JPH0338569A - 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換スルホンアミド及び関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記式■の置換スルホンアミド及び関連化合物
に関するものであり、これら化合物は５−リポキシゲナ
ーゼ酵素の阻害及び／またはロイコトリエン受容体の遮
断により哺乳類の喘息、関節炎、乾せん、消化器潰瘍、
心筋梗塞、卒中または過敏性腸疾患及び関連疾患の治療
または予防に有用である。本発明はまた前記式■の化合
物を使用する薬剤組成物にも係る。

ロイコトリエンはアラキドン酸の代謝により哺乳類で産
生される化合物であることが知られている。アラキドン
酸は哺乳類では２つの別々な経路で代謝され、１つの経
路°ではプロスタグランジンとスロンボキサンになり、
もう一方の経路ではロイコトリエンと総称されるいくつ
かの酸化化合物となる。かかるロイコトリエンはロイコ
トリエンＢ４　（ＬＴＢ４）　、ロイコトリエンＣ４（
ＬＴＣ４）及びロイコトリエンＤ４　（ＬＴＤ４）のよ
うに英字と数字の組合せで示される。この酸化経路の第
一ステップは５−リポキシゲナーゼの影響下でのアラキ
ドン酸の酸化である。本発明化合物は一般にこの５−リ
ポキシゲナーゼを阻害し、全てのロイコトリエンの合成
を阻害する。このこと自体、喘息（ＬＴＣ４及びＬＴＤ
４が媒体であると理解されている）、関節炎（ＬＴＢ４
が媒体であると理解されている）、乾せん（ＬＴＢ４が
媒体であると理解されている）、潰瘍（ＬＴＣ４及びＬ
ＴＤ４が媒体であると理解されている）、心筋梗塞（Ｌ
ＴＤ４が媒体であると理解されている）、卒中（ＬＴＤ
４が媒体であると理解されている）及び過敏性腸疾患（
ＬＴＢ４が媒体であると理解されている）の治療及び予
防にこれら化合物を使用するという十分な有用性をもた
らしている。本発明化合物のＬＴＢ４．ＬＴＣ４゜ＬＴ
Ｄ４及びＬＴＥ４に拮抗（すなわち、その受容体を遮断
）する−膜内な活性が、この酵素阻害活性をさらに補っ
ている。ロイコトリエンについての総説はＢ＊１ｌｅ７
ら、Ａ１．　ＲｅｐｏｒｌｓＭｅｄ、　　Ｃｈｅ＋＊。

１７、　ｐｐ、　２０３−２１７　（１９８２）を参照
されたい。

ＥＢｌｅｒらは、特開平１−１５７９６９に、５−リポ
キシゲナーゼ酵素を阻害し、ＬＴＢ４及びＬＴＤ４に拮
抗し、従って喘息、関節炎、乾せん、潰瘍及び心筋梗塞
の治療または予防に使用できるラセミまたは光学活性な
置換テトラリン、クロマノン及び関連化合物を記載して
いる。

ＫｒｅＮ　らは、米国特許４．６６１．５９６号明細書
に、リポキシゲナーゼ酵素を阻害し、ＬＴＤ４に拮抗し
、従って喘息の治療に有用な二置換のナフタレン、ジヒ
ドロナフタレン及びテトラリンを記載している。

本発明は、式： ２ ［式中、 Ｒ１はキノリル。

置換キノリル。

ベンゾチアゾ リル、置換ベンゾチアゾリル、ベンゾピリミジニルまた
は置換ベンゾピリミジニルであり、前記置換キノリル、
置換ベンゾチアゾリル及び置換ベンゾピリミジニルはフ
ルオロ、ブロモ、クロロ、）工二ル、・ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル及び（Ｃ−Ｃ４）アルキルからなる群
から独立して選択した一つ以上の置換基で置換されてお
り；Ｒ２およびＲ３は各々ＨまたはＯＨであり；ＹはＣ
ＨＯ，ＣＨまたはＣ２Ｈ４であり；２　　　　　２　　
２ ＸｌｔＣＨ、Ｏ，Ｓ、ＮＨｌた！ｔＮＲ”？’あ’ｌ　
；Ｒ丁は（ｃ　　−ｃ　　）アルキルであり；４ ｎはＯ〜３の整数であり； ２はＣ０ＮＨＷまたはＣＯＮ　（Ｍ　ｅ　）　２であり
；Ｗは５ｏ２Ｑ、ＣＯＱまたはＱであり；そしてＱは水
素、フェニル、置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル
、シクロアルキル、テトラゾリルまたはチアゾリルであ
り、ここで、前記置換フェニル基はクロロ、フルオロ及
び（Ｃ〜Ｃ４）アミ ルコキシから独立して選択した一つ以上の置換基で置換
されているコの化合物； 及び製薬上許容されるその酸付加塩またはカチオン塩に
関する。

本発明の好ましい化合物は、式Ｉ中、Ｒ１が５−フルオ
ロ−２−ベンゾチアゾリルであり、ＸがＯであり、Ｒ２
が水素であり、ｎ＝１であり、Ｒ３がヒドロキシであり
、モしてＺがカルボキシアミド、　Ｎ−メタンスルホニ
ルカルボキシアミド。

Ｎ−アセチルカルボキシアミド及びＮ−テトラゾリルカ
ルボキシアミドから独立して選択されるものである。

２ 本発明のより好ましい化合物は、Ｒ、ＲＲ３，Ｘ及びｎ
が前節と同義であり、モして２がＮ−フェニルスルホニ
ルカルボキシアミドである化合物である。

本発明の特定化合物は、 シス−３−［７−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾ
リル）メトキシ］−４．Ｓ−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾホモピラン−４−イルメチル］−Ｎ
−（フェニルスルホニル）ベンズアミ　ド。

シス−３−［６−［（２−キノリニル）メトキシ］３．
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−イルメチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベ
ンズアミド。

シス−３−［６−［（６−フルオロ−２−キノリニル）
メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］Ｎ−（メタンス
ルホニル）ベンズアミド。

シス−３−［６−［（６−フルオロ−２−キノリニル）
メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］Ｎ−（２−メチ
ルフェニルスルホニル）ベンズアミド、　　シス−３−
Ｆ？−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メト
キシ］−４，５−ジヒドロ−５＝ヒドロキシ−２１−１
−ベンゾホモビラン−４−イルメチル］　−Ｎ−（メタ
ンスルホニル）ベンズアミ　ド。

シス−３−［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾ
リル）メトキシ］−４−ドロキシ　ｌ、　２．３．４−
テトラヒドロナフタレン−３−イルメチル］−Ｎ−（メ
タンスルホニル）ベンズアミド。

シス−３−［６−［（２−キノリニル）メトキシ］４−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−３−イルメチル］　−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベ
ンズアミド。

シス−３１６−［（２−キノリル）メトキシ］３．４−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２１４−１−ベンゾピラン
−３−イルメチル］−ベンズアミド。

シス−３−［５−（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリ
ル）メトキシ］−３−ヒドロキシーインダン２−イルメ
チル、］　−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド
。

シス−３−［７−［（２−キノリニル）メトキシ］４５
−ジヒドロ−　５−ヒドロキシ−２Ｆｌ−１−ベンゾホ
モピラン−４−イルメチル］　−Ｎ−（メタンスルホニ
ル）ベンズアミド。

シス−３−［６−［２−キノリニル）メトキシ］４−ヒ
ドロキシー　１．２．３．４−テトラヒドロキノリン−
３−イルメチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズ
アミド及び シス−３−［６−（６−フルオロ−２−キノリニル）ビ
ニル］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ１−
ベンゾピラン−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフ
ェニルスルホニル）ベンズアミドである。

Ｒが水素であり、Ｒ３がヒドロキシである本発明化合物
の好ましい立体化学配置は、ヒドロキシ基が隣接炭素上
の置換ベンジル側鎖に対してシスのものである、すなわ
ち、ヒドロキシ基及び置換ベンジル側鎖の両者ともが、
その結合している複素環の面の上または下にあるもので
ある。

式【の化合物は光学中心を持ち、そのため、異なる立体
異性配置をとりうる。本発明はラセミ混合物も含む式Ｉ
のこのような化合物の全ての立体異性体を包含する。

本発明は、式【の化合物またはその薬剤上許容される酸
付加塩もしくはカチオン塩と薬剤上許容される担体とか
らなる、哺乳類に投与するための薬剤組成物にも係る。

前記薬剤上許容される酸付加塩には、ＨＣＩ、ＨＢｒ、
ＨＮＯ、ＨＳｏ　　。

３　２　４ ＨＰＯ、ＣＨ３５ｏ３Ｈ。

４ ９−ＣＨ５Ｃ６Ｈ４Ｓｏ３Ｈ，ＣＨ３Ｃｏ２Ｈ。

グルコン酸、酒石酸、マレイン酸及びコハク酸によるも
のを含むが、それらに限定されるものではない。さらに
塩基性窒素を含む式１の化合物の場合、モノ酸付加塩と
同様ジ酸付加塩を形成しうろことはもちろん可能である
グ。前記薬剤上許容されるカチオン塩には、ナトリウム
、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、
Ｎ、「−ジベンジルエチレンジアミン、　Ｎ−メチルグ
ルカミン（メグルミン）、エタノールアミン及びジェタ
ノールアミンのものを含むが、それらに限定されるもの
ではない。

次の反応図式は式Ｉの化合物の製造法を示している。種
々の製法を示すために、これらの化合物を式ＩＡの化合
物と式ＩＢの化合物に分けた。

３ Ｒ’、Ｒ、Ｒ、Ｘ、ｎ及びＷが上記定義の通りである式
ＩＡの化合物は、典型的には、式■（式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ
３，Ｘ及びｎは上記定義２ の通りであり、Ｒ５はｐ−ニトロフェニルである）のエ
ステルと式Ｎ１（Ｗ　（式中、Ｗは上記定義の通りであ
る）の化合物とを反応不活性溶媒中で反応させることに
より製造される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン及
びｐ−ジオキサンである。他の好適溶媒はベンゼン、ｌ
、２−ジメトキシエタン、エタン及びトルエンである。

温度は臨界的ではなく、例えば約０〜ｔｉｌｅ　℃で十
分であるが、簡便さの点で室温が好ましい。

本明細書で使用する「反応不活性溶媒」とは、出発物質
、試薬、中間体または生成物との所望生酸物の収量に悪
影響を与えるような相互作用を起こさない溶媒をさして
いる。

式■のエステルは、反応不活性溶媒中で、ＲＩＲ２Ｒ３
Ｘ及びｎが上記定義の通りであり、Ｒ４が水素である式
■の化合物と、式ＦＣＣＯＯＲ５（ここでＲ５はｐ−ニ
トロフェニルである）の化合物とを反応させることによ
り製造する。この反応に好ましい溶媒はピリジンである
。

温度は臨界的ではなく、例えば約０〜１００℃で十分で
あるが、簡便さの点で室温が好ましい。

Ｒ’　　Ｒ２Ｒ３，Ｘ、ｎ及びＱが上記定義の通りであ
る式ＩＢの化合物は、式ＮＨＷ　（ここで、ＷがＱであ
る）の反応体を使用して、式ＩＡの化合物の製造につい
て上記したように、製造することができる。また、式Ｉ
Ｂの化合物は式■の無水中間体から図式２に示すように
して製造できる。

これは次のように実施する。式■の化合物（ここで、Ｒ
、Ｒ、Ｒ、Ｒ’、Ｘ及びｎは上記１　　　２　　　３ 定義の通りである）と式Ｒ’　Ｃ０ｆｆα（ここで、Ｒ
６はイソブチルである）とをトリエチルアミンのような
塩基及び反応不活性溶媒の存在下に反応させ、次いで、
弐ＮＨＱ　（ここで、Ｑは上記定義の通りである）を反
応混合物に加える。好適溶媒はテトラヒドロフランであ
る。好適温度は約０〜３０℃であり、０℃が好ましい。

ＺがＣＯＮ　（Ｍ　ｅ　）　２である式■の本発明化合
物は、ＮＨＱの代わりにＮ　Ｈ（Ｍ　ｅ　）　２を反応
体として使用し、図式２に従う式ＩＢの化合物の製造と
同様の方法で製造しうる。

式■の化合物（図式１及び２の出発物質）（ここで、Ｙ
はＣＨ２Ｏである）は特開平１−１５７９６９に記載の
通りに製造できる。ＹがＣ２Ｈ２またはＣ２Ｈ４である
式■の化合物は図式３に一部示すように、下記の通りに
製造しつる。

反応不活性溶媒及び酸スカベンジヤーの存在下に、式Ｖ
の化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを反応
させて式■の化合物を形成する。約−７８から　０℃の
温度が好適であり、−７８から一６０℃が好ましい。好
適溶媒はジクロロメタンである。好ましい酸スカベンジ
ヤーはトリエチルアミンであるが、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン及びピリジンのような他のスカベンジャー
も使用できる。次に、このようにして製造した式■の化
合物を、約５０〜１５０℃の温度で、反応不活性溶媒好
ましくはジメチルホルムアミド中で、（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ｎ）クロリド、トリエチルアミ
ン及びトリー　ｏ−トリルホスフィンの存在下で、式Ｒ
’　ＣＨＣ）（の化合物例えば２−ビニル−５−フルオ
ロベンゾチアゾールと反応させて、式■の化合物を製造
する。Ｎｏ−１５０℃の温度が好ましい。密封管中、窒
素雰囲気下で、反応を実施するのが好ましい。このよう
に製造した式■の化合物を、パラジウム／炭素触媒の存
在下、反応不活性溶媒中で、水素で還元することにより
対応の式■の化合物に変換しうる。約１５〜４０ｐＳｉ
の圧力下で反応を実施するのが好ましい。酢酸エチルの
様な他の溶媒も使用しうるが、メタノールが好適溶媒で
ある。

式■及び■の化合物は各々、約−７８〜３０℃、反応不
活性溶媒好ましくはメタノール中で、水素化はう素ナト
リウム及び塩化セリウム六水塩と反応させることにより
、式■及びＸの化合物に変換できる。２５〜３０℃の温
度が好ましい。このようにして形成した式■及びＸの化
合物はメタノール中で水酸化ナトリウムで加水分解する
ことにより対応の式■のカルボン酸に変換することがで
きる。

上記各反応では圧力は臨界的ではない。特記しないかぎ
り、１〜２１１ｍの圧力が好適であり、簡便さの点で常
圧が好ましい。

新規な弐〇の化合物は、５−リボゲナーゼ酵素阻害剤及
びロイコトリエンＢ４、ロイコトリエンＣ４、ロイコト
リエンＤ４及びロイコトリエンＢ４拮抗剤として有用で
ある。

次のようにして式■の化合物のｌｆｉマ１ｌｒｏ活性を
調べることができる。抗生物質／抗真菌剤溶液（ＧＩＢ
ＣＯ）を補った１５％牛脂児血清とＥｘｉｔを含む最小
必須培地（Ｅａｇｌｅ）中で単層に維持したＲＢＬ−４
細胞をｌ〜２日間攪拌培養する。細胞をＲＰＭＩ　　１
６４０　　（ＧＩＢＣＯ）で−度洗い、ＲＰＭＩ　　１
６４Ｇに１μ罐のグルタチオンを加えたものに、ＩＸＩ
Ｇ細胞／ｄの細胞密度で再懸濁させる。被験薬剤のジメ
チルスルホキシド溶液０．００１ｄと共に０．５ｄの細
胞懸濁物を３０℃で１０分間インキュベートする。エタ
ノール中の（Ｌ４Ｃ）−アラキドン酸０００５ｍ及びジ
メチルスルホキシド中のＡ　２３１８７０．００２−を
最終濃度各々　５．０及び７．６μ西となるように同時
に加えることにより反応を開始する。３０℃で５分間イ
ンキュベートした後、アセトニトリル／酢酸（ｌＱｆｌ
／　Ｑ、　３１　Ｇ、　２７ｄを加えることにより反応
を止め、遠心分離して培地を清澄にする。清澄な上清１
］、２ｄをＨＰＬＣに注入することによって生成物のプ
ロフィールを分析する。放射活性生成物を、３５％から
７（１％に直線的にアセトニトリル温度勾配をつけ、１
５分のわたり、噌／分の量のアセトニトリル／）（２０
／酢酸（０，１％）の溶媒系を使用する、半径方向ＰＡ
ＸＣＮカラム（内径５ｍ、　Ｗｌｔｓ目）で分離する。

計数器内蔵のＢｅｒｌｂｏｌｄ　Ｒ＊ｄｉｅｎｅｌｉｙ
ｉｔｙ　１ｌｏｎｉｌｏｔにより、２４ｄ／分の０ｓａ
ｉ！１ｗｏｒ　［Ｎ　Ｅ　Ｎ　）をカラム溶出液とし、
これを０．２−の細胞流に混合して定量する。各生成物
についての積等率は全種等値の百分率として計算し、つ
いで平均対照レベルと比較する。結果は「対照の百分率
」として表され、薬剤濃度の対数に対してプロットする
。ＩＣ５ｏをグラフから算定する。

Ｃｈｅｎｇ　ら、Ｂｉｏｃｈｃｍｉｃｉｌ　ｓ＋＋ｄ　
ＢｉｏｐｈＨｉｃｓＲｅｒｅｘｔｅｈ　ＣｏＮｓｕｏｉ
ｅｓｌｏ１１．１１ｇ、　ｌ＋　２０−２６　（１９８
４）に記載されているように、モルモットの肺の膜の特
異的受容体部位についての式■の化合物と放射活性ＬＴ
Ｂ４．ＬＴＣ４，ＬＴＤ４及びＬＴＥ４との競合能を調
べうる。

式（ｒ）の化合物を問マｉマＯで評価するために、いわ
ゆるＰＡＦ致死率アッセイ手順でテストする：材料； マウス：　　ＤＣＩ　　雄性、全個体の重量はほぼ等し
い（約２６ｇ）、１群ｔ２匹。

薬剤経口投与用ベヒクル：　　ＥＥＳ（５％エタノール
、５％エマルファー、９１）％食塩水）。

室温保存。

Ｌ！Ｊ：　　５Ｇ■／ｋｇでの通常のスクリーニング用
には、必要に応じて、薬剤溶解させるために超音波浴中
で超音波を使用し、またはＴｅ＋　Ｂｒｏｅｃｋグライ
ンダーで粉砕して４ａｅのＥＥＳに２０■の薬剤を溶解
する。溶解度がまだ問題となるときには、薬剤懸濁物を
使用する。

静脈注射用ベヒクル二　牛血清アルブミン（ＳｉＫｍｓ
　＃Ａ　４３７ｇ１２．５ｍｇ／ｄ及びＰｒｏｐｔ＊ａ
ｏｌｏｌ（Ｓｉｌ■婁＃　Ｐ　０８８４）　０．０５■
／Ｉｄを含む食塩水。毎日新しく調製し、室温で保存す
る。

血小板活性化因子（ＰＡＦ）：１■のＰＡＦ（Ｃｘｌｂ
ｉｏｃｂｅｍ　＃　４２９４６Ｇ）をエタノールＯ，ｌ
ａｍに溶解してＩＧμＶの保存溶液を調製する。これを
−２０℃で保存し、使用当日にベヒクル（上記）で希釈
する。ＩＪ　ｌｄ／体重１０ｇを投与したときに非処理
対照の約８０％が死ぬように、使用するＰＡＦ濃度を較
正する。これは通常約０．０２８　ｇ　／　Ｉｑｒ　（
保存溶液から１〜２０３４倍希釈）である。溶液をガラ
ス容器内で調製し、ＰＡＦの表面粘着を最小にするため
にガラスシリンジを用いて使用する。室温に保存する。

陽性対照：フェニドンを２５■／ｋｇ（はぼＥ　Ｄ　ｓ
　ａ　）で使用する。

方法： ＰＡＦを注射する４５分前に、マウスに０．１ｍ／体重
１（Ｉｇの薬剤を経口投与して処理する。３５〜４０分
間熱ランプ下に置いてＰＡＦ注射用に尾の静脈を拡張さ
せる。ＰＡＦＧ、１ｓｄ／体重１０ｇを静脈注射すると
、通常は３０分以内に、まれには６０分以後に死亡°す
る。対照と比較した死亡率として結果をマウスを保護す
る）ので、この可能性を回避するために［’ｔｏｐｒｘ
ｎｏｌｏｌを使用する。また、テストの前にマウスを部
屋に適応させること、及び部屋の騒音及び温度を中等度
、一定に保つことも役立つ。

マウスに対し明かなストレスを与えることなく血管を拡
張するよう熱ランプの距離を調整するべきである。マウ
スを絶食させるべきではない。

変化： １、　経口投与の時期を変える。

２、　上記と同じ容量及びベヒクル中のＰＡＦと薬剤と
を同時に注射して薬剤を静脈内投与する。同時注射用に
は、ＰＡＦをＢＳＡ及びＰｒａｐｒ！ｎｏｌｏｌとを含
む食塩水中で所望濃度の２倍の濃度に調製し、薬剤も同
じベヒクル中で所望濃度の２倍の濃度に調製する。注射
直前に二つの調製物を等量ずつ混合する。

ヒトを含む哺乳類の喘息、関節炎、乾せん、消化管潰瘍
または心筋梗塞の予防及び治療に使用するためには、式
Ｉの化合物をこのような疾患のいずれかの治療に有効な
量、約０．５〜５０■／ｋｇ１日を一回でまたは分割し
て投与する。より好ましい用量の範囲は約２〜約２０■
／ｋｇ／日であるが、特別な場合には、担当医師の裁量
により広い方の範囲以外の用量が必要とされることもあ
る。好ましい投与経路は一般に経口によるものであるが
、特定例、例えば、疾患などのために経口吸収が不全で
あるときまたは患者が飲み込めないときには、非経口投
与（例えば、筋肉内、静脈内、皮下）が好ましいであろ
う。式■の化合物は、例えば乾せんの治療には局所で、
または、例えば喘息の治療にはエアゾールで使用するこ
とができる。

本発明化合物は一般に、少なくとも１つの式Ｉの化合物
と薬剤上許容しつるベヒクルまたは希釈剤とからなる薬
剤組成物の形で投与する。このような組成物は一般に、
所望の投与様式、即ち経口投与には、錠剤、硬または軟
ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、粉末など；非経口投
与には、注射しうる溶液または懸濁液など；局所投与に
は、ゲル、ローシランまたはクリーム；そして吸入投与
には、エアゾールスプレィの形に適する固体または液体
ベヒクルまたは希釈剤を使用して処方する。

下記の実施例により本発明を説明するが、実施例の詳細
は本発明を限定するものではない。

実施例１ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２１１−１−ベンゾピラン−−３−イルコメチル］
　−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミドテトラフラ
ン４０−中にメタンスルホンアミドを１、Ｎｇ金含有る
溶液に水素化ナトリウム３１４■を加えた。反応混合物
を室温で一晩撹拌した。シス４−ニトロフェニル−３−
［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メ
トキシ］　−”　３．４−ジヒドＣ７−４−ヒドロキシ
ー２Ｈ−ｆ−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾ
エート１．１８ｇを一度に加え、反応混合物をさらに２
４時間撹拌した。

次に、反応を水で停止し、ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で
脱水し、蒸発させると粗生成物１．２ｇが得られた。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
二塩化メチレン／酢酸エチルで溶出して精製すると生成
物６７０■が得られた。テトラヒドロフラン／酢酸エチ
ルから再結晶すると、融点１８５〜１８６℃の生成物３
８５■が得られた。

質量分析：Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２０５ＳＦについての計算値
５２４．０８７６　　＃定値５２４．０９２０実施例２ シス−３−［［６−［５−フル、オロー　２−ベンゾチ
アゾリル） メ トキシ］ ３．４−ジヒドロ−４−ヒ トａキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルコメメタ
ンスルホンアミドの代わりにアセトアミド０．８５ｇを
使用して、実施例１と同様に合成を実施した。シス−４
−二トロフェニル−３−［［６−［（５−フルオロ−２
−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−２１（−１−ベンゾピラン−３−イル
］メチル］ベンゾエート１．１８ｇから、融点１９Ｇ−
１９１’Ｃの生成物１７３■が得られた。

実施例３ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３．４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｆｉ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−
Ｎ−（２−メチルベンゾイル）−ベンズアミド メタン４ル゛ホンアミドの代わりに〇−トルアミド１．
９３ｇを使用して、実施例１と同様に合成を実施した。

シス−４−ニトロフェニル−３−［［６−［（５−フル
オロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２１１−１−ベンゾピラン−
３−イル〕メチル］ベンゾエート１．Ｉ７ｇから、融点
１３９〜１４１℃の生成物５５０■が得られた。

実施例４ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］　−
Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド ルｌ メタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスヂホンアミ
ド２．２２ｇを使用して、実施例１と同様に合成を実施
した。シス−４−ニトロフェニル−３−［［６−［（５
−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−イル］メチル］ベンゾエート１．Ｉ７ｇから、
融点１７４〜１７５℃の生成物４３６■が得られた。

実施例５ （＋）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−３．，４−ジヒドロ−　
４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］
メチル］　−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミド 光学的に純粋なく＋）シス−４−二トロフェニル−３−
Ｃ［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メ
トキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾエート　
１．７ｇ、水素化ナトリウム４１０■及びメタンスルホ
ンアミド１．６５ｇを使用して、実施例１と同様に合成
を実施した。生成物１８７■が得られた。０＝　３３．
４°　；　ｃ　＝、０（１５（テトラヒドロフラン中）
。

実施例６ （−）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチ
ル］　−Ｎ−（メタンスルホン）ベンズアミド 光学的に純粋な（−）シス−４−二トロフェニル−３〜
［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メ
トキシ］−３．４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−イルコメチル］ベンゾエート４
６０■、水素化ナトリウム３２４■及びメタンスルホン
アミド１．１８ｇを使用して、実施例１と同様に合成を
実施した。生成物２６０■が得られた。［α、Ｊ＝−３
５．９°　；Ｃ＝、σ０５（テトラヒドロフラン中）。

実施例７ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］　−
Ｎ−（テトラゾリル）ベンズアミドメタンスルホンアミ
ドの代わりに５−アミノテトラゾール−水塩１．４５ｇ
及び水素化ナトリウムＨ４■を使用して、実施例１と同
様に合成を実施シタ。シス−４−二トロフェニル−３−
、［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）
メトキシ］−３，４〜ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾエート
ｔ、１７ｇから、融点１６６〜１５１１℃の生成物ｔＵ
■が得られた。

実施例８ （＋）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルＪメチ
ル］　−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミ
ド２．２ｇを使用して、実施例１と同様に合成を実施し
た。光学的に純粋な（＋）シス−４ニトロフエニル−３
−［（６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）
メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−イル〕メチル］ベンゾエート
１．０７ｇから、融点１６９〜ｌｆｉ！１．５℃の生成
物２４３■が得られた。

［ａ　Ｄ］＝　＋　３３．２°　；　ｃ　＝、００５　
（テトラヒドロフラン中）。

実施例９ （−）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベ
ンゾチアゾリル）メトキシ］−３．４−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチ
ル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド メタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミ
ド４．４ｇを使用し、光学的に純粋な（−）シス−４−
ニトロフェニル−３−［［６−［（５−フルオロ−２−
ベンゾチアゾリル）メトキシ］３．４−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチ
ル］ベンゾエート　２．４ｇ及び水素化ナトリウム６２
８■を使用して、実施例１と同様に合成を実施した。融
点１６１〜１６２℃（テトラヒドロフラン中）。

実施例１Ｏ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒトａキ
シ−２Ｈ−【−ベンゾピラン−３−イル］メシス−４−
二トロフェニル−３−［［５−［（５−フルオロ−２−
ベンゾチアゾリル）メトキシ］３．４−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２１（−１−ベンゾピラン−−３−イル］
メチル〕ベンゾエート　７１０■をテトラヒドロフラン
ｌｅｄ及びエーテル３０Ｉｄに溶解し、−６５℃に冷却
した。反応混合物に過剰の無水アンモニアを１分間起泡
させた。次に、反応混合物を撹拌して室温にした。揮発
物質を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％水
酸化ナトリウム溶液で洗った。酢酸エチル層を硫酸ナト
リウム上で脱水し、蒸発させると粗生成物５１０■が得
られた。粗生成物をアセトンから再結晶させると、融点
１９３〜１９４℃の生成物２２５■が得られた。

質量分析：　Ｃ２５Ｈ２ＩＮ　２０４　Ｆ　Ｓについて
の計算値４６４．１２１１６、　測定値４６４．１１９
７゜実施例１１ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３．４−ジヒドａ　−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−−３−イル１０℃のテ
トラヒドロフラン中に１．５　ｇのシス−４−ニトロフ
ェニル−３−［［６−［（５−フルオロ２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］ベン
ゾエートを含む溶液にトリエチルアミン３６４■を加え
た。０℃で５分間撹拌した後、５ｄテトラヒドロフラン
中のクロロギ酸イソブチルを滴下した。１℃で１５分間
撹拌した後、反応混合物に無水ジメチルアミン３６４■
を１〜２分間起泡させた。反応混合物を室温まで温め、
揮発物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、二塩化メチレン／酢酸エチルで溶出する
ことにより精製すると生成物５３５■が得られた。

質量分析：　Ｃ２７Ｈ２５Ｎ　２０　＜　Ｆ　Ｓについ
ての計算値４９２．１５０５、　測定値４９ｆ　１５０
４゜実施例１２ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−−３−イル］メチル］−
１１−（２−チアゾリル）ベンズアミドメタンスルホン
アミドの代わりに２−アミノチアゾール１．４３ｇを使
用し、シス−４−ニトロフェニル−３−［［６−［（５
−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，
４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−−３−イルコメチル］ベンゾエート１．１７ｇを使
用して、実施例１と同様に合成を実施した。融点１２０
℃の生成物１４５■が得られた。

質量分析：Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３０４ＦＳ２についての此算
値５４７．１００ｇ、　測定値５４７．１１）ｆ）５゜
実施例１３ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４＝ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル〕メチル］−Ｎ
−（３−チオピリドイル）ベンズアミド メタンスルホンてミドの代わりにチオニコチンアミド１
．１．を使用し、水素化ナトリウム　１５０■及びシス
−４−ニトロフェニル−３−［［６−［（５−フルオロ
−２−ベンゾチアゾリル）メトキシＪ３．４−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ｉ−ベンゾピラン−３−イル
］メチル］ベンゾエート５８６■を使用して、実施例１
と同様に合成を実施した。１７０■の泡状生成物が得ら
れた。

実施例１４ シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチア
ゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ
−（４−メトキシ−２−ベンゾチアゾリル）ベンズアミ
ド ２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール２．５６ｇ
を使用し、シス−４−ニトロフェニル−３−［：［６−
［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］
−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル］メチル］ベンゾエート１．１７ｇ
を使用して、実施例１と同様に合成を実施した。泡状の
生成物４４７■が得られた。

質量分析：　Ｃ２５Ｈ２２Ｎ　２０　ｓ　Ｓ　Ｆについ
ての計算値４６２．１２Ｎ　、測定値４６２．１２０９
゜

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、それぞれ本発明に係る化合物の製
造工程を示す図式である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｒ＾１はキノリル、置換キノリル、ベンゾチアゾリル、
   置換ベンゾチアゾリル、ベンゾピリミジニルまたは置換
   ベンゾピリミジニルであり、前記置換キノリル、置換ベ
   ンゾチアゾリル及び置換ベンゾピリミジニルはフルオロ
   、ブロモ、クロロ、フェニル、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル及び（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルからなる群か
   ら独立して選択した一つ以上の置換基で置換されており
   ；Ｒ＾２及びＲ＾３は各々ＨまたはＯＨであり；ＹはＣ
   Ｈ＿２Ｏ、Ｃ＿２Ｈ＿２またはＣ＿２Ｈ＿４であり；Ｘ
   はＣＨ＿２Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ＾７であり；Ｒ＾７
   は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであり；ｎは０〜３の整
   数であり；そして ｚはＣＯＮＨＷまたはＣＯＮ（Ｍｅ）＿２であり、ここ
   で、 ＷはＳＯ＿２Ｑ、ＣＯＱまたはＱであり、ここで、Ｑは
   水素、フェニル、置換フェニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）ア
   ルキル、シクロアルキル、テトラゾリルまたはチアゾリ
   ルであり、ここで、前記置換フェニル基はクロロ、フル
   オロ及び（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシから独立して選
   択した一つ以上の置換基で置換されている］の化合物； 及び製薬上許容されるその酸付加塩またはカチオン塩。
2. （２）Ｒ＾１が５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリルで
   ある請求項１の化合物。
3. （３）ＸがＯである請求項２の化合物。
4. （４）Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾３がヒドロキシであり
   、ｎが１である請求項３の化合物。
5. （５）ＺがＮ−フェニルスルホニルカルボキシアミドで
   ある請求項３の化合物。
6. （６）前記化合物を、シス−３−［［６−［（５−フル
   オロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−ジ
   ヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
   −イル］メチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズア
   ミド、シス−３−［［６−［５−フルオロ−２−ベンゾ
   チアゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒド
   ロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］
   −Ｎ−（アセチル）ベンズアミド、シス−３−［［６−
   ［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］
   −３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（２−メチルベン
   ゾイル）ベンズアミド、シス−３−［［６−［（５−フ
   ルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−
   ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ３−イル］メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベン
   ズアミド、（＋）−シス−３−［［６−［（５−フルオ
   ロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒ
   ドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
   イル］メチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミ
   ド、（−）−シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２
   −ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−
   ４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］
   メチル］−Ｎ−（メタンスルホニル）ベンズアミド、シ
   ス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾ
   リル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
   −２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−
   （テトラゾリル）ベンズアミド、（＋）−シス−３−［
   ［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メト
   キシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１
   −ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（フェニル
   スルホニル）ベンズアミド、（−）−シス−３−［［６
   −［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ
   ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
   ンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（フェニルスル
   ホニル）ベンズアミド、シス−３−［［６−［（５−フ
   ルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−
   ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ３−イル］メチル］ベンズアミド、シス−３−［［６−
   ［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ］
   −３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベン
   ズアミド、シス−３−［［６−［（５−フルオロ−２−
   ベンゾチアゾリル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４
   −ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メ
   チル］−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド、シス−
   ３−［［６−［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル
   ）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（３
   −チオピリドイル）ベンズアミド及びシス−３−［［６
   −［（５−フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メトキシ
   ］−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
   ンゾピラン−３−イル］メチル］−Ｎ−（４−メトキシ
   −２−ベンゾチアゾリル）ベンズアミドからなる群から
   選択した請求項４の化合物。
7. （７） ▲数式、化学式、表等があります▼ の相対及び絶対立体化学式を有する請求項１のラセミま
   たは光学活性化合物。
8. （８） ▲数式、化学式、表等があります▼ の相対及び絶対立体化学式を有する請求項１のラセミま
   たは光学活性化合物。
9. （９）喘息、関節炎、乾せん、消化器潰瘍、心筋梗塞、
   卒中または過敏性腸疾患のいずれかの治療または予防に
   有効な量の請求項１の化合物からなるこれら疾患の治療
   または予防用の薬剤組成物。