UA53781C2 - Похідні біцикло[2.2.1]гептану, фармацевтична композиція, спосіб лікування та проміжні сполуки - Google Patents

Abstract

Даний винахід відноситься до сполук формули І, в яких n приймає значення від 0 до 6; означає СН2, СН2СН2 або кисень; означає CHR2 або NR2, R1 і R2 вибирають незалежно з водню, (С1-С6)алкілу, арилу і гетероарилу, при цьому вказаний арил вибирають з фенілу і нафтилу і вказаний гетероарил вибирають з 5- і 6-членних ароматичних гетероциклічних кілець, які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, кисню і сірки і при цьому вказані арильне і гетероарильне угрупування можуть бути необов'язково заміщені одним або великою кількістю замісників, які вибирають незалежно з галогену, -S(С1-С6)алкілу, -S(O)(С1-С6)алкілу, -S(О)2(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, аміно, нітро, ціано, карбокси, -СO2(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіламіно, ди-[(С1-С6)алкіл]амінофенокси, аніліно і фенілтіо; до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки (І), і до використання таких сполук (І) для лікування неврологічних і психічних захворювань.

Description

Опис винаходу

Дана заявка відноситься до використання тимчасової заявки на патент США Мо. 60/078346, зареєстрованої 917 березня 1998 р.

Даний винахід відноситься до описаних нижче сполук формули !, їх фармацевтичне прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що містять їх, і до їх використання при лікуванні нервових і психічних захворювань.

Роль збудливих амінокислот, таких як глютамінова кислота і аспарагінова кислота, як основних медіаторів синаптичної передачі, що обумовлює збудження, в цей час добре встановлена. (ДИВ. УУаїкіпа й Емапв, Апп. 70 Веу, Рінаптасої. Тохісої. 21, 165 (1981); Мопаднап, Вгіддез апа Соїтап, Апп. Кеу. Ріагтасої. Тохісої!., 29, 365 (1989); УмМаїкіпв, Кгодздаага-їагзгеп апа Нопоге, Тгапв. РНагпт. зЗеї.,, 11, 25 (1990)) Функція вказаних амінокислот полягає в синаптичній передачі, насамперед через рецептори збудливих амінокислот. Такі амінокислоти задіяні також в ряді інших фізіологічних процесів, таких як регуляція моторики, дихання, регуляція серцево-судинної системи, чутлива перцепція і розпізнавання. 12 Рецептори збудливих амінокислот поділяють на два основних типи. Рецептори, які безпосередньо пов'язані з входом катіонних каналів в клітинній мембрані нейронів, носять назву "іонотропні"». Цей тип рецепторів поділяється, в свою чергу, щонайменше на три підтипи, які визначаються за деполяризаційним впливом селективних агоністів М-метил-О-аспартату (ММР М), (а-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонової кислоти (АМПА) і каіїнової кислоти (КК).) Другий основний тип рецепторів являє собою С-білок або "метаботропний" рецептор, пов'язаний з другим переносником. Вказаний другий тип рецепторів при активації агоністами хисквалатом, іботенатом або транс-1-аміноциклопентан-1,3-дикарбонової кислотою або 2-аміно-4-фосфономасляною кислотою активує другу систему перенесення. Підмножина рецепторів, пов'язаних з другим переносником, характеризується негативною реакцією на скріплення з аденілатциклазою. Обидва типи рецепторів, видно, не тільки є посередниками в нормальному процесі синаптичної передачі збудливого с провідного шляху, але також беруть участь в модифікації синаптичного зв'язку при розвитку і здатні міняти Ге) ефективність передачі в синапсах протягом життя. (ДИВ. 5споерр, Воскаєг"і, апа 5іадесгек, Тгепавз іп Рпагтасої.

Зеї., 11, 508 (1990); Мсропаїй апа доппзоп, Вгаїп Кезеагсп Кемієемув, 15, 41 (1990).

Надмірна або невідповідна стимуляція рецепторів збудливих амінокислот веде до пошкодження нейрональних клітин або до їх втрати по механізму процесу, відомого як нервова токсичність -- (ексцитотоксичність). Передбачається, що цей процес при багатьох станах опосередковує нейрональне с пошкодження. Медичні наслідки нейрональної дегенерації роблять боротьбу з такими дегенеративними неврологічними процесами важливою задачею практичної терапії. в

Нервова токсичність збудливих амінокислот вносить внесок в патофізіологію багатьох неврологічних се захворювань. Нервова токсичність бере участь в патофізіології гострих і хронічних нейродегенеративних станів, таких як мозковий удар, церебральна ішемія, травма спинного мозку, травма голови, хвороба Альцгеймера, о хорея Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсія, деменція, викликана СНІДом, перинатальна гіпоксія, гіпоксія (наприклад, стани, викликані чавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при втопленні, задушенні, електротравмі або передозування лікарських препаратів або « алкоголю), зупинка серця, пошкодження нейронів при гіпоглікеміїї, пошкодження очей і ретинопатія, ідіопатична З | викликана ліками хвороба Паркінсона і серцева недостатність, викликана шунтуванням серця і с трансплантацією. Інші неврологічні стани, які визначаються порушенням функції глютамату, вимагають

Із» нейромодуляції. Такі інші неврологічні стани включають м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, психоз, синдром абстиненції (такий як у разі залежності від алкоголю і лікарських препаратів, включаючи опіат, кокаїн і нікотин), толерантність до опіату, тривогу, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, судоми, шум у вухах і пізню дискінезію. Вважається, що застосування і-й нейропротекторних засобів, таких як антагоніст рецептора АМПА, може бути корисне для лікування таких хвороб со мМабо з метою зниження вираженості неврологічних порушень, пов'язаних з цими захворюваннями.

Передбачається також, що антагоністи рецептора амінокислот, що беруть участь в проведенні нервового і імпульсу, (ЕАА, ВАК) можуть використовуватися як анальгетичні засоби. о 20 Метаботропні рецептори глютамату являють собою надзвичайно гетерогенне сімейство рецепторів глютамату, які пов'язані з множинними метаболічними шляхами другого переносника. В основному, функція цих та рецепторів полягає в модуляції пресинаптичного вивільнення глютамату і післесинаптичної чутливості нейрональної клітини до збудження глютаматом. Метаботропні рецептори глютамату (ток, мГлюР) на основі фармакологічних критеріїв поділяються на три підтипи. Одна група рецепторів ("рецептори класу І") позитивно 29 зв'язується з фосфоліпазою С, яка викликає гідроліз клітичних фосфоінозитидів (РІ, ФІ). Перша група

ГФ) називається Фі-пов'язані Метаботропні рецептори глютамату. Друга група рецепторів ("рецептори класу І! і класу ІІ") негативно зв'язується аденілатциклазою, яка перешкоджає стимульованому форсколіном накопиченню о циклічних аденозинмонофосфатів (ЦАМФ). (ДИВ. Зспоерр апа Сопп, Тгепаз РІагтасої. Зеї., 14, 13 (1993).

Рецептори класу І і класу Ш розрізнюються за селективною активацією бо транс-1-аміноциклопентан-1,3-дикарбоновою кислотою і 2-аміно-4-фосфономасляною кислотою, відповідно.

Рецептори, утворюючі вказану другу групу, називаються цАМФ-пов'язані метаботропні рецептори глютамату.

Агоністи ЦАМФ-пов'язаних метаботропних рецепторів глютамату можуть бути корисними при лікуванні гострих і хронічних нервових і психічних станів.

Нещодавно були виявлені сполуки, які впливають на метаботропні рецептори глютамату, але не впливають бо вна іонотропні рецептори глютамату. (ІЗ, ЗК)-1-аміноциклопентан-1,3-дикарбонова кислота (ІЗ, ЗК-АСРО) являє собою агоніст Фі-пов'язаних і ЦАМФ-пов'язаних рецепторів глютамату. (ДИВ. Зспоерр, щдоппзоп, Тгце, апа Мот,

Ешг. У. РІаптасої., 207, 351 (1991); 5споерр, Щдоппзоп, апа Мопп, У. Мецйгоспет., 58, 1184 (1992)). Недавно (25,35,45)-2-(карбоксициклопропіл)гліцин (1-С2С05-1, 1-КЦГ-ІЇ. був описаний як селективний агоніст

ЦАМФ-пов'язаного метаботропного рецептора глютамату, однак, при більш високих концентраціях ця сполука виявляє активність Фі- пов'язаних метаботропних рецепторів. (ДИВ. МаКадама, еї аї, Еиг. У. Ріаппасої!., 184, 205 (1990); Науазвні, еї а/!., Вг. У. Рпагтасої., 197, 539 (1992); Зспоерр еї аї., У. Меигоспет., 63, 769-772 (1994)).

Заявка на Європейський патент ЕР 696577АІ, опублікована 14 лютого 1996 р., відноситься до ряду синтетичних амінокислот, що володіють селективністю в реакції негативного скріплення з ЦАМФ-пов'язаними /о метаботропними рецепторами глютамату (наприклад, метаботропними рецепторами глютамату класу 1).

Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі є лігандуми метаботропних рецепторів глютамату, які володіють селективністю відносно метаботропних рецепторів глютамату класу ЇЇ.

Короткий опис суті винаходу.

Даний винахід відноситься до сполук формули:

Х ! 7

І

М ноос СОН

МА(сН В. де п приймає значення від 0 до 6;

Х означає СН», СНЬСН» або кисень; сч 7 означає СНЕ?2 або МВ2;

В ї 22 вибирають незалежно з водню, (С.-Св) алкілу, арилу і гетеро арилу, де вказаний арил вибирають з і) фенілу і нафтилу і вказаний гетероарил вибирають з 5- і б--ленних ароматичних гетероциклічних кілець, які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, кисню і сірки і при цьому вказані арильне і гетероарильне угрупування можуть бути необов'язково заміщені одним або більшою кількістю -- заступників, переважно одним або двома заступниками, які вибирають незалежно з галогену (наприклад, фтору, хлору, брому або йоду), -5(С4-Св)алкілу, -5(0) (С4-Св) алкілу, -5(0)2(С4-Св) алкілу, (С4-Св) алкілу, со необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, (Си1-Св) алкокси, необов'язково заміщеного в ч- кількості від одного до семи атомами фтору, аміно, нітро, ціано, карбокси, -СО5 (С.і-Св)алкілу, (С4-Св) алкіламіно, ди-(С4-Св) алкіл| амінофенокси, аніліно і фенілтіо; о за умови, що жодне з вищезгаданих гетероарильних угрупувань не містить в кільці більше за один атом 0 кисню або також в кільці більше за один атом сірки; і до фармацевтичне прийнятних солей таких сполук.

Приклади гетероарильних угрупувань у вказаному гетероарил-(Со-Св)алкілі включають наступні: оксазоліл, « ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тріазоліл, тієніл, імідазоліл, піридиніл і піримідиніл. - с Даний винахід також відноситься до сполук формул: з хХ Ї с 2 с МН нк--Ж -І | о (ее)

Х ПІ

- ко, Ї см о Мн, ко хХ М 60 во Її соов! ' мн(сн,) В б5 де Х і 7 визначені вище в описі формули І і В / означає водень, (С1-Св)алкіл або бензил.

Сполуки формул ІЇ, І або ІМ є проміжними сполуками в синтезі сполук формули І.

Переважні сполуки формули І включають ті з них, в яких КЕ! означає пірид-З-ильну або пірид-4-ильну групу.

Інші переважні сполуки формули І включають ті із них, в яких Б! означає водень, незаміщений феніл або феніл, заміщений одним або двома заступниками. У тому випадку, коли В! означає заміщений феніл, переважні заступники на вказаному фенілі вибирають незалежно з (С.--Св)алкілу, нітро, ціано, галогену, СЕз, (С4-Св) алкілу, заміщеного СЕз, (С1-Св) алкокси, заміщеного СЕз, і О-СЕз3.

Інші переважні сполуки формули | включають ті з них, в яких п приймає значення від 1 до 6. При цьому більш переважними є сполуки, в яких п означає 1 або 2.

Інші переважні сполуки формули | включають ті з них, в яких 7 означає СН». інші переважні сполуки формули І включають ті з них, в яких Х означає СН».

Інші переважні сполуки формули | включають ті з них, в яких Х і 7 означають СН», В означає водень і п означає нуль.

Інші варіанти реалізації даного винаходу включають сполуки формули І, в яких: 7 означає МН; 7 означає МЕ? і В? означає (С4-Св) алкіл; 7 означає МА? і В? означає феніл; 7 означає МР, п означає нуль і В! означає феніл або заміщений феніл; один з В! і В? являє собою арил або гетероарил або обидва КЕ! і В? вибирають з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу і заміщеного гетероарилу.

Переважні сполуки формули І включають наступні сполуки, не обмежуючись ними: 2-(ендо)-аміно-біцикло(2.2.1Ігептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонова кислота; (13-2-(ендо)-амінобіцикло|2.2.1|гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонова кислота; Га (-)-2-(ендо)-амінобіцикло(2.2.1Ігептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонова кислота; о 2-(ендо)-бензиламіно-біцикло|2.2.1)гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонова кислота і 2-(ендо)-фенілетиламіно-біцикло|2.2.1|гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилат.

Переважні сполуки формул ІЇ, ПІ ї ІМ включають ті з них, в яких ВЕ" означає водень, (С4-Св) алкіл або бензил.

В одному варіанті реалізації винаходу сполуки формул ІЇ, ПІ ії ІМ включають В, де вказаний В. означає (С1-Св) -- трет-алкіл, наприклад, трет-бутил. со

Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі являють собою ліганди метаботропного рецептора глютамату і використовуються при лікуванні множини нервових і психічних захворювань. Приклади нервових і - захворювань, які можна лікувати з використанням сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей, со включають серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації, церебральну ішемію (наприклад, при мозковому ударі і зупинці серця), травму спинного мозку, травму голови, хворобу Іс)

Альцгеймера, хворобу Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, судоми, перинатальну гіпоксію, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від опіатів, бензодіазепинів, кокаїну, « нікотину або етанолу або звикання до них), симптоми абстиненції при залежності від лікарських засобів або алкоголю, пошкодження очей і ретинопатію, розлади пізнавальної здатності, ідіопатичну і викликану ліками - с хворобу Паркінсона, блювоту, набряк мозку, гострий або хронічний біль, розлади сну, хворобу Туретта, дефіцит ч уваги і пізню дискінезію. Приклади психічних захворювань, які можна лікувати сполуками формули | і їх » фармацевтичне прийнятними солями, включають шизофренію, тривогу і споріднені захворювання (наприклад, стан загального неспокою, панічну атаку і пов'язані зі стресом захворювання, такі як посттравматичний стрес-синдром), депресію, біполярний розлад, психоз і нав'язливий стан. о Даний винахід також відноситься до фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислоти сполук формули с Ї. Кислоти, які використовуються для приготування фармацевтично прийнятних солей вищезгаданих сполук по даному винаходу, включають такі, які утворять нетоксичні солі приєднання кислоти, наприклад, солі, що містять -і фармакологічно прийнятні аніони, такі солі, як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, о 50 бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, "6 п-толуолсульфонат і памоат Інаприклад, 1,1 "-метил ен-біс-(2-гідрокси-3 -нафтоат)).

Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей приєднання основи сполук формули І.

Все вказані солі отримують на основі традиційної методики. Хімічні сполуки, які використовуються як реагенти для отримання фармацевтично прийнятних солей приєднання основи по даному винаходу, включають такі, які

Ге! утворять нетоксичні солі приєднання основи при взаємодії з кислими сполуками формули І. Вказані нетоксичні солі приєднання основи включають ті з них, які отримують на основі таких фармакологічно прийнятних катіонів, ко як натрій, калій, кальцій, магній і ін.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування у ссавців 60 такого захворювання або стану, відносно якого відомо, що лікування або профілактика можуть бути проведені або полегшені за рахунок модуляції (наприклад, підвищення або зниження) нейротрансмісії глютамату, і яка включає певну кількість сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна для лікування такого захворювання або стану, і фармацевтично прийнятний носій.

Даний винахід також відноситься до способу лікування захворювання або стану, відносно якого відомо, що 65 лікування або профілактика можуть бути проведені або полегшені за рахунок модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавців, і який включає введення вказаному ссавцеві, при наявності в цьому необхідності,

ефективної для лікування такого захворювання або стану кількості сполуки формули І! або її фармацевтично ефективної солі.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування стану, вибраного з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсію, деменцію, викликану

СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, психоз, судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію (таку, як стани, викликані зчавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при втопленні, задушенні, електротравмі або передозуванні лікарських препаратів або /о алкоголю), зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну або звикання до них), пошкодження очей, ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вухах, ідіопатичну і викликану ліками хворобу

Паркінсона, тривогу (наприклад, посттравматичний стрес-синдром, панічна атака, загальний стан неспокою, звичайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу /5 Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, яка включає ефективну для модуляції нейротрансмісії глютамату кількість сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі і фармацевтичне прийнятний носій.

Даний винахід також відноситься до способу лікування стану, вибраного з групи, що включає мозковий удар, Черебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, психоз, судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію (таку як стани, викликані зчавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при втопленні, задушенні, електротравмі або передозуванні лікарських препаратів або алкоголю), зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, сч хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну або звикання до них), пошкодження очей, ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вухах, і) ідіопатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу (наприклад, панічну атаку розлад, посттравматичний стрес-синдром, загальний стан неспокою, звичайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію «- зо і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, який включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування, ефективну для модуляції нейротрансмісії глютамату со кількість сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі. М

Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування захворювання або стану, відносно якого відомо, що лікування або профілактика можуть бути проведені або о полегшені за рахунок модуляції (наприклад, підвищення або зниження) нейротрансмісії глютамату, і яка включає ю певну кількість сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна для лікування такого захворювання або стану, і фармацевтичне прийнятний носій.

Даний винахід також відноситься до способу лікування захворювання або стану, що полягає в тому, що лікування може бути проведене або полегшене шляхом модуляції нейротрансмісіїї глютамату у ссавця, і який «

Включає введення вказаному ссавцеві, при необхідності такого лікування, ефективної для модуляції з с нейротрансмісії кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід також

Й відноситься до способу лікування стану, вибраного з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, и?» травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсію, деменцію, викликану Снідом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, психоз, судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію (таку, як стани, викликані зчавленням, хірургічним с втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при утопленні, задушенні, електротравмі або передозуванні лікарських препаратів або алкоголю), зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, і хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, -І героїну або кокаїну або звикання до них), пошкодження очей, ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вухах, 5о ідіопатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу (наприклад, панічну атаку, посттравматичний со стрес-синдром, загальний стан неспокою, звичайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, депресію, біполярний ке розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, який включає введення ссавцеві, при наявності необхідності в такому лікуванні, ефективної для лікування вказаного стану дв Кількості сполуки формули І.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування стану, (Ф, вибраного з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, ка хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсію, деменцію, викликану

Снідом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, психоз, судоми, перинатальну во гіпоксію, гіпоксію (таку, як стани, викликані зчавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при утопленні, задушенні, електротравмі або передозуванні лікарських препаратів або алкоголю), зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну або звикання до них), пошкодження очей, ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вухах, ідіопатичну і викликану ліками хворобу 65 Паркінсона, тривогу (наприклад, панічну атаку, посттравматичний стрес-синдром, загальний стан неспокою, звичайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу

Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, яка включає кількість сполуки формули |, ефективну для лікування вказаного стану, і фармацевтичне прийнятний носій.

Даний винахід також відноситься до способу лікування захворювання або стану, що полягає в тому, що лікування може бути проведене або полегшене шляхом модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, який включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування: сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі; інгібітору повторного захоплення серотоніну (наприклад, сертраліну, флуоксетину, флувоксаміну, /о пароксетину, циталопраму, фенфлураміну, фемоксетину і інш.) або ліганду рецептора серотоніну-ТА (5НТ.д) (наприклад, буспірону, флезиноксану і інш.) або фармацевтично прийнятної солі такого інгібітору або ліганду; при тому, що кількості сполуки формули ! і інгібітору повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТд, ті, що використовуються в рамках цього методу, такі що поєднання двох активних інгредієнтів виявляється ефективним для лікування такого захворювання або стану.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування захворювання або стану, яке полягає в тому, що лікування може бути проведене або полегшене шляхом модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, яка включає: сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; інгібітор повторного захоплення серотоніну (наприклад, сертралін, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, 2о циталопрам, фенфлурамін, фемоксетин і інш.) або ліганд рецептора серотоніну-ї А (5НТд) (наприклад, буспірон, флезиноксан і інш.) або фармацевтично прийнятну сіль такого інгібітору або ліганду; фармацевтично прийнятний носій; при тому, що кількості сполуки формули ! і інгібітору повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТІДА, що використовуються в композиції, такі що поєднання двох активних інгредієнтів сч г Виявляється ефективним для лікування такого захворювання або стану.

Даний винахід також відноситься до способу лікування захворювання або стану, що полягає в тому, що і) лікування його може бути проведене або полегшене шляхом модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, який включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування: сполуки, що модулює нейротрансмісію глютамату, або її фармацевтично прийнятної солі; «- зо інгібітору повторного захоплення серотоніну (наприклад, сертраліну, флуоксетину, флувоксаміну, пароксетину, циталопраму, фемоксетину, фенфлураміну і інш.) або ліганду рецептора серотоніну-ТА (5НТчд) со (наприклад, буспірону, флезиноксану і інш.) або фармацевтично прийнятної солі такого інгібітору або ліганду; М при тому, що кількості сполуки, що модулює нейротрансмісію, і інгібітору повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТ.д, що використовуються в рамках цього методу, такі, що поєднання двох активних о з5 інгредієнтів виявляється ефективним для лікування такого захворювання або стану. ю

Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування захворювання або стану, що полягає в тому, що лікування може бути проведене або полегшене шляхом модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, яка включає: сполуку, що модулює нейротрансмісію глютамату, або її фармацевтичне прийнятну сіль; « інгібітор повторного захоплення серотоніну (наприклад, сертралін, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, з с циталопрам, фенфлурамін, фемоксетин і інш.) або ліганд рецептора серотоніну-лА (5НТ.д) (наприклад, . буспірон, флезиноксан і інш.) або фармацевтичне прийнятну сіль такого інгібітору або ліганду; и?» фармацевтично прийнятний носій; при тому, що кількості сполуки, що модулює нейротрансмісію, і інгібітору повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТІд, що використовуються в композиції, такі що поєднання двох активних с інгредієнтів виявляється ефективним для лікування такого захворювання або стану.

Даний винахід також відноситься до способу лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що о включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, -І хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутриання сечі, психоз, судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію (таку, як со стани, викликані зчавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при як утопленні, задушенні, електротравмі або передозуванні лікарських препаратів або алкоголю), зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну або звикання до них), пошкодження очей, ретинопатію, ов Невропатію сітчатки, шум у вухах, ідіопатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу (наприклад, панічну атаку, посттравматичний стрес-синдром, загальний стан неспокою, звичайні фобії і соціальні фобії),

Ф) шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, ка хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, який включає введення ссавцеві, при наявності необхідності в такому лікуванні: во сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі; інгібітору повторного захоплення серотоніну (наприклад, сертраліну, флуоксетину, флувоксаміну, пароксетину, циталопраму, фенфлураміну, фемоксетину і інш.) або ліганду рецептора серотоніну-ТА (5НТ.д) (наприклад, буспірону, флезиноксану і інш.) або фармацевтично прийнятної солі такого інгібітору або ліганду; при тому, що кількості сполуки формули ! і інгібітору повторного захоплення серотоніну або ліганду 65 рецептора ЗНТд, що використовуються в рамках цього методу, такі, що поєднання двох активних інгредієнтів виявляється ефективним для лікування такого захворювання або стану.

Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що застосовується для лікування захворювання або стану, вибраного з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, епілепсію, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, неутримання сечі, психоз, судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію (таку, як стани, викликані зчавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, а також виникаючі при утопленні, задушенні, електротравмі або передозування лікарських препаратів або алкоголю), зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну або звикання до 7/0 них), пошкодження очей, ретинопатію, невропатію сітчатки, шум у вухах, ідіопатичну і викликану ліками хворобу

Паркінсона, тривогу (наприклад, панічну атаку, посттравматичний стрес-синдром, загальний стан неспокою, звичайні фобії і соціальні фобії), шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу

Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, яка включає: сполуки формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; інгібітор повторного захоплення серотоніну (наприклад, сертралін, флуоксетин, флувоксамін, циталопрам, пароксетин, фенфлурамін, фемоксетин і інш.) або ліганд рецептора серотоніну-ТА (5НТд) (наприклад, буспірон, флезиноксан і інш.) або фармацевтично прийнятну сіль такого інгібітору або ліганду; фармацевтично прийнятний носій; при тому, що кількості сполуки формули ! і інгібітору повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТ.А, що містяться в цій композиції, такі, що поєднання двох активних Інгредієнтів виявляється ефективним для лікування такого захворювання або стану.

Якщо особливо не обумовлене інше, алкільні групи, так само як і алкільні угрупування в інших групах (наприклад, в алкокси), що розглядаються можуть бути лінійними або розгалуженими, (наприклад, являють с ов собою трет-бутил) і можуть також бути циклічними (наприклад, являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил) або це може бути лінійна або розгалужена група, що містить циклічні частини. і)

Термін "лікування" в контексті даного опису стосується реверсії, ослаблення, придушення розвитку, а також до попередження захворювання або стану, до яких цей термін застосовується, або ж одного або більше симптомів такого захворювання або стану. Термін "лікування" в контексті даного опису відноситься до акту «- зо лікування, визначеного в цьому абзаці.

Якщо особливо не обумовлене інше, термін "галоген" в контексті даного опису відноситься до фтору, брому, со хлору або йоду. ї-

Сполуки формули | можуть містити хиральні центри і в зв'язку з цим існувати у вигляді різних енантіомерних і діастереомерних форм. Даний винахід відноситься до всіх оптичних ізомерів і всіх інших ме) стереоізомерів сполук формули І, до всіх рацемічних і інших сумішей вказаних сполук, а також до всіх ю фармацевтичних композицій і способів лікування, визначених вище, які містять або використовують такі ізомери або їх суміші.

Даний винахід як свій об'єкт охоплює також мічені ізотопами сполуки, які ідентичні тим, що описуються формулою І, але відрізняються від звичайних природних сполук тим, що один або більше атомів в них замінені « атомом з іншою атомною масою або іншим масовим числом. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в з с сполуки по даному винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі

Й як 2Н, ЗН, 13С, с, 15М, 180, 17,3 1р, 32р, 18 і Збс| відповідно. Сполуки по даному винаходу і фармацевтичне и"? прийнятні солі сполук, що розглядаються, які містять вказані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, також входять в об'єм даного винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки по даному винаходу, наприклад, ті, які містять радіоактивні ізотопи, такі як ЗН ї "С, використовують для вивчення розподілу ліків і/або субстрату по 1 тканинах організму. Особливо переважні ізотопи тритій, тобто УН, і вуглець-14, тобто "С, в зв'язку з легкістю 2) їх отримання і простотою виявлення. Крім того, введення важких ізотопів, таких як дейтерій, або 2Нн, може створити деякі переваги при лікуванні, що визначаються більшою метаболічною стабільністю, наприклад, - збільшити період напівжиття або дозволити зниження дозування, і, в зв'язку з цим, в ряді випадків може стати

Го! 20 переважним. Мічені ізотопами сполуки формули І по даному винаходу в основному можна отримувати, слідуючи процедурам, приведеним далі в Схемах і Способах отримання в даному описі, шляхом заміни неміченої сполуки -6ь доступним реагентом, що містить ізотопну мітку.

Докладний опис винаходу.

Сполуки формули | можуть бути отримані згідно з методами, вказаними в Схемі 1. На реакційній схемі і в 29 поясненнях до неї, якщо особливо не обумовлене інше, п, Х, 7, К, Кк 2і в, а також структурні формули І, Її,

ГФ) Ш ї М визначені вище. іме) 60 б5

СХЕМА 1

Х

Х соов!

Ор-- ру 70 ї ї

М МІ пе .

М сСооВ | Що

Якщо КЕ не означає Н, гідроліз х

І; мансо». Х -- Я - -- --- -- - 25 2 Й ДІД сч ря | . (йодлактонізація) 7 о 0-- "соон - | -

Х їх со їм- он со ю

Х х « - с Ко о 2 :з» -, о соон о чо 15 соов' сл Хі с Хі! -І бо 20 -

Ф) ко во б5

Х

Ген

Хі лен, 2 я 7 основа С ХІ Соов 7 основа

Х не Х 2 7 сов 2 ? о сок (8)

ХМ Со см хм о гідантоїн Синтез Стрекера

Бухерера «- с у

Х

Х гідроліз о

ІС в) 7 , . о соов ; сок

НІ МН нм їх с 40 з х СМ в (6) з ЦІ ! , хХ 1

Мамі й - гідроліз ноОоС Соон о 50 «з МН,

ІА

Ф) іме) бо б5

СХЕМА 2

Х етерифікація Х нон отатв вів мий то ї в'соо 2 : ноос сОоон сок

МН, Мн,

ІА МА відновлювальне р амінування

Х с (8) 7 2 ко соов! «- 1 мн(сн,)В со ча

ІУВ (п не дорівнює 0) с

ІМС (п - О.К означає арил)

І Іс)

ІМО (п - О, К. означає гетероарил) гідроліз ч ші с

І» Х 7 о нос соон (95) і вия МНН, со . а ІВ (2 дорівнює 0) " І

ІС(п- О.К означаєарил)

І

Ю (п - О,К означає гетероарил)

На Схемі 1 показане отримання всіх сполук формули І, в якій 7 означає нуль і Б ! означає водень. Такі іФ) сполуки, при розгляді їх в контексті Схеми 1, позначають як сполуки формули ІА. У відповідності до Схеми 1, ко дієн формули МІ взаємодіє з дієнофілом формули МІЇ по механізму відомої реакції Дільса Альдера (див. Огдапіс

Кеасііопвг, 1948, Мої. ІМ, рр. 1-173). Ця реакція може проводитися без розчинника або при наявності будь-якого бо розчинника з великої групи, що включає воду, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, бензол, толуол і дихлоретан.

Вона може проводитися під атмосферним тиском або в закритому резервуарі під тиском 1-10 атмосфер (101325 - 1013250Па). Час реакції може варіювати в залежності від особливостей реакції Дільса Альдера. Реакція може йти вже при змішуванні реагентів або може бути потрібні декілька днів для її завершення. У тому випадку, коли 7 означає МК , початковий матеріал формули МІ! може утворюватися іп зіш з відповідного альдегіду, в якому 7 65 означає кисень, і аміну формули МВИК , реакція може при цьому проводитися у воді (Теїгапеадгоп Гек., 1990, 31, 2603, 9. Атег. Бос., 1985, 107,1768-1769; Ви. Спет. бос. дарап, 1992, 65,61).

Продукт реакції Дільса Альдера формули МІП, в якій В / відмінний від Н, гідролізують до вільної кислоти з використанням водного розчину кислоти, такої як соляна кислота (НС), бромистоводнева кислота (НВг) або сірчана кислота (НьЗО)), або за допомогою водного розчину гідроксиду. Можна додати розчинник, такий як тетрагідрофуран, метанол, етанол або ізопропанол. Гідроліз проводить при температурі від приблизно 07С до приблизно 1507С і переважною для нього температурою є діапазон від приблизно кімнатної температури до приблизно 6570.

Проводять далі реакцію отриманої сполуки формули ІХ з йодом і основою по механізму йодолактонізації (3.

Огд. Спет., 1976, 41, 1229) з отриманням відповідної сполуки формули Х. В основному вказану реакцію 70 проводять в розчиннику, такому як вода, метанол, діетиловий ефір або тетрагідрофуран, або суміш двох або більше вищезгаданих розчинників, і основа звичайно являє собою бікарбонат лужного металу. У типовому випадку реакцію проводять при температурі від приблизно 07С до приблизно 507 і переважно здійснюють її при температурі, приблизно відповідній температурі навколишнього середовища, протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 48 годин і звичайно протягом приблизно від 8 до 24 годин.

Йодолактоновий проміжний продукт формули Х обробляють потім основою, в основному гідроксидом лужного металу у воді, метанолі або етанолі, або ж в суміші двох або більш вказаних розчинників відповідно до процедури Бастіаансена (Вазііаапзеп, 9). Огд. Спет., 1995, 60, 4240) з отриманням відповідного проміжного продукту формули ХІ.

Потім проводять етерифікацію сполуки формули ХІ в стандартних умовах, відомих в техніці (наприклад, при реакції з діазометаном або триметилсилілдіазометаном, або з використанням триметилсилілхлориду і спирту, або ж за допомогою кислоти, такої як соляна або сірчана кислота, і спирту, або з використанням хлорформіату, такого як метил-, етил- або бензилформіат.

Кетонове угрупування в отриманому кетоефірі може бути захищене у вигляді кеталю при обробці етиленгліколем або ортоформіатом, таким як триметилортоформіат, в умовах дегідратації, таких як додання Га молекулярних сит або азеотропне видалення води, з отриманням захищеного проміжного продукту формули ХІЇ.

Для прискорення вказаної реакції можна використати каталізатор, такий як триметилсилілхлорид, або кислоту, і9) таку як пара-толуолсульфонова кислота, сірчана кислота або бензолсульфонова кислота, а також піридинія тозилат. Температура реакції може варіювати від приблизно температури навколишнього середовища до температури, приблизно відповідній точці кипіння із зворотним холодильником розчинника. Відповідні «ч- розчинники включають апротонні розчинники, такі як толуол, бензол, тетрагідрофуран, диметоксиетан, метиленхлорид і дихлоретан. Обробка кетоефіру (ХІІ) або кеталевого ефіру (ХІЇ) основою, такою як метоксид со натрію або етоксид натрію, в спиртовому розчиннику при температурі від приблизно температури навколишнього /- середовища до приблизно температури кипіння із зворотним холодильником розчинника протягом від приблизно 6 годин до приблизно 5 днів, врівноважує ефір переважно в екзо-положенні. Декеталізація з використанням о

Кислоти, такої як соляна, сірчана, щавлева або оцтова кислота, у воді, одній або в суміші з метанолом, ю тетрагідрофураном або діетиловим ефіром, дає проміжний продукт формули ХУ.

Потім проводять реакцію сполуки формули ХМ в умовах утворення гідантоїну Бухерера (див. -). Огуд. Спет., 1982, 47, 4081 і приведені в роботі посилання; Моде!в5 ТехірооК ої Ргасіїсаї Огдапіс Спетівігу, Я Ед., « 1978, р. 876) з отриманням проміжного продукту синтезу гідантоїну формули Хі Такі умови включають, наприклад, реакцію з ціанидом лужного металу і карбонатом амонію у воді, метанолі або етанолі при -йд с температурі від приблизно температури навколишнього середовища до приблизно 1507 і під тиском від а приблизно тиску навколишнього середовища до приблизно 150 фунт/дюйм? (850338Па), протягом часу від "» приблизно ЗО хвилин до приблизно 48 годин. Гідроліз отриманого гідантоїну з використанням мінеральної кислоти або водного розчину гідроксиду лужного металу або водного розчину гідроксиду барію, в основному при температурі від приблизно 507С до приблизно 150"С, дає бажаний кінцевий продукт формули ІА. 1 В альтернативному випадку сполука формули ХМ може взаємодіяти в умовах проведення синтезу Стрекера с (див. дету Магсп, Адмапсед Огдапіс Спетівзігу, 4 Ед., 1992, р. 965; Модеї, ТехірооК ої Ргасіїса! Огдапіс

Спетівігу, А Еа., 1978, р. 546) з утворенням альфа-амінонітрильного проміжного продукту формули ІІ. Такі -і умови включають, наприклад, використання або (а) аміаку і ціанистоводневої кислоти, (б) ціаниду амонію, (в) бо 50 ціаниду лужного металу і хлориду амонію, або (г) триметилсилілціаниду в спиртовому розчині, такому як метанол або етанол, необов'язково при додаванні кислоти, такої як оцтова кислота, при температурі від -. й приблизно 207 до приблизно 1007"С протягом від приблизно 0,5 до приблизно 24 годин, в основному при температурі від приблизно 407С до 807С протягом приблизно 1-8 годин. Гідроліз вказаного проміжного продукту по процедурі, описаній вище для гідантоїну, дає цільовий кінцевий продукт формули ІА.

Як видно з Схеми 2, сполуки формули ІА можна в описаних вище стандартних умовах етерифікувати з отриманням відповідних діефірів формули МА. В отриманих діефірах та, що міститься в них вільна аміногрупа о може бути далі піддана перетворенням в ході стандартної процедури відновлювального амінування з де отриманням відповідних сполук формул ІМВ (п не дорівнює нулю), ІМС (п дорівнює нулю і Б означає арил) і

МО (п дорівнює нулю і ВЕ! означає гетероарил). У тому випадку, коли є алкільна зв'язка Б! з азотом аміногрупи 60 в формулі І тобто п не дорівнює нулю, сполука формули | МА взаємодіє з відповідним альдегідом формули К! (СНо)тСНО, де т дорівнює п-1 (тобто т на одиницю менше, ніж п), з утворенням сполуки формули

ІМВ. Вказане вище відновлювальне амінування може бути проведено з використанням стандартних методів, відомих фахівцям із середнім рівнем знань в даній області. У типовому випадку реакцію проводять в присутності відновника, такого як ціанборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію, боргідрид натрію, водень (або 62 хімічне джерело водню, таке як мурашина кислота або форміат амонію) і металевого каталізатора, такого як платина, паладій або родій, цинк і соляна кислота, диметилсульфід борану або мурашина кислота, при температурі від приблизно -60"С до приблизно 50"С. Придатні для використання в даній реакції інертні розчинники включають нижчі спирти (наприклад, метанол, етанол і ізопропанол), діоксан, метиленхлорид, дихлоретан, оцтову кислоту і тетрагідрофуран (ТГФ)). Переважно як розчинник використовують метиленхлорид або дихлоретан, як відновник триацетоксиборгідрид натрію і температура складає приблизно 2576.

Сполуки формул ІМС і МО являють собою сполуки, ідентичні сполукам формули ІМВ, з тим виключенням, що в, них п дорівнює нулю і К означає арил або гетероарил, відповідно. Такі сполуки також можуть бути отримані з відповідних сполук формули ІМА. У цьому випадку відбувається взаємодія відповідних сполук формули МА із 70 сполукою формули В'Х, де Х означає йдучу групу, таку як галоген, трифлат, мезилат або тозилат. Реакцію звичайно проводять в розчиннику, такому як етанол, М,М-диметилформамід (ДМФ), М,М-диметилацетамід, ацетонітрил, нітрометен, діоксан або дихлоретан, переважно в ДМФ, при температурі від приблизно 07С до приблизно 160"С, переважно, від приблизно 807С до приблизно 15070.

Аналогічно можуть бути отримані сполуки формули ЇМО при взаємодії відповідної сполуки формули МА з 75 гетероароматичною сполукою формули АХ, де А означає азотвмісний гетероцикл і Х означає йдучу групу, визначену вище, яка знаходиться в орто-положенні по відношенню до азоту кільця. Нижче приведені приклади сполук формули АХ. с Є р | Ж пе Мо й й-

З с о з М М дн МО, м їх їх о сі | сі г - в) М МО сеї 4 со вк 35 . ! що)

Присутність на вказаних гетероарильних групах електрон-акцепторних угрупувань, наприклад, ефірних, нітрильних, сульфонових і нітрогруп, ще сильніше активує їх.

Сполуки формул ІМВ, ІМС і МО, що утворюються у вказаній вище реакції, можна перетворити у відповідні бажані сполуки формул ІВ, ІС і 0 шляхом їх гідролізу по відомих в техніці методах. Кислоти, придатні для « 70 проведення кислотного гідролізу сполук формули ІМВ, включають мінеральні кислоти, такі як фтористоводнева ш-в кислота, сірчана кислота, соляна кислота і бромистоводнева кислота. Основи, придатні для проведення лужного с гідролізу сполук формули МВ, включають гідроксиди лужних металів і гідроксид барію. Температура для :з» проведення кислотного і лужного гідролізу може варіювати від приблизно 07С до приблизно 100"С. Переважно, вказані реакції проводять приблизно при температурі кипіння реакційної суміші із зворотним холодильником.

Інші сполуки формул 1С і ІО, в яких В! означає заміщений арил або гетероарил, відповідно, можуть бути ос отримані із сполук формул 1С і ІО, в яких В" означає нітроарильну або нітрогетероарильну групу, відповідно, при використанні відомих в хімії методів синтезу. Так, наприклад, при використанні процедур, описаних Джеррі о Марчем (дегпу Магсп, Адмапсей Огдапіс Спетівігу, 4, едйоп, рр.721-725 і 1216-1217), нітрогрупа може бути -І відновлена до аміну. Знов утворений амін може бути заміщений іншими заступниками в ході діазотування і інших бо 50 реакцій, описаних у вказаній роботі. Наприклад, ці способи дозволяють отримати сполуки формули І, в якій В! означає арильну або гетероарильну групу, заміщену аміно-, меркапто-групами, галогеном, ціано-групою або -ь фенілом.

Початкові матеріали формул МІ і МІЇ, а також формул ВХ і АХ - це або відомі з рівня техніка і комерційно доступні сполуки, або можуть бути легко отримані з комерційне доступних або відомих сполук з використанням відомих в техніці методів.

Якщо особливо не обумовлене інше, тиск, що використовується для проведення реакцій, не є важливим о чинником. В основному, вказані реакції проводять під тиском від приблизно однієї (101325Па) до приблизно іме) трьох атмосфер (303975Па), переважно під тиском навколишнього середовища (приблизно одна атмосфера) (101325Па). 60 Для отримання інших сполук формули І, спеціально не описаних в експериментальному розділі, можуть бути використані очевидні для фахівців із середнім рівнем знань в даній області поєднання приведених вище реакцій.

Ті сполуки формули І, які є основними за своїй природою, здатні утворювати безліч різних солей з неорганічними і органічними кислотами. Кислота, що використовується для приготування фармацевтичне прийнятних солей додання кислоти основних за природою сполук по даному винаходу, повинна давати 65 нетоксичні солі додавання кислоти, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат,

лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат Інаприклад, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)). Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для можливості введення тваринам, часто на практиці бажано виділяти сполуки формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично прийнятної солі і потім просто перетворювати Її у вільну основу при обробці лужним реагентом, після чого перетворювати вільну основу на фармацевтично прийнятну сіль додавання кислоти. Кислотно-адитавні солі основних сполук по даному винаходу легко отримують при обробці основних сполук по даному винаходу по суті еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти в середовищі водного розчинника або у відповідному органічному 7/0 розчиннику, такому як метанол або етанол. При обережному випаровуванні розчинника отримують бажану тверду сіль.

Ті сполуки формули І, які є кислими за своїй природою, здатні утворювати солі приєднання основи з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Ці солі отримують з використанням традиційних методик. Основи, які використовують як реагенти для приготування фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей по даному /5 винаходу, повинні давати нетоксичні основно-адитивні солі з кислими сполуками формули І. Такі нетоксичні солі додавання основи включають солі, отримані з використанням таких фармацевтично прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій, магній і інш. Вказані солі можуть бути легко отримані при обробці відповідних кислих сполук водним розчином, що містить фармакологічно прийнятні катіони, з подальшим випаровуванням досуха отриманого розчину, переважно під зниженим тиском. Альтернативно, вони також можуть бути отримані при 2о Змішуванні розчинів кислих сполук в нижчих спиртах і алкоксиду бажаного лужного металу, з подальшим випаровуванням досуха отриманого розчину тим же способом, що і раніше. У будь-якому випадку, для гарантії завершення реакції і з метою підвищення виходу бажаного кінцевого продукту використовують стехіометричні кількості реагентів.

Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі (які загалом далі будемо називати як "активні сч ов З'єднання по даному винаходу"), являючи собою могутні антагоністи лігандів метаботропних рецепторів о глютамату, можуть застосовуватися при лікуванні нейродегенеративних, психотропних і станів, викликаних прийомом ліків або алкоголю. У зв'язку з цим активні сполуки по даному винаходу можуть застосовуватися для лікування або профілактики мозкового удару, церебральної ішемії, травми спинного мозку, травми голови, хвороби Альцгеймера, хореї Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу, епілепсії, деменції, викликаної - де зо СНІДом, м'язових спазмів, головного болю по типу мігрені, неутримання сечі, психозу, судом, перинатальної гіпоксії, гіпоксії (такої, як стани, викликані зчавленням, хірургічним втручанням, вдиханням диму, асфіксією, со а також виникаючі при утопленні, задушенні, електротравмі або передозування лікарських препаратів або ї- алкоголю), зупинки серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічної залежності і звикання (наприклад, залежність від алкоголю, опіатів, бензодіазепинів, нікотину, героїну або кокаїну або звикання до них), і)

Зз5 пошкодження очей, ретинопатії, невропатії сітчатки, шуму у вухах, ідіопатичної і викликаної ліками хвороби ю

Паркінсона, неспокою, блювоти, набряку мозку, хронічного і гострого болю, пізньої дискінезії і серцевої недостатності, що розвивається після шунтування серця і трансплантації.

Для визначення активності терапевтичних засобів по даному винаходу в якості агоністів і антагоністів метаботропних рецепторів глютамату використовують наступну процедуру. «

Клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) трансфікують з використанням кКДНК (тоїШкК2 і пкКДНКЗ) по з с кальцій-фосфатному методу. Відбирають позитивні на генетицин клони (05418, (сірсо, 500-70Омкг/мл) і аналізують їх в полімеразно-ланцюговій реакції із зворотною транскриптазою ЗТ-ПЛР на наявність тоШкК2 мРНК ;» (з використанням праймерів для тоІШк2: 5-ААО ТОС ССО БАС ААС ТТ ААС ОАА-3 і 5-ААДА Со АСОо АС

ТО ТТО АСТ ССА-3). Позитивні клони вирощують до злиття і визначають реакцію на ЦАМФ в присутності

ЛОмМкМ форсколіну. Клони, що злилися заморожують і зберігають в рідкому азоті. с Клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), стабільно трансфіковані метаботропним рецептором глютамату пацюка тоіШКк2, ростять до злиття на середовищі Ігла в модифікації Дульбекко (ДМЕМ) (номер 11960-044 в о каталозі Гібко (сірсо)), що містить 1095 діалізованої навколоплідної сироватки теляти, 195 проліну, 0,11мг/мл -І пірувату натрію, О,бмг/мл генетицину, 2мММ І-глютаміну і пеніцилін/стрептоміцин. Клітини збирають з 5р Використанням 5мМ розчину етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА) і потім центрифугують їх з швидкістю 800 со об/хв при 4"С (в центрифузі з охолоджуванням). Осад, що залишився ресуспендують в фосфатно-буферному як розчині, що містить ЗОММ НЕРЕБЗ (бірсо, саййпо, 15630-080) 5мМ хлориду магнію (МосСЬ), ЗО0ОмМмкМ

З-ізобутил-1-метилксантину (ІБМК) і 0,190 декстрози. Клітинну суспензію вносять по 200мкл в поліпропіленові плоскодонні пробірки, які потім вміщують на 22 хвилини в нагріту до 37"С водяну баню. Якщо сполуку дв досліджують на антагоністичну активність, її вміщують в баню з клітинами для попередньої інкубації протягом перших 11 хвилин. По закінченні 11 хвилин додають 5МмкМ форсколіну і сполуку, що досліджується у відомій

Ф) концентрації і продовжують інкубацію ще протягом 11 хвилин. Якщо сполуку досліджують на агоністичну ка активність, клітки струшують в бані протягом перших 11 хвилин і потім на 11 хвилин інкубації, що залишилися додають 5мкМ форсколіну і агоніст у відомій концентрації. У будь-якому випадку реакцію зупиняють доданням бо 2омкл 6М перхлорної кислоти (ПХК) і відразу переносять пробірки у водяну баню з льодом. Доводять рН кожного зразка приблизно до 8,0 шляхом додання гідроксиду калію (КОН) і стабілізують його доданням Тріса, рН 7,4.

Аліквоти по 25мкл аналізують за допомогою комерційного набору для оцінки рівня конкурентного скріплення (Атегепат ТКК 432). Потім зразки осаджують на СР/В фільтри, змочені в 0,595 ПЕЇ, за допомогою 96б-лункового пристрою для збору клітин Скатрон (ЗКаїгоп). На рідинному сцинтиляційному лічильнику 1205 Вейаріайе 65 проводять кількісну оцінку зразків.

Отримані на лічильнику Веїйаріа(е значення в імп/хв переводять в пмоль ЦАМФ/мг білка/хвилину інкубації з форсколіном з використанням програми Ехсе|!. З даних концентраційної кривої обчислюють значення ЕКрво і ІКрво.

Нижче приведена методика визначення агоністичної активності терапевтичних засобів по даному винаходу в якості агоністів метаботропних рецепторів глютамату.

Клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), стабільно трансфіковані метаботропним рецептором глютамату пацюка тоШк2, ростять до злиття на середі ДМЕМ (номер 11960-044 в каталозі Гібко (сірсо)), що містить 1090 діалізованої навколоплідної сироватки теляти, 195 проліну, О,11мг/мл пірувату натрію, 0,5мг/мл генетицину, 2ММ

Ї-глютаміну і пеніцилін/стрептоміцин. Клітини збирають з використанням 5мММ розчину ЕДТА і гомогенізують в ручному скляно-тефлоновому гомогенізаторі (10 ударів), після чого додають 50 об'ємів фосфатно-буферного /о0 розчину (ФБР), Її розчин центрифугують зі швидкістю 18000 об/хв протягом 10 хвилин при 47С. Осад гомогенізують і ресуспендують в буфері для аналізу (1!/00ММ НЕРЕЗ5, 1мМ ЕСТА, рН 7,5) в концентрації, яка дає приблизно 0,009мг білка/осередок. Перед самим початком експерименту готують реакційну суміш, що містить бммМ МасСь, 0,5мММ аденозинтрифосфату (АТФ) 0,5мММ 3-ізобутіл-1-метилксантану (БМК), 0,1 мм гуанозинтрифосфату (ГТФ), 10ММ фосфокреатину, 0,3їмг/мл креатинфосфокинази (вказані кінцеві концентрації /5 в тесті). Послідовно на 96б-лункове поліпропіленове плато вносять 20мкл сполуки, що досліджуються, 20мкл форсколіну (кінцева концентрація 5мкМ), 20мкл реакційної суміші і 4Омкл тканинних екстрактів. Плато інкубують - в нагрітій до 37"С водяній бані протягом 15 хвилин. Реакцію зупиняють доданням 5Омкл 40ММ ЕДТА. Потім плато переносять в лід і струшують протягом 10-15 хвилин, після чого відбирають аліквоту 25мкл для аналізу в комерційному пристрої для оцінки рівня конкурентного скріплення (Атегзпат ТКК 342). Після витримання в Холодильнику протягом 2-18 годин зразки осаджують на СР/В фільтри, змочені в 0,570 поліетиленіміні (ПЕ), за допомогою 9б-лункового пристрою для збору клітин Скатрон (ЗКаїгоп). На рідинному сцинтиляційному лічильнику 1205 Веїаріаве проводять кількісну оцінку зразків.

Отримані на лічильнику Вейаріаїе значення в імп/хв переводять в пмоль ЦАМФ/осередок з використанням програми Ехсеї. Активність агоністів визначають по проценту зниження сигналу форсколіну, також в програмі сч гв Ехсеї!. По графіку лінійної регресії концентрацію-відповідь обчислюють значення ЕКро.

Композиції по даному винаходу можуть бути приготовані традиційним способом з використанням одного або і) більше фармацевтичне прийнятних носіїв. Так, активні сполуки по даному винаходу можуть бути введені в композицію для перорального, трансбукального, трансдермального (наприклад, у вигляді пластирів), інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або «- зо ректального застосування або з отриманням форми, придатної для введення інгаляцією або інсуфляцією.

Фармацевтичні композиції, придатні для перорального застосування, можуть мати вигляд, наприклад, со таблеток або капсул, отриманих традиційними способами з використанням фармацевтично прийнятних ї- наповнювачів, таких як зв'язувальні речовини (наприклад, желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна ме) зв Целюлоза або фосфат кальцію); замаслювачі (наприклад, стеарат магнію, тальк або кремнезем); засоби, ю сприяючі розкладанню (наприклад, картопляний крохмаль або натрій-гліколят крохмаля); або зволожувачі (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті оболонкою за допомогою відомих в техніці методів. Рідкі препарати для перорального введення можуть, наприклад, мати вигляд розчинів, сиропів або суспензій, а також можуть являти собою сухий продукт, який перед вживанням розводять водою або іншим « придатним носієм. Вказані рідкі препарати можуть бути приготовані традиційними методами з використанням з с фармацевтично прийнятних добавок, таких як засоби, сприяючі суспендуванню (наприклад, сироп сорбіту, . метилцелюлоза або гідрогенізовані харчові жири); емульгатори (наприклад, лецитин або аравійська камедь); и?» неводні носії (наприклад, мигдалеве масло, складний ефір жирних кислот або етиловий спирт); і консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).

Композиція для трансбукального введення може мати вигляд таблеток або льодяників, приготованих с традиційним способом.

Активні сполуки по даному винаходу можуть бути включені до складу композиції, придатної для о парентерального введення ін'єкцією, включаючи звичайну методику катетеризації і інфузію. Композиції для -І ін'єкцій можуть бути приготовані в стандартній дозованій формі, наприклад, в ампулах або в контейнерах для багаторазового використання з доданням консерванту. Вказані композиції можуть являти собою суспензії, со розчини або емульсії в масляному або водному носії, які можуть містити засоби, що полегшують приготування як композицій, наприклад, агенти, сприяючі суспендуванню, стабілізуючі і/або диспергуючі засоби.

Альтернативно, активний інгредієнт може являти собою порошкоподібний препарат, який розводиться перед вживанням відповідним носієм, наприклад, стерильною водою без пірогенів. 5Б Активні сполуки по даному винаходу можуть бути також приготовані у вигляді ректальних композицій, таких як супозиторії або утримуючі клізми, наприклад, що містять звичайну для супозиторіїв основу, таку як масло

Ф) какао або інші гліцериди. ка Для інтраназального введення або введення інгаляцією активні сполуки по даному винаходу готуються для доставки у вигляді розчину або суспензії з поршневого контейнера, що вивільняється пацієнтом при натисненні бр на контейнер або на поршень, або у вигляді аерозольного розпилення з контейнера або інгалятора, в яких використовується відповідний стислий пропелент, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, двоокис вуглецю або інший прийнятний газ. У випадку аерозольного балончика стандартна доза може відмірюватися клапаном, що вивільняє потрібну кількість. Контейнер або розпилювач, що знаходиться під тиском, можуть включати розчин або суспензію активної сполуки. Капсули, що застосовуються в 65 інгаляторі або інсуфляторі і картріджи (виконані, наприклад, з желатину) можуть містити порошкоподібну суміш сполуки по даному винаходу і відповідний порошок основи, такий як лактоза або крохмаль.

Доза активної сполуки по даному винаходу, що пропонується для перорального, парентерального або трансбукального введення середньостатистичній дорослій людині у вказаних вище умовах (наприклад, при мозковому ударі), складає від 0,01 до 5Омг/кг активного інгредієнта на одиницю дози, яка може вводитися від 1

ДО 4 разів на день.

Аерозольні форми, призначені для лікування вказаних вище станів (наприклад, мозкового удару) у середньостатистичної дорослої людини, переважно готують так, щоб кожна доза, що відмірюється або "вприск" аерозолю містив від 20мг до 1000мг сполуки по даному винаходу. Загальна денна доза аерозольної форми складає від 100мг до 1Омг. Ця доза може бути розбита на декілька прийомів, наприклад, 2, З, 4 або 8 разів на 7/0 день, що містять, наприклад, по 1, 2 або З дози кожна.

Приведені нижче приклади пояснюють отримання сполук по даному винаходу. У них використовують комерційні реагенти без додаткового очищення. Точки плавлення не коректують. Якщо особливо не обумовлене інше, все дані ЯМР визначають при 250, 300 або 400МГцЦ в дейтерохлороформі, вказують у вигляді частин на мільйон (8) і відносять до синхронізуючого сигналу дейтерію розчинника в зразку. Всі неводні реакції /5 проводять в сухому скляному посуді із застосуванням сухих розчинників в інертному середовищі для зручності і збільшення виходу. Якщо особливо не обумовлене інше, всі реакційні суміші перемішують з використанням магнітної мішалки. | також, якщо не обумовлене інше, всі дані по мас-спектру отримують з використанням умов, сприяючих вияву хімічних взаємодій. Температура навколишнього середовища або кімнатна температура відповідає 20-257С. Точки плавлення не коректують.

У приведених нижче Прикладах 1-14 описані деякі сполуки формули І. Ці приклади дані тільки для ілюстрації різних аспектів даного винаходу, їх ні в якій мірі не треба розглядати як такі, що обмежують даний винахід, який більш повно розкривається далі в описі і визначається прикладеною формулою винаходу.

Приклад 1. 2-(Ендо)-аміно-біцикло|2.2.1|)гептан-2-(екзо), 6-(екзо)- дикарбонова кислота сч

А. Гидантоїн метил біцикло|2.2.1|)гептан-2-он-6-карбоксилату (суміш 85-15 ендогекзогидантоїнового азоту)

До суміші метил біцикло|2.2.1|)гептан-2-он-б-екзо-карбоксилату (0,557г, 3,31ммоль, У. Огд. Спет., 1995, і) 60, 4240-4245) і карбонату амонію (1,6г, 16,6бммоль) у воді (думл) і метанолу (думл) додають ціанід калію (0,456г, 7ммоль). Суміш нагрівають до 41,57С і перемішують протягом ночі. Потім суміш розбавляють водою і проводять повторну екстракцію етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивають водою, висушують над «- зо бульфатом магнію і концентрують з отриманням білої твердої речовини. Вказану тверду речовину очищають флеш-хроматографією на силікагелі (40 х 8Омм) при проведенні елюції в наступному режимі: 5090 со етилацетат/гексан - 112мл - пусто; 42мл неідентифіковані домішки; З332мл - пусто; З32мл - 0,299 г цільового М продукту у вигляді білої твердої речовини, яка характеризується наступними параметрами: "Н ЯМР (СОСІз) (основний діастереомер з азотом ендо гідантоїну) 8 10,60 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 2,81 (Кк, і. 4,9 ГЦ, 1Н), 2,42 (с, 1Н), 2,26 (с, 1Н), 2,04 (д, 9У-10,1ГЦ, 1), 1,92 (дт, 9-35, 12,25Гц, 1Н), 1,84-1,76 ЗО (м, 1Н), 1,60-1,52 (м, 1Н), 1,30 (д, У-10,1ГцЦ, 1Н), 1,20 (д, 9-12,7Гц, 1Н).

Б. 2-(Ендо)аміно-біцикло|2.2.1)гептан-2,6 ди(екзо) карбонова кислота Суміш метил біцикло|2.2.1|)гептан-2-он-6-екзо-карбоксилату гідантоїну (0,10г, 0,4ї1ммоль) в бМ соляній кислоті (1Омл) « нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджують і витримують при температурі навколишнього середовища протягом 72 годин. Далі реакційну суміш концентрують с під вакуумом з отриманням білої твердої речовини. Вказану тверду речовину розчиняють у воді з допомогою 2 ц крапель 6М соляної кислоти і наносять на іонообмінну колонку Дауекс (Юомжех) 50 х 8100 (7мл смоли, отриманої и"? при елюції водою до досягнення в елюенті рН 4). Колонку елююють водою до досягнення рН 4,5. Елюцію продовжують з використанням ІМ гідроксиду амонію. Позитивні по нингідрину фракції збирають і ліофілізують з отриманням 0,032 г білого твердого продукту, який характеризується наступними параметрами: "Н ЯМР (050) 5 1 2,53 (р, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,16 (шс, 1Н), 2,12-2,04 (м, 1Н), 1,75 (д, 9-11,8Гц, 1Н), 1,72-1,64 (м, о 1Н), 1,52-1,44 (м, 1Н), 1,28-1,20 (м, 1Н), 1,08 (дд, У-2,7, 13,5Гц, 1Н), АРСІ М5 т/е - 200,2 (Р.1).

Приклад 2. - (43-2-(Ендо)-біцикло|2.2.1)гептан-2-(екзо),6-(екзо)- дикабонової кислоти гідохлоид і оо 20 (-)-2-(ендо)-аміно-біцикло(|2.2.1|)гептан-2-(екзо), б-(екзо)- дикарбонової кислоти гідрохлорід

А. Гідантоїн біцикло|2.2. 1 |Ігептан-2-он-6-карбонової кислоти -З Розчин метил гідантоїн біцикло(|2.2.1|гептан-2-он-б-екзо-карбоксилату (1,02г, 4,28ммоль) в б6М соляній кислоті (2Омл) нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години. При охолоджуванні до температури навколишнього середовища осаджується білий твердий матеріал. Вказану 2о тверду речовину збирають і висушують на повітрі з отриманням 0,77бг цільового продукту, який

ГФ) характеризується наступними параметрами: 'Н ЯМР (00) 5 2,65 (шс, 1Н), 2,56 (с, 1), 2,25 (с, 1Н), 2,02-1,83 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 1Н), 1,58-1,46 (спотворений т, 1Н), 1,34-1,19 (спотворений т, 2Н). ді Б. Розділення гідантоїн біцикло|2.2.1)гептан-2-он-б-екзо-карбонової кислоти на енантіомери

Гідантоїн біцикло|2.2.1|)гептан-2-он-б6-карбонову кислоту (0,776г) об'єднують з метанолом (20мл) і додають 60 (8)-(-)-Х-ретилбензиламін (0,47Омл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Протягом цього періоду розчин стає гомогенним і потім з нього випадає білий осад. Осад збирають (0,50г) і двічі кристалізують з метанолу. Повторно кристалізовану сіль обробляють ІМ соляною кислотою і декілька разів екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують з отриманням 0,120г (-) енантіомера гідантоїн біцикло|2.2.1|Ігептан-2-он-б-карбонової кислоти, який бо характеризується спектром ЯМР ідентичним такому у рацемічного матеріалу і має (Аїр - -36,11 (с - 0,925,

метанол). Результати хиральної ВЕРХ (колонка з сПігаїсе! Ос, суміш 95/5 гексана/етанола з 0,190 трифтороцтовою кислотою (розчинником), швидкість течії - 1 мл/хв, виявлення в УФ при 214 нм) показують, що сполука характеризується 10095 енантіомерною чистотою з часом утримання 14,5 хвилин.

Об'єднують маточну рідину, що залишилася від розділення вказаної вище солі, і обробляють Її ІМ соляною кислотою. Повторна екстракція етилацетатом дозволяє отримати гідантоїн біцикло(|2.2.1|гептан-2-он-6-карбонову кислоту, збагачену (Ж) енантіомером. Вказаний матеріал обробляють (К)-(к)- а - метилбензиламіном, як вказано вище, з отриманням 0,06бг (ж)-гідантоїн біцикло(|2.2.1|гептан-2-он-6-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини, яка має (А|Їд - 32,77 (с - 0,900, метанол). Хиральна ВЕРХ, проведена по вказаному вище /о методу, показала, що в зразку на 98,196 переважає вказаний енантіомер і час його втримання становить 17,56 хвилин.

В. (4)-2-(Ендо)- аміно-бицикло|2.2.1|гептан-2-(екзот), 6-(екзо)-дикарбонової кислоти гідрохлорид

Гідантоїн (ж)-біцикло(|2.2.1|Ігептан-2-он-6-карбонова кислота (0,098г, О04ммоль) об'єднують з 6М соляною кислотою (2Омл) і нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 48 годин. Суміш 7/5 Концентрують під вакуумом з отриманням 0,095 г цільового продукту, який має (Ар - 20,31 (с - 1,07, метанол).

Г. (-)-2-(Ендо)-аміно-біцикло|2.2.1)гептан-2-(екзо), 6-(екзо)-дикарбонової кислоти гідрохлорид

З використанням описаної вище процедури гідролізу гідантоїн (-)-біцикло|2.2.1)гептан-2-он-б-карбонову кислоту перетворюють в (-) цільовий продукт, який має (Ар - -24,06 (с - 0,575, метанол).

Приклад 3. 2-(Ендо)-бензиламіно-біцикло|2.2.1|гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонова кислота

А. Диметил 2-(ендо) бензиламіно-біцикло|2.2.1|гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилат

Суміш диметил 2-(ендо)-аміно-біцикло(|2.2.1|)гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилату (0,25г, 1,1ммоль) (див. нижче Спосіб отримання 1), метиленхлориду (1Омл), бензальдегіду (0,134мл) і тріацетоксиборгідриду натрію (1,2г, 5,б0ммоль) перемішують протягом 16 годин. Реакцію зупиняють доданням 0,5М НС (2Омл) і сч ов перемішують протягом З0 хвилин. Розділяють фази, і органічний шар промивають насиченим водним розчином бікарбонату, водою і сольовим розчином. Органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують з і) отриманням 0,225г безбарвного масла. Вказане масло хроматографують на силікагелі (з використанням картріджа Ріазп 405 від компанії Віоїаде (СпагіойевзмуйШе, Мігдіпі(а, США); картрідж Ріазпй 405 містить вії КР) з наступним режимом елюції: 1095 етилацетат/гексан, 100 мл - пусто; 100 мл - 0,043 г зо диметил-2-(ендо)-бензиламіно-біцикло(|2.2.1)гептан-2- (екзо)-б-(екзо)- дикарбоксилату у вигляді безбарвного масла, яке характеризується наступними параметрами: ЯМР (СОСІ 3) 6 7,31-7,29 (ц, 5Н), 3,73 (с, ЗН), 3,66 со (с, ЗН), 3,51 (Абк, 5М4-3-40Гц, У-13Гц, 2Н), 3,32 (дд, 9-5,9 Гц, 1Н), 2,95 (с, 1Н), 2,28 (шс, 1Н), 2,21-215(мМ, |- 1Н), 1,97-1,90 (м, 1Н), 1,88 (с, 1Н), 1,59-1,54 (м, 1Н), 1,45 (Абк, 5М1.3-24Гц, 9У-11Гц, 2Н), 1,10(дц,уУ-3,13Гц, 1Н).

Б. Гідроліз ефірних груп о

Суміш диметил 2-(ендо)-бензиламіно-біцикло|2.2.1|гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилату (0,04г, юю 0,12бммоль), отриманого відповідно до процедури попереднього розділу (А), і 6М НСЇ (5мл) нагрівають при 807С протягом ночі. Потім додають ще 6М НОСІ (5мл), і реакційну суміш нагрівають при 103"С протягом 24 годин. Суміш охолоджують і концентрують. Дані ЯМР показують, що гідролізується одна складно-ефірна група. Залишок « об'єднують з водою (5мл) і етанолом (5мл) і додають ГІОН (0,15г, 6,2ммоль). Суміш нагрівають при температурі 70. 657С протягом 16 годин. Далі, реакційну суміш концентрують і велику частину твердої речовини, що залишилася - с відбирають етанолом. Потім вказаний твердий матеріал відділяють від етанольного розчину фільтруванням а через целіт. Етанольний фільтрат концентрують з отриманням 0,242г білої твердої речовини. Вказаний твердий "» матеріал змивають ІМ НСІ (їІмл) і наносять на колонку з іонообмінною смолою Ас5Ом/-х8 (0,15г, яка була заздалегідь промита водою доти, поки рН підвищився до 4,5). Вказану суміш перемішують протягом тижня.

Готують колонку ЗСХ (0,5г сильного катіонообмінника, отриманого від компанії Вигаіїск апа дасквоп (МизКедоп, 1 Мічиган, США) (номер по каталогу 9094), пропускаючи через неї воду до досягнення в елюенті рН 4,5. Іонообміну о смолу і її розчин наносять на колонку ЗСХ і проводять елюцію в наступному режимі: вода, Змл - невідомий матеріал; вода, ЗОмл - пусто; ІМ гідроксид амонію, 28мл - 0,02г цільового продукту даного Прикладу, який - І характеризується наступними параметрами: ЯМР (050) 5 7,23-7,15 (м, 5Н), 3,32 (Абк, 5М1.3-20Гц, 9У-12Гц, 2Н), со 50 2,63 (с, 1), 2,55 (дд, 1-5, 95ГЦ, 1Н), 2,03 (с, 1Н), 1,87-1,81 (шд, 1Н), 1,58-1,51 (м, 71Н), 1,41 (т,

У-10,5ГцЦ, 1Н), 1,26 (м, 2Н), 0,88 (9, 9У-11,5Гц, 1Н), АРСІМ5, рін1-290,2 -. й Приклад 4. 2-(Ендо)-фенілетидаміно-біцикло|2.2.1 )гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонова кислота

Слідуючи по суті вказаній вище процедурі Прикладу 3, але при проведенні безпосереднього гідролізу ГЮН (без стадії часткового кислотного гідролізу) з диметил о 2-(ендо)-амінобіцикло|2.2.1)гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилату (0,015г, 0,0б6бммоль), метиленхлориду (2мл), фенілацетальдегіду (0,01мл, О,08ммоль) і тріацетоксиборгідриду натрію (0,07г, О,3Зммоль) отримують ко цільову сполуку даного Прикладу. Вказана цільова сполука даного Прикладу характеризується наступними параметрами: ЯМР (050) 8 7,19-7,11 (м, 5Н), 2,70-2,44 (м, 5Н), 2,38 (дд, 9-5, 9Гц, 1Н), 2,05-2,01 (м, 1Н), бо 1,82 (ддд, 9-3, 5, 13ГЦ, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,41 (т, 9-10,5ГЦ, 1Н), 1,24-1,16 (м, 2н), 0,85 (дд, 9-2, 11,5Гц, 1Н); АРСІ М5, р--1-304 1.

Спосіб отримання 1 Гідрохлорид диметил 2-(ендо)-аміно-біцикло|2.2.1 )гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилату 2-(Ендо)-аміно-біцикло|2.2.1|)гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонову кислоту (0,010г, О,О0бммоль) розчиняють 65 в метанолі (5мл) і розчин насичують газоподібним НСЇ. Суміш нагрівають протягом ночі при температурі кипіння із зворотним холодильником. Далі реакційну суміш охолоджують і концентрують з отриманням цільової сполуки вказаного Способу у вигляді білої твердої речовини, яка характеризується наступними параметрами: ЯМР (СО300) 5 3,84 (р, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 2,90 (с, 1Н), 2,74-2,62 (м, 1Н), 2,54-2,40 (м, 2Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,88 (д, У-11Гц, 1Н), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,52 (дд, 9У-4,5, 11Гц, 1Н), 1,34 (дд, У-1,9, 13,5Гц, 1Н).

Спосіб отримання 2 Діетил 2ЧендоУаміно-біцикло (2.2.1 )гептан-2-Гекзо)-дикарбоксилат

Сполука даного Способу отримання також застосовується для отримання сполук формули |. 2-(ендо)-аміно-біцикло|2.2.1|)гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонову кислоту (0,392г, 1,96бммоль) розчиняють в етанолі (15 мл), і розчин насичують газоподібним НС. Суміш нагрівають протягом ночі при температурі кипіння із зворотним холодильником. Далі розчин концентрують і залишок обробляють насиченим водним розчином 70 бікарбонату натрію. Вказану водну суміш потім обробляють карбонатом натрію для доведення рН до 10. Водний шар повторно екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар висушують над сульфатом магнію і концентрують з отриманням цільової сполуки даного Способу у вигляді блідо-жовтого масла, яке характеризується наступними параметрами: ЯМР (СОСІ 3) 8 4,20-4,05 (м, 4Н), 3,30 (дд., 1-5, 8,5Гц, 1Н), 2,69 (с, 1Н), 2,37 (ддд, 9-3, 4,8, 13ГЦ, 1Н), 2,27 (с, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,95-1,75 (шс, 2Н), 1,55 (т, 75: У11Гу, 1Н), 1,42 (Абк, 6 5М4-3723Гц, У-11Гц, 2Н), 1,27-1,21 (м, 6Н), 0,91 (дд, 9-2, 13 Гу, 1Н).

Claims (15)

Формула винаходу

1. Сполука формули х , 7 І с о НОоОсс в-дУ сон МНН «- де п приймає значення від 0 до 6, Х означає СН», СНоСН» або кисень, со до означає СНЕ? або МЕ? і в. В! ї В? вибирають незалежно з водню, (С-4-Св,))алкілу, арилу і гетероарилу, при цьому вказаний арил со вибирають з фенілу і нафтилу і вказаний гетероарил вибирають з 5- і б--ленних ароматичних гетероциклічних 3о кілець, які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, кисню і сірки і при юю цьому вказані арильне і гетероарильне угрупування можуть бути необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, які вибирають незалежно з галогену, -5(С 4-Св)алкілу, -5(0Х(С4-Св)алкілу, -5(0)5(С1-Св)алкілу, (С.і-Св)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, « (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, аміно, нітро, ціано, карбокси,

40. -сОо5(С1-Св)алкілу, (Сі-Св)алкіламіно, ди-((С4-Св)алкіліамінофенокси, аніліно і фенілтіо, но) с за умови, що жодне з вищевказаних гетероарильних угрупувань не містить в кільці більше одного атома "» кисню або також в кільці більше одного атома сірки, " або до їх фармацевтично прийнятної солі.

2. Сполука за п. 1, де 7, означає СН». сх т» о, й й сл 3.

Сполука за п. 1, в якій К' вибирають з групи, що складається з водню, фенілу і фенілу, заміщеного одним або двома замісниками. (95) 4.

Сполука за п. 1, в якій п означає 0, 1 або 2. -1 5.

Сполука за п. 1, в якій Х означає СН». 20 б.

Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з бо 2-(ендо)-аміно-біцикло|2.2.1)гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонової кислоти; щкч (13-2-(ендо)-амінобіцикло|2.2.1|гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонової кислоти; (-)-2-(ендо)-амінобіцикло|2.2.1)гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонової кислоти; 2-(ендо)-бензиламіно-біцикло|2.2.1|гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбонової кислоти і 2-(ендо)-фенілетиламіно-біцикло|2.2.1|гептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилату.

7. Фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання або стану, вибраних з групи, що

(Ф. включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, ко хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, нетримання сечі, психоз, судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію, зупинку серця, пошкодження во нейронів при гіпоглікемії, толерантність до опіатів і синдром абстиненції, хімічну залежність і звикання, пошкодження очей і ретинопатію, ідіопатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу, включаючи панічну атаку, загальний стан неспокою, посттравматичний стрес-синдром, звичайні фобії і соціальні фобії, шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у в5 ссавців, що здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, що включає ефективну для лікування такого захворювання або стану кількість сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.

8. Спосіб лікування захворювання або стану, вибраних з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, нетримання сечі, психоз, судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію, зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, толерантність до опіату і синдром абстиненції, пошкодження очей і ретинопатію, ідіопатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу, включаючи панічну атаку, загальний стан неспокою, посттравматичний стрес-синдром, звичайні фобії і соціальні фобії, шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, 70 блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, що здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, який відрізняється тим, що він включає введення ссавцю, який потребує такої терапії, ефективної для лікування вказаного захворювання або стану кількості сполуки за п. 1 |і фармацевтично прийнятного носія.

9. Фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання або стану, вибраних з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, нетримання сечі, психоз, судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію, зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, хімічну залежність і звикання, пошкодження очей і ретинопатію, ідіопатичну і го Викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу, включаючи панічну атаку, загальний стан неспокою, посттравматичний стрес-синдром, звичайні фобії і соціальні фобії, шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається після шунтування серця і трансплантації у ссавців, призначена для лікування хвороби або стану, що здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісії сч об глютамату у ссавця, що включає (а) сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, і) (б) інгібітор повторного захоплення серотоніну або ліганд рецептора серотоніну-ЛА|Ї5НТ зд) або фармацевтично прийнятну сіль такого інгібітора або ліганду, і (в) фармацевтично прийнятний носій, «- зо причому кількості сполуки формули І і інгібітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТА, що містяться в даній композиції, такі, що поєднання двох активних інгредієнтів виявляється ефективним со для лікування вказаного захворювання або стану. ї-

10. Спосіб лікування захворювання або стану, вибраних з групи, що включає мозковий удар, церебральну ішемію, травму спинного мозку, травму голови, хворобу Альцгеймера, хорею Хантінгтона, бічний аміотрофічний ме) Зв склероз, деменцію, викликану СНІДом, м'язові спазми, головний біль по типу мігрені, нетримання сечі, психоз, ю судоми, перинатальну гіпоксію, гіпоксію, зупинку серця, пошкодження нейронів при гіпоглікемії, толерантність до опіату і синдром абстиненції, пошкодження очей і ретинопатію, ідіопатичну і викликану ліками хворобу Паркінсона, тривогу, включаючи панічну атаку, загальний стан неспокою, посттравматичний стрес-синдром, звичайні фобії і соціальні фобії, шизофренію, депресію, біполярний розлад, нав'язливий стан, хворобу Туретта, « блювоту, набряк мозку, хронічний і гострий біль, пізню дискінезію і серцеву недостатність, що розвивається з с після шунтування серця і трансплантації у ссавців, що здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, який відрізняється тим, що він включає введення ссавцю, який потребує ;» такого лікування (а) сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі і (б) інгібітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора серотоніну (5НТ зд) або с фармацевтично прийнятної солі такого інгібітора або ліганду, причому кількості сполуки формули І і інгібітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора і 5НТід, що використовуються в рамках даного способу, такі, що поєднання двох активних інгредієнтів -І виявляється ефективним для лікування вказаного захворювання або стану.

11. Фармацевтична композиція для лікування захворювання або стану, яке здійснюється або полегшується за со рахунок модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, що включає як (а) сполуку, що модулює нейротрансмісію глютамату, або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) інгібітор повторного захоплення серотоніну або ліганд рецептора серотоніну-лЛА (5НТ зд) або фармацевтично прийнятну сіль такого інгібітора або ліганду, і 5Б (в) фармацевтично прийнятний носій, причому кількість сполуки, що модулює нейротрансмісію глютамату, і інгібітора повторного захоплення Ф) серотоніну або ліганду рецептора 5НТ.д, що містяться в даній композиції такі, що поєднання двох активних ка інгредієнтів виявляється ефективним для лікування вказаного захворювання або стану.

12. Фармацевтична композиція за пп. У або 11, яка відрізняється тим, що (б) являє собою інгібітор бо повторного захоплення серотоніну, вибраний з сертраліну, флуоксетину, флувоксаміну, пароксетину, циталопраму, фенфлураміну і фемоксетину.

13. Спосіб лікування захворювання або стану, яке здійснюється або полегшується за рахунок модуляції нейротрансмісії глютамату у ссавця, що включає (а) сполуку, що модулює нейротрансмісію глютамату, або її фармацевтично прийнятну сіль і 65 (б) інгібітор повторного захоплення серотоніну або ліганд рецептора серотоніну-лЛА (5НТ зд) або фармацевтично прийнятну сіль такого інгібітора або ліганду,

причому кількості сполуки, що модулює нейтротрансмісію глютамату, і інгібітора повторного захоплення серотоніну або ліганду рецептора 5НТ.д, що використовуються в рамках даного способу, такі, що поєднання двох активних інгредієнтів виявляється ефективним для лікування вказаного захворювання або стану.

14. Спосіб за пп. 10 або 13, який відрізняється тим, що (б) являє собою інгібітор повторного захоплення серотоніну, вибраний з сертраліну, флуоксетину, флувоксаміну, пароксетину, циталопраму, фенфлураміну і фемоксетину.

15. Сполука формули х , з Ж У кос 7 /5 СОсоК МНН де п приймає значення від 0 до 6, хХ означає СН», СНоСН» або кисень, означає СНЕ? або МВ? і В! ї В? вибирають незалежно з водню, (Сі-Св)алкілу, арилу і гетероарилу, при цьому вказаний арил вибирають з фенілу і нафтилу і вказаний гетероарил вибирають з 5- і б--ленних ароматичних гетероциклічних кілець, які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних незалежно з азоту, кисню і сірки і при сч цьому вказані арильне і гетероарильне угрупування можуть бути необов'язково заміщені одним або більшою кількістю замісників, вибраних незалежно з галогену, -5(С4-Св)алкілу, -5(0Х(С1-Св)алкілу, -5(03)5(С4-Св)алкілу, о (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, (С -Св)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, аміно, нітро, ціано, карбокси, -СО5(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно, ди-КС.4-Св)алкілІіамінофенокси, аніліно і фенілтіо, і - В означає водень, (С1-Св)алкіл або бензил, за умови, що жодне із вищевказаних гетероарильних угрупувань не містить в кільці більше одного атома 89 кисню або більше одного атома сірки. їм Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (О мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ю науки України. -

с . и? 1 (95) -І (ее) - іме) 60 б5