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KR102558066B1 - Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물 - Google Patents

Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물 Download PDF

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KR102558066B1
KR102558066B1 KR1020227045664A KR20227045664A KR102558066B1 KR 102558066 B1 KR102558066 B1 KR 102558066B1 KR 1020227045664 A KR1020227045664 A KR 1020227045664A KR 20227045664 A KR20227045664 A KR 20227045664A KR 102558066 B1 KR102558066 B1 KR 102558066B1
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KR
South Korea
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cancer
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KR1020227045664A
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윈-룽 리
샤오자오 왕
조셉 바르보사
데이비드 엠. 번즈
하오 펑
조셉 글렌
춘훙 허
타이성 황
송 메이
진쿵 쥬오
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인사이트 코포레이션
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Abstract

본원은 식 I의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 이는 장애 예컨대 암의 치료에 유용한 TAM 키나제의 억제제이다.

Description

TAM 억제제로서 피롤로트리아진 화합물{PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS AS TAM INHIBITORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 U.S.특허 가출원 번호 62/314,066(2016년 3월 28일 출원); 62/362,934(2016년 7월 15일 출원); 62/438,750(2016년 12월 23일 출원)를 우선권으로 주장하며; 이들의 전체는 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
기술 분야
본원은 피롤로트리아진 TAM 키나제의 억제제, 및 일 구현예에서 장애 예컨대 암의 치료에서 유용한 AXL 및 MER 키나제의 억제제, 뿐만 아니라 이와 관련된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포 외 환경에서 세포질 및 핵으로 신호를 전달하여 생존, 성장, 증식, 분화, 부착 및 이동과 같은 세포 사건을 조절하는 세포 표면 단백질이다.
TAM 서브 패밀리는 Tyro3, AXL 및 Mer를 포함하는 3개의 RTK로 구성된다(Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). TAM 키나제는 2개의 면역 글로블린 유사 도메인 및 2개의 피브로넥틴 타입 III 도메인으로 구성된 세포 외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. 2개의 리간드, 성장 정지 특정 6 (GAS6) 및 단백질 S (PROS1)는 TAM 키나제에 대해 확인되었다. GAS6는 3개의 TAM 키나제 모두에 결합하고 활성화할 수 있는 반면, PROS1은 Mer 및 Tyro3에 대한 리간드이다( Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785 ).
AXL (UFO, ARK, JTK11 및 TYRO7로도 알려짐)은 원래 만성 골수성 백혈병 환자의 DNA로부터 변형 유전자로 확인되었다(O'Bryan 등, 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031; Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6은 AXL에 결합하고 이어서 AXL 티로신 키나제의 자가 인산화 및 활성화를 유도한다. AXL은 PI3K-Akt, Raf-MAPK, PLC-PKC를 포함하는 여러 다운 스트림 신호 전달 경로를 활성화한다(Feneyrolles 등, 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
MER (MERTK, EYK, RYK, RP38, NYK 및 TYRO12라고도 함)는 원래 림프아구양 발현 라이브러리에서 인산화 단백질로 확인되었다(Graham 등, 1995, Oncogene 10, 2349-2359; Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). GAS6와 PROS1 모두 Mer에 결합하여 Mer 키나제의 인산화와 활성화를 유도할 수 있다 (Lew 등, 2014). AXL과 마찬가지로 MER 활성화는 PI3K-Akt 및 Raf-MAPK를 포함한 다운 스트림 신호 전달 경로도 전달한다(Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83).
TYRO3 (DTK, SKY, RSE, BRT, TIF, ETK2라고도 함)은 원래 PCR 기반 복제 연구를 통해 확인되었다(Lai 등, Neuron 6, 691-70, 1991; Graham 등, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785; Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). 두 리간드인 GAS6와 PROS1은 TYRO3에 결합하여 활성화시킬 수 있다. TYRO3 활성화의 다운 스트림 시그널링 경로는 TAM RTK 중에서 가장 적게 연구되었지만, PI3K-Akt와 Raf-MAPK 경로가 모두 관련되어있는 것처럼 보인다(Linger 등, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83). AXL, MER 및 TYRO3은 암 세포에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 암 치료에서 TAM 키나제의 조절을 위한 화합물 및 이의 사용 방법이 필요하다.
일 측면에서, 본원은 식 I의 화합물에 관한 것이다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 변수 R1, R2, R3, CyC 및 CyB는 본 명세서에서 기재된 바와 같다.
본원은 추가로, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은 또한 TAM 키나제를 억제하는 방법, 및 일 구현예에서 AXL 및 MER 키나제를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하나 이상의 TAM 키나제를 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
본원은 또한 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것에서 사용되는, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본원은 추가로, 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것에서 사용되는 약제의 제조를 위한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원은, 특히, 식 I의 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
R1은 A1-A2-A3-RA이고;
R2은 H, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬 또는 C1-6 알콕시알킬이고;
R3은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2Rb이고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 할로, CN, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd 및 CyR3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A1은 결합, CyA1, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A2은 결합, CyA2, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A3은 결합, CyA3, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
RA은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, C3-6 사이클로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NRf, NRfC(O), NRfC(O)NRf, NRfS(O)2NRf, S(O)2NRf, NRfS(O)2, 또는 NRf이고;
각각의 Rf은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
CyA1은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA1은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyA2은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA2은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA3은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyR3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 페닐렌 또는 5-6 원 헤테로아릴렌이되; 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 페닐렌 및 5-6 원 헤테로아릴렌 각각은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RC은 OH, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-3 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-3 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, 카바밀, C1-4 알킬카바밀, 디(C1-4 알킬)카바밀, 카복시, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4 알킬아미노설포닐, 및 디(C1-4 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
CyB은 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 식 중:(a) 5-10 원 헤테로아릴의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하거나; 또는 (b) 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2에 의해 치환되고; 그리고 여기서 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Rb은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rc1 및 Rd1 각각은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
Rb1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Re1은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb2은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌 각각은 Rg 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4은, H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb4은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
단:
1) A1-A2-A3은, A1, A2 또는 A3 중 하나가 결합일 때 Y-Y가 아니고, 또는 Y-Y-Y가 아니며; 그리고
2) A3이 -Y- 또는 -C1-3 알킬렌-Y-일 때, 이때 RA은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물이 본 명세서에서 제공된다,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 중:
R1은 A1-A2-A3-RA이고;
R2은 H, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬 또는 C1-6 알콕시알킬이고;
R3은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2Rb이고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 할로, CN, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd 및 CyR3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A1은 결합, CyA1, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A2은 결합, CyA2, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A3은 결합, CyA3, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
RA은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NRf, NRfC(O), NRfC(O)NRf, NRfS(O)2NRf, S(O)2NRf, NRfS(O)2, 또는 NRf이고;
각각의 Rf은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
CyA1은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA1은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyA2은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA2은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA3은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyR3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 페닐렌 또는 5-6 원 헤테로아릴렌이되; 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 페닐렌 및 5-6 원 헤테로아릴렌 각각은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RC은 OH, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-3 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-3 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, 카바밀, C1-4 알킬카바밀, 디(C1-4 알킬)카바밀, 카복시, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4 알킬아미노설포닐, 및 디(C1-4 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
CyB은 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 식 중:(a) 5-10 원 헤테로아릴의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하거나; 또는 (b) 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2에 의해 치환되고; 그리고 여기서 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Rb은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rc1 및 Rd1 각각은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
Rb1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Re1은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb2은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌 각각은 Rg 로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4은, H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg 으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb4은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
단:
1) A1-A2-A3은, A1, A2 또는 A3 중 하나가 결합일 때 Y-Y가 아니고, 또는 Y-Y-Y가 아니며; 그리고
2) A3이 -Y- 또는 -C1-3 알킬렌-Y-일 때, 이때 RA은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, A1은 결합이다.
일부 구현예에서, A2은 결합이다.
일부 구현예에서, A3은 결합이다.
일부 구현예에서, RA은 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
일부 구현예에서, RA은 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, RA은 메틸 또는 에틸이다.
일부 구현예에서, A1은 결합이다. 예를 들어, R1은 A2-A3-RA이다.
일부 구현예에서, A1은 결합이고, A2은 결합이고, 그리고 A3은 CyA3이다. 예를 들어, R1은 CyA3-RA이다.
일부 구현예에서, A1, A2, 및 A3 중 하나는 결합이 아니다.
일부 구현예에서, A1, A2, 및 A3 중 하나는 -C1-3 알킬렌-, -Y-, -C1-3 알킬렌-Y-, 또는 -Y-C1-3 알킬렌-이다. 일부 구현예에서, A1, A2, 및 A3 중 하나는 -C1-6 알킬렌- 또는 -Y-이다. 일부 구현예에서, A1, A2, 및 A3 중 하나는 -C1-6 알킬렌-이다. 일부 구현예에서, A1, A2, 및 A3 중 하나는 메틸렌이다.
일부 구현예에서, R1은 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
일부 구현예에서, R1은 A2-A3-RA이다.
일부 구현예에서, R1은 CyA3-RA이다.
일부 구현예에서, CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이고; 이들 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 C3-6 사이클로알킬 또는 4-6 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA3로부터 독립적으로 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐, 사이클로헥실, 또는 테트라하이드로피라닐이고; 각각은 RA3로부터 독립적으로 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 C3-6 사이클로알킬 이고,이는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA3은 사이클로헥실 및 사이클로프로필 이고,이는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 4-6 원 헤테로사이클로알킬 이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐 또는 모폴리닐 이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 5-10 원 헤테로아릴이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyA3은 피리딜 이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 아제티딜, 사이클로프로필, 또는 모폴리닐이고; 각각은 RA3로부터 독립적으로 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐, 피리딜, 모폴리닐, 사이클로헥실, 또는 테트라하이드로피라닐이고; 각각은이고, 이는 선 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐이고, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 사이클로헥실이고, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 모폴리닐이고, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 RA3 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 하기이다:
또는
여기서 CyA3-1, CyA3-2 및 CyA3-3 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, A1은 결합이고, A2은 결합이고, A3은 결합이고, 그리고 RA은 메틸 또는 에틸이거나; 또는 A1은 결합이고, A2은 결합이고, 그리고 A3은 하기로부터 선택된다: CyA3-RA
및
일부 구현예에서, RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 또는 S(O)2NRc1Rd1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 단, RA이 질소 원자에 부착되면, 이때 RA은 CN, ORa1, 또는 NRc1Rd1이 아니다.
일부 구현예에서, RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 및 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 단, RA이 질소 원자에 부착되면, 이때 RA은 CN 또는 ORa1이 아니다. 일부 구현예에서, Rb1은 이소프로필이다.
일부 구현예에서, 각각의 RA은 C1-3 알킬, CN, OH, 메틸카보닐, 메톡시카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬은 OH 또는 OCH3 기로 선택적으로 치환되고, 단, RA이 질소 원자에 부착되면, 이때 RA은, CN 또는 OH이 아니다.
일부 구현예에서, 각각의 RA은 CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, 및 C(O)N(CH3)(CH2CH3)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RA은 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), C(O)NHCH3, C(O)NH(CH2CH3) 및 C(O)[모폴린-4-일]로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 ORa3이다.
일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 OH 또는 OCH3이다.
일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 아제티딜, 사이클로프로필, 또는 모폴리닐이고; 각각은 CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH2CH3), C(O)N(CH3)(CH2CH3), CH2C(O)N(CH3)2, 1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일, C(O)(사이클로프로필), N(CH3)2, 및 C(O)(모폴린-4-일)로부터 독립적으로 선택된 RA로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐, 사이클로헥실, 또는 테트라하이드로피라닐이고; 각각은 CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(CH3)OH, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH3), C(O)N(CH2CH3)2, C(O)NH(CH2CH3) 및 C(O)N(CH3)(CH2CH3)로부터 독립적으로 선택된 RA로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐, 사이클로헥실, 또는 테트라하이드로피라닐이고; 각각은 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), C(O)NHCH3, C(O)NH(CH2CH3) 및 C(O)(모폴린-4-일)로부터 독립적으로 선택된 RA로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyA3은 피페리디닐, 피리딜, 모폴리닐, 사이클로헥실, 또는 테트라하이드로피라닐이고; 각각은 CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, S(O)2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, 및 C(O)N(CH3)(CH2CH3)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, A1은 결합이고, A2은 CyA2, A3은 -Y-, RA은 C3-6 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필), -Y-은 C(O), 및 CyA2은 4-7 원 헤테로사이클로알킬 (예를 들어, 피페리디닐)이다.
일부 구현예에서, R1은 이다. 일부 구현예에서, R1은 이다. 일부 구현예에서, R1은 이다. 일부 구현예에서, R1은 이다. 일부 구현예에서, R1은 이다.
일부 구현예에서, R2은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 할로알콕시이다. 일부 구현예에서, R2은 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R2은 H이다.
일부 구현예에서, R3은 H이다.
바람직한 구현예에서, CyB는 아미드기의 NH과의 수소 결합을 형성한다. 예를 들어, CyB 기가 옥소 기를 가지면, CyB는 카보닐기를 통해 아미드기의 NH과의 수소 결합을 형성할 수 있다. 유사하게, CyB는 아미드기의 NH와의 수소 결합을 형성할 수 있는 전자 공여 치환체로 치환될 수 있다. 아래는 W가 하기인 예시이다: 전자 공여기 예컨대 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2:
일부 구현예에서, CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는 CyB은 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 식 중:(a) 5-10 원 헤테로아릴의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하거나; 또는 (b) 5-10 원 헤테로아릴은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2에 의해 치환되고; 그리고 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB은 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 식 중:(a) 5-10 원 헤테로아릴의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하거나; 또는 (b) 5-10 원 헤테로아릴은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2에 의해 치환되고; 그리고 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB은 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 RB으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는
CyB은 옥소에 의해 치환되어 카보닐 그룹 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 형성하는, 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴이되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB은 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 RB으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB은 5-10 원 헤테로아릴이고, 이는 는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하는 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 갖는다; 여기서 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB은 4-10 원 헤테로사이클로알킬 또는 5-10 원 헤테로아릴이되, 여기서 오르토 위치에서의 1개의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성한다. 오르토 위치는 CyB 기를 -C(=O)NH-CyC- 링커에 연결하는 고리-형성 원자에 직접적으로 인접한 고리-형성 탄소 원자를 지칭한다.
일부 구현예에서, CyB은 하기이다:
또는
여기서 CyB-1, CyB-2, CyB-3, CyB-4, CyB-5, CyB-6, 및 CyB-7 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이다:
또는
여기서 CyB-8, CyB-9, CyB-10, CyB-4, 및 CyB-11 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이다:
또는
여기서 CyB-1, CyB-2, CyB-3, CyB-8, CyB-9, CyB-10, CyB-4, 및 CyB-11 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-1이고, 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-2이고, 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-3이고, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-4이고, 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-5이고, 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-6이고, 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-7이고, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB은 하기이다:
또는
일부 구현예에서, CyB은 CyB-1a이다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-2a이다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-3a이다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-4a이다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-5a이다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-6a이다. 일부 구현예에서, CyB은 CyB-7a이다. 일부 구현예에서, CyB은 C3-10 사이클로알킬이고, 이는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 사이클로프로필이다.
일부 구현예에서, CyB은 하기이고; 사이클로프로필,
또는
여기서 상기 사이클로프로필, CyB-1 및 CyB-2 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
또는
여기서 CyB-1, CyB-2, CyB-3, 및 CyB-10 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
또는
여기서 CyB-1 및 CyB-2 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이다:
또는
여기서 CyB-1, CyB-2, CyB-3, CyB-4 및 CyB-5 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
또는
여기서 CyB-1 및 CyB-2 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
또는
여기서 CyB-1, CyB-2 및 CyB-3 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
여기서 CyB-1은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기 으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
여기서 CyB-2은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기 으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
여기서 CyB-3은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기 으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
또는
여기서 CyB-1 및 CyB-2 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 RB은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 페닐이고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 페닐은 Rg 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4은 H 또는 C1-3 알킬이고; 그리고
각각의 Rg는 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, CyB는 하기이고;
또는
여기서 CyB-1, CyB-2, CyB-3, 및 CyB-10 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 2-피리디닐, 또는 페닐, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R12은 C1-6 알킬, 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 페닐 각각은 Rg 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4은 H 또는 C1-3 알킬이고; 그리고
각각의 Rg는 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
또는
여기서 CyB-1, CyB-2 및 CyB-3 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 RB은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 페닐이고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 페닐은 Rg 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4은 H 또는 C1-3 알킬이고; 그리고
각각의 Rg는 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, CyB는 하기이고;
또는
여기서 CyB-1 및 CyB-2 각각은 비치환된 페닐, 4-플루오로-페닐, CH2(페닐), CH(CH2OH)페닐, CH3, CH2CH3, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB는 하기이고;
또는
여기서 CyB-1, CyB-2, 및 CyB-3 각각은 비치환된 페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-피리디닐, CH2(페닐), CH(CH2OH)페닐, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB은 하기이고;
또는
여기서 CyB-1, CyB-2 및 CyB-3 각각은 비치환된 페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, CH2(페닐), CH(CH2OH)페닐, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH2CH3 및 OCH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, CyB는 하기이고;
또는
여기서 CyB-2 및 CyB-3 각각은 비치환된 페닐, CH(CH3)2, 및 2-피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB는 하기이고;
여기서 CyB-2은 비치환된 페닐, CH(CH3)2, 및 2-피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB는 하기이고;
여기서 CyB-3은 비치환된 페닐, CH(CH3)2, 및 2-피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB는 하기이고;
여기서 CyB-3은 비치환된 페닐 및 CH(CH3)2로 치환된다.
일부 구현예에서, CyB는 하기이고;
여기서 CyB-3은 피리디닐 (예를 들어, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 및 4-피리디닐) 및 CH(CH3)2로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, CN, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, 및 NRc2C(O)ORa2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, CH2(페닐), CH(CH2OH)페닐, Br, Cl, CN, CH3, CHF2, CH2CH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH(OH)(CH3), OCH3, OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)CH3, 2,5-디플루오로페닐, 3-피리디닐, 2-피리디닐, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 2-메틸티아졸-5-일, 사이클로헥실, 3-시아노페닐, 5-메틸이속사졸-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 3-시아노페닐, CH2CN, 티아졸-4-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 모폴린-4-일, 사이클로프로필, 옥사졸-2-일, CCCH(OH)(CH3), 또는 C(O)NH(4-플루오로-페닐)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, CH2(페닐), CH(CH2OH)페닐, Br, CN, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH(OH)(CH3), OCH3, OCH2CH3, C(O)NH2, C(O)CH3, 2,5-디플루오로페닐, 3-피리디닐, 2-피리디닐, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 2-메틸티아졸-5-일, 사이클로헥실, 3-시아노페닐, 5-메틸이속사졸-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 3-시아노페닐, CH2CN, 티아졸-4-일, 6-메틸피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 모폴린-4-일, 사이클로프로필, 옥사졸-2-일, CCCH(OH)(CH3), 또는 C(O)NH(4-플루오로-페닐)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-피리디닐, CH2(페닐), CH(CH2OH)페닐, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3, 또는 C(O)NH(4-플루오로-페닐)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐, 4-플루오로-페닐, CH2(페닐), CH(CH2OH)페닐, CH3, CH2CH3, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3, 또는 C(O)NH(4-플루오로-페닐)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐, 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, CH2(페닐), CH(CH2OH)페닐, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH, OCH3, OCH2CH3, 또는 C(O)NH(4-플루오로-페닐)이다.
일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐 또는 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2-피리디닐, CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐 또는 4-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-플루오로-페닐, CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 비치환된 페닐, CH(CH3)2, 또는 2-피리디닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐 또는 4-플루오로-페닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 비치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 4-플루오로-페닐.일부 구현예에서, 각각의 RB은 피리디닐 (예를 들어, 2-피리디닐)이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐 또는 CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐 또는 CH2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 4-플루오로-페닐 또는 CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 4-플루오로-페닐 또는 CH2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 3-플루오로-페닐 또는 CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 3-플루오로-페닐 또는 CH2CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 2-플루오로-페닐 또는 CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, 각각의 RB은 독립적으로 2-플루오로-페닐 또는 CH2CH3이다.
일부 구현예에서, CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이다.
일부 구현예에서, CyC은 또는 이되, 여기서 상기 페닐렌 고리 상의 RC 기는 식 I 중 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 고리에 대해 오르토 위치이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC은 OH, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RC은 독립적으로 할로 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC은 독립적으로 F, Cl, 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 RC은 F이다.
일부 구현예에서, CyC은 또는 이되, 여기서 RC은 F, Cl, 또는 메틸이되, 여기서 상기 페닐 고리는 왼쪽 부착 부위에서 the 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 고리에 부착된다.
일부 구현예에서, CyC은 또는 이되, 여기서 RC은 F이고, 여기서 상기 페닐 고리는 왼쪽 부착 부위에서 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 고리에 부착된다.
일부 구현예에서, R1는 하기이다:
또는
RA은 CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)(사이클로프로필), C(O)CH2CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), 또는 C(O)(모폴린-4-일)이고; CyB는 또는 이고,
여기서 CyB-1, CyB-2, 및 CyB-3 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐, 4-F-페닐, 3-F-페닐, 2-F-페닐, 2-피리디닐, CH2(페닐), CH(페닐)CH2OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH 또는 OCH2CH3이고;
CyC은 1개의 RC 기로 선택적으로 치환된 페닐렌이고; 그리고
RC은 F, Cl 또는 Br이다.
일부 구현예에서, R1은 하기이고;
또는 ;
RA은 CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2 또는 C(O)N(CH3)(CH2CH3)이고; CyB는 또는 이고,
여기서 CyB-1 및 CyB-2 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐, 4-F-페닐, CH2(페닐), CH(페닐)CH2OH, 메틸, 에틸, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH 또는 OCH2CH3이고;
CyC은 1개의 RC 기로 선택적으로 치환된 페닐렌이고; 그리고
RC은 F, Cl 또는 Br이다.
일부 구현예에서, R1은 하기이고;
또는
RA은 CH3, CH2CH3, CN, OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, C(O)CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH3, C(O)CH2OH, C(O)CH(OH)CH3, SO2CH3, C(O)OCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH2CH3)2, C(O)N(CH3)(CH2CH3), 또는 C(O)(모폴린-4-일)이고; CyB는 하기이고;
또는
여기서 CyB-1, CyB-2, 및 CyB-3 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 RB은 독립적으로 비치환된 페닐, 4-F-페닐, 3-F-페닐, 2-F-페닐, CH2(페닐), CH(페닐)CH2OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OH)CH3, CH2CH2OH 또는 OCH2CH3이고;
CyC은 1개의 RC 기로 선택적으로 치환된 페닐렌이고; 그리고
RC은 F, Cl 또는 Br이다.
일부 구현예에서, 예를 들어, CyA, 및 CyB의 헤테로아릴기는 옥소로 선택적으로 치환되어 카보닐을 형성한다. 예를 들어, CyB의 5-10 원 헤테로아릴기는 옥소로 치환되어 카보닐을 형성할 수 있고, 이는 기 예컨대 2-피리돈 예를 들어, 를 포함한다. 헤테로아릴기는 또한 치환된 피리돈 (예를 들어, 치환된 2-피리돈) 예컨대 및 를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서:(1) A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬이거나, 또는 (2) A1 및 A2 각각은 결합이고, A3은 CyA3이고, 그리고 각각의 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 및 S(O)2Rb1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11 기로 선택적으로 치환되고, 단, RA이 질소 원자에 부착되면, 이때 RA은 CN 또는 ORa1이 아니고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 Rb1은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3이고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyB은 7,8-디하이드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온 또는 2-피리돈 고리이고, 이것은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 페닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개 독립적으로 선택된 R12 기에 의해 선택적으로 치환된다;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되되; 상기 페닐은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rg 기에 의해 선택적으로 치환되고; 및
각각의 Rg는 독립적으로 할로이고;
각각의 Ra4은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
CyC은 1개의 RC 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고; 및
각각의 RC은 독립적으로 할로 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서: (1) A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 메틸 또는 에틸이거나; 또는 (2) A1 및 A2 각각은 결합이고, A3-RA은 및 으로부터 선택되고;
각각의 RA은 C1-3 알킬, CN, OH, 메틸카보닐, 메톡시카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬은 OH 또는 OCH3 기로 선택적으로 치환되고, 단, RA이 질소 원자에 부착되면, 이때 RA은 CN 또는 OH이 아니고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyB은 7,8-디하이드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온 또는 2-피리돈 고리이고, 이것은 RB 기로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 페닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개 독립적으로 선택된 R12 기에 의해 선택적으로 치환된다;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 OH로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 페닐은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 Rg 기에 의해 선택적으로 치환된다;
각각의 Rg는 F이고; 그리고
CyC은 또는 이고, 여기서 RC은 F이고, 여기서 상기 페닐 고리는 왼쪽 부착 부위에서 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 고리에 부착된다.
일부 구현예에서: A1 및 A2 각각은 결합이고, A3-RA은, 이고;
각각의 RA은 C1-3 알킬, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소-프로필카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, N,N-디에틸아미노카보닐, N,N-(메틸)(에틸)아미노카보닐 및 C(O)[모폴린-4-일].로부터 독립적으로 선택되고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyB은 7,8-디하이드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온 또는 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 고리이고, 이는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 RB 기에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 페닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개 독립적으로 선택된 R12 기에 의해 선택적으로 치환된다;
각각의 R12은 할로로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
CyC은 비치환된 페닐렌이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIa)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIa)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIa1) 또는 식 (IIa2)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIa1) 및 식 (IIa2)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIb1) 또는 식 (IIb2)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIb1) 및 식 (IIb2)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIc1) 또는 식 (IIc2)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIc1) 및 식 (IIc2)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IId1) 또는 식 (IId2)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IId1) 및 식 (IId2)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIe1)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIe1)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIf1) 또는 식 (IIf2)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIf1)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIg1) 또는 식 (IIg2)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIg1) 및 식 (IIg2)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIg3), 식 (IIg4), 식 (IIg5)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIg3), 식 (IIg4), 및 식 (IIg5)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같고, 그리고 t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIh1)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIh1)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIi1)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIi1)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIIa), 식 (IVa), 식 (Va), 식 (VIa), 식 (VIIa), 또는 식 (VIIIa)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIIa), 식 (IVa), 식 (Va), 식 (VIa), 식 (VIIa), 및 식 (VIIIa)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (IIIb), 식 (IVb), 식 (Vb), 식 (VIb), 식 (VIIb), 또는 식 (VIIIb)를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 상기 식 (IIIb), 식 (IVb), 식 (Vb), 식 (VIb), 식 (VIIb), 및 식 (VIIIb)의 변수는 식 (I) 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서:
R1은 A1-A2-A3-RA이고;
R2은 H, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬 또는 C1-6 알콕시알킬이고;
R3은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb 또는 S(O)2Rb이고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬은 할로, CN, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)2Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd 및 CyR3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A1은 결합, CyA1, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A2은 결합, CyA2, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
A3은 결합, CyA3, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, -Y-C1-3 알킬렌-, 및 -C1-2 알킬렌-Y-C1-2 알킬렌-으로부터 선택되되; 상기 알킬렌 기 각각은 할로, CN, OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
RA은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1ORd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, S(O), S(O)2, C(O), C(O)NRf, NRfC(O), NRfC(O)NRf, NRfS(O)2NRf, S(O)2NRf, NRfS(O)2, 또는 NRf이고;
각각의 Rf은 H 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
CyA1은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA1은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyA2은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA2은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA3은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyR3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 페닐렌 또는 5-6 원 헤테로아릴렌이되; 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 페닐렌 및 5-6 원 헤테로아릴렌 각각은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RC은 OH, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-3 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-3 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, 카바밀, C1-4 알킬카바밀, 디(C1-4 알킬)카바밀, 카복시, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4 알킬아미노설포닐, 및 디(C1-4 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
CyB은 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 식 중:(a) 5-10 원 헤테로아릴의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하거나; 또는 (b) 5-10 원 헤테로아릴은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2에 의해 치환되고; 그리고 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Rb은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-6 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 페닐-C1-3 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 및 4-6 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rc1 및 Rd1 각각은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
Rb1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Re1은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb2은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4은, H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb4은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
단:
1) A1-A2-A3은, A1, A2 또는 A3 중 하나가 결합일 때 Y-Y가 아니고, 또는 Y-Y-Y가 아니며; 그리고
2) A3이 -Y- 또는 -C1-3 알킬렌-Y-일 때, 이때 RA은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서:
R1은 A1-A2-A3-RA이고;
R2은 H, 할로, CN, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬이고;
R3은 H, 할로, CN, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
A1은 결합, CyA1, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, 및 -Y-C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
A2은 결합, CyA2, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, 및 -Y-C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
A3은 결합, CyA3, -Y-, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-Y-, 및 -Y-C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
RA은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, S(O), S(O)2, 또는 C(O)이고;
CyA1은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA1은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyA2은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA2은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA3은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyC은 페닐렌 또는 5-6 원 헤테로아릴렌이되; 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 페닐렌 및 5-6 원 헤테로아릴렌 각각은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RC은 OH, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-3 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-3 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1-4 알킬설피닐, C1-4 알킬설포닐, 카바밀, C1-4 알킬카바밀, 디(C1-4 알킬)카바밀, 카복시, C1-4 알킬카보닐, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬카보닐아미노, C1-4 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-4 알킬아미노설포닐, 및 디(C1-4 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
CyB은 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 식 중:(a) 5-10 원 헤테로아릴의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하거나; 또는 (b) 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2에 의해 치환되고; 그리고 여기서 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2ORd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3ORd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12은 할로, CN, NO2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4ORd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rc1 및 Rd1 각각은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
Rb1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb2은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc3 및 Rd3은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4은, H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb4은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
단:
1) A1-A2-A3은, A1, A2 또는 A3 중 하나가 결합일 때 Y-Y가 아니고, 또는 Y-Y-Y가 아니며; 그리고
2) A3이 -Y- 또는 -C1-3 알킬렌-Y-일 때, 이때 RA은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서:
R1은 A1-A2-A3-RA이고;
R2은 H, 할로 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
A1은 결합, -Y-, 및 -C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
A2은 결합, -Y-, 및 -C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
A3은 결합, CyA3, -Y-, 및 -C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
RA은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Y는 O, S, S(O), S(O)2, 또는 C(O)이고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA3은 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, 및 C1-6 알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택되고;
CyC은 페닐렌이되, 상기 페닐렌은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RC은 OH, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-3 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-3 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, 및 디(C1-4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
CyB은 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 6-10 원 아릴 또는 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12은 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rc1 및 Rd1 각각은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rb1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb2은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 페닐-C1-4 알킬렌, 5-6 원 헤테로아릴-C1-4 알킬렌, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4은, H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb4은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카바밀, C1-6 알킬카바밀, 디(C1-6 알킬)카바밀, 카복시, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C1-6 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
단:
1) A1-A2-A3은, A1, A2 또는 A3 중 하나가 결합일 때 Y-Y가 아니고, 또는 Y-Y-Y가 아니며; 그리고
2) A3이 -Y- 또는 -C1-3 알킬렌-Y-일 때, 이때 RA은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서:
R1은 A1-A2-A3-RA이고;
R2은 H or C1-4 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
A1은 결합 및 -C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
A2은 결합 및 -C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
A3은 결합, CyA3, 및 -C1-3 알킬렌-으로부터 선택되고;
RA은 H, C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, 또는 S(O)2NRc1Rd1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RA3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA3은 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
CyC은 페닐렌이되, 상기 페닐렌은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RC은 OH, CN, 할로, C1-4 알킬, C1-3 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
CyB은 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, 및 C(O)ORa2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 페닐 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11은 CN 또는 ORa3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12은 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, 및 C(O)ORa4로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ra1, Rc1 및 Rd1 각각은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Rb1은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 페닐 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb2은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra3은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 페닐, 페닐-C1-4 알킬렌로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 페닐, 및 페닐-C1-4 알킬렌 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4은, H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb4은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Rg은 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서:
R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬 또는 C(O)NRc1Rd1이고, (2) 여기서 상기 A1은 결합이고, A2은 결합 또는 -C1-3 알킬렌-이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 RA의 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 (3) 여기서 A1은 CyA1이고, A2은 결합 또는 C(O)이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 H이고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA1은 C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 C3-7 사이클로알킬, 6 원 헤테로아릴, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되고;
CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는
CyB은, 옥소로 치환되어 카보닐 그룹 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 형성하는, 1개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, CN, 할로, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, ORa2, C(O)Rb2, 및 C(O)NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬, 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3 또는 C(O)NRc3Rd3이고;
각각의 R12은 할로, C1-6 알킬, CN, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra3, Rc3, Rd3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra2, Rb2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 페닐 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서:R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬이거나, 또는 (2) 여기서 상기 A1은 결합이고, A2은 결합 또는 -C1-3 알킬렌-이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, NRc1Rd1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 RA의 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬, 6 원 헤테로아릴, 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 각각의 6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyB은 C3-10 사이클로알킬 또는 4-10 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 여기서 상기 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지며; 그리고 여기서 상기 C3-10 사이클로알킬 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 각각은 RB로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는
CyB은, 옥소로 치환되어 카보닐 그룹 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 형성하는, 1개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 C1-6 알킬, 페닐, ORa2, 및 C(O)NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 페닐이고, 이는 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3이고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2은 H, C1-6 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 페닐 각각은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서:R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬이거나, 또는 (2) 여기서 상기 A1 및 A2 각각은 결합이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyB은 5-10 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 5-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 RB으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
CyB은, 옥소로 치환되어 카보닐 그룹 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 형성하는, 1개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 C1-6 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 독립적으로 할로이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3이고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서:R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬이거나, 또는 (2) 여기서 상기 A1 및 A2 각각은 결합이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyB은 옥소로 치환되어 카보닐기 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 형성하는, 1개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴이되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 C1-6 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 독립적으로 할로이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3이고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서:R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬이거나, 또는 (2) 여기서 상기 A1 및 A2 각각은 결합이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyB은 5-10 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 5-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 RB으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각 RB은 C1-6 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 독립적으로 할로이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3이고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서:R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬이거나, 또는 (2) 여기서 상기 A1 및 A2 각각은 결합이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyB은 5-10 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 5-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 RB으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나; 또는
CyB은, 옥소로 치환되어 카보닐 그룹 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 형성하는, 1개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 5-10 원 헤테로아릴이되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 C1-6 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 독립적으로 할로이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3이고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서:R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬이거나, 또는 (2) 여기서 상기 A1 및 A2 각각은 결합이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyB은 옥소로 치환되어 카보닐기 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 형성하는, 1개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴이되; 상기 N 및 S는 선택적으로 산화되고; 여기서 5-6 원 헤테로아릴은 추가로 RB로부터 독립적으로 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 C1-6 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 독립적으로 할로이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3이고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서:R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬이거나, 또는 (2) 여기서 상기 A1 및 A2 각각은 결합이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyB은 5-10 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 5-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 RB으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 여기서 각각 RB은 C1-6 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 독립적으로 할로이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3이고;
각각의 R12은 할로, 페닐, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서:R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C(O)NRc1Rd1 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 (2) 여기서 상기 A1은 결합이고, A2은 결합 또는 -C1-3 알킬렌-이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 H, C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; (3) 여기서 A1은 CyA1이고, A2은 Y이고, Y는 C(O), A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 H이고; 또는 (4) 여기서 A1은 결합이고, A2은 CyA2이고, A3은 CyA3이고, 여기서 RA은 C1-6 알킬이고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 5-6 원 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
CyB은 5-10 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; 5-10 원 헤테로사이클로알킬의 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 치환되어 카보닐기를 형성하고; 그리고 여기서 상기 5-10 원 헤테로사이클로알킬은 RB으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 RB은 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 및 페닐은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 독립적으로 할로이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3 또는 C(O)NRc3Rd3이고;
각각의 R12은 할로, CN, C1-6 알킬, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, CyB은 하기이다:
또는
여기서 CyB-1, CyB-2, CyB-3, CyB-8, CyB-9, CyB-10, CyB-4, 및 CyB-11 각각은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 RB 기로 선택적으로 치환되고; R1은 A1-A2-A3-RA이고, (1) 여기서 상기 A1, A2, 및 A3 각각은 결합이고, 그리고 RA은 C(O)NRc1Rd1 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 (2) 여기서 상기 A1은 결합이고, A2은 결합 또는 -C1-3 알킬렌-이고, A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 H, C1-6 알킬, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, C(O)ORa1, 또는 S(O)2Rb1이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; (3) 여기서 A1은 CyA1이고, A2은 Y이고, Y는 C(O), A3은 CyA3이고, 그리고 RA은 H이고; 또는 (4) 여기서 A1은 결합이고, A2은 CyA2이고, A3은 CyA3이고, 여기서 RA은 C1-6 알킬이고;
R2은 H이고;
R3은 H이고;
CyA3은 5-6 원 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬 또는 4-7 원 헤테로사이클로알킬이되; 상기 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 가지되; C3-7 사이클로알킬 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환되어 카보닐기를 형성하고;
각각의 RB은 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 페닐, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 및 페닐은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
CyC은 RC로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌이고;
각각의 RC은 독립적으로 할로이고;
각각의 R11은 독립적으로 ORa3 또는 C(O)NRc3Rd3이고;
각각의 R12은 할로, CN, C1-6 알킬, 및 ORa4로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1, 및 Rd1은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, 동일한 N 원자에 부착된 Rc1 및 Rd1는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 Ra3 및 Ra4 는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
명백하게 하기 위해, 별개의 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 특정 측징이 단일 구현예와 함께 제공될 수 있음이 추가로 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예의 문맥에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은, 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합에서 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 명세서에 제공된 화합물의 치환체는 기에서 또는 범위로 개시된다. 본 발명이 그와 같은 기 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하기 위해 구체적으로 의도된다.
특정 위치에서, 정의 또는 구현예는 특정 고리 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 고리는 부착된 임의의 고리 멤버일 수 있고, 단, 원자의 원자가는 배제되지 않는다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에서 부착될 수 있고, 반면에 아제티딘-3-일 고리는 3-위치에서 부착된다.
n이 정수인 용어 "n-원"은, 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티 중 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.
변수가 한번 초과로 나타나는 본 명세서에 제공된 화합물에 대해, 각각의 변수는 변수를 정의하는 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 상기 구조가 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 것으로 기재될 때, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 또 다른 예에서, 선택적 다중 치환체가 형태: 로 지정될 때, 치환체 R는 고리 상에서 p 횟수로 일어나고 R은 각 경우에 상이한 모이어티일 수 있음을 이해해야 한다. 각각의 R 기는 (CH2)n 수소 원자 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 또한, 상기 예에서, Q가 CH2, NH, 등인 것으로 언급될 때와 같이 수소를 포함하는 것으로 Q가 정의되면, 임의의 부유 치환체 예컨대 상기 예에서의 R은 Q 변수의 수소 뿐만 아니라 고리의 임의의 다른 비-변수 성분에서의 수소를 대체할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "선택적으로 치환된"이란, 비치환되거나 치환됨을 의미한다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에서 일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은, 수소 원자가 제거되고 치환체에 의해 대체되는 것을 의미한다. 단일 2가 치환체, 예를 들면, 옥소는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한됨을 이해해야 한다.
정의 전체에서, 용어 "Cn-m"는 종점을 포함하는 범위를 나타내고, 여기서 n 및 m는 정수이고, 탄소의 수를 나타낸다. 그 예는 C1-4, C1-6, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용된 용어 "Cn-m 알킬"은, 직쇄 또는 분지형일 수 있고, n 내지 m개의 탄소를 갖는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 화학기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸; 고급 동족체 예컨대 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지며 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는, 비제한적으로, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 구현예에, 알케닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지며 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 구현예에, 알키닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용된 용어 "Cn-m 알킬렌"은, n 내지 m개의 탄소를 갖는 2가 알킬 연결 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예는, 비제한적으로, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1,-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 구현예에, 알킬렌 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 2 내지 3, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용된 용어 "Cn-m 알콕시"은, 식 -O-알킬의 기를 지칭하되, 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 알콕시 기의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 부톡시 (예를 들어, n-부톡시 및 tert-부톡시), 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노"는 식 -NH(알킬)의 기를 지칭하되, 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노 기의 예는, 비제한적으로, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노 (예를 들어, N-(n-프로필)아미노 및 N-이소프로필아미노), N-부틸아미노 (예를 들어, N-(n-부틸)아미노 및 N-(tert-부틸)아미노), 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알콕시카보닐"은 식 -C(O)O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시카보닐 기의 예는, 비제한적으로, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 (예를 들어, n-프로폭시카보닐 및 이소프로폭시카보닐), 부톡시카보닐 (예를 들어, n-부톡시카보닐 및 tert-부톡시카보닐), 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카보닐"은 식 -C(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬카보닐 기의 예는, 비제한적으로, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐 (예를 들어, n-프로필카보닐 및 이소프로필카보닐), 부틸카보닐 (예를 들어, n-부틸카보닐 및 tert-부틸카보닐), 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카보닐아미노"는 식 -NHC(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐"은 식 -S(O)2NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노설포닐"은 식 -S(O)2NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노설포닐"은 식 -S(O)2N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노설포닐아미노"는 식 -NHS(O)2N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용된 용어 "아미노카보닐아미노"은, 식 -NHC(O)NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬아미노카보닐아미노"는 식 -NHC(O)NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m 알킬)아미노카보닐아미노"는 식 -NHC(O)N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 각각의 알킬기는 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬 기는, 독립적으로, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬카바밀"는 식 -C(O)-NH(알킬)의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "티오"는 식 -SH의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬티오"는 식 -S-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설피닐"은 식 -S(O)-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cn-m 알킬설포닐"은 식 -S(O)2-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 식 -NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "카바밀"은 식 -C(O)NH2의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용된 용어 "카보닐"은, C(O)로도 쓰여질 수 있는-C(=O)- 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "카복시"은 -C(O)OH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "시아노-C1-3 알킬"은 식 -(C1-3 알킬렌)-CN의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "HO-C1-3 알킬"은 식 -(C1-3 알킬렌)-OH의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "HO-C1-3 알킬"은 식 -(C1-3 알킬렌)-OH의 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m-알킬)아미노"는 식 -N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 상기 2개의 알킬 기 각각은, 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "디(Cn-m-알킬)카바밀"는 식 -C(O)N(알킬)2의 기를 지칭하고, 여기서 상기 2개의 알킬 기 각각은, 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로은 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 구현예에서, 할로은 F 또는 Cl이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 할로알콕시"는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 식 -O-할로알킬의 기를 지칭한다. 할로알콕시 그룹의 예는 OCF3이다. 일부 구현예에, 할로알콕시 그룹은 단지 플루오르화된다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용된 용어 "Cn-m 할로알킬"은, 동일 또는 상이할 수 있는 하나의 할로겐 원자 내지 2s+1 할로겐 원자(여기서 "s"는 알킬기 중 탄소 원자의 수임)를 갖는 알킬기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 할로알킬기는 단지 플루오르화된다. 일부 구현예에, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 고리화된 알킬 및/또는 알케닐 기를 포함하는 비-방향족 환형 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 모노- 또는 다환형 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도 (예를 들어, C(O) 또는 C(S))에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬의 정의 내에 사이클로알킬 고리, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 및 기타 동종의 것의 벤조 또는 티에닐 유도체에 융합된 (즉, 그것과의 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티가 또한 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 사이클로알킬 기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리-형성 탄소 (C3-10)를 가질 수 있다. 일부 구현예에, 사이클로알킬은 C3-10 단환형 또는 이환형 사이클로알킬이다. 일부 구현예에, 사이클로알킬은 C3-7 단환형 사이클로알킬이다. 일부 구현예에, 사이클로알킬은, 옥소 (=O) 또는 설피도 (=S) 치환을 깆는 고리 멤버를 선택적으로 가지며 상기 고리 구조의 비-방향족 구분에 융합된 페닐 또는 5-6 원 방향족 복소환을 선택적으로 갖는 C3-10 단환형 또는 이환형 비-방향족 카보사이클 이고, 여기서 상기 복소환은 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 멤버를 갖는다. 일부 구현예에, 사이클로알킬은, 옥소 (=O) 또는 설피도 (=S) 치환을 깆는 고리 멤버를 선택적으로 가지며 상기 고리 구조의 비-방향족 구분에 융합된 페닐 또는 5-6 원 방향족 복소환을 선택적으로 갖는 C3-7 단환형 비-방향족 카보사이클 이고, 여기서 상기 복소환은 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 고리 멤버를 갖는다. 일부 구현예에, 사이클로알킬은 C3-7 단환형 사이클로알킬이다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용된 용어 "아릴"은 단환형 또는 다환형일 수 있는 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 갖는) 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에, 아릴기는 단환형 또는 이환형 그룹이다. 일부 구현예에, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 구현예에, 아릴기는 페닐이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "페닐렌"은, 2가 페닐 연결 기를 지칭한다. 일부 구현예에, 페닐렌은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 황, 산소, 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는 단환형 또는 다환형 방향족 복소환를 지칭한다. 일부 구현예에, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 모이어티 중 임의의 고리-형성 N은 N-산화물일 수 있다. 일 구현예에서 헤테로아릴기는 5 내지 10 원 헤테로아릴기이다. 또 다른 구현예에서 상기 헤테로아릴기는 5 내지 6 원 헤테로아릴기이다. 특정 구현예에, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리-형성 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 방향족 고리계이되, 1 내지 4개의 고리-형성 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 상기 고리 멤버로서의 N 및 S 각각은 선택적으로 산화되고, 상기 탄소 고리 멤버는 카보닐에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에, 헤테로아릴기는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 갖는 단환형 방향족 고리계이고, 여기서 1 내지 4개의 고리-형성 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 상기 고리 멤버로서의 N 및 S 각각은 선택적으로 산화되고, 상기 탄소 고리 멤버는 카보닐에 의해 선택적으로 대체될 수 있다.
일부 구현예에, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 5-원 헤테로아릴 고리는 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이되, 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3) 고리 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다. 6-원 헤테로아릴 고리는 6개의 고리 원자를 갖는 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이되, 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개의) 고리 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피리돈, 우라실 및 피리다지닐이다. 일부 구현예에서, 피리돈은 예를 들어, 1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 1-페닐피리딘-2(1H)-온으로 치환된다. 일부 구현예에서, 우라실은 예를 들어, 페닐, 이소프로필, 및 피리디닐로 치환된다. 일부 구현예에서, 우라실은 페닐 및 이소프로필로 치환되고, 그 예는예를 들어, 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘이다. 일부 구현예에서, 우라실은 피리디닐 및 이소프로필로 치환되고, 그 예는 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴렌"은, 2가 헤테로아릴 연결 기를 지칭한다. 일부 구현예에, 헤테로아릴렌은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리-형성 헤테로원자를 갖는 비-방향족 단환형 또는 다환형 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 내에 단환형 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬 기가 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 스피로사이클을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피롤리딘-2-온, 1,3-이속사졸리딘-2-온, 피라닐, 테트라하이드로푸란, 옥세타닐, 아제티딜, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 벤즈아자펜, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도 (예를 들어, C(O), S(O), C(S), 또는 S(O)2, 등)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 구현예에, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 헤테로사이클로알킬의 정의 내에 사이클로알킬 고리, 예를 들어, 피페리딘, 모폴린, 아제핀, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체에 융합된(즉, 그것과의 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티가 또한 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에, 헤테로사이클로알킬기는 모폴린 고리, 피롤리딘 고리, 피페라진 고리, 피페리딘 고리, 디하이드로피란 고리, 테트라하이드로피란 고리, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘 고리, 또는 테트라하이드로푸란 고리이다. 특정 구현예에, 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 10 고리-형성 원자를 갖는 단환형 또는 이환형 비-방향족 고리 또는 고리계이고, 여기서 1 내지 4 고리-형성 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 상기 고리 멤버로서의 N 및 S 각각은 선택적으로 산화되고, 탄소 고리 멤버는 카보닐에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 그리고 헤테로사이클로알킬기는 5-6 원 헤테로아릴 또는 페닐 고리에 선택적으로 융합될 수 있고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴 고리는 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 멤버를 가질 수 있다. 또 다른 구현예에, 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 6 고리-형성 원자를 갖는 단환형 비-방향족 고리 또는 고리계이고, 여기서 1 내지 2개의 고리-형성 원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 여기서 상기 고리 멤버로서의 N 및 S 각각은 선택적으로 산화되고, 상기 탄소 고리 멤버는 카보닐에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 그리고 상기 헤테로사이클로알킬기는 5-6 원 헤테로아릴 또는 페닐 고리에 선택적으로 융합될 수 있고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴 고리는 N, S, 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 멤버를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 10-원 헤테로사이클로알킬기는 7,8-디하이드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온이다. 일부 구현예에서, 6-원 헤테로사이클로알킬기는 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 구현예에, (예를 들어, 변수 CyA1, CyA2, CyA3, CyC 등에서) 본 명세서에서 사용된 바와 같은 아릴기 (예를 들어, 페닐), 헤테로아릴기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 사이클로알킬기는 말단기 또는 내부 그룹 (예를 들어, 2가 링커)일 수 있다. 일부 구현예에서, 용어들 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알킬 및 그것의 상응하는 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로r사이클로알킬렌 및 사이클로알킬렌 용어들은 상호교환적으로 사용된다. 숙련가는, 그와 같은 기가 상기 구조를 기반으로 하는 말단 치환체 또는 링커, 본 명세서에 기재된 치환체, 및 그와 같은 용어가 나타내는 문맥인 지를 쉽게 인식한다. 예를 들어, 개시내용이 치환 패턴에 따라 변수 예컨대 CyA2의 정의에서 페닐을 열거할지라도, 본 개시내용은 또한 페닐렌 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 사이클로알킬-Co-p 알킬렌"는 식 -알킬렌-사이클로알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 사이클로알킬기는 n 내지 m개의 고리 멤버를 가지며, 알킬렌 기는 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 헤테로사이클로알킬-Co-p 알킬렌"는 식 -알킬렌-헤테로사이클로알킬의 기를 지칭하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기는 n 내지 m개의 고리 멤버를 가지며, 알킬렌 기는 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "페닐-Co-p 알킬렌"는 식 -알킬렌-페닐의 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬렌 기는 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 아릴-Co-p 알킬렌"는 식 -알킬렌-아릴의 기를 지칭하고, 여기서 상기 아릴기는 n 내지 m개의 고리 멤버를 가지며, 알킬렌 기는 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "Cn-m 헤테로아릴-Co-p 알킬렌"는 식 -알킬렌-헤테로아릴의 기를 지칭하고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 n 내지 m개의 고리 멤버를 가지며, 알킬렌 기는 o 내지 p개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는, 탄소 (예를 들어, C=O)에 부착되거나, 또는 설폭사이드 또는 설폰 기를 형성하는 헤테로원자에 부착될 때 카보닐기를 형성하는 2가 치환체로서 산소 원자를 지칭한다.
특정 위치에서, 정의 또는 구현예는 특정 고리 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 원자의 원자가를 초과하지 않는다면, 이들 고리는 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 반면, 피리딘-3-일 고리는 3-위치에 부착된다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭(예를 들어., 하나 이상의 입체 중심을 갖는)일 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체는 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라 세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 라세미 혼합물의 분리 또는 입체 선택적 합성에 의한 것과 같이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C = N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체는 본원에서 고려된다. 본 개시의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성체가 기재되어 있으며 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 (R) - 입체형상을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)- 입체형상을 갖는다.
혼합물의 라세미 혼합물의 분해는 당업계에 공지된 많은 방법 중 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 실시예 방법은 광학 활성 염 형성 유기산인 키랄 분해 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분해제는, 예를 들면, 타르타르산 형태, 디아세틸 산, 디벤조일 타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태와 같은 광학적으로 활성 산, 또는 -캄파 술폰산과 같은 다양한 광학적으로 활성 캄포설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 -메틸벤질아민(예를 들어., S 및 R 형태, 또는 부분 입체 이성질체적으로 순수한 형태)의 입체 이성질체적으로 순수한 형태, 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N- 메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 포함한다.
라세미체 혼합물의 분해는 광학 활성 분할제를 충전한 칼럼 상에 용출함으로써 수행될 수 있다(예를 들어., 디니트로벤조일페닐글리신). 적합한 용출 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 제공되는 화합물은 또한 호변 이성체 형태를 포함한다. 호변 이성체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 인접한 이중 결합과의 단일 결합의 교환으로부터 기인한다. 호변 이성체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성체 양성자화 상태인 양성자성 호변 이성체를 포함한다. 실시예 양성자성 호변 이성체는 케톤-에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍 락탐 - 락팀 쌍, 이민 쌍, 및 환상 형태를 포함하고, 여기서 양성자는 헤테로시클릭 시스템의 2개 또는 그 이상의 위치를 차지할 수 있고, 예를 들어, 1H- 및 -3H-이미다졸, 1H- 2H-및 4H- 1,2,4- 트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌 및 1H- 및 2H- 피라졸을 차지할 수 있다. 호변 이성체 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 평형 상태 또는 입체적으로 고정될 수 있다.
모든 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 물질과 함께 발견되거나 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물의 제조는 예를 들어, 산 부가 염과 같은 염 형태의 원하는 반응 또는 형성의 촉매에 영향을 미치는 산 또는 염기의 첨가를 수반할 수 있다.
실시예 산은 무기산 또는 유기산일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만 강산 및 약산을 포함한다. 일부 실시예 산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, p-톨루엔 술폰산, 4- 니트로벤조산, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, 트리플루오로 아세트산 및 질산을 포함한다. 일부 약산은 아세트산, 프로피온산, 부 탄산, 벤조산, 타르타르산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
실시예 염기는 수산화리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 리튬, 탄산나트륨, 탄산 칼륨 및 중탄산 나트륨을 포함한다. 일부 실시예 강염기는 수산화물, 알콕시드, 금속 아미드, 금속 수소화물, 금속 디알킬아미드 및 아릴아민을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 알콕사이드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고; 금속 아미드는 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하고; 금속 수소화물은 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 및 수소화 리튬을 포함하고; 금속 디알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 테르트-부틸, 트리메틸실릴 및 시클로헥실 치환된 아미드의 리튬, 나트륨, 및 칼륨 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다.실질적인 분리는 적어도 약 50 %, 적어도 약 60 %, 적어도 약 70 %, 적어도 약 80 %, 적어도 약 90 %, 적어도 약 95 %, 적어도 약 97 %, 또는 약 99 중량 % 이상의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함할 수 있다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위 원소는 삼중 수소와 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비 천연 풍부 원자의 동위 원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본원의 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 둘 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 중수소 원자를 포함한다. 유기 화합물에 동위 원소를 포함시키는 합성 방법은 당 업계에 공지되어 있다.
중수소와 같은 더 무거운 동위 원소로 대체함으로써, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 투여량 요구량과 같은 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. (A.Kerekes 등. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R.Xu 등. J. Label Compd.방사성 물질. 2015, 58, 308-312).
본원에 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 동위 원소를 포함하는 것을 의미한다.하나의 특정 호변 이성질체 형태로서 이름 또는 구조체에 의해 확인된 본원의 화합물은 달리 명시하지 않는 한 다른 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 "약학적으로 허용 가능한"이라는 문구는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하고, 합리적인 유익/유해 비율과 비례하는 것을 의미하도록 본원에서 이용된다.
본원은 또한 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 존재하는 산 또는 염기 부분을 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 실시예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실 산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 비 독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이들의 혼합물 중 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(ACN) 과 같은 비 수성 매질이 바람직하다. 적합한 염 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에 기술되어 있으며, 이들 각각은 전체가 본원에 참고로 인용된다.
다음과 같은 약어가 본원에 사용될 수 있다:AcOH (아세트산); Ac2O (아세트 무수화물); aq.(수용성); atm.(대기(들)); Boc (t-부톡시카르보닐); br (넓은); Cbz (카르복실벤질); calc.(계산된); d (이중항); dd (이중항의 이중항); DCM (디클로로메탄); DEAD (디에틸아조디카르복실레이트); DIAD (N,N'-디이소프로필 아지도디카르복실레이트); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMF (N,N-디메틸포름아미드); Et (에틸); EtOAc (에틸 아세테이트); g (그램(들)); h (시간(들)); HATU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포르페이트); HCl (염산); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); Hz (헤르쯔); J (결합 상수); LCMS (액체 크로마토그래프 - 질량 분광분석법); m (다중항); M (몰); mCPBA (3-클로로퍼옥시벤조산); MgSO4 (황산 마그네슘); MS (질량 분광분석법); Me (메틸); MeCN (아세토니트릴); MeOH (메탄올); mg (밀리그램(들)); min.(분(들)); mL (밀리리터(들)); mmol (밀리몰(들)); N (정상); NaHCO3 (중탄산 나트륨); NaOH (수산화 나트륨); Na2SO4 (황산나트륨); NH4Cl (암모늄 염화물); NH4OH (암모늄 수산화물); nM (나노몰); NMR (핵자기 공명 분광법); OTf (트리플루오로메탄설포네이트); Pd (팔라듐); Ph (페닐); pM (피코몰); PMB (파라-메톡시벤질), POCl3 (포스포릴 염화물); RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피); s (단일항); t (삼중항 또는 3차); TBS (테르트-부틸디메틸실릴); 테르트 (3차); tt (삼중항의 삼중항); t-Bu (테르트-부틸); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테르라하이드로푸란); μg (마이크로그램(들)); μL (마이크로리터(들)); μM (마이크로몰); wt% (중량%).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관 내, 생체 외 또는 생체 내 인 세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 생체 외 세포는 포유 동물과 같은 유기체로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 구현예에서, 시험관 내 세포는 세포 배양에서 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 시험관 내 세포는 포유 동물과 같은 유기체에 존재하는 세포이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉"은 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템에서 지시된 잔기를 함께 결합시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, TAM 키나제를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는 것"은 TAM을 갖는 개인 또는 환자(예를 들어, 인간)에게 본 개시의 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어, 본 개시의 화합물을 TAM 키나제가 함유된 세포질 또는 정제된 제제를 함유한 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상호 교환적으로 사용되는 용어 "개체"또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 쥐, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간이다.
본원에 사용된 "치료 유효량"이라는 문구는 연구자, 수의사, 의학자 또는 다른 임상의가 가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질병을 억제하는 것; 예를 들면, 개인의 질병, 증상 또는 장애를 저해하는 자(즉 병리 및/또는 증상의 추가 발현을 정지)가 발생하거나 질병, 증상 또는 질병의 병상 또는 징후를 표시, 또는 2) 질병을 개선하는 것; 예를 들어 병, 상태 또는 장애(즉, 병리학 및/또는 증상의 역전)의 병리학 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질병, 상태 또는 장애를 개선시키는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질병을 예방하는 것을 의미한다; 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉽지만 질병의 병리학 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질병, 상태 또는 장애를 예방하는 방법을 제공한다.
합성
이의 염을 포함하여, 본원에서 제공된 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 다양한 가능한 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도에서 용매의 비등 온도까지 범위일 수 있는 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비 반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물의 제조는 다양한 화학 그룹 보호 및 탈 보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈 보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 TW에서 발견될 수 있다. Greene 및 P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd.Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), 이것은 그 전체가 본원에서 참고용으로병합된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도법 (예를 들어, UV-가시), 또는 질량 분광 분석법과 같은 스펙트로스코픽 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)와 같은 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "대기 온도", "실온" 및 " 실온 "과 같은 표현은 당해 기술 분야에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어 반응 온도, 즉 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도와 같은 반응이 수행되는 방의 온도에 대한 반응 온도를 지칭한다.
본원에 개시된 화합물은 문헌에 공지된 예비 경로 및 다양한 가능한 합성 경로에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 본원의 화합물을 제조하기 위한 실시예 합성 방법은 하기 반응식 1에 제시되어 있다.
본원에서 제공된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도에서 용매의 비등 온도까지 범위일 수 있는 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비 반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본원에서 제공된 화합물의 제조는 다양한 화학 그룹 보호 및 탈 보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈 보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 TW에서 발견될 수 있다. Greene 및 P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd.Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), 이것은 그 전체가 본원에서 참고용으로병합된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도법 (예를 들어, UV-가시), 또는 질량 분광 분석법과 같은 스펙트로스코픽 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)와 같은 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "대기 온도", "실온" 및 " 실온 "과 같은 표현은 당해 기술 분야에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어 반응 온도, 즉 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도와 같은 반응이 수행되는 방의 온도에 대한 반응 온도를 지칭한다.
본원에 개시된 화합물은 문헌에 공지된 예비 경로에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 화합물(i)은 브롬화물(i- a)과 보론 산 에스테르 또는 산(i- b)의 표준 스즈키 결합(suzuki coupling)에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R1은 알케닐렌 작용기를 함유한다. 탄소 또는 다른 적합한 촉매상에서 Pd를 사용하여 R1 기의 촉매 수소화는 R1이 알킬렌 작용기를 함유하는 화합물(ii)을 제공할 수 있다. 예를 들어 NBS를 사용하는 화합물(ii)의 선택적 브롬화는 브롬화물(iii)을 생성하고, 이를 예를 들어,표준 스즈키 결합 조건하에 보론 산 에스테르 또는 산(iv)으로 직접 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 브로마이드(iii)와 보론 산 에스테르 또는 산(v)의 스즈키 결합을 통해 생성된 아민(vi)와 카르복실산(vii)의 반응 및 적합한 결합 시약, 예컨대 HATU 또는 BOP와 같은 적합한 결합 시약을 통해 조제될 수 있다.
반응식 1
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세히 기술될 것이다. 하기 실시예는 설명의 목적을 위해 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변경 또는 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 예의 화합물은 하기 기술된 바와 같이 TAM 키나제의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
제조된 화합물 중 일부의 예비 LC-MS 정제는 Waters 질량 분광 시스템에서 수행하였다. 이 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예를 들어, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K을 참조.Blom, J. Combi.Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K.Blom, R.Sparks, J. Doughty, G.Everlof, T.Haque, A.Combs, J. Combi.Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization", K.Blom, B.Glass, R.Sparks, A.Combs, J. Combi.Chem., 6, 874-883 (2004). 분리된 화합물은 일반적으로 다음 조건 하에서 순도 검사를 위해 분석 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)을 겪었다. 기구; Agilent 1100 series, LC/MSD, 컬럼:Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 버퍼: 이동 상 A:물 및 이동 상 B에서 0.025% TFA: 아세토니트릴; 2.0 mL/분의 흐름율로 3분에 B의 구배 2% 내지 80%.
또한, 제조된 화합물 중 일부는 MS 검출기 또는 역상 고속 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 실시예에서 지시된 바와 같이 제조 규모로 분리되었다. 일반적인 예비 역상 고속 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제:Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동 상 A로 배출된다:물 및 이동 상 B에서 0.1% TFA (트리플루오로아세트산): 아세토니트릴; 흐름율은30 mL/분이고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같이 화학물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화되었다["분취 LCMS 정제를 참조:Improved Compound Specific Method Optimization", K.Blom, B.Glass, R.Sparks, A.Combs, J. Comb.Chem., 6, 874-883 (2004)].일반적으로, 30 x 100 mm 컬럼과 함께 사용된 유속은 60 mL / min이었다.
pH = 10 정제:Waters XBridge C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동 상 A로배출된다:물 및 이동 상 B에서 0.15% NH4OH: 아세토니트릴; 흐름율은 30 mL/분이고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같이 화학물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화되었다["분취 LCMS 정제를 참조:Improved Compound Specific Method Optimization", K.Blom, B.Glass, R.Sparks, A.Combs, J. Comb.Chem., 6, 874-883 (2004)].일반적으로, 30 x 100 mm 컬럼에서 사용된 유속은 60 mL / min이었다.
TAM 키나제
수용체 티로신 키나제(Receptor tyrosine kinases, RTKs)는 세포 외 환경에서 세포질 및 핵으로 신호를 전달하여 생존, 성장, 증식, 분화, 부착 및 이동과 같은 세포 사건을 조절하는 세포 표면 단백질이다. 모든 RTK는 세포 외 리간드 결합 도메인 및 세포질 단백질 티로신 키나제 도메인을 포함한다. 리간드 결합은 RTK의 이량체화를 유도하며, 이것은 세포질의 활성화를 유발하고, 키나제 및 하류 신호 전달 경로를 개시한다. RTK는 서열 유사성에 기초하여 별개의 하위 패밀리로 분류될 수 있다. TAM 서브 패밀리는 Tyro3, AXL 및 Mer를 포함하는 3개의 RTK로 구성된다(Graham 등, 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785; and Linger 등, 2008, Oncogene 32, 3420-3431). TAM 키나제는 2개의 면역 글로블린 유사 도메인 및 2개의 피브로넥틴 타입 III 도메인으로 구성된 세포 외 리간드 결합 도메인을 특징으로 한다. 성장 억제 특이 6 (GAS6)과 단백질 S ( ProS )의 두가지 리간드는 TAM 키나제에 대해 확인되었다.GAS6는 3개의 TAM 키나제 모두에 결합하고 활성화할 수 있는 반면, ProS는 MER 및 TYRO3에 대한 리간드이다(Graham 등, 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785).
TAM 키나제는 많은 암에서 과발현되며, 종양의 개시 및 유지에 중요한 역할을 한다; 따라서 TAM 저해는 발암성 RTK의 또 다른 부류를 표적으로 하는 매력적인 접근법이다( Graham 등, 2014, Nature reviews Cancer 14, 769-785 및 Linger 등, 2008, Oncogene 32, 3420-3431).
Axl은 원래 만성 골수성 백혈병 환자의 DNA로부터 형질 전환 유전자로 확인되었다(O'Bryan 등, 1991, Molecular 및 cellular biology 11, 5016-5031). GAS6은 Axl에 결합하고 이어서 Axl 티로신 키나제 의자가 인산화 및 활성화를 유도한다. Axl은 PI3K-Akt, Raf - MAPK, PLC-PKC( Feneyrolles 등, 2014, Molecular cancer therapeutics 13, 2141-2148, Linger 등, 2008, Oncogene32, 3420-3431)를 포함한 몇 가지 하류 신호 전달 경로를 활성화시킨다. AXL은 폐암, 전립선 암, 결장암, 유방암, 흑색 종 및 신 세포 암종과 같은 다양한 악성 종양에서 과발현되거나 증폭된다(Linger 등, 2008, Oncogene 32, 3420-3431). AXL의 과발현은 나쁜 예후와 관련이 있다(Linger 등, 2008, Oncogene 32, 3420-3431). 결과적으로, AXL 활성화는 암세포 생존, 증식, 혈관 신생, 전이 및 화학 요법 및 표적 치료에 대한 내성을 촉진시킨다. AXL 녹다운(knockdown) 또는 AXL 항체는 생체 외에서 유방암 및 NSCLC 암의 이동을 억제할 수 있으며, 이종 이식 종양 모델에서 종양 성장을 차단한다(Li 등, 2009, Oncogene 28, 3442-3455). 췌장암 세포에서, AXL의 억제는 세포 증식과 생존을 감소시켰다(Koorstra 등, 2009, Cancer biology & therapy 8, 618-626). 전립선 암에서, AXL 억제는 세포 이동, 침습 및 증식을 감소시켰다(Tai 등, 2008, Oncogene 27, 4044-4055). 또한, AXL 과발현 또는 증폭은 폐암 세포에 의한 EGFR 억제제에 대한 내성의 주요 메커니즘이며, AXL 억제는 저항성을 역전시킬 수 있다(Zhang 등, 2012, Nature genetics 44, 852-860).
Mer는 원래 림프아구양 발현 라이브러리(Graham 등, 1995, Oncogene 10, 2349-2359)에서 포스포-단백질로 확인되었다. Gas6와 ProS는 둘 모두 메르에 결합될 수 있고, 메르 키나제의 인산화 및 활성화를 유도할 수 있다(Lew 등, 2014. eLife, 3 : e03385). Axl과 마찬가지로, Mer 활성화는 또한 PI3K-Akt 및 Raf -MAPK를 포함하는 다운 스트림 신호 전달 경로를 전달한다(Linger 등, 2008,Oncogene 32, 3420-3431). MER은 다발성 골수종, 위암, 전립선 암, 유방암, 흑색 종 및 횡문근 육종을 포함한 많은 암에서 과다 발현된다(Linger 등, 2008, Oncogene 32, 3420-3431)(Waizenegger 등, 2014, Leukemia, 1-9). MER 녹다운은 시험 관내 및 이종 이식 모델에서 다발성 골수종 세포의 성장을 억제한다). 급성 골수성 백혈병에서 마우스 모델에서 MER 녹다운이 세포 사멸을 유도하고 식민지 형성이 감소하며 생존율이 증가했다(Lee-Sherick 등, 2013, Oncogene 32, 5359-5368). MER 억제는 NSCLC에서 세포 사멸을 증가시키고, 콜로니 형성을 감소시키며, 화학 감수성을 증가시키고, 종양 성장을 감소시킨다(Linger 등, 2013, Oncogene 32, 3420-3431). 유사한 효과가 흑색종(Schlegel 등, 2013) 및 흑 모세포종(Wang 등, 2013, Oncogene 32, 872-882)의 MER 최저치에서도 관찰된다.
Tyro3는 원래 PCR 기반의 복제 연구를 통해 확인되었다(Lai 및 Lemke, 1991, Neuron 6, 691-704). 두 리간드인 GAS6과 ProS는 Tyro3에 결합하여 Tyro3를 활성화시킬 수 있다. TYRO3는 또한 암의 증식과 증식에 중요한 역할을 한다. TYRO3은 흑색종 세포에서 과다 발현되며 TYRO3의 녹다운은 이 세포에서 세포 사멸을 유도한다(Demarest 등, 2013, Biochemistry 52, 3102-3118).
변형 종양 유전자로서의 역할 외에도, TAM 키나제는 잠재적인 면역 종양 표적으로 떠오르고 있다. 암 환자에서 관찰된 면역 검사점 봉쇄에 대한 지속성 임상 반응은 면역계가 종양 발병 및 유지에 결정적인 역할을 한다는 것을 분명히 나타낸다. 암세포의 유전적 돌연변이는 면역 세포가 정상적인 암세포와 종양 세포를 구별하는데 사용할 수있는 다양한 항원을 제공할 수 있다. 그러나 암 세포는 숙주 면역 감시를 회피하기 위해 여러 가지 기전을 발전시켰다. 실제로, 인간 암의 한 특징은 면역 파괴를 피할 수 있는 능력이다. 암세포는 M2 종양 관련 대식 세포, 골수 양성 억제 세포 (MDSC) 및 조절 T 세포의 형성을 촉진하여 면역 억제 미세 환경을 유도할 수 있다. 암세포는 또한 PD-L1과 같은 높은 수준의 면역 검사 점 단백질을 생성하여 T 세포의 아네르기 또는 고갈을 유도할 수 있다. 이제는 종양이 면역 저항의 주요 기전으로 특정 면역 검사 점 경로를 공동으로 선택한다는 것이 분명하다(Pardoll, 2012, Cancer 12, 252-264). 항체와 함께 T 세포 기능의 이러한 음성 조절자를 길항하는 것은 진행성 흑색 종, 비소 세포 폐 및 방광암을 포함한 다수의 악성 종양의 임상 시험에서 현저한 효능을 보였다. 이러한 치료법이 고무적인 결과를 보여주었지만, 모든 환자가 다른 면역 억제 경로가 중요할 수 있다는 것을 암시하는 항 종양 반응을 나타내지는 않는다.
TAM 키나제는 종양 환경에서 면역 활성화를 위한 체크 포인트로서 기능하는 것으로 나타났다. 모든 TAM 키나제는 NK 세포에서 발현되고, TAM 키나제는 NK 세포의 항 종양 활성을 억제한다. 소분자 TAM 억제제인 LDC1267은 NK 세포를 활성화시키고 다른 조직학을 가진 종양 모델에서 전이를 차단한다(Paolino 등, 2014, Nature 507, 508-512). 또한, MER 키나제는 IL10 및 IL4와 같은 면역 억제 성 사이토 카인의 분비 증가 및 IL12와 같은 면역 활성화 사이토 카인의 생성 감소를 통해 종양 관련 대 식세포의 활성을 촉진한다(Cook 등, 2013, The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242). MER 억제는 이 효과를 역전시키는 것으로 나타났다. 그 결과, MER 녹아웃 마우스는 PyVmT 종양 형성에 저항성이 있다 (Cook 등, 2013, The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242). 면역 반응에 TAM 키나제의 역할은 또한 녹아웃 마우스 연구에 의해 지원된다. TAM 트리플 녹아웃 마우스(TKO)는 실행 가능하다. 그러나, 이 마우스는 비장 및 림프절의 확대 및 자가 항체 생성, 발바닥과 관절 부종, 피부 병변 및 전신성 홍 반성 루푸스를 포함한 자가 면역 질환의 징후를 나타냈다(Lu and Lemke, 2001, Science 293, 306-311). 이것은 CTLA4 및 PD-1과 같은 승인된 면역 종양 표적에 대한 녹아웃 표현형과 일치한다. CTLA-4와 PD-1 녹아웃 마우스, 둘 모두자가 면역 질환의 징후를 보였으며 이 마우스들은 출생 후 몇 주 이내에 사망한다(Chambers 등, 1997, Immunity 7, 885-895; and Nishimura 등, 2001, Science 291, 319-322).
TAM 억제는 신생 세포에 대한 직접적인 활성뿐만 아니라 항암 면역 반응을 활성화시킬 것이다. 따라서 TAM 억제제는 단일 약제로서의 암 치료에 대한 매력적인 접근법이다. 또한, TAM 억제제는 클리닉에서 최대한의 효능을 얻기 위해 다른 표적 치료제, 화학 요법, 방사선 또는 면역 치료제와 함께 사용될 수 있다.
사용 방법
본 개시내용의 화합물은 TAM 키나제의 활성을 조절 또는 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물의 억제 양을 세포, 개체, 또는 환자에게 투여함으로써 세포에서 또는 키나제의 억제가 필요한 개체 또는 환자에서 TAM 키나제의 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 키나제 중 하나 이상보다 TAM 키나제에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 키나제보다 TAM 키나제에 대해 선택적이다. 일부 구현예에, 선택도는 2-배 이상, 3-배 이상, 5-배 이상, 10-배 이상, 25-배 이상, 50-배 이상, 또는 100-배 또는 그 초과이다.
본 발명의 화합물은 AXL, MER 및 TYRO3 중 하나 이상을 억제할 수 있다. 일부 구현예에서 본 화합물은 또 다른 것보다 하나의 TAM 키나제에 대해 선택적이다 또 다른."선택적"은, 상기 화합물이, 참조 효소, 예컨대 또 다른 TAM 키나제와 비교하여 더 큰 친화도 또는 효력, 각각으로 TAM 키나제에 결합하거나 그것을 억제하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 화합물은 MER 및 TYRO3보다 AXL에 대해, AXL 및 TYRO3보다 MER에 대해, 또는 TYRO3보다 AXL 및 MER에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 모든 TAM 패밀리 일원 (예를 들어, AXL, MER 및 TYRO3)를 억제한다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 TYRO3 및 다른 키나제보다 AXL 및 MER에 대해 선택적일 수 있다. 일부 구현예에서, AXL 및 MER 키나제를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 AXL 및 MER 키나제를 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
TAM 키나제 억제제로서, 본 개시내용의 화합물은 TAM 키나제의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에 유용하다. TAM 키나제를 억제하는 화합물은 특히 혈관신생을 억제하여, 종양에서 성장을 예방하거나 또는 세포자멸사를 유도하는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서 상기 화합물은 증식성 장애 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 증명될 것으로 기재된다. 특히, 수용체 티로신 키나제의 활성화 돌연변이체를 갖는 종양 또는 수용체 티로신 키나제의 상향조절는 억제제에 대해 특히 감수성이 있을 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 환자에서 TAM 키나제에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료에 유용하다. 암의 예는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 소장의 암, 결장암, 직장암, 항문의 암, 자궁내막 암, 위암, 두경부 암 (예를 들어, 후두, 하인두, 비인두, 구인두, 입술, 및 입의 암), 신장암, 간암 (예를 들어, 간세포 암종, 담관세포 암종), 폐암 (예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐 암종, 소세포 및 비-소세포 암종, 기관지 암종, 기관지 선종, 흉막폐 모세포종), 난소암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 식도암, 담낭암, 췌장암 (예를 들어 외분비 췌장 암종), 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 피부암 (예를 들어, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 머켈 세포 피부암), 및 뇌암 (예를 들어, 별아교세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종, 신경-외배엽성 종양, 송과체 종양)을 포함한다.
본 개시내용의 화합물로 치료가능한 다른 암은 골암, 안구내 암, 부인과 암, 내분비계의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 뇌하수체 암, 삼중-음성 유방암 (TNBC) 및 석면에 의해 유도될 것을 포함하는 환경적 유도 암을 포함한다.
암의 추가 예는 조혈 악성종양 예컨대 백혈병 또는 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 골수증식성 신생물 (예를 들어, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 1차 골수섬유증), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모발 세포 림프종, 만성 골수성 림프종, 급성 림프아구성 림프종, AIDS-관련된 림프종, 및 버킷 림프종을 포함한다.
본 개시내용의 화합물로 치료가능한 다른 암은 눈의 종양, 교모세포종, 흑색종, 횡문육종, 림프육종, 및 골육종을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 종양 전이의 억제에서 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료가능한 질환 및 징후는, 비제한적으로 혈액 암, 육종, 폐암, 위장 암, 비뇨생식관 암, 간암, 골암, 신경계 암, 부인과 암, 및 피부암을 포함한다.
예시적인 혈액 암은 림프종 및 백혈병 예컨대 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 림프종 (MZL), 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 난치성 NHL 포함), 여포성 림프종 (FL), 호지킨 림프종, 림프아구성 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들어, 1차 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET)), 골수이형성증 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프아구성 림프종 (T-ALL), 다발성 골수종, 피부 T-세포 림프종, 주변 T-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모발 세포 림프종, 만성 골수성 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 맥관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문육종, 섬유종, 지방종, 과오종, 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비-소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암, 기관지 암종 (편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골성 과오종, 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장 암은 식도의 암 (편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장의 암 (관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장의 암 (선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장의 암 (선암종, 관형 샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종), 결장직장암 및 담도암.
예시적인 비뇨생식관 암은 신장 (선암종, 윌름스 종양 [신아세포종], 신장 세포 암종), 방광 및 요도 (편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 요상피 암종), 전립선 (선암종, 육종), 및 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이질 세포 암종, 섬유종, 섬유선암종, 샘종 종양, 지방종)의 암을 포함한다.
예시적인 간암은 간종양 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 맥관육종, 간세포 샘종, 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유질 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골성 외골종증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사 섬유종, 골모양 골종, 및 거대세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골의 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 골염 변형성), 수막 (수막종, 수막육종, 교종증), 뇌의 암 (별아교세포종, 수모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 (송과체종), 교모세포종, 다형상 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수의 암 (신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종), 뿐만 아니라 신경교세포종, 레미트-두클로스 질환, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종 및 척추 종양을 포함한다.
예시적인 부인과 암은 자궁 (자궁내막암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 형성이상), 난소 (난소 암종 (장액 낭샘암종, 점액성 낭샘암종, 미분류된 암종), 과립 난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소고환종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질의 암 (맑은 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도형 육종 (배아 횡문근육종), 및 나팔관 (암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 머켈 세포 피부암, 몰 형성이상 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 및 켈로이드를 포함한다.
예시적인 두경부 암은 교모세포종, 흑색종, 횡문육종, 림프육종, 골육종, 편평상피 세포 암종, 선암종, 구강암, 후두 암, 비인두 암, 비강 및 부비강암, 갑상선 및 부갑상선암을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 환자에서 간세포 암종을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 화합물들, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 화합물들을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 환자에서 횡문근육종, 식도암, 유방암, 또는 두경부의 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 화합물들, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 화합물들을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 암은 간세포 암, 유방암, 방광 암, 결장직장암, 흑색종, 중피종, 폐암, 전립선암, 췌장암, 고환 암, 갑상선암, 편평상피 세포 암종, 교모세포종, 신경교세포종, 자궁 암, 및 횡문육종으로부터 선택된다.
표적화 TAM 수용체 티로신 키나제는 바이러스성 질환을 치료하기 위한 치료 접근법을 제공할 수 있다 (T Shibata, et.al. The Journal of Immunology, 2014, 192, 3569-3581). 본 개시내용은 감염 예컨대 바이러스성 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게, 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식들 중 임의의 것, 청구항들 중 임의의 것에 인용되고 본 명세서에서 기재된 화합물, 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 바이러스의예는, 비제한적으로, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 파필로마바이러스, 인플루엔자, A, B, C 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스 및 홍역 바이러스를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 야기하는 바이러스는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간염 (A, B, 또는 C), 헤르페스 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, 및 CMV, 엡슈타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스 (예를 들어:웨스트 나일, 뎅기열, 진드기 매개 뇌염, 황열병, 지카), 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기열 바이러스, 파필로마바이러스, 연성종양 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 혈전 형성을 치료하는 방법을 제공한다 (J.M.E.M.Cosemans et.al. J. of Thrombosis and Haemostasis 2010, 8, 1797-1808 and A.Angelillo-Scherrer et.al. J. Clin.Invest. 2008, 118, 583-596).
병용 요법
하나 이상의 추가의 약제 또는 치료 방법 예컨대, 예를 들어, 항-바이러스제, 화학치료제 또는 다른 항암제, 면역 인핸서, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법 (예를 들면, IL2, GM-CSF, etc.), 및/또는 티로신 키나제 억제제는 TAM-관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 본 명세서에서 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 화합물들과 함께 사용될 수 있다. 단일 투약 형태로 본 화합물과 조합될 수 있는 제제, 또는 제제는 별개 투약 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물와 함께 사용하기 위해 고려된 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 (NRTIs), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTIs), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 하기를 포함한다: 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (또한 소위 베타-L-D4C 및 명명된 베타-L-2', 3'-디클레옥시-5-플루오로-사이티덴); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 로데노신 (FddA). 전형적인 적합한 NNRTIs는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀라이드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬피나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘 프로젝트 번호 11607을 포함한다.
암을 치료하기 위해 본원의 화합물과 함께 사용되는 적합한 제제는 화학치료제, 표적화된 암 요법, 면역요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본원의 화합물은 유방암 및 다른 종양을 치료하기 위해 항-호르몬제와 함께 사용하는 것이 효과적일 수 있다. 적합한 그 예는 타목시펜 및 토레미펜을 비제한적으로 포함하는 항-에스트로겐 제제, 레트로졸, 아나스트로졸, 및 엑세메스탄을 비제한적으로 포함하는 방향화효소 억제제, 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어 메가스트롤 아세테이트), 및 에스트로겐 수용체 길항제 (예를 들어 풀베스트란트)이다. 전립선 및 다른 암의 치료를 위해 사용되는 적합한 항-호르몬 제제는 또한, 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 플루타미드, 바이칼루타마이드, 및 닐루타마이드를 비제한적으로 포함하는 항-안드로겐, 류프롤라이드, 오세렐린, 트립토렐린, 및 히스트렐린을 포함하는 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 유사헤, LHRH 길항제 (예를 들어 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제 (예를 들어 엔잘루타마이드) 및 안드로겐 생산을 억제하는 제제 (예를 들어 아비라테론)를 포함한다.
본 개시내용의 화합물는 특히 표적 요법에 대한 1차 또는 획득된 내성을 발달시킨 환자를 위해 막 수용체 키나제에 대한 다른 제제와 조합되거나 순차적으로 조합될 수 있다. 이들 치료제는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, PDGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, TrkB, TrkC, ROS, c-키트, 또는 Flt-3에 대한 그리고 암-관련된 융합 단백질 키나제 예컨대 Bcr-Abl 및 EML4-Alk에 대한 억제제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 억제제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, EGFR/Her2에 대한 억제제는 비제한적으로 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함한다. EGFR에 대한 항체는 비제한적으로 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함한다. c-Met의 억제제는 TAM 억제제 와 함께 사용될 수 있다. 이들은 오나르툼주맙, 티반트닙, 및 INC-280을 포함한다. FGFR에 대한 제제는 비제한적으로 AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, 루시타닙, 도비티닙, TAS-120, JNJ-42756493, 및 Debio1347을 포함한다. Trks에 대한 제제는 비제한적으로 LOXO-101 및 RXDX-101을 포함한다. Abl (또는 Bcr-Abl)에 대한 제제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 및 포나티닙을 포함하고, Alk (또는 EML4-ALK)에 대한 제제는 크리조티닙을 포함한다.
혈관신생 억제제는 TAM 억제제와 함께 일부 종양에서 유효할 수 있다. 이들은 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 키나제 억제제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료 단백질은 베바시주맙 및 아플리베르셉트를 포함한다. VEGFR 키나제의 억제제 및 다른 항-혈관신생 억제제는 비제한적으로 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙, 및 반데타닙을 포함한다.
세포내 신호전달 경로의 활성화는 암에서 빈번하고, 이들 경로의 성분을 표적화하는 제제는 효능을 향상시키고 내성을 감소시키기 위해 수용체 표적 치료제와 조합되었다. 본 개시내용의 화합물과 조합될 수있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 억제제, Raf-MAPK 경로의 억제제, JAK-STAT 경로의 억제제, Pim 키나제의 억제제, 및 단백질 차페론 및 세포 주기 진행의 억제제를 포함한다.
PI3 키나제에 대한 제제는 비제한적으로 필라랄리십, 이델랄리십, 부파를리십, 및 IPI-549를 포함한다. 일부 구현예에, PI3K 억제제는 PI3K 알파, PI3K 베타, PI3K 감마 또는 PI3K 델타에 대해 선택적이다. mTOR의 억제제 예컨대 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스, 및 에버롤리무스는 TAM 키나제 억제제 와 조합될 수 있다. 다른 적합한 예는 비제한적으로 베무라페닙 및 다브라페닙 (Raf 억제제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973 (MEK 억제제)를 포함한다. 하나 이상의 JAK의 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙), Hsp90 (예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존적 키나제 (예를 들어, 팔보시클립), PARP (예를 들어, 올라파립), 및 프로테아솜 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)는 또한 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있다. 일부 구현예에, JAK 억제제는 JAK2 및 JAK3보다 JAK1에 대해 선택적이다. Pim 키나제에 대한 재제는 비제한적으로 LGH447, INCB053914, 및 SGI-1776을 포함한다.
본 개시내용의 화합물와 함께 사용하기 위한 다른 적합한 제제는 화학요법 조합 예컨대 폐암 및 다른 고형 종양에서 사용된 백금계 이중 (시스플라틴 또는 카보플라틴 플러스 젬시타빈; 시스플라틴 또는 카보플라틴 플러스 도세탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 플러스 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 플러스 페메트렉세드) 또는 젬시타빈 플러스 파클리탁셀 결합된 입자 (Abraxane®)을 포함한다.
적합한 화학요법적 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 알킬화제 (비제한적으로, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함) 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드 (사이톡산TM), 이포스파마이드, 멜팔란, 클로르암부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카바진, 및 테모졸로마이드를 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 적합한 제제는, 다카바진 (DTIC)를, 선택적으로, 다른 화학요법 약물 예컨대 카무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴; DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 구성된 "다트머스 레지멘"; 시스플라틴, 빈블라스틴, 및 DTIC의 조합물; 또는 테모졸로마이드와 함께 포함한다. 본 명세서에 제공된 화합물은 또한, 사이토카인을 포함하는 면역요법 약물 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자 (TNF) 억제제와 조합될 수 있다.
적합한 화학요법적 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 항대사물질 (비제한적으로, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제 포함) 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법적 또는 다른 항암제는 추가로,, 예를 들어, 특정 천연 생성물 및 그것의 유도체 (예를 들어, 빈카 알카로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신) 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀 (TAXOLTM), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드를 포함한다.
다른 세포독성 약물는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파마이드, 이포사마이드, 및 드롤록사핀을 포함한다.
또한 세포독성 약물 예컨대 에피도필로톡신; 항신생물성 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물 예컨대 시스-플라틴 및 카보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자가 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴), 공동자극 분자 예컨대 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1에 대한 항체, 또는 사이토카인 (IL-10, TGF-β, 등)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 CSF1R 억제제 (PLX3397, LY3022855, 등) 및 CSF1R 항체 (IMC-CS4, RG7155, 등)을 포함한다.
다른 항암제는 하기를 포함한다: BET 억제제 (INCB054329, OTX015, CPI-0610, 등),LSD1 억제제 (GSK2979552, INCB059872, 등), HDAC 억제제 (파노비노스타트, 보리노스타트, 등), DNA 메틸 전달효소 억제제 (아자시티딘 및 데시타빈), 및 다른 후성유전적 모듈레이터.
다른 항암제는 Bcl2 억제제 ABT-199, 및 다른 Bcl-2 계열 단백질 억제제를 포함한다.
다른 항-여드름 제제는 TGF 베타 수용체 키나제 억제제 예컨대 LY2157299를 포함한다.
다른 항암제는 BTK 억제제 예컨대 이브루티닙을 포함한다.
다른 항암제는 베타 카테닌 경로 억제제, 노치 경로 억제제 및 헤지혹 경로 억제제를 포함한다.
다른 항암제는 키나제 관련된 세포 증식성 장애의 억제제를 포함한다. 이들 키나제는 비제한적으로 Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, 에프린 수용체 키나제, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk 및 SGK를 포함한다.
다른 항암제는 또한 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대한 면역 세포 이동을 차단하는 것들 예컨대 길항제를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역계를 확대하는 것들 예컨대 아쥬반트 또는 입양 T 세포 전이를 포함한다.
항-암 백신은 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
하나 이상의 추가의 면역 관문 억제제는 TAM-관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 억제제는 면역 관문 분자에 대한 억제제 예컨대 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137 (4-1BB로도 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 일부 구현예에, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극 체크포인트 분자이다. 일부 구현예에, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT, 및 VISTA로부터 선택된 억제성 체크포인트 분자 이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에, 면역 관문 분자의 억제제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 구현예에, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1, 예를 들어, 항-PD-1 단클론성 항체의 억제제이다. 일부 구현예에, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 (MK-3475로도 공지됨), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, 또는 AMP-224이다. 일부 구현예에, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 PDR001이다. 일부 구현예에, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 구현예에, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-L1, 예를 들어, 항-PD-L1 단클론성 항체의 억제제이다. 일부 구현예에, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (로도 공지된다 RG7446), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구현예에, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A (아테졸리주맙) 또는 MEDI4736 (더발루맙)이다.
일부 구현예에, 면역 관문 분자의 억제제는 CTLA-4, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체의 억제제이다. 일부 구현예에, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다.
일부 구현예에, 면역 관문 분자의 억제제는 LAG3, 예를 들어, 항-LAG3 항체의 억제제이다. 일부 구현예에, 항-LAG3 항체는 BMS-986016 또는 LAG525이다.
일부 구현예에, 면역 관문 분자의 억제제는 GITR, 예를 들어, 항-GITR 항체의 억제제이다. 일부 구현예에, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN01876 또는 MK-1248이다.
일부 구현예에, 면역 관문 분자의 억제제는 OX40, 예를 들어, 항-OX40 항체 또는 OX40L 융합 단백질의 억제제이다. 일부 구현예에, 항-OX40 항체는 MEDI0562, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 또는 LAG525이다. 일부 구현예에, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
일부 구현예에, 면역 관문 분자의 억제제는 CD20, 예를 들어, 항-CD20 항체의 억제제이다. 일부 구현예에, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
본 개시내용의 화합물은 can be 이중특이적 항체 와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGF-β 수용체를 표적으로한다.
본 개시내용의 화합물은 질환 예컨대 암의 치료를 위해 하나 이상의 제제와 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에, 제제는 알킬화제, 프로테아솜 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절 제제이다. 알킬화제의 예는 사이클로포스파마이드 (CY), 멜팔란 (MEL), 및 벤다무스틴을 포함한다. 일부 구현예에, 프로테아솜 억제제는 카르필조밉이다. 일부 구현예에, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (DEX)이다. 일부 구현예에, 면역조절 제제는 레날리도마이드 (LEN) 또는 포말리도마이드 (POM)이다.
본 개시내용의 화합물는 또 다른 면역원성 제제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩타이드, 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 인코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비-제한적인 예는 흑색종 항원, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나제의 펩타이드, 또는 사이토카인 GM-CSF을 발현시키기 위해 형질감염된 종양 세포의 펩타이드를 포함한다.
본 개시내용의 화합물 은 암의 치료를 위해 백신접종 프로토콜과 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에, 종양 세포는 GM-CSF를 발현시키기 위해 형질도입된다. 일부 구현예에서, 종양 백신은 인간 암과 연루된 바이러스 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)으로부터의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 종양 특이적 항원 예컨대 종양 조직 자체로부터 단리된 열충격 단백질과 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 은 강력한 항종양 반응을 활성화하기 위해 수지상 세포 면역화와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 종양 세포에 대한 Fc 알파 또는 Fc 감마 수용체-발현 효과기 세포를 표적으로 하는 이중특이적 거대환형 펩타이드 와 함께 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 호스드 면역 반응성을 활성화하는 거대환형 펩타이드 와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 아르기나제 억제제, 예를 들어 CB-1158 와 함께 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 조혈 기원의 다양한 종양을 치료하기 위해 골수 이식과 함께 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 은 단일 제제로서 또는 아픽사반, 다비가트란, 에독사반, 폰다파리넥스, 헤파린, 리바록사반, 및 와파린을 비제한적으로 포함하는 다른 항응고제와 함께 항응고제 로서 사용될 수 있다.
대부분의 이들 화학치료제의 안전하고 효과적인 투여의 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한, 그것의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 많은 화학치료제의 투여는 "Physicians' Desk Reference" (PDR, 예를 들면, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)에 기재되어 있고, 그것의 개시내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
제약 제형 및 제형
약제로서 사용되는 경우, 본원에서 제공되는 화합물은 본원에서 제공되는 화합물 또는 그의 약학 적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학 적으로 허용가능한 담체의 조합을 지칭하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에서 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 바람직한 지의 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(비강 내, 질 및 직장 전달을 포함한 안과 점막 포함), 폐(예를 들어, 분무기 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡수; 기관 내, 비내, 표피 및 경피 ), 안구, 경구 또는 비경구일 수 있다. 안구 전달하는 방법은 국소 투여(점안제), 결막, 눈 주위나 유리체 수술 배치 주사 또는 풍선 카테터를 삽입하여 또는 안과 도입 결막 낭.비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입을 포함하고; 또는 두개 내(intracranial), 예를 들어, 뇌척수 내 또는 뇌실 내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼러스 투여량의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프일 수 있다. 국소 투여용 제약 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 염기, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
또한, 본원은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어 캡슐, 사세, 종이 또는 다른 용기의 형태로 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠 지제, 사세, 카세트, 엘릭서, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질로서), 연고제, 최대 10 중량 %의 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말을 함유할 수 있다.
제제를 제조함에 있어서, 활성 성분을 제분하여 다른 성분과 혼합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공하도록 제분함으로써 조정될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 실시예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기 네이트, 트라가 칸트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제제는 또한 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁 제; 메틸 및 프로필 히드록시-벤조에이트 와 같은 보존제 ; 감미료; 및 향료를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
당해 조성물은 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 투약량은 활성 성분의 약 5 내지 약 100mg, 보다 통상적으로 약 10 내지 약 30mg을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유하는 인간 피험자 및 다른 포유 동물에 대한 단일 투약물로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미한다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 투여되는 화합물의 연령, 투여 경로 및 투여 경로를 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 통상 결정될 것이고, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등에 따라 다르다는 것이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분은 본 개시의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형 조성물을 형성하기 위해 약학적 부형제로 혼합된다. 이러한 예비-제제 조성물을 균질하게 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 유효하게 효과적인 단위 투여형으로 쉽게 세분될 수 있다. 이어서, 이러한 고체 예비-제형물을 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg의 본 개시의 활성 성분을 함유하는 전술한 유형의 단위 투여형으로 세분한다.
본 발명의 개시의 정제 또는 알약은 코팅을 하거나 달리 혼합하여 장기간 작용의 이점을 제공하는 복용 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 투약 성분에 대한 외피의 형태이다. 두 성분은 위장에서 붕괴에 저항하고 내부 구성 요소가 그대로 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 장용성 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트 와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 개시의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 및 식용 가능한 향미 제형을 포함하고, 참기름, 코코넛 유 또는 땅콩 유와 같은 오일뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 및 분말에서의 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 불활성 가스를 사용하여 혼합물을 분무할 수 있다.분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 인 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 대상, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등과 같은 투여 목적에 따라 달라질 것이다. 치료학적 적용에서, 조성물은 질병의 증상 및 그 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양의 질병으로 이미 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 투여량은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태와 같은 요인에 따라 치료되는 질환 상태뿐만 아니라 주치의의 판단에 의존할 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결 건조된 제제는 투여 전에 무균의 수성 담체와 결합될 수 있다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약학적 염의 형성을 초래할 것이라는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 개시의 화합물의 치료 용량은 예를 들어, 치료가 행해지는 특별한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 안전성, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학 조성물에서 본원에 제공된 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성 ) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 화합물은 약 0.1 내지 약 10 % w / v의 비경구 투여용 화합물을 함유하는 수성 생리학적 완충액 중에 제공될 수 있다. 일부 전형적인 투여량 범위는 약 1㎍ / kg 내지 약 1g / kg 체중 kg이다. 일부 구현예에서, 투여량 범위는 약 0.01 mg / kg 내지 약 100 mg / kg 체중 kg / 일이다. 투여량은 질병 또는 장애의 진행 유형 및 범위, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제제 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 생체 내 또는 동물 모델 테스트 시스템에서 유래한 용량-반응 곡선으로부터 추정할 수 있다.
본원에서 제공된 화합물은 항-바이러스 제제, 백신, 항체, 면역 증강제, 면역 억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 제제화될 수 있다.
표지 화합물 및 분석 방법
본 발명의 개시의 다른 양상은 이미징뿐만 아니라 분석에서도 유용할 수 있는 여기에 제공된 형광 염료, 스핀 라벨, 중금속 또는 방사성 표지된 화합물에 관한 것으로, 양쪽 모두 생체 내 및 시험관 내에서, 인간을 포함한 조직 표본에서 TAM 키나제의 위치를 국부화하고 정량하고, 표지된 화합물의 결합을 억제하여 TAM 키나제 리간드를 식별하기 위한 것이다. 따라서, 본 발명의 개시는 그러한 표지 화합물이 포함된 TAM 키나제 분석을 포함한다.
본 발명의 개시는 본 발명의 라벨이 지정된 동위원소의 화합물을 더 포함한다. "동위 원소적 (isotopically)" 또는 "방사성 표지된(radio-labeled)" 화합물은 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량을 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환된 본원에서 제공된 화합물(즉, 자연스럽게 발생하는)이다. 본 발명의의 본 개시의 화합물에 병합될 수 있는 적합한 방사선핵종은 2H (또한 중수소에 대해 D로서 기록됨), 3H (또한 삼중수소에 대해 T로서 기록됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 즉시 방사성 표지된 화합물에 포함된 방사성 핵종은 방사성 표지된 화합물의 특정 적용에 달려있다. 예를 들어, 생체 내 TAM 키나제 라벨링 및 경쟁 분석에서, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 또는 35S를 병합하는 화합물은 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사선 영상 응용 분야에서, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성 표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성 핵종을 포함하는 화합물이라는 것을 이해해야 한다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
유기 화합물에 방사성 동위 원소를 혼입시키는 합성 방법은 본원에 제공된 화합물에 적용 가능하며 당업계에 잘 알려져 있다.
본원에서 제공된 방사성 표지된 화합물은 화합물을 동정/평가하기 위한 스크리닝 분석에 사용될 수 있다. 일반적으로 새로 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 TAM 키나제에 대한 본 출원의 방사성 표지 화합물의 결합능을 감소시킬 수 있는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 시험 화합물이 TAM 키나제에 결합하기 위해 방사성 표지된 화합물과 경쟁하는 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 관련된다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함할 수 있다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위 원소는 삼중 수소와 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비 천연 풍부 원자의 동위 원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본원의 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 둘 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 중수소 원자를 포함한다. 유기 화합물에 동위 원소를 포함시키는 합성 방법은 당 업계에 공지되어 있다.
키트
본 발명의 개시는 TAM 관련 질환 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 기타 하나 이상의 질병을 포함하는 기타 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제 키트도 포함되고, 이것은 본원에 제공된 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 원한다면, 당업자에게 쉽게 명백한 바와 같이, 예를 들어, 하나 이상의 약제상 허용되는 담체, 추가 용기 등을 갖는 용기와 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분을 추가로 포함할 수 있다. 삽입부 또는 라벨로서 지령은 투여될 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분의 혼합에 대해 키트에 포함될 수도 있다.
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세히 기술될 것이다. 하기 실시예는 설명의 목적을 위해 제공되며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변경 또는 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 예의 화합물은 하기 기술된 바와 같이 TAM 키나제의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
제조된 화합물 중 일부의 예비 LC-MS 정제는 Waters 질량 분광 시스템에서 수행하였다. 이 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예를 들어, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K을 참조.Blom, J. Combi.Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K.Blom, R.Sparks, J. Doughty, G.Everlof, T.Haque, A.Combs, J. Combi.Chem., 5, 670 (2003); and "Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization", K.Blom, B.Glass, R.Sparks, A.Combs, J. Combi.Chem., 6, 874-883 (2004). 분리된 화합물은 일반적으로 다음 조건 하에서 순도 검사를 위해 분석 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)을 겪었다. 기구; Agilent 1100 series, LC/MSD, 컬럼:Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 버퍼: 이동 상 A:물 및 이동 상 B에서 0.025% TFA: 아세토니트릴; 2.0 mL/분의 흐름율로 3분에 B의 구배 2% 내지 80%.
또한, 제조된 화합물 중 일부는 MS 검출기 또는 역상 고속 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 실시예에서 지시된 바와 같이 제조 규모로 분리되었다. 일반적인 예비 역상 고속 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제:Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동 상 A로 배출된다:물 및 이동 상 B에서 0.1% TFA (트리플루오로아세트산): 아세토니트릴; 흐름율은30 mL/분이고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같이 화학물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화되었다["분취 LCMS 정제를 참조:Improved Compound Specific Method Optimization", K.Blom, B.Glass, R.Sparks, A.Combs, J. Comb.Chem., 6, 874-883 (2004)].일반적으로, 30 x 100 mm 컬럼과 함께 사용된 유속은 60 mL / min이었다.
pH = 10 정제:Waters XBridge C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동 상 A로배출된다:물 및 이동 상 B에서 0.15% NH4OH: 아세토니트릴; 흐름율은 30 mL/분이고, 분리 구배는 문헌에 기재된 바와 같이 화학물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화되었다["분취 LCMS 정제를 참조:Improved Compound Specific Method Optimization", K.Blom, B.Glass, R.Sparks, A.Combs, J. Comb.Chem., 6, 874-883 (2004)].일반적으로, 30 x 100 mm 컬럼에서 사용된 유속은 60 mL / min이었다.
실시예
실시예 1. N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
단계 1: N-[(2,6-디옥소사이클로헥실리덴)메틸]우레아
N,N-디메틸포름아미드 (1.73 mL 50 ℃에서)에 용해된 1,3-사이클로헥산디온 (Aldrich로부터, 500 mg, 4.46 mmol) 및 우레아 (268 mg, 4.46 mmol)의 혼합물에, 에틸 오르토포르메이트 (1.11 mL, 6.69 mmol) 및 아세트산 (8.9 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 90 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 농축하고, 결정화를 위해 rt에서 정치시켰다. 수득한 침전물을 진공으로 여과하고 케이크를 차가운 sec-BuOH로 세정하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (536 mg, 66%). C8H11N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 183.1. 실측치; 183.1.
단계 2: 메틸 2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트
　N-[(2,6-디옥소사이클로헥실리덴)메틸]우레아 (50 mg, 0.27 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (0.54 mL)에 용해시키고, 이어서 교반하면서 아세트산, 시아노메틸 에스테르 (35.4 mg, 0.36 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (61.6 mg, 0.55 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 용매의 여과 및 제거 후, 오일성 잔류물을 원하는 생성물로서 수득했다 (70 mg). 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용했다. C11H11O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 223.1. 실측치; 223.1.
단계 3: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (0.4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 메틸 2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트 (30 mg, 0.14 mmol)의 용액에 rt에서 p-플루오로아닐린 (15 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.18 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4.1 mg, 0.034 mmol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 추가 20시간 동안 교반했다. 여과 후, 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (12 mg, 28%). C17H15FNO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 316.1. 실측치; 316.1.
단계 4: 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산
메탄올 (0.10 mL) 중 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (5.0 mg, 0.016 mmol)의 용액에 물 (0.15 mL) 중 1.0 M 수산화나트륨을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 조물질을 HCl (1N)로 중화하고, EtOAc로 희석했다. EtOAc 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 세정했다. 조합된 유기층을 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 원하는 산 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C16H13FNO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 302.1. 실측치; 302.2.
단계 5: 7-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
밀봉된 플라스크에서 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (0.97 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (Aldrich로부터, 1.52 g, 9.86 mmol), 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (J & W Pharm Lab으로부터, 1.50 g, 7.04 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.7 mL, 21 mmol)의 혼합물을 교반하고 5분 동안 N2로 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (540 mg, 1.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 110 ℃에서 오일욕에서 60분 동안 가열하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 농축했다. 조물질을 Biotage 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (541 mg, 48%). C8H9N4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 161.1. 실측치; 161.1.
단계 6: 7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
메탄올 (30 mL) 중 7-비닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (1.00 g, 6.24 mmol)의 용액에 팔라듐 (1.33 g) (5% 탄소상 Pd)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 25 psi에서 2시간 동안 수소 Parr 진탕기 상에서 배치했다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C8H11N4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 163.1. 실측치; 163.1.
단계 7: 5-브로모-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (16 mL) 중 7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (600 mg, 3.7 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (395 mg, 2.22 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 여과했다. 여과물을 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다. C8H10BrN4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 241.0, 243.0. 실측치; 241.0, 243.0.
단계 8: 5-(4-아미노페닐)-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (3.24 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 5-브로모-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (200 mg, 0.83 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (Aldrich로부터, 236 mg, 1.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 mL, 2.5 mmol)의 혼합물을 교반하고 5분 동안 N2로 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (130 mg, 0.25 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 110 ℃에서 오일욕에서 1시간 동안 가열했다. 여과 후, 조물질을 MeOH로 희석하고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 분말로서 얻었다 (88 mg, 42%). C14H16N5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 254.1. 실측치; 254.1.
단계 9: N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
5-(4-아미노페닐)-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (3.2 mg, 0.013 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산 (4.6 mg, 0.015 mmol) (실시예 1, 단계 4에서 제조됨), N,N-디메틸포름아미드 (0.10 mL) 중 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (12 mg, 0.032 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.0 mg, 0.04 mmol)을 함께 혼합하고 rt에서 20분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (1.6 mg, 20%). C30H26FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 537.2. 실측치; 537.2.
실시예 2. N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-[(1 R )-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 1-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
디메틸 [(2E)-3-메톡시프로프-2-엔-1-일리덴]말로네이트 (Acros Organics로부터, 0.20 g, 1.00 mmol)을 메탄올 (1.8 mL)에 용해시키고, (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 (0.14 g, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.2 mmol) 와 조합시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 2시간 동안 130 ℃에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 메탄올 (5.0 mL) 중 2.0 M 수산화나트륨 및 물 (5.0 mL) 중 2.0 M 수산화나트륨과 조합시키고 rt에서 2시간 동안 연속으로 교반했다. 조물질을 HCl (3N)로 중화하고, EtOAcx3로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 검으로서 얻었다. C14H14NO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 260.1. 실측치; 260.1.
단계 2: N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
5-(4-아미노페닐)-7-에틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-4-아민 (3.0 mg, 0.012 mmol) (실시예 HF1, 단계 8에서 제조됨), 1-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (3.6 mg, 0.014 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.10 mL) 중 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (11.2 mg, 0.03 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.6 mg, 0.035 mmol)을 함께 혼합하고 rt에서 60분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2.0 mg, 34%). C28H27N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 495.2. 실측치; 495.2.
실시예 3. N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-[(1 R )-2-하이드록시-1-메틸에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 1-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
디메틸 [(2E)-3-메톡시프로프-2-엔-1-일리덴]말로네이트 (Acros Organics로부터, 200 mg, 1.00 mmol)을 메탄올 (1.82 mL)에 용해시키고, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 (Aldrich로부터, 75.0 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.2 mmol) 와 조합시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 2시간 동안 130 ℃에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 메탄올 (5.0 mL) 중 2.0 M 수산화나트륨 및 물 (5.0 mL) 중 2.0 M 수산화나트륨과 조합시키고 rt에서 2시간 동안 연속으로 교반했다. 반응 혼합물을 5.0 mL의 HCl (3 N)로 산성화하고, 진공 하에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 THF 및 EtOAc로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C9H12NO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 198.1. 실측치; 198.1.
단계 2: N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
5-(4-아미노페닐)-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5.0 mg, 0.020 mmol) (실시예 HF1, 단계 8에서 제조됨), 1-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (4.7 mg, 0.024 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (18.8 mg, 0.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.7 mg, 0.06 mmol)을 함께 혼합하고 rt에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2.0 mg, 23%). C23H25N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 433.2. 실측치; 433.2.
실시예 4. N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-[(1 R )-1-(하이드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 1-[(1R)-1-(하이드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
디메틸 [(2E)-3-메톡시프로프-2-엔-1-일리덴]말로네이트 (Acros Organics로부터, 200 mg, 1.00 mmol)을 메탄올 (1.82 mL)에 용해시키고, (2R)-2-아미노부탄-1-올 (89.0 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.2 mmol) 와 조합시켰다. 반응 혼합물을 밀봉하고 2시간 동안 130 ℃에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 메탄올 (5.0 mL) 중 2.0 M 수산화나트륨 및 물 (5.0 mL) 중 2.0 M 수산화나트륨과 조합시키고 rt에서 1시간 동안 연속으로 교반했다. 반응 혼합물을 5.0 mL의 HCl (3 N)로 산성화하고, 진공 하에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 THF 및 EtOAc로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C10H14NO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 212.1. 실측치; 212.1.
단계 2: N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-[(1R)-1-(하이드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
5-(4-아미노페닐)-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5.0 mg, 0.020 mmol) (실시예 HF1, 단계 8에서 제조됨), 1-[(1R)-1-(하이드록시메틸)프로필]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (5.0 mg, 0.024 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (18.8 mg, 0.049 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.7 mg, 0.06 mmol)을 함께 혼합하고 rt에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (1.7 mg, 19%). C24H27N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 447.2. 실측치; 447.2.
실시예 5. N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-벤질-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
5-(4-아미노페닐)-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4.6 mg, 0.02 mmol) (실시예 1, 단계 8에서 제조됨), 1-벤질-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (Aurum Pharmatech로부터, 5 mg, 0.02 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (17.3 mg, 0.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7 mg, 0.05 mmol)을 함께 혼합하고 rt에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2.4 mg, 28%). C27H25N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 465.2. 실측치; 465.2.
실시예 6. N - [4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
5-(4-아미노페닐)-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4 mg, 0.02 mmol) (실시예 1, 단계 8에서 제조됨), 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (from Synthonix, 2.9 mg, 0.02 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (12 mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (4.8 mg, 0.05 mmol)을 함께 혼합하고 rt에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (1.6 mg, 26%). C21H21N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 389.2. 실측치; 389.2.
실시예 7a. N-{4-[4-아미노-7-( 시스 -4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
실시예 7b. N-{4-[4-아미노-7-( 트랜스 -4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 메틸 2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
메틸렌 염화물 (60 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (Aldrich로부터, 1.50 g, 9.80 mmol), 페닐붕산 (3.6 g, 29 mmol), 활성화된 4Å 분자체 (2.8 g, 12 mmol) 및 아세트산제이구리 (3.6 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 피리딘 (2.4 mL, 29 mmol) 으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 60시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축했다. 조 생성물을 Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (1.26 g, 56%). C13H12NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 230.1. 실측치; 230.1.
단계 2: 2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
메틸 2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (800 mg, 3.49 mmol)을 테트라하이드로푸란 (7.4 mL)에 용해시키고 메탄올 (3.7 mL)을 첨가했다. 그 다음 혼합물을 물 (14.0 mL) 중 1.0 M 수산화나트륨로 처리하고, rt에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 HCl (12 M)로 pH = 6-7로 중화했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물은 침전되었다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 케이크를 물로 세정하고 밤새 건조하여 원하는 산 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (636 mg, 85%). C12H10NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 216.1. 실측치; 216.1.
단계 3: 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (Aldrich로부터, 214 mg, 0.98 mmol) 및 2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.93 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (194 μL, 1.4 mmol), 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (424 mg, 1.12 mmol)을 첨가했다. 고체의 혼합물로 된 수득한 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 빠르게 교반했다. 고체를 여과하고 물로 세정했다. 진공 흡인으로 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (306 mg, 79%). C24H26BN2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 417.2. 실측치; 417.2.
단계 4: 7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥스-1-엔-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
tert-부틸 알코올 (4.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 tert-부틸(디메틸){[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일]옥시}실란 (450 mg, 1.33 mmol), 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (283 mg, 1.33 mmol), 탄산나트륨 (470 mg, 4.4 mmol), 및 [1,1'-비스(디-사이클로헥실포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (101 mg, 0.133 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 그 다음 교반하고 110 ℃에서 2시간 동안, 그 다음 95 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (242.3 mg, 53%). C18H29N4OSi (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 345.2. 실측치; 345.2.
단계 5: 7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
메탄올 (2.8 mL) 및 테트라하이드로푸란 (1.4 mL) 중 7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥스-1-엔-1-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (230 mg, 0.67 mmol)의 용액에 팔라듐 (4.6 mg) (10% 탄소상 Pd)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 진공처리하고 수소 밸룬 하에서 1시간 동안 배치했다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 얻었다 (161.9 mg, 70%). C18H31N4OSi (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 347.2. 실측치; 347.2.
단계 6: 5-브로모-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (80.0 mg, 0.23 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (39.0 mg, 0.22 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과했다. 여과물을 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, 건조시키고, 다시 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다. C18H30BrN4OSi (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 425.1,427.1. 실측치; 425.1, 427.1.
단계 7: N-{4-[4-아미노-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
tert-부틸 알코올 (0.35 mL) 및 물 (0.13 mL) 중 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (48.9 mg, 0.12 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨), 5-브로모-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50 mg, 0.12 mmol), 탄산나트륨 (42 mg, 0.39 mmol), 및 [1,1'-비스(디-사이클로헥실포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (13.4 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 그 다음 교반하고 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (34 mg, 46%). C36H43N6O3Si (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 635.3. 실측치; 635.3.
단계 8: N-{4-[4-아미노-7-(4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
테트라하이드로푸란 (0.2 mL) 중 N-{4-[4-아미노-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (34 mg, 0.05 mmol)의 용액을 디옥산 (0.9 mL, 3.6 mmol) 중4.0 M 염화수소로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 조물질 (1:4의 비를 갖는 트랜스 및 시스 이성질체)을 진공 하에서 농축하고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 시스 이성질체를 얻었다 (9.2 mg, 33%). 소량의 트랜스 이성질체 (3.5 mg, 12%)을 또한 단리했다. 체류 시간 (RT) = RT = 1.189 min (소수 트랜스 이성질체에 대한), 칼럼의 먼저 피크; RT = 1.216 min (다수 시스 이성질체에 대한), 칼럼의 제2 피크.C30H29N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 521.2. 실측치; 521.2.1H NMR (500 MHz, dmso) δ 12.06 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.62 (t, J = 12.2 Hz, 1H).
실시예 8. N-[4-(4-아미노-7-메틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
테트라하이드로푸란 (2.86 mL) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (J & W Pharm Lab으로부터, 150 mg, 0.70 mmol)의 용액에 N2 하에서 rt에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (163 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 밀봉된 플라스크 중 혼합물을 진공처리하고 N2로 몇 번 재충전하고, 이어서 톨루엔 (5.3 mL, 10 mmol) 중 2.0 M 디메틸아연을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 미정제물을 얻었고, 이것을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (29.2 mg, 28%). C7H9N4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 149.1. 실측치; 149.1.
단계 2: 5-브로모-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (0.85 mL) 중 7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (29.2 mg, 0.20 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (33.3 mg, 0.19 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 그 다음 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C7H8BrN4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 227.0, 229.0. 실측치; 227.0, 229.0.
단계 3: N-[4-(4-아미노-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.14 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5.6 mg, 0.02 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (8.0 mg, 0.02 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2 거품으로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.7 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (2.8 mg, 36%). C25H21N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 437.2. 실측치; 437.2.
실시예 9. N-[4-(4-아미노-7-메틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
메틸렌 염화물 (60 mL) 중 메틸 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (Aldrich로부터, 1.50 g, 9.8 mmol), 4-플루오로페닐붕산 (Aldrich로부터, 4.1 g, 29 mmol), 활성화된 4Å 분자체 (2.8 g, 12 mmol) 및 아세트산제이구리 (3.6 g, 20 mmol)의 혼합물을 피리딘 (2.4 mL)으로 처리하고 그 다음 rt에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공 하에서 농축했다. 조물질을 Biotage 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 검으로서 얻었다 (1.33 g, 55%). C13H11FNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 248.1. 실측치; 248.1.
단계 2: 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (800 mg, 3.24 mmol)을 테트라하이드로푸란 (6.82 mL) 및 메탄올 (3.41 mL)에 용해시켰다. 그 다음 혼합물을 물 (12.9 mL) 중 1.0 M 수산화나트륨으로 처리하고, 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 HCl (12 M)로 pH = 6-7로 중화했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물은 침전되었다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 케이크를 물로 세정하고 밤새 건조하여 원하는 산 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (540 mg, 72%). C12H9FNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 234.1. 실측치; 234.1.
단계 3: 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (Aldrich로부터, 197.3 mg, 0.90 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (Aldrich로부터, 200 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (180 μL, 1.3 mmol), 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (391 mg, 1.03 mmol)을 첨가했다. 빠르게 고체의 혼합물로 된 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 물로 세정했다. 진공 흡인으로 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (343 mg, 92%). C24H25BFN2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 435.2. 실측치; 435.2.
단계 4: N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (Aldrich로부터, 289.2 mg, 1.22 mmol) 및 2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (250 mg, 1.16 mmol) (실시예 7, 단계 2에서 제조됨)의 혼합물에 트리에틸아민 (243 μL, 1.74 mmol), 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (530 mg, 1.39 mmol)을 첨가했다. 빠르게 고체의 혼합물로 된 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 물로 세정했다. 진공 흡인으로 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (335 mg, 66%). C24H25BFN2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 435.2. 실측치; 435.2.
단계 5: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (4.7 mL) 중 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (Aldrich로부터, 213.5 mg, 0.90 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.86 mmol) (실시예 9, 단계 2에서 제조됨)의 혼합물에 트리에틸아민 (179 μL, 1.29 mmol), 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (391 mg, 1.03 mmol)을 첨가했다. 빠르게 고체의 혼합물로 된 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 물로 세정했다. 진공 흡인으로 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (305 mg, 79%). C24H24BF2N2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 453.2. 실측치; 453.2.
단계 6: N-[4-(4-아미노-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.13 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5 mg, 0.02 mmol) (실시예 8, 단계 2에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (8 mg, 0.02 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.05 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (2.4 mg, 32%). C25H20FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 455.2. 실측치; 455.2.
실시예 10. N-[4-(4-아미노-7-메틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.128 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5 mg, 0.016 mmol) (실시예 8, 단계 2에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (7.5 mg, 0.017 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.049 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (1.7 mg, 23%). C25H20FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 455.2. 실측치; 455.2.
실시예 11. N-[4-(4-아미노-7-메틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-플루오로페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (3.2 mg, 0.01 mmol) (실시예 8, 단계 2에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5 mg, 0.01 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.7 mg, 0.005 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (2.0 mg, 40%). C25H19F2N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 473.2. 실측치; 473.2.
실시예 12. N-[4-(4-아미노-7-에틸피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.14 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-에틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.018 mmol) (실시예 1, 단계 7에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (8.3 mg, 0.02 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.6 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (2.4 mg, 28%). C26H22FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 469.2. 실측치; 469.2.
실시예 13. N-{4-[4-아미노-7-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
밀봉된 플라스크에서 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (0.32 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피란 (Aldrich로부터, 0.64 g, 3.01 mmol), 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (J & W Pharm Lab으로부터, 0.500 g, 2.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 7.0 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (100 mg, 0.24 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 밀봉하고 120 ℃에서 4시간 동안 가열하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 농축했다. 조물질을 Biotage 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (168.5 mg, 33%). C11H13N4O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 217.1. 실측치; 217.1.
단계 2: 7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
메탄올 (2.67 mL) 및 THF (1.3 mL) 중 7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (120 mg, 0.55 mmol)의 용액에 팔라듐 (120 mg) (10% 탄소상 Pd)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 밸룬 하에서 2시간 동안 배치했다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (90.2 mg, 75%). C11H15N4O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 219.1. 실측치; 219.1.
단계 3: 5-브로모-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (0.99 mL) 중 7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (41 mg, 0.23 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과했다. 여과물을 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, 건조시키고, 다시 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다. C11H14BrN4O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 297.0, 299.0. 실측치; 297.0, 299.0.
단계 4: N-{4-[4-아미노-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.02 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (8.8 mg, 0.02 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (5.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (3.2 mg, 31%). C29H27N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 507.2. 실측치; 507.2.
실시예 14. N-{4-[4-아미노-7-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.02 mmol) (실시예 13, 단계 3에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (9.2 mg, 0.02 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (5.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (4.8 mg, 45%). C29H26FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 525.2. 실측치; 525.2.
실시예 15. N-{4-[4-아미노-7-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5 mg, 0.02 mmol) (실시예 13, 단계 3에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (7.3 mg, 0.017 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (6.4 mg, 72%). C29H26FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 525.2. 실측치; 525.2.
실시예 16. N-{4-[4-아미노-7-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.02 mmol) (실시예 13, 단계 3에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (9.6 mg, 0.02 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (5.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (4.4 mg, 40%). C29H25F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 543.2. 실측치; 543.2.
실시예 17a. N-{4-[4-아미노-7-( 시스 -4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
실시예 17b. N-{4-[4-아미노-7-( 트랜스 -4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: N-{4-[4-아미노-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5 mg, 0.012 mmol) (실시예 7, 단계 6에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.4 mg, 0.012 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.012 mL, 0.07 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3 mg, 0.006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 다음 단계에서 직접 사용했다. C36H42FN6O3Si (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 653.3. 실측치; 653.3.
단계 2: N-{4-[4-아미노-7-(4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
메탄올 (0.05 mL) 중 N-{4-[4-아미노-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (7.7 mg, 0.012 mmol)의 용액을 디옥산 (0.20 mL) 중 4.0 M 염화수소로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 20분 동안 교반했다. 조물질을 진공 하에서 농축하고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물 (시스 이성질체)을 백색 분말로서 얻었다 (2.8 mg, 44%). RT = 2.047 min (다수 시스 이성질체, 칼럼의 제2 피크에 대해). 트랜스 이성질체는 소수 생성물이고 칼럼의 먼저 피크이다. 트랜스 이성질체는 단리되지 않았다. C30H28FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 539.2. 실측치; 539.2.
실시예 18a. N-{4-[4-아미노-7-( 시스 -4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
실시예 18b. N-{4-[4-아미노-7-( 트랜스 -4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: N-{4-[4-아미노-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.014 mmol) (실시예 7, 단계 6에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.1 mg, 0.014 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.014 mL, 0.08 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.6 mg, 0.007 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 40분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 다음 단계에서 직접 사용했다. C36H42FN6O3Si (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 653.3. 실측치; 653.3.
단계 2: N-{4-[4-아미노-7-(4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
메탄올 (0.06 mL) 중 N-{4-[4-아미노-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (9.2 mg, 0.014 mmol)의 용액을 디옥산 (0.24 mL) 중 4.0 M 염화수소로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 조물질을 진공 하에서 농축하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (시스 이성질체) 백색 분말로서.RT = 1.208 min (시스 이성질체, 칼럼의 제2 피크에 대해). C30H28FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 539.2. 실측치; 539.2.
실시예 19a. N-{4-[4-아미노-7-( 시스 -4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
실시예 19b. N-{4-[4-아미노-7-( 트랜스 -4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: N-{4-[4-아미노-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5 mg, 0.012 mmol) (실시예 7, 단계 6에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.6 mg, 0.012 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.012 mL, 0.07 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3 mg, 0.006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 100 ℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 다음 단계에서 직접 사용했다. C36H41F2N6O3Si (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 671.3. 실측치; 671.3.
단계 2: N-{4-[4-아미노-7-(4-하이드록시사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
메탄올 (0.05 mL) 중 N-{4-[4-아미노-7-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (7.9 mg, 0.012 mmol)의 용액을 중 디옥산 (0.2 mL) 4.0 M 염화수소로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 조물질을 진공 하에서 농축하고 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물 (시스 이성질체)을 백색 분말로서 얻었다 (1.8 mg, 27%). RT = 2.114 min (다수 시스 이성질체, 칼럼의 제2 피크에 대해). 트랜스 이성질체는 단리되지 않고, 이는 칼럼의 먼저 피크이다. C30H27F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 557.2. 실측치; 557.2.
실시예 20. N-{4-[4-아미노-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
1,4-디옥산 (3.4 mL) 및 물 (1.1 mL) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (J & W Pharm Lab으로부터, 208 mg, 0.97 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (Aldrich로부터, 250 mg, 1.12 mmol), 인산칼륨 (0.61 g, 2.9 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소를 재충전하고, 이어서 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (110 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 다시 탈기하고, 질소를 재충전하고 그 다음 밀봉하고 80 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C12H16N5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 230.1. 실측치; 230.1.
단계 2: 7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
메탄올 (1.26 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 7-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (134 mg, 0.26 mmol)의 용액에 팔라듐 (150 mg, 0.14 mmol) (10% 탄소상 Pd)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 밸룬 하에서 4시간 동안 배치했다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공 하에서 농축하여 미정제을 얻었다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 추가 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (22 mg, 36%). C12H18N5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 232.2. 실측치; 232.2.
단계 3: 5-브로모-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (0.31 mL) 및 테트라하이드로푸란 (0.20 mL) 중 7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (16.5 mg, 0.07 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (10.2 mg, 0.06 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과했다. 여과물을 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다. C12H17BrN5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 310.1, 312.1. 실측치; 310.1, 312.1.
단계 4: N-{4-[4-아미노-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 m) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4 mg, 0.013 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.6 mg, 0.014 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.012 mL, 0.078 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.3 mg, 0.006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 40분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (4.0 mg, 60%). C30H30N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 520.2. 실측치; 520.2.
실시예 21. N-{4-[4-아미노-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4 mg, 0.013 mmol) (실시예 20, 단계 3에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.9 mg, 0.014 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.014 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.3 mg, 0.006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (2.1 mg, 30%). C30H29FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 538.2. 실측치; 538.2.
실시예 22. N-{4-[4-아미노-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (3 mg, 0.01 mmol) (실시예 20, 단계 3에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (4.2 mg, 0.01 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.03 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.5 mg, 0.005 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 40분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물.C30H29FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 538.2. 실측치; 538.2.
실시예 23. N-{4-[4-아미노-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4 mg, 0.013 mmol) (실시예 20, 단계 3에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.8 mg, 0.013 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.014 mL, 0.08 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.3 mg, 0.006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 40분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (2.5 mg, 35%). C30H28F2N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 556.3. 실측치; 556.3.
실시예 24. N-{4-[7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-아미노피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
tert-부틸 알코올 (6.0 mL) 및 물 (2.2 mL) 중 1-아세틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (Combi-Blocks로부터, 500 mg, 1.99 mmol), 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (J & W Pharm Lab으로부터, 424 mg, 1.99 mmol), 탄산나트륨 (700 mg, 6.6 mmol), 및 [1,1'-비스(디-사이클로헥실포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (199 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 그 다음 교반하고 110 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (20 g 칼럼, EtOAc 중 0 내지 30% MeOH)로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로서 얻었다 (317 mg, 62%). C13H16N5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 258.1. 실측치; 258.1.
단계 2: 7-(1-아세틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
메탄올 (4.9 mL) 및 테트라하이드로푸란 (2.4 mL) 중 7-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (305 mg, 1.19 mmol)의 흐린 용액에 팔라듐 (610 mg) (10% 탄소상 Pd)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 밸룬 하에서 18시간 동안 배치하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 분말로서 얻었다 (187 mg, 61%). C13H18N5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 260.1. 실측치; 260.1.
단계 3: 7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 7-(1-아세틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (178 mg, 0.69 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (116 mg, 0.65 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과했다. 여과물을 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다. C13H17BrN5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 338.1, 340.1. 실측치; 338.1, 340.1.
단계 4: N-{4-[7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.02 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (7.8 mg, 0.019 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.018 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.5 mg, 0.009 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (3.0 mg, 31%). C31H30N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 548.2. 실측치; 548.2.
실시예 25. N-{4-[7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-아미노피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.02 mmol) (실시예 24, 단계 3에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (8.1 mg, 0.019 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.018 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.5 mg, 0.009 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (2.9 mg, 29%). C31H29FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 566.2. 실측치; 566.2.
실시예 26. N-{4-[7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-아미노피롤로[2,1 -f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.02 mmol) (실시예 24, 단계 3에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (8.1 mg, 0.02 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.5 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다 (2.4 mg, 24%). C31H29FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 566.2. 실측치; 566.2.
실시예 27. N-{4-[7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-아미노피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (6 mg, 0.02 mmol) (실시예 24, 단계 3에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (8.4 mg, 0.02 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.018 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (4.5 mg, 0.009 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (2.3 mg, 22%). C31H28F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 584.2. 실측치; 584.2.
실시예 28a. N-{4-[4-아미노-7-( 시스 -4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
실시예 28b. N-{4-[4-아미노-7-( 트랜스 -4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-카보니트릴
tert-부틸 알코올 (6.4 mL) 및 물 (2.4 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카보니트릴 (Pharma Block로부터, 500 mg, 2.15 mmol), 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (J & W Pharm Lab으로부터, 457 mg, 2.14 mmol), 탄산나트륨 (760 mg, 7.1 mmol), 및 [1,1'-비스(디-사이클로헥실포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (211 mg, 0.279 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 그 다음 교반하고 110 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성물을 Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (20 g 칼럼, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (238 mg, 46%). C13H14N5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 240.1. 실측치; 240.1.
단계 2: 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카보니트릴
메탄올 (4.1 mL) 및 테트라하이드로푸란 (2.0 mL) 중 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-카보니트릴 (238 mg, 0.99 mmol)의 용액에 팔라듐 (512 mg) (10% 탄소상 Pd)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 밸룬 하에서 18시간 동안 배치했다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 여과물을 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 맑은 검으로서 얻었다 (147.2 mg, 61%). C13H16N5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 242.1. 실측치; 242.1.
단계 3: 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (2.4 mL) 중 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카보니트릴 (137 mg, 0.57 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (96 mg, 0.54 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과했다. 여과물을 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (182 mg, 100%). C13H15BrN5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 320.0, 322.0. 실측치; 320.0, 322.0.
단계 4: N-{4-[4-아미노-7-(4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (20 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카보니트릴 (9 mg, 0.03 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (11.7 mg, 0.028 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.015 mL, 0.084 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (7.2 mg, 0.014 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 시스 이성질체를 황백색 분말로서 얻었다. RT= 1.341 min (시스 이성질체, 칼럼의 먼저 피크에 대해). C31H28N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 530.2. 실측치; 530.2.
실시예 29a. N-{4-[4-아미노-7-( 시스 -4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
실시예 29b. N-{4-[4-아미노-7-( 트랜스 -4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (20 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카보니트릴 (9 mg, 0.028 mmol) (실시예 28, 단계 3에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (13 mg, 0.03 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.015 mL, 0.08 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (7.2 mg, 0.014 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 시스 이성질체를 얻었다. RT = 1.352 min (시스 이성질체, 칼럼의 먼저 피크에 대해). LCMS (M+H)+: 실측치 m/z = 548.3.C31H27FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 548.2. 실측치; 548.2.
실시예 30a. N-{4-[4-아미노-7-( 시스 -4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
실시예 30b. N-{4-[4-아미노-7-( 트랜스 -4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (20 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카보니트릴 (9 mg, 0.028 mmol) (실시예 28, 단계 3에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (13 mg, 0.03 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.015 mL, 0.084 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2 로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (7.2 mg, 0.014 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 시스 이성질체를 백색 분말로서 얻었다. RT = 1.332 min (시스 이성질체, 칼럼의 먼저 피크에 대해). C31H27FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 548.2. 실측치; 548.2.
실시예 31a. N-{4-[4-아미노-7-( 시스 -4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
실시예 31b. N-{4-[4-아미노-7-( 트랜스 -4-시아노사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (20 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥산카보니트릴 (9 mg, 0.03 mmol) (실시예 28, 단계 3에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (13 mg, 0.03 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.015 mL, 0.084 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2 거품으로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (7.2 mg, 0.014 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 10 방법; XBridgeTM PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.15% NH4OH를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 시스 이성질체를 백색 분말로서 얻었다. RT = 2.666 min (시스 이성질체, 칼럼의 먼저 피크에 대해). LCMS (M+H)+: 실측치 m/z = 566.3.C31H26F2N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 566.2. 실측치; 566.2.
실시예 32. N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
tert-부틸 알코올 (8.6 mL) 및 물 (3.2 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (Aldrich로부터, 0.885 g, 2.86 mmol), 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (J & W Pharm Lab으로부터, 610 mg, 2.86 mmol), 탄산나트륨 (1.0 g, 9.5 mmol), 및 [1,1'-비스(디-사이클로헥실포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (217 mg, 0.286 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 그 다음 교반하고 110 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조물질을 Biotage 실리카겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (705 mg, 78%). C16H22N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 316.2. 실측치; 316.2.
단계 2: tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 (9.2 mL) 및 테트라하이드로푸란 (4.6 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (700 mg, 2.22 mmol)의 약간 흐린 용액에 팔라듐 (2.20 g) (10% 탄소상 Pd)의 혼합물을 첨가했다. 반응 혼합물을 배치된 수소 밸룬 하에서 20시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 분말로서 얻었다 (455 mg, 65%). C16H24N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 318.2. 실측치; 318.2.
단계 3: tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (6.1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (450 mg, 1.42 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (240 mg, 1.35 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과했다. 여과물을 포화 NaHCO3, 물로 세정하고, 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다. C16H23BrN5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 396.1, 398.1. 실측치; 396.1, 398.1.
단계 4: 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드
tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (562 mg, 1.42 mmol)을 메탄올 (3.5 mL) 및 디옥산 (7.1 mL) 중4.0 M 염화수소와 혼합했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 농축 후, 조 생성물을 황백색 분말로서 다음 단계에서 직접 사용했다. C11H15BrN5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 296.0, 298.0. 실측치; 296.0, 298.0.
단계 5: N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (6.7 mg, 0.013 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.4 mg, 0.013 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.013 mL, 0.077 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.3 mg, 0.0064 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 60분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (4 mg, 61%). C29H28N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 506.2. 실측치; 506.2.
실시예 33. N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1 -f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (6.7 mg, 0.013 mmol) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.6 mg, 0.013 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.013 mL, 0.08 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.3 mg, 0.006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 60분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (4 mg, 59%). C29H27FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 524.2. 실측치; 524.2.
실시예 34. N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (6.7 mg, 0.013 mmol) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.6 mg, 0.013 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0067 mL, 0.039 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.3 mg, 0.006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 60분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (3.2 mg, 47%). C29H27FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 524.2. 실측치; 524.2.
실시예 35. N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-플루오로페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (6.7 mg, 0.013 mmol) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.8 mg, 0.013 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.014 mL, 0.077 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.3 mg, 0.006 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 60분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (3.6 mg, 52%). C29H26F2N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 542.2. 실측치; 542.2.
실시예 36. 메틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
단계 1: 메틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (56 mg, 0.11 mmol) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물에 물 중 1.0 M 중탄산나트륨 (0.65 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (42 μL, 0.54 mmol)을 0 ℃에서 느리게 첨가했다. Rt에서 10분 동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 여과하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 수득한 조물질을 다음 단계에서 밝은 황색 분말로서 직접 사용했다 (52.6 mg). C13H17BrN5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 354.0, 356.0. 실측치; 354.0, 356.0.
단계 2: 메틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (20 μL) 중 메틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (6.8 mg, 0.014 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.2 mg, 0.015 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0074 mL, 0.042 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.6 mg, 0.007 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (6.5 mg, 82%). C31H30N7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 564.2. 실측치; 564.2.
실시예 37. 메틸 4-{4-아미노-5-[4-({[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일]카보닐}아미노)페닐]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-7-일}피페리딘-1-카복실레이트
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (20 μL) 중 메틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (6.8 mg, 0.014 mmol) (실시예 36, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.4 mg, 0.015 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0074 mL, 0.042 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.6 mg, 0.007 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (5.0 mg, 61%). LC-MS 실측치 m/z = 582.3.C31H29FN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 582.2. 실측치; 582.2.
실시예 38. 메틸 4-[4-아미노-5-(2-플루오로-4-{[(2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (20 μL) 중 메틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (6.8 mg, 0.014 mmol) (실시예 36, 단계 1에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.4 mg, 0.015 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0074 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.6 mg, 0.007 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (6.4 mg, 78%). C31H29FN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 582.2. 실측치; 582.2.
실시예 39. 메틸 4-{4-아미노-5-[2-플루오로-4-({[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일]카보닐}아미노)페닐]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-7-일}피페리딘-1-카복실레이트
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (20 μL) 중 메틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (6.8 mg, 0.014 mmol) (실시예 36, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.7 mg, 0.015 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0074 mL, 0.042 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.6 mg, 0.007 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (4.9 mg, 58%). C31H28F2N7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 600.2. 실측치; 600.2.
실시예 40. N-(4-{4-아미노-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 5-브로모-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (56 mg, 0.11 mmol) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물에 물 중 1.0 M 중탄산나트륨 (0.65 mL), 이어서 메탄설포닐 염화물 (13 μL, 0.16 mmol)을 0 ℃에서 느리게 첨가했다. Rt에서 10분 동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 여과하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 수득한 조물질을 다음 단계에서 밝은 황색 분말로서 직접 사용했다 (36.5 mg, 90%). C12H17BrN5O2S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 374.0, 376.0. 실측치; 374.0, 376.0.
단계 2: N-(4-{4-아미노-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5 mg, 0.01 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (5.8 mg, 0.014 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.4 mg, 0.0067 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (5.4 mg, 69%). C30H30N7O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 584.2. 실측치; 584.2.
실시예 41. N-(4-{4-아미노-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1 -f ][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5 mg, 0.013 mmol) (실시예 40, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.1 mg, 0.014 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 5분 동안 N2로 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.4 mg, 0.0067 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (6.2 mg, 77%). C30H29FN7O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 602.2. 실측치; 602.2.
실시예 42. N-(4-{4-아미노-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1 -f ][1,2,4]트리아진-5-일}-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5 mg, 0.013 mmol) (실시예 40, 단계 1에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.1 mg, 0.014 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.4 mg, 0.0067 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (3.8 mg, 47%). C30H29FN7O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 602.2. 실측치; 602.2.
실시예 43. N-(4-{4-아미노-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1 -f ][1,2,4]트리아진-5-일}-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (20 μL) 중 5-브로모-7-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (5.3 mg, 0.014 mmol) (실시예 40, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (6.7 mg, 0.015 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.05 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (3.6 mg, 0.007 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 30분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (3.2 mg, 36%). C30H28F2N7O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 620.2. 실측치; 620.2.
실시예 44. N-[4-(4-아미노-7-{1-[(디메틸아미노)카보닐]피페리딘-4-일}피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사미드
테트라하이드로푸란 (0.6 mL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (56 mg, 0.11 mmol) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물에 물 중 1.0 M 중탄산나트륨 (0.65 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸카바모일 염화물 (140 mg, 1.3 mmol)을 0 ℃에서 느리게 첨가했다. Rt에서 80분 동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 여과하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 수득한 조물질을 다음 단계에서 밝은 황색 분말로서 직접 사용했다 (59.8 mg). C14H20BrN6O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 367.1, 369.1. 실측치; 367.1, 369.1.
단계 2: N-[4-(4-아미노-7-{1-[(디메틸아미노)카보닐]피페리딘-4-일}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.1 mL) 및 물 (15 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사미드 (3.8 mg, 0.007 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.1 mg, 0.0074 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.004 mL, 0.02 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2 mg, 49%). C32H33N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 577.3. 실측치; 577.3.
실시예 45. N-[4-(4-아미노-7-{1-[(디메틸아미노)카보닐]피페리딘-4-일}피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (10 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사미드 (3.8 mg, 0.007 mmol) (실시예 44, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.2 mg, 0.0074 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.006 mL, 0.03 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2.3 mg, 55%). C32H32FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 595.3. 실측치; 595.3.
실시예 46. N-[4-(4-아미노-7-{1-[(디메틸아미노)카보닐]피페리딘-4-일}피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (10 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사미드 (3.8 mg, 0.007 mmol) (실시예 44, 단계 1에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.2 mg, 0.0074 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.006 mL, 0.03 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (3.8 mg, 91%). C32H32FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 595.3. 실측치; 595.3.
실시예 47. N-[4-(4-아미노-7-{1-[(디메틸아미노)카보닐]피페리딘-4-일}피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-플루오로페닐]-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.11 mL) 및 물 (15 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-카복사미드 (3.8 mg, 0.007 mmol) (실시예 44, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.3 mg, 0.0074 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.006 mL, 0.03 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2.4 mg, 56%). C32H31F2N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 613.2. 실측치; 613.2.
실시예 48. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 5-브로모-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
에탄올 (0.5 mL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (56 mg, 0.11 mmol) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물에 탄산칼륨 (90 mg, 0.65 mmol), 트리에틸아민 (91 μL, 0.65 mmol) 및 요오드화칼륨 (27 mg, 0.16 mmol), 이어서 에탄, 1-브로모-2-메톡시 (75.4 mg, 0.54 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 오일욕에서 110 ℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOH로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C14H21BrN5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 354.1, 356.1. 실측치; 354.1, 356.1.
단계 2: N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.1 mL) 및 물 (10 μL) 중 5-브로모-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7.6 mg, 0.01 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.7 mg, 0.01 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.006 mL, 0.03 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.2 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 40분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (4 mg, 84%). C32H34N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 564.3. 실측치; 564.3.
실시예 49. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.1 mL) 및 물 (10 μL) 중 5-브로모-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7.6 mg, 0.0085 mmol) (실시예 48, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.9 mg, 0.01 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.2 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 40분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (3.2 mg, 65%). C32H33FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 582.3. 실측치; 582.3.
실시예 50. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.12 mL) 및 물 (15 μL) 중 5-브로모-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7.6 mg, 0.0085 mmol) (실시예 48, 단계 1에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.9 mg, 0.01 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 mL, 0.03 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.2 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 40분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (3.9 mg, 79%). C32H33FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 582.3. 실측치; 582.3.
실시예 51. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (15 μL) 중 5-브로모-7-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7.6 mg, 0.0085 mmol) (실시예 48, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (4.0 mg, 0.01 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.2 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 40분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (3.5 mg, 69%). C32H32F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 600.3. 실측치; 600.3.
실시예 52. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 2-[4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일]에탄올
에탄올 (0.5 mL) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (56 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (90 mg, 0.65 mmol), 트리에틸아민 (91 μL, 0.65 mmol) 및 요오드화칼륨 (27 mg, 0.16 mmol), 이어서 2-브로모에탄올 (67.8 mg, 0.54 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 오일욕에서 110 ℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 케이크를 THF 및 EtOH로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C12H19BrN5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 340.1, 342.1. 실측치; 340.1, 342.1.
단계 2: N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (15 μL) 중 2-[4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일]에탄올 (13 mg, 0.009 mmol), 2-옥소-1-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.7 mg, 0.01 mmol) (실시예 7, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.2 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 20분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (2.3 mg, 49%). C31H32N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 550.3. 실측치; 550.3.
실시예 53. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (15 μL) 중 2-[4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일]에탄올 (13 mg, 0.009 mmol) (실시예 52, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.9 mg, 0.01 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.2 mg, 0.0042 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 20분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (2.3 mg, 48%). C31H31FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 568.2. 실측치; 568.2.
실시예 54. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (15 μL) 중 2-[4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일]에탄올 (13 mg, 0.009 mmol) (실시예 52, 단계 1에서 제조됨), N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.9 mg, 0.01 mmol) (실시예 9, 단계 4에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.2 mg, 0.0042 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 20분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (2.7 mg, 56%). C31H31FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 568.2. 실측치; 568.2.
실시예 55. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.15 mL) 및 물 (15 μL) 중 2-[4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일]에탄올 (13 mg, 0.009 mmol) (실시예 52, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (4.0 mg, 0.01 mmol) (실시예 9, 단계 5에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.007 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반하고 N2로 5분 동안 씻어낸 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (2.2 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 20분 동안 가열했다. 분리 및 수성층을 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 조물질을 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (2.2 mg, 44%). C31H30F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 586.2. 실측치; 586.2.
실시예 56. N-{4-[4-아미노-7-(1-{[에틸(메틸)아미노]카보닐}피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-1-카복사미드
테트라하이드로푸란 (0.2 mL) 중 5-브로모-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 디하이드로클로라이드 (20 mg, 0.04 mmol) (실시예 32, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물에 물 중 1.0 M 중탄산나트륨 (0.23 mL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸(메틸)카밤산 염화물 (56.5 mg, 0.46 mmol)을 0 ℃에서 느리게 첨가했다. Rt에서 15분 동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 여과하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 수득한 조물질을 황백색 분말로서 다음 단계에서 직접 사용했다 (18.1 mg). C15H22BrN6O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 381.1, 383.1. 실측치; 381.0, 383.0.
단계 2: N-{4-[4-아미노-7-(1-{[에틸(메틸)아미노]카보닐}피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.1 mL) 및 물 (14 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-1-카복사미드 (3.3 mg, 0.007 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (3.2 mg, 0.007 mmol) (실시예 9, 단계 3에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.004 mL, 0.02 mmol)의 혼합물을 함께 교반한 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2.9 mg, 68%). C33H34FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 609.3. 실측치; 609.3.
실시예 57. N-{4-[4-아미노-7-(1-{[에틸(메틸)아미노]카보닐}피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (76.4 mg, 0.35 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산 (100.0 mg, 0.33 mmol) (실시예 1, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물에 트리에틸아민 (69 μL, 0.5 mmol), 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (151 mg, 0.40 mmol)을 첨가했다. 빠르게 고체의 혼합물로 된 수득한 혼합물을 rt에서 60분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고 물로 세정하고 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물을 백색 분말로서 제공했다 (186 mg). C28H29BFN2O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 503.1. 실측치; 503.1.
단계 2: N-{4-[4-아미노-7-(1-{[에틸(메틸)아미노]카보닐}피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.10 mL) 및 물 (14 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-1-카복사미드 (3.3 mg, 0.007 mmol) (실시예 56, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드 (3.7 mg, 0.007 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.008 mL, 0.04 mmol)의 혼합물을 함께 교반한 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (3.8 mg, 80%). C37H38FN8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 677.3. 실측치; 677.3.
실시예 58. N-{4-[4-아미노-7-(1-{[에틸(메틸)아미노]카보닐}피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (82.6 mg, 0.35 mmol) (Combi-Block으로부터) 및 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산 (100.0 mg, 0.33 mmol) (실시예 1, 단계 4에서 제조됨)의 혼합물에 트리에틸아민 (69 μL, 0.5 mmol), 이어서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (151 mg, 0.40 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세정했다. 케이크를 진공 흡인으로 밤새 건조하여 원하는 생성물을 황백색 분말로서 얻었다 (156.5 mg, 91%). C28H28BF2N2O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 521.1. 실측치; 521.1.
단계 2: N-{4-[4-아미노-7-(1-{[에틸(메틸)아미노]카보닐}피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]-3-플루오로페닐}-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.1 mL) 및 물 (14 μL) 중 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-에틸-N-메틸피페리딘-1-카복사미드 (3.3 mg, 0.007 mmol) (실시예 56, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드 (3.8 mg, 0.0074 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.004 mL, 0.02 mmol)의 혼합물을 함께 교반한 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (1.9 mg, 39%). C37H37F2N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 695.3. 실측치; 695.3.
실시예 59. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.1 mL) 및 물 (14 μ) 중 2-[4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일]에탄올 (10 mg, 0.007 mmol) (실시예 52, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드 (3.7 mg, 0.0074 mmol) (실시예 57, 단계 1에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.004 mL, 0.02 mmol)의 혼합물을 함께 교반한 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2.1 mg, 47%). C35H35FN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 636.3. 실측치; 636.3.
실시예 60. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일}-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.1 mL) 및 물 (14 μL) 중 2-[4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일]에탄올 (10 mg, 0.007 mmol) (실시예 52, 단계 1에서 제조됨), 1-(4-플루오로페닐)-N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드 (3.8 mg, 0.0074 mmol) (실시예 58, 단계 1에서 제조됨) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.004 mL, 0.02 mmol)의 혼합물을 함께 교반한 후, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (1.8 mg, 0.004 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 110 ℃에서 50분 동안 가열했다. 조물질을 MeOH로 희석하고, 여과하고 prep LC-MS (pH = 2 방법; Waters SunFire PrepC18 5m OBDTM 칼럼, 30x100 mm, 60 mL/min, 0.1% TFA를 갖는 물 및 MeCN의 구배로 용출함)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (2.4 mg, 52%). C35H34F2N7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 654.3. 실측치; 654.3.
실시예 61. N-(4-(4-아미노-7-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 디에틸 2-((3-페닐우레이도)메틸렌)말로네이트
1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 디에틸 (아미노메틸렌)말로네이트 (6.0 g, 32 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (3.8 mL, 35 mmol)의 혼합물에 rt에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.2 mL, 42 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, Et2O (50 mL)을 첨가하고, 추가 30분 동안 교반했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (4.88 g, 50%). C15H19N2O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 307.1. 실측치; 307.2.
단계 2: 에틸 2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트
이전의 단계로부터의 디에틸 2-((3-페닐우레이도)메틸렌)말로네이트 (4.88 g, 15.9 mmol) 및 EtOH (20 mL) 중 EtOH (13 mL, 32 mmol) 중 2.5 M NaOEt의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 시트르산으로 세정/산성화하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다 (4.1 g, 99%). C13H13N2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 261.1. 실측치; 261.1.
단계 3: 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트
DMF (20 mL) 중 이전의 단계로부터의 에틸 2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (1.50 g, 5.76 mmol), 이소프로필 아이오다이드 (1.2 mL, 12 mmol), 및 Cs2CO3 (5.6 g, 17 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C16H19N2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 303.1. 실측치; 303.1.
단계 4: 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산
1,4-디옥산 (9.8 mL, 39 mmol) 및 물 (2.1 mL) 중 4.0 M HCl 중 이전의 단계로부터의 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (1.70 g, 5.62 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 물을 첨가하고,수득한 고체를 그 다음 여과로 수집하고 (로 세정하고 물)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (1.1 g, 71%). C14H15N2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 275.1. 실측치; 275.1.
단계 5: 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (8 mL) 중 이전의 단계로부터의 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 (400 mg, 1 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (320 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에 rt에서 Et3N (305 μL, 2.19 mmol), 이어서 HATU (665 mg, 1.75 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고 물을 첨가하고,수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 약간 황색 고체로서 얻었다 (642 mg, 92%). C26H31BN3O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 476.2. 실측치; 476.2.
단계 6: tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 from 이전의 단계 (642 mg, 1.35 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (535 mg, 1.35 mmol) (실시예 32, 단계 3로부터), XPhos Pd G2 (110 mg, 0.14 mmol), 및 Na2CO3 (290 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하고, 70 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0% 내지 12% MeOH)로 정제하여 조 생성물을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다 (898 mg, 100%). C36H41N8O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 665.3. 실측치; 665.3.
단계 7: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
CH2Cl2 (10 mL) 중 이전의 단계로부터의 tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트 (898 mg, 1.35 mmol)의 용액에 rt에서 1,4-디옥산 (3.4 mL, 14 mmol) 중 4.0 M HCl을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, Et2O로 희석하고, 수득한 고체를 여과로 수집하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (~2HCl 염) (702 mg, 81%). C31H33N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 565.3. 실측치; 565.3.
단계 8: N-(4-(4-아미노-7-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 이전의 단계로부터의 N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-yl피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (~2 HCl 염) (150 mg, 0.24 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (200 μL, 1.4 mmol), 이어서 N,N-디메틸카바모일 염화물 (65 μL, 0.70 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (5.0 mL)로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 수득한 잔류물을 MeCN (5% 물, 0.5% TFA)에 용해시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C34H38N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 636.3. 실측치; 636.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 6.9, 1.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.78 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.31 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 62. N-(4-(4-아미노-7-(1-(에틸(메틸)카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-yl피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (~2 HCl 염) (실시예 61, 단계 7로부터) (150 mg, 0.24 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (200 μL, 1.4 mmol), 이어서 에틸(메틸)카밤산 염화물 (86 mg, 0.70 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, CH2Cl2 (5.0 mL)로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 수득한 잔류물을 MeCN (5% 물, 0.5% TFA)에 용해시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C35H40N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 650.3. 실측치; 650.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.30 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 63. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-yl피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (~2HCl 염) (실시예 61, 단계 7로부터) (150 mg, 0.24 mmol)의 용액에 rt에서 Et3N (200 μL, 1.4 mmol), 이어서 이소부티릴 염화물 (30 μL, 0.28 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, CH2Cl2 (5.0 mL)로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 수득한 잔류물을 MeCN (5% 물, 0.5% TFA)에 용해시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C35H39N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 635.3. 실측치; 635.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.6, 11.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 - 0.97 (m, 6H).
실시예 64. N-(4-(4-아미노-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
CH2Cl2 (10 mL) 중 N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-yl피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (~2HCl 염) (실시예 61, 단계 7로부터) (150 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 rt에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (82 μL, 0.47 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 물 중 포름알데하이드 (24 μL, 37wt%, 0.30 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 15분 동안 교반하고 NaBH(OAc)3 (75 mg, 0.35 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 물 (2.25 mL)을 첨가하고, 농축하고, MeCN (5% 물, 0.5% TFA)에 용해시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C32H35N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 579.3. 실측치; 579.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 65. N-(4-(4-아미노-7-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 61에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. LCMS에 대한 계산치 C34H37FN9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 654.3. 실측치; 654.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 66. N-(4-(4-아미노-7-(1-(에틸(메틸)카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 62에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C35H39FN9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 668.3. 실측치; 668.2.H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 67. N-(4-(4-아미노-7-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 61에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C33H35FN9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 640.3. 실측치; 640.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 68. N-(4-(4-아미노-7-(1-(모폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 61에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C35H37FN9O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 682.3. 실측치; 682.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 4H), 2.92 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 69. N-(4-(4-아미노-7-(1-(에틸(메틸)카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(2-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 62에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C35H39FN9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 668.3. 실측치; 668.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 70. N-(4-(4-아미노-7-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 61에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C34H37FN9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 654.3. 실측치; 654.2.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (q, J = 11.3, 10.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 71. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 63에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C35H38FN8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 653.3. 실측치; 653.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (q, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 2.90 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.3, 11.9 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 - 0.98 (m, 6H).
실시예 72. N-(4-(4-아미노-7-(1-(디메틸카바모일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-에틸-3-(3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 61에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C33H35FN9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 640.3. 실측치; 640.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 9.0, 7.9, 6.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 73. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-에틸-3-(3-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 63에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C34H36FN8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 639.3. 실측치; 639.2.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.1, 12.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 6H).
실시예 74. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-2,5-디옥소-1-페닐-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
이러한 화합물을, 실시예 57에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C37H38N7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 644.3. 실측치; 644.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 4H), 2.11 - 1.94 (m, 4H), 1.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 6H).
실시예 75. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 대신에 사용하여 실시예 63에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C35H38FN8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 653.3. 실측치; 653.3.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (넓은 s, 6H).
실시예 76. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(2,5-디플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 1,4-디플루오로-2-이소시아나토벤젠을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하여 실시예 63에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H37F2N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 671.3. 실측치; 671.2.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.79 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.58 (m, J = 10.6 Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 5.5 Hz, 6H).
실시예 77. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)-3-메틸페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 대신에 사용하여 실시예 63에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C36H41N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 649.3. 실측치; 649.3.
실시예 78. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 3-이소시아나토피리딘을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하여 실시예 63에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C34H38N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 636.3. 실측치; 636.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 79.( R )- N -(4-(4-아미노-7-(1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 1-플루오로-4-이소시아나토벤젠을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하고, 에틸 아이오다이드를 이소프로필 아이오다이드 대신에 사용하여 단계 1 내지 단계 7로부터 실시예 61에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C30H30FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 569.2. 실측치; 569.3.
단계 2: (R)-N-(4-(4-아미노-7-(1-(2-하이드록시프로파노일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (3 mL) 중 N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (~2 HCl) (50.0 mg, 0.088 mmol) 및 (R)-2-하이드록시프로판산 (16 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 HATU (70 mg, 0.18 mmol), 이어서 Et3N (61 μM, 0.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, (5% 물, 0.5% TFA를 갖는) MeCN로 희석하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C33H34FN8O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 641.3. 실측치; 641.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 80. N-(4-(4-아미노-7-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-(2-하이드록시프로필)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 에틸 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트
DMF (5 mL) 중 에틸 2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (150 mg, 0.58 mmol) (실시예 61, 단계 2로부터), ((1-브로모프로판-2-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (292 mg, 1.15 mmol), 및 CsCO3 (563 mg, 1.73 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C22H33N2O5Si (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 433.2. 실측치; 433.2.
단계 2: 1-(2-하이드록시프로필)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산
1,4-디옥산 (1.44 mL, 5.76 mmol) 및 물 (0.50 mL) 중 4 M HCl 중 에틸 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (249 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축했다. 수득한 물질을 그 다음 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물 황색 오일로서, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C14H15N2O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 291.1. 실측치; 291.0.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-(2-하이드록시프로필)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물 (~2 HCl 염)을, 1-(2-하이드록시프로필)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산을 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 대신에 사용하여 단계 5 내지 단계 7로부터 실시예 61에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C31H33N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 581.3. 실측치; 581.3.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-(2-하이드록시프로필)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (1.0 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-(2-하이드록시프로필)-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (~2 HCl 염) (25 mg, 0.038 mmol), 사이클로프로판카복실산 (3.4 μl, 0.042 mmol), 및 HATU (29 mg, 0.077 mmol)의 혼합물에 rt에서 Et3N (0.027 mL, 0.191 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 수득한 혼합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 직접 정제하여 생성물을 백색 고체 (한 쌍의 거울상이성질체) (TFA 염)으로서 얻었다. C35H37N8O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 649.3. 실측치; 649.3.
실시예 81. N-(4-(4-아미노-7-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (2.5 ml) 중 N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (~2 HCl 염) (실시예 61, 단계 7로부터) (180 mg, 0.28 mmol), 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 (94 mg, 0.57 mmol), 및 Et3N (0.197 ml, 1.41 mmol)의 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 직접 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C35H40N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 650.3. 실측치; 650.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 82. N-(4-(4-아미노-7-(1-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 3-브로모-1-메틸피롤리딘-2-온을 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 대신에 사용하여 실시예 81에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조하고, 반응 혼합물을, rt에서 3시간 동안 교반하는 것 대신에 75 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (한 쌍의 거울상이성질체) (TFA 염)으로서 얻었다. C36H40N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 662.3. 실측치; 662.3.
실시예 83. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 1-(4-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
CH2Cl2 (25 ml) 중 5-브로모-7-(피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (~2 HCl) (939 mg, 2.54 mmol) (실시예 32, 단계 4로부터)의 혼합물에 rt에서 Et3N (1.77 ml, 12.7 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 이소부티릴 염화물 (0.29 ml, 2.80 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 수득한 물질을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (602 mg, 65%). C15H21BrN5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 366.1. 실측치; 366.1.
단계 2: 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
1,4-디옥산 (7.5 ml)/물 (1.5 ml) 중 1-(4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (400 mg, 1.09 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (251 mg, 1.15 mmol), XPhos Pd G2 (86 mg, 0.11 mmol), 및 Na2CO3 (232 mg, 2.18 mmol)의 혼합물을 먼저 N2로 퍼지하고, 85 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (EtOAc로 세정하고), 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (398 mg, 96%). C21H27N6O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 379.2. 실측치; 379.2.
단계 3: 디에틸 2-((3-피리딘-2-일우레이도)메틸렌)말로네이트
1,2-디클로로에탄 (9.0 mL) 중 디에틸 2-(아미노메틸렌)말로네이트 (3.0 g, 16.0 mmol) 및 2-이소시아나토피리딘 (2.02 g, 16.8 mmol)의 혼합물에 rt에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.6 mL, 20.8 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 15% MeOH)로 직접 정제하여 생성물 (3.18 g, 65%)를 얻었다. C14H18N3O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 308.1. 실측치; 308.1.
단계 4: 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산
EtOH (25 mL) 중 디에틸 2-((3-(피리딘-2-일)우레이도)메틸렌)말로네이트 (3.18 g, 10.4 mmol) 및 EtOH (6.2 mL, 15.5 mmol) 중 2.5 M NaOEt의 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 시트르산으로 세정/산성화하고 용액 (30 mL)을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 3:1 CHCl3/이소프로필 알코올 (30 mL x 3)으로 추가 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 에틸 2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 제공했고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C12H12N3O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 262.1. 실측치; 262.2.
DMF (35 mL) 중 이전의 단계로부터의 미정제 에틸 2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트, 2-아이오도프로판 (2.06 mL, 20.7 mmol), 및 Cs2CO3 (10.1 g, 31.0 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 3:1 CHCl3/이소프로필 알코올 (75 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C15H18N3O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 304.1. 실측치; 304.1.
1,4-디옥산 (20 mL, 82 mmol) 및 물 (5.0 mL) 중 4 M HCl 중 이전의 단계로부터의 미정제 에틸 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트의 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축했다. 수득한 물질을 그 다음 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 15% MeOH)로 정제하여 생성물을 약간 황색 고체로서 얻었다 (1.50 g, 47%, 3개의 단계). LCMS에 대한 계산치 C13H14N3O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 276.1. 실측치; 276.1.
단계 5: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (3.5 mL) 중 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 (85 mg, 0.31 mmol), 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (129 mg, 0.34 mmol), 및 HATU (141 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 rt에서 Et3N (0.13 mL, 0.93 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물로 세정했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물을 얻었고, 이것을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 추가 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C34H38N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 636.3. 실측치; 636.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.77 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 30.5, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 6H).
실시예 84. N-(4-(4-아미노-7-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민
1,4-디옥산 (6.0 ml)/물 (1.0 ml) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.32 g, 1.50mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.425 g, 1.80 mmol), Na2CO3 (0.318 g, 3.0 mmol), 및 XPhos Pd G2 (0.118 g, 0.150 mmol)의 혼합물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전하고 반응을 95 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 조 생성물을 황색 고체로서 얻었다. C11H13N6 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 229.1. 실측치; 229.1.
단계 2: 5-브로모-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민
NBS (0.18 g, 1.0 mmol)을 DMSO (1.0 ml)/MeCN (1.0 ml)/물 (20 μL) 중 7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.23 g, 1.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 rt로 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 제공했다. C11H12BrN6 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 307.0. 실측치; 307.0.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
1,4-디옥산 (2.0 ml)/물 (0.4 ml) 중 5-브로모-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.123 g, 0.40 mmol), 3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (0.217 g, 0.440 mmol) (1-플루오로-3-이소시아나토벤젠을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하여 단계 1 내지 단계 5로부터 실시예 61에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조됨), Na2CO3 (0.085 g, 0.80 mmol) 및 XPhos Pd G2 (0.031 g, 0.040 mmol)의 혼합물을 진공처리하고 N2로 2회 재충전하고 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반했다. 수득한 혼합물을 rt로 냉각시키고, (5% 물, 0.5% TFA를 갖는 MeCN로 희석하고), 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C31H29FN9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 594.2. 실측치; 594.2.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
요오드화메틸 (3.2 μl, 0.051 mmol)을 DMF (1.0 ml) 중 N-(4-(4-아미노-7-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (30.0 mg, 0.051 mmol) 및 Cs2CO3 (32.9 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 (5% 물, 0.5% TFA를 갖는) MeCN로 희석하고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C32H31FN9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 608.3. 실측치; 608.3.
실시예 85. N-(4-(4-아미노-7-(6-(디메틸카바모일)-4-메틸피리딘-3-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N,N,4-트리메틸피콜린아미드
이러한 화합물을, N,N,4-트리메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드를 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 사용하여 실시예 84의 단계 1 내지 단계 2에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C15H16BrN6O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 375.1. 실측치; 375.0.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(6-(디메틸카바모일)-4-메틸피리딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
1,4-디옥산 (1.5 mL)/물 (0.3 mL) 중 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (30 mg, 0.063 mmol) (실시예 61, 단계 5로부터), 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N,N,4-트리메틸피콜린아미드 (26 mg, 0.069 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (XPhos Pd G2) (5.0 mg, 6.3 μmol), 및 Na2CO3 (13.4 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하고, 70 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C35H34N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 644.3. 실측치; 644.3.
실시예 86. 4-아미노-5-(4-(3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미도)페닐)-N,N-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복사미드
단계 1: 4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카보니트릴
N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (40 μL, 0.3 mmol), ZnCN (118 mg, 1.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (37 mg, 0.04 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (46 mg, 0.080 mmol)을 DMF (2.0 mL) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (210 mg, 1.0 mmol)의 용액에 전자렌지 바이알에서 연속으로 첨가했다. 바이알을 밀봉하고, 3회 탈기하고, 160 ℃에서 마이크로웨이브 조건 하에서 8분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 여과하고 (CH2Cl2로 세정하고), 및 농축했다. 수득한 물질을 MeCN로 세정하고, 건조시켜 조 생성물을 제공하고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C7H6N5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 160.1. 실측치; 160.0.
단계 2: 4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카보니트릴
NBS (0.117 g, 0.66 mmol)을 DMSO (1.0 mL)/MeCN (0.6 mL)/물 (0.08 mL) 중 4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카보니트릴 (0.10 g, 0.63 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 제공했다. C7H5BrN5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 238.0. 실측치; 238.0.
단계 3: 4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산
물 (0.4 mL) 중 12 M HCl을 1,4-디옥산 (0.4 mL) 중 4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카보니트릴 (50 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응을 95 ℃에서 4시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C7H6BrN4O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 257.0. 실측치; 257.0.
단계 4: 4-아미노-5-브로모-N,N-디메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카복사미드
THF (0.38 mL, 0.75 mmol) 중 2 M 디메틸아민을 DMF (1.0 mL) 중 4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산 (25 mg, 0.097 mmol) 및 BOP (60 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 Et3N (50 μL, 0.36 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C9H11BrN5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 284.0. 실측치; 284.0.
단계 5: 4-아미노-5-(4-(3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미도)페닐)-N,N-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복사미드
1,4-디옥산 (1.0 mL)/물 (0.1 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (0.020 g, 0.040 mmol) (1-플루오로-3-이소시아나토벤젠을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하여 실시예 61의 단계 1 내지 단계 5에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조됨), 4-아미노-5-브로모-N,N-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복사미드 (0.016 g, 0.057 mmol), Na2CO3 (9.0 mg, 0.085 mmol) 및 XPhos Pd G2 (3.3 mg, 0.0042 mmol)의 혼합물을 진공처리하고 N2로 재충전하고 75 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 그 다음 rt로 냉각시키고, (5% 물, 0.5% TFA를 갖는) MeCN로 희석하고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C29H28FN8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 571.2. 실측치; 571.1.
실시예 87. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1. 디에틸 2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)우레이도)메틸렌)말로네이트
DMSO (1 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (0.097 g, 1.0 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.178 g, 1.100 mmol)의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 디에틸 2-(아미노메틸렌)말로네이트 (0.187 g, 1.00 mmol)을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 직접 정제하여 생성물 (0.204 g, 66%)을 얻었다. C13H19N4O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 311.1. 실측치; 311.2.
단계 2. 에틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트
EtOH (2 mL) 중 EtOH (0.39 mL, 0.99 mmol) 중2.5 M NaOEt 및 디에틸 2-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)우레이도)메틸렌)말로네이트 (0.204 g, 0.66 mmol)의 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1 N HCl로 pH ~7로 산성화했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 중 10% MeOH로 추가 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (0.172 g, 99%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C11H13N4O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 265.1. 실측치; 265.2.
단계 3. 에틸 1-이소프로필-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트
DMF (2 mL) 중 에틸 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.172 g, 0.65 mmol), 2-아이오도프로판 (0.13 mL, 1.30 mmol), 및 Cs2CO3 (0.636 g, 1.95 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 여과했다 (CH2Cl2로 세정했다). 여과물을 CH2Cl2 중 10% MeOH로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (0.195 g, 98%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C14H19N4O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 307.1. 실측치; 307.1.
단계 4. 1-이소프로필-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산
디옥산 (1.27 mL) 및 물 (0.32 mL) 중 4 M HCl 중 에틸 1-이소프로필-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.195 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 희석하고, 1N NaOH 용액으로 pH ~5로 중화했다. 수득한 혼합물을 CH2Cl2 중 10% MeOH (3 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (0.172 g, 97%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C12H15N4O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 279.1. 실측치; 279.1.
단계 5. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (1 mL) 중 1-이소프로필-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 (0.014 g, 0.050 mmol) 및 HATU (0.021 g, 0.055 mmol)의 혼합물에 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.019 g, 0.050 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터) 및 Et3N (0.021 ml, 0.15 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, TFA로 pH ~2로 조정하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H39N10O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 639.3. 실측치; 639.3.
실시예 88. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-3-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 1-메틸-1H-피라졸-3-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용하여 실시예 87에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H39N10O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 639.3. 실측치; 639.3.
실시예 89. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-3-(2-메틸티아졸-5-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 2-메틸티아졸-5-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용하여 실시예 87에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H38N9O4S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 656.3. 실측치; 656.3.
실시예 90. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-사이클로헥실-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 3-사이클로헥실-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산
이러한 화합물을, 이소시아나토사이클로헥산을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하여 실시예 61의 단계 1 내지 단계 4에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C14H21N2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 281.2. 실측치; 281.1.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-사이클로헥실-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (1 mL) 중 3-사이클로헥실-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 (0.014 g, 0.050 mmol) 및 HATU (0.021 g, 0.055 mmol)의 혼합물에 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.019 g, 0.050 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터) 및 Et3N (0.021 ml, 0.15 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, TFA로 pH ~2로 조정하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H45N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 641.4. 실측치; 641.3.
실시예 91. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 3-(3-브로모페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산
이러한 화합물을, 1-브로모-3-이소시아나토벤젠을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하여 실시예 61의 단계 1 내지 단계 4에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C14H14BrN2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 353.0. 실측치; 353.1.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-브로모페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (1 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 (0.018 g, 0.050 mmol) 및 HATU (0.021 g, 0.055 mmol)의 혼합물에 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.019 g, 0.050 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터) 및 Et3N (0.021 ml, 0.150 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 물 (4 mL)을 첨가했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 얻었다. C35H38BrN8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 713.2. 실측치; 713.2.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(3-브로모페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (0.036 g, 0.050 mmol), 칼륨 헥사시아노페레이트(II) 3수화물 (10.5 mg, 0.025 mmol), tBuXPhos Pd G3 (0.32 mg, 0.40 μmol) 및 KOAc (0.61 mg, 6.3 μmol)의 혼합물을 밀봉된 스크류 바이알에서 탈가스하고 N2로 재충전했다. 1,4-디옥산 (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL)을 그 다음 첨가했다. 혼합물을 재-탈기하고 3 사이클 동안 N2로 충전했다. 그 다음 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하고, rt로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, TFA로 pH ~2로 조정하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C36H38N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 660.3. 실측치; 660.3.
실시예 92. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-3-(5-메틸이속사졸-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 5-메틸이속사졸-3-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용하여 실시예 87에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H38N9O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 640.3. 실측치; 640.3.
실시예 93. N-(4-(4-아미노-7-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: tert-부틸 (4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트
밀봉된 바이알에서, 1,4-디옥산 (10 ml)/물 (2.0 ml) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (300 mg, 1.41 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-에닐카바메이트 (550 mg, 1.69 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II) (55.4 mg, 0.070 mmol) 및 제3 인산칼륨 (0.35 ml, 4.22 mmol)의 혼합물을 탈기하고 90 ℃에서 N2 하에서 2.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물 (400 mg, 86%)을 얻었다. C17H24N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 330.2; 실측치: 330.1
단계 2: tert-부틸 (4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥실)카바메이트
MeOH (25 ml) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트 (460 mg, 1.40 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C (297 mg)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 1 atm H2 (밸룬) 하에서 교반했다. 22시간 후, 더 많은 10% Pd/C (160 mg)을 CH2Cl2 (5 mL)과 함께 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 또 다른 23시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 (CH2Cl2로 세정하고), 및 농축시켜 조 생성물 (463 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C17H26N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 332.2; 실측치: 332.2.
단계 3: tert-부틸 (4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥실)카바메이트
DMF (15 ml) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥실)카바메이트 (463 mg, 1.40 mmol)의 용액에 NBS (249 mg, 1.40 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 물을 그 다음 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 황색 고체 (443 mg)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C17H25BrN5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 410.1; 실측치: 410.1.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(4-아미노사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
1,4-디옥산 (0.50 mL)/물 (0.10 mL) 중 tert-부틸 (4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)사이클로헥실)카바메이트 (27.0 mg, 0.066 mmol), 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (40.7 mg, 0.086 mmol) (실시예 61, 단계 5로부터), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II) (2.6 mg, 3.3 μmol) 및 제3 인산칼륨 (41.9 mg, 0.197 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 N2 하에서 2시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, CH2Cl2 및 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고 농축했다. 조 잔류물에 CH2Cl2 (400 uL) 및 TFA (200 μL)을 첨가했다. 수득한 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 농축했다. 조 물질을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C32H35N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 579.3; 실측치: 579.2.
단계 5: N-(4-(4-아미노-7-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
N-(4-(4-아미노-7-(4-아미노사이클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (15 mg, 0.022 mmol), 물 (37 wt%, 1.6 μL, 0.022 mmol) 중 포름알데하이드 및 THF (0.30 ml) 중 Et3N (12 μL, 0.087 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (50 mg, 2.05 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H39N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 607.3; 실측치: 607.3.
실시예 94. N-(4-(4-아미노-7-(1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 7-아이오도피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민
N-아이오도석신이미드 (2.5 g, 11 mmol)을 DMF (10 mL) 중 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (1.5 g, 11 mmol)의 용액에 rt에서 첨가하고 반응을 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고 농축했다. 수득한 고체를 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 얻었다. C6H6IN4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 261.0. 실측치; 261.2.
단계 2: tert-부틸 3-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)아제티딘-1-카복실레이트
아연 (0.690 g, 10.5 mmol)을 DMF (20 mL) 중 1,2-디브로모에탄 (60 μL, 0.70 mmol)와 현탁시켰다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 10분 동안 교반하고 rt로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란 (89 μL, 0.70 mmol)을 첨가하고 교반을 1시간 동안 계속했다. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트 (2.5 g, 8.8 mmol)의 용액을 그 다음 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, DMF (12 mL) 중 7-아이오도피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (2.4 g, 9.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.80 g, 0.88 mmol) 및 트리-(2-퓨릴)포스핀 (0.41 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 NH4Cl 용액 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물 (1.0 g, 39%)을 얻었다. C14H20N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 290.2. 실측치; 290.2.
단계 3: tert-부틸 3-(4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)아제티딘-1-카복실레이트
NBS (0.55 g, 3.1 mmol)을 DMSO/MeCN/물 (7.0 mL/3.0 mL/0.2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.94 g, 3.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물 (0.35 g, 29%)을 얻었다. C14H19BrN5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 368.1. 실측치; 368.0.
단계 4: tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)아제티딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산/물 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.21 g, 0.95 mmol), tert-부틸 3-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.35 g, 0.95 mmol), Cs2CO3 (0.62 g, 1.9 mmol) 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (0.075 g, 0.095 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물 (0.28 g, 77%)을 얻엉ㅆ다. C20H25N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 381.2. 실측치; 381.3.
단계 5: tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미도)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)아제티딘-1-카복실레이트
DMF (3.0 mL) 중 tert-부틸 3-[4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]아제티딘-1-카복실레이트 (140 mg, 0.37 mmol) 및 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 (110 mg, 0.40 mmol) (실시예 61, 단계 4로부터)의 혼합물에 Et3N (0.10 mL, 0.74 mmol), 이어서 HATU (0.17 g, 0.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 생성물을 얻었다. C34H37N8O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 637.3. 실측치; 637.2.
단계 6: N-(4-(4-아미노-7-(아제티딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미도)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.25g, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중 1,4-디옥산 (0.098 mL, 0.39 mmol) 중 4 M HCl 으로 rt에서 1시간 동안 처리했다. 그 다음 반응 혼합물을 농축시켜 생성물을 얻었다. C29H29N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 537.2. 실측치; 537.2.
단계 7: N-(4-(4-아미노-7-(1-(사이클로프로판카보닐)아제티딘-3-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
CH2Cl2 (1 ml) 중 N-(4-(4-아미노-7-(아제티딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (0.0055g, 10.3 μmol) 및 Et3N (2.86 μl, 0.020 mmol)의 혼합물에 사이클로프로판카보닐 염화물 (1.3 mg, 0.012 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H33N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 605.3. 실측치; 605.2.
실시예 95. N-(4-(4-아미노-7-(모폴리노메틸)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드
DMF (15 mL) 중 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (1.0 g, 7.45 mmol)의 용액에 0 ℃에서 POCl3 (3.47 mL, 37.3 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 15% MeOH)로 정제하여 생성물 (200 mg, 16%)을 얻었다. C7H7N4O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 163.1. 실측치; 163.1.
단계 2: 4-아미노-5-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드
THF (6.0 ml) 중 4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (200 mg, 1.23 mmol)의 용액에 rt에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (212 mg, 0.74 mmol)을 나누어서 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)/EtOAc (30 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (127 mg, 43%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C7H6BrN4O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 241.0. 실측치; 241.0.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-포르밀피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
1,4-디옥산 (4.0 mL)/물 (1.0 mL) 중 4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카브알데하이드 (126 mg, 0.52 mmol), 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (248 mg, 0.52 mmol) (실시예 61, 단계 5로부터), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (XPhos Pd G2) (41 mg, 0.052 mmol), 및 Na2CO3 (111 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하고, 70 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물 (30 mL)/EtOAc (30 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 15% MeOH)로 정제하여 생성물 (266 mg, 100%)을 얻었다. C27H24N7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 510.2. 실측치; 510.2.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(모폴리노메틸)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
ClCH2CH2Cl (1.5 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-포르밀피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드 (20 mg, 0.039 mmol), 모폴린 (0.017 mL, 0.20 mmol), 및 아세트산 (0.011 mL, 0.20 mmol)의 혼합물에 rt에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (42 mg, 0.20 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 50 ℃에서 15분 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축하고, MeOH로 희석하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체 (TFA 염)으로서 얻었다. C31H33N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 581.3. 실측치; 581.3.
실시예 96. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복사미드
단계 1: N-페닐하이드라진카보티오아미드
이소프로필 알코올 (300 mL) 중 하이드라진 수화물 (1.7 g, 34 mmol)의 교반 용액에 rt에서 이소티오시아나토벤젠 (3.4 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 이소프로판올로 세정하고, 건조시켜 생성물 (4.8 g)을 얻었다. C7H10N3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 168.1. 실측치; 168.1.
단계 2: 에틸 5-옥소-4-페닐-3-티옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트
EtOH (100 mL) 중 프로판이산, 옥소-, 디에틸 에스테르 (5.0 mL, 33 mmol) 및 N-페닐하이드라진카보티오아미드 (5.5 g, 33 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 차가운 EtOH로 세정하고, 건조시켜 생성물 (6 g, 66%)을 얻었다. C12H12N3O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 278.1. 실측치; 278.2.
단계 3: 에틸 3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트
DMF (60 mL) 중 에틸 5-옥소-4-페닐-3-티옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트 (6.0 g, 22 mmol), H2O2 (물 중 30 wt%, 6.4 mL) 및 아세트산 (20 mL)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축했다. 수득한 고체를 에테르로 분쇄하여 생성물을 얻었다. C12H12N3O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 262.1. 실측치; 262.2.
단계 4: 에틸 2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트
이소프로필 아이오다이드 (0.46 mL, 4.6 mmol)을 DMF (7 mL) 중 에틸 3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트 (0.6 g, 2 mmol) 및 K2CO3 (0.95 g, 6.9 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 2시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 세정했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 제공했다. C15H18N3O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 304.1. 실측치; 304.1.
단계 5: 2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4 M HCl 중 에틸 2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트 (1.0 g, 3.4 mmol) 및 물 (1.0 mL)의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물을 제공했다. C13H14N3O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 276.1. 실측치; 276.0
단계 6: tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
DMF (1.7 mL) 중 tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.37 mmol) (실시예 107, 단계 4로부터) 및 2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 (101 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 Et3N (77 μL, 0.55 mmol), 이어서 HATU (0.168 g, 0.44 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 생성물 (0.2 g, 80%)를 얻었다. C35H40N9O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 666.3. 실측치; 666.2.
단계 7: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복사미드
1,4-디옥산 (0.71 mL, 2.8 mmol) 중4 M HCl을 CH2Cl2 (0.47 mL) 중 tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트 (0.20 g, 0.30 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 생성물 (0.17 g, 100%)을 얻었다. C30H32N9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 566.3. 실측치; 566.2.
단계 8: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복사미드
이소부티릴 염화물 (0.0044 g, 0.041 mmol)을 CH2Cl2 (1.1 mL) 중 N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복사미드 (20 mg, 0.03 mmol) 및 Et3N (24 μL, 0.17 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, 직접적으로 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H38N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 636.3. 실측치; 636.3.
실시예 97. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-6-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: (E/Z)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온
톨루엔 (30 mL) 중 6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (13 g, 103 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (15 ml, 113 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 rt에서 36시간 동안 교반하고, 농축시켜 적색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C9H12NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 182.1. 실측치; 182.1.
단계 2: 1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산
250 mL 둥근바닥 플라스크에 EtOH (80 mL) 중 (E/Z)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (2.0 g, 11.0 mmol), 프로판-2-아민 (1.41 mL, 16.6 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.57 g, 16.3 mmol)을 첨가했다. 둥근바닥 플라스크에 공기 냉각기를 구비하고 수득한 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축하고, 물 및 CH2Cl2 으로 처리했다. 용액을 4 N HCl 용액으로 산성화하고 분리시, 수성층을 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C10H14NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 196.1. 실측치; 196.1.
단계 3: 5-브로모-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산
DCE (5 mL) 중 1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (219 mg, 1.12 mmol)의 용액에 NBS (295 mg, 1.66 mmol)을 첨가하고 수득한 용액을 rt에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 분리시, 수성층을 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C10H13BrNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 274.0. 실측치; 274.0.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DCE (5 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (154 mg, 0.56 mmol) 및 HATU (256 mg, 0.67 mmol)의 용액에 DIPEA (0.24 mL, 1.41 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (213 mg, 0.56 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터)을 첨가했다. 수득한 용액을 rt에서 밤새 교반하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 얻었다. C31H37BrN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 634.2. 실측치; 634.2.
단계 5: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 및 물 (0.40 ml) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (62 mg, 0.098 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)붕산 (61.5 mg, 0.489 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II) (Xphos Pd G2) (11.53 mg, 0.015 mmol), 및 제3 인산칼륨 (0.024 ml, 0.29 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 몇 번 퍼지한 후, 밀봉된 바이알에서 90 ℃에서 밤새 가열했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H42N9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 636.3. 실측치; 636.4.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 7H), 1.08 - 0.97 (m, 6H).
실시예 98. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5'-플루오로-1-이소프로필-2-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
이러한 화합물을, (5-플루오로피리딘-3-일)붕산을 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)붕산 대신에 사용하여 실시예 97에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C36H40FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 651.3. 실측치; 651.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 7H), 1.02 (m, 6H).
실시예 99. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
이러한 화합물을, (3-시아노페닐)붕산을 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)붕산 대신에 사용하여 실시예 97에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C38H41N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 657.3; 실측치: 657.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 7H), 1.02 (m, 6H).
실시예 100. N-(4-(4-아미노-6-브로모-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
CH2Cl2 (50 mL) 중 4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (1.40 g, 8.28 mmol) (Enamine Ltd.로부터), 페닐붕산 (4.04 g, 33.1 mmol), 활성화된 4 Å 분자체 (2.59 g) 및 구리 (II) 아세테이트 (4.51 g, 24.8 mmol)의 혼합물을 피리딘 (2.68 mL) 으로 처리하고 rt에서 3일 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 0% 내지 100% MeOH)로 정제하여 생성물을 밝은 녹색을 띤 분말로서 얻었다 (244 mg, 12%). C13H12NO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 246.1. 실측치; 246.1.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (571 μL) 중 4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (35 mg, 0.14 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (59.4 mg, 0.16 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터)의 혼합물에 Et3N (60 μL), 이어서 HATU (109 mg, 0.29 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 0% 내지 30% MeOH)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 분말로서 얻었다 (70 mg, 81%). C34H36N7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 606.3. 실측치; 606.3.
단계 3: N-(4-(4-아미노-6-브로모-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (403 μL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (61 mg, 0.10 mmol)의 용액에 NBS (19 mg, 0.11 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 5분 동안, EtOAc/THF로 희석하고, 여과하고, 포화 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C34H35BrN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 684.2. 실측치; 684.2.
실시예 101. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 5-브로모-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복실산
에틸 5-브로모-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복실레이트 (1.0 g, 2.82 mmol) (Affinity Research Chemicals로부터)을 THF (10 mL) 및 에탄올 (6.7 mL)에 용해시켰다. 그 다음 혼합물을 물 (11 mL) 중 1 M NaOH 으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 20분 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 12 M HCl 용액을 pH 6~7로 중화하고 유기 용매를 진공 하에서 제거했다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고, 농축시켜 생성물을 밝은 갈색 분말로서 얻었다 (975 mg). C12H9BrFN2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 327.0. 실측치; 327.0.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
DMF (264 μL) 중 5-브로모-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복실산 (38 mg, 0.069 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (25 mg, 0.066 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터)의 혼합물에 Et3N (28 μL), 이어서 HATU (50 mg, 0.13 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 20분 동안 교반하고, 조 물질을 via pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 황백색 분말 (TFA 염)으로서 얻었다. C33H33BrFN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 687.2. 실측치; 687.2.　1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (tt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 30.5, 13.5 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 6H).
실시예 102. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(시아노메틸)-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-2 H -[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드 (8.0 mg, 0.012 mmol) (실시예 101, 단계 2로부터), 이속사졸-4-일붕산 (2.0 mg, 0.02 mmol), 1,4-디옥산 (200 μL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (4.5 mL) 및 물 (40 μL)의 교반 혼합물에 Pd(tBu3)2 (3.0 mg, 5.8 μmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 110 ℃에서 60분 동안 가열하고, rt로 냉각시키고, DMF로 희석하고, pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C35H35FN9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 648.3. 실측치; 648.3.
실시예 103. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-5-(티아졸-4-일)-2 H -[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
톨루엔 (0.30 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드 (8.0 mg, 0.012 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (2.7 mg, 2.3 μmol)의 혼합물에 4-(트리부틸스탄닐)티아졸 (8.7 mg, 0.023 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 전자렌지 바이알에서 밀봉하고, 진공처리하고 N2로 몇 번 재충전하고, 120 ℃에서 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 조 물질을 pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 황백색 분말로서 얻었다. C36H35FN9O3S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 692.3. 실측치; 692.3.
실시예 104. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,2'-바이피리딘]-5-카복사미드
단계 1: 6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,2'-바이피리딘]-5-카보니트릴
EtOH (20 mL) 중 2-시아노-N-페닐아세트아미드 (1.60 g, 10.0 mmol), 3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 (1.94 g, 11.0 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (0.98 mL, 10.0 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2 (60 mL) 및 2 M HCl 용액 (20 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물 (1.25 g, 46%)을 얻었다. C17H12N3O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 274.1. 실측치; 274.2.
단계 2: 6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,2'-바이피리딘]-5-카복실산
농축 황산 (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,2'-바이피리딘]-5-카보니트릴 (0.20 g, 0.73 mmol)을 120 ℃에서 3시간 동안 가열했다. rt로 냉각한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10% NaOH 용액으로 pH ~7로 주의하여 중화시켰다. 수득한 혼합물을 9:1 CH2Cl2/MeOH (5 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (0.19 g, 89%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C17H13N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 293.1. 실측치; 293.1.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,2'-바이피리딘]-5-카복사미드
DMF (3 mL) 중 6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,2'-바이피리딘]-5-카복실산 (0.015 g, 0.050 mmol) 및 HATU (0.021 g, 0.055 mmol)의 혼합물에 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.019 g, 0.0500 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터) 및 Et3N (0.021 ml, 0.15 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 완료시까지 rt에서 교반하고, MeOH로 희석하고, TFA로 pH ~2로 조정하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C38H37N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 653.3. 실측치; 653.3.
실시예 105. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6'-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
단계 1: 3-(디메틸아미노)-1-(6-메틸피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온
1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온 (2.50 g, 18.5 mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (4.41 g, 37.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 가열하고, rt로 냉각시키고, 농축했다. 수득한 잔류물을 에테르로 분쇄했다. 고체를 그 다음 여과로 수집하고 에테르로 세정하여 조 생성물 (2.75 g, 78%)을 얻었다. C11H15N2O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 191.1. 실측치; 191.1.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6'-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
이러한 화합물을, 3-(디메틸아미노)-1-(6-메틸피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 대신에 사용하여 실시예 104의 단계 1 내지 단계 3에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C39H39N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 667.3. 실측치; 667.3.
실시예 106. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
단계 1: 3-(디메틸아미노)-2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온
이러한 화합물을, 1-(피리딘-3-일)프로판-1-온을 1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄-1-온 대신에 사용하여 실시예 105의 단계 1에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. C11H15N2O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 191.1. 실측치; 191.1.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
이러한 화합물을, 3-(디메틸아미노)-2-메틸-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온을 3-(디메틸아미노)-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 대신에 사용하여 실시예 104의 단계 1 내지 단계 3에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C39H39N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 667.3. 실측치; 667.3.
실시예 107. N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카보니트릴
2-(2-메톡시에톡시)에탄올 (75 mL) 중 2-시아노-N-페닐아세트아미드 (5.0 g, 31.2 mmol) 및 4-메톡시-3-부텐-2-온 (6.2 g, 62 mmol)의 혼합물에 DABCO (3.50 g, 31.2 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축하고, 수득한 물질을 CH2Cl2 (300 mL) 및 2 M HCl 용액 (100 mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, EtOAc을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 생성물 (3.17 g)을 얻었다. 여과물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 90% EtOAc)로 정제하여 추가의 1.58 g의 생성물을 갈색 고체로서 얻었다 (조합된 72%). C13H11N2O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 211.1. 실측치; 211.1.
단계 2: 6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
EtOH (34 mL)/물 (8.0 mL) 중 6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카보니트릴 (3.17 g, 15.1 mmol) 및 KOH (3.47 g, 61.8 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 46시간 동안 교반했다. EtOH을 증발시키고 수득한 혼합물을 물로 희석하고 CH2Cl2로 세정했다. 수성층을 그 다음 2 N HCl 용액으로 산성화하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (2.2 g, 64%)을 얻었다. C13H12NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 230.1. 실측치; 230.1.
단계 3: 5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
DMF (30 mL) 중 6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (2.20 g, 9.6 mmol)의 용액에 NBS (1.70 g, 9.55 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, 더 많은 NBS (300 mg)을 첨가하고, 밤새 교반했다. 물 (100 mL)을 그 다음 반응 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고, 교반을 20분 동안 계속했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 황갈색 고체로서 얻었다 (2.4 g, 81%). C13H11BrNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 308.0. 실측치; 308.0.
단계 4: tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산 (9 mL)/물 (1.6 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (400 mg, 1 mmol) (실시예 32, 단계 3로부터), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (265 mg, 1.21 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (39.7 mg, 0.051 mmol), 및 인산칼륨 (643 mg, 3.03 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 그 다음 90 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 내지 100% EtOAc, 그 다음 EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 생성물 (200 mg, 50%)을 얻었다. C22H29N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 409.2. 실측치; 409.2.
단계 5: tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
DMF (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.25 mmol) 및 5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (75 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 Et3N (51 uL, 0.37 mmol), 이어서 HATU (112 mg, 0.29 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 내지 80% EtOAc, 그 다음 EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 생성물 (95 mg, 56%)을 얻었다. C35H37BrN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 698.2. 실측치; 698.3.
단계 6: tert-부틸 4-{4-아미노-5-[4-({[6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일]카보닐}아미노)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산 (1.3 mL)/물 (0.30 mL) 중 tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트 (95 mg, 0.14 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (34.0 mg, 0.16 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (5.3 mg, 0.0068 mmol), 및 인산칼륨 (87 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고 90 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 rt로 냉각시키고, CH2Cl2/물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 유기층을 분리하고, 농축시켜 조 생성물 (88 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C39H42N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 700.3. 실측치; 700.4.
단계 7: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 4-{4-아미노-5-[4-({[6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일]카보닐}아미노)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}피페리딘-1-카복실레이트 (87 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 건조시켜 생성물 (90 mg)을 TFA 염으로서 얻었다. C34H34N9O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 600.3; 실측치: 600.2.
단계 8: N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
CH2Cl2 (1 mL) 중 N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (60 mg, 0.084 mmol) 및 Et3N (59 uL, 0.42 mmol)의 혼합물에 이소부티릴 염화물 (12 uL, 0.11 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 90분 동안 교반하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 직접 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C38H40N9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 670.3; 실측치: 670.2.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 32.4, 13.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 72.6, 9.9 Hz, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 6H).
실시예 108. N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 에틸 5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
EtOH (60 mL) 중 5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (1.0 g, 3.24 mmol) (실시예 107, 단계 3) 및 황산 (180 uL, 3.4 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류시키고, rt로 냉각시키고, 농축했다. 수득한 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 갈색 고체로서 얻었다 (1 g). C15H15BrNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 336.0; 실측치: 336.1.
단계 2: 에틸 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
1,4-디옥산 (13 mL) 중 에틸 5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (520 mg, 1.5 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤란일] (786 mg, 3.09 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (57 mg, 0.077 mmol), 및 아세트산칼륨 (455 mg, 4.64 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 그 다음 90 ℃에서 17시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다 (EtOAc로 세정했다). 여과물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 15% 내지 65% EtOAc)로 정제하여 생성물 (168 mg, 28%)을 얻었다. C21H27BNO5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 384.2; 실측치: 384.2.
단계 3: 에틸 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
밀봉된 마이크로웨이브 바이알에서, 1,4-디옥산 (5 mL)/물 (1 mL) 중 에틸 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (168 mg, 0.44 mmol), 2-브로모피리미딘 (83.6 mg, 0.53 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (17 mg, 0.022 mmol) 및 인산칼륨 (279 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2.5시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, CH2Cl2/물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 유기층을 분리하고 농축시켜 조 생성물 (127 mg, 86%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C19H18N3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 336.1; 실측치: 336.1.
단계 4: 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
MeOH (2 mL)/물 (0.4 mL) 중 에틸 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (127 mg, 0.38 mmol)의 용액에 수산화리튬, 일수화물 (79 mg, 1.89 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반하고, MeOH을 증발시켰다. 이러한 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물 (80 mg, 70%)을 얻었다. C17H14N3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 308.1; 실측치: 308.0.
단계 5: 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (1.6 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (57 mg, 0.26 mmol) 및 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (80 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 Et3N (54 uL, 0.390 mmol), 이어서 HATU (119 mg, 0.31 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (103 mg, 78%). C29H30BN4O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 509.2; 실측치: 509.2.
단계 6: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-(피리미딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
1,4-디옥산 (0.65 mL)/물 (0.1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (21 mg, 0.053 mmol) (실시예 32, 단계 3로부터), 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (32 mg, 0.064 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (2.0 mg, 0.0027 mmol), 및 인산칼륨 (34 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 다음 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, CH2Cl2/물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 유기층을 분리하고, 농축하고, CH2Cl2 (0.4 mL) 및 1,4-디옥산 (120 uL, 0.48 mmol) 중 4 M HCl을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 농축시켜 조 생성물 (30 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C34H32N9O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 598.3; 실측치: 598.2.
단계 7: N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
이러한 화합물을, N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-(피리미딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드을 N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 대신에 사용하여 예를 들어 107, 단계 8의 것과 유사한 합성 순서로 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C38H38N9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 668.3; 실측치: 668.2.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 30.0, 12.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 74.3, 9.4 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
실시예 109. N-{4-[4-아미노-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
1,4-디옥산 (1.2 mL)/물 (0.2 mL) 중 5-브로모-7-(1-메틸피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (from 실시예 20, 단계 3) (31 mg, 0.10 mmol), 6-메틸-2-옥소-1-페닐-5-피리미딘-2-일-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (61 mg, 0.12 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필바이페닐-2-일)포스핀-(2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)팔라듐 (1:1) (3.9 mg, 0.0050 mmol), 및 인산칼륨 (64 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 N2로 탈기시키고 그 다음 90 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H34N9O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 612.3; 실측치: 612.2.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H).
실시예 110. N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-메틸-5-모폴린-4-일-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-6-메틸-5-모폴린-4-일-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-아미노-5-(4-{[(5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일)카보닐]아미노}페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]피페리딘-1-카복실레이트 (52 mg, 0.074 mmol) (from 실시예 107, 단계 5) 및 모폴린 (0.10 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 180 ℃에서 마이크로웨이브 조건 하에서 60분 동안 가열하고, rt로 냉각시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하고, 농축하여 (de-Boc는 이러한 과정 동안에 일어남) 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H37N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 605.3; 실측치: 605.4.
단계 2: N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-메틸-5-모폴린-4-일-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
이러한 화합물을, N-[4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐]-6-메틸-5-모폴린-4-일-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 대신에 사용하여 예를 들어 107, 단계 8의 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C38H43N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 675.3; 실측치: 675.3.
실시예 111. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 에틸 5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
DMF (2.5 ml) 중 에틸 5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (300 mg, 0.89 mmol) (실시예 108, 단계 1로부터), Pd2(dba)3 (32.7 mg, 0.036 mmol), Xantphos (41 mg, 0.071 mmol), 아연 시아나이드 (105 mg, 0.89 mmol) 및 TMEDA (0.040 ml, 0.27 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 다음 160 ℃에서 마이크로웨이브 조건 하에서 10분 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 (CH2Cl2로 세정하고), 농축시켜 조 생성물 (0.32 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C16H15N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 283.1; 실측치: 283.1.
단계 2: 5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
MeOH (7.0ml)/물 (0.70ml) 중 에틸 5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (250 mg, 0.89 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (186 mg, 4.43 mmol)의 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하고, MeOH을 증발시켰다. 물을 첨가하고 수득한 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하고, 또 다른 10분 동안 교반하고, 여과하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (147 mg, 65%)을 얻었다. C14H11N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 255.1; 실측치: 255.0.
단계 3: tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-(5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.49 mmol) (실시예 107, 단계 4로부터), 5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (124 mg, 0.49 mmol), 및 Et3N (0.102 mL, 0.73 mmol)의 용액에 HATU (223 mg, 0.59 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 밝은 황색 고체를 얻었다 (307 mg). C36H37N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 645.3; 실측치: 645.4.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
CH2Cl2 (4.5 ml) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-(5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 0.47 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.93 mL, 3.72 mmol) 중 4 M HCl을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, EtOAc을 첨가하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, EtOAc로 세정하고, 건조시켜 생성물을 HCl 염으로서 얻었다 (286 mg). C31H29N8O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 545.2; 실측치: 545.2.
단계 5: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
이러한 화합물을, N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-시아노-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 대신에을 사용하여 예를 들어 107, 단계 8의 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H35N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 615.3; 실측치: 615.3.
실시예 111a. N 3 -(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복사미드
이러한 화합물을, 시아노 그룹의 가수분해로 인해 실시예 111에서 기재된 합성 순서로부터 부산물로서 생성했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H37N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 633.3; 실측치: 633.3.
실시예 112. 5-아세틸- N -(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 에틸 5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (2.81 mL, 15.1 mmol) 중 에틸 5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (0.46 g, 1.37 mmol) (실시예 108, 단계 1로부터), 팔라듐(II) 아세테이트 (7.7 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 진공처리하고 N2로 3회 역충전했다. 상기 혼합물에 1-(비닐옥시)부탄 (0.90 mL, 6.84 mmol) 및 Et3N (0.23 mL, 1.64 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 115 ℃에서 밤새 교반했다. 수득한 혼합물을 그 다음 rt로 냉각시키고, HCl 용액 (7.07 ml, 11.63 mmol) 으로 처리하고, rt에서 30분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물 (0.22 g, 54 %)을 얻었다. C17H18NO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 300.1. 실측치; 300.2.
단계 2: 5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
1 M NaOH 용액 (1.0 mL) 및 MeOH (2.0 mL) 중 에틸 5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (0.070 g, 0.23 mmol)의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 1 N HCl 용액으로 pH ~5로 중화했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 생성물 (0.052g, 82 %)을 얻었다. C15H14NO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 272.1. 실측치; 272.1.
단계 3: 5-아세틸-N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
이러한 화합물을, 5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산을 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 대신에 사용하여 실시예 83, 단계 5에 대한 것과 유사한 합성 순서로 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C36H38N7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 632.3. 실측치; 632.4.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 113. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
단계 1: 에틸 2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트
DMF (10 mL) 중 사이클로헥산-1,3-디온 (1.0 g, 8.9 mmol)의 혼합물에 THF (8.9 mL, 8.9 mmol) 중 1 M t-BuOK을 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 20분 동안 교반하고, 에틸 (E)-2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (1.51 g, 8.9 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 1N HCl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 얻었다. C12H13O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 237.1. 실측치; 237.2.
단계 2: 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산
EtOH (3 mL) 중 에틸 2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트 (0.28 g, 1.185 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3-아민 (0.133 g, 1.19 mmol)의 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 1 M NaOH 용액 (2 mL)으로 처리하고, rt에서 1시간 동안 교반하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물 (0.065 g, 18 %)을 얻었다. C15H12FN2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 303.1. 실측치; 303.2.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
이러한 화합물을, 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산을 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 대신에 사용하여 실시예 83, 단계 5에 대한 것과 유사한 합성 순서로 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C36H36FN8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 663.3. 실측치; 663.4.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 6H).
실시예 114. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
단계 1: 에틸 7,7-디메틸-2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트
DMF (20 mL) 중 5,5-디메틸사이클로헥산-1,3-디온 (2.0 g, 14.3 mmol)의 혼합물에 THF (14.3 mL, 14.3 mmol) 중 1M t-BuOK을 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 20분 동안 첨가하고, 에틸 (E)-2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (2.41 g, 14.3 mmol)을 첨가하고, rt로 가온시키고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물 (2.8 g, 74%)을 얻었다. C14H17O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 265.1. 실측치; 265.2.
단계 2: 7,7-디메틸-2,5-디옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산
EtOH (3 mL) 중 에틸 7,7-디메틸-2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트 (244 mg, 0.92 mmol) 및 피리딘-3-아민 (87 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 생성물 (170 mg, 59 %)을 얻었다. C17H17N2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 313.1. 실측치; 313.2.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-7,7-디메틸-2,5-디옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
이러한 화합물을, 7,7-디메틸-2,5-디옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산을 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 대신에 사용하여 실시예 83, 단계 5에 대한 것과 유사한 합성 순서로 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C38H41N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 673.3. 실측치; 673.4.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.10 - 0.89 (m, 12H).
실시예 115. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,6-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
단계 1: 에틸 6,6-디메틸-2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트
DMF (10 mL) 중 4,4-디메틸사이클로헥산-1,3-디온 (1.8 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 THF (12.8 mL, 12.8 mmol) 중 1 M t-BuOK을 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 20분 동안 첨가하고, 에틸 (E)-2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (2.17 g, 12.8 mmol)을 첨가하고, rt로 가온시키고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 농축시키고 정제된 via 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물 (2.7 g, 80%)을 얻었다. C14H17O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 265.1. 실측치; 265.2.
단계 2: 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,6-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산
EtOH (3 mL) 중 에틸 6,6-디메틸-2,5-디옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2H-크로멘-3-카복실레이트 (200 mg, 0.76 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3-아민 (85 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물 (75 mg, 30%)을 얻었다. C17H16FN2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 331.1. 실측치; 331.2.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,6-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복사미드
이러한 화합물을, 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,6-디메틸-2,5-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린-3-카복실산을 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 대신에 사용하여 실시예 83, 단계 5에 대한 것과 유사한 합성 순서로 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C38H40FN8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 691.3. 실측치; 691.4.
실시예 116. N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-옥소-1-페닐-2-피리딘-3-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 나트륨 [이미노(피리딘-3-일)메틸](페닐)아자나이드
아닐린 (931 mg, 10.0 mmol)을 THF (10 mL, 10.0 mmol) 중 1.0 M 나트륨 헥사메틸디실라잔에 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하고, 3-피리딘카보니트릴 (1.04 g, 10.0 mmol)을 첨가하고, rt에서 1시간 동안 교반하고, 농축했다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하고 건조시켜 생성물 (2.10 g, 100%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C12H12N3 (M+2H-Na)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 198.1. 실측치; 198.1.
단계 2: 에틸 6-옥소-1-페닐-2-피리딘-3-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트
MeCN (5 mL) 중 나트륨 [이미노(피리딘-3-일)메틸](페닐)아자나이드 (0.219 g, 1.00 mmol)의 용액에 암모늄 염화물 (0.054 g, 1.00 mmol), 이어서 (에톡시메틸렌)프로판이산, 디에틸 에스테르 (0.20 mL, 1.00 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축했다. 수득한 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 생성물 (0.167 g, 52%)을 얻었다. C18H16N3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 322.1. 실측치; 322.2.
단계 3: 6-옥소-1-페닐-2-피리딘-3-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실산
피리딘 (2.5 mL) 중 에틸 6-옥소-1-페닐-2-피리딘-3-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (133 mg, 0.41 mmol) 및 리튬 아이오다이드 (138 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 115°C에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축했다. 수득한 잔류물을 물 (2 mL)에 용해시키고 EtOAc (3 mL x 2)로 추출했다. 수성층을 1 N HCl 용액으로 pH ~4로 느리게 산성화하고, CH2Cl2 중 5% MeOH (3 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (0.103 g, 85%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C16H12N3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 294.1. 실측치; 294.1.
단계 4: N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-옥소-1-페닐-2-피리딘-3-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 6-옥소-1-페닐-2-피리딘-3-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실산을 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 대신에 사용하여 실시예 83, 단계 5에 대한 것과 유사한 합성 순서로 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C37H36N9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 654.3. 실측치; 654.3.
실시예 117. N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-사이클로프로필-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-카복사미드
단계 1. (2-사이클로프로필-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 브로마이드
THF (60 mL) 중 2-브로모-1-사이클로프로필에탄온 (2.44 g, 15.0 mmol) 및 PPh3 (3.93 g, 15.0 mmol)의 용액을 환류에서 1시간 동안 교반하고, rt로 냉각시켰다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 생성물 (3.91 g, 61%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C23H22OP (M-Br)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 345.1. 실측치; 345.2.
단계 2: 1-사이클로프로필-2-(트리페닐포스포라닐리덴)에탄온
1N NaOH 용액 (40 mL) 중 (2-사이클로프로필-2-옥소에틸)(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (3.91 g, 이전의 단계로부터)의 혼합물을 밤새 교반하고, CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (2.60 g, 50%)을 얻었다. C23H22OP (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 345.1. 실측치; 345.2.
단계 3: 6-사이클로프로필-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산
THF (25 mL) 중 1-사이클로프로필-2-(트리페닐포스포라닐리덴)에탄온 (1.72 g, 5.0 mmol)의 용액에 디에틸 2-옥소말로네이트 (1.3 g, 7.5 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 EtOH/H2O (1:1, 50 mL) 중 페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (1.08 g, 7.50 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. rt로 냉각한 후, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, 1N NaOH 용액 (5 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 수성층을 6 N HCl로 pH ~4로 조정하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세정하고 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (0.562 g, 44%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C14H13N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 257.1. 실측치; 257.1.
단계 4: N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-사이클로프로필-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-카복사미드
이러한 화합물을, 6-사이클로프로필-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산을 1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 대신에 사용하여 실시예 83, 단계 5에 대한 것과 유사한 합성 순서로 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H37N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 617.3. 실측치; 617.3
실시예 118. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2 H -[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
단계 1: 5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복실산
THF (7.9 mL)/MeOH (5.3 mL)/물 (2.6 mL) 중 에틸 5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복실레이트 (800 mg, 2.37 mmol) (Affinity Research Chemicals로부터)의 혼합물을 수산화리튬 일수화물 (0.33 mL, 11.9 mmol)으로 0 ℃에서 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 60분 동안 교반하고, 농축하고, 물을 첨가하고,수득한 혼합물을 12 M HCl 용액으로 pH 6~7로 중화하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 밝은 황색 분말 (784 mg, 100%). C12H10BrN2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 309.0. 실측치; 309.0.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
DMF (528 μl) 중 5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복실산 (9.0 mg, 0.03 mmol) 및 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (10 mg, 0.03 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터)의 혼합물에 Et3N (11 μl, 0.08 mmol), 이어서 HATU (20 mg, 0.053 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 20분 동안 교반하고, 여과하고, 조물질을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H34BrN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 669.2. 실측치; 669.2.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 59.5, 11.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 119. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-사이클로프로필-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산
마이크로웨이브 바이알에 EtOH (5.0 mL) 중 (E/Z)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (1.92 g, 7.95 mmol) (실시예 97, 단계 1로부터), 사이클로프로판아민 (0.83 mL, 11.92 mmol) 및 t-BuONa (1.13 g, 11.76 mmol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축하고, 물 및 CH2Cl2 사이에서 분할시켰다. 수성층을 4 N HCl 용액으로 산성화하고 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 (1.1 g, 42%)을 얻었다. C10H12NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 194.1. 실측치; 194.1.
단계 2: 5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산
빙초산 (6.0 mL) 중 1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (0.83 g, 4.30 mmol)을 Br2 (0.29 mL, 5.58 mmol) 으로 처리하고 반응 혼합물을 rt에서 4일 동안 교반했다. 추가의 Br2 (100 μL)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (1.0 g, 86%). C10H11BrNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 272.0. 실측치; 272.0.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (5.0 mL) 중 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (278 mg, 0.74 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터), 5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.74 mmol), HATU (335 mg, 0.88 mmol) 및 Et3N (0.21 mL, 1.47 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 칼럼 크로마토그래피를 통해 직접 정제하여 생성물 (252 mg, 54%)을 얻었다. C31H35BrN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 632.2. 실측치; 632.1.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-사이클로프로필-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.032 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (11 mg, 0.032 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (7.3 mg, 6.3 μmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, 수득한 혼합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H37N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 621.3. 실측치; 621.3.
실시예 120. ( S )- N -(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (5.0 mL) 중 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (257 mg, 0.68 mmol) (실시예 83, 단계 2로부터), 5-브로모-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.68 mmol), HATU (310 mg, 0.82 mmol) 및 Et3N (0.19 mL, 1.36 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (310 mg, 70%)를 얻었다. C33H33BrN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 654.2. 실측치; 654.3.
단계 2: (S)-N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.031 mmol)을 MeCN (10 mL)에 용해시키고, 이어서 (S)-부트-3-인-2-올 (4.7 mg, 0.067 mmol), 트리스(tert-부틸)포스핀 (1.0 mL), Pd(Ph3P)4 (3.5 mg, 3.1 μmol), 구리(I) 아이오다이드 (0.36 mg, 1.9 μmol), 및 Et3N (0.019 mL, 0.14 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C37H38N7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 644.3. 실측치; 644.5.
실시예 121. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5'-플루오로-5,6-디메틸-2-옥소-2 H -[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
1,4-디옥산 (0.50 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-5'-플루오로-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드 (8.0 mg, 0.012 mmol) (실시예 101, 단계 2) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.0 mg, 1.2 μmol)의 혼합물을 전자렌지 바이알에서 밀봉하고, 진공처리하고 N2를 몇 번 재충전하고, 이어서 톨루엔 (0.023 mL, 0.047 mmol) 중 2.0 M 디메틸아연을 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하고 90 ℃에서 1시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 빙수로 켄칭했다. 조 물질을 DMF로 희석하고 pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. C34H36FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 623.3. 실측치; 623.3.
실시예 122. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(시아노메틸)-6-메틸-2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (0.30 mL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (7.7 μL, 0.05 mmol) 및 물 (60 μL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드 (10 mg, 0.02 mmol) (실시예 118, 단계 2), 이속사졸-4-일붕산 (2.5 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 함께 교반한 후, Pd(tBu3)2 (3.8 mg, 7.5 μmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 가열하고 110 ℃에서 1시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, DMF로 희석하고, pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. C35H36N9O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 630.3. 실측치; 630.3.
실시예 123. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-2-옥소-2 H -[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 (200 μL) 및 물 (40 μL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드 (8.0 mg, 0.012 mmol) (실시예 118, 단계 2), (1-메틸-1H-피라졸-5-일)붕산 (2.3 mg, 0.02 mmol), 및 DIPEA (4.6 mg, 0.036 mmol)의 혼합물을 함께 교반한 후, Pd(tBu3)2 (3.1 mg, 6 μmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 그 다음 가열하고 110 ℃에서 50분 동안, rt로 냉각시키고, DMF로 희석하고, pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. C37H39N10O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 671.3. 실측치; 671.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.40 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.51 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 124. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-클로로-6-메틸-2-옥소-2 H -[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
마이크로웨이브 바이알에 DMF (0.40 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드 (8.0 mg, 0.01 mmol) (실시예 118, 단계 2) 및 니켈(II) 염화물 (1.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 180 ℃에서 마이크로웨이브 조건 하에서 30분 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. C33H34ClN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 625.2. 실측치; 625.2.
실시예 125. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)-2-옥소-2 H -[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
이러한 화합물을, 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)붕산 대신에 사용하여 실시예 123과 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. C37H39N10O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 671.3. 실측치; 671.3.
실시예 126. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)-2-옥소-2 H -[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
톨루엔 (0.30 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드 (10 mg, 0.02 mmol) (실시예 118, 단계 2), 및 Pd(Ph3P)4 (3.5 mg, 3.0 μmol)의 혼합물에 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (10.7 mg, 0.03 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 전자렌지 바이알에서 밀봉하고, 진공처리하고 N2로 몇 번 재충전하고, 그 다음 가열하고 120 ℃에서 22시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C36H36N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 658.3. 실측치; 658.3.
실시예 127. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(디플루오로메틸)-6-메틸-2-옥소-2 H -[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
단계 1: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-2-옥소-5-비닐-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
tert-부틸 알코올 (0.19 mL) 및 물 (0.07 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드 (40 mg, 0.06 mmol) (실시예 118, 단계 2), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (13.8 mg, 0.09 mmol), Na2CO3 (20.9 mg, 0.20 mmol), 및 [1,1′'-비스(디-사이클로헥실포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (4.5 mg, 6.0 μmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 그 다음 교반하고 115 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 수득한 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 중 0 내지 15% MeOH)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 황백색 고체로서 얻었다 (27.9 mg, 76%). C35H37N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 617.3. 실측치; 617.3.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-포르밀-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
THF (0.37 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-2-옥소-5-비닐-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드 (20.0 mg, 0.032 mmol)의 용액에 OsO4 (물 (4 wt.%)(0.06 mL, 9.7 μmol) 중에서) 및 물 (0.03 mL) 중 나트륨 퍼아이오데이트 (32.6 mg, 0.15 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, THF로 린스하고, 농축하고, pH 10 분취 LC/MS (NH4OH를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (6.5 mg, 31%). C34H35N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 619.3. 실측치; 619.3.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(디플루오로메틸)-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드
THF (0.16 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-포르밀-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-3-카복사미드 (8.0 mg, 0.01 mmol)의 용액에 0 ℃에서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) (0.034 mL, 0.259 mmol)을 느리게 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 rt에서 21시간 동안 교반하고, DMF로 희석하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H35F2N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z =641.3. 실측치; 641.3.
실시예 128. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-4-옥소-5-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 메틸 5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
DMF (3 mL) 중 메틸 5-브로모-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (151 mg, 0.65 mmol) 및 Cs2CO3 (420 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고 그 다음 이소프로필 아이오다이드 (0.16 mL, 1.6 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 11일 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 그 다음 CH2Cl2 중 0% 내지 10% 메탄올)을 통해 정제하여 생성물을 황백색 고체로서 얻었다 (103 mg, 58%). C10H13BrNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 274.0. 실측치; 274.1.
단계 2: 5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산
MeOH (2 mL) 중 메틸 5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (103 mg, 0.376 mmol)의 용액에 3 M NaOH (0.2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, 1 N HCl로 산성화하고, 염수로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 황백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다 (97 mg, 99%). C9H11BrNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 260.0. 실측치; 260.0.
단계 3: tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-(5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (2 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (83 mg, 0.319 mmol) 및 HATU (146 mg, 0.383 mmol)의 용액을 DIPEA (0.11 mL, 0.638 mmol) 으로 처리했다. 이러한 혼합물을 그 다음 캐뉼라로 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (130 mg, 0.319 mmol) (실시예 107, 단계 4)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 40분 동안 교반하고, 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 그 다음 CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (208 mg, 100%). C31H37BrN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 650.2. 실측치; 650.2.
단계 4: tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-(1-이소프로필-4-옥소-5-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산/물 (5:1, 2.4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-(5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (76 mg, 0.117 mmol), 피리딘-3-일붕산 (17.2 mg, 0.140 mmol), XPhos-Pd-G2 (9.2 mg, 0.012 mmol) 및 제3 인산칼륨 (62 mg, 0.292 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, 그 다음 가열하고 90 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 그 다음 CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)를 통해 정제하여 생성물을 황백색 고체로서 얻었다 (60 mg, 79%). C36H41N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 649.3. 실측치; 649.3.
단계 5: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-4-옥소-5-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-(1-이소프로필-4-옥소-5-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (60 mg, 0.092 mmol)의 현탁액을 1,4-디옥산 (1 mL) 중 4 M HCl 으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 밝은 황색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C31H33N8O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 549.3. 실측치; 549.3.
단계 6: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-4-옥소-5-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
CH2Cl2 (1 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-4-옥소-5-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20 mg, 0.036 mmol) 및 Et3N (0.030 ml, 0.215 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2 중 이소부티릴 염화물의 60 μl의 10% (v/v) 용액 으로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 40분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc으로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 황백색 고체로서 얻었다 (15 mg, TFA 염으로서). C35H39N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 619.3. 실측치; 619.3.
실시예 129. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
이러한 화합물을, 단계 4에서 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 피리딘-3-일붕산 대신에 사용하여 실시예 128에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H38FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 637.3. 실측치; 637.3.
실시예 130. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2 H -[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
단계 1: 5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복실산
MeOH (12 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 에틸 5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복실레이트 (570 mg, 1.69 mmol) (Affinity Research Chemicals로부터) 및 LiOH 일수화물 (355 mg, 8.45 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, MeOH을 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 수득한 혼합물을 1 N HCl의 첨가로 약산성을 만들고, 이로써 고체가 형성되었다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 핑크색 고체로서 얻었다 (333 mg, 64%). C12H10BrN2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 309.0. 실측치; 309.0.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
DMF (3.0 mL) 중 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (150 mg, 0.396 mmol) (실시예 83, 단계 2) 및 5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복실산 (123 mg, 0.396 mmol)의 혼합물에 Et3N (0.083 mL, 0.594 mmol), 이어서 HATU (181 mg, 0.476 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 추가 15분 동안 교반했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물 (250 mg, 94%)을 얻었다. 이러한 물질의 부분을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 추가 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H34BrN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 669.2. 실측치; 669.2.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 59.6, 10.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 131. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-클로로-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
DMF (0.5 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드 (30 mg, 0.045 mmol) (실시예 130, 단계 2) 및 구리(I) 염화물 (13.3 mg, 0.134 mmol)의 혼합물을 가열하고 170 ℃에서 마이크로웨이브 조건 하에서 12분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H34ClN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 625.2. 실측치; 625.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.89 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 29.4, 12.3 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 73.5, 9.4 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 132. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5,6-디메틸-2-옥소-2 H -[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
1,4-디옥산 (0.50 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드 (30 mg, 0.045 mmol) (실시예 130, 단계 2) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.9 mg, 1.1 μmol)의 혼합물에 톨루엔 (0.086 mL, 0.172 mmol) 중 2.0 M 디메틸 아연을 N2의 분위기 하에서 적가했다. 수득한 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H37N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 605.3. 실측치; 605.3.
실시예 133. N -(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-2-옥소-2 H -[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
밀봉된 바이알에서, 1,4-디옥산 (0.40 mL)/물 (0.07 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-메틸-2-옥소-2H-[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드 (20 mg, 0.030 mmol) (실시예 130, 단계 2), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (12.4 mg, 0.060 mmol), XPhos Pd G2 (2.4 mg, 3.0 μmol) 및 제3 인산칼륨 (19.0 mg, 0.090 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 N2 하에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C37H39N10O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 671.3. 실측치; 671.4.
실시예 134. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-2-옥소-2 H -[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
이러한 화합물을, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 사용하여 실시예 133에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C37H39N10O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 671.3. 실측치; 671.4.
실시예 135. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-6-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)-2-옥소-2 H -[1,3'-바이피리딘]-3-카복사미드
이러한 화합물을, 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 사용하여 실시예 133에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C37H39N10O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 671.3. 실측치; 671.4.
실시예 136. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-(메톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 에틸 5-브로모-6-(브로모메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
탄소 테트라염화물 (6.0 mL)/클로로포름 (2.5 mL) 중 에틸 5-브로모-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (310 mg, 0.92 mmol) (Affinity Research Chemicals로부터) 및 NBS (197 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴 (15.1 mg, 0.092 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 환류에서 6시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축했다. 수득한 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 내지 70% EtOAc)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (234 mg, 61%). C15H14Br2NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 413.9. 실측치; 414.0.
단계 2: 5-브로모-6-(메톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
MeOH (4 mL) 및 물 (0.7 mL) 중 에틸 5-브로모-6-(브로모메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol) 및 LiOH 일수화물 (50.5 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, MeOH을 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 수득한 혼합물을 1 N HCl의 첨가로 약산성을 만들고, 이로써 고체가 형성되었다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (79 mg, 97%). C14H13BrNO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 338.0. 실측치; 338.0.
단계 3: tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-(5-브로모-6-(메톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (1.2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (95.0 mg, 0.23 mmol) (실시예 107, 단계 4), 5-브로모-6-(메톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (79 mg, 0.23 mmol), 및 Et3N (0.049 mL, 0.349 mmol)의 용액에 HATU (106 mg, 0.28 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 또 다른 10분 동안 교반했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (156 mg, 92%). C36H39BrN7O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 728.2. 실측치; 728.4.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-(메톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 디하이드로클로라이드
CH2Cl2 (400 μL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-(5-브로모-6-(메톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미도)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (54 mg, 0.074 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (148 μL, 0.59 mmol) 중 4 N HCl을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 건조시켜 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다 (50 mg, 96%). C31H31BrN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 628.2. 실측치; 628.3.
단계 5: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-(메톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
CH2Cl2 (0.40 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-(메톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 디하이드로클로라이드 (20.0 mg, 0.029 mmol) 및 Et3N (0.020 mL, 0.14 mmol)의 혼합물에 이소부티릴 염화물 (3.1 μL, 0.030 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 농축하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H37BrN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 698.2. 실측치; 698.2.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 60.6, 9.7 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 137. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-시아노-6-(에톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: 5-브로모-6-(에톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산
EtOH (1.2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 에틸 5-브로모-6-(브로모메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (40 mg, 0.10 mmol) (실시예 136, 단계 1) 및 LiOH 일수화물 (22 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, EtOH을 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 수득한 혼합물을 1 N HCl의 첨가로 약산성을 만들고, 이로써 고체가 형성되었다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (25 mg, 69%). C15H15BrNO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 352.0. 실측치; 352.0.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-(에톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (0.40 mL) 중 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (26 mg, 0.069 mmol) (실시예 83, 단계 2) 및 5-브로모-6-(에톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (24 mg, 0.069 mmol)의 혼합물에을 Et3N (0.014 mL, 0.10 mmol), 이어서 HATU (31 mg, 0.082 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 90분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 또 다른 10분 동안 교반했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (47 mg, 96%). C36H39BrN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 712.2. 실측치; 712.2.
단계 3: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-시아노-6-(에톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (0.50 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-6-(에톡시메틸)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (18.0 mg, 0.025 mmol), Pd(OAc)2 (0.23 mg, 1.0 μmol), XantPhos (1.2 mg, 2.02 μmol), 아연 시아나이드 (3.0 mg, 0.025 mmol) 및 TMEDA (1.1 μL, 7.6 μmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 다음 가열하고 160 ℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조건 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C37H39N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 659.3. 실측치; 659.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.40 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 2H), 1.13 - 0.88 (m, 9H).
실시예 138. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-3-일)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용하여 실시예 87에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H41N10O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 653.3. 실측치; 653.5.
실시예 139. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
단계 1: 디에틸 2-((사이클로프로필아미노)메틸렌)말로네이트
MeCN (20 mL) 중 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (2.16 g, 10.0 mmol)의 용액에 사이클로프로필아민 (0.70 mL, 10.1 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 그 다음 80 ℃에서 1시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C11H18NO4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 228.1. 실측치; 228.1.
단계 2: 에틸 1-사이클로프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트
피리딘 (0.97 mL) 중 디에틸 2-((사이클로프로필아미노)메틸렌)말로네이트 (0.45 g, 2.00 mmol) 및 이소시아나토벤젠 (0.476 g, 4.00 mmol)의 혼합물을 가열하고 170 ℃에서 3시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 정제된 via 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물 (0.336 g, 56%)을 얻었다. C16H17N2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 301.1. 실측치; 301.2.
단계 3: 1-사이클로프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산
1,4-디옥산 (2.24 mL, 8.95 mmol) 및 물 (0.56 mL) 중 4.0 M HCl 중 에틸 1-사이클로프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (0.336 g, 1.12 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C14H13N2O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 273.1. 실측치; 273.1.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
DMF (1 mL) 중 1-사이클로프로필-2,4-디옥소-3-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 (0.014 g, 0.050 mmol) 및 HATU (0.021 g, 0.055 mmol)의 혼합물에 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.019 g, 0.050 mmol) (실시예 83, 단계 2) 및 Et3N (0.021 mL, 0.150 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, TFA로 pH 2로 조정하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H37N8O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 633.3. 실측치; 633.3.
실시예 140. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 단계 2에서 3-이소시아나토피리딘을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하여 실시예 139에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H36N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 634.3. 실측치; 634.3.
실시예 141. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1'-사이클로프로필-2'-메틸-4'-옥소-1',4'-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사미드
단계 1: 3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온
톨루엔 (30 mL) 중 6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (11.5 g, 91 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (13.1 mL, 98 mmol)을 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. C9H12NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 182.1. 실측치; 182.3.
단계 2: 1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산
EtOH (5.0 mL) 중 3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (1.92 g, 7.95 mmol), 사이클로프로판아민 (0.83 mL, 11.9 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.13 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 가열하고 90 ℃에서 18시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축하고, 물 및 CH2Cl2으로 처리했다. 수용액을 4 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 화합물을 얻었다 (1.1 g, 42%). C10H12NO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 194.1. 실측치; 194.3.
단계 3: 5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산
빙초산 (6.0 mL) 중 1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (0.83 g, 4.30 mmol)의 현탁액을 Br2 (0.29 mL, 5.58 mmol) 으로 처리했다. 반응 혼합물을 rt에서 4일 동안 교반하고, 추가의 Br2 (100 μL)을 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (1.0 g, 86% 수율). C10H11BrNO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 272.0. 실측치; 272.2.
단계 4: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (5.0 mL) 중 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (278 mg, 0.735 mmol) (실시예 83, 단계 2), 5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.735 mmol), HATU (335 mg, 0.882 mmol) 및 Et3N (0.21 mL, 1.47 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (252 mg, 54 %)을 얻었다. C31H35BrN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 632.2. 실측치; 632.3.
단계 5: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1'-사이클로프로필-2'-메틸-4'-옥소-1',4'-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-5'-카복사미드
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20.0 mg, 0.032 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (11.3 mg, 0.032 mmol)의 용액에 Pd(Ph3P)4 (7.3 mg, 6.3 μmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하고 환류에서 밤새 교반하고, rt로 냉각시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C36H39N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 631.3. 실측치; 631.1.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.0-11.8 (m, 1H); 8.95 (m, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.45 (m, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.95-7.80 (m, 4H); 7.50 (m, 2H); 6.85 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 2. 1-1.9 (m, 2H); 1.7-1.4 (m, 2H); 1.3-1.1 (m, 4H); 1.0 (m, 6H).
실시예 142. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-사이클로프로필-2,2'-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-[3,3'-바이피리딘]-5-카복사미드
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 (2-메틸피리딘-3-일)붕산 (4.3 mg, 0.032 mmol) 및 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (20.0 mg, 0.032 mmol) (실시예 141, 단계 4)의 용액에 K2CO3 (26.0 mg, 0.188 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (10.1 mg, 8.7 μmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 가열하고 12시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C37H41N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 645.3. 실측치; 645.1.
실시예 143. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-2,4-디옥소-3-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 단계 1에서 피리미딘-2-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용하여 실시예 87에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다.이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C33H37N10O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 637.3. 실측치; 637.3.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 9.08 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.76 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (s, 6H).
실시예 144. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 단계 2에서 2-이소시아나토피리딘을 이소시아나토벤젠 대신에 사용하여 실시예 139에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H36N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 634.3. 실측치; 634.3.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.64 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 30.8, 12.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 0.84 (m, 10H).
실시예 145. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 단계 1에서 5-플루오로피리딘-2-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용하여 실시예 87에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H37FN9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 654.3. 실측치; 654.3.
실시예 146. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-4-옥소-5-(피리딘-2-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
단계 1: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
DMF (4.0 mL) 중 1-(4-(4-아미노-5-(4-아미노페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온 (200 mg, 0.53 mmol) (실시예 83, 단계 2) 및 5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (137 mg, 0.53 mmol) (실시예 128, 단계 2)의 혼합물에 Et3N (0.11 mL, 0.79 mmol), 이어서 HATU (241 mg, 0.63 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 추가 15분 동안 교반했다. 수득한 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 생성물을 얻었다. C30H35BrN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 620.2. 실측치; 620.2.
단계 2: N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-4-옥소-5-(피리딘-2-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
톨루엔 (1.2 mL) 분 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-이소프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (40.0 mg, 0.064 mmol), Pd(PPh3)4 (14.9 mg, 0.013 mmol)의 혼합물에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.042 mL, 0.129 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 N2로 퍼지하고, 가열하고 120 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H39N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 619.3. 실측치; 619.3.
실시예 147. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-5-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드
1,4-디옥산 (0.50 mL) 및 물 (0.10 mL) 중 N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-브로모-1-사이클로프로필-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (12.0 mg, 0.019 mmol) (실시예 141 단계 4), 피리딘-3-일붕산 (2.8 mg, 0.023 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일) 팔라듐(II) (Xphos Pd G2) (1.5 mg, 1.90 μmol), 및 제3 인산칼륨 (8.9 mg, 0.042 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 다음 가열하고 80 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C36H39N8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 631.3. 실측치; 631.3.
실시예 148. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-3-(1,5-디메틸-1 H -피라졸-3-일)-1-이소프로필-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 단계 1에서 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용하여 실시예 87에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C34H41N10O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 653.3. 실측치; 653.3.
실시예 149. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2- f ][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-1-이소프로필-3-(6-메틸피리딘-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복사미드
이러한 화합물을, 단계 1에서 6-메틸피리딘-2-아민을 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 대신에 사용하여 실시예 87에 대한 것과 유사한 합성 순서에 따라 제조했다. 이러한 화합물을 pH 2 분취 LC/MS (TFA를 갖는 MeCN/물)를 통해 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. C35H40N9O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 650.3. 실측치; 650.3.
실시예 A
Axl 자동 인산화 분석
인산화의 액슬은 50 mM의 트리스, pH7.5, 0.2 ㎎/㎖ 액슬, 5 mM의 ATP를 20 밀리미터의 MgCl2 및 2 mM DTT를 함유하는 버퍼에서 재배양 액슬 단백질(라이프 테크놀로지스 PV4275)을 실온에서 1 시간 동안 배양함으로써 수행되었다.
TAM 효소 검정
키나제 분석 버퍼는 50 mM의 HEPES, pH7.5, 10 mM의 MgCl2, 1 mM의 EGTA, 0.01 % NP-40 및 2 mM의 DTT를 함유하였다. DMSO에 용해된 0.1 ㎕ 시험 화합물을 화합물 플레이트에서 백색 384-웰 분석 플레이트(Greiner LUMITRAC 플레이트)로 옮겼다. DMSO의 최종 농도는 1.25 %였다. 5.1 nM 인-Axl 또는 0.0625 nM c-Mer ( Carna Biosciences, 08-108), 또는 0.366 nM Tyro3(Life Technologies, PR7480A)의 효소 용액을 분석 완충액에서 제조하였다. 펩티드 기질 비오틴-EQEDEPEGDYFEWLE-아미드의 1 mM 저장 용액 서열 번호:DMSO에 용해된 상기 저장 용액 서열 번호: 1 (Quality Controlled Biochemicals, MA)을 2000 uM ATP를 포함하는 분석 완충액에서 1 uM로 희석시켰다. 4 ㎕ 효소 용액(또는 효소 블랭크를 위한 분석 완충액)을 각 플레이트 내의 적절한 웰에 첨가한 다음, 4 ㎕/웰 기질 용액을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 반응은 50 mM 트리스-HCl, pH 7.8, 150 mM NaCl, 0.05 % BSA, 45 mM EDTA, 180 nM SA-APC (Perkin Elmer, CR130-100) 및 3 nM Eu를 함유하는 4 ㎕ 검출 용액 -W1024 항-포스포티로신 PY20 (Perkin Elmer, AD0067)를 첨가함으로써 반응이 정지되었다. 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 배양하고, PHRAstar FS 플레이트 리더(BMG labtech ) 상에서 HTRF (균질 시간 분해 형광) 신호를 측정하였다. IC50 값은 그래프 패드 프리즘( GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 커브 피팅(curve fitting)으로부터 생성되었다.
본원에서 제공된 화합물은 TAM 효소 검정에 따라 TAM의 억제제인 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 모든 화합물을 시험하였다. 하기 표 1에 나타낸 화합물은 Tyro3, Axl 및 Mer로부터 선택된 하나 이상의 키나제에 대해 1 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
본원에서 제공된 화합물은 AXL, MER 및 TYRO3 중 하나 이상의 억제제인 것으로 밝혀졌다. IC50 데이터는 아래 표 1에 제공된다. 기호 "†"는 = 5 nM의 IC50을 나타내며, "††"는 > 5 nM이지만 ≤ 10 nM의 IC50을 나타낸다. "†††"는 > 10 nM이지만 ≤ 100 nm의 IC 50를 나타내며, "††††"은 100 nM 보다 큰 IC50을 나타내고, NA는 사용할 수 없다는 것을 나타낸다.
실시예 B. BAF3-AXL, BAF3-MER 및 BAF3-TYRO3 세포의 생성 및 세포 증식 검정
이합체화 서열과 HA tag로 융합된 AXL, MER, 또는 TYRO3의 세포질 도메인을 퓨로 마이신-내성 마커를 갖는 pMSCV 벡터에 클로닝하여 3가지 작제물( pMSCV- AXL, pMSCV -MER 및 pMSCV-TYRO3)을 생성시켰다. BAF3 세포를 전기 천공법에 의해 3가지 작제물로 개별적으로 형질 감염시켰다. IL3과 퓨로마이신에 저항성이 없는 단일 클론을 선정하여 특성화하였다. AXL, MER 또는 TYRO3의 안정한 발현을 갖는 세포를 선택하여 BAF3-AXL, BAF3-MER 및 BAF3-TYRO3 세포로 명명하였다.
BAF3, BAF3-AXL, BAF3-MER 또는 BAF3-TYRO3 세포주를 10 % FBS ( Gibco / Life Technologies, Carlsbad, CA)를 갖는 RPMI1640에서 유지시켰다. 세포 생존 능력에 대한 시험 화합물의 영향을 측정하기 위해 37 ℃에서 48 시간 동안 화합물 또는 DMSO를 연속적으로 희석한 성장 배지의 384 웰 조직 배양 플레이트에 1000 세포/웰을 5 % CO2, 세포 생존력은 제조사의 절차에 따라 ATP 분석( CellTiter-Glo Assay, Promega )으로 측정하였다. 데이터를 DMSO 대조군에 대한 저해 백분율로 전환시키고 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 IC50 곡선을 적합하게 하였다.
실시예 C. BaF3-AXL ELISA 및 BaF3-MER ELISA
10 % FBS 및 퓨로 마이신(1㎍ / ml, Gibco / Life Technologies, Carlsbad, CA)을 함유하는 배양 배지 RPMI에서 BaF3-AXL 또는 BaF3-MER 세포를 유지시켰다. 형광 물질 -AXL 또는 포스 포러스 -MER에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포를 V- 바닥 폴리 프로필렌 플레이트(Greiner bio-one)에 존재하에 플레이팅 하였고(5x104 세포/웰), 또는 배양 배지로 희석된 시험 화합물의 부재하에 배양하고, 37 ℃에서 5 % CO2로 1 시간 동안 항온 처리하였다. 세포가 원심 분리에 의해 수확되었고, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유한 110 μL의 빙냉 용해 완충액에 얼음으로 30 분 동안 용해되었다(Halts PI, Thermo Fisher). 세포용 해물을 ELISA 용으로 -80 ℃에 보관하였다. ELISA 플레이트는 Costar 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항-HA 항체(1μg / ml)와 함께 배양함으로써 제조되었다. 플레이트를 세척하고 3 % BSA를 함유하는 PBS로 차단시켰다. 세포용 해물을 ELISA 플레이트 상에 로딩하고 밤새 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 세척하고 DELFIA 검정 완충액 (Perkin Elmer)에서 1 시간 동안 LANCE Eu-W1024 항-포스포-티로신 항체(PY-20) (Perkin Elmer)와 함께 배양하고, Pherastar (BMG Labtech )상에서 판독되었다. 데이터를 DMSO 대조군에 대한 저해 백분율로 전환시키고 GraphPad Prism을 사용하여 저해제 농도의 로그 대 저해제 농도의 곡선을 맞추어 IC50를 결정하였다.
실시예 D. H1299 포스포 -AXL ELISA
H1299 세포(ATCC), Axl 발현을 갖는 인간 비소 세포 폐암 세포주, 는 10% FBS를 갖는 배지 RPMI에 유지되었다(Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). 포스퍼-AXL에 대한 시험 화합물의 영향을 측정하기 위해, 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트 (Costar)에 플레이팅(30000 세포/웰)되었고, 5 % CO2로 37 ℃에서 밤새 배양되었다. 적절한 농도의 화합물을 첨가하고 37 ℃에서 5 % CO2로 1 시간 동안 배양되었다. rhGas6 (R & D Systems, 6 μg / ml)을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 15분 동안 5 % CO2로 37 ℃에서 배양하였다. 세포가 수확되었고 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유한 110 μL의 빙냉 용해 완충액(셀 시그널링)에 용해되었다(Halts PI, Thermo Fisher). 용해물은 얼음에서 1 시간 동안 배양하고 ELISA에 대해 -80 ℃에서 저장하였다. ELISA 플레이트는 Costar 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항-HA 항체(1μg / ml)와 함께 배양함으로써 제조되었다. 플레이트를 세척하고 3 % BSA를 함유하는 PBS로 차단시켰다. 세포 용해물을 ELISA 플레이트 상에 로딩하고 밤새 4 ℃에서 배양하였다. 플레이트를 세척하고 DELFIA 검정 완충액 (Perkin Elmer)에서 1 시간 동안 LANCE Eu-W1024 항-포스포-티로신 항체(PY-20) (Perkin Elmer)와 함께 배양하고, Pherastar (BMG Labtech )상에서 판독되었다. 데이터를 DMSO 대조군에 대한 저해 백분율로 전환시키고 GraphPad Prism을 사용하여 저해제 농도의 로그 대 저해제 농도의 곡선을 맞추어 IC50를 결정하였다.
실시예 E. 전혈 H1299 포스포 -AXL ELISA
H1299 세포(ATCC)는 10 % FBS ( Gibco / Life Technologies, Carlsbad, CA )가 있는 배양 배지 RPMI에서 유지된다. 전혈에서 포스포 -AXL에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트(Costar)에 플레이팅하고(30000 세포/웰), 5 % CO2로 37℃에서 밤새 배양하였다. 정상적인 기증자로부터 얻은 혈액은 1 시간 동안 혼합된 시험 화합물이었다. 배양 배지를 H1299 세포로부터 제거하고 화합물을 함유한 혈액을 각 웰에 첨가하였다. 5 % CO2, rh-Gas6 (4 ㎍ / ml, R & D Systems)를 사용하여 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한 후, 각 웰에 추가되었다. 플레이트를 15 분 동안 5% CO2로 37 ℃에서 배양하였다. 세포를 PBS로 세척하였고, 프로테아제 및 포스파타제 금지제를 함유한 110 μL의 빙냉 완충액(셀 시그널링)에 얼음으로 1시간 동안 용해되었다(Halts PI, Thermo Fisher). 플레이트를 ELISA 용으로 -80 ℃에서 보관하였다. ELISA 플레이트는 Costar 플레이트를 항-HA 항체(1ug/ml)와 함께 실온에서 1 시간 동안 배양함으로써 제조하였다. 플레이트를 세척하고 3 % BSA를 함유하는 PBS로 차단시켰다. 세포 용 해물을 ELISA 플레이트 상에 로딩하고 4oC에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 세척하고 DELFIA 검정 완충액 (Perkin Elmer)에서 1 시간 동안 LANCE Eu-W1024 항-포스포-티로신 항체(PY-20) (Perkin Elmer)와 함께 배양하고, Pherastar (BMG Labtech )상에서 판독되었다. 데이터를 DMSO 대조군에 대한 저해 백분율로 전환시키고 GraphPad Prism을 사용하여 저해제 농도의 로그 대 저해제 농도의 곡선을 맞추어 IC50를 결정하였다.
실시예 F. G361 포스포-Akt 세포 통찰 ELISA
Mer를 표현하는 인간 악성 흑색종 세포주인 G361 세포(ATCC)는 10% FBS를 함유한 배지 RPMI에 유지되었다(Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). MER 신호 전달 경로에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포를 96 웰 CellBind 표면 플레이트에 100 μL 부피로 2 x 104 세포/웰로 플레이팅되었고(코닝 (Corning),로 세척하고, 5% CO2로 37 ℃에서 밤새 배양되었다. 적절한 농도의 시험 화합물 20 μL를 세포에 첨가하고 1 시간 동안 배양하였다. rhGas6(4 μg/ml, R & D Systems)을 각 웰에 첨가하고 20 분 동안 배양하였다. 실온에서 30분 동안 PBS(Corning)에서 50 uL 4 % 파라포름알데히드(전자 현미경 과학)를 첨가하여 세포를 고정시켰다. 플레이트를 세척하고 실온에서 10 분 동안 PBS에서 0.2 % triton X-100 (Sigma) 50 ㎕로 배양하였다. 플레이트를 세척하고, 100 uL 블로킹 버퍼(PBS 중 0.1% BSA)과 함께 30 분 동안 배양되었다. 플레이트를 세척하고, 4oC에서 밤새 0.1 % BSA (1:300 희석)로 희석한 포스포-AKT(Ser473)(D9E) 래빗 mAb(세포 시그널링)와 함께 배양한다. 플레이트를 세척하고, 2시간 동안 실온에서 PBS에서 염소 항-토끼 IgG (H+L) (분자 프로브, 1:1000 희석) 및 Hoechst 33342 (Thermo Fisher, 1:2000 희석)의 50 uL Alexaflour 488 F(ab')2 단편으로 배양되었다. 플레이트를 PBS로 세척하고, 세포 통찰 CX5 (Thermo Fisher)에서 판독하였다.
본원에 기술된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 출판물을 포함하는 각각의 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS AS TAM INHIBITORS <130> 20443-0458WO1 <150> US 62/314,066 <151> 2016-03-28 <150> US 62/362,934 <151> 2016-07-15 <150> US 62/438,750 <151> 2016-12-23 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims (12)

  1. N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복사미드;
    N-(4-(4-아미노-6-브로모-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-옥소-1-페닐-2-피리딘-3-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복사미드;
    N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-사이클로프로필-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-카복사미드; 및
    (S)-N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드;
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서, N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-2-이소프로필-3,5-디옥소-4-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복사미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, N-(4-(4-아미노-6-브로모-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-4-메톡시-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-옥소-1-페닐-2-피리딘-3-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복사미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, N-{4-[4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]페닐}-6-사이클로프로필-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-카복사미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, (S)-N-(4-(4-아미노-7-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)페닐)-5-(3-하이드록시부트-1-인-1-일)-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. TAM 키나제를 억제하는 시험관 내(in vitro) 방법으로서, TAM 키나제를 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  8. AXL 및 MER 키나제를 억제하는 시험관 내 방법으로서, AXL 및 MER 키나제를 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  9. 치료적 유효량의 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 암은 간세포 암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막 암, 위암, 두경부 암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 모발 세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종, 및 횡문육종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 암은 폐암, 전립선암, 결장암, 유방암, 흑색종, 신장 세포 암종, 다발성 골수종, 위암, 또는 횡문근육종인, 약제학적 조성물.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 암은 두경부 암인, 약제학적 조성물.
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