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JP2936719B2 - キノリン誘導体 - Google Patents

キノリン誘導体

Info

Publication number
JP2936719B2
JP2936719B2 JP6518813A JP51881394A JP2936719B2 JP 2936719 B2 JP2936719 B2 JP 2936719B2 JP 6518813 A JP6518813 A JP 6518813A JP 51881394 A JP51881394 A JP 51881394A JP 2936719 B2 JP2936719 B2 JP 2936719B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxy
oxepin
dihydrodibenz
group
tetrazol
Prior art date
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Expired - Fee Related
Application number
JP6518813A
Other languages
English (en)
Inventor
富美夫 木村
美夫 賀来
孝 幾田
寛 藤原
均 上野
栄治 岡成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ube Corp
Original Assignee
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries Ltd filed Critical Ube Industries Ltd
Priority to JP6518813A priority Critical patent/JP2936719B2/ja
Priority claimed from PCT/JP1994/000234 external-priority patent/WO1994019345A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2936719B2 publication Critical patent/JP2936719B2/ja
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Expired - Fee Related legal-status Critical Current

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はロイコトリエンD4拮抗作用のほかにトロンボ
キサンA2拮抗作用、トロンボキサンA2合成酵素阻害作用
などを有し、抗アレルギー薬および抗炎症薬として有用
なキノリン誘導体およびその塩に関する。
背景技術 本発明と同じくロイコトリエンD4拮抗作用を有し、本
発明の化合物と部分的に類似した構造を有する化合物と
して、例えば、5−〔3−〔3−(2−キノリニルメト
キシ)フェノキシ〕プロピル〕−H−テトラゾール(RG
7152;J.Med.Chem.1990,33,1186)や、5−〔〔2−
〔〔4−(2−キノリニルメトキシ)フェノキシ〕メチ
ル〕フェニル〕メチル〕−1H−テトラゾール(RG12525;
J.Med.Chem.1990,33,1194)などが知られている。
発明の開示 本発明者は強力なロイコトリエンD4拮抗作用を有する
ことにより、またロイコトリエンD4拮抗作用のほかにト
ロンボキサンA2拮抗作用、トロンボキサンA2合成酵素阻
害作用などを有することによって、臨床上有用な抗アレ
ルギー薬および抗炎症薬になり得る化合物を開発すべく
長年に亘り研究し、分子内にジヒドロジベンズオキセピ
ン骨格を有する新規なキノリン誘導体がこの目的に合致
することを見い出し、本発明を完成した。
本発明は一般式(I) 〔式中、R1はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、およびハロゲノ低級ア
ルキルチオ基から選ばれる基を示し、mは0または1〜
4の整数を示し、mが2〜4のときはR1は相異なってい
てもよい。R2はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シア
ノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、テトラゾール−
5−イル基、カルボキシもしくはテトラゾール−5−イ
ルが置換していてもよい低級アルキル基または低級アル
コキシ基または低級アルキルチオ基、およびアルカノイ
ル低級アルキル基から選ばれる基を示し、nは0または
1〜4の整数を示し、nが2〜4のときはR2は相異なっ
ていてもよい。Xは酸素原子、硫黄原子、メチレン基、
式=CH−または式=N−O−を示す。Yは直鎖状または
分枝鎖状のアルキレン基を示す。Zはカルボキシ基、テ
トラゾール−5−イル基、(テトラゾール−5−イル)
アミノカルボニル基、(テトラゾール−5−イル)カル
ボニルアミノ基、式−NH−CO−R3、式−NH−SO2−R3
たは式−CO−NH−SO2−R3(式中、R3はハロゲンが置換
していてもよい低級アルキル基、またはハロゲン、低級
アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシも
しくはテトラゾール−5−イルが置換していてもよいフ
ェニル基を示す)を示す。pは0または1を示す。
は単結合または二重結合を示す〕で表わされるキノリン
誘導体およびその塩。
前記一般式(I)で示される化合物において、式中の
置換基R1は、a)ハロゲン原子、b)低級アルキル基、
c)ハロゲノ低級アルキル基、d)低級アルコキシ基、
e)ハロゲノ低級アルコキシ基、f)低級アルキルチオ
基、およびg)ハロゲノ低級アルキルチオ基から選ばれ
る基である。
R1において、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素が挙げられ;低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、t−ブチルのようなC1〜C4アル
キル基;ハロゲノ低級アルキル基としては、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリク
ロロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、
2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−
フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、3−クロロ
プロピル、3−ブロモプロピル、3−ヨードプロピル、
4−フルオロプロピル、4−クロロブチル、4−ブロモ
ブチル、4−ヨードブチルのようなハロゲノ−C1〜C4
ルキル基;低級アルコキシ基としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシのようなC1〜C4
アルコキシ基;ハロゲノ低級アルコキシ基としては、フ
ルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシ、
2−ブロモエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、
2−フルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、3
−クロロプロポキシ、3−ブロモプロポキシ、3−ヨー
ドプロポキシ、4−フルオロブトキシ、4−クロロブト
キシ、4−ブロモブトキシ、4−ヨードブトキシのよう
なハロゲノ−C1〜C4アルコキシ基;低級アルキルチオ基
としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−
ブチルチオ、t−ブチルチオのようなC1〜C4アルキルチ
オ基;そして、ハロゲノ低級アルキルチオ基としてはフ
ルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオ
ロメチルチオ、2−フルオロエチルチオ、2−クロロエ
チルチオ、2−ブロモエチルチオ、2,2,2−トリフルオ
ロエチルチオ、2−フルオロプロピルチオ、3−フルオ
ロプロピルチオ、3−クロロプロピルチオ、3−ブロモ
プロピルチオ、3−ヨードプロピルチオ、4−フルオロ
ブチルチオ、4−クロロブチルチオ、4−ブロモブチル
チオ、4−ヨードブチルチオのようなハロゲノ−C1〜C4
アルキルチオ基を挙げることができる。
特に、一般式(I)におけるR1としては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメ
トキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキ
シ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、フルオロメチルチオ,ジフルオ
ロメチルチオ,およびトリフルオロメチルチオが好まし
く、さらに、この発明では、フッ素、塩素、メチル、エ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキ
シ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、2,2,2−トリフルオロエトキシが最も好ましい。
mは0、1または2が好ましく、特に1または2が好ま
しい。
前記一般式(I)において、置換基R2はa)ハロゲン
原子、b)水酸基、c)ニトロ基、d)シアノ基、e)
カルバモイル基、f)カルボキシ基、g)テトラゾール
−5−イル基、h)カルボキシまたはテトラゾール−5
−イルが置換していてもよい低級アルキル基または低級
アルコキシ基または低級アルキルチオ基、およびi)ア
ルカノイル低級アルキル基から選ばれる基である。
R2において、ハロゲン原子としては、フッ素,塩素,
臭素,ヨウ素を挙げることができ;また、低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチルの
ようなC1〜C4アルキル基;低級アルコキシ基としては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ
のようなC1〜C4アルコキシ基;そして、低級アルキルチ
オ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
sec−ブチルチオ、t−ブチルチオのようなC1〜C4アル
キルチオ基を挙げることができる。
R2において、カルボキシが置換した低級アルキル基と
しては、カルボキシメチル、1−カルボキシエチル、2
−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、2−カ
ルボキシプロピル、2−カルボキシイソプロピル、4−
カルボキシブチル、3−カルボキシブチルのようなカル
ボキシC1〜C4アルキル基;カルボキシが置換した低級ア
ルコキシ基としては,カルボキシメトキシ、1−カルボ
キシエトキシ、2−カルボキシエトキシ、3−カルボキ
シプロポキシ、2−カルボキシプロポキシ、2−カルボ
キシイソプロポキシ、4−カレボキシブトキシ、3−カ
ルボキシブトキシのようなカルボキシC1〜C4アルコキシ
基;そして、カルボキシが置換した低級アルキルチオ基
としては、カルボキシメチルチオ、1−カルボキシエチ
ルチオ、2−カルボキシエチルチオ、3−カルボキシプ
ロピルチオ、2−カルボキシプロピルチオ、2−カルボ
キシイソプロピルチオ、4−カルボキシブチルチオ、3
−カルボキシブチルチオのようなカルボキシC1〜C4アル
キルチオ基を挙げることができる。
R2において、テトラゾール−5−イルが置換した低級
アルキル基としては、(テトラゾール−5−イル)メチ
ル、1−(テトラゾール−5−イル)エチル、2−(テ
トラゾール−5−イル)エチル、3−(テトラゾール−
5−イル)プロピル、2−(テトラゾール−5−イル)
プロピル、2−(テトラゾール−5−イル)イソプロピ
ル、4−(テトラゾール−5−イル)ブチル、3−(テ
トラゾール−5−イル)ブチルのようなテトラゾール−
5−イルC1〜C4アルキル基;テトラゾール−5−イルが
置換した低級アルコキシ基としては,(テトラゾール−
5−イル)メトキシ、1−(テトラゾール−5−イル)
エトキシ、2−(テトラゾール−5−イル)エトキシ、
3−(テトラゾール−5−イル)プロポキシ、2−(テ
トラゾール−5−イル)プロポキシ、2−(テトラゾー
ル−5−イル)イソプロポキシ、4−(テトラゾール−
5−イル)ブトキシ、3−(テトラゾール−5−イル)
ブトキシのようなテトラゾール−5−イルC1〜C4アルコ
キシ基;そして、テトラゾール−5−イルが置換した低
級アルキルチオ基としては、(テトラゾール−5−イ
ル)メチルチオ、1−(テトラゾール−5−イル)エチ
ルチオ、2−(テトラゾール−5−イル)エチルチオ、
3−(テトラゾール−5−イル)プロピルチオ、2−
(テトラゾール−5−イル)プロピルチオ、2−(テト
ラゾール−5−イル)イソプロピルチオ、4−(テトラ
ゾール−5−イル)ブチルチオ、3−(テトラゾール−
5−イル)ブチルチオのようなテトラゾール−5−イル
C1〜C4アルキルチオ基を挙げることができる。
さらに、R2において、例えばアルカノイル低級アルキ
ル基としては、ホルミルメチル、アセチルメチル、プロ
パノイルメチル、ブタノイルメチル、ペンタノイルメチ
ル、ヘキサノイルメチル、ヘプタノイルメチル、オクタ
ノイルメチル、ノナイルメチル、デカノイルメチル、2
−ホルミルエチル、2−アセチルエチル、2−プロパノ
イルエチル、2−ブタノイルエチル、2−ペンタノイル
エチル、2−ヘキサノイルエチル、2−ヘプタノイルエ
チル、2−オクタノイルエチル、2−ノナノイルエチ
ル、2−デカノイルエチル、3−アセチルプロピル、4
−アセチルブチルのようなC1〜C10アルカノイルC1〜C4
アルキル基を挙げることができる。
特に、一般式(I)におけるR2としては、ニトロ、シ
アノ、カルバモイル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メ
チル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、カルボ
キシ、テトラゾール−5−イル、カルボキシメチル、2
−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、4−カ
ルボキシブチル、カルボキシメトキシ、2−カルボキシ
エトキシ、3−カルボキシプロポキシ、4−カルボキシ
ブトキシ、カルボキシメチルチオ、2−カルボキシエチ
ルチオ、3−カルボキシプロピルチオ、4−カルボキシ
ブチルチオ、(テトラゾール−5−イル)メチル、2−
(テトラゾール−5−イル)エチル、3−(テトラゾー
ル−5−イル)プロピル、4−(テトラゾール−5−イ
ル)ブチル、(テトラゾール−5−イル)メトキシ、2
−(テトラゾール−5−イル)エトキシ、3−(テトラ
ゾール−5−イル)プロポキシ、4−(テトラゾール−
5−イル)ブトキシ、(テトラゾール−5−イル)メチ
ルチオ、2−(テトラゾール−5−イル)エチルチオ、
3−(テトラゾール−5−イル)プロピルチオ、4−
(テトラゾール−5−イル)ブチルチオ、アセチルメチ
ル、プロパノイルメチル、2−アセチルエチル、2−プ
ロパノイルエチル、3−アセチルプロピルが好ましい。
さらに、この発明では、一般式(I)におけるR2とし
て、シアノ、カルバモイル、フッ素、塩素、臭素、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチル
チオ、カルボキシ、テトラゾール−5−イル、カルボキ
シメチル、2−カルボキシエチル、カルボキシメトキ
シ、2−カルボキシエトキシ、カルボキシメチルチオ、
2−カルボキシエチルチオ、(テトラゾール−5−イ
ル)メチル、2−(テトラゾール−5−イル)エチル、
(テトラゾール−5−イル)メトキシ、2−(テトラゾ
ール−5−イル)エトキシ、(テトラゾール−5−イ
ル)メチルチオ、2−(テトラゾール−5−イル)エチ
ルチオ、2−アセチルエチル、2−プロパノイルエチル
が最も好ましい。nは0、1または2が好ましく、特に
0または1が好ましい。
さらに最も好ましくは、R1が塩素またはフッ素であ
り、mが1または2であり、nが0または1の組合せで
ある。
前記一般式(I)において、Xは酸素原子、硫黄原
子、メチレン基、式=CH−または式=N−O−であり、
この発明では、Xとして酸素原子、硫黄原子、メチレン
基または式=CH−が好ましく、さに、酸素原子または硫
黄原子が最も好ましい。
なお、一般式(I)において、主骨格であるジヒドロ
ベンズオキセピン骨格(11位)とXとの間の結合は、単
結合または二重結合のいずれであってもよいが、好まし
くは単結合である。
前記一般式(I)におけるYの直鎖状アルキレン基と
しては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンの
ようなC1〜C10直鎖状アルキレン基;また、分枝鎖状ア
ルキレン基としては、1−メチルエチレン、2−メチル
エチレン、1−メチルトリメチレン、2−メチルトリメ
チレン、3−メチルトリメチレン、1−メチルテトラメ
チレン、2−メチルテトラメチレン、3−メチルテトラ
メチレン、4−メチルテトラメチレンのようなC1〜C10
分枝鎖状アルキレン基を挙げることができる。
特に、一般式(I)におけるYとしては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどのC1〜C4
直鎖状アルキレン基、また、1−メチルエチレン、2−
メチルエチレン、1−メチルトリメチレン、2−メチル
トリメチレン、3−メチルトリメチレンなどのC1〜C4
枝鎖状アルキレン基が好ましく、さらに、この発明で
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、1−メチルエ
チレン、2−メチルエチレンなどのC1〜C3直鎖状または
分枝鎖状アルキレン基が最も好ましい。
前記一般式(I)においては、Zは、カルボキシ基、
テトラゾール−5−イル基、(テトラゾール−5−イ
ル)アミノカルボニル基、(テトラゾール−5−イル)
カルボニルアミノ基、式−NH−CO−R3、式−NH−SO2−R
3または式−CO−NH−SO2−R3で示される基である。
前記一般式(I)において、R3は、置換基としてハロ
ゲンが置換していてもよい低級アルキル基、または、置
換基としてハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、カルボキシもしくはテトラゾール−5−イ
ルが置換していてもよいフェニル基を示す。
特に、前記のR3の低級アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、ブチルのようなC1〜C4アルキル基;
ハロゲノ低級アルキル基としては、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロ
モエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロ
プロピル、3−クロロプロピル、3−ブロモプロピル、
3−ヨードプロピル、4−フルオロブチル、4−クロロ
ブチル、4−ブロモブチル、4−ヨードブチルのような
ハロゲノC1〜C4アルキル基を挙げることができ、そし
て、フェニル基、また、R1において述べたと同様のハロ
ゲン、C1〜C4アルキル、ハロゲノC1〜C4アルキル、C1
C4アルコキシ、ハロゲノC1〜C4アルコキシ、ニトロ、シ
アノ、カルボキシまたはテトラゾール−5−イルが置換
したフェニル基が挙げられる。
一般式(I)における、Zとしては、a)カルボキシ
基、b)テトラゾール−5−イル基、c)(テトラゾー
ル−5−イル)アミノカルボニル基、d)(テトラゾー
ル5−イル)カルボニルアミノ基が好ましく、また、
e)式−NH−CO−R3で示される基としては、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、トリフルオロアセチルアミ
ノ、トリクロロアセチルアミノ等のハロゲンが置換して
いてもよいC1〜C4アルキルカルボニルアミノ基、f)式
−NH−SO2−R3で示される基としては、メタンスルホニ
ルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタ
ンスルホニルアミノ、トリクロロメタンスルホニルアミ
ノ等のハロゲンが置換していてもよいC1〜C4アルキルス
ルホニルアミノ基;フェニルスルホニルアミノ、2、3
もしくは4−メチルフェニルスルホルアミノ、2、3も
しくは4−クロロェニルスルホニルアミノ、4−カルボ
キシフェニルスルホニルアミノ、4−(テトラゾール−
5−イル)フェニルスルホニルアミノ等の置換基として
C1〜C4アルキル、ハロゲン、カルボキシ、(テトラゾー
ル−5−イル)が置換していてもよいフェニルスルホニ
ルアミノ基、および、g)式−CO−NH−SO2−R3で示さ
れる基としては、メタンスルホニルアミノカルボニル、
トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル、トリ
クロロメタンスルホニルアミノカルボニル等のハロゲン
が置換していてもよいC1〜C4アルキルスルホニルアミノ
カルボニル基;フェニルスルホニルアミノカルボニル、
2、3もしくは4−メチルフェニルスルホニルアミノカ
ルボニル、2、3もしくは4−クロロフェニルスルホニ
ルアミノカルボニル、4−カルボキシフェニルスルホニ
ルアミノカルボニル、4−(テトラゾール−5−イル)
フェニルスルホニルアミノカルボニル等の置換基として
C1〜C4アルキル、ハロゲン、カルボキシ(テトラゾール
−5−イル)が置換していてもよいフェニルスルホニル
アミノカルボニル基が好ましい。
特に、一般式(I)におけるZとしては、カルボキ
シ、テトラゾール−5−イル、トリフルオロアセチルア
ミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、2−メチルフェニルスルホニルアミ
ノ、4−カルボキシフェニルスルホニルアミノ、4−
(テトラゾール−5−イル)フェニルスルホニルアミ
ノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル、
フェニルスルホニルアミノカルボニル、2−メチルフェ
ニルスルホニルアミノカルボニル、4−カルボキシフェ
ニルスルホニルアミノカルボニル、4−(テトラゾール
−5−イル)フェニルスルホニルアミノカルボニル基が
好適である。
前記一般式(I)においては、pは、0または1であ
り、特に1が好ましい。
さらにもっとも好ましくは、Xが酸素原子または硫黄
原子であり、YがC1〜C3のアルキレンであり、pが1で
あり、Zがカルボキシまたはテトラゾール−5−イルの
組合せである。
なお、前記一般式(I)を有する化合物において、R2
およびZの少なくともいずれか一方がカルボキシ基を含
む基である場合、それらのカルボキシ基(−COOH)の水
素が、保護基(例えば、置換または非置換のC1〜C4アル
キル基)で保護されていてもよい。そのような保護基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチルのようなC1〜C4アルキル基;ベンジ
ル、フェニルエチルのようなアリールC1〜C4アルキル基
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルのようなC1
〜C4アルカノイルオキシC1〜C4アルキル基;1−(エトキ
シカルボニルオキシ)エチル、1−(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)エチルのようなC1〜C4アルコキシカル
ボニルオキシC1〜C4アルキル基N,N−ジメチルアミノカ
ルボニルメチル基のようなN,N−ジ置換アミノカルボニ
ルC1〜C4アルキル基;N,N−ジメチルアミノエチル基のよ
うなN,N−ジ置換アミノC1〜C4アルキル基または(5−
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)
メチル基などの生体内で容易にカルボキシ基に変換し得
る基が挙げられる。
また本発明の化合物(I)は,必要に応じて薬理上許
容される塩にすることができる。そのような塩として
は、塩酸塩,臭化水素酸塩,沃化水素酸塩,硫酸塩,リ
ン酸塩のような鉱酸の酸付加塩;メタンスルホン酸塩,
エタンスルホン酸塩,ベンゼンスルホン酸塩,p−トルエ
ンスルホン酸塩,シュウ酸塩,マレイン酸塩,フマル酸
塩,酒石酸塩,クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩;
またはナトリウム塩,カリウム塩,カルシウム塩,マグ
ネシウム塩,マンガン塩,鉄塩,アルミニウム塩のよう
なカルボン酸の金属塩が挙げられる。
なお、本発明の化合物(I)は、例えば、H2O付加
物、3/4H2O付加物、1/2H2O付加物、、1/4H2O付加物のよ
うな水和物としても存在することができる。
以下に本発明の化合物を表1〜表18に例示する。前記
表中に記載されている化学式において、R1、R2、X、
Y、Z、m、nおよびpは前記と同じ意味を有する。該
表中、(R2または(R2の記載欄に、例えばHと
記載されている場合は、mまたはnが0であることを表
し、7−Clと記載されている場合は、mまたはnが1で
あって7位が塩素原子で置換されていることを表す。該
表中に記載されている「Tet」はテトラゾール−5−イ
ル基の略記である。なお、本明細書において「テトラゾ
ール−5−イル基」は下記に示す互変異性体の両方を示
すものとする。
この発明の一般式(I)で示される化合物は、例え
ば、以下に示す反応経路A、B、C、D、E、Fまたは
Gによって合成することができる。
上記の反応経路において記載されている化学式中、
R2、R3、X、Y、nおよびpは前記と同じ意味を有し、
Qは、式 (R1およびmは前記と同じ意味を有する)で示される基
を表わし、R4は水素原子またはC1〜C4アルキル基を示
し、R5はC1〜C4アルキル基を示し、Halは塩素、臭素、
ヨウ素等のハロゲン原子を略記するものであり、さら
に、Z′はZについて前記したものと同じカルボキシ
基、テトラゾール−5−イル基、(テトラゾール−5−
イル)アミノカルボニル基、(テトラゾール−5−イ
ル)カルボニルアミノ基、式−NH−CO−R3、式−NH−SO
2−R3、式−CO−NH−SO2−R3(R3は前記と同じ意味を有
する)または式−CO−OR6はC1〜C4のアルキル基を示
す)を示す。
反応経路Aの工程1において、化合物(II)と1乃至
10倍モル量、好ましくは1乃至2倍モル量の塩化チオニ
ルとを、溶媒中あるいは無溶媒で反応させることによ
り、化合物(III)が合成される。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特
に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類;ベンゼン,トルエンなどの芳香族炭化水素類;
ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化
水素類が挙げられる。
反応温度は、0乃至100℃、好ましくは0乃至30℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常、5分乃至10時間、好ましくは30分乃至
5時間である。
工程において、化合物(III)と1乃至10倍モル量、
好ましくは1乃至5倍モル量の化合物(IV)とを、溶媒
中で、塩基の存在下に反応させることにより、化合物
(I a)または化合物(I b)が合成される。
上記の反応に使用される溶媒は、本反応に不活性なも
のであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類;ア
セトニトリルなどのニトリル類;酢酸エチルなどのエス
テル類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙
げられる。前記の溶媒としてはハロゲン化炭化水素類、
ケトン類またはエーテル類が好ましい。
上記工程において使用される塩基としては、例えば、
水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属
水素化物;ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド
類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、4
−ジメチルアミノピノリジンなどのアミン類;炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩が挙げられる。前記の塩基としては前記
アミン類が好ましい。その塩基の使用量は、通常、化合
物(III)に対して1乃至20倍モル量、好ましくは1乃
至10倍モル量である。
反応温度は、0乃至150℃、好ましくは0乃至100℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常、5分乃至10時間、好ましくは30分乃至
5時間である。
化合物(I a)は化合物(I b)を酸性またはアルカリ
性条件下、常法により加水分解することによっても合成
される。
工程3において、化合物(II)と1乃至5倍モル量、
好ましくは1乃至2倍モル量の化合物(IV a)とを、溶
媒中で、触媒(脱水剤)の存在下に反応させることによ
り、化合物(I a)または化合物(I b)が合成される。
工程3において使用される溶媒は、本反応に不活性な
ものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類;メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類;ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プ
ロトン性極性溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類が挙げられる。上記の溶媒としては前記ハロゲン
化炭化水素類が好ましい。
工程3において使用される触媒としては、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸などの鉱酸類;メタンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸などの有機酸類;三フッ化ホウ素−ジエ
チルエーテル複合体、塩化アルミニウムなどのルイス酸
類が挙げられる。その触媒の使用量は、通常、化合物
(II)に対して1乃至100倍モル量、好ましくは1乃至5
0倍モル量である。
反応温度は、0乃至100℃、好ましくは0乃至30℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常、5分乃至10時間、好ましくは30分乃至
5時間である。
反応経路Bの工程4において、化合物(III)と化合
物(V)とから化合物(VI)を得る反応は、反応経路A
の工程2において既述したのと同様の反応条件によって
行われる。
工程5において、化合物(VI)と1乃至10倍モル量、
好ましくは1乃至5倍モル量のアジド化合物とを溶媒中
で反応させることにより化合物(Ic)が合成される。
工程5において使用されるアジド化合物として、例え
ば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化リチウ
ムなどのアルカリ金属アジド類;アジ化カルシウム、ア
ジ化マグネシウムなどのアルカリ土類金属アジド類;ト
リ(ブチル)錫アジド、トリフェニル錫アジドなどの有
機錫アジド類が挙げられる。該反応において、アジド化
合物は、単独で用いるほか、例えば、塩化アルミニウ
ム、塩化第二錫、塩化亜鉛、塩化チタン、三フッ化ホウ
素−ジエチルエーテル複合体などのルイス酸類;塩化ア
ンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウムなどのアン
モニウム塩類;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸な
どのスルホン酸類;塩化リチウムなどのアルカリ金属塩
化物類;トリエチルアミン塩酸塩などのアミン塩類と併
用してもよい。
工程5において使用される溶媒は、本反応に不活性な
ものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリ
ドン、ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性溶
媒;テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキ
シエタン、ジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ヘキサン、
石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類が挙げられる。
反応温度は、0乃至200℃、好ましくは0乃至150℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常、1乃至72時間、好ましくは3乃至48時
間である。
工程6において、化合物(II)と化合物(V a)とか
ら化合物(VI)を得る反応は、反応経路Aの工程3にお
いて記述したと同様の反応条件によって行われる。
工程7において一般式(I)におけるZがカルボキシ
基である化合物(I a)の反応性誘導体とアンモニアと
を、溶媒中でアミド化反応させることにより、化合物
(VII)が合成される。
化合物(I a)の反応性誘導体としては、例えば、化
合物(I a)の酸ブロマイド化物、酸クロライド化物の
ような化合物(I a)の酸ハライド化物;化合物(I a)
とイミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールな
どとから得られる化合物(I a)の活性化アミド化物;
化合物(I a)とN−ヒドロキシコハク酸イミド、N−
ヒドロキシフタルイミド、2,4,5−トリクロロフェノー
ル、2−ヒドロキシキノリンなどとから得られる化合物
(I a)の活性エステル化物が挙げられる。
化合物(I a)の反応性誘導体である化合物(I a)の
酸ハライド化物は常法に従って製造することができ、例
えば、前記の化合物(I a)を、不活性溶媒中で、塩化
チオニル、臭化チオニル、五塩化リンなどのハロゲン化
合物と反応させることにより合成することができる。
また、化合物(I a)の反応性誘導体である化合物(I
a)の活性化アミド化物も常法に従って製造することが
でき、例えば、化合物(I a)のトリアゾールアミド化
物の場合は、前記の化合物(I a)を、不活性溶媒中、
1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応させて合成す
ることができる。
さらに、化合物(I a)の反応性誘導体である化合物
(I a)の活性エステル化物も常法に従って製造するこ
とができ、例えば、前記の化合物(I a)で表わされる
カルボン酸誘導体とN−ヒドロキシコハク酸イミド、N
−ジヒドロキシフタルイミド、2,4,5−トリクロロフェ
ノール、2−ヒドロキシキノリンなどのヒドロキシ化合
物類を、ジシクロヘキシカルボジイミドなどの縮合剤の
存在下に、不活性溶媒中で縮合させることにより合成で
きる。
工程7における化合物(I a)の反応性誘導体とアン
モニアとのアミド化反応において使用される溶媒は、本
反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類;ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶
媒;水が挙げられる。
反応温度は、−80乃至150℃、好ましくは−50乃至100
℃の範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によ
って異なるが、通常、5分乃至20時間、好ましくは30分
乃至10時間である。
工程8において、化合物(VII)を脱水剤を用いて溶
媒中あるいは無溶媒下で脱水することにより、化合物
(VI)が合成される。
使用される脱水剤としては、五酸化リン、五塩化リ
ン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、
無水酢酸、ホスゲン、クロロギ酸エチルエステル、トリ
フェニルホスフィン、ジシクロヘキシルカルボジイミド
などが挙げられる。
工程8において使用される溶媒は、本反応に不活性な
ものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミドなどの非
プロトン性極性溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類;ピリジン、コリジン、ルチジンなど
のアミン類が挙げられる。
反応温度は、0乃至250℃、好ましくは0乃至100℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常、5分乃至10時間、好ましくは30分乃至
5時間である。
反応経路Cの工程9において、化合物(III)と化合
物(VIII)とから化合物(IX)を得る反応は、反応経路
Aの工程2において記述したと同様の反応条件によって
行われる。
工程10において、化合物(IX)と1乃至10倍モル量、
好ましくは1乃至5倍モル量の化合物(X)とを、溶媒
中で、塩基の存在下に反応させることにより、化合物
(I d)が合成される。
工程10において使用される溶媒としては、反応経路A
の工程2において記述したと同様の溶媒が挙げられる
が、好ましくはハロゲン化炭化水素類、非プロトン性極
性溶媒である。
工程10において使用される塩基としては、反応経路A
の工程2において記述したと同様の塩基が挙げられる。
その塩基の使用量は、通常、化合物(IX)に対して1乃
至10倍モル量、好ましくは1乃至5倍モル量である。ま
た、この工程10の反応においては、塩基としてアミン類
を用いる場合には、無溶媒下に反応を行うこともでき
る。
反応温度は、0乃至100℃、好ましくは0乃至50℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常、5分乃至10時間、好ましくは30分乃至
5時間で行われる。
工程11において、化合物(IX)と化合物(XI)とから
化合物(I e)を得る反応は、反応温度−50乃至100℃、
好ましくは−20乃至50℃の範囲で行われる以外は、反応
経路Cの工程10において記述したと同様の反応条件によ
って行われる。
工程12において、化合物(II)と化合物(VIII a)と
から、化合物(IX)を得る反応は、反応経路Aの工程3
において記述したと同様の反応条件によって行われる。
反応経路Dの工程13において、化合物(I a)と、1
乃至10倍モル量、好ましくは1乃至5倍モル量の化合物
(XII)または化合物(XIII)とを、溶媒中で、縮合剤
の存在下に反応させることにより、化合物(I f)また
は化合物(I g)が合成される。
工程13において使用される溶媒は、本反応に不活性な
ものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、
トルエン、キシルンなどの芳香族炭化水素類;ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類;塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の非プロトン性極性溶媒;アセトニトリルなどのニトリ
ル類;酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられる。
前記の溶媒としては、前記ハロゲン化炭化水素類、非プ
ロトン性極性溶媒が好ましい。
工程13において使用される縮合剤としては、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1,1′−
カルボニルジイミダゾール、亜リン酸トリアルキル、ポ
リリン酸エチル、オキシ塩化リン、三塩化リン、ジフェ
ニルアジ化ホスホリル、ジフェニルホスフィン酸クロラ
イドなどが挙げられる。
工程13における反応は必要に応じて塩基の存在下に行
われ、その塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩;トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチ
ルモルホリンなどのアミン類が挙げられる。
反応温度は、0乃至150℃、好ましくは0乃至100℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常、10分乃至72時間、好ましくは30分乃至
48時間である。
反応経路Eの工程14において、化合物(XIV)と1乃
至20倍モル量、好ましくは1乃至15倍モル量のヒドロキ
シルアミン塩酸塩とを、溶媒中、塩基の存在下に反応さ
せることにより、化合物(XV)が合成される。
工程14において使用される溶媒は、本反応に不活性な
ものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン
性極性溶媒;メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類など
が挙げられる。
工程14において使用される塩基としては、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩;
ピリジン、コリジン、ルチジンなどのアミン類などが挙
げられる。前記の塩基としては、前記アミン類が好まし
い。
反応温度は、20乃至300℃、好ましくは50乃至200℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常、15分乃至72時間、好ましくは1乃至48
時間である。
工程15において、化合物(XV)と1乃至10倍モル量、
好ましくは1乃至5倍モル量の化合物(XVI)とを、溶
媒中で、塩基の存在下に縮合反応させることにより、化
合物(I h)が合成される。
使用される溶媒は、反応経路Aの工程2において記述
したものと同様の溶媒が挙げられるが、特にケトン類、
非プロトン性極性溶媒が好ましい。
工程15において使用される塩基は、反応経路Aの工程
2において記述したものと同様の塩基が挙げられるが、
特にアルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ま
しい。
前記の塩基の使用量、反応温度、反応時間などの反応
条件は、反応経路Aの工程2において記述したと同様で
ある。
反応経路Fの工程16において、化合物(XIV)と1乃
至10倍モル量、好ましくは1乃至5倍モル量の化合物
(XVII)のアニオンとを、溶媒中で反応させることによ
り、化合物(I i)が合成される。
化合物(XVII)のアニオンは、化合物(XVII)を塩基
で処理することにより生成する。前記のアニオン生成反
応で使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt
−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、メチ
ルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム
類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド
などの金属アミド類を挙げることができ、特にアルカリ
金属水素化物が好ましい。
工程16において使用される溶媒は、本反応に不活性な
ものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン
などのエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性
極性溶媒が挙げられる。前記の溶媒としては、エーテル
類が好ましい。
化合物(XVII)のアニオンの生成反応は、−50乃至10
0℃、特に−10乃至50℃の範囲で行われることが好まし
い。また、前記の反応で生成した化合物(XVII)のアニ
オンと化合物(XIV)との反応は0乃至300℃、特に50乃
至200℃の範囲で行われることが好ましい。反応時間
は、化合物(XVII)のアニオンの生成反応では、30分乃
至3時間であり、化合物(XIV)と化合物(XVII)のア
ニオンとの反応では、30分乃至48時間であることが好ま
しい。
工程17において、化合物(I i)を溶媒中、触媒の存
在下に、水素によって接触還元することにより、化合物
(I j)が合成される。
工程17において使用される溶媒は、本反応に不活性な
ものであれば特に限定されないが、例えば、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類が挙げられる。前記の
溶媒としては前記アルコール類が好ましい。
工程17において使用される触媒は、例えば、パラジウ
ム−炭素、白金黒、ロジウム−炭素が挙げられる。工程
17の反応において水素分圧は、1乃至10気圧、特に1乃
至3気圧であることが好ましい。
反応温度は、0乃至100℃、特に20乃至80℃の範囲で
行われることが好ましい。反応時間は、前記の他の条件
によって異なるが、通常、15分乃至10時間、特に30分乃
至5時間であることが好ましい。
反応経路Gの工程18において、化合物(II)とチオ酢
酸とから化合物(XVIII)を得る反応は、反応経路Aの
工程3において記述したと同様の反応条件によって行わ
れる。
工程19において化合物(XVIII)をアルカリ性条件
下、常法により加水分解することにより、化合物(XI
X)が合成される。
工程20において化合物(XIX)と化合物(XVI)とから
化合物(I′)を得る反応は、反応経路Eの工程15にお
いて記述したと同様の反応条件によって行われる。
一般式(I)で表わされる化合物のうちR2またはZが
テトラゾール−5−イル基を含む基である化合物は、相
当するシアノ化合物から反応経路Bの工程5において記
述したと同様の反応条件によって合成される。
また、化合物(I)の分子中に含まれるシアノ基、カ
ルバモイル基、カルボキシ基および保護されたカルボキ
シ基は、下記の式の如く常法によって相互に変換され
る。
−CN−CONH2−COOH−COO−W (Wは前記した保護基を示す) なお、この相互交換反応においてカルボン酸体(−CO
OH)からアミド体(−CONH2)への変換およびアミド体
からシアノ体(−CN)への変換は、それぞれ反応経路B
の工程7および工程8について述べたと同様にして行わ
れる。
上記の反応経路A、B、C、D、E、FおよびGにお
いて使用される化合物(IV)、(V)、(VIII)、
(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVI
I)およびその他の副原料はいずれも公知化合物であ
る。また、化合物(II)および(XIV)は以下に示す反
応経路Hに従って容易に製造される。
(上記反応経路における化学式中R2、nおよびQは前記
と同じ意味を有する) 反応経路Hの工程21において、化合物(XX)と化合物
(XXI)とから化合物(XIV)を得る反応は、反応経路E
の工程15において記述したと同様の反応条件によって行
われる。
工程22における、化合物(XIV)から化合物(II)へ
の還元反応は、公知の方法、例えば、エタノールあるい
はメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元する方
法などにより行われる。
なお、反応経路Hにおいて出発物質として使用される
化合物(XX)および化合物(XXI)は、常法および文献
既知の方法の組合せにより、例えばそれぞれ以下に示す
反応経路IおよびJに従って製造される。
(上記反応経路における化学式中、R2およびnは前記と
同じ意味を有し、「Et」はエチル基の略である。) (参考文献1) Chem.Pharm.Bull.,39,2564(1991) (上記反応経路における化学式中、R1およびmは前記と
同じ意味を有する。) (参考文献2) J.Org.Chem.,42,911(1977) (参考文献3) Chem.Pharm.Bull.,32,4914(1984) 反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って反
応混合物を処理することによって得られ、さらに必要に
応じて再結晶法,カラムクロマトグラフィーなどの通常
の精製手段を用いて精製することができる。また、本発
明の一般式(I)の化合物は、必要に応じて常法に従っ
て所望の塩に変換される。
このようにして製造される一般式(I)の化合物に
は、光学異性体または幾何(シス、トランスまたはE,
Z)異性体が存在する場合がある。そのような場合に
は、所望により光学分割または分離された原料化合物を
用いて上記の反応を行うことによって、対応する目的化
合物の光学異性体または幾何異性体を得ることができ
る。また、光学異性体または幾何異性体混合物を、通常
の光学分割法または分離法に従って処理し、それぞれの
異性体を得ることも可能である。
一般式(I)においては、光学異性体,幾何異性体の
それぞれおよび混合物が全て単一の式で示されている
が、本発明がそれらの各異性体およびその混合物を含む
ものであることは言うまでもない。
発明を実施するための最良の形態 以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例1 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
−6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物26
2) 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロベンズ
〔b,e〕オキセピン1gを、氷冷下撹拌しつつ、トリフル
オロ酢酸8mlと塩化メチレン6mlとの混合液へ添加し、次
いで、溶液に3−メルカプトプロピオン酸0.25gを加
え、2時間氷冷下撹拌した。反応終了後、氷水180mlを
加え、1N−水酸化ナトリウム水溶液でpHを約3に調整し
た後、水層を塩化メチレン200mlで抽出した。有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して、標題化合
物0.63gを白色粉末として得た。
m.p.180〜183℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.42(2H,t),2.55−
2.75(2H,m),4.83(1H,d),5.00(1H,s),5.28(2H,
s),6.06(1H,d),6.77(1H,d),6.83(1H,dd),6.95
(1H,d),7.25−7.35(4H,m),7.67(1H,d),7.70(1H,
d),8.14(1H,d),8.23(1H,d),11.80−12.20(1H,br.
s) 実施例2 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
キノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物182) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)−メトキシ−
11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピンと3−メルカプトプロピオン酸を用いて、実施例
1と同様に反応させ、標題化合物を得た。
帯黄白色粉末 m.p.169〜172℃(分解) 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.43(2H,t),2.55−
2.70(2H,m),4.84(1H,d),4.99(1H,s),5.31(2H,
s),6.07(1H,d),6.78(1H,d),6.84(1H,dd),6.95
(1H,d),7.25−7.35(4H,m),7.52(1H,d),7.69(1H,
d),7.85(1H,d),8.65(1H,s),8.25(1H,d) 実施例3 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(6−フルオ
ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物230) 2−(6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−
11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピンと3−メルカプトプロピオン酸を用いて、実施例
1と同様に反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.167−171℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.42(2H,t),2.59−
2.71(2H,m),4.84(1H,d),5.02(1H,s),5.30(2H,
s),6.06(1H,d),6.77(1H,d),6.85(1H,dd),6.97
(1H,d),7.27−7.35(4H,m),7.32−7.51(4H,m),7.5
1−7.55(2H,m)、7.70(1H,d),8.05(1H,dd),8.24
(1H,d) 実施例4 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−フルオ
ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物233) 2−(7−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−
11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピンと3−メルカプトプロピオン酸を用いて、実施例
1と同様に反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.161〜163℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.46(2H,t),2.62−
2.74(2H,m),4.88(1H,d),5.06(1H,s),5.34(2H,
s),6.10(1H,d),6.82(1H,d),6.89(1H,dd),7.01
(1H,d),7.30−7.34(3H,m),7.39−7.44(1H,m),7.7
0(1H,m),7.96(1H,dd),8.32(1H,d) 実施例5 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(6−クロロ
キノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロベンズ
〔b,e〕オキセピン:(例示化合物232) 2−(6−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピンと3−メルカプトプロピオン酸を用いて、実施例1
と同様に反応させて、標題化合物を得た。
帯橙白色粉末 m.p.178〜180℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.43(2H,t),2.61−
2.72(2H,m),4.84(1H,d),5.01(1H,s),5.30(2H,
s),6.06(1H,d),6.78(1H,d),6.84(1H,dd),6.96
(1H,d),7.15−7.34(4H,m),7.67(1H,dd),7.71(1
H,d),7.89(1H,d),8.01(1H,d),8.21(1H,d) 実施例6 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−ジフル
オロメトキシキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジ
ヒドロベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物236) 2−(7−ジフルオロメトキシキノリン−2−イル)
メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロベンズ〔b,
e〕オキセピンと3−メルカプトプロピオン酸を用い
て、実施例1と同様に反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.180〜184℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.41(2H,t),2.55−
2.75(2H,m),4.83(1H,d),5.02(1H,s),5.30(2H,
s),6.06(1H,d),6.77(1H,d),6.85(1H,dd),7.03
(1H,s),7.09(1H,d),7.25−7.35(4H,m),7.39(1H,
dd),7.66(1H,d),7.72(1H,d),7.92(1H,d),8.27
(1H,d),11.80−12.20(1H,br.s) 実施例7 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(8−フルオ
ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物234) 2−(8−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−
11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピンと3−メルカプトプロピオン酸を用いて、実施例
1と同様に反応させて、標題化合物を得た。
(3/4H2O付加物として) 帯黄白色粉末 m.p.185〜188℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.43(2H,t),2.55−
2.75(2H,m),4.83(1H,d),5.02(1H,s),5.35(2H,
s),6.07(1H,d),6.78(1H,d),6.85(1H,dd),6.98
(1H,d),7.25−7.35(4H,m),7.40−7.55(2H,m),7.6
9(1H,d),7.77(1H,d),8.30(1H,dd),11.80−12.20
(1H,br.s) 実施例8 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(5,7−ジク
ロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロベ
ンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物235) 2−(5,7−ジクロロキノリン−2−イル)メトキシ
−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピンと3−メルカプトプロピンオン酸を用いて、実
施例1と同様に反応させて、標題化合物を得た。
帯橙白色粉末 m.p.183〜185℃(分解) 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.43(2H,t),2.60−
2.73(2H,m),4.84(1H,d),5.02(1H,s),5.32(2H,
s),6.07(1H,d),6.78(1H,d),6.84(1H,dd),6.97
(1H,d),7.27−7.32(4H,m),7.66(1H,d),7.81(1H,
d),8.00(1H,d),8.57(1H,d) 実施例9 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(6−エチル
キノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物231) 2−(6−エチルキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピンと3−メルカプトプロピオン酸を用いて、実施例1
と同様に反応させて、標題化合物を得た。
(H2O付加物として) 白色粉末 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);1.34(3H,t),2.42
(2H,t),2.55−2.75(2H,m),4.85(2H,q),4.83(1H,
d),5.01(1H,s),5.29(2H,s),6.06(1H,d),6.77(1
H,d),6.84(1H,dd),6.97(1H,d),7.25−7.35(4H,
m),7.55−7.65(3H,m),7.96(1H,d),8.18(1H,d) 実施例10 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(6−メトキ
シキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物229) 11−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−2−
イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピンと3−メルカプトプロピンオン酸を用いて、実施
例1と同様に反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.174〜175℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.43(2H,t),2.59−
2.72(2H,m),4.83(1H,d),4.99(1H,s),5.28(2H,
s),6.06(1H,d),6.78(1H,d),6.84(1H,dd),6.95
(1H,d),7.15(1H,d),7.24−7.33(4H,m),7.38(1H,
dd),7.62(1H,d),7.95(1H,d),8.15(1H,d) 実施例11 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(キノリン−
2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
オキセピン:(例示化合物122) (1/4H2O付加物として) 11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2−イル)メトキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンと3−
メルカプトプロピンオン酸を用いて、実施例1と同様に
反応させて、標題化合物を得た。
帯橙白色粉末 m.p.186〜190℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.41(2H,t),2.57−
2.66(2H,m),4.84(1H,d),5.09(1H,s),5.30(2H,
s),6.04(1H,d),6.76(1H,d),6.86(1H,dd),7.02
(1H,d),7.32(4H,m),7.58(1H,d),7.65−7.74(2H,
m),7.90(1H,d),8.03(1H,d),8.29(1H,d) 実施例12 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
キノリン−2−イル)メトキシ−10−メチル−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物239) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−10−メチル−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプロピオン酸を用
いて、実施例1と同様に反応させて、標題化合物を得
た。
(1/4H2O付加物として) 白色粉末 m.p.184〜185℃(分解) 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.44(2H,t),2.47
(3H,s),2.69(2H,t),4.77(1H,d),5.31(1H,d),5.
32(2H,s),6.17(1H,d),6.78(1H,d),6.84(1H,d
d),6.97(1H,d),7.12(1H,dd),7.12(2H,m),7.53
(1H,dd),7.69(1H,d),7.85(1H,d),8.03(1H,d),
8.28(1H,d) 実施例13 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
キノリン−2−イル)メトキシ−8−メトキシ−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物23
7) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ11−
ヒドロキシ−8−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプロピオン酸を用
いて、実施例1と同様に反応させて、標題化合物を得
た。
微黄色針状晶 m.p.177〜179℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.44(2H,t),2.55−
2.75(2H,m),3.81(3H,s),4.78(1H,d)4.96(1H,
s),5.31(2H,s),6.03(1H,d),6.75−6.86(4H,m),
6.92(1H,d),7.17(1H,d),7.50−7.55(1H,m),7.69
(1H,d),7.82(1H,d),8.05(1H,d),8.23(1H,d),1
1.80−12.10(1H,br.s) 実施例14 8−ブロモ−11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−
(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物238) 8−ブロモ−2−(7−クロロキノリン−2−イル)
メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプロピオン酸を用
いて、実施例1と同様に反応させて、標題化合物を得
た。
白色針状晶 m.p.181〜182.5℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.47(2H,t),2.55−
2.75(2H,m),4.80(1H,d),4.98(1H,s),5.31(2H,
s),5.98(1H,d),6.75−6.90(2H,m),6.94(1H,d),
7.17(1H,d),7.35−7.45(2H,m),7.50−7.55(1H,
m),7.68(1H,d),7.83(1H,d),7.05(1H,d),8.24(1
H,d),11.90−12.20(1H,br.s) 実施例15 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
キノリン−2−イル)メトキシ−7−シアノ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物240) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−7
−シアノ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプロピオン酸を用
いて、実施例1と同様に反応させて、標題化合物を得
た。
微黄色粉末 m.p.193〜195℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.50(2H,t),2.55−
2.80(2H,m),5.06(1H,s),5.25(1H,d),5.38(2H,
s),6.05(1H,d),6.89(2H,s),6.96(1H,s),7.41(1
H,t),7.55(1H,dd),7.63(1H,d),7.73(1H,d),7.85
(1H,d),8.14(1H,s),8.30(1H,d) 実施例16 11−(2−カルボキシエチルチオ)−8−カルボキシメ
チルチオ−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メト
キシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:
(例示化合物260) 8−カルボキシメチルチオ−2−(7−クロロキノリ
ン−2−イル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプロ
ピオン酸を用いて、実施例1と同様に反応させて、標題
化合物を得た。
褐色粉末 m.p.165〜167℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.47(2H,t),2.55−
2.75(2H,m),3.66(1H,s),4.80(1H,d),4.94(1H,
s),5.32(2H,s),5.99(1H,d),6.75−6.90(2H,m),
6.92(1H,d),7.18(1H,d),7.25−7.35(2H,m),7.52
(1H,dd),7.69(1H,d),7.82(1H,d),8.07(1H,s),
8.23(1H,d) 実施例17 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(キノリン−
2−イル)メトキシ−8−(テトラゾール−5−イル)
−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示
化合物180) 11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2−イル)メトキ
シ−8−(テトラゾール−5−イル)−6,11−ジヒドロ
ジベンズ〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプロピオ
ン酸を用いて、実施例1と同様に反応させて、標題化合
物を得た。
(1/2H2O付加物として) 淡褐色粉末 m.p.151〜153℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.48(2H,t),2.55−
2.80(2H,m),4.94(1H,d),5.07(1H,s),5.35(2H,
s),6.07(1H,d),6.83(1H,d),6.88(1H,dd),6.99
(1H,d),7.43(1H,d),7.58(1H,t),7.69(1H,d),7.
76(1H,td),7.87(1H,d),8.02(1H,d),8.03(1H,
s),8.08(1H,d),8.26(1H,d) 実施例18 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
キノリン−2−イル)メトキシ−8−(テトラゾール−
5−イル)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン:(例示化合物243) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−8−(テトラゾール−5−イル)−6,11
−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンと3−メルカプ
トプロピオン酸を用いて、実施例1と同様にして反応さ
せて、標題化合物を得た。
褐色粉末 m.p.170〜172℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.49(2H,t),2.55−
2.95(2H,m),4.94(1H,d),5.06(1H,s),5.32(2H,
s),6.08(1H,s),6.80−6.90(2H,m),6.97(1H,d),
7.24(1H,d),7.52(1H,dd),7.69(1H,d),7.83(1H,
d),8.00−8.10(3H,m),8.23(1H,d) 実施例19 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
キノリン−2−イル)メトキシ−7−(テトラゾール−
5−イル)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン:(例示化合物242) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−7−(テトラゾール−5−イル)−6,11
−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンと3−メルカプ
トプロピオン酸を用いて、実施例1と同様に反応させ
て、標題化合物を得た。
微黄色粉末 m.p.122〜125℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.53(2H,t),2.60−
2.80(2H,m),5.11(1H,s),5.43(2H,s),5.67(1H,
d),6.07(1H,d),6.75−6.90(2H,m),6.99(1H,d),
7.40−7.45(2H,m),7.58(1H,dd),7.66(1H,t),7.78
(1H,d),7.88(1H,d),8.23(1H,s),8.36(1H,d) 実施例20 7−カルバモイル−11−(2−カルボキシエチルチオ)
−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,
11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合
物241) 実施例15で得られた化合物11−(2−カルボキシエチ
ルチオ)−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メト
キシ−7−シアノ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン0.85gのエタノール10ml溶液に1N−水酸化ナト
リウム水溶液40mlを加え、2時間加熱還流した。反応終
了後、溶媒を留去して得られた残渣に水を加えた後、1N
−塩酸でpHを約3に調整し折出した結晶を酢酸エチルに
溶かした。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、標題化合物0.25gを微黄色粉末と
して得た。
(1/4H2O付加物として) m.p.187〜189℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.47(2H,t),2.55−
2.75(2H,m),5.07(1H,s),5.37(2H,s),5.39(2H,
d),6.02(1H,d),6.75−6.90(3H,m),6.97(1H,d),
7.33(1H,d),7.40−7.50(2H,m),7.57(1H,dd),7.75
(1H,d),7.90(1H,d),8.14(1H,s),8.35(1H,d) 実施例21 11−カルボキシメチルチオ−2−(7−クロロキノリン
−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン:(例示化合物181) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン1.88gの塩化メチレン21ml溶液に、氷冷下撹拌しつ
つ塩化チオニル0.34mlを加え、同音度で30分間撹拌して
11−クロロ−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メ
トキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンを
生成させた。反応液から溶液を留去後、残渣を塩化メチ
レン20mlに溶かし、氷冷下撹拌しつつ、トリエチルアミ
ン1.25mlおよびチオグリコール酸メチル1.69mlを加え、
室温で7時間撹拌した。その反応液から留去した後、エ
タノール60mlおよび1N−水酸化ナトリウム水溶液45mlを
加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣に氷
水150mlを加え、1N−塩酸でpHを約2に調整した後、水
層を塩化メチレン150mlで抽出した。有機層を水洗した
後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し標題化合物0.54gを白色粉末と
して得た。
m.p.179〜181℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);3.03(2H,s),4.85
(1H,d),5.26(1H,d),5.30(2H,s),6.02(1H,s),6.
80(1H,d),6.86(1H,dd),7.01(1H,d),7.27−7.34
(4H,m),7.52(1H,dd),7.86(1H,d),8.03(1H,d),
8.26(1H,d) 実施例22 11−カルボキシメチルチオ−2−(キノリン−2−イ
ル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン:(例示化合物121) 11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2−イル)メトキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンおよび
チオグリコール酸とを用いて、実施例1と同様に反応さ
せて、標題化合物を得た。
(1/2H2O付加物として) 白色粉末 m.p.174〜179℃ 1H NMR(δ,CDCl3);3.15(1H,d),3.24(1H,d),4.8
5(1H,d),5.18(2H,s),5.35−5.50(2H,m),5.94(1
H,d),6.80−6.85(1H,m),6.96(1H,d),7.20−7.30
(4H,m),7.59(1H,t),7.70−7.80(2H,m),7.86(1H,
d),8.15−8.20(1H,d),8.28(1H,d) 実施例23 11−(1−カルボキシエチルチオ)−2−キノリン−2
−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン:(例示化合物128) 11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2−イル)メトキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンおよび
2−メルカプトプロピロン酸とを用いて、実施例1と同
様に反応させて、標題化合物を得た。
黄色粉末 m.p179.5〜181℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);1.22−1.31(3H,m),
3.15−3.30(1H,m),4.84−4.88(1H,m),5.24−5.34
(3H,m),5.93−6.06(1H,m),6.76−8.24(13H,m) 実施例24 11−(3−カルボキシプロピルチオ)−2−(7−ク
ロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジ
ベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物183) (1)2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ
−11−メルカプト−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン1gおよび4−ブロモブタン酸エチル0.56gのア
セトン25ml溶液に、炭酸カリウム0.43gを加え、3時間
加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して、2−(7−クロロキノリン−2−
イル)メトキシ−11−(3−エトキシカルボニルプロピ
ルイチオ)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン0.86gを褐色油状物として得た。
1H NMR(δ,CDCl3);1.24(3H,t),1.77−1.86(2H,
m),2.27−2.50(4H,m),4.12(2H,q),4.84(1H,d),
4.86(1H,s),5.32(2H,s),6.11(1H,d),6.58(2H,
m),6.89(1H,d),7.18(1H,m),7.23−7.29(3H,m),
7.50(1H,dd),7.67(1H,d),7.76(1H,d),8.08(1H,
d),8.16(1H,d) (2)上記の(1)で得られた2−(7−クロロキノリ
ン−2−イル)メトキシ−11−(3−エトキシカルボニ
ルプロピルチオ)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン0.84gのエタノール20ml溶液に1N−水酸化ナト
リウム水溶液1.9mlを加え、1.5時間加熱還流して加水分
解反応を行った。その反応液から溶媒を留去後、残渣に
氷水300mlを加え、1N−塩酸でpHを約4に調整した。折
出した結晶を塩化メチレンに溶解し、有機層を水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体
をアセトン−ヘキサン混液で洗浄し、標題化合物0.68g
を白色粉末として得た。
m.p.148〜153℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);1.78−1.86(2H,m),
2.32−2.41(2H,m),2.45−2.59(2H,m),4.83(1H,
d),4.89(1H,s),5.31(2H,s),6.09(1H,d),6.78−
6.85(2H,m),6.91(1H,d),7.20−7.29(4H,m),7.50
(1H,d),7.68(1H,d),7.82(1H,d),8.06(1H,s),8.
22(1H,d) 実施例25 11−(5−カルボキシペンチルチオ)−2−(7−クロ
ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物185) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−メルカプト−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピンと6−ブロモヘキサン酸エチルを用いて、実施例24
と同様に反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.160〜160℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);1.26−1.59(6H,m),
2.21−2.58(4H,m),4.83(1H,d),4.88(1H,s),5.32
(2H,s),6.11(1H,d),6.78(1H,d),6.84(1H,dd),
6.90(1H,d),7.19(1H,d),7.22−7.32(3H,m),7.52
(1H,dd),7.70(1H,d),7.85(1H,d),8.05(1H,d),
8.25(1H,d) 実施例26 11−カルボキシメトキシ−2−(6−クロロキノリン−
2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
オキセピン:(例示化合物115) (1)2−(6−クロロキノリン−2−イル)メトキシ
−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン2.5gの塩化メチレン60m1懸濁液に、氷冷下撹拌
しつつ、塩化チオニル0.45mlを加え、同温度で、30分間
撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を塩
化メチレン40mlに溶かし、氷冷下撹拌しつつ、グリコー
ル酸メチル4.8mlおよびトリエチルアミン1.7mlを加え、
室温で4.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して、2−(6−クロロキノリン−2−イル)メト
キシ−11−メトキシカルボニルメトキシ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン0.91gを白色粉末として得
た。
m.p.144〜147℃ 1H NMR(CDCl3);3.70(3H,s),4.05(2H,s),5.31
(1H,d),5.33(1H,s),5.96(1H,d),6. 82(1H,d),
6.92(1H,dd),7.03(1H,d),7.28−7.38(4H,m),7.67
(1H,dd),7.70(1H,d),7.82(1H,d),8.01(1H,d),
8.10(1H,d) (2)上記の(1)で得られた2−(6−クロロキノリ
ン−2−イル)メトキシ−11−メトキシカルボニルメチ
ル−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン0.89gの
エタノール50ml溶液に1N−水酸化ナトリウム水溶液2.3m
lを加え、室温で2日間撹拌して加水分解した。反応終
了後、溶媒を留去して得られた残渣に、氷水200mlを加
えた後、1N−塩酸でpHを約4に調整した。折出した結晶
を濾取して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標題化合物0.19gを帯橙白色粉末として得た。
m.p.179〜180℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);3.97(3H,s),4.86
(1H,d),5.30(2H,s),5.35(1H,s),5.93(1H,d),6.
77(1H,d),6.91(1H,dd),7.11(1H,d),7.34(4H,
m),7.67(1H,dd),7.71(1H,d),7.90(1H,d),8.00
(1H,d),8.22(1H,d) 実施例27 11−カルボキシメトキシ−2−(7−クロロキノリン−
2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
オキセピン:(例示化合物61) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピンとグリコール酸メチルを用いて、実施例26と同様に
反応させて、標題化合物を得た。
(3/4H2O付加物として) 白色粉末 m.p.129〜130℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);3.99(2H,s),4.85
(1H,d),5.30(2H,s),5.35(1H,s),5.95(1H,d),6.
78(1H,d),6.91(1H,dd),7.29−7.38(4H,m),7.51
(1H,dd),7.68(1H,dd),7.84(1H,d),8.03(1H,d),
8.24(1H,d) 実施例28 11−カルボキシメトキシ−2−(6−エチルキノリン−
2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
オキセピン:(例示化合物114) (H2O付加物として) 2−(6−エチルキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピンとグリコール酸メチルを用いて、実施例26と同様に
反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.153〜154℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);1.34(3H,t),2.85
(2H,q),3.98(2H,s),4.86(1H,d),5.29(1H,s),5.
36(2H,s),5.93(1H,d),6.76(1H,d),6.92(1H,d
d),7.11(1H,d),7.25−7.65(3H,m),7.95(1H,d),
8.19(1H,d) 実施例29 11−カルボキシメトキシ−2−(キノリン−2−イル)
メトキシ6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:
(例示化合物1) 11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2−イル)メトキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンとグリ
コール酸メチルを用いて、実施例26と同様に反応させ
て、標題化合物を得た。
(1/4H2O付加物として) 淡黄色粉末 m.p.80〜83℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);4.01(3H,s),4.86
(1H,d),5.33(2H,s),5.36(1H,s),5.97(1H,d),6.
79(1H,d),6.83(1H,d),6.88(1H,dd),7.11(1H,
d),7.27−7.36(4H,m),7.57(1H,d),7.70(1H,dd),
7.75(1H,d),8.06(1H,d),8.22(1H,d) 実施例30 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
〔2−(テトラゾール−5−イル)エチルチオ〕−6,11
−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物1
92) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−(2−シアノエチルチオ)−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン1.4gのキシレン40ml溶液に、アジ化
トリメチル錫1.25gを加え、8.5時間加熱還流した。冷却
後、濃塩酸1.5mlを加え、室温で15分間撹拌後、1N−水
酸化ナトリウム水溶液でpHを約4に調整した。折出した
結晶シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題
化合物70mgを淡橙色粉末として得た。
m.p.142〜147℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.77−2.90(2H,m),
3.08(2H,t),4.84(1H,d),4.93(1H,s),5.31(2H,
s),6.03(1H,d),6.79(1H,d),6.84(1H,dd),6.91
(1H,d),7.23−7.33(4H,m),7.52(1H,dd),7.69(1
H,d),7.84(1H,d),8.04(1H,d),8.23(1H,d) 実施例31 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
〔2−(テトラゾール−5−イル)エトキシ〕−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物7
2) 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−(2−シアノエトキシ)−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピンとアゾ化トリメチル錫を用いて、実
施例30と同様に反応させて、標題化合物を得た。
(1/4H2O付加物として) 帯黄白色粉末 m.p.90〜93℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);3.14(2H,m),3.71−
3.73(2H,m),4.79(1H,d),5.18(1H,s),5.29(2H,
s),5.63(1H,d),6.70(1H,d),6.89(1H,dd),6.94
(1H,d),7.25−7.34(4H,m),7.52(1H,dd),7.68(1
H,d),7.84(1H,d),8.04(1H,d),8.24(1H,d) 実施例32 2−(キノリン−2−イル)メトキシ−11−〔2−(テ
トラゾール−5−イル)エチルチオ〕−6,11−ジヒドロ
ジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物132) 11(2−シアノエチルチオ)−2−(キノリン−2−
イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン1.32gのジメチルホルムアミド10ml溶液に、塩化
アンモニウム0.6gおよびナトリウムアジド0.6gを加え、
120℃で10時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、
残渣を水洗した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、標題化合物0.3gを微褐色粉末として得た。
m.p.144〜145.5℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.75−2.90(2H,m),
3.00−3.10(2H,m),4.84(1H,d),4.89(1H,s),5.34
(2H,s),6.02(1H,d),6.80(1H,d),6.85(1H,dd),
6.90(1H,d),7.20−7.35(4H,m),7.55(1H,t),7.68
(1H,d),7.40(1H,td),7.86(1H,d),8.06(1H,d),
8.23(1H,d) 実施例33 2−(キノリン−2−イル)メトキシ−11−(テトラゾ
ール−5−イル)メチルチオ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン:(例示化合物131) 11−シアノメチルチオ−2−(キノリン−2−イル)
メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン
と塩化アンモニウムおよびナトリウムアジドを用いて、
実施例32と同様に反応させて、標題化合物を得た。
(1/4H2O付加物として) 白色粉末 m.p.193〜194℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);3.79(1H,d),3.80
(1H,d),4.88(1H,d),5.12(1H,s),5.29(2H,s),5.
97(1H,d),6.80−6.90(2H,m),6.92(1H,d),7.20−
8.35(4H,m),7.57(1H,d),7.66(1H,d),7.73(1H,t
d),7.84(1H,d),8.03(1H,d),8.22(1H,d) 実施例34 11−〔2−(4−シアノフェニルスルホニルアミノ)エ
チルチオ〕−2−(キノリン−2−イル)メトキシ−6,
11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合
物161) 11−(2−アミノエチルチオ)−2−(キノリン−2
−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン4.65g、4−シアノフェニルスルホニルクロラ
イド2.0gおよびトリエチルアミン2.1mlのアセトン30ml
溶液を、1.5時間加熱還流した。反応液を冷却した後、
反応混合物を氷水中に加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、
得られた固体を塩化メチレン−ヘキサンで再結晶して、
標題化合物2gを淡黄色結晶として得た。
m.p.159〜160℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.45−2.60(2H,m),
2.90−3.00(2H,m),4.82(1H,d),4.89(1H,s),5.33
(2H,s),6.00(1H,d),6.80(1H,d),6.86(1H,dd),
6.92(1H,d),7.15−7.30(4H,m),7.56(1H,t),7.63
(1H,t),7.68(1H,d),7.74(1H,td),7.79(2H,dd),
7.85(1H,d),7.96(2H,dd),8.05(1H,d),8.23(1H,
d) 実施例35 11−(2−フェニルスルホニルアミノエチルチオ)−2
−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物20
8) 11−(2−アミノエチルチオ)−2−(7−クロロキ
ノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピンとフェニルスルホニルクロライドを
用いて、実施例34と同様に反応させて、標題化合物を得
た。
(1/4H2O付加物として) 淡褐色粉末 m.p.67〜70℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.45−2.55(2H,m),
2.88−2.94(2H,m),4.81(1H,d),4.93(1H,d),5.31
(2H,s),6.02(1H,d),6.77(1H,d),6.84(1H,dd),
6.96(1H,t),7.20−7.30(4H,m),7.44−7.46(1H,d
d),7.50−7.60(4H,m),7.69(1H,d),7.82−7.85(3
H,m),8.03(1H,d),8.24(1H,d) 実施例36 11−〔2−(4−カルボキシフェニルスルホニルアミ
ノ)エチルチオ〕−2−(キノリン−2−イル)メトキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例
示化合物154) 実施例34で得られた11−〔2−(4−シアノフェニル
スルホニルアミノ)エチルチオ〕−2−(キノリン−2
−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン0.4gのエタノール5ml懸濁液に1N−水酸化ナト
リウム水溶液20mlを加え、6時間加熱還流した。反応終
了後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、不溶物を濾去し
た後、1N−塩酸でpHを約3に調整した。折出した結晶を
濾取して、酢酸エチルに溶かし、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得ら
れた固体をヘキサンで再結晶して、標題化合物0.33gを
黄白色粉末として得た。
m.p.113〜115℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.40−2.60(2H,m),
2.80−3.00(2H,m),4.80(1H,d),4.91(1H,s),5.33
(2H,s),6.01(1H,d),6.78(1H,d),6.84(1H,dd),
6.94(1H,d),7.15−7.30(4H,m),7.50(1H,t),7.57
(1H,d),7.88(1H,d),7.73(1H,t),7.86(1H,d),7.
88(2H,d),8.05(1H,d),8.15(2H,d),8.23(1H,d) 実施例37 2−(キノリン−2−イル)メトキシ−11−〔2−〔4
−(テトラゾール−5−イル)フェニルスルホニルアミ
ノ〕エチルチオ〕−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン:(例示化合物155) 実施例34で得られた11−〔2−(4−シアノフェニル
スルホニルアミノ)エチルチオ〕−2−(キノリン−2
−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン0.89g、ナトリウムアジド0.29gおよび塩化アン
モニウム0.24gのジメチルホルムアミド5ml懸濁液を120
℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水中に加え、1N−
塩酸でpHを約3に調整した。折出した結晶を濾取し、乾
燥後、塩化メチレンで洗浄し、標題化合物0.69gを微黄
色粉末として得た。
(1/2H2O付加物として) m.p.199〜200.5℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.40−2.60(2H,m),
2.85−3.00(2H,m),4.80(1H,d),4.89(1H,s),5.33
(2H,s),6.00(1H,d),6.78(1H,d),6.83(1H,dd),
6.92(1H,d),7.15−7.30(4H,m),7.56(1H,t),7.67
(1H,d),7.73(1H,td),7.85(1H,d),7.97(2H,dd),
8.05(1H,d),8.23(1H,d),8.27(2H,dd) 実施例38 2−(キノリン−2−イル)メトキシ−11−〔2−(テ
トラゾール−5−イル)カルボニルアミノエチルチオ〕
−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示
化合物156) ジメチルホルムアミド1mlとアセトニトリル2mlとの混
合液に、オキザリルクロライド0.31mlのアセトニトリル
0.4ml溶液を−20℃で滴下して、同温度で15分間撹拌
し、次いで、ジポタシウムテトラゾール−5−カルボキ
シレート0.57gを加え、20分間撹拌して、(テトラゾー
ル−5−イル)カルボニルクロライドを生成させた後、
この反応液に11−(2−アミノエチルチオ)−2−(キ
ノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン1.29gおよびピリジン1.2mlのアセト
ニトリル1.5ml溶液を滴下し、30分間加熱還流した。そ
の反応液を冷却した後、反応混合物を氷水中に加え、濃
塩酸でpHを約1に調整し、折出した結晶を濾取し、水−
ジメチルホルムイアミドの混合液で再結晶して、標題化
合物0.57gを白色粉末として得た。
m.p.213.5〜215℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.63(2H,br.s),3.5
5(2H,br.s),4.84(1H,d),5.11(1H,s),5.32(2H,
s),6.04(1H,d),6.76(1H,d),6.86(1H,d),7.08(1
H,s),7.20−7.45(4H,m),7.57(1H,t),7.69(1H,
d),7.74(1H,t),7.91(1H,d),8.04(1H,d),8.30(1
H,d),9.27(1H,s) 実施例39 11−〔(フェニルスルホニル)アミノカルボニル〕メチ
ルチオ−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例
示化合物220) 実施例21で得た11−カルボキシメチルチオ−2−(7
−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン0.27g、ベンゼンスルホン
アミド0.9g及び4−ジメチルアミノピリジン0.14gと1
−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩0.11gとの塩化メチレン10ml溶液を、室
温で7日撹拌した。その反応液に水10mlおよび1N−塩酸
1.13mlを加えた後有機層を分液し、水洗して無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物
0.1gを淡褐色粉末として得た。
m.p.130〜135℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.91(2H,d),3.04
(1H,d),4.82(1H,d),5.04(1H,s),5.27(2H,s),5.
92(1H,d),6.78−6.86(4H,m),6.95(1H,d),7.20−
7.30(2H,m),7.47−7.71(4H,m),7.83(1H,d),7.91
−7.93(2H,m),8.01−8.10(2H,m),8.24(1H,d) 実施例40 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
〔2−〔(2−メチルフェニルスルホニル)アミノカル
ボニル〕エチルチオ〕−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン:(例示化合物223) 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロ
ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピンと2−メチルベンゼンスルホン
アミドを用いて、実施例39と同様に反応させ、標題化合
物を得た。
(1/2H2O付加物として) 淡黄色粉末 m.p.87〜90℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.53−2.60(4H,m),
2.66(3H,s),4.80(1H,d),4.95(1H,s),5.30(1H,
s),6.01(1H,d),6.78−6.85(2H,m),6.95(1H,d),
7.18−7.35(6H,m),7.44−7.52(2H,m),7.68(1H,
d),7.80(1H,d),8.05(1H,d),8.16(1H,dd) 実施例41 11−〔(フェニルスルホニル)アミノカルボニル〕メチ
ルチオ−2−(キノリン−2−イル)メトキシ−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物16
0) 11−カルボキシメチルチオ−2−(キノリン−2−イ
ル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピンとベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例39と同
様に反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.148〜152℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);3.03(1H,d)3.10(1
H,d),4.78(1H,s),4.87(1H,d),5.36(1H,d),5.42
(1H,d),5.81(1H,d),6.80(1H,s),6.86(2H,s),7.
10(1H,d),7.16(1H,d),7.20−7.35(2H,m),7.36(3
H,t),7.60−7.55(3H,m),7.85(1H,d),8.07(1H,
d),8.12(2H,d),8.23(1H,d) 実施例42 2−(キノリン−2−イル)メトキシ−11−〔2−
〔(テトラゾール−5−イル)アミノカルボニル〕エチ
ルチオ〕−6.11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン:(例示化合物169) 実施例11で得られた11−(2−カルボキシエチル)−
2−(キノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロ
ジベンズ〔b,e〕オキセピン0.92g、5−アミノテトラゾ
ール0.21g、および1−エチル−3−(3−ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.5gおよび4−ジ
メチルアミノピリジン0.25gとの塩化メチレン20ml溶液
を室温で2日間撹拌した。この反応液を1N−塩酸および
飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラミフィーに付し、得られた固体をメタノールか
ら再結晶して、標題化合物0.5gを微褐色粉末として得
た。
(1/4H2O付加物として) m.p.206〜207.5℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.47(4H,br.s),4.8
4(1H,dd),5.08(1H,s),5.30(2H,s),6.04(1H,d
d),6.80(1H,d),6.85(1H,s),7.00(1H,s),7.29(4
H,s),7.58(1H,td),7.67(1H,d),7.75(1H,s),7.89
(1H,d),8.04(1H,d),8.27(1H,d),12.10(1H,s) 実施例43 2−(キノリン−2−イル)メトキシ−11−〔(テトラ
ゾール−5−イル)アミノカルボニル〕メチルチオ−6,
11−ジヒドロジベンズ〔b.e〕オキセピン:(例示化合
物168) 11−カルボキシメチルチオ−2−(キノリン−2−イ
ル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピンと5−アミノテトラゾールを用いて、実施例42と同
様に反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.220〜221.5℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);3.20−3.40(2H,m),
4.87(1H,d),5.28(2H,s),5.33(1H,s),5.98(1H,
d),6.80(1H,d),6.88(1H,dd),7.30(1H,d),7.25−
7.35(4H,m),7.55(1H,t),7.64(1H,d),7.71(1H,
t),7.88(1H,d),8.00(1H,d),8.27(1H,d),12.08
(1H,s),15.77(1H,br.s) 実施例44 11−カルボキシメトキシイミノ−2−(キノリン−2−
イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン:(例示化合物53) (1)11−ヒドロキシイミノ−2−(キノリン−2−イ
ル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン0.6g及びブロモ酢酸t−ブチルエステル0.37gのア
セトン12ml溶液に、炭酸カリウム0.28gを加え、4時間
加熱還流した。反応終了後反応液を濾過して、濾液を減
圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して、11−(t−ブトキシカルボニルメト
キシ)イミノ−2−(キノリン−2−イル)メトキシ−
6、11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン0.62gを帯
黄白色粉末として得た。Mass(CI);m/z=497(M+
1) (2)上記の(1)て得らた11−(t−ブトキシカルボ
ニルメトキシイ)イミノ−2−(キノリン−2−イル)
メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン
0.62gの塩化メチレン15ml溶液にトリフルオロ酢酸3mlを
加え、室温で30分間撹拌して加水分解した。反応液から
溶媒を留去後、残渣に氷水を加え、IN−水酸化ナトリウ
ム水溶液でpHを約4に調整し、折出した結晶を濾取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合
物0.2gを白色粉末として得た。
m.p.207〜209℃(分解) 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);4.62,4.69(合計1H,
各々s),5.09,5.16(合計1H,各々s),5.32(1H,s),
6.77−8.27(13H,m) 実施例45 11−カルボキシメチレン−2−(キノリン−2−イル)
メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン:(例示化合物47) (1)11−オキソ−2−(キノリン−2−イル)メトキ
シ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン1.84g及
び64重量%水素化ナトリウム0.3gのジメトキシエタン20
ml懸濁液に、ジエチルホスホノ酢酸メチル1.1mlのジメ
トキシエタン10ml溶液を加え、5時間加熱還流した。反
応液から溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルに溶かし、
有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。その溶液から溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、11−
メトキシカルボニルメチレン−2−(キノリン−2−イ
ル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン2.3gを褐色油状物として得た。
Mass(CI);m/z=424(M++1) (2)前記の(1)で得られた11−メトキシカルボニル
メチレン−2−(キノリン−2−イル)メトキシ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン2.4gのエタノー
ル50ml溶液に1N−水酸化ナトリウム水溶液6.6mlを加
え、室温で2時間撹拌して加水分解した。反応液から溶
媒を留去した後、残渣に氷水を加え、1N−塩酸でpHを約
3に調整した。折出した結晶を水洗して、標題化合物1.
68gを微緑色粉末として得た。
m.p.195〜197℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);5.19(2H,br.s),5.2
6−5.33(2H,m),6.07−6.34(1H,m),6.70−8.25(13
H,m) 実施例46 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(5−クロロ
−6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物32
9) 2−(5−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプロピオン酸を
用いて、実施例1と同様に反応させて、標題化合物を得
た。
白色結晶 m.p.135〜139℃ 1H NMR(δ,CDCl3);2.60−2.75(3H,m),2.80−2.95
(1H,m),4.84(1H,d),5.00(1H,s),5.42(2H,s),5.
90(1H,d),6.78(1H,d),6.85(1H,dd),6.91(1H,
d),7.15−7.35(4H,m),7.64(1H,t),7.86(1H,d),
8.15−8.25(1H,m),8.66(1H,d) 実施例47 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
−6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−7−シ
アノ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:
(例示化合物330) 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−7−シアノ−11−ヒドロキシ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプ
ロピオン酸を用いて、実施例1と同様に反応させて、標
題化合物を得た。
帯黄白色粉末 m.p.125〜128℃ 1H NMR(δ,CDCl3);2.60−2.70(1H,m),2.70−2.85
(2H,m),2.85−2.95(1H,m),5.08(1H,s),5.31(1H,
d),5.36(2H,s),5.79(1H,d),6.80−6.90(3H,m),
7.33(1H,t),7.45(1H,d),7.57(2H,t),7.73(1H,
d),8.18(1H,d),8.29(1H,d) 実施例48 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
−6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−8−
(2−アセチルエチル)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン:(例示化合物331) 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−ヒドロキシ−8−(2−アセチルエ
チル)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンと
3−メルカプトプロピオン酸を用いて、実施例1と同様
に反応させて、標題化合物を得た。
白色粉末 m.p.115〜118℃ 1H NMR(δ,CDCl3;2.13(3H,s),2.60−2.70(3H,
m),2.70−2.75(2H,m),2.80−2.90(3H,m),4.79(2
H,d),4.97(1H,s),5.34(2H,s),5.86(1H,d),6.77
(1H,d),6.82(1H,dd),6,89(1H,d),7.05(2H,d),
7.12(1H,d),7.54(1H,d),7.71(1H,d),8.15(1H,
d),8.27(1H,d) 実施例49 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
−6−エチルチオキノリン−2−イル)メトキシ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物3
37) 2−(7−クロロ−6−エチルチオキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔b,e〕オキセピンと3−メルカプトプロピオン酸を
用いて、実施例1と同様に反応させて、標題化合物を得
た。
白色粉末 m.p.177〜179℃(分解) 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);1.36(3H,t),2.35−
2.45(2H,m),2.50−2.65(2H,m),3.15(2H,q),4.88
(1H,d),5.21(1H,s),5.27(2H,s),5.92(1H,d),6.
76(1H,d),6.89(1H,dd),7.04(1H,d),7.30−7.35
(4H,m),7.67(1H,d),7.92(1H,s),8.11(1H,s),8.
38(1H,d),11.80−12,20(1H,br.s) 実施例50 (+)−11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7
−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示
化合物262の光学活性体) 実施例1で得られた、11−(2−カルボキシエチルチ
オ)−2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−
イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン6.12gのジメチルホルムアミド110mlおよびアセト
ニトリル440mlの混合溶液に、(1S)−(+)−10−カ
ンファ−スルホン酸一水和物1.50gを加え、3.5時間室温
で撹拌した。一夜放置後、折出結晶を濾去し、母液に
(1R)−(−)−10−カンファ−スルホン酸一水和物1.
5gを加え、4時間室温で撹拌した。一夜放置後、折出し
た結晶を濾取し、ジメチルホルムアミドとアセトニトリ
ルとの混合液、次いでジエチルエーテルで洗浄して黄色
結晶3.51gを得た。
この結晶をジメチルスルホキシド31.6mlと水61.8mlと
の混合液に懸濁し、室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム39
7.4mgを加え、5分間撹拌した。
生じた白色結晶を濾取し、精製水で洗浄し乾燥した。
この結晶2.4gをジメチルホルムアミドとメタノールとの
混合液から再結晶して、標題化合物3.02gを白色針状結
晶として得た。
m.p.180〜181℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.42(2H,t),2.55−
2.75(2H,m),4.83(1H,d),5.00(1H,s),5.28(2H,
s),6.06(1H,d),6.77(1H,d),6.83(1H,dd),6.95
(1H,d),7.25−7.35(4H,m),7.67(1H,d),7.70(1H,
d),8.14(1H,d),8.23(1H,d),11.80−12.20(1H,br.
s) ▲〔α〕20 D▼+89.82゜(c=0.10,ジオキサン) HPLC分析;保持時間11.5分、光学純度100%ee. 分析条件 カラム:ULTRON ES−OVM,4.6X150mm 溶出液:20mMリン酸二水素ナトリウム溶液(0.1N水
酸化ナトリウム水溶液でpHを5.5に調整)/アセトニト
リル/メタノール=40/13/8 流速 :0.8ml/分 検出 :UV 254nm 実施例51 (−)−11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7
−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示
化合物262の光学活性体) 実施例1で得られた、11−(2−カルボキシエチルチ
オ)−2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−
イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン6.12gのジメチルホルムアミド110mlおよびアセト
ニトリル440mlの混合溶液に、(1S)−(+)−10−カ
ンファ−スルホン酸一水和物1.50gを加え、3.5時間室温
で撹拌した。一夜放置後、折出した結晶を濾取し、ジメ
チルホルムアミドとアセトニトリルとの混合液、次いで
ジエチルエーテルで洗浄して黄色結晶3.50gを得た。
この結晶をジメチルスルホキシド31.6mlと水61.8mlと
の混合液に懸濁し、室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム39
6.5mgを加え、5分間撹拌した。生じた白色結晶を濾取
し、精製水で洗浄し、乾燥した。この結晶2.34gをジメ
チルホルムアミドとメタノールとの混合液から再結晶し
て、標題化合物1.89gを白色針状結晶として得た。
m.p.182〜184℃ 1H NMR;実施例50と同じ。
▲〔α〕20 D▼+89.82゜(c=0.10,ジオキサン) HPLC分析;保持時間8.2分、光学純度100%ee. 分析条件:実施例50と同じ。
実施例52 (+)−11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7
−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物182の光学
活性体) 実施例2で得られた11−(2−カルボキシエチルチ
オ)−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンから実施
例50と同様の操作により標題化合物を得た。
白色針状結晶 m.p.182〜184℃ 1H NMR(δ,CDCl3−DMSO−d6);2.43(2H,t),2.55−
2.70(2H,m),4.84(1H,d),4.99(1H,s),5.31(2H,
s),6.07(1H,d),6.78(1H,d),6.84(1H,dd),6.95
(1H,d),7.25−7.35(4H,m),7.52(1H,dd),7.69(1
H,d),7.85(1H,d),8.05(1H,s),8.25(1H,d) ▲〔α〕20 D▼+92.81゜(c=0.10,ジオキサン) HPLC分析;保持時間14.9分、光学純度100%ee. 分析条件:実施例50と同じ。
実施例53 (−)−11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7
−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン:(例示化合物182の光学
活性体) 実施例2で得られた11−(2−カルボキシエチルチ
オ)−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンから実施
例51と同様の操作により標題化合物を得た。
白色針状結晶 m.p.181〜182℃ 1H NMR;実施例52と同じ。
▲〔α〕20 D▼−90.15゜(c=0.10,ジオキサン) HPLC分析;保持時間7.8分、光学純度100%ee. 分析条件:実施例50と同じ。
参考例1 7−クロロ−6−フルオロキナルジン 3−クロロ−4−フルオロアニリン29.1gの、水40ml
と濃塩酸62mlとの混合溶液に加熱還流下、クロトンアル
デヒド17.2mlおよび水2.6mlの混合溶液を35分間で加
え、2時間加熱還流した。冷却後、反応液をジエチルエ
ーテルで洗浄し、次いで水層に塩化亜鉛27.2gを加えて
折出した結晶を濾取し3N−塩酸,イソプロピルアルコー
ル次いでジエチルエーテルで洗浄した。結晶を氷水に加
え、濃アンモニア水でpHを約9に調整した後、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して標題化合物10.7gを得
た。
Mass(CI);m/z=196(M++1) 参考例2 7−クロロ−6−フルオロ−2−ホルミルキノリン 参考例1で得た7−クロロ−6−フルオロキナルジン
10.73gおよび二酸化セレン12.17gをジオキサン210mlと
水5.7mlとの混合液に懸濁し130℃で1時間撹拌した。溶
媒を留去後、残渣を塩化メチレンに溶かし、有機層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、標題化合物11.19gを得た。
Mass(CI);m/z=210(M++1) 参考例3 7−クロロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシメチルキノ
リン 参考例2で得た7−クロロ−6−フルオロ−2−ホル
ミルキノリン11.19gのメタノール250ml懸濁液に、水素
化ホウ素ナトリウム3gを加え、室温で1時間撹拌した。
溶媒を留去後、氷水−塩化メチレンに分液し、有機層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標題化合物7.84gを得た。
Mass(CI);m/z=212(M+1) 参考例1、参考例2および参考例3に記したと同様の
操作手順により参考例4〜12の各標題化合物を得た。
参考例4 7−クロロ−2−ヒドロキシメチルキノリン Mass(CI);m/z=194(M++1) 参考例5 6−フルオロ−2−ヒドロキシメチルキノリン Mass(CI);m/z=178(M++1) 参考例6 7−フルオロ−2−ヒドロキシメチルキノリン Mass(CI);m/z=178(M++1) 参考例7 6−クロロ−2−ヒドロキシメチルキノリン Mass(CI);m/z=194(M++1) 参考例8 8−フルオロ−2−ヒドロキシメチルキノリン Mass(CI);m/z=178(M++1) 参考例9 5,7−ジクロロ−2−ヒドロキシメチルキノリン Mass(CI);m/z=228(M++1) 参考例10 6−エチル−2−ヒドロキシメチルキノリン Mass(CI);m/z=188(M++1) 参考例11 5−クロロ−6−フルオロ−2−ヒドロキシメチルキノ
リン Mass(CI);m/z=212(M++1) 参考例12 6−メトキシ−2−ヒドロキシメチルキノリン Mass(CI);m/z=190(M++1) 参考例13 7−ヒドロキシキナルジン 参考例1と同様の方法により得た7−メトキシキナル
ジン7.46gの47%臭化水素酸溶液を150℃で14時間撹拌し
た。反応混合物に氷水を加え、濃アンモニア水でpHを約
8に調整し折出した結晶を酢酸エチルに溶かし、有機層
を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して、標題化合物4.8gを得た。
Mass(CI);m/z=160(M++1) 参考例14 7−ジフルオロメトキシキナルジン 水酸化カリウム8.4gの水25ml溶液に、氷冷撹拌下、参
考例13で得られた7−ヒドロキシキナルジン4.83gの塩
化メチレン40ml溶液を加えた。次いで反応液にテトラブ
チルアンモニウムブロマイド0.97gを加えた後、クロロ
ジフルオロメタンを吹込み、同温度で1時間撹拌した。
その反応液を1N−水酸化ナトリウム水溶液および水で洗
浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して、標題化合物5.28gを得た。
Mass(CI);m/z=210(M++1) 参考例15 7−ジフルオロメトキシ−2−ヒドロキシメチルキノリ
ン 参考例14で得られた7−ジフルオロメトキシナルジン
から、参考例2および参考例3と同様にして標題化合物
を得た。
Mass(CI);m/z=226(M++1) 参考例16 3−シアノ−o−トルイル酸 3−アミノ−o−トルイル酸3gの酢酸8ml、硫酸8.3g
および水6.5ml混合溶液に、氷冷撹拌下、亜硝酸ナトリ
ウム1.5gの水2ml溶液を1.5時間で滴下した。次いで、酢
酸3.2ml、硫酸0.4gおよび水5.6mlを追加した後、反応混
合液を濾過し、反応濾液を調整した。一方、硫酸銅・5
水和物5.9gの水12.7ml溶液に、室温撹拌下、シアン化カ
リウム6.5gの水12.7ml溶液を滴下し、次いで炭酸水素ナ
トリウム21.5gおよびトルエン70mlを加えた。この反応
溶液に上記の反応濾液を氷冷撹拌下、1時間で滴下した
後、80℃で30分間撹拌した。反応終了後1N−塩酸でpHを
約3に調整し折出した結晶を酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して、標題化合物3.8gを得た。
Mass(CI);m/z=162(M++1) 参考例17 3−シアノ−o−トルイル酸メチル 参考例16で得られた3−シアノ−o−トルイル酸3.2g
および濃硫酸0.5mlのメタノール25ml溶液を2日間、加
熱還流した。この間、メタノール5mlおよび濃硫酸0.5ml
を2回追加した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶
かし、有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、標題化合物2.62gを得た。
Mass(CI);m/z=176(M++1) 参考例18 4−ブロモ−o−トルイル酸メチル 4−ブロモトルイル酸から参考例17と同様にして、標
題化合物を得た。
Mass(CI);m/z=229(M++1) 参考例19 4−メトキシ−o−トルイル酸メチル 4−ブロモ−o−トルイル酸メチル5gのジメチルホル
ムアミド20ml溶液に、28%ナトリウムメチラートメタノ
ール溶液12.6gおよびヨウ化銅4.2gを加え2時間加熱還
流した。反応混合物に1N−塩酸を加えて、pHを約2に調
整し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して、標題化合物2.47gを得た。
Mass(CI);m/z=181(M++1) 参考例20 4−シアノ−o−トルイル酸メチル 参考例18で得た4−ブロモ−o−トルイル酸メチル1g
のジメチルホルムアミド0.7ml溶液に、シアン化第一銅
0.5gを加え、6時間加熱還流した。次いで、反応混合物
に水2.6ml、濃塩酸0.5mlおよび塩化第二鉄1.75gを加
え、60〜70℃で、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液から溶媒を留去し
て、標題化合物0.76gを得た。
Mass(CI);m/z=176(M++1) 参考例21 2−ブロモメチル−4−シアノ安息香酸メチル 参考例20で得た4−シアノ−o−トルイル酸メチル7.
5gの四塩化炭素50ml溶液に過酸化ベンゾイル1.0gおよび
N−ブロモコハク酸イミド8.0gを加え、8時間加熱還流
した。この間に、N−ブロモコハク酸イミド3gを追加し
た。得られた反応混合液を濾過し、濾液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液から
溶媒を留去して、標題化合物の組成物20gを得た。
Mass(CI);m/z=254(M++1) 参考例22 4−シアノ−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)メチル
安息香酸メチル 参考例21で得た2−ブロモメチル−4−シアノ安息香
酸メチル20gおよびハイドロキノン14.2gのジメチルホル
ムアミド60ml溶液に炭酸カリウム5.9gおよび触媒量のヨ
ウ化カリウムを加えて、90℃で3時間撹拌した。反応液
から溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。その溶液から溶媒を留去して、標題
化合物9.5gを得た。
Mass(CI);m/z=284(M++1) 参考例23 4−シアノ−2−(4−ヒドロキシフェノキシ)メチル
安息香酸 参考例22で得た4−シアノ−2−(4−ヒドロキフェ
ノキシ)メチル安息香酸メチル9.5gのメタノール80ml溶
液に3N−水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、室温で1.
5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣
に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄後、濃硫酸でpHを
約2に調整した。折出した結晶を濾取し、酢酸エチルに
溶解し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。その溶液から溶媒を留去して、標題化
合物5.2gを得た。
Mass(CI);m/z=270(M++1) 参考例24 2−(4−アセトキシフェノキシ)メチル−4−シアノ
安息香酸 参考例23で得た4−シアノ−2−(4−ヒドロキシフ
ェノキシ)メチル安息香酸5.2gのピリジン15.6ml溶液
に、氷冷撹拌下、無水酢酸5.5mlを加えて、同温度で、
1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃塩酸でpH
を約2に調整し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機
層を飽和食塩水、1N−塩酸、更に、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、
課題化合物の組成物5.36gを得た。
Mass(CI);m/z=312(M++1) 参考例25 2−アセトキシ−8−シアノ−11−オキソ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例24で得た2−(4−アセトキシフェノキシ)メ
チル−4−シアノ安息香酸5.36gの塩化メチレン80ml溶
液に、無水トリフルオロ酢酸3mlおよびトリフルオロボ
ラン−ジエチルエーテル複合体0.48gを加え、室温で8
時間撹拌した。反応混合物に水を加え、1N−水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、折出した結晶をクロロホルムで
抽出した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して、標題化合物2.8gを得た。
Mass(CI);m/z=294(M++1) 参考例26 8−シアノ−2−ヒドロキシ−11−オキソ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例25で得た2−アセトキシ−8−シアノ−11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン2.8g
のメタノール30ml溶液に、3N−水酸化ナトリウム水溶液
6mlを加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残渣に水を加え、濃塩酸でpHを約2に調
整した。折出した結晶を濾取し、酢酸エチルに溶かし、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。その溶液から溶媒を留去して、標題化合物2.35
gを得た。
Mass(CI);m/z=252(M++1) 参考例21から参考例26に記したと同様の操作手順によ
り参考例27〜29の各標題化合物を得た。
参考例27 8−ブロモ−2−ヒドロキシ−11−オキソ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=305(M++1) 参考例28 2−ヒドロキシ−8−メトキシ−11−オキソ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=257(M++1) 参考例29 7−シアノ−2−ヒドロキシ−11−オキソ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=252(M++1) 参考例30 2−メトキシ−10−メチル−11−オキソ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例21から参考例23、および参考例25に記したと同
様の操作手順により、標題化合物を得た。
Mass(CI);m/z=255(M++1) 参考例31 2−ヒドロキシ−10−メチル−11−オキソ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例30で得た2−メトキシ−10−メチル−11−オキ
ソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン3.39gの
47%臭化水素酸17ml懸濁液を4時間加熱還流した。反応
混合物を氷水中に加え、折出した結晶を濾取した。結晶
を3%水酸化ナトリウム水溶液180mlに溶かし、不溶物
を濾去した。濾液のpHを1N−塩酸で約6に調整し、折出
した結晶を濾取後、結晶を酢酸エチルに溶かし、有機層
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して、標題化合物1.22gを得た。
Mass(CI);m/z=241(M++1) 参考例32 2−ヒドロキシ−11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン 参考例25および31に記したと同様の操作手順により標題
化合物を得た。
Mass(CI);m/z=227(M++1) 参考例33 2−ヒドロキシ−8−ヨード−11−オキソ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例27で得た8−ブロモ−2−ヒドロキシ11−オキ
ソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン3.3gの
ヘキサメチルリン酸トリアミド33ml溶液に、ヨウ化銅
(I)10.35gおよびヨウ化カリウム26.9gを加え、窒素
気流下、160℃で4時間撹拌した。その反応液に水300ml
および酢酸エチル400mlを加えた後、有機層を分液し水
洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残渣をクロロホルムで洗浄して標題化合物1.
42gを得た。
Mass(CI);m/z=353(M++1) 参考例34 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)
メトキシ−11−オキソ−6,11ジヒドロジベンズ〔b,e〕
オキセピン 参考例3で得た7−クロロ−6−フルオロ−2−ヒド
ロキシメチルキノリン3gの塩化メチレン70ml懸濁液に、
氷冷撹拌下、塩化チオニル2mlを加え、室温で2.5時間撹
拌した後、反応液を減圧濃縮した。
次いで、得られた濃縮残渣に,2−ヒドロキシ−11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン3.21g
および炭酸カリウム3.94gのジメチルホルムアミド28ml
懸濁液を加え、90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に
氷水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を水、1N−
水酸化ナトリウム水溶液、更に水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標題化
合物2.58gを得た。
Mass(CI);m/z=420(M++1) 参考例35 2−(7−クロロ−6−フロオロキノリン−2−イル)
メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン 参考例34で得た2−(7−クロロ−6−フルオロキノ
リン−2−イル)メトキシ−11−オキソ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン2.5gのメタノール70ml懸
濁液に水素化ホウ素ナトリウム0.5gを加え、室温で11時
間撹拌した。撹拌の間に、水素化ホウ素ナトリウム0.35
gを2回追加した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残
基に氷水加え、塩化メチレンで抽出した。次いで有機層
を水洗後無水硫酸ナトリムウで乾燥し溶媒を留去した。
得られた固体を塩化メチレン−ヘキサン混合液を洗浄し
て、標題化合物1.87gを得た。Mass(CI);m/z=422(M+
+1) 参考例34及び参考例35に記したと同様に操作手順によ
り、参考例36〜53の各標題化合物を得た。
参考例36 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン Mass(CI);m/z=404(M++1) 参考例37 2−(6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン Mass(CI);m/z=388(M++1) 参考例38 2−(7−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン Mass(CI);m/z=388(M++1) 参考例39 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン Mass(CI);m/z=404(M++1) 参考例40 2−(7−ジフルオロメトキシキノリン−2−イル)メ
トキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン Mass(CI);m/z=436(M++1) 参考例41 2−(8−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−11
−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン Mass(CI);m/z=388(M++1) 参考例42 2−(5,7−ジクロロキノリン−2−イル)メトキシ−1
1−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン Mass(CI);m/z=438(M++1) 参考例43 2−(6−エチルキノリン−2−イル)メトキシ−11−
ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン Mass(CI);m/z=398(M++1) 参考例44 11−ヒドロキシ−2−(6−メトキシキノリン−2−イ
ル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン Mass(CI);m/z=400(M++1) 参考例45 11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2−イル)メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=370(M++1) 参考例46 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
ヒドロキシ−10−メチル−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン Mass(CI);m/z=418(M++1) 参考例47 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
ヒドロキシ−8−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=404(M++1) 参考例48 8−ブロモ−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メ
トキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン Mass(CI);m/z=482(M++1) 参考例49 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−7−
シアノ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン Mass(CI);m/z=429(M++1) 参考例50 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−8−
シアノ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン Mass(CI);m/z=429(M++1) 参考例51 2−(5−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)
メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=422(M++1) 参考例52 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)
メトキシ−7−シアノ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=447(M++1) 参考例53 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)
メトキシ−11−ヒドロキシ−8−ヨード−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=548(M++1) 参考例54 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−8−
メトキシカルボニルメチルチオ−11−オキソ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例34と同様にして得られた8−ブロモ−2−(7
−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−オキソ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン2.27gおよび
チオグリコール酸メチル0.74mlのアセトン100ml溶液に
炭酸カリウム1.15gを加え、窒素気流下、2時間加熱還
流した。反応中にチオグリコール酸メチル0.74gおよび
炭酸カリウム1.15gを追加した。反応終了後、反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加え、1N−塩酸でpHを約8にし
た。折出した結晶をクロロホルムで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して標題化合物2.41gを得た。
Mass(FAB);m/z=507(M++1) 参考例55 8−カルボキシメチルチオ−2−(7−クロロキノリン
−2−イル)メトキシ−11−オキソ−6,11−ジヒドロジ
ベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例54で得た2−(7−クロロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン2.31gのメタノール60ml溶液に、1N−
水酸化ナトリウム水溶液5.7mlを加え、6時間加熱還流
した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え、1N−塩酸でpHを約4に調整した。折出した結晶を濾
取し、メタノールから再結晶して、標題化合物を得た。
Mass(FAB);m/z=492(M++1) 参考例56 8−カルボキシメチルチオ−2−(7−クロロキノリン
−2−イル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例55で得られた化合物から、参考例35と同様の方
法によって標題化合物を得た。
Mass(FAB);m/z=494(M++1) 参考例57 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
オキソ−8−(テトラゾール−5−イル)−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例34と同様の方法によって得られた2−(7−ク
ロロキノリン−2−イル)メトキシ−8−シアノ−11−
オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン1.0
7gのキシレン30ml懸濁液にアジ化トリメチル錫1.03gを
加え、13時間加熱還流した。反応液に濃塩酸1mlを加
え、1N−水酸化ナトリウム水溶液でpHを約4に調整して
折出した結晶を濾取した。結晶をクロロホルム−メタノ
ール混合液に溶かし、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、
標題化合物1.25gを得た。
Mass(EI);m/z=469(M+) 参考例58 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
ヒドロキシ−8−(テトラゾール−5−イル)−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例57の化合物から参考例35と同様の方法によって
標題化合物を得た。
Mass(CI);m/z=472(M+) 参考例57および参考例35に記したと同様の操作手順に
より、参考例59および60の各標題化合物を得た。
参考例59 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
ヒドロキシ−7−(テトラゾール−5−イル)−6,11−
ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン Mass(FAB);m/z=472(M++1) 参考例60 11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2−イル)メトキシ
−8−(テトラゾール−5−イル)−6,11−ジヒドロジ
ベンズ〔b,e〕オキセピン Mass(CI);m/z=438(M++1) 参考例61 2−(7−クロロ−6−エチルチオキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン2.0gのジメチルホルムアミド溶液80m
lにエチルメルカプタン0.37mlと炭酸カリウム1.12gを加
え、90℃で4時間撹拌した。
冷却後折出する結晶を濾取し、水洗、次いでクロロホ
ルム−ヘキサン(1:4)混液で洗浄し標題化合物1.33gを
得た。
Mass(CI);m/z=462(M++1) 参考例62 2−(7−クロロ−6−エチルチオキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔b,e〕オキセピン 参考例61で得た化合物から、参考例35と同様の方法に
よって標題化合物を得た。
Mass(CI);m/z=464(M++1) 参考例63 11−(2−カルバモイルエチルチオ)−2−(7−クロ
ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン 実施例2で得た11−(2−カルボキシエチルチオ)−
2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトイシ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン1.99gのテトラヒ
ドロフラン33mlに、1,1′−カルボニルジイミダゾール
0.98gを加え、室温で4時間撹拌した。次いで、濃アン
モニア水4mlを加え、室温で10分間撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮し、残渣に水を加えて、結晶を濾取し、結
晶をクロロホルムに溶かした。このクロロホルム溶液を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して
得られた固体をアセトン−ヘキサン混合液で洗浄して、
標題化合物1.99gを得た。
Mass(CI);m/z=491(M++1) 参考例64 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
(2−シアノエチルチオ)−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン 参考例63で得た11−(2−カルバモイルエチルチオ)
−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,
11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン1.78gのジメチ
ルホルムアミド14ml溶液に、氷冷撹拌下、オキシ塩化リ
ン1.35mlを40分間で滴下し、同温度で30分間撹拌した。
反応混合物を1%水酸化ナリウム水溶液250mlに加え、
折出した結晶を濾取し、結晶をクロロホルムに溶かし
た。次いで、このクロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、標題化合物1.62
gを得た。
Mass(CI);m/z=473(M++1) 参考例65 11−(2−シアノエチルチオ)−2−(キノリン−2−
イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン 実施例11で得られた化合物から参考例63および参考例
64に記したと同様の操作手順により標題化合物を得た。
Mass(CI);m/z=439(M++1) 参考例66 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
(2−シアノエトキシ)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピン 参考例36で得た2−(7−クロロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔b,e〕オキセピン1.5gの塩化メチンレン30ml懸濁液
に、氷冷撹拌下、塩化チオニル0.27mlを加え、同温度で
40分間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残
渣を塩化メチレン12mlに溶かした後、氷冷撹拌下、エチ
レンシアンヒドリン0.81mlおよびトリエチルアミン0.94
mlを加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水洗
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサン混合
液で洗浄して、標題化合物1.31gを得た。
Mass(CI);m/z=457(M++1) 参考例67 11−シアノメチルチオ−2−(キノリン−2−イル)メ
トキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例45で得た11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2
−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オ
キセピン2.22gのトリフルオロ酢酸20mlおよび塩化メチ
レン10ml混合溶液に、氷冷撹拌下メルカプトアセトニト
リル0.44gを加え同温度で1.5時間撹拌した。反応混合液
を減圧濃縮して得た残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粘稠残渣をジエチルエーテルで結晶化して、標題
化合物1.23gを得た。
Mass(CI);m/z=425(M++1) 参考例68 2−(2−アミノエチルチオ)−2−(7−クロロキノ
リン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン 参考例36で得た2−(7−クロロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔b,e〕オキセピン1gのトリフルオロ酢酸7mlおよび塩
化メチレン5.6ml混合溶液に、氷冷撹拌下、2−アミノ
エタンチオール0.19gを加え、同温度で2時間撹拌し
た。反応混合物に氷水を加え、1N−水酸化ナトリウム水
溶液で中和して得られた結晶を濾取した後、この結晶を
塩化メチレンに溶解し、有機層を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに対して、標題化合物
0.58gを得た。
Mass(CI);m/z=463(M++1) 参考例69 11−(2−アミノエチルチオ)−2−(キノリン−2−
イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
セピン 参考例45で得られた11−ヒドロキシ−2−(キノリン
−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
e〕オキセピンから参考例68と同様の方法によって、標
題化合物を得た。
Mass(CI);m/z=429(M++1) 参考例70 11−ヒドロキシ−2−(キノリン−2−イル)メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例34と同様の方法によって得られた2−(キノリ
ン−2−イル)メトキシ−11−オキソ−6,11−ジヒドロ
ジベンズ〔b,e〕オキセピン5gおよび塩酸ヒドロキシル
アミン9.46gのピリジン150ml溶液を20時間加熱還流し
た。反応混合物を氷水1.2リットルに加え、折出した結
晶を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、標題化合物1.96gを得た。
Mass(CI);m/z=383(M++1) 参考例71 11−アセチルチオ−2−(7−クロロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセ
ピン 参考例36で得た2−(7−クロロキノリン−2−イ
ル)メトキシ−11−ヒドロキシ−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔b,e〕オキセピン7.03gのトリフルオロ酢酸58mlおよ
び塩化メチレン30mlの混合溶液に、氷冷撹拌下、チオ酢
酸1.25mlを加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物
に氷水300mlを加え、1N−水酸化ナトリウム水溶液で中
和して析出した結晶を濾取し、この結晶を塩化メチレン
に溶かした。次いでこの有機層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物
4.6gを白色粉末として得た。
Mass(CI);m/z=462(M++1) 参考例72 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
メルカプト−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン 参考例71で得られた11−アセチルチオ−2−(7−ク
ロロキノリン−2−イル)メトキシ−6.11−ジヒドロジ
ベンズ〔b,e〕オキセピン3.49gのエタノール66ml溶液
に、1N−水酸化ナトリウム水溶液19mlを加え、室温で1
時間撹拌した。反応混合物に水250mlを加え、1N−塩酸
でpHを約4に調整した。析出した結晶を塩化メチレン30
0mlに溶かし、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去して、標題化合物3.03gを粗製物
として得た。
Mass(CI);m/z=420(M++1) 参考例73 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)
メトキシ−8−ヨード−11−(2−テトラヒドロピラニ
ルオキシ)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
ン 参考例53で得た、2−(7−クロロ−6−フルオロキ
ノリン−2−イル)メトキシ−11−ヒドロキシ−8−ヨ
ード−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン1.56g
の塩化メチレン50ml溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラ
ン2.4gおよびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム0.14
gを加え、室温下、13.5時間撹拌した。
反応中に、3,4−ジヒドロ−2−ピラン8ml、p−トル
エンスルホン酸ピリジニウム0.8gおよびテトラヒドロフ
ラン100mlを追加した。反応終了後、反応液を減圧濃縮
し、残渣を塩化メチレン100mlに溶解した。次いで、こ
の塩化メチレン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ
び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、標題化合物1.37gを得た。
Mass(CI);m/z=632(M++1) 参考例74 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)
メトキシ−8−(2−アセチルエチル)−11−(2−テ
トラヒドロピラニルオキシ)−6,11−ジヒドロジベンズ
〔b,e〕オキセピン 参考例73で得られた2−(7−クロロ−6−フルオロ
キノリン−2−イル)メトキシ−8−ヨード−11−(2
−テトラヒドロピラニルオキシ)−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔b,e〕オキセピン1.36gのアセトニトリル2.5ml溶
液に、(±)−3−ブテン−2−オール0.2g、酢酸パラ
ジウム(II)1.4mgおよびトリエチルアミン0.27gを加
え、5.5時間加熱還流した。この反応液に、塩化メチレ
ン60mlおよび氷水60mlを加えた後、有機層を分液し、水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標
題化合物0.76gを得た。
Mass(CI);m/z=576(M++1) 参考例75 2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)
メトキシ−11−ヒドロキシ−8−(2−アセチルエチ
ル)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン 参考例74で得られた2−(7−クロロ−6−フルオロ
キノリン−2−イル)メトキシ−8−(2−アセチルエ
チル)−11−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−6,
11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン0.73gのジオキ
サン5mlおよび水2mlの混合溶液にトリフルオロ酢酸0.02
mlを加え、室温下15分撹拌し、次いで、酢酸4mlを加
え、10時間撹拌した。その反応液に水80mlを加え、不溶
物を濾取した。残渣をクロロホルムに溶解し、その有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残渣をアセトンとエーテルとの混合液で洗浄し、
標題化合物0.41gを得た。
Mass(CI);m/z=492(M++1) 試験例1 ロイコトリエンD4受容体結合試験 〈受容体標品の調製〉 受容体標品としてモルモットの肺細胞膜画分を使用し
た。膜画分の調製法は、Ahnらの方法(Ahn,H.S.&Barne
tt,A.(1986)Eur.J.Pharmacol.,127,153.)に従った。
ハートレイ系雄性モルモット(体重400〜500g、日本エ
スエルシー社供給)を放血致死させた後、肺を摘出し、
肺動脈より生理食塩水(大塚製薬)にて潅流した。摘出
した肺は直ちに、あるいは−80℃で凍結保存した後、細
かく切断し、これに10倍量の10mM PIPES、10mM MgCl2
10mM CaCl2、50mM NaCl(pH7.4)緩衝液を加え、ホモジ
ナイザー(ヤマト社製、LP−41C型)で懸濁液とした。
ガーゼで濾過した後、超遠心機(日立社製、70P−72
型)にて50,000g、10分間遠心分離し、膜画分を沈殿さ
せた。二度洗浄した後、同緩衝液で懸濁し、受容体標品
とした。蛋白質濃度の測定は、牛血清アルブミンを標準
蛋白質としてLowry法(Lowry,O,H.et al(1951)J.Bio
l.Chem.,193,265.)にて行った。調製した標品(蛋白質
量10〜25mg/ml)は、−80℃で凍結保存し、実験に使用
した。
〈ロイコトリエンD4受容体結合試験〉 ロイコトリエンD4(LTD4)受容体結合試験は、O'Sull
ivanらの方法(O'Sullivan,B.P.&Mong,S.(1989)Mo1.
Pharmacol.,35,795.)に従って行った。受容体標品は10
mM PIPES、10mM MgCl2、10mM CaCl2、50mM NaCl(pH7.
4)緩衝液にて希釈し、蛋白質量として0.42mg/mlを使用
した。ラベル化合物として、LTD4受容体に特異的に結合
する[3H]ICI−198615(Du Pont社製、60Ci/mmol)を
使用した。[3H]ICI−198615および被験化合物はジメ
チルスルホキシド溶液とし、受容体希釈液中に1/50量
(2容量%)づつ添加した。反応液500μlを25℃で40
分間インキュベートした後に、セルハーベスター(Bran
del社製、M−30R型)を用い、ガラス繊維濾紙(Whatma
n,GF/B型)にて濾過した。濾紙は氷冷した100mM NaCl−
50mMリン酸緩衝液(pH7.5)10mlで洗浄し、液体シンチ
レーター(ナカライテスク社製、クリアゾルI)9ml中
で2分間超音波処理した後、液体シンチレーションカウ
ンター(Packard社製、2000CA型)にて放射活性を測定
した。ICI−198615の解離定数を求める実験では、
3H]ICI−198615は0.1〜2nM、非放射性ICI−198615は
10μMを使用した。各被験化合物の阻害定数を求める実
験では、[3H]ICI−198615を約0.2nM、化合物を0.1pM
〜0.1mMの濃度で使用した。
〈受容体結合試験のデータ解析〉 ICI−198615の解離定数(Kd)および各試験化合物の
組合阻害定数(Ki)は、次に示す数式(A)、(B)及
び(C)により求めた。
B/F=(Bmax−B)/Kd (A) Ki=IC50/(1+[L]/Kd) (B) pKi=−logKi (C) 式中、B:受容体に結合した標識体[3H]濃度、Bmax:
標識体[3H]の最大受容体結合濃度、F:受容体に結合し
ていない標識体[3H]の濃度、[L]:標識体[3H]の
濃度、IC50:標識体[3H]の受容体結合を50%阻害する
化合物の濃度、pKi:Kiの逆数の対数値を示す。
試験例2 ロイコトリエンD4誘発気道狭窄試験 〈実験動物〉 ハートレイ系雄性モルモット(体重400〜600g、日本
エスエルシー社供給)を使用し、すべて恒温(23±2
℃)、恒湿(55±10℃)の条件で飼育した。動物は実験
24時間前に絶食したものを使用した。
〈使用薬物〉 LTD4(フナコシ)は生理食塩水(大塚製薬)に溶解し
て使用した。被験化合物は0.5%カルボキシメチルセル
ロース水溶液に混濁して使用した。
〈操作方法〉 Konzett and Rossler法(Konzett,H.and Rossler,R.N
aunyn Schmiedebergs(1940)Arch.Exp.Pathol.Pharmac
l.,195,71.)に従った。モルモットをウレタン(1.5g/k
g,i.p.)麻酔後、背位に固定した。気管を切開し、φ型
カニューレを挿入して小動物用人工呼吸器(シナノ製作
所,SN−480−7)に接続した。肺への負荷圧10cmH2O、
送気量5ml/stroke、60strokes/minで陽圧的に人工呼吸
を行った。気道への送気量を気管カニューレに接続した
差圧トランスデューサー(日本光電,TU−241TおよびTP
−602T)で測定し、レクチグラフ(日本光電,WT−645G
型)上に記録した。
LTD4(0.5μg/kg/0.5ml)は総頚静脈に挿入したカニ
ューレから静脈内投与(i.v.)し、気道収縮を惹起させ
た。この後、10分後に被験化合物を経口投与(p.o.)
し、1時間後に再びLTD4を静脈内投与(i.v.)して気道
収縮を惹起させた。結果は被験化合物投与前の気道収縮
反応に対する抑制率で示した。
試験例1の結果を表19に、試験例2の結果を表20に示
す。
産業上の利用可能性 本発明の式(I)で表わされる化合物は強力なロイコ
トリエン拮抗作用を有し、抗アレクギー薬および抗炎症
薬として極めて有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口
投与、あるいは、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、
(吸入剤、エアゾール剤)などによる非経口投与が挙げ
られる。その投与量は年齢,体重,症状ならびに投与形
態および投与回数などによって異なるが、通常は成人に
対して1日約1乃至1,000mgを1回または数回に分けて
投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61K 31/55 A61K 31/55 C07D 405/14 215 C07D 405/14 215 (72)発明者 藤原 寛 山口県宇部市大字小串1978番地の5 宇 部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 上野 均 山口県宇部市大字小串1978番地の5 宇 部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 岡成 栄治 山口県宇部市大字小串1978番地の5 宇 部興産株式会社宇部研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 405/12 C07D 405/14 CA,REGISTRY(STN)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式(I) 〔式中、R1はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アル
    コキシ基、低級アルキルチオ基、およびハロゲノ低級ア
    ルキルチオ基から選ばれる基を示し、mは0または1〜
    4の整数を示し、mが2〜4のときはR1は相異なってい
    てもよい。 R2はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カル
    バモイル基、カルボキシ基、テトラゾール−5−イル
    基、カルボキシもしくはテトラゾール−5−イルが置換
    していてもよい低級アルキル基または低級アルコキシ基
    または低級アルキルチオ基、およびアルカノイル低級ア
    ルキル基から選ばれる基を示し、nは0または1〜4の
    整数を示し、nが2〜4のときはR2は相異なっていても
    よい。 Xは酸素原子、硫黄原子、メチレン基、式=CH−または
    式=N−O−を示す。 Yは直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を示す。 Zはカルボキシ基(該水素が、保護基で保護されていて
    もよい)、テトラゾール−5−イル基、(テトラゾール
    −5−イル)アミノカルボニル基、(テトラゾール−5
    −イル)カルボニルアミノ基、式−NH−CO−R3、式−NH
    −SO2−R3または式−CO−NH−SO2−R3(式中、R3はハロ
    ゲンが置換していてもよい低級アルキル基、またはハロ
    ゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アル
    コキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カ
    ルボキシもしくはテトラゾール−5−イルが置換してい
    てもよいフェニル基を示す)を示す。 pは0または1を示す。 は単結合または二重結合を示す。〕 で表わされるキノリン誘導体およびその塩。
  2. 【請求項2】R1がフッ素、塩素、メチル、エチル、ジフ
    ルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキ
    シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およ
    び2,2,2−トリフルオロエトキシから選ばれる基であ
    り、mは0、1または2であり、 R2がシアノ、カルバモイル、フッ素、塩素、臭素、メチ
    ル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチル
    チオ、カルボキシ、テトラゾール−5−イル、カルボキ
    シメチル、2−カルボキシエチル、カルボキシメトキ
    シ、2−カルボキシエトキシ、カルボキシメチルチオ、
    2−カルボキシエチルチオ、(テトラゾール−5−イ
    ル)メチル、2−(テトラゾール−5−イル)エチル、
    (テトラゾール−5−イル)メトキシ、2−(テトラゾ
    ール−5−イル)エトキシ、(テトラゾール−5−イ
    ル)メチルチオ、2−(テトラゾール−5−イル)エチ
    ルチオ、2−アセチルエチルおよび2−プロパノイルエ
    チルから選ばれる基であり、nは0または1である、請
    求の範囲1記載のキノリン誘導体およびその塩。
  3. 【請求項3】R1が塩素またはフッ素であり、mが1また
    は2であり、nが0または1である、請求の範囲1記載
    のキノリン誘導体およびその塩。
  4. 【請求項4】Xが酸素原子、硫黄原子、メチレン基また
    は式=CH−であり、 YがC1〜C4のアルキレン基であり、pが1であり、 Zがカルボキシ(該水素が、保護基で保護されていても
    よい)、テトラゾール−5−イル、トリフルオロアセチ
    ルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、フェ
    ニルスルホニルアミノ、2−メチルフェニルスルホニル
    アミノ、4−カルボキシフェニルスルホニルアミノ、4
    −(テトラゾール−5−イル)フェニルスルホニルアミ
    ノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル、
    フェニルスルホニルアミノカルボニル、2−メチルフェ
    ニルスルホニルアミノカルボニル、4−カルボキシフェ
    ニルスルホニルアミノカルボニル、または4−(テトラ
    ゾール−5−イル)フェニルスルホニルアミノカルボニ
    ルである、請求項1〜3のいずれか1項記載のキノリン
    誘導体およびその塩。
  5. 【請求項5】Xが酸素原子または硫黄原子であり、Yが
    C1〜C3のアルキレン基であり、pが1であり、Zがカル
    ボキシ(該水素が、保護基で保護されていてもよい)、
    またはテトラゾール−5−イルである、請求の範囲1〜
    3いずれか1項記載のキノリン誘導体およびその塩。
  6. 【請求項6】11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−
    (7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−イル)メト
    キシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
    キノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベン
    ズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(6−フルオ
    ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
    ンズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−フルオ
    ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
    ンズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(6−クロロ
    キノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベン
    ズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
    キノリン−2−イル)メトキシ−10−メチル−6,11−ジ
    ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
    キノリン−2−イル)メトキシ−8−メトキシ−6,11−
    ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 8−ブロモ−11(2−カルボキシエチルチオ)−2−
    (7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジ
    ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
    キノリン−2−イル)メトキシ−7−シアノ−6,11−ジ
    ヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−8−カルボキシメ
    チルチオ−2−(7−クロロキノリン−2−イル)メト
    キシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(キノリン−
    2−イル)メトキシ−8−(テトラゾール−5−イル)
    −6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
    キノリン−2−イル)メトキシ−8−(テトラゾール−
    5−イル)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
    ン、 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
    キノリン−2−イル)メトキシ−7−(テトラゾール−
    5−イル)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピ
    ン、 7−カルバモイル−11−(2−カルボキシエチルチオ)
    −2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,
    11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 11−カルボキシエチルチオ−2−(7−クロロキノリン
    −2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
    e〕オキセピン、 11−(1−カルボキシエチルチオ)−2−(キノリン−
    2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
    オキセピン、 11−(3−カルボキシプロピルチオ)−2−(7−クロ
    ロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
    ンズ〔b,e〕オキセピン、 11−カルボキシメトキシ−2−(6−クロロキノリン−
    2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
    オキセピン、 11−カルボキシメトキシ−2−(7−クロロキノリン−
    2−イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕
    オキセピン、 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
    〔2−(テトラゾール−5−イル)エチルチオ〕−6,11
    −ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11−
    〔2−(テトラゾール−5−イル)エトキシ〕−6,11−
    ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピン、または 11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7−クロロ
    −6−フルオロキノリン−2−イル)メトキシ−8−
    (2−アセチルエチル)−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
    e〕オキセピン、 である、請求の範囲1記載のキノリン誘導体およびその
    塩。
  7. 【請求項7】11−〔(フェニルスルホニル)アミノカル
    ボニル〕メチルチオ−2−(7−クロロキノリン−2−
    イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
    セピン、 2−(7−クロロキノリン−2−イル)メトキシ−11
    〔2−〔(2−メチルフェニルスルホニル)アミノカル
    ボニル〕エチルチオ〕−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,
    e〕オキセピン、または 11−〔(フェニルスルホニル)アミノカルボニル〕メチ
    ルチオ−2−(キノリン−2−イル)メトキシ−6,11−
    ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキセピンである、請求の範
    囲1記載のキノリン誘導体およびその塩。
  8. 【請求項8】(+)−11−(2−カルボキシエチルチ
    オ)−2−(7−クロロ−6−フルオロキノリン−2−
    イル)メトキシ−6,11−ジヒドロジベンズ〔b,e〕オキ
    セピン、または (+)−11−(2−カルボキシエチルチオ)−2−(7
    −クロロキノリン−2−イル)メトキシ−6,11−ジヒド
    ロジベンズ〔b,e〕オキセピンである、請求の範囲1記
    載のキノリン誘導体およびその塩。
  9. 【請求項9】Zが、カルボキシ基(該水素が、保護基で
    保護されていてもよい)である、請求の範囲1記載のキ
    ノリン誘導体およびその塩。
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