WO1991013855A1

WO1991013855A1 - Phenanthrene derivative

Info

Publication number: WO1991013855A1
Application number: PCT/JP1991/000289
Authority: WO
Inventors: Yoshihisa Takaishi; Kiyoto Goto; Takuji Uesako; Toshiko Kuwahara; Masaaki Takai; Yukihisa Ono; Yoshihiro Taniguchi; Sachiko Manabe; Takahiro Asakuni
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 1990-03-06
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1991-09-19
Also published as: DE69106281D1; DE69106281T2; KR0172963B1; AU7331191A; EP0472733A4; ES2069281T3; EP0472733B1; KR920701108A; DK0472733T3; EP0472733A1; US5192817A; AU639537B2

Description

明細書フエナンスレン誘導体

技術分野

本発明は新規なフナンスレン誘導体、その塩、およびその製造法ならびに前記新規なフヱナンスレン誘導体を有効成分として含有するインターロイキン— 1 ( I L 一 1 ) の阻害剤に関するものである。

背景技術

本発明のフナンスレン誘導体は、文献未載の新規化合物である。

第 2回国際リンホカインワークショップにおいて、かつてリンパ球活性化因子（Lymphocyte Activating

Factor ； L A F ) 、マイトジエニックプロテイン

(Mi togenic Protein). へノレノヽ。一ピーク一 l (Helper peak- 1). Tリンパ球代替因子〔T-cell replacing factor!! (T R F - I) 、 T-cell replacing factor macrophage (TRF ) 〕、 Bセルァクチべ一ティングフアクター（B-cell activating factor) 、 Bリンパ球分化因子（B- cell differentiation factor)等の色々な呼称で報告されてきた生理活性物質は、いずれもインターロイキン 1 ( I L一 1 ) なる呼称に統一されることが決定された〔Cel.lular Immunol. , 48, 433-436 (1979)〕 , この決定は、上記各生理活性物質は相互に別々の物質として区別できず、それぞれの生理活性を異なる角度から把えて表現しているにすぎないとの理由に基づいている < 上記 I L一 1は、例えば感染や炎症に対する全身的な生体反応を誘起、伝達する重要な生体物質として知られており、またそれ自体強い抗腫瘍活性を有するものである Hirai, Y. et al. ： "Gann Monograph on Cancer Research", Japan Scientific Societies Press, Tokyo (1988)〕力同時に発熱、白血球数の増加、リンパ球の活性化、肝臓での急性期蛋白質の生合成誘導等、炎症時の生体に見られる反応を誘起することが認められている CDinarel lo, C. A. ： Interleukin-1 ； Rev. infect. Dis.， 6.， 51-95 (1984), Kluger, M. J. , Oppenheim, J. J. & Powanda, M. C. ； The Physiologic, Metabolic and Immunologic Act ions of interleukin-1 ； Alan R. Liss, Inc. , New York (1985) 〕 ₀

また、 I L一 1の生物作用は多様であり、生体の恒常性維持に重要な生体物質であると考えられているが、もし I L一 1の産生調節機能に異常が発生し、 1 ー 1の産生が亢進し、過剰に生産される状態になった場合、種々の疾患の原因となることが考えられる。例えば、慢性関節リウマチでは、関節滑膜の炎症度と骨破壊度及び滑膜組織の HL A - D R抗原の発現度合の間に強い相関性が認められると報告されている CMiyasaka, N. , Sato. K.， Goto, M. , Sasano. M. , Natsuyama, M. , Inoue, . and Nishioka, K.： Augmented interleukin-1 production and HLA-DR expression in the synovium of rheumatoid arthritis patient ； Arthritis Rheum. , 31， (4), 480-476, (1988)〕。

従って、細胞からの過剰な I L - 1遊離を阻害すれば I L - 1が関与する種々の生理作用をプロックすることができると考えられる。

現在、慢性炎症性疾患の治療剤として、グルココルチコィドホルモンが用いられており、その作用の一部は IL一 1の産生抑制にあることが知られている〔Lew， W.， Oppenheim, J.J. & Matsushima, K.； Analysis of the suppression of I L一 1 and I L - 1 /S Production in human peripheral blood mononuclear adherent cells by a glucocorticoid hormone ； J. Immunol. , 140, (6)， 1895-1902 (1988)〕力該グルココルチコィドは、その多様な生理作用より、種々の危篤な副作用を惹起する不利があることが知られている。

従って、医薬品業界ではグルココルチコイドに見られる如き副作用がなく、他の毒性や副作用の面でも安全性に優れ、しかも選択性の高い新しい物質が、殊に慢性炎症疾患の治療分野で望まれている現状にある。

本願のフエナンスレン誘導体と類似の化学構造式を有する化合物が、下記の文献 (1)〜 9)に開示されている。

(1) Chem. Abstr., 109 (23), 1988， 208280t ：

Planta Med., 1988， 54 (4), 330-332, (Eng. )

(2) Chem. Abstr., m (13), 1988， 112783η ：

Jiegou Huaxue, 1986, 5 (3), 172-5, (Eng. ) (3) Chem. Abstr. , 96 (25), 1982, 214288f ：

Yaoxue Xuebao, 1982， 17(2), 146-150, (Ch. )

(4) Chera. Abstr., 109 (7), 1988, 54996s ：

Yougi Huaxue, 1987, (6)， 455-458, (Ch. )

(5) Chem. Abstr., 107 (13)， 1987, 112684k ：

Yaoxue Xuebao, 1987, 22(5)， 377-379, (Ch. )

(6) Chera. Abstr., 104 (5)， 1986, 31722g ：

Zhiwu Xuebao, 1985， 27(5), 516-519，（Ch. )

(7) Chem. Abstr., 106 (13), 1987, 99342e ：

Helv. Chim. Acta, 1986, 69(6), 1395-1417, (Ger. )

(8) Chera. Abstr. , 93 (11)， 1980, 114753y ：

Tetrahedron, 1979, 35(22), 2693-2695, (Eng. )

(9) Chem. Abstr., 108 (15), 1988， 128494e:

Phytochemistry, 1988， 27 (1), 221-224, (Eng. ) ao) Chem. Abstr., 107 (22)， 1987, 205014g ：

Saengyak Hakheechi 1987, 18 (2), 99-102, (Korean) i) Chera. Abstr., 96 (25)， 1982， 218061z ：

J. Org. Chem., 1982, 47 (12), 2364-2369, (Eng. ) 03 Chem. Abstr., 108 (17), 1988, 147176u ：

Fitoterapia 1987， 58 (4)， 285， (Eng. )

aS Chem. Abstr., 97(7), 1982, 56046q ：

Bull. Chera. Soc. Japan, 1982， 55(4), 1168-1173,

(Eng.)

(W) Chem. Abstr., 101 (7), 1984， 55371f ：

Bull. Chera. Soc. Japan, 1984, 57(3)， 747-751, (Eng.)

(19 Chem. Abstr. , 101 (3)， 1984, 20520b

Helv. Chim. Acta, 1984, 67(1), 201-208, (Ger. )

(16) Chem. Abstr.， 87 (15), 1977, 114548m ：

Helv. Chim. Acta, 1977, 60(4), 1233-1238，

(Ger.)

(17) Chem. Abstr., 87 (9), 1977， 65321w ：

Helv. Chim. Acta, 1977, 60(4), 1443-1447, (Ger.)

Chem. Abstr. , 84 (7)， 1976， 44445a ：

Helv. Chim. Acta, 1975, 58(7), 1899-1912, (Ger. ) な9) Chem. Abstr., 80 (7)， 1974, 37314h ：

Helv. Chim. Acta, 1973, 56(7), 2534-2539, (Eng. ) 上述の文献 (1)〜(！ 9)は本願のフナンスレン誘導体と類似の化学構造式を有する化合物を開示しているものの、それら化合物の薬理作用については全く開示していない。

さらに下記の文献 (20、

特開昭 5 9 - 3 9 8 5 0

には本願のフエナンスレン誘導体と類似の化学構造式を有する化合物が開示されており、該化合物が抗腫瘍活性及びビタミン Kと同様の薬理作用を有する旨の開示はあるが、 I L一 1 阻害活性については全く開示されていない。

また下記の文献（21)、

(21) Chem. Abstr., 88 (1)， 1978, 7094j ：

Tetrahedron, 1977， 33 (12)， 1457-67(Eng. ) には本願のフナンスレン誘導体と同様の基本骨格を有し、側鎖の異なる化合物が開示されており、これらの化合物がマウスの Lewis肺癌、リンパ性白血病の抑制作用のある旨は開示されているが、 I L一 1阻害活性については開示されていない。

下記文献（22)

(22) Chem. Abstr. , 107 (17), 1978， 151210x ： Shanghai Yike Daxue Xuebao, 1986， 13 (4), 267-272 (Ch. )

には本願のフヱナンスレン誘導体の抽出原料である『ク αズノレ』（Tripterygium Wi If ordi i Hook f il. var. Regelii Makino) から抽出されたトリブト二ド（tripto- nide) 及びトリブトライド（triptol ide)にはコンカナバリン A (concanavalin A) によって誘発されたリンパ球の増殖を阻害する作用のある旨が開示されているが、 ' I L一 1阻害活性については開示されていない。

下記文献（23), (24) および（25)

(23) Centraception, 1987， 36 (3), 335-345

(24) Chinese Medical Journal, 1981， 94 (12)，

827-834

(25) Chinese Medical Journal, 1981， 94 (7),

405-412

には前記『クロズル』が慢性関節リウマチや種々の皮慮疾患の治療薬として、また不妊剤として効果のある旨の開示（文献 2 3 ) があり、さらに全身性ェリテマトーデス（膠原病の一種）の治療に効果がある（文献 2 4 ) 旨

Rの開示があり、また慢性関節リウマチ（rheumatoid arthritie ら）や膠着性脊椎炎 (ankylosing spondylitis)に効果がある (文献 2 5 ) 旨の開示があるが、 I L 一 1阻害作用については全く開示されていない。

発明の開示

本発明の目的は、上記医薬品業界の要望に合致する

I L - 1阻害剤として有用な新しい物質を提供することめ。

即ち、本発明は一般式（ 1 )

〔式中、基— A〜B—は基 (R

は水素原子又は低級アルキル基）、基 C一 C

0" I ^xCH₂0R²

CH₃

(R ² は水素原子又は低級アルカノィル基）又は基

(R ² は上記に同じ）又は基

一 CH₂-C

を示す。〕

CH0 で表わされる化合物、式（ 2 )

で表わされる化合物. 式（ 3 )

で表わされる化合物及び、一般式（ 4 )

H00C

〔式中、 R ³ は水素原子又はメチル基を示す,

で表わされる化合物

式（ 7 )

で表わされる化合物、

一般式（ 8 )

〔式中、 R ⁴ は低級アルカノィルォキシ基を示し、 R ² は前記に同じ。〕

で表わされる化合物および一般式（ 9 )

〔式中、 R ⁵ および R ⁶ は、それそれ低級アルコキシ基を示す。〕

で表わされる化合物からなる群から選ばれたフニナンスレン誘導体、その塩およびその製造法ならびに前記新規なフ Xナンスレン誘導体を有効成分として含有するィンターロイキン一 1 ( I L一 1 ) の阻害剤に関するものであ。

本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 tert—プチル、ペンチル、へキシル基等の炭素数 1〜 6 の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を例示できる。

また低級アル力ノィル基としては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソプチリル、ぺンタノィル、へキサノィル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状もしくは分枝鎖状アル力ノィル基を例示できる。

低級アルカノィルォキシ基としては、例えば、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキン、イソプチリルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状もしくは分技鎖状アルカノィルォキシ基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エト

C

キシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、 t ーブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を例示で έる

本発明のフエナンスレン誘導体は、その種類に応じて各種の方法により製造することができる。

例えば前記一般式（ 1 ) の化合物中、基- Α〜Β -がの化合物、同基一 A〜 B -が

H00C^/ CH₃ の化合物、同基一 A〜B -が 0H

の化合物、同基一八… B -が

CH₂-C の化合物、式（ 2 ) の化合物、式

( 3 ) の化合物、化合物（ 7 ) 及び一般式（ 4 ) の化合物中、 R³ がメチル基である化合物の各々は、『クロズゾレ』 (Tripterygium Wilf ordii Hook, 正， var, Regeli i Makino) (にしきぎ科の植物）より抽出単離することができる。この抽出単離操作は、通常の一般的な植物成分の抽出、単離方法に従うことができる。より具体的には、上記操作はまず『クロズル』をメタノール、エタノール等の通常の極性溶媒を用いて抽出し、抽出液を減圧下に濃縮して第一次抽出物を得、次いで該第一次抽出物より目的とする化合物の物理化学的性質を利用した各種の方法に基づいて目的化合物を採取する方法を実施することができる。上記目的化合物の採取に用いられる方法としては、通常の方法、例えば (1)不純物との溶解度の差を利用する方法、（2)活性炭、アンバーライト等のイオン交換樹脂、シリ力ゲル、セフアデックス等の適当な吸収剤に対する吸着親和力の差を利用する方法、（3)二液相間の分配率の差を利用する方法等、ならびに之等各種方法の組み合わせを採用できる。より好ましい上記採取方法としては、例えば前記第一次抽出物を水に懸濁させ、酢酸ェチルにて抽出し、該抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチルー II—へキサン混合液、メタノ一ルークロロホルム混合液等の適当な溶媒で溶出し、得られる溶出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、セフアデックス L H 2 0カラムクロマトグラフィー、ゲル濾過カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィ一等の各種カラムクロマトグラフィ一を適宜組み合わせ、それぞれ、酢酸ェチルー n -へキサン混合液、メタノールークロロホルム混合液、アセトン一クロロホルム混合液等の適当な溶媒で溶出させる方法を挙げることができる。かくして本発明の目的化合物を精製、単離することができる。

ま Rた上記以外の本発明化合物は、上記『クロズル』から得られる本発明化合物を原料として、之等に以下の化学的処理を施すことにより製造することができる。

即ち、上記一般式（ 1 ) の化合物中、基一 A— B—がであり、 R ¹ が低級アルキル基

である化合物（以下「化合物（ 1 a ) j という）は、対応する R ¹ が水素原子である化合物（以下「化合物（lb) j という）にアルコール類を、適当な不活性溶媒中、酸触媒の存在下に反応させることにより製造される。用いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種のもの、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、これらの混合溶媒等を例示できる。また酸触媒としては、例えば塩化アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン、三塩化硼素、三弗化硼素 -ェチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸等の他、酸型イオン交換樹脂等を使用できる。尚、上記において化合物（ l b ) に反応させるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等を利用でき、これらは溶媒としても機能する。化合物 ( l b ) に対する該アルコールの使用割合は、通常少なくとも等モル量、好ましくは 1〜 3 0倍モル量程度とするのがよく、この反応は一般に室温〜溶媒の還流温度程度の温度条件下に、 1〜 7 2時間程度、好ましくは 3〜 2 4時間程度を要して行なわれる。

更に化合物（ 1 a ) は、次のジァゾ化法によっても製造され得る。即ち、該方法は、不活性溶媒の存在下、化合物（ 1 b ) に、エステル化されたカルボキシル基におけるエステル残基に対応するジァゾ化合物、例えばジァゾメタン、フエニルジァゾメタン、ジフエニルジァゾメタン等を反応させるものであり、不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル類、へキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素等を例示できる。化合物（ l b ) に対するジァゾ化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは 1 〜 3倍モル量程度とするのがよい。該反応は、一 1 0て〜室温下に良好に進行し、通常 1 0分〜 6時間程度で反応は終了する。

また \上記一般式（ 1 ) の化合物中、基一 —が

C-C であり、 R ²' が低級アル力ノ

ィル基である化合物（ 1 d ) 及び基一 A— B—がであり、 R ²' が低級アル

カノィル基である化合物は、それぞれ対応する R ²' 力水素原子である化合物（ 1 c ) に、一般式

(R ²' ) ₂〇（ 5 ) 又は一般式

R ²' X ( 6 )

〔上記各式中、 R ²' は低級アルカノィル基、 Xはハロゲン原子を示す。〕

で表わされる化合物を反応させることにより製造される < この低級アルカノィル化反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。使用される塩基性化合物としては、例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、或いはピリジン、ピぺリジン等の有機塩基等を挙げることができる。該反応は、無溶媒又は溶媒中のいずれでも進行する。溶媒としては、例えばアセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、ジェチルエーテル、ジォキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン等が挙げられる。一般式（ 5 ) 又は（ 6 ) の化合物は、原料化合物に対して少なくとも等モル程度使用されるが、一般には等モル〜大過剰量使用するのがよい。上記反応は、 0〜 2 0 0 てで進行するが、一般には 0〜 1 5 0て程度で反応を行なうのがよい。該反応の反応時間は、一般に 0. 5〜 2 0 時間程度である。

更に、上記一般式（ 4 ) の化合物中、 R³ が水素原子である化合物は、化合物（ l b) を還元することにより製造することができる。

上記化合物（ l b) の還元反応は、触媒の存在下、適当な溶媒中で接触還元することにより行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、へキサン、シク πへキサン等の炭化水素類、ジェチレングリコールジメチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル類、酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用される触媒としては、パラジウム、パラジウム一黒、パラジウム一炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネ—ニッケル等を例示できる。触媒の使用量としては、化合物（ l b ) に対して、通常 0. 0 2〜 1倍量程度とするのがよい。該反応は通常一 2 0〜 1 0 0 °C程度、好ましくは約 0〜 7 0て付近にて、水素圧約 1〜 1 0気圧程度で、 0. 5〜 2 0時間程度を要して行なわれる。

また上記化合物（ l b ) の還元反応は、上記還元反応に記載の溶媒中、化合物（ 1 b ) に 2〜 5 0倍モル量のハイドロサルファイトナトリゥム水溶液を添加することによっても行なうことができる。

一般式（ 4 ) の化 2 合物中、 R ³ が水素原子である化合物に、一般式（ 5 ) 又は（ 6 ) の化合物を反応させることにより一般式（ 8 ) の化合物を得ることができる。該反応は、前記一般式（ 1 ) の化合物中、基一八… B—がであり、 R ² が水素原子である化合

物に一般式（ 5 ) 又は（ 6 ) の化合物を反応させる反応と同様の条件下に行なわれる。

一般式（ 4 ) の化合物中、 R ³ が水素原子である化合物に、アルキル化剤を反応させることにより一般式（ 9 ) の化合物を得ることができる。該アルキル化反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわえる。アルキル化剤としては、ジァゾメタン、トリメチルシリルジァゾメタン、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル、 FS0₃CH₃ 、 CF3SO3CH3 、（CH₃)₂S0₄ 等の低級アルキルスルホン酸エステル類、（CH₃)₃0 + BF₄一、 (C₂H₅)₃0⁺BF₄- 等の低級アルキルォキソニゥムハロゲン化キレート塩、（C₂H₅0) ₃0 + BF₄- 等の低級アルコキシォキソニゥムハロゲン化キレート塩を挙げることができる。ここで使用される溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ェチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド等、ならびにこれらの混合溶媒を例示できる。

また塩基性化合物としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、等を例示できる。

アルキル化剤は、ジァゾメタンを用いるときは、原料化合物に対して通常大過剰量、好ましくは 1 0〜 2 0倍当量程度とするのがよい。他のアルキル化剤は原料化合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜 1 0 倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常一 3 0〜 1 0 0 °C程度、好ましくは一 2 0〜 7 0て付近にて行なわれ、一般に 0. 5〜 2 0時間程度で該反応は完結する。かくして得られる本発明のフヱナンスレン誘導体の内、酸性基即ちフエノール性水酸基及び（又は）カルボキシル基を有する化合物は、塩基性化合物との反応により容易に塩を形成し得るものであり、本発明はかかる塩をも包含する。上記塩の製造に利用される塩基性化合物としては、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸化物、水素化物等を例示できる。また例えばメチルァミン、ェチルアミン、イソプロピルァミン、モルホリン、ピぺラジン、ピペリジン、 3， 4ージメトキシフヱネチルアミン等の有機ァミン類も上記塩形成用塩基性化合物として利用できる。上記塩基性化合物による塩形成反応は、通常の塩形成反応に従い適当な溶媒中で実施できる。用いられる溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、プロパノ一ル等の低級アルコール類；ジォキサン、テトラヒド口フラン等のエーテル類；等の他、アセトン、ベンゼン、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムァミド、塩化メチレン、クロ口ホルム等を例示できる。該反応は通常大気中又は無酸素条件下、好ましくは例えば窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に、室温〜 1 00 °C程度、好ましくは室温〜 5 0で程度の温度条件下に、約 5分〜 6時間程度を要して実施される。塩基性化合物の使用量は、特に制限はないが、出発原料に対して通常当量以上、好ましくは 1〜 2当量程度とするのがよく、上記により所望の塩を収得できる。

以上の各化学的処理手段により得られる本発明のフエナンスレン誘導体及びその塩は、各反応の終了後、通常の各種分離手段により単離精製することができる。該手段としては、例えば溶媒留去、溶媒抽出、沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブク πマトグラフィ一等を任意に採用することができる。

本発明の化合物には、立体異性体、光学活性体も当然包含される。

かくして得られる本発明のフエナンスレン誘導体及びその塩は、 I L— 1 の阻害活性を有し、 1 ー 1 阻害剤として有用である。

上記本発明化合物はそのままで、もしくは慣用される医薬製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態として、ヒト及びその他の動物に投与することができる。上記医薬製剤担体、製剤形態（投与単位形態）、その調製、その投与経路等は、通常の医薬製剤のそれらと同様のものとすることができる。即ち、上記医薬製剤としては、本発明化合物の有効量を含有する錠剤、丸剤、散剤，液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。上記各種形態の製剤は、いずれも常法に従い調製され、その際用いられる担体も慣用される各種のものでよい。例えば錠剤は、本発明化合物を有効成分として、これをゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ァラビァゴム等の賦形剤と混合して賦形される。カプセル剤は上記有効成分を、不活性な製剤充塡剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充塡して調製される。注射剤等の非経口投与剤は、有効成分としての本発明化合物を滅菌した液体担体に溶解乃至懸濁させて製造され、その際用いられる好ましい液体担体は水及び生理食塩水であり、調製される注射剤等には更に通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加することもできる。更に、上記各種形態の医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。

上記医薬製剤中に有効成分として含有されるべき本発明のフヱナンスレン誘導体及びその塩の量は、特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、通常全医薬製剤組成物中に 1〜了 0重量％程度、好ましくは 1 〜 3 0重量 %程度とするのがよい。

上記で調製される医薬製剤の投与方法は特に制限されず、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され、また注射剤（液剤、懸濁剤等）は単独で又はブドウ等、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与されるか又は必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。

更に上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが. 通常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 1 kg当り約 0. 1〜 1 0 0 0 rag程度とするのがよく、該製剤は 1 日に 1〜 4回に分けて投与することができる。また投与単位形態中には有効成分を約 1〜 6 0 O mg程度含有させるのがよい。実施例

以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明のフニナンスレン誘導体の製造方法を実施例として挙げ、次いで本発明化合物につき行なわれた薬理試験例を挙げる。実施例 1

『クロズル』茎 1 0 8 kgを細断し、メタノール 2 0 0 ^を用いて室温下で 7 日間抽出する。抽出物を減圧下に濃縮して粗抽出物を得る。この粗抽出物を水 2 0 に懸濁し、酢酸ェチル 2 O ずつで 3回抽出し、酢酸ェチル層を合わせて減圧下濃縮し、酢酸ェチル抽出物 1 3 0 0 を得る。

上記酢酸ェチル抽出物 1 2 0 0 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル 6 0 , 70- 230 メッシュ， 1 5 0 0 g, メルク社製）に付し、 2 0 %、

4 0 %、 6 0 %、 8 0 %酢酸ェチル Zn—へキサン（v/v) 及び酢酸ェチルのそれぞれ 1 で順次溶出し、次いで

1 0 %、 2 0 %、 3 0 %メタノール Z酢酸ェチル（v/v) 及びメタノールのそれぞれ 1 で順次溶出し、各々

5 0 0 mlを採取し、フラクション（ 1 ) 〜（11) を得る。上記フラクション中、フラクション（ 4 ) の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣 5 7 gのうち 5 3 gをシリ力ゲルクロマトグラフィー（メルクシリカゲル 6 0， 70 - 230 メッシュ，メルク社製， 1 2 0 0 g) に付し、クロロホルム 1 0 、 5 %メタノールクロ口ホルム（v/v) 1 0 iで分面溶出し、フクラシヨン（4-1)〜（4-7) を得る。次に上記フラクション（4-5， 6) を合し、減圧下に濃縮して残渣 19.96gを得る。この残渣をセフアデックス L H— 2 0 ( 2 0 0 0 ml, フアルマシア社製）を用いて 4回カラムクロマトグラフィーに付し、メタノール 3 0 0 0 mlで分画溶出して精製し、メタノールより再結晶して 3，4，4a，5，8，9，10， 10a—ォクタヒドロ一 1， 4a—ジメチルー 7 — （ 1 —メチルェチル）一 5， 8—ジォキソ一 2 —フヱナンスレンカルボン酸 2.654gを淡黄色針状晶として得る。

分子式 C₂。H₂₄0₄ (Mw 328)

〔ひ〕 ²⁵ = + 2 9 6 ° ( c = 0.14, クロ口ホルム）

D

Rf！： 0.36 〔 5 %メタノールノク口口ホルム（v/v) 〕 f 2 ： 0.16 C 4 0 %酢酸ェチル /n —へキサン（v/v) 〕 I R _max (KBr) cnT¹ ： 2970, 1710， 1680, 1650, 1605,

1298, 1266， 1100， 911， 735

U V λ _max (CH₃0H)nm ： 231 ( ε = 10030 ) ，

260 ( ε = 15040 )

!H NMR (400 MHz, クロ口ホルム一 d , ) δ ppm ：

1.12(6H, d, J = 6.8Hz), 1.18(3H， s)，

1.14-1.56C2H, m), 2.12(3H， s)， 2.22- 2, 26(2H， m)， 2.39(1H, ddd, J=20.5, 11.2, 6.8Hz),

2.42-2.63(2H, m), 2.76-2.82(1H， m)， 2.79(1H, dd, J=20.5, 6.4Hz), 3. OKlH, sept d, J=6.8, 1.0Hz), 6.38(1H, d， J=l.0Hz)

I³C NMR (67.5MHz, クロ口ホルム— d , ) d ppm ： 18.4(q), 18.6(t)， 19. l(q), 21.3x2(q), 24.5(t)， 25. l(t)， 26.3(d), 31.8(t), 36.5(s), 47.3(d), 124.5(s), 131.7(d), 142.4(s),

148. l(s)， 148.6(s)， 153. l(s), 174.5(s)， 187.5(s), 187.8(s)

E I - MS ra/z (相対強度）：

328 〔M〕 + (100)， 313 〔M-CH₃〕 ⁺ (26)，

310(68), 295(32), 282(23), 267(32), 229(41), 204(46), 191(29), 189(24)

HR— MS m/z ： 328.1662 〔M〕 + ,

C_2OH₂₄0₄ 計算値 328.1675

実施例 2

実施例 1で得られたフラクション（ 5 ) の溶媒を減圧留去して得られた残渣 6 0 gのうち 5 5 gを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル 6 0 , 70- 230 メッシュ， 1 0 0 0 g ) に付し、クロ口ホルム 8 £ . 5 %メタノール/クロ口ホルム（v/v) 4 で溶出し、フラクション（5- 1~5-10) を得る。フラクション (5-1) を減圧下に濃縮して、残渣 3.41 gを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル 6 0 , 230-400 メッシュ， 3 0 0 g) に付し、 2 5 酢酸ェチル Z n—へキサン（v/v) 1 £ . 3 0 %酢酸ェチル n—へキサン（v/v) 5 0 0 ml. 5 0 %酢酸ェチル Zn—へキサン（v/v) 2 0 0 mlで分画溶出してフラクシヨン（5- 1-1〜5-1-7)を得る。フラクション（5-1-3) を減圧下に濃縮して、 5, 6， 8， 8a, 9， 10—へキサヒドロー 8 — ヒドロキシメチル一 4b， 8—ジメチルー 2 — （ 1 一メチルェチル）一 1， 4, 7(4bH)-フヱナンスレントリオン 1.533 gを黄橙色粉末として得る。

分子式 C₂oH₂₈0₄ (M 330)

〔〕 ²⁵ = + 3 3 6 ° ( c =0.21, クロ口ホルム）

D

Rf , ： 0.61 〔 5 %メタノールクロ口ホルム（v/v) 〕 Rf 2 ： 0.19 〔 4 0 %酢酸ェチル —へキサン（v/v) 〕 I R π, . χ (KBr) cm"¹ ： 3440, 1705, 1650, 1465， 1300, 1235, 1040

U V A _max (CH₃0H)nm ： 258 ( ε = 14021 )

Ή NMR (400 MHz, クロ口ホルム - d , ) δ ppm ：

1.1K6H, d, J=6.8Hz), 1.28(3H, s)，

1.35C3H, s),

1.45C1H, dddd, J = 13.7, 13.7, 13.7, 5.4Hz),

1.83(1H, ddd, J = 13.7, 10.3, 5.9Hz),

1.88(1H， ddt， J = 13.2， 6.8, 2.0Hz),

2.0K1H, dd, J=13.2, 2.4Hz)，

2.29(1H, ddd, J=20.0, 11.7, 6.8Hz)，

2.48(1H, ddd, J = 15.6, 8.8， 5.9Hz),

2.69(1H, ddd, J=16.1, 10.7， 5.9Hz)，

2.79-2.89(2H, m), 3.00(1H, sept d, J=6.8, 1.5Hz)， 3.46， 4.05(each 1H, ABq, J =l 1.2Hz), 6.37(1H, s) ^{I 3}C NMR (67.5MHz, クロ口ホルム一 d , ) 5 ppm ：

17.8(t), 20.9(q), 21.2X2(q), 22.9(q), 25.4(t)， 26.3(d), 34. l(t), 34.3(t),

37.0(s), 50.4(s)， 51.6(d), 65.3(t),

131.7(d), 142.4(s), 147.8(s), 153.2(s),

187.2(s), 187.4(s), 220.0(s)

E I - MS ra/z (相対強度）：

330 〔M〕 ⁺ (100), 315 〔M_CH₃〕 + (16)，

312 〔M-H₂0〕 + (24)， 300(50), 299(34)，

285(27), 269(29), 229(35), 215(26), 175(25)

HR -MS m/z ： 330.1854 〔M〕 + ，

C20H28O4 計算値 330.1831

実施例 3

実施例 2で得られたフラクション（5- 2) を減圧下濃縮して残渣 3 8. 2 gを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（メルクシリカゲル 6 0 , 1 0 0 0 g) に付し、クロ口ホルム 4 、 2 %メタノール Zクロロホルム（v/v) 3 2. 5 %メタノール Zクロ口ホルム（v/v) 3 £で溶出して、フラクション（5-2-1〜5-2-6)を得る。フラクション（5-2- 2) を減圧下に濃縮して残渣 3.278 g を得る。これをセフアデックス L H— 2 0カラムクロマ卜グラフィ一（ 5 0 0 ml) に付し、メタノール 1 ίで溶出し、フラクション（5-2_2-1〜5-2-2-3)を得る。フラクシヨン（5-2-2-1) を減圧下に濃縮して残渣 0.916gを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシナカゲル 6 0 , 230-400 メッシュ， 1 0 0 g ) に付し、 2 %メタノール Zクロ口ホルム（v/v) 2 で溶出し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリ力ゲル 6 0 , 230-400 メッシュ， 3 0 0 g) に付し、 2 %メタノールクロ口ホルム（v/v) 1 で分画して精製して、 1, 2， 3, 4， 4a, 5, 8, 9, 10， 10a—デカヒドロー 2 —ヒドロキシ一 1 — (ヒドロキシメチル）一 1， 4a—ジメチル一 7 — （ 1 —メチルェチル）一 5， 8—ジォキソーフエナンスレン 9 7 ragを無晶形物質として得る。

分子式 C₂。H₂₈( (Mw 332)

〔〕 ²⁵=十 3 1. 3 ° ( c = 0.38, クロ口ホルム）

D

Rf 1 ： 0.37 〔 5 %メタノール/クロ口ホルム（v/v) 〕 Rf₂ ： 0.10 〔 4 0 %酢酸ェチル /n—へキサン（v/v) 〕 I R V _{∞ Λ Χ} (KBr) cm"¹ ： 3369, 2971, 1710, 1646, 1596,

1290, 1265, 1080, 906, 755

U V λ _miX (CH₃0H)nm ： 260 ( ε = 11840 )

Ή NMR (400 MHz, クロ口ホルム— d , ) δ ppm ：

1.09(3H, d, J=6.8Hz)， 1.10(3H, d, J=6.8Hz),

1.19(1H, brd, «1 = 11, 7Hz), 1.23(3H, s)，

1.25C1H, m), 1.29(3H, s),

1.38C1H, dddd, J = 19.0, 11.7, 11.7, 4.9Hz)，

1.8K1H, ddd, J=13.7, 8.3， 3.9Hz),

1.91-2.0K2H, ra),

2.3K1H, ddd, J=20.5, 11.7, 7.3Hz),

2.73(1H, dd, J=20.5, 4.9Hz)，

2.8K1H, ddd, J=13.7, 3.9, 3.9Hz),

2.98(1H, sept d, J=6.8, 1.0Hz), 3.35(1H, d, J=11.2Hz), 3.48(1H, dd, J=l 1.7, 4.9Hz)，

4.26(1H, d, J=11.2Hz), 6.32(1H, d, J = l.0Hz)

1³C NMR (67.5MHz, クロ口ホルム一 d , ) <5 ppm ：

17.4(t), 20.9(q), 21.3x2(q), 22.8(q),

26.3(d), 26.4(t), 28. l(t), 34.2(t), 37.8(s), 43. l(s)， 51.8(d), 64.0(t), 80.0(d), 131.9(d), 142.7(s), 149.6(s), 153. l(s)， 187.7(s),

187.8(s)

E I - MS ra/z (相対強度）：

332 CM) + (19)， 314 〔M-H₂0〕 + (80),

299(23), 296 〔M-2H₂0〕 ⁺ (20), 281(58),

203(59), 91(66), 43(100)

HR -MS ra/z : 332.1939 〔M〕 ⁺ ，

C₂oH₂₈0₄ 計算値 332.1988

実施例 4

案施例 3 におけるフラクション（5-2-1), (5-2- 2-2)及び実施例 1 における 3, 4, 4a，5，8，9，10, 10a—ォクタヒドロー 1,4a—ジメチルー 7— （ 1 ーメチルェチル）一 5,8 ージォキソ - 2—フエナンスレンカルボン酸の結晶母液を合して減圧下に濃縮して残渣 3.433gを得る。これを順次トーョーパール WH-40F カラムクロマトグラフィー ( 3 0 0 ml, 東ソ一社製， 5 0 %メタノール Zクロロホルム（v/v) 5 0 0 ml溶出）、トーョ一パール WH-40F 力ラムクロマトグラフィー（ 1 8 0 0 ml, 5 0 %メタノール_/ /クロ口ホルム（v/v) 2 _β溶出）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル 6 0 , 1 0 0 g, 3 3 %酢酸ェチル Zn -へキサン（v/v) 1 溶出）に付し、分画精製して、 3, 4, 4a, 9, 10, 10a—へキサヒド口一 8—ヒドロキシー 1 一（ヒドロキシメチル）一 1,4a 一ジメチルー 7 - ( 1 —メチルェチル）一 2 (1H)—フェナントレノン 9 7 mg及び粗 3b, 4, 5, 9b, 10， 11一へキサヒドロー 6 — ヒドロキシ一 7 — ( 1 —ヒドロキン一 1 ーメチルェチル）一 9b—メチルフエナンスロ〔1,2-C〕フランー 1 (3H)—オン 7 0 mgをそれぞれ無晶形物質として得る

上記粗 3b， 4， 5， 9b， 10， 11—へキサヒドロー 6 —ヒドロキシ— 7 — （ 1 —ヒドロキシー 1 ーメチルェチル）一 9b 一メチルフエナンスロ〔1,2-C〕フラン一 1 (3H)—オンをメタノ一ルで再結晶して、無色粒状晶の精製物 4 0 mg を得る。

〇 3， 4， 4a, 9, 10, 10a—へキサヒドロー 8 - ヒドロキシー 1 — (ヒドロキシメチル）一 1, 4a—ジメチルー 7 — ( 1 ーメチルェチル）一 2 (1H)-フエナントレノン分子式 C₂。H₂₈0₃ ( w 316)

〔α〕 ²⁵ = + 8 9. 3⁰ ( c =1.06, クロ口ホルム）

D

f , ： 0.44 〔 5 %メタノールノクロ口ホルム（v/v) 〕 Rf₂ ： 0.13 〔 4 0 %酢酸ェチル —へキサン（v/v) 〕 I R _max (KBr) cm"¹ ： 3412， 2962, 1700, 1492， 1461,

1422, 1219， 1038, 757

U V λ _max (CH₃0H)nm : 217 ( ε = 8620) , 268 ( ε =2680) , 340 ( ε =880 )

JH NMR (400 MHz,クロ口ホルム— d ! ) <5 ppm ：

1.23(3H, d, J=6.8Hz)， 1.25(3H, d， J=6.8Hz), 1.28(3H, s), 1.34(3H，s)，

1.70C1H, ddd, J=13.2, 12.7， 12.7, 6.4Hz), 1.98(1H, m), 2.01(1H, dd, J=18.1, 8.8Hz),

2.10(1H, dd, J=13.2, 2.4Hz)，

2.48(1H, ddd, J=18.1, 7.8, 4.4Hz), 2.57(1H, m), 2.63(1H, dd, J=15.1, 7.8Hz),

2.69(1H, ddd, J=15.1, 8.8, 4.4Hz)，

2.92(1H, dd, J=16.6, 6.4Hz),

3.12(1H， sept, J=6.8Hz),

3.54(1H, d, J=ll.2Hz), 4.08(1H, d， J=ll.2Hz)， 6.80, 7.40(each 1H, ABq, J=8.3Hz)

E I -MS ra/z (相対強度）：

316 CM) + (100)， 301 〔M-CH₃〕 + (60),

285(31), 283(31)， 271(90), 241(42), 199(51), 147(51)

HR— MS m/z ： 316.2006 〔M〕 + ，

C20H28O3 計算値 316.2038

〇 3b， 4, 5, 9b, 10， 11—へキサヒドロ一 6 —ヒドロキシ一

7 — ( 1 — ヒドロキシ一 1 ーメチルェチル） — 9 b— メチルフエナンスロ〔1,2-C〕フラン一 1 (3H)—オン分子式 C₂。H₂₄0₄ (Mw 328)

Rf ： 0.50 〔 5 %メタノ一ル Zク口口ホルム（v/v) 〕 Rf 2 ： 0.18 C 4 0 %酢酸ェチル Z n—へキサン（v/v) 〕 I R _max (KBr) cm"¹ : 3349, 3200, 2933, 1729, 1671，

1569, 1401, 1380, 1267, 1077, 1033, 755

U V λ _{m B} x (CH₃0H)nm ： 220 ( £ = 15840 ) ,

274 ( £ = 1950) ， 283 ( ε = 2040)

JH NMR (400 MHz,クロ口ホルム— d ! ) δ ppm ：

1.03(3H, s), 1.63C3H, s), 1.69(3H, s), 1.68(3H, in),

1.88(1H, dddd, J = 13.2, 13.2， 10.7, 7.3Hz),

1.98(1H, ddd, J=13.2, 8.8 3.6Hz),

2.39(1H, ddd, J = 14.2, 6.8， 3.9Hz)，

2.48-2.52(2H, m), 2.69(1H， brd, J=13.2Hz)，

2.84(1H, ddd, J=18.6, 10.7， 8.8Hz)，

2.98(1H, dd, J = 18.6, 7.3Hz),

4.77, 4.83(each 1H, ABq, J=7.1Hz),

6.85(1H, d， J=8.3Hz), 6.96(1H, d， J=8.3Hz),

9.20(lH，s)

¹³C NMR (67.5MHz, クロ口ホルム— d ! ) 5 ppm :

18.2(t)， 19.7(t), 22.3(q), 22.5(t), 30.3(q)， 30.4(q)， 32.6(t), 36.3(s), 41.0(d), 70.6(d), 76. l(s), 114.8(d), 122.6(d), 123.3(s),

125.0(s), 127.8(s), 145.9(s), 153.6(s),

163.2(s), 174.3(s)

E I -MS m/z (相対強度）：

328 〔M〕 + (3), 310 CM-H₂0) ⁺ (100),

295(73), 277(2), 185(10), 147(18)， 115(8) HR -MS m/z ： 328.1629 CM) + ,

C₂。H₂₄0₄ 計算値 328.1675

実施例 5

実施例 3 におけるフラクション（5-2-6) を減圧下に濃縮して残渣 1.782gを得る。これをシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（メルクシリカゲル 6 0， 230-400 メッシュ、 4 0 0 g ) に付し、 5 %メタノール Zクロロホルム（v/v) で分画精製して、 3， 4， 4a， 9， 10， 10a—へキサヒドロ一 5 ― ヒドロキシー 8 —メトキシ一 1, 4a—ジメチルー 7 — （ 1 ーメチルェチル）一 2 —フエナンスレンカルボン酸 0.124gを無晶形物質として得る。

分子式 C₂₁H₂₈0₄ (Mw 344)

C ) ²⁵= + 171.2° ( c = 1.0, クロ口ホルム）

D

Rf 1 ： 0.19 〔 5 %メタノ一ルノク口口ホルム（v/v) 〕 Rf 2 ： 0.16 C 4 0 %酢酸ェチル Zn—へキサン（v/v) 〕 I R _m8X (KBr) cm— ¹ ： 3400, 2963, 2620, 1681， 1620,

1412, 1262, 1224, 1032, 798, 758

U V λ _mex (CH₃0H)nm ： 222 ( ε = 9460) ,

280 ( ε =2180) ， 287 ( ε =2200)

!Η NMR (400 MHz, クロ口ホルム— d ! ) δ ppra ：

1.17(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, s),

1.19C3H, d, J=6.8Hz), 1.59C1H, m), 1.64(1H, m), 2.18(3H, brs), 2.21 (1H， dd， J-9.2， 6.4Hz),

2.38(1H, brd, J=12.4Hz), 2.41(lH，m)， 2.63(1H, m), 2.68(1H, m), 3.03(1H, ddd, J = 13.2, 7.6， 3.6Hz), 3.10(1H, dd, J=16.8, 3.2Hz),

3.25C1H, sept, J=6.8Hz), 3.69(3H, s), 6.40(1H, s)

¹³C NMR (100 MHz, クロ口ホルム— d ! ) d ppm ：

18.6(q), 18.7(q), 19.9(t), 23.8(q), 23.9(q), 24.8(t)， 26.1(d), 26.3(t), 32.6(t), 37.3(s), 48.9(d), 60.7(q), 111.8(d), 124.3(s),

131.0(s), 131. l(s), 139.3(s), 148.8(s),

150.8(s)， 150.9(s)， 174.2(s)

E I -MS m/z (相対強度）：

344 〔M〕 + (100)， 329 〔M-CH₃〕 + (41)，

311(60), 283(21), 245(30), 241(19)， 205(42)

HR -MS m/z ： 344.1963 〔M〕 + ，

C₂iH₂₈04 計算値 344.1988

実施例 6

実施例 1 で得られた 3， 4， 4a， 5， 8， 9， 10， 10a—オ夕ヒドロー 1， 4a—ジメチルー 7 — ( 1 —メチルェチル）一 5， 8 —ジォキツー 2—フエナンスレンカルボン酸 6 3 mgをエーテル 8 mlに溶解し、氷冷下にジァゾメタン一エーテル溶液を加えて 3 0分間撹拌した。エーテルを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液：エーテル Zn—へキサン = 1 / 2 ) で精製して、 3， 4， 4a, 5, 8， 9， 10， 10a—ォク夕ヒドロー 1， 4a—ジメチルー 7 — （ 1 ーメチルェチル） ― 5，8—ジォキソ一 2—フエナンスレンカルボン酸メチルエステル 8. 8 m を得た。】H NMR (270 MHz,クロ口ホルム一 d ! ) <5 ppm :

1.10(3H， d, J=6.8Hz)， 1.11(3H， d， J=6.8Hz), 1.17(3H, s), 1.35〜1.56(2H，m)，

2.00(3H, d, J = l.3Hz), 2.15〜2.55(5H, in),

2.71〜2.83(2H， m)，

3.00(1H, sept d， J=6.8， 1. lHz)， 3.73(3H, s), 6.36(1H, d, J = l. lHz)

実施例 7

実施例 2で得られた 5， 6, 8, 8a, 9， 10—へキサヒドロー 8 - (ヒドロキシメチル）一 4b，8—ジメチルー 2— ( 1 —メチルェチル）一 1， 4， 7(4bH)—フエナンスレントリオン 6 0 ing、無水酢酸 0. 1 rai及びピリジン 1 mlの混合物を、室温で 2. 5時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテル Zn—へキサン = 1 / 2 ) で精製して、 8 — （ァセトキシメチル）一 5，6，8, 8a，9, 10—へキサヒドロ一 4b，8 -ジメチル— 2 — ( 1 —メチルェチル） — l，4，7(4bH)— フエナンスレントリオン 4 l mgを得た。

!H NMR (270 MHz,クロ口ホルム一 d！ ) δ ppm ：

1.07(3H, d, J=7.0Hz), 1.08(3H, d， J=7.0Hz)，

1.41(3H, s)， 1.20C3H, s),

1.77C1H, dd, J=12.7, 1.5Hz), 1.88〜2.03(1H， m)， 2.00(3H, s), 2.3K1H, ddd, J=20.3, 11.3, 7.0Hz), 2.48(1H, ddd， J=16.0, 6.6， 3.7Hz),

2.70〜2.85(2H， m)， 2.9卜 3.08(2H, m),

4.05C1H, d， J=ll.5Hz), 4.53(1H, d， J=ll.5Hz), 6.35(1H, d, J = l. lHz)

実施例 8

実施例 3で得られた 1, 2， 3, 4， 4a, 5， 8， 9， 10， 10a—デカヒドロー 2 —ヒドロキシー 1 一（ヒドロキシメチル）一 _ 1, 4a—ジメチルー 7 — ( 1 —メチルェチル）一 5, 8— ジォキソ—フエナンスレン 3 7 mg、無水酢酸 0. 1 ml及びピリジン 0. 5 mlの混合物を、室温で 1 5時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液：エーテル Zn—へキサン = 1 Z 3 ) で精製して、 2 — （ァセチルォキシ）一 1 — (ァセトキシメチル）一 1， 2， 3, 4， 4a， 5， 8， 9， 10， 10a—デカヒド口一 1, 4a—ジメチルー 7 — （ 1 —メチルェチル）一 5， 8 —ジォキソフエナンスレン 2 7 m を得た。

!H NMR (270 MHz,クロ口ホルム一 d , ) d ppm ：

1.25〜1· 36(1Η, m), 1.50〜； I.68(2H, m)，

1.78〜 88(2H, m), 2.0卜 2. ll(lH,m),

2.07(3H, s), 2.05(3H, s),

2.26C1H, ddd, J=20.1, 11.8， 7.0Hz),

2.70〜2.88(2H， m)，

3.00(1H， sept d, J=7.0， 1.1Hz), 4.26(1H, d, J=12.0Hz)， 4.33(1H， d, J=12.0Hz)， 4.57〜4.55(1H， m)， 6.35(1H, d, J=l.1Hz)

実施例 9

3, 4, 4a, 5, 8， 9， 10, 10a—ォクタヒドロー 1， 4a—ジメチルー 7— （ 1 ーメチルェチル）一 5，8—ジォキソー 2— フエナンスレンカルボン酸 1 5 O mgを酢酸ェチル 1 0 ml に溶解させ、これに触媒として 1 0 %パラジウム一炭素

1 5 mgの酢酸ェチル懸濁液 3 mlを加え、容器内を水素ガスで置換後、室温で 3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、 3, 4， 4a， 9， 10， 10a—へキサヒドロ—

5， 8—ジヒドロキシー 1, 4a—ジメチルー 7— （ 1 —メチルェチル） - 2—フエナンスレンカルボン酸 1 3 5 mgを得た。

^JH NMR (270 MHz, クロ口ホルム一 d！ ) δ ppm ：

1.20C3H, s), 1.23C6H, d, J=6.8Hz),

1.55〜1.76(2H, m)， 2.17(3H, d, J=l. lHz)，

2.21〜2.51(3H，m)， 2.53〜2.70(2H， m)， -

2.88(1H, dd, J=6.7, 4.3Hz), 3.03〜3.11 (1H， m)，

3.07(1H, sept, J=6.8Hz)， 6.41(1H， s)

実施例 1 0

3 , 4， 4 a , 5， 8 , 9 , 1 0 , 1 0 a—才クタヒドロ一 1， 4 a—ジメチルー 7— （ 1 —メチルェチル）一 5， 8 —ジォキソー 2 —フエナンスレンカルボン酸 6 0 O mgを TH F 2 5 ?^に溶解し、室温下ハイドロサルフアイトナトリウム 6 gを溶かした水溶液 5 を加えて 3 0分間攪捽した。反応混合物に水を加えて、 A c 0 E tで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、濃縮した。これにピリジン 6 、無水酢酸 0. 6 を加えて室温下 1 7時間攪拌した。反応混合物を氷水中にあけ、 A c 〇 E tで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 5 0 ： 1 で分画精製して、 3 , 4， 4 a , 9 , 1 0 , 1 0 a —へキサヒドロー 5， 8 —ジァセチルォキシ一 1， 4 a —ジメチルー 7 — ( 1 —メチルェチル）一 2 —フエナンスレンカルボン酸（ジァセチル体） 1 5 0 m および 3， 4， 4 a , 9， 1 0 , 1 0 a —へキサヒドロー 5 —ァセチルォキシ一 8 —ヒドロキシ一し 4 a —ジメチル一 7 — （ 1 ーメチルェチル）一 2 —フエナンスレンカルボン酸（モノアセチル体） 1 8 0 m を得た。

^]HNMR(270MHz, CDC1₃) δ ppm;

ジァセチル体

6.78(1H， S), 2.75-2.95(1H, m)， 2.31-2.73(6H, m).

2.35(3H, S)， 2.33(3H, S)， 2.15-2.26(1H, m)

2.16(3H, S)， 1.53-1.85(2H, m), 1.18(3H， d， J=7. OHz), 1.15(3H, d, J=7. OHz), 1.10(3H, S) モノァセチル体 6.46C1H, S)， 2.98-3. lKlH, m), 2.75-2.93(2H, m)，

2.47-2.68(2H, ra), 2， 31-2.46(2H， m)， 2.33(3H, S)

2.13-2.21(1H， m)， 2.15(3H, S)， 1.50-1.71 (2H, m)，

1.16(6H， d, J=7.0Hz), 1.13(3H, S) 実施例 1 1

3 , 4 , 4 a , 5 , 8 , 9， 1 0 , 1 0 a—ォクタヒドロー 1 ， 4 a—ジメチルー 7— （ 1 ーメチルェチル）一 5 , 8 —ジォキソー 2—フエナンスレンカルボン酸 8 0 O mgを TH F 3 に溶解し、室温下ハイドロサルファイトナトリル厶 8 gを溶かした水溶液 6 0 を加えて 3 0分間攪拌した。反応混合物に水を加えて、 A c 0 E tで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、濃縮した。これを DMF 3 に溶解し、室温下ジメチル硫酸 1 . 次いで N a OH 9 3 0 m を溶かした水溶液 0. 7 を加えて 3 0分間攪拌した。反応混合物に 1 N塩酸を加え酸性とした後、 A c 〇 E tで抽出した。有機層を飽和 N a H C 03 水溶液次いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；エーテル： n—へキサン = 1 ： 1 0 ) で精製して、 3 , 4 , 4 a , 9， 1 0， 1 0 a—へキサヒドロー 5， 8 —ジメトキシー 1 , 4 a—ジメチルー 7 — ( 1 ーメチルェチル）一 2—フエナンスレンカルボン酸メチルエステル 7 2 0 mgを得た。 ¹HNMR(270MHz, DCD1₃) δ ppm;

6.60(1H, S), 3.80(3H， S), 3.75(3H, S)， 3.68(3H, S),

3.30C1H, sept, J=6.8Hz), 3.01-3.13(1H, m)

2.97C1H, ddd, J=13.3, 7.1， 3.3Hz), 2.45-2.73(2H， m),

2.27-2.41(2H， m)， 2.11-2.23(1H, m)

2.05(3H, q-like, J=l.3Hz), 1.48-1.65(2H， m)，

1.23C3H, d， J=6.8Hz), 1.21 (3H， d, J=6.8Hz)

1.15(3H, S) 実施例 1 2

前記実施例で得られたフラクション（ 4 — 4 ) を減圧下濃縮し、得られた残渣 1 9 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル 6 0、 7 0 - 2 3 0 m e s h. 1 , 7 0 0 g、メルク社製）に付し、 2 0 % 酢酸ェチル /n—へキサン（v/v) で溶出、順次酢酸ェチル含量を増加して溶出し、フラクション（ 4一 4一 1〜4 — 4 — 1 1 ) を得る。上記フラクション中、フラクシヨン（ 4一 4一 3 ) を減圧下濃縮し、残渣 4. 0 g を得る。これをセフアデクス L H— 2 0 ( 1 , 5 0 0 ^, フアルマシア社製）に付し、 1 0 %クロ口ホルム Zメタノール（V/V) 4 ^で分画溶出し、フラクション（ 4 - 4 — 3 — 1〜4 — 4一 3 — 8 ) を得る。フラクション（ 4 — 4一 3 - 4 ) を減圧下濃縮し、残渣 0. 4 1 gを得た。これをメタノールより再結晶して、 1， 2， 3 , 4， 4 a， 5 , 8， 9， 1 0， 1 0 a—デカヒドロー 1， 4 a—ジメチルー 7 — （ 1 ーメチルェチル）一 5 , 8 —ジォキソ一 1 —フエナンスレンアルデヒド 0. 3 6 O gを淡黄色板状結晶として得る。

分子式 C₂₀H₂₆0₃ (MW314)

C a ) ²⁵ = + 2 0. 3 ° ( c =1.0，メタノール）

D

Rf 1 ： 0.78 〔 5 %メタノール/クロ口ホルム（v/v) 〕 Rf₂ ： 0.64 C 4 0 %酢酸ェチルノ n -へキサン（v/v) 〕 IR V max(KBr)cm-¹:2970, 1710, 1650, 1600, 1297， 1231,

980, 915,754

UV inax(McOH) nra:260 ( ε =14570)

¹H-NMR(400MHz,クロ口ホルム- ( ) <5 ppm:l.09(3H, S)

1.10C3H, d， J = 6.8)， 1.1K3H, d， J=6.8)， 1.16(3H， S)，

0.97-1.13(1H, m)， 1.03-1.18(1H, m),

1.45C1H, dd, J = 13.2, 1.5), '

1.57C1H, brd, J=14.7), 1.68-1.80(2H, m),

2.19-2.25(2H, m)

2.34(1H, ddd, J=20.0, 11.7, 6.81)，

2.72(1H, brd, J = 13.2)

2.80(1H, ddd, J=19.0, 5.4， 1.0),

2.99(1H, septd, J=6.8， 1.0)

6.34(1H， J=l.0), 9.77(1H, d， J=l.0)

¹³C- NR(100MHz, クロ口ホルム- d!) 5 ppra:17.3(t), 18.8 ）， 19.3(g)- 21.3(g), 21.4(g), 24.3(g), 26.2(t)， 26.4(d), 34.0(t) 35.8(t), 38.6(s)， 48.4(s)， 52.8(d), 132.0(d), 142.6(s) 149. l(s), 153.0(s)， 187.6(s), 187.7(s)， 204.7(s) 実施例 1 3

前記実施例で得られたフラクション（ 7 ) の溶媒を減圧濃縮して得られた残渣 2 O O gのうち 3 0 gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル 6 0 ， 7 0 - 2 3 0 m e s h, 3 0 0 g, メルク社製）に付し、 5 %メタノール Zクロ口ホルム（v/v) で溶出しフラクション（ 7 — 1 — 7〜 1 3 ) を得る。フラクション（ 7 — 7 ) を減圧下濃縮し、残澄 0. 7 2 gを得る。これをセフアデックス L H— 2 0 ( 3 0 0 ^. フアルマシァ㈱社製）に付し、メタノール 1 _gで分画溶出し、フラクシヨン（ 7 — 7 — 1 〜 7 — 7— 7 ) を得る。フラクシヨン（ 7 — 7 — 3 ) を減圧下濃縮し、残渣 0. 1 8 4 gを得る。これを高速液体クロマトグラフィー（YMC P A C K E D C O L UMN 3 4 3 I 一 1 5 〇 D S 2 0 x 2 5 0匪㈱山村科学研究所製）に付しメタノール 3 0 0 で分画溶出し、フラクション（ 7— 7 — 3 — 1〜 7 — 7 — 3 — 3 ) を得る。フラクション（ 7 — 7 一 3 — 2 ) を減圧下濃縮し、残渣 0. 0 3 gを得る。これを高速液体クロマトグラフィー（T S K— G E L s i l i c a — 6 0 2 0 x 2 5 0讓、東ソー㈱製）に付し、 5 %メタノール/クロ口ホルム（v/v) で分画溶出し、フラクション（ 7— 7— 3 — 2 — 1〜 7— 7 — 3 — 2 — 3 ) を得る。フラクション（ 7 — 7— 3 — 2 — 3 ) を減圧下濃縮し、 1， 2， 3 , 4 , 4 a, 5 , 8， 9 , 1 0 , 1 0 a -デカヒドロー 1 , 4 a—ジメチル— 3 — ヒドロキシ— 7 _ ( 1 —メチルェチル）一 5， 8 —ジォキソー 1 —フエナンスレンカルボン酸 1 O m を無晶形物質として得る。分子式 C₂oH₂₆0₅ (MW346)

〔α〕 ²⁵= + 3 5. 0 ° ( c =0.06，クロ口ホルム）

D

f 1 ： 0.15 〔 5 %メタノール Zクロ口ホルム（v/v) 〕 Rf 2 ： 0.04 〔 4 %酢酸ェチル n—へキサン（v/v) 〕 IR V max( Br)cm-¹:3430, 2960, 1700, 1650, 1470, 1380,

1230, 1030, 910， 760

¹H-NM (400MHz, C₅D₅N) δ ppm:l.04(3H， d， J=6.8)，

1.06C3H, d, J=6.8)

1.20-1.60(3H， m), 1.50(3H, S)， 1.66(3H, S)， .

2.05-2.16C1H, m)

2.32(1H, dd, J = 19.5, 6.8), 2, 38(1H, dd, J = 10.7, 4.4)， 2.87(1H， dd, J=19.0， 4.9)， 3.03(1H, sept, J=6.8)

3.16(1H， dd, J=12.4, 2.9)， 3.68(1H, dd, J = 13.7, 4.4) 4.98(1H， tt, J = ll.2, 4.4)， 6.47(1H, S),

I 3 p C_-MNRC67.5MHz,クロ口ホルム- d!) ppm:18.9(g), 19.0(t), 21， 4x2(g), 26.4(d), 26.6(t), 28.7(g), 39.9(s)， 44. l(s)

44.9(t), 45.7(t), 52.6(d), 64.4(d), 132.1 (d), 143.2(s), 148. l(s)， 153.2(s)， 181.9(s)， 187， 8x2(s)

EI -MS m/z (相対強度）： 346 〔M〕 + (20)， 328.〔M-H₂0〕 + (100), 313(50), 300(48), 282(87), 267(67), 189(33), 128 (37)， 91(53) 以下本発明化合物の薬理試験結果を示す。

1. ヒト末梢単核球からのインターロイキン一 1 ( 1 L - 1 ) 遊離抑制試験

健常人末梢血を採取し、フイコールパック（フアルマシァ L KB バイオテクノロジーインコーポレーテツド製）を用いて単核球を集め、この単核球を、ベニシリン 1 0 0単位、ストレプトマイシンお /m 及び 1 0 %ゥシ胎児血清を含有する PM I — 1 6 4 0培地（日水製薬㈱製）に、当り 2 X 1 0⁶ 個の細胞量になる様懸濁した。この懸濁液 1容に対し試験化合物を 1 容加えた後、更にリポ多糖類（L P S) 1 Q /I g Zm&を含む R P M I培地 1容を添加した。 5 %C 0₂ を含有する湿潤空気室内で 3 7 °C、 2 4時間培養し、この培養液上清を遠心操作にて回収した。

L P Sの刺激によって細胞から遊離された I L一 1 ひ及び I L一 1 /3の測定は酵素免疫測定（E I A) 法を用いて行なった。即ち、 E I A用 9 6穴プレートに I L一 1 α又は I L一 1 Sに対するマウスモノクローナル抗体を固相化した後、ブロッキグ処理をする。このプレートに試料を加え反応後洗浄し、次に I L— 1 ひ又は I L— 1 に対するゥサギポリク口一ナル抗体を加え更に反応される。プレートを洗浄後、ホ一スラデッシュパ一ォキシタァーゼ Chorseradis peroxidase ( P O D) 〕標識抗ゥサギグロプリンを洗浄除去する。基質溶液（オルトフニレンジアミン及び過酸化水素）を添加して反応後、 4 9 2 n mでの吸光度を測定する。 I L一 1遊離抑制率（％) は次式で求めた。

I L一 1遊離抑制率（％) = 1 0 0 x ( l — T₄₃₂ +

C 9 2 ノ

ただし T_{4 a2} ；試験化合物を加えた培養上清を試料としたときの 4 9 2 n mの吸光度

C 492 ；溶媒を加えた培養上清を試料としたときの 4 9 2 n mの吸光度

この手順で、試験化合物に実施例 1で得られた本発明化合物（ 3 X 1 0 gZ ) を用いたとき、 I L一 1 α 及び I L— 1 /S遊離抑制率は、それぞれ 2 5 %と 4 9 %

C'のつ 7"こ。

また、試験化合物に実施例 2で得られた本発明化合物 ( 3 x 1 0 ~⁶ g/mO を用いたとき、 I L一 1 α及び I L一 1 ;5遊離抑制率は、それぞれ 7 8 %と 9 4 %であつた。 2. ラットアジュバント関節炎試験

8. 5週令の雌性ウィスター一ルイス系ラットを用いた。 0. 5 ra のマイコノくクテリゥムブチリカム（Myco- bacterium butyricum)死菌（ディフコ社製）を 0. 1 i の流動パラフィンに懸濁したものをアジュバントとして、ラットの尾根部皮内に感作した。感作した日を 0 日目として、以後後肢に認められる関節炎を足容積計（室町器機㈱製、 MK— 5 0 0 ) を用いて測定した。

供試薬物を 5 %了ラビアゴム溶液に懸濁調製し、アジュバント感作日から一週 5回のスケジュールでラットに経口投与した。

その結果、 5 0 ingZkgの実施例 1で得られた本発明化合物投与群において、有意な関節炎抑制作用が認められた（第 1表）。

第 1 表

アジュバント娜

群構成対照群纏憐

10mg kg lOmg/kg

P.O. 氺 *

平均足额 57±0.09 2L43±0.07 2.18±0.07 1.36±0.02

(6) (6) (6) (6) 上記第 1表中、数値は、 1 6 日目における左右後肢の平均足容積及び標準誤差を示す。カツコ内の数字は、各群の使用動物数を示す。は、チューキー (Tukey) の多群間比較試験における有意差（ p く 0 . 0 1 ) を示す。

Claims

1. 一般式（ 1 )

青 ( 1 )

の

〔式中、基—八… B _は基 (R

9 は水素原子又は低級アルキル基）、基 \ C—し / \

0グ i ^NCH₂0R²

CH₃

(R ² は水素原子又は低級アルカノィル基）又は基

(R ² は上記に同じ）又は基

0R^:

を示す。〕

で表わされる化合物、

式（ 2 )

で表わされる化合物

式（ 3 )

で表わされる化合物、

一般式（ 4 )

〔式中、 R ³ は水素原子又はメチル基を示す, で表わされる化合物、式（ 7 )

で表わされる化合物、

一般式（ 8 )

〔式中、 R ² は前記に同じ R ⁴ は低級アル力ノィルォキシ基を示す。〕

で表わされる化合物、又は

一般式 ( 9 )

H00C

〔式中、 R ⁵ および R ⁶ はそれそれ低級アルコキシ基を示す。〕

で表わされる化合物からる群から選ばれたフヱナンスレン誘導体及びその塩。

2. —般式（ 1 ) において、基— —が基 (式中、 R ¹ は前記に同じ。）で

ある請求の範囲第 1項記載のスニナンスレン誘導体及びその塩。

3. 一般式（ 1 ) において、基—八… B—が基、C一 C CH₂0R² (式中、 R ² は前記に同じ。）

II I

0 CH₃

である請求の範囲第 1項記載のフナンスレン誘導体及びその塩。

4. 一般式（ 1 ) において、基一八… B—力く基 CH-C^CH₂0R² (式中、 R ² は前記に同じ。） R²0^x I

CH₃ 又は基、CH₂-C^CH0 である請求の範囲第 1項記載の

CH₃

フヱナンスレン誘導体及びその塩，

で表わされる化合物.

式（ 3 )

で表わされる化合物、

一般式（ 4 )

〔式中、 R ³ は前記に同じ。〕で表わされる化合物、式（ 7 )

で表わされる化合物、

一般式（ 8 )

〔式中、 R ² および R ⁴ は前記に同じ。〕

で表わされる化合物、及び

一般式（ 9 )

〔式中、 R ⁵ および R ⁶ は前記に同じ。〕

で表わされる化合物から成る群から選ばれたフエナンスレン誘導体及び、それらの塩。

6. 3， 4， 4a, 5， 8， 9, 10, 10a-ォクタヒドロー 1， 4a-ジメチルー 7— （ 1 —メチルェチル） ― 5, 8—ジォキソー 2 —フアナンスレンカルボン酸。

7. 5， 6， 8， 8a， 9， 10—へキサヒドロキシメチルー 4b, 8— ジメチルー 2— （ 1 ーメチルェチル）一 1， 4， 7(4bH)—フェナンスレントリオン。

8. —般式（ 1 ) , ( 4 ) ，（ 8 ) ，（ 9 ) 、式（ 2 ) , ( 3 ) および（ 7) で表わされる化合物から成る群から選ばれたフエナンスレン誘導体またはその塩を有効成分として含有するィンターロイキン一 1 (IL- 1) 阻害剤。

9一 a ). 『クロズル』（Tripterygium WUfordii Hook, f il. var. Regelii Makino) より抽出単離することを特徴とする、下記の式

〔式中、 R ² は前記に同じ。〕

H00

で表わされるフエナンスレン誘導体の製造法。

9 - b ). 式（ 1 b )

で表わされる化合物（ 1 b ) をアルコール類と反応させるか、あるいはエステル化されたカルボキシル基におけるエステル残基に対応するジァゾ化合物と反応させてジァゾ化することによる一般式（ l a )

〔式中、 R は低級アルキル基を示す。〕 ·

で表わされるフヱナンスレン誘導体（ 1 a ) の製造法, 9一 c ). 式（ 1 c )

で表わされる化合物（ 1 c ) に、一般式（ 5 )

(R ²' )₂0 ( 5 ) 又は

一般式（ 6 )

R ²' X ( 6 )

〔式中、 R ²' は低級アルカノィル基； Xはハロゲン原子を示す。〕

で表わされる化合物を反応させることにより、一般式 ( I d )

( I d )

CH₂0R^:

H₃C

〔式中、 R ²' は前記に同じ。〕

で表わされるフユナンスレン誘導体（ 1 d ) の製造法, 9 — d ). 式（ 1 b )

で表わされる化合物（ 1 b ) を還元するとによる、式 ( 4 a )

で表わされるフェナンスレン誘導体（ 4 a ) の製造法, 9一 e ). 式（ 4 a )

で表わされる化合物（ 4 a ) を一般式（ 5 )

(R ²' )₂0 ( 5 ) 又は一般式（ 6 )

R ²' - X ( 6 )

〔式中、 R ²' および Xは前記と同じ。〕

で表わされる化合物と反応させることによる、一般式 ( 8 )

〔式中、 R ²' は前記に同じ。〕

で表わされるフエナンスレン誘導体（ 8 ) の製造法。 9一 f ). 式（ 4 a )

で表わされる化合物をアルキル化剤と反応させることよる一般式（ a )

〔式中、 R ⁵ および R ⁶ は前記に同じ。〕

で表わされるフユナンスレン誘導体（ 9 ) の製造法,