-protons such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphate triamide Polar polar solvents; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; nitriles such as acetonitrile; Esters: ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • the solvent is preferably a halogenated hydrocarbon, ketone or ether.
  • Examples of the base used in the above step 2 include an alkali metal hydride such as sodium hydride and lithium hydride; an alkali metal amide such as sodium amide; triethylamine, tributylamine, diisopropyl Amines such as ethylamine, pyridine, picoline, lutidine and 4-dimethylaminopyridine; and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
  • the amines are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1- to 20-fold molar amount, preferably 1- to 10-fold molar amount, relative to compound (III).
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the other conditions described above, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Compound (Ia) is also synthesized by hydrolyzing compound (Ib) under acidic or alkaline conditions by a conventional method.
  • step 3 the compound (II) is reacted with 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times, the molar amount of the compound (IVa) in a solvent in the presence of a catalyst (a dehydrating agent).
  • a catalyst a dehydrating agent
  • the solvent used in step 3 is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include halogens such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane.
  • Hydrogenated hydrocarbons Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and butanol;
  • Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphate triamide;
  • Examples include ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • the above-mentioned solvent is preferably the above-mentioned halogenated hydrocarbons.
  • Examples of the catalyst used in step 3 include: mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; organic acids such as methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid; boron trifluoride-getyl ether complex; and aluminum chloride. And other Lewis acids.
  • the amount of the catalyst to be used is generally 1- to 100-fold molar amount, preferably 1- to 50-fold molar amount, relative to compound (II).
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the other conditions mentioned above, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step 4 of Reaction Path B the reaction for obtaining Compound (VI) from Compound (III) and Compound (V) is carried out under the same reaction conditions as described in Step 2 of Reaction Path A.
  • step 5 compound (Ic) is synthesized by reacting compound (VI) with a 1- to 10-fold, preferably 1- to 5-fold, molar amount of an azide compound in a solvent.
  • Examples of the azide compound used in the step 5 include: alkali metal azides such as sodium azide, lithium azide and lithium azide; alkaline earth metal azides such as calcium azide and magnesium azide; Organic tin azides such as tri (butyl) tin azide and triphenyltin azide.
  • alkali metal azides such as sodium azide, lithium azide and lithium azide
  • alkaline earth metal azides such as calcium azide and magnesium azide
  • Organic tin azides such as tri (butyl) tin azide and triphenyltin azide.
  • the azide compound may be used alone, or, for example, Lewis acids such as aluminum chloride, stannic chloride, zinc chloride, titanium chloride, boron trifluoride-ethyl ether complex, etc .; Ammonia salts such as tetramethylammonium chloride; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; metal chlorides such as lithium chloride; and amine salts such as triethylamine hydrochloride. May be used.
  • Lewis acids such as aluminum chloride, stannic chloride, zinc chloride, titanium chloride, boron trifluoride-ethyl ether complex, etc .
  • Ammonia salts such as tetramethylammonium chloride
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid
  • metal chlorides such as lithium chloride
  • amine salts such as triethylamine hydrochloride. May be used
  • the solvent used in step 5 is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • non-solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, and dimethylacetamide Protonic polar solvents
  • ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxetane, diethoxetane, and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150.
  • the reaction time varies depending on the other conditions mentioned above, but is usually 1 to 72 hours, preferably 3 to 48 hours.
  • Step 6 the reaction of obtaining Compound (VI) from Compound (II) and Compound (Va) is carried out under the same reaction conditions as described in Step 3 of Reaction Path A.
  • step 7 the compound (VII) is synthesized by subjecting the reactive derivative of the compound (Ia) in which Z in the general formula (I) is a carboxy group to an amidation reaction with ammonia in a solvent. .
  • Examples of the reactive derivative of the compound (la) include an acid halide of the compound (la) such as an acid bromide and an acid chloride of the compound (la); a compound (la) and an imidazole; Activated imide of compound (la) obtained from dimethylvirazole, triazole, etc .; compound (Ia) and N-hydroxysuccinic imid, N-hydroxyphthalimid, 2,4,5- Active esterified compounds of the compound (la) obtained from trichloromouth phenol, 2-hydroxyquinoline and the like.
  • an acid halide of the compound (la) such as an acid bromide and an acid chloride of the compound (la)
  • a compound (la) and an imidazole Activated imide of compound (la) obtained from dimethylvirazole, triazole, etc .
  • the acid halide of the compound (la), which is a reactive derivative of the compound (la), can be produced according to a conventional method.
  • the compound (Ia) can be prepared in an inert solvent using thionyl chloride, odor, It can be synthesized by reacting with a halogen compound such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride.
  • an activated amide of the compound (la), which is a reactive derivative of the compound (la), can also be produced according to a conventional method.
  • the triazole of the compound (Ia) in the case of an amide compound, the compound (Ia) can be synthesized by reacting the compound (Ia) with 1,1′-carbonyldimidazole in an inert solvent.
  • an active ester of the compound (la), which is a reactive derivative of the compound (la), can also be produced according to a conventional method.
  • a carboxylic acid derivative represented by the aforementioned compound (Ia) and N- Hydroxy compounds such as hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 2,4,5-trichlorophenol and 2-hydroxyquinoline can be combined with condensing agents such as dicyclohexylcarpoimide And condensed in an inert solvent.
  • the solvent used in the amidation reaction between the reactive derivative of the compound (la) and ammonia in step 7 is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include benzene, toluene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as Jethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Alcohols such as methanol and ethanol; dimethylformamide, dimethylsulfoxide And aprotic polar solvents; and water.
  • the reaction temperature is from 180 to 150, preferably from 150 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the other conditions described above, but is usually 5 minutes to 20 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • step 8 the compound (V I) is dehydrated with or without a solvent using a dehydrating agent to synthesize the compound (V I).
  • the dehydrating agents used include phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, thionyl chloride, acetic anhydride, phosgene, ethyl chloroformate, triphenylphosphine, and dicyclohexylcarposimid. And the like.
  • the solvent used in Step 8 is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride
  • dimethylform Aprotic polar solvents such as amides: ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and amines such as pyridine, collidine and lutidine.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 250, preferably 0 to 100.
  • the reaction time varies depending on the other conditions described above, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step 9 of Reaction Path C the reaction for obtaining Compound (IX) from Compound (III) and Compound (VIII) is carried out under the same reaction conditions as described in Step 2 of Reaction Path A.
  • step 10 by reacting compound (IX) with 1 to 10-fold molar amount, preferably 1 to 5-fold molar amount of compound (X) in a solvent in the presence of a base, Compound (Id) is synthesized.
  • Examples of the solvent used in Step 10 include the same solvents as those described in Step 2 of Reaction Path A, and preferred are halogenated hydrocarbons and nonprotonic polar solvents.
  • Examples of the base used in Step 10 include the same bases as described in Step 2 of Reaction Path A.
  • the amount of the base to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, relative to compound (IX).
  • the reaction of step 10 when an amine is used as the base, the reaction can be carried out without a solvent.
  • the reaction temperature is 0 to 1 00 e C, is preferably carried out in the range of 0 to 50.
  • the reaction time varies depending on the other conditions described above, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • step 11 the reaction for obtaining compound (Ie) from compound (IX) and compound (XI) is carried out at a reaction temperature of -50 to 100 ° C, preferably 120 to 50 ° C.
  • the reaction is carried out under the same reaction conditions as described in Step 10 of Reaction Path C.
  • step 12 the reaction for obtaining compound (IX) from compound (II) and compound (VIIIa) is carried out under the same reaction conditions as described in step 3 of reaction route A.
  • step 13 of Reaction Route D compound (la) and 1 to 10-fold molar amount, preferably 1 to 5-fold molar amount of compound (XII) or compound (XIII) are dissolved in a solvent, By reacting in the presence of a condensing agent, compound (If) or compound Compound (I g) is synthesized.
  • the solvent used in step 13 is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Ethers such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and other halogenated hydrocarbons; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate And the like.
  • the halogenated hydrocarbons and the nonprotonic polar solvent are preferable.
  • Examples of the condensing agent used in step 13 include dicyclohexyl carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1,1'-carbonyldiimidazole, and phosphorous acid
  • Examples include trialkyl acid phosphate, polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, diphenylphosphoryl azide, and diphenylphosphinic chloride.
  • the reaction in step 13 is carried out in the presence of a base as necessary.
  • a base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate and the like.
  • Salts Amines such as triethylamine, triptylamine, diisopyrupyrethylamine, pyridine, picolin, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and the like.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the other conditions mentioned above, but is usually 10 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
  • step 14 of Reaction Path E compound (XIV) is reacted with 1 to 20-fold, preferably 1- to 15-fold, molar amount of hydroxylamine hydrochloride in a solvent in the presence of a base. By doing so, compound (XV) is synthesized.
  • the solvent used in step 14 is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • the solvent include non-protic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphate triamide.
  • Polar solvents methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, etc. And rucols.
  • the base used in step 14 includes, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide metal such as potassium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, and the like. Alkali metal carbonates; amines such as pyridine, colizine and lutidine. As the base, the amines are preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 20 to 300 ° C, preferably from 50 to 200 ° C.
  • the reaction time varies depending on the other conditions mentioned above, but is usually 15 minutes to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • step 15 the compound (XV) is subjected to a condensation reaction with a 1 to 10-fold molar amount, preferably 1 to 5-fold molar amount of the compound (XVI) in a solvent in the presence of a base to give the compound (I h) is synthesized.
  • Examples of the solvent used include the same solvents as those described in Step 2 of Reaction Path A, and ketones and aprotic polar solvents are particularly preferable.
  • Examples of the base used in Step 15 include the same bases as those described in Step 2 of Reaction Path A, but alkali metal hydrides and alkali metal carbonates are particularly preferable.
  • reaction conditions such as the use amount of the base, the reaction temperature, and the reaction time are the same as those described in Reaction Route A, Step 2.
  • step 16 of Reaction Route F the compound (XIV) is reacted with a 1 to 10-fold molar amount, preferably 1 to 5-fold molar amount of anion of the compound (XVII) in a solvent to give a compound.
  • Compound (Ii) is synthesized.
  • the anion of compound (XVII) is produced by treating compound (XVII) with a base.
  • the base used in the anion formation reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, and methyllithium.
  • alkyl lithiums such as butyl lithium and the like, and metal amides such as sodium amide and lithium diisopropyl amide, and particularly preferred are metal hydrides.
  • the solvent used in step 16 is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, furan, dioxane, dimethyloxetane, and diethoxyxetane.
  • Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide.
  • ethers are preferable.
  • the anion formation reaction of compound (XVI I) is preferably carried out at a temperature in the range of ⁇ 50 to 100 ° C., especially ⁇ 10 to 50 ° C. Further, the reaction between the anion of the compound (XVII) produced in the above reaction and the compound (XIV) is 0 to 300, and preferably 50 to 20 (TC). Is the compound (X)
  • the reaction is preferably 30 minutes to 3 hours in the reaction for producing the anion of VI I), and 30 minutes to 48 hours in the reaction of the compound (XIV) with the anion of the compound (XVI I).
  • step 17 compound (Ij) is catalytically reduced with hydrogen in a solvent in the presence of a catalyst to synthesize compound (Ij).
  • the solvent used in step 17 is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.
  • the alcohols are preferable.
  • the catalyst used in step 17 examples include palladium monocarbon, platinum black, and dimethyl-carbon.
  • the hydrogen partial pressure is preferably 1 to 10 atm, particularly preferably 1 to 3 atm.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, especially 20 to 80.
  • the reaction time varies depending on the other conditions described above, but is usually preferably from 15 minutes to 10 hours, particularly preferably from 30 minutes to 5 hours.
  • step 18 of Reaction Path G compound (X) is converted from compound (II) and thioacetic acid.
  • step 19 compound (XVIII) is hydrolyzed under a alkaline condition by a conventional method. By decomposition, compound (XIX) is synthesized.
  • step 20 the reaction for obtaining compound (() from compound (XIX) and compound (XVI) is carried out under the same reaction conditions as described in step 15 of reaction route E.
  • step 21 of Reaction Path H the reaction to obtain Compound (XIV) from Compound (XX) and Compound (XXI) is carried out under the same reaction conditions as described in Step 15 of Reaction Path E .
  • the reduction reaction from compound (XIV) to compound (II) in step 22 is performed by a known method, for example, a method of reducing with sodium borohydride in ethanol or methanol.
  • the compound (XX) and the compound (XXI) used as starting materials in the reaction route H can be produced by a combination of a conventional method and a method known from the literature, for example, according to the following reaction routes I and J, respectively. You.
  • the target compound of each reaction can be obtained by treating the reaction mixture according to a conventional method, and if necessary, can be purified using ordinary purification means such as a recrystallization method and column chromatography. . Further, the compound of the general formula (I) of the present invention is converted into a desired salt according to a conventional method, if necessary.
  • the compounds of general formula (I) thus produced may have optical isomers or geometric (cis, trans or EZ) isomers.
  • the above-mentioned reaction is carried out using a starting compound that has been optically resolved or separated as desired, whereby a corresponding optical isomer or geometric isomer of the target compound can be obtained. It is also possible to obtain the respective isomers by treating the mixture of optical isomers or geometric isomers according to a usual optical resolution method or separation method.
  • each of the optical isomer and the geometric isomer and the mixture are all represented by a single formula, but it goes without saying that the present invention includes each of these isomers and a mixture thereof. .
  • the precipitated crystals were dissolved in methylene chloride, and the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained solid was washed with a mixed solution of acetone and hexane to obtain 0.68 g of the title compound as a white powder.
  • Example 3 Example 1 using 1-cyanomethylthio-12- (quinolin-1-yl) methoxy 6,11-dihydrodibenz [b, e] oxepin, ammonium chloride and sodium azide. The reaction was carried out in the same manner as in 2 to give the title compound.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained solid was recrystallized from hexane to obtain 0.33 g of the title compound as a pale yellow powder.
  • the crystals were suspended in a mixed solution of 31.6 ml of dimethyl sulfo meridone and 61.8 ml of water, and 39.4 mg of sodium hydrogencarbonate was added with stirring at room temperature, followed by stirring for 5 minutes.
  • Example 2 111- (2-carboxyethylthio) 1-2- (7-chloroquinoline-12-yl) methoxy 6,11-dihydrodibenz [b, e] oxe obtained in Example 2
  • the title compound was obtained from the pin by the same operation as in Example 50.
  • the crystals were added to ice water, the pH was adjusted to about 9 with concentrated aqueous ammonia, and the mixture was extracted with a black hole form.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 10.7 g of the title compound.
  • Methyl 4-cyano 2- (4-hydroxyphenoxy) methylbenzoate Dimethylformamide containing 20 g of 2-bromomethyl-4-methyl cyanobenzoate obtained in Reference Example 21 and 14.2 g of hydroquinone 5.9 g of carbon dioxide lime and a catalytic amount of potassium iodide were added to the 60 ml solution to give 90. The mixture was stirred at C for 3 hours. After evaporating the solvent from the reaction solution under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the solution to obtain 9.5 g of the title compound.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off from the solution to obtain 2.35 g of the title compound.
  • Reference Example 30 2-Methoxy-10-Methyl-11 11-oxo- 6,11-dihydroxybenz [b, e] oxepin 3.39 g of 47% hydrobromic acid 1
  • the 7 ml suspension was heated to reflux for 4 hours.
  • the reaction mixture was added to ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • the crystals were dissolved in 180 ml of a 3% aqueous sodium hydroxide solution, and insolubles were removed by filtration.
  • the pH of the filtrate was adjusted to about 6 with 1N-hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • dimethylformamide (2.8m) of 3.21 g of 2-hydroxy-11-oxo-1,11-dihydrodibenz [ ⁇ , e] oxepin and 3.94 g of potassium carbonate.
  • One suspension was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, further with water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography to obtain the title compound 2.58.
  • the chloroform solution was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained solid was washed with a mixed solution of acetone and hexane to obtain 1.99 g of the title compound.
  • the reaction mixture was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solid obtained by distilling off the solvent was washed with a mixture of getyl ether and hexane to obtain 1.31 g of the title compound.
  • Reference Example 45 The 11-hydroxy-2- (quinoline-2-yl) methoxy 6,11-dihydrodibenz [b, e] oxepin obtained in Reference Example 5 was prepared by the same method as Reference Example 68. The title compound was obtained.
  • Reference Example 7 1 1-Acetylthio-2- (7-chloroquinoline-12-yl) methoxy 6.11-Dihydrodivenz [b, e] oxepin 3.49 g of To a solution of 66 ml of ethanol was added 19 ml of a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 250 ml of water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to about 4 with 1 N hydrochloric acid. The precipitated crystals were dissolved in 300 ml of methylene chloride, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 3.03 g of the title compound as a crude product.
  • Guinea pig lung cell membrane fraction was used as a receptor preparation.
  • the membrane fraction was prepared according to the method of Ahn et al. (Ahn, HS & Barnett, A. (1996) Eur. J. Pharma col., 127, 153.).
  • Hartley male guinea pigs (body weight: 400-500 g, supplied by SLC) were killed by exsanguination, and the lungs were removed and perfused from the pulmonary artery with saline (Otsuka Pharmaceutical).
  • the removed lungs are immediately or frozen (preserved in TC for 18 min), cut into small pieces, and added to 10 volumes of 10 mM 10 mM PI PES.10 mM MgCl 2 , 1 OmM CaC 12 , 5 OmM A Na C 1 (pH 7.4) buffer solution was added, and the suspension was made with a homogenizer (LP-41C, manufactured by Yamato), filtered through a gauze, and then subjected to an ultracentrifuge (Hitachi, 70 P— The membrane fraction was precipitated by centrifugation at 50,000 g for 10 minutes at 7272), washed twice, suspended in the same buffer, and used as a receptor sample.
  • the assay was performed by the Lowry method (Lowry, ⁇ , H. eta 1. (1951) J. Biol. Chem., 1993, 265.) using bovine serum albumin as a standard protein.
  • the prepared sample (protein content: 10 to 25 mg / m 1) was stored frozen at 180 ° C
  • the leukotriene D 4 (LTD 4 ) receptor binding test was performed according to the method of ⁇ 'Su 11i van et al. ( ⁇ ' Sulli van, BP & Mong, S. (1 989) Mo 1. Pharma col., 35, 795.).
  • Receptor preparation is 1 0 mM PI PES, 1 OmM MgC ", 1 OmM C a C 1 2, 5 OmM Na C 1 (pH7. 4) was diluted with buffer was used 0. 42MgZml as protein content Specific binding to the LTD 4 receptor as a label compound [ 3 H] ICI-1 986 15 (manufactured by DuPont, 60 Ci / mmo1) was used.
  • [ 3 H] ICI-1 986 15 and the test compound were prepared as dimethyl sulfoxide solutions, and added to the receptor diluent in a volume of 150 (2 volumes each. Reaction solution 500
  • ICI-1 986 15 used 10 M.
  • [ 3 H] ICI-1 986 15 was used at a concentration of about 0.211 1 ⁇ 1, and the compound was used at a concentration of 0.1 ⁇ to 0.1.
  • Hartley male guinea pigs (weight: 400-6002, supplied by Japan SLC, Inc.) were used, all at constant temperature (23 ⁇ 2 ° C) and constant humidity (55 ⁇ 10 ° C). It was bred in. The animals used were fasted 24 hours before the experiment.
  • LTD 4 (Funakoshi) was used after dissolving in physiological saline (Otsuka Pharmaceutical).
  • the test compound was used by suspending it in a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution.
  • LTD 4 (0.5 H g / kg / 0.5 m 1) was administered intravenously (i.v.) from a force neuron inserted into the common jugular vein to induce airway constriction. After 10 minutes, the test compound was orally administered (P. 0.), and 1 hour later, LTD 4 was intravenously administered (iv) to induce airway constriction. The results were expressed as the rate of inhibition of the airway constriction response before administration of the test compound.
  • Table 19 shows the results of Test Example 1 and Table 20 shows the results of Test Example 2.
  • Table 1 9 Leukotriene D 4 acceptance condition! Fruit Fiberized pKi value Fiberized value ⁇ ) pKi value Tsuji 1 form ⁇ ) 9. 5 3 form ⁇ ! 8.3
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention has a strong leukotriene antagonism and is extremely useful as an antiallergic drug and an antiinflammatory drug.
  • Dosage forms for that purpose include, for example, oral administration of tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., or intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, (inhalants, aerosols) Agent) and the like.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, administration form and number of administrations, but usually about 1 to 1,000 mg / day is administered to an adult in one or several divided doses.

Landscapes

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Description

明細書
キノ リン誘導体
技術分野
本発明はロイコトリエン D4 拮抗作用のほかにトロンボキサン A2 拮抗作用、 トロンボキサン A2 合成酵素阻害作用などを有し、 抗アレルギー薬および抗炎症 薬として有用なキノ リン誘導体およびその塩に関する。
背景従来
本発明と同じくロイコ トリェン D4 拮抗作用を有し、 本発明の化合物と部分的 に類似した構造を有する化合物として、 例えば、 5— 〔3— 〔3— （2—キノ リ ニルメ トキシ） フエノキシ〕 プロピル〕 ― 1 H—テトラゾール （RG 7 1 52 ; J. Me d. C h em. 1 9 9 0, 33, 1 1 8 6) や、 5 - 〔 〔2 - 〔 〔4一 (2—キノリニルメ トキシ） フエノキシ〕 メチル〕 フエニル〕 メチル〕 一 1 H— テトラゾール （RG 1 25 25 ; J. Me d. Ch em. 1 9 9 0, 33, 1 1 94) などが知られている。
発明の開示
本発明者は強力なロイコトリェン D4 拮抗作用を有することにより、 またロイ コトリェン D4 拮抗作用のほかにトロンボキサン A2 拮抗作用、 トロンボキサン A2 合成酵素阻害作用などを有することによって、 臨床上有用な抗アレルギー薬 および抗炎症薬になり得る化合物を開発すベく長年に亘り研究し、 分子内にジヒ ドロジべンズォキセピン骨格を有する新規なキノ リン誘導体がこの目的に合致す ることを見い出し、 本発明を完成した。
本発明は一般式 （ I )
(R' ) m (R2 )
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R1 は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 およびハ ロゲノ低級アルキルチオ基から選ばれる基を示し、 mは 0または 1〜4の整数を 示し、 mが 2〜4のとき R1 は相異なっていてもよい。 R2 は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 カルボキシ基、 テトラゾールー 5ーィル基、 カルボキシもしくはテトラゾールー 5—ィルが置換していてもよい 低級アルキル基または低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基およびアル力 ノィル低級アルキル基から選ばれる基を示し、 nは 0または 1〜 4の整数を示し 、 nが 2〜4のとき R2 は相異なっていてもよい。 Xは酸素原子、 硫黄原子、 メ チレン基、 式=CH—または式 =N— 0—を示す。 Yは直鎖状または分技鎖状の アルキレン基を示す。 Zはカルボキン基、 テトラゾールー 5—ィル基、 （テトラ ゾ—ルー 5—ィル） ァミノカルボニル基、 （テトラゾールー 5—ィル） カルボ二 ルァミノ基、 式— NH— CO— R3 、 式一 NH—S02 -R3 または式一 CO— NH- S 02 一 R3 (式中、 R3 はハロゲンが置換していてもよい低級アルキル 基、 またはハロゲン、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルコキシ、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシもしくはテトラゾール— 5—ィルが置換していてもよいフエ二ル基を示す） を示す。 pは 0または 1を示 す。 ^は単結合または二重結合を示す〕 で表わされるキノ リン誘導体およびそ の塩。
前記一般式 （ I ) で示される化合物において、 式中の置換基 R1 は、 a) ハロ ゲン原子、 b) 低級アルキル基、 c) ハロゲノ低級アルキル基、 d) 低級アルコ キシ基、 e) ハロゲノ低級アルコキシ基、 f ) 低級アルキルチオ基、 および g) ハロゲノ低級アルキルチオ基から選ばれる基である。
R' において、 ハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げら れ；低級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t—ブチルのような C, 〜C4 アルキル基； ハロゲノ低級アルキル基としては、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフ ルォロメチル、 トリクロロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2 一ブ^モェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 2—フルォロプロピル、 3 一フルォロプロピル、 3—クロ口プロピル、 3—ブロモプロピル、 3—ョー ドプ 口ピル、 4一フルォロブチル、 4一クロロブチル、 4—ブロモブチル、 4ーョー ドブチルのようなハロゲノー C , 〜C 4 アルキル基；低級アルコキシ基としては 、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキン、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ 、 s e c—ブトキシ、 t一ブトキンのような C , 〜C 4 アルコキシ基；ハロゲノ 低級アルコキシ基としては、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフル ォロメ トキシ、 2—フルォロエトキシ、 2—クロ口エトキン、 2—ブロモェトキ シ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 2—フルォロプロボキシ、 3—フルォ 口プロボキシ、 3—クロ口プロポキシ、 3—ブロモプロボキシ、 3—ョー ドプロ ポキシ、 4—フルォロブトキシ、 4一クロロブトキシ、 4一ブロモブトキシ、 4 一ョー ドブトキシのようなハロゲノー C , 〜C 4 アルコキシ基；低級アルキルチ ォ基としては、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソ 7°ロピルチオ、 ブ チルチオ、 イソブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 tーブチルチオのような C , 〜C 4 アルキルチオ基；そして、 ハロゲノ低級アルキルチオ基としてはフルォロ メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 2—フルォロェ チルチオ、 2—クロロェチルチオ、 2—ブロモェチルチオ、 2 , 2 , 2—トリフ ルォロェチルチオ、 2—フルォロプロピルチオ、 3—フルォロプロピルチオ、 3 一クロ口プロピルチオ、 3—ブロモプロピルチオ、 3—ョードプロピルチオ、 4 —フルォロブチルチオ、 4一クロロブチルチオ、 4—ブロモブチルチオ、 4ーョ 一ドブチルチオのようなハロゲノー C , 〜C 4 アルキルチオ基を挙げることがで さる。
特に、 一般式 （ I ) における R ' としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 フルォロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキ シ、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2—フル ォロエトキシ、 2 , 2、 2—トリフルォロエトキシ、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 フルォロメチルチオ， ジフルォロメチルチオ， およびトリフルォ ロメチルチオが好ましく、 さらに、 この発明では、 フッ素、 塩素、 メチル、 ェチ ル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 メ トキシ、 エトキシ、 ジフルォロ メ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシが最も好 ましい。 mは 0、 1または 2が好ましく、 特に 1または 2が好ましい。
前記一般式 （ I ) において、 置換基 R2 は a) ハロゲン原子、 b) 水酸基、 c ) ニトロ基、 d) シァノ基、 e) 力ルバモイル基、 ί) カルボキシ基、 g) テト ラゾ—ルー 5—ィル基、 h) カルボキシまたはテトラゾール— 5—ィルが置換し ていてもよい低級アルキル基または低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基 、 および i ) アルカノィル低級アルキル基から選ばれる基である。
R2 において、 ハロゲン原子としては、 フッ素， 塩素， 臭素， ヨウ素を挙げる ことができ ； また、 低級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t—ブチルのような C, 〜C 4 了ルキル基；低級アルコキシ基としては、 メ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t—ブトキンの ような d 〜C4 アルコキシ基；そして、 低級アルキルチオ基としては、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチル チォ、 s e c—ブチルチオ、 tーブチルチオのような C 1 〜C4 アルキルチオ基 を挙げることができる。
R2 において、 カルボキシが置換した低級アルキル基としては、 カルボキシメ チル、 1—カルボキシェチル、 2—カルボキシェチル、 3—カルボキシプロピル 、 2—カルボキシプロピル、 2—カルボキシイソプロピル、 4一カルボキシブチ ル、 3—カルボキシブチルのようなカルボキシ C , 〜C4 アルキル基； カルボキ シが置換した低級アルコキシ基としては， カルボキシメ トキシ、 1一カルボキシ エトキシ、 2—カルボキンエトキシ、 3—カルボキシプロボキシ、 2—カルボキ シプロボキシ、 2—カルボキシイソプロボキシ、 4一カルボキシブトキシ、 3— カルボキシブトキンのようなカルボキシ C, 〜C4 アルコキシ基； そして、 カル ボキシが置換した低級アルキルチオ基としては、 カルボキシメチルチオ、 1一力 ルボキシェチルチオ、 2—カルボキシェチルチオ、 3—カルボキシプロピルチオ 、 2—カルボキシプロピルチオ、 2—カルボキシイソプロピルチオ、 4一カルボ キシプチルチオ、 3—カルボキシブチルチオのようなカルボキシ C , 〜(： 4 アル キルチオ基を挙げることができる。
R2 において、 テトラゾ―ル— 5—ィルが置換した低級アルキル基としては、 (テトラゾールー 5—ィル） メチル、 1 一 （テトラゾールー 5—ィル） ェチル、 2 - (テトラゾール— 5—ィル） ェチル、 3— (テトラゾールー 5—ィル） プロ ピル、 2— (テトラゾールー 5—ィル） プロピル、 2— (テトラゾ—ルー 5—ィ ル） イソプロピル、 4一 （テトラゾールー 5—ィル） プチル、 3— （テトラゾー ルー 5—ィル） ブチルのようなテトラゾールー 5—ィル C , 〜C 4 アルキル基； テトラゾールー 5—ィルが置換した低級アルコキシ基としては， （テトラゾール — 5—ィル） メ トキシ、 1 — (テトラゾールー 5—ィル） エトキン、 2— (テト ラゾールー 5—ィル） エトキシ、 3— （テトラゾールー 5—ィル） プロボキシ、 2— （テトラゾールー 5—ィル） プロボキシ、 2— （テトラゾールー 5—ィル） イソプロボキシ、 4一 （テトラゾールー 5—ィル） ブトキシ、 3— （テトラゾー ルー 5—ィル） ブトキシのようなテトラゾールー 5—ィル C , 〜(： 4 アルコキシ 基；そして、 テトラゾールー 5—ィルが置換した低級アルキルチオ基としては、
(テトラゾールー 5—ィル） メチルチオ、 1一 （テトラゾールー 5—ィル） ェチ ルチオ、 2— （テトラゾールー 5—ィル） ェチルチオ、 3— （テトラゾールー 5 一ィル） プロピルチオ、 2— （テトラゾールー 5—ィル） ブロピルチオ、 2— ( テトラゾールー 5—ィル） イソプロピルチオ、 4一 （テトラゾールー 5—ィル） ブチルチオ、 3— （テトラゾールー 5—ィル） ブチルチオのようなテトラブール 一 5—ィル C , 〜C 4 アルキルチオ基を挙げることができる。
さらに、 R 2 において、 例えばアルカノィル低級アルキル基としては、 ホルミ ルメチル、 ァセチルメチル、 プロパノィルメチル、 ブタノィルメチル、 ペンタノ ィルメチル、 へキサノィルメチル、 ヘプタノィルメチル、 ォクタノィルメチル、 ノナノィルメチル、 デカノィルメチル、 2—ホルミルェチル、 2—ァセチルェチ ル、 2—プロパノィルェチル、 2—ブタノィルェチル、 2—ペンタノィルェチル 、 2—へキサノィルェチル、 2—ヘプタノィルェチル、 2—ォク夕ノィルェチル 、 2—ノナノィルェチル、 2—デカノィルェチル、 3—ァセチルプロピル、 4— ァセチルブチルのような C , 〜C ,。アルカノィル C , 〜C 4 アルキル基を挙げる ことができる。
特に、 一般式 （ I ) における R 2 としては、 ニトロ、 シァノ、 力ルバモイル、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 メ トキシ、 エトキシ 、 プロボキン、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 カルボキシ、 テトラブ 一ルー 5 —ィル、 カルボキシメチル、 2—カルボキシェチル、 3 —カルボキシプ 口ピル、 4—カルボキシブチル、 カルボキシメ トキシ、 2—カルボキシエトキン 、 3—カルボキシプロボキシ、 4 一カルボキジブトキン、 カルボキシメチルチオ 、 2—カルボキシェチルチオ、 3—カルボキシプロピルチオ、 4 一カルボキシブ チルチオ、 （テトラゾール— 5—ィル） メチル、 2— (テトラゾ—ルー 5—ィル ) ェチル、 3— (テトラゾールー 5—ィル） プロピル、 4— (テトラゾールー 5 —ィル） ブチル、 （テトラゾ—ルー 5—ィル） メ トキシ、 2— （テトラゾ—ル— 5—ィル） エトキン、 3— (テトラゾールー 5—ィル） プロボキシ、 4 一 （テト ラゾールー 5—ィル） ブトキシ、 （テトラブール— 5—ィル） メチルチオ、 2— (テトラゾールー 5—ィル） ェチルチオ、 3— （テトラゾールー 5—ィル） プロ ピルチオ、 4— (テトラゾールー 5—ィル） ブチルチオ、 ァセチルメチル、 プロ パノィルメチル、 2—了セチルェチル、 2—プロパノィルェチル、 3—ァセチル プロピルが好ましい。
さらに、 この発明では、 一般式 （ I ) における R 2 として、 シァノ、 カルバモ ィル、 フッ素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 メ トキシ、 エトキン、 メチルチオ 、 ェチルチオ、 カルボキシ、 テトラゾールー 5—ィル、 カルボキシメチル、 2— カルボキシェチル、 カルボキシメ トキシ、 2—カルボキシエトキシ、 カルボキシ メチルチオ、 2—カルボキシェチルチオ、 （テトラブール— 5 —ィル） メチル、 2— （テトラゾ—ルー 5—ィル） ェチル、 （テトラゾールー 5—ィル） メ トキシ 、 2 - (テトラゾールー 5—ィル） エトキシ、 （テトラゾールー 5—ィル） メチ ルチオ、 2— （テトラゾールー 5—ィル） ェチルチオ、 2—ァセチルェチル、 2 —プロパノィルェチルが最も好ましい。 nは 0、 1 または 2が好ましく、 特に 0 または 1が好ましい。
さらに最も好ましくは、 R 1 が塩素またはフッ素であり、 mが 1 または 2であ り、 nが 0または 1の組合せである。
前記一般式 （ I ) において、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基、 式 = C H —または式 = N—〇一であり、 この発明では、 Xとして酸素原子、 硫黄原子、 メ チレン基または式 = C H—が好ましく、 さらに、 酸素原子または硫黄原子が最も 好ましい。
なお、 一般式 （ I) において、 主骨格であるジヒドロジべンズォキセピン骨格 ( 1 1位） と X.との間の結合は、 単結合または二重結合のいずれであってもよい 、 好ましくは単結合である。
前記一般式 （ I) における Yの直鎖伏アルキレン基としては、 メチレン、 ェチ レン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプ タメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレンのような C, 〜C10 直鎖状アルキレン基； また、 分技鎖状アルキレン基としては、 1ーメチルェチレ ン、 2—メチルエチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 3—メチルトリメチレン、 1—メチルテトラメチレン、 2—メチルテトラメチレ ン、 3—メチルテトラメチレン、 4ーメチルテトラメチレンのような C, 〜C10 分技鎖状アルキレン基を挙げることができる。
特に、 一般式 （I) における Yとしては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン 、 テトラメチレンなどの Cl 〜( 4 直鎖状アルキレン基、 また、 1ーメチルェチ レン、 2—メチルエチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチル 'トリメチレン 、 3—メチルトリメチレンなどの C , 〜C4 分技鎖状アルキレン基が好ましく、 さらに、 この発明では、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 1—メチルェチレ ン、 2—メチルエチレンなどの C! 〜(： 3 直鎖状または分技鎖状アルキレン基が 最も好ましい。
前記一般式 （ I) において、 Zは、 カルボキシ基、 テトラゾールー 5—ィル基 、 （テトラゾールー 5—ィル） ァミノカルボニル基、 （テトラゾールー 5—ィル ) カルボニルァミノ基、 式一 NH— CO— R3 、 式一 NH— S02 -R3 または 式— CO— NH— S02 — R3 で示される基である。
前記一般式 （ I) において、 R3 は、 置換基としてハロゲンが置換していても よい低級アルキル基、 または、 置換基としてハロゲン、 低級アルキル、 ハロゲノ 低級アルキル、. 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルコキシ、 ニトロ、 シァノ、 力 ルポキシもしくはテトラゾールー 5—ィルが置換していてもよいフエ二ル基を示 す。
特に、 前記の R3 の低級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チルのような C , 〜C 4 アルキル基；ハロゲノ低級アルキル基としては、 フルォ ロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 2—フ ルォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチル、 2, 2 , 2— トリフルォ ロェチル、 3—フルォロプロピル、 3—クロ口プロピル、 3—ブロモプロピル、 3—ョー ドプロピル、 4一フルォロブチル、 4一クロロブチル、 4ーブロモブチ ル、 4一ョ― ドブチルのようなハロゲノ C, 〜C4 アルキル基を挙げることがで き、 そして、 フエニル基、 また、 R1 において述べたと同様のハロゲン、 C】 〜 C4 アルキル、 ハロゲノ（：】 〜C4 アルキル、 C, 〜C4 アルコキシ、 ハロゲノ C 1 〜C4 アルコキシ、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシまたはテトラゾールー 5— ィルが置換したフヱニル基が挙げられる。
—般式 （ I ) における、 Zとしては、 a) カルボキシ基、 b) テトラゾールー 5—ィル基、 c) (テトラゾ—ルー 5—ィル） ァミノカルボニル基、 d) (テト ラゾ—ルー 5—ィル） カルボニルァミノ基が好ましく、 また、 e) 式一 NH— C 〇一 R3 で示される基としては、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 トリフ ルォロアセチルァミノ、 トリクロロアセチルアミノ等のハロゲンが置換していて もよい d 〜C4 アルキルカルボニルァミノ基、 f ) 式— NH— S02 — R3 で 示される基としては、 メタンスルホニルァミノ、 ェタンスルホニルァミノ、 トリ フルォロメ夕ンスルホニルァミノ、 トリクロロメ夕ンスルホニルァミノ等のハロ ゲンが置換していてもよい C , 〜C4 アルキルスルホニルァミノ基； フヱニルス ルホニルァミノ、 2、 3もしくは 4一メチルフエニルスルホニルァミノ、 2、 3 もしくは 4—クロ口フエニルスルホニルァミノ、 4一カルボキシフエニルスルホ ニルァミノ、 4— (テトラゾールー 5—ィル） フエニルスルホニルァミノ等の置 換基として C, 〜(： 4 アルキル、 ハロゲン、 カルボキン、 （テトラゾール— 5— ィル） が置換していてもよいフエニルスルホニルァミノ基、 および、 g) 式一 C 0-NH- S 02 -R3 で示される基としては、 メタンスルホニルァミノカルボ ニル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノカルボニル、 トリクロロメ夕ンスル ホニルァミノカルボニル等のハロゲンが置換していてもよい C, 〜(： 4 アルキル スルホニルァミノカルボニル基； フエニルスルホニルァミノカルボニル、 2、 3 もしくは 4—メチルフエニルスルホニルァミノカルボニル、 2、 3もしくは 4一 クロロフェニルスルホニルァミノカルボニル、 4一カルボキシフェニルスルホニ ルァミノカルボニル、 4一 （テトラゾールー 5—ィル） フエニルスルホニルアミ ノカルボニル等の置換基として C , 〜C4 アルキル、 ハロゲン、 カルボキシ、 （ テトラゾールー 5—ィル） が置換していてもよいフエニルスルホニルァミノカル ボニル基が好ましい。
特に、 一般式 （ I) における Zとしては、 カルボキシ、 テトラゾール - 5—ィ ル、 トリフルォロアセチルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 フエ ニルスルホニルァミノ、 2—メチルフエニルスルホニルァミノ、 4一カルボキシ フエニルスルホニルァミノ、 4一 （テトラゾールー 5—ィル） フエニルスルホニ ル了ミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノカルボニル、 フエニルスルホニ ルァミノカルボニル、 2—メチルフエニルスルホニルァミノカルボニル、 4一力 ルポキシフエニルスルホニルァミノカルボニル、 4一 （テトラゾールー 5—ィル ) フエニルスルホニルアミノカルボニル基が好適である。
前記一般式 （ I ) においては、 pは、 0または 1であり、 特に 1が好ましい。 さらにもっとも好ましくは、 Xが酸素原子または硫黄原子であり、 Yが C, 〜 C3 のアルキレンであり、 ρが 1であり、 Zがカルボキシまたはテトラゾールー 5一ィルの組合せである。
なお、 前記一般式 （ I) を有する化合物において、 R2 および Zの少なくとも いずれか一方がカルボキシ基を含む基である場合、 それらのカルボキシ基 （― C OOH) の水素が、 保護基 （例えば、 置換または非置換の C, 〜C4 アルキル基 ) で保護されていてもよい。 そのような保護基としては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチルのような C, 〜C4 アルキル基；ベン ジル、 フエニルェチルのようなァリール C , 〜(： 4 アルキル基； ァセトキシメチ ル、 ビバロイルォキシメチルのような d 〜C4 アルカノィルォキシ C, 〜C4 アルキル基； 1— (エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （イソプロポキシ カルボニルォキシ） ェチルのような C, 〜C4 アルコキシカルボ二ルォキシじ , 〜C4 アルキル基； N, N—ジメチルァミノカルボニルメチル基のような N, N —ジ置換アミノカルボ二ルじ , ~C4 アルキル基： N, N—ジメチルアミノエチ ル基のような N, N—ジ置換アミノ C, 〜C4 アルキル基または （5—メチルー 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン— 4—ィル） メチル基などの生体内で容易に カルボキシ基に変換し得る基が挙げられる。
また本発明の化合物 （ I ) は， 必要に応じて薬理上許容される塩にすることが できる。 そのような塩としては、 塩酸塩， 臭化水素酸塩， 沃化水素酸塩， 硫酸塩 , リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩； メタンスルホン酸塩， エタンスルホン酸塩 , ベンゼンスルホン酸塩， p — トルエンスルホン酸塩， シユウ酸塩， マレイン酸 塩， フマル酸塩， 酒石酸塩， クェン酸塩のような有機酸の酸付加塩； またはナト リウム塩， カリウム塩， カルシウム塩， マグネシウム塩， マンガン塩， 鉄塩， ァ ルミニゥ厶塩のようなカルボン酸の金属塩が挙げられる。
なお、 本発明の化合物 （ I ) は、 水和物としても存在することができる。
以下に本発明の化合物を表 1〜表 1 8に例示する。 前記表中に記載されている 化学式において、 R ' 、 R 2 、 X、 Y、 Z、 m、 nおよび pは前記と同じ意味を 有する。 該表中、 （R 1 ) m または （R 2 ) „ の記載欄に、 例えば Hと記載され ている場合は、 mまたは nが 0であることを表し、 1 一 C 1 と記載されている 場合は、 mまたは nが 1であって 7位が塩素原子で置換されていることを表す。 また、 該表中に記載されている 「T e t」 はテトラゾールー 5—ィル基の略記で ある。 なお、 本明細書において 「テトラゾールー 5—ィル基」 は下記に示す互変 異性体の両方を示すものとする。
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
(R')m (R2) n 一 X- (Y)p— Z No. (R')m (R2)„ -X-(Y)p- Z
71
一 Πし -η-ΓΗ,-COOH 7 -CI H -Q-CH,-Tet
72
/ し 1 nj 、し fl2ノ 2 UJUn i U
し i Π U 、し Π2ノ 2 l cし
73
-Π 7
/ し 1 U し112ノ 3 WJUfl 一 n il U レ112ノ 3 l c L
74
- Π H - fHCHウレ C00H 7 - ci H ~0-(CH -Tpt
75
7 -CI H -0-(CH2) 5-C00H 7 H -0-(CH2)6-Tet
——
ω
76
7 -CI H - 0-(CH2) 7- C00H 7 -CI H - 0-(CH2) 8-Tet
»-- (
Ή
7 - CI H -0-(CH2) e-C00H 7 -CI H -0-(CH2) 10-Tet
CH3 78 CH3
7 -CI H 1 7 -CI H 1
-0-CH-C∞H -0-CH-Tet
CH3 79
7 -CI H 1 7 -CI H
- 0- CH- CH2-議
CH3 80 CH3
7 -CI H 1 7 -CI ' H I
-0-CH2 - CH-COOH -0-CH2-CH-Tet
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
表 6
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
表 8
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
表 9
7 -ci H 1 -n-CH,-Tpt
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
1
Figure imgf000025_0001
)m (R2)„ — X - (Y)p - Z No. (R')m (R2)„ — X- (Y)p - Z
7 251
-CI -CO- H2 - S- (CH2)2- COOH 7 - CI 9 -COOH - S- (CH2)2-C∞H
252
-CI 7 -Tet -S-(CH2)2-C00H 7 -CI 10 -COOH -S-(CH2)2- COOH
7
-CI 8 -Tet -S-(CH2)2-C∞H 253 7 -CI -CH2-C00H - S-(CH2)2-醒
8
- CI 9 -Tet -S-(CH2)2-C00H 254 7 -CI -CH2-COOH -S- (CH2)2- COOH
10 -Tet 9
-CI -S-(CH2)2- COOH 255 7 -CI -CH2-COOH -S-(CH2)2- COOH
7 10
-CI -CH2-Tet -S-(CH2)2-C00H 256 7 -CI -CH2-C00H - S-(CH2)2- COOH
7
-CI - S- (CH2)2-隱 257 7 -CI -O-CH2COOH -S-(CH2)2-C00H
8
-CI -S-(CH2)2-C00H 258 7 -CI -O-CH2COOH -S-(CH2)2- COOH
9
-CI 7 -COOH - S-(CH2)2-匪 259 7 -CI - 0- CH細 -S- (CH2)2-C00H
260 8
-CI 8 -COOH -S-(CH2)2-C∞H 7 - CI -S-CH2C∞H -S- (CH2)2 - COOH
Figure imgf000026_0001
表 1 4
No. (R')m (R2)„ 一 X- (Y)p - Z No. (R1)™ (R2)„ 一 X - (Y)P - Z
261 6 - F 干 271 6 -F
H - S-CH2 -画 H -S-CH2-Tet
7 -CI 7 -CI
8
262 6 - F 272 6 -F
H - S-(CH2)2- COOH H - S-(CH2)2- Te t
7 -CI 7 -CI
263 6 -F 273 6 - F
H -S-(CH2)3- COOH H -S-(CH2)3 - Te t
7 -CI 7 -CI
264 6 - F 274 6 - F
H -S-(CH -C00H H -S-(CH2)4- Te t
7 -CI 7 -CI
265 6 - F 275 6 - F
H -S-(CH2)5- COOH H -S-(CH2)6-Te t
7 -CI 7 -CI
266 6 -F 276 6 -F
H - S-(CH2)7- COOH H -S-(CH2)8-Te t
7 -CI 7 -CI
267 6 - F ΖΠ 6 -F
H - S-(CH2)e- COOH H
7 -CI 7 -CI
268 6 - F CH3 278 6 - F CH3
H H 1
7 -CI -S-CH-COOH 7 -CI -S-CH-Tet
269 6 -F 279 6 -F CH3
H H
7 -CI 7 - CI - S-CH- CH2-Te t
270 6 - F CH3 280 6 -F
H 1 H
7 -CI -S-CHz-CH-COOH 7 -CI
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
表 18
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
この発明の一般式 （ I) で示される化合物は、 例えば、 以下に示す反応経路 A B、 C：、 D、 E、 Fまたは Gによって合成することができる。 U^7E¾¾S各 A〕
(R2 )
) -COOR
Figure imgf000031_0001
R4 ； H (l a)
R4 ；纖アルキル （l b) "^ 各 B〕
(I a) :
Figure imgf000032_0001
C 程 5) アジド化^ 4勿
(R2 )
Q-CHz-O o
Figure imgf000033_0001
3
〕 ¾〇 D¾j7C^S各 D〕
(I a)
Figure imgf000034_0001
(R2 ) n
Q-C
Figure imgf000034_0002
Oz R3 または
(R2 ) n
Q— CH2 - 0
Figure imgf000034_0003
H
Figure imgf000035_0001
( zW
(ΙΛΧ) ,Ζ- β (人) (s i x)
-0
Figure imgf000035_0002
" ( z )
HO 2ΗΝ (f ΙΈϊΤ)
Figure imgf000035_0003
fK00/f6df/XDd o o o
o
Figure imgf000036_0001
〕 F 0^7E¾¾S各 G〕
Q-C
Figure imgf000037_0001
C 程 1 9) カ咏分解
(R2 )
Q-C
Figure imgf000037_0002
C 程 20) Ha (Y) ：' (XVI)
(R2 ) n
Q-C
Figure imgf000037_0003
上記の反応経路において記載されている化学式中、 R2 、 R3 、 χ、 γ、 ηお よび Ρは前記と同じ意味を有し、 Qは、 式 (R' ) m
Figure imgf000038_0001
(R' および mは前記と同じ意味を有する） で示される基を表わし、 R4 は水素 原子または C, 〜C4 アルキル基を示し、 R5 は C, 〜(： 4 アルキル基を示し、 Ha lは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子を略記するものであり、 さらに、 Z' は Zについて前記したものと同じカルボキシ基、 テトラゾールー 5—ィル基 、 （テトラゾールー 5—ィル） ァミノカルボニル基、 （テトラゾールー 5—ィル ) カルボニルァミノ基、 式一 NH—CO— R3 、 式— NH— S02 — R3 、 式一 CO-NH-S02 一 R3 (R3 は前記と同じ意味を有する） または式一 C〇一 OR6 (R6 は C, 〜C4 のアルキル基を示す） を示す。
反応経路 Aの工程 1において、 化合物 （ I I ) と 1乃至 1 0倍モル量、 好まし くは 1乃至 2倍モル量の塩化チォニルとを、 溶媒中あるいは無溶媒で反応させる ことにより、 化合物 （ I I I) が合成される。
使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、 例え ば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン 化炭化水素類；ベンゼン， トルエンなどの芳香族炭化水素類；へキサン、 シクロ へキサン、 ヘプ夕ンなどの脂肪族炭化水素類が挙げられる。
反応温度は、 0乃至 1 00 °C、 好ましくは 0乃至 30 °Cの範囲で行われる。 反 応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 5分乃至 1 0時間、 好まし くは 30分乃至 5時間である。
工程 2において、 化合物 （ I I I ) と 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量の化合物 （ I V) とを、 溶媒中で、 塩基の存在下に反応させることに より、 化合物 （ l a) または化合物 （ l b) が合成される。
上記の反応に使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定され ないが、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセ トアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドなどの非プロ トン性極性溶媒；塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトン 、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトンなどのケトン類；ァセトニトリ ルなどの二トリル類；酢酸ェチルなどのエステル類； ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類が挙げら れる。 前記の溶媒としてはハロゲン化炭化水素類、 ケトン類またはエーテル類が 好ましい。
上記工程 2において使用される塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水 素化リチウムなどのアル力リ金属水素化物；ナトリゥムァミ ドなどのアル力リ金 属アミ ド類； トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジンなどのアミン 類；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭 酸塩が挙げられる。 前記の塩基としては前記アミン類が好ましい。 その塩基の使 用量は、 通常、 化合物 （ I I I ) に対して 1乃至 20倍モル量、 好ましくは 1乃 至 1 0倍モル量である。
反応温度は、 0乃至 1 50 °C、 好ましくは 0乃至 1 00 °Cの範囲で行われる。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 5分乃至 1 0時間、 好ま しくは 30分乃至 5時間である。
化合物 （ I a) は化合物 （l b) を酸性またはアルカリ性条件下、 常法により 加水分解することによつても合成される。
工程 3において、 化合物 （ I I) と 1乃至 5倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍 モル量の化合物 （IVa) とを、 溶媒中で、 触媒 （脱水剤） の存在下に反応させ ることにより、 化合物 （ l a) または化合物 （ l b) が合成される。
工程 3において使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定さ れないが、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類 ； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノールなどのアルコール類 ； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド 、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドなどの非プロトン性極 性溶媒； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサンなどのエーテル類が挙げられる。 上記の溶媒としては前記ハロゲン化炭 化水素類が好ましい。
工程 3において使用される触媒としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの 鉱酸類； メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸類；三フッ化ホウ素 ―ジェチルエーテル複合体、 塩化アルミ二ゥムなどのルイス酸類が挙げられる。 その触媒の使用量は、 通常、 化合物 （ I I ) に対して 1乃至 1 0 0倍モル量、 好 ましくは 1乃至 5 0倍モル量である。
反応温度は、 0乃至 1 0 0 °C、 好ましくは 0乃至 3 0 °Cの範囲で行われる。 反 応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 5分乃至 1 0時間、 好まし くは 3 0分乃至 5時間である。
反応経路 Bの工程 4において、 化合物 （ I I I ) と化合物 （V) とから化合物 (V I ) を得る反応は、 反応経路 Aの工程 2において記述したのと同様の反応条 件によって行われる。
工程 5において、 化合物 （V I ) と 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 5 倍モル量のアジド化合物とを溶媒中で反応させることにより化合物 （ I c ) が合 成される。
工程 5において使用されるアジド化合物として、 例えば、 アジ化ナトリウム、 アジ化力リウム、 アジ化リチウムなどのアル力リ金属アジド類；アジ化カルシゥ ム、 アジ化マグネシウムなどのアルカリ土類金属アジド類； トリ （プチル） 錫ァ ジド、 トリフ ニル錫アジドなどの有機錫アジド類が挙げられる。 該反応におい て、 アジド化合物は、 単独で用いるほか、 例えば、 塩化アルミニウム、 塩化第二 錫、 塩化亜鉛、 塩化チタン、 三フッ化ホウ素ージェチルエーテル複合体などのル イス酸類：塩化アンモニゥ厶、 塩化テトラメチルアンモニゥ厶などのアンモニゥ ム塩類； メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸などのスルホン酸類；塩化リチウ ムなどのアル力リ金属塩化物類； トリエチルァミ ン塩酸塩などのァミン塩類と併 用してもよい。
工程 5において使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定さ れないが、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチル ピロリ ドン、 ジメチルァセトアミ ドなどの非プロ トン性極性溶媒； テトラヒドロ フラン、 ジメ トキシェタン、 ジエトキシェタン、 ジォキサンなどのエーテル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；へキサン、 石油エーテ ルなどの脂肪族炭化水素類が挙げられる。
反応温度は、 0乃至 200 °C、 好ましくは 0乃至 1 50ての範囲で行われる。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 1乃至 72時間、 好まし くは 3乃至 48時間である。
工程 6において、 化合物 （ I I) と化合物 （Va) とから化合物 （V I) を得 る反応は、 反応経路 Aの工程 3において記述したと同様の反応条件によって行わ れる。
工程 7において一般式 （ I ) における Zがカルボキシ基である化合物 （ I a) の反応性誘導体とアンモニアとを、 溶媒中でアミ ド化反応させることにより、 化 合物 （V I I) が合成される。
化合物 （ l a) の反応性誘導体としては、 例えば、 化合物 （ l a) の酸ブロマ ィ ド化物、 酸クロライ ド化物のような化合物 （ l a) の酸ハライ ド化物；化合物 ( l a) とイミダゾ一ル、 ジメチルビラゾール、 トリァゾールなどとから得られ る化合物 （ l a) の活性化了ミ ド化物；化合物 （ I a) と N—ヒドロキシコハク 酸イミ ド、 N—ヒドロキシフタルイミ ド、 2, 4, 5—トリクロ口フエノール、 2—ヒドロキシキノ リンなどとから得られる化合物 （ l a) の活性エステル化物 が挙げられる。
化合物 （ l a) の反応性誘導体である化合物 （ l a) の酸ハライ ド化物は常法 に従って製造することができ、 例えば、 前記の化合物 （I a) を、 不活性溶媒中 で、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 五塩化リンなどのハロゲン化合物と反応させ ることにより合成することができる。
また、 化合物 （ l a) の反応性誘導体である化合物 （ l a) の活性化アミ ド化 物も常法に従って製造することができ、 例えば、 化合物 （ I a) のトリアゾール アミ ド化物の場合は、 前記の化合物 （ I a ) を、 不活性溶媒中、 1 , 1 ' —カル ボニルジィ ミダゾ一ルと反応させて合成することができる。
さらに、 化合物 （ l a ) の反応性誘導体である化合物 （ l a ) の活性エステル 化物も常法に従って製造することができ、 例えば、 前記の化合物 （ I a ) で表わ されるカルボン酸誘導体と N—ヒドロキシコハク酸ィミ ド、 N—ヒ ドロキシフタ ルイミ ド、 2， 4 , 5—トリクロ口フエノール、 2—ヒドロキシキノ リンなどの ヒドロキシ化合物類を、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドなどの縮合剤の存在下 に、 不活性溶媒中で縮合させることにより合成できる。
工程 7における化合物 （ l a ) の反応性誘導体とアンモニアとのアミ ド化反応 において使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定されないが 、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類； ジェチルェ 一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類；塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類； メタノール、 ェタノ ールなどのアルコール類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの 非プロトン性極性溶媒；水が挙げられる。
反応温度は、 一 8 0乃至 1 5 0て、 好ましくは一 5 0乃至 1 0 0 °Cの範囲で行 われる。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 5分乃至 2 0時 間、 好ましくは 3 0分乃至 1 0時間である。
工程 8において、 化合物 （V I I ) を脱水剤を用いて溶媒中あるいは無溶媒下 で脱水することにより、 化合物 （V I ) が合成される。
使用される脱水剤としては、 五酸化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 ォキ シ臭化リン、 塩化チォニル、 無水酢酸、 ホスゲン、 クロロギ酸ェチルエステル、 トリフエニルホスフィン、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドなどが挙げられる。 工程 8において使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定さ れないが、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 四塩化炭素 などのハロゲン化炭化水素類； ジメチルホルムアミ ドなどの非プロトン性極性溶 媒：テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類； ピリジン、 コリジン、 ルチジンなどのァミン類が挙げられる。
反応温度は、 0乃至 2 5 0で、 好ましくは 0乃至 1 0 0での範囲で行われる。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 5分乃至 1 0時間、 好ま しくは 30分乃至 5時間である。
反応経路 Cの工程 9において、 化合物 （ I I I) と化合物 （V I I I) とから 化合物 （ I X) を得る反応は、 反応経路 Aの工程 2において記述したと同様の反 応条件によって行われる。
工程 1 0において、 化合物 （ I X) と 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量の化合物 （X) とを、 溶媒中で、 塩基の存在下に反応させることによ り、 化合物 （ I d) が合成される。
工程 1 0において使用される溶媒としては、 反応経路 Aの工程 2において記述 したと同様の溶媒が挙げられるが、 好ましくはハロゲン化炭化水素類、 非プロト ン性極性溶媒である。
工程 1 0において使用される塩基としては、 反応経路 Aの工程 2において記述 したと同様の塩基が挙げられる。 その塩基の使用量は、 通常、 化合物 （ I X) に 対して 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量である。 また、 このェ 程 1 0の反応においては、 塩基としてアミン類を用いる場合には、 無溶媒下に反 応を行うこともできる。
反応温度は、 0乃至 1 00 eC、 好ましくは 0乃至 50 の範囲で行われる。 反 応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 5分乃至 1 0時間、 好まし くは 30分乃至 5時間で行われる。
工程 1 1において、 化合物 （ I X) と化合物 （X I) とから化合物 （ I e) を 得る反応は、 反応温度— 50乃至 1 00 °C、 好ましくは一 20乃至 50ての範囲 で行われる以外は、 反応経路 Cの工程 1 0において記述したと同様の反応条件に よって行われる。
工程 1 2において、 化合物 （ I I) と化合物 （V I I I a) とから、 化合物 （ I X) を得る反応は、 反応経路 Aの工程 3において記述したと同様の反応条件に よつて打われる。
反応経路 Dの工程 1 3において、 化合物 （ l a) と、 1乃至 1 0倍モル量、 好 ましくは 1乃至 5倍モル量の化合物 （X I I) または化合物 （X I I I) とを、 溶媒中で、 縮合剤の存在下に反応させることにより、 化合物 （ I f ) または化合 物 （ I g ) が合成される。
工程 1 3において使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定 されないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン などのエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの非プロト ン性極性溶媒；ァセトニトリルなどの二トリル類；酢酸ェチルなどのエステル類 などが挙げられる。 前記の溶媒としては、 前記ハロゲン化炭化水素類、 非プロト ン性極性溶媒が好ましい。
工程 1 3において使用される縮合剤としては、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 一ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩、 1 , 1 ' —カルボニルジイミダゾール、 亜リン酸トリアルキル、 ポリ リン酸ェチ ル、 ォキシ塩化リ ン、 三塩化リ ン、 ジフエニルアジ化ホスホリル、 ジフエニルホ スフイ ン酸クロライ ドなどが挙げられる。 '
工程 1 3における反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 その塩基の例と しては、 炭酸ナトリウ厶、 炭酸力リゥ厶、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥ ムなどのアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 ルチジン、 4 ージメチルァミ ノ ピリ ジン、 N—メチルモルホリンなどのァミ ン類が挙げられる。
反応温度は、 0乃至 1 5 0 °C、 好ましくは 0乃至 1 0 0 °Cの範囲で行われる。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 1 0分乃至 7 2時間、 好 ましくは 3 0分乃至 4 8時間である。
反応経路 Eの工程 1 4において、 化合物 （X I V) と 1乃至 2 0倍モル量、 好 ましくは 1乃至 1 5倍モル量のヒドロキシルアミン塩酸塩とを、 溶媒中、 塩基の 存在下に反応させることにより、 化合物 （X V) が合成される。
工程 1 4において使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定 されないが、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミ ドなどの非プロ トン性極性溶媒； メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノールなどのァ ルコール類などが挙げられる。
工程 1 4において使用される塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リウムなどのアル力リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ厶、 炭酸 水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力リ金属炭酸塩； ピリジン、 コリ ジン、 ルチジンなどのアミ ン類などが挙げられる。 前記の塩基としては、 前記ァ ミン類が好ましい。
反応温度は、 2 0乃至 3 0 0 °C、 好ましくは 5 0乃至 2 0 0 °Cの範囲で行われ る。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 1 5分乃至 7 2時間 、 好ましくは 1乃至 4 8時間である。
工程 1 5において、 化合物 （X V) と 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量の化合物 （X V I ) とを、 溶媒中で、 塩基の存在下に縮合反応させる ことにより、 化合物 （ I h ) が合成される。
使用される溶媒は、 反応経路 Aの工程 2において記述したものと同様の溶媒が 挙げられるが、 特にケトン類， 非プロトン性極性溶媒が好ましい。
工程 1 5において使用される塩基は、 反応経路 Aの工程 2において記述したも のと同様の塩基が挙げられるが、 特にアルカリ金属水素化物、 アルカリ金属炭酸 塩が好ましい。
前記の塩基の使用量、 反応温度、 反応時間などの反応条件は、 反応経路 Aのェ 程 2において記述したと同様である。
反応経路 Fの工程 1 6において、 化合物 （X I V) と 1乃至 1 0倍モル量、 好 ましくは 1乃至 5倍モル量の化合物 （X V I I ) のァニオンとを、 溶媒中で反応 させることにより、 化合物 （ I i ) が合成される。
化合物 （X V I I ) のァニオンは、 化合物 （X V I I ) を塩基で処理すること により生成する。 前記のァニオン生成反応で使用される塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t一ブトキシドなどのアルカリ金属 アルコキシド類、 メチルリチウム、 ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類、 ナトリウムアミ ド、 リチウムジィソプロピルァミ ドなどの金属ァミ ド類を挙げる ことができ、 特にアル力リ金属水素化物が好ましい。 工程 1 6において使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定 されないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエトキシェタンなどのエーテル類 ； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどの 非プロトン性極性溶媒が挙げられる。 前記の溶媒としては、 エーテル類が好まし い 0
化合物 （XV I I ) のァニオンの生成反応は、 — 50乃至 1 00°C、 特に— 1 0乃至 50°Cの範囲で行われることが好ましい。 また、 前記の反応で生成した化 合物 （XV I I) のァニオンと化合物 （X IV) との反応は 0乃至 300で、 特 に 50乃至 20 (TCの範囲で行われることが好ましい。 反応時間は、 化合物 （X
V I I) のァニオンの生成反応では、 30分乃至 3時間であり、 化合物 （X I V ) と化合物 （XV I I ) のァニオンとの反応では、 30分乃至 48時間であるこ とが好ましい。
工程 1 7において、 化合物 （ I i) を溶媒中、 触媒の存在下に、 水素によって 接触還元することにより、 化合物 （I j) が合成される。
工程 1 7において使用される溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定 されないが、 例えば、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類、 ジォキサン 、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類が挙げられる。 前記の溶媒としては前記 アルコール類が好ましい。
工程 1 7において使用される触媒は、 例えば、 パラジウム一炭素、 白金黒、 口 ジゥム—炭素が挙げられる。 工程 1 7の反応において水素分圧は、 1乃至 1 0気 圧、 特に 1乃至 3気圧であることが好ましい。
反応温度は、 0乃至 1 00 °C、 特に 20乃至 80での範囲で行われることが好 ましい。 反応時間は、 前記の他の条件によって異なるが、 通常、 1 5分乃至 1 0 時間、 特に 30分乃至 5時間であることが好ましい。
反応経路 Gの工程 1 8において、 化合物 （ I I) とチォ酢酸とから化合物 （X
V I I I) を得る反応は、 反応経路 Aの工程 3において記述したと同様の反応条 件によって行われる。
工程 1 9において化合物 （XV I I I) をアルカリ性条件下、 常法により加水 分解することにより、 化合物 （X I X) が合成される。
工程 20において化合物 （X I X) と化合物 （XV I ) とから化合物 （ Γ ) を得る反応は、 反応経路 Eの工程 1 5おいて記述したと同様の反応条件によって 行われる。
—般式 （I) で表わされる化合物のうち R 2 または Zがテトラゾールー 5—ィ ル基を含む基である化合物は、 相当するシァノ化合物から反応経路 Bの工程 5に おいて記述したと同様の反応条件によって合成される。
また、 化合物 （ I) の分子中に含まれるシァノ基、 力ルバモイル基、 カルボキ シ基および保護されたカルボキシ基は、 下記の式の如く常法によつて相互に変換 される。
-CN ^= -CON Η» < j -COOH^=^一 COO— W
(Wは前記した保護基を示す）
なお、 この相互交換反応においてカルボン酸体 （一 CO 0H) からアミ ド体 （ -CONH2 ) への変換およびアミ ド体からシァノ体 （一 CN) への変換は、 そ れぞれ反応経路 Bの工程 7および工程 8について述べたと同様にして行われる。 上記の反応経路 A、 B、 C D、 E、 Fおよび Gにおいて使用される化合物 （ IV) 、 （V)、 (V I I I) , (X)、 (X I) , (X I I) , (X I I I) 、 （XV I ) 、 (XV I I ) およびその他の副原料はいずれも公知化合物である 。 また、 化合物 （ I I) および （X IV) は以下に示す反応経路 Hに従って容易 に製造される。 〔反応'搭 S各 H
(R2 ) n
H
Figure imgf000048_0001
(工程 21 ) Q— CH2 C (XX I)
(R2 ) n
Figure imgf000048_0002
(工程 22) N a BH-
(R2 ) n
Figure imgf000048_0003
(上記反応経路における化学式中、 R2、 nおよび Qは前記と同じ意味を有す る） 反応経路 Hの工程 2 1において、 化合物 （XX) と化合物 （XX I) とから化 合物 （X I V) を得る反応は、 反応経路 Eの工程 1 5において記述したと同様の 反応条件によって行われる。
工程 22における、 化合物 （X I V) から化合物 （ I I) への還元反応は、 公 知の方法、 例えば、 エタノールあるいはメタノール中、 水素化ホウ素ナトリウム で還元する方法などにより行われる。
なお、 反応経路 Hにおいて出発物質として使用される化合物 （XX) および化 合物 （XX I) は、 常法および文献既知の方法の組合せにより、 例えばそれぞれ 以下に示す反応経路 Iおよび Jに従って製造される。
D^TSf^S各 I
Figure imgf000050_0001
(上記反応経路における化学式中、 R2 および nは前記と同じ意味を有し、 Γ E t」 はェチル基の略である。 ）
(参考文献 1) Chem. Pha rm. Bu l l . , 39, 2564 (1 9
9 1) 〔反応'搭 S各 J
Figure imgf000051_0001
(参考
(R， ）
Figure imgf000051_0002
(参考文献 3) S eO;
Figure imgf000051_0003
(常法） N a BH'
(R， ) m
Figure imgf000051_0004
(常法) soc
Figure imgf000051_0005
(上記反応経路における化学式中、 R' および mは前記と同じ意味を有する,
)
(参考文献 2) J. Or g. C h em. , 42, 9 1 1 ( 1 977 ) (参考文献 3) Chem. Pha rm. Bu l l. ， 32, 4 9 1 4 (1 9
84 ) 反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物を処理すること によって得られ、 さらに必要に応じて再結晶法， カラムクロマトグラフィーなど の通常の精製手段を用いて精製することができる。 また、 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 必要に応じて常法に従って所望の塩に変換される。
このようにして製造される一般式 （ I ) の化合物には、 光学異性体または幾何 (シス、 トランスまたは E . Z ) 異性体が存在する場合がある。 そのような場合 には、 所望により光学分割または分離された原料化合物を用いて上記の反応を行 うことによって、 対応する目的化合物の光学異性体または幾何異性体を得ること ができる。 また、 光学異性体または幾何異性体混合物を、 通常の光学分割法また は分離法に従って処理し、 それぞれの異性体を得ることも可能である。
一般式 （ I ) においては、 光学異性体， 幾何異性体のそれぞれおよび混合物が 全て単一の式で示されているが、 本発明がそれらの各異性体およびその混合物を 含むものであることは言うまでもない。
発明を実施するための最良め形態
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれ らに限定されるものではない。
実施例 1
] 1— ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— ( 7—クロ口— 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6 , 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b , e〕 ォキセピン ： (例示化合物 2 6 2 )
2— ( 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒド 口キシー 6 , 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b , e〕 ォキセピン 1 gを、 氷冷下撹拌 しつつ、 トリフルォロ酢酸 8 m 1 と塩化メチレン 6 m 1 との混合液へ添加し、 次 いで、 溶液に 3—メルカプトプロピオン酸 0 . 2 5 gを加え、 2時間氷冷下撹拌 した。 反応終了後、 氷水 1 8 0 m 1を加え、 1 N—水酸化ナトリゥ厶水溶液で p Hを約 3に調整した後、 水層を塩化メチレン 2 0 0 m lで抽出した。 有機層を水 洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸ェ チルで再結晶して、 標題化合物 0 . 6 3 gを白色粉末として得た。
m. p . 1 8 0〜 1 8 3 °C
5 o Ή NMR (δ, CDC 13-D S 0- d 6) ； 2. 4 2 ( 2 H, t ) , 2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) , 4. 8 3 ( 1 H, d) , 5. 0 0 ( 1 H, s ) , 5. 2 8 (2H, s) , 6. 0 6 ( 1 H, d) ， 6. 77 ( 1 H， d) , 6 . 8 3 ( 1 H, d d) , 6. 9 5 ( 1 H, d) , 7. 25 - 7. 3 5 ( 4 H, m ) , 7. 6 7 ( 1 H, d) , 7. 70 ( 1 H, d) , 8. 1 4 ( 1 H, d) , 8 . 23 ( 1 H, d) , 1 1. 8 0 - 1 2. 20 ( 1 H, br. s )
実施例 2
1 1一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2-ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 82)
2— (7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒドロキシー 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を用 いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
帯黄白色粉末
m. p. 1 6 9〜 1 72。C (分解）
'Η NMR (δ, CDC 13-DMSO- d6) ; 2. 4 3 ( 2 H, t) , 2. 5 5 - 2. 70 ( 2 H, m) , 4. 84 ( 1 H, d) , 4. 9 9 ( 1 H， s ) , 5. 3 1 (2H, s) ， 6. 0 7 ( 1 H, d) ， 6. 78 ( 1 H, d) , 6 . 84 ( 1 H, d d) , 6. 9 5 ( 1 H， d) , 7. 25 - 7. 35 ( 4 H， m ) , 7. 5 2 ( 1 H, d d) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7. 8 5 ( 1 H, d) , 8. 0 5 ( 1 H, s) , 8. 25 ( 1 H, d)
実施例 3
1 1— ( 2—カルボキシェチルチオ) - 2 - (6 -フルォロキノリン一 2—ィ ル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示化合 物 23 0 )
2 - ( 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒ ドロキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を 用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末 m. p. 1 6 7〜 1 7 C
'H NMR (δ, CDC 13 - DMSO - ds) ； 2. 4 2 (2 H, t ) , 2. 5 9 - 2. 7 1 (2H, m) , 4. 8 4 ( 1 H, d) , 5. 0 2 ( 1 H, s ) , 5. 3 0 (2H, s) , 6. 0 6 ( 1 H, d) , 6. 77 ( 1 H, d) , 6 . 8 5 ( 1 H, d d) , 6. 9 7 ( 1 H, d) , 7. 27 - 7. 3 5 ( 4 H, m ) , 7. 3 2 - 7. 5 1 (4H, m) , 7. 5 1 - 7. 5 5 ( 2 H, m) , 7. 70 ( 1 H, d) , 8. 0 5 ( 1 H, d d) , 8. 24 ( 1 H, d)
実施例 4
1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （ 7—フルォロキノ リン一 2—ィ ル） メ トキシー 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示化合 物 2 3 3 )
2 - ( 7—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒドロキシー 6 , 1 1ージヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を 用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 1 6 1〜 1 6 3。C
!H NMR (δ, CDC 13-DMSO- d6) ； 2. 4 6 (2H, t ) , 2. 6 2 - 2. 74 ( 2 H, m) , 4. 8 8 ( 1 H, d) , 5. 0 6 ( 1 H, s ) ， 5. 34 (2H, s) , 6. 1 0 ( 1 H, d) , 6. 8 2 ( 1 H， d) , 6 . 8 9 ( 1 H, d d) , 7. 0 1 ( 1 H, d) , 7. 30 - 7. 34 (3 H, m ) , 7. 3 9 - 7. 4 4 ( 1 H, m) , 7. 70 ( 1 H, m) , 7. 9 6 ( 1 H , d d) , 8. 32 ( 1 H, d)
実施例 5
1 1— ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— ( 6—クロ口キノ リン一2-ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン ： （例示化合物 2 3 2)
2 - (6—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒドロキシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を用 いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。 帯橙白色粉末
m. p. 1 78〜 1 8 0°C
Ή NMR (δ, CDC 13-DMSO-d6) ; 2. 4 3 ( 2 H, t) , 2. 6 1 - 2. 72 (2H, m) , 4. 84 ( 1 H, d) , 5. 0 1 ( 1 H, s ) , 5. 3 0 (2H, s) , 6. 0 6 ( 1 H, d) ， 6. 7 8 ( 1 H, d) , 6 . 84 ( 1 H, d d) , 6. 9 6 ( 1 H, d) , 7. 1 5 - 7. 34 ( 4 H, m ) , 7. 6 7 ( 1 H, d d) , 7. 7 1 ( 1 H, d) , 7. 8 9 ( 1 H, d) , 8. 0 1 ( 1 H, d) , 8. 2 1 ( 1 H, d)
実施例 6
1 1 - ( 2一カルボキシェチルチオ） 一 2— （ 7—ジフルォロメ トキシキノリ ン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 23 6 )
2— （ 7—ジフルォロメ トキシキノリン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒドロ キシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロ ピオン酸を用いて、 実施例 1と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 1 8 0〜 1 84°C
•H NMR ((5, CDC 13 -DMSO-de) ; 2. 4 1 ( 2 H, t) , 2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) , 4. 8 3 ( 1 H, d) , 5. 0 2 ( 1 H, s ) , 5. 3 0 (2H, s) , 6. 0 6 ( 1 H， d) ， 6. 77 ( 1 H, d) , 6 . 8 5 ( 1 H, d d) , 7. 0 3 ( 1 H, s) , 7. 0 9 ( 1 H, d) , 7. 2 5 - 7. 3 5 (4H， m) , 7. 3 9 ( 1 H, d d) , 7. 6 6 ( 1 H, d) , 7. 72 ( 1 H, d) , 7. 92 ( 1 H, d) , 8. 27 ( 1 H, d) ， 1 1. 8 0 - 1 2. 2 0 ( 1 H, br. s )
実施例 7
1 1— ( 2—力 ボキシェチルチオ） 一 2— （8—フルォロキノ リン一 2—ィ ル） メ トキシー 6， 1 1ージヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示化合 物 2 34 )
2— (8—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1—ヒドロキシ一 6, 1 1 ージヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を 用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
( 3/4Ή2〇付加物として）
帯黄白色粉末
m. p. 1 8 5〜1 8 8°C
Ή NMR (δ, CDC 13— DMSO - d6) ； 2. 4 3 (2H, t) , 2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) , 4. 84 ( 1 H, d) , 5. 02 ( 1 H, s ) , 5. 3 5 ( 2 H, s) , 6. 0 7 ( 1 H, d) , 6. 78 ( 1 H, d) , 6 . 8 5 ( 1 H， d d) , 6. 9 8 ( 1 H, d) , 7. 25 - 7. 35 (H, m) , 7. 4 0 - 7. 5 5 ( 2 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7. 77 ( 1 H, d) , 8. 3 0 ( 1 H, d d) , 1 1. 8 0— 1 2. 2 0 ( 1 H, br. s ) 実施例 8
1 1 - ( 2一カルボキシェチルチオ） 一 2— （5, 7—ジクロ口キノ リン一 2 一ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示 化合物 23 5 )
2— （5, 7—ジクロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒドロキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン 酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
帯橙 fi色粉末
m. p. 1 8 3〜1 8 5°C (分解）
JH NMR (δ, CDC 13 -DMSO- d6 ) ； 2. 4 3 (2H, t) ， 2. 6 0 - 2. 73 ( 2 H, m) , 4. 84 ( 1 H， d) , 5. 02 ( 1 H, s ) , 5. 32 (2H, s) , 6. 0 7 ( 1 H, d) ， 6. 78 ( 1 H, d) , 6
. 8 4 ( 1 H, d d) , 6 9 7 ( 1 H, d) , 7 27 - 7. 32 (4 H, m ) , 7. 6 6 ( 1 H， d) 7. 8 1 ( 1 H, d) 8. 0 0 ( 1 H, d) , 8 . 5 7 ( 1 H， d)
実施例 9
1 1一 （ 2—カルボキクエチルチオ) — 2— （ 6—ェチルキノ リン一 2 -ィル） メ トキシー 6,—1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示化合物 2 3 1 )
2— （ 6—ェチルキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1—ヒ ドロキシ一 6, 1 1ージヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を用 いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
(H2 0付加物として）
白色粉末
'Η NMR ((5, CDC 13-DMSO- d6) ; 1. 34 ( 3 H, t ) , 2. 4 2 ( 2 H, t) , 2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) ， 4. 8 5 ( 2 H, q ) , 4. 8 3 ( 1 H, d) ， 5. 0 1 ( 1 H, s) , 5. 29 ( 2 H, s) , 6 . 0 6 ( 1 H, d) , 6. 77 ( 1 H, d) , 6. 84 ( 1 H， d d) ， 6. 9 7 ( 1 H, d) , 7. 25 - 7. 3 5 ( 4 H, m) , 7. 5 5 - 7. 6 5 ( 3 H , m) , 7. 9 6 ( 1 H, d) , 8. 1 8 ( 1 H, d)
実施例 1 0
1 1一 （ 2—カルボキシェチルチオ) 一 2— （6—メ トキシキノリン一 2—ィ ル） メ トキシー 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示化 合物 22 9 )
1 1ーヒ ドロキシ一 2— (6—メ トキシキノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1 -ジヒ ドロジべンズ 〔 b , e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を 用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 1 74 ~ 1 75 C
JH NMR (δ, CDC 13- DMS〇—ds) ； 2. 4 3 (2H, t) , 2. 5 9 - 2. 72 ( 2 H, m) , 4. 8 3 ( 1 H, d) , 4. 9 9 ( 1 H, s ) , 5. 2 8 ( 2 H, s) , 6. 0 6 ( 1 H, d) , 6. 78 ( 1 H, d) , 6 . 84 ( 1 H, d d) ， 6. 9 5 ( 1 H, d) , 7. 1 5 ( 1 H, d) , 7. 2 4 - 7. 3 3 ( 4 H, m) , 7. 38 ( 1 H, d d) , 7. 6 2 ( 1 H, d) , 7. 9 5 ( 1 H, d) , 8. 1 5 ( 1 H, d)
実施例 1 1
1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ) 一 2— (キノ リン一 2—ィル） メ トキシ 一 6, 1 1ージヒ ドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 22) ( 1 4 H20付加物として）
1 1ーヒ ドロキシ一 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒド ロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を用いて、 実施 例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
帯橙白色粉末
m. p. 1 8 6〜 1 9 0°C
'Η NMR ίδ, CDC 13 - DMS〇一 d6) ； 2. 4 1 ( 2 H, t ) , 2. 5 7 - 2. 6 6 ( 2 H, m) , 4. 8 4 ( 1 H, d) , 5. 0 9 ( 1 H, s ) , 5. 3 0 (2H, s) , 8. 0 4 ( 1 H, d) , 6. 76 ( 1 H, d) , 6 . 8 6 ( 1 H, d d) , 7. 0 2 ( 1 H, d) ， 7 32 ( 4 H, m) , 7 5 8 ( 1 H, d) , 7. 65 - 7. 74 ( 2 H, m) 7. 9 0 ( 1 H, d) 8 . 0 3 ( 1 H, d) ， 8. 29 ( 1 H, d)
実施例 1 2
1 1 ( 2一カルボキシェチルチオ) 二 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2-ィル） メ トキシ一 1 0—メチル一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 23 9 )
2 - (7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1 -ヒドロキシ一 1 0 - メチルー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトブ 口ピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
( 1 /4 H2 〇付加物として）
白色粉末
m. p. 1 8 4〜 1 8 5°C (分解）
JH NMR (δ, CDC 13 - DMS〇— de) 2. 44 (2H, t) , 2. 4 7 ( 3 H, s ) , 2. 6 9 ( 2 H, t ) , 4 77 ( 1 H, d) , 5. 3 1 ( 1 H, d) ， 5. 32 (2H， s) , 6. 1 7 ( 1 H, d) , 6. 7 8 ( 1 H, d) , 6. 8 4 ( 1 H, d d) , 6. 9 7 ( 1 H， d) ， 7. 1 2 ( 1 H, d d) , 7. 1 2 (2H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d d) , 7. 6 9 ( 1 H, d ) , 7. 8 5 ( 1 H, d) , 8. 0 3 ( 1 H, d) , 8. 28 ( 1 H, d) 実施例 1 3
1 1 - ( 2一カルボキシェチルチオ） _一 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2-ィル） メ トキシ一 -8—メ トキシー 6, 1 1— ': ^ドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 2 37 )
2— (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒ ドロキシー 8—メ トキシー 6, 1 1—ジヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプ 口ピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
微黄色針状晶
m. p. 1 77〜 1 7 9。C
'Η NMR (δ, CDC 13— DMSO— d6) ; 2. 4 4 ( 2 H, t) , 2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s) , 4. 78 ( 1 H, d ) , 4. 9 6 ( 1 H, s) , 5. 3 1 ( 2 H, s) , 6. 0 3 ( 1 H, d) , 6 . 75 - 6. 8 5 ( 4 H, m) ， 6. 92 ( 1 H, d) , 7. 1 7 ( 1 H, d) , 7. 5 0 - 7. 5 5 ( 1 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7. 82 ( 1 H, d) , 8. 0 5 ( 1 H, s) , 8. 23 ( 1 H, d) , 1 1. 8 0 - 1 2. 1 0 ( 1 H, br. s)
実施例 1 4
8—ブロモー 1 1— ( 2—カルボキンェチルチオ） 一 2— （7—クロロキノ リ ンー 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 238 )
8—ブロモー 2— （7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1—ヒドロ キシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロ ピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色針状晶
m. p. 1 8 1〜 1 8 2. 5 °C
Ή NMR (δ, CDC 13— DMSO— d6) ； 2. 4 7 ( 2 H, t ) , 2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) , 4. 80 ( 1 H, d) , 4. 9 8 ( 1 H, s ) ， 5. 3 1 ( 2 H, s) , 5. 9 8 ( 1 H, d) , 6. 75 - 6. 9 0 ( 2 H , m) ， 6. 9 4 ( 1 H, d) ， 7. 1 7 ( 1 H, d) , 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 2H, m) , 7. 5 0 - 7. 5 5 ( 1 H, m) , 7. 6 8 ( 1 H, d) , 7. 8 3 ( 1 H, d) , 7. 0 5 ( 1 H, d) , 8. 24 ( 1 H, d) , 1 1. 9 0 - 1 2. 20 ( 1 H, br. s)
実施例 1 5
1 1一 (2—カルボキシェチルチオ） — 2— (7—クロ口キノ リンー 2-ィル） メ トキシ一 7 -シァノー _6, 1 1—ジヒドロニンべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （ 例示化合物 24 0 )
2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 7—シァノー 1 1ーヒドロ キシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロ ピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
微黄色粉末
m. p. 1 9 3〜 1 9 5。C
'Η 匪 R (δ, CDC 13 - DMSO - d6) ; 2. 5 0 ( 2 H, t) , 2. 5 5 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 5. 0 6 ( 1 H, s) , 5. 25 ( 1 H, d ) , 5. 38 (2H, s) , 6. 0 5 ( 1 H, d) , 6. 8 9 ( 2 H, s) , 6 . 9 6 ( 1 H, s ) , 7. 4 1 ( 1 H, t) , 7. 5 5 ( 1 H, d d ) , 7. 6 3 ( 1 H， d) , 7. 7 3 ( 1 H, d) , 7. 8 5 ( 1 H, d) , 8. 1 4 ( 1 H, s) , 8. 3 0 ( 1 H, d)
実施例 1 6
1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ) 一 8—カルボキシメチルチオ—？一 _( 7 一クロ口キノリン一 2-ィル） メ トキシ一 6, 1 1ージヒドロジベンズ ！: b, el ォキセピン ： (例示化合物 26 0 )
8—カルボキシルメチルチオ一 2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキ シー 1 1ーヒドロキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3 一メルカプトプロピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物 を得た。
褐色粉末
m. p. 1 6 5〜 1 6 7°C
'Η NMR (δ, CDC 13-DMSO- d6) ; 2. 4 7 (2H, t ) , 2. 5 5 - 2. 75 ( 2 H, m) , 3. 6 6 ( 2 H, s) , 4. 8 0 ( 1 H, d ) ， 4. 9 4 ( 1 H, s) ， 5. 3 2 ( 2 H, s) , 5. 9 9 ( 1 H, d) , 6 . 75 - 6. 9 0 ( 2 H, m) , 6. 9 2 ( 1 H, d) ， 7. 1 8 ( 1 H, d) , 7. 25 - 7. 3 5 (2 H, m) , 7. 5 2 ( 1 H, d d) , 7. 6 9 ( 1 H , d) , 7. 8 2 ( 1 H, d) ， 8. 0 7 ( 1 H, s ) ， 8. 2 3 ( 1 H, d) 実施例 1 7
1 1 - ( 2一カルボキシェチルチオ） 一 2— （キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシ 一 8— （テトラゾールー 5—ィル） 一 6， 1 1ージヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォ キセピン ： (例示化合物 1 8 0)
1 1ーヒ ドロキシー 2― (キノ リ ンー 2—ィル） メ トキシー 8― (テトラゾー ルー 5—ィル） 一 6, 1 1—ジヒ ドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピンと 3—メル カプトプロピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た
0
( 1/2H2 0付加物として）
淡褐色粉末
m. p. 1 5 1〜 1 5 3。C
'Η NMR (δ, CDC 13-DMSO-d6) ； 2. 4 8 ( 2 H, t) , 2. 5 5 - 2. 8 0 (2 H, m) , 4. 94 ( 1 H, d) , 5. 07 ( 1 H, s ) , 5. 35 ( 2 H, s) , 6. 0 7 ( 1 H, d) , 6. 8 3 ( 1 H, d) , 6 . 8 8 ( 1 H, d d) , 6. 9 9 ( 1 H, d) , 7. 4 3 ( 1 H, d) , 7. 5 8 ( 1 H, t ) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7. 7 6 ( 1 H, t d) , 7. 87 ( 1 H, d) , 8. 0 2 ( 1 H, d) ， 8. 0 3 ( 1 H, s) ， 8. 0 8 ( 1 H, d) , 8. 2 6 ( 1 H, d)
実施例 1 8
1 1 - ( 2一カルボキシェチルチオ） 一 2— ( 7 -クロ口キノ リ ン一 2-ィル） メ 卜キシー 8一 （テトラゾールー 5—ィル） 一 6 , 1 1ージヒ ドロジべンズ 〔 b , e〕 ォキセピン ： (例示化合物 24 3 )
2— （7—クロロキノ リ ン一2-ィル） メ トキシ一 1 1 -ヒ ドロキシー 8— （テ トラゾールー 5—ィル） 一 6， 1 1—ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合 物を得た。
褐色粉末
m. p. 1 7 0 1 7 2 C
Ή NMR (δ, CDC 13-DMSO-d6) ; 2. 49 (2H, t) , 2. 5 5 - 2. 9 5 ( 2 H, m) , 4. 9 4 ( 1 H, d) , 5. 0 6 ( 1 H, s ) , 5. 3 2 ( 2 H, s) , 6. 0 8 ( 1 H, s) ， 6. 8 0— 6. 9 0 ( 2 H
, m) , 6. 9 7 ( 1 H d) 7. 4 2 ( 1 H, d) 7. 5 2 ( 1 H, d d ) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7 8 3 ( 1 H, d) , 8 0 0 - 8. 1 0 ( 3 H , m) , 8. 2 3 ( 1 H, d)
実施例 1 9
1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— (7—クロロキノリン一 2-ィル) メ トキシーア一 （テトラゾールー 5—ィル） 一 6 1 1ージヒドロジべンズ 〔 b , e〕 ォキセピン ： （例示化合物 2 4 2 )
2— ( 7—クロ口キノ リン一 2-ィル） メ トキシ一 1 1 -ヒ ドロキシー 7— （テ トラゾ一ルー 5—ィル） 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合 物を得た。
微黄色粉末
m. p. 1 2 2 1 2 5°C
NMR (δ, CDC 13 -DMSO-de) ; 2. 53 ( 2 H, t) , 2. 6 0 - 2. 8 0 (2 H, m) , 5. 1 1 ( 1 H, s) , 5. 4 3 (2H, s ) , 5. 6 7 ( 1 H, d) , 6. 0 7 ( 1 H, d) , 6. 7 5 - 6. 9 0 ( 2 H , m) , 6. 9 9 ( 1 H, d) , 7. 4 0 - 7. 4 5 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, d d) ， 7. 6 6 ( 1 H, t ) , 7. 7 8 ( 1 H, d) , 7. 8 8 ( 1 H , d) , 8. 2 3 ( 1 H, s) , 8. 3 6 ( 1 H, d)
実施例 2 0
7—力ルバモイルー 1 1 — ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （ 7—クロ口 キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセ ピン ： (例示化合物 2 4 1 )
実施例 1 5で得られた化合物 1 1 一 （ 2 -カルボキシェチルチオ） — 2— (7 一クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 7—シァノー 6, 1 1 ージヒ ドロジべ ンズ 〔b, e〕 ォキセピン 0. 8 5 gのエタノール 1 0m 1溶液に 1 N—水酸化 ナトリウ厶水溶液 4 0m 1を加え、 2時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留 去して得られた残渣に水を加えた後、 1 N—塩酸で pHを約 3に調整し折出した 結晶を酢酸ェチルに溶かした。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化 合物 0. 2 5 gを微黄色粉末として得た。
( 1 /4 H2 〇付加物として）
m. p. 1 8 7〜 1 8 9。C
:H NMR (δ, CDC 1 s-DMSO- de) ； 2. 4 7 (2H， O , 2. 5 5 - 2. 7 5 ( 2 H, m) , 5. 0 7 ( 1 H, s ) , 5. 3 7 ( 2 H, s ) ， 5. 3 9 ( 1 H, d) , 6. 0 2 ( 1 H, d) ， 6. 7 5 - 6. 9 0 ( 3 H , m) , 6. 9 7 ( 1 H, d) , 7. 3 3 ( 1 H, d) , 7. 4 0 - 7. 5 0 ( 2H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, d d) , 7. 7 5 ( 1 H, d) , 7. 9 0 ( 1 H , d) , 8. 1 4 ( 1 H, s) , 7. 3 5 ( 1 H, d)
実施例 2 1
1 1一カルボキンメチルチオ一 - (7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキ シー 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示化合物 1 8 1 )
2 - (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒドロキシー 6, 1 1 ージヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 1. 8 8 gの塩化メチレン 2 1 m 1 溶液に、 氷冷下撹拌しつつ塩化チォニル 0. 3 4m lを加え、 同温度で 3 0分間 撹拌して 1 1 —クロロ ー 2— (7 -クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンを生成させた。 反応液から溶媒を 留去後、 残渣を塩化メチレン 2 0m 1に溶かし、 氷冷下撹拌しつつ、 トリェチル ァミン 1. 2 5 m 1およびチォグリコール酸メチル 1. 6 9m lを加え、 室温で 7時間撹拌した。 その反応液から溶媒を留去した後、 エタノール 6 0m lおよび 1 N—水酸化ナトリゥ厶水溶液 4 5 m 1を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を 留去後、 残渣に氷水 1 5 Om lを加え、 1 N -塩酸で pHを約 2に調整した後、 水層を塩化メチレン 1 5 0m lで抽出した。 有機層を水洗した後、 溶媒を留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し標題化合物 0. 5 4 gを白色粉末として得た。
m. p. 1 79〜 1 8 1 °C
!H NMR (δ, CDC 13-DMSO- d6) ； 3. 0 3 ( 2 H, s) , 4. 8 5 ( 1 H, d) , 5. 2 6 ( 1 H, d) , 5. 3 0 ( 2 H, s) , 6. 0 2 ( 1 H, s) , 6. 8 0 ( 1 H, d) , 6. 8 6 ( 1 H, d d) , 7. 0 1 ( 1 H, d) , 7. 27 - 7. 34 ( 4 H， m) , 7. 5 2 ( 1 H, d d) ， 7. 8 6 ( 1 H, d) , 8. 0 3 ( 1 H, d) , 8. 2 6 ( 1 H, d)
実施例 22
1 1—カルボキシメチルチオ一 2— (キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6， 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 2 1 )
1 1ーヒ ドロキシー 2— （キノ リンー 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒド ロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンおよびチォグリコール酸とを用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
( 1/2H2 0付加物として）
白色粉末
m. p. 1 74〜 1 7 9 °C
'Η NMR (δ, CDC 13) ； 3. 1 5 ( 1 H, d) ， 3. 24 ( 1 H, d) , 4. 8 5 ( 1 H, d) ， 5. 1 8 ( 1 H, s) , 5. 3 5 - 5. 5 0 (2 H, m) , 5. 94 ( 1 H， d) , 6. 8 0 - 6. 8 5 ( 2 H, m) , 6. 96 ( 1 H, d) , 7. 20 - 7. 3 0 ( 4 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, t) , 7. 7 0 - 7. 8 0 ( 2 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, d) , 8. 1 5 - 8. 20 ( 1 H, d) , 8. 2 8 ( 1 H, d)
実施例 2 3
_1 1— ( 1—カルボキシェチルチオ) 一 2— (キノ リン一 2—ィル） メ トキシ - 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 2 8) 1 1—ヒドロキシ一 2— (キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6 , 1 1一ジヒド ロジベンズ 〔b， e〕 ォキセピンおよび 2—メルカプトプロピオン酸とを用いて 、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
黄色粉末
m. p. 1 7 9. 5〜 1 8 C
'Η 匪 R (<5, CDC 13-DMSO- d6) ; 1. 22 - 1. 3 1 (3 H, m) , 3. 1 5 - 3. 3 0 ( 1 H, m) , 4. 84 - 4. 8 8 ( 1 H, m) , 5. 24 - 5. 34 ( 3 H, m) , 5. 9 3 - 6. 0 6 ( 1 H, m) , 6. 7 6— 8. 24 ( 1 3 H, m)
実施例 24
1 1— ( 3—カルボキシプロピルチオ） 一 2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィ ル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン ： （例示化合 物 1 8 3)
( 1 ) 2 - (7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシー 1 1一メルカプト一 6
, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 1 gおよび 4—ブロモブタン酸 ェチル 0. 5 6 gのアセトン 25 m 1溶液に、 炭酸カリウム 0. 4 3 gを加え、 3時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 2— (7—クロロキ ノリンー 2—ィル） メ トキシー 1 1— ( 3一エトキンカルボニルプロピルチオ） - 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン 0. 8 6 gを褐色油状物と して得た。
!H NMR (δ, CDC 13) ; 1. 24 ( 3 H, t) , 1. 77 - 1. 8 6 (2H， m) , 2. 27 - 2. 5 0 ( 4 H, m) , 4. 1 2 ( 2 H, q) , 4 . 8 4 ( 1 H， d) , 4. 8 6 ( 1 H, s) , 5. 32 ( 2 H, s) , 6. 1 1
( 1 H， d) , 6. 5 8 (2H， m) , 6. 8 9 ( 1 H, d) , 7. 1 8 ( 1 H , m) , 7. 23 - 7. 29 ( 3 H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, d d) , 7. 6 7
( 1 H, d) , 7. 7 6 ( 1 H, d) , 8. 0 8 ( 1 H, d) ， 8. 1 6 ( 1 H ,
( 2 ) 上記の （ 1 ) で得られた 2— ( 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ 一 1 1一 （ 3—ェトキシカルボニルプロピルチオ） 一 6, 1 1—ジヒドロジベン ズ ！: b, e〕 ォキセピン 0. 8 4 gのエタノール 2 0 m 1溶液に 1 N—水酸化ナ トリゥム水溶液 1. 9m lを加え、 1. 5時間加熱還流して加水分解反応を行つ た。 その反応液から溶媒を留去後、 残渣に氷水 3 0 0 m lを加え、 1 N—塩酸で pHを約 4に調整した。 折出した結晶を塩化メチレンに溶解し、 有機層を水洗後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた固体をアセトン—へキサン 混液で洗浄し、 標題化合物 0. 6 8 gを白色粉末として得た。
m. p. 1 4 8〜 1 5 3。C
Ή NMR (δ, CDC 13-DMSO- d6) ; 1. 78— 1. 8 6 (2 H, m) , 2. 32 - 2. 4 1 ( 2 H, m) , 2. 4 5 - 2. 5 9 ( 2 H, m) ， 4. 8 3 ( 1 H, d) , 4. 8 9 ( 1 H， s) , 5. 3 1 ( 2 H, s) , 6. 0 9 ( 1 H, d) , 6. 7 8 - 6. 8 5 ( 2 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, d) , 7. 20 - 7. 2 9 ( 4 H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, d) , 7. 6 8 ( 1 H, d ) , 7. 8 2 ( 1 H， d) , 8. 0 6 ( 1 H, s) , 8. 22 ( 1 H, d) 実施例 2 5
1 1 - ( 5一カルボキシペンチルチオ) — 2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィ ル） メ トキシ一 6， 1 1ージヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示化合 物 1 8 5)
2 - (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1一メルカプト一 6, 1 1ージヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 6—ブロモへキサン酸ェチルを用 いて、 実施例 2 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 1 6 0〜 1 6 6 °C
!H NMR (δ, CDC 13-DMSO- de) ; 1. 2 6 - 1. 5 9 (6 H, m) ， 2. 2 1 - 2. 5 8 ( 4 H, m) , 4. 8 3 ( 1 H， d) , 4. 88 ( 1 H, s) ， 5. 3 2 (2 H, s) , 6. 1 1 ( 1 H, d) , 6. 7 8 ( 1 H
, d) , 6. 8 4 ( 1 H, d d) , 6 9 0 ( 1 H, d) , 7. 1 9 ( 1 H, d ) , 7. 22 - 7. 32 ( 3 H, m) 7. 5 2 ( 1 H, d d) , 7. 70 ( 1 H, d) , 7. 8 5 ( 1 H, d) , 8 0 5 ( 1 H, d) , 8. 25 ( 1 H, d
) 実施例 2 6
1 1一カルボキシメ トキシー 2— （ 6—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ - 6, .1 1ージヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 1 5)
( 1 ) 2 - ( 6—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒ ドロキシ一 6 , 1 1—ジヒ ドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン 2. 5 gの塩化メチレン 6 0m
1懸濁液に、 氷冷下撹拌しつつ、 塩化チォニル 0. 4 5m lを加え、 同温度で、 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣を塩化メチレン 4 0 m 1に溶かし、 氷冷下撹拌しつつ、 グリコール酸メチル 4. 8m lおよびトリエ チルァミン 1. 7m lを加え、 室温で 4. 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応液 を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 2— （6—クロ口キノ リン一 2 一ィル） メ トキシー 1 1ーメ トキシカルボニルメ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジ ベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 0. 9 1 gを白色粉末として得た。
m. p. 1 4 4〜 1 4 7°C
!H NMR ( C D C 1 a ) ； 3. 70 (3 H, s) ， 4. 0 5 ( 2 H, s) , 5. 3 1 ( 1 H, d) , 5. 3 3 ( 1 H, s) , 5. 9 6 ( 1 H, d) , 6. 8 2 ( 1 H, d) , 6. 9 2 ( 1 H, d d) , 7. 0 3 ( 1 H, d) , 7. 28 - 7. 3 8 (4 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d d) , 7. 70 ( 1 H, d) ， 7 . 8 2 ( 1 H, d) , 8. 0 1 ( 1 H, d) , 8. 1 0 ( 1 H, d)
(2) 上記の （ 1 ) で得られた 2— (6—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ 一 1 1ーメ トキシカルボ二ルメチルー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォ キセピン 0. 8 9 gのエタノール 5 0m 1溶液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 2. 3m lを加え、 室温で 2日間撹拌して加水分解した。 反応終了後、 溶媒を留 去して得られた残渣に、 氷水 2 0 Om 1を加えた後、 1 N—塩酸で pHを約 4に 調整した。 折出した結晶を濾取して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 標題化合物 0. 1 9 gを帯橙白色粉末として得た。
m. p. 1 7 9〜 1 8 0 °C
'Η NMR (δ, CDC 1 a -DMSO-d6 ) ； 3. 9 7 (3H, s) , 4. 8 6 ( 1 H, d) , 5. 3 0 (2H， s) ， 5. 3 5 ( 1 H, s) , 5. 9 3 ( 1 H, d ) , 6. 7 7 ( 1 H, d ) , 6. 9 1 ( 1 H, d d ) , 7. 1 1 ( 1 H, d) , 7. 34 ( 4 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H, d d) , 7. 7 1 ( 1 H ， d) , 7. 9 0 ( 1 H, d) , 8. 0 0 ( 1 H, d) , 8. 2 2 ( 1 H, d) 実施例 2 7
1 1一カルボキシメ トキシ一 —クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ - 6, 1 1ージヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 6 1 )
2 - (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒ ドロキシー 6, 1 1ージヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンとグリコール酸メチルを用いて、 実 施例 2 6と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
(3/4 H20付加物として）
白色粉末
m. p. 1 2 9〜 1 3 0。C
'Η NMR (<5, CDC 13 -DMSO-d6 ) ； 3. 9 9 ( 2 H, s) , 4. 8 5 ( 1 H, d) , 5. 3 0 ( 2 H, s) , 5. 35 ( 1 H, s) , 5. 9 5 ( 1 H, d) , 6. 78 ( 1 H, d) , 6. 9 1 ( 1 H, d d) , 7. 29 - 7. 3 8 (4 H, m) ， 7. 5 1 ( 1 H, d d) ， 7. 6 8 ( 1 H, d d) ， 7 . 84 ( 1 H, d) , 8. 0 3 ( 1 H, d) , 8. 24 ( 1 H， d)
実施例 28
1 1一カルボキ メ トキシー 2— （6—ェチルキノ リン一 2—ィル） メ トキシ — 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 1 4) (H20付加物として）
2— ( 6—ェチルキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1—ヒドロキシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンとグリコール酸メチルを用いて、 実 施例 2 6と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 1 5 3〜 1 54°C
'Η NMR (δ, CDC 13-DMSO-d6) ; 1. 34 ( 3 H, t) , 2. 8 5 ( 2 H, q) , 3. 9 8 ( 2 H, s) , 4. 8 6 ( 1 H, d) ， 5. 2 9 ( 1 H, s) , 5. 3 6 (2 H, s) , 5. 9 3 ( 1 H, d) , 6. 7 6 ( 1 H， d) , 6. 9 2 ( 1 H, d d) ， 7. 1 1 ( 1 H， d) ， 7. 2 5 - 7. 6 5 ( 3 H, m) , 7. 9 5 ( ί H, d) , 8. 1 9 ( 1 H, d )
実施例 2 9
1 1一カルボキシメ トキシー 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1 ージヒ ドロジベンズ 〔1:, e〕 ォキセピン ： （例示化合物 1 )
1 1ーヒ ドロキシ一 2— （キノ リンー 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒド ロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンとグリコール酸メチルを用いて、 実施例 2 6と 同様に反応させて、 標題化合物を得た。
( 1Z4 H2〇付加物として）
淡黄色粉末
m. p. 8 0〜 8 3 °C
'Η NMR (δ, CDC 13-DMSO- d6) ; 4. 0 1 ( 3 H, s) , 4. 8 6 ( 1 H, d) , 5. 3 3 ( 2 H, s) , 5. 36 ( 1 H, s) , 5. 9 7 ( 1 H, d) , 6. 7 9 ( 1 H, d) , 6. 8 3 ( 1 H, d) , 6. 8 8 ( 1 H, d d) , 7. 1 1 ( 1 H, d) , 7. 27 - 7. 3 6 ( 4 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, d) , 7. 70 ( 1 H, d d) , 7. 75 ( 1 H, d) ， 8. 0 6 ( 1 H, d) , 8. 22 ( 1 H, d)
実施例 3 0
2 - ( 7—クロ口キノ リン一 2—ィル) メ トキシー 1 1一 〔2— （テトラゾー ルー 5—ィル） ェチルチオ〕 一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピ ： (例示化合物 1 92)
2 - (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1一 （2—シァノエチル チォ） 一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 1. 4 gのキシレン 4 0m 1溶液に、 アジ化トリメチル錫 1. 2 5 gを加え、 8. 5時間加熱還流し た。 冷却後、 濃塩酸 1. 5m lを加え、 室温で 1 5分間撹拌後、 1 N -水酸化ナ トリゥ厶水溶液で p Hを約 4に調整した。 折出した結晶をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 標題化合物 7 Omgを淡橙色粉末として得た。
m. p. 1 4 2〜 1 4 7°C
'Η NMR (δ, CDC 13 -DMSO- d6 ) ; 2. 77 - 2. 9 0 (2 H, m) ， 3. 0 8 ( 2 H, t ) , 4. 8 4 ( 1 H, d) ， 4. 9 3 ( 1 H, s ) , 5. 3 1 (2H, s) , 6. 0 3 ( 1 H, d) , 6. 7 9 ( 1 H, d) , 6 . 8 4 ( 1 H， d d) , 6. 9 1 ( 1 H, d) ， 7. 2 3 - 7. 3 3 ( 4 H, m ) , 7. 5 2 ( 1 H, d d) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7. 84 ( 1 H, d) , 8. 04 ( 1 H, d) , 8. 23 ( 1 H, d)
実施例 3 1
2 - (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1一 〔2— (テトラゾー ルー 5—ィル） エトキン〕 一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 72 )
2 - (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1一 （2—シァノエトキ シ） 一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンとアブ化トリメチル錫 を用いて、 実施例 3 0と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
( 1/4 H2 0付加物として）
帯黄白色粉末
m. p. 9 0〜9 3。C
Ή NMR ( δ, CD C 13-DMS 0- d 6) ； 3. 1 4 (2H, m) , 3. 7 1 - 3. 73 ( 2 H, m) , 4. 79 ( 1 H, d) , 5. 1 8 ( 1 H, s ) , 5. 2 9 (2H, s) ， 5. 6 3 ( 1 H, d) , 6. 70 ( 1 H, d) , 6 . 8 9 ( 1 H, d d) ， 6. 94 ( 1 H, d) , 7. 25 - 7. 34 (4 H， m ) , 7. 5 2 ( 1 H, d d) , 7. 6 8 ( 1 H, d) , 7. 84 ( 1 H, d) , 8. 04 ( 1 H, d) , 8. 24 ( 1 H, d)
実施例 32
2 - (キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1一 〔2— （テトラゾールー 5—ィ ル） ェチルチオ〕 一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例示 化合物 1 3 2)
1 1— ( 2—シァノエチルチオ） 一 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6 , 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 1. 32 gのジメチルホルムァ ミ ド 1 Om 1溶液に、 塩化アンモニゥム 0. 6 gおよびナトリウムアジド 0. 6 gを加え、 1 2 0°Cで 1 0時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣を水 洗した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 0. 3 gを 微褐色粉末として得た。
m. p. 1 4 4〜 1 4 5. 5 °C
'Η NMR (δ, CDC 13 -DMSO-d6 ) ; 2. 7 5— 2. 9 0 (2 H, m) , 3. 0 0— 3. 1 0 ( 2 H, m) , 4. 8 4 ( 1 H, d) , 4. 8 9 ( 1 H， s) , 5. 34 (2H, s ) , 6. 0 2 ( 1 H, d) , 6. 8 0 ( 1 H
, d) , 6. 8 5 ( 1 H, d d) , 6 9 0 ( 1 H, d) , 7 20 - 7. 35 (4H, m) , 7. 5 5 ( 1 H, t) 7. 6 8 ( 1 H, d) 7. 4 0 ( 1 H , t d) , 7. 8 6 ( 1 H, d) , 8 0 6 ( 1 H, d) , 8 2 3 ( 1 H, d
)
実施例 3 3
2 - (キノ リ ン： _2一ィル） メ トキシー 1 1 - (テトラゾールー _5— _ィル） メ チルチオ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 3 1 )
1 1ーシァノメチルチオ一 2— （キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1— ジヒ ドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピンと塩化アンモニゥムおよびナト リウムァ ジドを用いて、 実施例 3 2と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
( 1/4 H2 ◦付加物として）
白色粉末
m. p. 1 9 3〜 1 94 °C
Ή NMR (δ, CDC 13 -DMSO- d6 ) ； 3. 7 9 ( 1 H, d) , 3. 80 ( 1 H, d) , 4. 8 8 ( 1 H, d)， 5. 1 2 ( 1 H, s) , 5. 2 9 (2H, s) , 5. 9 7 ( 1 H， d) , 6. 8 0 - 6. 9 0 ( 2 H, m) , 6 . 9 2 ( 1 H, d) , 7. 20 - 8. 35 ( 4 H, m) 7. 5 7 ( 1 H, d) , 7. 6 6 ( 1 H, d) , 7. 73 ( 1 H, t d) , 7 8 4 ( 1 H, d) , 8 . 0 3 ( 1 H, d) , 8. 22 ( 1 H, d)
実施例 34
1 1 - 〔2— （ 4—シァノフエニルスルホニルァミノ） ェチルチオ〕 一 2— ( キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセ
6 θ ピン ： (例示化合物 1 6 1 )
1 1 — (2—アミ ノエチルチオ） 一 2— (キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシ一 6 , 1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 4. 6 5 g、 4—シァノフエ二 ルスルホニルクロライ ド 2. 0 gおよびトリェチルァミ ン 2. 1 m lのアセトン 3 Om l溶液を、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を冷却した後、 反応混合物を 氷水中に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 得られ た固体を塩化メチレン—へキサンで再結晶して、 標題化合物 2 gを淡黄色結晶と して得た。
m. p. 1 5 8〜 1 6 0 °C
'Η 匪 R (δ, CDC 13-DMSO- de) ; 2. 4 5 - 2. 6 0 (2 H, m) ， 2. 9 0 - 3. 0 0 ( 2 H, m) , 4. 8 2 ( 1 H, d) , 4. 8 9
( 1 H, s ) , 5. 3 3 ( 2 H, s) , 6. 0 0 ( I K, d) , 6. 8 0 ( 1 H , d) , 6. 8 6 ( 1 H, d d) , 6. 9 2 ( 1 H, d) ， 7. 1 5 - 7. 3 0
(4 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, t) , 7. 6 3 ( 1 H, t ) , 7. 6 8 ( 1 H , d ) , 7. 74 ( 1 H, t d ) , 7. 7 9 ( 2 H, d d ) , 7. 8 5 ( 1 H, d) , 7. 9 6 (2 H, d d) , 8. 0 5 ( 1 H, d) ， 8. 2 3 ( 1 H, d) 実施例 3 5
1 1— ( 2―フエニルスルホニルァミノェチルチオ) — 2— ( 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン ： (例示化合物 2 0 8 )
1 1一 （2—アミノエチルチオ） 一 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピンとフエニルスルホニ ルクロライ ドを用いて、 実施例 3 4と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
( 1 4 H2〇付加物として）
淡褐色粉末
m. p. 6 7 ~ 7 0。C
'Η NMR (δ, CDC 1 3-DMSO- d6) ; 2. 4 5 - 2. 5 5 (2 H, m) , 2. 8 8 - 2. 9 4 ( 2 H, m) , 4. 8 1 ( 1 H， d) ， 4. 9 3 ( 1 H, d) , 5. 3 1 (2H, s) , 6. 0 2 ( 1 H, d) ， 6. 7 7 ( 1 H
， d) , 6. 8 4 ( 1 H, d d) , 6. 9 6 ( 1 H, t) ， 7. 2 0 - 7. 3 0 (4 H, m) , 7. 4 4 - 7. 4 6 ( 1 H, d d) , 7. 5 0 - 7. 6 0 ( 4 H
, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7. 8 2 - 7. 8 5 ( 3 H, m) , 7. 0 3 (
1 H， d) , 8. 24 ( 1 H， d)
実施例 3 6
1 】 一 〔 2— （4—カルボキシフエニルスルホニルァミ ノ） ェチルチオ〕 一 2 一 （キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォ キセピン ： (例示化合物 1 54)
実施例 3 4で得られた 1 1一 〔2— (4—シァノフエニルスルホニルァミノ） ェチルチオ〕 一 2— (キノ リ ンー 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒ ドロジべ ンズ 〔b, e〕 ォキセピン 0. 4 gのエタノール 5m 1懸濁液に 1 N—水酸化ナ トリゥム水溶液 20m lを加え、 6時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去 し、 残渣に水を加え、 不溶物を濾去した後、 1 N—塩酸で pHを約 3に調整した 。 折出した結晶を瀘取して、 酢酸ェチルに溶かし、 有機層を飽和食塩水で洗净後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた固体をへキサンで再結晶し て、 標題化合物 0. 3 3 gを黄白色粉末として得た。
m. p. 1 1 3〜 1 1 5 °C
Ή NMR (o, CDC 13-DMSO- d 6) ； 2. 4 0 - 2. 6 0 (2 H, m) ， 2. 8 0 - 3. 00 ( 2 H, m) ， 4. 8 0 ( 1 H, d) , 4. 9 1 ( 1 H, s) , 5. 3 3 (2H, s) , 6. 0 1 ( 1 H, d) , 6. 78 ( 1 H , d) , 6. 8 4 ( 1 H, d d) , 6. 94 ( 1 H, d) , 7. 1 5 - 7. 3 0 (4 H, m) ， 7. 5 0 ( 1 H, t ) , 7. 5 7 ( 1 H, d) , 7. 6 8 ( 1 H , d) ， 7. 73 ( 1 H, t) , 7. 8 6 ( 1 H， d) , 7. 8 8 ( 2 H, d) , 8. 0 5 ( 1 H, d) , 8. 1 5 ( 2 H, d) , 8. 23 ( 1 H, d)
実施例 3 7
2 - (キノ リ ン一 2 -ィル) メ トキシ一 1 1— 〔2— 〔4一 （テトラゾ一ル一 5—ィル） フエニルスルホニルァミ ノ〕 ェチルチオ〕 一 6 1_1—ジヒ ドロジべ ンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 5 5)
実施例 3 4で得られた 1 1 — 〔2— （ 4—シァノフエニルスルホニルァミ ノ） ェチルチオ〕 — 1一 (キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1 ージヒ ドロジべ ンズ 〔b, e〕 ォキセピン 0. 8 9 g、 ナトリウムアジド 0. 2 9 gおよび塩化 アンモニゥム 0. 2 4 gのジメチルホルムアミ ド 5 m 1懸濁液を 1 2 0 °Cで 1時 間撹拌した。 反応混合物を氷水中に加え、 1 N—塩酸で pHを約 3に調整した。 折出した結晶を濾取し、 乾燥後、 塩化メチレンで洗浄し、 標題化合物 0. 6 9 g を微黄色粉末として得た。
( 1 /2 H2 〇付加物として）
m. p. 1 9 9〜 2 0 0. 5 °C
Ή NMR (δ, CDC 13 -DMSO- d6 ) ； 2. 4 0 - 2. 6 0 (2 H, m) , 2. 8 5 - 3. 0 0 ( 2 H, m) , 4. 8 0 ( 1 H, d) , 4. 8 9 ( 1 H, s) , 5. 3 3 ( 1 H, d) , 6. 0 0 ( 1 H, d) , 6. 7 8 ( 1 H , d) , 6. 8 3 ( 1 H, d d) , 6. 9 2 ( 1 H, d) , 7. 1 5 - 7. 3 0 (5 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, t) , 7. 6 7 ( 1 H, d) , 7. 7 3 ( 1 H , t d) , 7. 8 5 ( 1 H, d) , 7. 9 7 (2 H, d d) ， 8. 0 5 ( 1 H, d) , 8. 2 3 ( 1 H, d) , 8. 2 7 ( 2 H, d d)
実施例 3 8
2 - (キノ リンー 2—ィル） メ トキシー 1 1 — 〔2— （テトラゾ一ルー 5—ィ ル） カルボニルアミノエチルチオ〕 一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォ キセピン ： (例示化合物 1 5 6)
ジメチルホル厶ァミ ド 1 m 1 とァセトニトリノレ 2m 1 との混合液に、 ォキザリ ルクロライ ド 0. 3 1 m 1のァセトニトリル 0. 4 m 1溶液を— 2 0。Cで滴下し て、 同温度で 1 5分間撹拌し、 次いで、 ジポ夕シゥムテトラゾールー 5—カルボ キシレート 0. 5 7 gを加え、 2 0分間撹拌して、 （テトラゾールー 5—ィル） カルボニルクロライ ドを生成させた後、 この反応液に 1 1 一 （2—アミノエチル チォ） 一 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔 b， e〕 ォキセピン 1. 2 9 gおよびピリジン 1. 2m 1のァセトニトリル 1. 5m l溶液を滴下し、 3 0分間加熱還流した。 その反応液を冷却した後、 反応混 合物を氷水中に加え、 濃塩酸で P Hを約 1に調整し、 折出した結晶を濾取し、 水 ージメチルホルムアミ ドの混合液で再結晶して、 標題化合物 0. 5 7 gを白色粉 末として得た。
m. p. 2 1 3. 5〜2 1 5°C
'Η 匪 R (δ, CDC 13-DMSO-de) ; 2. 6 3 ( 2 H, br. s つ ， 3. 5 5 (2H, br. s) , 4. 8 4 ( 1 H, d) , 5. 1 1 ( 1 H, s) , 5. 3 2 (2H, s) , 6. 0 4 ( 1 H, d) , 6. 7 6 ( 1 H, d) , 6. 8 6 ( 1 H, d) ， 7. 0 8 ( 1 H, s) , 7. 2 0 - 7. 4 5 ( 4 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, t) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7. 7 4 ( 1 H, t ) , 7. 9 1 ( 1 H, d) , 8. 0 4 ( 1 H, d) , 8. 3 0 ( 1 H, d) , 9. 2 7 ( 1 H, s)
実施例 3 9
1 1 - Γ (フエニルスルホニル） ァミノカルボニル〕 メチルチオ— 2— (7： クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 2 2 0 )
実施例 2 1で得た 1 1—カルボキシメチルチオ一 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 0. 2 7 g、 ベンゼンスルホンアミ ド 0. 9 g及び 4ージメチルァミノピリジン 0. 1 4 gと 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 0. 1 1 gとの塩化メチレン 1 0m l溶液を、 室温で 7日間撹拌した。 その反応 液に水 1 011 1ぉょび 11^ー塩酸 1. 1 3m 1を加えた後有機層を分液し、 水洗 して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 0. 1 gを淡褐色粉末として得た
0
m. p. 1 3 0〜 1 3 5。C
Ή NMR (δ, CDC 13— DMS〇一 de) ; 2. 9 1 ( 2 H, d) , 3. 0 4 ( 1 H, d) , 4. 8 2 ( 1 H, d) , 5. 0 4 ( 1 H, s) , 5. 2 7 (2H, s) , 5. 9 2 ( 1 H, d) , 6. 7 8 - 6. 8 6 ( 4 H， m) , 6 . 9 5 ( 1 H, d) , 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 4 7 - 7. 7 1 ( 4 H, m) , 7. 8 3 ( 1 H, d) , 7. 9 1 - 7. 9 3 ( 2 H, m) , 8. 0 1一 8. 1 0 ( 2 H, m) , 8. 24 ( 1 H, d)
実施例 4 0
2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ 1 〔2— 〔 （2—メチ ルフエニルスルホニル） ァミノカルボニル〕 ェチルチオ〕 一 6,_ 1_1 —ジヒドロ ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン ： (例示化合物 223 )
1 1 - ( 2一カルボキシェチルチオ） — 2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィル ) メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 2—メチルベ ンゼンスルホンアミ ドを用いて、 実施例 3 9と同様に反応させて、 標題化合物を 得た。
( 1 /2H2〇付加物として）
淡黄色粉末
m. p. 8 7〜9 0。C
'Η NMR (5, CDC 13-DMSO- de) ; 2. 5 3 - 2. 6 0 (4 H, m) , 2. 6 6 ( 3 H, s) , 4. 8 0 ( 1 H, d) , 4. 9 5 ( 1 H, s ) , 5. 3 0 ( 1 H, s) ， 6. 0 1 ( 1 H, d ) , 6. 78 - 6. 8 5 ( 2 H , m) , 6. 9 5 ( 1 H, d) ， 7. 1 8 - 7. 35 ( 6 H, m) , 7. 44 - 7. 52 ( 2 H, m) , 7. 6 8 ( 1 H, d) ， 7. 8 0 ( 1 H, d) , 8. 0 5 ( 1 H, d) , 8. 1 6 ( 1 H, d d)
実施例 4 1
丄 1 - 〔 （フヱニルスルホニル） ァミノカルボニル〕 メチルチオ一 2 (キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 6 0)
1 1—カルボキシメチルチオ一 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンとベンゼンスルホンアミ ドを用いて 、 実施例 3 9と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 1 4 8〜 1 5 2。C
'Η NMR (δ, CDC 13) ； 3. 0 3 ( 1 H, d) , 3. 1 0 ( 1 H, d) , 4. 7 8 ( 1 H, s) , 4. 8 7 ( 1 H, d) , 5. 3 6 ( 1 H, d) ，
5. 4 2 ( 1 H, d) , 5. 8 1 ( 1 H, d) , 6. 8 0 ( 1 H, s ) , 6. 8 6 (2H, s) , 7. 1 0 ( 1 H, d) , 7. 1 6 ( 1 H, d) ， 7. 20 - 7 . 3 5 (2H, m) , 7. 3 6 ( 3 H, t ) , 7. 6 0 - 7. 5 5 ( 3 H, m)
, 7. 8 5 ( 1 H, d) , 8. 0 7 ( 1 H, d) , 8. 1 2 ( 2 H, d) ， 8. 2 3 ( 1 H， d)
実施例 4 2
2 - (キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1— 〔2— 〔 （テトラゾール一 5— ィル） ァミノカルボニル〕 ェチルチオ〕 一 6 : 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e 〕 ォキセピン ： (例示化合物 1 6 9)
実施例 1 1で得られた 1 1― (2—カルボキシェチルチオ） — 2— （キノ リン 一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン 0. 92 g、 5—ァミノテトラゾ一ル 0. 2 1 g、 および 1ーェチルー 3— （ 3—ジ メチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 0. 5 gおよび 4ージメチルアミ ノビリジン 0. 25 gとの塩化メチレン 20m l溶液を室温で 2日間撹拌した。 この反応液を 1 N -塩酸および飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 得られた固体をメタノールから再結晶して、 標題化合物 0. 5 gを微褐色 粉末として得た。
( 1/4 H20付加物として）
m. p. 20 6〜 20 7. 5 °C
Ή NMR (δ, CDC 13 - DMS〇一 d6) ; 2. 74 ( 4 H, br. s ) , 4. 8 4 ( 1 H, d d) , 5. 0 8 ( 1 H, s) ， 5. 30 ( 2 H, s) ,
6. 0 4 ( 1 H， d d) , 6. 8 0 ( 1 H, d ) , 6. 8 5 ( 1 H, s) , 7.
0 0 ( 1 H, s) , 7. 2 9 (4H, s) , 7. 5 8 ( 1 H, d) , 7. 6 7 ( 1 H, d) , 7. 75 ( 1 H, s) ， 7. 8 9 ( 1 H, d) , 8. 04 ( 1 H, d) , 8. 27 ( 1 H, d) , 1 2. 1 0 ( 1 H, s)
実施例 4 3
2 - (キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1一 〔 （テトラゾール— 5 -ィル） ァミ ノカルボニル〕 メチルチオ一 6 , 1 1 —ジヒ ドロジベンズ 〔b， e〕 ォキセ ピン ： (例示化合物 1 6 8)
1 1 一カルボキシメチルチオ一 2— （キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1 ージヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 5—アミノテトラゾールを用いて 、 実施例 4 2と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 2 2 0〜 2 2 1. 5 "C
]H NMR (δ, CDC 13— DMSO— d6) ； 3. 2 0 - 3. 4 0 (2 H, m) , 4. 8 7 ( 1 H, d) , 5. 2 8 ( 2 H, s) , 5. 3 3 ( 1 H, s ) , 5. 9 8 ( 1 H, d) , 6. 8 0 ( 1 H, d) , 6. 8 8 ( 1 H, d d) , 7. 3 0 ( 1 H, d) , 7. 2 5 - 7. 3 5 ( 4 H, m) , 7. 5 5 ( 1 H， t ) , 7. 6 4 ( 1 H, d) , 7. 7 1 ( 1 H, t ) , 7. 8 8 ( 1 H, d) ， 8 . 0 0 ( 1 H, d) , 8. 2 7 ( 1 H, d) , 1 2. 0 8 ( 1 H, s) , 1 5. 7 7 ( 1 H, br. s)
実施例 4 4
1 1一カルボキシメ トキシィミノー 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6 , 1 1 ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 5 3)
( 1 ) 1 1 ーヒドロキシイミノー 2— （キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシー 6,
1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 0. 6 g及びブロモ 酸 t—ブチ ルエステル 0. 3 7 gのアセトン 1 2m 1溶液に、 炭酸カリウム 0. 2 8 gを加 え、 4時間加熱還流した。 反応終了後反応液を濾過して、 濾液を減圧濃縮して得 られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 1 1一 （ t一ブト キシカルボニルメ トキシ） イミノー 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6,
1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 0. 6 2 gを帯黄白色粉末として 得た。 Ma s s (C I ) ； m/z = 4 9 7 (M+ + 1 )
(2) 上記の （ 1 ) で得られた 1 1 一 （ t—ブトキシカルボニルメ トキシ） ィ ミノー 2— (キノリン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b , e〕 ォキセピン 0. 6 2 gの塩化メチレン 1 5m 1溶液にトリフルォロ酢酸 3 m lを加え、 室温で 3 0分間撹拌して加水分解した。 反応液から溶媒を留去後、 残渣に氷水を加え、 1 N -水酸化ナトリウム水溶液で pHを約 4に調整し、 折出 した結晶を濾取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 0 . 2 gを白色粉末として得た。
m. p. 2 0 7〜2 0 9 °C (分解）
]H NMR (δ, CDC 13— DMSO— d6) ; 4. 6 2, 4. 6 9 (合 計 1 H, 各々 s ) , 5. 0 9， 5. 1 6 (合計 1 Η, 各々 s ) ， 5. 3 2 ( 1 H , s) , 6. 77 - 8. 27 ( 1 3 H, m)
実施例 4 5
1 1—カルボキシメチレン一 2— (キノリン一 2—ィル） メ トキシ一 6 , 1 1 ージヒドロジベンズ 〔 ), e〕 ォキセピン ： （例示化合物 4 7)
( 1 ) 1 1一ォキソ一 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1ージヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 1. 84 g及び 64重量％水素化ナトリゥ厶 0. 3 gのジメ トキシェタン 20 m 1懸濁液に、 ジェチルホスホノ酢酸メチル 1
. 1 m 1のジメ トキシェタン 1 0m 1溶液を加え、 5時間加熱還流した。 反応液 から溶媒を留去して、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 有機層を水及び飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 その溶液から溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 1 1ーメ トキシカルボニル メチレン一 2— (キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン 2. 3 gを褐色油状物として得た。
Ma s s (C I) ； m/z = 4 24 (M+ + 1 )
(2) 前記の （ 1 ) で得られた 1 1ーメ トキシカルボニルメチレン一 2— (キ ノリンー 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピ ン 2. 4 gのエタノール 5 0m 1溶液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 6. 6 m 1を加え、 室温で 2時間撹拌して加水分解した。 反応液から溶媒を留去した後、 残渣に氷水を加え、 1 N—塩酸で pHを約 3に調整した。 折出した結晶を水洗し て、 標題化合物 1. 6 8 gを微綠色粉末として得た。
m. p. 1 9 5〜 1 9 7°C
Ή NMR (δ, CDC 13— DMSO— d s) ; 5. 1 9 ( 2 H, br. s ) , 5. 2 6 - 5. 3 3 (2 H, m) , 6. 0 7 - 6. 34 ( 1 H, m) , 6. 7 0 - 8. 25 ( 1 3 H, m)
実施例 4 6
1 1一 （ 2—カルボキンェチルチオ） 一 2— ( 5—クロ口— 6—フルォロキノ リンー 2—ィル） メ トキシ二 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： (例示化合物 3 2 9 )
2— （5—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒド 口キシー 6， 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプ 口ピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色結晶
m. p. 1 35〜 1 3 9。C
Ή NMR (<5， CDC 13) ; 2. 6 0 - 2. 75 ( 3 H, m) , 2. 8 0 - 2. 9 5 ( 1 H, m) , 4. 84 ( 1 H, d) , 5. 0 0 ( 1 H, s) , 5. 42 (2 H, s) ， 5. 9 0 ( 1 H, d) , 6. 78 ( 1 H, d) , 6. 8 5 ( 1 H, d d) ， 6. 9 1 ( 1 H, d) , 7. 1 5 - 7. 3 5 ( 4 H, m) , 7. 64 ( 1 H, t) , 7, 8 6 ( 1 H, d) , 8. 1 5 - 8. 2 5 ( 1 H, m ) , 8. 6 6 ( 1 H， d)
実施例 4 7
1 1一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— (7—クロロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシー 7—シァノー 6， 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b， e 〕 ォキセピン ： (例示化合物 3 3 0 )
2 - ( 7—クロ口一 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 7—シァノ — 1 1ーヒドロキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3— メルカプトプロピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を 得た。
帯黄白色粉末
m. p. 1 25〜 1 2 8°C
Ή NMR (δ, CDC 13) ; 2. 6 0 - 2. 70 ( 1 H, m) , 2. 7 0 - 2. 8 5 ( 2 H, m) , 2. 8 5 - 2. 9 5 ( 1 H, m) , 5. 0 8 ( 1 H , s) , 5. 3 1 ( 1 H, d) , 5. 3 6 ( 2 H, s) , 5. 7 9 ( 1 H, d) ， 6. 8 0 - 6. 9 0 ( 3 H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, t ) , 7. 4 5 ( 1 H, d) ， 7. 5 7 ( 2 H, t ) ， 7. 7 3 ( 1 H, d) , 8. 1 8 ( 1 H， d) , 8. 2 9 ( 1 H, d)
実施例 4 8
1 1— ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— ( 7—クロロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシー 8— （2—ァセチルェチル） 一 6, 1 1—ジヒ ドロ ジベンズ 〔b， e〕 ォキセピン ： (例示化合物 3 3 1 )
2— (7—クロロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒド 口キシー 8— （ 2—ァセチルェチル） 一 6 , 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプトプロピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させ て、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 1 1 5〜 1 1 8。C
JH NMR (δ, CDC 13) ； 2. 1 3 ( 3 H, s) , 2. 6 0 - 2. 70 ( 3 H, m) , 2. 70 - 2. 75 ( 2 H, m) , 2. 8 0— 2. 9 0 ( 3 H, m) , 4. 7 9 (2H, d) , 4. 9 7 ( 1 H, s) , 5. 34 ( 2 H， s) , 5. 8 6 ( 1 H, d ) , 6. 77 ( 1 H, d ) , 6. 8 2 ( 1 H, d d ) , 6, 8 9 ( 1 H, d) , 7. 0 5 ( 2 H, d) , 7， 1 2 ( 1 H, d) , 7. 5 4 ( 1 H, d) , 7. 7 1 ( 1 H, d) , 8. 1 5 ( 1 H, d) , 8. 27 ( 1 H, d)
実施例 4 9
1 1— ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— ( 7—クロロー 6—ェチルチオキ ノ リンー 2—ィル） トキシー 6 , 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピ ： (例示化合物 3 37 )
2 - (7—クロロー 6—ェチルチオキノリン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒ ドロキシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピンと 3—メルカプト プロピオン酸を用いて、 実施例 1 と同様に反応させて、 標題化合物を得た。
白色粉末
m. p. 1 77〜 1 7 9°C (分解） Ή NMR (o, CDC 1 3-DMS 0- d 6 ) ; 1. 3 6 ( 3 H, t ) , 2. 3 5 - 2. 4 5 ( 2 H, m) , 2. 5 0 - 2. 6 5 ( 2 H, m) , 3. 1 5 ( 2 H, q) , 4. 8 8 ( 1 H, d) ， 5. 2 1 ( 1 H, s ) , 5. 2 7 (2H , s) , 5. 9 2 ( 1 H, d) , 6. 7 6 ( 1 H, d) , 6. 8 9 ( 1 H, d d ) , 7. 0 4 ( 1 H, d) , 7. 3 0 - 7. 3 5 (4 H, m) , 7. 6 7 ( 1 H , d) , 7. 9 2 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1 H, s) ， 8. 3 8 ( 1 H, d) , 1 1. 8 0 - 1 2. 2 0 ( 1 H, b r . s )
実施例 5 0
(+ ) — 1 1 — ( 2—カルボキシェチルチオ) — 2— ( 7—クロロー 6—フル ォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォ キセピン ： (例示化合物 2 6 2の光学活性体）
実施例 1で得られた、 1 1 一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ ロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 6. 1 2 gのジメチルホルムァミ ド 1 1 0m 1およびァセ トニトリル 4 4 Om 1の混合溶液に、 （ 1 S) ― ( + ) — 1 0—カンファースル ホン酸一水和物 1. 5 0 gを加え、 3. 5時間室温で攪拌した。 一夜放置後、 析 出結晶を濾去し、 母液に （ 1 R) — （一） 一 1 0—カンファースルホン酸一水和 物 1. 5 gを加え、 4時間室温で攪拌した。 一夜放置後、 析出した結晶を濾取し 、 ジメチルホルムアミ ドとァセトニトリルとの混合液、 次いでジェチルエーテル で洗浄して黄色結晶 3. 5 1 gを得た。
この結晶をジメチルスルホ午シド 3 1. 6m l と水 6 1. 8m l との混合液に 懸濁し、 室温攪拌下、 炭酸水素ナトリウム 3 9 7. 4 mgを加え、 5分間攪拌し た。
生じた白色結晶を濾取し、 精製水で洗浄し乾燥した。 この結晶 2. 4 gをジメ チルホルムアミ ドとメタノールとの混合液から再結晶して、 標題化合物 3. 0 2 gを白色針状結晶として得た。
m. p， 1 8 0〜 1 8 C
JH NMR (δ, CDC 13-DMSO- d6 ) ; 2. 4 2 (2 H, t ) ， 2. 5 5 - 2. 7 5 ( 2 H, m) , 4. 8 3 ( 1 H, d) , 5. 0 0 ( 1 H, s
8 o ) , 5. 2 8 ( 2 H, s ) ， 6. 0 6 ( 1 H, d) , 6. 7 7 ( 1 H, d) , 6 • 8 3 ( 1 H, d d) , 6. 9 5 ( 1 H, d) , 7. 25— 7. 3 5 ( 4 H, m ) ， 7. 6 7 ( 1 H, d) , 7. 7 0 ( 1 H, d) ， 8. 1 4 ( 1 H, d) , 8 . 23 ( 1 H, d) ， 1 1. 8 0 - 1 2. 2 0 ( 1 H, b r . s )
〔a〕 2 D° + 8 9. 8 2 ° (c = 0. 1 0, ジォキサン）
HPLC分析；保持時間 1 1. 5分、 光学純度 1 0 0%e e.
分析条件
カラム： ULTRON E S -OVM, 4. 6 X 1 5 0 mm
溶出液： 2 OmMリン酸ニ水素ナトリウム溶液 （0. 1 N水酸化ナトリゥ ム水溶液で pHを 5. 5に調整） Zァセトニトリル Zメタノール
= 4 0/1 3/8
流速 ： 0. 8 m 1 分
検出 ： UV 254 nm
実施例 5 1
(一） 一 1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ口一 6—フル ォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6， 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォ キセピン _： (例示化合物 2 6 2の光学活性体）
実施例 1で得られた、 1 1一 （2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ ロー 6—フルォロキノ リン一' 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 6. 1 2 gのジメチルホルムアミ ド 1 1 0m 1およびァセ トニトリル 44 0m lの混合溶液に、 （ 1 S) — （ + ) — 1 0—カンファ—スル ホン酸一水和物 1. 5 0 gを加え、 3. 5時間室温で攪拌した。 一夜放置後、 析 出した結晶を濾取し、 ジメチルホルムアミ ドとァセトニトリルとの混合液、 次い でジェチルエーテルで洗浄して黄色結晶 3. 5 0 gを得た。
この結晶をジメチルスルホキシド 3 1. 6m l と水 6 1. 8m l との混合液に 懸濁し、 室温攪拌下、 炭酸水素ナトリウム 3 9 6. 5 mgを加え、 5分間攪拌し た。 生じた白色結晶を濾取し、 精製水で洗浄し、 乾燥した。 この結晶 2. 34 g をジメチルホルムアミ ドとメタノールとの混合液から再結晶して、 標題化合物 1 . 8 9 gを白色針状結晶として得た。 m. p. 1 8 2〜 1 8 4で
]H NMR ；実施例 5 0と同じ。
〔 〕 2 D° — 8 9. 8 2。 （c = 0. 1 0, ジォキサン）
HP LC分析；保持時間 8. 2分、 光学純度 1 0 0 %e e.
分析条件：実施例 5 0と同じ。
実施例 5 2
( + ) - ! ! - ( 2—カルボキシェチルチオ） — 2— (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン ： （例 示化合物 1 8 2の光学活性体）
実施例 2で得られた 1 1一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— (7—クロ口 キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジ.ベンズ 〔b, e〕 ォキセ ピンから実施例 5 0と同様の操作により標題化合物を得た。
白色針状結晶
m. p. 1 82〜 1 84。C
Ή NMR (δ, CDC 13-DMSO- d6 ) ; 2. 4 3 ( 2 H, t) , 2. 5 5 - 2. 70 ( 2 H, m) , 4. 84 ( 1 H, d) , 4. 9 9 ( 1 H, s ) , 5. 3 1 (2H, s) , 6. 07 ( 1 H, d) , 6. 78 ( 1 H, d) ， 6 . 84 ( 1 H, d d) , 6. 9 5 ( 1 H, d) , 7. 25 - 7. 3 5 ( 4 H, m ) , 7. 5 2 ( 1 H, d d) , 7. 6 9 ( 1 H, d) , 7. 8 5 ( 1 H, d) , 8. 0 5 ( 1 H, s ) , 8. 25 ( 1 H, d)
〔ひ〕 2 D° + 92. 8 1 ° (c = 0. 1 0, ジォキサン）
H PLC分析：保持時間 1 4. 9分、 光学純度 1 0 0%e e.
分析条件：実施例 5 0と同じ。
実施例 5 3
(-) - 1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ) 一 2— （7—クロ口キノ リン一 2 一ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセドン ： （例示 化合物 1 8 2の光学活性体）
実施例 2で得られた 1 1一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ口 キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒ ドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセ ピンから実施例 5 1 と同様の操作により標題化合物を得た。
白色針状結晶
m. p. 1 8 1〜 1 8 2°C
'Η NMR ；実施例 5 2と同じ。
〔a〕 2 D。 — 9 0. 1 5° (c = 0. 1 0, ジォキサン)
HP LC分析；保持時間 7. 8分、 光学純度 1 0 0 % e e.
分析条件：実施例 5 0と同じ。
参考例 1
7—クロロー 6—フルォロキナルジン
3—クロロー 4一フルォロア二リン 2 9. 1 gの、 水 4 0m l と濃塩酸 62 m 1 との混合溶液に加熱還流下、 クロトンアルデヒド 1 7. 2m lおよび水 2. 6 m 1の混合溶液を 35分間で加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応液をジェ チルエーテルで洗浄し、 次いで水層に塩化亜鉛 27. 2 gを加えて折出した結晶 を濾取し 3 N—塩酸， ィソプロピルアルコール次いでジェチルエーテルで洗浄し た。 結晶を氷水に加え、 濃アンモニア水で pHを約 9に調整した後、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を水洗した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去 して標題化合物 1 0. 7 gを得た。
Ma s s (C I) ； m/z= 1 9 6 (M++ 1 )
参考例 2
7—クロロー 6—フルオロー 2—ホルミルキノ リン
参考例 1で得た 7—クロ口— 6—フルォロキナルジン 1 0. 73 gおよび二酸 化セレン 1 2. 1 7 gをジォキサン 2 1 0m 1 と水 5. 7m l との混合液に懸濁 し 1 3 0°Cで 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を塩化メチレンに溶かし、 有 機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 標題化合物 1 1. 1 9 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 1 0 (M + + 1 )
参考例 3
7—クロロー 6—フルオロー 2—ヒドロキシメチルキノ リン
参考例 2で得た 7—クロ口— 6—フルオロー 2—ホルミルキノ リン 1 1. 1 9 gのメタノール 2 5 Om l懸濁液に、 水素化ホウ素ナトリウム 3 gを加え、 室温 で 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 氷水一塩化メチレンに分液し、 有機層を水洗 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィ一に付し、 標題化合物 7. 8 4 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 1 2 (M++ 1 )
参考例 1、 参考例 2および参考例 3に記したと同様の操作手順により参考例 4 〜 1 2の各標題化合物を得た。
参考例 4
7—クロ口一 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 9 4 ( + + 1 )
参考例 5
6—フルオロー 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； mノ z = 1 7 8 (M+ + 1 )
参考例 6
7—フルオロー 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 7 8 (M+ + 1 )
参考例 7
6—クロ口一 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 9 4 (M+ + 1 )
参考例 8
8—フルオロー 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 7 8 (M+ + 1 )
参考例 9
5, 7—ジクロロー 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 2 8 (M+ + 1 )
参考例 i 0
6ーェチルー 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 8 8 (M+ + 1 )
参考例 1 1 5—クロ口一 6—フルオロー 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 1 2 (M+ + 1 )
参考例 1 2
6ーメ トキシ一 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 9 0 (M+ + 1 )
参考例 1 3
7—ヒ ドロキシキナルジン
参考例 1 と同様の方法により得た 7—メ トキシキナルジン 7. 4 6 gの 4 7% 臭化水素酸溶液を 1 5 0°Cで 1 4時間撹拌した。 反応混合物に氷水を加え、 濃ァ ンモニァ水で pHを約 8に調整し折出した結晶を酢酸ェチルに溶かし、 有機層を 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 標題化合物 4. 8 g を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 6 0 (M++ 1 )
参考例 1 4
7—ジフルォロメ トキシキナルジン
水酸化力リウム 8. 4 gの水 2 5m 1溶液に、 氷冷撹拌下、 参考例 1 3で得ら れた 7—ヒドロキシキナルジン 4. 8 3 gの塩化メチレン 4 Om 1溶液を加えた 次いで反応液にテトラプチルアンモニゥ厶ブロマイ ド 0. 9 7 gを加えた後、 クロロジフルォロメタンを吹込み、 同温度で 1時間撹拌した。 その反応液を 1 N -水酸化ナトリゥム水溶液および水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 標題化合物 5. 2 8 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 1 0 (M + + 1 )
参考例 1 5
7—ジフルォロメ トキシ_一 2—ヒ ドロキシメチルキノ リ ン
参考例 1 4で得られた 7—ジフルォロメ トキシキナルジンから、 参考例 2およ び参考例 3と同様にして標題化合物を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 2 6 (M + + 1 )
参考例 1 6 3—シァノ一 o—トルイル酸
3—アミノー 0— トルィル酸 3 gの酢酸 8m 1、 硫酸 8. 3 gおよび水 6. 5 m 1混合溶液に、 氷冷撹拌下、 亜硝酸ナトリウム 1. 5 gの水 2m 1溶液を 1. 5時間で滴下した。 次いで、 酢酸 3. 21111、 硫酸0. 4 gおよび水 5. 6m 1 を追加した後、 反応混合液を濾過し、 反応濾液を調整した。 一方、 硫酸銅， 5水 和物 5. 9 gの水 1 2. 7m l溶液に、 室温撹拌下、 シアン化カリウム 6. 5 g の水 1 2. 7m 1溶液を滴下し、 次いで炭酸水素ナトリウム 2 1. 5 gおよびト ルェン 7 0 m 1を加えた。 この反応溶液に上記の反応濾液を氷冷撹拌下、 1時間 で滴下した後、 8 0でで 3 0分間撹拌した。 反応終了後 1 N—塩酸で pHを約 3 に調整し折出した結晶を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水炭酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 標題化合物 3. 8 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 6 2 (M++ 1 )
参考例 1 7
3—シァノー 0—トルィル酸メチ
参考例 1 6で得られた 3—シァノー 0—トルィル酸 3. 2 gおよび濃硫酸 0. 5m 1のメタノール 2 5m 1溶液を 2日間、 加熱還流した。 この間、 メタノール 5m lおよび濃硫酸 0. 5m lを 2回追加した。 溶媒を留去後、 残渣を酢酸ェチ ルに溶かし、 有機層を飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 続いて飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 2. 6 2 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m z = 1 7 6 (M++ 1 )
参考例 1 8
4ーブロモー 0—トルィル酸メチル
4一プロモトルイル酸から参考例 1 7と同様にして、 標題化合物を得た。 Ma s s (C I ) ； m/z = 2 2 9 ( ++ 1 )
参考例 1 9
4ーメ トキシー 0— トルィル酸メチル
4ーブロモー 0— トルィル酸メチル 5 gのジメチルホル厶ァミ ド 2 0 m 1溶液 に、 2 8 %ナトリウムメチラートメタノール溶液 1 2. 6 gおよびヨウ化銅 4. 2 gを加え 2時間加熱還流した。 反応混合物に 1 N—塩酸を加えて、 pHを約 2 に調整し、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 次いで無水 硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィ一に付して、 標題化合物 2. 4 7 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 8 1 (M + + 1 )
参考例 2 0
4一シァノ一 0— トルィル酸メチル
参考例 1 8で得た 4—ブロモー 0一トルィル酸メチル 1 gのジメチルホルムァ ミ ド 0. 7m l溶液に、 シアン化第一銅 0. 5 gを加え、 6時間加熱還流した。 次いで、 反応混合物に水 2. 6m l、 濃塩酸 0. 5m 1および塩化第二鉄 1. 7 5 gを加え、 6 0〜7 (TCで、 3 0分間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽 出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 その 溶液から溶媒を留去して、 標題化合物 0. 7 6 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 1 7 6 ( ++ 1 )
参考例 2 1
2—プロモメチルー 4—シァノ安息香酸メチル
参考例 2 0で得た 4ーシァノー 0—トルィル酸メチル 7. 5 gの四塩化炭素 5 0 m 1溶液に過酸化ベンゾィル 1. 0 gおよび N—ブロモコハク酸イミ ド 8. 0 gを加え、 8時間加熱還流した。 この間に、 N—プロモコハク酸イミ ド 3 gを追 加した。 得られた反応混合液を濾過し、 瀘液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 その溶液から溶媒を留去して、 標題化合物の粗製物 2 0 g を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 5 4 (M++ 1 )
参考例 2 2
4—シァノー 2— （4ーヒドロキシフエノキシ) メチル安息香酸メチル 参考例 2 1で得た 2—プロモメチルー 4—シァノ安息香酸メチル 2 0 gおよび ハイ ドロキノン 1 4. 2 gのジメチルホルムァミ ド 6 0m 1溶液に炭酸力リゥム 5. 9 gおよび触媒量のヨウ化カリウムを加えて、 9 0。Cで 3時間撹拌した。 反 応液から溶媒を減圧留去した後、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 その溶液から溶媒を留去 して、 標題化合物 9. 5 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 8 4 (M + + 1 )
参考例 2 3
4—シァノ一 2— (4—ヒ ドロキシフエノキシ） メチル安息香酸
参考例 2 2で得た 4—シァノ— 2— ( 4—ヒドロキシフエノキシ） メチル安息 香酸メチル 9. 5 gのメタノール 8 Om l溶液に 3 N—水酸化ナトリゥ厶水溶液 2 0m lを加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 濃硫酸で pHを約 2に調整した。 折出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 その溶液から溶媒を留去して、 標題化合物 5. 2 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 7 0 (M++ 1 )
参考例 2 4
2— （4—ァセトキシフエノキシ） メチルー 4—シァノ安息香酸
参考例 2 3で得た 4一シァノ— 2— （4ーヒドロキシフエノキシ） メチル安息 香酸 5. 2 gのピリジン 1 5. 6m 1溶液に、 氷冷撹拌下、 無水酢酸 5. 5m l を加えて、 同温度で、 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 濃塩酸で p Hを約 2に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 次いで、 有機層を飽和食塩水、 1 N -塩酸、 更に、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して、 標題化合物の粗製物 5. 3 6 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 3 1 2 (M++ 1 )
参考例 2 5
2—ァセトキシー 8—シァノー 1 1 一ォキソ一 6， 1 1 -ジヒドロジべンズ 〔 b, e) ォキセピン
参考例 2 4で得た 2— (4—ァセトキシフエノキシ） メチルー 4—シァノ安息 香酸 5. 3 6 gの塩化メチレン 8 0m l溶液に、 無水トリフルォロ酢酸 3 m 1お よびトリフルォロボランージェチルエーテル複合体 0. 4 8 gを加え、 室温で 8 時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で中和し 、 折出した結晶をクロ口ホルムで抽出した。 次いで、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付して、 標題化合物 2. 8 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 9 4 (M + + 1 )
参考例 2 6
8—シァノ一 2—ヒドロキシー 1 1 —ォキソー 6， 1 1 ージヒドロジべンズ 〔 b, e〕 ォキセピン- 参考例 2 5で得た 2—ァセトキシ- 8—シァノー 1 1 ーォキツー 6， 1 1—ジ ヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 2. 8 gのメタノール 3 Om 1溶液に、 3 N—水酸化ナトリウム水溶液 6m lを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応終了後 、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 濃塩酸で pHを約 2に調整した。 折出し た結晶を濾取し、 酢酸ェチルに溶かし、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 その溶液から溶媒を留去して、 標題化合物 2. 3 5 gを 得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 5 2 ( ++ 1 )
参考例 2 1から参考例 2 6に記したと同様の操作手順により参考例 2 7〜2 9 の各標題化合物を得た。
参考例 2 7
8—ブロモー 2—ヒドロキシー 1 1一ォキソ一 6， 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔 b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 3 0 5 (M++ 1 )
参考例 2 8
2—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一 1 1一ォキソ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 5 7 (M + + 1 )
参考例 2 9
アーシァノ一 2—ヒドロキシ一 1 1一ォキソ一 6， 1 1 ージヒドロジべンズ ί b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 5 2 (M + + 1 )
8 g 参考例 3 0
2—メ トキシー 1 0—メチルー _1 1 一ォキソ一 6， 1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔 b, e ォキセピ
参考例 2 1から参考例 2 3、 および参考例 2 5に記したと同様の操作手順によ り、 標題化合物を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 5 5 (M + + 1 )
参考例 3 1
2—ヒドロキシー 1 0ーメチル一 1 1一ォキソ一 6, 1 1 ：ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン
参考例 3 0で得た 2—メ トキシー 1 0—メチルー 1 1 一ォキソ— 6, 1 1 ージ ヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 3. 3 9 gの 4 7%臭化水素酸 1 7m 1懸 濁液を 4時間加熱還流した。 反応混合物を氷水中に加え、 折出した結晶を濾取し た。 結晶を 3 %水酸化ナトリウム水溶液 1 8 0m lに溶かし、 不溶物を濾去した 。 濾液の pHを 1 N—塩酸で約 6に調整し、 折出した結晶を濾取後、 結晶を酢酸 ェチルに溶かし、 有機層を水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 標題化合物 1 . 2 2 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 2 4 1 (M + + 1 )
参考例 3 2
2—ヒドロキシ一 1 1 一才キリー 6, 1 1 ージヒ ドロジべンズ 〔b， e〕 ォキ セピン
参考例 2 5および 3 1に記したと同様の操作手順により標題化合物を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 22 7 (M + + 1 )
参考例 3 3
2—ヒドロキシ _一 8 -ョードー 1 1—ォキソー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ （： b, e〕 ォキセピン
参考例 2 7で得た 8—プロモー 2—ヒドロキシー 1 1 一才キソ- 6, 1 1 —ジ ヒドロジベンズ 〔 ， e〕 ォキセピン 3. 3 gのへキサメチルリン酸トリアミ ド 3 3m l溶液に、 ヨウ化銅 （ I ) 1 0. 3 5 gおよびヨウ化力リウ厶 2 6. 9 g を加え、 窒素気流下、 1 6 0でで 4時間攪拌した。 その反応液に水 3 0 Om lお よび酢酸ェチル 4 0 0 m 1を加えた後、 有機層を分液し水洗して、 無水硫酸ナト リゥ厶で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルムで洗浄して標題 化合物 1. 4 2 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 3 5 3 (M + + 1 )
参考例 3 4
2 - (7—クロ口一 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1 —ォキ ソー 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン
参考例 3で得た 7—クロロー 6—フルオロー 2—ヒドロキシメチルキノ リン 3 gの塩化メチレン 7 0m l懸濁液に、 氷冷撹拌下、 塩化チォニル 2m 1を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。
次いで、 得られた濃縮残渣に， 2—ヒドロキシー 1 1一ォキソ一 6, 1 1 —ジ ヒドロジベンズ 〔ゎ， e〕 ォキセピン 3. 2 1 gおよび炭酸カリウム 3. 9 4 g のジメチルホルムアミ ド 2 8m 1懸濁液を加え、 9 0°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物に氷水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を水、 1 N-水酸化ナ トリウム水溶液、 更に水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 標題化合 物 2. 5 8 を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 2 0 (M++ 1 )
参考例 3 5
2 - (7—クロロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1—ヒド 口キシ一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン
参考例 3 4で得た 2— （ 7—クロロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ ト キシ一 1 1 —ォキソ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 2. 5 8 gのメタノール 7 0m 1懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム 0. 5 gを加え、 室 温で 1 1時間撹拌した。 撹拌の間に、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 3 5 gを 2回 追加した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に氷水を加え、 塩化メチレンで 抽出した。 次いで有機層を水洗後無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥し溶媒を留去した。 得られた固体を塩化メチレン一へキサン混合液で洗浄して、 標題化合物 1. 8 7 gを得た。 Ma s s (C I ) ； m/z = 4 22 (M + + 1 )
参考例 3 4及び参考例 3 5に記したと同様の操作手順により、 参考例 3 6〜5
3の各標題化合物を得た。
参考例 3 6
2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1—ヒドロキシ一 6, _1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 0 4 (M + + 1 )
参考例 3 7
2 - ( 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ - 1 1ーヒ ドロキシー 6 , 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； mXz = 3 8 8 (M + + 1 )
参考例 3 8
_2_ - ( 7—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒドロキシー 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 3 8 8 (M++ 1 )
参考例 3 9
2 - ( 6—クロ口キノ リン一 2—ゴル） メ トキシー 1 1ーヒドロキシ一 6 , 1 1—ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I) ； m/z = 4 0 4 (M + + 1 )
参考例 4 0
2— （7—ジフルォロメ トキシキノ リンー 2—ィル） メ トキシ一 1_1—ヒドロ キシー 6， 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 3 6 (M++ 1 )
参考例 4 1
2 - ( 8—フルォロキノ リン一 2—ィル) メ トキシ一 1 1ーヒドロキシ一 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 3 8 8 (M + + 1 )
参考例 4 2
2— (5,— 7—ジクロロキノ リン一 一ィル） メ トキシー 1 1—ヒドロキシ' 6, 1 1—ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 3 8 (M + + 1 )
参考例 4 3
2 - ( 6ーェチルキノ リ ンー 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒ ドロキシー 6, 1 1ージヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 3 9 8 (M + + 1 )
参考例 4 4
1 1 -ヒ ドロキシー 2— （ 6—メ トキシキノ リ ンー 2—ィル） メ トキシー 6, _ 1 1ージヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 0 0 (M++ 1 )
参考例 4 5
1 1ーヒ ドロキシー 2— （キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒ ド ロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I) ； m/z = 370 (M++ 1 )
参考例 4 6
2— （7—クロ口キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒ ドロキシ一 1 0 - メチル一 6, 1 1—ジヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 1 8 (M + + 1 )
参考例 4 7
2 - (7—クロ口キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシー 1 1—ヒ ドロキシ一 8—メ トキシー 6, 1 1—ジヒ ドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 34 (M++ 1 )
参考例 4 8
8—ブロモー 2— (7—クロ口キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシ一 】 1一 _ヒ ドロ キシー 6, 1 1—ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 82 (M + + 1 )
参考例 4 9
2 - ( 7一クロ口キノ リ ン一 2—ィル) メ トキシ一 7—シァノー 1 1—ヒ ドロ キシ一 6, 1 1—ジヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン Ma s s (C I ) ； m/z = 4 2 9 (M + + 1 )
参考例 5 0
2 - ( 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 8—シァノー 1 1ーヒドロ キシ一 6, 1 1—ジヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 2 9 (M + + 1 )
参考例 5 1
2— （5—クロロー 6—フルォロキノ リンー 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒド 口キシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I) ； m/z = 4 22 (M + + 1 )
参考例 5 2
2— ( 7—クロロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシーア一シァノ — 1 1ーヒドロキシー 6 , 1 1ージヒドロジべンズ 〔 b , e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 4 7 (M++ 1 )
参考例 5 3
2 - (7—クロロー 6 -フルォロ _キノリン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒド 口キシー 8—ョード一 6. 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； mZz = 54 8 (M + + 1 )
参考例 54
2— ( 7—クロ口キノ リンー 2—ィル) メ トキシー 8—メ トキシカルボニルメ チルチオ一 1 1一ォキソ一 6, 1 1_：：ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 参考例 34と同様にして得られた 8—プロモー 2— （7—クロ口キノリン一 2 —ィル） メ トキシ一 1 1—ォキソ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキ セピン 2. 27 gおよびチォグリコール酸メチル 0. 74m lのアセトン 1 0 0 m l溶液に炭酸カリウム 1. 1 5 gを加え、 窒素気流下、 2時間加熱還流した。 反応中にチォグリコール酸メチル 0. 74 gおよび炭酸カリウム 1. 1 5 gを追 加した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 1 N—塩酸で pH を約 8にした。 折出した結晶をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付して標題化合物 2. 4 1 gを得た。 Ma s s (FAB) ； m/z = 5 0 7 (M + + 1 ) ,
参考例 5 5
8一カルボキシメチルチオ一 2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ — 1 1一ォキソ一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
参考例 54で得た 2— (7—クロ口キノ リン— 2—ィル） メ トキシー 1 1—ォ キリー 6, 1 1—ジヒ ドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン 2. 3 l gのメタノー ル 6 0m l溶液に、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 5. 7m lを加え、 6時間加 熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 1 N—塩酸で p Hを約 4に調整した。 折出した結晶を瀘取し、 メタノールから再結晶して、 標題 化合物を得た。
Ma s s (FAB) ； m/z = 4 92 (M + + 1 )
参考例 5 6
8一カルボキシメチルチオ一 2— （7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシ 一 1 1—ヒ ドロキン一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 参考例 5 5で得られた化合物から、 参考例 3 5と同様の方法によって標題化合 物を得た。
Ma s s (FAB) ； m/z = 4 94 (M++ 1 )
参考例 5 7
2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1—ォキソー 8— （テト ラゾールー 5—ィル） 一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b， e〕 ォキセピン 参考例 34と同様の方法によって得られた 2— （7—クロ口キノ リン— 2—ィ ル） メ トキシ一 8—シァノー 1 1一ォキソ一 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン 1. 0 7 gのキシレン 30m 1懸濁液にアジ化トリメチル錫 1. 0 3 gを加え、 1 3時間加熱還流した。 反応液に濃塩酸 l m lを加え、 1 N—水 酸化ナトリウム水溶液で pHを約 4に調整して折出した結晶を瀘取した。 結晶を クロ口ホルム一メタノール混合液に溶かし、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリゥ厶で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付して、 標題化合物 1. 25 gを得た。
Ma s s (E I ) ； m/z = 4 6 9 (M+) 参考例 5 8
2— （ 7—クロ口キノ リ ン-- 2—^) メ トキシー 1 1 —ヒ ドロキシー 8 — ( テトラゾールー 5—ィル） 一 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 参考例 5 7の化合物から参考例 3 5と同様の方法によって標題化合物を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 7 2 (M++ 1 )
参考例 5 7および参考例 3 5に記したと同様の操作手順により、 参考例 5 9お よび 6 0の各標題化合物を得た。
参考例 5 9
2 - (7—クロ口キノ リ ン一 2—ィル） メ トキシー 1 1—ヒ ドロキシ一 7— C テトラゾール一 5—ィル） 一 6, 1_ 1—ジヒ ドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン Ma s s (FAB) ； m/z = 4 7 2 (M++ 1 )
参考例 6 0
1 1 ーヒ ドロキシー 2— （キノ リ ンー 2—ィル） メ トキシー 8— (テトラゾ一 ルー 5—ィル） 一 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 3 8 (M++ 1 )
参考例 6 1
2— （ 7—クロロー 6—ェチルチオキノ リ ン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1 一才 キソー 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン
2 - ( 7—クロロー 6—フルォロキノ リ ン一 2—ィル） メ トキシー 1 1 ーォキ ソー 6, 1 1 —ジヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 2. O gのジメチルホル ムアミ ド溶液 8 Om 1にェチルメルカブタン 0. 3 7m 1 と炭酸カリウム 1. 1 2 gを加え、 9 0°Cで 4時間攪拌した。
冷却後析出する結晶を濾取し、 水洗、 次いでクロ口ホルム一へキサン （ 1 : 4 ) 混液で洗浄し標題化合物 1. 3 3 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 6 2 (M++ 1 )
参考例 6 2
2 - ( 7—ク on- 6ーェチルチオキノ リ ン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1 ーヒ ドロキシー 6, 1 1 —ジヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン
参考例 6 1で得た化合物から、 参考例 3 5と同様の方法によって標題化合物を ザナ/'
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 6 4 (M + + 1 )
参考例 6 3
1 1— ( 2—力ルバモイルェチルチオ） 一 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2—ィ ル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン
実施例 2で得た 1 1一 （2—カルボキシェチルチオ） — 2— （7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6 , 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 1. 9 9 gのテトラヒドロフラン 3 3m lに、 1 , Γ 一カルボニルジイミダブ ール 0. 9 8 gを加え、 室温で 4時間撹拌した。 次いで、 濃アンモニア水 4 m l を加え、 室温で 1 0分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に水を加えて 、 結晶を濾取し、 結晶をクロ口ホルムに溶かした。 このクロ口ホルム溶液を水洗 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた固体をアセトン一へ キサン混合液で洗浄して、 標題化合物 1. 9 9 gを得た。
Ma s s (C I) ； m/z = 4 9 1 (M + + 1 )
参考例 64
2 - ( 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1一 （ 2—シァノエチル チォ） - 6, 1 1—ジヒド、ロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン
参考例 6 3で得た 1 1— ( 2—力ルバモイルェチルチオ） 一 2— （7—クロ口 キノリン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセ ピン 1 , 78 gのジメチルホルムァミ ド 1 4m 1溶液に、 氷冷撹拌下、 ォキシ塩 化リン 1. 35m 1を 4 0分間で滴下し、 同温度で 3 0分間撹拌した。 反応混合 物を 1 %水酸化ナトリウム水溶液 25 0 m lに加え、 折出した結晶を濾取し、 結 晶をクロ口ホルムに溶かした。 次いで、 このクロ口ホルム溶液を水洗し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去して、 標題化合物 1. 6 2 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 73 (M++ 1 )
参考例 6 5
1 1— ( 2ーシァノエチルチオ） 一 2— (キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6 , 1 1ージヒドロジベンズ ！: b， e〕 ォキセピン
実施例 1 1で得られた化合物から参考例 6 3および参考例 64に記したと同様 の操作手順により標題化合物を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 3 9 (Μ +十 1 )
参考例 6 6
2 - ( 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1一 (|_一シァノエトキ シ） 一 6， 1 1 ージヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン
参考例 3 6で得た 2— (7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1 -ヒ ドロキシ一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 1. 5 gの塩化メ チレン 3 0 m 1懸濁液に、 氷冷撹拌下、 塩化チォニル 0. 2 7m lを加え、 同温 度で 4 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣を塩化メチレン 1 2m l に溶かした後、 氷冷撹拌下、 エチレンシアンヒドリン 0. 8 1 m 1およ びトリエチルァミ ン 0. 9 4m lを加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応混合 物を水洗し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた 固体をジェチルエーテル—へキサン混合液で洗浄して、 標題化合物 1. 3 1 gを 得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 5 7 (M++ 1 )
参考例 6 7
1 1 —シァノメチルチオ一 2— （キノ リンー 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1— ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
参考例 4 5で得た 1 1—ヒドロキシー 2— （キノ リンー 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1 —ジヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 2. 2 2 gのトリフルォロ酢 酸 2 0m 1および塩化メチレン 1 0m l混合溶液に、 氷冷撹拌下メルカプトァセ トニトリル 0. 4 4 gを加え同温度で 1. 5時間撹拌した。 反応混合液を減圧濃 縮して得た残渣を酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れた粘稠残渣をジェチルエーテルで結晶化して、 標題化合物 1. 2 3 gを得た。
Ma s s (C I ) ； /z = 4 2 5 (M + + 1 )
参考例 6 8
2一 （ 2—アミノエチルチオ） 一 2— (7—ク p口キノリン一 2—ィル） メ ト キシ一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 参考例 3 6で得た 2— ( 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 1 1 ーヒ ドロキシー 6, 1 1 —ジヒ ドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン 1 gのトリフルォ 口酢酸- 7m 1および塩化メチレン 5. 6m 1混合溶液に、 氷冷撹拌下、 2—アミ ノエタンチオール 0. 1 9 gを加え、 同温度で 2時間撹拌した。 反応混合物に氷 水を加え、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液で中和して得られた結晶を濾取した後 、 この結晶を塩化メチレンに溶解し、 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 対して、 標題化合物 0. 5 8 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 6 3 (M + + 1 )
参考例 6 9
1 1 ― ( 2—アミノエチルチオ） 一 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6 , 1 1 ージヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン
参考例 4 5で得られた 1 1 ーヒドロキシー 2— （キノ リン— 2—ィル） メ トキ シー 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピンから参考例 6 8と同様の 方法によって、 標題化合物を得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 2 9 (M + + 1 )
参考例 7 0 '
1 1 —ヒドロキシイミノー 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6 , 1 1 — ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
参考例 3 4と同様の方法によって得られた 2— （キノリンー 2—ィル） メ トキ シー 1 1—ォキソ一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ ！; b， e〕 ォキセピン 5 gおよ び塩酸ヒドロキンルァミ ン 9. 4 6 gのピリジン 1 5 0m l溶液を 2 0時間加熱 還流した。 反応混合物を氷水 1. 2リツ トルに加え、 折出した結晶を濾取した後 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物 1. 9 6 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 3 8 3 (M + + 1 )
参考例 7 1
1 1一ァセチルチオ一 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
参考例 3 6で得た 2— （アークロロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1 —ヒ ドロキシ一 6, 1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 7. 0 3 gのト リ フルォロ酢酸 5 8m lおよび塩化メチレン 3 Om lの混合溶液に、 氷冷撹拌下、 チォ酢酸 1. 2 5m lを加え、 同温度で 3時間撹拌した。 反応混合物に氷水 3 0 Om lを加え、 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液で中和して折出した結晶を濾取し 、 この結晶を塩化メチレンに溶かした。 次いでこの有機層を水洗し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付して、 標題化合物 4. 6 gを白色粉末として得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 6 2 (M++ 1 )
参考例 7 2
2— （ 7—クロ口キノ リン一 2 -ィル） メ トキシ一 1 1 —メルカプト一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン
参考例 7 1で得られた 1 1 一ァセチルチオ一 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2— ィル） メ トキシー 6. 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン 3. 4 9 g のエタノール 6 6m l溶液に、 1 N—水酸化ナトリウ厶水溶液 1 9m lを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に水 2 5 0 m lを加え、 1 N—塩酸で pHを 約 4に調整した。 折出した結晶を塩化メチレン 3 0 0 m lに溶かし、 有機層を水 洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 標題化合物 3. 0 3 g を粗製物として得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 4 2 0 (M+ + 1 )
参考例 7 3
2 - ( 7—クロロ一 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシー 8—ョード — 1 1— ( 2—テトラヒドロビラニルォキシ) 一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔 b, e〕 ォキセピン
参考例 5 3で得た、 2— （7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1ーヒドロキシ一 8—ョードー 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e 〕 ォキセピン 1. 5 6 gの塩化メチレン 5 0m 1溶液に、 3, 4 -ジヒドロ— 2 H—ピラン 2. 4 gおよび p— トルエンスルホン酸ピリジニゥ厶 0. 1 4 gを加 え、 室温下、 1 3. 5時間攪拌した。
反応中に、 3, 4—ジヒドロー 2—ピラン 8 m 1、 p—トルエンスルホン酸ピ リジニゥ厶 0. 8 gおよびテトラヒ ドロフラン 1 0 0m lを追加した。 反応終了 後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣を塩化メチレン 1 0 0m lに溶解した。 次いで、 この塩化メチレン溶液を飽和炭酸水素ナトリゥ厶溶液および水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ—に付し、 標題化合物 1. 3 7 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 6 3 2 (M+ + 1 )
参考例 7 4
2 - (7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル） メ トキシー 8— (2— ァセチルェチル） 一 1 1 一 （ 2—テトラヒドロビラニルォキシ） 一 6, 1 1—ジ ヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン
参考例 7 3で得られた 2— （ 7—クロロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 8—ョードー 1 1一 （2—テトラヒドロビラニルォキシ） 一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔1), e〕 ォキセピン 1. 3 6 gのァセトニトリル 2. 5 m 1溶液に、 （±) — 3—ブテン一 2—オール 0. 2 g、 酢酸パラジウム （ I I ) 1. 4mgおよびトリェチルァミン 0. 2 7 gを加え、 5. 5時間加熱還流した 。 この反応液に、 塩化メチレン 6 0m 1および氷水 6 Om 1を加えた後、 有機層 を分液し、 水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ—に付し、 標題化合物 0. 7 6 gを得た。
Ma s s (C I ) ； m/z = 5 7 6 (M+ + 1 )
参考例 7 5
2— （7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル） メ トキシー 1 1ーヒド 口キシ— 8— （2—ァセチルェチル） 一 6, 1 1ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン
参考例 7 4で得られた 2— ( 7—クロロー 6—フルォロキノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 8— ( 2—ァセチルェチル） 一 1 1 — ( 2—テトラヒドロビラニルォ キシ） 一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 0. 7 3 gのジォキ サン 5m 1および水 2m 1の混合溶液にトリフルォロ酢酸 0. 0 2m lを加え、 室温下 1 5分攪拌し、 次いで、 酢酸 4 m lを加え、 1 0時間攪拌した。 その反応 液に水 8 Om lを加え、 不溶物を濾取した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 その 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去,後、 残渣をァセト ンとエーテルとの混合液で洗浄し、 標題化合物 0. 4 1 gを得た。
Ma s s (C I) ； m/z = 492 (M+ + 1 )
試験例 1
ロイコ トリエン D4受容体結合試験
く受容体標品の調製〉
受容体標品としてモルモッ トの肺細胞膜画分を使用した。 膜画分の調製法は、 Ahnらの方法 （Ahn, H. S. &Ba r n e t t, A. ( 1 986 ) Eu r . J. Pha rma c o l. , 1 27， 1 53. ) に従った。 ハートレイ系雄性 モルモッ ト （体重 400〜500 g、 日本エスエルシー社供給） を放血致死させ た後、 肺を摘出し、 肺動脈より生理食塩水 （大塚製薬） にて灌流した。 摘出した 肺は直ちに、 あるいは一 8 (TCで凍結保存した後、 細かく切断し、 これに 1 0倍 量の 1 0mM P I PES. 1 0 mM MgC l 2、 1 OmM C a C 12、 5 OmM Na C 1 (pH7. 4 ) 緩衝液を加え、 ホモジナイザー （ャマト社製、 LP— 4 1 C型） で懸濁液とした。 ガーゼで濾過した後、 超遠心機 （日立社製、 70 P— 72型） にて 50, 000 g, 1 0分間遠心分離し、 膜画分を沈殿させ た。 二度洗浄した後、 同緩衝液で懸濁し、 受容体標品とした。 蛋白質濃度の測定 は、 牛血清アルブミンを標準蛋白質として L owr y法 （L owr y, 〇， H. e t a 1. (1 95 1) J. B i o l. Ch em. , 1 93, 265. ) にて 行った。 調製した標品 （蛋白質量 1 0〜25mg/m 1 ) は、 一 80 °Cで凍結保 存じ、 実験に使用した。
〈ロイコトリェン D 4受容体結合試験〉
ロイコトリェン D4 (LTD 4) 受容体結合試験は、 〇' Su 1 1 i vanら の方法 （〇' Su l l i van, B. P. &Mong, S. ( 1 989 ) Mo 1 . Pha rma c o l. ， 35， 795. ) に従って行った。 受容体標品は 1 0 mM P I PES, 1 OmM MgC "、 1 OmM C a C 12、 5 OmM Na C 1 (pH7. 4) 緩衝液にて希釈し、 蛋白質量として 0. 42mgZml を使用した。 ラベル化合物として、 LTD4受容体に特異的に結合する [ 3H] I C I一 1 986 1 5 (Du Pon t社製、 60 C i /mm o 1 ) を使用した 。 [ 3H] I C I— 1 986 1 5および被験化合物はジメチルスルホキシド溶液 とし、 受容体希釈液中に 1 50量 （ 2容量 づっ添加した。 反応液 500
1を 25°Cで 40分間ィンキュベートした後に、 セルハーべスター （B r an d e 1社製、 M— 3 OR型） を用い、 ガラス繊維濾紙 （Wha tma n, GF/B 型） にて濾過した。 濾紙は氷冷した 1 0 OmM Na C 1— 5 OmMリン酸緩衝 液 （pH7. 5) 1 Om 1で洗浄し、 液体シンチレ一ター （ナカライテスク社製 、 クリアブル I) 9m 1中で 2分間超音波処理した後、 液体シンチレーシヨン力 ゥンター （Pa c ka r d社製、 2000 C A型） にて放射活性を測定した。 I C I - 1 986 1 5の解離定 ¾を求める実験では、 [ 3H] I C I— 1 986 1
5は 0. 1〜2 nM、 非放射性 I C I— 1 986 1 5は 1 0 Mを使用した。 各 被験化合物の阻害定数を求める実験では、 [ 3H] I C I— 1 986 1 5を約 0 . 21 1^1、 化合物を0. 1 ρΜ〜0. ImMの濃度で使用した。
〈受容体結合試験のデータ解析〉
I C I - 1 986 1 5の解離定数 （Kd) および各試験化合物の結合阻害定数
(K i ) は、 次に示す数式 （A)、 (B) 及び （C) により求めた。
B/F= (Bma X- B) /K d (A)
K i = I C so/ ( 1 + [L] /Kd) (B) pK i =- 1 o gK i (C) 式中、 B ：受容体に結合した標識体 [ 3H] 濃度、 Bmax：標識体 [ 3H] の最大受容体結合濃度、 F：受容体に結合していない標識体 [ 3H] の濃度、 [ L] ：標識体 [ 3H] の濃度、 1 (：5。：標識体 [ 3«：] の受容体結合を 50%阻 害する化合物の濃度、 pK i ： K iの逆数の対数値を示す。
試験例 2
ロイコ トリェン D 4誘発気道狭窄試験 〈実験動物〉
ハートレイ系雄性モルモッ ト （体重4 0 0〜6 0 02、 日本エスエルシー社供 給） を使用し、 すべて恒温 （ 2 3 ± 2 °C) 、 恒湿 （ 5 5 ± 1 0 °C) の条件で飼育 した。 動物は実験の 24時間前に絶食したものを使用した。
く使用薬物〉
LTD4 (フナコシ） は生理食塩水 （大塚製薬） に溶解して使用した。 被験化 合物は 0. 5 %カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁して使用した。
く操作方法〉
Ko n z e t t a n d Ro s s l e r法 (Ko n z e t t, H. a n d R o s s 1 e r , R. Na un yn S c hm i e d e b e r g s ( 1 9 4 0 ) A r c h. Exp. P a t h o l . Ph a rma c o l . , 1 9 5, 7 1. ) に 従った。 モルモッ トをウレタン （ 1. 5 gZkg, i . p. ) 麻酔後、 背位に固 定した。 気管を切開し、 ø型力ニューレを挿入して小動物用人工呼吸器 （シナノ 製作所， SN— 4 8 0 - 7) に接続した。 肺への負荷圧 1 0 cmH20、 送気量 5m l /s t r o k e. 6 0 s t r o k e s/m i nで陽圧的に人工呼吸を行つ た。 気道への送気量を気管力ニューレに接続した差圧トランスデューサー （日本 光電， TU— 24 1 Tおよび TP— 6 02 T) で測定し、 レクチグラフ （日本光 電， WT- 6 4 5 G型） 上に記録した。
LTD4 ( 0. 5 H g/k g/0. 5m 1 ) は総頸静脈に挿入した力ニューレ から静脈内投与 （ i . v. ) し、 気道収縮を惹起させた。 この後、 1 0分後に被 験化合物を経口投与 （P. 0. ) し、 1時間後に再び LTD4を静脈内投与 （ i . v. ) して気道収縮を惹起させた。 結果は被験化合物投与前の気道収縮反応に 対する抑制率で示した。
試験例 1の結果を表 1 9に、 試験例 2の結果を表 2 0に示す。 表 1 9 ；ロイコトリェン D4受容維合! 果 纖化 pKi値 纖化^) pKi値 嗣 1の化^) 9. 5 3の化^! 8. 3
9. 1 8. 6
8. 5 i26の化^) 8. 8 势 の化^) 8. 8
Figure imgf000107_0001
8. 3
8. 5 m i 30の化^) 8. 7 n 2の化^] 8. 3 m i31の化^！ 8. 7 3の化^) 9. 1 ¾W39の化^! 8. 7 4の化^) 8. 5 mi40の化^) 8. 6
»M15の化^ J 9. 2 i41の化^) 8, 9 謹例 1 6の化^) 9. 2 ^Μ<148の化^！ 9. 7 ii 7の化^! 8. 8 mi50の化^) 1 0. 1 麵列 1 8の化^) 9. 7 mi51の化^！ 8. 9
9の化^) 9. 3 mi52の化^) 9. 5
Figure imgf000107_0002
の化^! 9. 2 mi53の化^! 8. 4
9. 1 8. 2 化^] A: 5— 〔 〔2— 〔 〔4一 （2—キノリニルメトキシ） フエノキシ〕 メ チル〕 フエニル〕 メチル〕― 1 H—テトラゾール （RG 12525 ； J. Me d. Chem. ， 1990, 33， 1 1 94) 表 20；ロイコトリェン D4誘 ¾^ίϊ狭^ »§果
Figure imgf000108_0001
化^ A: 5- 〔 〔2— 〔 〔4一 （2—キノリニルメトキシ） フエノキン〕 メ チル〕 フエニル〕 メチル〕 一 1 H—テトラゾール （RG 12525； J. Me d. Chem. , 1990， 33, 1194) 産業上の利用可能性
本発明の式 （ I) で表わされる化合物は強力なロイコトリェン拮抗作用を有し 、 抗アレルギー薬および抗炎症薬として極めて有用である。
その目的のための投与形態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤、 シロップ剤などによる経口投与、 あるいは、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 坐剤、 （吸入剤、 エアゾール剤） などによる非経口投与が挙げられる。 その投与 量は年齢， 体重， 症状ならびに投与形態および投与回数などによって異なるが、 通常は成人に対して 1日約 1乃至 1, 00 Omgを 1回または数回に分けて投与 する。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
(R' ) m (R2 )
Figure imgf000109_0001
〔式中、 R1 はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 およびハロ ゲノ低級アルキルチオ基から選ばれる基を示し、 mは 0または 1〜4の整数を示 し、 mが 2〜4のときは R1 ほ相異なっていてもよい。
R2 はハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 カルボ キシ基、 テトラゾールー 5—ィル基、 カルボキシもしくはテトラゾールー 5—ィ ルが置換していてもよい低級アルキル基または低級アルコキシ基または低級アル キルチオ基、 およびアルカノィル低級アルキル基から選ばれる基を示し、 nは 0 または 1 ~4の整数を示し、 nが 2〜4のときは R2 は相異なっていてもよい。
Xは酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基、 式 =CH—または式 =N— 0—を示す
Yは直鎖状または分技鎖状のアルキレン基を示す。
Zはカルボキシ基、 テトラゾールー 5—ィル基、 （テトラゾールー 5—ィル） ァミノカルボニル基、 （テトラゾールー 5 -ィル） カルボニルァミノ基、 式— N H-CO-R3 、 式— NH-S02 — R3 または式一 C 0— NH— S 02 -R3 (式中、 R3 はハロゲンが置換していてもよい低級アルキル基、 またはハロゲン 、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルコ キシ、 ニトロ、 シァノ、 カルボキンもしくはテトラゾールー 5—ィルが置換して いてもよいフ 二ル基を示す） を示す。 pは 0または 1を示す。
^^は単結合または二重結合を示す〕
で表わされるキノ リン誘導体およびその塩。
2 . R 1 がフッ素、 塩素、 メチル、 ェチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメ チル、 メ トキシ、 エトキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 およ び 2 , 2 , 2— トリフルォロエトキシから選ばれる基であり、 mは 0、 1 または 2であり、
R 2 がシァノ、 カルバ乇ィル、 フッ素、 塩素、 臭素、 メチル、 ェチル、 メ トキ シ、 エトキシ、 メチルチオ、 ェチルチオ、 カルボキシ、 テトラゾールー 5—ィル 、 カルボキメチル、 2—カルボキエチル、 カルボキメ トキシ、 2—カルボキエト キシ、 カルボキシメチルチオ、 2—カルボキエチルチオ、 （テトラゾールー 5— ィル） メチル、 2— （テトラゾールー 5—ィル） ェチル、 （テトラゾールー 5— ィル） メ トキシ、 2— （テトラゾールー 5—ィル） エトキシ、 （テトラゾールー 5—ィル） メチルチオ、 2— （テトラゾールー 5—ィル） ェチルチオ、 2—ァセ チルェチルおよび 2—プロパノィルェチルから選ばれる基であり、 nは 0または 1である請求の範囲 1項のキノ リン誘導体およびその塩。
3 . R 1 が塩素またはフッ素であり、 mが 1または 2であり、 nが 0または 1で ある請求の範囲 1項のキノ リン誘導体およびその塩。
4 . Xが酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基または式 = C H—であり、 '
Yが d 〜C 4 のアルキレン基であり、 pが 1であり、
Zがカルボキシ、 テトラゾールー 5—ィル、 トリフルォロアセチルァミノ、 ト リフルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 2—メチルフ ェニルスルホニルァミノ、 4一カルボキシフエニルスルホニルァミノ、 4一 （テ トラゾールー 5—ィル） フエニルスルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホ ニルァミノカルボニル、 フエニルスルホニルァミノカルボニル、 2—メチルフエ ニルスルホニルァミノカルボニル、 4一カルボキシフエニルスルホニルァミノ力 ルポニル、 または 4一 （テトラゾールー 5—ィル） フエニルスルホニルァミノ力 ルポニルである請求の範囲 1〜 3項のいずれか 1項のキノ リン誘導体およびその
5. Xが酸素原子または硫黄原子であり、 Yが C】 〜C3 のアルキレン基であり 、 pが 1であり、 Zがカルボキンまたはテトラゾールー 5—ィルである、 請求の 範囲 1〜 3項のいずれか 1項のキノ リン誘導体およびその塩。
6. 1 1 一 （ 2—カルボキシェチルチオ） — 2— （7—クロ口一 6—フルォロキ ノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピ ン、
1 1 - (2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ口キノ リン— 2 -ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
1 1 - ( 2一カルボキシェチルチオ） 一 2— （ 6—フルォロキノ リン一 2—ィ ル） メ トキシー 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
1 1 — ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—フルォロキノ リン一 2—ィ ル） メ トキシー 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
1 1一 （2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （ 6—クロ口キノ リンー 2-ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒド ϋジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン、
1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ口キノリン一 2-ィル） メ トキシ一 1 0—メチルー 6， 1 1ージヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン、
1 1 一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ口キノ リンー 2-ィル） メ トキシー 8—メ トキシー 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
8—ブロモ一 1 1一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ口キノ リ ンー 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
1 1一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （ 7—クロ口キノ リン一 2-ィル） メ トキシ一 7—シァノー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 8—カルボキシメチルチオ一 2— (7 一クロ口キノ リン一 2-ィル） メ トキシ一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— (キノリン一 2—ィル） メ トキシ — 8— (テトラゾ一ルー 5—ィル） 一 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォ キセピン、
1 1 - ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— ( 7 -クロ口キノ リンー 2-ィル） メ トキシー 8— (テトラゾール一 5—ィル） 一 6 , 1 1 ージヒドロジべンズ 〔 b ， e〕 ォキセピン、
1 1 — ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— ( 7—クロ口キノ リン一 2-ィル） メ トキシ一 7— (テトラゾ一ルー 5—ィル） 一 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b , e〕 ォキセピン、
7—力ルバモイルー 1 1 一 （ 2—カルボキシェチルチオ） 一 2— （7—クロ口 キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセ ピン、
1 1一カルボキシメチルチオ一 2— （7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキ シー 6， 1 1 —ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 ォキセピン、
1 1 - ( 1 一カルボキシェチルチオ） 一 2— （キノ リン一 2—ィル） メ トキシ - 6, 1 1 ージヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
1 1一 （ 3—カルボキシプロピルチオ） 一 2— （ 7—クロ口キノリン一 2—ィ ル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン、
1 1一カルボキシメ トキシー 2— （6—クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ 一 6, 1 1—ジヒドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン、
1 1一カルボキシメ トキシー 2— （7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシ 一 6, 1 1 —ジヒ ドロジベンズ ！: b, e〕 ォキセピン、
2— （7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1— 〔2— （テトラゾー ルー 5—ィル） ェチルチオ〕 一 6, 1 1 —ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピ ン、
2 - (7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1 一 〔2— （テトラゾー ルー 5—ィル） エトキシ〕 一 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン 、 または
1 1 — ( 2—カルボキシェチルチオ） ー 2— （ 7—クロロー 6—フルォロキノ リン— 2—ィル） メ トキシー 8— (2ーァセチルェチル） 一 6, 1 1 —ジヒドロ ジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン、
である請求の範囲 1項のキノ リン誘導体およびその塩。
7. 1 1 一 〔 （フエニルスルホニル） ァミノカルボニル〕 メチルチオ一 2— ( 7 —クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6 , 1 1 —ジヒ ドロジべンズ 〔b, e 〕 ォキセピン、
2— ( 7 -クロ口キノ リン一 2—ィル） メ トキシ一 1 1 — 〔2— 〔 （2—メチ ルフエニルスルホニル） ァミノカルボニル〕 ェチルチオ〕 一 6, 1 1 —ジヒ ドロ ジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン、 または
1 1 - C (フエニルスルホニル） ァミノカルボニル〕 メチルチオ一 2— (キノ リン一 2—ィル） メ トキシー 6, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン である請求の範囲 1項のキノリン誘導体およびその塩。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0739881A3 (en) * 1995-04-24 1999-02-03 Kowa Co. Ltd. Piperidine derivatives
JP2006508116A (ja) * 2002-11-12 2006-03-09 アルミラル プロデスファルマ ソシエダッド アノニマ Ｌｔｄ４アンタゴニストとしての新規三環式誘導体

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969325A (en) 1996-06-03 1999-10-19 Accu-Sort Systems, Inc. High speed image acquisition system and method of processing and decoding barcode symbol
US20030216571A1 (en) * 1999-12-28 2003-11-20 Yoshiaki Kuroki Tricyclic compounds
CN1240684C (zh) * 2001-06-27 2006-02-08 宇部兴产株式会社 二苯并环庚烯化合物
FR2827599A1 (fr) * 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
JP4799422B2 (ja) * 2004-01-01 2011-10-26 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 架橋タンパク質結晶の調製方法
EP2206534A1 (de) * 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
WO2018002437A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Orion Corporation Benzodioxane derivatives and their pharmaceutical use
ES2836801T3 (es) 2016-07-28 2021-06-28 Bayer Cropscience Ag Procedimiento para la preparación de fluoroalquilonitrilos y los fluoroalquiltetrazoles correspondientes

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56150082A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Dibenzo b,e oxepin derivative
JPH02250A (ja) * 1987-10-14 1990-01-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
JPH0291040A (ja) * 1988-06-09 1990-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
JPH0338569A (ja) * 1989-06-22 1991-02-19 Pfizer Inc 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換スルホンアミド及び関連化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396550A (en) * 1980-04-22 1983-08-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dibenz [b,e] oxepin derivatives
US4882351A (en) * 1987-10-14 1989-11-21 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56150082A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Dibenzo b,e oxepin derivative
JPH02250A (ja) * 1987-10-14 1990-01-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
JPH0291040A (ja) * 1988-06-09 1990-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
JPH0338569A (ja) * 1989-06-22 1991-02-19 Pfizer Inc 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換スルホンアミド及び関連化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0739881A3 (en) * 1995-04-24 1999-02-03 Kowa Co. Ltd. Piperidine derivatives
JP2006508116A (ja) * 2002-11-12 2006-03-09 アルミラル プロデスファルマ ソシエダッド アノニマ Ｌｔｄ４アンタゴニストとしての新規三環式誘導体

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