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ES2224604T3 - Bococñp(2.2. 1)heptanos y compuestos relacionados. - Google Patents

Bococñp(2.2. 1)heptanos y compuestos relacionados.

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Publication number
ES2224604T3
ES2224604T3 ES99905122T ES99905122T ES2224604T3 ES 2224604 T3 ES2224604 T3 ES 2224604T3 ES 99905122 T ES99905122 T ES 99905122T ES 99905122 T ES99905122 T ES 99905122T ES 2224604 T3 ES2224604 T3 ES 2224604T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
formula
exo
compound
acid
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES99905122T
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English (en)
Inventor
Bertrand Leo Chenard
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Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula en la que n es 0-6; X es CH2, CH2CH2 u oxígeno; Z es CHR2 o NR2; y R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C6), arilo y heteroarilo, en la que dicho arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y dicho heteroarilo se selecciona de anillos heterocíclicos aromáticos de entre 5 y 6 miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que dichos restos de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halógeno, -S-alquilo (C1-C6), -S(O)-alquilo (C1-C6), -S(O)2-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, amino, nitro, ciano, carboxi, -CO2-alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)-amino, di[alquil(C1-C6)]-amino, fenoxi, anilino y feniltio; con la condición de que ninguno de dichos restos deheteroarilo contenga más de un átomo de oxígeno en el anillo o más de un átomo de azufre en el anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Description

Biciclo[2.2.1]heptanos y compuestos relacionados.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, como se describe a continuación, a sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La función de los aminoácidos excitatorios, tales como el ácido glutámico y ácido aspártico, como los mediadores predominantes de la transmisión sináptica excitatoria en el sistema nervioso central, está bien establecida. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monagham, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, and Honore, Trans. Pharm. Sci.11, 25 (1990). Estos aminoácidos funcionan en la transmisión sináptica principalmente a través de los receptores de aminoácidos excitatorios. Estos aminoácidos también participan en una variedad de procesos fisiológicos diferentes tales como el control motor, respiración, regulación cardiovascular, percepción sensorial, y cognición.
Los receptores de aminoácidos excitatorios se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que están asociados directamente a la apertura de los canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se llaman "ionotrópicos". Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se definen por las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA), y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general es el receptor de proteína G o "metabotrópico" unido a segundo mensajero. Este segundo tipo, cuando es activado por los agonistas quiscualato, ibotenato, o ácido trans-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico o ácido 2-amino-4-fosfonobutírico, activa sistemas de segundo mensajero. Un subgrupo de estos receptores unidos a segundo mensajero se asocia negativamente a la adenilato-ciclasa. Parece que ambos tipos de receptores no sólo median la transmisión sináptica normal a lo largo de las rutas excitatorias, si no que también participan en la modificación de la conexión sináptica durante el desarrollo y cambios en la eficacia de la transmisión sináptica a lo largo de la vida. Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci.,11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
La estimulación excesiva o inadecuada de los receptores de aminoácidos excitatorios conduce al daño o pérdida de células neuronales por un mecanismo conocido como excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media la degeneración neuronal en una variedad de estados. Las consecuencias médicas de dicha degeneración neuronal hacen que la eliminación de estos procesos neurológicos degenerativos sea un importante objetivo terapéutico.
La excitotoxicidad de los aminoácidos excitatorios se ha implicado en la fisiopatología de una serie de trastornos neurológicos. Esta excitotoxicidad se ha implicado en la fisiopatología de estados neurodegenerativos agudos y crónicos incluyendo ataque de apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, hipoxia perinatal, hipoxia (tal como estados producidos por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo, ahogamiento, electrocución o sobredosis de fármaco o alcohol), parada cardiaca, daño neuronal hipoglucémico, daño ocular y retinopatía, enfermedad de Parkinson idiopática o inducida por fármaco y deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto. Otros estados neurológicos que son producidos por la disfunción del glutamato requieren neuromodulación. Entre estos otros estados neurológicos se incluyen espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, psicosis, síndrome de abstinencia por adicción (tal como alcoholismo y adicción a drogas incluyendo adicción a opiáceos, cocaína y nicotina), tolerancia a opiáceos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, convulsiones, neuropatía retiniana, tinitus, y discinesia tardía. Se cree que el uso de un agente neuroprotector, tal como un antagonista del receptor de AMPA, es útil para tratar estos trastornos y/o reducir la cantidad de daño neurológico asociado con estos trastornos. Se cree que los antagonistas del receptor de aminoácidos excitatorios (EAA) también son útiles como agentes analgésicos.
Los receptores de glutamato metabotrópicos son una familia altamente heterogénea de receptores de glutamato que están conectados a múltiples rutas de segundos mensajeros. Generalmente, estos receptores funcionan para modular la liberación presináptica de glutamato, y la sensibilidad postsináptica de la célula neuronal a la excitación por el glutamato. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) se han dividido farmacológicamente en tres subtipos. Un grupo de receptores ("receptores de Clase I") está positivamente asociado con la fosfolipasa C, que produce la hidrólisis de fosfoinosítidos celulares (PI). Este primer grupo se denominan receptores de glutamato metabotrópicos unidos a PI. El segundo grupo de receptores ("receptores de Clase II y Clase III") está negativamente asociado a la adenilato-ciclasa, que previene la acumulación estimulada por forskolina del monofosfato cíclico de adenosina (cAMP). Schoepp and Conn, Trends Pharmacol. Sci.,14, 13 (1993). Los receptores de Clase II y Clase III se caracterizan por la activación selectiva con ácido trans-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico y ácido 2-amino-4-fosfonobutírico, respectivamente. Los receptores dentro de este segundo grupo se denominan receptores de glutamato metabotrópicos unidos a cAMP. Los agonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos unido a cAMP deben ser útiles para el tratamiento de estados neurológicos agudos y crónicos y estados psiquiátricos.
Recientemente, se han descubierto compuestos que afectan a los receptores de glutamato metabotrópicos, pero no tienen efecto en los receptores de glutamato ionotrópicos. El ácido (1S,3R)-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico (1S,3R-ACPD) es un agonista de los receptores de glutamato unidos a PI y unidos a cAMP. Schoepp, Johnson, True and Monn, Eur. J. Pharmacol., 207, 351 (1991); Schoepp, Johnson, and Moon., J. Neurochem., 58, 1184 (1992). Recientemente se ha descrito la (2S,3S,4S)-2-(carboxiciclopropil)-glicina (L-CCG-1) como un agonista selectivo del receptor de glutamato metabotrópico unido a cAMP; sin embargo, en altas concentraciones este compuesto tiene actividad en los receptores metabotrópicos unidos a PI. Nakagawa, y col., Eur. J. Pharmacol., 184, 205 (1990); Hayashi, y col., Br. J. Pharmacol., 197, 539 (1992); Schoepp y col., J. Neurochem. 63, 769-772 (1994).
La solicitud de patente Europea EP-696577A1, que se publicó el 14 de febrero, 1996, se refiere a ciertos aminoácidos sintéticos que se describe que son selectivos para los receptores de glutamato metabotrópicos unidos a cAMP negativamente asociados (es decir, receptores de glutamato metabotrópicos de Clase II).
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son ligandos del receptor de glutamato metabotrópico, que son selectivos para los receptores de glutamato metabotrópicos de Clase II.
Resumen de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula
1
en la que n es 0-6;
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} u oxígeno;
Z es CHR^{2} o NR^{2}; y
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y heteroarilo, en la que dicho arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y dicho heteroarilo se selecciona de anillos heterocíclicos aromáticos de entre 5 y 6 miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que dichos restos de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, amino, nitro, ciano, carboxi, -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-amino, di[alquil(C_{1}-C_{6})]-amino, fenoxi, anilino y feniltio;
con la condición de que ninguno de los restos de heteroarilo anteriores puede contener más de un átomo de oxígeno en el anillo o más de un átomo de azufre en el anillo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Ejemplos de los restos de heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo(C_{0}-C_{6}) son los siguientes: oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo, y pirimidinilo.
Esta invención también se refiere a compuestos de fórmula
2
en la que X y Z se definen como para la fórmula I anterior, y R^{7} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo. Los compuestos de fórmula II son productos intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula
3
en las que X y Z se definen como para la fórmula I anterior, y R^{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo, también son productos intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en los que R^{1} es un grupo pirid-3-ilo o pirid-4-ilo.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en los que R^{1} es hidrógeno, fenilo no sustituido, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes. Cuando R^{1} es un fenilo sustituido, los sustituyentes preferidos en dichos fenilo se seleccionan independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, halógeno, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{5}) sustituido con CF_{3} y -O-CF_{3}.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en los que n es 1-6. Los compuestos de fórmula 1 en la que n es 1 ó 2 son más preferidos.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en los que Z es CH_{2}.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en los que X es CH_{2}.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en los que tanto X como Z son CH_{2}, R^{1} es hidrógeno y n es cero.
Otras realizaciones de esta invención incluyen compuestos de fórmula I en la que:
(a) Z es NH;
(b) Z es NR^{2} y R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6});
(c) Z es NR^{2} y R^{2} es fenilo;
(d) Z es NR^{2}, n es cero y R^{1} es fenilo o fenilo sustituido;
(e) uno de R^{1} y R^{2} es arilo o heteroarilo; o
(f) tanto R^{1} como R^{2} se seleccionan de arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
Entre los compuestos preferidos de fórmula I se incluyen, pero no se limita:
ácido 2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico;
ácido (+)-2-(endo)-aminobiciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico;
ácido (-)-2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico;
ácido 2-(endo)-bencilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico; y
2-(endo)-feniletilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxilato.
En una realización, un compuesto de fórmula IV incluye R^{7}, en la que R^{7} es t-alquilo (C_{1}-C_{6}), por ejemplo, t-butilo.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son ligandos del receptor de glutamato metabotrópico, y son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Ejemplos de trastornos neurológicos que se pueden tratar con los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto, isquemia cerebral (por ejemplo, ataque de apoplejía y paro cardiaco), trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, convulsiones, hipoxia perinatal, daño neuronal hipoglucémico, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo, una dependencia, o adicción a opiáceos, benzodiacepinas, cocaína, nicotina o etanol), síntomas de abstinencia de droga o alcohol, daño ocular y retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, emesis, edema cerebral, dolor agudo o crónico, trastornos del sueño, síndrome de Tourette, trastorno de deficiencia de atención y discinesia tardía. Ejemplos de trastornos psiquiátricos que se pueden tratar con los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son esquizofrenia, ansiedad y trastornos relacionados (por ejemplo, trastorno de ansiedad general, ataque de pánico y trastornos relacionados con el estrés tales como síndrome de estrés postraumático), depresión, trastornos bipolares, psicosis, y trastornos obsesivos compulsivos.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención mencionados, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La presente invención también se refiere a sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención, son las que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención se puede realizar o facilitar modulando (es decir, aumentando o disminuyendo) la neurotransmisión de glutamato en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente eficaz, que es eficaz para tratar dicho trastorno o estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente eficaz, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado, cuyo tratamiento se puede realizar o facilitar modulando la neurotransmisión de glutamato en un mamífero.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un estado seleccionado de ataque de apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tales como estados producidos por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo, ahogamiento, electrocución o sobredosis de droga o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo, adicciones o dependencias de alcohol, opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, tinitus, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad (por ejemplo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad general, fobias simples y fobias sociales), esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para modular la neurotransmisión de glutamato, de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento de un estado seleccionado de ataque de apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tales como estados producidos por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo, ahogamiento, electrocución o sobredosis de droga o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo, adicciones o dependencias de alcohol, opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, tinitus, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad (por ejemplo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad general, fobias simples y fobias sociales), esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto en un mamífero.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento se puede realizar o facilitar modulando la neurotransmisión de glutamato en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para modular la neurotransmisión de glutamato de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un estado seleccionado de ataque de apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tales como estados producidos por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo, ahogamiento, electrocución o sobredosis de droga o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo, adicciones o dependencias de alcohol, opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, tinitus, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad (por ejemplo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad general, fobias simples y fobias sociales), esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz para tratar dicho estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere al uso de:
(a) un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
(b) un inhibidor de la recaptación de serotonina (por ejemplo, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, fenfluramina, femoxetina, etc.) o un ligando del receptor de serotonina-1A (5HT_{1A}) (por ejemplo, buspirona, flesinoxan, etc.) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor o ligando; para fabricar un medicamento para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento se puede realizar o facilitar modulando la neurotransmisión de glutamato en un mamífero,
en el que las cantidades del compuesto de fórmula I y el inhibidor de recaptación de serotonina o ligando del receptor 5HT_{1A} que se usan, son tales que la combinación de los dos ingredientes activos es eficaz para tratar dicho trastorno o estado.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento se puede realizar o facilitar modulando la neurotransmisión de glutamato en un mamífero, que comprende:
(a) un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
(b) un inhibidor de la recaptación de serotonina (por ejemplo, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, fenfluramina, femoxetina, etc.) o un ligando del receptor de serotonina-1A (5HT_{1A}) (por ejemplo, buspirona, flesinoxan, etc.) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor o ligando; y
(c) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que las cantidades del compuesto de fórmula I y el inhibidor de recaptación de serotonina o ligando del receptor 5HT_{1A} que están contenidas en dicha composición son tales que la combinación de los dos ingredientes activos es eficaz para tratar dicho trastorno o estado.
Esta invención también se refiere al uso de:
(a) un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
(b) un inhibidor de la recaptación de serotonina (por ejemplo, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, fenfluramina, femoxetina, etc.) o un ligando del receptor de serotonina-1A (5HT_{1A}) (por ejemplo, buspirona, flesinoxan, etc.) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor o ligando; para fabricar un medicamento para tratar un trastorno o estado seleccionado de ataque de apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tales como estados producidos por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo, ahogamiento, electrocución o sobredosis de droga o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo, adicciones o dependencias de alcohol, opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, tinitus, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad (por ejemplo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad general, fobias simples y fobias sociales), esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto en un mamífero, en el que las cantidades del compuesto de fórmula I y del inhibidor de recaptación de serotonina o ligando del receptor 5HT_{1A} que se usan son tales que la combinación de los dos ingredientes activos es eficaz para tratar dicho trastorno o estado.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado seleccionado de ataque de apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tales como estados producidos por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo, ahogamiento, electrocución o sobredosis de droga o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo, adicciones o dependencias de alcohol, opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, tinitus, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad (por ejemplo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad general, fobias simples y fobias sociales), esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto en un mamífero, que comprende:
(a) un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
(b) un inhibidor de la recaptación de serotonina (por ejemplo, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, fenfluramina, femoxetina, etc.) o un ligando del receptor de serotonina-1A (5HT_{1A}) (por ejemplo, buspirona, flesinoxan, etc.) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor o ligando; y
(c) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que las cantidades del compuesto de fórmula I y el inhibidor de recaptación de serotonina o ligando del receptor 5HT_{1A} que están contenidas en dicha composición son tales que la combinación de los dos ingredientes activos es eficaz para tratar dicho trastorno o estado.
Salvo que se indique lo contrario, los grupos alquilo a los que se hace referencia en esta invención, así como los restos de alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en esta invención (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (por ejemplo, t-butilo), y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo) o pueden ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos.
El término "tratar" tal como se usa en esta invención, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", tal como se usa en esta invención, se refiere al acto de tratar, como se define "tratar" inmediatamente antes.
Salvo que se indique lo contrario, "halógeno", tal como se usa en esta invención, se refiere a flúor, bromo, cloro o yodo.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los demás estereoisómeros de compuestos de fórmula I, y a todas sus mezclas racémicas y otras mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento antes definidos que contienen o usan dichos isómeros o mezclas.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los citados en la fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos son sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos isotópicamente macados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución del fármaco y/o tejido sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo, o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I isotópicamente marcados de esta invención, en general se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los siguientes Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos del Esquema I. En el siguiente Esquema de reacción y discusión, salvo que se indique lo contrario, n, X, Z, R^{1}, R^{2}, y R^{7} y las fórmulas estructurales I, II, III y IV son como se han definido antes.
Esquema 1
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Esquema 1 (continuación)
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Esquema 2
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El esquema 1 ilustra la preparación de todos los compuestos de fórmula I en la que n es cero y R^{1} es hidrógeno. Dichos compuestos se denominan en el Esquema 1 y en lo sucesivo compuestos de fórmula IA. En relación con el Esquema 1, un dieno de fórmula VI se hace reaccionar con un dienófilo de fórmula VII usando la reacción bien conocida de Diels Alder (véase Organic Reactions, 1948, Vol IV, pp. 1-173). Esta reacción se puede llevar a cabo en ausencia de un disolvente, o en cualquiera de una variedad de disolventes, incluyendo agua, éter, tetrahidrofurano, benceno, tolueno y diclorometano. Se puede llevar a cabo a presión atmosférica o en un recipiente cerrado a 1-10 atmósferas de presión. El tiempo de reacción variará dependiendo de la reacción de Diels-Alder particular. La reacción se puede producir mezclando los reactivos o puede requerir hasta varios días para completarse. En el caso en el que Z es NR^{2}, el material de partida de fórmula VII se puede formar in situ a partir del correspondiente aldehído en el que Z es oxígeno y una amina de fórmula NH_{2}R^{2}, y la reacción se puede llevar a cabo en agua (Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2603; J. Amer. Chem. Soc., 1985, 107, 1768-1769; Bull. Chem. Soc. Japan, 1992, 65, 61).
El producto de la reacción de Diels Alder de fórmula VIII en la que R^{7} es distinto de H se puede hidrolizar al ácido libre usando un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico (HCl), ácido bromhídrico (HBr) o ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}), o usando un hidróxido acuoso. Se puede añadir un diluyente tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol o isopropanol. La hidrólisis se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC, y preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 65ºC.
El compuesto resultante de fórmula IX se hace reaccionar además con yodo y una base en una reacción de yodolactonización (J. Org. Chem., 1976, 41, 1229), para formar el correspondiente compuesto de fórmula X. Esta reacción en general se lleva a cabo en un disolvente tal como agua, metanol, éter, o tetrahidrofurano, o mezclas de dos o más de los disolventes anteriores, y la base en general es un bicarbonato de metal alcalino. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, normalmente de aproximadamente 8 a 24 horas.
Después, la yodolactona intermedia de fórmula X se trata con una base, en general un hidróxido de metal alcalino en agua, metanol o etanol, o una mezcla de dos o más de estos disolventes, de acuerdo con el procedimiento de Bastiaansen (J. Org. Chem., 1995, 60, 4240) para preparar el correspondiente producto intermedio que tiene la fórmula XI.
Después, el compuesto de fórmula XI se esterifica de acuerdo con condiciones estándar conocidas en la técnica (por ejemplo, reacción con diazometano o trimetilsilildiazometano, o con cloruro de trimetilsililo y un alcohol, o con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico y un alcohol, o con un cloroformiato tal como cloroformiato de metilo, etilo o bencilo.
La cetona del cetoéster resultante de fórmula XII se puede proteger en forma de un cetal por tratamiento con etilenglicol o un ortoformiato tal como ortoformiato de trimetilo, en condiciones deshidratantes tales como tamices moleculares o eliminación azeotrópica de agua, para producir el producto intermedio protegido de fórmula XIII. Se puede usar un catalizador tal como cloruro de trimetilsililo, o un ácido tal como ácido para-toluenosulfónico, ácido sulfúrico o ácido bencenosulfónico, o tosilato de piridinio, para facilitar esta reacción. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Entre los disolventes adecuados se incluyen disolventes apróticos tales como tolueno, benceno, tetrahidrofurano, dimetoxietano, cloruro de metileno y dicloroetano. El tratamiento del ceto-éster (XII) o del cetal-éster (XIII) con una base tal como metóxido sódico o etóxido sódico, en un disolvente alcohólico, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 5 días, equilibra el éster predominantemente en la posición exo. La descetalización con un ácido tal como ácido clorhídrico, sulfúrico, oxálico o acético en agua, solo o mezclado con metanol, tetrahidrofurano o éter, proporciona el producto intermedio de fórmula XV.
El compuesto de fórmula XV se hace reaccionar además en condiciones de formación de la hidantoína de Bucherer (Véase J. Org. Chem., 1982, 47, 4081, y los antecedentes citados en éste; Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Ed., 1978, p.786) para proporcionar la hidantoína intermedia de fórmula XI. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, reacción con un cianuro de metal alcalino y carbonato amónico en agua, metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, y a una presión de aproximadamente presión ambiente a aproximadamente 10,5 kg/cm^{2}, durante de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas. La hidrólisis de la hidantoína resultante usando un ácido mineral o hidróxido de metal alcalino acuoso o hidróxido de bario acuoso, generalmente a temperaturas de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 150ºC, proporciona el producto final de fórmula IA deseado.
Alternativamente, el compuesto de fórmula XV se puede hacer reaccionar en las condiciones de la síntesis de Strecker (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, 1992, p. 965; Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry 4th Ed., 1978, p. 546) para preparar el alfa-amino-nitrilo intermedio de fórmula III. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, usar (a) amoniaco y cianuro de hidrógeno, (b) cianuro amónico, (c) un cianuro de metal alcalino y cloruro amónico, o (d) cianuro de trimetilsililo, en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, opcionalmente añadiendo un ácido tal como ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas, en general a una temperatura entre aproximadamente 40ºC y 80ºC, durante aproximadamente 1-8 horas. La hidrólisis de este producto intermedio, como se ha descrito antes para la hidrólisis de la hidantoína, proporciona el producto final de fórmula IA deseado.
Como se ilustra en el Esquema 2, los compuestos de fórmula IA se pueden esterificar para formar los correspondientes diésteres de fórmula IVA usando las condiciones patrón antes descritas. Los diésteres resultantes que contienen un grupo amino libre se pueden funcionalizar adicionalmente en el grupo amino por procedimientos de aminación reductora patrón para formar los correspondientes compuestos de fórmulas IVB (n no es cero), IVC (n es cero y R^{1} es arilo) y IVD (n es cero y R^{1} es heteroarilo). Cuando hay una unión alquilo de R^{1} al nitrógeno amino de fórmula I, es decir, n no es cero, un compuesto de fórmula IVA se hace reaccionar con el aldehído adecuado de fórmula R^{1}(CH_{2})_{m}CHO, en la que m es igual a n-1 (es decir, m es uno menos que n) para formar un compuesto de fórmula IVB. La reacción de aminación reductora anterior se puede llevar a cabo usando procedimientos patrón conocidos por los expertos en la técnica. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico, hidrógeno (o una fuente química de hidrógeno tal como ácido fórmico o formiato amónico) y un catalizador metálico tal como platino, paladio o rodio, cinc y ácido clorhídrico, borano-sulfuro de dimetilo o ácido fórmico, a una temperatura de aproximadamente -60ºC a aproximadamente 50ºC. Entre los disolventes de reacción inertes adecuados para esta reacción se incluyen alcoholes inferiores (por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol), dioxano, cloruro de metileno, dicloroetano, ácido acético y tetrahidrofurano (THF). Preferiblemente, el disolvente es cloruro de metileno o diclorometano, la temperatura es aproximadamente 25ºC, y el agente de reducción es triacetoxiborohidruro sódico.
Los compuestos de fórmula IVC y IVD son compuestos idénticos a los de fórmula IVB excepto que n es cero y R^{1} es arilo o heteroarilo, respectivamente. Dichos compuestos también se pueden formar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula IVA. Esto se lleva a cabo haciendo reaccionar los correspondientes compuestos de fórmula IVA con un compuesto de fórmula R^{1}X, en la que X es un grupo saliente tal como halógeno, triflato, mesilato o tosilato. Esta reacción en general se lleva a cabo en un disolvente tal como etanol, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo, nitrometano, dioxano, o dicloroetano, preferiblemente DMF, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 160ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 150ºC.
De una forma análoga, los compuestos de fórmula IVD se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de fórmula IVA con un compuesto heteroatómico de fórmula AX, en la que A es un heterociclo que contienen nitrógeno, y X es un grupo saliente como se ha definido antes, que está orto respecto al nitrógeno del anillo. Ejemplos de compuestos de fórmula AX son los siguientes:
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La presencia en los grupos heteroarilo anteriores de grupos atractores de electrones, por ejemplo ésteres, nitrilos, sulfonas, y grupos nitro, los activa más.
Los compuestos de fórmulas IVB, IVC y IVD formados en la reacción anterior se pueden convertir en los correspondientes compuestos deseados de fórmulas IB, IC y ID, sometiéndolos a hidrólisis ácida o básica, usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Entre los ácidos adecuados para usar en la hidrólisis ácida de los compuestos de fórmula IVB se incluyen ácidos minerales tales como ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico. Entre las bases adecuadas para usar en la hidrólisis básica de los compuestos de fórmula IVB se incluyen hidróxidos de metal alcalino e hidróxido de bario. La temperatura de la reacción para las reacciones de hidrólisis ácida y básica puede estar en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. Preferiblemente, estas reacciones se llevan a cabo aproximadamente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos adicionales de fórmula IC o ID, en las que R^{1} es arilo o heteroarilo sustituido, respectivamente, se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula IC o ID, en las que R^{1} es un grupo nitroarilo o nitroheteroarilo, respectivamente, usando procedimientos químicos sintéticos conocidos. Por ejemplo, siguiendo procedimientos tales como los descritos por Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, 721-725 y 1216-1217, el grupo nitro se puede reducir a una amina. La amina recién formada se puede sustituir por otros sustituyentes por diazotación y posterior reacción como se resume en el antecedente anterior. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo sustituido con amino, mercapto, halógeno, ciano o fenilo, se pueden preparar de esta forma.
Los materiales de partida de fórmulas VI y VII, y los de fórmulas R^{1}X y AX, están disponibles en el comercio, son conocidos en la bibliografía, o se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos conocidos o disponibles en el comercio usando procedimientos que son conocidos en la técnica.
Salvo que se indique lo contrario, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. En general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
La preparación de otros compuestos de fórmula I no descrita específicamente en la sección experimental anterior se puede llevar a cabo usando combinaciones de las reacciones descritas antes, que serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. El ácido que se puede usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, con frecuencia es conveniente en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y después simplemente volver a convertir esta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los compuestos de la fórmula que son de naturaleza ácida pueden formar sales de base con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención, son las que forman sales de base no tóxicas con los compuestos de fórmula I ácidos. Entre dichas sales de bases no tóxicas se incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se pueden preparar mezclando entre sí soluciones en alcanol inferior de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, preferiblemente se usan cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo también denominadas, en general, "los compuestos activos de la invención") son útiles parar tratar deficiencias neurodegenerativas, psicotrópicas e inducidas por fármaco o alcohol, y son potentes antagonistas de los ligandos del receptor de glutamato metabotrópico. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de atraque de apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia (tales como estados producidos por estrangulación, cirugía, inhalación de humo, asfixia, ahogo, ahogamiento, electrocución o sobredosis de droga o alcohol), paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, dependencias y adicciones a productos químicos (por ejemplo, adicciones o dependencias de alcohol, opiáceos, benzodiacepinas, nicotina, heroína o cocaína), daño ocular, retinopatía, neuropatía retiniana, tinitus, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto.
Se puede usar el siguiente procedimiento para determinar la actividad de los agentes terapéuticos de esta invención como agonistas y como antagonistas de receptores de glutamato metabotrópicos.
Se transfectaron células de ovario de hámster chino (CHO) con ADNc (mGluR2 y pADNc3) usando un procedimiento con calcio-fosfato. Se seleccionaron los clones positivos para usar geneticina (G418, Gibco, 500-700 \mug/ml), y se analizó con RT-PCR la presencia de ARNm de mGluR2 (cebadores para mGluR2: 5'-AAG TGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3', y 5'-AAA GCG ACG ACG TTG TTG AGT CCA-3'). Los clones positivos se hicieron crecer hasta confluencia y se midieron las respuestas del AMPc en presencia de forskolina 10 \muM. Los clones confluentes se congelaron y almacenaron en nitrógeno líquido.
Se transfectaron establemente células de ovario de hámster chino (CHO) con el receptor de glutamato metabotrópico de rata, mGluR2, se hicieron crecer hasta confluencia en Medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Gibco, catálogo # 11960-044), que contenía suero bovino fetal dializado al 10%, prolina al 1%, piruvato sódico 0,11 mg/ml, Geneticina 0,5 mg/ml, I-glutamina 2 mM, y penicilina/estreptomicina. Las células se recogieron usando una solución de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 5 mM, y después se centrifugaron a 800 rpm en una centrífuga refrigerada a 4ºC. El sedimento que quedaba se volvió a suspender en una solución salina tamponada con fosfato que contenía HEPES 30 mM (Gibco, cat. nº 15630-080), cloruro magnésico (MgCl_{2}) 5 mM, 3-isobutil-I-metilxantina (IBMX) 300 \muM, y dextrosa al 0,1%. La suspensión de células se añadió en partes alícuotas de 200 \mul a tubos de polipropileno de fondo plano que después se pusieron en un baño de agua caliente a 37ºC durante 22 minutos. Si se iba a ensayar la actividad antagonista de un compuesto, se dejaba preincubar con las células en el baño durante los primeros 11 minutos. Al final de los 11 minutos, se añadía forskolina 5 \muM más una concentración conocida de un compuesto de ensayo, y la incubación se continuaba durante otros 11 minutos. Si se iba a ensayar la actividad agonista de un compuesto, las células se dejaban agitar en el baño para los 11 minutos iniciales, y después se añadía forskolina 5 \muM más una concentración conocida de agonista durante los restantes 11 minutos de incubación. En cada caso, la reacción se paró con 25 \mul de ácido perclórico (PCA) 6 N, y cada tubo se transfirió inmediatamente a un baño de hielo y agua. El pH de cada muestra se ajustó a aproximadamente 8,0 por la adición de hidróxido potásico (KOH), y se estabilizó por adición de Tris, pH 7,4. Se ensayaron partes alícuotas (25 \mul) en un kit de unión competitiva comercial (Amersham TRK432). Después las muestras se recogieron en filtros GF/B revestidos con PEI al 0,5% usando un cosechador Skatron de 96 pocillos. Las muestras se cuantificaron usando un contador de centelleo de líquidos Betapalte 1205.
Los cpm del lector Betaplate se convirtieron en pmoles de AMPc mg de proteína/minuto de incubación con forskolina, usando una hoja de cálculo de Excel. Las CE_{50} y CI_{50} se pueden calcular a partir de la regresión lineal de los datos de respuesta a la concentración.
El siguiente procedimiento se puede usar para determinar la actividad agonista de los agentes terapéuticos de esta invención como agonistas de receptores de glutamato metabotrópicos.
Células de ovario de hámster chino (CHO) establemente transfectadas con el receptor de glutamato metabotrópico de rata, mGluR2, se hicieron crecer hasta confluencia en DMEM (Gibco catálogo # 11960-044), que contenía suero bovino fetal dializado al 10%, prolina al 1%, piruvato sódico 0,11 mg/ml, Geneticina 0,5 mg/ml, I-glutamina 2 mM, y penicilina/estreptomicina. Las células se recogen usando una solución de EDTA 5 mM, y se homogeneizaron durante 10 golpes con un homogeneizador manual de vidrio-teflón, y después se añaden 50 volúmenes de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y la solución se centrifuga a 18.000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. El sedimento se vuelve a homogeneizar y se vuelve a suspender en un tampón de ensayo (HEPES 100 mM, EGTA 1 mM, pH 7,5) con una concentración que de como resultado aproximadamente 0,009 mg de proteína/pocillo. Se prepara una mezcla de reacción que contiene MgCl_{2} 6 mM, trifosfato de adenosina (ATP) 0,5 mM, 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 0,5 mM, trifosfato de guanosina (GTP) 0,1 mM, fosfocreatina 10 mM, creatina-fosfoquinasa 0,31 mg/ml (concentraciones finales en el ensayo), justo antes de iniciar el experimento. Se añaden 20 \mul de compuesto de ensayo, 20 \mul de forskolina (final 5 \muM), 20 \mul de mezcla de reacción, y 40 \mul de tejido en orden consecutivo a una placa de polipropalina de 96 pocillos. La placa se incuba a 37ºC en un baño de agua caliente durante 15 minutos. La reacción se para por adición de 50 \mul de EDTA 40 mM. Después la placa se transfiere a hielo y se agita durante 10-15 minutos antes de sacar una parte alícuota de 25 \mul para analizar en un kit de unión competitiva comercial (Amersham TRK432). Después de una incubación de 2-18 horas en el frigorífico, las muestras se recogen en filtros GF/B revestidos en polietilenimina (PEI) al 0,5% usando un cosechador Skatron de 96 pocillos. Las muestras se cuantificaron usando un contador de centelleo de líquidos Betaplate 1205.
Los cpm del lector Betaplate se convirtieron en pmoles de AMPc pocillo usando una hoja de cálculo de Excel. Los compuestos agonistas se identifican por el porcentaje de reducción de la señal de forskolina, también en Excel. Las CE_{50} se calculan por regresión lineal de los datos de respuesta a la concentración.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, transdérmica (por ejemplo, parche), intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para administrar por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril-sulfato sódico). Los comprimidos se puede revestir por procedimientos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes, o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para constituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil-celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tener forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o envases de multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de usar.
Los compuestos activos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión de un envase de pulverizador con bomba que es apretado o bombeado por el paciente o una presentación de pulverizador de aerosol de un envase presurizado o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador se puede formular para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración por vía oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes (por ejemplo, ataque de apoplejía) es 0,01 a 50 mg/kg del ingrediente activo por dosis unitaria que se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Las formulaciones de aerosol para tratar los estados a los que se ha hecho referencia antes (por ejemplo, ataque de apoplejía) en el ser humano adulto medio, se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contenga 20 mg a 1000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 100 mg a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4, u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. Los puntos de fusión no están corregidos. Todos los datos de RMN se registraron a 250, 300 ó 400 MHz en deuterocloroformo salvo que se especifique lo contrario, y se dan en partes por millón (\delta) y se dan con referencia a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en recipientes de vidrio secos, con disolventes secos en una atmósfera inerte por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Todas las reacciones se agitaron con una barra agitadora magnética salvo que se exponga lo contrario. Salvo que se exponga lo contrario, todos los espectros de masas se obtuvieron usando condiciones de impacto químico. La temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Los puntos de fusión no están corregidos.
Los siguientes Ejemplos 1-4 son ejemplos de compuestos de fórmula I. Estos Ejemplos se proporcionan simplemente para ilustrar aspectos de la presente invención. No se pretende y no se deben considerar limitantes de la invención expuesta en las reivindicaciones y descrita de forma más completa en esta invención.
Ejemplo 1 Ácido 2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo),6-(exo)-dicarboxílico A. Hidantoína del biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-carboxilato de metilo (mezcla del nitrógeno de la hidantoína endo:exo 85-15)
A una mezcla del biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-exo-carboxilato de metilo (0,557 g, 3,31 mmoles, J. Org. Chem., 1995, 60, 4240-4245) y carbonato amónico (1,6 g, 16,65 mmoles) en agua (9 ml) y metanol (9 ml), se añadió cianuro potásico (0,456 g, 7 mmoles). La mezcla se calentó a 41,5ºC y se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron para dar un sólido blanco. Este sólido se trató por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (40 x 80 mm) con elución que se desarrolló como sigue: acetato de etilo/hexano al 50%, 112 ml, nada; 42 ml, impureza no identificada; 332 ml, nada; 322 ml, 0,299 g del producto del título en forma de un sólido blanco que tenía: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (diastereoisómero principal con el nitrógeno de la hidantoína endo) \delta 10,60 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,81 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 3,5, 12,25 Hz, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,60-1 52,(m, 1H), 1,30 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 12,7 Hz, 1H).
B. Ácido 2-(endo) Amino-biciclo[2.2.1]heptano-2,6-di(exo)carboxílico
Una mezcla de la hidantoína del biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-exo-carboxilato de metilo (0,10 g, 0,41 mmoles) en ácido clorhídrico 6 N (10 ml), se calentó a reflujo 24 horas, se enfrió y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se concentró hasta un sólido blanco a vacío. El sólido se disolvió en agua con ayuda de dos gotas de ácido clorhídrico 6 N y se aplicó a una columna de intercambio iónico Dowex 50 x8 100 (7 ml de resina preparada por elución con agua hasta que el eluyente tiene pH = 4). La columna se eluyó con agua hasta que el pH alcanzó 4,5. La elución se continuó con hidróxido amónico 1 N. Las fracciones positivas con ninhidrina se combinaron y liofilizaron proporcionando 0,032 g de producto sólido blanco que tenía: RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 2,53 (s, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,20-2,16 (s ancho, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,75 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 1H), 1,08 (dd, J = 2,7, 13,5 Hz, 1H). APCI EM m/e = 200,2 (P+1).
Ejemplo 2 Hidrocloruro del ácido (+)-2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo),6-(exo)-dicarboxílico e hidrocloruro del ácido (-)-2-(endo)-amino-biciclo [2.2.1] heptano-2-(exo), 6-(exo)-dicarboxílico A. Hidantoína del ácido biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-carboxílico
Una solución de la hidantoína del biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-exo-carboxilato de metilo (1,02 g, 4,28 mmoles) en ácido clorhídrico 6 N (20 ml) se refluyó durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente precipitó el producto sólido blanco. El sólido se recogió y se secó al aire proporcionando 0,776 g del producto del título que tenía: RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 2,65 (s ancho, 1H), 2,56 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,02-1,83 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,58-1,46 (t distorsionado, 1H), 1,34-1,19 (t distorsionado, 2H).
B. Resolución de la hidantoína del ácido biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-exo-carboxílico
La hidantoína del ácido biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-carboxílico (0,776 g) se combinó con metanol (20 ml) y (s)-(-)-\alpha-metilbencilamina (0,470 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Durante este tiempo la solución se hizo homogénea y después se formó un precipitado blanco. El precipitado se recogió (0,50 g) y se recristalizó dos veces en metanol. La sal recristalizada se trató con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo repetidamente con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar 0,120 g del enantiómero (-) de la hidantoína del ácido biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-carboxílico que tenía un espectro de RMN idéntico al del material racémico y [\alpha]_{D} = -36,11º (c = 0,925 metanol). El análisis por HPLC quiral (columna Chiralcel OG, disolvente hexano/etanol 95/5 con ácido trifluoroacético al 0,1%, caudal = 1 ml/min, detección UV 214 nm) mostró que el compuesto era 100% enantiómeramente puro con un tiempo de retención de 14,50 min.
Las aguas madres de la resolución de la sal anterior se combinaron y se trataron con ácido clorhídrico 1 N. La extracción repetida con acetato de etilo permitió la recuperación de la hidantoína del ácido biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-carboxílico enriquecida en el enantiómero (+). Este material se trató con (R)-(+)-\alpha-metilbencilamina como antes proporcionando 0,066 g de la hidantoína del ácido (+)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-carboxílico en forma de un sólido blanco que tenía: [\alpha]_{D} = +32,77º (c = 0,900 metanol). El HPLC quiral de acuerdo con el procedimiento anterior mostró que la muestra tenía un exceso enantiómero de 98,1% con un tiempo de retención de 17,56 min.
C. Hidrocloruro del ácido (+)-2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo), 6-(exo)-dicarboxílico
La hidantoína del ácido (+)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-carboxílico (0,098 g, 0,4 mmoles) se combinó con ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se concentró a vacío para dar 0,095 g del producto del título que tenía: [\alpha]_{D} = +20,31º (c = 1,07 metanol).
D. Hidrocloruro del ácido (-)-2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo), 6-(exo)-dicarboxílico
Usando el mismo procedimiento de hidrólisis anterior, la hidantoína del ácido (-)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ona-6-carboxílico se convirtió en el producto del título (-) que tenía: [\alpha]_{D} = -24,06º (c = 0,575 metanol).
Ejemplo 3 Ácido 2-(endo)-bencilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico A. 2-(endo)-Bencilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxilato de dimetilo
Una mezcla de 2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxilato de dimetilo (0,25 g, 1,1 mmoles) (véase la Preparación 1 anterior), cloruro de metileno (10 ml), benzaldehído (0,134 ml), y triacetoxiborohidruro sódico (1,2 g, 5,5 mmoles) se agitó 16 horas. La reacción se inactivó con HCl 0,5 N (20 ml) y se agitó 30 minutos. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar 0,225 g de aceite incoloro. Este aceite se cromatografió en gel de sílice (usando un cartucho Flash 40s de Biotage (Charlottesville, Virginia, EE.UU.); el cartucho Flash 40s contiene KP sil) con la elución que se desarrolló como sigue: acetato de etilo/hexano al 10%, 100 ml, nada; 100 ml, 0,043 g de 2-(endo)-bencilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxilato de dimetilo en forma de un aceite incoloro que tenía: RMN (CDCl_{3}) \delta 7,31-7,29 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (s, 3H),3,51 (cAB, \deltav_{1-3} = 40 Hz, J = 13 Hz, 2H), 3,32, (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 2,95 (s, 1H), 2,28 (s ancho, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,59-1,54 (m, 1 H), 1,45 (cAB, \deltav_{1-3}= 24 Hz, J = 11 Hz, 2H), 1,10 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H).
B. Hidrólisis de grupos éster
Una mezcla de 2-(endo)-bencilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxilato de dimetilo (0,04 g,
0,126 mmoles), obtenido como se ha descrito en el apartado (A) anterior, y HCl 6 N (5 ml) se calentó a 80ºC toda la noche. Se añadió HCl 6 N (5 ml) adicional y la reacción se calentó a 103ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió y concentró. La RMN del residuo indicaba que se había producido la monohidrólisis. El residuo se combinó con agua (5 ml) y etanol (5 ml) y se añadió LiOH (0,15 g, 6,2 mmoles). La mezcla se calentó a 65º durante 16 horas. La reacción se concentró y la mayor parte del sólido residual se recogió en etanol. Los sólidos residuales se separaron de la solución de etanol por filtración a través de celita. El filtrado de etanol se concentró para proporcionar 0,242 g de sólido de color hueso. El sólido se recogió en HCl 1 N (1 ml) y se aplicó a la resina de intercambio iónico AG50w-x8 (0,15 g que se habían lavado previamente con agua hasta que el pH aumentó a 4,5). Esta mezcla se agitó durante el fin de semana. Se preparó una columna SCX (0,5 g, intercambio catiónico fuerte, de Burdick y Jackson (Muskegon, Michigan, EE.UU.) (catálogo #9094) por barrido con agua hasta que el pH del eluyente era 4,5. La resina de intercambio iónico y su solución asociada se aplicaron a la columna SCX y se eluyó como sigue: agua, 3 ml, material desconocido; agua, 30 ml, nada; hidróxido amónico 1 N, 28 ml, 0,02 g del producto del título de este Ejemplo en forma de un sólido blanco que tenía: RMN (D_{2}O) \delta 7,23-7,15 (m, 5H), 3,32 (cAB, \deltav_{1-3} = 20 Hz, J = 12 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 2,55 (dd, J = 5, 9,5 Hz, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,87-1,81 (d ancho, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,41 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,26 (m, 2 H), 0,88 (d, J = 11,5 Hz, 1H); EM APCI, p+1 =290,2.
Ejemplo 4 Ácido 2-(endo)-feniletilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico
Siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 3, anterior, pero con una hidrólisis directa con LiOH (sin la etapa de hidrólisis ácida parcial), se preparó el compuesto del título del presente Ejemplo a partir del 2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxilato de dimetilo (0,015 g, 0,066 mmoles), cloruro de metileno (2 ml), fenilacetaldehído (0,01 ml, 0,08 mmoles), y triacetoxoborohidruro sódico (0,07 g, 0,33 mmoles). El compuesto del título del presente Ejemplo tenía: RMN (D_{2}O) \delta 7,19-7,11 (m, 5H), 2,70-2,44 (m, 5H), 2,38 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 2,05- 2,01 (m, 1H), 1,82 (ddd, J = 3, 5, 13 Hz, 1H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,41 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,24-1,16 (m, 2H), 0,85 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H); EM APCI, p+1 = 304,1.
Preparación 1
Hidrocloruro del 2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxilato de dimetilo
Se disolvió el ácido 2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-carboxílico (0,010 g, 0,05 mmoles) en metanol (5 ml) y la solución se saturó con HCl gaseoso. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se enfrió y concentró para proporcionar el compuesto del título de esta Preparación en forma de un sólido blanco que tenía: RMN (CD_{3}OD) \delta 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,90 (s, 1H), 2,74-2,62 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,88 (d, J = 11 Hz, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 4,5, 11 Hz, 1H), 1,34 (dd, J = 1,9, 13,5 Hz, 1H).
Preparación 2
2-(endo)-Amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-dicarboxilato de dietilo
El compuesto de esta Preparación también es útil para preparar compuestos de fórmula I. El ácido 2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-carboxílico (0,392 g, 1,96 mmoles) se disolvió en etanol (15 ml) y la solución se saturó con HCl gaseoso. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La solución se concentró y el residuo se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Esta mezcla acuosa se trató además con carbonato sódico para llevar el pH a 10. La capa acuosa se extrajo repetidamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para dar el compuesto del título de esta Preparación como aceite amarillo pálido, que tenía: RMN (CDCl_{3}) \delta 4,20-4,05 (m, 4H), 3 30 (dd, J = 5, 8,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,37 (ddd, J = 3, 4,8, 13 Hz, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,96-1,75 (s ancho, 2H), 1,55 (t, J = 11 Hz, 1H), 1,42 (cAB, \deltav_{1-3} = 23 Hz, J = 11 Hz, 2H), 1,27-1,21 (m, 6 H), 0,91 (dd, J = 2, 13 Hz, 1H).

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula
8
en la que n es 0-6;
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} u oxígeno;
Z es CHR^{2} o NR^{2}; y
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y heteroarilo, en la que dicho arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y dicho heteroarilo se selecciona de anillos heterocíclicos aromáticos de entre 5 y 6 miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que dichos restos de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halógeno, -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, amino, nitro, ciano, carboxi, -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-amino, di[alquil(C_{1}-C_{6})]-amino, fenoxi, anilino y feniltio;
con la condición de que ninguno de dichos restos de heteroarilo contenga más de un átomo de oxígeno en el anillo o más de un átomo de azufre en el anillo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es CH_{2}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es cero, 1 ó 2.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es CH_{2}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consta de:
ácido 2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico;
ácido (+)-2-(endo)-aminobiciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico;
ácido (-)-2-(endo)-amino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico;
ácido 2-(endo)-bencilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico; y
ácido 2-(endo)-feniletilamino-biciclo[2.2.1]heptano-2-(exo)-6-(exo)-dicarboxílico.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar como un medicamento.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para fabricar un medicamento para tratar un trastorno o estado seleccionado de ataque de apoplejía, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, demencia inducida por SIDA, espasmos musculares, cefaleas migrañosas, incontinencia urinaria, psicosis, convulsiones, hipoxia perinatal, hipoxia, paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, dependencias y adicciones a productos químicos, daño ocular y retinopatía, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, ansiedad incluyendo trastorno de pánico, trastorno de ansiedad general, síndrome de estrés postraumático, fobias simples y fobia social, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, emesis, edema cerebral, dolor crónico y agudo, discinesia tardía y deficiencias cerebrales después de cirugía de derivación cardiaca e injerto.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para fabricar un medicamento para tratar un trastorno o estado, cuyo tratamiento o prevención se puede realizar o facilitar modulando la neurotransmisión de glutamato.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que además comprende un inhibidor de la recaptación de serotonina o un ligando del receptor de serotonina-1A (5HT_{1A}).
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el inhibidor de la recaptación de serotonina se selecciona de sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, fenfluramina y femoxetina.
13. El uso de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que se usa adicionalmente un inhibidor de la recaptación de serotonina o un ligando del receptor de serotonina-1A (5HT_{1A}) en la fabricación del medicamento.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que el inhibidor de la recaptación de serotonina se selecciona de sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, fenfluramina y femoxetina.
15. Un compuesto de fórmula
9
en la que n es 0-6;
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} u oxígeno;
Z es CHR^{2} o NR^{2}; y
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y heteroarilo, en la que dicho arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y dicho heteroarilo se selecciona de anillos heterocíclicos aromáticos de entre 5 y 6 miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en la que dichos restos de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, que se seleccionan, independientemente de halógeno, -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, amino, nitro, ciano, carboxi, -CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-amino, di[alquil(C_{1}-C_{6})]-amino, fenoxi, anilino y feniltio; y
R^{7} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo
con la condición de que ninguno de dichos restos de heteroarilo contenga más de un átomo de oxígeno en el anillo o más de un átomo de azufre en el anillo.
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