[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA123298C2 - Сполуки - інгібітори віл - Google Patents

Сполуки - інгібітори віл Download PDF

Info

Publication number
UA123298C2
UA123298C2 UAA201909440A UAA201909440A UA123298C2 UA 123298 C2 UA123298 C2 UA 123298C2 UA A201909440 A UAA201909440 A UA A201909440A UA A201909440 A UAA201909440 A UA A201909440A UA 123298 C2 UA123298 C2 UA 123298C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
inhibitors
hiv
compound
pharmaceutically acceptable
compound according
Prior art date
Application number
UAA201909440A
Other languages
English (en)
Inventor
Елізабет М. Бекон
Элизабет М. Бэкон
Ельберт Цзинь
Эльберт Цзинь
Джеромі Дж. Коттелл
Джероми Дж. Коттелл
Ешлі Енн Катана
Эшли Энн Катана
Дерріл Кейто
Деррил Кэйто
Джон О. Лінк
Джон О. Линк
Натан Шапіро
Натан Шапиро
Мартін Тереза Алехандра Трехо
Мартин Тереза Алехандра Трехо
Женг-Ю Янг
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61244746&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123298(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA123298C2 publication Critical patent/UA123298C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/688—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols both hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. sphingomyelins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

У даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, описана у даному документі. У даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І, способи одержання сполук формули І, сполука формули І для застосування у терапевтичних способах лікування проліферації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), лікування синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу) або затримки появи симптомів СНІДу у ссавця із застосуванням сполук формули І. Кращими сполуками є аналоги атазанавіру (ATV), що являє собою N-[(2S)-l-[2-[(2S, 3S)-2-гідрокси-3-[[(2S)-2-(метоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутаноїл]аміно]-4-фенілбутил]-2-[(феніл)-метил]гідразиніл]-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл]карбамат, заміщені декількома гетероциклами, такими як, наприклад, піразол (R1); наприклад, оксетан (замісник при Х2); наприклад, піридин або піримідин (XI); наприклад, піперазин або 3,8-діазабіцикло[3.2.1]октан (Х2) (I).

Description

У даному винаході запропонована сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль, описана у даному документі У даному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І, способи одержання сполук формули І, сполука формули І для застосування у терапевтичних способах лікування проліферації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), лікування синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу) або затримки появи симптомів СНІДу у ссавця із застосуванням сполук формули І. Кращими сполуками є аналоги атазанавіру (АТМ), що являє собою М-М25)-І-І2-К25, 35)-2-гідрокси-3-((25)-2- (метоксикарбоніламіно)-3,3-диметилбутаноїліаміно|-4-фенілбутил|-2-Кфеніл)-метил/ігідразиніл|-
З,З-диметил-1-оксобутан-2-іл|карбамат, заміщені декількома гетероциклами, такими як, наприклад, піразол (К1); наприклад, оксетан (замісник при Х2); наприклад, піридин або піримідин (Хі); наприклад, піперазин або 3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан (Х2) і: рен
АЛ ве З
КО" й о он з і М. Км. дб те М чо Се се й й У
Не У х НН ше нт в
Й У, я
Май
В.
К (І).
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка на патент заявляє пріоритет на основі попередньої заявки на патент США Мо 62/455348, поданої б лютого 2017 року. Зміст зазначеної заявки включений у даний опис шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до нових сполук для застосування для лікування інфекції, яка викликається вірусами сімейства Кеїгомігідаєе, включаючиінфекцію, яка викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Даний винахід також відноситься до проміжних сполук для їх одержання та до фармацевтичних композицій, які містять зазначені сполуки.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Інфекція, яка викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), та зв'язані з нею захворювання є серйозною проблемою для охорони здоров'я у всьому світі. Вірус імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1) кодує три ферменти, які необхідні для реплікації вірусу: зворотну транскриптазу, протеазу та інтегразу. У даний час схвалені декілька інгібіторів протеази (ІП) для застосування при СНІДІі або ВІЛ. Однак, недоліком багатьох інгібіторів ІП є їх швидкий метаболізм у печінці, у результаті чого може бути потрібне одночасне введення «бустеру» або більш часте введення доз. Крім того, як завжди залишається проблемою вірусна резистентність. Відповідно, існує необхідність у нових агентах, які інгібують реплікацію ВІЛ.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному винаході запропоновані сполуки для лікування та способи лікування інфекції ВІЛ.
Відповідно, у одному з варіантів реалізації даного винаходу запропонована сполука формули І: в! сити щу вав де (6) Н он (в) Н
Кк век тре
Н о І н о в/в / до ве ри р
А зх х (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В' являє собою 5-10-ч-ленний гетероцикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з
М, О та 5, або 5-10-членний гетероарил, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений 5-10--ленний гетероцикл або зазначений 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ка; кожен Е2 та ЕЗ незалежно являє собою С-4 алкіл, Сзє циклоалкіл, О-В2А, С1-2 алкіл-О-Н2А, М- (В82А)» або С.г алкіл-М-(ВЗА)»,
Ко) де кожен БК2А незалежно являє собою С: алкіл, Сзє циклоалкіл або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен ВЗА незалежно являє собою водень, С. алкіл, Сзє циклоалкіл або СОД(В2), та де кожен Сзє циклоалкіл або 4-10-членний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами Е., де кожен КЕ! незалежно являє собою С.г алкіл або галоген;
В? являє собою водень, галоген, С.-4 алкіл, С:і-4 галогеналкіл, Сз-є циклоалкіл, Сі-4 алкокси або С.і.4 галогеналкокси;
В" являє собою водень, галоген, С.-4 алкіл, С:і-4 галогеналкіл, Сз-є циклоалкіл, Сі-4 алкокси або С.і.4 галогеналкокси; кожен Є», Ве, ВВ та ЕЕ? незалежно являє собою водень, галоген, С. алкіл, С:і-2 галогеналкіл або Сз.в циклоалкіл; та при цьому два або більше з Б", В» та РУ або два або більше з В", В? та ЕР необов'язково об'єднані з утворенням однієї або більше Сз.є циклоалкільних груп, які необов'язково заміщені 1-
4 групами, вибраними з галогену, Сі-2 алкілу та Сі. галогеналкілу; кожен Ко незалежно являє собою галоген, ціано, Сі-« алкокси, Сі-є алкіл або Сз-є циклоалкіл; п приймає значення від 0 до 4; кожен Кг незалежно являє собою галоген, Сі-4 алкіл, Сі-4 алкіл з 1-2 групами, вибраними з гідроксилу та Сі-4 алкокси, Сі-4 галогеналкіл, Сі-4 алкокси, Сзє циклоалкіл, 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, який необов'язково заміщений групою В2! або О-ВЗ8, де ВЗВ являє собою Сз-вє циклоалкіл, необов'язково заміщений групою В", або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від ї до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений групою Ка", де кожен Ка! незалежно являє собою С.-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, С1-4 галогеналкіл або 4-8- членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5;
А являє собою етиніл або зв'язок;
Х' являє собою 6-10-ч-ленний арил або 5-10-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому кожен 6-10--ленний арил або 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 групами Бе;
Х? являє собою водень або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений 4-10-членний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою ВК! та необов'язково заміщений 1-5 групами Бе;
А" являє собою С-О(КгУ), СНе(НУ), 5(0)1-(Сч.4 алкіл), 5(0)1-2Сзв циклоалкіл, 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, або 5-9--ленний гетероарил, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому кожен 4-10- членний гетероцикліл або 5-9--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ре; кожен Б? незалежно являє собою галоген, оксо, С:і-4 алкіл, Сі алкіл з 1-2 групами, вибраними з гідроксилу та С:-«алкокси, Сі-« галогеналкіл, С1-4 алкокси або СОД(НУ);
Де являє собою С.4 алкіл, Сі1-4 галогеналкіл, Сіл алкокси, М(К-)», Сз-є циклоалкіл або 4-6- членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений Сз-є циклоалкіл та зазначений 4-6-членний гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами Бе;
Зо ВУ являє собою СОР), М(В2)2, Сзє циклоалкіл або 4-6-членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений Сзє циклоалкіл та зазначений 4-6-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами Ре; кожен Кг являє собою С. алкіл, галоген, -ОС:.» алкіл або ціано; кожен р приймає значення від 0 до 4; та кожен Не незалежно являє собою водень або С. алкіл.
Також запропонована фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У деяких варіантах реалізації зазначена фармацевтична композиція додатково містить один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти.
Також запропонований спосіб лікування або попередження інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує.
У деяких варіантах реалізації даний опис відноситься до виробу, який містить одиничну дозу сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі.
Також запропонована сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для терапії.
Також запропонована сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у способі лікування або попередження інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), що включає введення терапевтично ефективної кількості зазначеної сполуки суб'єкту, який цього потребує.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фігурі 1 представлений прогнозований печінковий кліренс для деяких сполук та контрольних сполук, більш детально описаних у біологічних прикладах у даному описі.
На фігурі 2 представлені графік для фармакокінетичних досліджень на собаках при внутрішньовенному (в/в) введенні для деяких сполук та контрольних сполук та таблиця, у якій узагальнені фармакокінетичні (ФК) дані при в/в та пероральному введенні для зазначених сполук, більш детально описаних у прикладах у даному описі. бо На фігурі З представлені графік для фармакокінетичних досліджень на щурах при в/в введенні для деяких сполук та контрольних сполук та таблиця, у якій узагальнені фармакокінетичні (ФК) дані при в/в та пероральному введенні для зазначених сполук, більш детально описаних у прикладах у даному описі.
На фігурі 4 представлена кратність зміни для деяких мутацій стійкості клінічного ізоляту у порівнянні з диким типом для деяких сполук та контрольних сполук, більш детально описаних у прикладах у даному описі.
На фігурі 5 представлений вірусологічний прорив, обумовлений резистентністю, (гезічтапсе ргеакійгочой) для деяких сполук та контрольних сполук, більш детально описаних у прикладах у даному описі.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Нижче приведений список скорочень та абревіатур, використовуваних у даній заявці:
Скорочення Значення "с Градус Цельсію
АТФ Аденозин-5'--трифосфат сон Оцтова кислота а Дублет аа Дублет дублетів
ДХЕ 1,2-Дихлоретан дхмМ Дихлорметан
ПОІРЕА М,М-діїзопропілетиламін
ДМЕ 1,2-Диметоксиетан
ДМФА Диметилформамід дев) Диметилсульфоксид аррі 1,1-Бісбідифенілфосфіно)фероцен єатА Етиленглікольтетраоцтова кислота
ЕТОАС Етилацетат еквів.лекв. Еквіваленти
ІЕР Іонізація електророзпиленням
Ас Ацетат
КЕ Етил
Г Грами
НАТО 2-(7-Аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію гексафторфосфат
НЕВС Сон уепифічних калієвих каналів серця людини (Ппитап ЕШег-а-до-до Веїаїєа епе
ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія г/год. Година(и)
Гц Герц
ІСво Концентрація напівмаксимального інгібування в) Константа взаємодії
КГ Кілограм
М Молярний т мультиплет т/: відношення маси до заряду
М. Масовий пік
МАН Масовий пік плюс водень
Ме Метил меон Метиловий спирт/метанол
МГ Міліграм
МГц Мегагерц хвил./хв. Хвилинац(и) мл Мілілітр
ММ Мілімолярний ммоль Мілімоль
Мо Мас-спектроскопія тм Мікрохвильовий н. Нормальний моль Моль
ММ М-метилпіролідинон
ЯМР Ядерний магнітний резонанс
РП Феніл
Скорочення Значення ррт Частини на мільйон преп Препаративний
ВІ Коефіцієнт утримання
ВР Обернена фаза
Кт. т. Кімнатна температура с Секунда
Синглет і Триплет
ТЕА Триетиламін тФОоК Трифтороцтова кислота
ТШХ Тонкошарова хроматографія тМ5 Триметилсиліл дТ Дикий тип б Хімічний зсув
МКГ Мікрограм мкл Мікролітр
МКМ Мікромолярний
МКМ Мікрометр мкмоль Мікромоль
Якщо не зазначене інше, усі технічні та наукові терміни у контексті даного опису мають ті ж значення, які звичайно розуміються фахівцем у даній галузі техніки. Слід зазначити, що у контексті даного опису та у прикладеній формулі винаходу форми однини включають посилання на форми множини крім випадків, коли з контексту явно випливає інше. Таким чином, 5 наприклад, посилання на «сполуку» включає безліч таких сполук, та посилання на «аналіз» включає посилання на один або більше аналізів та їх еквівалентів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, та т.д.
Тире на початку або кінці хімічної групи приводиться для зручності; хімічні групи можуть бути зображені з одним або більше тире або без них без втрати їх звичайних значень. Хвиляста лінія, проведена поперек лінії у структурі, позначає місце приєднання групи, наприклад:
Нм г.
Ко
Пунктирна лінія позначає необов'язковий зв'язок. Коли зазначено декілька груп-замісників, місце приєднання знаходиться на кінцевому заміснику (наприклад, для «алкіламінокарбонілу» місце приєднання знаходиться на карбонільному заміснику).
Префікс «Сху» вказує на те, що наступна група містить від х (наприклад, 1) до у (наприклад, б) атомів вуглецю, один або більше з яких у деяких групах (наприклад, гетероалкілі, гетероарилі, гетероарилалкілі і т. д.) можуть бути замінені на один або більше гетероатомів або гетероатомних груп. Наприклад, «С.-вє алкіл» вказує на те, що алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Аналогічно термін «х-у-членні» кільця, де х та у відповідають числовим діапазонам, таким як «3-12-членний гетероцикліл», відноситься до кільця, яке містить х-у атомів (наприклад, 3-12), аж до 8095 з яких можуть становити гетероатоми, такі як М, СО, 5, Р, а решта атомів являє собою атоми вуглецю.
Крім того, деякі широко використовувані альтернативні хімічні назви можуть бути або можуть не бути застосовані. Наприклад, двовалентна група, така як двовалентна «алкільна» група, двовалентна «арильна» група і т. д., також може називатися як «алкіленова» група, або «алкіленільна» група, або алкілільна група, «ариленова» група, або «ариленільна» група, або арилільна група, відповідно. «Сполука, розкрита у даному описі» або «сполука відповідно до даного опису» відноситься до сполук формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід) та/або (Іє). Також включені конкретні сполуки відповідно до прикладів 1-245. «Алкіл» відноситься до будь-якої групи, отриманої з лінійного або розгалуженого насиченого вуглеводню. Алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, такий як пропан-і-іл, пропан-2-іл (ізопропіл), бутили, такі як бутан-і-іл, бутан-2-іл (втор-бутил), 2- метилпропан-1-іл (ізобутил), 2-метилпропан-2-іл (трет-бутил), пентили, гексили, октили, децили та тому подібне. Якщо не зазначено інше, алкільна група містить від 1 до 10 атомів вуглецю, наприклад, від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, від 1 до 4 атомів вуглецю.
«Алкеніл» відноситься до будь-якої групи, отриманої з нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню з щонайменше одним подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком. Алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етеніл (вініл), пропеніл (аліл), 1-бутеніл, 1,3-бутадієніл та тому подібне. Якщо не зазначено інше, алкенільна група містить від 2 до 10 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до 4 атомів вуглецю. «Алкініл» відноситься до будь-якої групи, отриманої з нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводню з щонайменше одним потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, та включає групи, які містять один потрійний зв'язок та один подвійний зв'язок. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл (-С-0-), пропаргіл (-СНаС-б-), (Е)-пент-3-ен-1-ініл та тому подібне. Якщо не зазначено інше, алкінільна група містить від 2 до 10 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до 4 атомів вуглецю. «Аміно» відноситься до -МН». Аміногрупи також можуть бути заміщені, як описано у даному документі, наприклад, алкільними, карбонільними або іншими аміногрупами. Термін «алкіламіно» відноситься до аміногрупи, заміщеної одним або двома алкільними замісниками (наприклад, диметиламіно або пропіламіно).
Термін «арил» у контексті даного опису відноситься до окремого повністю вуглецевого ароматичного кільця або системи з декількох конденсованих повністю вуглецевих кілець, де щонайменше одне із зазначених кілець є ароматичним. Наприклад, у деяких варіантах реалізації арильна група містить від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Арил включає фенільний радикал. Арил також включає системи з декількох конденсованих кілець (наприклад, кільцеві системи, які містять 2, З або 4 кільця), які містять приблизно від 9 до 20 атомів вуглецю, у яких щонайменше одне кільце є ароматичним, та при цьому інші кільця можуть бути ароматичними або неароматичними (тобто карбоциклічними).
Такі системи з декількох конденсованих кілець необов'язково заміщені однією або більше (наприклад, 1, 2 або 3) оксогрупами у будь-якій карбоциклічній частині системи з декількох конденсованих кілець. Кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з іншим шляхом конденсації, за допомогою спіро- та місткових зв'язків, якщо дозволяють вимоги валентності. Також слід розуміти, що коли приводиться посилання на арил з деяким діапазоном числа атомів (наприклад, 6-10-ч-ленний арил), зазначений діапазон числа атомів відноситься до загальної кількості кільцевих атомів зазначеного арилу. Наприклад, б--ленний арил буде включати феніл, а 10-членний арил буде включати нафтил та 1,2,3,4- тетрагідронафтил. Арильні групи включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з аценафтилену, антрацену, азулену, бензолу, хризену, циклопентадієніл-аніону, нафталіну, флуорантену, флуорену, індану, перилену, феналену, фенантрену, пірену та тому подібного.
Необмежуючі приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, інденіл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, антраценіл та тому подібне. «Містковий» відноситься до конденсації кілець, де несуміжні атоми у кільці з'єднані двовалентним замісником, таким як алкіленільна або гетероалкіленільна група або окремий гетероатом. Прикладами місткових кільцевих систем є хінуклідиніл та адамантаніл.
Термін «циклоалкіл» відноситься до окремого насиченого або частково ненасиченого повністю вуглецевого кільця, що містить від З до 20 кільцевих атомів вуглецю (тобто Сз-2о циклоалкілу), наприклад, від З до 12 кільцевих атомів, наприклад, від З до 10 кільцевих атомів.
Термін «циклоалкіл» також включає системи з декількох конденсованих насичених та частково ненасичених повністю вуглецевих кілець (наприклад, кільцеві системи, які містять 2, З або 4 карбоциклічні кільця). Відповідно, циклоалкіл включає мультициклічнікарбоцикли, такі як біциклічні карбоцикли (наприклад, біциклічні карбоцикли, які містять приблизно від б до 12 кільцевих атомів вуглецю, такі як біцикло|3.1.О|гексан та біцикло(2.1.1)гексан) та поліциклічні карбоцикли (наприклад, трициклічні та тетрациклічні карбоцикли, які містять аж до приблизно 20 кільцевих атомів вуглецю). Кільця системи з декількох конденсованих кілець можуть бути з'єднані одне з іншим шляхом конденсації, за допомогою спіро- та місткових зв'язків, якщо дозволяють вимоги валентності. Необмежуючі приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3- еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, спіро|3.З)гептан та 1-циклогексо-3-еніл. «Гало» («Ппаїо») та «галоген» («паіодеп») відносяться до фтор-, хлор-, бром- та йод-. «Галогеналкіл» відноситься до алкілу, у якому кожен з одного або більше атомів водню замінений на галоген. Приклади включають, але не обмежуються ними, -СНеСІ, -СНеЕ, -СН2Вг, -СЕСІВІ, -СНаСНоСІ, -СНаСНеЕ, -СЕз, -СНоСЕз, -СНеаССіз та тому подібне, а також алкільні групи, такі як перфторалкіл, у яких усі атоми водню замінені на атоми фтору. «Алкокси» або «алкоксил» відноситься до фрагменту формули -О-алкіл, де алкільна 60 частина така, як визначено вище. Наприклад, Сі алкокси відноситься до фрагменту, що містить 1-4-вуглецеву алкільну групу, приєднану до атому кисню. «Галогеналкокси» або «галогеналкоксил» відноситься до фрагменту формули -О-галогеналкіл, де галогеналкільна частина така, як визначено вище. Наприклад, Сі-4 алкокси відноситься до фрагменту, що містить 1-4-вуглецеву галогеналкільну групу, приєднану до атому кисню. «Гетероалкіл» відноситься до алкілу, у якому кожен з одного або більше атомів вуглецю (та будь-які зв'язані з ним атоми водню) незалежно замінений на один і той же або відмінний від іншого гетероатом або гетероатомну групу. Гетероатоми включають, але не обмежуються ними,
М, Р, о, 5 та т. д. Гетероатомні групи включають, але не обмежуються ними, -МВ-, -О-, -5-, -РІН-, -Р(О)2-, -5(0)-, -5(0)2- та тому подібне, де К являє собою Н, алкіл, арил, циклоалкіл, гетероалкіл, гетероарил або циклогетероалкіл. Гетероалкільні групи включають, але не обмежуються ними, -ОСНз, -«СНгОСН», -5СНз, -«СНагЗСН»з, -МАСН»з, -«СНа.МАСН», -СН2ОН та тому подібне, де К являє собою водень, алкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним. Гетероалкільна група містить від 1 до 10 атомів вуглецю та аж до 3-4 гетероатомів, наприклад, від 1 до б атомів вуглецю та від 1 до 2 гетероатомів. «Гетероарил» відноситься до моно- або мультициклічної арильної групи, у якій один або більше з ароматичних атомів вуглецю (та будь-які зв'язані з ними атоми водню) незалежно замінені на однакові або відмінні гетероатоми або гетероатомні групи, визначені вище.
Мультициклічні кільцеві системи включені у «гетероарил» та можуть бути приєднані по кільцю з гетероатомом або арильному кільцю. Гетероарильні групи включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з акридину, бензоіїмідазолу, бензотіофену, бензофурану, бензоксазолу, бензотіазолу, карбазолу, карболіну, циноліну, фурану, імідазолу, імідазопіридину, індазолу, індолу, індоліну, індолізину, ізобензофурану, ізохромену, ізоіндолу, ізоіндоліну, ізохіноліну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтиридину, оксадіазолу, оксазолу, перимідину, фенантридину, фенантроліну, феназину, фталазину, птеридину, пурину, пірану, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піридону, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну, хінолізину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіофену, триазолу, ксантену та тому подібного. Гетероарильні групи можуть містити 5-12 елементів, 5-10 елементів або 5-6 елементів.
Термін «гетероцикліл» або «гетероцикл» у контексті даного опису відноситься до окремого
Зо насиченого або частково ненасиченого неароматичного кільця або неароматичної системи з декількох кілець, яке або яка містить щонайменше один гетероатом у кільці (тобто щонайменше один кільцевий гетероатом, вибраний з кисню, азоту та сірки). Якщо не зазначено інше, гетероциклільна група містить від 5 до приблизно 20 кільцевих атомів, наприклад, від З до 12 кільцевих атомів, наприклад, від З до 10 кільцевих атомів, наприклад, від 5 до 10 кільцевих атомів або наприклад, від 5 до 6 кільцевих атомів. Таким чином, зазначений термін включає окремі насичені або частково ненасичені кільця (наприклад, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця), які містять від приблизно 1 до б кільцевих атомів вуглецю та від приблизно 1 до З кільцевих гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з кисню, азоту та сірки, у кільці. Кільця системи з декількох конденсованих кілець (наприклад, біциклічного гетероциклілу) можуть бути з'єднані одне з іншим шляхом конденсації, за допомогою спіро- та місткових зв'язків, якщо дозволяють вимоги валентності. Гетероцикли включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з азетидину, азиридину, імідазолідину, морфоліну, оксирану (епоксиду), оксетану, піперазину, піперидину, піразолідину, піперидину, піролідину, піролідинону, тетрагідрофурану, тетрагідротіофену, дигідропіридину, тетрагідропіридину, тетрагідро-2Н-тіопірану 1,1-діоксиду, хінуклідину, М-бромпіролідину, М-хлорпіперидину та тому подібного. Гетероцикли включають спіроцикли, такі як, наприклад, аза- або оксоспірогептани. Гетероциклільні групи також включають частково ненасичені кільцеві системи, які містять один або більше подвійних зв'язків, включаючиконденсовані кільцеві системи з одним оароматичним кільцем та одним неароматичним кільцем, але не повністю ароматичні кільцеві системи. Приклади включають дигідрохіноліни, наприклад 3,4-дигідрохінолін, дигідроізохіноліни, наприклад 1,2- дигідроізохінолін, дигідроіїмідазол, тетрагідроімідазол та т. д., індолін, ізоіїндолін, ізоїндолони (наприклад, ізоіїндолін-1-он), ізатин, дигідрофталазин, хінолінон, спіроЇциклопропан-1,1'- ізоїндолін|-3'-он та тому подібне. Додаткові приклади гетероциклів включають, наприклад, 3,8- діазабіцикло/3.2.Токтаніл, 2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептаніл, З,б-діазабіцикло|3.1.1|гептаніл, 3- окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нонаніл та гексагідропіразиної|2,1-с|П1,4оксазиніл. «Гідроксил» та «гідрокси» використовуються взаємозамінно та відносяться до -ОН. «Оксо» відноситься до ! : . У випадку, коли існують таутомерні форми сполуки, гідроксильна група та оксогрупа є взаємозамінними.
Мається на увазі, що комбінації хімічних груп можуть бути застосовані та будуть очевидні спеціалістам у даній галузі техніки. Наприклад, група «гідроксиалкіл» буде відноситися до гідроксильної групи, приєднаної до алкільної групи. Значне число таких комбінацій можна легко представити. Додаткові приклади комбінацій замісників у контексті даного опису включають: С1-6 алкіламінокарбоніл (наприклад, СНЗСН»аМНОС(О)-), Сі-є алкоксикарбоніл (наприклад, СНазО-С(О)- ), 5-7-ч-ленний гетероцикліл-Сі-є алкіл (наприклад, піперазиніл-СНе-), Сі алкілсульфоніл-5-7- членний гетероцикліл (наприклад, СНз5(О)2-морфолініл-), 5-7-ч-ленний гетероцикліл Сі1-6 алкокси 5-7--ленний гетероциклілокси, (4-7--ленний гетероцикліл)-4-7--ленний гетероцикліл (наприклад, оксетанілпіролідиніл-), Сз-є циклоалкіламінокарбоніл (наприклад, циклопропіл-МН-
С(О)-), 5-7--ленний гетероцикліл-С2-є алкініл (наприклад, М-піперазинил-СНаСЕССН»-) та Св-о ариламінокарбоніл (наприклад, феніл-МН-С(О)-). «Спіро» відноситься до кільцевого заміснику, який з'єднаний за допомогою двох зв'язків при одному і тому ж атомі вуглецю. Приклади спірогруп включають 1,1-діетилциклопентан, диметилдіоксолан та 4-бензил-4-метилпіперидин, де циклопентан та піперидин, відповідно, являють собою спірозамісники. При об'єднанні замісників (К-груп) (наприклад, при об'єднанні КК" та КУ) вони можуть бути приєднані до одного і того ж місця з утворенням спірокільця.
Фраза «мета-положення (З-положення) відносно місця приєднання кільця А» відноситься до положення у вказаному кільці, у якому приєднаний замісник (наприклад, -СМ), та зазначене положення показано нижче стрілочкою, при цьому 7 являє собою атом вуглецю або азоту: кр
І,
Яру
Аналогічно заміщені по пара-положенню (4-положенню) відноситься до приєднання заміснику по положенню, зазначеному нижче, відносно місця приєднання (наприклад, кільця В): с (Гї рай тхори
Аналогічно орто- або 2-положення відноситься до приєднання заміснику по положенню, зазначеному нижче, відносно місця приєднання: ба ве ит
Сполуки, описанні у даному документі, включають ізомери, стереоізомери та тому подібне.
У контексті даного опису термін «ізомери» відноситься до різних сполук, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються за розташуванням та конфігурацією атомів. Також у контексті даного опису термін «стереоїзомер» відноситься до будь-якої з різних
Зо стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для конкретної сполуки відповідно до даного винаходу, та включає геометричні ізомери. Мається на увазі, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, який являє собою хіральний центр. Таким чином, даний винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки.
Термін «конденсований» відноситься до кільця, яке зв'язане із суміжним кільцем. «Енантіомери» являють собою пару стереоізомерів, які є не співпадаючими при накладанні дзеркальними відображеннями один іншого. Суміш 1:11 пари енантіомерів являє собою «рацемічну» суміш.
Абсолютна стереохімія визначається згідно К-5-системи Кана-Інгольда-Прелога. Коли сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія при кожному хіральному атомі вуглецю може бути визначена або як К, або як 5. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені (ж) або (-) залежно від напрямку (право- або лівообертальні), у якому вони обертають плоскополяризоване світло при довжині хвилі ЮО-лінії натрію. Деякі зі сполук, описаних у даному документі, містять один або більше асиметричних центрів і, таким чином, можуть утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які з погляду абсолютної стереохімії можуть бути визначені як (К)- або (5)-. Мається на увазі, що даний винахід включає всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та проміжні суміші. Оптично активні (К)- та (5)-ізомери можуть бути отримані із застосуванням хіральних синтонів або хіральних реагентів або розділені із застосуванням традиційних методик. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може мати Е- або 27- конфігурацію. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс-конфігурацію. Також передбачається, що включені всі таутомерні форми. У тих випадках, коли сполуки, зображені у даному описі, представлені як такі, що мають конкретну стереохімію, фахівцеві у даній галузі техніки очевидно, що такі сполуки можуть містити деякі виявлювані або невиявлювані кількості сполук, що мають таку ж структуру, але відмінну стереохімію. «ІСов» або «ЕСое5» відноситься до концентрації інгібування, необхідної для забезпечення 9595 від максимального бажаного ефекту, який у даному описі у багатьох випадках являє собою інгібування вірусу ВІЛ. Значення зазначеного терміну отримують із застосуванням аналізу іп міїго, який оцінює залежне від концентрації інгібування вірусу ВІЛ дикого типу. «ІСво» або «ЕСвхо» відноситься до концентрації інгібування, необхідної для забезпечення 5095 від максимального бажаного ефекту, який у даному описі у багатьох випадках являє собою інгібування вірусу ВІЛ. Значення зазначеного терміну отримують із застосуванням аналізу іп міїго, який оцінює залежне від концентрації інгібування вірусу ВІЛ дикого типу. «10» або «коефіцієнт інгібування» відноситься до співвідношення між мінімальною концентрацією лікарського засобу (Са) та рівнем лікарської стійкості ізоляту ВІЛ, визначеним за
ІСев5 (тобто Сіаш/ІСев). «Фармацевтично прийнятний» відноситься до сполук, солей, композицій, лікарських форм та інших речовин, які підходять для застосування у одержанні фармацевтичної композиції, яка підходить для застосування у ветеринарії або фармацевтичного застосування для людей. «Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина» включає без обмеження будь-який ад'ювант, носій, допоміжну речовину, глідант, підсолоджуючий агент, розріджувач, консервант, барвник/забарвлюючу речовину, підсилювач аромату, поверхнево-активну речовину, змочуючий агент, диспергуючий агент, суспендуючий агент, стабілізатор, ізотонічний агент, розчинник або емульгатор, який бив схвалений Управлянням з контролю якості харчових продуктів та лікарських препаратів США як прийнятний для застосування у людей або домашніх
Зо тварин. «Фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солі сполуки, яка є фармацевтично прийнятною, та яка має (або може бути перетворена у форму, яка має) бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі включають кислотно-адитивні соли, отримані із застосуванням неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та тому подібне; або отримані із застосуванням органічних кислот, таких як оцтова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, лимонна кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, 2- нафталінсульфонова кислота, олеїнова кислота, пальмітинова кислота, пропіонова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, п-толуолсульфонова кислота, триметилоцтова кислота та тому подібне, та солі, отримані, коли кислотний протон, який присутній у вихідному з'єднанні, замінений на будь-який іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу або іон алюмінію; або координується з органічною основою, такою як діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін та тому подібне. У зазначене визначення також включені амонієві та заміщені або кватернізовані амонієві солі. Типові необмежуючі списки фармацевтично прийнятних солей можна знайти у джерелах 5.М. Вегде еї аІ., У. Рнапгта 5сі., 66(1), 1-19 (1977) та Кетіпдіоп: Тне Зсіеєпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, К.
НепаїсК5оп, єй., 2151 еайоп, Гірріпсой, УМШіате 5 УМІКін5, Рниїйадеїрніа, РА, (2005), аї р. 732,
Табріє 38-5, обидва з яких включені у даний опис шляхом посилання.
У даному описі також запропоновані проліки сполук, розкритих у даному описі. У галузі фармацевтики «проліки» визначається як біологічно неактивна похідна лікарського засобу, яка при введенні у організм людини перетворюється у біологічно активний вихідний лікарський засіб за яким-небудь хімічним або ферментативним шляхом. «Суб'єкт» та «суб'єкти» відносяться до людей, домашніх тварин (наприклад, собак та кішок), домашньої худоби (наприклад, великої рогатої худоби, коней, овець, кіз та свиней), лабораторних тварин (наприклад, мишей, щурів, хом'яків, морських свинок, свиней, мініатюрних домашніх тварин (роскеї реї5), кроликів, собак та мавп) та тому подібного.
У контексті даного опису «лікування» або «здійснення лікування» являє собою підхід до 60 одержання позитивних або бажаних результатів. Для цілей даного опису позитивні або бажані результати включають, але не обмежуються ними, полегшення симптому, та/або зменшення ступенів симптому, та/або запобігання збільшення симптому, пов'язаного із захворюванням або станом. У одному з варіантів реалізації «лікування» або «здійснення лікування» включає одне або більше з наступного: а) інгібування захворювання або стану (наприклад, ослаблення одного або більше симптомів, що виникають у результаті зазначеного захворювання або стану, та/або зменшення ступеню захворювання або стану); 5) уповільнення або зупинку розвитку одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом (наприклад, стабілізація захворювання або стану, затримка збільшення або прогресування захворювання або стану); та/або с) полегшення захворювання або стану, наприклад, викликання регресу клінічних симптомів, поліпшення хворобливого стану, затримка прогресування захворювання, підвищення якості життя та/або продовження виживаності.
У контексті даного опису «затримка» розвитку захворювання або стану означає відстрочку, ускладнення, уповільнення, гальмування, стабілізацію та/або відстрочення розвитку зазначеного захворювання або стану. Зазначена затримка може мати різну тривалість залежно від історії хвороби та/або суб'єкта, що піддається лікуванню. Як очевидно для фахівця у даній галузі техніки, достатня або значна затримка фактично може охопити запобігання у тому сенсі, що у суб'єкта не розвиваються захворювання або стани. Наприклад, спосіб, який «затримує» розвиток СНІДУ, являє собою спосіб, який зменшує ймовірність розвитку захворювання у певний період часу та/або знижує ступені захворювання у певний період часу у порівнянні із незастосуванням зазначеного способу. Такі порівняння можуть грунтуватися на клінічних дослідженнях із застосуванням статистично значимого числа суб'єктів. Наприклад, розвиток
СНІДУ може бути виявлений із застосуванням відомих способів, таких як підтвердження позитивного ВІЛ-статусу (ВІЛ"--статусу) суб'єкта та оцінка числа Т-клітин суб'єкта або інших ознак розвитку СНІДУ, таких як крайня стомлюваність, зниження маси тіла, постійна діарея, сильний жар, набрякання лімфатичних вузлів на шиї, у підпахових западинах або у паху або наявність опортуністичного стану, про який відомо, що він пов'язаний зі СНІДом (наприклад, стану, який звичайно відсутній у суб'єктів з нормально функціонуючою імунною системою, але зустрічається у пацієнтів зі СНІДом). Розвиток також може відноситися до прогресування захворювання, яке спочатку може не піддаватися виявленню, та включає виникнення, рецидив
Зо та настання.
У контексті даного опису «запобігання» або «здійснення попередження» відноситься до режиму, який захищає від настання захворювання або порушення таким чином, що клінічні симптоми зазначеного захворювання не розвиваються. Таким чином, «запобігання» відноситься до проведення терапії (наприклад, введення терапевтичної речовини) суб'єкту до того, як у зазначеного суб'єкта можна виявити ознаки захворювання (наприклад, введення терапевтичної речовини суб'єкту за відсутності виявлюваного інфекційного агенту (наприклад, вірусу) у зазначеного суб'єкта). Зазначений суб'єкт може являти собою індивідуума, що має ризик розвитку захворювання або порушення, такого як індивідуум, який має один або більше факторів ризику, про які відомо, що вони пов'язані з розвитком або настанням захворювання або порушення. Таким чином, термін «запобігання інфекції ВІЛ» відноситься до введення суб'єкту, який не має виявлюваної інфекції ВІЛ, терапевтичної речовини проти ВІЛ. Мається на увазі, що суб'єкт терапії для попередження ВІЛ може являти собою індивідуума, що має ризик зараження вірусом ВІЛ. Крім того, мається на увазі, що запобігання може не приводити до повного захисту від настання захворювання або порушення. У деяких випадках запобігання включає зниження ризику розвитку захворювання або порушення. Зазначене зниження ризику може не приводити до повного усунення ризику розвитку захворювання або порушення.
У контексті даного опису індивідуум, «що має ризик», являє собою індивідуума, який має ризик розвитку стану, що підлягає лікуванню. Індивідуум, «що має ризик», може мати або не мати виявлюваного захворювання або стану, та у нього могло виявитися або не виявитися виявлюване захворювання до лікування за способами, описаними у даному документі.
Індивідуум, «що має ризик», означає, що індивідуум має один або більше так званих факторів ризику, які являють собою параметри, що піддаються вимірюванню, які корелюють із розвитком захворювання або стану та відомі у даній галузі техніки. Імовірність розвитку захворювання або стану у індивідуума, що має один або більше з зазначених факторів ризику, вище, ніж у індивідуума без зазначеного фактору (факторів) ризику. Наприклад, до індивідуумів, що мають ризик СНІДУ, відносяться індивідууми з ВІЛ.
У контексті даного опису термін «терапевтично ефективна кількість» або «ефективна кількість» відноситься до кількості, яка є ефективною для виклику бажаної біологічної або медичної відповіді, включаючи кількість сполуки, якої при введенні суб'єкту для лікування 60 захворювання достатньо для здійснення такого лікування для зазначеного захворювання, або до кількості, яка є ефективною для захисту від зараження або настання захворювання.
Ефективна кількість буде варіюватися залежно від сполуки, захворювання та його важкості, а також віку, маси тіла і т.д. суб'єкта, якого необхідно лікувати. Ефективна кількість може включати діапазон кількостей. Як зрозуміло з рівня техніки, ефективна кількість може становити одну або декілька доз, тобто для досягнення бажаного результату лікування може бути потрібна однократна доза або багатократні дози. Ефективна кількість може розглядатися у контексті введення одного або більше терапевтичних агентів, та окремий агент може вважатися введеним у ефективній кількості, якщо разом з одним або декількома іншими агентами бажаний або позитивний результат може бути досягнутий або досягається. Підходящі дози будь-яких сполук, що спільно вводяться, необов'язково можуть бути знижені завдяки комбінованій дії (наприклад, адитивному або синергічному ефектам) зазначених сполук.
Сполуки відповідно до даного винаходу включають їх сольвати, гідрати, таутомери, стереоізомери та сольові форми.
Також запропоновані сполуки, у яких від 1 до п атомів водню, приєднаних до атому вуглецю, можуть бути замінені на атоми дейтерію або 0, при цьому п являє собою число атомів водню у молекулі. Як відомо з рівня техніки, атом дейтерію являє собою нерадіоактивний ізотоп атому водню. Такі сполуки можуть проявляти підвищену стійкість до метаболізму та, отже, можуть підходити для застосування для збільшення періоду напіввиведення зазначених сполук при введенні ссавцеві. Див., наприклад, Еовіег, «ЮОешегішт Ізоїоре ЕПесі5 іп Бшщаїє5 ої Огид
Меїароїїєт», Тгепазх РНагтасої. зсі., 5(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезують за способами, добре відомими у даній галузі техніки, наприклад, шляхом застосування вихідних речовин, у яких один або більше атомів водню були замінені на дейтерій.
Приклади ізотопів, які можуть бути включені у розкриті сполуки, також включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору та йоду, такі як 2Н, ЗН, 70, 190, 140, зм, 15М, 150, 170, 180, тр, гр, 855, 8, 960, 123| та 125І, відповідно. Заміщення позитронно-активними ізотопами, такими як "С, 8, 150 та "ЗМ, може підходити для застосування у дослідженнях методом позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення ступеня зайнятості рецептору субстратом (з!иБ5ігаїе гесеріог оссирапсу). Ізотопно-мічені сполуки формули (Іа) або (ІБ) у загальному випадку можуть бути отримані за допомогою традиційних методик, відомих
Зо фахівцям у даній галузі техніки, або за способами, аналогічними способам, описаним у прикладах, викладених нижче, із застосуванням відповідного ізотопно-міченого реагенту замість неміченого реагенту, застосованого спочатку.
Як зазначено у даному описі, дарунавір являє собою інгібітор протеази ВІЛ, що має структуру: сна
На с ТУ г щ - ми
І й хх Йо - Що
БУД
Одна тя щ нео М зро 000 -о н та що має назву відповідно до ІШРАС ((Заб5,4В,бан)-2,3,3За,4,5,ба-гексагідрофурої|2,3-
Б|фуран-4-іл|-М-К25,38)-4-(4-амінофеніл)сульфоніл-(2-метилпропіл)аміно|-З-гідрокси-1- фенілбутан-2-ілікарбамат. Дарунавір (ОКУ) випускається під товарним знаком РЕЕ7ЛІЗТАФ)
Як зазначено у даному описі, атазанавір являє собою інгібітор протеази ВІЛ, що має структуру: ,
М ак, М ши ва
ЩІ шо «ДЯК ко ож н-й - во шк тр - ше нн а ох и | я щі та що має назву відповідно до ІШРАС метил-М-(25)-1-(2-(25,35)-2-гідрокси-3-((25)-2- (метоксикарбоніламіно)-3,3-диметил-бутаноїл|іаміно|-4-фенілбутил|-2-(4-піридин-2- ілфеніл)метилігідразиніл|-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілІікарбамат. Атазанавір (АТМ)
випускається під товарним знаком КЕМАТА2О)
СПОЛУКИ
У деяких варіантах реалізації запропонована сполука формули І:
Е!
Вод хм хх во де
ІФ) он (6) «Ж М.Х м М. овз
Кк М т "М пд
Н о Е Н ; Ко)
Кк овК / ди Кк р
А, 1
Хо? (І) 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В' являє собою 5-10-ч-ленний гетероцикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з
М, О та 5, або 5-10-членний гетероарил, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений 5-10--ленний гетероцикл або зазначений 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ка; кожен ВЕ: та ЕЗ незалежно являє собою С. алкіл, Сз-є циклоалкіл, О-Н2А, С. алкіл-О-Н2А, М- (8ЗА)» або Сі.» алкіл-М-(ВЗА)», де кожен БА незалежно являє собою Сі алкіл, Сзє циклоалкіл або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен ВЗА незалежно являє собою водень, С-« алкіл, Сз-є циклоалкіл або СОФ(КУ), та де кожен Сзє циклоалкіл або 4-10-членний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами Р, де кожен В! незалежно являє собою С.г алкіл або галоген;
В" являє собою водень, галоген, С.-4 алкіл, Сі-4 галогеналкіл, Сзє циклоалкіл, С:-4 алкокси або С.і.4 галогеналкокси;
В' являє собою водень, галоген, С.-4 алкіл, Сі-4 галогеналкіл, Сзє циклоалкіл, С:-4 алкокси або С.і.4 галогеналкокси; кожен Є», Ве, ВВ та ЕЕ? незалежно являє собою водень, галоген, С.г алкіл, С:і-2 галогеналкіл або Сз.в циклоалкіл; та де два або більше з К"7, 5 та КУ або два або більше з 7, ВЗ та РЕ? необов'язково об'єднані з утворенням однієї або більше Сзвє циклоалкільних груп, які необов'язково заміщені 1-4 групами, вибраними з галогену, Сі. алкілу та Сі. галогеналкілу; кожен Ко незалежно являє собою галоген, ціано, Сі-« алкокси, Сі-є алкіл або Сз-є циклоалкіл; п дорівнює від 0 до 4; кожен Кг незалежно являє собою галоген, Сі-4 алкіл, Сі-4 алкіл з 1-2 групами, вибраними з гідроксилу та Сі-4 алкокси, Сі-4 галогеналкіл, Сі-4 алкокси, Сзє циклоалкіл, 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, який необов'язково заміщений групою В-!", або О-ВЗ8, де ВЗВ являє собою Сз-вє циклоалкіл, необов'язково заміщений групою В", або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від ї до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений групою КУ", де кожен Ка! незалежно являє собою С.-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, С1-4 галогеналкіл або 4-8- членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5;
А являє собою етиніл або зв'язок;
Х' являє собою 6-10-ч-ленний арил або 5-10-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен 6-10-членний арил або 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 групами Ре;
Х? являє собою водень або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений 4-10-членний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою К" та необов'язково заміщений 1-5 групами Бе;
А" являє собою С-О(Кг), СНе(НеУ), 5(О)1-(Сч-а4 алкіл), 5(0)1-2Сз-6 циклоалкіл, 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, або 5-9--ленний гетероарил, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен 4-10-членний гетероцикліл або 5-9--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Бе; кожен Б? незалежно являє собою галоген, оксо, Сі-4 алкіл, Сі алкіл з 1-2 групами, вибраними з гідроксилу та С:-«алкокси, Сі-« галогеналкіл, С1-4 алкокси або СОД(НУ);
Де являє собою С.4 алкіл, Сі-4 галогеналкіл, Сіл алкокси, М(К-)», Сз-є циклоалкіл або 4-6- членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений Сз-є циклоалкіл та зазначений 4-6-членний гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами КЕ;
ВЗ являє собою СОКУ), М(Н2-)»2, Сз-є циклоалкіл або 4-6-членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений Сзє циклоалкіл та зазначений 4-6-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами Ре; кожен К!? являє собою С.г алкіл, галоген, -ОС..2 алкіл або ціано; кожен р дорівнює від 0 до 4; та кожен Не незалежно являє собою водень або С. алкіл.
У деяких варіантах реалізації сполука формули І являє собою сполуку формули (Іа): са в! 105 5 в вій Ге (в) Н он 6) Н
М М. М. ов
В и н о Е Н о 7 9
Кк ва й х! 2 (Іа) де В", 82, ВЗ, ВУ, В, Ве, В", ВУ, ВУ, Х! та Х?2 такі, як визначено у даному описі, та Б'са та Д'Ь незалежно являють собою галоген, ціано, С.-4 алкокси, Сі-є алкіл або Сз-є циклоалкіл.
У деяких варіантах реалізації сполука формули І або формули (Іа) являє собою сполуку формули (ІБ) 1 1ба Кк
Кк дй ї
К
106 5 Кк ві і; во 0) Н он ІФ) Н
З ве М.А т ай
Н Е Н ве
ХХ
Бх ее -л ук "Хі тх (ІБ) де 7! та 77 незалежно являють собою М або СН; т дорівнює від 0 до 2, Б'ба та Д'Ь незалежно являють собою галоген, ціано, Сі-4 алкокси, С:-є алкіл або Сз.є циклоалкіл, та ЕК", В,
ВЗ, ВУ, В», НЄ, В", ВУ, В? та Х?2 такі, як визначено у даному описі.
У деяких варіантах реалізації сполука формули І, (Іа) або (ІЮ) являє собою сполуку формули (Іс): ба в! 105 к вій во (в) Н он в) Н
Кк! ща М.А оту Ми
Н о Е Н о 7 9
Кк ва
Х
Ше я - і (7
М, (Іс) в"! 5 де 77 та 727 незалежно являють собою М або СН, К'ба та Н'Я незалежно являють собою галоген, ціано, С:-4 алкокси, С:-є алкіл або Сз.є циклоалкіл, та К", 82, ВЗ, Ве, В», Не, В", Ве та КУ такі, як визначено у даному описі.
У деяких варіантах реалізації сполука формули І або (Іа) являє собою сполуку формули (Ід): са в!
Те 5 вій во 6) Н он (в) Н
З ща МАК й
Н о Е Н о 7 9
Кк ва
Х х! х (а) о з де В'ба та Д'Є незалежно являють собою галоген, ціано, Сі-4 алкокси, С:-є алкіл або Сз-6 циклоалкіл, та ЕК", В, ВЗ, ВУ, В», Не, В", ВУ, РУ, Х! та Х?2 такі, як визначено у даному описі.
У деяких варіантах реалізації сполука формули І або (Іа) являє собою сполуку формули (є):
в'-ва
Ле Е
Н. Е () н (є); () н «АЖ м. Ком. р о. о М 7 М ВІЙ
І І І но о Е Н (е)
Хо
Ходи (Іє) де В", Ве, В", Х! та Х?2 такі, як визначено у даному описі.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) 2" та В" можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (4) В" являє собою водень, С.4 алкіл або С.і.4 галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації В" являє собою С.-4 галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Іа) В" являє собою СЕз. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (4) В" являє собою водень, Сі-4 алкіл або Сі. галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) В" являє собою С:-4 галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації В" являє собою СЕз. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) В" та К" являють собою СЕз або метил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (4) 5, ВЯ, В? та К? можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) кожен ЕК», Не, ВЗ та ЕЕ? незалежно являє собою водень, галоген, Сі- алкіл, Сі» галогеналкіл або Сзвє циклоалкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Іа) В», НЄ, ВЗ та КЕ? являють собою водень, метил або фтор. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід)
В? та КУ являють собою С.г алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Іа) В? та К5 являють собою метил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Іа) А? та ЕР являють собою С.-2 алкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) В? та ЕР? являють собою метил. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) два або більше з К", В» та Є або К", В8 та Е? можуть бути об'єднані з утворенням однієї або більше Сз-є циклоалкільних груп, які необов'язково заміщені галогеном.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (Іе) А" являє собою 5-6-ч-ленний гетероцикл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, або 5-6- членний гетероарил, який містить від Її до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений 5-6--ленний гетероцикл або зазначений 5-б--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами КУ. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід) або (Іє) В' являє собою 5-6-членний гетероцикл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних
Зо З М, О та 5, та необов'язково заміщений 1-3 групами КЗ. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (Іє) КК! являє собою:
: я ММ. пи: У их ; и а я ятв ех М.М кі
ММ ек, ЩЕ ія КИ М У му ; о : й що Де бабу : ша нм ЗМ до ко тк ми дон п ра НН В НОЯ хе ше й: Що М: м Інн ее и и ТУ ви я Бе в сей
Ек тка т, К В с х КЗ Е о-м як А з де м "З . Ж - й те І: я пивна ч 1 а І І о У ї Х її ту що льні; ву ; Му М ай в як М М й на КЕ : Ще че І: : м ;: аб м ,
Й му Мар я М. ТЕ ара М. ну . сив! в а -щ- см Ху М | шу
У деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою М ; або м . У деяких «Же М-на варіантах реалізації Е' являє собою М .
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (Іеє) Ва незалежно
Б являє собою Сі. алкіл, Сі.4 алкіл з 1-2 групами, вибраними з гідроксилу та Сі-4 алкокси, С1-4 галогеналкіл або 4-8-членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М,
О та 5, необов'язково заміщений групою К-!. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (Її), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (є) Ва незалежно являє собою С:-4 алкіл, Сі-4 алкіл з 1-2 групами, вибраними з гідроксилу та Сі алкокси, Сі-4 галогеналкіл, фураніл, оксетаніл або 3,8- діазабіциклоЇ3.2.1|октаніл, необов'язково заміщений групою Кг. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (Іе) Ве незалежно являє собою С. алкіл, Сч-« алкіл з 1-2 групами, вибраними з гідроксилу та С..4 алкокси, або С.і-4 галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), «(І9) або (Іє) Ве являє собою:
Я ори : де: щі ше т: та де х КАН ШИ т КО НОА
ДН або КО й
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід) або (Іє) Ве являє собою
С..« галогеналкіл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (І) або (І) Ве
Е ще являє собою .
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (Іє) Ве може бути заміщений групою Ке!. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (Іє) Ве заміщений однією групою Кг". У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (94) або (Ів) А! являє собою С. алкіл, Сз-є циклоалкіл, С:-4 галогеналкіл або 4-8--ленний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід) або (Іє) зазначений 4-8-членний гетероцикліл містить від 1 до 2 гетероатомів азоту або від 1 до 2 атомів кисню.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа) або (Іє) Х' являє собою б-членний арил або 5-6-ч-ленний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен б-членний арил або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 групами КЕ». У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа) або (іє) Х' являє собою піримідин або піридин, необов'язково заміщений 1-4 групами КЗ. У деяких варіантах реалізації сполуки
Зо формули (І), (Іа) або (Іє) Х' являє собою піримідин або піридин. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа) або (Іє) Х' являє собою:
мом о М и рабої о Мен о сит
Шк ІЙ же -к-е У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа) або (Іє) Х' являє о хе й р лег ще ие собою ее -ме У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа) або (Іє) Х'
ХА хо ие лаг
То, й Ше
КО або
М ко М ем являє собою ій !
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Ід) або (Ів) Х? являє собою 4-10- членний гетероцикліл, який містить від ї до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, та необов'язково заміщений однією групою К'' та необов'язково заміщений 1-5 групами ЕК». У деяких варіантах реалізації Х?г може бути заміщений групами Б" та КВК». У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іа) або (Іє) Х2 являє собою:
Ж А сом и ше Я ие ; тв ; р ск ; пики о нн п и ще м і
Коти АМНОудь зн сдь Ж ж
М ї 7 зо шва
А ді м рай
А та ж ще в
М. ще бу : й т, линии си тв ем ою " р: я я я жМн і і ща Не вге м вою ви М К
КК ця , давня тк Чавес А - і кт ши чи в Я-Ку
Я ж к й
КЗ що М стору мак шк щі
М -й т-ва ОК роми: ств : ие : - : Дт о. ван : А «ну у а 7 є г . го «ТОМН д в? й й д"
ТЕ КО. па пн а нн о хни ан и НИ М и а нн о а ва зиму ще М Мет Мн они х х х х кш м або С
Мен
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (4) або (Іє) Х? являє собою
Ге
СО
М х . У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (14) або (Іє) Х2 являє в'! ке
М собою х .
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (4) або (Іє) Х? являє собою
ВР Р:
ЕМО м-в"
Ге рРа де: а) кожен ВЕР", ВРг2, ДВРЗ та ВР" являє собою водень;
Б) ВР" та ВЗ об'єднані з утворенням групи -СНео- або -СНегСНе-, та кожен В": та ВР" являє собою водень; с) ВР: та КР: об'єднані з утворенням групи -СНео- або -СНеСнН»е-, та кожен КР' та КРЗ являє собою водень. а) АР! та КР" об'єднані з утворенням групи -СНе-, та кожен КР: та КРЗ являє собою водень; або е) ВР: та КРЗ об'єднані з утворенням групи -СНе-, та кожен ВР! та КР" являє собою водень.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (4) або (Іє) Хг являє собою в в
РМ ом-в"
ВРЗ Ра де:
АР та КЗ об'єднані з утворенням групи -СНго- або -СНеаСН»е-, та кожен КР та КР" являє собою водень; або
ВРе та КР" об'єднані з утворенням групи -СНго- або -СНеаСН»е-, та кожен КР' та КРЗ являє собою водень.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід) або (Іє) Х? необов'язково заміщений К". У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (Іє) В" являє собою 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4) або (Іє) В' являє собою 4-6-членний гетероцикл, який містить один атом кисню. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід) або (Іє) А" являє собою оксетаніл, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід) або (Іє)
А" являє собою оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-3-іл або тетрагідропіран-4-іл.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Іа) Кг та ЕЗ можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (4) кожен К2 та ЕЗ незалежно являє собою С-4 алкіл, Сзє циклоалкіл або О-В2А, де К2А являє собою С:-4 алкіл, Сзє циклоалкіл або 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить від 1 до 5
Зо гетероатомів, вибраних з М, О та 5. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) кожен Е?2 та ЕЗ незалежно являє собою ко. . ки й ринви або фо | | . й " У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) кожен ВЕ: та ЕЗ являє собою метокси.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І) кожен БК"? може бути однаковим або відмінним від іншого, коли п більше одиниці. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (І4) п приймає значення 0, 1 або 2. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) кожен Ко являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації кожен Ко являє собою хлор або фтор.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) В'са та КО можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) кожен В'ба та К" являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід) кожен К'са та сь являє собою хлор або фтор.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І А являє собою етиніл. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І А являє собою зв'язок.
У деяких варіантах реалізації кожен з Х!' та Х:2 у всіх випадках, коли вони присутні, може бути заміщений однією або більше групами К?. У деяких варіантах реалізації кожен КЕ? незалежно являє собою галоген, оксо, С.-4 алкіл, Сі-4 алкіл з 1-2 групами, вибраними з гідроксилу та Сі-4 алкокси, С.-4 галогеналкіл, Сіл алкокси або СОФ(Р-). У деяких варіантах реалізації кожен В? незалежно являє собою оксо або галоген.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули І кожен В! являє собою Сг алкіл, галоген, -
ОС. алкіл або ціано. У деяких варіантах реалізації сполуки формули І К"? являє собою фтор, хлор або метил.
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІБ) або (Іс) один з 7" та 77 являє собою М, а інший являє собою СН. У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІБ) або (Іс) обидва з 2! та 72 являють собою М.
Як розкрито вище, будь-які із значених представлених змінних (наприклад, А, В", В-, ВЗ, ВУ,
В», ве, ВА", АВ, А, ВТО Ва, ВТО, 21, 22, Х та Х?) можуть бути об'єднані та згруповані із значеннями інших змінних, незалежно від того, зазначені вони разом або ні.
М зму
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (Іа) К' являє собою ; а
Ки -ш-- м. одне або у Ва являє собою С. .« галогеналкіл; Х' являє собою піримідин або піридин, кожен КЕ: та ЕЗ являє собою метокси, КЕ" являє собою СНз або СЕз, В" являє собою СНз 11
А
С
М або СЕз, кожен Р», Не, ВВ та 2? являє собою метил, Х2 являє собою к ; кожен са та д'ь являє собою галоген; та В" являє собою 4-6б-ч-ленний гетероцикл, який містить один атом кисню. шщ- з
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (ІБ) КЕ" являє собою ; Ва являє собою Сі-4« галогеналкіл; т приймає значення 0, 7" та 77 незалежно являють собою М або СН, кожен В: та ЕЗ являє собою метокси, КЕ" являє собою СНз або СЕз, В' являє собою СНз або СЕз, 11
Ж а
М кожен КЕ», Не, ВЗ та КЕ? являє собою метил; Хг являє собою к кожен Б'ба та о являє собою галоген; та КК" являє собою 4-6-ч-ленний гетероцикл, який містить один атом кисню. шщ- з
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (Іс) ЕЕ" являє собою ; Ва являє собою С.-4 галогеналкіл; 7! та 77 незалежно являють собою М або СН, кожен Б2 та КЗ являє собою метокси, 27 являє собою СНз або СЕз, В" являє собою СНз або СЕз, кожен Е?, Не, ВВ та КУ являє собою метил; кожен Б'ба та В'сЬ являє собою галоген; та В" являє собою оксетаніл,
Зо тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл. шщ- з
У деяких варіантах реалізації сполуки формули (Ід) В' являє собою ; Ва являє собою -СНЕ»; Х! являє собою піримідин або піридин, кожен К2 та КЗ являє собою метокси, КК" являє собою СНз або СЕз, В" являє собою СНз або СЕз, кожен ЕК, Є, ВВ та КЕ? являє собою 11 м ще метил, Х2 являє собою к у та кожен Б'ба та В являє собою галоген, та Б"! являє собою оксетаніл, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою:
М виткі
СЕ но вн (в) Н чом ком мого». но : Н о, ау
Ж г
М сь
Е
ХХ М
-М
Е
КЕ
Е рт нон оО н ом ММ М. го».
Но : н о
ЕЕ сх
М
М сь р 2М ще Е
Н Е о) но о нН я, мого». но - Н о)
ЕЕ хе
Ж,
М сь х.
МЕ
-М
Ой
Н. Е о) но о н зот-м мин М.О». но Н о
ЕЕ кЕ
Мао «н) ще
М ть
Х.
М
-М
Бе Е -Н Е рт но он зом Мити в мого». но -: Н о
ЕЕ
ЕЕ я зм
М сь х.
М
-М вЕ Е ні о) но о н зом Ми мого». но - Н о)
ЕЕ
ЕЕ
С, емОтмуТо
Ока
Е
--
Е М Е
СЕЗ ОН Е в о н ок Мч М.О.
НО : Н Те) х СЕз
С
Мао мМ
Сом ть до о
М
А
М
Е
Е
КЕ у Ь е) но о нН зом мим М. го». но - Н о)
ЕТЕ
ЕЕ о,
ММ
М ть
Е
М
2 М - СЕ
ЕЕ о ного н зом Ми мого». но - Н є)
ЕТЕ
КЕ о,
ММ
М сь х
М
М
Е Е
Кр Н Е (в) Н (є; о нн зом Мом м М.О». но: Нн в)
Сх о 1 мм
М хь або
Х
М
2М
Е ве Е
Н вро он чо м Мои мг
НО - нн о)
Ж
-
ММ
М хь або їх фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою сполуку відповідно до будь- якого з прикладів 1-245 або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою у
Е зм
СЕз н'о Он о ! ! но :- н 9)
СЕз
Ж з
М ть або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою
Е й М -М
Е Е
КуЕ
Е
(Ф) нон О н «АЖ М.А м. М... о М и М МІЙ
Но : Н о
Е Е Е й ,
М
"та
О або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою / є 2 М
Е Е Е Е
Н Е ого о нм зом мим мого». я ШК о ДИ Н в)
Еш ж Е
Ме мМ
М хь або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою
Е
Х
А
2 М
Е Е
Ку Е Н Е (в); но о н хом мим м М.О. но - Н (в) ах
М
1 мм
М
Хь або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою х
А
-М
Е Е Е Е
Н Е
(е) но о нн зом МАМ м М.О».
НО: Н Ге)
ЕЕ хе Е
Моя
ММ
М
Хь або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою
Е
А
А
2М
Е Е Е Е
Н Е
29 ов зот-м Мои М.О».
НО - Н (о)
Еш ж Е о, емотмуто
С або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою
Е
-
Е М Е
СЕз он й вевику; «ом Мк М.О.
НО: Н (о) х СЕз
Ж
Мед
М
Хо або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою до т
М ох -М
Е
Е
КЕ Н Е орг он том мити М.О».
НО - Н (в)
ЕЕ ж Е а
ММ
М хь або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою
М Е
7 М- пото, Е
Е й Е о Н о о Н хом мим м М.О».
НО - н (в)
Еш ж Е
Моя
ММ
М
Хь або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою х
МЕ
2М вв Є Е
Н
(6) Н Ге) о нн ом ММ м м. до».
НО -: Н о
Ж мм
М хь або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації зазначена сполука являє собою
Х
ЙМТЕ
-М
Е ве Е
Н
(в) но о нн
АЖ мМ. АК м. М. ,о
Ом : М ЩО
НО - Н (е);
Ж
-
Фі
М М с
Хо або його фармацевтично прийнятну сіль.
СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ
Фармацевтичні композиції сполукформули (І), включаючисполуки формул (Іа)-(Іє), можуть бути введені у одиничній дозі або багаторазових дозах за будь-яким з прийнятних способів введення агентів, що мають подібне застосування, наприклад, як описано у тих патентах та патентних заявках, які включені шляхом посилання, включаючиректальний, букальний, інтраназальний та трансдермальний спосіб, внутрішньоартеріальну ін'єкцію, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, парентерально, внутрішньом'язово, підшкірно, перорально, місцево, інгаляційно або шляхом пристрою, що містить пропитку або нанесене покриття, такого як, наприклад, стент або циліндричний полімер, якийвводиться у артерію.
У одному з аспектів приведені у даному описі сполуки можуть бути введені перорально.
Пероральне введення може бути здійснене за допомогою, наприклад, капсул або таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою. Для створення фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль, їх звичайно розбавляють допоміжною речовиною та/або поміщають всередину такого носія, який може бути у формі капсули, саше, паперу або іншої ємкості. У випадку якщо допоміжна речовина виконує функцію розріджувача, тоді вона може бути у формі твердої, пастоподібної або рідкої речовини (як описано вище), яка відіграє роль середовища, що переносить, носія або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, таблеток для розсмоктування, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, аж до 1095 по масі активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул,
стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних розфасованих порошків.
Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбітол, манітол, крохмали, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сиропи та метилцелюлозу. Склади можуть додатково містити: змащуючі агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консервуючі агенти, такі як метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; та ароматизуючі агенти.
Композиції, які містять щонайменше одну сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль, можуть бути приготовлені таким чином, щоб забезпечити швидке, пролонговане або відстрочене вивільнення активного інгредієнту після введення суб'єкту із застосуванням методик, відомих у даній галузі техніки. Системи доставки лікарського засобу з контрольованим вивільненням для перорального введення включають системи осмотичного насосу та системи розчинення, які містять покриті полімером резервуари або склади лікарських засобів на полімерній матриці. Приклади систем з контрольованим вивільненням приведені у патентах
США МоМо 3845770, 4326525, 4902514 та 5616345. У випадку іншого складу для застосування у способах відповідно до даного винаходу використовуються трансдермальні засоби доставки («пластири»). Такі трансдермальні пластири можуть бути застосовані для забезпечення тривалої або безперервної інфузії сполук даного винаходу у контрольованих кількостях.
Виготовлення та застосування трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних агентів добре відомі у даній галузі техніки. Див., наприклад, патенти США МоМо 5023252, 4992445 та 5001139. Такі пластири можуть бути виготовлені для тривалого, пульсуючого або заданого постачання фармацевтичного агенту.
У деяких варіантах реалізації композиції можуть бути приготовлені у вигляді одиничної лікарської форми. Термін «одиничні лікарські форми» відноситься до фізично дискретних одиниць, що підходять у якості одиничних доз для людей або інших ссавців; кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, у комбінації з підходящою фармацевтичною допоміжною речовиною (наприклад, таблетка, капсула, ампула). Сполуки, як правило, вводять у фармацевтично
Зо ефективних кількостях. У деяких варіантах реалізації для перорального введення кожна одиниця дозування містить приблизно від 10 мг до приблизно 1000 мг сполуки, приведеної у даному описі, наприклад, приблизно від 50 мг до приблизно 500 мг, наприклад, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, приблизно 375 мг, приблизно 400 мг, приблизно 425 мг, приблизно 450 мг, приблизно 475 мг або приблизно 500 мг. У інших варіантах реалізації для парентерального введення кожна одиниця дозування містить від 0,1 до 700 мг сполуки, приведеної у даному описі. Однак слід розуміти, що звичайно кількість сполуки, що фактично вводиться, визначає лікар з урахуванням відповідних обставин, включаючи стан, який необхідно лікувати, вибраний шлях введення, сполуку, яка фактично вводиться, та її відповідну активність, вік, масу тіла та відповідь на терапію окремого суб'єкта, а також важкість симптомів у суб'єкта.
У деяких варіантах реалізації рівні дози можуть становити від 0,1 мг до 100 мг на кілограм маси тіла на добу, наприклад, приблизно від 1 мг до приблизно 50 мг на кілограм, наприклад, приблизно від 5 мг до приблизно 30 мг на кілограм. У деяких випадках такі рівні дози можуть бути підходящими для застосування для лікування зазначених вище станів. У інших варіантах реалізації рівні дози можуть бути приблизно від 10 мг до приблизно 2000 мг суб'єкту на добу.
Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана із середовищем, що переносить, для одержання однократної лікарської форми, може варіюватися залежно від пацієнта та конкретного шляху введення. Одиничні лікарські форми можуть містити від 1 мг до 1000 мг активного інгредієнта.
Сполуки, розкриті у даному описі, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені суб'єкту відповідно до ефективного режиму дозування впродовж заданого періоду часу або тривалістю, такою як щонайменше приблизно одна доба, щонайменше приблизно один тиждень, щонайменше приблизно один місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 6 місяців, або щонайменше приблизно 12 місяців або довше. У одному з варіантів сполуку вводять за добовою або дробовою схемою приймання. У одному з варіантів сполуку вводять за місячною схемою приймання. У одному з варіантів сполуку вводять кожні два місяці. У одному з варіантів сполуку вводять кожні три місяці. У одному з варіантів сполуку вводять кожні чотири місяці. У бо одному з варіантів сполуку вводять кожні п'ять місяців. У одному з варіантів сполуку вводять кожні 6 місяців.
Доза або частота приймання сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі можуть бути скоректовані у ході лікування на підставі рішення лікаря, відповідального за введення препарату. Сполука може бути введена суб'єкту (наприклад, людині) у ефективній кількості. У деяких варіантах реалізації сполуку вводять один раз на добу.
Для приготування композицій у твердій лікарській формі, такій як таблетки, основний активний інгредієнт може бути змішаний з фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої попередньої композиції, яка містить однорідну суміш сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. При згадуванні зазначених попередніх композицій як однорідних активний інгредієнт може бути розподілений рівномірно по всієї композиції таким чином, що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули.
Таблетки або пігулки сполук, описаних у даному документі, можуть бути покриті оболонкою або сформовані іншим шляхом з метою одержання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії, або захисту від кислого середовища шлунку. Наприклад, таблетка або пігулка може містити компонент дозування всередині або зовні, останній знаходиться у вигляді оболонки поверх попереднього. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який слугує для протидії розпадності у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити у незміненому вигляді у дванадцятипалу кишку або мати відстрочене вивільнення. У якості такого ентеросолюбільного шару або покриття можуть бути застосовані різні матеріали, такі матеріали включають численні полімерні кислоти та суміші полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий спирт та ацетилцелюлоза.
У деяких варіантах реалізації склади, що підходять для парентерального введення (наприклад, для внутрішньом'язового (в/м) та підшкірного (п/ш) введення) будуть містити одну або більше допоміжних речовин. Допоміжні речовини повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами складу та бути фізіологічно безпечними для суб'єкта, який їх приймає. Приклади підходящих допоміжних речовин добре відомі спеціалістам у галузі приготування парентеральних складів та можуть бути знайдені, наприклад, у Напдароок ої РІіагтасеціїсаїЇ
Ехсірієпів (вд5. Вомже, ЗпезКеу в Опціпп), бій едйіоп 2009.
Зо У деяких варіантах реалізації сполуки, приведенні у даному описі, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені за допомогою шприца. У деяких варіантах реалізації шприц є одноразовим. У деяких варіантах реалізації шприц є багаторазовим. У деяких варіантах реалізації шприц попередньо наповнений сполукою, приведеною у даному описі, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У деяких варіантах реалізації сполуки, приведенні у даному описі, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені за допомогою автоматичного медичного ін'єктору, що містить шприц. У деяких варіантах реалізації шприц є одноразовим. У деяких варіантах реалізації шприц є багаторазовим. У деяких варіантах реалізації шприц попередньо наповнений сполукою, приведеною у даному описі, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У деяких варіантах реалізації запропонований спосіб лікування або попередження інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує. У деяких варіантах реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує. У деяких варіантах реалізації спосіб включає введення сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами. У деяких варіантах реалізації суб'єкт має ризик зараження ВІЛ, зокрема суб'єкт, який має один або більше факторів ризику, відомих як такі, що мають зв'язок із зараженням ВІЛ. У деяких варіантах реалізації суб'єкт міг у минулому не отримувати противірусну терапію (раніше не лікований). У деяких варіантах реалізації суб'єкт міг у минулому отримувати противірусну терапію (отримував лікування). У деяких варіантах реалізації суб'єкт міг у минулому отримувати противірусну терапію та набув несприйнятливість до попередньо отримуваної противірусної терапії.
У деяких варіантах реалізації запропонований спосіб лікування або попередження інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному описі,або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох або чотирьох; або одного або двох; або від одного до 60 трьох; або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, яка складається з комбінованих лікарських засобів проти ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичних центрів (або алостеричних інгібіторів) інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, латентно-реверсивних агентів, сполук, які націлені на капсид ВІЛ, імуностимуляторів, інгібіторів фосфатидилінозитол-3- кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків, інгібіторів матричного білку ВІЛ р17, антагоністів інтерлейкіну-13 (1-13), модуляторів пептидилпропіл-цис/транс-ізомерази А, інгібіторів протеїндисульфідізомерази, антагоністів рецептору Сба-компоненту системи комплементу, інгібітору ДНК-метилтрансферази, модуляторів гену мії ВІЛ, антагоністів димеризації фактору інфекційності вірусу (МІіЮ), інгібіторів фактору інфекційності вірусу ВІЛ-1, інгібіторів білку-трансактиватору транскрипції (ТАТ), модуляторів негативного регуляторного фактору (Ме) ВІЛ-1, модуляторів тирозинкінази, що являє собою гематопоетичну клітинну кіназу (НСК), інгібіторів кінази З змішаної лінії (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білку-регулятору експресії вірионних білків (Нем), антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів факторів сплайсингу, модуляторів. СОММ-домен-вмісного білку 1, інгібіторів рибонуклеази Н ВІЛ, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів циклінзалежної кінази 9 (СОК-9), інгібіторів захоплюючого молекулу міжклітинної адгезії З (ІСАМ-3) неінтегрину 1 дендритних клітин, інгібіторів білюу ЗАС ВІЛ, інгібіторів білку РОЇ ВІЛ, модуляторів фактору комплементу Н, інгібіторів убіквітинлігази, інгібіторів дезоксицитидинкінази, інгібіторів циклінзалежної кінази, стимуляторів пропротеїнконвертази РСОУ, інгібіторів АТФ-залежної РНК-хелікази ООХЗХ, інгібіторів праймуючого комплексу зворотної транскриптази, інгібіторів глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (О6РО) та МАОН-оксидази, посилювачів фармакокінетики, генної терапії ВІЛ та вакцин проти
ВІЛ або будь-яких їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації один або більше (наприклад, один, два, три або чотири; або одного або двох; або від одного до трьох; або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів вибрані з групи, яка складається зі сполук, які інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ,
Зо нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів глікопротеїну 41 (др41), інгібіторів рецептору СХСОС-хемокіну 4 (СХСК4), інгібіторів глікопротеїну 120 (др120), інгібіторів рецептору СС-хемокіну 5 (ССК5), інгібіторів полімеризації капсида, посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ або будь-яких їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів не включають посилювач фармакокінетики.
У деяких варіантах реалізації розкритий спосіб інгібування реплікації ВІЛ, лікування СНІДу або затримки появи СНІДу у суб'єкта (наприклад, у людини), який включає введення суб'єкту сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації розкрита сполука, представлена у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у медичній терапії інфекції ВІЛ (наприклад,
ВІЛ-1, або реплікації ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1) або СНІДУ, або затримки появи СНІДу у суб'єкта (наприклад, у людини)).
У деяких варіантах реалізації розкрита сполука, представлена у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для одержання лікарського засобу для лікування інфекції ВІЛ, або реплікації ВІЛ або СНІД, або затримки появи СНІДу у суб'єкта (наприклад, у людини). Один з варіантів реалізації відноситься до сполуки, розкритої у даному описі, або до її фармацевтично прийнятної солі для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні інфекції ВІЛ або СНІД або для застосування у терапевтичному лікуванні або у затримці появи СНІДУ.
У деяких варіантах реалізації розкрите застосування сполуки, представленої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу проти інфекції ВІЛ у суб'єкта (наприклад, у людини). У деяких варіантах реалізації розкрита сполука, представлена у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні інфекції ВІЛ.
У деяких варіантах реалізації, у способах застосування, введення сполуки проводять суб'єкту (наприклад, людині), який потребує такого лікування. У деяких варіантах реалізації, у способах застосування, введення сполуки проводять суб'єкту (наприклад, людині), у якого існує ризик розвинення СНІДУ.
Запропоновані сполуки, розкриті у даному описі, або їх фармацевтично прийнятні солі для бо застосування у терапії. У одному з варіантів реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль призначена для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ, або реплікації ВІЛ, або СНІД, або затримки появи СНІД у суб'єкта (наприклад, у людини).
Запропоновані сполуки, розкриті у даному описі, або їх фармацевтично прийнятні солі для застосування у способі лікування або попередження інфекції ВІЛ у суб'єкта, який цього потребує. У деяких варіантах реалізації запропонована сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у способі лікування інфекції ВІЛ у суб'єкта, який цього потребує. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, який потребує лікування, є людиною, яка інфікована ВІЛ. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, який потребує лікування, є людиною, яка інфікована ВІЛ, але у якої не розвився СНІД. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, який потребує лікування, є суб'єктом з ризиком розвитку СНІДУ. У деяких варіантах реалізації суб'єкт, який потребує лікування, є людиною, яка інфікована ВІЛ та у якої розвився СНІД.
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма; або одним або двома; або від одного до трьох; або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами, описаними у даному документі, для застосування у способі лікування або попередження інфекції ВІЛ у суб'єкта, який цього потребує. У одному з варіантів реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з комбінованих лікарських засобів проти ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, рнуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичних центрів (або алостеричних інгібіторів) інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, латентно-реверсивних агентів, сполук, які націлені на капсид ВІЛ, імуностимуляторів, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків, інгібіторів матричного білку ВІЛ р17, антагоністів 1-13, модуляторів пептидилпропіл-цис/транс-ізомерази А, інгібіторів протеїндисульфідізомерази, антагоністів рецептору СбБа-компоненту системи комплементу, інгібіторів /ДНК- метилтрансферази, модуляторів гену мії ВІЛ, антагоністів димеризації Мії, інгібіторів фактору інфекційності вірусу ВІЛ-1, інгібіторів білку ТАТ, модуляторів Меї ВІЛ-1, модуляторів
Зо тирозинкінази НеК, інгібіторів кінази З змішаної лінії (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білку Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактору сплайсингу, модуляторів СОММ-домен-вмісного білку 1, інгібіторів рибонуклеази Н ВІЛ, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів СОК-9, інгібіторів захоплюючого ІСАМ-3 неінтегрину 1 дендритних клітин, інгібіторів білюу САС ВІЛ, інгібіторів білюу РОЇ. ВІЛ, модуляторів фактору комплементу Н, інгібіторів убіквітинлігази, інгібіторів дезоксицитидинкінази, інгібіторів циклінзалежної кінази, стимуляторів пропротеїнконвертази РОС, інгібіторів АТФ-залежної РНК- хелікази ООХЗХ, інгібіторів праймуючого комплексу зворотної транскриптази, інгібіторів 6РО та
МАОН-оксидази, посилювачів фармакокінетики, генної терапії ВІЛ та вакцин проти ВІЛ або будь- яких їх комбінацій. У деяких варіантах реалізації зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається зі сполук, які інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССР, інгібіторів полімеризації капсиду, посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ або будь-яких їх комбінацій.
У одному з варіантів реалізації запропонована сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, та другого додаткового терапевтичного агенту, причому зазначенийдругий додатковий терапевтичний агент являє собою емтрицитабін, для застосування у способі лікування або попередження інфекції ВІЛ у суб'єкта, який цього потребує. У конкретному варіанті реалізації запропонована сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу та тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, та другого додаткового терапевтичного агенту, причому зазначений другий додатковий терапевтичний агент являє собою емтрицитабін, для застосування у способі лікування або попередження інфекції ВІЛ у суб'єкта, який цього потребує.
У конкретному варіанті реалізації запропонована сполука, розкрита у даному описі, або її бо фармацевтично прийнятна сіль для застосування для попередження зараження інфекцією ВІЛ,
Зо у випадку якщо суб'єкт піддається впливу вірусу, та/або з метою перешкоджання вірусу розвити постійну інфекцію, талабо з метою попередження появи симптомів захворювання, та/або з метою перешкоджання вірусу у досягненні виявлюваних рівнів у крові, наприклад, У доконтактній профілактиці (РгЕР) або постконтактній профілактиці (РЕР). Відповідно, у деяких варіантах реалізації запропоновані способи зниження ризику набуття ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/або ВІЛ-2). Наприклад, способи зниження ризику набуття ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/або ВІЛ-2) включають введення сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації способи зниження ризику набуття ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/або
ВІЛ-2) включають введення сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. У деяких варіантах реалізації способи зниження ризику набуття ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/або ВІЛ- 2) включають введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У деяких варіантах реалізації способи зниження ризику набуття ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/або
ВІЛ-2) включають введення сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з більш безпечними видами сексу. У деяких варіантах реалізації способи зниження ризику набуття ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 та/або ВІЛ-2) включають введення суб'єкту з ризиком набуття ВІЛ. Приклади суб'єктів з високим ризиком набуття ВІЛ включають, але не обмежуються ними, суб'єктів, у яких є ризик передачі ВІЛ статевим шляхом.
У деяких варіантах реалізації зниження ризику набуття ВІЛ становить щонайменше приблизно 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095 або 9595. У деяких варіантах реалізації зниження ризику набуття ВІЛ становить щонайменше приблизно 7595. У деяких варіантах реалізації зниження ризику набуття ВІЛ становить приблизно 8095, 8595 або 90905.
У іншому варіанті реалізації розкрите застосування сполуки, представленої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування інфекції
ВІЛ у людини, що має інфекцію або з ризиком наявності інфекції.
Також у даному описі розкрита сполука, представлена у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапевтичному лікуванні або у затримці появи СНІД.
Зо Також у даному описі розкрита сполука, представлена у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні інфекції ВІЛ.
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути застосовані як інструмент для дослідження (наприклад, для вивчення інгібування зворотної транскриптази ВІЛ у суб'єкта або іп міїго).
Запропоновані набори, які містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у підходящій упаковці. У одному з варіантів реалізації набір додатково містить інструкцію щодо застосування. У одному з аспектів набір містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та інструкцію щодо застосування сполук у лікуванні захворювань або станів, описаних у даному документі.
Запропоновані вироби, які містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у підходящій ємкості. Зазначена ємкість може являти собою флакон, банку, ампулу, переднаповнений шприц та пакет для внутрішньовенного вливання.
Введення комбінованої терапії проти ВІЛ
У деяких варіантах реалізації сполуку, розкриту у даному описі, вводять з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. Спільне введення сполуки, розкритої у даному описі, з одним або більше додатковими терапевтичними агентами загалом відноситься до одночасного або послідовного введення сполуки, розкритої у даному описі, та одного або більше додаткових терапевтичних агентів, таким чином що у організмі пацієнта присутні терапевтично ефективні кількості як сполуки, розкритої у даному описі, так ї одного або більше додаткових терапевтичних агентів. У випадку послідовного введення комбінація може бути введена у ході двох або більше введень.
Спільне введення включає введення одиничних доз сполук, розкритих у даному описі, перед або після введення одиничних доз одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Наприклад, сполука, розкрита у даному описі, може бути введена через секунди, хвилини або години після введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. У деяких варіантах реалізації спочатку вводять одиничну дозу сполуки, розкритої у даному описі, з наступним введенням впродовж секунд або хвилин одиничної дози одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Альтернативно спочатку вводять одиничну дозу одного або більше 60 додаткових терапевтичних агентів з наступним введенням впродовж секунд або хвилин одиничної дози сполуки, розкритої у даному описі. У інших варіантах реалізації спочатку вводять одиничну дозу сполуки, розкритої у даному описі, з наступним введенням одиничної дози одного або більше додаткових терапевтичних агентів після періоду у декілька годин (наприклад, 1-12 годин). У інших варіантах реалізації спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів з наступним введенням одиничної дози сполуки, розкритої у даному описі, після періоду у декілька годин (наприклад, 1-12 годин).
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, об'єднана з одним або більше додатковими терапевтичними агентами у єдину лікарську форму для одночасного введення пацієнту, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення.
У деяких варіантах реалізації сполуку формули (І) готують у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, підходящих для застосування у лікуванні
ВІЛ. У деяких варіантах реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування ВІЛ, зокрема інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази
ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, інгібітори некаталітичних центрів (або алостеричні інгібітори) інтегрази ВІЛ, посилювачі фармакокінетики та їх комбінації.
У деяких варіантах реалізації сполуку формули (І) готують у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, підходящих для застосування у лікуванні
ВІЛ. У деяких варіантах реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування ВІЛ, зокрема сполуки, які націлені на капсид ВІЛ, інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, інгібітори некаталітичних центрів (або алостеричні інгібітори) інтегрази ВІЛ, посилювачі фармакокінетики та їх комбінації.
У деяких варіантах реалізації сполуки, які націлені на капсид ВІЛ, вибрані з групи, яка складається з:
Е Е
Е
Р Е х
Сх А
Кн
Е - с о мя в М
Й 8- хе М-М ом
З о
Е ого Е Е в) з
Е
Е
ЕР Е х ї Її М ф
Е Мн
Е - сі
Н
О мих й А и 8 ро - М-М о: М с й в;
Е
О:х85- Е
ЦІ о; з
Е Е
Е пи Х Р Е ше
М
Е Н
Е о сі
СС,
М М
«/ фи8- -М ом д є)
Е ого Е Е о «та
Е
Е ть Е. Е
К Х
Сх
ЕОМ н - сі
КК в м" У- А -5 2 М-М жу 2 й о
Е
О:85.. Е " 9) або їх фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації такі таблетки підходять для прийому один раз на добу.
Комбінована терапія проти ВІЛ
У зазначених вище варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти ВІЛ, інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази
ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, інгібітори некаталітичних центрів (або алостеричні інгібітори) інтегрази ВІЛ, інгібітори проникнення ВІЛ, інгібітори дозрівання ВІЛ, латентно-реверсивні агенти, сполуки, які націлені на капсид ВІЛ, імуностимулятори, інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК), антитіла до ВІЛ, біспецифічні антитіли та «антитілоподібні» терапевтичні білки, інгібітори матричного білку ВІЛ р17, антагоністи 1-13, модулятори пептидилпропіл-цис/транс-ізомерази А, інгібітори протеїндисульфідізомерази, антагоністи рецептору Сба-компоненту системи комплементу, інгібітори ДНК-метилтрансферази, модулятори гену мії ВІЛ, антагоністи димеризації Мії, інгібітори фактору інфекційності вірусу ВІЛ-1, інгібітори білку ТАТ, модулятори
Меї ВІЛ-1, модулятори тирозинкінази НекК, інгібітори кінази З змішаної лінії (МІ К-3), інгібітори сплайсингу ВІЛ-1, інгібітори білку Кем, антагоністи інтегрину, інгібітори нуклеопротеїнів, модулятори фактору сплайсингу, модулятори СОММ-домен-вмісного білку 1, інгібітори рибонуклеази Н ВІЛ, модулятори ретроцикліну, інгібітори СОК-9, інгібітори захоплюючого ІСАМ-
З неінтегрину 1 дендритних клітин, інгібітори білку БАС ВІЛ, інгібітори білку РОЇ ВІЛ, модулятори фактору комплементу Н, інгібітори убіквітинлігази, інгібітори дезоксицитидинкінази, інгібітори циклінзалежної кінази, стимулятори пропротеїнконвертази РСО, інгібітори АТФф- залежної РНК-хелікази ЮОХЗХ, інгібітори праймуючого комплексу зворотної транскриптази, інгібітори С6РО та МАЮОН-оксидази, посилювачі фармакокінетики, генну терапію ВІЛ та вакцини проти ВІЛ та будь-які їх комбінації.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з імуномодуляторів, імунотерапевтичних агентів, кон'югатів антитіло-лікарський засіб, модифікатор гену, редакторів гену (таких як СКІЗРК/Саз9, нуклеази білкового домену «цинкові пальці», хомінг-нуклеази, штучні нуклеази, ефекторні нуклеази, подібні активаторам
Зо транскрипції (ТАГЕМ)), та клітинної терапії, такої як химерний антигенний рецептор Т-клітини,
САВ-Т (наприклад, ХЕЗСАКТАФ (аксикабтаген силолейсел)), та рекомбінантні рецептори Т- клітин, ТСВ-Т.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з комбінованих лікарських засобів проти ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичних центрів (або алостеричних інгібіторів) інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення (злиття) ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, латентно-реверсивних агентів, інгібіторівкапсиду, імуностимуляторів, інгібіторів РІЗК, антитіл до ВІЛ та біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків та їх комбінацій.
Комбіновані лікарські засоби проти ВІЛ
Приклади комбінованих лікарських засобів включають АТКІРІ А? (ефавіренз, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); СОМРІЕКА? (ЕМІРГЕВАЄ; рилпівірин, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); ЗТКІВИЛОЄ (елвітегравір, кобіцистат, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); ТКОМАБА?Є (тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін; ТОЕ-ЕТС); ОЕЗСОМУФ (тенофовіру алафенамід та емтрицитабін); ОСЕЕБЕМФ (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін та рилпівірин); СЕММОМУАФ (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін, кобіцистат та елвітегравір); дарунавір, тенофовіру алафенаміду геміфумарат, емтрицитабін та кобіцистат; ефавіренз, ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат; ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат; тенофовір та ламівудин; тенофовіру алафенамід та емтрицитабін; тенофовіру алафенаміду геміфумарат та емтрицитабін; тенофовіру алафенаміду геміфумарат, емтрицитабін та рилпівірин; тенофовіру алафенаміду геміфумарат, емтрицитабін, кобіцистат та елвітегравір; СОМВІМІК?У (зидовудин та ламівудин;
А7Та3Т0); ЕРЛЛІСОМУ (ПМЕХА?Є: абакавіру сульфат та ламівудин; АВСяЗ3ТС); КАГЕТКА? (АГОМІАЄ: лопінавір та ритонавір); ТКІОМЕО? (долутегравір, абакавір та ламівудин); ТКІ2ІМІКУ (абакавіру сульфат, зидовудин та ламівудин; АВСЖАТяЗ3ТС); атазанавір та кобіцистат; атазанавіру сульфат та кобіцистат; атазанавіру сульфат та ритонавір; дарунавір та кобіцистат; долутегравір та рилпівірин; долутегравір та рилпівірину гідрохлорид; долутегравір, абакавіру сульфат та ламівудин; ламівудин, невірапін та зидовудин; ралтегравір та ламівудин; доравірин, ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат; доравірин, ламівудин та тенофовіру дизопроксил; долутегравір ї- ламівудин, ламівудин ж- абакавір ї- зидовудин, ламівудин ж абакавір,ламівудин ї- тенофовіру дизопроксилу фумарат, ламівудин ї- зидовудин ж невірапін, лопінавір ї- ритонавір, лопінавір ї- ритонавір ї- абакавір ї ламівудин,лопінавір ї- ритонавір Ж зидовудин ї- ламівудин,ітенофовір ї- ламівудин та тенофовіру дизопроксилу фумарат хїт емтрицитабін ж рилпівірину гідрохлорид, лопінавір, ритонавір, зидовудин та ламівудин; Масс-4х та ромідепсин; та АРН-0812.
Інші лікарські засоби проти ВІЛ
Приклади інших лікарських засобів для лікування ВІЛ включають ацеманіан, аліспоривір,
Вапі ес, деферипрон, Гамімун, метенкефалін, налтрексон, Проластин, КЕР 9, КРІ-ММ, УМ55Р, вірусний НІ, 5В-728-Т, 1,5-дикафеоїл-хінну кислоту, ГНІМ7-5пІ-ТАН-ССК5ЬКА, генну терапію ААМ- ебра-1Ід, генну терапію Ма, ВіоскАїде, АВХ-464, АС-1105, АРН-0812, ВІТ-225, СУТ-107, НТУ- 43, НРН-116, Н5З-10234, ІМО-3100, ІМО-02, МК-1376, МК-8507, МК-8591, МОМ-205, РА-1050040 (РА-040), РЕМ-007, 560-635, 58-9200, 508-719, ТВ8-452, ТЕМ-90110, ТЕМ-90112, ТЕМ-90111,
ТЕМ-90113, АМ-18, Іттидіо та МІК-576.
Інгібітори протеази ВІЛ
Приклади інгібіторів протеази ВІЛ включають ампренавір, атазанавір, бреканавір, дарунавір, фосампренавір, фосампренавір кальцію, індинавір, індинавіру сульфат, лопінавір, нелфінавір, нелфінавіру мезилат, ритонавір, саквінавір, саквінавіру мезилат, типранавір, 0-17, ТМВ-657 (РРІ-100), т-169, ВІ -008 та ТМО-310911.
Інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ
Приклади ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ включають дапівірин, делавірдин, делавірдину мезилат, доравірин, ефавіренз, етравірин, лентинан, невірапін, рилпівірин, АІС-292, КМ-023 та ММ-1500.
У деяких варіантах реалізації приклади ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ включають дапівірин, делавірдин, делавірдин мезилат, доравірин, ефавіренз, етравірин, лентинан, невірапін, рилпівірин, АІС-292, КМ-023, РО-1005 та ММ-1500.
Приклади нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ включають адефовір, адефовіру дипівоксил, азвудин, емтрицитабін, тенофовір, тенофовіру алафенамід, тенофовіру алафенаміду фумарат, тенофовіру алафенаміду геміфумарат, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру дизопроксилу 60 геміфумарат, МІОЕХ? та МІОЕХ ЕС? (диданозин, аді), абакавір, абакавіру сульфат, аловудин,
априцитабін, ценсавудин, диданозин, елвуцитабін, фестинавір, фосалвудину тидоксил, СМХ- 157, дапівірин, доравірин, етравірин, ОСК-5753, тенофовіру дизопроксилу оротат, фозивудину тидоксил, ламівудин, фосфазид, ставудин, залцитабін, зидовудин, З5-9131, (15-9148 та КР- 1461.
Інгібітори інтегрази ВІЛ
Приклади інгібіторів інтегрази ВІЛ включають елвітегравір, куркумин, похідні куркумину, цикорієву кислоту, похідні цикорієвої кислоти, З3,5-дикафеоїлхінну кислоту, похідні 3,5- дикафеоїлхінної кислоти, ауринтрикарбонову кислоту, похідні ауринтрикарбонової кислоти, фенетиловий складний ефір кофеїнової кислоти, похідні фенетилового складного ефіру кофеїнової кислоти, тирфостин, похідні тирфостину, кверцетин, похідні кверцетину, ралтегравір, долутегравір, УТК-351, біктегравір, АМХ-15567, каботегравір (ін'єкційний засіб тривалої дії), похідні дикетохіноліну-4-1, інгібітор інтегрази- ЕСЕ, І ЕОСІМе5, М-522, М-532, М5О-310217,
М5О-371056, М5СО-48240, М50-642710, М5О-699171, М5О-699172, М5ОС-699173, М5О-699174, стилбендисульфонову кислоту, т-169 та каботегравір.
Приклади інгібіторів некаталітичних центрів або алостеричних інгібіторів інтегрази ВІЛ (МСІМІ) включають СХ-05045, СХ-05168 та СХ-14442.
Інгібітори проникнення ВІЛ
Приклади інгібіторів проникнення (злиття) ВІЛ включають ценікривірок, інгібітори ССР, інгібітори др41, інгібітори приєднання до СО4, інгібітори др120 та інгібітори СХСКА.
Приклади інгібіторів ССК5 включають аплавірок, вікривірок, маравірок, ценікривірок, РКО- 140, адаптавір (КАР-101), ніфевірок (Т0О-0232), біспецифічні антитіла проти СР120/С04 або
СС, В-07, МВ-66, поліпептид С25Р, Т0-0680 та УуМІР (Наїтіри).
Приклади інгібіторів др41 включають алюувіртид, енфувіртид, ВМ5-986197, біобеттер енфувіртиду, біосиміляр енфувіртиду, інгібітори злиття ВІЛ-1 (Р2б-Варс), ІТМ-1, ІТМ-2, ІТМ-3,
ІТУ-4, тример РІЕ-12 та сифувіртид.
Приклади інгібіторів приєднання до СО4 включають ібалізумаб та аналоги САВА.
Приклади інгібіторів дрі20 включають Кайпа-108 (рецептол)у З3В3-РЕЗ8, Вапі єс, нанопрепарат на основі бентоніту, фостемсавіру трометамін, ІЮР-0831 та ВМ5-663068.
Приклади інгібіторів СХСТК4 включають плериксафор, АГТ-1188, М15 пептид та УМІР
Коо) (Наітіри).
Інгібітори дозрівання ВІЛ
Приклади інгібіторів дозрівання ВІЛ включають ВМ5-955176 та С5К-2838232.
Латентно-реверсивні агенти
Приклади латентно-реверсивних агентів включають інгібітори гістондеацетилази (НОАС), інгібітори протеасоми, зокрема велкад, активатори протеїнкінази Ц (ПКЦ), інгібітори ВЕТ- бромодомену 4 (ВКО4), іономіцин, форболміристацетат (РМА), ЗАНА (субероїланілідгідроксамова кислота або субероїланілідгідроксамова кислота), 1-15, 901, дисульфірам, амфотерицин В та інгібітори убіквітину, зокрема аналоги ларгазолу та 5ЗК-343.
Приклади інгібіторів НАС включають ромідепсин, вориностат та панобіностат.
Приклади активаторів ПКЦ включають індолактам, простратин, інгенол В та ОАС-лактони.
Інгібітори капсиду
Приклади інгібіторів капсиду включають інгібітори полімеризації капсиду або руйнуючі капсид сполуки, інгібітори зборки нуклеокапсиду ВІЛ р7 (МСр7), зокрема азодикарбонамід, інгібітори білку капсиду ВІЛ ра24, серії (зепіе5) АМІ-621, АМІ-101, АМІ-201, АМІ-301 та АМІ-САМ1- 15;
У деяких варіантах реалізації приклади інгібіторів капсиду включають:
ЕЕ
Е
Е Е и
М
Н
М: о сі
Н ша - М чу МАМ 0587 щ у і ?
Е ого Е Е о, з
Е
Е
Е Е
Сх
М
Е Н
Е - СІ
ТТ СК вн
М М А
- М-к 03 де у. о
Е
О:8.. Е
ЦП в; з
Е Е
Е
Е Е ап сх тА
М
Н бе о сі
Н о ме о М,
ХУ | М-к о
Кг
Е ого Е Е 9) ;,та
Е
Е
Зп Е Е
Сх
М
Е Н
Е о сі ) Ф Н
МО М А
- М-к о 2 у. о
Е
О:85.. Е
ЦІ о, або їх фармацевтично прийнятні солі.
У деяких варіантах реалізації інгібітори капсиду вибрані з:
Е Е
Е дп Х е Е
Ср а
М
Н
ША: о | сі
Н о М М
ЇЇ и ов- -М ом - то
Е ого Е Е ів) та
Е
Е ть Е Е сгх Ф
М
Е Н
Е і сі
О мих» . М А - м-к 0-3 д- у. о
Е
О:85. Е
ЩІ
9) або їх фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації інгібітор капсиду являє собою:
Е Е
Е й е Е трос
М
Е Н
Е о - сі
Н о ми М
Йов хх М-М ом 2 є)
Е ого Е Е о, або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор капсиду являє собою:
Е
Е г. Ре Е сгх ф
М
Е Н
Е - сі
КАК на
МО М
- м-к о 7 у. о
Ох... Е й " 9) або його фармацевтично прийнятну сіль.
Імуностимулятори
Приклади імуностимуляторів включають модулятори толл-подібних рецепторів, зокрема ЧІ,
Ме, МЦиЗ, Ми4, Чг5, Чб, г, Чг8, ЧгО, Чг10, Чг11, Чи12 та Чг13; модулятори білку запрограмованої загибелі клітин 1 (Ра-1); модулятори ліганду програмованої загибелі клітин 1 (Ра-І 1); агоністи
І/-15; Дермавір; інтерлейкін-7; плаквеніл (гідроксихлорохін); пролейкін (альдеслейкін, ІІ--2); інтерферон-альфа; інтерферон-альфа-2р; інтерферон-альфа-п3; пегільований інтерферон- альфа; інтерферон-гамма; гідроксисечовина; мікофенолату мофетил (МРА) та його складноефірну похідну мікофенолату мофетил (ММФ); рибавірин; ринтатолімод, полімер полієтиленіміну (РЕЇ); гепон; ринтатолімод; ІС-12; М/Б-10; Мам-1; МОВ-22; ВМ5-936559; СУТ- 107, інтерлейкін-15/)білок злиття Ес, нормферон, пегінтерферон-альфа-2а, пегінтерферон- альфа-2Б, рекомбінантний інтерлейкін-15, АРІ-ММ, 1155-9620 та ІК-103.
У деяких варіантах реалізації приклади імуностимуляторів включають модулятори толл- подібних рецепторів, зокрема й, Чг2, ЧгЗ, Чг4, Чг5, Чиб, «Кг, Чг8, ЧгО, ЧЦг10, Чг11, Чг12 та Чг13; модулятори білку запрограмованої загибелі клітин 1 (Ра-1); модулятори ліганду програмованої смерті клітини 1 (Ра-І 1); агоністи 1-15; Дермавір; інтерлейкін-7; плаквеніл (гідроксихлорохін); пролейкін (альдеслейкін, 1-2); інтерферон-альфа; інтерферон-альфа-2Б; інтерферон-альфа-пз; пегільований інтерферон-альфа; інтерферон-гамма; гідроксисечовина; мікофенолату мофетил (МРА) та його складноефірну похідну мікофенолату мофетил (ММФ); рибавірин; ринтатолімод, полімер полієтиленіміну (РЕЇ); гепон; ринтатолімод; І--12; М/Е-10; МаМм-1; МОВ-22; ВМ5-936559;
СУТ-107, інтерлейкін-15/білок злиття Ес, нормферон, пегінтерферон-альфа-2а, пегінтерферон- альфа-2р, рекомбінантний інтерлейкін-15, АРІ-ММ, (5-9620, модулятори 5ТІМО, модулятори
ВІС-Ї, модулятори МОБ2 та ІК-103.
Інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК)
Приклади інгібіторів РІЗК включають іделалісиб, алпелісиб, бупарлісиб, САЇ оротат, копанлісиб, дувелісиб, гедатолісиб, нератиніб, панулісиб, перифосин, піктилісиб, піларалісиб, пуквітинібу мезилат, ригосертиб, ригосертиб натрію, сонолісиб, таселісиб, АМГ-319, А2О-8186,
ВАХУ-1082439, СІ 8-1401, СІ 8-457, СО00-907, 05-7423, ЕМ-3342, ЧЗК-2126458, С15К-2269577, азк-2636771, ІМСВ-040093, І М-3023414, млМ-1117, РОВ-309, ВОа-7666, ВАР-6530, ВУ-1729,
ЗАН-245409, БАВ-260301, 5Е-1126, Тав-1202, ШСВ-5857, М5-5584, ХІ -765 та 75ТК-474.
Антагоністи альфа-4/бета-7
Приклади антагоністів інтегрину альфа-4/бета-7 включають РТО-100, ТАК-170, абрилумаб, етролізумаб, каротеграст метил та ведолізумаб.
Антитіла до ВІЛ, біспецифічні антитіла та «антитілоподібні» терапевтичні білки
Приклади антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та «антитілоподібних» терапевтичних білків включають ОБАРТ52, ОООВООІЕ5?, ВІТЕ5?У, ХтАБр5?, Тападрь?, похідні Бар, БпАВ5 (нейтралізуюче антитіло широкого спектру дії ВІЛ-1), ВМ5-936559, ТМВ-360 та ті, які націлені на др120 або др41 ВІЛ, молекули, що залучають антитіла, націлені на ВІЛ, моноклональні анитіла проти СОб63, анти-ОВ вірус С антитіла, біспецифічні антитіла проти СРІ20/С604, СС, однодоменні антитіла проти пеї, антитіло проти Кем, отримані від верблюдових антитіла проти
СО18, отримані від верблюдових антитіла проти ІСАМ-1, ОСМах-001, антитіла, націлені на др140, терапевтичні антитіла на основі др41 ВІЛ, людські рекомбінатні тАбБ5 (РОТ-121), ібалізумаб, Іттидіо, МВ-66.
Приклади антитіл, націлених на ВІЛ таким шляхом, включають бавітуксимаб, ОВ-421, С2Е5, бга12, САЕТО, С2Е5-б2012-04Е10, 3-8МО-117, РОТ145, РОТ121, МОХО10 (іпілімумаб),
МАСОТ, АЗ2, 782, 10Е8, МАС-07-523, МАС-НІММАВО80-00-АВ, МОЮО-014 та МКСО7.
У деяких варіантах реалізації приклади антитіл, націлених на ВІЛ, таким шляхом включають бавітуксимаб, ОВ-421, С2Е5, 2212, СА4Е10, С2Е5-б2012-С4Е10, ВАМС195, ЗВМС117, ЗВМОбО, 10-1074, РОТ145, РОТ121, РОТ-151, РОТ-133, МОХО10 (іпілмумаб), ОН511, Мб, МКСО1
РаЮМ!1400, АЗ2, 782, 10Е8, 10Е8м4, САР256-УНС26.25, ОВМІА7, МАС-07-523, МАС-НІММАВОВО- 00-АВ, МАС-НІММАВО6О-00-АВ, МОЮ -014 та МКСО7. Приклад біспецифічного антитіла ВІЛ включає МО0БО14.
Посилювачі фармакокінетики
Приклади посилювачів фармакокінетики включають кобіцистат та ритонавір.
Додаткові терапевтичні агенти
Приклади додаткових терапевтичних агентів включають сполуки, розкриті у УМО 2004/096286 (Сйеад бсіепсез), МО 2006/015261 (Сіїєадй бсієпсе5), МО 2006/110157 (Сійеад 5сієпсевз), МО 2012/003497 (Сієай бсієпсе5), МО 2012/003498 (Сіїєай бсіепсез), МО 2012/145728 (Сівєай
Зсіепсез), МО 2013/006738 (Сійєай Зсієпсе5), МО 2013/159064 (Сійеад Зсієпсев), МО 2014/100323 (Сіїєай бсіепсез), 5 2013/0165489 (Опімегейу ої Реппзуїмапіа), 05 2014/0221378 (Чарап Торассо), О5 2014/0221380 (дарап Торассо), МО 2009/062285 (Военііпадег ІпдеІНеіт), МО
З5 0 2010/130034 (Воепгіпдег ІпдеІйеіт), УМО 2013/006792 (Рпапта Везоишгсев), 5 20140221356 (Сіеай Зсієпсе5), 05 20100143301 (Сіївєай Зсієпсе5) та УМО 2013/091096 (Воепгіпдег ІпдеІПеїт).
Вакцини проти ВІЛ
Приклади вакцин проти ВІЛ включають пептидні вакцини, вакцини рекомбінантних субодиниць білку, живі векторні вакцини, ДНК-вакцини, СО4-похідні пептидні вакцини, комбінації вакцин, гар!20 (АІЮ5МАХ), АЇМАС НІМ (мСРІ1521)/ АІЮЗМАХ В/Е (др120) (ЕМ144), вакцину мономерного др120 ВІЛ-1 підтип С, Ремун, ІТМ-1, Сопіте Міг, Ааб5-ЕММА-48, ОСМах-001 (СОХ- 2401), Масс-4х, Массе-С5, МАС-35, мультикладну ДНК рекомбінантного аденовірусу-о (гАаБ5),
Реппмах-С, Реппумах-ОР, вакцину ВІЛ-ТИМіх-мРНК, НІМ-ІАМР-мах, Аазб5, даз5-ОвВІМ,
МАСОаМмМЗ/УБОР ІБА-51, ад'ювантні вакцини роїу-ІСІЇ С, Тайттипе, СТО-тийНіІМ (РІТ-О06), одр14О(дена|М2. ТМ1-МЕ-59, гМмемМІМ ВІЛ-1 дад вакцину, зем-сСад вакцину, АТ-20, ОМК-4, аазь-
Стіп/ЕММУ, ТВО-МА4, НІМАХ, НІМАХ-2, МУМАС-НІМ-РТІ, МУМАС-НІМ-РТ4, ОМА-НІМ-РТ123, тТААМ1-
РОаЗОР, СОМХ-В11, СйОМХ-В21, ТМІ-НІМ-1, Аа-4 (Ад4-епм Сіаде САд4-тгад), ЕМ41-ОС287С,
ЕМ4А1-ЕРА2г, РгемахтТаї, АЕ-Н, МУМ-М101, Сотрініммас, АОМАХ, МУМ-МУ201, ММА-СМОВ, ОМА-
Аа5 дад/ро/пе/пем (НМТМ505), ММАТОИа-17401, ЕТМ-01, СОХ-1401, "сА2г6.МО51.НІМ-Епм, вакцину Аагб.Модй.НІМ, Ас5-004, АМХ-101, АМХ-201, РЕР-6409, БАМ-001, ТиМ-01, ТІ -01, ТОТІ- 16, МаХ-3300, ІНУ-001 та вакцини на основі вірусоподібних частинок, зокрема псевдовірионну вакцину, СотрімІСНмас, вакцину злиття І Еп-р24 В/С, ДНК-вакцину на основі СТО, ДНК-вакцину дад/роі/пепепм ВІЛ, вакцину проти ТАТ ВІЛ, кон'югатні поліпептидні вакцини, вакцини на основі дендритних клітин, ДНК-вакцину на основі дад, 1І-2010, вакцину 9р41 ВІЛ-1, вакцину ВІЛ (ад'ювант РІКА), гібридні пептидні вакцини епітоп І і-кеу/мнНе клас ІІ, їГ7М-2, ІГМ-3, ІТМ-4, ПРО-5, мультикладну вакцину Епм, вакцину ММА, Реппмах-ОР, дад вакцину проти ВІЛ на основі НСМУ- вектору, позбавленого рр71, рекомбінантну пептидну вакцину (проти інфекції ВІЛ), МСІ, вакцину гдр160 ВІЛ, вакцину КМАсіїме НІМ, 5СВ-703, вакцину Таї Оуї, ТВО-М4, терапевтичну вакцину проти ВІЛ, ОВІ НІМор120, Масс-4х ї- ромідепсин, вакцину на основі варіантного поліпептиду 60 др120, вакцину гАа5 дад-рої епм А/В/0.
У деяких варіантах реалізації приклади вакцин проти ВІЛ включають пептидні вакцини, вакцини рекомбінантних субодиниць білку, живі векторні вакцини, ДНК-вакцини, СО4-похідні пептидні вакцини, комбінації вакцин, гар120 (АІЮ5МАХ), АЇГМАС НІМ (мСРІ1521)/ АІОБМАХ В/Е (др120) (ЕМ144), вакцину мономерного др120 ВІЛ-1 підтип С, Ремун, ІТМ-1, Сопігте Міг, АаБ-
ЕММА-48, ОСМах-001 (СОХ-2401), Масс-4х, Масс-С5, МАбС-35, мультикладну ДНК рекомбінантного аденовірусу-5 (гАа5), Реппмах-с, Реппмах-ОР, вакцину ВІЛ-ТтіМіх-мРНК, НІМ-
АМР-уах, Аазо, Аазб5-авВІМ, МАсСамМЗ/У55Р ІБА-51, ад'ювантні вакцини роїу-ІСІ С, Тайттипе,
СатТО-тийНІМ (РІТ-06), др14О(дена|М2. ТМ1--МЕ-59, дад вакцину ГгМУ5МІМ ВІЛ-1, 5ем-Сад вакцину,
АТ-20, ОМК-4, айзЗ5-Стіп/ЕММ, ТВО-М4, НІМАХ, НІМАХ-2, МУМАС-НІМ-РТІ, МУМАС-НІМ-РТА,
ОМА-НІМ-РТ123, гтААМ1-РСЗОР, СОМУХ-В11, пОМХ-В21, ТМІ-НІМ-1, Аа-4 (Ад4-епм Сіаде Сдад- тдад), ЕМА1-О002:8Н7С, ЕМА1-ЕРА2, РгемМмахТаї, АБ-Н, МУМ-М101, СотбрініМмас, АОМАХ, МУМ-
М201, ММА-СМОВ, ОМА-АЯ5 дад/ро/пе/пем (НМТМ505), ММАТОа-17401, ЕТМ-01, СОХ-1401, гсАргбв.МоО51.НІМ-Епми, вакцину Аагб.Моа.НІМ, АС5-004, АМХ-101, АМХ-201, РЕР-6409, БАУ- 001, ТиМ-01, ТІ -01, ТОТІ-16, МаХ-3300, ІНУ-001 та вакцини на основі вірусоподібних частинок, зокрема псевдовірионну вакцину СотрімІСНмас, вакцину злиття І Еп-р24 В/С, ДНК-вакцину на основі СТО, ДНК-вакцину дад/роі/пегепм ВІЛ, вакцину проти ТАТ ВІЛ, кон'югатні поліпептидні вакцини, вакцини на основі дендритних клітин, ДНК-вакцину на основі дад, 1І-2010, вакцину 9др41 ВІЛ-1, вакцину проти ВІЛ (ад'ювант РІКА), гібридні пептидні вакцини епітоп І і-кеу/уМмМНО клас ІІ, ІТМ-2, ІТМ-3, ІТУМ-4, ПРО-5, мультикладну вакцину Епу, вакцину ММА, Реппмах-СР, даа вакцину проти ВІЛ на основі НСММ-вектору, позбавленого рр7!1, рекомбінантну пептидну вакцину (проти інфекції ВІЛ), МСІ, вакцину гар1б60 ВІЛ, вакцину КМАсіїме НІМ, 5СВ-703, вакцину
Таї Оуї, ТВО-М4, терапевтичну вакцину проти ВІЛ, ОВІ НІМ др120, Масс-4х ж ромідепсин, вакцину на основі варіантного поліпептиду др120, вакцину гАа5 дад-рої епм А/В/С, ОМА.НТІ та
МУА.НТІ.
Комбінована терапія проти ВІЛ
У конкретному варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з АТВІРІА? (ефавіренз, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); СОМРІЕКА?Є (ЕМІРІ ЕВАЄ; рилпівірин, тенофовіру дизопроксилу
Зо фумарат та емтрицитабін); ЗТРІВІГ-Ое (елвітегравір, кобіцистат, тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); ТЕВОМАВБА? (тенофовіру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін;
ТОЕ Я4ЕТС); ОЕБСОММФ (тенофовіру алафенамід та емтрицитабін)у; ОСЕЕЗЕМФ (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін та рилпівірин); ЗЕММОМАФ (тенофовіру алафенамід, емтрицитабін, кобіцистат та елвітегравір); адефовіру; адефовіру дипівоксилу; кобіцистату; емтрицитабіну; тенофовіру; тенофовіру дизопроксилу; тенофовіру дизопроксилу фумарату; тенофовіру алафенаміду; тенофовіру алафенаміду геміфумарату; ТВІОМЕО? (долутегравір, абакавір, та ламівудин); долутегравіру, абакавіру сульфату та ламівудину; ралтегравіру; ралтегравіру та ламівудину; маравіроку; енфувіртиду; АГОМІА? (КАГЕТВА?; лопінавір та ритонавір); СОМВІМІК? (зидовудин та ламівудин; АЙТЗТС); ЕРЯІСОМУ (ПІМЕХАЄ; абакавір сульфат та ламівудин;
АВС-ЗТС); ТВІ2МІВЗ? (абакавір сульфат, зидовудин, та ламівудин; АВСЖА7Т ЗТ); рилпівірину; рилпівірину гідрохлориду; атазанавіру сульфату та кобіцистату; атазанавіру та кобіцистату; дарунавіру та кобіцистату; атазанавіру; атазанавіру сульфату; долутегравіру; елвітегравіру; ритонавіру; атазанавіру сульфату та ритонавіру; дарунавіру; ламівудину; проластину; фосампренавіру; фосампренавіру кальцію ефавіренза; етравірину; нелфінавіру; нелфінавіру мезилату; інтерферону; диданозину; ставудину; індинавіру; індинавіру сульфату; тенофовіру та ламівудину; зидовудину; невірапіну; саквінавіру; саквінавіру мезилату; алдеслейкіну; залцитабіну; типранавіру; ампренавіру; делавірдину; делавірдину мезилату; Каайпа-108 (рецептол); ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату; ефавірензу, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату; фосфазиду; ламівудину, невірапіну та зидовудину; абакавіру; та абакавіру сульфату.
Спеціалістам у даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що додаткові терапевтичні агенти, приведені вище, можуть входити більше ніж у один з класів, приведених вище. Конкретні класи не призначені для обмеження функціональної дії сполук, приведених у зазначених класах.
У конкретному варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази
ВІЛ та ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ. У іншому конкретному варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та сполукою, що бо інгібує протеазу ВІЛ. У іншому варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та посилювачем фармакокінетики. У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані щонайменше з одним нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітором інтегрази та посилювачем фармакокінетики. У іншому варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з двома нуклеозидними або нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ.
У конкретному варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з абакавіру сульфатом, біктегравіром, тенофовіром, тенофовіру дизопроксилом, тенофовіру дизопроксилу фумаратом, тенофовіру дизопроксилу геміфумаратом, тенофовіру алафенамідом або тенофовіру алафенаміду геміфумаратом.
У конкретному варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з тенофовіром, тенофовіру дизопроксилом, тенофовіру дизопроксилу фумаратом, тенофовіру алафенамідом або тенофовіру алафенаміду геміфумаратом.
У конкретному варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з абакавіру сульфату, біктегравіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, та другого додаткового терапевтичного агенту, вибраного з групи, яка складається з емтрицитабіну та ламівудину.
У конкретному варіанті реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату та другим додатковим терапевтичним агентом, причому зазначений другий додатковий терапевтичний агент являє собою емтрицитабін.
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з інгібітором (інгібіторами) капсиду (наприклад, інгібітори полімеризації капсиду та/або сполуки, які руйнують капсид).
Зо У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з інгібітором капсиду (у кількості від приблизно 10 до приблизно 1000 мг), вибраним з:
Е Е
Е
Е Е
Х
Сх
Кн
Е о | сі
Н о М М
Й дф- хе М-М ом р є) ве
С лий о з
Е
Е
Е Е
Сх
М
Е Н
Е - сі
О мих» в М А - М-к 0-3 дп й є)
Е
О:5-. Е " о з
Е Е
Е
Ру Х е Е
ФЕш
М
Н
Ко о | сі
Н о М М
ЇЇ и -М ох с Ть
Е ого Е Е о та
Е
Е
2 Е Е вої (5
М
Е Н
Е - Ф сі
Н о м ха з-М, А
А т-мМ б д у "у
Е
Ох:85.. Е
Ці о) або їх фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з інгібітором капсиду, вибраним з:
Е Е
Е й х Р Е еще
М
Н о о | сі
Н о М М ща | З Й б85- -М ох дл є)
Е ого Е Е о та
Е
Е ть Е. Е
Сх
М
Е Н
Е - сі
Н
Шо а Ф -х А -З - М-М 7 шо у. Ше;
Е
О:85.. Е " о з або їх фармацевтично прийнятною сіллю.
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з:
Е Е
Е
Ру Х Е Е
ФЕще
М
Е н
Е о | с
Н о М М
ЇЇ Ми -М сом 2 є) ве о2а-- Е в) або його фармацевтично прийнятною сіллю.
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з:
Е
Е п Е Е сгх ф
Е Мн
Е о сі
Н
О мих . А ру | - М-М ох я уй 9)
О:8.. Е й " 9) або його фармацевтично прийнятною сіллю.
Сполука, розкрита у даному описі (наприклад, будь-яка сполука формули (І)), може бути об'єднана з одним або більше додатковими терапевтичними агентами у будь-якому дозуванні сполуки формули (І) (наприклад, від 1 мг до 1000 мг сполуки).
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 5-30 мг тенофовіру алафенаміду у формі тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду, або будь-якої солі сольватної форми тенофовіру алафенаміду. У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 5-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 або 10-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 10 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 25 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну.
Сполука у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) може бути об'єднана з агентами, представленими у даному описі, у будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 1 мг до 1000 мг сполуки), такої ж, як якщо б кожна комбінація дозувань була приведена конкретно та індивідуально.
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 200-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 або 250-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру
Зо дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну. У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, або тенофовіру дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну. Сполука у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) може бути об'єднана з агентами, представленими у даному описі, у будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 1 мг до 1000 мг сполуки), такої ж, як якщо б кожна комбінація дозувань була приведена конкретно та індивідуально.
У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором ВІЛ та інгібітором інтегрази. У деяких варіантах реалізації сполука, розкрита у даному описі, або її фармацевтично прийнятна сіль об'єднані з 55-9131 та біктегравіром.
У одному з варіантів реалізації запропоновані набори, які містять сполуку, розкриту у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, одним або двома, або від одного до трьох) додатковими терапевтичними агентами.
Комбінована терапія з протизаплідними засобами (контрацептивами)
Терапевтичні агенти, застосовувані як протизаплідні засоби (контрацептиви) включають ципротерону ацетат, дезогестрел, дієногест, дроспіренон, естрадіолу валерат, етинілестрадіол, етинодіол, етоногестрел, левомефолат, левоноргестрел, лінестренол, медроксипрогестерону ацетат, местранол, міфепристон, мізопростол, номегестролу ацетат, норелгестромін, норетистерон, норетинодрел, норгестимат, ормелоксифен, сегестерсону ацетат, уліпристалу ацетат та будь-які їх комбінації.
Генна терапія та клітинна терапія
Генна терапія та клітинна терапія, включаючигенетичну модифікацію для сайленсингу гену; генетичні підходи для безпосереднього знищення інфікованих клітин; інфузію імунних клітин, розроблених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на інфіковані клітини, або активацію власної імунної системи пацієнта для знищення інфікованих клітин, або виявлення та знищення інфікованих клітин; генетичні підходи для модифікування клітинної активності з метою додаткової зміни ендогенної імунологічної чутливості проти інфекції.
Приклади терапії дендритними клітинами включають АсСе-004.
Редактори гену
Система редагування геному, вибрана з групи, яка складається з: системи СКІЗРЕ/Саз9, системи нуклеази білкового домену «цинкові пальці», системи ТАЇЕМ, системи хомінг- ендонуклеаз та системи мегануклеази.
Приклади систем СКІЗРЕ/Савз9, націлених на ВІЛ, включають ЕВТ10О1.
Клітинна терапія САК-Т
Для експресії химерного антигенного рецептору (САК) створюють популяцію ефекторних клітин імунної відповіді, причому зазначений САК містить антигензв'язуючий домен ВІЛ. Антиген
ВІЛ включає білок оболонки ВІЛ або його частину, др120 або його частину, сайт зв'язування сбО04 на ор120, індукований СО4 сайт зв'язування на др120, М-глікан на др120, М2 адр120, проксимальну область мембрани на др41. Ефекторна клітина імунної відповіді являє собою Т- клітину або НК-клітину. У деяких варіантах реалізації Т-клітина являє собою СО4-- Т-клітину,
СО8-- Т-клітину або їх комбінацію.
Приклади САК-Т проти ВІЛ включають МСО-САВ-Т.
Зо Клітинна терапія ТСК-Т
Для таргетування похідних ВІЛ пептидів, присутніх на поверхні інфікованих вірусом клітин, конструюють клітини ТСК-Т.
Деякі варіанти реалізації способів, розкритих у даному описі, виключають введення посилювача фармакокінетики. Наприклад, у деяких способах, розкритих у даному описі, суб'єкту не вводять посилювач фармакокінетики, зокрема кобіцистат або ритонавір, у ході лікування сполукою, розкритою у даному описі, або її фармацевтично прийнятною сіллю. Таким чином, у деяких варіантах реалізації запропонований спосіб лікування або попередження інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує, причому зазначене лікування не включає введення посилювача фармакокінетики. У деяких варіантах реалізації запропонований спосіб лікування або попередження інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі один раз на добу суб'єкту, який цього потребує, причому зазначене лікування не включає введення посилювача фармакокінетики.
У даному описі також запропоновані усі проміжні сполуки Р, 5, А та І, описані нижче у розділі
Приклади.
ПРИКЛАДИ
Способи одержання нових сполук, описаних у даному документі, будуть очевидні спеціалістам у даній галузі техніки з урахуванням підходящих методик, які описуються, наприклад, у схемах реакцій та прикладах нижче.
У розділах 1.1-1.8 приведені ілюстративні схеми синтезу для одержання (аззетрбіїпд) сполук формули І. У розділах 2.1-2.4 представлене одержання Проміжної сполуки І, Проміжної сполуки
Р, Проміжної сполуки 5 та Проміжної сполуки А, які застосовуються у даному описі. У розділі З приведені ілюстративні синтези та сполуки. У розділі 4 представлена біологічна активність. 1. Загальні схеми
СХЕМА 1.1
На схемі 1.1 представлений загальний синтез сполуки у межах формули І,
су: лих
Її Т нн но м й ан ні мя кни ша и дм» о ій де ще й в їн шо 4
З ні | --я |. н а . бул в щ- Се вич т ники ди Я в
Кі в 32202020 МН Е Н -- . М
А нідновне Вч Ж іш зменування СИ вів їла Ше тло
Сак зн -х дій й ей зді
Б З ен прин А шк і т ні і
Сонагашинра 9 ва Х щ
У в'їзд чн І: хі. не починаючи з відновного амінування сполуки 1.1а заміщеним бензальдегідом (Проміжною сполукою Р). Відновне амінування може бути здійснене, наприклад, за допомогою ціаноборогідридного реагенту, такого як ціаноборогідрид натрію. Далі проводять каталізоване металом сполучення, таке як сполучення Соногашири або Сузукі. Сполучення Соногашири сполуки 1.16 з алкінільною Проміжною сполукою 52 дозволяє одержати сполуку формули |.
Сполуки відповідно до прикладів 1-130, 219 та 224-245 отримували за допомогою зазначеної загальної стратегії (шляхом відновного амінування відповідної Проміжної сполуки Р відповідною
Проміжною сполукою І, що являє собою органогалогенідний пептид (огдапойаїїде рерійаеє), з наступним сполученням Соногашири з відповідною Проміжною сполукою 5). У прикладі 1 приведені ілюстративні умови реакцій та реагенти, які підходять для одержання сполуки формули І у відповідності зі схемою 1.1.
СХЕМА 1.2 в в с де ; я Г.Я що! о я» С яса Її І он ї
М С. Й СИ: ШИ: он т ем 4 М он | я о ї
М В АК М. ши -Н да дк чн це я вілияаце ве ве и вне
РО ій їй і у. шдновне І НН в й пмінуадння чи
Кс 2. вилюялення закманих пуп я В ЖКЦНВ « ВУНЯ
Шо Бі ці й да в, т.2в й во г я з ри ен Г В І інн , ї в о де ; Че
ВА 1 Мн НЕ, Я веди че ур ДІ -В.. «о дак вк а . да А
М : з Її ХІІ г ще ' м еВ ЧУ я І сті ех її з В ета ши Ду ДІ Мор -н. Х н з сна в КК Мр "да та тла ще М Е В МІЙ "
І Сенагашниря ак пово
Ек вт
Її їх; т ге а н хі, х
На схемі 1.2 представлений загальний синтез сполуки у межах формули І із застосуванням відновного амінування сполуки 1.2а, що являє собою захищений аміногідразинілйиодфенілбутанол. Ілюстративні захисні групи (РО) для сполуки 1.2а включають трет-бутилкарбонільну (ВОС) захисну групу та флуоренілметилоксикарбоніл (ЕМОС). Відновне амінування сполуки 1.2а Проміжною сполукою Р, що являє собою заміщений бензальдегід, дозволяє одержати сполуку 1.20 після видалення захисних груп. Відновне амінування може бути здійснене у якості необмежуючого прикладу за допомогою ціаноборогідриду натрію. НАТО- сполучення сполуки 1.26 з амінокислотною Проміжною сполукою А" дозволяє одержати сполуку 1.26. Сполучення Соногашири сполуки 1.26 з алкіновою Проміжною сполукою 52 дозволяє одержати сполуку формули Ї.
Сполуки відповідно до прикладів 133-180 та 220 отримували за допомогою зазначеної загальної стратегії (шляхом відновного амінування відповідної Проміжної сполуки Р аміногідразинілиодфенілбутанолом з наступним НАТО-сполученням з Проміжною сполукою А", після чого йшло сполучення Соногашири з алкінільною Проміжною сполукою 52). У прикладі 133 приведені ілюстративні умови реакцій та реагенти, які підходять для одержання сполуки формули І у відповідності зі схемою 1.2.
СХЕМА 1.3 я й КІ де зд ше! гу ле Я а, я Н в М і н
Ваг Шк ще я це "Етас щ Гх й м, с "Ес
Злн яю Н.. Хо з С ядя рр тре ев 1. Відновне А
Винування
Зав в нати а є: ДН: ---к сегеді Хуг : ш ! щи да в а о ев в. птн ок Ї. з он! ві ХМ ь ї Хо во А НІ ши шк й М: МВ о о ве СИН а
НУ у | не т н втЛчне Сеногашиса т3е ! в, в У Їх
Бак Є ІЗ г З соні дено в де ве обер он а
Над - | | во Іі пе Ї Т "ЇЇ в касові ек бу как М й ле и Ме й --2- -х« нах В і н а 1 ні Кк вла о й ГЯ Не МОЖ ІЗ
КЗ Кк ве банкй, а зи "жа "ха та
На схемі 1.3 представлений загальний синтез сполуки у межах формули І, починаючи з відновного амінування захищеної органогалогенідної сполуки 1.3а бензальдегідною Проміжною сполукою Р та видалення групи Вос з одержанням сполуки 1.3р. Відновне амінування може бути здійснене у якості необмежуючого прикладу за допомогою ціаноборогідриду натрію. Видалення групи Вос може бути здійснене у якості необмежуючих прикладів за допомогою трифтороцтової кислоти або хлористоводневої кислоти. НАТО-сполучення сполуки 1.36 з амінокислотною
Проміжною сполукою А" дозволяє одержати проміжний пептид 1.3сє. Сполучення Соногашири зазначеного проміжного пептиду 1.3с та алкінільної Проміжної сполуки 5 дозволяє одержати проміжну сполуку 1.30. Наступна реакція сполуки 1.30 з ацилхлоридом дозволяє одержати сполуку формули І.
Сполуки відповідно до прикладів 183-186 отримували за допомогою зазначеної загальної стратегії. У прикладі 183 приведені ілюстративні умови реакцій та реагенти, які підходять для одержання сполуки відповідно до даного винаходу у відповідності зі схемою 1.3.
СХЕМА 1.4 о і-хх2 са п ві во де ЕСО»Мма -
ІФ) Н (Фін! Ге! оо 485 в в!
Н - Вів що оо Я в хе вок М но он он
Но н о вм оо лм 7 н ЕІ со «дв о " о в 8
І ве к х! 1.4а "хг
Група Х' може бути вбудована безпосередньо у галогенфеніл, як представлено на схемі 1.4.
У зазначеному прикладі органогалогенідну Проміжну сполуку 5 (представлену вище, де Ї.
Б являє собою йод, бром або хлор) зв'язують зі сполукою 1.4а за допомогою реакції борилювання/Сузукі. Сполуки відповідно до прикладів 188-201 отримували із застосуванням методики, представленої на схемі 1.4. Ілюстративні умови реакції містяться у прикладі 188.
СХЕМА 1.5 но ІЗ вх ой о ! ще не : дк Ж сівабо вв
Кат шоу її й се (ще ра о -і ех Її СВ віт доеї ; деки за т Кк г | З ши 2-й ї В кН ї у ОН за Ж В во ВИ в роя «М. ак «М г І дЕхч І. жк Га под сон 2 ще М ВІЙ т й ше ши пулннжнянннжнннжннккннвк ї ї С г | он ке пи нс чин у і. ХР ВСУ и он уна нс ни и кі, х "ух ї я ! Ш м 5 і
Щ. їі пд ше
Та щ
Альтернативно група Х' може бути введена шляхом каталізованого металом сполучення боронової кислоти або складного ефіру боронової кислоти (Проміжної сполуки 592) зі сполукою 1.5а. Зазначену реакцію проводять за допомогою ХРІПо5 Ра б». Хрпо5 також відомий як ХРпо5 та являє собою 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропілбіфеніл. Ра Сі2 являє собою хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладій(ІЇ).
Сполуки відповідно до прикладів 202-211 та 218 отримували у відповідності зі схемою 1.5. У прикладі 202 приведені ілюстративні умови реакції для зазначеного перетворення.
СХЕМА 1.6
І З 5 в птн о ВВ он о в Н Н Н
Віго оо З
ОВ ав МК ух в М. М. МА - - - - - (о) В! з
Но 1: Н Ко Кк вла х ) "ХХ й "хг
І
1.65 1.ба о, в'я, й ЇЇ в! ди
ІФ) - 5 о ОН о - Н Н
Н Кі ух ма"СсМВН»" Н х Н а з (о) й В зво
Кк 1
Хуг
Сполуку відповідно до прикладу 212 отримували у відповідності зі схемою 1.6. У прикладі 212 приведені ілюстративні умови реакцій для перетворень у відповідності зі схемою 1.6. 5 СХЕМА 1.7
Во во ух о 4 ці
ХХ 1 в-о --х
Кк 1 во й КД во й «І оні о р о он о
Н Н Н
Вос. М.Х м Ма. 0 --йЕ-- зоА А Я мМ о
М : М Вос ХрровРА С : л пк
Но г На де ХРІов, КзРО пох Но й Шо ни «в
І ( "М 17 З .їа в'я 1.16 в / п
СХ в 1. НСІ 485 в 2. СЗНЕСОН ОА, он о н - лю уки я но Е н Ко) в в ім
У ве
На схемі 1.7 представлений приклад крос-сполучення Сузукі з наступним зняттям захисних груп Вос та утворенням амідних зв'язків. Ілюстративні умови реакцій можна знайти у прикладі 213. У прикладах 214-217 представлено введення різних груп КЕ: та ВЗ із застосуванням тієї ж загальної стратегії та відповідного хлорангідриду кислоти.
СХЕМА 1.8 їх! о о, ве вн ші
Й т Її З де ре В З биту
Ся Ор ця 1; я | й де 0С- 6 6 - жт-« р: Ше І ж їіда відновна Ме розкойття апокеиду
Й зідінуванця 18ь м- т- тд що те в'рове нн ій о М «- З зниІя зано при ог у Ї н т о ГК м
Вас се М, А оМ. и ТБ БЕННЯ ДНО ЗКУ у шва нь А Мо
В Й І І й: й ЩІй я як в: ся о
Ге я ще вігле Ме. ГЕЙ ще
Є ші де Хі ве
ЯТЬ ВО ин с»
М ! зве 1.ва я дет, др хе в видалення ве утводення пк захисної що я де с в змідного ке - ке Кк в гоули - Ма | а зав'язку а ри ан | З й Це ХМ м М н РЕ Й Ж м Н в ватру ти ж вору тий а Е З Мій нн а І і ЩІй ах ке ак К
З вія я ВІ зд
Кві Вей «ші ВЕК шк ше їх АВ жу, се а до. ді а. о Б он вВЕВА-ЖЕХЕЇ н го
В Н бСоногашнря не " з ра у з, я де ес йо х "мг
На схемі 1.8 представлений загальний синтез сполуки у межах формули І, починаючи з відновного амінування сполуки 1.8а заміщеним бензальдегідом (Проміжною сполукою Р).
Відновне амінування сполуки 1.ваа Проміжною сполукою Р, що являє собою заміщений бензальдегід, дозволяє одержати сполуку 1.85. Відновне амінування може бути здійснене у якості необмежуючого прикладу за допомогою ціаноборогідриду натрію. Наступне розкриття епоксидного кільця трет-бутил-((5)-2-(4-йодфеніл)-1-(В)-оксиран-2-іл)у-етил)укарбамату дозволяє одержати сполуку 1.8с. Наступне видалення групи Вос з наступним утворенням амідного зв'язку дозволяє одержати сполуку 1.84. Видалення групи Вос може бути здійснене у якості необмежуючих прикладів за допомогою трифтороцтової кислоти або хлористоводневої кислоти.
Утворення амідного зв'язку може бути здійснене у якості необмежуючого прикладу за допомогою карбонової кислоти та реагенту, такого як НАТО. Наступне видалення захисної групи дозволяє одержати сполуку 1.86. Наступне утворення амідного зв'язку дозволяє одержати сполуку 1.81. Утворення амідного зв'язку може бути здійснене у якості необмежуючого прикладу за допомогою карбонової кислоти та реагенту, такого як НАТО. Далі може бути виконане каталізоване металом сполучення, таке як сполучення Соногашири або Сузукі. Сполучення
Соногашири сполуки 1.84 з алкінільною Проміжною сполукою 52 дозволяє одержати сполуку формули І.
Сполуки відповідно до прикладів 221-223 отримували за допомогою зазначеної загальної стратегії. 2. Синтез Проміжних сполук 21 СИНТЕЗ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК Р лі
ХІН 1. СРОЇ, С55СОз3 Е Же, Е
Ве 2. Е вВ(ОН» /Н пвешшНЕу;
Е р1 4-(1--(Дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифторбензальдегід (Р1). Суспензію 4-бром-1 Н- імідазолу (1 г, 6,8 ммоль), карбонату цезію (44430 мг, 136,36 ммоль) та дифторйодметану (1095 мас. у ТГФ, 20 мл, 10,62 ммоль) у посудині, яка герметично закривається, ємкістю 75 мл нагрівали при 502 впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім фільтрували через целіт. Відфільтрований осад промивали за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та обережно концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі(17-4795 ЕЮАсС/Нех) з одержанням 1,3 г суміші регіоїзомерів. Зазначену суміш об'єднували з 3,5-дифтор-4- формілфенілбороновою кислотою (1,6 г, 8,58 ммоль), ХРпо5 Ра 2 (0,4 г, 0,26 ммоль), 2- (дициклогексилфосфіно)-2',4",6'-триізопропілбіфенілом (0,12 г, 0,26 ммоль), ортофосфатом калію (2 М, 3,3 мл) у діоксані (11 мл) та дегазували аргоном впродовж 10 хвил., після чого нагрівали при 100 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕОАс та двічі промивали сольовим розчином, після чого сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі(23-9295 ЕІОАсС/Нех) з одержанням бажаного ізомеру Р1. МС (ІЕР) т/2 259,2 |М'-Н|І т, НН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,32 (й, 9-1,1 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,63 (а, 951,3
Гц, ТН), 7,48-7,36 (т, 2Н), 7,16 (І, У-60,8 Гц, 1Н).
М
Дон 1. СЕ.Ї, Св»СО»з ке, Е
Вг 2. рус» Н (о) діо; Орг 4-(1--(Дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл/бензальдегід (Р2). Зазначену у заголовку сполуку Р2 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу проміжної сполуки Р11, але із застосуванням (4-формілфеніл)боронової кислоти. МС (ІЕР) т/: 223,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,02 (5, 1Н), 8,01-7,89 (т, 5Н), 7,62 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,15 (І, 9У-60,9 Гц, 1Н).
М я л.бевеитрет-бутилнітрит Ос
Й ЩО Бе ав й
СН ї пе рі й 4-(5-Циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,6-дифторбензальдегід (РЗ). До гетерогенного розчину броміду міді (І) (3,8 г, 17 ммоль) та трет-бутилнітриту (2,53 мл, 21,25 ммоль) у МесМ (78 мл) у тригорлій колбі, оснащеній якорем магнітної мішалки та бічним відводом (5іде агт іпіе), у атмосфері аргону повільно внаслідок екзотермічності реакції додавали 5-циклопропіл-
Зо 1,3,4-тіадіазол-2-амін (2 г, 14,16 ммоль), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері аргону впродовж ночі. Реакційну суміш гасили 78 мл насиченого розчину МНАСІ (вод.) та піддавалиекстракції діетиловим ефіром, та органічний шар сушили над
Ма5О»з, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі(10-5095 ЕАс/Нех). Отриманийпродукт (0,28 г, 1,34 ммоль) об'єднували з 3,5-дифтор-4-формілфенілбороновою кислотою (0,5 г, 2,69 ммоль),
ХРИПОо5 Ра 2 (0,15 г, 0,09 ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)-2',4",6'-триїзопропілбіфенілом (45,06 мг, 0,09 ммоль), ортофосфатом калію (2 М, 1,34 мл) у діоксані (4,9 мл) та дегазували аргоном впродовж 10 хвил., після чого нагрівали при 100 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕОАсС та двічі промивали сольовим розчином, після чого сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (21-10095 ЕАс/Нех) з одержанням бажаного ізомеру РЗ. МС (ІЕР) т/2 267,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,37 (5, 1Н), 7,56 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 5,30 (а, 9-0,7 Гц, ОН), 2,47 (аї, 9У-8,1, 3,7 Гц, 1Н), 1,55 (5, 5Н), 1,33 (аа, 98,3, 4,1 Гц, 2Н), 1,26 (а, 9-44 Гц, 5Н), 0,92-0,79 (т, 2Н).
р Е кн 1. СЕ», С52СОз Е м
ВОМ ге вон» /Н
О ЕЕ ра оно
Е
Синтез 4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (Р4) У посудині ємкістю 150 мл, призначеній для роботи під тиском, суспензію З3-бром-1Н-піразолу (8 г, 54,43 ммоль), карбонату цезію (53,2 г, 163,29 ммоль) та дифторйодметану (1095 мас. у ТГФ, 200 мл, 106,23 ммоль) нагрівали при 452С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім фільтрували через целіт. Відфільтрований осад промивали за допомогою
ЕСО (З х 150 мл). Фільтрат промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та обережно концентрували (температура бані 20 "С, вакуум 100 мбар) з одержанням «17 г регіоїзомерів та розчиннику, який усе ще присутній, у співвідношенні 1,5:1. Зазначену неочищену речовину об'єднували з 3,5-дифтор-4-формілфенілбороновою кислотою (12,65 г, 68,03 ммоль), ацетатом паладію (0,31 г, 1,381 ммоль), бутилди-1-адамантилфосфіном (1,171 г, 3,265 ммоль) та карбонатом калію (22,80 г, 164,96 ммоль) у діоксані (150 мл) та воді (50 мл), отриману суміш дегазували аргоном впродовж 10 хвил., після чого нагрівали при 100 С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕОАс та двічі промивали сольовим розчином, після чого сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі(5-159о
ЕЮАСсС/Нех). Змішані фракції перекристалізовували (5:11 Нех/ЕОАс) з одержанням об'єднаного чистого продукту Р4. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,35 (й, 9У-1,0 Гц, 1Н), 7,92 (а, У-2,8 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-9,6 Гц, 2Н), 7,24 (І, 9У-60,5 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н). рий Е
ОСтнолстасясоз 0 БИ
ВОМ о вон» Н 7 (в) в5 оне
Синтез / 4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2-фторбензальдегіду (Р5). Зазначену у заголовку сполуку Р5 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу проміжної сполуки РА, але із застосуванням (3-фтор-4-формілфеніл)боронової кислоти. "Н ЯМР (400 МГЦ, хплороформ-а) б 10,41 (5, 1Н), 7,97 (аа, У-8,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,50-7,34 (т, 2Н), 6,55 (9, 9-1,7 Гц, 1Н). - Е
С кн 1. СРО, С52СОз зм
ВИМ, в(Он» (Н /в (в) рРб оне
Синтез 4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3З-іл)бензальдегіду (Рб). Зазначену у заголовку сполуку Рб отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу проміжної сполуки Ра4,
Зо але із застосуванням (4-формілфеніл)боронової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,05 (5, 1Н), 8,03-7,93 (т, 4Н), 7,90 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 6,85 (й, 952,7 Гц, 1Н). ой і -М Е онс Е. у
М Е ов вн лиш 2 7 Квт
Синтез 4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (Р7). Суспензію 1- дифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1,47 г, 6,03 ммоль), 4-бром-2,6-дифторбензальдегіду (1,1 г, 4,98 ммоль), ацетату паладію (0,03 г, 0,12 ммоль), бутилди-1-адамантилфосфіну (0,11 г, 0,3 ммоль) та карбонату калію (2,06 г, 14,93 ммоль) у воді (7 мл) та 1,4-діоксані (22 мл) у пробірці дегазували аргоном впродовж 10 хвил., після чого зазначену пробірку запечатували та нагрівали при 100 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕОАСсС та двічі промивали сольовим розчином, після чого сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-2595 ЕЮАсС/Нех) з одержанням сполуки
Р7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,32 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,23 (ї, 9У-60,4 Гц, 1Н), 7,14 (а, 9-9,5 Гц, 2Н). е Вг МЕ де 0) вир
О.В й Е он Ту н 7 о РВ
Синтез / 4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2-фторбензальдегіду (Р8). Зазначену у заголовку сполуку Р8 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу проміжної сполуки Р7, але із застосуванням 4-бром-2-фторбензальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-са) б 10,35 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,15 (й, У-0,7 Гц, 1Н), 7,98 (ад, 9У-0,8 Гц, 1Н), 7,91 (аа, У-8,1, 7,3 Гу, 1Н), 7,42 (ада, 9-81, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,31 (аа, У-11,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н). /в й -
М ж онс са
М Е ов» В. - 5 - СД 7уе о РО
Синтез 4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)бензальдегіду (РУ). Зазначену у заголовку сполуку РУ отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу проміжної сполуки Р7, але із застосуванням 4-бромбензальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,02 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,01 (а, 9-0,8 Гу, 1Н), 7,96--7,90 (т, 2Н), 7,71-7,66 (т, 2Н), 7,24 (І, 9У-0,14 Гц, 1Н).
Е В(ОН)» Кк
К в) пед ш-що 0 Л.Бобону, КСО» ш Ин онс Е зм
Хм -- - - - ЛЗ - -4-д М.» рф; нн І Н
Вг Вг
Ріда О Ріо
Синтез 3-бром-1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразолу (Ріба) До розчину 3-бром-1 Н-піразолу (6 г, 42,86 ммоль) та карбонату калію (20,73 г, 150,03 ммоль) у ДМФА (20 мл) при 35 "С краплями додавали розчин 1,1-дифтор-2-йодетану (24,68 г, 128,59 ммоль) через крапельну лійку.
Отриману реакційну суміш перемішували впродовж ночі, після чого охолоджували до кімнатної температури, розбавляли сумішшю простий ефір/гексани та промивали сольовим розчином та розчином МНАСІ. Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (7-2590 ЕЮАс/Нех) з одержанням сполуки Р1іба (5,4 г 63,695). МС (ПЕР) т/2 211,0
ІМАНІ". Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-са) б 7,36 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,32 (й, 9-2,4 Гц, 1Н), 6,06 (Н, 9-55,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,41 (Ід, 9-13,3, 4,3 Гц, 2Н).
Синтез 4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (Р10) Сполуку Ріба (4,31 г, 0,02 моль) об'єднували з 3,5-дифтор-4-формілфенілбороновою кислотою (4,96 г, 24,49
Зо ммоль), Расіг(ІВигР РН)» (570 мг, 0,92 ммоль) та моногідратом ортофосфату калію (1,0 М, 40,82 мл) у 2-метилтетрагідрофурані (20 мл) та воді (20 мл), отриману суміш дегазували аргоном впродовж 10 хвил., після чого нагрівали при 752С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, відділяли органічний шар, та водний шар піддавалиекстракції у
ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали 1М НСЇ, а потім сольовим розчином, фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕОАс та двічі промивали сольовим розчином, після чого сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, перекристалізовували (за допомогою суміші 1:3 ЕЮАс/гексани). Відділені тверді речовини містили суміш бажаного ізомеру та непрореагованої боронової кислоти.
Зазначену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (70-10095 дхХм/Нех) з одержанням сполуки Р10 (2,3 г, 4195). МС (ЕР) т/: 273,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,34 (й, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,55 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (т, 2Н), 6,67 (й, 9-24 Гц, 1Н), 6,15 (й, 9У-55,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,52 (9, 9У-13,5, 4,3 Гц, 2Н).
Е
Ле - 1. КоСО», СвоСОз Е зм
Гкн - Я Я 1 Х6 2 5 5 5 52376 Н
ВИ ОМ 2. є (он)
СУ ї онс РІ11
Синтез 4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2-фторбензальдегіду (Р11). Зазначену у заголовку сполуку Р11 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу проміжної сполуки Р10, але із застосуванням (3-фтор-4-формілфеніл)боронової кислоти. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) б 10,34 (а, 9У-0,8 Гц, 1Н), 7,89 (ай, 9-81, 7,2 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (т, 2Н), 7,54 (а, 9-24 Гу, 1Н), 7,33 (аї, 9У-8,0, 1,0 Гц, ОН), 7,26 (аа, 9У-10,7, 1,5 Гу, ОН), 6,68 (й, 9-24 Гу, 1Н), 6,42 (й, 9-1,9 Гц, ОН), 6,15 (Н, У-55,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,52 (Ід, 9-13,5, 4,3 Гц, 2Н).
Е
- - 1. КоСО»з, Св»СОз зм ун --626262 2 лЛ« л« 'т нН
ВМ 2. в(ОН» ув о рі2 оне
Синтез 4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)бензальдегіду (Р12). Зазначену у заголовку сполуку Р12 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р10, але із застосуванням (4-формілфеніл)боронової кислоти. МС (ІЕР) т/: 273,1 (МаАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,34 (й, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,55 (а, 9-24 Гу, 1Н), 7,47-7,38 (т, 2Н), 6,67 (й, 9-24 Гц, 1Н), 6,15 (й, 9У-55,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,52 (9, 9У-13,5, 4,3 Гц, 2Н). - 1. СЩОАс)», МаоСОз Е ель кн -- - 565655 53535376: Х(ДГ/н
ВМ 2. КЕ В(ОН»
О в ща І РІЗ
Е
Синтез // 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензальдегіду /(Р13) Суспензію безводного ацетату міді (Ії) (3,7 г, 20,41 ммоль) та 2,2'-біпіридилу (3,2 г, 20,41 ммоль) у ДХЕ (40 мл) дегазували, нагрівали до 502С та перемішували впродовж 10 хвилин, після чого додавали
З-бром-1Н-піразол (З г, 20,41 ммоль), циклопропілборонову кислоту (5,3 г, 20,41) та карбонат натрію (4,8 г, 44,91 ммоль) у ДХЕ (60 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при 65 С впродовж 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через фритту з целітом та ополіскували за допомогою ЕОАс. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок розподіляли між ЕОАс та розчином МНАСІ, органічний шар промивали МНАСІ, розчином Маг2СбОз, сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-3595 БЕОАс/Нех) з одержанням 3-бром-1- циклопропіл-1 Н-піразолу.
З3-Бром-1-циклопропіл-!Н-піразол (1,5 г, 8,18 ммоль) об'єднували з 3,5-дифтор-4- формілфенілбороновою кислотою (1,8 г, 9,8 ммоль), РасіІ(ІВигР РІ)» (0,29 г, 0,41 ммоль) та моногідратом ортофосфату калію (4,71 г, 20,45 ммоль) у 2-метилтетрагідрофурані (60 мл) та воді (60 мл), отриману суміш дегазували аргоном впродовж 10 хвил., після чого нагрівали до
Зо кипіння із зворотним холодильником впродовж З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, відділяли органічний шар, та водний шар піддавалиекстракції у ЕЮАсС.
Об'єднані органічні шари промивали 1М НС, а потім сольовим розчином, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕТОАс та двічі промивали сольовим розчином, після чого сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Зазначену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50-10095 ДХМ/Нех-1095 ЕТОАс/ДХМ) з одержанням сполуки РІ13 (1,2 г, 4995). МС (ПЕР) т/2 249,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,33 (5, 1Н), 7,52 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,42 (а, у-101 Гу, 2Н), 6,57 (а, 9-2,4 Гу, 1Н), 3,66 (Н, У-7,4, 3,9 Гу, 1Н), 1,26-1,15 (т, 2Н), 1,09 (да, 9У-5,7, 2,4 Гц, 2Н). 5А вош я Е
СУ онС Ї Е М вм -52 2 «Я ЕН
О БЕ РІ14
Синтез 2,6-дифтор-4-(4-фторпіридин-2-іл)бензальдегіду (РІ14). Суспензію 2-бром-5- фторпіридину (0,95 г, 5,39 ммоль), 3,5-дифтор-4-формілфенілборонової кислоти (0,8 г, 4,3 ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (Біз(гірпепу рпо5ріпіпе). раПадіцт (1) аіспіІогіде) (302 мг, 0,43 ммоль) та карбонату калію (1,49 г, 10,76 ммоль) у суміші ДМЕ (10 мл) та води (5 мл) дегазували аргоном впродовж 10 хвил., після чого нагрівали при 85 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕОАс та двічі промивали сольовим розчином, після чого сушили над Маг250», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-2095 ЕАс/Нех) з одержанням сполуки Р14 (122 мг, 1295). МС (ІЕР) т/2 238,1 ІМяНІ 7". "НН ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 10,38 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,59 (а, 9-28 Гц, 1Н), 7,78 (ааа, уУ-8,8, 4,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,68-7,60 (т, 2Н), 7,55 (дай, 9-8,8, 7,8, 2,9 Гц, 1Н).
Е
Е вош й - ж Н
ВМ ФО рів
Синтез 2,6-дифтор-4-(4-фторпіридин-2-іл)бензальдегіду (Р15). Зазначену у заголовку сполуку Р15 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р14, але із застосуванням 2-бром-4-фторпіридину. МС (ЕР) т/2 238,2 |МяНІ. "НН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,39 (5, 1Н), 8,70 (ад, 9У-8,6, 5,5 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9У-9,9 Гц, ЗН), 7,48 (ай, 9-98, 2,3 Гц, 1Н), 7,11 (ааа, 9У-7,9, 5,5, 2,3 Гц, 1Н).
Е в(ОН о) й оне Е ЩІ
У Е М ве Н
О ЕЕ РІб6
Синтез 2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензальдегіду (Р16). 2-Бромпіримідин (1 г, 6,29 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (218,05 мг, 0,19 ммоль) у 1,2-диметоксиетані (30 мл) дегазували впродовж 5 хвил., після чого додавали воду (15 мл), а потім З3,5-дифтор-4- формілфенілборонову кислоту (1,4 г, 7,55 ммоль) та бікарбонат натрію (1,0 М у ТГФ, 1,59 г, 18,87 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали при 85 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли за допомогою ЕОАс та промивали насиченим розчином МаНСОз та сольовим розчином, після чого сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-4095 ЕАс/Нех) з одержанням сполуки Р16. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 10,42 (й, 9-1,0 Гц, 1Н), 8,87 (а, 9У-4,9 Гц, 2Н), 8,16-8,03 (т, 2Н), 7,32 (І, У-4,8 Гц, 1Н). ув -8О- то п 195 О ман у
Гн - нт твжя ячв6 6 :656- вм 2. Е в(ОН)» Н
О ЕЕ ще рРІ17
Е
(5)-2,6-Дифтор-4-(1-(тетрагідрофуран-З-іл)-1 Н-піразол-3-іл)убензальдегід (Р17) До розчину 3- бром-1Н-піразолу (583 мг, 3,97 ммоль) у ДМФА (15 мл), охолодженого на льодяній бані, додавали гідрид натрію (6095 дисперсія у маслі, 241 мг, 6,03 ммоль). Після перемішування впродовж 1,5 год. додавали розчин (К)-тетрагідрофуран-З-ілметансульфонату (джерело: міжнародна заявка РСТ 2013068458) (998 мг, 6,01 ммоль) у ДМФА (5 мл), та отриману реакційну суміш нагрівали до 1009Сб впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕАс та промивали сольовим розчином. Органічний шар відділяли, сушили над Ма»5О»:, концентрували під вакуумом, та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20-4095 ЕЮАс/Нех) з одержанням (5)-3-бром-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-піразолу (0,17 г, 0,78 ммоль). У флаконі для обробки мікрохвильовим випромінюванням ємкістю 20 мл зазначену речовину об'єднували з 3,5-дифтор-4-формілфенілбороновою кислотою (0,19 г, 1 ммоль), ацетатом паладію (6,5 мг, 0,03 ммоль), бутилди-1-адамантилфосфіном (21,4 мг, 0,06 ммоль) та карбонатом калію (0,33 г, 2,4 ммоль) у суміші води (2 мл) та 1,4-діоксану (6 мл), та отриману суміш дегазували аргоном впродовж 5 хвил. Реакційну суміш обробляли мікрохвильовим випромінюванням при 1009С впродовж 1,5 год., після чого охолоджували до кімнатної температури, концентрували під вакуумом, потім розбавляли за допомогою ЕІАсС та промивали водою та сольовим розчином.
Органічний екстракт сушили над Маг250»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Отриману суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20-4095
ЕТЮАс/пех) з одержанням сполуки Р17. МС (ЕР) т/2 279,1 ІМеАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 10,32 (й, 9У-1,0 Гц, 1Н), 7,55 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,48-7,34 (т, 2Н), 6,62 (й, 9-24 Гу, 1Н), 5,03 (аа, 9-82, 5,8, 3,4 Гц, 1Н), 4,31-4,03 (т, 4Н), 3,98 (4, 9У-8,6, 5,5 Гц, 1Н), 2,51 (аа, 9-13,4, 8,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,43-2,28 (т, 1Н).
Зв». --О -9 - 196 о; ман чу
Гн - н 5 2 З2 2 -67ТШЛ -т
ВМ 2. Е В(ОН)» й
О г ще рІ18
Е
(8)-2,6-дифтор-4-(1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-піразол-3-іл)бензальдегід (Р18). Зазначену у заголовку сполуку РІ1І8 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки
Р17, але із застосуванням (5)-тетрагідрофуран-3-ілметансульфонату (джерело: міжнародна заявка РСТ 2013068458). МС (ІЕР) т/2 2791 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 10,34 (а, у-1,1 Гу, 1), 7,56 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,50-7,33 (т, 2Н), 6,63 (й, 9-24 Гу, 1Н), 5,04 (аа, 9-9,0, 6,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,27-4,04 (т, 4Н), 3,99 (Ід, У-8,6, 5,5 Гц, 1Н), 2,52 (44, 9У-13,3, 8,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,38 (адаа, 9У-13,3, 8,0, 5,5, 3,4 Гц, 1Н). он он - ве
Сн Тр сво» е зм
ВОМ ав вон» /(Н 8 ЩЕ Рів оне
Е
2,6-Дифтор-4-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1Н-піразол-3-іл)бензальдегід (Р19) Зазначену у заголовку сполуку Р19 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Ра4, але із застосуванням 1-хлор-2-метилпропан-2-олу. МС (ЕР) т/2 281,0 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
Зо МГц, хлороформ-а) б 10,33 (5, 1Н), 7,52 (й, 9-2,3 Гу, 1Н), 7,47-7,35 (т, 2Н), 6,64 (й, 9-24 Гц, 1Н), 4,13 (5, 2Н), 1,22 (5, 7Н).
Ж
Е в(он» КО гм в ща Е щі.
М Ц
Синтез 2,6-дифтор-4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Поктан-3-іл)/піримідин-5- іл)бензальдегіду (Р20). Суспензію сполуки 5З7а (0,14 г, 3,7 моль), (3,5-дифтор-4- формілфеніл)боронової кислоти (110,29 мг, 5,9 моль), карбонату калію (0,15 г, 1 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (20 мг, 0,19 ммоль) у суміші діоксану (15 мл) та води (15 мл) дегазували впродовж 10 хвил. Реакційну суміш нагрівали при 85 "С впродовж З год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли за допомогою ЕІАс та промивали насиченим розчином МанНсСоОз та сольовим розчином, після чого сушили над Ма»5Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-4095 ЕАс/Нех) з одержанням сполуки
РО (99 мг, 6295). МС (ІЕР) т/2 387,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 10,33 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,11 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 4,74 (І, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 4,40 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,69 (5, 1Н), 3,33-3,02 (т, ЗН), 1,86 (5, 1Н), 1,65 (й, 9-81 Гц, 1Н), 1,55 (5, 2Н). - 1. СЩОАс)», МагСОз зм
Дн тон
ВМ 2. ув (о)
Те рг21
Синтез 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)убензальдегіду (Р21). Зазначену у заголовку сполуку
Р21 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р13, але із застосуванням (4-формілфеніл/боронової кислоти. МС (ІЕР) т/2 213,2 МАНІ 7". "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-а) б 10,01 (5, 1Н), 7,97 (й, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,92-7,86 (т, 2Н), 7,50 (а, 9-23 Гц, 1Н), 6,61 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 3,66 (Н, У-7,4, 3,8 Гц, 1Н), 1,22-1,15 (т, 2Н), 1,11-1,03 (т, 2Н).
Р. ль В(ОН)» ви; ві онс- о з ще
М М ЕЕ Е зи М 54 За р22 а І о О г
Синтез 2,6-дифтор-4-(6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З3-іл)піридин-3- іл)бензальдегіду (Р22) Суспензію сполуки 54а (0,53 г, 1 ммоль), (3,5-дифтор-4- формілфеніл)боронової кислоти (413,8 мг, 2,0 ммоль), карбонату калію (0,16 г, 4 ммоль) та
СігРАЙВИ2гРРН)2 (0,02 г, 0,37 ммоль) у суміші діоксану (15 мл) та води (15 мл) дегазували впродовж 10 хвил. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж З год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс та промивали насиченим розчином МаНСОз та сольовим розчином, після чого сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1-1595 МеОН/195 ЕзМ у ЕІОАс)) з одержанням сполуки Р22 (470 мг, 85965). МС (ЕР) т/ 372,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,34 (5, 1Н), 8,52 (й, 9-25
Гц, 1Н), 7,76 (аа, У-8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,16 (й, 9-10,4 Гц, 2Н), 6,61 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,71 (ї, 9-6,2 Гц, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 3,87 (І, 9У-6,2 Гц, ЗН), 3,57 (5, 4Н), 2,78 (0, 9-73 Гц, 1Н), 1,64 (й, 9-8,9 Гц, 1Н). в)
Е В(ОН)» м
І яри
С реша
ММ -----
М
5Зс вх ОР Раз
Синтез 2,6-дифтор-4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл)/бензальдегіду (Р23) Зазначену у заголовку сполуку Р2З3 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р20, але із застосуванням сполуки 53с. МС (ЕР) т/72 386,1
ІМААНІ ». сі Вг ДЗ с "м "М 99) 1. (НнзеС)зба7 М Н о ро; лАНО 33 2. ПАІН, о сі Н сі о с 3. РСОС р24 р25
Синтез /2,6-дихлор-4-(піридин-2-іл)бензальдегіду (Р24) та 2-хлор-4-(піридин-2-іл)-
Зо бензальдегіду (Р25). У пробірці, що герметично закривається, метил-4-бром-2,6-дихлорбензоат (3,18 г, 112 ммоль), 2-(триметилстаніл)піридин (1,94 мл, 11,2 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (647,1 мг, 0,56 ммоль) суспендували у ДМФА (25 мл).
Отриману суміш дегазували аргоном впродовж 10 хвил., нагрівали до 100 "С впродовж 18 годин, а потім проводили реакцію при кімнатній температурі. Через 48 год. реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕІОАс та промивали КЕ (3 г у 50 мл води) та сольовим розчином (Зх) та сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20956 ЕЮАс/гексани) з одержанням метил-2,6-дихлор-4-(піридин-2-іл/бензоату (1,5 г, 47,595). Зазначену речовину розчиняли у ТГФ (25мл) охолоджували до 0 "С, після чого повільно додавали літійалюмінійгідрид (0,4 г, 10,63 ммоль), та після завершення додавання отриману реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 год., після чого знову охолоджували до 0 "С, повільно (через інтенсивне виділення газу) додавали воду (500 мкл), потім Маон (2 М, 500 мкл), потім воду (1500 мкл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі. Через 1 год. додавали Маг50О54, а потім отриману суміш фільтрували через целіт. Тверду речовину ополіскували за допомогою Еб2оО (-200 мл), та фільтрат концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕОАс та промивали водою, після чого сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок (1,5 г, 5,9 ммоль) об'єднували з хлорхроматом піридинію (РОСС) (1,91 г, 8,85 ммоль) та целітом (700 мг, 7 ммоль), додавали ДХМ (10 мл), та отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 год. Реакційну суміш фільтрували через
Ффриту з целітом з невеликим шаром діоксиду кремнію та декілька разів ополіскували за допомогою ДХМ/ЕЮАсС, а потім фільтрат сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки Р24 (392 мг, 26,395); МС (ІЕР) т/72 252,0 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,54 (5, 1Н), 8,74 (ада, 9У-4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,06 (5, 2Н), 7,83 (ааа, у-8,0, 7,4,1,8 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9У-8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,36 (дач, 9У-7,4, 4,8, 1,2 Гц, 1Н) та сполуки Р25 (195 мг, 15,2965); МС (ЕР) т/: 218,1 (МАНІ 7; ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,52 (а, 9-08
Гу, 1ТН), 8,74 (ааа, У-4,8, 1,7, 1,0 Гу, 1Н), 8,17 (аа, 9У-1,6, 0,5 Гу, 1Н), 8,07-7,95 (т, 2Н), 7,91-7,75 (т, 2Н), 7,39-7,29 (т, 1Н).
ІОВА с щ С 2оВе с Го
СІ Вг 2.рРСС - М ро) Н 6 н
О Б О Б О г
Р2ба р26
Синтез 4-бром-2,6-дифторбензальдегіду (Р2ба) До розчину метил-4-бром-2-хлор-6- фторбензоату (5,6 г, 20,94 ммоль) у ДХМ (100 мл) при -78"С краплями додавали діізобутилалюмінійгідрид (ОІВАГ, Біра!І-Н) (1,0 М у толуолі, 60 мл). Через 4,5 год. реакційну суміш гасили за допомогою Меон (2,4 мл), потім за допомогою Маон (6,0 М, 2,4 мл), потім водою (5 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год., а потім додавали Маг»50Ох,
Зо фільтрували та концентрували під вакуумом, залишок (4,96 г, 20,71 ммоль) розчиняли у ДХМ (100 мл) та охолоджували до 5"7С, після чого додавали хлорхромат піридинію (6,27 г, 0,03 моль), та отриману суміш перемішували впродовж ночі, дозволяючи повільно нагріватися до кімнатної температури. Додавали силікагель (10 г), та отриману суміш фільтрували через шар силікагелю, що дорівнює 3,81 см (1,5 дюйма), при елююванні сумішшю 5:11 ДХМ/ЕЮАс з одержанням сполуки Р2ба (4,67 г, 9295). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,38 (5, 1Н), 7,54- 7,А1 (т, 1Н), 7,31 (ай, Ю-9,7, 1,8 Гц, 1Н). "Є ЯМР (377 МГц, хлороформ-4) б -113,31 (а, 9-9,7 Гц).
Синтез 2-хлор-6-фтор-4-(піридин-2-іл)бензальдегіду (Р2б6) До розчину сполуки Р2ба (2,5 г, 10,53 ммоль) та РаА(ВигРРИ)»2Сі» (213 мг, 0,34 ммоль) у метилтетрагідрофурані (7 мл) при кімнатній температурі додавали 2-піридилцинкбромід (0,5 М у ТГФ, 28,43 мл). Отриману реакційну суміш дегазували за допомогою аргону (Аг) впродовж 10 хвил., а потім нагрівали до 60"С. Через З год. суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою
ЕЮАс та промивали насиченим розчином МНАСІ. Органічний екстракт сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (3-3595 ЕОАс у суміші 1:11 ДХМ/гексан) з одержанням сполуки Р2б (1,09 г, 4195). МС (ІЕР) т/2 236,1 ІМА-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,49 (а, 9-1,1 Гц, 1Н), 8,74 (дай, 9У-4,8, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,96 (ї, 9-14 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9-1,8 Гу, ОН), 7,85-7,80 (т, 1Н), 7,78 (4, 9-11 Гу, 1Н), 7,77-7,74 (т, 1Н), 7,36 (аада, 9-74, 4,8, 1,2 Гц, 1Н). "Е ЯМР (377 МГц, хлороформ-с) б -114,35 (й, 9У-11,6 Гц).
я ех, я ск М Т.бивтб Субт.трет-бутилнітрит шо ЩНЯ х кн Додон зетутм я лщиавися ВО Банк ВО» Ну це о КОВІ ов ся ОК в
Е
Синтез 4-(6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|И1,4оксазин-2-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (Р27). 6,7-Дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|/1,4оксазин-2-амін (1 г, 0,01 моль) у СНз3СМ (5 мл) при 1570 об'єднували з бромідом міді (І) (1,24 г, 0,01 моль) та бромідом міді (ІІ) (16,05 мг, 0,07 ммоль), 5 після чого дуже повільно додавали трет-бутилнітрит (1,11 мл, 0,01 моль), та отриману реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Суміш гасили водним розчином МНАСІ, розбавляли за допомогою ДХМ, шари розділяли, та органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (7-4095 Е(Ас/гексани), отриманий продукт (0,59 г, 2,91 ммоль) об'єднували з 3,5-дифтор-4-формілфенілбороновою кислотою (0,81 г, 4,36 ммоль),
РасіІгІВигР РН)» (0,08 г, 0,12 ммоль) та моногідратом ортофосфату калію (1,67 г, 7,27 ммоль) у 2-метилтетрагідрофурані (25 мл) та воді (60 мл), отриману суміш дегазували аргоном впродовж 10 хвил., після чого нагрівали до кипіння із зворотним холодильником впродовж З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕОАс, промивали водою, 595 розчином лимонної кислоти та сольовим розчином. Відділений органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок кристалізували з суміші ЕІОАс/простий ефір з одержанням сполуки Р27 (486 мг, 6395) МС (ІЕР) т/2 265,1 ІМАННІ 7.
Е В(ОН)» /х оно о Е і -М Е М
Вг Нн
О Е рав
Синтез 2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)убензальдегіду (Р28). Зазначену у заголовку сполуку Р28 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р20, але із застосуванням 2-бромпіридину. МС (ІЕР) п/2 202,2 (М'НІ 7. з Е В(ОН)» д ашиво)
Со онс й М
Вг Н
О вав
Синтез 2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензальдегіду (Р29). Зазначену у заголовку сполуку Р29 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р20, але із застосуванням 2-бромпіридину та (3-фтор-4-формілфеніл)боронової кислоти. МС (ІЕР) т/: 220,2 МАНІ ». в(Оон). т Фе -М оне М
Вг Н
О рзо
Синтез 4-(піридин-2-іл)бензальдегіду (РЗО). Зазначену у заголовку сполуку РЗО отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р20, але із застосуванням 2-
Зо бромпіридину та (4-формілфеніл)боронової кислоти. МС (ІЕР) т/2 184,1 (МАНІ 7. 1. ЦАІН, 2. РОС но Н в) в)
РІЗ1
Синтез біцикло(|2.2.1|)гептан-1-карбальдегіду (РЗ1) Біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонову кислоту
(1000 мг, 0,01 моль) розчиняли у метилтетрагідрофурані (З мл), охолоджували до 0"С, після чого повільно додавали літійалюмінійгідрид (0,5 г, 14 ммоль), та після завершення додавання отриману реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 год., далі суміш знову охолоджували до 0 "С, повільно (через інтенсивне виділення газу) додавали воду (540 мкл), потім Маон (2 М, 540 мкл), потім воду (1500 мкл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі. Через 1 год. додавали Маг5О», після чого отриману суміш фільтрували через целіт. Тверду речовину ополіскували за допомогою ДХМ (7200 мл), та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок (900 мг, 7,13 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл), охолоджували на льодяній бані та об'єднували з хлорхроматом піридинію (2,61 г, 12,12 ммоль) та целітом (700 мг, 7 ммоль), отриману реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 48 год. Реакційну суміш фільтрували через фриту з целітом з невеликим шаром діоксиду кремнію та декілька разів ополіскували за допомогою ДХМ, а потім фільтрат концентрували при зниженому тиску при 5"7С з одержанням сполуки РЗ1 (1,7 г, 9595). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 9,85 (5, 1Н), 2,41 (19, 94,2, 21 Гу, 1Н), 2,04-1,27 (т, ТОН). вод онс о вл о
І ни й
О Р рзг2
Синтез 2,6-дифтор-4-(оксетан-З-іл)/убензальдегіду (РЗ2) У пробірці, що герметично закривається, об'єднували З-йодоксетан (0,24 МЛ, З ММОЛЬ), (3,5-дифтор-4- формілфеніл)боронову кислоту (250 мг, 1,34 ммоль), 4,4"-ди-трет-бутил-2,2'-дипіридил (18,05 мг, 0,07 ммоль), М((МОз)2-6НгО (19,55 мг, 0,07 ммоль) та карбонат калію (557,51 мг, 4,03 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл). Отриману суміш дегазували аргоном впродовж 10 хвил., нагрівали до 807"С впродовж 12 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Через 48 год. реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс та промивали сольовим розчином (2х), після чого сушили над Маг250», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-3095 ЕЮАс/гексани) з одержанням сполуки РЗ2 (49 мг, 18 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,26 (й, 9-12 Гу, 1Н), 6,99 (й, 9У-9,5 Гц, 2Н), 5,04 (да, 9-82, 6,3 Гц, 2Н), 4,62 (І, 9У-6,3 Гц, 2Н), 4,14 (й 9У-8,2,6,2 Гц, 1Н).
Е
(З лайт о
Х 1. Вг Е Е о-в 2. Н», Ра Н (в) 3. РОС 7 О Р РЗЗ
Зо Синтез 2,6-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)убензальдегіду (РЗ33) Об'єднували пінаколовий ефір 3,б-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти (414,48 мг, 1,97 ммоль), 4-бром-2,6- дифторбензиловий спирт (0,4 г, 2 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (103,63 мг, 0,09 ммоль) та карбонат натрію (2 М, 2,24 мл) у 1,4-діоксані (б мл). Отриману суміш дегазували аргоном впродовж 10 хвил., нагрівали до 807"С впродовж 12 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс та промивали сольовим розчином (2х), після чого сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20-5095 ЕОАс/гексани), отриманий продукт (405 мг, 1,79 ммоль) розчиняли у ЕЮАсС (8 мл), додавали паладій (1095 на С, 38,1 мг, 0,36 ммоль), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері водню впродовж 18 год. Суміш фільтрували через целіт та декілька разів ополіскували за допомогою ЕІОАСс, фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок (450 мг, 1,97 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл) та об'єднували з хлорхроматом піридинію (637,49 мг, 2,96 ммоль), отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 год. Потім реакційну суміш фільтрували через целіт та декілька разів ополіскували за допомогою ДХМ, фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки РЗ3. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,28 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 6,85 (а, 910,0 Гу, 2Н), 4,08 (а, 911,5, 3,2 Гц, 2Н), 3,60-3,33 (т, 2Н), 2,90-2,71 (т, 1Н), 1,83-1,70 (т, бо
АН).
Е вВ(ОН)Ь ої
Ві (о) діе; Е х М
Ге) м Е М
Ж о ---я -т Н
Вг
О Б ра
Синтез 2,6-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл/бензальдегіду (РЗ4). Зазначену у заголовку сполуку РЗ34 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р1, але із застосуванням 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадіазолу. МС (ІЕР) т/» 225,1 (МАНІ 7.
Е вВ(ОН). Е он а я Е | й
Щ | Е Е зм
Вг М Н
О Б РЗБ5
Синтез 4-(5-(дифторметил)піридин-2-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (РЗ5). Зазначену у заголовку сполуку РЗ5 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки РІ, але із застосуванням 2-бром-5-(дифторметил)піридину. МС (ІЕР) т/ 270,1 (МАНІ 7».
Ел ВЕ 5. у 1.Біс (пінаколато) дибор ов, Ж
КА її веб З ЖК вв
Синтез 2,6-дифтор-4-(піразин-2-іл)бензальдегіду (РЗб). Суміш 4-бром-2,6- дифторбензальдегіду (2 г, 9,05 ммоль), біс(пінаколато)дибору (3,22 г, 12,67 ммоль), дихлор-1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (ІІ) дихлорметану (739,04 мг, 0,9 ммоль) та ацетату калію (1776,34 мг, 18,1 ммоль) у 1,4-діоксані (18 мл) нагрівали до 907"С впродовж 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали 2-бромпіразин (1,64 мл, 18,1 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (1,05 г, 0,9 ммоль) та карбонат калію (2 М, 11,31 мл).
Отриману суміш дегазували шляхом вакуумування та повторного наповнення аргоном (АГ) (Зх), після чого реакційну суміш нагрівали до 907"С впродовж 12 годин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕАс та промивали насиченим сольовим розчином.
Органічний екстракт сушили над Маг250»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10090
ЕАС/ДХМ) з одержанням сполуки РЗ36. МС (ІЕР) іп/2 221,1 МАНІ".
В(ОоН /в (ОН) 2 Е су в/н М вгМ -5. в) РЗ7
Синтез 4-(5-фторпіридин-2-іл)/бензальдегіду (РЗ7). Зазначену у заголовку сполуку РЗ37 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р14, але із застосуванням (4-формілфеніл)боронової кислоти. МС (ІЕР) пт/: 202,14 МАНІ.
Е Вг Е сс вв 1. ТМ5ЗА - - я т т -лялшт Н оне 2. юс
Е оО Б
РЗ8В
Синтез 4-етиніл-2,6-дифторбензальдегіду (РЗ8). Розчин Реагенту 2, що являв собою 4- бром-2,6-дифторбензальдегід (6 г, 27,15 ммоль), Си! (517,06 мг, 2,71 ммоль), РасіІхІВигРРИ)»
Зо (955,53 мг, 1,36 ммоль), триметилсилілацетилену (ТМ5А) (7,67 мл, 54,3 ммоль) у суміші 3:1
СНзСМ (50 мл)/ЕВМ (10 мл) дегазували аргоном впродовж 10 хвил. Реакційну суміш нагрівали до 70 "С впродовж 18 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували через діоксид кремнію, фільтрат концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1-1595 ЕЮАс/Нех). Отриманий продукт розчиняли у МеОн (5 мл), та додавали карбонат калію (1876,01 мг, 13,57 ммоль), отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 20 хвил. реакційну суміш концентрували до сухого стану, після чого розбавляли за допомогою ДХМ та промивали сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Маг2505 з одержанням сполуки р38 (2,99 г, 6695). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,30 (а, 9-11 Гц, 1Н), 7,04 (а, 9-91 Гц, 2Н), 0,26 (5, 9Н).
Е В(оН в ( )2 д 8 -- --- ьяЯижфз Н в М " 0 ЕЕ Ре
Синтез 2,6-дифтор-4-(5-метилпіридин-2-іл)бензальдегіду (РЗ9). Зазначену у заголовку сполуку РЗО отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки РІ16, але із застосуванням 2-бром-5-метилпіридину. є В(ОН)»
ІФ) Бе о й оне 4 Е М ле нн них
Вг
О ЕЕ РІ
Синтез 4-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (Р40). Зазначену у заголовку сполуку Р.40 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р1, але із застосуванням 2-бром-5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазолу. МС (ЕР) т/2 251,1 (МАНІ 7.
Е В(ОН)» - онс- с е зм г он
ВгоМ
О Є рми
Синтез 2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)бензальдегіду (Р41) Розчин 3-бром-1-метил- 1Н-піразолу (0,14 г, 3,7 моль), (3,5-дифтор-4-формілфеніл)/боронової кислоти (9,19 г, 49,43 ммоль), карбонату натрію (8,72 г, 82,27 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін) -паладію (1,9 г, 1,64 ммоль) у суміші 1,2-диметоксиетану (84 мл) та води (36 мл) дегазували впродовж 10 хвил.
Реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж 18 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли, концентрували під вакуумом, потім розбавляли за допомогою
ЕТАСс та промивали сольовим розчином, після чого сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20-4095 ЕЮАс/Нех) з одержанням сполуки Р41. МС (ЕР) т/2 223,3
ІМААНІ 7.
Е в(Он» щ- онс - Е «мн ре Мн - Є) (БМ н
Вг
О Є ра2
Синтез 2,6-дифтор-4-(1Н-піразол-3-іл)бензальдегіду (Р42). Зазначену у заголовку сполуку
Р42 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р, але із
Зо застосуванням 3-бром-1Н-піразолу. МС (ЕР) т/: 209,1 МАНІ ».
(в) о
Е ' ях. - но-Со пе
СІМ 2. є ВІН)» Н
О ЕЕ РАЗ онс
Е
Синтез 2,6-дифтор-4-(4-(оксетан-3-ілокси)піридин-2-іл)бензальдегіду (Р43). До суспензії Ман (6095, 310,79 мг, 7,77 ммоль) у ТГФ (11 мл) краплями додавали оксетан-3З-ол (0,42 мл, 6,66 ммоль), отриману суміш перемішували впродовж 30 хвилин з наступним додаванням 2-хлор-4- фторпіридину (0,5 мл, 5,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, розбавляли за допомогою ЕТОАс та промивали водою та сольовим розчином, після чого сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (30-6095 ЕАс/Нех), отриманий продукт (849 мг, 4,57 ммоль) об'єднували з (3,5-дифтор-4-формілфеніл/бороновою кислотою (1020,52 мг, 5,49 ммоль), карбонатом калію (2 М, 5,49 мл) та Ра(арросі» (279,29 мг, 0,46 ммоль) у ДМЕ (23 мл), та отриману суміш дегазували шляхом вакуумування та повторного наповнення аргоном (Аг) (5х) та нагрівали до кипіння із зворотним холодильником впродовж З год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли за допомогою ЕІАс та промивали водою та сольовим розчином, після чого сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (30-60956 ЕЮАс/Нех) з одержанням сполуки Раз (1,22 г, 8090). МС (ІЕР) т/:2 2921
ІМААНІ 7.
Е. : Кк в ше Посрен-2-карбоксилат міді (0 Ко шен
Синтез 4-(1-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (Р44). 4-Етиніл- 2,6-дифторбензальдегід (1,5 г, 9,0 ммоль) розчиняли у ТГФ (10 мл). Додавали тіофен-2- карбоксилат міді (І) (115,71 мг, 0,9 ммоль), а потім азидометилпівалат (2,1 мл, 13,5 ммоль) впродовж 5 хвилин. За допомогою аналізу методом рідинної хроматографії/мас-спектрометрії (РХ/МС) було встановлено, що через 15 хвилин відбувалося повне перетворення. Реакційну суміш гасили водним розчином МанНсСоОз, та проміжний продукт піддавалиекстракції у етилацетат, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом.
Неочищену суміш суспендували у 40 мл суміші 1:11 Меон:ЕЮН, та додавали водний розчин
Маон (2 М, 9,9 мл, 19,9 ммоль). Через 30 хвилин додавали водний розчин Мансо»з, та проміжний продукт піддавалиекстракції у етилацетат, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений продукт переносили із застосуванням
Зо ТГФ (20 мл) у посудину ємкістю 500 мл, призначену для роботи під тиском, що містить карбонат калію (4,4 г, 32 ммоль) та якір магнітної мішалки. Додавали розчин дифторйодметану (1095 у
ТГ/Ф, 68 мл, 36 ммоль), та зазначену посудину запечатували. Суміш перемішували впродовж ночі при 50 "С. Неочищену суміш фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії (0-2595 ЕОАс у суміші 1:1 гексани-ДХМ). Бажаний регіоїзомер був основним та виділявся у середніх фракціях. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 10,36 (5, 1Н), 8,31 (5, 1), 7,62 (1, 9У-58,8 Гц, 1Н), 7,59-7,51 (т, 2Н). 196 ЯМР (377 МГЦ, хлороформ-а) б -95,78 (а, 9У-58,9 Гу), -113,68 (а, 9У-9,2 Гц).
Е
Е в(оН
Е (ОН)Ь ДЕ онс е зи М й я О в Раб
Синтез 4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (Р45). Зазначену у заголовку сполуку Рі45 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки
Р16, але із застосуванням 5-бром-2-(дифторметил)піридину. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,40 (в, 1Н), 8,94-8,79 (т, 1Н), 8,04 (да, 9-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,79 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,25 (й, 9-9,3
Гц, 2Н), 6,70 (ї, 9-55,2 Гц, 1Н). "Є ЯМР (377 МГц, хлороформ-4) б -113,37 (й, 9-9,3 Гц), -116,56 (а, 9У-55,5 Гц). он
Вон о -М -М М-1 ж па нич ду г
РАб
Н
Синтез 4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)бензальдегіду (Р46). Зазначену у заголовку сполуку
Р4іб отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Р7, але із застосуванням (4-формілфеніл)/боронової кислоти та 4-бром-1-циклопропіл-1Н-піразолу. МС (ІЕР) т/ 213,2 (МАНІ 7.
Е (ОН) М в. с оне е Ме:
М
ДО -я-
В О во Рат
Синтез 2,6-дифтор-4-(2-метилпіримідин-5-іл/бензальдегіду (Р47). Зазначену у заголовку сполуку Р47 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки РІ16, але із застосуванням 5-бром-2-метилпіримідину. МС (ІЕР) т/2 235,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 10,38 (ї, 9У-1,0 Гц, 1Н), 8,86 (5, 2Н), 7,30-7,14 (т, ЗН), 2,82 (в, ЗН). 2.2 СИНТЕЗ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК 5 ке ге що Е З в Н зд В нем я Моне з. не КО мою ос ти дір СЯ даю ОТ яв ун оксетан-3-о Н, ! з, ваз ЕМ оч майном КК ях пи ши щищИ ск з ва ТММ основе зе ме вів Саня вокоюдюь Мен вк СВ
МО їх
Синтез трет-бутил-7-(5-йодпіридин-2-іл)-3-окса-7,9-діазабіцикло/3.3.1|нонан-9-карбоксилату (51а). Розчин трет-бутил-3-окса-7,9-діазабіцикло/3.3.1|Інонан-9-карбоксилату (1 г, 4,38 ммоль), 2-фтор-5-йодпіридину (1,12 г, 5,04 ммоль) та карбонату натрію (0,84 г, 7,88 ммоль) у 1-метил-2- піролідиноні (4 мл) нагрівали при 85 "С впродовж ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою та піддавалиекстракції у ДХМ. Органічний екстракт сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 51а (1,57 г, 62,3965). МС (ЕР) т/2 431,9
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,30 (аа, 9У-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,66 (ай, 9У-9,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,44 (а, 9-90 Гу, 1Н), 4,25 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 4,21-4,00 (т, ЗН), 3,97-3,86 (т, 2Н), 3,80 (ї, у-11,9 Гц, 2Н), 3,26 (Ї, 9-15,1 Гц, 2Н), 1,48 (5, 9Н).
Синтез 7-(5-йодпіридин-2-іл)-3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1|нонану (516). До розчину сполуки
З1а (1,57 г, 0,004 моль) у ДХМ (15 мл) на водяній бані при кімнатній температурі додавали НОСІ
Зо (4,0 М у діоксані, 4,6 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Далі реакційну суміш концентрували до сухого стану. МС (ІЕР) т/2 332,0 (МАНІ 7.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол- ал) б 8,26 (да, 9У-2,2, 0,7 Гц, 1Н), 8,22 (ада, 9У-9,5, 2,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,60 (а, 9У-14,4 Гц, 2Н), 4,21 (аї, 9-13,5, 0,9 Гц, 2Н), 4,08 (аї, 9У-13,3, 2,4 Гу, 2Н), 3,88 (0, 9У-14,6 Гц, 2Н), 3,81 (5, 2Н).
Синтез 7-(5-йодпіридин-2-іл)-9-(оксетан-3-іл)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нонану (51с). До сполуки 5156 (0,62 г, 8,62 ммоль), суспендованої у ММР (б мл), додавали ЕїЗзМ (0,12 мл, 0,8 ммоль), оксетан-3-он (0,51 мл, 8,5 ммоль), та додавали ціаноборогідрид натрію (2,62 г, 41,72 ммоль), та отриману реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвил., після чого додавали ще
ЕМ (0,18 мл, 0,1 ммоль), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж
4 год., після чого нагрівали до 30 "С. Через 2 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕІАс та промивали сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Маг5О54 фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 51с (0,84 г, 9595). МС (ЕР) т/: 388,1 МАНІ 7.
Синтез /7-(5-етинілпіридин-2-іл)-9-(оксетан-З3-іл)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.Я|Інонану (51)
Розчин сполуки 51с (0,84 г, 0 моль), Си! (24,73 мг, 0,13 ммоль), РасігхІВиг2гР РІ)» (45,7 мг, 0,06 ммоль), триметилсилілацетилену (0,92 мл, 0,01 моль) у суміші 31 СНзСМ (9 млуєвм (3 мл) дегазували аргоном впродовж 10 хвил. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С впродовж 90 хвил.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАс та промивали розчином Мансо»з, після чого сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли у МеонН (5 мл), та додавали карбонат калію (0,45 г, 3,0 ммоль), отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 15 хвил. реакційну суміш концентрували до сухого стану, після чого розбавляли за допомогою ДХМ та промивали сольовим розчином.
Органічний екстракт сушили над Маг250х з одержанням сполуки 51 (300 мг, 4895). МС (ІЕР) т/2 286,2 |МАНГ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,17 (да, 9у-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,40 (аа, 9У-8,9, 2,3
Гц, 1Н), 6,35 (аа, У-8,9, 0,68 Гц, 1Н), 4,55 (І, 9У-6,2 Гц, 2Н), 4,42 (І, 9-5,9 Гц, 2Н), 4,25 (р, 9-62 Гц, 1Н), 3,84 (аї, 9У-11,3, 2,2 Гц, 2Н), 3,78 (й, 9-12,9 Гц, 2Н), 3,71 (а, 9У-11,5, 0,9 Гц, 2Н), 3,24 (аада, у-12,9, 4,9, 2,0 Гц, 2Н), 2,92 (5, 1Н), 2,65-2,52 (т, 2Н). ер Формальденя В 1. са. Шев не ця ж тає сше расіВноеР м)», сов не 82а 2 косо, Мем 82
Синтез 7-(5-етинілпіридин-2-іл)-9-метил-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.ї|нонану. Зазначену у заголовку сполуку 52 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням формальдегіду. МС (ІЕР) т/2 244,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б 8,33 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,55 (да, 9-8,9, 2,3 Гу, 1Н), 6,52 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,01 (а, 9-11,2 Гц, 2Н), 3,91 (й, 9У-12,9 Гц, 2Н), 3,85 (й, 9У-11,2 Гц, 2Н), 3,53 (дай, 9У-13,0, 4,8, 2,0 Гц, 2Н), 3,07 (5, 1Н), -2,86-2,75 (т, 2Н), 2,62 (5, ЗН). ніч Як Й Ї че шия Іють - і Є і ге Ж ї я й неї у пксетан-о-он
Дар о нн І-у су --к мот і й - - - -хк
БАК АН за М вав Зз3ь ен ї я. ще РаСІаИВНее ке, ТЕ Ще
МОм тивА ин 53 о а, ко, МаСН ва 7 чу
Синтез трет-бутил-3-(5-йодпіридин-2-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-карбоксилату (ЗЗа)
Зазначену у заголовку сполуку 5За отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки З1а, але із застосуванням трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-8-карбоксилату. МС (ІЕР) т/2 415,8 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,36-8,26 (т, 1Н), 7,65 (аа, 9-9,0, 2,4
Гц, 1Н), 6,40 (й, 2-9,0 Гц, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 3,82 (й, 9-40,5 Гц, 2Н), 3,05 (5, 2Н), 1,94 (аа, 9У-8,7, 4,6
Гц, 2Н), 1,73 (9, 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,47 (5, 9Н).
Синтез 3-(5-йодпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октану гідрохлориду (535) Зазначену у заголовку сполуку 530 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки
З16, але із застосуванням сполуки 5За. МС (ПЕР) тп/2 316,1 (МАНІ 7.
Синтез 3-(5-йодпіридин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октану (53с) Зазначену у заголовку сполуку 53с отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням сполуки 530. МС (ЕР) т/2 372,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 8,22 (й, 9-23 Гц, 1Н), 7,57 (аа, 9У-8,9, 2,4 Гу, 1Н), 6,30 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,65 (ї, 96,3 Гу, 2Н), 4,52 (І, 9-5,68 Гц, 2Н), 3,70 (аа, 9У-11,68, 2,4 Гу, 2Н), 3,23-3,08 (т, 2Н), 3,04 (аа, 9У-11,7,2,2 Гц, 2Н), 1,87-1,70 (т, 2Н), 1,63 (а, 9У-7,5 Гц, 2Н).
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октану (53) Зазначену у заголовку сполуку 53 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням сполуки 53с. МС (ІЕР) т/2 244,0 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- а)бв,16(а,9-2,3 Гц, 1Н), 7,55 (ай, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,66 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,76 (І, У-6,4 Гу,
ЗН), 4,57 (І, 9У-5,8 Гц, ЗН), 3,88 (аа, 9У-12,2, 2,4 Гц, ЗН), 3,78 (дай, 9У-11,9, 6,5, 5,4 Гц, 1Н), 3,43 (5, 1Н), 3,29 (да, 9-6,9, 1,7 Гц, 4Н), 3,10 (аа, 9У-11,9, 2,2 Гц, ЗН), 1,93 (да, 9У-8,7, 4,4 Гц, 2Н), 1,68 (ї,
9-6,9 Гц, 2Н). «МЕ І я Я СІ, в ня я ЩО! у щи Расідвиєтим. ТЯ чих па МОм тМяА І: Ше: мМ дов 2, НОЇ вав г 2 кобоз Меон ве сь
З. оксвтан-д он Що
Синтез 3-(5-йодпіридин-2-іл)-6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептану (54а) Зазначену у заголовку сполуку 54а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням трет-бутил-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-б-карбоксилату. МС (ЕР) т/2 358,0 (МАНІ -к.
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептану (54).
Зазначену у заголовку сполуку 54 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 54а. МС (ІЕР) т/2 256,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- дя) б 8,13 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,53 (ай, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,55 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,65 (1, 3-6,3 Гц, 2Н), 4,36 (ай, 9У-6,3, 4,7 Гц, 2Н), 3,77 (аа, 9У-19,2, 5,7 Гц, ЗН), 3,44 (5, 4Н), 3,37 (5, 1Н), 2,61 (1, 99,1, 6,2 Гц, 1Н), 1,54 (а, 9-91 Гц, 1Н). й СА, ех г Бо о во у МН воСійВцеевР Ну»,
НЯ вом, Пеєтон, ов Й ех, тМмоА 2. МНаОКе ОМ,
ББа з та.
З ТВО юНа. Зв в ман Т " мн 2. НОудюкевн й з м
Ме З СО ачзМ о К- 555 9 ж
М ЕВ;
Я -
Синтез трет-бутил-((4-(4-бромфеніл)-1Н-імідазол-2-іл)уметилуметил)карбамату (ЗбБа) До розчину /М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метилгліцину (4,81 г, 2541 ммоль) та 24- дибромацетофенону (6,42 г, 23,1 ммоль) у МесМ (50 мл) додавали ЕМ 9 (3,84 мл, 0,03 моль), отриману суміш перемішували впродовж 5 хвил. (невеликий екзотермічний ефект), після чого нагрівали до 30 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою
ЕОАСс та промивали насиченим розчином МНАСІ, насиченим розчином МансСоОз та сольовим розчином, після чого сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок суспендували у суміші ізопропанолу (10 мл) та толуолу (100 мл), та додавали ацетат амонію (37 г, 0,48 моль), отриману реакційну суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником впродовж 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ізопропілацетатом, промивали водою, сушили над Маг5О»х, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (50-10095 ЕАс/гексани) з одержанням сполуки 55а (8,0 г, 90965). МС (ЕР) т/7 368 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 7,61 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,54-7,45 (т, 2Н), 7,40 (в, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 2,91 (5, ЗН), 1,45 (й, 9-21,0 Гц, 9Н).
Синтез трет-бутил-метил((4-(4-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-1 Н-імідазол-2-іл)-
Зо метил)карбамату (555) Розчин сполуки ЗбБа (8 г, 0,02 моль), Си! (0,249 г, 1,0 ммоль),
РасіІгІВигР РН)» (0,408 г, 0,655 ммоль), триметилсилілацетилену (12,44 мл, 0,09 моль) у суміші 37 СНІСМ/ЕВМ (50 мл) дегазували аргоном впродовж 10 хвил. Реакційну суміш нагрівали до 65 об впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс та промивали розчином
Мансо», після чого сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення (5,85 г, 7095). МС (ЕР) т/2 384,3 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,66 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 7,45-7,31 (т, ЗН), 4,84 (5, 2Н), 2,91 (5, АН), 1,46 (5, 9Н), 0,23 (5, 9Н).
Синтез /2-(4-етинілфеніл)-7-метил-7,8-дигідроіїмідазо|1,2-а|Іпіразин-6(5Н)-ону (55) До охолодженого льодом розчину сполуки 556 (1450 мг, 0 моль) у 2-метилтетрагідрофурані (З мл) додавали гідрид натрію (6095, 0,21 г, 0,01 моль). Через 10 хвил. додавали метилбромацетат (0,72 мл, 0,01 моль), отриману суміш перемішували впродовж 5 хвил., після чого нагрівали до кімнатної температури. Через 30 хвил. реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕАСс, ополіскували сольовим розчином, сушили над Маг5О».:, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (20-5595
ЕКОАс/гексани). Отриманий продукт розчиняли у ДХЕ (10 мл) та НСІ (4,0 М у діоксані, 11,69 мл) та нагрівали до 25 "С. Через 2 год. реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у ДМФА (10 мл), додавали карбонат цезію (3,05 г, 0,01 моль), нагрівали до 65 С впродовж 45 хвил., охолоджували до кімнатної температури, додавали Меон (10 мл) та перемішували впродовж 25 хвил. Потім повільно розбавляли х40 мл води та перемішували впродовж 20 хвил. Тверді речовини, які випали у осад, відфільтровували при ополіскуванні за допомогою 3095 МеонН у воді. Суміш концентрували при зниженому тиску, та неочищену речовину застосовували без додаткового очищення (0,479 г, 6295). МС (ІЕР) т/: 2521 МАНІ".
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 7,69 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,59 (5, 1Н), 7,40 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,56 (5, 2Н), 4,11 (5, 1Н), 2,95 (5, ЗН). «Мои Ім ес що ки п ще Оз РОС ВооР нь
НМ М й сб МА 4. сту
М дос 0 З. НОЇ ска тату 2. Каса, Мао тя т
З оксетан- он
Синтез (1К,4К)-2-(5-йодпіридин-2-іл)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептану (56ба)
Зазначену у заголовку сполуку 5ба отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки ЗІіс, але із застосуванням трет-бутил-(1Н8,4Н8)-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2- карбоксилату. МС (ЕР) т/: 358,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,25 (аа, 9У-2,3, 0,8
Гу, 1Н), 7,61 (ааа, 9у-8,8, 2,3, 0,6 Гц, 1Н), 6,18 (аа, У-8,8, 0,8 Гу, 1Н), 4,71-4,58 (т, ЗН), 4,52 (ї, 9-61 Гц, 1Н), 4,45 (І, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,05-3,85 (т, 1Н), 3,55 (0, 9-2,4 Гц, 1Н), 3,43-3,18 (т, 2Н), 2,94 (ай, 9У-9,5, 2,0 Гу, 1Н), 2,83 (ай, 99,4, 1,4 Гц, 1Н), 2,00-1,89 (т, 1Н), 1,89-1,80 (т, 1Н), 1,39 (, 9У-7,3 Гц, 1Н).
Синтез (1К,4К)-2-(5-етинілпіридин-2-іл)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1|гептану (56)
Зазначену у заголовку сполуку 56 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 5ба. МС (ІЕР) т/2 256,1 |М'АНІ 7". "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 8,13 (ай, 9У-2,2, 0,9 Гу, 1), 7,37 (да, 9-8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,23-5,98 (т, 1Н), 4,54 (аї, 9У-12,8, 6,5 Гц, ЗН), 4,39 (І, 9-61 Гу, 1Н), 4,32 (І, 9-5,9 Гц, 1Н), 3,90-3,75 (т, 1Н), 3,31-3,10 (т, 2Н), 2,93 (5, 1Н), 2,82 (да, 9У-9,5, 2,0 Гц, 1ТН), 2,73-2,60 (т, 1Н), 1,82 (да, 9-9,7,2,4, 1,2 Гу, 1Н), 1,73 (ад, 9У-9,8, 2,5,1,2 Гц, 1Н).
ЯМ з 4, ба, Зв ще що і. кр РАС ивоРну Я
НА бтя | м ще тМВ8А | МОЖ
СМ дар З. НС вта ОСЬ 2ксо» меон 87 мая
З. оксетан-З-ов8 й щ
Синтез 3-(5-йодпіримідин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октану (57а) Зазначену
Зо у заголовку сполуку 57а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням 2-хлор-5-йодпіримідину. МС (ЕР) т/2 373,0 ІМ--НІ 7". "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-4) 5 8,37 (5, 2Н), 4,71 (1, 9У-6,3 Гц, 2Н), 4,59 (5, 2Н), 4,21 (й, 9-12,4 Гц, 2Н), 3,68 (5, 1Н), 3,15 (5, АН), 1,83 (5, 2Н), 1,62 (5, 2Н).
Синтез 3-(5-етинілпіримідин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Поктану (57)
Зазначену у заголовку сполуку 57 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 57а. МС (ІЕР) т/2 271,1 (М'НІ «. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,38 (5, 1Н), 4,71 (І, 9-6,2 Гу, 2Н), 4,67-4,46 (т, 2Н), 4,40-4,24 (т, 2Н), 3,69 (р, 9-61 Гц, 1Н), 3,29-3,10 (т, 4Н), 1,89-1,73 (т, 2Н), 1,74-1,47 (т, 2Н).
М. АЕ 1. Си, хх - І І их» РОСІХДІВИоРРН)», гу не ше лечо олива що мчито нене СОМ 002. юсо», меон Сом
Зва зв
Синтез (К)-8-(5-йодпіридин-2-іл)октагідропіразиної|2,1-с|/1,4|оксазину (5ва). Зазначену у заголовку сполуку 5Зва отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1а, але із застосуванням (К)-октагідропіразиної(2,1-с|1,4оксазину дигідрохлориду. МС (ЕР) т/2 346,1 (МАННІ 7.
Синтез (К)-8-(5-етинілпіридин-2-іл)октагідропіразиної|2,1-с|П1 ,4оксазину (58). Зазначену у заголовку сполуку 58 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 5ва. МС (ІЕР) тп/2 244 2 |МНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,30 (да, 9У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,54 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,56 (аа, У-8,9, 0,8 Гц, 1Н), 4,23-4,04 (т,
2Н), 3,688 (аа, 9У-11,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,681 (аа, 9У-11,1, 3,1 Гу, 1Н), 3,73 (ї, 9-11,5 Гц, 1Н), 3,32 (ї,
У-10,6 Гц, 1Н), 3,13-3,01 (т, 2Н), 2,86 (а, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,72 (а, 9-11,5 Гц, 1Н), 2,54 (Її, 9-11,7
Гу, 1Н), 2,49-2,25 (т, 2Н).
М. ЕЕ 1. Си, нд ХАІ в РОСІХ(ІВОоРРП)», гу не Оу смбкнтуто МА у М'смио нене Соми 002. ро», меон Сом 5За 9
Синтез (5)-8-(5-йодпіридин-2-іл)іоктагідропіразино|2,1-с|1,4|оксазину (59а). Зазначену у заголовку сполуку 59а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1а, але із застосуванням (К)-октагідропіразиної(2,1-с|1,4оксазину дигідрохлориду. МС (ЕР) т/2 346,1 (МАННІ 7.
Синтез (5)-8-(5-етинілпіридин-2-іл)іоктагідропіразиної|2,1-с|/1,4оксазину (59). Зазначену у заголовку сполуку 59 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 59а. МС (ІЕР) п/з: 244,2 |М'АНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,30 (да, 9У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,54 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,56 (ай, У-8,9, 0,8 Гц, 1Н), 4,23-4,04 (т, 2Н), 3,688 (аа, 9У-11,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,681 (да, 9-11,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,73 (ї, 9У-11,5 Гц, 1Н), 3,32 (ї,
У-10,6 Гц, 1Н), 3,13-3,01 (т, 2Н), 2,86 (а, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,72 (а, 9-11,5 Гц, 1Н), 2,54 (Її, 9-11,7
Гу, 1Н), 2,49-2,25 (т, 2Н).
І 1. Си, Зх о реве 1. На, Ра/С ве т тА Ме --ї су и, 2. К»СОз, Меон " Іф ня ша 810а 510 о 1-(5-Йодпіридин-2-іл)-4-(З-метилоксетан-3-іл)піперазин (510а). 1-Бензил-4-(3-метилоксетан-
З-іл)піперазин (6,75 г, 27 4 ммоль) та паладій (1095 на вугіллі, 1,46 г, 1,37 ммоль) у ЕН (55 мл) об'єднували у колбі Парра та струшували у гідрогенізаторі впродовж ночі при 310 кПа (45 РБІ).
Реакційну суміш фільтрували через целіт, відфільтрований осад промивали за допомогою 2590
МеонН/ДХМ, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок об'єднували з 2-фтор-5- йодпіридином з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 510а відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 5іа. МС (ІЕР) т/72 360,0 |МАНІ 7". "НН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,31 (а, У-2,3 Гц, 1Н), 7,66 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 6,48 (й, 9-9,0 Гу, 1Н), 4,62 (й, 9-5,5
Гц, 2Н), 4,26 (й, У-5,5 Гц, 2Н), 3,54 (5, 4Н), 2,44 (5, 5Н), 1,37 (5, ЗН). 1-(5-Етинілпіридин-2-іл)-4-(З-метилоксетан-З-ілупіперазин (510). Зазначену у заголовку сполуку 510 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 51б0а. МС (ІЕР) т/2 258,0 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,18 (ад, 9У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (аа, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (ад, 9У-9,0, 0,6 Гц, 1Н), 4,78-4,52 (т, 2Н), 4,28 (а, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,65-3,48 (т, 4Н), 3,43 (5, 1Н), 2,59-2,39 (т, 4Н), 1,38 (а, 9-0,7 Гу, ЗН).
І оо І. лк 1. Си, Ме оф ен ния
МН М. м . щу взь чн ва что 2. КосО», меон 811 Тв
Синтез / 3-(5-йодпіридин-2-іл)-8-((5)-тетрагідрофуран-3-іл)-3,8-діазабіцикло ІЗ3.2.Локтану (511а). Розчин сполуки 5365 (1,0 г, 3,173 ммоль), (К)-тетрагідрофуран-3-ілметансульфонату (965 мг, 5,807 ммоль) та карбонату калію (1754 мг, 12,69 ммоль) у СНзСМ (15 мл) нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником впродовж 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕЇТОАс та промивали сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Маг5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-59
Меон/ЕОАс) з одержанням сполуки 511а (355,2 мг, 29 95). МС (ЕР) т/2 386,1 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,22 (ад, 9У-2,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,56 (ай, У-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,29 (да, 9У-9,0, 0,7 Гц, 1Н), 3,96-3,84 (т, 2Н), 3,76 (а, 9-86, 7,6 Гу, 1Н), 3,62 (ада, 9У-11,5, 8,9, 2,5 Гц, 2Н), 3,55 (аа, У-8,2, 6,9 Гц, 1Н), 3,33 (й, 9У-4,7 Гц, 1Н), 3,20 (й, 9-3,4 Гц, 1Н), 3,11-2,97 (т, ЗН), 2,02 (аа, 9у12,1, 7,4, 4,7 Гц, 1Н), 1,95-1,87 (т, 2Н), 1,87-1,72 (т, 1Н), 1,67-1,56 (т, 2Н).
Синтез // 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-((5)-тетрагідрофуран-3-іл)-3,8-діаза-біцикло/3.2 Л|октану (511). Зазначену у заголовку сполуку 511 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 511а. МС (ІЕР) т/2 2841 |М'АНІ 7. "Н ЯМР
(400 МГц, метанол-а) б 8,22-8,10 (т, 1Н), 7,55 (да, 9-8,9, 2,3 Гу, 1Н), 6,65 (аа, У-91, 0,8 Гц, 1Н), 3,97 (14, 9-81, 4,5 Гц, 2Н), 3,89-3,74 (т, ЗН), 3,63 (да, 9У-8,4, 6,6 Гц, 1Н), 3,48 (а, 9-44 Гц, 1Н), 3,42 (5, 1Н), 3,35 (5, 1Н), 3,26-3,19 (т, 1Н), 3,12 (й, 9У-12,2, 3,5 Гу, 2Н), 2,15 (дда, 9У-11,8, 8,2, 4,5
Гц, 1Н), 2,03 (аа, У-14,4, 7,3 Гц, 2Н), 1,85 (ад, 9У-12,0, 7,8 Гу, 1Н), 1,69 (а, 9-91 Гц, 2Н).
І І 1. Си, Ж зх й дво (то У РОСІДІВно РР),
МН М 2. КоСО», меон в ззь Неї 512а Се ши 512 С
Синтез / 3-(5-йодпіридин-2-іл)-8-(В)-тетрагідрофуран-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1| октану (512а). Зазначену у заголовку сполуку 512а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 511а, але із застосуванням (5)-тетрагідрофуран-3-ілметансульфонату. МС (ІЕР) т/2 386,1 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,28 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,62 (да, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,04-3,91 (т, 2Н), 3,90-3,75 (т, 1Н), 3,68 (да, 9-11,6, 8,8, 2,5
Гу, 2Н), 3,61 (аа, 9У-8,2, 6,9 Гу, 1Н), 3,39 (4, 9У-2,7 Гу, 1Н), 3,26 (а, 9-5,0, 2,1 Гц, 1Н), 3,18-3,04 (т, ЗН), 2,17-2,01 (т, 1Н), 1,97 (да, У-9,4, 5,6 Гц, 2Н), 1,90-1,77 (т, 1Н), 1,74-1,63 (т, 2Н).
Синтез // 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-(В)-тетрагідрофуран-3-іл)-3,8-діаза-біцикло/3.2 Л|октану (512). Зазначену у заголовку сполуку 512 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 512а. МС (ІЕР) т/2 284,1 МНІ я. "НН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,22-8,07 (т, 1Н), 7,55 (да, 9-8,9, 2,3 Гу, 1Н), 6,65 (аа, 9У-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 3,96 (Ід, 9У-8,1, 4,5 Гц, 2Н), 3,88-3,74 (т, ЗН), 3,63 (ай, 9-84, 6,6 Гц, 1Н), 3,48 (5, 1Н), 3,42 (5, 1Н), 3,35 (5, 1Н), 3,24 (І, 97,0 Гц, 1Н), 3,12 (аї, 9У-12,1, 3,4 Гц, 2Н), 2,26-2,09 (т, 1Н), 2,03 (ай, У-141, 7,5 Гц, 2Н), 1,85 (ад, 9У-12,0, 8,0 Гц, 1Н), 1,69 (а, 9У-9,1 Гц, 2Н). ! "09 І ие "вас (ВшеРА)р, р й: рак -в 2БИ2 2
МН о 2. ріваі-Н М 2. КСО», Меон М ззь НСІ 3. СНУЗбО»СІ,ЕБМ 513а Я, 813 г, 4. (СНз)ЗСОК
Синтез 3-(5-йодпіридин-2-іл)-8-(З-метилоксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (513а)
Суспензію сполуки 5365 (3 г, 9,519 ммоль), діетил-2-бром-2-метилмалонату (2,25 мл, 11,78 ммоль) та карбонату натрію (1,19 г, 19,19 ммоль) у ММР (30 мл) у пробірці, що герметично закривається, ємкістю 100 мл перемішували при 70 "С впродовж 48 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕФАс та двічі промивали сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Ма»5О4 фільтрували, та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-2095 ЕІАс/гексани)
З одержанням діетил-2-(3-(5-йодпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2. Цоктан-8-іл)-2- метилмалонату (2,32 г, 5095). МС (ІЕР) т/: 488,0 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 8,27
Зо (аа, У-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,61 (аа, У-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,51-6,27 (т, 1Н), 4,37-4,07 (т, 4Н), 3,84 (5, 2Н), 3,79-3,72 (т, 2Н), 3,29-3,07 (т, 2Н), 1,77-1,63 (т, 4Н), 1,62 (5, ЗН), 1,27 (І, 9-72 Гу, 6Н).
До розчину діетил-2-(3-(5-йодпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-в-іл)-2-метил- малонату (907,9 мг, 1,863 ммоль) у ДХМ (40 мл) при -78"С додавали рівра!-Н (1,0 М у толуолі, 93 мл). Отриману реакційну суміш поступово нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Додавали Брівра!І-Н (1,0 М у ДХМ, 16 мл), отриману суміш перемішували впродовж 1 год., а потім охолоджували до 0"С та розбавляли за допомогою Ег2О. Повільно додавали воду (4,4 мл), 1595 Маон (4,4 мл), потім воду (10,9 мл), отриману суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 15 хвил. Додавали Ма»5О»:, отриману суміш перемішували впродовж 15 хвил., після чого відфільтровували солі з одержанням 2-(3-(5- йодпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-8-іл)-2-метилпропан-1,З-діолу (2,059 г, 6595). МС (ІЕР) т/2 404,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да4) б 8,18 (ай, 9У-2,4, 0,7 Гу, 1Н), 7,69 (аа, 929,0, 2,4 Гу, 1Н), 6,54 (й, 9-9,1 Гу, 1Н), 3,91-3,66 (т, 4Н), 3,49 (в, АН), 3,10-2,88 (т, 2Н), 1,83 (й, 3-8,8 Гц, 2Н), 1,72 (І, 9-66 Гц, 2Н), 1,00 (5, ЗН).
До розчину /2-(3-(5-йодпіридин-2-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-іл)-2-метилпропан-1,3- діолу (2,06 г, 5,106 ммоль) та триетиламіну (1,5 мл, 10,76 ммоль) у ТГФ (25 мл) при 0'С додавали метансульфонілхлорид (0,40 мл, 5,169 ммоль). Отриману реакційну суміш поступово нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕїОАс та промивали сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Маг505, фільтрували, та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (25-5090 ЕЮАс/гексани) з одержанням З-хлор-2-(3-(5-йодпіридин-2- іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл)-2-метилпропан-1-олу (441,6 мг, 20,595). МС (ЕР) т/: 422,2
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 8,27 (ай, 9У-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,62 (да, 9У-8,9, 2,4 Гу, 1Н), 6,35 (да, 9У-9,0, 0,7 Гц, 1Н), 4,63 (5, 1Н), 3,90-3,63 (т, 4Н), 3,56 (й, 9У-5,1 Гц, 1Н), 3,35 (5, 1Н), 3,06 (аї, 9У-11,8, 3,0 Гц, 2Н), 2,87 (І, 913,5 Гц, 1Н), 2,66 (а, 9У-14,0 Гц, 1Н), 1,88 (аї, У-9,9, 4,9 Гц, 2Н), 1,76-1,63 (т, 2Н), 1,57 (5, ЗН).
До розчину 3-хлор-2-(3-(5-йодпіридин-2-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-іл)-2-метилпропан- 1-олу (418,5 мг, 0,992 ммоль) у ТГФ (10 мл) при 0"С додавали трет-бутоксид калію (1,0 М у ТГ/Ф,
З мл). Через 10 хвил. реакційну суміш гасили водою, розбавляли за допомогою ЕАс та промивали сольовим розчином. Органічний екстракт сушили над Маг5О», фільтрували, та неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50-10090
ЕЮОАс/гексани) з одержанням сполуки 513а (222,8 мг, вихід 5895). МС (ЕР) т/л 386,1 (МАНІ х.Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 8,27 (ад, 9У-2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,61 (аа, У-9,0, 2,4 Гу, 1Н), 6,35 (да, 9У-9,0, 0,7 Гц, 1Н), 3,68 (дай, 9У-11,5, 4,4, 2,6 Гц, 2Н), 3,49-3,34 (т, 1Н), 3,30 (а, у-2,7 Гц, 1Н), 3,07 (аа, 9У-11,6, 2,5 Гц, 2Н), 2,70 (да, 9У-5,0, 0,7 Гц, 1Н), 2,64-2,53 (т, 2Н), 2,39 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 1,96-1,79 (т, 2Н), 1,68-1,57 (т, 2Н), 1,42 (а, 9-06 Гу, ЗН).
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-(З3-метилоксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/|3.2.1|октану (513).
Зазначену у заголовку сполуку 513 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 513а. МС (ІЕР) т/: 284,2 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,15 (ай, 9У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,53 (ай, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,64 (аа, 9У-9,0, 0,8 Гц, 1Н), 3,91-3,74 (т, ЗН), 3,50-3,43 (т, 1Н), 3,42 (5, 1Н), 3,39-3,32 (т, 1Н), 3,08 (ак, 9У-11,7, 1,9 Гц, ЗН), 2,72 (ад, 9-4,9, 0,7 Гц, 2Н), 2,66 (й, 9-13,3 Гу, 1Н), 2,60 (й, 9У-4,9 Гц, 1Н), 2,43 (й, 9-13,3 Гц, 1Н), 1,94 (аа, 9У-9,4, 5,5 Гц, ЗН), 1,69-1,57 (т, 2Н), 1,42 (а, 9У-0,6 Гц, 4Н).
Ве Ві, их о, о, Ве фі Не фі р: фії
М МУ ту М МУ от, М МУ
С Сян См
Вос віма нс 8145 Се 1. Си, Зх
РаСсІХВиоРРА)», гу
ТМ5А М М 2. КоСОз, Меон 84 со
Синтез 1-(5-бромпіридин-2-іл)піперазину гідрохлориду (514а) До розчину трет-бутил-4-(5- бромпіридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (5 г, 14,61 ммоль) у ДХМ (60 мл) та МеОнН (18 мл) додавали НСІ (4,0 М у діоксанах, 18 мл, 72 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ДХМ та промивали за допомогою 2 н. Маон. Водний шар двічі піддавалиекстракції за допомогою ДХМ, та об'єднані органічні шари сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 514а (3,2 г, 90,495). МС (ІЕР) т/2 2421 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,18 (аа, 9у-2,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,52 (аа, 9У-9,0, 2,6 Гу, 1Н), 6,53 (да, 9-91, 0,7 Гу, 1Н), 3,54-3,40 (т, 4Н), 3,09-2,87 (т, 4Н).
Синтез (К)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)піперазину (5145). Зазначену у заголовку сполуку 514а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки
З11а, але із застосуванням сполуки 514а та (5)-тетрагідрофуран-3З-ілметансульфонату. МС (ІЕР) т/2 312,1 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,19 (да, 9У-2,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,53 (аа, 9-9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,54 (да, 9У-9,0, 0,7 Гу, 1Н), 3,96 (4, 9-86, 4,4 Гц, 1Н), 3,91 (ад, у-8,7, 6,8 Гц, 1Н), 3,680 (49, 9У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 3,69 (ї, 9У-7,7 Гц, 1Н), 3,52 (І, У-5,3 Гц, 4Н), 3,01 (ї, 9-7,3 Гц, 1Н), 2,63 (й, У-9,9 Гц, 2Н), 2,57-2,46 (т, 2Н), 2,07 (ада, 9У-9,9, 7,1, 3,3 Гц, 1Н), 1,90 (д, У-11,1, 9,5 Гц, 1Н).
Синтез (К)-1-(5-етинілпіридин-2-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)упіперазину (514). Зазначену у заголовку сполуку 514 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 5146. МС (ІЕР) т/2 258,1 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д»я) б 8,18 (а, 9-2,3 Гц, 1), 7,56 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 3,95 (аї, 9У-8,5, 43 Гц, 1Н), 3,90 (аа, У-8,8, 7,0 Гц, 2Н), 3,76 (4, 9У-8,2 Гц, 1Нн), 3,68 (аа, У-8,8, 6,6 Гц, 1Н), 3,58 (І, 9У-5,2
Гц, 4Н), 3,43 (5, 1Н), 3,09-2,97 (т, 1Н), 2,65 (1, 9У-10,6, 5,2 Гц, 2Н), 2,54 (й, 9-11,2, 5,2 Гц, 2Н), 2,20-2,06 (т, 1Н), 1,96-1,83 (т, 1Н).
Ве о Ве 7. ВосідіВизРРА гу
Б хе М , об а; цоба тА" че му нин рручаудчн М. м віза вай вва ут 2. юСО», Меон 815 що І;
Синтез (5)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-(тетрагідрофуран-З-іл)упіперазину (515а). Зазначену у заголовку сполуку 515а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 511а, але із застосуванням сполуки 5144. МС (ІЕР) т/72 312,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 8,18 (ад, 9У-2,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,52 (ай, 9У-9,0, 2,6 Гу, 1Н), 6,53 (да, 9-91, 0,7 Гц, 1Н), 3,96 (4, 9У-8,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,91 (аа, уУ-8,6, 6,8 Гц, 1Н), 3,680 (14, 9У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 3,68 (аа, у-8,7, 6,7 Гц, 1Н), 3,52 (да, 9-5,9, 4,5 Гц, 4Н), 3,00 (р, 9-71 Гц, 1Н), 2,63 (а, 9У-10,7, 5,2 Гц, 2Н), 2,50 (й, 9У-10,8, 5,1 Гц, 2Н), 2,17-1,99 (т, 1Н), 1,99-1,79 (т, 1Н).
Синтез (5)-1-(5-етинілпіридин-2-іл)-4-«тетрагідрофуран-3-іл)піперазину (515). Зазначену у заголовку сполуку 515 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 515а. МС (ІЕР) т/2 258,1 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адя) б 8,09 (ай, 9У-2,4, 0,68 Гц, 1Н), 7,47 (ад, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,66 (ад, У-9,0, 0,8 Гц, 1Н), 3,86 (аї, 9У-8,6, 4,3 Гц, 1Нн), 3,80 (аа, 9У-8,9, 7,0 Гц, 2Н), 3,67 (4, 9У-8,4, 7,2 Гц, 1Н), 3,59 (да, уУ-8,7, 6,6 Гц, 1Н), 3,49 (І, 9У-5,2 Гу, 4Н), 3,34 (5, 1Н), 3,02-2,86 (т, 1Н), 2,55 (аї, 9У-10,7, 5,2 Гц, 2Н), 2,44 (а, 9-111, 5,2 Гц, 2Н), 2,10-1,94 (т, 2Н), 1,86-1,71 (т, 2Н). 1. Си, Жах
ЧУ РАСІХІВиоРРА», у вза Мов 0/2. КСО», Меон 816 М. вос
Синтез трет-бутил-3-(5-етинілпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилату (516). Зазначену у заголовку сполуку 516 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 5За. МС (ІЕР) т/2 313,9 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а) б 8,18 (аа, У-2,3, 0,68 Гц, 1Н), 7,56 (аа, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (аа, уУ-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 4,45-4,30 (т, 2Н), 4,04-3,95 (т, 2Н), 3,43 (5, 1Н), 3,02 (й, 9-12,2 Гц, 2Н), 1,94 (да, У-8,7, 4,4
Гц, 2Н), 1,75 (9, 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,48 (5, 9Н). тм вив 4. ся, ж
Ме Її Я КЕ У Расіна нь, 7 У
ДА Ми М, ТЯБА Хей, рот --ї ЖоскУсеоН. ть
Ек ГЩАЯ ня віта ва вать Мн ії оисетав-Зю З 2.КабО,Меоно се
З Мастн/вода А, ЩІ
КК,
І
Віт ї-а
Синтез трет-бутил-6-(5-йодпіридин-2-іл)-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (517а).
Зазначену у заголовку сполуку 517а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51а, але із застосуванням трет-бутил-2,6-діазаспіроІ3.З)гептан-2-карбоксилату.
МС (ІЕР) т/2 401,9 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,28 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,67 (а, уУ-8,7 Гц, 1Н), 6,14 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 4,13 (5, АН), 4,10 (5, АН), 1,44 (5, 9Н).
Синтез 6-(5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-2-азаспіро|З.З)гептану (5175). Розчин
Ко) сполуки 517а (1,048 мг, 2,612 ммоль), Сиї (0,111 г, 0,583 ммоль), РасіІхІВигР РН)» (0,163 г, 0,261 ммоль), ТМ5А (2,1 мл, 14,75 ммоль), ЕїЗМ (2,7 мл, 19,48 ммоль) у СНзСМ (20 мл) при 0" дегазували аргоном впродовж 10 хвил. Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж ночі, після чого охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕОАс, промивали розчином МанНСОз та сушили над Ма»5Оа, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (20-4095 ЕОАсС/Нех) з одержанням бажаного продукту (760 мг, 7895). Зазначений продукт (0,4 г, 1076,58 мкмоль) розчиняли у ДХМ (5 мл), та додавали трифтороцтову кислоту (1000 мкл, 13,07 ммоль), отриману суміш перемішували при 0"С. Через
4 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли толуолом (5 мл) та концентрували з одержанням сполуки 51765 (0,54 г, 100,195). МС ПЕР) т/2 2721 МАНІ 7.
Синтез 6-(5-етинілпіридин-2-іл)-2-(оксетан-3-іл)-2-азаспіро|3.З|гептану (517)
До суспензії сполуки 517р (538 мг, 1,08 ммоль) з триетиламіном (0,3 мл, 2,154 ммоль) у 2- метилтетрагідрофурані (2-МетнЕРЕ) (4 мл) та АСОН (0,2 мл) додавали оксетан-3-он (234 мг, 3,247 ммоль) у 2-МеТНЕ (1 мл), а потім ціаноборогідрид натрію (209 мг, 3,326 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 18 год. реакційну суміш гасили розчином МанНсСоО»з та розподіляли із застосуванням ЕАс. Органічний екстракт сушили над
Маг?5О», фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (50-7595 ЕАс/Нех). Отриманий продукт розчиняли у
Меон (5 мл), додавали карбонат калію (0,28 г, 2,05 ммоль), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 48 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли за допомогою ЕїОАс, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у метанолі (2,0 мл), та додавали розчин гідроксиду натрію (2 М, 2 мл), отриману суміш нагрівали до 70"С впродовж 18 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску, залишок розбавляли за допомогою ЕІАс, промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 517. МС (ІЕР) т/2 256,1 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,09 (да, 9-22, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (аа, у-8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,36 (да, У-8,7, 0,8 Гц, 1Н), 4,72 (19, 9У-6,7, 0,5 Гц, ЗН), 4,45 (аа, 9-68, 4,9, 0,6
Гц, ЗН), 4,13 (5, 5Н), 3,76 (Н, 9У-6,5, 4,9 Гц, 1Н), 3,50 (5, 5Н), 3,44 (5, 1Н). тм с яко ик Бо, з 1. Формальдегід ех,
Бос в сш А ка са візь ні вв
Синтез трет-бутил-(ЗайВ,баб5)-5-(5-йодпіридин-2-іл)гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2(1Н)- карбоксилату (518а) Зазначену у заголовку сполуку 518а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Зі'а, але із застосуванням трет-бутил-(ЗаВ,бав5)- гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату. МС (ІЕР) т/2 415,8 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 8,28 (да, 9У-2,4, 0,68 Гц, 1Н), 7,63 (да, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,19 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 3,66 (ай, 9У-10,7, 7,0 Гц, 4Н), 3,51-3,17 (т, 4Н), 2,99 (й, 9У-5,9 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н).
Синтез (зЗакК,баз)-2-(5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)октагідропіроло|З,4-с|піролу
Ко) (518Б). Розчин сполуки З18а (0,986 г, 2,374 ммоль), Си! (0,099 г, 0,522 ммоль), РасігІВигР РН)» (0,148 г, 0,237 ммоль), ТМ5А (1,9 мл, 13,35 ммоль), ЕВ8М (2,5 мл, 18,04 ммоль) у СНІСМ (8 мл) дегазували аргоном впродовж 10 хвил. Реакційну суміш нагрівали до 60"С та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс та промивали розчином
Мансо», сушили над Маг505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-3095 ЕЮАс/Нех), отриманий продукт (0,68 г, 1,75 ммоль) розчиняли у суміші ДХМ (8 мл) та Меон (2 мл), та додавали НСІ (400 М у діоксанах, 2 мл). Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 18 год., розбавляли за допомогою ДХМ, промивали 2 он. розчином МаоН. Водний шар піддавалиреекстракції за допомогою ДХМ, та об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 51856 (0,56 г, 112,7905). МС (ІЕР) т/: 286,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 7,82 (ай, 9-21, 0,7 Гц, 1Н), 7,73 (аа, 9У-9,5, 2,1 Гу, 1Н), 6,688 (аа, 9-9,5, 0,9 Гц, 1Н), 3,78-3,63 (т, 2Н), 3,59-3,48 (т, 2Н), 3,46- 3,34 (т, ЗН), 3,25-3,10 (т, ЗН), -0,00 (5, 9Н).
Синтез (ЗакК,ба5)-2-(5-етинілпіридин-2-іл)-5-метилоктагідропіроло|3,4-с|піролу (518). До розчину сполуки 51860 (0,25 г, 0,701 ммоль) у ДХЕ (6 мл) додавали розчин формальдегіду (0,30 мл, 8,143 ммоль) та оцтову кислоту (0,025 мл, 4,367 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали при 60"С впродовж 30 хвил. Суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали ціаноборогідрид натрію (165,1 мг, 2,63 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60"7С впродовж 45 хвил., після чого охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕАс, промивали сольовим розчином, водний шар піддавалиреекстракції за допомогою ЕОАс, екстракт сушили над Ма»5Ом, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишок розчиняли у МеонН (5 мл), та додавали карбонат калію (0,29 г, 2,1 ммоль), отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 18 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли за допомогою ЕОАСс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 518 (0,15 г, 8795). МС (ІЕР) т/: 228,1 МАНІ 7. "НН ЯМР (400 МГу, метанол-ада) б 8,19 (да, 9у-2,3, 0,68 Гц, 1Нн), 7,60 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,58 (аа, 9У-8,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,70-3,59 (т, 1Н), 3,54-3,45 (т, ЗН), 3,10 (5, ЗН), 2,97-2,84 (т, 2Н), 2,54 (ад, 9У-9,7, 4,0
Гц, 2Н), 2,39 (5, ЗН).
Е Ї пш ть м, 5 т. со, Кт щ-ї 1. НС Мр и ни НИ і я 2. оксетан-з-они БА Мт но шо я. КСО МаСНІ НА
Віва Вос вза м З19 ТД о гу
Синтез (Зак,баз)-2-(5-йодпіридин-2-іл)-5-(оксетан-З3-іл)/октагідропіроло|3,4-с|Іпіролу (519а)
Зазначену у заголовку сполуку 519а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням сполуки 518а. МС (ІЕР) т/2 372,1 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГцу, метанол-да) б 8,17 (да, 92,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,71 (даа, 9-8,9, 2,3, 0,68 Гу, 1Н), 6,43 (аа, 929,0, 0,7 Гц, 1Н), 4,69 (І, 9-66 Гу, 2Н), 4,64-4,55 (т, 2Н), 3,70-3,60 (т, 1Н), 3,59-3,49 (т, 2Н), 3,38 (аа, У-10,8, 3,1 Гу, 2Н), 3,02 (19, 97,3, 3,7 Гц, 2Н), 2,88-2,71 (т, 2Н), 2,42 (аа, 9-94, 4,0 Гу, 2Н).
Синтез (ЗакК,баз)-2-(5-етинілпіридин-2-іл)-5-(оксетан-3-іл)октагідропіролої|3,4-с|Іпіролу (519).
Зазначену у заголовку сполуку 519 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 519а. МС (ІЕР) т/: 270,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,05 (ай, 9-2,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,46 (ад, 9-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,43 (аа, 9У-8,9, 0,8 Гц, 1Н), 4,68-4,58 (т, 2Н), 4,59-4,44 (т, 2Н), 3,64-3,45 (т, 2Н), 3,40-3,30 (т, 4Н), 2,95 (дад, 9У-7,5, 3,9 Гу, 2Нн), 2,70 (ад, 9-96, 7,1 Гц, 1Н), 2,36 (ад, ю-9,5, 4,0 Гц, 2Н). єть 7 райцівееРнь Шк я - ; ман, меон. Ан
Я уч тА у шо Її Мед - (1 У. ТД тк
Мом одде З. НОЇ Мет Ша вза в Вева СЄрсї ягрои»
Синтез 3-(5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану гідрохлориду (520а) Зазначену у заголовку сполуку 520а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 519а, але із застосуванням сполуки 5За. МС (ЕР) т/2 286,1 (МАНІ 7.
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-метил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (520) До розчину сполуки 520а (0,2 г, 0,7 ммоль) у ТГФ (6 мл) додавали розчин формальдегіду (0,13 мл, 3,5 ммоль) та оцтову кислоту (0,03 мл, 0,51 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Додавали ціаноборогідрид натрію (132,09 мг, 2,1 ммоль).
Через 5 год. додавали Мен (2 мл) та Маон (2 н., 2 мл), та отриману суміш перемішували впродовж ще 18 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли за допомогою ЕАс, промивали сольовим розчином, водний шар піддавалиреекстракції за
Зо допомогою ЕОАс, екстракт сушили над Маг5О54, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 100905
ЕЮАс до 5-1095 МеОНн/ЕІОАс) з одержанням сполуки 520 (62,6 мг, 39,395). МС (ЕР) т/2 228,2
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,16 (да, 9У-2,4, 0,68 Гц, 1Н), 7,55 (да, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,66 (аа, У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 3,86 (ай, 9У-12,5, 2,4 Гц, ЗН), 3,42 (5, 1Н), 3,08 (аа, 9У-12,3, 2,3 Гц, ЗН), 2,36 (а, 9-24 Гц, ЗН), 2,07 (а, 9-71, 3,2 Гу, 2Н), 1,68 (І, 9-68 Гц, 2Н). тм во ра 1, Ацетальдегід ве шк
Ї ке 2 кКаСОоз, месн ї ак, стю шт пуде пн МО МмА ха К Іще ї е Що чн Ан. 52О0з неї 51 і
Синтез 8-етил-3-(5-етинілпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (521) До розчину сполуки 520а (0,24 г, 0,83 ммоль) у ТГФ (5 мл) та МеонН (2 мл) додавали ацетальдегід (0,5 мл, 8,90 ммоль) та оцтову кислоту (0,04 мл, 0,7 ммоль). Через 18 год. додавали ціаноборогідрид натрію (314 мг, 5,0 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж ночі, розбавляли за допомогою ЕАс, промивали сольовим розчином, водний шар піддавалиреекстракції за допомогою ЕОАс, екстракт сушили над Ма»5Ом, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-2095
Меон/КоОдАс) з одержанням продукту (0,12 г, 0,39 ммоль), який розчиняли у Мен (5 мл), та додавали карбонат калію (0,16 г, 1,17 ммоль), отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли за допомогою ЕЇОАс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5Ох4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 521 (0,09 г, 4490).
МС (ІЕР) пт/ 242,2 |МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,16 (да, 9У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (аа, 3-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (да, У-8,9, 0,9 Гц, 1Н), 3,85 (ай, 9У-12,5, 2,4 Гц, 2Н), 3,44 (да, 9У-4,6, 2,5 Гц, 2Н), 3,41 (5, 1Н), 3,09 (да, 9-12,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,52 (4, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,00 (а, 9-7,0, 31 Гц, 2Н), 1,67 (, У-6,8 Гц, 2Н), 1,15 (ї, 9У-7,2 Гц, ЗН).
ТМ ве ц 1. Анетон Зоя не 2. юбою МеОН Га. вгоз кл сту ИЙ
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-ізопропіл-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (522)
До розчину сполуки 520а (0,1 г, 0,35 ммоль) у метанолі (1,2 мл) додавали ацетат натрію (28,74 мг, 0,35 ммоль), оцтову кислоту (21,04 мг, 0,35 ммоль) та ацетон (20,35 мг, 0,35 ммоль), отриману суміш перемішували при 40"С. Через 1 год. додавали ціаноборогідрид натрію (44,03 мг, 0,7 ммоль), та отриману реакційну суміш перемішували при 40"С. Через 12 год. суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску, та залишок розбавляли за допомогою ЕІОАсС, промивали насиченим розчином МансСоз, сушили над Ма?5Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (290 МеОН/ЕІЮАсС). Отриманий продукт розчиняли у метанолі (1 мл), додавали карбонат калію (0,05 г, 0,35 ммоль), та через 1 год. суміш концентрували, розбавляли за допомогою ЕІАс, промивали водою, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 522 (28 мг, 31,395). МС (ІЕР) т/2 256,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) 6 8,18 (а, 9-23 Гц, 1), 7,57 (аа, У-8,9, 2,4 Гу, 1Н), 6,68 (а, 9-8,9 Гу, 1Н), 3,93-3,68 (т, 6Н), 3,43 (5, 1Н), 3,23-3,12 (т, ЗН), 2,86 (5, 2Н), 2,07-1,92 (т, ЗН), 1,75 (І, 9-66 Гц, ЗН), 1,20 (а, 2У-6,4
Гц, 8Н).
М.ООЕ І 1. Си, Ж ро Фі РаСІ(ВОоРРН), ду ни и а а зм ми о в2за З? 2. КоСсО», Меон 823 во
Синтез (25,6К)-4-(5-йодпіридин-2-іл)-2,6-диметилморфоліну (523а) Зазначену у заголовку сполуку 523а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 514, але із застосуванням (25,6К)-2,6-диметилморфоліну. МС (ІЕР) т/72 319,0 (МАНІ 7". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,32 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,69 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,49 (й, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,00 (а, 9У-12,6
Зо Гц, 2Н), 3,70 (ааа, 9У-10,6, 6,3, 2,6 Гц, 2Н), 2,53 (І, 9-11,6 Гц, 2Н), 1,26 (а, 9У-6,2 Гц, 6Н).
Синтез (25,6К)-4-(5-етинілпіридин-2-іл)-2,6-диметилморфоліну (523) Зазначену у заголовку сполуку 523 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 523а. МС (ЕР) т/:2 2171 МАНІ 7». тМ5
Сх 1. (СНЗ»ЬМСОСІ к
Ме 2. КосОз, Меон у
МН М. 2О 52ба Неї 524 й
АМу
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-М,М-диметил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксаміду (524) До розчину сполуки 520а (200 мг, 0,558 ммоль) та ЕїзМ (0,3 мл, 2,164 ммоль) у ДХМ (5 мл) при 0"С додавали диметилкарбамоїлхлорид (0,055 мл, 0,601 ммоль). Отриману реакційну суміш поступово нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у Меон (5 мл), та додавали КгСОз (313 мг, 2,236 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 48 год. реакційну суміш концентрували, після чого розбавляли за допомогою ЕАс та промивали сольовим розчином. Органічні екстракти сушили над Ма25054 з одержанням сполуки 524 (123,9 мг, 7895). МС (ІЕР) т/2 276,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,17 (аа, У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (аа, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (аа, 9У-9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,19 (да, 9-45, 2,2 Гц, ЗН), 3,98 (да, у-12,4, 2,5 Гц, ЗН), 3,42 (5, 1Н), 3,11 (да, 9-12,2, 2,1 Гц, ЗН), 2,94 (5, 8Н), 1,88 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гц,
ЗН), 1,71 (ад, 9У-6,7 Гц, 2Н).
тМ5 о
Же ноу ех тА Ю.О й ІФ 2. КоСО», меон М ІФ
МН бла, М. 2-0 52б0а Неї 525 Т
Синтез (3-(5-етинілпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-в-іл)(5)-тетрагідро-фуран-2- іл)метанону (525) До сполуки 520а, суспендованої у СНоСі» (10 мл), додавали (5)- тетрагідрофуран-2-карбонову кислоту (0,12 мл, 1 ммоль), ЕВМ (0,68 мл, 5 ммоль), потім НАТО 5 (0,48 г, 1 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж 1,5 год. Суміш розбавляли за допомогою ДХМ та промивали водою. Органічний шар сушили над Маг50О5. та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у Мен (20 мл), охолоджували до 5 "С, та додавали карбонат калію (0,4 г, З ммоль). Через 30 хвил. реакційну суміш гасили водою та сольовим розчином, піддавалиекстракції у ДХМ, сушили над Маг50О54, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 60-10090
ЕЮАс/гексани до 595 Меон/ЕЮАс) з одержанням сполуки 525 (0,23 г, 74,395). МС (ЕР) т/: 312,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,29 (да, 9-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,54 (4, 9У-8,9, 2,4
Гу, 1Н), 6,48 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,84 (І, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,66 (а, 9У-6,8 Гу, 1Н), 4,56 (аада, У-14,9, 7,4, 5,7 Гц, 2Н), 4,12 (даад, 9У-20,9, 12,7, 2,3 Гц, 1Н), 3,99-3,73 (т, 4Н), 3,21 (ад, 9-121, 2,3 Гц, 1Н), 3,14 (ад, 9У-12,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,07 (5, 1Н), 3,06-3,02 (т, ОН), 2,41-2,21 (т, 1Н), 2,15-1,70 (т, 5Н). і ся тав, х реж дерінн й Ж То оксетан-Яоно о У поши є Шах и Й ок Кобох Мен ие Щ
Ко вою це м З скооьн, гей с вва по Вавво сю зав ТІ
Синтез трет-бутил-8-(5-йодпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-карбоксилату (526ба)
Зазначену у заголовку сполуку 526ба отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки іа, але із застосуванням трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3- карбоксилату. МС (ІЕР) т/: 415,8 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,31 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,78 (0, 9-52,7 Гц, 2Н), 3,14 (да, 9У-50,9, 12,9 Гц, 2Н), 2,06-1,77 (т, 4Н), 1,45 (5, 12Н).
Синтез 8-(5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-3,8-діазабіциклої|3.2.1|октану (5266).
Зазначену у заголовку сполуку 5265 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51760, але із застосуванням сполуки 526ба. МС (ЕР) т/2 286,2 (МАНІ 7.
Синтез 8-(5-етинілпіридин-2-іл)-3-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктану (526).
Зазначену у заголовку сполуку 526 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 518, але із застосуванням оксетан-3-ону. МС (ІЕР) т/: 270,2 |МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц,
Коо) метанол-адя) б 8,18 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,58 (да, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,73 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,61 (а,
У-11,1, 5,5 Гц, 7Н), 3,51-3,44 (т, 2Н), 2,64 (да, 9У-10,9, 2,6 Гц, ЗН), 2,23 (й, 9-10,7 Гц, 2Н), 2,14 (ї, 3-62 Гц, 2Н), 1,99 (да, У-8,3, 4,2 Гц, 2Н).
М. ОЕ 1 1. Си, Ж 7 Б РаИСсСІХВиИоРРН)», плн о 2. КоСО»з, Меон М 82та. (о 527 о
Синтез 5-йод-2-(2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)піридину (527а). Зазначену у заголовку сполуку 527а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51а, але із застосуванням 2-окса-6-азаспіро|3.З|гептану. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,16 (ай, 9-24, 0,7 Гц, 1Н), 7,52 (да, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,20 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 4,84 (5, 4Н), 4,17 (5, 5Н).
Синтез 5-етиніл-2-(2-оксаспіро|3.З|гептан-б-іл)піридину (527). Зазначену у заголовку сполуку 527 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 527а. МС (ЕР) т/2 201,1 МАНІ 7.
1. Си, Ж зсу РОСІ(ІВиоРРН)», су
М М ТМ5А 4 он 2. КСО», Меон й Тон 81 бК2оО, 528
Синтез 7-(5-етинілпіридин-2-іл)-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.ї|Інонану (528). Зазначену у заголовку сполуку 528 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 516. МС (ІЕР) т/2 230,1 |МаНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 68,25 (5, 1Н), 7,56-7,43 (т, 1Н), 6,48 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,42 (й, 9-13,5 Гц, 2Н), 4,12 (а, 9-121 Гц, 2Н), 3,93 (0, 9-12,2 Гц, 2Н), 3,59 (а, 9У-13,6 Гц, 2Н), 3,36 (5, 2Н), 3,00 (а, 9-11 Гу, 1Н).
Во з ш ме во до ОЖОЖЯ ага ст, я. КОКО МОМ веб їм
З.оксетан-3-он -
Синтез (1К,4К)-2-(5-йодпіримідин-2-іл)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1|гептану (529а)
Зазначену у заголовку сполуку 529а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 57а, але із застосуванням трет-бутил-(18,4Н8)-2,5-діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2- карбоксилату. МС (ІЕР) т/: 359,1 МАНІ. 1ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,37 (5, 2Н), 4,79 (5, 1Н), 4,69 (1, 9У-10,0, 6,5 Гц, 2Н), 4,55 (І, 9-61 Гц, 1Н), 4,48 (І, 9У-5,9 Гц, 1Н), 3,98 (р, У-6,3 Гц, 1Н), 3,57 (5, 1Н), 3,46 (ад, 9У-11,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,36 (ай, 9У-10,8, 2,0 Гц, 1Н), 2,98 (ай, 9-96, 2,0 Гц, 1Н), 2,82 (0, 9-9,6 Гц, 1Н), 1,97 (й, 9-9,9 Гу, 1Н), 1,86 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н).
Синтез (1К,4К)-2-(5-етинілпіридин-2-іл)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1|)гептану (529)
Зазначену у заголовку сполуку 529 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 529а2. МС (ІЕР) т/ 257,1 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 8,39 (5, 2Н), 4,88 (5, 1Н), 4,70 (аї, 9-9,5, 6,5 Гц, 2Н), 4,52 (й, 9У-26,3, 6,0 Гц, 2Н), 3,99 (р, У-6,3 Гу, 1Н), 3,58 (5, 1Н), 3,52 (а, 9У-10,9 Гц, 1Н), 3,41 (ай, 9У-11,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,18 (5, 1Н), 2,99 (й, 9У-9,6 Гц, 1Н), 2,83 (й, 9-9,6 Гц, 1Н), 1,98 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 1,87 (й, 9-98 Гц, 1Н). я: жк НИ Ще сш ши у «А ЇЇ я васібвосеену», ї т че; нава Б - 6 юфСЗ є чле т
С має ЗНО -0ОВи"т вва 7 с, х. юобох Месн ва У т
З. оксетан-З-ов - т
Синтез (15,45)-2-(5-йодпіридин-2-іл)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діазабіцикло(2.2.1)гептану (530а)
Зазначену у заголовку сполуку 530а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням трет-бутил-(15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2- карбоксилату. МС (ІЕР) т/ 358,0 (МАНІ.
Синтез (15,45)-2-(5-етинілпіридин-2-іл)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1)гептану (530)
Зазначену у заголовку сполуку 530 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 530а. МС (ІЕР) т/ 256,2 МАНІ 7". "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4а) б 8,12 (да, 9У-2,3, 0,68 Гц, 1), 7,36 (да, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,11 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,53 (1, 9У-12,9, 6,5 Гц, 2Н), 4,36 (аї, 931,2, 5,3 Гц, 2Н), 3,82 (р, 9У-5,9 Гу, 1Н), 3,44 (5, 1Н), 3,17 (5, 1Н), 2,91 (5, 1Н), 2,87-2,73 (т, 1Н), 2,75-2,64 (т, 1Н), 1,94-1,78 (т, 1Н), 1,73 (й, 3-9,7 Гц, 1Н). скусозн а
Восдт 0ТоюетанЗов ок ех дитя
МО осв СОЬН, мех і а в3іа
СІ. ке ща
І ТС, я ше РаСіхеВиоР ен Мом
БАЧИШ тТиЗА У яйитя змь Се 2. ксов, Меон й 53 са
Синтез 8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктану 2,2,2-трифторацетату (531а).
Зазначену у заголовку сполуку 531а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Зіс, але із застосуванням трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3- карбоксилату з наступним зняттям захисної групи Вос таким же чином, як і у випадку синтезу сполуки 5176. МС (ІЕР) т/: 169,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 4,79 (І, У-6,9 Гц, 2Н),
4,66 (ай, 9У-7,2, 5,2 Гц, 2Н), 4,10 (Н. 9У-6,8, 5,2 Гц, 1Н), 3,76 (ад, 9У-5,0, 2,3 Гц, 2Н), 3,51 (аа, 913,6, 2,0 Гу, 2Н), 3,41-3,33 (т, 2Н), 2,31-2,21 (т, 2Н), 2,11-1,95 (т, 2Н).
Синтез 2-хлор-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)-1,5--нафтиридину (5316).
Зазначену у заголовку сполуку 5316 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51а, але із застосуванням 2,6б-дихлор-1,5-нафтиридину. МС (ІЕР) т/72 330,7
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,95 (ай, 9У-9,5, 0,8 Гц, 1), 7,86 (ад, уУ-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,07 (а, 99,4 Гц, 1Н), 4,71 (1, 9-62 Гц, 2Н), 4,58 (І, 9Ю-5,7 Гц, 2Н), 4,05 (а, 9-11,3 Гц, 2Н), 3,74-3,63 (т, 1Н), 3,28-3,20 (т, 5Н), 1,86 (ад, 9У-9,1, 4,4 Гц, 2Н).
Синтез 2-етиніл-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-1,5-нафтиридину (531).
Зазначену у заголовку сполуку 531 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 5316. МС (ІЕР) ітп/2 321,2 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,93 (а, У-9,5 Гц, 1Н), 7,77 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,00 (а, 9-9,5
Гц, 1Н), 4,63 (Її, 9-6,2 Гц, 2Н), 4,50 (І, 9У-5,8 Гц, 2Н), 4,01 (а, 9-11,8 Гц, 2Н), 3,61 (р, У-6,0 Гц, 1Н),
З,27-3,07 (т, 4Н), 3,06 (5, 1Н), 1,77 (да, 9У-8,9, 4,3 Гц, 2Н), 1,66-1,52 (т, 2Н).
СЕЗСОН й сі 1. См, її мм А РОСІХ(ІВЧоРРІ)», з нд ско «ЖК ТМЗА «Хм вх 0) СЯ! 2. КСО», Меон щу СЯ! 531а в зга ть 8-7 532 дя.
Синтез /3,3-(6б-хлор-1,3,5-триазин-2,4-дііл)біс(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло/3.2 Л|октану (532а) Зазначену у заголовку сполуку 532а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51а, але із застосуванням сполуки 531а та 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину. МС (ІЕР) т/ 448,3 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 4,70 (І, 9-6,2 Гц, 4Н), 4,56 (5, ЗН), 4,32 (а, 9-13,0 Гу, 2Н), 4,30-4,20 (т, 2Н), 3,64 (п, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,21-3,04 (т, 8Н), 1,89-1,73 (т, 4Н), 1,71-1,51 (т, 5Н).
Синтез 3,3-(б-етиніл-1,3,5-триазин-2,4-дііл)біс(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло/3.2 Л|октану (532). Зазначену у заголовку сполуку 532 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 532а. МС (ІЕР) т/2 438,3 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 4,55 (І, 9-6,2 Гц, 4Н), 4,48-4,33 (т, 4Н), 4,23 (й, 9-12,5 Гц, 2Н), 4,12 (ї, 9-10,9 Гц, 2Н), 3,49 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 3,05-2,85 (т, 8Н), 2,78 (в, 1Н), 1,71-1,57 (т, 4Н), 1,52-1,34 (т, 4Н). ле ше ні 1. сві, явив «а КО Раси, роя и
ЕТ шк» о Ах тА 7 М и во З. зксетан-з-он в3за мо Й ва що
Синтез 3-(5-хлорпіразин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (53За) Зазначену
Зо у заголовку сполуку 53За отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням 2,5-дихлорпіразину. МС (ІЕР) т/72 281,3 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформч-а) б 8,04 (а, 9-1,4 Гу, 1Н), 7,74 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,72 (Ї, 9-6,3 Гу, 2Н), 4,58 (І, 9-5,8
Гц, 2Н), 3,77 (да, 9-11,6, 2,3 Гц, 2Н), 3,69 (даа, 9У-11,9, 6,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,23 (ай, 9У-4,8, 2,6 Гц, 2Н), 3,18 (ай, 9У-11,5, 2,3 Гц, 2Н), 1,92-1,83 (т, 2Н), 1,73-1,65 (т, 2Н).
Синтез 3-(5-етинілпіразин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.Т|октану (533)
Зазначену у заголовку сполуку 533 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 533а. МС (ІЕР) т/ 271,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 8,21 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,98 (й, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,73 (да, 9У-6,3 Гц, 2Н), 4,59 (ї, 9-58
Гу, 2Н), 3,90 (а, 9-10,5 Гц, 1Н), 3,70 (р, У-6,0 Гц, 1Н), 3,27-3,18 (т, 4Н), 3,17 (5, 1Н), 1,94-1,83 (т, 40. 2Н), 1,74-1,64 (т, 2Н), 1,57 (5, 1Н).
ее 1 се МА, нет Я ек Й осінню».
І ся г кефуку нання ре
Я нн ИН Є -МА й
Свою Кк Но зх
Ба шо чи 5345 кн
Я
З. оксетвн-3-ов п: з, кисо МеоНн М, вза тт
Се
Синтез трет-бутил-6-(5-йодпіридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-3-карбоксилату (534а)
Зазначену у заголовку сполуку 534а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки іа, але із застосуванням трет-бутил-3,б-діазабіцикло(|3.1.1|)гептан-3- карбоксилату. МС (ІЕР) т/ 401,8 (МАНІ.
Синтез 6-(5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|1гептану (5346).
Зазначену у заголовку сполуку 53406 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням сполуки 534а. МС (ІЕР) т/2 272,2 |МАНІ:. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,22-8,09 (т, 1Н), 8,01 (а, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,93 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,97 (й, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,90 (а, 9У-9,1 Гц, 1Н), 5,87 (й, 9-28 Гц, 1Н), 5,47 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 4,86-4,71 (т, ЗН), 3,69-3,57 (т, ЗН), 3,53-3,44 (т, ЗН), 3,10-3,03 (т, ЗН), 2,96 (а, 9-9,0 Гу, 2Н), 2,02-1,95 (т, 1Н), 0,00 (5, 9Н).
Синтез 6-(5-етинілпіридин-2-іл)-3-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1 .1|гептану (534).
Зазначену у заголовку сполуку 534 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 534р. МС (ІЕР) т/: 256,1 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,32 (й, 9-21 Гц, 1Н), 7,53 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 6,26 (й, 9У-8,6 Гу, 1Н), 4,56 (її, 9-68
Гу, 2Н), 4,51-4,32 (т, 4Н), 3,73 (в, 1Н), 3,26-3,11 (т, 2Н), 3,08 (5, 1Н), 3,00-2,85 (т, 2Н), 2,71-2,58 (т, 1Н), 2,21-1,98 (т, 1Н). жк ве чин в й РСкІВРРН х ми Я у зн й» МА їь вас ни В ПНО он приречені ве 2. ЗксСетан--ен МТУ З вода Меон Му 535а М. вавв чок вк
Синтез трет-бутил-3-(4-йодфеніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилату (535а).
Зазначену у заголовку сполуку 535аа отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням 1,4-дийодбензолу. МС (ЕР) т/2 414,9 МАНІ 7. 'Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,56-7,43 (т, 2Н), 6,68-6,55 (т, 2Н), 4,34 (5, 2Н), 3,35 (аа9, 9-11,2, 2,4 Гц, 2Н), 2,97 (5, 2Н), 2,00-1,80 (т, 4Н), 1,46 (5, 9Н).
Синтез 3-(4-йодфеніл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (5355). Зазначену у заголовку сполуку 5356 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 91с, але із застосуванням сполуки 535а. МС (ІЕР) т/ 371,2 МАНІ".
Синтез 3-(4-етинілфеніл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октану (535). Зазначену у заголовку сполуку 535 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51,
Зо але із застосуванням сполуки 53506. МС (ЕР) т/2 269,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б 7,19-7,08 (т, 2Н), 6,53-6,40 (т, 2Н), 4,49 (І, 9У-6,3 Гц, 2Н), 4,36 (5, 2Н), 3,50 (5, 1Н), 3,18 (да,
У-11,0,2,5 Гц, 2Н), 3,00 (5, 2Н), 2,84 (й, 9У-10,7 Гц, 2Н), 2,75 (5, 1Н), 1,72-1,47 (т, 4Н).
Ме о: 1. си, и
Ж В РаСІХДВио РР), Ме нс ! М І ТМ8А М її
М. вос З3ба. бос о//0/2.НО вв 3. КоСО»з, меон
Синтез трет-бутил-3-(5-йодпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилату (536а). Зазначену у заголовку сполуку 53ба отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51а, але із застосуванням 2-хлор-5-йодпіримідину. МС (ЕР) т/2: 416,8
ІМ-АНІ..
Синтез 3-(5-етинілпіримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октану (536). Зазначену у заголовку сполуку 536 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 5Зба. МС (ЕР) т/: 215,2 МАНІ. ; мив т сов Ши
А мн птн ттттетететее І: у, ккжААААКААКАААААКАААААКААЖАААА КН Го ік
Я ди В. БЮ МОН ен
І ше 7 г в 2. ОКСетан-З-он вуха й в; -шез
Синтез 3-(5-йодпіридин-2-іл)-1,5-диметил-7-(оксетан-3-іл)-3,7-діаза-біциклоЇ3.3.1|нонан-9- ону (537а). Зазначену у заголовку сполуку 537а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51сС, але із застосуванням 1,5-диметил-З,7- діазабіцикло|3.3.1|нонан-9-ону. МС (ІЕР) т/: 428,1 (М'НІ 7". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,34 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 4,37 (Ії, 9-6,5 Гц, 2Н), 4,15 (1, 9-6,4 Гц, ЗН), 3,29-3,05 (т, ЗН), 3,02-2,80 (т, 1Н), 2,17 (аа, 9-11,2, 2,3 Гц, 2Н), 1,55 (5, 2Н), 1,03 (5, 6Н).
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-1,5-диметил-7-(оксетан-3-іл)-3,7-діаза-біцикло/3.3.1|нонан-9- ону (537) Зазначену у заголовку сполуку 537 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 537а. МС (ІЕР) т/: 326,3 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 8,34 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,69 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,80 (а, 9-13,4 Гц, 2Н), 4,34 (1, 9-6,4 Гу, 2Н), 4,12 (І, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,24-2,99 (т, ЗН), 2,91 (а,
У-10,9 Гц, 2Н), 2,17 (да, 9У-11,3, 2,3 Гц, 2Н), 1,55 (5, 1Н), 1,03 (5, 6Н). тМ5 лу 1. М8сі Зх ев 2. КоСОз, меон ду
ММ " й 520а С й ооо неї 538 !
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8--(метилсульфоніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (538). До розчину сполуки 520а (630 мг, 1,76 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (1,22 мл, 0,01 моль) отриману суміш оохолоджували до 5"С, а потім додавали метансульфонілхлорид (0,2 мл, 3,0 ммоль). Через З хвил. реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансо»з, органічний шар відділяли, сушили над Маг5О»4, фільтрували, концентрували, та залишок розчиняли у МеОнН (15 мл), отриманий розчин охолоджували до 10"С, після чого додавали Ка2СОз (0,44 г, 0,01 моль). Через 15 хвил. осад відфільтровували, ополіскували за допомогою 1095 МеоН у воді та сушили під вакуумом з одержанням сполуки 538 (477 мг, 93,195). МС (ІЕР) т/2 292,2 |МеАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,07 (да, 9У-2,3, 0,8 Гу, 1Н), 7,32 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,26 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,12 (да, 9-4,7, 2,4 Гц, 2Н), 3,83 (ай, 9у12,3, 2,5 Гц, 2Н), 2,92 (ай, 9У-12,1, 21 Гц, 2Н), 2,84 (5, 1Н), 2,75 (5, ЗН), 1,89-1,76 (т, 2Н), 1,65-
Коо) 1,56 (т, 2Н). и 1. Си, од с РаСІЗІВи2РРИ)»,
Нім ув ні ТМ5А з
Що 0-- МОМ - 565 5654 ( ( Й МОМ
Вос М 2. НСІ Неї МН 839а Вос 539 неї
Лав Са 1. ото зм 2. КоСОз, меон о) о 539 Т
Синтез трет-бутил-7-(5-йодпіридин-2-іл)-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нонан-3-карбоксилату (539а).
Зазначену у заголовку сполуку 539а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки іа, але із застосуванням трет-бутил-3,7-діазабіцикло|3.3.1|Інонан-3- карбоксилату. МС (ІЕР) т/ 430,2 (МАНІ 7.
Синтез 3-(5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нонану дигідрохлориду (5395). Зазначену у заголовку сполуку 5390 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 539а. МС (ІЕР) т/7 300,2
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б 7,97 (й, 92,2 Гц, 1Н), 7,74 (ай, 9У-9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,10
(0, 9-9,3 Гц, 1Н), 4,00 (й, 9-12,6 Гц, 2Н), 3,30 (а, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,21 (Її, 9-11,5 Гц, 2Н), 3,12 (й,
У-13,0 Гц, 2Н), 2,21 (5, 2Н), 1,87 (й, 9-13,8 Гц, 1Н), 1,78 (й, 9-13,7 Гц, 1Н), 0,00 (5, 9Н).
Синтез 1-(7-(5-етинілпіридин-2-іл)-3,7-діазабіцикло|3.3.1|Інонан-З-іл)уетан-1-ону (539). До суміші сполуки 5390 (0,39 г, 1 ммоль) та ЕїзМ (0,73 мл, 0,01 моль) у ДХМ (10 мл) додавали оцтовий ангідрид (0,14 мл, 1 ммоль). Через 5 хвил. реакційну суміш гасили за допомогою 1 М
Ммаон, шари розділяли, та органічний шар сушили над Маг5О5, фільтрували, концентрували, та залишок розчиняли у МеонН (20 мл), після чого додавали К»СОз (0,44 г, З ммоль). Через 20 хвил. реакційну суміш розбавляли за допомогою ДХМ, промивали водою, органічний шар сушили над Маг2505, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 60-10095 ЕОАс/гексани до 590
Меон/ЕюОАс) з одержанням сполуки 539 (111 мг, 3995). МС (ІЕР) т/ 270,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а) б 8,12 (да, У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,48 (да, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,69 (да, 9У-9,0, 0,8 Гу, 1Н), 4,74-4,59 (т, 2Н), 4,33-4,20 (т, 1Н), 4,04 (а, 9-13,4 Гу, 1Н), 3,42 (аї, 9У-13,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,39 (5, 1Н), 3,11 (дааа, 9У-11,1, 8,0, 3,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,87 (й, 9-13,5, 2,6 Гц, 1Н), 2,06 (ад, У-3,0 Гц, 2Н), 15.2,01-1,94 (т, 2Н), 1,84 (5, ЗН). тМ5
ММ и м пат неї мно 2. КоСОз, Меон М. ль 5з9Ь НОЇ 540 КІ
Синтез /3-(5-етинілпіридин-2-іл)-7-(піридин-2-іл)-3,7-діазабіцикло|3.3.ї|)нонану (540)... У пробірці для обробки мікрохвильовим випромінюванням суміш сполуки 539656 (0,21 г, 0,6 ммоль), 2-фторпіридину (0,1 мл, 1 ммоль), бікарбонату натрію (0,24 г, З моль) у ММР (1 мл) обробляли мікрохвильовим випромінюванням при 130"С впродовж 20 хвил., а потім при 1507С впродовж 20 хвил., після чого реакційну суміш розбавляли за допомогою ДХМ, промивали водою, органічний шар сушили над Ма»5О:, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 540 (9 мг, 595). МС (ІЕР) т/2 305,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,06 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,93 (ад, 9-51, 2,0 Гу, 1Н), 7,25 (ад, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,25-7,16 (т, 1Н), 6,39 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,36- 6,30 (т, 2Н), 4,39-4,17 (т, 4Н), 3,15-3,02 (т, 5Н), 2,93 (5, 1Н), 2,18-2,07 (т, 2Н), 1,89 (й, 9-3,4 Гу, 2Н). ду зе й я щі 1. о-о "о
ММ - - - ММ
Неї Сн 2. КоСОз, Меон ФІ 539 Неї 51 5
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-7-(оксетан-3-іл)-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нонану (541).
Зо Зазначену у заголовку сполуку 541 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51с, але із застосуванням сполуки 5396. МС (ІЕР) т/: 284,3 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 8,17-7,96 (т, 1Н), 7,46 (да, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,77-6,49 (т, 1Н), 4,41 (І, 9-64 Гц, 2Н), 4,26 (І, У-6,2 Гц, 2Н), 4,19 (а, 9У-12,9 Гц, 2Н), 3,31 (5, 1Н), 3,23-3,12 (т, ЗН), 2,80-2,65 (т, 2Н), 2,13-1,91 (т, 4Н), 1,91-1,76 (т, 1Н), 1,73-1,61 (т, 1Н). чив І. 1. Си, Золя
Ст У РОСІХІВШоРРИ)», ноя ! М 1, ТМ8А м її з5 о ваза 2. КСО», Меон ваз о
Синтез 3-(5-йодпіридин-2-іл)-8-окса-3-азабіцикло/3.2.1|октану (543а). Зазначену у заголовку сполуку 543а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 514, але із застосуванням 8-окса-3-азабіциклоЇ3.2.1|октану. МС (ЕР) т/2 317,1 МАНІ 7».
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октану (5435). Зазначену у заголовку сполуку 543 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 543а. МС (ІЕР) т/2 215,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адя) б 8,17 (аа, 9у-2,3, 0,8 Гц, 1), 7,56 (аа, 9У-8,9, 2,3 Гу, 1Н), 6,67 (аа, 9У-8,9, 0,8 Гу, 1Н), 4,46 (ад, 3-44, 2,3 Гц, 2Н), 3,86 (й, 9У-12,8, 1,1 Гц, 2Н), 3,43 (5, 1Н), 3,07 (а, У-2,6 Гц, 1Н), 3,03 (а, 9-2,6
Гц, 1Н), 2,02-1,74 (т, 4Н).
пл , І : Е ТМ о 1 дксвтан-я ан Ши
Мода о о ТЯ 0-2 5«Й 50 - -к "М нох ох, см, ТИБА й сни 2. КСО, Месн Б: як васідівиеен вада МН ває Са
З. НОЇ | Не
Синтез 3-(3-метил-5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.Т|октану (544а) Зазначену у заголовку сполуку 544а отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 53, але із застосуванням 2-фтор-5-йод-З-метилпіридину. МС (ІЕР) т/: 300,3
ІМАНІ 7».
Синтез 3-(5-етиніл-З-метилпіридин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октану (544).
Зазначену у заголовку сполуку 544 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 53, але із застосуванням сполуки 544а. МС (ІЕР) т/72 284,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,24 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,05 (а, 9У-2,3 Гц, ОН), 7,43 (аа, 9-21, 0,9 Гц, 1Н), 7,30 (й, 9-1,9 Гц, ОН), 7,19 (а, 9У-15,2 Гу, ОН), 5,80 (а, 9-15,1 Гц, ОН), 5,30 (5, ОН), 4,70 (І, 9-62 Гц, ЗН), 4,59 (5, 2Н), 3,76 (5, 1Н), 3,35-3,26 (т, 2Н), 3,18 (а, 9-30,6 Гц, 5Н), 3,09 (5, 1Н), 2,27 (5, ОН), 2,24 (5, ЗН), 1,96-1,79 (т, 5Н), 0,24 (а, У-7,3 Гц, ОН), 0,15 (а, 9У-6,0 Гц, ОН), 0,08 (5, ОН). кий ТМ... 2. нама 1. Я Ві шу Токетанобоно су шк КК А р - чі --- Ь ЯЄЬ я ь ь ь ь5ь 5-5 Ст 5 - ее ик як па
СВОЄ в,сз), ТМБА СИ овкюсюмеюн о МО,
РОСЬ)» вда СН вав СУ
Я. НС НО ж
Синтез 3-(6-метил-5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-3,8-діаза-біциклоїЇ3.2. Цоктану (545а) Зазначену у заголовку сполуку 545а отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 53, але із застосуванням б-фтор-3-йод-2-метилпіридину. МС (ЕР) т/2 300,3
ІМААНІ 7.
Синтез 3-(5-етиніл-б-метилпіридин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октану (545).
Зазначену у заголовку сполуку 545 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 53, але із застосуванням сполуки 545а. МС (ІЕР) т/ 284,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,46 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,28 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 5,30 (5, ОН), 4,72 (1, 9-6,3 Гц, 2Н), 4,59 (І, 9У-5,8 Гц, 2Н), 4,07 (а, 9-12,6 Гц, ОН), 3,89 (а, 9У-11,0 Гц, 2Н), 3,71 (р, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,26 (а, 9-13,4 Гу, 1Н), 3,24 (5, ОН), 3,23 (5, 1Н), 3,19 (5, 2Н), 3,14-3,07 (т, 2Н), 2,51 (5, ЗН), 1,85 (аа, 9У-11,5, 6,7 Гц, 2Н), 1,70 (, 9У-6,7 Гц, 1Н). не 4 що -й о АХ То ошоетаненано Су в ч в в. ша Ї. Ж жу Ї ення
В Ох оч же М ЇЖ я ау же Кс КУ з си ТМБА їх «чн З. КСО Ман Б М.
Васі ЕІ «зба же зе 7 ь
З. Неї не пт
Синтез 3-(4-метил-5-(триметилсиліл)етиніл)піридин-2-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1|октану (546а) Зазначену у заголовку сполуку 546ба отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 53, але із застосуванням 2-фтор-5-йод-4-метилпіридину. МС (ІЕР) пт/: 300,4
ІМ-АНІ..
Зо Синтез 3-(5-етиніл-4-метилпіридин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октану (546).
Зазначену у заголовку сполуку 546 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 53, але із застосуванням сполуки 546ба. МС (ІЕР) т/ 284,2 МАНІ 7". "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4) б 8,22 (5, 1Н), 6,33 (5, 1Н), 5,30 (5, ОН), 4,72 (1, 9-63 Гц, 2Н), 4,59 (Її, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,85 (аа, 9У-11,8, 2,4 Гц, 2Н), 3,70 (р, У-6,0 Гц, 1Н), 3,24 (5, ОН), 3,23 (5, 1Н), 3,22-3,09 (т, 4Н), 2,34 (а, 9У-0,7 Гц, ЗН), 1,85 (аа, 9У-8,9, 4,3 Гц, 2Н), 1,72-1,66 (т, 2Н). ! 1. Си дв
Н Сх й У " РОСІЖІВО2РРР) фі 2 2(ВНИ2РРИ)», 2
С І 2М М М ТМ5А М М мо бу. 2. КСО», меон бу
І з4та 0 547 (в)
Синтез 4-(5-йодпіридин-2-іл)-1-метилпіперазин-2-ону (547а). Зазначену у заголовку сполуку 547а отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 51а, але із застосуванням 1-метилпіперазин-2-ону гідрохлориду. МС (ІЕР) т/2 318,0 МАНІ 7.
Синтез 3-(5-етиніл-4-метилпіридин-2-іл)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1|октану 4-(5- етинілпіридин-2-іл)-1-метилпіперазин-2-ону (547). Зазначену у заголовку сполуку 547 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 53, але із застосуванням сполуки 547а. МС (ІЕР) т/: 216,1 (МАНІ х. «МЕ
Ї У й м ша в можу
БАШ 2. НО Ї Ж и Мн 3. сксетан-З-он М т Ї
Об тяттдщАТТТЙ т Моя аз
Синтез 1-(5-етинілпіридин-2-іл)-4-(оксетан-3-іл)упіперазину (548). Зазначену у заголовку сполуку 548 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 51, але із застосуванням 1-(оксетан-З3-іл)упіперазину. МС (ІЕР) т/2 244,16 МАНІ 7". "НН ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 8,18 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,56 (ай, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,70 (ї, 9-66 Гц, ЗН), 4,63 (І, 9-6,2 Гу, ЗН), 3,68-3,56 (т, 6Н), 3,55-3,47 (т, 1Н), 3,42 (5, 1Н), 2,52-2,37 (т, 6Н), 1,27 (0, 9У-13,9 Гц, ОН). шк ни Др ад
Ко я з ошетаноон, ШИ
М М З - ( - - І М.
ЩІ М. ває З. ТМЗА Що То я КСО 548
Синтез 5-етиніл-2-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)упіримідину (549). Зазначену у заголовку сполуку 549 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 51, але із застосуванням трет-бутил-4-(5-бромпіримідин-2-іл)іпіперазин-1-карбоксилату. МС (ЕР) т/2 245,2 МАНІ 7.
Ве се т Но ЗИ
Ії В 8.4 Оксотетрапідропіран ТЕ й М че м ше й ще Ге тн
Ск. з. тм Соми 7оес о 4 юбо, От вБо-
Синтез 5-етиніл-2-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперазин-1-іл/упіримідину (550). Зазначену у заголовку сполуку 550 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 51, але із застосуванням трет-бутил-4-(5-бромпіримідин-2-іл)іпіперазин-1-карбоксилату та 4- оксотетрагідропірану. МС (ІЕР) т/2 272,70 МАНІ 7.
Ж
"о во те 2 1. оНно-« М-Вос 2 й "Сан НСІ 2. ТМ5А й Коди 29 5зь 3. КСО 551
Синтез трет-бутил-3-((3-(5-етинілпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-8-іл)- метил)азетидин-1-карбоксилату (551). Зазначену у заголовку сполуку 551 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 53р та трет-бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилату. МС (ІЕР) т/: 383,05 (МАНІ 7.
Гаки с р , й о укьРІ бвив ГУ пік Тозичей зм ТМ5А ру
Не ---- н- ММ ша Мом тво о но вза ОТ 2 ЮбО5, МеОн во ше
З. оксетан-з-он і -на
Синтез 3-(5-йодпіримідин-2-іл)-6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1 1|гептану (552а)
Зазначену у заголовку сполуку 552а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Зіс, але із застосуванням трет-бутил-3,б-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6- карбоксилату та 2-хлор-5-йодпіримідину. МС (ЕР) т/2 359,1 ІМЯНІ ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,47 (5, 2Н), 4,70 (1, 9-62 Гц, 2Н), 4,48 (Її, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,687 (р, У-5,5 Гц, 1Н), 3,81 (а, 9-61 Гц, 2Н), 3,56 (ад, У-13,2 Гц, 4Н), 2,74 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 1,58 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н).
Синтез 3-(5-етинілпіримідин-2-іл)-6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|)гептану (552)
Зазначену у заголовку сполуку 552 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 51, але із застосуванням сполуки 552а. МС (ІЕР) т/: 257,1 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ,
хлороформ-а) 5 8,32 (5, 2Н), 4,55 (І, 9-61 Гц, 2Н), 4,32 (да, 9У-6,0, 4,68 Гц, 2Н), 3,72 (ада, 9У-111, 6,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,65 (й, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,50 (а, У-13,3 Гц, 2Н), 3,43 (й, 9-13,3 Гц, 2Н), 3,06 (5, 1Н), 2,58 (1, 9У-8,1, 6,1 Гц, 1Н), 1,44 (а, 9-8,8 Гц, 1Н).
Он
Їде Бісіпінахалатоздниоою | на. ов,
Ї з шт, Раеори кла ' СНУ ЇЇ 4. я
Моя я снУсськ м ся вва пн 53 ваш " ш- -
Синтез (6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-3З-іл)упіридин-З3-іл)уборонової кислоти (553) Суспензію сполуки 54а (0,17 г, 0,47 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,18 г, 0,72 ммоль), ацетату калію (0,17 г, 1,68 ммоль) та (|1,1"- бісідифенілфосфіно)-фероцені|дихлорпаладію (ІІ) (0,04 г, 0,05 ммоль) у ДМФА (4,5 мл) дегазували аргоном впродовж 5 хвил., після чого нагрівали при 90 "С впродовж 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕОАсС та двічі промивали 595 розчином Г ІСІ. Відділений органічний шар сушили над
Ма?»5О»х та концентрували під вакуумом, залишок очищали за допомогою ВЕРХ, та отриманий продукт ліофілізували з одержанням сполуки 553. МС (ІЕР) п/2 276,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,35 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,31 (да, 9-9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,18 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,74-4,58 (т, 4Н), 4,27-3,99 (т, 4Н), 3,28-3,16 (т, 1Н), 2,21-2,06 (т, 2Н).
Зх х Зх
М М., М 53 хь зв 1 ввБ ХО
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-метил-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1|октан-8-ію йодиду (554 та 555). До розчину сполуки 53 у ацетоні (1 мл) у флаконі при 30 "С додавали йодметан (0,06 мл, 1,0 ммоль), отриману суміш нагрівали до 70 "С та перемішували впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли простим ефіром, перемішували впродовж 5 хвил., тверді речовини фільтрували та сушили у вакуумі з одержанням 3:1 суміші ізомерів (554:555), де основний продукт (54) містить метил у син- положенні домістку. МС (ІЕР) т/2 284,0 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,08-8,02 (т, 1Н), 7,50-7,40 (т, 1Н), 6,58 (й, 9-9,0 Гц, ОН), 6,54 (да, 9У-8,8, 0,9 Гц, 1Н), 5,37 (І, 9-81 Гц, 1Н), 4,86-4,70 (т, 5Н), 4,05-3,94 (т, ЗН), 3,88 (й, 9-14,3 Гу, ЗН), 3,54 (й, 9-14,7 Гц, 1Н), 3,45 (5, 1Н), 3,37 (й, 952,1 Гу, 1Н), 3,34 (5, 4Н), 3,30 (5, 1Н), 2,37-2,27 (т, 2Н), 2,21-2,11 (т, 1Н), 2,07-1,94 (т, 2Н), 1,94 (5, 1Н).
Ж ві 1. ТМ5А у
М ЛФК о 2. КСО» М М 556
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-((З-метилоксетан-З-іл)уметил)-3,8-діаза-біцикло|3.2.1|октану (556). Зазначену у заголовку сполуку 556 отримували відповідно до способів, приведених для
Зо синтезу сполуки 51, але із застосуванням 3-(5-йодпіридин-2-іл)-8-((З-метилоксетан-3-іл)метил)-
З3,8-діазабіцикло|Ї3.2.1|октану. МС (ЕР) т/2 298,19 МАНІ 7.
Ве сте тної Ша: ще і. 2. дипідрофуран- с ЗН)-он мата ких щ бом 1 й
Воб одоюсо» 557 С
Синтез 1-(5-етинілпіридин-2-іл)-4-(тетрагідрофуран-З-іл)упіперазину (557). Зазначену у заголовку сполуку 557 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 550, але із застосуванням дигідрофуран-З(2Н)-ону. Дані "Н ЯМР та МС такі ж, як для сполуки 514.
в Зк ца з, Мем
М'О 2. ун бу пови ет)» 558а. 0 58 (Ф) 3. КХСО»з, мМеон
Синтез 4-(5-етинілпіримідин-2-іл)упіперазин-2-ону (558а). Зазначену у заголовку сполуку 55ва отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 547, але із застосуванням піперазин-2-ону та 2-хлор-5-йодпіримідину. МС (ЕР) т/72 303,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,44 (5, 2Н), 6,11 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,16-3,91 (т, 2Н), 3,47 (19, 9-5,4, 2,7 Гц, 2Н), 3,19 (5, 1Н).
Синтез 4-(5-етинілпіримідин-2-іл)-1-метилпіперазин-2-ону (558). До розчину сполуки 55ва (115 мг, 0,57 ммоль) у ТГФ (5 мл) та ДМФА (1 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (6095 дисперсія у маслі, 59 мг, 1,475 ммоль). Через 15 хвил. додавали йодметан (0,15 мл, 2,409 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 год., після чого гасили водою та розподіляли із застосуванням ЕІЮАс. Відділений органічний шар сушили над Ма»5О5 та концентрували під вакуумом з одержанням сполуки 558 (124,9 мг, 10095). МС (ІЕР) т/2 217,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,45 (5, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 4,18-4,03 (т, 2Н), 3,65 (5, 1Н), 3,57-3,43 (т, 2Н), 3,01 (5, ЗН).
Ж
І сх 1. о й: с "7 нео».
МН 2. Си, М р 53ь 0 Нсро РОСІДІВШРРА), 859 то
ТМ5А 3. К»СО»з, меон
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-(2-метоксиетил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (559).
Зазначену у заголовку сполуку 559 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 53, але із застосуванням 2-метоксиацетальдегіду. МС (ЕР) т/2 303,02 МАНІ х.
Біс(пінаколато)дибор он
Їх. сте, БкіпнакопатадиВою не» З ї Ме шк раерИсі СсНнсЬ ї. рі Я
Мои сНнІСож | моти, «М с панни вна віє а во д
Се ная
Синтез (6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-3-іл)упіридин-З-іл)уборонової кислоти (560). Зазначену у заголовку сполуку 560 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки 553, але із застосуванням сполуки 53с. МС (ІЕР) т/2 290,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 8,33 (5, 1Н), 8,08 (а, 9-9,2 Гу, 1Н), 7,04 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,91 (Її, 9У-7,3
Гц, ЗН), 4,76 (аа, 9У-7,7, 5,2 Гц, 2Н), 4,36 (5, 1Н), 4,17 (а, 9-13,4 Гц, ЗН), 4,00 (5, 2Н), 3,46 (а,
У-13,2 Гц, 2Н), 2,28-2,10 (т, 2Н), 2,01 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н).
Ж тМ5 5
Сх СІ М М
ЕХ чик: о шо
М. м їй
М їй Мансоз М. ом ч
МН 561 1 в20а НСІ 2. КСО», меон
Синтез 3-(5-етинілпіридин-2-іл)-8-(піримідин-2-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.ПЦоктану (561).
Суспензію сполуки 520а (0,15 г, 0,42 ммоль), бікарбонату натрію (250 мг, 2,9 ммоль) та 2-
Зо хлорпіримідину (0,17 г, 1,5 ммоль) у ізопропанолі (1,5 мл) перемішували при 65 "С впродовж ночі. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом та фільтрували через целіт. Неочищену суміш концентрували під вакуумом та знову розчиняли у метанолі (5 мл). Додавали карбонат калію (0,29 г, 2,1 ммоль), та отриману суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш гасили водою, та неочищений продукт піддавалиекстракції у ДХМ, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії (3095 - 7095 ЕОАс - гексани).
МС (ЕР) т/2 292,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дал) б 8,35 (й, 9-48 Гц, 2Н), 8,17 (аа,
9-24, 0,68 Гц, 1Н), 7,55 (да, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (да, 9У-9,0, 0,68 Гц, 1Н), 6,64 (її, 9-48 Гц, 1Н), 4,89 (да, 9-4,6, 2,3 Гц, ЗН), 4,02 (аа, 9-12,4, 2,3 Гц, ЗН), 3,42 (5, 1Н), 3,13 (ад, 9У-12,3, 2,3 Гц, ЗН), 2,08-1,96 (т, ЗН), 1,96-1,82 (т, ЗН).
ТМ Я лу 28 2-Трафтоватияй Си жу
Ї 1 твифтарметансульфонат СЯ -
АК яно 0 Я ка, МеОН пиши ен
Е Е
3-(5-Етинілпіридин-2-іл)-8-(2,2,2-трифторетил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан (562). Зазначену у заголовку сполуку 562 отримували відповідно до способів, приведених для синтезу сполуки
З63, але із застосуванням 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонату. МС (ЕР) т/72 296,20
ІМ-АНІ".
ТМ. 1.2-Мод-1,1- до вечиеч исфрторетан Ше:
Я 000 бКбвмюн 0 Ах шо ОК и оз - А
Синтез 8-(2,2-дифторетил)-3-(5-етинілпіридин-2-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октану (563). До суспензії Реагенту 1 (0,2 г, 0,56 ммоль) та 2-йод-1,1-дифторетану (0,15 г, 0,78 ммоль) у 1,4- діоксані (3 мл) додавали карбонат цезію чистотою 99,9595 (0,21 г, 3,35 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60"С впродовж ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали 2,2-дифторетилтрифторметансульфонат (чистотоюмінімум 9895) (0,17 г, 0,78 ммоль).
Отриману суміш нагрівали до 60"С впродовж 8 год. Суміш гасили сольовим розчином та піддавалиекстракції ЕІОАсС. Органічний шар сушили над Маг5О»4, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1095 Е(Ас/Нех). Отриманий продукт розчиняли у метанолі (З мл), додавали карбонат калію (0,11 г, 0,82 ммоль), та через 1 год. суміш концентрували, розбавляли за допомогою ЕТАс, промивали водою, сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням сполуки 563 (76 мг, 99,795). МС (ІЕР) т/2 278,2 МАНІ. хх (в) - тМ5 з ц Я "в
Що 1. НО У мм
МН 2. КоСОз, Меон вва Ія 520а НС. (в)
Синтез (3-(5-етинілпіридин-2-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2 1|октан-в-іл)х(З3-метилоксетан-3- ілуметанону (564) До сполуки 520а, суспендованої у СНоСі» (10 мл), додавали З-метилоксетан-
З-карбонову кислоту (0,12 г, 1 ммоль), Е(2ЗМ (0,68 мл, 5 ммоль), потім НАТИи (0,48 г, 1 ммоль).
Отриману суміш перемішували впродовж 1,5 год. Суміш розбавляли за допомогою ДХМ та промивали водою. Органічний шар сушили над Маг25О:5 та концентрували під вакуумом.
Залишок розчиняли у МеОнН (20 мл), охолоджували до 5 "С, та додавали карбонат калію (0,4 г,
З ммоль) Через 30 хвил. реакційну суміш гасили водою та сольовим розчином,
Зо піддавалиекстракції у ДХМ, сушили над Маг50О54, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від 60-10090
ЕОАс/гексани до 595 МеОнН/ЕЮОАсС) з одержанням сполуки 564.
МС (ЕР) т/: 312,22 МАНІ. 2.3 СИНТЕЗ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК А зо див зх 5 зору 1 | кору сесь ОНам ще т в 0 є Тс п-рб БО ТІ ЇЇ пов
Аа Алі що о бвз що вВНІВ І Й ЕМ. Тапусл ну воскензв н ї
Але дів ків не, ХА СЕ; ще т ох у г не Та
Й м пак ння Зди х Воя зер Ж - іх ПИ н ЕЕ
ОСС, ОМАР, ДХМ, РВМе МО ми дає дів іл ва | прова он ; ВК Е
СЕ Сех щі й -їй
Боб. в" зр ок м Ян
КЕ о Ка. п
А а
Синтез етил-2-(1,1,1-трифторпропан-2-іліден)малонату (АтТа) Суміш сухого ТГФ (5000 мл) та сухого ССіІ. (600 мл) охолоджували до 0 "С та обробляли за допомогою ТісСі4 (275 мл, 2,50 моль). Отриману жовту суспензію перемішували при 0 "С впродовж 5 хвил., послідовно обробляли 1,1,1-трифторпропан-2-оном (140 г, 1,25 моль) та свіжодистильованим діетилмалонатом (200 г, 1,25 моль), а потім перемішували при 0 "С впродовж 0,5 години. Потім реакційну суміш обробляли розчином сухого піридину (400 мл) у сухому ТГФ (500 мл) та перемішували при 0 "С впродовж 1 години, а потім при кімнатній температурі впродовж ночі.
Реакційну суміш гасили водою та піддавалиекстракції за допомогою ЕОАсС (1 л х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином та насиченим розчином МансСоз, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАС:РЕ-1:50) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки АТа (298 г, 9495).
ІН 'ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 4,32-4,23 (т, АН), 2,20 (в, ЗН), 1,33-1,24 (т, 6Н).
Синтез / діетил-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)умалонату (А1б) Суміш йодиду метилмагнію (3,0 моль/л у простому ефірі, 10 л, 30 моль) та хлориду міді (І) (3,5 г, 35 ммоль) перемішували при 0 "С, обробляли розчином сполуки Аїа (178 г, 700 ммоль) у сухому ЕСО (1000 мл) впродовж 30 хвил. та перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил., а потім гасили шляхом додавання краплями льодяної води (1,5 л) з наступним додаванням водного розчину НСІ (3 моль/л, 350 мл). Потім отриману суміш піддавалиекстракції за допомогою ЕСО (1 л х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали водним розчином Ммаон (1 н.), водою та сольовим розчином, сушили (Ма5О54), фільтрували та випарювали. Залишок, що являє собою неочищену сполуку АТБ (90 г, 4795), застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР) п/2 271 ІМаНІ". "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 4,22-4,15 (т, 4Н), 3,64 (5, 1Н), 1,38 (5, 6Н), 1,30-1,24 (т, 6Н).
Синтез 2-(етоксикарбоніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанової кислоти (Аїс) Розчин сполуки АТЬ (144 г, 0,53 моль) у суміші ЕЮН (500 мл) та води (500 мл) обробляли за допомогою мМаон (19 г, 0,48 ммоль) порціями при 0 С та перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Реакційну суміш упарювали до сиропу, розчиняли у воді (1 л) та піддавалиекстракції за допомогою ЕСО (2 л). Водну фазу підкисляли за допомогою 1 М НОСІ до рН 2,0 та піддавалиекстракції за допомогою ЕОАс (1 л х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили (Ма95О54), фільтрували та випарювали з одержанням зазначеної у заголовку сполуки Аїс (107 г, 8495), яку застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР) т/2 241 МАНІ 7. "Н ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц): б 4,23 (4, 9-54 Гц, 2Н), 3,69 (5, 1Н), 1,40 (5, 6Н), 1,27 (1, 9-51 Гц, ЗН).
Синтез /етил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаноату (Аа)
Розчин сполуки Аїс (110 г, 454 ммоль) у сухому толуолі (600 мл) обробляли триетиламіном
(45,4 г, 454 ммоль) та дифенілфосфорилазидом (125 г, 454 ммоль), отриману реакційну суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником впродовж 1 години, після чого додавали 1-
ВиОн (46,7 г, 630 ммоль). Отриману суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником впродовж ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розчинник випарювали, та залишок розчиняли у ЕТОАс (1 л), промивали 595 розчином МанНсСОз, сушили (Модз5оОз), фільтрували та упарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАС:РЕ-1:9) з одержанням неочищеної сполуки Ата (60 г, 4695), яку застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР) т/2 313 (МАНІ 7. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 5,20 (й, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,44 (а, 9-10,8 Гц, 1Н), 4,25-4,16 (т, 2Н), 1,44 (5, 9Н), 1,39-1,26 (т, 6Н), 1,19 (т, ЗН).
Синтез 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанової кислоти (Аїє)
До розчину сполуки АТа (380 г, 1214 ммоль) у воді (2000 мл) та етанолі (2000 мл) додавали
ПОН.НгО (134 г, 3166 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж ночі. Суміш розбавляли за допомогою ЕІОАСс, підкисляли до рН 2, піддавалиекстракції за допомогою ЕЮАс (2000 мл х 3). Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Мд5ЗО: та концентрували з одержанням сполуки АТе (300 г, 8695) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 5,20 (а, 9-10,2 Гу, 1Н), 4,48 (й, 9-10,2 Гц, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,30 (5, ЗН), 1,25 (5, ЗН).
Синтез (5)-(5)-1-фенілетил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3- диметилбутаноату (АТ9) Кислоту Аїе (300 г, 1052 ммоль) та М,М'-дициклогексилкарбодіїмі (ОСС) (325 г, 1578 ммоль) об'єднували у ДХМ (250 мл) та РиМе (4000 мл). Отриманий розчин охолоджували до 0 "С, а потім додавали 4-(диметиламіно)піридин (ОМАР) (128 г, 1052 ммоль) та (5)-(-)-1-фенілетанол (128 г, 1052 ммоль), та отриману суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Суміш концентрували, а потім залишок поміщали у суміш Е(Ас/вода та піддавалиекстракції за допомогою ЕТАс (2000 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Мд5Ох та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-89о
ЕКОАС/РЕ) з одержанням двох сполук. Суміш діастереомерів розділяли за допомогою хіральної колонки (ІА; гептан; ізопропіловий спирт (ІРА) (70:30)). Фракцію, яка відповідає першому піку,
Зо збирали з одержанням сполуки АТ (105 г, 2595), та фракцію, яка відповідає першому другому піку, збирали з одержанням сполуки А19 (80 г, 1995). "Н ЯМР сполуки АТ (СОСІз, 300 МГц): б 7,38-7,31 (т, 5Н), 5,90 (ад, У-6,3 Гц, 1Н), 5,18 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,48 (а, 9-9,6 Гц, 1Н), 1,56 (а, 3-6,9 Гц, ЗН), 1,44 (5, 9Н), 1,31 (5, ЗН), 1,21 (5, ЗН). "Н ЯМР сполуки АТд (СОСІіз, 300 МГц): б 7,34-7,30 (т, 5Н), 5,92 (а, У9-6,3 Гц, 1Н), 5,20 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,44 (а, 9-9,6 Гц, 1Н), 1,58 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,45 (5, 9Н), 1,21 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН).
Синтез (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3З-диметилбутанової кислоти (АТ) Сполуку АТ (83 г, 214 ммоль) розбавляли етанолом (1000 мл). Додавали Ра/С (1095, вологий, 17 г), та повітря замінювали на водень. Після перемішування впродовж 5 годин суміш фільтрували через целіт при промиванні за допомогою ЕОАс, та фільтрат концентрували з одержанням продукту АТ (50 г, 8295). МС (ІЕР) т/: 186 М-Вос --117. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв): б 12,98 (ушир. 5, 1Н), 7,18 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,27 (0, 9-9,9 Гц, 1ТН), 1,36 (5, 9Н), 1,14 (5, 6Н).
Синтез (К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанової кислоти (А2) Сполуку АТ19 (80 г, 205 ммоль) розбавляли етанолом (800 мл). Додавали Ра/С (1095, вологий, 15 г), та повітря замінювали на водень. Після перемішування впродовж 5 годин суміш фільтрували через целіт при промиванні за допомогою ЕАс, та фільтрат концентрували з одержанням продукту А2 (45 г, 7795). МС (ЕР) т/7 186 |М-Вос --1|7. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв): б 7,18 (а, 9-96 Гц, 1Н), 4,25 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 1,36 (5, 9Н), 1,14 (5, 6Н). се СЕ 1. НС о но 2. СІСООСН»з но
А1 АЗ
Синтез (5)-4,4,4-трифтор-2-(метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутанової кислоти (АЗ) До розчину сполуки А1 (10 г, 35,06 ммоль) у ДХМ (160 мл) та МеОнН (40 мл) додавали НСІ (4,0 М у діоксані, 40 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували до сухого стану (піноподібного). Залишок розчиняли у суміші діоксану та 2 М Маон (90 мл), перемішували впродовж 5 хвил., а потім додавали метилхлорформіат (5,7 мл, 73,33 ммоль). Через 4 год. реакційну суміш піддавалиекстракції за допомогою 2 х 100 мл ДХМ (з видаленням органічних речовин), та рН водного шару доводили до - за допомогою 4 М НСІ (450 мл). Зазначений водний шар піддавалиекстракції за допомогою 2 х 150 мл ЕАс, об'єднані шари ЕТОАс сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки АЗ (8,54 г, 10095). МС (ІЕР) т/2 244,0
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 4,57-4,41 (т, 1Н), 3,66 (й, 9-21 Гц, 5Н), 1,25 (а, 9-10,0
Гу, 7Н). се СЕ 1. НС Ге! о)
Но 28 Но
МО»
А1 Ада
Синтез (5)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-((оксетан-З-ілокси)карбоніл)аміно)бутанової кислоти (А4). Зазначену у заголовку сполуку А4 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки АЗ, але із застосуванням 4-нітрофенілоксетан-3З-ілкарбонату. МС (ЕР) т/2 285,5 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 7,66 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,37 (4, 9У-6,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,87-4,82 (т, 2Н), 4,62 (да, 9У-7,5, 5,1, 0,9 Гц, 2Н), 4,49-4,41 (т, 1Н), 1,28 (5, ЗН), 1,25 (5, ЗН). 1. М.М-Дисукцинімідилкарбонатх о ж 5. Метиловий вазрі-трет-лейцину НО А до пн пи ни бом уон
ІОВ Н 5 дБ
Синтез (5)-2-(циклопропоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутанової кислоти (А5) До розчину циклопропанолу (0,4 мл, 6,37 ммоль) у СНІСМ (18 мл) при 0"С додавали біс(2,5-діоксопіролідин- 1-ілукарбонат (0552) (3,26 г, 12,74 ммоль), а потім ЕїЇЗМ (2,66 мл, 19,11 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали до 40"С та перемішували впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розтирали у порошок із застосуванням ДХМ, тверду речовину фільтрували, та відфільтровану речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (10-10095
ЕОАс/гексани). Отриманий продукт (663 мг, 3,33 ммоль) розчиняли у ТГФ (5 мл), та додавали метилового ефіру І-трет-лейцину гідрохлорид (0,91 г, 5 ммоль) та ЕМ (1,39 мл, 0,01 моль), отриману реакційну суміш нагрівали до 40"С впродовж 18 год., а потім витримували при кімнатній температурі впродовж 48 год., розбавляли за допомогою ЕОАс та промивали водою.
Органічний шар сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, та залишок (760 мг, 3,31 ммоль) розчиняли у суміші метанол (4 мл)/вода (2 мл), після чого додавали моногідрат гідроксиду літію (0,56 г, 0,01 моль). Через 16 год. суміш концентрували, розбавляли за допомогою ЕІОАс, промивали сольовим розчином, органічний шар сушили над
Маг50О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки А5. "Н ЯМР (400 МГу, хлороформ-а) 5 4,19 (й, 9У-9,6 Гц, 1Н), 1,02 (5, 11Н), 0,68 (а, 9-4,8 Гу, 5Н). се СЕ 1. НСІ (в) я - ж- 5 5 2 о5Я ДОК он
Но 2. У ю Но о (в) зо А1 Аб
Синтез (5)-2-((циклопропоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанової кислоти (Аб) Зазначену у заголовку сполуку Аб отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки АЗ, але із застосуванням циклопропіл-(2,5-діоксопіролідин-1-іл)укарбонату. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 5,33 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 4,53 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,08-4,01 (т, 1Н), 1,35 (5, ЗН), 1,26 (5, ЗН), 0,81-0,52 (т, 4Н).
Е Е
1. НСІ о ще ої Ш-- 3 3- в
Но 2. СІСОСНУЗ но
А7
Синтез (5)-4-фтор-2-(метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутанової кислоти (А7) Зазначену у заголовку сполуку А7 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки АЗ, але із застосуванням (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-фтор-3,3-диметилбутанової кислоти (05 2013/0183629 АТ (стор. 178-179)).
СЕз СЕЗ
СІСОЬСН о на уОН о лав, ом он в) Но де
Синтез (5)-2-(метоксикарбоніл)аміно)-2-(3-«(трифторметил)біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)оцтової кислоти (А8). Зазначену у заголовку сполуку А8 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки АЗ, але із застосуванням (5)-2-аміно-2-(3- (трифторметил)біцикло!|1.1.1|пентан-1-іл)уоцтової кислоти. МС (ЕР) т/2 267,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 4,35-4,26 (т, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 1,97 (да, 9У-9,6, 1,7 Гц, 6Н). 2.4 СИНТЕЗ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК І й ов 1 НС люксан й
Но В Кк е ме шт пу вд Оу а вити МНН» воєн, Нелеинй пасиви вот ---- тет, ---7 М х же В ХК З 1 ще Ї як І ТЕ Я ШЕ нь в ж
На ІЗ
Синтез трет-бутил-((25,35)-4-гідразиніл-3-гідрокси-1-(4-йодфеніл)бутан-2-іл)у-карбамату (Ма). До розчину МНоМН» (48,3 г, 0,82 моль) у ІРОН (157 мл) додавали трет-бутил-((5)-2-(4- йодфеніл)-1-(В)-оксиран-2-іл)уетилукарбамат (16,1 г, 41,4 ммоль), отриману суміш краплями розчиняли у ДХМ (79 мл) впродовж 1 год. при 0 "С. Льодяну баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Розчинники випарювали з суміші, суміш розбавляли водою, фільтрували, промивали водою та сушили з одержанням сполуки ІТа (17,0 г, 9795). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б 7,59 (й, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,02-6,96 (т, 2Н), 5,03 (а, 9У-9,9
Гу, 1Н), 3,78-3,66 (т, 2Н), 2,85-2,67 (т, АН), 2,04 (5, ЗН), 1,38 (5, 9Н).
Синтез метилового ефіру ((5)-1-(15,25)-2-гідрокси-1-(4-йодбензил)-3-|М'-((5)-2- метоксикарбоніламіно-3,3-диметилбутирил)гідразино|пропілкарбамоїл)-2,2- диметилпропіл)карбамінової кислоти (11). До розчину сполуки І1а (34,0 г, 80,7 ммоль) у СНоСі» (990 мл) при кімнатній температурі додавали 4 М хлористоводневу кислоту (198 мл). Після перемішування впродовж 2 год. при 45"С РХ/МС свідчила про завершення реакції, та суміш концентрували під вакуумом. До отриманого неочищеного залишку, суспендованого у СНоСі» (700 мл) та охолодженого до -202С, додавали ОІРЕА (48,2 г, 373,9 ммоль), Мос-ІВи-с1у (25,53 г, 135,1 ммоль), потім НАТО (53,4 г, 140,5 ммоль). Отриману суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 год. Суміш розбавляли за допомогою ДХМ (1 л) та послідовно промивали 1 н. водним розчином НС (400 мл), насиченим водним розчином
Зо Мансо: (400 мл), водою (600 мл х 2) та сольовим розчином (600 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О» та концентрували під вакуумом з одержанням залишку, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю Е(Ас:петролейний ефір від 271 до 10095 ЕКОАс з подальшим переходом до ЕІОАс:Меон 50:1 з одержанням продукту 11 (8,2 г, 19495). МС (ЕР) т/: 664,0 (МАНІ 7. "Н ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 7,53 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,01 (а, 9-84 Гц, 2Н), 4,10-4,21 (т, 1Н), 3,90 (5, 1Н), 3,82 (5, 1Н), 3,69-3,64 (т, 7Н), 2,78-2,76 (т, 4Н), 0,95 (5, 9Н), 0,91 (5, 9Н). вок но ні н 1. НСудіокєан очно о вн
Ваги 0 вожниму вати тех 2, АЗ, НАТО, РЕА, зобу ме у а: ПИ тод, пн а хуй АХ а
В дн Х я Її Я в тв
Іза | є яв Е КЕ Е
Синтез трет-бутил-2-((25,35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідрокси-4-(4-йод- феніл)бутил)гідразин-1-карбоксилату (І2а) Суміш трет-бутил-((5)-2-(4-йодфеніл)-1-(А)-оксиран- 2-іл)етил)карбамату (5 г, 12,85 ммоль) та трет-бутилгідразинкарбоксилату (3,4 г, 25,69 ммоль) у ізопропанолі (60 мл) нагрівали до 802С впродовж 48 год., після чого охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-4095 ЕТОАсС/ДХМ) з одержанням сполуки 12а (4,86 г,
72696). МС (ЕР) т/2 522,19 МАНІ 7.
Синтез метил-((55,105,115,145)-16,16,16-трифтор-10-гідрокси-11-(4-йодбензил)-15,15- диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,8,12- тетраазагексадекан-14-іл/укарбамату (12) Сполуку Іга (5,0 г, 10 ммоль) розчиняли у ДХМ (15 мл) та НСЇІ (4,0 М у діоксані, 36 мл). Отриману реакційну суміш перемішували впродовж ночі, після чого концентрували при зниженому тиску. До залишку додавали сполуку АЗ (4,96 г, 20 ммоль) та НАТИ (8,02 г, 21 ммоль) у ДХМ (100 мл), а потім М,М-діізопропілетиламін (16,7 мл, 96 ммоль).
Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ДХМ та промивали насиченим розчином МанНсСоОз та сольовим розчином, після чого сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (2-590
Меон/дхм) з одержанням сполуки І2 (7,39 г, 6095). МС (ІЕР) т/2 773,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-дяа) б 7,52 (й, 9-81 Гц, 2Н), 6,99 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 3,71 (а, У-6,9 Гц, 7Н), 3,65 (5,
ЗН), 1,37 (ад, 9У-7,0, 1,7 Гц, З2Н), 1,19-1,07 (т, ТОН). он ново баби ом н но в 1. НСЕдіоксан
Ват й А 5 вас у, РУД 8, АЗ, НАТО, ФІРБА,
С соя
ЇЗа вл о у нт вно нн зм г ванн; 7» Моро
Та ою й Ж о т в
Синтез трет-бутил-(25,35)-3-гідрокси-1-(4-йодфеніл)-4-(2-((5)-2-(метоксикарбоніл)-аміно)-
З,З-диметилбутаноїл)гідразиніл)бутан-2-ілукарбамату (ІЗа). Зазначену у заголовку сполуку ІЗа отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки І1, але із застосуванням метил-(5)-(1-гідразиніл-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамату. МС (ЕР) т/2 593,1 МАНІ 7.
Синтез метил-((55,105,115,145)-5-(трет-бутил)-16,16,16-трифтор-10-гідрокси-11-(4- йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-іл)у-карбамату
Зазначену у заголовку сполуку ІЗ отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 12, але із застосуванням сполук ІЗа та АЗ. МС (ПЕР) т/2 718,7 (МАНІ 7. о : зе я он ох и Етос-клорид . «ро Ме, ВАТУ. ШІВБА вот ше р щи Го с
Ма Я
Синтез (5)-2-(((9Н-флуорен-9-ілуметокси)карбоніл)аміно)-3,3-диметилбутанової кислоти (Іа) І -трет-лейцин (2 г, 15,25 ммоль) розчиняли у 1095 розчині Маг6бОз (80 мл), отриманий розчин охолоджували до 0 "С, після чого додавали 9-флуоренілметилхлорформіат (Етос- хлорид) (4,77 г, 18,44 ммоль) у діоксані (31 мл). Через 2 год. реакційну суміш розбавляли водою, промивали простим ефіром, та рН водного шару доводили до «2 за допомогою 6 н. НОСІ, та зазначений водний шар піддавалиекстракції за допомогою ЕОАс. Об'єднані шари ЕЮАс сушили над Маг250»2, фільтрували та концентрували з одержанням сполуки Іа. МС (ЕР) т/7 353,8 ІМ.АНІ 7.
Синтез (9Н-флуорен-9-іл)метил((5)-1-(2-(25,35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідрокси- 4-(4-йодфеніл)бутил)гідразиніл)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)укарбамату (14)
До сполуки Ід4а (2,55 г, 7,22 ммоль) додавали сполуку І1а (З г, 7,12 ммоль), НАТИи (2,7 г, 7,1 ммоль) та суміш СНеСіІг/ДМФА (2:1) (75 мл), а потім М,М-діїзопропілетиламін (3 мл, 17,22 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс та промивали насиченим розчином МНаСІ та сольовим розчином, після чого сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (2-59060 МеОН/ДХМ) з одержанням сполуки 14 (2,38 г, 4495). МС (ІЕР) ітп/2 757,1 (МАНІ».
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,01 (5, 1Н), 7,75 (1, 9-7,5 Гц, 5Н), 7,66-7,46 (т, 6Н), 7,38 (ад, 9-7,5 Гц, 4Н), 7,34-7,27 (т, 1Н), 6,95 (ад, 9У-16,8, 8,0 Гц, 4Н), 5,52 (й, 9У-47,2 Гц, 2Н), 5,01 (аа,
3-19,2, 10,0 Гц, 1Н), 4,48 (аа, 9-10,5, 6,5 Гц, 1Н), 4,34 (й, 9-28,9, 9,8 Гц, 2Н), 4,19 (І, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,91 (аа, 9У-45,4, 14,8 Гц, 2Н), 3,60 (й, 9У-31,0 Гц, 2Н), 1,39 (й, 9У-16,0 Гц, 13Н).
НН УМя тн 1. НСедіоксан н очно н
Вос ий та М врюю З, АБ, НАТИ, ОНА, воєн м так бер а м.
ТЯ ІБ
Синтез трет-бутил-(25,35)-4-(2-((5)-2-(циклопропоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметил- бутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-1-(4-йодфеніл)бутан-2-ілукарбамату (І5) Зазначену у заголовку сполуку ЇХ отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 12, але із застосуванням сполук І4 та А5. МС (ІЕР) т/: 619,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,02 (5, ОН), 7,59 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,00 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 5,37 (5, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 4,02 (5, 1Н), 3,83 (5, 1Н), 3,74-3,58 (т, 1Н), 2,95 (5, 1Н), 2,88 (а, 9У-0,7 Гц, 1Н), 2,85 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 2,80 (5, 6Н), 1,38 (5, 8Н), 1,01 (а, 9У-10,5 Гц, 1Н), 0,90 (5, 8Н), 0,66 (а, 9У-4,7 Гц, 4Н). сн ше: а н М н нн н о Ач в, теле
М М о. ї. НСудюксан вести кн, АТ, НАТО, БВІРЕА бро вчи 2. АЗ, НАТО, СІРЕА тех ся о я я чн -ВШШНШНИНИНЧНЧТЬ ОЮЯ О 35372
Го Ї ПО ! Р
Іа їба ї с й Н он Н гак. н зоб пом щ» «Моро.
ЕН З шо Н я Х а
І М в -
Синтез трет-бутил-((25,35)-4-(2-((5)-4-фтор-2-((метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметил- бутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-1-(4-йодфеніл)бутан-2-іл/укарбамату (Іба). Зазначену у заголовку сполуку Іба отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 14, але із застосуванням сполуки А7. МС (ІЕР) т/: 611,5 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,57 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,98 (й, 9-81 Гц, 2Н), 5,50 (5, 1Н), 4,97 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 4,37-4,17 (т, 1Н), 4,03 (Ід, 9-25,3, 23,8, 9,4 Гц, 2Н), 3,68 (5, 4Н), 3,50 (5, ОН), 3,17 (да, 9У-7,4, 4,4 Гу, 1Н), 2,94 (5, 1Н), 2,82 (а, 9У-15,8, 5,5 Гц, 4Н), 1,50 (ї, 9-74 Гц, 1Н), 1,46 (аа, 9У-17,4, 6,7 Гц, ЗН), 1,39 (5, 9Н), 0,96 (5, 5Н).
Синтез метил-((55,85,95,145)-16-фтор-9-гідрокси-8-(4-йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13- триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагекса-декан-14- іл)укарбамату (16). Зазначену у заголовку сполуку ІбЄ отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки І2, але із застосуванням сполуки Іба. МС (ІЕР) т/2 736,1
ІМ-АНІ..
Вг
Е Вг Е 1. Е он в о І Щ Ї М. о ший тгОн, ши Я й т Е КУ т 2. в) М тре ве (в) "с І7а
І
Вг
Е
1. НС Е - 6 27 (о нон о нН 2. НАТО, ОІРЕА ок А АК М. муох. о но :- Нн Го, «ом рон у
НН о І "7
Синтез метил-((55,85,95,145)-11-(4-бром-2,6-дифторбензил)-5-(трет-бутил)-9-гідрокси-8-(4- йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамату (17). Метил-(5)-(1-гідразиніл-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)укарбамат (9,2 г, 45 ммоль) та 4-бром- 2,6-дифторбензальдегід (10 г, 45 ммоль) перемішували у ТГФ при кімнатній температурі впродовж 60 хвилин. Додавали 4-метилбензолсульфонової кислоти (Т5ОН) моногідрат (9,0 г, 48 ммоль), та отриману суміш перемішували впродовж ще 75 хвилин. Суміш охолоджували до 8 С з наступним додаванням МасмМВНз (3,8 г, 61 ммоль). Було встановлено, що реакція була екзотермічною до 30 "С. Суміш перемішували впродовж 4 годин при кімнатній температурі з наступним розведенням за допомогою ДХМ (200 мл) та гасінням за допомогою 1 М КзРОх до рн 12. Органічний шар відділяли, сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували під вакуумом.
Неочищений продукт об'єднували 3 трет-бутил-((5)-2-(4-йодфеніл)-1-(В)-оксиран-2- іл)етил)карбаматом (8,5 г, 22 ммоль) у ізопропанолі (30 мл) та гептанах (40 мл). Отриману суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж 40 годин, після чого її охолоджували до кімнатної температури та розбавляли 15 мл гексанів. Отриманий продукт (17а) збирали шляхом фільтрування, та тверді речовини ополіскували за допомогою 2095 ІРА у гексанах. МС (ІЕР) т/: 797,8 (МАНІ 7.
Зазначену у заголовку сполуку І7 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 11, але із застосуванням метил-(5)-(1-(2-(4-бром-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-
З,З-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамату (І7а). МС (ІЕР) т/72 869,72 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 7,53 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,16 (а, 9-6,9 Гц, 2Н), 7,00 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 4,16-4,03 (т, 2Н), 3,95-3,83 (т, 2Н), 3,76-3,57 (т, 11Н), 2,90-2,72 (т, 6Н), 0,66 (а, 9у-23,1 Гу, 18Н).
Вг
Е
Е
(в) Н он оО н
АХ М.Х м М. Ло а р о : о х т6-НеНт х
Ще
М, о
Ів Ї
З /
Синтез метил-((55,85,95,145)-11-(4-бром-2,6-дифторбензил)-5-(трет-бутил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(5)-тетрагідрофуран-2-карбоніл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ілукарбамату (І8). Проміжні сполуки: І7 та 525. МС (ІЕР) т/: 1052,92 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,19 (5, 1Н), 7,79 (й, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,35 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,17 (ад, 9-6,9 Гц, 2Н), 6,98 (Її, У-10,5 Гц, 1Н), 4,69 (ї, 9-6,8 Гц, 2Н), 4,21-4,00 (т, 4Н), 3,98-3,81 (т,
БН), 3,80-3,62 (т, 9Н), 3,25-3,09 (т, 2Н), 2,98-2,85 (т, 2Н), 2,79 (а, 9-6,6 Гу, 2Н), 2,30-2,08 (т,
Зо 1Н), 2,02-1,72 (т, 6Н), 0,67 (0, 9-21,7 Гц, 22Н).
ЕК но г
З д . п вами Од на ЖК є ее: ав ЧИННЕ НИ конк. МО ОМ. Сх в. бо-т Кри й А. є шк Я й А. а
СЕ Е їди св,
Е
Но ши ак Що Ї М г ке ВИДА рани р а що т ак - но | т ! й дик ЕН ху 4. дин КУ х. Ї М у Й СЕ: 1 мн! | он Ї Є у НАТ, СІРКА 2. НСудіовсан пою чини пер 2. НСВдюжсан тк ско 7 І Х З
Її Я СЕ
Ї то й с м я Е ри й ве у; кв г г но он 9 вд ни ру, оКре». лине и НН ШК»)
Дек Х 13
Метил-((5)-1-(2-(25,35)-3-((5)-2-аміно-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамідо)-2-гідрокси-4- (4-йодфеніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифтор-бензил)гідразиніл)-4,4,4- трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамат (19). Розчин солі, що являє собою метил-(5)- (4,4,4-трифтор-1-гідразиніл-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамату гідрохлорид (НС) (200 мг, 0,68 ммоль), та 4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензальдегіду (Р) (190 мг, 0,75 ммоль) у етанолі (5 мл) та оцтовій кислоті (0,5 мл) перемішували при 50 "С впродовж 1 години.
Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою
ЕТОАс, ополіскували водним розчином МанНсСОз, сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищену суміш знову розчиняли у МетНЕ (10 мл) та охолоджували до 5 "С. Додавали ціаноборогідрид натрію (64 мг, 1,0 ммоль), а потім 4- метилбензолсульфонової кислоти моногідрат (155 мг, 0,82 ммоль). Через 1 годину реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, та додавали додаткову кількість ціаноборогідриду натрію (64 мг, 1,0 ммоль) та 4-метилбензолсульфонової кислоти моногідрату (155 мг, 0,82 ммоль). Ще через 30 хвилин реакційну суміш гасили за допомогою 2 М Масгон до рн 14. Потім отриману суміш перемішували при 40 "С впродовж 30 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою ЕІОАс, та водний шар видаляли. Органічний шар сушили над Маг25054, фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії (3095 - 7095 ЕОАс у гексанах) з одержанням метил-(5)-(1-(2-(4-(1- (дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1- оксобутан-2-іл)укарбамату (ІЗа). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 7,87 (й, 9-28 Гц, 1Н), 7,35 (й, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (І, 9-60,7 Гц, 1Н), 6,72 (й, 9-28 Гу, 1Н), 5,34 (й, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,30 (а, 9У-9,7
Гц, 1Н), 4,17 (а, 9У-12,9 Гц, 1Н), 4,06 (й, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,67 (5, ЗН), 1,23 (5, ЗН), 1,16 (5, ЗН). МС (ІЕР) т/ 499,2 (МАНІ.
Метил-(5)-(1-(2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-4,4,4- трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамат (ІЗа) (0,25 г, 0,50 ммоль) об'єднували з трет- бутил-((5)-2-(4-йодфеніл)-1-(А)-оксиран-2-іл)етилукарбаматом (0,21 г, 0,55 ммоль) у гептанах (4 мл) та ІРА (2 мл). Отриману суміш перемішували впродовж ночі при 90 "С у пробірці, що герметично закривається. Неочищену суміш оохолоджували до кімнатної температури,
Зо концентрували під вакуумом, після чого знову розчиняли у ДХМ (10 мл) та охолоджували до 5 "Сб. Додавали 4 М хлористоводневу кислоту (4,0 М у діоксані, 0,89 мл), та отриману суміш перемішували впродовж ночі, дозволяючи повільно нагріватися до кімнатної температури.
Концентрування під вакуумом дозволяло отримати метил-((5)-1-(2-(25,35)-3-аміно-2-гідрокси-4-
(4-йодфеніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-4,4,4- трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамат (195) у вигляді солі НСІ. МС (ІЕР) т/2 787,9
ЇМАНІ. Зазначену неочищену сіль (195) об'єднували у ДХМ (5 мл) з (5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутановою кислотою (АТ) (0,11 г, 0,38 ммоль) та ОІРЕА (0,27 мл, 2 ммоль). Додавали НАТИ (0,14 г, 0,36 ммоль). Через 20 хвилин реакційну суміш гасили водним розчином МаоОоН, органічний шар відділяли, сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували під вакуумом. Отриману суміш знову розчиняли у ДХМ, та додавали 4 М НСЇІ у діоксані (0,76 мл). Через 3,5 години суміш концентрували під вакуумом з одержанням метил-((5)-1-(2-(25,35)-3-(5)-2-аміно-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамідо)-2- гідрокси-4-(4-йодфеніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)- гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)укарбамату у вигляді солі НСЇ, яку використовували без додаткового очищення. МС (ІЕР) п/72 956,2 (МАНІ.
З.Ілюстративні сполуки, їх синтез та характеристики
ПРИКЛАД 1 свй у є Е
КЕ ве Я он , І о он о мон РІО. ма'сМВну ад іду
Но - Н Ге! Но - Н Ге!
СХ с се
І2 1а свй
Му й Е ке ; 56, РаСІс(РРНз)», Е
РО(ІВИ2РРН)»СІ» о н ену| о н
КНоРОг вив є
НО - Н Ге)
ЕЕ я
ММ
1 щь
Синтез метил-((55,105,115,145)-8-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,б-дифтор- бензил)-16,16,16-трифтор-10-гідрокси-11-(4-йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-іл)у-карбамату (а).
Об'єднані сполуки Р10 (289,23 мг, 0,88 ммоль) та 12 (486 мг, 0,63 ммоль) перемішували у суміші 31 ТГФ/АСОН (7,0 мл) при 559С впродовж 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали нанесений на полімер ціаноборогідрид натрію (2,49 ммоль/г, 780,02 мг, 1,94 ммоль), та отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год., а потім при 28 "С впродовж ночі та 35 "С впродовж З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (45-7595 ЕОАс/гексани) з одержанням сполуки Та. МС (ЕР) т/: 10283 (МАНІ 7».
Синтез метил-((55,105,115,145)-8-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,б-дифтор- бензил)-16,16,16-трифтор-10-гідрокси-15,15-диметил-11-(4-((6-(4-(оксетан-3-іл)-піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса-
Зо 4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамату (1) У флаконі розчин сполуки Та (28 мг, 0,027 ммоль), сполуки 56 (10,4 мг, 0,041 ммоль), йодиду міді (І) (0,52 мг, 0,002 ммоль), транс- дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (9995, 0,87 мг, 0,004 ммоль) у суміші МеЕСМ'ЕВМ 37 (1 мл) дегазували, а потім нагрівали до 25 "С впродовж 25 хвил. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ та ліофілізували з одержанням сполуки 1. МС (ІЕР) т/2 1131,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, мета метанол-данол-ай) 5 8,19 (5, 1Н), 8,10 (а, 9-93 Гу, 1Н), 7,92 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,22 (й, -7,9 Гц, 2Н), 7,05 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,82 (й, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,76 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,65 (й, У-2,5 Гц, 1Н), 6,32-5,96 (т, 1Н), 4,96 (5, 1Н), 4,61 (да, 9-82, 4,7 Гц, 1Н), 4,58-4,49 (т, ЗН), 4,45 (аа, 9У-14,2, 4,8 Гу, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 4,21 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,04 (а, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,84 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,74 (а, 9-11,9 Гц, 1Н), 3,67 (а, 9-11,5 Гц, 2Н), 3,54 (5, 4Н), 3,47 (5, ЗН), 2,92-2,73 (т, 4Н), 2,73-2,62
(т, 1Н), 2,24 (5, 2Н), 1,05 (а, 9-45 Гц, 7Н), 1,01 (5, ЗН), 0,92 (5, ЗН).
Е мм -
Е
Е й Е
Н Е
(є) но оО нн чом ММ м М.О».
НО - Н о)
С
--
ММ
М хь
ПРИКЛАД 2
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (2) Проміжні сполуки: ІЗ, РІ та 57. МС (ІЕР) т/2 11022
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,53 (4, 9-0,8 Гц, 2Н), 8,21 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 8,17 (а,
У-1,2 Гц, 1Н), 8,02 (й, 9-1,3 Гц, 1ТН), 7,59 (Її, 9У-59,9 Гц, 1Н), 7,37 (да, 9У-19,9, 8,1 Гц, 5Н), 7,23 (а, 9У-7,9 Гц, ЗН), 6,83 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,96 (ї, 9У-7,6 Гц, ЗН), 4,81 (ад, 9У-8,2, 5,0 Гц, ЗН), 4,44 (а, 3-9,9 Гц, 1Н), 4,12 (й, 9У-19,4 Гу, 6Н), 3,95 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,75 (а, 9У-10,1 Гц, ЗН), 3,69 (а, У-0,8
Гц, 4Н), 3,65 (5, 4Н), 3,46 (а, 9-14 4 Гц, ЗН), 2,90 (а, У-8,9 Гц, 2Н), 2,79 (й, 9У-8,9 Гц, 2Н), 2,25-212 (т, ЗН), 1,99 (й, 9У-8,8 Гц, 2Н), 1,14 (5, 4Н), 1,10 (5, АН), 0,86 (5, 12Н).
Сай
М
-М у
Е ве о нт он «АЖ М.М м М. .0..
ОМ т М МІЙ
НО - Н о
ЖЕ ж Е я
М ДФ
М
Хь
ПРИКЛАД З
Метил-((55,105,115,145)-8-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1 Н-піразол-З-іл)убензил)-16,16,16- трифтор-10-гідрокси-15,15-диметил-1 1-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (3). Проміжні сполуки: І2, РІ2 та 53. МС (ІЕР) т/27 1133,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,29 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,69 (ад, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,53 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,36 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,33 (а, 9У-7,68 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,15 (а, 9У-9,7 Гц, 1Н), 6,85 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9У-10,0
Гц, 1Н), 6,35 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 4,96 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,81-4,76 (т, 2Н), 4,47 (9, 9-13,6, 4,3 Гу, 2Н), 4,37 (да, 9У-19,3, 11,6 Гц, 2Н), 4,25 (й, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,15 (5, 2Н), 3,99 (й, 9У-9,2 Гц, 2Н), 3,74 (5, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,60 (5, ЗН), 3,39 (5, 1Н), 3,36 (5, 1Н), 2,90 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 2,86-2,72 (т, 1Н), 2,22 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 2,07 (й, 9-8,6 Гц, 1Н), 1,11 (5, 6Н), 1,06 (5, ЗН), 0,81 (5, ЗН).
т М-
М
Е
Е ве; ом М : м про»
Но : о
ХХ й608ВИ8ИКИ х /
Ще ря (в)
ПРИКЛАД 4
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-бензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(З-метилоксетан-3-карбоніл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3- іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (4). Проміжні сполуки:11, Р41 та 564. МС (ІЕР) т/:2 1053,33 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-ад) б 8,21 (да, 9-22, 0,7 Гу, 1Н), 7,90-7,69 (т, 2Н), 7,61 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,33 (ї, 9-84 Гу, 5Н), 7,24 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 6,98 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 5,06 (5, 1Н), 4,93 (5, 1Н), 4,41 (а, 9-6,0 Гц, 2Н), 4,22-4,02 (т, 4Н), 3,91 (а, 9-13,2 Гу, 6Н), 3,79-3,54 (т, 9Н), 3,20 (а, 9-12,0 Гц, 2Н), 2,92 (п, 9У-5,7, 4,9 Гц, 2Н), 2,81 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 2,08-1,80 (т, 6Н), 1,69 (5, ЗН), 0,67 (а, 95201 Гц, 21Н).
М
Е
КЕ я
Н орної он ом Ми М.О».
НО - Н ге,
Ж
Мао
МОМ
М хь
ПРИКЛАД 5
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (5) Проміжні сполуки: ІЗ, РІЗ та 53. МС (ІЕР) т/2 1091,3
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,20 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-5,5, 2,7 Гц, 2Н), 7,24 (І, 9-7,8 Гц, 4Н), 7,12 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,77 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9-9,9
Гц, 1ТН), 6,54 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,95-4,85 (т, 2Н), 4,71 (да, 9У-8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,34 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,26 (а, 9-14,3 Гу, 2Н), 4,11-3,94 (т, АН), 3,87 (5, 1Н), 3,84 (5, ОН), 3,67 (5, 1Н), 3,59 (5, 4Н), 3,56 (5, ЗН), 3,28 (й, 9У-13,9 Гц, 2Н), 2,80 (а, 9-91 Гц, 2Н), 2,69 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 2,21-2,04 (т, 2Н), 1,98 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 1,04 (5, АН), 1,00 (5, ЗН), 0,99-0,94 (т, 1Н), 0,77 (в, 9Н).
М
-М УудЕ
Е Е
ТЕ
Н Е орної он о Мом мо уо».
Но -: Н в)
Сх
Мао
ММ
М хь
ПРИКЛАД 6
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (6) Проміжні сполуки: ІЗ, РІО та 53. МС (ІЕР) т/2 1115,3
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,20 (а, 9-22 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,61 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,28 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (й, 3-81 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9У-9,9 Гц, ОН), 6,65 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,12 (Н, 9-55,3, 104,0 Гу, 1Н), 4,67 (аа, 9-8,3, 7,0 Гц, 2Н), 4,71 (да, 9-8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,54-4,42 (т, 2Н), 4,38-4,31 (т, 1Н), 4,26 (й, 9У-13,8 Гц, 2Н), 4,13-3,97 (т, 4Н), 3,85 (5, ОН), 3,67 (5, 1Н), 3,59 (5, 2Н), 3,55 (5,
ЗН), 3,30 (5, 1Н), 3,26 (5, 1Н), 2,81 (0, 9-9,3 Гц, 2Н), 2,70 (а, 9У-9,4 Гц, 2Н), 2,17-2,06 (т, 2Н), 1,98 (а, 9-86 Гц, 2Н), 1,05 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН), 0,77 (5, 9Н). о
М
-Е
Е Е ве .
Н оргно он ом мим м М. го».
НО -: Н о)
Ж
ШЕ
Ма
ММ
М хь
ПРИКЛАД 7
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (7). Проміжні сполуки: ІЗ, РІО та 57.МС (ЕР) т/2 11174
ІМАНІ". Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,44 (5, 2Н), 8,11 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,64 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,26 (да, 9У-14,0, 8,2 Гц, 4Н), 7,14 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,73 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,65 (а, У-2,5 Гц, 1Н), 6,12 (Н, 9-55,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,95-4,82 (т, 2Н), 4,74-4,62 (т, ЗН), 4,51 (4, У-14,3, 4,0 Гц, 2Н), 4,35 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,02 (а, 9У-19,0 Гц, 4Н), 3,86 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,67 (5, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,55 (5,
ЗН), 3,37 (0, 9-14,5 Гц, 2Н), 2,81 (а, 9У-8,9 Гц, 2Н), 2,70 (а, 9-9,3 Гц, 2Н), 2,23-2,02 (т, 2Н), 1,98- 1,683 (т, 2Н), 1,04 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН), 0,77 (5, 9Н).
М
-К УудЕ
Е Е
ТЕ
Н Е орної он ок М.М мито».
Но -: Н в)
Ж о
ММ у
С зм хь
ПРИКЛАД 8
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1В8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1|гептан-2- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (8). Проміжні сполуки: ІЗ, РІО та 56. МС (ІЕР) т/2 1101,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,16 (й, 9У-2,2 Гу, 1Н), 8,08 (а, У-9,4 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,61 (ад, У-8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,25 (да, 9-21,0, 8,1 Гц, ЗН), 7,12 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,70 (а, 9-10,3 Гц, ОН), 6,64 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,58 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 6,12 (Н, 9У-55,2, 3,9 Гц, 1Н), 104,96 (в, 1Н), 4,91-4,82 (т, 1Н), 4,61 (аа, 9-84, 4,6 Гц, 1Н), 4,57-4,42 (т, ЗН), 4,41 (5, 1Н), 4,35 (й, 3-6,5 Гц, 1Н), 4,02 (й, 9-13,2 Гц, 2Н), 3,87 (й, 9-13,2 Гу, 1Н), 3,72-3,61 (т, ЗН), 3,59 (в, ЗН), 3,55 (5, 2Н), 2,80 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 2,70 (й, 9-9,5 Гц, 2Н), 2,24 (5, 2Н), 1,05 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН), 0,77 (5, 8Н).
М
М, у в)
Е
Е
КЕ . Е орної он чом Ми М. го». но -: Н о
ЕЕ ж Е
Моя
МТМ
Сем хь
ПРИКЛАД 9
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)бензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1,4Н8)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (9). Проміжні сполуки: 12,
РЗ4 та 56. МС (ІЕР) т/2 1101,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,16 (а, 9-21 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-9,4 Гу, 1Н), 7,60 (а, 9-83 Гц, 1Нн), 7,48 (а, 9-71 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (й, у-8,0 Гц, 2Н), 6,76 (а, 9У-10,1 Гц, 1Н), 6,57 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 4,96 (5, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 4,49 (І, 20-8,9
Гц, 1Н), 4,41 (5, 1Н), 4,35 (а, 9У-9,7 Гц, 1Н), 4,18 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,09 (а, 9-131 Гц, 1Н), 3,87 (а,
У-13,1 Гу, 1Н), 3,77-3,55 (т, 8Н), 2,82 (й, 9-8,5 Гц, ЗН), 2,71 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,23 (5, 2Н), 1,05 (а, 9У-7,7 Гц, 9Н), 0,92 (в, ЗН).
ЩО
Е Е
Е
Ку Е о но | о н а мим Мого».
Но н о
БИ ж Е
Мая
ММ Ууто
С
ПРИКЛАД 10
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-8-(4-((6-(А)-гексагідропіразиної|2,1-с|1,4оксазин-8(1Н)-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (10). Проміжні сполуки: І2, Р10 та 58. МС (ІЕР) т/2 11436 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да4) б 8,26-8,19 (т, 1Н), 8,10 (а, 9-94 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,61 (ай, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,29 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (й, 9-81 Гц, 2Н), 6,86 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 6,66 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,30-5,97 (т, 1Н), 4,51 (4, 9У-14,2, 3,9 Гц, ЗН), 4,35 (й, 9У-9,7 Гц, 1Н), 4,22 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,04 (а, 9У-12,4 Гц, 4Н), 3,60 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,48 (й, 9У-11,0 Гу, 1Н), 2,89-2,61 (т, 5Н), 1,08 (в, 4Н), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,94 (в, ЗН). м
М в)
ГЕ і
Н. Е (6) но о нН я м М.О».
Но -: Н с)
ЕЕ ж ж,
М хь
ПРИКЛАД 11
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)бензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (11). Проміжні сполуки: І2, РЗ34 та 53. МС (ІЕР) т/2 11213 (МАНІ х. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,20 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,08 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,60 (ай, У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,48 (й, 9-71 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (а, У-8,1 Гц, 2Н), 7,08 (а,
У-10,5 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 6,73 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,93-4,82 (т, 2Н), 4,74-4,63 (т, 2Н), 4,34 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,26 (й, 9-13,5 Гц, 1Н), 4,18 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,09 (а, 9У-17,9 Гц, 4Н), 3,88 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,64 (5, 1Н), 3,60 (й, 9У-2,9 Гц, 6Н), 3,28 (й, 9У-13,8 Гц, 2Н), 2,82 (а, 9-86 Гц,
ЗН), 2,75-2,62 (т, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,22-2,06 (т, 2Н), 1,98 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 1,06 (5, 6Н), 1,04 (5,
ЗН), 0,93 (5, ЗН).
ві с
М
Е ве 5
Н. орної он зом ММ М М. го».
Но - Н ге
С о
ММ
М хь
ПРИКЛАД 12
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (12). Проміжні сполуки: ІЗ, Р4 та 54. МС (ІЕР) т/: 1087,8
ІМА-НІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,33 (5, 1Н), 8,15 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-28 Гу, 1Н), 7,78-7,71 (т, 1Н), 7,52 (І, 9-59,9 Гц, 1Н), 7,45 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9-78 Гц, ЗН), 7,22 (й,
У-7,9 Гц, ЗН), 6,93 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9-92 Гц, 2Н), 4,70-4,57 (т, 2Н), 4,44 (а, 9-9,7 Гу, 1Н), 4,13 (а, 9-12,4 Гц, ЗН), 3,97 (й, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,69 (5, 4Н), 3,65 (в, ЗН), 2,90 (й, уУ-8,7 Гц, 2Н), 2,80 (й, 9У-11,1 Гц, 2Н), 2,11 (й, 9-10,6 Гу, 1Н), 1,39-1,23 (т, 2Н), 1,15 (в, 4Н), 1,11 (5, 4Н), 0,86 (5, 11Н). щі
М зм
Е
ЕЕ
Н Е
() но оО нН чом мо м М.О».
Но - н с)
С у
МТМО
Си
ПРИКЛАД 13
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6- (В)-гексагідропіразиної2,1-с|1,оксазин-8(1Н)-іл)піридин-3-іл)етиніл)-бензил)-9-гідрокси-15,15- диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (13). Проміжні сполуки: ІЗ, Р4 та 58. МС (ІЕР) т/: 1073,9
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-с) б 8,30 (а, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,19 (й, 9-9,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 20.9-2,7 Гц, 1Н), 7,75-7,59 (т, 2Н), 7,56 (аа, У-7,4, 3,4 Гц, 1Н), 7,53 (І, 9У-59,8 Гц, 2Н), 7,45 (й, 9-82
Гц, ЗН), 7,32 (й, 9-7,9 Гц, ЗН), 7,22 (а, 9-81 Гц, ЗН), 7,03-6,88 (т, ЗН), 6,82 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,62 (да, 9-22,7, 13,0 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,12 (а, 9-12,2 Гц, 6Н), 3,97 (а, 9У-131 Гц, 2Н), 3,85 (Ї, 9У-12,6 Гц, 1Н), 3,76 (5, 2Н), 3,69 (5, 4Н), 3,59 (а, 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,01-2,70 (т, 6Н), 1,14 (5, 4Н), 1,11 (5, 4Н), 0,86 (5, 12Н).
о
М
Е
ТЕ
Н Е
(6) но о нН зом М мимо».
Но - Н є)
І жк Е яд
ММ
М хь
ПРИКЛАД 14
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(1-(5)-тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-піразол-3- іл/бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (14). Проміжні сполуки:
І2, Р17 та 53. МС (ІЕР) тт/2 11761 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,20 (а, У-2,3 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-93 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,25 (ад, 9У-13,9, 8,3 Гц, 4Н), 7,12 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,75 (ад, 9У-17,1, 9,4 Гц, 2Н), 6,59 (й, У-2,4 Гц, 1Н), 4,97 (дд, У-8,2, 3,68 Гц, 1Н), 4,87 (, 9-76 Гц, ЗН), 104,71 (аа, 9У-8,3, 5,0 Гц, ЗН), 4,52-4,32 (т, 1Н), 4,32-4,18 (т, ЗН), 4,17-3,99 (т, 6Н), 3,97 (й, 9-4,7
Гц, 2Н), 3,84 (19, 9У-8,3, 5,4 Гц, 2Н), 3,58 (а, У-9,5 Гц, 8Н), 3,27 (а, 9У-13,9 Гц, ЗН), 2,80-2,52 (т,
АН), 2,45-2,33 (т, 1Н), 2,33-2,23 (т, 1Н), 2,13 (а, 9-10,7 Гц, 2Н), 2,03-1,92 (т, 2Н), 1,07 (5, 4Н), 1,05 (5, ЗН), 1,00 (5, ЗН), 0,94 (в, ЗН). (в) 2
М
Е
ТЕ . о но о нН «ом МОМ м М.О».
НО -: Н с)
ЕЕ ж Е
А
ММ
М хь
ПРИКЛАД 15
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(1-(А)-тетрагідрофуран-З-іл)-1 Н-піразол-3- іл/бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (15). Проміжні сполуки:
І2, РІ8 та 53. МС (ІЕР) т/: 1176,1 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,19 (5, 1Н), 8,11 (й, 3-9,4 Гц, 1ТН), 7,63 (й, 9-24 Гу, 1Н), 7,60 (а, 9-88 Гц, 1Н), 7,25 (ад, 9У-14,4, 8,2 Гц, 4Н), 7,12 (й, 3-8,0 Гц, 2Н), 6,74 (1, 9-10,2 Гц, 2Н), 6,59 (а, 9У-2,4 Гу, 1Н), 4,98 (ай, У-8,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,69 (ї, 3У-6,7 Гц, 2Н), 4,35 (а, У-9,9 Гц, 1Н), 4,22 (а, 9У-10,0 Гц, 1Нн), 4,03 (аа, 9У-14,5, 71 Гц, ЗН), 3,97 (й, у-4,7 Гц, 2Н), 3,90-3,79 (т, 2Н), 3,63 (5, 1Н), 3,58 (й, У-9,2 Гц, 6Н), 2,81 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 2,68 (й, у10,0 Гу, 1Н), 2,49-2,33 (т, 1Н), 2,33-2,21 (т, 1Н), 2,10 (5, 1Н), 1,94 (5, ОН), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5,
ЗН), 1,00 (5, ЗН), 0,94 (5, ЗН).
он дю" -М
Е ке Е
Н. ут но о нн чом Ми м М. го».
НО - Н о
ЕЕ ЩЕ ж Е яд
ММ
М хь
ПРИКЛАД 16
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-3- іл/бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (16). Проміжні сполуки:
І2, Р19 та 53. МС (ІЕР) тт/2 1177,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,20 (5, 1Н), 8,10 (а, 95-9,2 Гц, 1ТН), 7,61 (5, 1Н), 7,59 (а, 9У-2,3 Гц, 2Н), 7,25 (да, 9у-12,2, 8,1 Гу, 4Н), 7,12 (а, 9-80 Гц, 2Н), 6,77 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9-10,2 Гц, 1Н), 6,60 (й, 9-24 Гу, 1Н), 4,87 (1, 9-76 Гц, ЗН), 104,71 (ай, 9-8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,35 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,30-4,13 (т, 2Н), 4,03 (а, 9У-12,6 Гц, ЗН), 3,84 (а, 9У-13,3 Гц, ТН), 3,58 (9, 9У-8,2 Гц, 5Н), 3,28 (а, 9У-13,9 Гц, 2Н), 2,81 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 2,72 (а,
У-15,2 Гц, 1Н), 2,12 (5, 1Н), 1,98 (й, 9У-8,6 Гц, 2Н), 1,10 (5, 6Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,01 (5,
ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е
2-Х є
Е
ЕЕ
Н Е оурноу он хом МОМ ми уох».
НО - Н (в)
ЕЕ ж Е яд
ММ
Мр (в)
ПРИКЛАД 17
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6- (8-(диметилкарбамоїл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)-бензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (17). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 524. МС (ІЕР) т/2 11772 М-АНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,53 (й, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,22-8,13 (т, 2Н), 8,11 (5, 1Н), 7,86 (аа, 9У-9,3, 2,2 Гц, 1ТН), 7,50 (5, 1Н), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,23 (да, 9-82, 5,7 Гц, 4Н), 7,17 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,50-4,37 (т, 1Н), 4,35-4,23 (т, ЗН), 4,12 (1, 9-11,1 Гу, 2Н), 4,00-3,87 (т, ЗН), 3,66 (а, 9У-10,3 Гц, 7Н), 3,43-3,33 (т, 2Н), 2,96 (в, 6Н), 2,94-2,69 (т, 2Н), 1,96 (Її, 9У-5,3 Гц, 2Н), 1,78 (І, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,26-1,07 (т, 9Н), 1,02 (в, ЗН).
Е
МА
-А ТЕ
Е ве Е
Н. (є) но о нн зом М. миро». н о: Н ів)
ЕЕ ж Е яд й І У
Мо в)
ПРИКЛАД 18
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 З-триоксо-8-(4-((6-(8-(5)-тетрагідро-фуран-2-карбоніл)-
З,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)/етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (18). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 525. МС (ІЕР) т/2 1177,2 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,44 (5, 1Н), 8,13-8,05 (т, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 7,68 (Її, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,31-7,22 (т, 2Н), 7,20-7,05 (т, 5Н), 6,96-6,84 (т, 1Н), 6,72 (а, 9У-10,0 Гц, 1ТН), 4,75-4,65 (т, 5Н), 4,60 (да, 9-76, 6,2 Гц, 2Н), 4,40-4,26 (т, 1Н), 4,25-4412 (т, 1Н), 4,10-3,87 (т, 4Н), 3,87-3,71 (т, ЗН), 3,58 (а, 9У-10,7 Гц, 6Н), 3,17-2,96 (т, 2Н), 2,89-2,59 (т,
АН), 2,19-1,93 (т, 2Н), 1,93-1,67 (т, 4Н), 1,15-0,96 (т, 9Н), 0,94 (5, ЗН). чиї -А ТЕ
Е
Е
КЕ . Е (6) но о нн зом ММ М М.О».
НО: Н (о)
ЕЕ ж Е яд
ММ
М хь
ПРИКЛАД 19
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(3-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (19). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 526. МС (ІЕР) т/2 1177,2 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 8,54 (а, 9У-0,7 Гц, 1Н), 8,26-8,22 (т, 1Н), 8,17 (й, 3-9,4 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,78 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,39-7,32 (т, 2Н), 7,24 (її, У-8,3 Гц, 4Н),7,17 (а, У-9,8 Гц, 1Н), 7,01 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,680 (аа, 9У-4,5, 2,0, 1,0, 0,5 Гу, 1Н), 4,76-4,69 (т, 4Н), 4,50-4,37 (т, 1Н), 4,36-4,25 (т, 1Н), 4,13 (1, 9У-10,7 Гц, ЗН), 3,93 (й, 9у13,2 Гу, 1Нн), 3,68 (а, 9-10,5 Гц, 6Н), 2,97-2,66 (т, 6Н), 2,33-2,10 (т, ЗН), 1,26-1,08 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН).
Е
- є
Е
Е
ЕуЕ ц Е 6) но о н зом мМ миро». но -х Н (в)
ІДИ у с яд в)
ПРИКЛАД 20
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(2-окса-6-азаспіро|3.З)гептан-б-іл)піридин-З-іл)етиніл)- бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (20). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 527. МС (ІЕР) т/7: 1086,3
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,54 (5, 1Н), 8,17 (й, 99,2 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,08 (а, 3-1,9 Гц, 1ТН), 7,93 (да, 9У-9,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,69-7,60 (т, 1Н), 7,56 (да, 9-7,2, 3,3 Гц, ОН), 7,51 (5,
ОН), 7,40-7,33 (т, 2Н), 7,25 (й, 9У-8,0 Гц, 4Н), 7,17 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,83 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,86 (5,
АН), 4,49 (5, 4Н), 4,43 (й, 9-3,7 Гу, 1Н), 4,36-4,25 (т, 1Н), 4,24-4,05 (т, 2Н), 3,92 (а, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,67 (а, 9-7,6 Гц, 7Н), 2,99-2,70 (т, 4Н), 1,23-1,06 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН).
М
-К ваш
Е
Е й Е Е
Н
(в) но о нН чок Ми М.О».
НО - Н о
Еш ж Е пд,
Шх
А
ПРИКЛАД 21
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(9-метил-3-окса-7,9-діаза- біцикло|3.3.1|нонан-7-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (21). Проміжні сполуки:
І2, РІО та 52. МС (ІЕР) т/: 1143,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,18 (й, 9У-2,3 Гу, 1Н), 8,06 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,58 (аа, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,28 (а, У-8,5 Гу, 2Н), 7,23 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,02 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,71-6,61 (т, 2Н), 6,12 (8, 9-55,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,50 (Ід, 2-14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,34 (й, 9-9,6 Гц, 1Н), 4,29-4,18 (т, 1Н), 4,04 (а, 9-13,0 Гц, 6Н), 3,84 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,63 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 3,50 (5, 2Н), 3,10 (5, ЗН), 2,81 (й, 9-81 Гц, 2Н), 2,69 (а, У-9,4 Гц, 1Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5,
ЗН), 0,94 (5, ЗН).
-е М-
Е зал он Е (в) (о)
Н у й
Но : Нн Ге)
ЗУ х
Ще
М п
ПРИКЛАД 22
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-бензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (22).
Проміжні сполуки 11, РА1 та 53. МС (ІЕР) т/л 1011,29 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д») ) б 8,30 (а, 9-22 Гц, 1), 7,70 (аа, 9-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,61 (й, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,33 (а, У-7,7 Гц, 5Н), 7,23 (0, 9-7,8 Гц, 2Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гу, 1Н), 6,65 (й, У-2,3 Гц, 1Н), 4,96 (ї, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,82-4,77 (т, 2Н), 4,35 (0, У-13,68 Гц, 2Н), 4,13 (й, 9-13,4 Гу, 4Н), 3,93 (5, 6Н), 3,67 (а, У-6,4 Гц, 8Н), 3,38 (й, 9-13,9 Гц, 2Н), 3,00-2,77 (т, 5Н), 2,31-2,20 (т, 2Н), 2,14-2,04 (т, 2Н), 0,87 (й, 9-20,7 Гц, 21Н).
Е
ХА уч 2
КЕ С нН. Е орної он том мим м мого». і Шк о ДЕ Н і;
Ж од 1 мм
М
Хь
ПРИКЛАД 23
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (23). Проміжні сполуки: ІЗ, Р4 та 57. МС (ІЕР) т/: 1102,5
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,53 (5, 2Н), 8,20 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,53 (Її, 9У-59,9, 59,4 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-82 Гц, 2Н), 6,94 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,83 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,03-4,92 (т, 2Н), 4,83-4,76 (т, 2Н), 4,44 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,16-4,05 (т, 2Н), 3,97 (й, 9-13,2 Гц, 1ТН), 3,85-3,71 (т, 1Н), 3,69 (в, ЗН), 3,65 (в,
ЗН), 3,54-3,39 (т, 2Н), 2,96-2,72 (т, ЗН), 2,27-2,13 (т, 2Н), 2,04-1,91 (т, 2Н), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (в,
ЗН), 0,86 (5, 9Н).
м У -М
Е ве орної он том Ми М.О».
НО: Н ів) а
М
1 мм
Сем хь
ПРИКЛАД 24
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(1В8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2- іл)упіримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (24). Проміжні сполуки: І2, РІб та 529. МС (ЕР) т/2 11043 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,87 (й, 9-4,9 Гц, 2Н), 8,52 (5, 2Н), 8,19 (й, 3-9,5 Гц, 1Н), 7,98 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,41 (І, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-81 Гу, 2Н), 7,12 (0, 9-10,1 Гц, 1Н), 6,82 (9, 9-10,1 Гц, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,99-4,90 (т, 2Н), 4,64-4,55 (т, 1Н), 4,44 (а, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,30 (й, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,24-4,10 (т, 2Н), 3,98 (а, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,90 (а, 9-12,5 Гц, 1Н), 3,85-3,72 (т, ЗН), 3,69 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 2,96-2,74 (т, АН), 2,33 (5, 2Н), 1,15 (5, 6Н), 1,11 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН). жа
МЕ
Е ве є
Н
(е) но о нн зок мим м М.О».
НО - Н іо) о
М
1 ие
Сем хь
ПРИКЛАД 25
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(1Н,4Н8)-5-(оксетан-з3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (25). Проміжні сполуки:
І2, Р10 та 529. МС (ІЕР) т/: 11564 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,52 (5, 2Н), 8,18 (а, 9-93 Гц, 1Н), 7,37 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,23 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,14 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,74 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,22 (Н, 9У-55,5, 4,0 Гц, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 5,01- 4,90 (т, 2Н), 4,72 (5, 1Н), 4,60 (14, 9У-14,1, 3,7 Гц, 4Н), 4,52 (5, ОН), 4,44 (а, 2-9,9 Гц, 1Н), 4,31 (а,
У-10,0 Гц, 1Н), 4,20-4,07 (т, 2Н), 3,98-3,86 (т, 2Н), 3,81 (й, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,76-3,71 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,00-2,71 (т, 4Н), 2,34 (5, 2Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
х у 2М
БОБ СЕ гН Е оурноі он том мим м м. го». нОоО- Н в)
ШЕ ж аа
ММ
Фа н
ПРИКЛАД 26
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нонан-7-іл)піридин-З-іл)- етиніл)бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (26). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 528. МС (ІЕР) т/: 1115,4
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,17 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,07 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,01 (а, у-2,8 Гц, 1Н), 7,56 (аа, 9У-8,8, 2,4 Гу, 1Н), 7,44 (Ії, 9-59,9 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,23 (й,
У-7,9 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9-2,7 Гц, 1Нн), 6,78 (й, 9-91 Гц, 1Н), 6,69 (а, 9У-10,0
Гц, ТН), 4,70-4,61 (т, 2Н), 4,34 (й, 2-98 Гц, 1Н), 4,21 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,08-4,00 (т, 4Н), 3,94 (й,
У-13,0 Гц, 2Н), 3,85 (а, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,64 (5, 1Н), 3,60 (5, ЗН), 3,58-3,54 (т, АН), 3,42 (й, 9У-14,4
Гу, ЗН), 2,85-2,62 (т, 4Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,94 (5, ЗН). ши
М. 8
Е ве
Н Е ї но о хом мим М.О». і ко ДИ Н ();
ШЕ ж о, ему
С зм хь
ПРИКЛАД 27
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1 8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (27). Проміжні сполуки:
І2, РЗ та 56. МС (ІЕР) т/: 11493 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,16 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,06 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,60 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,23 (й, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,06 (а, 9У-10,1 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,56 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 4,96 (5, 1Н), 4,92-4,78 (т, 2Н), 4,61 (5, 1Н), 4,55-4,44 (т, 1Н), 4,41 (5, 1Н), 4,34 (а, 2-9,8 Гц, 1Н), 4,19 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,12-4,01 (т, 2Н), 3,687 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,72-3,61 (т, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 2,89-2,75 (т, ЗН), 2,73-2,61 (т, 1Н), 2,43 (ада, 9У-13,1, 8,5, 4,9 Гц, 1Н), 2,23 (5, 2Н), 1,27- 1,18 (т, 2Н), 1,10-1,01 (т, 11Н), 0,93 (5, ЗН).
М
Е мя
КуЕ орної он хом мим м. го». но - н іо)
ЕЕ ж о,
МОМ
Сем
Хь
ПРИКЛАД 28
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)/бензил)-16,16,1 б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1В8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (28). Проміжні сполуки: І2, Р21 та 56. МС (ІЕР) т/2 1095,8 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,16 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,02 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (т, ЗН), 7,56 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9У-8,0 Гц, 2), 7,23 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,12 (а, 3-81 Гу, 2Н), 7,04 (5, 1Н), 6,67 (й, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,56 (й, У-8,8 Гц, 1Н), 6,47 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,96 (5, 1Н), 4,89-4,83 (т, 1Н), 4,84-4,78 (т, 1Н), 4,65-4,54 (т, 1Н), 4,54-4,44 (т, 2Н), 4,41 (5, 1Н), 4,30 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,16 (й, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,12-4,00 (т, 1Н), 3,88 (а, 9-13,2 Гц, 1Нн), 3,78 (й, 9У-13,5
Гу, 1Н), 3,73-3,60 (т, 2Н), 3,60-3,53 (т, 4Н), 3,51 (5, ЗН), 2,87-2,76 (т, 2Н), 2,76-2,59 (т, 2Н), 2,23 (5, 2Н), 1,07-0,94 (т, 1ОН), 0,92 (5, ЗН), 0,72 (5, ЗН). -- Е 5 М-
М
Е Е Е Е
2 Н о о н том Мои мого».
НО - Н в)
ШЕ
ЕЕ
Моя ем м у
Сем
Хь
ПРИКЛАД 29
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З-іл/бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1В8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (29). Проміжні сполуки: І2, Рб та 56. МС (ІЕР) т/2 1105,9 (МАНІ х. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 8,25 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,11 (й, 9-9,3 Гц, 1Н), 8,05 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,69 (да, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,49 (І, 9У-59,7 Гц, 1Н), 7,45 (а, 3-81 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,12 (а, 2-9,4 Гу, 1Н), 6,86 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,66 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 5,05 (5, 1Н), 4,95 (да, 9-8,4, 6,5 Гц, 1Н), 4,93- 4,87 (т, 1Н), 4,70 (да, 9-8,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,66-4,53 (т, 2Н), 4,50 (5, 1Н), 4,40 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,24 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 4,21-4,12 (т, 1Н), 4,01 (а, 9-13,2 Гц, 1ТН), 3,88 (й, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,82-3,69 (т, 2Н), 3,68 (5, ЗН), 3,59 (в, ЗН), 2,96-2,66 (т, АН), 2,33 (5, 2Н), 1,12 (5, ЗН), 1,10 (5, ЗН), 1,02 (в,
ЗН), 0,83 (5, ЗН).
М
Е мя
КуЕ орної он хом мим м. ро». но - Н іо) о
М
1 мм
Сем
Хь
ПРИКЛАД 30
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)/бензил)-16,16,1 б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(1В8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1|гептан-2- іл)упіримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (30). Проміжні сполуки: І2, Р21 та 529. МС (ЕР) т/2 1096,7 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,51 (5, 2Н), 8,10 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 7,68 (й, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,65 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-78 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,76 (а, 9У-10,1 Гц, 1Н), 6,56 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,93 (й, 9У-20,6, 7,3 Гц, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,65-4,55 (т, 1Н), 4,51 (5, ОН), 4,40 (а, 9-78 Гц, 1Н), 4,25 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 4,15 (5, 1Н), 4,02-3,78 (т, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,66 (й, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 2,94-2,67 (т, 4Н), 2,41-2,30 (т, 2Н), 2,05-1,99 (т, 1Н), 1,93 (5, 1Н), 1,15-1,04 (т, ТОН), 1,01 (5, ЗН), 0,81 (5, ЗН). / я
М
Е Е Е Е
Н Е рт но о н хом Мои М.О».
НО -х- Н в);
Ма
М
1 мм
Сем
Хь
ПРИКЛАД 31
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(18,4Н8)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (31). Проміжні сполуки:
І2, РІЗ та 529. МС (ІЕР) т/: 11323 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,51 (5, 2Н), 8,15 (а, 3-94 Гц, 1Н), 7,69 (й, 9-24 Гу, 1Н), 7,38-7,27 (т, 4Н), 7,23 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,77 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9-24 Гу, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,93 (41, 9-20,5, 7,3 Гц, 2Н), 4,72 (5, 1Н), 4,60 (19, 9-12,1, 11,2, 5,5 Гу, 1Н), 4,51 (5, 1Н), 4,46-4,39 (т, 1Н), 4,36-4,24 (т, 1Н), 4,18-4,07 (т, 2Н), 3,93 (й, 9-11,4 Гц, 1Н), 3,89 (5, 1Н), 3,80 (а, 9-12,7 Гц, 1Н), 3,76-3,67 (т, 5Н), 3,66 (5, 2Н), 2,96-2,70 (т, 4Н), 2,33 (5, 2Н), 1,22-1,04 (т, 12Н), 1,02 (5, ЗН).
х
А
М
Е Е Е Е
Н Е орної он том ми м. го».
НО: Н ів) ах
М
1 тех
Сом хь
ПРИКЛАД 32
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(18,4Н8)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (32). Проміжні сполуки:
І2, Р4 та 529. МС (ІЕР) п/з: 1142,4 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,51 (5, 2Н), 8,14 (а, 3-9,3 Гц, 1Н), 8,10 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,52 (Її, 9У-59,9 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,34 (й, 9-7,9
Гц, 2Н), 7,23 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,09 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 6,93 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,93 (йї, 9-20,5, 7,3 Гц, 2Н), 4,71 (5, 1Н), 4,60 (ад, 9У-11,6, 6,2, 5,6 Гц, 2Н), 4,51 (5, 1Н), 4,44 (а, 92-9,8 Гц, 1Н), 4,30 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,21-4,05 (т, 2Н), 3,94 (й, 9-13,5 Гц, 1Н), 3,90 (а, 9-12,9 Гу, 1Н), 3,80 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,77-3,70 (т, 2Н), 3,68 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,96-2,72 (т, 4Н), 2,44-2,24 (т, 2Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН). с М
Е мя
ЕЕ орної он зом мим М.О».
НО: Н () же
М
1 мм
М хь
ПРИКЛАД 33
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)/бензил)-16,16,1 б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.ПЦоктан-З-іл)упіримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (33). Проміжні сполуки: І2, Р21 та 57. МС (ІЕР) т/2 11424
ІМА-НІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,52 (5, 2Н), 8,10 (а, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-81 Гу, 2Н), 7,64 (0, 9-23 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,75 (й, 9У-9,7 Гц, 1Н), 6,56 (й, 9У-2,4 Гу, 1Н), 4,96 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,82-4,71 (т,
ЗН), 4,39 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,24 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,20-4,06 (т, 2Н), 3,97 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,87 (а, 9-13,4 Гц, 1Н), 3,77-3,71 (т, 1Н), 3,67 (5, 4Н), 3,59 (5, ЗН), 3,45 (а, 9У-14,6 Гц, 2Н), 2,93-2,86 (т, 2Н), 2,85-2,67 (т, 1Н), 2,31-2,15 (т, 2Н), 2,06-1,93 (т, 2Н), 1,15-1,03 (т, ТОН), 1,01 (5, ЗН), 0,82 (5, ЗН).
М
Е мя
КЕ о ноМГо н зом мим м.го». і Шк од Н (е)
ЕШЕ ж Е
Од, мм
М хь
ПРИКЛАД 34
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)/бензил)-16,16,1 б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (34). Проміжні сполуки: І2, Р21 та 53. МС (ІЕР) т/2 1109,5
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,20 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,03 (й, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (т, ЗН), 7,56 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,12 (а, У-8,1 Гц, 2Н), 7,07 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,76 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,68 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 6,47 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 4,92- 4,82 (т, 2Н), 4,74-4,66 (т, 2Н), 4,34-4,21 (т, ЗН), 4,18-412 (т, 1Н), 4,11-3,99 (т, ЗН), 3,88 (й,
У-13,1 Гу, 1Н), 3,78 (й, 9У-13,3 Гц, 1Н), 3,65 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 3,60-3,53 (т, 4Н), 3,51 (в, ЗН), 3,28 (а, 9-13,8 Гц, 2Н), 2,86-2,76 (т, 2Н), 2,76-2,56 (т, 2Н), 2,17-2,08 (т, 2Н), 2,03-1,92 (т, 2Н), 1,07- 0,89 (т, 1ЗН), 0,72 (5, ЗН). / 7 2
Е ке Е -Н орної он том мим мого». і Шк од Н в)
ЕЕ ж Е
Моя
ММ
ОМ.
ПРИКЛАД 35
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(9-метил-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3 1|нонан-7- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (35). Проміжні сполуки: І2, РІЗ та 52. МС (ІЕР) т/2 1119,5 (МАНІ 7. ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дал) б 8,27 (да, 9У-2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9У-9,4 Гу, 1Н), 7,73 (да, 9-9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,69 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 7,41-7,26 (т, 4Н), 7,21 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-9,8 Гу, 1Н), 6,96 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 6,79 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,64 (а, уУ-14,7 Гц, 2Н), 4,53-4,41 (т, 1Н), 4,35-4,25 (т, 1Н), 4,22-4,06 (т, 7Н), 3,93 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,78 (аї, 9У-14,9, 3,0 Гц, 2Н), 3,73-3,67 (т, АН), 3,66 (5, ЗН), 3,63 (5, 2Н), 3,19 (5, ЗН), 2,94-2,72 (т, АН), 1,21-0,99 (т, 16Н).
Е и -М
Е ве Е «-Н орної он том Ми мого».
НО - Н ів)
Я
М
1 мм
М хь
ПРИКЛАД 36
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (36). Проміжні сполуки:
І2, Р10 та 57. МС (ІЕР) тт/2 1170,9 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,53 (5, 2Н), 8,19 (й, 3-9,3 Гц, 1Н), 7,74 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,37 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 7,34 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,15 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,74 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 6,22 (НК, У-55,3, 4,0 Гц, 1Н), 5,02-4,93 (т, 2Н), 4,83-4,78 (т, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 4,60 (Ід, 9У-14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9-10,0
Гц, 1Н), 4,31 (а, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,22-4,03 (т, 4Н), 3,93 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,72 (5, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,51-3,40 (т, 2Н), 2,96-2,81 (т, ЗН), 2,81-2,72 (т, 1Н), 2,27-2,12 (т, 2Н), 2,04-1,94 (т, 2Н), 1,16 (в, ЗН), 1,14 (в, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (в, ЗН). / -- 2М
Е ве Е 2 Н о о н хом Ми М.О». но - Н о ах
М
1 мм
М
Хь
ПРИКЛАД 37
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3- іл)упіримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (37). Проміжні сполуки: І2, Р1З3 та 57. МС (ІЕР) т/2 1146,9 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,43 (5, 2Н), 8,10 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-24
Гц, 1), 7,25 (а, 9У-8,0 Гц, 4Н), 7,14 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,07 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9-10,0 Гц, 1Н)У, 6,55 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,93-4,82 (т, 2Н), 4,75-4,57 (т, АН), 4,45-4,28 (т, 1Н), 4,22 (а, 9-10,0
Гу, 1), 4,14-3,97 (т, 4Н), 3,83 (а, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,71-3,61 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,42-3,32 (т, 2Н), 2,86-2,63 (т, 4Н), 2,17-2,05 (т, 2Н), 1,94-1,82 (т, 2Н), 1,12-1,06 (т, ЗН), 1,06- 0,95 (т, ТОН), 0,93 (5, ЗН).
г?
Я
М
ЖК. --
Е
ЕЕ Ь
-.Нн (в) но о н ом Мом ми ох. но - Нн (в)
Еш хе Е
Макса мМ
М хь
ПРИКЛАД 38
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діаза-біциклої|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)бензил)-16,16,1 б-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-З3-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (38). Проміжні сполуки:
І2, Р22 та 54. МС (ІЕР) т/: 12544 |МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 8,31 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,15 (а, 9-21 Гу, 1Нн), 7,80 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,62-7,51 (т, 1Н), 7,23 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,12 (й, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,08 (й, 9У-8,7 Гц, 2Н), 6,69 (й, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,66 (ї, У-6,5 Гц, 10. АН), 4,40-4,31 (т, 6Н), 4,04 (й, 9-12,6 Гц, 2Н), 3,89-3,80 (т, ЗН), 3,77 (І, У-6,3 Гц, 4Н), 3,61 (а,
У-1,2 Гц, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,48 (й, 9У-13,4 Гц, 8Н), 2,89-2,55 (т, 6Н), 1,57 (І, 9У-8,8 Гц, 2Н), 1,24- 1,13 (т, ЗН), 1,08 (5, ЗН), 1,06 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН), 0,95 (в, ЗН). / - 2
Е ве Е -Н орної он хом мив Моро».
НО - Н о
В ж Е о,
ММ
М хь
ПРИКЛАД 39
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(15,45)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (39). Проміжні сполуки:
І2, РІЗ та 530. МС (ІЕР) т/2 1131,5 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,16 (й, 9-22 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,61 (а, У-2,4 Гц, 2Н), 7,59 (й, 9-22 Гц, 1Н), 7,29-7,19 (т, 5Н), 7,12 (й, 928,0 Гц, 2Н), 6,73 (а, 9-10,0 Гу, 1Н), 6,63-6,52 (т, 2Н), 4,95 (5, 1Н), 4,89-4,83 (т, 1Н), 4,65-4,56 (т, 1Н), 4,54-4,43 (т, 2Н), 4,41 (5, 1Н), 4,35 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,22 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,12-3,97 (т, 2Н), 3,83 (а, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,70 (а, 911,8 Гц, 1Н), 3,65-3,61 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 2,86-2,60 (т, 4Н), 2,23 (5, 2Н), 1,10-0,95 (т, 1ЗН), 0,93 (5, ЗН).
/ м
М
БЕ
-Н Е (в) но о нн хом Мом М.О». я Шк од Н ()
ШЕ ж о,
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 40
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діаза-біциклої|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (40). Проміжні сполуки: І2, Р13 та 54. МС (ІЕР) т/2 1131,9 (МАНІ х. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ада) б 8,23 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,09 (й, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,64 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (й, 9-24 Гц, 1), 7,23 (ай, 9-84, 3,3 Гц, 4Н), 7,12 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,68 (й, У-8,9 Гц, 1Н), 6,54 (й, 9-24 Гу, 1Н), 4,93-4,83 (т, 2Н), 4,51 (да, 9У-8,2, 4,0 Гц, 2Н), 4,34 (5, 1Н), 427-418 (т, 1Н), 4,12-3,94 (т, 4Н), 3,83 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,65-3,60 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 2,85-2,62 (т, 4Н), 2,01 (а, 9-11,0 Гу, 1Н), 1,18 (а, 9У-13,9 Гу, 1Н), 1,10-0,94 (т, 1ЗН), 0,92 (5, ЗН).
Е чт
М ЕЕ
Е Е Е Е
Н Е
(6) но о нн хом Ми М. го».
НО хх н (в)
ЕШГЕ ж Е
Маса мМ
М
Хь
ПРИКЛАД 41
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (41). Проміжні сполуки:
І2, РІО та 54. МС (ІЕР) т/: 1155,6 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дяа) б 8,24 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,69-7,60 (т, 2Н), 7,28 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (й, 3-81 Гц, 2Н), 6,69 (а, У-9,0 Гу, 1Н), 6,65 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,13 (ЦЯ, 9У-55,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,58-4,42 (т, 4Н), 4,35 (5, 1Н), 427-418 (т, 1Н), 4,16-3,95 (т, 4Н), 3,84 (й, 9-13,3 Гц, 1Н), 3,63 (5, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 2,86-2,72 (т, ЗН), 2,72-2,58 (т, 1Н), 2,02 (й, 9-11,0 Гц, 1Н), 1,19 (а, 9-13,9
Гу, 1Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (в, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Х у 2М "а Я є
Н орної он том Мои мого». но - Н о); а
М
1 мм
М
Хь
ПРИКЛАД 42
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)упіримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (42). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 552. МС (ІЕР) т/2 1143,8 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,57 (5, 2Н), 8,19 (й, 9У-9,4 Гц, ОН), 8,11 (й, 9-28
Гц, 1Н), 7,70-7,51 (т, 4Н), 7,44 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,36 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,28-7,20 (т, 2Н), 6,93 (й, у-2,8 Гц, 1ТН), 4,65 (й, 9-74 Гц, 2Н), 4,49-4,41 (т, 2Н), 4,37-4,28 (т, 2Н), 427-411 (т, 4Н), 3,91 (ад, 9-25,4, 13,9 Гц, 2Н), 3,73 (5, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 2,94-2,83 (т, ЗН), 2,83-2,70 (т, 1Н), 2,09 (ї, 9У-11,9 Гц, 1Н), 1,18-1,13 (т, 6Н), 1,12 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН).
Е чт
М ЕЕ
Е ве Е -Н орної он хом ми М.О».
НО: Н о
ЕЕ ж Е о,
МОм
Сем хь
ПРИКЛАД 43
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1Н,4НА)-5-(оксетан-з3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (43). Проміжні сполуки:
І2, РІО та 56. МС (ІЕР) т/2 1155,5 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,25 (й, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,19 (а, 9У-9,4 Гу, 1Н), 7,74 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,69 (аа, 9У-8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,38 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,82 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,75 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 6,66 (а, 9-8,8 Гу, 1Н), 6,39-6,05 (т, 1Н), 5,06-5,02 (т, 1Н), 4,74-4,67 (т, 1Н), 4,65-4,53 (т, 2Н), 4,50 (5, 1Н), 4,44 (а, 2-9,9 Гц, 1Н), 4,31 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,13 (а, 9У-13,4 Гц, 2Н), 3,93 (й, 9У-13,3 Гц, 1Н), 3,83-3,72 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,94-2,72 (т, 2Н), 2,33 (в, 2Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5,
ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН).
х
А
2 вв Е
Н в) но о нн том мим м мого». я Шк од Н (в)
ЕЕ ж Е
Од,
ММ еь
ОМ.
ПРИКЛАД 44
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(9-метил-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3 1|нонан-7- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (44). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 52. МС (ІЕР) т/2 1130,0 (МАНІ х. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,18 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,10 (й, 9-9,3 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,58 (да, 9-9,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,44 (Ії, 9-59,7 Гц, 1Н), 7,36 (а, У-8,2 Гц, 2Н), 7,23 (а, уУ-7,8 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,09-7,00 (т, 1Н), 6,85 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9-10,0 Гц, 1), 4,35 (а, 9-9,9 Гу, 1Н), 4,21 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,13-3,94 (т, 5Н), 3,85 (а, 913,2 Гу, 1Н), 3,71-3,63 (т, ЗН), 3,60 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 9,51 (5, 2Н), 3,10 (в, ЗН), 2,88-2,73 (т, ЗН), 2,73-2,64 (т, 1Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН). 7 я
М
Ой и
Н/ ЕЕ орної он хом Ми мого».
НО - Н о
ЕЕ ж Е о,
МТМ у
Сем хь
ПРИКЛАД 45
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1,4Н8)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (45). Проміжні сполуки:
І2, РІЗ та 56. МС (ІЕР) т/: 1130,0 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,16 (й, 9У-2,2 Гу, 1Н), 8,10 (а, 9-93 Гу, 1Н), 7,65-7,55 (т, 2Н), 7,30-7,19 (т, 4Н), 7,12 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 7,08 (а,
У-10,0 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,58 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,55 (а, У-2,4 Гу, 1Н), 4,96 (5, 1Н), 4,86 (да, 9-8,3, 6,4 Гц, 1Н), 4,61 (аа, 9У-8,5, 4,6 Гу, 1Н), 4,56-4,44 (т, 2Н), 4,42 (5, 1Н), 4,35 (й, 99,6 Гу, 1Н), 4,22 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,83 (а, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,73-3,61 (т, 4Н), 3,59 (5, ЗН), 9,57 (5, ЗН), 2,85-2,72 (т, 2Н), 2,72-2,62 (т, 1Н), 2,24 (5, 2Н), 1,07 (5, ЗН), 1,06-0,94 (т, ТОН), 0,93 (5, ЗН).
М
- у
Е Е
КЕ он б о Н Н вИви мк. о.
Но - Н Ге)
ЕЕ ж
Мая
М ЛФ
М
Хо
ПРИКЛАД 46
Метил-((55,105,115,145)-8-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-10-гідрокси-15,15-диметил-11-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (46).Проміжні сполуки: І2,
Р10 та 53. МС (ІЕР) тп/2 1169,4 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,30 (а, 9-23 Гц, 1Н), 8,19 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,74 (а, 9-24 Гц, 1), 7,70 (да, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,33 (9, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,19-7,12 (т, 1Н), 6,86 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,81 (а, 10.9У-9,9 Гц, 1Н), 6,74 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,22 (й, 9У-55,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,97 (І, 9-76 Гц, ЗН), 4,80 (да, у-8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,60 (1д, 9-14 2, 3,9 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,36 (й, 9У-13,6 Гц, 2Н), 4,31 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,19-4,10 (т, 4Н), 3,93 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,77-3,71 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,37 (9, 9-13,68 Гц, 2Н), 2,96-2,69 (т, 4Н), 2,29-2,16 (т, 2Н), 2,16-2,03 (т, 2Н), 1,17 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Е уся 2М
КЕ Е
.Нн Е орг ноі он том мим м М.О».
НО хх Нн в)
ШЕ ж Е
МЕ дб
Ме м
М
М
ПРИКЛАД 47
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. ПЦоктан-З-іл)- 1,5-нафтиридин-2-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (47). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 531. МС (ІЕР) т/27 1206,3 (М--НІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 8,23 (й, 9-94 Гц, 1Н), 8,16-8,10 (т, 2Н), 8,09 (й, 3-8,7 Гу, 1Н), 7,77 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,54 (Її, 9У-59,5 Гц, 1Н), 7,52 (й, 9-96 Гц, 1Н), 7,50-7,43 (т,
АН), 7,30 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,22-7,13 (т, 1Н), 6,95 (й, 9-2,8 Гц, 1Н), 6,85 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,99 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,84 (да, 9-8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,65 (й, 9У-14,1 Гц, 2Н), 4,45 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,31 (й, 349,9 Гц, 1Н), 4,27-4,11 (т, 4Н), 3,95 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (т, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 3,67 (5,
ЗН), 2,99-2,83 (т, ЗН), 2,83-2,74 (т, 1Н), 2,30-2,19 (т, 2Н), 2,17-2,06 (т, 2Н), 1,17 (5, ЗН), 1,15 (5,
ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,04 (5, ЗН).
х ук 2М ве Е
Н Е
(в) но о нн зом Мои М.О».
НО - Н (в)
ЕЕ ж Е
Мая мМ
К кеах
ПРИКЛАД 48 3-(5-(4-(25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-2-((5)-4,4,4- трифтор-2-(метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-2-((5)-4,4,4- трифтор-2-(метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутанамідо)-бутил)феніл)етиніл)піридин-2-іл)- 8-метил-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло/3.2.1|октан-в-ій (48). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 554 та 555. МС (ІЕР) тп/2 1169,4 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,21 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,64-7,57 (т, 1Н), 7,44 (І, 9У-60,3 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9-82 Гу, 2Н), 7,23 (9, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,07 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,73 (а, 9-10,6 Гц, 1Н), 6,70 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 5,55-5,45 (т, 1Н), 5,00-4,83 (т, 4Н), 4,35 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,21 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,14 (5, 2Н), 4,12-3,94 (т, 4Н), 3,85 (а, 9У-13,2 Гц, 1ТН), 3,71-3,62 (т, 2Н), 3,59 (й, 9-1,2 Гц, ЗН), 3,57 (а, 9У-1,5 Гц, ЗН), 3,50 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 3,46 (5, ЗН), 2,88-2,73 (т,
ЗН), 2,73-2,63 (т, 1Н), 2,49-2,38 (т, 1,5Н), 2,28 (0, 9-11,3 Гц, 0,5Н), 2,20-2,05 (т, 2Н), 1,06 (5,
ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е ра
АВ
2 М
Е Е Е Е
Н Е в) но о нн хом мим мого». чу Е Е М
ОМА ЯМ
Мп їх о)
ПРИКЛАД 49
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-(1Н8,55)-8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-
З-іл)-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (49). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 532. МС (ІЕР) т/2 1323,4 |М'НІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-да) б 8,20 (а, У-9,4 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,53 (І, У-59,6 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (т, 4Н), 7,20-7,11 (т, 1Н), 6,94 (а, 9У-2,68 Гц, 1Н), 6,75 (а, 9У-9,7 Гц, 1Н), 5,00-4,91 (т, АН), 4,83- 4,68 (т, 4Н), 4,54-4,39 (т, ЗН), 4,33-4,27 (т, 1Н), 4,21-4,04 (т, 6Н), 3,94 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,51-3,39 (т, 5Н), 3,00-2,72 (т, 4Н), 2,37-2,11 (т, АН), 2,03-1,84 (т, 4Н), 1,16
(5, ЗН), 1,13 (5, ЗН), 1,10 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Е
/ мя
М
Е Е Е Е
Н Е орної он зом Ми М.О».
НО: Н о а
ФІ
«А
М
Хь
ПРИКЛАД 50
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((5-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3- іл)упіразин-2-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (50). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 533.МС (ІЕР) т/2 1156,5 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,34 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,16 (а, 9У-9,3
Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,53 (І, 9У-59,4 Гу, 1Н), 7,45 (й, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,26 (а, 9-8,0 Гу, 2Н), 6,93 (а, 9-28 Гу, 1Н), 4,97 (, 97,6 Гц, 2Н), 4,82-4,76 (т, 2Н), 4,47-4,36 (т,
ЗН), 4,30 (а, 9-9,9 Гу, 1Н), 4,23-4,10 (т, 4Н), 3,95 (й, 9-12,9 Гу, 1Н), 3,78-3,72 (т, 1Н), 3,69 (5,
ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,46 (а, 9У-14,0 Гц, ЗН), 2,96-2,71 (т, 4Н), 2,27-2,20 (т, 1Н), 2,14-2,02 (т, 2Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Е
/ Ме
М
Е Е Е Е
Н Е
(е) но о нн том мим мого».
НО -х Н (е)
ЕЕ ж Е
Мао емотмуто
См
ПРИКЛАД 51
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-8-(4-((6-(Р)-гексагідропіразиної|2,1-с|/1,оксазин-8(1Н)-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)- 9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (51). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 58. МС (ІЕР) т/: 1129,4
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,24-8,15 (т, 1Н), 8,08 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-2,7
Гц, 1Н), 7,61 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (І, 2-59,7 Гу, 1Н), 7,36 (й, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,89-6,79 (т, 2Н), 4,60-4,44 (т, 1Н), 4,34 (5, 1Н), 4,25-4,18 (т, 1Н), 4,11-3,98 (т, 4Н), 3,85 (0, 9-13,2 Гу, 1Н), 3,76 (І, 9У-12,6 Гу, 1Н), 3,68-3,62 (т, 1Н), 3,60 (5, ЗН), 3,57 (в, ЗН), 3,54-3,35 (т, 2Н), 2,85-2,74 (т, 4Н), 2,73-2,64 (т, 1Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
--- Е
Е. с-Я щ-
Е " й
КуЕ н'о он о ; ; хом км мгО. но но ек в й
Мт о
КА
О-
ПРИКЛАД 52 (Зан)-8-(5-(4-(25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-2-((5)- 4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-2-((5)- 44,4-трифтор-2-((метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутанамідо)-бутил)феніл)етиніл)піридин- 2-іл)октагідро-5Н-піразино|2,1-сІ11,4оксазину 5-оксид (52). До розчину сполуки 51 (17 мг, 0,02 ммоль) у СНІСМ (1 мл) додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (7795, 3,9 мг, 0,02 ммоль), отриману суміш перемішували впродовж 5 хвил., після чого очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням сполуки 52. МС (ІЕР) т/2 1146,1 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,38-8,23 (т, 1Н), 8,17-8,06 (т, 2Н), 7,99-7,88 (т, ОН), 7,73-7,65 (т, 1Н), 7,59-7,40 (т, ЗН), 7,33 (й, 9-7,9
Гц, 2Н), 7,22 (0, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9-10,2 Гц, 1Н), 6,98-6,91 (т, 2Н), 6,77 (а, 9У-10,1 Гу, 1Н), 4,59 (а, 9-14,5 Гу, 1Н), 4,41 (да, 9У-21,3, 12,0 Гц, 2Н), 4,28 (да, 9-17,0, 111 Гц, 2Н), 4,14 (а,
У-12,9 Гц, 2Н), 4,10-3,87 (т, 6Н), 3,67 (й, 9У-10,5 Гц, 8Н), 3,26-3,12 (т, 1Н), 3,00-2,73 (т, 4Н), 2,02 (5, 2Н), 1,24-1,10 (т, ТОН), 1,02 (5, ЗН). з
Е М ве
Е рт нон о н хом мим М.О». і ко ДИ Н ();
Ж пд
М й ть
ПРИКЛАД 53
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-8- (4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)-етиніл)бензил)-3,6,13- триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (53). Проміжні сполуки: ІЗ, Р28 та 53. МС (ЕР) т/2 10624 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-адяі) б 8,64 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 8,30 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,15 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,91 (5, 2Н), 7,70 (ай, 9у-8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,33 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,22 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-10,5 Гц, 1Н), 4,96 (ї, 9-76 Гц, 2Н), 4,82-4,76 (т, АН), 4,40 (ад, 9У-33,8, 12,0 Гц, ЗН), 4,16 (й, 9-12,1 Гц, 4Н), 4,00 (й, 9-13,3 Гц, 1Н), 3,79-3,60 (т, 9Н), 3,37 (а, 9У-14,0 Гц, ЗН), 2,95-2,77 (т, 4Н), 2,22 (5, 2Н), 2,08 (0, 9-8,7 Гц, 2Н), 1,13 (й, 9-11,3 Гц, 6Н), 0,86 (5, ТОН).
- м
Е. пе.
Е й Й
ЕЕ н'о он о ! ! но -: Н о -К в й
ММ дих
ПРИКЛАД 54 4-(5-(4-(25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-2-((5)-4,4,4- трифтор-2-((метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-2-((5)-4,4,4- трифтор-2-(метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутанамідо)-бутил)феніл)етиніл)піридин-2-іл)- 1-(оксетан-3-іл)упіперазину 1-оксид (54). Зазначену у заголовку сполуку 54 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 52, але із застосуванням сполуки 112.
МС (ІЕР) пт/ 1145,9 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 8,31 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,19-8,05 (т, 2Н), 7,77-7,59 (т, 2Н), 7,59-7,51 (т, 1Н), 7,44 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,39-7,30 (т, ЗН), 7,22 (а, 9-8,0
Гц, 2Н), 7,09 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 7,01-6,88 (т, 2Н), 6,77 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,14-5,00 (т, ЗН), 4,94 (аа, 9У-8,1, 6,7 Гц, 2Н), 4,47 (ад, 9-25,9, 10,4 Гц, ЗН), 4,37-4,24 (т, 1Н), 4,14 (а, 9-13,0 Гц, 2Н), 3,95 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,87-3,57 (т, 14Н), 2,98-2,67 (т, 4Н), 1,25-1,06 (т, ТОН), 1,02 (5, ЗН).
Е уся
М вркоЄ Е
Н
(6) но о нн зом Мои М.О».
НО Н (в)
ЕЕ ж
Мао мом чио
С
ПРИКЛАД 55
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-8-(4-((6-((5)-гексагідропіразиної|2,1-с|И1,4оксазин-8(1Н)-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)- 9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (55). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 59. МС (ІЕР) т/: 1129,9
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,21 (да, 9У-2,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,01 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,61 (ай, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (І, 9-59,6 Гц, 1Н), 7,36 (й, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (й, 3-81 Гц, 2Н), 6,90-6,83 (т, 2Н), 4,60-4,44 (т, 1Н), 4,34 (в, 1Н), 4,21 (5, 1Н), 4,14-3,98 (т, 4Н), 3,85 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,76 (ї, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,67-3,62 (т, 1Н), 3,60 (в, ЗН), 3,57 (в, ЗН), 3,54- 3,35 (т, 2Н), 2,88-2,73 (т, 4Н), 2,73-2,66 (т, 1Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5,
ЗН).
з
Е "м
Кр орного н зом мим м мого». но: н (в)
ЕЕ ж Е
Макса
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 56
Метил-((55,85,95,145)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-
З3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-11-(4-(піридин-2- іл/бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (56). Проміжні сполуки: І2, РЗО та 53. МС (ІЕР) т/7 1081,3 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-д) б 8,75 (й, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,41 (І, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,36-8,25 (т, 1Н), 8,20 (а, 5-82
Гц, 1Н), 8,09 (й, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,88 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 7,81 (1, У-6,6 Гц, 1Н), 7,74-7,63 (т, ЗН), 7,33 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,23 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,18 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,81 (а, У-9,8
Гц, 1ТН), 4,96 (аа, 9У-8,1, 7,1 Гц, 2Н), 4,81 (аа, 9У-8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,44-4,30 (т, ЗН), 4,24 (й, 9-96
Гц, 1Н), 4,16 (5, 2Н), 4,08 (й, 9-13,6 Гц, 1Н), 3,99 (а, 9У-13,4 Гц, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 3,38 (9, 9-13,7 Гц, 2Н), 2,98-2,72 (т, ЗН), 2,27-2,16 (т, 2Н), 2,12-2,03 (т, 2Н), 1,12 (5, ЗН), 1,10 (в, ЗН), 1,04 (5, ЗН), 0,84 (5, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, метанол-да) б -77,36, -7 7,68, -77,89. в
М
2М
БЕ СЕ
-Н Е орної он зом мим мого».
НО -х- Н в)
ЕЕ ж
Мао
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 57
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|/1,4оксазин-2-іл)-2,6- дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (57). Проміжні сполуки:
І2, Р27 та 53.МС (ІЕР) тт/ 1161,4 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,29 (й, У-2,3 Гц, 1Н), 8,18 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,70 (ад, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (т, 4Н), 7,22 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,17 (й, 3-9,9 Гц, 1Н), 6,86 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 4,96 (І, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,85 (5, 2Н), 4,81 (да, 9-8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,47-4,39 (т, 1Н), 4,35 (а, 9У-14,5 Гц, 2Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,22-4,07 (т, 9Н), 3,93 (а, У-13,3 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,44-3,35 (т, 2Н), 2,96-2,71 (т, 25. АН), 2,27-2,17 (т, 2Н), 2,08 (0, 9-8,6 Гц, 2Н), 1,17 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН). 19Є ЯМР (377 МГЦ, метанол-ад4) б -77,40, -77,74, -77,92, -115,37.
х. и 2М "Ой є
Н в) не о н хом МАМ му о». но: Нн (в)
ЕЕ хе Е
Ма
ММ
М хь
ПРИКЛАД 58
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (58) (С5-РІ!1). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 53. МС (ІЕР) т/2 1155,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дял) б 8,29 (ай, 9У-2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,18 (а, 3-9,3 Гц, 1ТН), 8,11 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,72-7,68 (т, 1Н), 7,54 (й, 9У-59,9 Гц, 1ТН), 7,45 (й, 9-82 Гу, 2Н), 7,33 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,15 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 6,94 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,99-4,92 (т, 2Н), 4,84-4,77 (т, 2Н), 4,44 (а, 2-9,9 Гу, 1Н), 4,40-4,26 (т, ЗН), 4,22-4,09 (т, 4Н), 3,94 (й, 9-213,2 Гц, 1Н), 3,78-3,70 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,38 (й, 9У-13,9 Гц, 2Н), 2,95-2,70 (т, 4Н), 2,30-2,15 (т, 2Н), 2,15-2,03 (т, 2Н), 1,16 (5,
ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). "Е ЯМР (377 МГц, метанол-д) б -77,40, -77,73, -77,90, -96,95 (ад, 9У-59,9, 19,6 Гц), -114,92.
Е мя --
БЕ С
Н Е
6) но о н ок мим м м. ро». но - Н ів)
ЕЕ ж Е
Мао мМ
М
Ть
ПРИКЛАД 59
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(3-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіцикло/3.1 1|гептан-6- іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (59). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 534. МС (ІЕР) т/27 1141,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,54 (й, 9У-0,8 Гц, 1Н), 8,37-8,24 (т, 1Н), 8,18 (й, 3У-9,3 Гу, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,79 (да, У-8,6, 2,2 Гу, 1Н), 7,51 (ї, 9У-59,7 Гц, 1Н), 7,34 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,29-7,20 (т, 4Н), 7,18 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,82 (й, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,73 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,77 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,62 (й, 9У-6,3 Гц, 2Н), 4,53 (да, 9-8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,49-4,41 (т, 1Н), 4,37-4,29 (т, 1Н), 4,27-4,07 (т, ЗН), 3,93 (й, У-13,2 Гу, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,68-3,61 (т, 4Н), 3,00 (аї, 9У-10,2, 6,3
Гц, 1Н), 2,94-2,72 (т, 4Н), 2,09-1,98 (т, 1Н), 1,17 (5, ЗН), 1,15 (в, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). ЕЕ
ЯМР (377 МГц, метанол-аз) б -77,39, -77,71, -77,96, -96,87 (й, 9-59,7 Гц), -115,01.
х
Ме - о -Н Е (о) но о нн хом мим М.О».
НО - Н ів)
В же Е
Моя мМ
М хь
ПРИКЛАД 60
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діаза-біциклої|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (60). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 54. МС (ІЕР) т/2 11413 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б 8,54 (а, 9У-0,7 Гц, 1Н), 8,37-8,29 (т, 1Н), 8,17 (й, 3-9,4 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,74 (да, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (ї, 9У-59,7 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,24 (ай, 9д-12,7, 8,2 Гу, 4Н), 7,18 (й, 9-10,1 Гц, 1Н), 6,84-6,76 (т, 2Н), 5,08-4,93 (т, 2Н), 4,65-4,56 (т, 2Н), 4,50-4,41 (т, 1Н), 4,39-4,27 (т, 1Н), 4,21-4,03 (т, ЗН), 3,93 (а, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,78-3,68 (т, 4Н), 3,67 (5, ЗН), 2,95-2,73 (т, 4Н), 2,11 (а, 9-11,1 Гц, 1Н), 1,17 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (в, ЗН), 1,03 (5, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, метанол-д») б -77,39, -77,72, -77,93, -96,87 (й, 9-59,7
Гщ), -115,02 х
Мая --
КЕ СЕ
-Н Е орної он хом мим мого». но хх Н в)
Ма
М
1 мм
М хь
ПРИКЛАД 61
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3- іл)упіримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (61). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 57. МС (ІЕР) т/2 1156,9 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,54 (й, 9У-0,7 Гц, 1Н), 8,53 (5, 2Н), 8,18 (й, 9-92
Гц, 1ТН), 8,13 (5, 1Н), 7,51 (Її, 9У-59,7 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,24 (І, 9-81 Гц, 4Н), 7,18 (а, 3-9,9 Гу, 1Н), 6,82 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,00-4,92 (т, 2Н), 4,84-4,77 (т, 2Н), 4,44 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,31 (а, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,21-4,07 (т, ЗН), 3,79-3,70 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,52-3,41 (т, 2Н), 2,96-2,66 (т, 4Н), 2,21 (а, 9У-11,2 Гц, 2Н), 1,99 (а, 9-29,1 Гу, 2Н), 1,17 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, метанол-да) б -77,39, -77,72, -7 7,86, -96,87 (й, 9-59,7 Гц), -115,03.
х
М
- "а Я Е
Н орної он том Ми мого».
НО -х- Н в)
ШЕ хе Е
Моя
ММ о
М ть
ПРИКЛАД 62
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6- (1,5-диметил-7-(оксетан-3-іл)-9-оксо-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|нонан-З-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)у-карбамат (62) Проміжні сполуки:
І2, Р7 та 537. МС (ІЕР) т/: 12293 МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,54 (й, 9У-0,8 Гу, 1Н), 8,27 (0, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,17 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,98-7,88 (т, 1Н), 7,58 (ї, 9У-59,7 Гу, 1Н), 7,38-7,33 (т, 2Н), 7,25 (ай, 9-82, 5,68 Гц, 4Н), 7,18 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,83-4,75 (т, 1Н), 4,65 (а, 9У-13,5 Гц, 2Н), 4,54 (І, 2-68 Гц, 2Н), 4,43 (й, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,35-4,16 (т, ЗН), 4,13 (Її, 9У-11,3 Гц, 2Н), 4,02 (а, 9У-12,4 Гц, ОН), 3,93 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,69 (а, 9У-2,1 Гц, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,53-3,44 (т, 1Н), 2,99-2,71 (т, 4Н), 2,47 (а, 9-11,6 Гу, 2Н), 1,17 (5, 4Н), 1,14 (в, ЗН), 1,11 (5, 4Н), 1,07 (5, 5Н), 1,03 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, метанол- а 6 -77,38, -77,71 (а, 9-5,6 Гц), -77,97 , -96,87 (й, 9У-59,7 Гц), -115,02.
МЕ
7 М п Е
КЕ г. Н ол он хом Ми М.О». і шк од Н (6)
ЕТ ж Е
Мая
М
ПРИКЛАД 63
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.Поктан-З-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (63). Проміжні сполуки: І2, РО та 53. МС (ІЕР) т/: 1119,9
ІМА-НІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,38 (5, 1Н), 8,29 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,09 (а, 9-9,7 Гу, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,69 (да, У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,54 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,48 (І, 9У-59,9 Гц, 1Н), 7,41 (а, 3-81 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9-78 Гц, 2Н), 7,21 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,14 (а, 2-9,6 Гц, 1Н), 6,86 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,76 (а, У-9,8 Гц, 1Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,81 (ад, 9-8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,45-4,31 (т, ЗН), 4,25 (й, 9-9,6 Гц, 1Н), 4,15 (5, ЗН), 3,98 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,86 (а, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,74 (а, 9У-8,3
Гц, ТН), 3,68 (5, ЗН), 3,60 (5, ЗН), 3,37 (а, 9У-13,9 Гц, 2Н), 2,95-2,67 (т, 4Н), 2,30-2,19 (т, 2Н), 2,07 (а, 9-86 Гц, 2Н), 1,12 (5, ЗН), 1,09 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН), 0,85 (5, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, метанол- да) 6 -77,А1, -77,66,, -77,73, -96,57 (й, 9-59,9 Гц).
Е
Е жк - М
Е
Е
(о) Н он оО н
А М.Х к М. Ло
Зо М - "М мтй - о :- Ге) й -6-6 х
Ще ра
З
ПРИКЛАД 64
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(4-(5,6-дифторпіридин-3-іл)-2,6-дифтор-бензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(5)-тетрагідрофуран-2-карбоніл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ілукарбамат (64). Проміжні сполуки: 8 та З-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин. МС (ІЕР) т/2 108621 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-оа) б 8,28 (ї, 9-1,9 Гу, 1Н), 8,24-8,06 (т, 2Н), 7,79 (а, У-8,3 Гц, 2Н), 7,42-7,14 (т, 7Н), 6,99 (І, 9-10,5 Гц, 1Н), 4,80-4,65 (т, ЗН), 4,25-3,84 (т, 1ОН), 3,7 7-3,58 (т, 9Н), 3,19 (ї, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,02-2,75 (т, 6Н), 2,31-1,76 (т, 4Н), 0,687 (9, 927,6 Гц, 20Н).
Е
ХА
Мне - "й Е 2 Н о о н зом а Моро». но: Н 6)
ЕЕ ж о, мм
М хь
ПРИКЛАД 65
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(7-(оксетан-3-іл)-3,7-діазабіциклоЇ3.3.1|нонан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (65). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 541. МС (ІЕР) т/2 1169,8 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,53 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,14 (й, 9-9,5 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,78 (9, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,58 (Її, 9У-59,7 Гц, 1Н), 7,35 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,24 (І, 9-78 Гц,
АН), 7,14 (а, 9-98 Гц, 1ТН), 7,01 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,79 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,79 (ї, 9У-7,8 Гц, 2Н), 4,50-4,24 (т, 5Н), 4,19-4,05 (т, 2Н), 3,93 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,79-3,63 (т, 9Н), 3,14 (й, 9-12,3 Гу,
2Н), 3,00-2,72 (т, АН), 2,46 (5, 2Н), 2,13-1,92 (т, 2Н), 1,17 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, метанол-ада) 6 -77,36,,-77,70,-77,78,, -96,88 (а, 9У-59,8 Гу), -115,01.
Е
ХХ
М
-
Е Е Е Е
Н Е ого он хом мим м м. го». но - н в)
В хе о,
ММ
М. ЯМ ів
ПРИКЛАД 66
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13З-триоксо-8-(4-((6-(7-(піридин-2-іл)-3,7- діазабіцикло/3.3.1|нонан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (66). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 540. МС (ІЕР) т/2 1190,7 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да4) б 8,52 (а, 9У-0,7 Гу, 1Н), 8,17-8,09 (т, 2Н), 7,98 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,81 (ада, 9-91, 7,0, 1,68 Гц, 1Н), 7,76 (ада, У-6,4, 1,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,57 (аа, У-9,2, 2,3 Гц, 1ТН), 7,50 (ї, 9У-59,7 Гу, 1Н), 7,30 (а, 9-7,9 Гу, 2Н), 7,26-7,18 (т, 5Н), 7,13 (й, 3-9,9 Гц, 1Н), 6,93 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 6,79 (І, 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,50 (а, 9У-13,3 Гц, 2Н), 4,46-4,38 (т, 1Н), 4,24 (а, 90-13,1 Гц, 2Н), 4,20-4,05 (т, 2Н), 3,93 (й, 9-13,1 Гу, 1Н), 3,77-3,67 (т, 5Н), 3,66 (5,
ЗН), 3,58-3,46 (т, 2Н), 3,38 (а, 9У-13,3 Гц, 2Н), 2,96-2,71 (т, 4Н), 2,35 (5, 2Н), 2,14 (І, 9-32 Гу, 2Н), 1,17 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). "ГЕ ЯМР (376 МГц, метанол-да) б -77,34, - 77,66, -77,97 , -96,87 (9, 9У-59,6 Гц), -115,00 (а, 9-8,7 Гц).
Е
ХХ
Ме --
БЕ СЕ
-Н Е орної он том ми М.О». і Шк од Н (о)
ШЕ ж Е
Моя й
ПРИКЛАД 67
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(7-ацетил-3,7-діазабіцикло(|3.3.1|нонан-3-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор- 9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (67). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 539. МС (ЕР) т/2 1155,9
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 8,44 (5, 1Н), 8,07 (й, 9У-9,5 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,99 (й, 9-23 Гу, 1Н), 7,75 (а, 9-94 Гу, 1Н), 7,49 (Її, 9-59,7 Гц, 1Н), 7,26 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,20-7,03 (т, 5Н), 6,72 (а, 9-10,2 Гу, 1Н), 4,61 (а, 9-13,5 Гу, 1Н), 4,38-4,29 (т, ЗН), 4,24-4,17 (т, 1Н), 4,04 (ді, 929,4, 13,9 Гц, 5Н), 3,83 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,66-3,61 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,44-3,26
(т, 4Н), 2,87-2,62 (т, 6Н), 2,11 (5, ЗН), 1,95 (5, ЗН), 1,80 (5, ЗН), 1,08 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5,
ЗН), 0,94 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, метанол-адяа) б -77,38,, -77,70,, -77,88 (пик ТФОК), -96,88 (й, 959,8 Гц), -115,02. х
М
--
КЕ СЕ
-Н Е в) но о нн хом мим м Моро».
НО - Н (в)
ЕЕ ж Е о, (в)
ПРИКЛАД 68
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(8-окса-3-азабіцикло|3.2.1|октан-З-іл)піридин-З-іл)- етиніл)бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (68). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 543. МС (ЕР) т/2 1100,8(МеАНГ, "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,44 (5, 1Н), 8,11-8,04 (т, 2Н), 8,03 (5, 1Н), 7,73 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,41 (1, 9У-59,8 Гц, 1Н), 7,26 (й, 9-7,2 Гц, ЗН), 7,15 (І, 9У-7,6 Гц, 5Н), 6,94 (а, У-9,2
Гу, 1Н), 4,47-4,38 (т, 2Н), 4,37-4,30 (т, 1Н), 4,24-4,18 (т, 1Н), 4,12-3,96 (т, 2Н), 3,84 (а, 9У-13,1
Гу, 1), 3,72 (а, 9-12,2 Гц, 2Н), 3,66-3,61 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,18-3,12 (т, 2Н), 2,86-2,63 (т, 5Н), 1,97-1,85 (т, 2Н), 1,81-1,73 (т, 2Н), 1,08 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,94 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, метанол-да) б -77,38,-77,70, -77,94,, -96,88 (й, 9-59,7 Гц), -115,02.
Е
Ме --
БОБ С гН Е (в) но о нн ше Ми М.О».
НО - фі Н і)
ЕЕ
СА. м (О-
МО М- (в)
ПРИКЛАД 69
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-(7-метил-6-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2- а|піразин-2-іл)уфеніл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (69). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 55. МС (ІЕР) т/2 1137,9 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,44 (5, 1Н), 8,09 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,73 (5, 1), 7,63 (9, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,51 (й, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,41 (а, 9-59,7 Гц, 1Н), 7,32-7,25 (т, 2Н), 7,16 (ад, 9-8,3, 3,3 Гц, 4Н), 7,09 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,39-4,30 (т, 1Н), 4,30-4,17 (т, 1Н), 4,11-3,97 (т, 2Н), 3,84 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,68-3,62 (т, 1Н), 3,61 (5, ЗН), 3,57 (5,
ЗН), 3,08 (5, ЗН), 2,82 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 2,78-2,61 (т, 2Н), 1,08 (5, ЗН), 1,05 (в, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,94 (5, ЗН). "Е ЯМР (377 МГц, метанол-аал) б -77,39,, -77,70, -77,82., -96,87 (а, 9-59,7 Гу), - 115,00.
х
Мне -
Е Е Е Е
Н Е орної он ом Ми Мого». я Шк од Н о);
ЕЕ ж Е
Моя 16) во
ПРИКЛАД 70
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-"(метилсульфоніл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (70). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 538. МС (ІЕР) т/7 1177,4 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,54 (5, 1Н), 8,20 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,73 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-59,7 Гц, 1Н), 7,33 (й, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,25 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,22 (а, 928,0 Гу, 2Н), 6,91 (а, 9-91 Гу, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,39 (в, 2Н), 4,30 (5, 1Н), 4,18-4,01 (т, 4Н), 3,93 (а, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,76-3,70 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,21 (а, 9У-11,9 Гц, 2Н), 3,04 (5, ЗН), 2,95-2,70 (т, 4Н), 2,12-1,99 (т, 2Н), 1,86 (Її, 957,0 Гц, 2Н), 1,17 (5, 4Н), 1,14 (в, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). "Е ЯМР (377 МГц, метанол-дл) б -77,40 (й, 9-5,6 Гц), -77,71, -77,90., -96,88 (а, 959,7 Гц), -115,01. х
Ме -
КЕ
-Н Е в) но о нн зом Ми мого». но: Н в)
ШЕ хе Е
Моя
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 71
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (71). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 53. МС (ІЕР) т/2 1155,6 (М-АНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,45 (5, 1Н), 8,24-8,18 (т, 1Н), 8,08 (й, 9-9,3 Гц, 1Н), 6,03 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), 7,65-7,52 (т, ЗН), 7,50-7,43 (т, 1Н), 7,41 (а, ю-59,7 Гу, 1Н), 7,23 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,16 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,77 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9У-10,0
Гц, 1Н), 4,87 (Її, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,71 (ад, 9-82, 5,0 Гц, 2Н), 4,34 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,26 (й, 9У-13,8 Гц, 2Н), 4,21 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,11-3,97 (т, 5Н), 3,83 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,66-3,61 (т, 1Н), 3,59 (5,
ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,28 (а, 9У-13,9 Гц, 2Н), 2,85-2,63 (т, 4Н), 2,19-2,09 (т, 2Н), 2,02-1,95 (т, 2Н), 1,08 (5, ЗН), 1,05 (в, ЗН), 1,02 (в, ЗН), 0,94 (5, ЗН). "Є ЯМР (377 МГЦ, метанол-ая) б -77,40, -77,72 ;-96,87 (й, 9-59,7 Гц), -115,02.
Х
Ме 2М
ЗИ гН Е орної он ом Ми мого». но: Н )
Ж од
М ЛК
Мч. о де)
І
ПРИКЛАД 72
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-"(метилсульфоніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (72). Проміжні сполуки: ІЗ, Р4 та 538. МС (ІЕР) т/2 1123,8
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,24-8,14 (т, 2Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,80 (аа, 9-92, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (Ї, 9У-59,9 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-82 Гц, 2Н), 7,34 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,18 (т, 2Н), 7,01 (а, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,93 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 6,80 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,47-4,38 (т, ЗН), 4,17-4,07 (т, 2Н), 4,04 (да, 9-12,3, 2,4 Гц, 2Н), 3,96 (а, 9У-13,1 Гц, 1Нн), 3,77-3,72 (т, 2Н), 3,69 (в, ЗН), 3,65 (5,
ЗН), 3,27 (ад, 9У-12,1, 2,5 Гц, 2Н), 3,04 (5, ЗН), 2,97-2,71 (т, 4Н), 2,13-2,04 (т, 2Н), 1,90-1,81 (т, 2Н), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 0,86 (5, 9Н). "Є ЯМР (377 МГц, метанол-да) б -77,32,, -77,93, -96,91 (ад, 9У-59,9, 15,2 Гц), -114,77.
Х
Й М
М
Е ке й
Н рт но о н зом Ми М.О». і Шк од Н і)
Ж пд
М й ть
ПРИКЛАД 73
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (73). Проміжні сполуки: ІЗ, Р4 та 53. МС (ІЕР) т/: 1102,2
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,29 (й, 9-22 Гц, 1Н), 8,17 (й, 9-94 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гц, 1ТН), 7,71 (да, 9-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (й, 9У-59,8 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-83 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,93 (а, 9У-2,8 Гу, 1Н), 6,91-6,84 (т, 1Н), 4,96 (ад, 9-82, 7,0
Гц, 2Н), 4,83 (да, 9У-8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,61-4,49 (т, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,40-4,29 (т, 2Н), 4,19-4,04 (т,
АН), 3,97 (0, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,81-3,72 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,65 (5, ЗН), 3,41 (дай, 9У-14,2, 1,7 Гц, 2Н), 2,99-2,70 (т, 4Н), 2,32-2,18 (т, 2Н), 2,13-1,99 (т, 2Н), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 0,86 (5, 9Н). 196 ЯМР (377 МГц, метанол-а»я) б -77,35 , -78,05 (пік ТФОК), -96,93 (да, 9У-59,7, 14,5 Гц), -114,79.
/ х -М (о ве
Н Е орної он том мим м мого». но - Н і)
ЕШГЕ ж Е
Моя мМ
М
Хь
ПРИКЛАД 74
Метил-((55,85,95,145)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (74). Проміжні сполуки: І2, Р2б та 53. МС (ІЕР) т/: 1133,4
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,71 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,35-8,27 (т, 1Н), 8,19-8,11 (т, 2Н), 8,03 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,70 (аа, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (т, 1Н), 7,63-7,57 (т, 1Н), 7,33 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,23 (й, 9У-7,9 Гц, 2Н), 6,687 (да, 9У-9,0, 0,8 Гу, 1Н), 4,96 (ай, 9У-8,2, 7,1 Гу, 2Н), 4,82 (ай, 9-8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,59-4,51 (т, 1Н), 4,45-4,41 (т, 1Н), 4,39-4,24 (т, 5Н), 4,20-4,11 (т, 4Н), 4,05 (а, 9У-12,7 Гу, 1Н), 3,82-3,73 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,44-3,36 (т, 2Н), 2,92 (Її, 9У-9,0 Гц, ЗН), 2,81 (аа, 9У-12,6, 9,5 Гц, 1Н), 2,30-2,18 (т, 2Н), 2,12-2,04 (т, 2Н), 1,14 (5, 6Н), 1,12 (в, ЗН), 1,00 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, метанол-адя) б -77,30,, -77,68,, -78,09 (пик
ТФОК), -112,80. -М
М У-3 5
Е ве
Е рт но он о нН ом ММ м М. го».
Но - н о
ШЕ ж Е
Мая
М" ЛФ
М й ть
ПРИКЛАД 75
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза- біцикло/3.2.П|октан-З-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (75). Проміжні сполуки:
І2, РЗ та 53. МС (ІЕР) тт/2 1163,9 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,32-8,26 (т, 1Н), 8,12 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,70 (ад, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,33 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (й, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,86 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,96 (ї, У-7,6 Гц, 2Н), 4,79 (5, 1Н), 4,43 (й, 9-9,68 Гц, 1Н), 4,35 (а, 9У-14,0 Гц, 2Н), 4,28 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,17 (5, 5Н), 3,97 (а, 9У-13,2 Гу, 1), 3,74 (а, 9-13,6 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,38 (а, 9У-13,9 Гц, 2Н), 3,02-2,84 (т, ЗН), 2,82-2,74 (т, 1Н), 2,53 (14, 9-86, 4,3 Гц, 1Н), 2,27-2,18 (т, 2Н), 2,08 (й, 928,6 Гц, 2Н), 1,35-1,30 (т, 2Н), 1,27 (а, 9-16,2 Гц, ОН), 1,20-1,13 (т, 9Н), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5,
ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, метанол-дал) б -77,31,-77,67,,-77,82, -113,25.
М
М У-3
Е
ВЕ
Е
(9) но он о нН зом ММ м М.О».
Но -: Н с)
Ж од
ММ
М хь
ПРИКЛАД 76
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-піридин-3- 5 іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (76). Проміжні сполуки: ІЗ, РЗ та 53. МС (ІЕР) т/: 1110,1
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,32-8,27 (т, 1Н), 8,13 (а, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,70 (ад, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1), 7,51 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гу, 1Н), 6,78 (5, ОН), 4,96 (ї, 9-76 Гц, 2Н), 4,79 (5, 1Н), 4,54 (5, 1Н), 4,43 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,35 (а, 9-13,9 Гц, 2Н), 4,15 (5, 5Н), 3,99 (а, У-13,1 Гу, 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,69 (5, 4Н), 3,65 (5, ЗН), 3,38 (й, 3У-13,9 Гц, 2Н), 3,34 (5, 1Н), 3,00-2,75 (т, 2Н), 2,51 (ад, У-8,5, 4,9, 4,3 Гц, 1Н), 2,27-2,18 (т, 2Н), 2,08 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 1,36-1,30 (т, 2Н), 1,19-1,13 (т, 6Н), 1,12 (5, ЗН), 0,85 (5, 10Н). г ЯМР (376 МГу, метанол-дал) 6-77, 28, -77,92,, -113,11.
Е
Мк
Е
КЕ
Е
() нон о нН ом ММ м М.О».
Но - Н о
Ж од
ММ
М хь
ПРИКЛАД 77
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (77). Проміжні сполуки: ІЗ, РІ та 53. МС (ІЕР) т/: 1102,0
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,30 (а, 9-2,1 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,74- 7,66 (т, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,42 (5, ОН), 7,39 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,21 (а, 9-8,0
Гц, ЗН), 6,86 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,97 (І, 9У-7,6 Гц, ЗН), 4,60 (а, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,43 (а, 9-98 Гц, 1Н), 4,35 (0, 9-14,1 Гц, 2Н), 4,19-4,08 (т, 5Н), 3,96 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,69 (5, 4Н), 3,65 (5,
ЗН), 3,38 (а, У-13,9 Гц, ЗН), 2,90 (й, 9-81 Гц, 2Н), 2,81 (5, 1Н), 2,22 (5, 2Н), 2,08 (а, У-8,7 Гц, 2Н), 1,13 (а, 9-14,1 Гу, 8Н), 0,86 (5, 12Н). РЕ ЯМР (376 МГц, метанол-да) б -77,36,, -77,93, -94,99 (й, 9-60,0 Гц), -115,00.
з
М
Е
КЕ
Е рт нон оО н чом ММ. М.О».
НО :- Н Ге!
ЩЕ ж Е
Моя
ММ
М хь
ПРИКЛАД 78
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((2-метил-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (78). Проміжні сполуки: І2, Р28 та 545. МС (ІЕР) т/2 1131,0
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,65 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 8,14 (й, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,98-7,85 (т, 2Н), 7,61 (І, 9-81 Гц, ЗН), 7,47-7,38 (т, 1Н), 7,33 (а, 9У-7,8 Гц, ЗН), 7,22 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,09 (а, 9У-9,9 Гц, 1ТН), 6,77 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,67 (а, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,96 (Її, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,42 (да, 109-254, 11,7 Гц, 2Н), 4,33-4,27 (т, 1Н), 4,22-4,10 (т, 4Н), 3,98 (а, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,73 (в, 1Н), 3,68 (5, 4Н), 3,63 (5, ЗН), 3,35 (а, У-14,0 Гц, 2Н), 2,97-2,86 (т, ЗН), 2,84-2,75 (т, 1Н), 2,56 (5, 4Н), 2,25- 2,16 (т, 2Н), 2,13-2,01 (т, 2Н), 1,28 (й, 9У-8,8 Гц, ОН), 1,16 (а, 9-2,7 Гц, 7Н), 1,13 (5, 4Н), 1,03 (5,
ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, метанол-да4) б -77,35,,-77,68,, -114,72.
Е
МАХ
Е ве
Е ї нон о нН чом ММ М.О».
Но - Нн Ге!
ШЕ ж Е
А,
ММ
М хь
ПРИКЛАД 79
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (79). Проміжні сполуки:
І2, Р1 та 53. МС (ІЕР) т/: 11560 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,32-8,28 (т, 1Н), 8,15 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 8,13 (5, ОН), 8,00 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,73 (5, ОН), 7,70 (да, 9-88, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,43 (5, ОН), 7,39 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (а, 3-9,8 Гу, 1Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-10,0 Гц, ОН), 4,97 (Її, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,82-4,78 (т, 2Н), 4,53 (5, 1Н), 4,44 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 4,39-4,28 (т, ЗН), 4,13 (а, 9У-15,7 Гц, 4Н), 3,94 (а, 9У-13,3
Гц, 1ТН), 3,69 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,38 (й, 9У-13,9 Гц, 2Н), 2,97-2,72 (т, 6Н), 2,27-2,19 (т, 2Н), 2,08 (а, 9-86 Гц, 2Н), 1,21 (Її, 9-7,3 Гц, 4Н), 1,16 (а, 9-84 Гц, 6Н), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). г ЯМР (376 МГц, метанол-да) б -74,51, -76,39,,-77,39,, -77,71, -77,89,, -94,98 (а, 9-60,0 Гу), -97,37 (й, 35-59,1 Гу), -115,13.
Е
М а - М Е
Е
КЕ
Е
(6) нон оО н чом МИ Моро».
Но :- Н Ге!
Е
Ж ад
ММ
М хь
ПРИКЛАД 80
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16-фтор- 9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Поктан-З-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (80). Проміжні сполуки: ІЄ, Р7 та 53. МС (ЕР) т/: 1119,5
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,54 (а, 9У-0,7 Гц, 1Н), 8,32-8,27 (т, 1Н), 8,17 (й, 9-9,4
Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,88-7,73 (т, ОН), 7,70 (да, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (5, ОН), 7,51 (5, 1Н), 7,38- 7,30 (т, 2Н), 7,24 (аа, 9У-16,7, 8,2 Гц, 4Н), 6,86 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 6,81 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,96 (аа, 109-811, 7,0 Гц, 2Н), 4,84-4,77 (т, 2Н), 4,47-4,А41 (т, 1Н), 4,36 (й, 9-13,7 Гц, 2Н), 4,22 (й, 9-92 Гу, 1Н), 4,18-4,03 (т, 5Н), 4,00 (5, 1Н), 3,98-3,91 (т, 2Н), 3,71 (5, ОН), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,37 (а, 9У-13,68 Гц, 2Н), 3,04 (а, 9У-7,4 Гу, 1Н), 2,99 (а, 9У-0,5 Гц, ОН), 2,90 (а, 9-91 Гц, 2Н), 2,86 (а, 3-0,7 Гц, ОН), 2,79 (а, 9У-9,6 Гц, 2Н), 2,28-2,19 (т, 2Н), 2,11-2,02 (т, 2Н), 1,29 (1, 9-7,3 Гц, 1Н), 1,13 (а, 9У-10,8 Гц, 6Н), 1,02 (І, 9-74 Гц, ОН), 0,93-0,84 (т, 6Н). "Є ЯМР (377 МГц, метанол-а») 6 - 77,38, -77,88,, -96,88 (9, 9У-59,7 Гц), -114,92.
Е
Її МЕ
М
Е
Е
КЕ Е рт но он О н чок МИ. М. го».
Но - Н Ге!
ШЕ ж Е ж,
ММ су. ()
ПРИКЛАД 81
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-метил-3З-оксопіперазин-1-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (81). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 547. МС (ІЕР) т/2 1102,9
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,25-8,21 (т, 1Н), 8,16 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-28
Гц, 1ТН), 7,77 (аа, 9У-9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,45 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,34 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,13 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,98-6,91 (т, 2Н), 6,80 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,48-4,41 (т, 1Н), 4,36-4,27 (т, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 4,14 (й, 9-13,0 Гу, 2Н), 3,96 (5, 1Н), 3,95-3,87 (т, ЗН), 3,73 (5, 2Н), 3,68 (а, 9-11,7 Гц, 6Н), 3,60-3,51 (т, 2Н), 3,04 (5, ЗН), 2,94-2,84 (т, ЗН), 2,84-2,73 (т, 1Н), 1,20- 1,08 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН). "Є ЯМР (377 МГЦ, метанол-ая) б -77,38, -77,71, -96,96 (аа, 9У-59,8, 19,5
Гц), -114,92.
);
Е
СЕ рт нон 5 Н чок МИ. м. го».
НО - Нн о
СЕЗ
Ж
ТЕ с
ММ
М хь
ПРИКЛАД 82
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)бензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (82). Проміжні сполуки: І2, РЗЗ та 53. МС (ІЕР) т/2 11231 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,30 (аа, 9-24, 0,7 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9-94 Гу, 1Н), 7,70 (да, 9-8,8, 2,3 Гу, 1Н), 7,33 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,21 (а, 9-83 Гц, 2Н), 6,92-6,71 (т, ЗН), 4,97 (да, 9-8,1, 7,2 Гц, 2Н), 4,83-4,74 (т, 2Н), 4,58-4,23 (т, 4Н), 4,17-3,96 (т, 8Н), 3,90 (й, 9-13,4
Гц, 1Н), 3,74-3,58 (т, 8Н), 3,54 (Ід, 9-11,2, 3,9 Гц, 2Н), 3,39 (й, 9У-13,8 Гц, 2Н), 3,03-2,60 (т, 5Н), 2,36-2,17 (т, 2Н), 2,20-2,03 (т, 4Н), 1,93-1,83 (т, 1Н), 1,80-1,48 (т, 5Н), 1,29 (а, 9-3,8 Гу, 1Н), 1,20-1,05 (т, 11), 0,95 (й, 9У-41,7 Гц, 4Н). (в)
Е
СЕЗ Е в) но он о нН чом М АКАМ м М.О».
НО - Н о
СЕ»
Ж пд
ММ
М хь
ПРИКЛАД 83
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3-іл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (83). Проміжні сполуки: І2, РЗ2 та 53. МС (ІЕР) т/2 1095,5
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,28 (ай, 9У-2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,15 (й, У-9,4 Гц, 1Н), 7,69 (аа, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,20 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,99 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 6,92- 6,70 (т, 2Н), 5,05 (аа, У-8,3, 6,1 Гц, ЗН), 4,95 (да, уУ-8,2, 7,0 Гц, ЗН), 4,80 (аа, У-8,0, 4,68 Гц, ЗН), 4,67 (1, 9У-6,3 Гц, 2Н), 4,50-4,17 (т, 4Н), 4,14 (а, 9-43 Гц, ЗН), 3,68 (а, 9У-1,5 Гц, 7Н), 3,38 (ай, у-14,2, 1,7 Гц, ЗН), 3,00-2,68 (т, 2Н), 2,06 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 1,73 (а, 9У-7,2 Гц, ОН), 1,64-1,49 (т, 1Н), 1,42-1,25 (т, 25Н), 1,17-1,05 (т, 11Н), 1,01 (5, ЗН), 0,96 (а, 9У-6,6 Гц, 2Н), 0,92-0,80 (т, 24Н).
і
Е М
Е в) Н он оО н ре я ХХ М. о о : Ге)
Х
-6Ш- х
Ще
М у
ПРИКЛАД 84
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-Опіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (84).
Проміжні сполуки:11, Р28 та 53. МС (ІЕР) т/: 1009,35 (М--НІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д») б 8,65 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 8,34-8,25 (т, 1Н), 8,01-7,87 (т, 2Н), 7,83 (0, 9-94 Гц, 1Н), 7,70 (да, 2-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,44 (ай, 9-7,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-78 Гц, 2Н), 7,24 (а, 90-7,9
Гц, 2Н), 6,86 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 4,96 (І, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,84--4,79 (т, 1Н), 4,53 (5, 1Н), 4,35 (й, У-13,9
Гц, 2Н), 4,15 (5, 6Н), 4,00 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,90 (5, 1Н), 3,80-3,58 (т, 9Н), 3,40 (5, 1Н), 3,03-2,80 (т, 5Н), 2,34-2,20 (т, ЗН), 2,07 (й, У-8,6 Гц, 2Н), 0,87 (й, 9-24,4 Гц, 19Н). - Е - М
М де
СЕ
(6) но он о нН зом ММ м Мого».
Но -: Н о)
Ж од
ММ
М хь
ПРИКЛАД 85
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З-іл)/бензил)-9-гідрокси-15,15- диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-З3-іл)/піридин-З-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- іл)укарбамат (85). Проміжні сполуки: ІЗ, Рб та 53. МС (ІЕР) т/: 1066,1 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 8,25 (й, 9-2,3 Гу, 1Н), 8,13-8,04 (т, 2Н), 7,83-7,74 (т, 4Н), 7,47 (й, 9-82 Гц, ЗН), 7,35-7,30 (т, ЗН), 7,23 (а, 9-8,2 Гц, ЗН), 6,99 (а, 9-91 Гц, 2Н), 6,86 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 4,58-4,49 (т, 2Н), 4,35 (І, У-4,9 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (т, ЗН), 4,17 (0, 9-3,8 Гц, ЗН), 4,03-3,89 (т, 2Н), 3,81 (5, 1Н), 3,67 (в, 5Н), 3,62-3,49 (т, 6Н), 2,95-2,74 (т, ЗН), 2,30-2,23 (т, 2Н), 2,07 (й, У-8,8 Гц, 2Н), 1,02 (9, 9-34,0 Гц, 6Н), 0,74 (5, 10Н). "є ЯМР (377 МГц, метанол-аа) б -77,58., -96,21 (а, 9-59,7
Гу).
-М -ї
М
Е ск, Е
СЕ Е в) нон о нН чом ММ м М.О».
НО - Н о
Ж од
М'см
М хь
ПРИКЛАД 86
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (86) Проміжні сполуки: ІЗ, Р7 та 53. МС (ІЕР) т/2 1066,1
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,53 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,16 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 8,11 (а, 90,6 Гу, 1Н), 7,72-7,69 (т, 1Н), 7,37-7,30 (т, ЗН), 7,27-7,19 (т, 5Н), 6,87 (да, 9-91, 0,6 Гц, 1Нн), 6,80 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,98-4,94 (т, 2Н), 4,84-4,81 (т, 2Н), 4,46-4,41 (т, 1Н), 4,38-4,31 (т, 2Н), 4,18-4,07 (т, 5Н), 3,95 (0, 9-13,2 Гу, 1Н), 3,76 (5, 1Н), 3,67 (й, У-15,6 Гц, 7Н), 3,40 (аа, 9У-14,2, 1,8 Гц, 2Н), 2,93-2,87 (т, 2Н), 2,80 (5, 2Н), 2,26-2,20 (т, 2Н), 2,10-2,04 (т, 2Н), 1,13 (а, 9-11,9
Гц, 7Н), 0,86 (5, 11Н). "Є ЯМР (377 МГц, метанол-аз) б -78,10, -96,87 (а, 959,7 Гц), -114,89. -ш- Е
Е У М-
Е й й
ЕЕ н'о он о ! ; чом км мо но Н Ге)
ЕЕ що
МОм
См ть
ПРИКЛАД 87
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (87). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 549. МС (ІЕР) т/2 1130,9
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,52 (5, 1Н), 8,20-8,01 (т, 1Н), 7,67 (5, ОН), 7,52 (5, ОН), 7,44 (а, 9-82 Гу, 1Н), 7,40-7,29 (т, 1Н), 7,23 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9У-9,9 Гц, ОН), 6,93 (й, у-2,8 Гу, 1Н), 6,77 (а, 9У-9,9 Гц, ОН), 4,90 (Її, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,52-4,27 (т, 2Н), 4,14 (а, 9-13,5 Гу, 2Н), 3,94 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,67 (а, 9У-10,3 Гц, 4Н), 2,98-2,72 (т, 2Н), 1,28-1,06 (т, 5Н), 1,02 (5, 1Н).
я
Е зм
КЕ н'о он о І. 1 но Н (в) м
МЕ
Гл
МОМ,
См ть
ПРИКЛАД 88
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(4-(оксетан-3-іл)/піперазин-1-іл)/піримідин-5-іл)-етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (88). Проміжні сполуки: І2, РІ16б6 та 549. МС (ІЕР) т/: 1092,9 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-дяі) б 8,86 (й, 9-48 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,14 (а, 9-9,3 Гц, ОН), 7,97 (а, У-8,6 Гу, 1Н), 7,40 (1, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,23 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9У-10,0 Гц, ОН), 6,78 (а, 9-9,9 Гц, ОН), 4,90 (Її, 927,7 Гц, 1Н), 4,51-4,26 (т, 2Н), 4,25-4,09 (т, 2Н), 3,98 (а, 9-135,2
Гу, 1), 3,67 (а, 9-8,1 Гц, ЗН), 3,26 (5, 2Н), 2,99-2,75 (т, 2Н), 2,02 (5, ОН), 1,24-1,07 (т, 5Н), 1,02 (5, 1Н).
І)
Е зм
КЕ н'о он о І! 1 чом км м. го». но Н в)
СЕз
Ех ще
М ть
ПРИКЛАД 89
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (89). Проміжні сполуки: І2, РІ1Іб та 57. МС (ІЕР) т/2 1119,3
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,86 (й, 9У-4,8 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,15 (а, 9-94 Гц, 1Н), 7,97 (й, 9-86 Гц, 1Н), 7,40 (1, 9-49 Гц, 1Н), 7,34 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,23 (а, У-8,0 Гу, 1Н), 7,09 (а, 9-9,9 Гц, ОН), 6,78 (а, У-9,9 Гц, ОН), 4,96 (ї, 9У-7,6 Гу, 1Н), 4,82-4,70 (т, 2Н), 4,43 (а, 9У-9,9 Гц,
ОН), 4,30 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,24-4,06 (т, 2Н), 3,98 (а, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,68 (й, 9У-8,7 Гц, 4Н), 3,46 (а, 9У-14,7 Гц, 1Н), 2,99-2,70 (т, 2Н), 2,27-2,10 (т, 1Н), 1,99 (а, 9У-8,7 Гу, 1Н), 1,19-1,05 (т, 5Н), 1,02 (5, 2Н).
Е -З м-с
М ве н'о он о ! ; чом кт мого». но Н Ге) код з
МОм»
Сом ть
ПРИКЛАД 90
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(18,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (90). Проміжні сполуки: ІЗ, РІЗ та 56. МС (ІЕР) тп/2 10781
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,25 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,15 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,70 (да,
У-11,1,2,3 Гц, 2Н), 7,43-7,27 (т, 4Н), 7,21 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9У-9,9 Гц, ОН), 6,73-6,58 (т, 2Н), 5,05 (5, 1Н), 5,00-4,88 (т, 2Н), 4,71 (аа, 9У-8,4, 4,6 Гу, 1Н), 4,64-4,54 (т, 2Н), 4,47 (а, 9-31,7
Гц, 2Н), 4,10 (а, 9У-13,2 Гц, 2Н), 3,95 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,82-3,56 (т, 1ЗН), 3,33 (5, 1Н), 2,89 (й, 3-8,9 Гц, 2Н), 2,33 (5, 2Н), 1,21-0,99 (т, 11Н), 0,86 (5, ТОН).
Е змі
КЕ н'о он о ! ; чом кт мого». но Н Ге) код з
МОм
См ть
ПРИКЛАД 91
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-етиніл)бензил)-3,6,13- триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (91). Проміжні сполуки: ІЗ, РІЗ та 548. МС (ІЕР) т/: 1066,6 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а) б 8,30 (й, У-2,2 Гц, 1Н), 8,15 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,79-7,63 (т, 2Н), 7,33 (ад, У-8,2, 5,2 Гц, 4Н), 7,21 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,95 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,77 (а, У-10,0 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9-24 Гц, 1Н), 4,91 (її, 9У-7,7 Гц, 2Н), 4,54-4,33 (т, 2Н), 4,18-4,02 (т, 2Н), 4,03-3,85 (т, 5Н), 3,83-3,58 (т,
ТОН), 2,89 (а, 9У-9,3 Гц, 2Н), 1,27 (й, 9-13,9 Гц, 1Н), 1,21-1,00 (т, 12Н), 0,86 (5, ТОН).
Е -З м-с
М ве н'о он о ! ; чом кт мого». но: Н о) я з
МОМ
См ть
ПРИКЛАД 92
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (92). Проміжні сполуки: І2, РІЗ та 548. МС (ІЕР) т/2 11193
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,29 (й, 9-22 Гц, 1Н), 8,14 (а, 9-94 Гц, 1Н), 7,70 (аа, 9-9,2, 2,3 Гц, 2Н), 7,64-7,51 (т, ОН), 7,33 (аа, У-8,4, 4,0 Гц, 5Н), 7,21 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,11 (а, 3-9,8 Гу, 1Н), 6,94 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,76 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 104,91 (да, 9У-8,3, 7,0 Гц, ЗН), 4,51-4,38 (т, 2Н), 4,31 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,13 (да, 9У-15,3, 11,1 Гц, ЗН), 3,93 (ай, 9-13,0 Гу, 2Н), 3,79-3,62 (т, 1ОН), 3,58-3,43 (т, ОН), 2,99-2,66 (т, 5Н), 1,27 (й, 9У-13,9 Гу, 1Н), 1,21-0,97 (т, 19Н). і)
Е зм
КЕ н'о он о ! ; но: Н о) хе
ММ
См ть
ПРИКЛАД 93
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1В8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1|гептан-2- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (93). Проміжні сполуки: І2, Р16б та 56. МС (ІЕР) т/2 11031 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а») б 8,86 (а, У-4,8 Гц, 1Н), 8,28-8,20 (т, ОН), 8,14 (й, 3-94 Гц, ОН), 7,96 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,71 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,40 (Її, 9-4,9 Гу, 1Н), 7,32 (а, 9У-7,9 Гу, 1Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 1Н), 6,74-6,65 (т, 1Н), 5,05 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,01-4,90 (т, 1Н), 4,72 (ад, 9-8,4, 4,8 Гц, 1Н), 4,58-4,49 (т, 1Н), 4,43 (І, 9-5,0 Гц, ОН), 4,40-4,26 (т, 1Н), 4,18 (а, 912,8 Гц, 1Н), 3,98 (й, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,87-3,63 (т, 5Н), 3,34 (5, ОН), 3,03-2,75 (т, 2Н), 2,33 (5, 1Н), 1,13 (а, 9У-14,3 Гц, 5Н), 1,02 (5, 2Н).
М
Е зм
КЕ н'о он о ! ; а км М.О». но Н о хх сх
Хе
С ть
ПРИКЛАД 94
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-8- (4-((6-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (94). Проміжні сполуки: ІЗ, РІЄ та 548. МС (ІЕР) т/2 1037,6 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,86 (а, 3-48 Гц, 1Н), 8,29 (а, 9-2,2 Гц, ОН), 7,97 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,70 (ад, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,39 (ї, 3-4,9 Гц, 1Н), 7,32 (й, 9-78 Гц, 1Н), 7,21 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,95 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,77 (й, 9-9,9 Гц,
ОН), 4,84 (5, 15Н), 4,57-4,31 (т, 1Н), 4,16 (а, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,98 (й, 9У-35,4 Гц, 2Н), 3,76 (5, 1Н), 3,67 (й, 9-14,2 Гц, 4Н), 3,04-2,69 (т, 2Н), 2,02 (5, 1Н), 1,27 (а, 9-13,9 Гц, 1Н), 1,12 (а, 9-14,5 Гц,
ЗН), 0,85 (5, 5Н). і)
Е зм ве н'о он о ! ! ом Ав мого» но: Н в)
Сх з
МОм»
См ть
ПРИКЛАД 95
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-8- (4-(6-(1 8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (95). Проміжні сполуки: ІЗ, РІб та 56. МС (ІЕР) т/7 1050,0 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-адя) б 8,86 (й, 9У-4,9 Гц, 1Н), 8,24 (й, 9-21 Гц, ОН), 8,15 (а, 2-9,3 Гц, ОН), 7,97 (й, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,70 (ад, 9-8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,39 (Її, 9У-4,9 Гц, 1Н), 7,32 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,21 (а,
У-7,9 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9У-9,8 Гц, ОН), 6,67 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 5,05 (5, ОН), 4,98-4,85 (т, 1Н), 4,71 (ад, 9У-8,4, 4,7 Гц, 1Н), 4,66-4,55 (т, 1Н), 4,53-4,41 (т, 1Н), 4,16 (й, 9-13,7 Гц, 1Н), 4,00 (а, 9У-13,1
Гц, ТН), 3,87-3,61 (т, 6Н), 3,30 (р, 9У-1,6 Гц, 4Н), 3,00-2,74 (т, 2Н), 2,33 (5, 1Н), 1,12 (а, 9-14,5 Гу,
ЗН), 0,85 (5, 5Н).
і)
Е зм ве н'о он о ! ; ва км мого» но: Н о) ша хе
М ть
ПРИКЛАД 96
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-8- (4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13- триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (96). Проміжні сполуки: ІЗ, РІб та 53. МС (ІЕР) т/: 1063,5 (МАНІ 7". "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-д) б 8,86 (ай, 9У-4,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,29 (й, 9-2,2 Гц, ОН), 8,15 (а, 9-94 Гц, ОН), 7,97 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,69 (да, 9У-8,9, 2,3 Гц, 1ТН), 7,40 (І, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,32 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,21 (а, 3-8,0 Гц, 1ТН), 6,85 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-10,0 Гц, ОН), 4,96 (І, У-7,6 Гу, 1Н), 4,83 (5, 20Н), 4,39 (да, 9У-34,8, 11,8 Гц, 2Н), 4,16 (а, 9У-14,7 Гц, 2Н), 4,01 (а, 9-13,1 Гу, 1Н), 3,84-3,60 (т, 4Н), 3,37 (0, 9У-13,9 Гц, 1Н), 3,01-2,73 (т, 2Н), 2,33-2,17 (т, 1Н), 2,07 (а, 9-86 Гц, 1Н), 1,12 (а, 9У-14,3
Гц, ЗН), 0,85 (5, 5Н). д Е
Е 5
М
Е й Е н'о он о ! ! ом кн мого». но: Н о с в й
МОм
См ть
ПРИКЛАД 97
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(5-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-іл)/піперазин-1-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (97). Проміжні сполуки: І2, Р14 та 548. МС (ІЕР) т/: 1108,4 (М'АНІ 7. 1ТН ЯМР (400
МГЦ, метанол-дя) б 8,54 (й, 9У-2,9 Гц, 1Н), 8,29 (й, 9-22 Гу, 1Н), 8,14 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,95 (аа, у-8,9, 4,2 Гц, 1Н), 7,78-7,51 (т, 4Н), 7,32 (а, 9-7,68 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9-80 Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-10,0
Гу, 1Н), 6,94 (а, 9У-8,9 Гу, 1Н), 6,77 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,83 (5, 46Н), 4,52-4,25 (т, ЗН), 4,16 (а,
У-13,4 Гц, 2Н), 3,96 (а, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,67 (9, 9-15,7 Гц, 7Н), 3,26 (5, 5Н), 2,97-2,72 (т, АН), 2,02 (5, 2Н), 1,28-1,08 (т, 1ОН), 1,02 (5, ЗН).
Е я
Е 5
М
КЕ н'о он ів) ' ' ч ом тн мурго». но: Н о -К. в й:
ММ
См ть
ПРИКЛАД 98
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(4-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-іл)/піперазин-1-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (98). Проміжні сполуки: І2, РМ1І5 та 548. МС (ІЕР) т/: 11091 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-адя) б 8,66 (аа, 9У-8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,34-8,27 (т, 1Н), 8,16 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,86 (ї, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,80-7,61 (т, 4Н), 7,61-7,48 (т, 1Н), 7,33 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,28-7,17 (т, ЗН), 7,14 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,99-6,92 (т, 1Н), 6,79 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,86 (5, З2Н), 4,54-4,39 (т, 2Н), 4,35- 104,26 (т, 1Н), 4,17 (а, 9У-13,1 Гц, 2Н), 3,95 (І, У-17,4 Гц, 4Н), 3,67 (а, 9-16,6 Гц, 7Н), 2,98-2,73 (т,
АН), 1,28 (й, 9-13,9 Гц, 5Н), 1,20-1,08 (т, ТОН), 1,03 (5, ЗН).
Е
- | Е
Е зм
СЕ н'о он о ! ! зом кн м. го». но - Нн о)
СЕЗ
Сх
Хе
М ть
ПРИКЛАД 99
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(5-(дифторметил)піридин-2-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (99). Проміжні сполуки: І2, РЗ5 та 53. МС (ІЕР) т/2 1167,2 (МАНІ у. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,15 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,10-8,00 (т, ЗН), 7,72- 7,60 (т, 4Н), 7,33 (9, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,11 (а, У-18,4 Гц, 1Н), 6,88-6,75 (т,
ЗН), 4,96 (І, У-7,6 Гц, 2Н), 4,80 (й, 9-5,0 Гу, 1Н), 4,54 (5, 1Н), 4,47-4,42 (т, 1Н), 4,33 (аа, 9-16,8, 11,9 Гц, 4Н), 4,20-4,12 (т, 4Н), 3,98 (0, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,67 (а, 9У-17,6 Гу, 8Н), 3,39 (й, 9У-13,7 Гц, 2Н), 2,90 (ад, 9У-10,5, 7,0 Гу, ЗН), 2,84-2,77 (т, 1Н), 2,27-2,19 (т, 2Н), 2,11-2,04 (т, 2Н), 1,18- 1,11 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН).
Е
Я Е
РЕ М
СЕ
Но Е о д он хом кн мг» но: Н о
СЕз
Ж вх
М ть
ПРИКЛАД 100
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (100). Проміжні сполуки: І2, Р45 та 53. МС (ЕР) т/2 1165,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,91 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,31-8,22 (т, 2Н), 7,79 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,73-7,61 (т, 2Н), 7,34 (ад, 9-8,2, 3,3 Гц, 4Н), 7,25-7,15 (т, ЗН), 6,93-6,84 (т, 2Н), 6,77 (5, 1Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,82-4,79 (т, 2Н), 4,54 (5, 1Н), 4,38-4,28 (т, 4Н), 4,16 (5, 4Н), 3,98 (0, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,67 (а, 9-21,9 Гу, 7Н), 3,39 (а, 9У-13,8 Гц, 2Н), 2,96-2,76 (т, 5Н), 2,28-2,20 (т, 2Н), 2,12-2,04 (т, 2Н), 1,23-1,12 (т, 9Н), 1,04 (в, ЗН). л
Е зм
СЕ н'о он о ; ; ом кт мг» но -: н о
СЕЗ
Сх з
М ть
ПРИКЛАД 101
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (101). Проміжні сполуки: І2, РІ1б та 53. МС (ІЕР) т/ 1116,2
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,87 (да, 9у-4,9, 4,1 Гц, 2Н), 8,32-8,27 (т, 1Н), 8,15 (а, 99,3 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,70 (да, 9-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,44-7,29 (т, 4Н), 7,24 (І, 9-94
Гу, 2Н), 7,07 (Ї, 9-13,8 Гу, 1Н), 6,81 (аа, У-34,9, 9,4 Гц, 2Н), 4,96 (І, 9-7,6 Гу, 2Н), 4,82-4,78 (т, 2Н), 4,61-4,41 (т, ЗН), 4,33 (09, 9У-18,6, 12,0 Гц, 4Н), 4,16 (5, 4Н), 3,99 (й, У-13,1 Гц, 1Н), 3,68 (а, 98,6 Гц, 6Н), 3,41-3,35 (т, 2Н), 2,95-2,76 (т, 4Н), 2,27-2,20 (т, 2Н), 2,08 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 1,15 (ад, 9У-14,6, 11,3 Гу, 9Н), 1,03 (5, ЗН).
2 | Е
Е зм
КЕ
Но Е о, Я о мн ом кт мо» но -: н )
З в вх
М ть
ПРИКЛАД 102
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(5-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.Поктан-З-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (102). Проміжні сполуки: І2, Р14 та 53. МС (ІЕР) т/: 11354
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,54 (й, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,97-7,94 (т, 1Н), 7,70-7,53 (т, 12Н), 7,33 (9, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гу, 2Н), 6,86 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,96 (її, У-7,6 Гц, 2Н), 4,84-4,81 (т, 1Н), 4,54 (5, 1Н), 4,44 (І, 2-5,0 Гц, 1Н), 4,38-4,29 (т, ЗН), 4,15 (а, 9-5,9 Гу, 4Н), 3,98 (5, 1Н), 3,67 (й, 9У-15,3 Гц, 8Н), 3,44-3,37 (т, 2Н), 2,92-2,74 (т, 4Н), 2,23 (а9, 9У-9,6, 4,5 Гц, 2Н), 2,12-2,03 (т, 2Н), 1,18-1,10 (т, 8Н), 1,03 (5, ЗН). -М ЕЕ
Е «УМХ
Е
Е і Е Е у ОН он о) Нн
НО : н Ге)
Е Е Е
Ж щу
ММ
См ть
ПРИКЛАД 103
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (103). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 549. МС (ІЕР) т/ 1130,9
ІМАНГ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,53 (й, У-4,0 Гц, ЗН), 8,19-8,11 (т, ЗН), 7,38-7,32 (т,
ЗН), 7,24 (І, 9-8,0 Гц, 5Н), 7,16 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,90 (ї, 9-7,6 Гц, ЗН), 4,83-4,78 (т, 1Н), 4,48- 4,36 (т, ЗН), 4,31 (9, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,17-4,08 (т, 4Н), 3,93 (0, 9-13,3 Гу, 1Н), 3,67 (а, 9-9,7 Гц, 9Н), 2,93-2,72 (т, 6Н), 1,19-1,09 (т, 11Н), 1,03 (5, ЗН).
Е
--
Е М Е
Е й Е Е о в Ні о н
НО : н ГФ)
Е Е Е
Ск й
МТМ
См
ІФ:
ПРИКЛАД 104
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13З-триоксо-8-(4-((6-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіперазин-1-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (104). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 550. МС (ЕР) т/2 11582 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да4) б 8,31-8,29 (т, 1Н), 8,16 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,10 (а, 92,7 Гу, 1Н), 7,73-7,61 (т, 2Н), 7,45 (а, 9У-8,3 Гц, ЗН), 7,33 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,22 (а, 98,0 Гу, ЗН), 6,94 (аа, 9У-5,7, 3,0 Гц, 2Н), 4,30 (й, 9-9,9 Гу, 1Н), 4,19--4,06 (т, 5Н), 3,95 (а, 9-15,2
Гц, 1Н), 3,68 (а, 9-11,0 Гу, ТОН), 3,47 (ааа, У-24,1, 12,1, 9,2 Гц, 5Н), 2,93-2,74 (т, 5Н), 2,11 (й, 9щ10,4 Гу, ЗН), 1,77 (да, 9-12,1, 4,6 Гц, ЗН), 1,18-1,10 (т, ТОН), 1,03 (5, ЗН). - | Е
Е зм ве н'о он о ! ; зом км мого». но -: Н о й сх
М ть
ПРИКЛАД 105
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(5-фторпіридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15- диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (105). Проміжні сполуки: ІЗ, Р14 та 53. МС (ІЕР) т/: 1081,1 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-д) б 8,54 (й, 9-2,9 Гц, 1Н), 8,29 (а, У-2,2 Гц, 1Н), 8,15 (а, У-9,4 Гц, 1Н), 7,95 (да, 98,9, 4,2 Гц, 1), 7,76-7,64 (т, 2Н), 7,60 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,32 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,21 (а, У-8,0
Гу, 2Н), 6,94-6,80 (т, 1Н), 4,96 (ї, У-7,6 Гу, 2Н), 4,85 (5, 14Н), 4,54 (5, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,39-4,28 (т, 2Н), 4,18-4,09 (т, 4Н), 3,99 (а, 9У-13,0 Гу, 1Н), 3,82-3,58 (т, 8Н), 3,41-3,33 (т, 2Н), 3,00-2,71 (т, 4Н), 2,23 (ад, 9-9,8, 4,6 Гц, 2Н), 2,14-2,01 (т, 2Н), 1,13 (а, У-12,5 Гц, 6Н), 0,86 (5, 9Н).
ФІ щі й М
Е й Е н'о он о ! ! хом кн мого». но: Н о
Ах й
М дах
ПРИКЛАД 106
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(5-фторпіридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15- диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (106). Проміжні сполуки: ІЗ, РЗб та 545. МС (ІЕР) т/: 1078,8 МАНІ 7". "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-ада) б 8,71 (5, 1Н), 8,16 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,72 (а, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,62 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,32 (9, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,24 (5, ОН), 6,81 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,67 (й, У-8,7 Гц, 1Н), 4,96 (ї, 9-76
Гц, 2Н), 4,54 (5, 1Н), 4,50--4,30 (т, ЗН), 4,15 (Її, 9-10,1 Гу, 4Н), 4,01 (а, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,81-3,55 (т, 7Н), 3,37 (й, У-13,8 Гц, 2Н), 3,00-2,74 (т, АН), 2,56 (в, ЗН), 2,22 (ад, 9-9,6, 4,4 Гц, 2Н), 2,13- 1,97 (т, 2Н), 1,14 (0, 9У-10,5 Гц, 6Н), 0,85 (5, 9Н). 2 і й М ве
Но Е (в) Н он зом кн М.О». но: Н о
Ж їх
М ть
ПРИКЛАД 107
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піразин-2-іл)убензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-8- (4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)-етиніл)бензил)-3,6,13- триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (107). Проміжні сполуки: ІЗ, РЗб та 53. МС (ІЕР) т/: 10643 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а») б 9,15 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,32-8,26 (т, 1Н), 7,76-7,66 (т, ЗН), 7,33 (й, У-7,8
Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,89-6,84 (т, 1Н), 6,79 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 4,96 (І, 9-76 Гц, ЗН), 4,84-4,79 (т, ЗН), 4,54 (5, 1Н), 4,44 (а, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,39-4,31 (т, 2Н), 4,16 (9, 9-4,9 Гц, 4Н), 4,01 (9, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,78-3,63 (т, 9Н), 3,43-3,36 (т, 2Н), 2,94-2,77 (т, 5Н), 2,27-2,19 (т, 2Н), 2,11-2,04 (т, 2Н), 1,13 (а, У-10,7 Гц, 6Н), 0,86 (5, 9Н).
М, Е зай е Е
СЕз Е и ня
НО : Н (Ф) і СЕз од з
ММ
Соя
ПРИКЛАД 108
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(З-метилоксетан-3-іл)метил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (108). Проміжні сполуки:
І2, Р7 та 556."Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,52 (й, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,28 (а, 9-24 Гц, 1Н), 8,13 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,75-7,61 (т, 2Н), 7,57-7,46 (т, 1Н), 7,39-7,30 (т, 2Н), 7,23 (ад, 9-10,8, 8,2 Гу,
АН), 7,12 (9, 9-9,9 Гу, 1Н), 6,80 (да, 9-31,1, 9,4 Гц, 2Н), 4,61 (а, 9-6,3 Гц, 2Н), 4,50-4,36 (т, ЗН), 4,30-4,23 (т, ЗН), 4,12 (0, 9-12,2 Гц, ЗН), 3,93 (й, У-13,2 Гц, 1Н), 3,81 (а, 9-11,0 Гц, ОН), 3,68 (а, 9у-10,0 Гц, 6Н), 3,56 (5, 1Н), 3,45 (а, 9-14,1 Гц, 1Н), 2,98-2,64 (т, 4Н), 2,38 (й, 9-11,2 Гц, 2Н), 2,19-2,05 (т, 2Н), 1,62 (5, 2Н), 1,22-1,08 (т, 9Н), 1,00 (а, 9-526,6 Гу, 4Н).
М, Е
Сл
Е Е
Е і Е Е ) Те он о нн «ок М. тм М.О.
НО: Нн Ге)
Е Е Е
Сх хе
ММ -Н
Чи;
ПРИКЛАД 109
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(8-(азетидин-3-ілметил)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифтор-бензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (109) Проміжні сполуки: І2, Р7 та 551 з наступною обробкою трифтороцтовою кислотою для видалення Вос-групи. МС (ІЕР) т/ 1169,0
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б 8,51 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,11 (5, 2Н), 7,70 (да, 9У-8,9, 2,3
Гу, 1), 7,35-7,31 (т, 2Н), 7,26-7,20 (т, 4Н), 6,87-6,84 (т, 1Н), 4,44 (а, 9-6,5 Гу, 1Н), 4,33-4,22 (т, 6Н), 4,19-4,04 (т, 7Н), 3,93 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,68 (й, 9-9,4 Гц, 9Н), 3,54 (5, ЗН), 3,43 (а, 9уУ13,7 Гц, ЗН), 2,93-2,73 (т, 5Н), 2,28 (да, 9-86, 3,7 Гц, 2Н), 2,13-2,05 (т, 2Н), 1,19-1,10 (т, 9Н), 1,04 (5, ЗН).
МК с
Е Е
Е й Е Е о вив о нН чом М. мм Мо».
НО: Н Ге)
Е Е Е
Ж й
М М -Вос
Чи;
ПРИКЛАД 110
Трет-бутил-3-((3-(5-(4-(25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифтор- бензил)-2-((5)-4,4,4-трифтор-2-(метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутаноїл)-гідразиніл)-3- гідрокси-2-((5)-4,4,4-трифтор-2-(метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметил- бутанамідо)бутил)феніл)етиніл)піридин-2-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-ілу-метил)азетидин- 1-карбоксилат (110). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 551. МС (ІЕР) т/2 1268,3 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а) б 8,51 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,11 (5, 2Н), 7,70 (да, У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,35-7,31 (т, 2Н), 7,26-7,19 (т, 4Н), 6,88-6,84 (т, 1Н), 4,44 (0, 9-6,5 Гц, 1Н), 4,33-4,22 (т, 6Н), 4,19-4,05 (т, 7Н), 3,93 (й, У-13,2 Гц, 2Н), 3,68 (й, 9У-9,4 Гц, 16Н), 3,54 (5, ЗН), 3,43 (а, 9-13,7 Гц, 2Н), 2,94-2,74 (т, 6Н), 2,28 (аа, У-8,6, 3,7 Гц, 2Н), 2,12-2,06 (т, 2Н), 1,18-1,10 (т, 9Н), 1,04 (5, ЗН). й | Р
М ве
Н. (е); і, Н о мн
А, мо»
НО ж : Н в) сх
М ть
ПРИКЛАД 111
Метил-((55,85,95,145)-16,16,16-трифтор-11-(4-(5-фторпіридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15- диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)-піридин-З3-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (111). Проміжні сполуки: І2, РЗ7 та 53. МС (ІЕР) т/: 1100,4 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а) б 8,50 (а, 9-2,9 Гц, 1Н), 7,88 (аа, У-8,7, 4,2 Гц, ЗН), 7,72-7,63 (т, ЗН), 7,49 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,22 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 6,86 (й, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,96 (І, 9-76 Гц, 2Н), 4,84-4,80 (т, ЗН), 4,54 (5, 1Н), 442-432 (т, 4Н), 4,25 (а, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,15 (а, 9У-4,7 Гц,
ЗН), 4,05-4,00 (т, 1Н), 3,92 (да, 9-13,3 Гц, 1Н), 3,75 (а, 9-8,3 Гу, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 3,39 (й, 9-13,8 Гц, ЗН), 2,93-2,71 (т, 5Н), 2,28-2,19 (т, 2Н), 2,07 (й, 9-8,6 Гц, 2Н), 1,11 (а, 9-8,0
Гц, 7Н), 1,02 (5, ЗН), 0,83 (5, ЗН).
Е
0-х
Е М Е
Е і Е Е о ве ОН он ої Мк М.О.
НО : Н Ге)
Е Е Е
Ж й й
Ме
См хь
ПРИКЛАД 112
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (112). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 548. МС (ІЕР) т/ 1129,9
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,33-8,29 (т, 1Н), 8,14 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9д-2,7
Гу, 1), 7,74-7,61 (т, 2Н), 7,53 (5, 1Н), 7,45 (ї, 9У-6,9 Гц, 2Н), 7,39-7,31 (т, ЗН), 7,22 (й, 9-8,2 Гц,
ЗН), 7,09 (й, 9-9,9 Гу, 1Н), 6,98-6,91 (т, 2Н), 4,94-4,88 (т, ЗН), 4,42 (4, 9-7,9, 7,2, 41 Гц, 2Н), 10. 4,35-4,27 (т, 2Н), 4,20-4,11 (т, ЗН), 3,95 (й, 9-13,2 Гц, ЗН), 3,79-3,65 (т, 11Н), 2,94-2,84 (т,
ЗН), 2,83-2,74 (т, 1Н), 1,21-1,10 (т, 9Н), 1,04 (а, 90-7,2 Гц, ЗН).
М Е
- т- ех Е
Е Й Е он (9) Н о нн ча вв М. Оу
ОМ Н М Ве
НО: Нн Ге
Е Е Е
Ж
5 й мМ
См
Хь
ПРИКЛАД 113
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-іл)/піперазин-1-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (113). Проміжні сполуки: І2, РО та 548. МС (ІЕР) т/: 1093,9 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-од) б 8,38 (5, 1Н), 8,31-8,28 (т, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,70 (ай, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,57- 7,52 (т, ЗН), 7,48 (5, 1Н), 7,41 (9, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,32 (9, 9-7,4 Гц, 2Н), 7,21 (а, 9-81 Гу, 2Н), 6,95 (ад, 94-8,9 Гу, 1Н), 4,94--4,89 (т, ЗН), 4,85-4,80 (т, 2Н), 4,45-4,37 (т, ЗН), 4,25 (5, 1Н), 4,15 (5, 1Н), 4,01-3,84 (т, 6Н), 3,74 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,60 (5, ЗН), 2,89 (а, 9-8,9 Гц, 2Н), 2,85-2,67 (т, ЗН), 1,28 (й, 9-13,9 Гу, 5Н), 1,11 (а, 9У-12,5 Гц, 6Н), 1,01 (5, ЗН), 0,88-0,81 (т, ЗН).
М Е ай
Е Е
СЕЗ Е ня чом М - М М Мр».
НО : Н Ге) х СЕЗ
Ж а
Ме вк, ()
ПРИКЛАД 114
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(4-(тетрагідро-фуран-3-іл)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (114). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 557. МС (ІЕР) т/ 11444
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,52 (5, 1Н), 8,30 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,12 (5, 2Н), 7,71-7,64 (т, 1Н), 7,36-7,30 (т, 2Н), 7,23 (ад, 9У-11,8, 8,2 Гу, 4Н), 7,13 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,93 (а, 9-8,9 Гу, 1Н), 6,78 (а, 9-9,9 Гу, 1Н), 4,46-4,41 (т, 1Н), 4,31 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,21-4,00 (т, 7Н), 3,97-3,85 (т, ЗН), 3,78-3,65 (т, 9Н), 3,42 (5, 5Н), 2,94-2,74 (т, 5Н), 2,43 (аю, 9У-12,8, 8,2, 4,3 Гц, 2Н), 2,24 (да, 9У-13,7, 9,2, 5,0 Гц, 1Н), 1,20-1,10 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН).
М, Е -Л
Е Е
Е й Е Е о Хе оНі| он ок М. мм М.О».
НО: Н Ге)
Е Е Е
Ж й й
Ме
См
ІФ:
ПРИКЛАД 115
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13З-триоксо-8-(4-((6-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)упіперазин-1-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (115). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 550. МС (ІЕР) т/2 1158,0 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) б 8,52 (й, 9-0,8 Гц, 1Н), 8,30 (ай, 9-23, 0,8 Гц, 1Н), 8,12 (9, 9-6,0 Гц, 2Н), 7,70 (ад, У-8,9, 2,3 Гу, 1Н), 7,36-7,31 (т, ЗН), 7,27-7,20 (т, 5Н), 6,96- 6,91 (т, 1Н), 4,43 (й, 20-9,7 Гц, 2Н), 4,31 (а, 9-9,9 Гу, 1Н), 4,11 (ад, 9У-11,3, 6,3, 4,7 Гц, 5Н), 3,93 (9, 9-13,2 Гу, 2Н), 3,68 (а, 9У-10,2 Гц, 9Н), 3,56-3,40 (т, 5Н), 2,93-2,73 (т, 5Н), 2,14-2,06 (т, ЗН), 1,77 (да, 9121, 4,7 Гц, ЗН), 1,18-1,11 (т, ТОН), 1,03 (5, ЗН).
М Е
-Л-
Е Е
Е й Е Е о 5 оні| он ок МК М.О.
НО: Н Ге)
Е Е Е
Ж
ШЕ й
МТМ
См
Хь
ПРИКЛАД 116
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-іл)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (116). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 548. МС (ІЕР) іп/2 1130,4
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад) 5 8,53 (а, 9У-0,7 Гц, 1Н), 8,31-8,28 (т, 1Н), 8,13 (а, 9У-10,9
Гу, 2Н), 7,70 (аа, У-8,9, 2,3 Гц, 1), 7,36-7,30 (т, ЗН), 7,23 (да, 9-11,5, 8,1 Гц, 5Н), 7,13 (й, 9у10,0 Гу, 1), 6,95 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 4,90 (І, 9-7,7 Гу, ЗН), 4,82 (5, 2Н), 4,42 (ааа, 9-9,9, 7,1, 3,6
Гу, 2Н), 4,31 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,20--4,09 (т, ЗН), 3,93 (й, 9-11,8 Гц, 5Н), 3,68 (й, 9-10,1 Гу, 8Н), 2,95-2,73 (т, 5Н), 1,21-1,10 (т, ТОН), 1,03 (5, АН).
М, 7-3
Е й Е ом М.М М мох
НО : Н Ге!
Ж пд
ММ
М хь
ПРИКЛАД 117
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15- диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (117). Проміжні сполуки: ІЗ, Рі46 та 53. МС (ІЕР) т/2 1056,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-дя) б 7,99 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,70 (ад, У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,39-7,30 (т, 5Н), 7,20 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,86 (й, 9-8,9 Гу, 1Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,82 (аа, уе8,2, 5,1 Гу, ЗН), 4,54 (5, 1Н), 4,41-4,31 (т, 4Н), 4,18-4,09 (т, ЗН), 3,97-3,87 (т, 2Н), 3,77 (й, 929,6 Гц, 1Н), 3,73-3,60 (т, 9Н), 3,44-3,36 (т, 2Н), 2,96-2,75 (т, 4Н), 2,26-2,19 (т, 2Н), 2,10- 2,04 (т, 2Н), 1,15-0,97 (т, 11Н), 0,77 (5, 9Н).
щі са
М
-МЕ
Е
С но в) Н о нн о М. го». і Шк ОД Н в)
СЕЗ
Ж
ВЗ
Гл
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 118
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З-іл)-2-фторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (118). Проміжні сполуки: І2, Р5 та 57. МС (ІЕР) т/2 1138,2 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 8,52 (й, 9У-1,0 Гц, 2Н), 8,10 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,76 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,67 (Її, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,45 (І, 9У-58,0 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,26-7,18 (т,
АН), 7,16 (й, 9-98 Гц, 1Н), 6,79 (а, У-9,9 Гц, 1Н), 6,56 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 4,96 (ї, У-7,6 Гц, 2Н), 4,76 (5, 1Н), 4,48-4,36 (т, 1Н), 4,28-4,18 (т, 2Н), 4,14 (5, ЗН), 4,08 (5, 1Н), 3,98 (й, 9У-13,7 Гц, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,58 (5, ЗН), 3,47 (й, 9У-14,5 Гц, 2Н), 2,91 (й, У-9,2 Гц, 2Н), 2,83 (й, 9-66 Гц, 2Н), 2,27-2,15 (т, 2Н), 1,99 (й, 9У-8,8 Гц, 2Н), 1,14 (5, ЗН), 1,13 (5, ЗН), 1,09 (5, ЗН), 0,95 (5, ЗН).
М
2 май
Е хх. М
Е й Е
Но Е о Н он
М М. М. 0 ної: Н о)
Е Е
ЗЕ ще
ММ
М ть
ПРИКЛАД 119
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(2-метилпіримідин-5-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (119). Проміжні сполуки:12, Р47 та 57. МС (ЕР) т/2 1133,32
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,97 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,14 (й, 2-9,4 Гц, 1Н), 7,34 (да, 3-8,0, 5,0 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,16 (а, 9У-10,0 Гц, 2Н), 6,79 (а, У-9,9 Гц, 2Н), 4,96 (ї, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,81-4,73 (т, 6Н), 4,44 (й, 9-9,9 Гц, 2Н), 4,29 (й, 9У-10,0 Гц, 2Н), 4,16 (а, 9У-14,0 Гц, 2Н), 3,96 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,67 (й, 9-15,8 Гу, ТОН), 3,46 (а, 9У-14,5 Гц, 1Н), 3,20-3,12 (т, 2Н), 2,95-2,79 (т, 2Н), 2,74 (5, ЗН), 2,22 (аа, 9У-14,5, 8,2 Гц, 1Н), 1,99 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 1,27-1,09 (т, 1ОН), 1,04 (5, 6Н).
уз
М
М-
М
Е
СЕ Н Е оургно он чок мин М. го».
НО Н о)
СЕз
Ж
З
Гл
ММ
М хь
ПРИКЛАД 120
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклої|3.2.1|октан-3- іл)упіримідин-5-іл)/бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-
З3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5-іл)-етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор- 2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (120). Проміжні сполуки: І2, Р20 та 57. МС (ІЕР) т/2 1284,4 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 8,73 (5, 2Н), 8,53 (5, 2Н), 8,19 (а, 9-94 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,23 (0, 9-8,5 Гц, 5Н), 6,84 (й, 9У-9,8 Гц, 1Н), 5,04-4,92 (т, 5Н), 4,80 (а, 9-43 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,31 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,15 (5, 6Н), 3,95 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,47 (да, 9У-14,4, 9,6 Гц, 5Н), 2,91 (а, 9У-7,7 Гц, 2Н), 2,79 (й, 9-9,6 Гц, 1Н), 2,21 (5, 4Н), 1,99 (ї, 9-7,3 Гц, 5Н), 1,17 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Е
Ф Ме -М
Е
Е
9 Н Но Он ок мим м. го».
Но - Н (о)
БО ц
Ме
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 121
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З-іл)-2,6- дифторбензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-
З-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (121). Проміжні сполуки: 1, Р4 та 57. МС (ЕР) т/2 10484 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-ая) б 8,44 (5, 2Н), 8,01 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,77 (й, 9-9,5 Гц, 1ТН), 7,44 (І, 9-59,7 Гц, 1Н), 7,35 (9, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,26 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,15 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,84 (а, У-2,8 Гц, 1Н), 4,87 (ад, 9-81, 7,0 Гц, 2Н), 4,71 (ад, 9-81, 5,1 Гц, 2Н), 4,02 (а, 9У-13,8 Гц, 4Н), 3,687 (а, 9У-13,4 Гц, 1Н), 3,80 (5, 1Н), 3,72-3,62 (т, 1Н), 3,58 (в, ЗН), 3,55 (5, 2Н), 3,38 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 3,34 (5, 1Н), 2,83 (ї, 9У-7,0 Гц, 1Н), 2,72 (5, 2Н), 2,11 (5, 2Н), 1,89 (а, У-9,1 Гц, 2Н), 0,79 (5, 8Н), 0,74 (5, 8Н).
-- М
М
Е Е Е Е
2 Н о о нн хом Мои мого».
НО хг: Н і) а:
М
1 мм
М
Хь
ПРИКЛАД 122
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З-іл/бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.ПЦоктан-З-іл)упіримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (122). Проміжні сполуки: І2, Рб та 57. МС (ІЕР) т/: 1121,0
ІМА-НІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,52 (5, 2Н), 8,09 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,04 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,78 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,49 (ї, 9У-60,0 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,09 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,86 (й, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,76 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,95 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,82-4,78 (т, 2Н), 4,75 (5, 1Н), 4,39 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 4,24 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 4,18 (а, у-8,3 Гц, 1Н), 4,16-4,08 (т, 2Н), 4,00 (а, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,88 (а, 9У-13,4 Гу, 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,67 (5, ЗН), 3,59 (5, ЗН), 3,46 (й, 9-14,5 Гц, 2Н), 2,96-2,86 (т, 2Н), 2,86-2,68 (т, 2Н), 2,29-2,13 (т, 2Н), 2,04-1,88 (т, 2Н), 1,11 (5, ЗН), 1,09 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,84 (5, ЗН).
Е
2 М 2М
Е
Е
КЕ
Н. Е (6) но о нн зом мим м мо»
НО хх н о) се
М
1
Ст
ПРИКЛАД 123
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 3-триоксо-8-(4-(2-(3-оксопіперазин-1-іл)піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (123). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 55ва. МС (ІЕР) тп/2 1088,2 МАНІ 7. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-ая) б 8,49 (5, 2Н), 7,53 (Ї, 9У-59,7 Гу, 1Н), 7,45 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-78 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 6,94 (й, 9-28 Гу, 1Н), 6,82 (й, 9У-10,0 Гц, 1), 4,50-4,39 (т, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,14 (а, 9-12,5 Гц, 2Н), 4,10-3,99 (т, 2Н), 3,94 (а, 9у13,1 Гу, 1Н), 3,80-3,72 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,45-3,38 (т, 2Н), 2,94-2,82 (т, ЗН), 2,82-2,73 (т, 1Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,06-0,99 (т, ЗН).
Х
ЙМ
2М
Е
СЕ Н Е
(е) но о н хом мим мого». я НК о ДИ Н в)
СЕЗ
Ж
В
М валі от
ПРИКЛАД 124
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-8-(4-((6-(8-(2-метоксиетил)-3,8-діазабіцикло!|3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- 5 іл)етиніл)бензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (124). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 559. МС (ІЕР) т/2 1157,3 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,28 (й, 9-22 Гц, 1Н), 8,20-8,07 (т, 1Н), 7,714-7,66 (т, 1Н), 7,48-7,30 (т, 4Н), 7,22 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,93 (а, 9-2,8 Гу, 1Н), 6,86 (й, У-8,9
Гу, 1Н), 4,44 (5, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 4,28 (5, ЗН), 4,14 (а, 9-12,1 Гц, 2Н), 3,94 (а, 9-13,1 Гц, 1Нн), 3,83-3,77 (т, 2Н), 3,68 (й, 9-12,0 Гу, 7Н), 3,44 (5, АН), 3,35 (5, ЗН), 2,94-2,84 (т, ЗН), 2,78 (аа, у12,6, 9,1 Гц, 1Н), 2,32-2,24 (т, 2Н), 2,06 (а, 9-86 Гц, 2Н), 1,24-1,09 (т, 8Н), 1,03 (5, 2Н). ії
Е М
СЕ Е рт нон о нН чок ММ. М. го».
Но -: н о
СЕЗ
Ж
СК ся
ММ
М хь
ПРИКЛАД 125
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(5-метилпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (125). Проміжні сполуки: І2, РЗ39 та 53. МС (ІЕР) іп/2 1128,8
ІМАНІ". Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,56 (5, 1Н), 8,29 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,14 (й, 2-9,5 Гц, 1Н), 8,01-7,88 (т, 2Н), 7,70 (ад, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9-8,4 Гу, 2Н), 7,33 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,23 (ад, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,83 (да, 9У-28,9, 9,4 Гц, 2Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,48-4,40 (т, 1Н), 4,39-4,27 (т, ЗН), 4,22-412 (т, 4Н), 3,98 (0, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,64 (5, ЗН), 3,46-3,37 (т, 2Н), 2,95-2,75 (т, 5Н), 2,46 (5, ЗН), 2,24 (ад, 92-9,9, 4,5 Гц, 2Н), 2,07 (а, 9-8,6 Гц, 2Н), 1,34- 1,21 (т, 1Н), 1,19-1,06 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН).
Мн
Е М
СЕ Е ї но он о нН чом МАКОМ. Мого».
НО - Н Ге!
СЕЗ
Ж
МЕ | с
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 126
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(1Н-піразол-З3-іл)/бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (126) Проміжні сполуки: І2, Р42 та 53. МС (ІЕР) т/ 1105,3
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,15 (й, У-9,4 Гц, 1Н), 7,70 (ад, 9У-9,4, 2,8 Гц, 2Н), 7,35 (ад, 9-14,0, 8,3 Гу, 4Н), 7,22 (а, 9-7,9 Гу, 2Н), 6,86 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 6,81-6,72 (т, 2Н), 4,97 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,53 (5, 1Н), 4,44 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,34 (її, 9-12,5 Гц, ЗН), 4,15 (5, ЗН), 3,95 (а, 9уУ13,2 Гц, 1Н), 3,68 (а, У-14,3 Гц, 10ОН), 3,39 (а, 9-13,9 Гц, 2Н), 2,94-2,76 (т, 4Н), 2,27-2,19 (т, 2Н), 2,08 (0, 9-8,5 Гц, 2Н), 1,20-1,10 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН). у (в) її
Е М
СЕ Е
6) но он о нН ом МИ М.О».
Но - Н Ге!
СЕЗ
С
МЕ с
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 127
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(4-(оксетан-3-ілокси)піридин-2-іл)бензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (127). Проміжні сполуки: І2, РАЗ та 53. МС (ІЕР) т/2 11882 (М--НІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,65 (й, 9-66 Гц, 1Н), 8,32-8,26 (т, 1Н), 7,70 (да, 2-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,62-7,52 (т, 2Н), 7,34 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (т, ЗН), 6,84 (аа, у21,8, 9,4 Гц, 1Н), 5,76-5,64 (т, 1Н), 5,11 (Ії, 9У-6,9 Гц, 2Н), 4,95 (І, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,90-4,73 (т,
ЗН), 4,59-4,51 (т, 1Н), 4,44 (1, 905,1 Гц, 1Н), 4,32 (10, 9-14,6, 5,4 Гц, ЗН), 4,25-4,12 (т, 4Н), 4,05- 3,95 (т, 1Н), 3,68 (й, 9-17,7 Гц, 5Н), 3,48-3,39 (т, 2Н), 3,35 (5, 4Н), 2,91 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 2,83 (5, 1Н), 2,24 (ад, 9У-9,7, 4,5 Гц, 2Н), 2,07 (а, 9-86 Гц, 2Н), 1,15 (а, 9-5,7 Гу, 8Н), 1,04 (5, 2Н).
дно
Е М
СЕ Е ї но он о нН чом ММ м Мого».
Но -: Н є)
СЕЗ
Ж
М с
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 128
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-піразол-З-іл)бензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (128). Проміжні сполуки: І2, РА1 та 53. МС (ІЕР) т/2 1119,9 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,29 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,77-7,67 (т, 1Н), 7,61 (9, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-8,2 Гц, 4Н), 7,22 (й, 9-8,2 Гу, 2Н), 6,88 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,65 (а, 9У-2,3
Гц, 1Н), 4,95 (її, У-7,6 Гц, 2Н), 4,85 (ад, У-8,2, 51 Гц, 2Н), 4,55 (р, 9-6,2 Гу, 1Н), 4,45 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 4,34 (да, 9-14,5, 2,5 Гц, ЗН), 4,19-4,08 (т, 4Н), 3,93 (5, 4Н), 3,68 (й, 9-9,4 Гц, 6Н), 3,48-3,39 (т, 2Н), 3,35 (5, 1Н), 2,99 (5, 1Н), 2,94-2,73 (т, 5Н), 2,27-2,19 (т, 2Н), 2,08 (ї, У-6,9 Гц, 2Н), 1,35- 1,26 (т, 1Н), 1,24-1,09 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН). щі
Е М
СЕ Е
ІФ) но он о нН чом ММ м М.О».
НО -: Н є)
СЕз
Ж
З с
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 129
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза- біцикло/3.2.П|октан-З-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (129). Проміжні сполуки:
І2, Р4АО та 53. МС (ІЕР) т/: 11474 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,33-8,26 (т, 1Н), 8,16 (9, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-91, 2,4 Гу, 1Н), 7,54 (а, 2-7,3 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,23 (й, 928,2 Гц, 2Н), 6,91-6,77 (т, 1Н), 4,96 (І, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,84 (ад, 9-8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,59-4,52 (т, 1Н), 4,52-4,40 (т, 1Н), 4,39-4,24 (т, ЗН), 4,22-4,13 (т, 4Н), 3,96 (й, 9-12,9 Гу, 1Н), 3,75 (а, У-9,0
Гу, 1), 3,72-3,63 (т, 6Н), 3,46-3,38 (т, 2Н), 2,91 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 2,88-2,74 (т, 2Н), 2,36-2,20 (т, ЗН), 2,08 (й, 9-8,6 Гц, 2Н), 1,32-1,16 (т, 6Н), 1,15 (5, 4Н), 1,13 (5, ЗН), 1,03 (5, 2Н), 0,89 (5, 1Н).
і
Е М
СЕ Е ут но он оО н зом МИ. м Мого».
Но - Н Ге)
СЕЗ
Ж с
ММ
М хь
ПРИКЛАД 130
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-піридин-3- 5 іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (130). Проміжні сполуки: І2, Р28 та 53. МС (ІЕР) ітп/2 1116,6
ІМАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,71 (5, 1Н), 8,29 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,17 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 8,09 (І, У-7,8 Гу, 1Н), 8,01 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,70 (аа, 9-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,64-7,52 (т, ЗН), 7,34 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,23 (й, У-8,0 Гц, 2Н), 7,14 (й, 2-9,5 Гц, 1Н), 6,84 (ай, 9-25,9, 9,4 Гц, 2Н), 104,96 (ї, 9-7,6 Гц, 2Н), 4,83 (ай, У-8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,55 (й, 90-7,8 Гц, 1Н), 4,48-4,41 (т, 1Н), 4,35 (да, 9-14,5, 2,5 Гц, ЗН), 4,19-413 (т, 4Н), 3,99 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,70 (5, АН), 3,64 (5,
ЗН), 3,46-3,32 (т, ЗН), 2,93 (в, 2Н), 2,24 (ад, 9У-9,6, 4,6 Гц, 2Н), 2,07 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 1,19-1,10 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 131
М М м
Й не й Е
БЕ з ке є он он о н ма- о ноні он
Кави мочИМ уро 0-7 зом че МАМ Мого».
НО - н Ге) Но - Н Ге!
Се А ев 131а 1316
М
М м-КУ
Е
56, РаСІс(РРНз)», СГз н.
РО(ІВОРРНЬСІЬ о) но о н
КНОРО» о Ам М. го». но - Н о)
СЕз
С
131 й: гм ще
М й У
Метил-((55,105,115,145)-8-(4-етиніл-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-10-гідрокси-11-(4- йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,8,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (131а). Зазначену у заголовку сполуку 131а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Та, але із застосуванням сполуки РЗ8.
МС (ІЕР) т/2 924,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-сдл) б 7,52 (й, У-8,0 Гц, 2Н), 7,00 (да, 9У-11,2, 7,8 Гц, 4Н), 4,44 (5, 1Н), 4,27 (5, 1Н), 4,17-4,01 (т, 2Н), 3,90 (й, 9-13,2 Гу, 1Н), 3,71 (ї, 95,9 Гц, 8Н), 2,82 (а, 9-78 Гц, 2Н), 2,77-2,67 (т, 1Н), 1,17 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН).
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,6- дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-8-(4-йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5- (1и1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (1315).
До розчину сполуки 131а (62 мг, 0,07 ммоль) у ТГФ (2 мл) додавали мідь (52 мг, 0,818 ммоль), 1095 СибОх (100 мкл) та 1-азидобіцикло(|1.1.1Іпентан у Сиб5О»5 (0,300 мл, 0,082 ммоль).
Через 2 год. додавали ще 1-азидобіцикло(1.1.1|Іпентан у Си5О.; (0,300 мл, 0,082 ммоль).
Отриману суміш перемішували впродовж ще 2 год., додавали ще 1-азидобіцикло|1.1.1|пентан у би5О» (0,300 мл, 0,082 ммоль), після чого перемішували впродовж 48 год. Реакційну суміш розподіляли між ЕІОАсС та сольовим розчином. Органічний екстракт промивали розчином МНАСІ та сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (25-75965 ЕЮАс/пех) з одержанням сполуки 13165. МС (ІЕР) т/2 10321 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,50 (5, 1Н), 7,52 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,43 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,99 (а, 9-81 Гу, 2Н), 4,44 (5, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 4,17-4,03 (т, ЗН), 3,93 (й, 9-15,2
Гу, 1ТН), 3,71 (5, 4Н), 3,66 (5, ЗН), 2,86-2,67 (т, 5Н), 2,45 (5, 7Н), 1,16 (5, 4Н), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5,
ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,89 (а, 9У-6,7 Гц, 1Н).
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,6- дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)у-карбамат (131) Зазначену у заголовку сполуку 131 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1, але із застосуванням сполук 1316 та 57. МС (ЕР) т/2 11741 ІМеЯНІ «. "НН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адя) б 8,53 (5, ЗН), 8,51 (5, 1Н), 8,19 (й, 9-94 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9У-8,1 Гц, ЗН), 7,34 (а, 9-78
Гц, ЗН), 7,23 (а, 9-78 Гц, ЗН), 7,18 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,83 (й, 9У-10,1 Гц, 1Н), 4,96 (І, У-7,6 Гу, ЗН), 4,80 (й, 9-7,3 Гц, 6Н), 4,44 (й, 9-9,6 Гц, 1Н), 4,30 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,15 (а, У-6,5 Гц, 5Н), 3,94 (а,
У-13,1 Гц, 1Н), 3,72 (5, 2Н), 3,68 (й, У-9,6 Гц, 8Н), 3,48 (5, 2Н), 3,44 (5, 1Н), 2,96-2,81 (т, ЗН), 2,79
Зо (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 2,74 (5, 1Н), 2,45 (5, 8Н), 2,21 (а, 9У-10,4 Гц, ЗН), 1,99 (а, У-9,2 Гц, ЗН), 1,16 (5,
БН), 1,14 (5, 8Н), 1,11 (5, 4Н), 1,02 (5, 4Н).
ПРИКЛАД 132
ОА фея Кк и а;
Р?, МачоМВНУ, й- н щі. и ОН, ТЯАСОНО лоні Ко водеесувьм о МОЮ дос воєн к увех -6«- --є 8 «ВА нн ли, М ват ех
С го ІЧ 12 32в з ще з їх й 1325 Ти бите 1 ші
НОМ 8 не ч оні о я
З АЖНАТИ ше зр А «М.О» пох й А а
Ї | вм «12 Моє
Е ще з и ї
Синтез трет-бутил-2-(25,35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідрокси-4-(4- йодфеніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)гідразин-1- карбоксилату (132а). Зазначену у заголовку сполуку 132а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1а, але із застосуванням сполук І2а та Р7. МС (ІЕР) т/2 764,0
ІМ-АНІ".
Синтез трет-бутил-2-((25,35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-(4-((6-(25,68)-2,6- диметилморфоліно)піридин-3-іл)етиніл)феніл)-2-гідроксибутил)-2-(4-(1-(дифтор-метил)-1 Н- піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)гідразин-1-карбоксилату (1320). Зазначену у заголовку сполуку
1325 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1, але із застосуванням сполук 132а та 523. МС (ІЕР) іт/2 852,0 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 8,53 (5, 1Н), 8,19-8,08 (т, 2Н), 7,93 (й, 9У-9,4 Гу, 1Н), 7,50 (І, 9У-59,7 Гу, 1Н), 7,40 (а, 92-8,2 Гц, 2Н), 7,28 (а, 9-81 Гу, 5Н), 4,07 (а, 9-12,9 Гц, 2Н), 3,74 (ааа, 9У-10,7, 6,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,62 (5, 1Н), 2,87- 2,69 (т, ЗН), 1,37 (5, 7Н), 1,31 (5, 5Н), 1,27 (5, ЗН), 1,25 (5, ЗН).
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6- (25,68)-2,6-диметилморфоліно)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9-гідрокси-15,15- диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (132) Зазначену у заголовку сполуку 132 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу проміжної сполуки І2, але із застосуванням сполуки 1320. МС (ІЕР) т/2 1102,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б 8,54 (й, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,25-8,10 (т, ЗН), 7,83 (й, 9-9,1 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,35 (9, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,24 (І, 9-7,7 Гу,
АН), 7,15 (да, 9У-20,4, 9,7 Гц, 1Н), 6,82 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,44 (а, 9-98 Гц, 1Н), 4,31 (а, 9У-9,9 Гу, 1Н), 4,21-4,03 (т, 4Н), 3,93 (й, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,81-3,61 (т, 6Н), 2,97-2,80 (т, 2Н), 2,80-2,66 (т, 2Н), 2,03 (5, 1Н), 1,25 (й, 9-6,2 Гц, 6Н), 1,17 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 133
Чат ж. - кі
РІ, МачоМВНх, ей но ОН у тгФАсОН нон я ій псвляМ вес Вес. ж ддє ним моє СИЛА, хол Мт А ша
Іза т33а - що Ж ж І й В? есе. в он іх ще і ві 9 Ши «СВІ, БУМ, зв Кот о. шив оКиш КН в пи Ве Ж ОЇ дек і ЕЕ в тв 3 Ше 33 х мм г
Синтез трет-бутил-2-(25,35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідрокси-4-(4- йодфеніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифторбензил)гідразин-1- карбоксилату (13За) Суміш сполук Іга (0,28 г, 0,53 ммоль) та РІ (172 мг, 0,67 ммоль) розчиняли у суміші ТГФ/АСОН (12 мл, 3:1) Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 15 хвил. додавали ціаноборогідрид натрію (2,49 ммоль/г на смолі, 0,44 г, 1,09 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували впродовж ночі, після чого фільтрували, та відфільтровану смолу декілька разів ополіскували за допомогою ЕОАс. Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску; залишок перекристалізовували/осаджували з суміші ЕфАс/гексани з одержанням сполуки 13За (351,6 мг, 87,39). МС (ІЕР) т/2 764,09 М.АНІ".
Синтез метил-((55,105,115,145)-8-(4-(1-(дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифтор- бензил)-16,16,16-трифтор-10-гідрокси-11-(4-йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-іл)у-карбамату (1335).
Зо Сполуку 13За (75905, 0,3 г, 0,29 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл) та НСЇІ (4,0 М у діоксані, 2,6 мл).
Отриману реакційну суміш перемішували впродовж З год., після чого концентрували при зниженому тиску, отриману неочищену речовину розчиняли у ДХМ (10 мл) та НАТИи (0,24 г, 0,64 ммоль), додавали М,М-діїззопропілетиламін (0,6 мл, 0 моль), а потім сполуку АЗ (0,21 г, 0,86 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Реакційну суміш розбавляли за допомогою 5 мл МеОнН та концентрували. Неочищений залишок розбавляли за допомогою ЕЇОАс та промивали 595 розчином ГіСІ, насиченим розчином МансСоз та сольовим розчином, після чого сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (30-7095 ЕТОАс/Нех) з одержанням сполуки 133р (296 мг, 67965). МС (ІЕР) т/2 1014,6
ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,15 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,58 (ї, 35-59,9 Гц, 1Н), 7,52 (й, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,38 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,99 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 4,45 (5, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 4,14 (5, ОН), 3,93 (0, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,92-2,67 (т, 4Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН).
Метил-((55,105,115,145)-8-(4-(1-(дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-10-гідрокси-15,15-диметил-11-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (133) У флаконі розчин сполуки 1336 (50 мг, 0,05 ммоль), сполуки 57 (17 мг, 0,06 ммоль), йодиду міді (І) (4,0 мг, 0,02 ммоль), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (І) (9995, 11,1 мг, 0,02 ммоль) у суміші
Месм:ЕвМ 3:1 (1 мл) дегазували, а потім перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ та ліофілізували з одержанням сполуки 133. МС (ІЕР) т/72 1156,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б 8,44 (5, 2Н), 8,09 (а, 9-17,5 Гц, 2Н), 7,93 (5, 1Н), 7,49 (Ії, 9У-60,0 Гц, 1Н), 7,27 (да, у-18,4, 8,1 Гц, ЗН), 7,14 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,73 (й, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,86 (й, 9-76 Гц, 2Н), 4,72 (да, 3-8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,35 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 4,22 (а, 9У-9,8 Гу, 1Н), 4,03 (й, 9-12,8 Гц, 4Н), 3,84 (й, 9у13,2 Гу, 1Н), 3,58 (й, У-8,6 Гу, 5Н), 3,37 (9, 9-14,4 Гц, 2Н), 2,90-2,62 (т, 4Н), 2,56 (5, 1Н), 2,12 (а, 9У-11,1 Гц, 2Н), 1,90 (й, 9У-9,0 Гц, 2Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е
- ж:
Е ве н. ці (о) но о нн оду
НО хх С Н іо) й (А м
О-
Мо М- -
Ге)
ПРИКЛАД 134
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-(7-метил-6-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідроімідазо|1,2- а|піразин-2-іл)уфеніл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)/укарбамат Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 55. МС (ЕР) т/2 11371 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,11 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,75-7,50 (т, 6Н), 7,46 (а, 9-16,5 Гц, 2Н), 7,36 (а, У-8,2 Гц, 2Н), 7,28 (а, У-9,5 Гц, ЗН), 7,15 (а, 3-8,0 Гц, ЗН), 6,85 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 6,73 (й, 9У-10,0 Гу, 1Н), 4,79-4,71 (т, 5Н), 4,35 (й, 9У-9,9 Гу, 1Н), 4,22 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,06 (а, 9-13,5 Гц, ЗН), 3,85 (а, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,65 (5, 2Н), 3,61 (5,
ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,08 (5, 4Н), 2,83 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 2,73-2,62 (т, 1Н), 1,07 (5, 4Н), 1,05 (5, ЗН),
Коо) 1,02 (5, 4Н), 0,94 (5, ЗН).
Е
З
Е М
Е мой он й (0) Н о нН «АД М.Х м М. 0. о М т М й
Но :- Н Ге)
ШЕ ж Е
С,
МОМ
Стм
Хь
ПРИКЛАД 135
Метил-((55,105,115,145)-8-(2,6-дифтор-4-(5-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-10- гідрокси-15,15-диметил-11-(4-((6-(1 8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5 діазабіцикло/|2.2.1|гептан-2- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-іл)у-карбамат(135). Проміжні сполуки: Р1І4, АЗ та 56. МС (ІЕР) т/2 1120,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,46 (й, 9У-2,9 Гц, 1Н), 8,16 (й, 9-21 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-92 Гц, 1Нн), 7,687 (ай, 9У-8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (т, 2Н), 7,51 (а, У-8,7 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (й, 9-81 Гц, ЗН), 6,74 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,57 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 4,95 (5, 1Н), 4,86 (да, 9У-8,4, 6,3 Гц, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 4,49 (ад, 9У-11,2, 6,0, 5,5 Гц, 2Н), 4,41 (5, 1Н), 4,35 (й, 3-9,7 Гц, 1Н), 4,21 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,07 (а, 9У-13,3 Гц, 2Н), 3,687 (9, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,74-3,62 (т, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,55 (5, ЗН), 2,87-2,73 (т, ЗН), 2,73-2,65 (т, 1Н), 2,23 (5, 2Н), 1,06 (а, 9-5,4 Гу, 6Н), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
М
Е ве Е
Н. орної о пн чом ми м Моро».
Но - Н се)
ЕЕ ж Е ад,
Мбсмуто
С
ПРИКЛАД 136
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-8-(4-((6-(Р)-гексагідропіразиної|2,1-с|/1,оксазин-8(1Н)-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)- 9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (136). Проміжні сполуки: Р13, АЗ та 58. МС (ІЕР) т/: 1118,6
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,22 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,61 (а, 95,4, 2,6 Гц, 2Н), 7,59-7,50 (т, 1Н), 7,47 (а, 9у-7,7, 4,1 Гц, 1Н), 7,30-7,19 (т, 4Н), 7,13 (9, 9-81
Гц, 2Н), 7,06 (5, ОН), 6,86 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,55 (й, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,53 (аа, 9у22,7, 13,2 Гц, 2Н), 4,42-4,30 (т, 1Н), 4,26-4,18 (т, 1Н), 4,03 (й, 9-13,2 Гц, 4Н), 3,84 (а, 9-138,1
Гу, 1Н), 3,76 (І, 9У-12,7 Гу, 1Н), 3,59 (й, 9У-9,3 Гц, 6Н), 3,49 (а, 9-11,0 Гу, 1Н), 3,44-3,35 (т, ОН), 2,81 (9, 9-7,3 Гц, ЗН), 2,72-2,63 (т, 1Н), 1,08 (5, ЗН), 1,05 (5, 4Н), 1,04 (а, 9У-2,8 Гц, ОН), 1,02 (5, 2Н), 1,00-0,95 (т, 1Н), 0,94 (5, ЗН).
Е
Ж
М
Е ве 9 н Но б Н ом мим М.О».
НО - Н с)
ШЕ ж же,
ММ Ууто
Си
ПРИКЛАД 137
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(4-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16б-трифтор-8-(4- ((6-(Р)-гексагідропіразино|2,1-с|П1 ,Аоксазин-8(1Н)-іл)піридин-3-іл)-етиніл)бензил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (137). Проміжні сполуки: Р15, АЗ та 58. МС (ІЕР) т/: 1118,6
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,56 (аа, У-8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,21 (й, 9-2,2 Гу, 1Н), 8,11 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,67 (ай, 9У-10,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (аа, 9У-8,9, 2,2 Гц, 1ТН), 7,56 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,16-7,08 (т, ЗН), 6,86 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,74 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,52 (да, у-23,4, 12,6 Гц, 2Н), 4,35 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 4,21 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,07 (Її, 9У-10,4 Гц, 4Н), 3,87 (й,
У-13,2 ГЦ, 1Н), 3,75 (І, 9У-12,6 Гу, 1Н), 3,64 (5, 1Н), 3,60 (5, ЗН), 3,55 (5, 2Н), 3,48 (а, 9У-10,7 Гц, 1Н), 3,39 (ї, 9У-10,4 Гу, 1Н), 2,88-2,73 (т, 4Н), 2,73-2,64 (т, 1Н), 1,06 (а, 9У-5,6 Гц, 6Н), 1,02 (5,
ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е
Ж
М
Е
КЕ о Н Но б Н чом мим м М.О».
Но - Н о
ЕЕ ж Е
МД
МТМ
С зм хь
ПРИКЛАД 138
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(4-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1В8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5-діаза-біцикло|2.2.1|гептан-2- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (138). Проміжні сполуки: РІ15, АЗ та 56. МС (ІЕР) т/2 1120,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б 8,56 (49, У-8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 8,11 (а, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9У-9,4 Гу, 1Н), 7,58 (ай, 9У-14,3, 8,7 Гц, ЗН), 7,23 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-8,0 Гц, 4Н), 6,74 (а, 9У-10,2 Гц, 1Н), 6,57 (й, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,95 (5, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 4,49 (да, 3-11,6, 6,4 Гц, 1Н), 4,41 (5, 1Н), 4,35 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,21 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,08 (а, 9-12,8 Гц, 2Н), 3,87 (а, 9У-13,0 Гу, 1Н), 3,66 (а, У-16,3 Гц, 2Н), 3,60 (й, 9-1,1 Гц, ЗН), 3,55 (5, ЗН), 2,81 (й, 9у7,68 Гц, 2Н), 2,71 (9, 9-9,5 Гц, 1Н), 2,23 (5, 2Н), 1,06 (а, 9-46 Гц, 6Н), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е
З
Е М
Е мой он й (0) Н о нН «АЖ М.Х м М. .0..
ОМ 7 М й
Но - Н Ге)
ШЕ ж Е в,
ММ
М
Хо
ПРИКЛАД 139
Метил-((55,105,115,145)-8-(2,6-дифтор-4-(5-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-10- гідрокси-15,15-диметил-11-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діаза-біцикло/3.1.1)гептан-3З-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,8,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (139). Проміжні сполуки: Р14, АЗ та 54. МС (ІЕР) т/: 11202
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,46 (а, 9У-2,9 Гц, 1Н), 8,24 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,10 (й, 3-9,3 Гц, 1Н), 7,96-7,86 (т, 1Н), 7,65 (да, У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9У-8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,51 (а, 3-8,6 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,08 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,73 (а, 9У-10,6
Гу, 1Н), 6,69 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,96-4,83 (т, 4Н), 4,59-4,47 (т, 2Н), 4,42-4,31 (т, 1Н), 4,31-4,19 (т, 1Н), 4,07 (9, 9-13,4 Гц, 4Н), 3,87 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,64 (5, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 2,82 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 2,74-2,65 (т, 1Н), 2,02 (й, 9-11,0 Гц, 1Н), 1,07 (5, 4Н), 1,06 (в, ЗН), 1,02 (в, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е
З щі
Е
КЕ он| б о Н Н «АЖ М.М м М... о М ц М МІЙ
НО - Н о
ІВ ж Е ж
ММ
М хь
ПРИКЛАД 140
Метил-((55,105,115,145)-8-(2,6-дифтор-4-(4-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-10- гідрокси-15,15-диметил-11-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діаза-біцикло/3.1.1)гептан-3З-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,8,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (140). Проміжні сполуки: Р15, АЗ та 54. МС (ІЕР) т/: 11202
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,66 (аа, У-8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,21 (а, 9-93
Гц, 1Н), 7,76 (Її, 9У-9,9 Гц, 2Н), 7,66 (й, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,34 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 7,23 (9, 9-7,7 Гц, ЗН), 6,84 (а, 9У-10,1 Гу, ОН), 6,78 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,61 (ад, 9У-8,2, 4,0 Гц, 2Н), 4,45 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,31 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,18 (а, 9У-12,4 Гц, 2Н), 3,99 (5, ОН), 3,74 (5, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,65 (5, 2Н), 2,91 (й, 9-81 Гц, 2Н), 2,60 (а, У-9,8 Гц, 1Н), 2,11 (а, 9-10,9 Гц, 1Н), 1,33-1,23 (т, 1Н), 1,16 (в, 25: 4Н), 1,15 (в, ЗН), 1,12 (5, 2Н), 1,03 (5, ЗН).
щі
Сай
М
-М
Е
КЕ .
Н орно он ом мим м М.О».
НО - Н в)
КЕШ ж яд
ММ я і)
ПРИКЛАД 141
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(З-метилоксетан-з-іл)-піперазин-1-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (141). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 510. МС (ІЕР) т/: 1143
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,12 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,08 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,62-7,42 (т, ЗН), 7,36 (а, У-8,2 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,06 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,85 (а, У-2,8 Гц, 1Н), 6,72 (аа, 9У-9,5, 5,4 Гц, 2Н), 4,56 (а, У-5,9 Гц, 2Н), 4,34 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,27-4,15 (т, ЗН), 4,05 (й, 9-12,1 Гц, 2Н), 3,85 (й, 9-13,1 Гу, 1Н), 3,64 (5, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,56 (й, 9-8,7 Гц, 7Н), 2,75 (ай, 9У-441, 8,68 Гц, 4Н), 2,46 (І, 9У-5,0 Гц, 4Н), 1,32 (5, ЗН), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,94 (в, ЗН).
Е с
М-Х -М.
Е
Е
КЕ Н Е оргно о н ом мим м М. го».
НО - Н о
ЕЕ ж Е я
М" ЛФ
М. лях, 8
ПРИКЛАД 142
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 З-триоксо-8-(4-((6-(8-(5)-тетрагідро-фуран-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (142). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 511. МС (ІЕР) т/: 1170,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 8,29 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,17 (й, 9-94 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,76-7,60 (т, 2Н), 7,60-7,52 (т, 1Н), 7,45 (а, 9-82 Гц, 2Н), 7,33 (й, у-7,68 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,94 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 6,84 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,79 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,45 (5, ОН), 4,42-4,27 (т, 2Н), 4,23 (5, 1Н), 4,20-4,05 (т, 2Н), 4,05- 3,89 (т, ЗН), 3,88-3,56 (т, 8Н), 3,06-2,85 (т, ЗН), 2,85-2,69 (т, 1Н), 2,50 (й, 9-12,5 Гу, 1Н), 2,32 (5, 2Н), 2,22-2,00 (т, ЗН), 1,16 (5, 4Н), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
М зм
Е ве
Н Е в) но о нН чом М.М му уо».
НО - Н є)
ШЕ ж жд
ММ
М
І;
ПРИКЛАД 143
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 3-триоксо-8-(4-((6-(8-(Н)-тетрагідро-фуран-з3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)- 2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (143). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 512. МС (ІЕР) т/2 11701 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ада) б 8,29 (а, 9-22 Гц, 1Н), 8,17 (а, 9-93 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,74-7,60 (т, 2Н), 7,59-7,50 (т, 1Н), 7,45 (й, 9-82 Гц, 2Н), 7,33 (а, у-7,68 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9У-9,7 Гц, 1Н), 6,94 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 6,84 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,79 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,44 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 4,30 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,23 (5, 1Н), 4,14 (а, 9у12,3 Гу, 2Н), 3,97 (І, 9У-14,4 Гу, 1Н), 3,86-3,57 (т, 8Н), 2,97-2,84 (т, ЗН), 2,84-2,68 (т, 1Н), 2,49 (5, 1Н), 2,32 (5, 2Н), 2,22-2,04 (т, ЗН), 1,16 (5, 4Н), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Е с
М-Х зм
Е
Е й Е Е 9 н Но о нН чом М. мо».
НО - Н о)
ЕЕ с Е
Мая
ММ йо ()
ПРИКЛАД 144
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(З-метилоксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-
З-іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (144). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 513. МС (ІЕР) т/2 1170,9 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дя) б 8,23-8,13 (т, 1Н), 8,10 (9, 9-28 Гц, 1Н), 7,57 (ай, У-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,53 (І, 9У-59,8 Гц, 1Н), 7,45 (й, 9-82 Гц, 2Н), 7,31 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,20 (й,
У-8,1 Гц, 2Н), 6,94 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 6,69 (й, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 4,14 (а,
У-12,1 Гц, 2Н), 3,95 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,84 (а, 9У-8,2, 4,5 Гц, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,49 (а, 9-7,1 Гц, 1Н), 3,39 (5, 1Н), 3,11 (аї, 9У-11,9, 2,1 Гц, 2Н), 2,90 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 2,83-2,76 (т, 1Н), 2,73 (а, 9-5,0 Гу, 1Н), 2,69 (5, ОН), 2,62 (й, 9-4,9 Гц, 1Н), 2,46 (а, 9-13,4 Гц, 1Н), 1,97 (5, 2Н), 1,67 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 1,43 (5, ЗН), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
щі с
М
-МЕ
Е
КЕ Е
Н. орної он чом мим М.О».
Но -: Н о
ЕЕ ж Е же, й Іф
М. жк ув
ПРИКЛАД 145
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 З-триоксо-8-(4-((6-(4-((5)-тетрагідрофуран-3- іл)упіперазин-1-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (145). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 515. МС (ІЕР) т/2 1143,5 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,36-8,26 (т, 1Н), 8,19 (й, 9-9,2 Гц, 1Н), 8,11 (а, ю-2,7 Гц, 1Н), 7,71 (а, 9-23 Гц, 1), 7,69 (а, 922,1 Гц, 1Нн), 7,67-7,61 (т, ОН), 7,57 (ай, 9-7,3, 3,3 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,45 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,33 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,15 (5, 1Н), 6,99-6,86 (т, 2Н), 6,81 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 4,45 (5, ОН), 4,31 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,26-4,02 (т, 5Н), 4,00-3,82 (т, ЗН), 3,75 (а, 9-8,4 Гц, 1Н), 3,68 (й, 9У-10,9 Гц, 6Н), 2,97-2,85 (т, ЗН), 2,55- 2,35 (т, 1Н), 2,28-2,16 (т, 1Н), 1,16 (5, 4Н), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Е о м-Х -М. ЕЕ
Е
КЕ Е н. (в) но о нН чом мим Мого».
Но - Н о
Еш ж Е
Мая
МТМ
См
Ся
ПРИКЛАД 146
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,1 З-триоксо-8-(4-((6-(4-((НА)-тетрагідро-фуран-3- іл)упіперазин-1-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (146). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 514. МС (ІЕР) т/2 1143,5 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б 8,30 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,19 (а, У-9,1 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,71 (а, У-2,4 Гц, ОН), 7,69 (5, 1Н), 7,68-7,61 (т, 1Н), 7,60-7,55 (т, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,45 (а, 9-82 Гц, 2Н), 7,33 (а, У-7,6 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9У-8,1 Гц, ЗН), 6,96-6,85 (т, 2Н), 6,81 (а, 929,9 Гу, 1Н), 4,44 (а, 9-9,8 Гу, 1Н), 4,31 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,23-4,07 (т, 4Н), 3,95 (й, 9-13,3
Гц, 1Н), 3,92-3,86 (т, 1Н), 3,75 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 3,69 (5, 4Н), 3,66 (5, ЗН), 3,00-2,82 (т, ЗН), 2,79 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 2,42 (5, ОН), 2,21 (а, 9У-8,5 Гц, ОН), 1,16 (5, 5Н), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
до ще
М жк -
Е
Е
ЕЕ . Е орної он том Ми М.О».
НО: Н ()
ЕЕ ж Е
Моя мМ
М хь
ПРИКЛАД 147
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)бензил)-16,16,1 б-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)-етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (147). Проміжні сполуки:
Р22, АЗ та 53. МС (ІЕР) т/: 12824 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ді) б 8,43-8,31 (т, 1Н), 8,20 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,17-7,04 (т, 4Н), 6,86 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,87 (ї, 10.9-7,7 Гц, 4Н), 4,74-4,68 (т, 4Н), 4,37-4,17 (т, 6Н), 4,10-3,99 (т, 6Н), 3,86 (а, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,67- 3,62 (т, 1Н), 3,60 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 3,34-3,25 (т, 5Н), 2,81 (а, 927,7 Гц, 2Н), 2,74-2,65 (т, 1Н), 2,19-2,10 (т, 4Н), 2,03-1,93 (т, 4Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
ЛШ:
М
КЕ СІ
-Н го он хом мим мого». і Шк ОД Н ()
ТЕ ж Е
Моя мМ
М
Хь
ПРИКЛАД 148
Метил-((55,85,95,145)-11-(2-хлор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (148). Проміжні сполуки: Р25, АЗ та 53. МС (ІЕР) т/ 1114,7
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дя) б 8,55 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9-2,1 Гц, 1Н), 8,04 (а, 2094-95 Гц, 1Н), 7,94-7,85 (т, 1Н), 7,82 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,65 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,60 (ад, 9-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (т, 1Н), 7,24 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,77 (а, 3-8,8 Гц, 1Н), 6,71 (й, 9У-10,3 Гц, 1Н), 4,87 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,73-4,66 (т, 2Н), 4,31 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 4,18 (а, 92-9,7 Гу, 1Н), 4,14-4,03 (т, ЗН), 3,99 (а, 9У-14,2 Гц, 1Н), 3,74-3,66 (т, 1Н), 3,58 (5,
ЗН), 3,48 (5, ЗН), 3,29 (5, 1Н), 2,87-2,68 (т, 2Н), 2,21-2,07 (т, 1Н), 2,03-1,93 (т, 2Н), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,96 (5, ЗН), 0,84 (5, ЗН).
/ Ме
М вв 9
Н СІ орної он хом мим м мого». но Н (Ф)
ЕЕ ж Е
Моя мМ
М
Хь
ПРИКЛАД 149
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дихлор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (149). Проміжні сполуки: Р24, АЗ та 53. МС (ІЕР) т/: 1148,5
ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,56 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,20 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,04 (а, 3-9,4 Гц, 1Н), 7,88 (5, 2Н), 7,83 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 7,64-7,54 (т, 1Н), 7,33 (І, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,23 (й,
У-7,7 Гц, 2Н), 7,12 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,77 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 4,87 (Її, 9-7,5
Гц, 2Н), 4,71 (да, 9у-8,2, 4,9 Гц, 2Н), 4,36-4,23 (т, 2Н), 4,20 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,12-3,98 (т, 4Н), 3,69-3,62 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,54 (5, ЗН), 3,29 (5, 1Н), 2,83-2,75 (т, 2Н), 2,72-2,62 (т, 1Н), 2,17- 2,08 (т, 1Н), 2,03-1,93 (т, 2Н), 1,05 (5, 6Н), 0,99 (5, ЗН), 0,89 (5, ЗН).
Е б
Е
КЕ
Е в) нон оО нн ша МАЙК. М.О».
Но : Н о
ЕЕ ж Е оо
ММ
М хь
ПРИКЛАД 150
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(5-метил-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (150). Проміжні сполуки:
Р4, АЗ та 544. МС (ІЕР) т/: 1171,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,17 (й, 9У-2,2 Гу, 1Н), 8,07 (а, 9-94 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,61-7,55 (т, ЗН), 7,44 (5, 1Н), 7,35 (й, 9-83 Гц, 2Н), 7,30-7,22 (т, 2Н), 7,14 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,02 (й, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,84 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,69 (а, 3-9,9 Гц, 1Н), 4,88-4,80 (т, 2Н), 4,73-4,68 (т, 2Н), 4,41 (в, 1Н), 4,34 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,21 (а,
У-10,0 Гц, 1Н), 4,10-3,98 (т, 4Н), 3,85 (а, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,64 (5, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,48 (й, 9-13,5 Гц, 2Н), 3,38 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 3,35 (5, 1Н), 3,25 (5, 1Н), 2,85-2,74 (т, ЗН), 2,72- 2,65 (т, 1Н), 2,27 (5, 5Н), 2,17-2,11 (т, 2Н), 1,06 (а, 9-6,7 Гц, 6Н), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН). МЕ
ЯМР (377 МГц, метанол-аз) б -77,38, -77,71, -77,88, -96,97 (да, уУ-59,8, 18,8 Гу), -114,92.
щі
Сай
Е
КЕ
Е рт нон оО нн чом МИ у Моро».
Но :- Н Ге! г
Фі ах
М хь
ПРИКЛАД 151
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-метил-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (151). Проміжні сполуки:
Р4, АЗ та 546. МС (ІЕР) п/з 1171,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,20 (5, 1Н), 8,17 (й, 3-9,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,68 (5, ОН), 7,53 (5, 1Н), 7,45 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,38 (5, ОН), 7,34 (а, 9-78 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-9,8 Гу, 1Н), 6,94 (й, 9-2,8 Гу, 1Н), 6,82 (5,
ОН), 6,79 (5, 1Н), 4,99-4,89 (т, 2Н), 4,83-4,77 (т, 2Н), 4,51 (5, 1Н), 4,47-4,42 (т, 1Н), 4,35 (5, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 4,29 (5, ОН), 4,16 (5, 1Н), 4,13 (5, ЗН), 3,95 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,74 (5, 1Н), 3,68 (5,
ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,38 (5, 1Н), 3,34 (в, ЗН), 2,94-2,84 (т, ЗН), 2,78 (аа, 9У-12,5, 9,0 Гц, 1Н), 2,44 (5,
ЗН), 2,25-2,18 (т, 2Н), 2,10-2,04 (т, 2Н), 1,16 (5, 4Н), 1,13 (а, 9У-12,7 Гц, 7Н), 1,02 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГЦ, метанол-а4) б -77,38, -77,71, -77,82, -96,97 (да, 9У-59,8, 18,6 Гц), -114,92.
Е к-
Е
КЕ
Е рт но он о нН чом МИ М. го».
Но - Н Ге)
В ж
М, й ЛФ
М й У
ПРИКЛАД 152
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-метил-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (152). Проміжні сполуки:
Р4, АЗ та 545. МС (ІЕР) т/2 1170,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,17 (й, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,68 (5, ОН), 7,62 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,45 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,38 (5, ОН), 7,32 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,93 (а, 9-28 Гц, 1Н), 6,60 (а, 9-9,8 Гу, 1Н), 6,67 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,96 (аа, 9У-8,2, 7,0 Гц, 2Н), 4,81 (ад, 9-82, 5,1
Гц, 2Н), 4,51 (5, 1Н), 4,47-4,43 (т, 1Н), 4,38 (й, 9-13,68 Гц, 2Н), 4,32-4,27 (т, 1Н), 4,15 (0, 9-122
Гу, 4Н), 3,95 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,73 (5, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,38-3,35 (т, 1Н), 3,34-3,32 (т, 1Н), 2,88 (да, У-18,8, 5,2 Гц, ЗН), 2,78 (да, 9У-12,5, 9,0 Гц, 1Н), 2,56 (5, ЗН), 2,25-2,18 (т, 2Н), 2,08 (І, 9-6,8 Гц, 2Н), 1,16 (5, 5Н), 1,13 (й, 913,1 Гц, 7Н), 1,02 (5, ЗН). є ЯМР (377 МГц, метанол-да) б -77,39, -77,71, -7 7,86, -96,97 (ай, 959,9, 18,5 Гц), -114,92.
Е
М гк-
Е
КЕ
Е рт но он о нН чом МИ. М.О».
Но - Нн Ге)
В ж Е же
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 153
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(5-метил-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (153). Проміжні сполуки:
Р7, АЗ та 544. МС (ІЕР) т/2 1170,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,53 (5, 1Н), 8,29- 8,25 (т, 1Н), 8,16 (а, 9У-9,2 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,70-7,60 (т, 2Н), 7,55 (19, 9-74, 3,1 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,36 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,34 (5, 1Н), 7,24 (ад, 2-8,2, 6,7 Гц, 4Н), 7,16 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,79 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,94 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,79 (ай, 9У-8,2, 5,2 Гц, ЗН), 4,49 (5, 1Н), 4,47-4,41 (т, 1Н), 4,34-4,27 (т, 1Н), 4,15 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 4,09 (а, 9-71 Гц, ЗН), 3,93 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,69 (5,
ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,57 (а, 9-13,5 Гц, 2Н), 3,51 (5, ОН), 3,47 (а, 9-3,3, 1,7 Гц, 2Н), 3,43 (5, 1Н), 2,99 (5, ОН), 2,91 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 2,87-2,82 (т, 1Н), 2,81-2,73 (т, 1Н), 2,36 (5, АН), 2,34 (5, ОН), 2,24 (5, 2Н), 2,04-1,91 (т, ОН), 1,33-1,26 (т, 1Н), 1,17 (в, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (в, ЗН), 1,03 (5, ЗН). Е
ЯМР (377 МГц, метанол-а») б -77,39, -77,51, -77,71, -96,88 (а, У-59,6 Гц), -115,03, -130,01.
Е
М
2м-
Е ке
Е рт но он о нН чом ММ. М.О».
Но - Н Ге!
ЕЕ
З
М см
М
Хь
ПРИКЛАД 154
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-метил-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (154). Проміжні сполуки:
Р7, АЗ та 546. МС (ІЕР) т/ 1169,5 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б 8,52 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,64 (5, ОН), 7,50 (5, 1Н), 7,34 (й, 9-7,3 Гц, 2Н), 7,24 (І, 9-78 Гц,
АН), 7,11 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,77 (5, ОН), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,50 (5, 1Н), 4,44 (й, 349,7 Гц, 1Н), 4,36-4,27 (т, ЗН), 4,12 (а, 9У-10,0 Гц, 4Н), 3,94 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,70 (5, 2Н), 3,68 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,38 (5, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 2,94-2,73 (т, АН), 2,44 (5, ЗН), 2,27-2,17 (т, 2Н), 2,07 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 1,29 (ї, 9-74 Гц, ОН), 1,20-1,10 (т, ТОН), 1,03 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГЦ, метанол-да) б -77,35, -7 7,62, -7 7,67, -96,90 (й, 9У-59,9 Гц), -115,01.
Е
М гк-
Е
КЕ
Е
6) но он о нН чом МИ. М.О».
Но - Нн Ге)
В ж Е
М,
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 155
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-метил-6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (155). Проміжні сполуки:
Р7, АЗ та 545. МС (ІЕР) т/з 1169,7 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б 8,52 (5, 1Н), 8,12 (5, 2Н), 7,64 (5, ОН), 7,53 (й, 9У-8,6 Гу, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,37-7,28 (т, ЗН), 7,23 (да, 9У-15,6, 8,1 Гц, 5Н), 4,44 (5, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,12 (а, 9-12,6 Гц, ЗН), 3,94 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,68 (5, 4Н), 3,66 (5, 4Н), 2,90 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 2,79 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 2,53 (5, 4Н), 2,03 (5, ОН), 1,98 (5, 1Н), 1,28 (а,
У-7,2 Гц, ЗН), 1,17 (5, 5Н), 1,15 (в, 4Н), 1,12 (5, АН), 1,03 (в, 4Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГЦ, метанол-дя) б -77,36, -77,48, -77,68, -96,91 (й, 9У-59,7 Гц). - Е -М-
Е М
СЕ Е
А. ут но он о нН о ММ Мого
НО - Нн Ге!
СЕ»
Ж
5 с
ММ
М хь
ПРИКЛАД 156
Циклопропіл-((25)-1-(2-(25,35)-3-(5)-2-(циклопропоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3- диметилбутанамідо)-2-гідрокси-4-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоїЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)феніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6- дифторбензил)гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамат (156). Проміжні сполуки: Р4, Аб та 53. МС (ІЕР) т/2 1208,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ся) б 8,30 (да, 20. 9-23, 0,7 Гу, 1Н), 8,21 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9У-2,7 Гу, 1Н), 7,81-7,63 (т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,46 (а, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,42-7,29 (т, ЗН), 7,23 (а, 9У-8,0 Гц, ЗН), 6,94 (й, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,85 (І, У-8,7 Гц, 2Н), 5,05-4,90 (т, ЗН), 4,48 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,34 (І, 9-12,0 Гц, ЗН), 4,24-3,84 (т, 7Н), 3,75 (5, 1Н), 3,01-2,66 (т, 5Н), 2,22 (ад, 9У-12,2, 6,4 Гц, 2Н), 2,03 (5, 32Н), 1,29 (5, 1Н), 1,19-1,07 (т, ТОН), 1,03 (5, ЗН), 1,00-0,50 (т, 8Н).
-М -ї
М
Е ве: Е
СЕ ї нон О н чо мим Мого».
Но Н о
СЕз
Ж
З с
ММ
М хь
ПРИКЛАД 157
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2-фторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (157). Проміжні сполуки: Р8, АЗ та 53. МС (ІЕР) т/2 11381 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 8,43 (5, 1Н), 8,28-8,25 (т, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,68 (ад, 9у-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,66-7,57 (т, 1Н), 7,57-7,45 (т, 1Н), 7,41-7,27 (т, 6Н), 7,20 (а, 5-82
Гц, 2Н), 6,90-6,81 (т, 1Н), 4,94 (да, 9-81, 7,0 Гц, ЗН), 4,81 (да, 9У-8,1, 4,9 Гц, ЗН), 4,53 (а, 9У-6,3
Гц, 1ТН), 4,45-4,21 (т, 5Н), 4,14 (ай, 9-4,7, 2,4 Гц, 4Н), 4,08-3,83 (т, ЗН), 3,70 (а, 9У-24,6 Гц, 2Н), 3,60 (5, ЗН), 3,38 (ай, 9У-14,1, 1,7 Гц, ЗН), 3,29 (р, 9У-1,6 Гц, 6Н), 2,93-2,66 (т, 5Н), 2,28-2,02 (т,
ЗН), 1,11 (а, 9У-14,3 Гц, 7Н), 1,04 (5, 4Н), 0,93 (5, 4Н). -ш- Е
М
М є
СЕ ут но он о нН ом ММ м М.О».
Но Н о
СЕз
Ж
З с
ММ
М
Хо
ПРИКЛАД 158
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З-іл/бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.Поктан-З-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (158). Проміжні сполуки: Рб, АЗ та 53. МС (ІЕР) тп/2 11202
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,20 (да, 9У-2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,16-7,99 (т, 2Н), 7,84-7,73 (т, 2Н), 7,71-7,37 (т, 4Н), 7,37-7,26 (т, ЗН), 7,26-7,10 (т, 2Н), 6,86 (й, 9У-2,7 Гу, 1Н), 6,69 (да, 3-9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,76 (І, 9-64 Гц, 2Н), 4,58 (І, 9У-5,68 Гц, ЗН), 4,39 (5, 1Н), 4,25 (5, 1Н), 4,01 (а, 9щ13,1 Гу, 1Н), 3,89 (а, 9У-13,1, 4,1 Гц, 4Н), 3,85-3,74 (т, 1Н), 3,60 (5, ЗН), 3,12 (да, 9У-12,0, 22
Гц, ЗН), 2,98-2,60 (т, 4Н), 1,96-1,86 (т, ЗН), 1,69 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 1,11 (а, 9-93 Гц, 7Н), 1,02 (5,
ЗН), 1,00-0,76 (т, 4Н).
Е с М -М
Е
СЕ Е
2 н Но он зом мм М. го».
НО - Н (6)
СЕЗ
БО ц
АХ
С
ПРИКЛАД 159
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(4-метил-3-оксопіперазин-1-іл)-піримідин-5- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (159). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 558. МС (ІЕР) т/: 1102,2
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,50 (5, 2Н), 8,20 (й, 9У-9,5 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,55 (ї, 35-61,0 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,35 (й, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 6,95 (5, 1Н), 4,44 (5, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 4,31 (5, 1Н), 4,15 (й, 9-15,7 Гц, 4Н), 3,95 (а, 9У-12,9 Гц, 1Н), 3,75 (5, 2Н), 3,70 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,50 (5, 2Н), 3,03 (а, У-2,8 Гц, ЗН), 2,90 (ї, 9У-12,3 Гц, 2Н), 2,80 (й, 9-10,7
Гц, 1Н), 1,17 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (в, ЗН), 1,04 (в, ЗН).
Е
7 МЕ
М
СЕз Е
Е
2 н о о н хом мим Моро».
НО хх Н в)
Фі ох
М ть
ПРИКЛАД 160
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.|октан-3-іл)/піримідин-5-іл)- етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5,14-бис(3-(трифторметил)біцикло|1.1.1|пентан-1-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазатетрадекан-14-ілукарбамат (160). Проміжні сполуки: Р4, АВ та 57. МС (ІЕР) т/2 12051 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дял) б 8,51 (5, 2Н), 8,09 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,52 (ї, 35-60,0, 59,5 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,39 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,28 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,91 (а, 20.9-2,7 Гц, 1ТН), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,81 (да, 9-8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,76 (5, 1Н), 4,33-4,23 (т, 1Н), 4,18-4,12 (т, ЗН), 4,08 (а, 9У-18,2 Гц, 2Н), 4,03 (й, 9-13,5 Гу, 1Н), 3,75 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,66 (5,
ЗН), 3,64 (5, ЗН), 3,46 (а, У-14,4 Гц, 2Н), 3,04-2,85 (т, ЗН), 2,79 (й, 9-12,7 Гц, 1Н), 2,20 (да, У-8,9, 3,9 Гц, 2Н), 2,01 (аа, 9У-12,2, 6,9 Гц, 2Н), 1,86-1,65 (т, 12Н).
ПРИКЛАД 161 ві щі «М М
Е Е
Е Е кре у я РЕ Н Е (о) но о нН СЕ-СОН (в) но о н
З 2 чом дани М.О». Пій ііі чом мин М.О».
Но н в) Но хх Н с)
ЕЕ ЕЕ ж Е Е
Ж, ж, 161а М ЛФ 161 М ЛФ
М. 0 МН и (в)
Трет-бутил-3-(5-(4-(25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифтор-бензил)-2- ((5)-4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметилбутаноїл)-гідразиніл)-3-гідрокси-2- ((5)-4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметил- бутанамідо)бутил)феніл)етиніл)піридин-2-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-8-карбоксилат (1614).
МС (ЕР) т/2 1200,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанолч- да) б 8,27-8,14 (т, 2Н), 8,11 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,53 (Її, 9У-59,7 Гц, 2Н), 7,45 (а, 9У-8,2 Гц, ЗН), 7,35 (а, У-7,9 Гц, ЗН), 7,24 (а, 9-8,0 Гц, ЗН), 7,15 (а, 9У-9,5 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 6,94 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,82 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,44 (а, 2-11,9 Гу, 4Н), 4,30 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 4,14 (а, 9У-13,3 Гц, ЗН), 4,02-3,87 (т, 4Н), 3,67 (й, 9-10,7 Гц, 1ОН), 3,28-3,18 (т, ЗН), 3,03-2,85 (т, 4Н), 2,82-2,69 (т, 1Н), 2,00 (аа, 3-9,0, 4,0 Гц, ЗН), 1,81 (а, 9У-7,7 Гц, ЗН), 1,49 (5, 9Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піридин-З-іл)етиніл)- бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамату 2,2,2-трифторацетат (161). Розчин сполуки 161а (57,8 мг, 0,040 ммоль) та трифтороцтової кислоти (0,150 мл, 1,96 ммоль) у ДХМ (2 мл) перемішували при кімнатній температурі. Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою ВЕРХ, та отриманий продукт ліофілізували з одержанням сполуки 161. МС (ІЕР) т/2 1200,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дя) б 8,32-8,26 (т, 1Н), 8,18 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,71-7,64 (т, 1Н), 7,71-7,36 (т, 1Н), 7,45 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,15 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 6,94 (а, 9-28 Гц, 1Н), 6,82 (І, 9У-9,9 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9-9,9 Гу, 1Н), 4,36-4,22 (т, 4Н), 4,16 (й, 9-28,1 Гу, 4Н), 3,94 (а, у-13,2 Гц, 1Н), 3,67 (а, 9У-11,1 Гу, 8Н), 3,26-3,17 (т, ЗН), 2,99-2,69 (т, 5Н), 2,19-1,96 (т, 5Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (в, ЗН), 1,02 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 162
Е Е
М М а СА
Е Е
БЕ . ве з
Н. Н. о но о нН СЕЗСОН о но О н
Ов И моб иМуе чом Мом миро».
Но а: Н Те) НО - Н о
Ех ее 162а | та 162 і й:
М.О МН зо (Ф)
Синтез трет-бутил-3-(5-(4-(25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6- дифторбензил)-2-((5)-4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбоніл)аміно)-3,3-диметил- бутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-2-((5)-4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбоніл)аміно)-3,3- диметилбутанамідо)бутил)феніл)етиніл)піридин-2-іл)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-
карбоксилату (162а). Проміжні сполуки: Р7, АЗ та 516. МС (ІЕР) т/: 1199,4 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол- ді) б 8,53 (й, У-0,7 Гц, 1Н), 8,21-8,09 (т, ЗН), 7,89 (аа, У-9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,69-7,32 (т, 2Н), 7,35 (5, 1Н), 7,24 (аа, 9-84, 2,4 Гц, 4Н), 7,14 (а, 9-9,4 Гц, 2Н), 4,43 (а, 9-42 Гу, ЗН), 4,36-4,23 (т, 1Н), 4,23-4,00 (т, 2Н), 3,97-3,82 (т, ЗН), 3,67 (й, 9У-9,7 Гц, 5Н), 3,28 (а, 9-96 Гу, 2Н), 3,00-2,70 (т, 4Н), 2,08-1,91 (т, 2Н), 1,82 (І, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,49 (5, 9Н), 1,23-1,08 (т, 9Н), 1,03 (5, ЗН).
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З-іл)етиніл)- бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл/укарбамат. Зазначену у заголовку сполуку 162 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 161, але із застосуванням сполуки 162а. МС (ЕР) т/2 10992 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- ді) б 8,45 (5, 1Н), 8,18 (й, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,08 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,63-7,55 (т, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,14 (аа, 9У-14,9, 82
Гу, 4Н), 6,73 (І, У-9,6 Гц, 2Н), 4,34 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,28-4,13 (т, 4Н), 4,13-3,91 (т, 4Н), 3,83 (а, 15. 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,58 (а, 9У-10,5 Гц, 7Н), 3,14 (а, 9-13,5 Гц, 2Н), 2,75 (да, 9У-47,8, 9,1 Гу, 4Н), 2,12- 1,85 (т, ЗН), 1,16-0,97 (т, 9Н), 0,94 (в, ЗН). щі
Сай
М
-мМ
Е ве г. Н Но б н том мив мого».
НО: Н ()
КЕШ ж Е
Мая
М
Хь
ПРИКЛАД 163
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-2,6-діаза-спіро|3.З|)гептан-2- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (163). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 517. МС (ІЕР) т/2 1141,7 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанолз- ді) 6 8,17-8,03 (т, 2Н), 8,01 (а, У-2,7 Гц, 1Н), 7,66 (а, 9У-8,9 Гу, 1ТН), 7,44 (Ії, 9-59,8 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-78 Гц, 2Н), 7,13 (а, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,06 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,85 (а, У-2,8 Гц, 1Н), 6,72 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,50 (й, У-8,9 Гу, 1Н), 4,90-4,82 (т, 1Н), 4,49-4,34 (т, 6Н), 4,28 (5, 4Н), 4,21 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,05 (а, 9У-13,0 Гу, 2Н), 3,85 (й, 9-13,2 Гу, 1Н), 3,64 (5, 2Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 2,88-2,74 (т, ЗН), 2,74-2,63 (т, 1ТН), 1,06 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
щі с
М
-мМ ЕЕ
Е ве
Н Е орної он чок мим м м. го».
НО - Н с)
ЕЕ ж Е яд
М" ве
Н М.
ПРИКЛАД 164
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(ЗаВ,бав)-о-метил-гексагідропіроло|3,4-с|пірол- 2(1Н)-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2- окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)-карбамат (164). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 518. МС (ІЕР) т/2 11143 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- ал) б 8,19-8,05 (т, 2Н), 8,01 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,61 (да, 9-8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (І, 9-59,8 Гу, 1Н), 7,36 (й, 9-82 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,05 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,72 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 6,64 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 4,35 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 4,21 (а, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,05 (а, 9-12,6 Гц, 2Н), 3,85 (а, 9У-13,1 Гц, 2Н), 3,65 (5, 1Н), 3,58 (а, 9У-10,7 Гц, 6Н), 3,36 (а, 9У-14,9 Гц, 2Н), 2,84 (аа, уУ-18,9, 9,2
Гц, 5Н), 2,70 (а, 9У-10,2 Гц, 1Н), 1,06 (а, У-6,3 Гц, 6Н), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е я м-ї -МЕ
Е ве ь
Н. рт но о н чо Ми мор».
Но - Н є)
ЕЕ ж ЕЕ
МЕ,
М ОА
М
Н
Хь
ПРИКЛАД 165
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(ЗаВ,бав)-5-(оксетан-З3-іл)-гексагідропіроло!|З3,4- сІпірол-2(1Н)-іл)піридин-З-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)у-карбамат (165). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 519.
МС (ЕР) т/2 1156,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дя) б 8,09 (й, 9У-2,3 Гц, 2Н), 8,01 (а, 20.9-2,7 Гц, 1Н), 7,72 (да, 9У-8,9, 2,2 Гу, 1Н), 7,44 (І, 9-59,8 Гу, 1Н), 7,36 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,25 (й, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,14 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,05 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 6,81-6,67 (т, 2Н), 4,63 (да, 9-8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,46-4,30 (т, 2Н), 4,21 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,05 (а, 9У-13,3 Гц, 2Н), 3,85 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,64 (й, 9-43 Гц, 6Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,32 (5, ЗН), 2,87-2,62 (т,
АН), 1,06 (а, 9У-6,2 Гц, 6Н), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е
2М у - - Е
Е
КЕ .
Н оф но он чок мим м М.О».
Но - Н о
ЕЕ ж Е яд
М ЛФ ша
ПРИКЛАД 166
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-8-(4-((6-(8-ізопропіл-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (166). Проміжні сполуки: Р7, АЗ та 522. МС (ІЕР) т/2 1142,5 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- ді) б 8,44 (й, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,07 (й, 929,5 Гц, 1Н), 8,06-8,02 (т, 1Н), 7,67-7,50 (т, 1Н), 7,50-7,43 (т, ОН), 7,41 (в, ОН), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,14 (ад, 9У-13,7, 8,3 Гц, ЗН), 6,73 (да, 9У-18,5, 9,6 Гц, 1Н), 4,34 (І, 9У-5,2 Гц, ЗН), 4,30-415 (т,
ЗН), 4,13-3,94 (т, ЗН), 3,84 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,58 (а, 9У-10,5 Гц, 6Н), 3,17 (й, 9-24 Гц, 1Н), 2,91- 2,64 (т, ЗН), 2,14 (а, 9-11,4 Гц, 2Н), 1,95 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 1,37 (а, У-6,4 Гц, 6Н), 1,12-0,97 (т, 9Н), 0,94 (5, ЗН).
Е
2М - Е
Е
КЕ .
Н рт но о нН ом мим М.О».
Но - Н се)
БИК ж Е же,
ММ
М. и
ПРИКЛАД 167
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6- (8-етил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)/етиніл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (167). Проміжні сполуки: Р7, АЗ та 521. МС (ІЕР) т/: 1128,6
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,44 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,19 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,06 (а, 20. 9-21,7 Гц, 2Н), 7,63-7,53 (т, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,14 (да, 9У-13,9, 8,2 Гц, 4Н), 6,73 (ад, 9У-18,8, 9,5 Гц, 2Н), 4,42-4,30 (т, 1Н), 4,30-4,18 (т, ЗН), 4,13 (а, 9-43 Гц, 2Н), 4,02 (а, 9-12,6
Гц, 2Н), 3,84 (а, 9У-13,2 Гц, 1ТН), 3,58 (а, 9-10,5 Гц, 7Н), 3,09 (ад, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,92-2,72 (т, ЗН), 2,72-2,61 (т, 1Н), 2,24-2,13 (т, 2Н), 1,96 (а, 9-8,7 Гц, 2Н), 1,32 (І, 97,3 Гц, ЗН), 1,11-0,98 (т, 9Н), 0,94 (5, ЗН).
Е
М, -Й Е
Е ве Е н. орної о м ом мим М. го».
НО - Н о
ЕШГЕ ж Е
Мая
ММ
М.
ПРИКЛАД 168
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-метил-3,8-діаза-біцикло/3.2. Цоктан-З3-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (168). Проміжні сполуки: Р7, АЗ та 520. МС (ІЕР) т/: 1113,4
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- ад) б 8,45 (й, 9-0,7 Гу, 1Н), 8,24-8,16 (т, 1Н), 8,08 (й, 9У-9,3
Гц, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,63-7,54 (т, 1Н), 7,41 (в, 1Н), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,14 (да, 9У-14,5, 8,2 Гу, 5Н), 6,74 (аа, 9У-15,5, 9,4 Гц, 2Н), 4,34 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,24 (ад, 9У-17,7, 11,9 Гц, ЗН), 4,02 (й, 109-134 Гц, 4Н), 3,683 (0, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,58 (а, 9У-10,4 Гу, 7Н), 3,16 (5, 1Н), 3,06-2,96 (т, ОН), 2,85-2,58 (т, 6Н), 2,31-2,13 (т, 2Н), 2,05-1,89 (т, 2Н), 1,13-0,96 (т, 9Н), 0,94 (в, ЗН).
Е
Ф Ме -М
Е
Е г Е оз оту ном дн вч МИ. го но -: Н о 0-9
Еш ж Е
Моя мМ
М ть
ПРИКЛАД 169
Оксетан-З3-іл-((25)-1-(2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-2-(25,35)-2- гідрокси-4-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Поктан-3-іл)-піридин-3-іл)уетиніл)уфеніл)-3- ((5)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-((оксетан-З-ілокси)- карбоніл)аміно)бутанамідо)бутил)гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2- ілукарбамат (169). Проміжні сполуки: Р4, А4 та 53. МС (ІЕР) т/: 1239,3 МАНІ ж. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-ад) б 8,13 (й, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,09 (й, 9-94 Гу, 1Н), 8,02 (а, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,52 (аа, 9У-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,45 (Ії, 9У-59,9 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9У-8,2 Гц, 28), 7,21 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 6,85 (й, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,61 (й, 9У-9,0 Гу, 1Н), 5,29 (ар, 9У-17,2, 5,7 Гц, 2Н), 4,76-4,73 (т, 4Н), 4,67 (І, 9У-6,4 Гц, 2Н), 4,56 (да, 9-10,3, 7,3, 5,4 Гц, 2Н), 4,52-4,42 (т, АН), 4,32 (в, 1Н), 4,20 (5, 1Н), 4,11-4,00 (т, 2Н), 3,90-3,76 (т, ЗН), 3,77-3,60 (т, 2Н), 3,08-2,97 (т, 2Н), 2,89-2,75 (т, ЗН), 2,73-2,63 (т, 1Н), 1,90-1,81 (т, 2Н), 1,68-1,56 (т, 2Н), 1,09 (5, ЗН), 1,07 (5, ЗН), 1,03 (5,
ЗН), 0,95 (5, ЗН).
4 є 2М
Е Е Е Е
Н Е в) но о н хом мим мого». і Шк о ДЕ Н )
ЕЕ ж о, мМ
М
Хь
ПРИКЛАД 170
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (170). Проміжні сполуки: РІЗ, АЗ та 53. МС (ІЕР) т/2 1146,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- ді) б 8,29 (ай, У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (а, У-9,2 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9У-4,9, 4,4, 2,3 Гц, 2Н), 7,39-7,27 (т, 4Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,16 (а, У-9,9 Гц, 1Н), 6,86 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,64 (а, 9-24 Гц, 1Н), 4,96 (ай, 9У-8,2, 7,0 Гу, 2Н), 4,81 (да, 9-8,5, 5,1 Гу, 2Н), 4,46-4,41 (т, 1Н), 4,39-4,33 (т, 1Н), 4,31 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,19- 4,07 (т, 4Н), 3,93 (а, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,76-3,70 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,40-3,34 (т, 2Н), 2,95-2,70 (т, 4Н), 2,30-2,18 (т, 2Н), 2,12-2,01 (т, 2Н), 1,22-1,04 (т, 1ЗН), 1,02 (5, ЗН).
Е
/ ак ек
Е Е
Е Е Е в) Н Но (в) Н
М Му М ом а М ваше
І І І но о х Н (в)
Е Е ж Е а о бак
М де:
ПРИКЛАД 171
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл)упіримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (171). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 57. МС (ІЕР) т/2 1156,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,43 (5, 2Н), 8,08 (й, У-9,4 Гц, 1Н), 8,01 (а, у-2,8 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9У-59,8 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-81
Гц, 2Н), 7,03 (й, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,84 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,87 (1, 9-76 Гц, 2Н), 4,72 (да, 9-8,2, 4,9 Гц, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 4,42-4,29 (т, 1Н), 4,25-4,18 (т, 1Н), 4,11-3,98 (т, 4Н), 3,85 (а, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,69-3,62 (т, 2Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (5, ЗН), 3,41-3,28 (т, 2Н), 2,87-2,75 (т,
ЗН), 2,68 (аа, 9У-12,6, 9,1 Гу, 1Н), 2,18-2,06 (т, 2Н), 1,95-1,83 (т, 2Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (в, ЗН),
1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН). х
М
2М
Е Е
ЕЕ н. Е (в) но о нн хом Мои М.О». но хх Н в) хе
М
1 мм
МН
ПРИКЛАД 172
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((2-(3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5-іл)- етиніл)бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (172). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 536. МС (ІЕР) т/: 1100,4
ІМАНІ". Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,41 (5, 2Н), 8,08 (й, 9У-9,2 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-59,8 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,03 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,84 (й, 9-28 Гц, 1Н), 6,70 (а, 9-10,2 Гу, 1Н), 4,66-4,57 (т, 2Н), 4,35 (й, 9У-9,6 Гу, 1Н), 4,26-4,17 (т, 1Н), 4,12-3,96 (т, 5Н), 3,85 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,69-3,62 (т, 2Н), 3,59 (5, ЗН), 3,57 (в, ЗН), 3,25 (5, 1Н), 2,87-2,61 (т, 4Н), 2,05-1,96 (т, 2Н), 1,90-1,82 (т, 2Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,94 (5, ЗН).
Е
/ мя
М
Е
КЕ Е
-Н орної он том ми М.О». но: Н ();
ШЕ с
Од, мм у
Сем хь
ПРИКЛАД 173
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(1,4Н8)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (173). Проміжні сполуки:
Р4, АЗ та 56. МС (ІЕР) т/л 1141,5 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- д) б 8,29-8,23 (т, МН), 8,17 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гу, 1Нн), 7,69 (да, У-8,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,53 (1, 9У-59,7 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,32 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,13 (а, У-9,8 Гц, 1Н), 6,94 (й, 92,7 Гу, 1Н), 6,80 (а, 9-10,2 Гц, 1Н), 6,71-6,63 (т, 1Н), 5,07-5,01 (т, 1Н), 4,72-4,68 (т, 1Н), 4,64- 4,54 (т, 2Н), 4,52-4,49 (т, 1Н), 4,47-4,41 (т, 1Н), 4,30 (а, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,20-4,08 (т, 2Н), 3,94 (а, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,79 (й, 9У-11,0 Гц, 1Н), 3,72 (й, 9-11,7 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,93- 2,82 (т, ЗН), 2,81-2,73 (т, 1Н), 2,33 (5, 2Н), 1,16 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН).
х
А
2
Е ке Е -Н в) но о н зом мим м мого».
НО: Н ()
ШЕ ж
Моя
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 174
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(15,45)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (174). Проміжні сполуки:
Р4, АЗ та 530. МС (ІЕР) тт/2 1141,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б 8,25 (аа, 9-22, 0,8
Гц, 1Н), 8,17 (а, 9-9,4 Гу, 1Н), 8,10 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,74-7,68 (т, 1Н), 7,53 (І, 9У-59,6 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,32 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,13 (а, У-9,9 Гц, 1Н), 6,94 (й, 109-268 Гу, 1Н), 6,80 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,71-6,61 (т, 1Н), 5,05 (5, 1Н), 4,99-4,93 (т, 1Н), 4,70 (аа, 3-8,4, 4,5 Гц, 1ТН), 4,64-4,53 (т, 2Н), 4,51 (5, 1Н), 4,44 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 4,30 (й, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,18-4,10 (т, 2Н), 3,94 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,79 (аа, 9У-11,9, 2,2 Гц, 1Н), 3,76-3,70 (т, 1Н), 3,69 (5,
ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,94-2,73 (т, 4Н), 2,33 (5, 2Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (в, ЗН), 1,11 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН). / -М
Е ве
Н Е рт но о н зом мим М.О». но - н (в)
ЕКГ же Е о, "ММ
М хь
ПРИКЛАД 175
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (175). Проміжні сполуки: Р28, АЗ та 54. МС (ІЕР) т/ 1102,4
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-сдл) б 8,66 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 8,33 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,14 (а, 3-9,4 Гц, 1Н), 8,03-7,88 (т, 2Н), 7,74 (да, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,46 (ї, 9-61
Гц, 1Н), 7,34 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,97 (5, ЗН), 4,62 (ад, 9-81, 41 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 4,34-4,26 (т, 1Н), 4,26-4,07 (т,
АН), 3,98 (а, 9-13,1 Гц, 2Н), 3,79-3,71 (т, 1Н), 3,70 (в, ЗН), 3,64 (5, ЗН), 2,99-2,85 (т, ЗН), 2,84- 252,74 (т, 1Н), 2,11 (а, 9У-11,2 Гц, 1Н), 1,16 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,13 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Е
Ф М
-М
Е
Е й Е
Н Е орної он хом ми м. го».
НО: Н ів)
В ж Е о,
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 176
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діаза-біциклої|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (176). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 54. МС (ІЕР) т/2 1141,8 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) б 8,33 (й, 9-21 Гу, 1Н), 8,14 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,74 (аа, 9У-8,8, 2,2 Гу, 1Н), 7,53 (І, 9У-59,8 Гц, 1Н), 7,45 (а, У-8,2 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,09 (й, 9-10,3 Гц, 1Н), 6,93 (а, 9-28 Гц, 1Н), 6,78 (а, 109-868 Гц, 2Н), 5,07-4,91 (т, ЗН), 4,61 (ад, 9-8,2, 4,1 Гц, 2Н), 4,44 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,31 (а, 9У-10,0
Гц, 1Н), 4,23-4,06 (т, ЗН), 3,95 (а, У-13,3 Гц, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 2,95-2,70 (т, 4Н), 2,10 (а, 9У-11,1 Гц, 1Н), 1,16 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). / х -М
Е ве
Н Е орної он зом Ми мого». но - фі н (в) в, і М
М хь
ПРИКЛАД 177
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((4-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-феніл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (177). Проміжні сполуки: Р28, АЗ та 53. МС (ІЕР) т/: 1115,9 МАНІ. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-а) б 8,69-8,60 (т, 1Н), 8,18 (й, 9-93 Гц, 1Н), 7,94 (д, У-7,9 Гц, 2Н), 7,60 (а, 9-86
Гц, 2Н), 7,44 (1, 9-5,7 Гу, 1Н), 7,39 (й, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,31 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,21 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9-10,7 Гц, 1Н), 6,96 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 6,79 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 5,01-4,92 (т, ЗН), 4,84-4,76 (т, 2Н), 4,44 (а, 9-9,9 Гц, 1ТН), 4,31 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,23-4,10 (т, 4Н), 3,97 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,85 (а, 9-13,0 Гц, 2Н), 3,79-3,72 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 2,93-2,84 (т, ЗН), 2,83-2,75 (т, 1Н), 2,21 (д, 9-11,1, 10,5 Гу, 4Н), 1,27 (а, 9У-5,7 Гц, 1Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН). "ГЕ ЯМР (377 МГЦ, метанол- дя) 6 -77,39, -77,73, -77,85, -114,65.
Х
МО
М
Е
Е й Е
Н Е
) но о н зом Ми мого».
НО - фі Н о
ЕЕ
М
М хь
ПРИКЛАД 178
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2. Цоктан-3- іл/феніл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (178). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 53. МС (ІЕР) тп/2 11544
ІМАНІ". Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,07 (а, 9-94 Гц, 1Н), 8,01 (9, 9-2,7 ГЦ, 1Н), 7,44 (І, 1Н), 7,36 (а, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,30 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 7,21 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,11 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,89- 6,82 (т, ЗН), 4,86 (Ії, 9-7,5 Гц, 2Н), 4,72-4,64 (т, 2Н), 4,35 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,25-4,16 (т, 1Н), 10. 4,11-3,95 (т, ЗН), 3,85 (а, 9-12,5 Гу, 1Н), 3,80-3,70 (т, 1Н), 3,68-3,62 (т, 1Н), 3,60 (5, ЗН), 3,57 (5,
ЗН), 2,85-2,63 (т, 4Н), 2,18-1,99 (т, 4Н), 1,22-1,18 (т, 2Н), 1,07 (5, ЗН), 1,05 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН). "Е ЯМР (377 МГЦ, метанол- дя) б -77,40, -77,49, -77,73, -96,96 (да, 9У-60,0, 18,7 Гц), - 114,92. / х
М
БЕ СЕ н/ б () но о нн ток мим м М.О».
НО - Н в)
ЕЕ ж Е
Од,
ММ х» (Ом хь
ПРИКЛАД 179
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(9-(оксетан-3-іл)-3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1|нонан-7-іл)піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (179). Проміжні сполуки: Р28, АЗ та 51. МС (ІЕР) т/: 1133,1
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- да) б 8,66 (й, У-4,8 Гц, 1Н), 8,21-8,10 (т, 2Н), 8,02-7,82 (т,
ЗН), 7,60 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,46 (І, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,25 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,19 (а, 9-9,4 Гу, 1Н), 4,82-4,76 (т, 2Н), 4,66-4,58 (т, 2Н), 4,51-4,41 (т, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 4,23- 4,13 (т, 2Н), 4,13-3,89 (т, 7Н), 3,78-3,72 (т, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,68-3,65 (т, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,18- 3,08 (т, 2Н), 3,00-2,84 (т, ЗН), 2,84-2,74 (т, 1Н), 1,16 (5, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5,
ЗН). "Е ЯМР (377 МГЦ, метанол- да) б -77,37, -77,71, -77,99, -114,58.
й
Ме 2М
БЕ С
-Н Е орної он ом ми М.О».
НО: Н )
ЕЕ ж Е
Мая
Мт
ОМ хь
ПРИКЛАД 180
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(9-(оксетан-3-іл)-3-окса-7,9-діазабіцикло/3.3 1|нонан- 7-іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (180). Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 51. МС (ІЕР) т/2 1171,8 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанолз- ді) б 8,20-8,13 (т, 2Н), 8,10 (а, У-2,7 Гц, 1Н), 7,87 (а, 9У-8,7 Гу, 1ТН), 7,60 (ї, У-59,8 Гц, 1Н), 7,45 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,36 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,24 (а, 3-81 Гц, 2Н), 7,15 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,93 (а, У-2,7 Гу, 1Н), 4,80-4,75 (т, 1Н), 4,74-4,67 (т, 1Н), 4,62 (І, 95,7 Гц, 2Н), 4,46-4,40 (т, 1Н), 4,32-4,25 (т, 1Н), 4,21-4,00 (т, 6Н), 3,99-3,89 (т, ЗН), 3,78-3,71 (т, 1Н), 3,69 (в, ЗН), 3,66 (5, ЗН), 3,12 (й, 9-4,9 Гц, 2Н), 2,98-2,72 (т, 4Н), 1,16 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,11 (в, ЗН), 1,03 (5, ЗН). РЕ ЯМР (377 МГц, метанол-да) б -77,38, -77,71, -77,85, - 96,97 (да, 9У-59,7, 19,1 Гц), -114,93.
ПРИКЛАД 181 - Е що Є в-е ее Ве
РА, МачсМВНУ, ж Шк «Ек ря но ТгФАСОН ов їж нСідхм ни он | і:
І І Х його ж Її А У, Во ВН, Вал КА м, А. чи м
Це ме ТА, є т Е іга звів таль що - же ів вк. я ШИ | к-т Я вде - ке ГЕ
Б, Росла» чив оні й кох Е г ов| в
Во х, ех М о у. 7 Как КИ Нь р Кк Х. о
КАоеть М ете 0. ший ле Ем ви мкА ) й Е Ге зм ко 5 М сь
Синтез трет-бутил-2-(25,35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідрокси-4-(4- йодфеніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)гідразин-1- карбоксилату (181а). Зазначену у заголовку сполуку 181а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1а, але із застосуванням сполук І2а та Р4. МС (ІЕР) т/: 764,1
ІМААНІ 7. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,09 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,56 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,53 (ї, 9У-59,8 Гц, 1Н), 7,51-7,35 (т, 2Н), 7,02 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,93 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 4,03 (а, 9У-26,8 Гц, 2Н), 3,70 (а, 9У-8,2 Гц, 1Н), 3,57 (й, 9У-9,0 Гц, 1Н), 2,79 (да, 9У-20,0, 11,2, 6,9 Гц, 2Н), 1,37 (5, 8Н), 1,31 (5, 7Н). "Є ЯМР (377 МГц, метанол-ая) б -96,90 (й, У-59,8 Гц), -115,32.
Синтез трет-бутил-((65,115,125,155)-9-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6- дифторбензил)-17,17,17-трифтор-11-гідрокси-12-(4-йодбензил)-2,2,16,16-тетраметил-4,7,14- триоксо-6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-3-окса-5,8,9,13-тетрааза-гептадекан-15- іл)укарбамату (1815). Зазначену у заголовку сполуку 1816 отримували відповідно до способу,
приведеного для синтезу проміжної сполуки 12, але із застосуванням сполук 181а та АТ. МС (ІЕР) т/ 10986 (МАНІ.
Синтез трет-бутил-((65,115,125,155)-9-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6- дифторбензил)-17,17,17-трифтор-11-гідрокси-2,2,16,16-тетраметил-12-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-
З3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-4,7,14-триоксо-6-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-3-окса-5,8,9,13-тетраазагептадекан-15-іл)укарбамату (181с) Зазначену у заголовку сполуку 181с отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 133, але із застосуванням сполук 1816 та 53. МС (ІЕР) іп/72 1239,9 МАНІ". (25)-М-(25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-2-((5)-4,4,4- трифтор-3,3-диметил-2-пропіонамідобутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-1-(4-((2-(8-(оксетан-З-іл)-
З3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5-іл)етиніл)феніл)бутан-2-іл)-4,4 4-трифтор-3,3- диметил-2-пропіонамідобутанамід (181). До розчину сполуки 181с (355 мг, 0,29 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (2 мл), отриману суміш перемішували, та через 18 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та отриману неочищену речовину розчиняли у ДМФА (З мл) та НАТИи (35,28 мг, 0,16 ммоль), додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,13 мл, 0,74 ммоль), а потім пропіонову кислоту (0,01 мл, 0,16 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням сполуки 181. МС (ІЕР) т/72 11521 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дл) б 8,20 (да, 9-2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,11 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,74-7,37 (т, 4Н), 7,37-7,23 (т, 20.2Н), 7,23-7,12 (т, 2Н), 6,95 (а, У-2,8 Гц, 1Н), 6,70 (аа, 9У-9,1, 0,8 Гц, 1Н), 4,83-4,71 (т, ЗН), 4,66 (5, 1Н), 4,59 (аа, 9У-6,3, 5,4 Гц, ЗН), 4,23-4,13 (т, 2Н), 4,00-3,84 (т, 4Н), 3,84-3,70 (т, 1Н), 313 (аа, 9У-12,0, 2,2 Гц, ЗН), 2,95-2,71 (т, 4Н), 2,21 (ЦЯ, 9Ю-7,5, 5,0, 2,3 Гц, 4Н), 1,97-1,90 (т, 2Н), 1,70 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 1,18 (а, 9-9,3 Гц, 7Н), 1,16-1,00 (т, 1ЗН). -т3О Е
Е зм
Е Е
Е Е о ноні б н ра М. АКм. М : М З
Но - Н Ге!
Е Е хе
Ма і,
М Іс
М хь
ПРИКЛАД 182 (25)-2-ацетамідо-М-(25,35)-4-(2-((5)-2-ацетамідо-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаноїл)-1-(4- (1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-З-гідрокси-1-(4-((6-(8-(оксетан-
З-іл)-3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)феніл) -бутан-2-іл)-4,4,4-трифтор-3,3- диметилбутанамід (182). Зазначену у заголовку сполуку 182 отримували відповідно до способу,
Зо приведеного для синтезу сполуки 181, але із застосуванням Проміжних сполук: Р4, А1, 53 та оцтової кислоти. МС (ЕР) т/2 1123,9 (МАНІ 7. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да.) б 8,18 (аа, 9-23, 0,7 Гц, 1Н), 8,09 (а, ю-2,7 Гц, 1Н), 7,72-7,35 (т, 4Н), 7,35-7,24 (т, 2Н), 7,20-7,11 (т, 2Н), 6,94 (а, у-2,8 Гу, 1Н), 6,69 (да, 9У-9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,76 (ай, 9У-12,8, 6,4 Гц, ЗН), 4,63 (а, 9-1,4 Гц, 1Н), 4,57 (а9, 9-6,3, 5,4 Гц, ЗН), 4,15 (а, 9-13,4 Гц, 2Н), 3,98-3,65 (т, 5Н), 3,11 (аа, 9У-12,0, 2,2 Гц, ЗН), 2,98-2,67 (т, 4Н), 2,13 (а, 9У-10,3 Гу, ОН), 1,98-1,83 (т, 9Н), 1,68 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 1,17 (а, У-6,2
Гц, 6Н), 1,12 (5, ЗН), 1,04 (5, ЗН), 0,88 (а, 9У-6,7 Гц, ОН).
ПРИКЛАД 183
2 я ї сема йо. як б 1, нНСидхмМ ее ее не ях, ге МИ ре оте В: А. МО -- їМХХ ей се х Її Енн УКУААААХАКАААХАЮЮ
НЯ є Та | й й ЕЛЕ ЯТУ дон 00 Б), Пастор осно а І « ЖК ух До С БЕНжесн, ож ко и бос, на чя 4. Не весна нини зяз3в 183е СЕ
Моя,
Е в
І ш-с ху Кз вк и чу а нй я Ж пи ш мо с Енн я:
Ось
Синтез (9ЗН-флуорен-9-іл)уметил-((5)-1-(2-(25,35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідрокси- 4-(4-йодфеніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифтор-бензил)гідразиніл)-3,3- диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамату (1832) Зазначену у заголовку сполуку 183а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 133а, але із застосуванням сполук 14 та Р4. МС (ІЕР) т/: 999,3 |МАНІ".
Синтез (9Н-флуорен-9-іл)уметил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З-іл)- 2,6-дифторбензил)-9-гідрокси-8-(4-йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)у-карбамату (1835) Зазначену у заголовку сполуку 1836 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1336, але із застосуванням сполук 4а та АЗ. МС (ІЕР) іп/2 1124,6 МАНІ.
Синтез метил-((25)-1-((25,35)-4-(2-((5)-2-аміно-3,3-диметилбутаноїл)- 1-(4-(1- (дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-3-гідрокси-1-(4-((6-(8-(оксетан-3- іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)упіридин-3-іл)/етиніл)феніл)бутан-2-іл)аміно)-4,4,4-трифтор-
З,З-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамату (183с) Зазначену у заголовку сполуку 183с отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 133, але із застосуванням сполук 183р та 53. МС (ІЕР) т/: 1043,5 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- ді) б 8,29 (да, 9У-2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,14-8,07 (т, 2Н), 7,75-7,65 (т, 1Н), 7,53 (й, 9У-59,8 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9-81
Гц, 2Н), 7,25-7,18 (т, 2Н), 6,94 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,86 (ад, 9У-9,0, 0,9 Гц, 1Нн), 6,78 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,99-4,93 (т, ЗН), 4,84 (й, 95,2 Гц, 1Н), 4,82 (й, 9-5,0 Гу, 1Н), 4,54 (5, 1Н), 4,42-4,30 (т, ЗН), 4,26-4,06 (т, 5Н), 3,81 (Ї, 9-6,6 Гу, 1Н), 3,65 (5, 1Н), 3,45-3,36 (т, ЗН), 2,97-2,76 (т, АН), 2,28-2,19 (т, 2Н), 2,11-2,03 (т, 2Н), 1,09 (в, ЗН), 1,06 (5, ЗН), 0,97 (в, 9Н).
Синтез метил-((25)-1-((25,35)-4-(2-((5)-2-(циклопропанкарбоксамідо)-3,3-диметил- бутаноїл)-1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-3-гідрокси- 1-(4- ((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)-етинілуфеніл)бутан-2- ілламіно)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-іл)-карбамату (183) До розчину сполуки 183с (45 мг, 0,33 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали ЕМ (0,03 мл, 0,23 ммоль) при 5 "С, після чого додавали циклопропанкарбонілхлорид (3,54 мкл, 0,39 ммоль), та отриману суміш перемішували впродовж 10 хвил., після чого розбавляли за допомогою Меон, концентрували при зниженому
Зо тиску, та залишок очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням сполуки 183. МС (ІЕР) т/2 1111,5
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дл) б 8,35-8,26 (т, 1Н), 8,18 (й, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,11 (й, 9-2,7
Гц, 1Н), 7,91 (а, 9У-8,9 Гу, 1Н), 7,71 (да, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (І, 9У-59,7 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-83 Гц,
2Н), 7,33 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,94 (й, 9-28 Гц, 1Н), 6,87 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,78 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 5,03-4,94 (т, 2Н), 4,84-4,77 (т, ЗН), 4,44 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,41-4,31 (т, 1Н), 4,21-4,06 (т, 5Н), 3,96 (а, 913,1 Гу, 1Н), 3,81-3,72 (т, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,39 (5, 1Н), 2,91 (а,
У7,7 Гц, 2Н), 2,88-2,73 (т, 2Н), 2,29-2,19 (т, 2Н), 2,15-2,04 (т, 2Н), 1,74-1,67 (т, 1Н), 1,91 (ї, 97,5 Гц, 1Н), 1,14 (5, ЗН), 1,10 (5, ЗН), 0,89 (5, 9Н), 0,75 (аа, 9У-8,2, 3,6 Гц, 2Н).
Е
ХХ
АВ
2М
БЕ Св н/ б орної он хом мим М но -: н о 0-о
Ж од мМ
М хь
ПРИКЛАД 184
Метил-((25)-1-((25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-2-((5)-
З,З-диметил-2-((оксетан-З3-ілокси)карбоніл)аміно)бутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-1-(4-((6-(8- (оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2. Цоктан-З3-іл)/піридин-3-іл)-етиніл)уфеніл)бутан-2-іл)аміно)- 4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілу-карбамат. Проміжні сполуки: Р4, АЗ, 53 та 4- нітрофенілоксетан-3-ілкарбонат. МС (ІЕР) т/: 1143,6 МАНІ 7". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,25-8,19 (т, 1Н), 8,09 (а, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,65-7,59 (т, 1Н), 7,44 (і, 9У-59,7
Гц, 1Н), 7,36 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,9 Гц, ЗН), 7,13 (а, У-8,0 Гц, ЗН), 6,85 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 15. 6,77 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 6,71 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,87 (1, 9-76 Гц, ЗН), 4,76-4,68 (т, 2Н), 4,51 (а, у-23,0, 6,4 Гц, 2Н), 4,31-4,22 (т, 2Н), 4,12-3,99 (т, 5Н), 3,87 (0, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,70-3,62 (т, 2Н), 3,59 (5, ЗН), 3,30 (5, 1Н), 2,89-2,60 (т, 5Н), 2,18-2,10 (т, 2Н), 2,03-1,95 (т, 2Н), 1,24-1,17 (т, 2Н), 1,05 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН), 0,78 (5, 9Н).
Е
/ М 2М
З Е
Н орної он хом Мои Му»
НО хз Н і)
Ж пд
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 185
Метил-((25)-1-((25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-2-((5)-
З,З-диметил-2-пропіонамідобутаноїл)гідразиніл)-3-гідрокси-1-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)уфеніл)бутан-2-іл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3- диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамат. Проміжні сполуки: Р4, АЗ, 53 та пропіонілхлорид МС (ЕР) т/2 1099,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанолз- ді) б 8,22-8,18 (т, 1Н), 8,08 (а, У-9,2 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9У-2,7 Гу, 1Н), 7,61 (ад, 9-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,56 (й, 9У-9,2 Гу, 1Н), 7,43 (й, 9-59,9 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,23 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,77 (а, У-8,9
Гц, 1Н), 6,69 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,87 (аа, 9-81, 6,9 Гц, 2Н), 4,73-4,69 (т, 2Н), 4,36-4,31 (т, 1Н), 4,30-4,19 (т, ЗН), 4,09-4,02 (т, 4Н), 4,01-3,96 (т, 1Н), 3,86 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,68-3,62 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,31-3,24 (т, 2Н), 2,84-2,64 (т, ЗН), 2,18-2,07 (т, 2Н), 2,03-1,94 (т, 2Н), 1,04 (в, ЗН), 1,03-0,97 (т, 6Н), 0,77 (5, 9Н).
Е т
Е М ве о ноні|бн хо и ки
НО - Н (о) о
М к)
М й хь
ПРИКЛАД 186
Метил-((25)-1-((25,35)-4-(2-((5)-2-(циклопропанкарбоксамідо)-4,4,4-трифтор-3,3- диметилбутаноїл)-1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-гідразиніл)-3- гідрокси-1-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-3-іл)-піримідин-5- іл)етиніл/уфеніл)бутан-2-іл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамат (186).
Проміжні сполуки: Р4, АЗ, 57 та циклопропанкарбонова кислота. МС (ЕР) т/2 1167,0 МАНГ.'Н
ЯМР (400 МГЦ, метанол- да) б 8,52 (5, 2Н), 8,22 (0, 9-96 Гц, 1Н), 8,14 (а, 9-94 Гц, 1Н), 8,09 (а, 9-2,7 Гц, ТН), 7,52 (І, 9У-59,9 Гц, 1Н), 7,45 (й, 9-82 Гц, 2Н), 7,34 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9У-8,0
Гц, 2Н), 6,92 (й, 9-28 Гц, 1Н), 6,75 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,96 (І, У-7,6 Гц, 2Н), 4,82-4,77 (т, 2Н), 4,75 (5, 1Н), 4,65 (й, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,43 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,23-4,07 (т, 4Н), 3,92 (й, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,74 (а, 9-86 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,45 (й, 9У-14,5 Гц, 2Н), 2,97-2,82 (т, ЗН), 2,81-2,69 (т, МН), 2,27-2,10 (т, 2Н), 2,03-1,89 (т, 2Н), 1,74-1,63 (т, 1Н), 1,19 (5, ЗН), 1,13 (5, ЗН), 1,10 (5, ЗН), 1,06 (5, ЗН), 0,97-0,88 (т, 1Н), 0,87-0,70 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 187 втря, ва: ШЕ
Е- ни Кк й вищ шим ШИ 1, НСУДХМ ни не ка Ме КО о Не мок ст В А. Її я їм; щ к ХМ ї У
ГІ ї зятВ й стю ФМ р: ко
Й в: Щ КЕ т
МЕ. й ть БЕ ит ас нооні о м Ва лесмитьь се й я ні о в то шк ) що УК що ж яз чом Та ше Ю зт ках ах не Зх ЕН А пом чать 187 Ї мем ма і х М сил, ще
Синтез циклопропіл-((5)-1-(2-(25,35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідрокси-4-(4- йодфеніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-гідразиніл)-3,3- диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамату (187а). Зазначену у заголовку сполуку 187а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 133а, але із застосуванням сполук І5 тарі. МС (ЕР) т/; 861,1 (МАНІ.
Синтез циклопропіл-(55,85,95,145)-11-(4-(1--(дифторметил)-1Н-піразол-З-іл)-2,6- дифторбензил)-9-гідрокси-8-(4-йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-
метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамату (1875). Зазначену у заголовку сполуку 1876 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1336, але із застосуванням сполуки 5а. МС (ІЕР) т/: 986,5 МАНІ".
Синтез циклопропіл-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З-іл)-2,6- дифторбензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-
З-іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамату (187). Зазначену у заголовку сполуку 187 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 133, але із застосуванням сполук 1876 та 53. МС (ІЕР) т/2 1127,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- да) б 8,33-8,25 (т, 1Н), 8,18 (а, 9-93 Гц, 1Н), 8,10 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,74-7,66 (т, 1Н), 7,53 (й, 9-59,7 Гу, 1Н), 7,46 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,93 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,86 (а, У-8,9
Гц, 1Н), 6,80 (а, У-9,9 Гу, 1Н), 4,96 (її, 9У-7,5 Гц, 2Н), 4,81 (да, 9-82, 5,2 Гц, 2Н), 4,44 (а, 2-10,0 Гу, 1Н), 4,35 (а, 9-13,6 Гц, 2Н), 4,23-4,06 (т, 4Н), 4,03-3,92 (т, 2Н), 3,82-3,74 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,40-3,33 (т, 2Н), 2,97-2,73 (т, ЗН), 2,31-2,18 (т, 2Н), 2,11-2,04 (т, 2Н), 1,16-1,12 (т, ЗН), 1,10 (5, ЗН), 0,85 (5, 9Н), 0,68-0,58 (т, 4Н).
ПРИКЛАД 188 й не ай ЇХ лик
МЕ які ШЕ
Е вва, ЕІСОЖа Й
СЕ Е СЕ Е
6) но он о нН Ж вв Х Ф) но он о нН ом вошве б00000--- як Ух М. Ком. Ве о. 7 й ОМ н М Мтй
Но - Н Ге! Но - Н Ге) і: 1а 188 ме ще
МК зм хь
Синтез метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1--2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифтор- бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(18,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло(|2.2.1|гептан-2-іл)/піридин-3-іл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамату (188) Суспензію сполуки Зба (59,8 мг, 0,167 ммоль), біс(неопентилгліколято)дибору (38 мг, 0,168 ммоль), пропіонату калію (44,5 мг, 0,397 ммоль) та РЯ(РРз)2Сіг (2,8 мг, 0,004 ммоль) у 2-МеТНЕ (1 мл) дегазували аргоном впродовж 15 хвил., після чого нагрівали при 90 "С впродовж ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого додавали 1 М фосфат калію у НгО (0,39 мл), та отриману суміш дегазували впродовж 5 хвил. Додавали Ра(ВигРРН)2Сі2 (4,5 мг, 0,007 ммоль) та сполуку Та (100 мг, 0,1 ммоль) у 2-МетТНЕ (1 мл), та отриману суміш дегазували впродовж ще 5 хвил. Суміш нагрівали при 65 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс та промивали сольовим розчином.
Зо Відділений органічний шар сушили над Маг25О:4 та концентрували під вакуумом, залишок очищали за допомогою ВЕРХ, та отриманий продукт ліофілізували з одержанням сполуки 188.
МС (ІЕР) пт/ 1131,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,19 (5, 1Н), 8,10 (а, 9-93 Гц, 1Н), 7,92 (9, 9-88 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,05 (й, 35-9,9 Гц, 1Н), 6,82 (й, У-9,0 Гц, 1Н), 6,76 (й, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,32-5,96 (т, 1Н), 4,96 (5, 1Н), 4,61 (да, 9У-8,2, 4,7 Гц, 1Н), 4,58-4,49 (т, ЗН), 4,45 (аа, 9У-14,2, 4,68 Гц, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 4,21 (а, 2-9,9 Гц, 1Н), 4,04 (а, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,84 (а, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,74 (а, 9У-11,9 Гц, 1Н), 3,67 (а, 9У-11,5 Гц, 2Н), 3,54 (5, АН), 3,47 (5, ЗН), 2,92-2,73 (т, АН), 2,73-2,62 (т, 1Н), 2,24 (5, 2Н), 1,05 (й, 9-4,5 Гц, 7Н), 1,01 (5, ЗН), 0,92 (5, ЗН).
Е
Хе
М
М, 2
СЕ й Е (в) нон о нН зом мим М.О».
НО - Н о
СЕз
Фе
ММ
М хь
ПРИКЛАД 189
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза- біцикло|3.2.1|октан-3-іл)/піримідин-5-іл/убензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан- 2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (189). Проміжні сполуки: І2, Р1 та 57а.
МС (ЕР) т/» 1132,9 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дл) б 8,65 (5, 2Н), 8,19 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 7,59 (І, 9У-60,2 Гц, 1Н), 7,32 (а, 9-76 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 6,88 (а, 9-9,9 Гц,
ОН), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,83 (аа, 9У-8,3, 5,3 Гц, 2Н), 4,47 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,39-4,23 (т, 1Н), 4,13 (а, 9-13,3 Гц, 5Н), 3,93 (а, 9У-13,3 Гц, 1Н), 3,75 (5, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 3,47 (й, 3-14,5 Гц, 2Н), 3,03-2,73 (т, АН), 2,29-2,11 (т, 2Н), 2,01 (й, 9-91 Гц, 2Н), 1,14 (а, 9-52 Гу, 6Н), 1,10 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН). й ул
ММ Е
Е
СЕ Е рт нон о нН зом М м М.О».
Но : Н о
Зо
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 190
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-імідазол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)-піримідин-5- іл/бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (190). Проміжні сполуки: ІЗ, Р1 та 57а. МС (ІЕР) т/: 1079,3
ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- дя) б 8,56 (5, 2Н), 8,20-8,03 (т, 2Н), 7,92 (й, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,49 (І, 9-59,9 Гц, 1Н), 7,31 (да, 9У-9,9, 8,2 Гц, 4Н), 7,22 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 6,79 (й, 9У-10,0 Гц, ОН), 4,87 (І, 9-76 Гу, 2Н), 4,75-4,63 (т, 2Н), 4,54-4,34 (т, 1Н), 4,11-3,95 (т, ЗН), 3,86 (а, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,66 (5, 1Н), 3,54 (5, ЗН), 3,47 (5, 2Н), 3,37 (й, 9У-14,4 Гц, 2Н), 2,83 (І, 9У-8,0 Гц, 2Н), 2,71 (а, 3-8,8 Гц, 2Н), 2,20-2,07 (т, 2Н), 1,92 (й, У-8,9 Гц, 2Н), 1,04 (5, ЗН), 1,00 (5, ЗН), 0,75 (5, 8Н).
Е ит
М
Е
СЕ Е рт но он О н
Зо МИ мого».
Но :- н Ге!
СЕз ще
ММЗ
Св хь
ПРИКЛАД 191
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-((18,4Н8)-5-(оксетан-З-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піримідин-5-іл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат. (191) Проміжні сполуки:
І2, РІО та ба. МС (ІЕР) пт/ 1132,8 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- ді) б 8,64 (5, 2Н), 8,14 (й, 3-9,4 Гц, 1Н), 7,87 (а, 9-86 Гц, ОН), 7,73 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,55 (1, 9У-15,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,50-7,21 (т, 6Н), 7,09 (а, У-9,9 Гц, 1Н), 6,83 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,73 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 6,21 (Н, 9У-55,3, 3,9 Гц, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 5,02-4,89 (т, 2Н), 4,73 (й, 9-51 Гу, 1Н), 4,59 (4, 9У-14,1, 13,7, 6,4 Гц, ЗН), 4,52 (5, 1Н), 4,46 (й, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,30 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,13 (й, 9-13,1 Гц, 2Н), 3,99-3,87 (т, 2Н), 3,87-3,69 (т, ЗН), 3,64 (в, ЗН), 3,57 (5, 2Н), 2,97-2,84 (т, ЗН), 2,84-2,73 (т, 1Н), 2,34 (5, 2Н), 1,44 (а, 9У-16,1 Гц, 1Н), 1,29 (5, 2Н), 1,26 (5, 2Н), 1,14 (а, 9У-4,9 Гц, 6Н), 1,10 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН).
Е й МЕ
М
Е
СЕ Е рт но он О н
Зо МИ М.О».
Но -: Н Ге!
Зо
ММ
М хо
ПРИКЛАД 192
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2. Цоктан-3-іл)-піримідин-5- іл/бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (192). Проміжні сполуки: ІЗ, Р4 та 57а. МС (ІЕР) т/: 10781
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГу, метанол- ал) б 8,65 (5, ЗН), 8,14 (а, 9-9,1 Гц, 1Н), 8,09 (а, 9-2,8 Гц, 2Н), 7,52 (І, 9У-59,8 Гц, 2Н), 7,43 (ай, У-12,4, 8,0 Гц, 6Н), 7,31 (а, 9У-7,8 Гц, ЗН), 6,92 (й, У-2,8 Гц, 2Н), 6,83 (а, У-9,8 Гц, 1Н), 4,96 (ї, 9-76 Гц, ЗН), 4,46 (а, 9-96 Гц, 2Н), 4,13 (а, 9У-13,6 Гц, 7Н), 3,97 (а, 9-13,1 Гц, 2Н), 3,75 (5, 2Н), 3,62 (5, 5Н), 3,56 (5, 4Н), 3,46 (а, У-14,3 Гц, 4Н), 2,92 (І, 9У-8,5
Гц, 2Н), 2,81 (а, 9У-10,7 Гц, ЗН), 2,21 (й, 9-11,4 Гц, ЗН), 2,01 (а, 9-9,0 Гц, ЗН), 1,27 (а, 9-13,9 Гц, 1Н), 1,13 (5, 6Н), 1,10 (5, 5Н), 0,84 (5, 14Н).
Е о
М
Е
СЕ Е рт но он О н чом ММ мого».
Но х: Н Ге!
Зо
ММ
М хь
ПРИКЛАД 193
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)-піримідин-5- іл/бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (193). Проміжні сполуки: ІЗ, Р10 та 57а. МС (ІЕР) т/: 10923
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГу, метанол- ал) б 8,65 (5, 2Н), 8,14 (а, 9-9,2 Гц, 1), 7,72 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,39 (аа, 9У-17,0, 8,2 Гц, 4Н), 7,31 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 6,83 (а, 9У-9,8 Гц, 1Н), 6,73 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 6,21 (Н, 9У-55,4, 3,9 Гц, 1Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,76 (5, 1Н), 4,59 (9, У-14,3, 4,0 Гц, 2Н), 4,49-4,41 (т, 1Н), 4,12 (а, 9-20,4 Гц, 4Н), 3,96 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3,76 (5, 2Н), 3,62 (5, ЗН), 3,56 (5,
ЗН), 3,47 (0, 9-14,5 Гц, 2Н), 2,92 (І, У-8,4 Гц, 2Н), 2,80 (а, 9У-9,5 Гц, 2Н), 2,26-2,10 (т, 2Н), 2,01 (а, 3-9,2 Гц, 2Н), 1,13 (5, ЗН), 1,09 (5, ЗН), 0,85 (5, 9Н). ї ще
М
Е
СЕ Е рт но он оО нН зом ММ М.О».
НО - Н Ге! хе
ММ У
См хь
ПРИКЛАД 194
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(1 8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (194) Проміжні сполуки:
І2, Р1ІЗ та 5ба. МС (ІЕР) т/: 10923 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанолч- да) б 8,20 (5, 1Н), 8,10 (а, 2093-92 Гц, 1Н), 7,67 (а, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,60 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,32 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,23 (ай, 9-14 4, 8,2 Гц, 4Н), 6,76 (й, 9У-9,4 Гц, 2Н), 6,54 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 4,93 (5, 1Н), 4,61-4,53 (т, 1Н), 4,52-4,46 (т, 1Н), 4,45-4,27 (т, 2Н), 4,21 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,03 (а, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,83 (й, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-9,6 Гц, 1Н), 3,66-3,56 (т, 1Н), 3,55 (5, ЗН), 3,46 (5, ЗН), 2,82 (й, 9-72 Гц, ОН), 2,70 (й, 3-9,8 Гц, 1Н), 2,22 (5, 2Н), 1,05 (а, 9-51 Гц, 8Н), 0,98 (а, 9У-16,3 Гц, ЗН), 0,92 (5, 2Н).
Е о
МЕ
Е
СЕ Е рт но он о н чо Ми у М.О».
Но : Нн о ох
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 195
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза- біцикло/3.2.1|октан-3-іл)/піридин-3-іл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (195). Проміжні сполуки: І2, Р10 та 53бс.
МС (ІЕР) пт/: 11461 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,29 (5, 1Н), 8,07 (а, 9-93 Гц, 1Н), 7,83 (9, 9У-9,0 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,28 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,20 (й, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,02 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,89 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 6,74 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 6,64 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,12 (Н, 9-55,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,86 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,74-4,66 (т, 2Н), 4,51 (4, 9У-14,3, 3,9 Гу, 2Н), 4,45-4,33 (т, 2Н), 4,26-4,09 (т, ЗН), 4,03 (а, У-8,7 Гц, 4Н), 3,84 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,67 (5, 1Н), 3,54 (5, ЗН), 3,46 (5, 2Н), 3,32 (5, 1Н), 3,29 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 2,91-2,73 (т, 2Н), 2,70 (а, 90-94
Гц, 1Н), 2,14 (1, 9У-6,4 Гц, 2Н), 2,01 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 1,05 (а, 9У-3,7 Гц, 6Н), 1,01 (5, ЗН), 0,92 (в, 2Н).
Х
ТМ
М
Е се Е рт но он оО нН зом Ми М.О».
Но з: Н Ге! й й їх
І.М й ХУ
ПРИКЛАД 196
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(1 8,48)-5-(оксетан-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (196). Проміжні сполуки:
І2, Р4 та Зба. МС (ІЕР) тт/ 1117,2 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- ад) б 8,20 (5, 1Н), 8,07 (й, 3-9,2 Гу, 1Н), 8,01 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,88 (а, У-8,9 Гц, 1Н), 7,44 (І, 2-59,8 Гу, 1Н), 7,34 (ай, 9У-11,9, 8,1 Гц, ЗН), 7,21 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,02 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 6,84 (й, 9-2,7 Гц, 1Н), 6,75 (І, 9У-10,2 Гу, 1Н), 5,01-4,89 (т, 1Н), 4,59 (аа, 2-8,3, 4,68 Гц, 1Н), 4,51 (да, 9-8,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,37 (аа, 9У-19,9, 10,1 Гу, ЗН), 4,20 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,06 (а, 9У-13,2 Гц, 2Н), 3,85 (а, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,81-3,61 (т, 2Н), 3,56 (й, 9-46 Гц, ЗН), 3,53-3,43 (т, 2Н), 2,82 (а, У-9,0 Гц, 2Н), 2,75-2,61 (т, 1Н), 2,22 (в, 2Н), 1,05 (5, 6Н), 1,01 (5, ЗН), 0,92 (5,ЗН).
Е
ЯМ
Е
СЕ Е рт нон о нН чок мим М. го».
Но -: Н Ге!
СЕЗ ще
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 197
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-
З-іл)/піримідин-5-іл)/бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (197). Проміжні сполуки: І2, Р10 та 57а. МС (ЕР) т/2 1146,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- ді) 5 8,65 (5, 2Н), 8,15 (а, 95-94 Гц, 1Н), 7,73 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,37 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 7,31 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,84 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,73 (а, 9-24 Гц, 1Н), 6,21 (Н, 9У-55,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,96 (І, 9-76 Гц, 2Н), 4,84-4,73 (т, АН), 4,60 (49, 9У-14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,49-4,42 (т, 1Н), 4,33-4,26 (т, 1Н), 4,21-4,08 (т,
АН), 3,94 (й, 9-13,2 Гу, 1Н), 3,81-3,71 (т, 1Н), 3,63 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 3,47 (й, 9У-14,4 Гц, 2Н), 2,99-2,74 (т, 4Н), 228-212 (т, 2Н), 2,05-1,91 (т, 2Н), 1,15 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,10 (5, ЗН), 1,02 (5, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, метанол- ад») б -77,37, -77,69, -77,80, -115,42, -1425,27 (аї, 9-55,2, 14,3
Гу). й ще
Я
Е
СЕ Е рт но он о нН ом Ми М.О».
НО - Нн Ге!
СЕЗ щу
М" ЛК
М ть
ПРИКЛАД 198
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіримідин-5-іл)/убензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (198). Проміжні сполуки: І2, Р1З та 57а. МС (ІЕР) т/: 1122,5
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГу, метанол- ал) б 8,56 (5, 2Н), 8,07 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,32 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,28-7,16 (т, 4Н), 7,03 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 6,75 (а, У-9,8 Гц, 1Н), 6,54 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 4,87 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,76-4,70 (т, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 4,37 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,21 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,12-3,99 (т, 4Н), 3,84 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,66 (5, 1Н), 3,60 (НН, 9-7,3, 3,9 Гу, 1Н), 3,55 (5, ЗН), 3,47 (5, ЗН), 3,38 (а, 9-14,3 Гу, 2Н), 2,89-2,62 (т, 4Н), 2,18-2,06 (т, 2Н), 1,96- 1,85 (т, 2Н), 1,12-0,93 (т, 1ЗН), 0,93 (5, ЗН).
рй а
М
Е
СЕ Е рт нон о нН чо ММ М. го».
Но х: Н Ге!
СЕЗ щу
ММ
М хь
ПРИКЛАД 199
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіримідин-5-іл)/убензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (199). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 57а. МС (ІЕР) т/2 1132,9
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГу, метанол- ал) б 8,56 (5, 2Н), 8,08 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,44 (І, 9-59,9, 59,5 Гц, 1Н), 7,35 (й, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (0, 9-81 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-80 Гц, 2Н), 7,04 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,84 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,87 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,72 (аа, У-8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,37 (а, 99,8 Гу, 1Н), 4,20 (а, 9У-10,0 Гу, 1Н), 4,12-3,96 (т,
АН), 3,85 (й, 9-131 Гц, 1Н), 3,67 (5, 1Н), 3,55 (5, ЗН), 3,47 (5, ЗН), 3,37 (0, 9-14,3 Гц, 2Н), 2,87- 2,75 (т, ЗН), 2,75-2,66 (т, 1Н), 1,92 (й, 9-9,2 Гц, 2Н), 1,05 (5, 6Н), 1,01 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
Е у
М
Е
СЕ Е ї нон о нН чом М.М м м. го».
НО зх: Н Ге)
СЕЗ га
М. м
М
М хь
ПРИКЛАД 200
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)- 1,5-нафтиридин-2-іл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (200). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 5316. МС (ІЕР) т/2 1182,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанолз- ді) б 8,22-8,04 (т, ЗН), 8,01 (а, У-2,7 Гц, 2Н), 7,85 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,44 (І, 9-59,7 Гц, 1Н), 7,41 (а, 9У-9,5 Гу, 1Н), 7,36 (а, 9-82 Гц, 2Н), 7,30 (а, 3-8,5 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,89 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,74 (аа, 9-8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,53 (й,
У-14,1 Гу, 2Н), 4,37 (5, 1Н), 4,21 (5, 1Н), 4,16-4,01 (т, 4Н), 3,86 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,71 (5, 1Н), 3,54 (5, ЗН), 3,44 (й, 9-13,6 Гу, 2Н), 3,41-3,33 (т, ЗН), 2,95-2,63 (т, 5Н), 2,22-210 (т, 2Н), 2,11- 1,96 (т, 2Н), 1,25-1,16 (т, 1Н), 1,05 (5, 6Н), 1,02 (5, ЗН), 0,93 (5, ЗН).
і
Е зм о г н'о он хоч тр но : Н о)
СЕз ще
М ть
ПРИКЛАД 201
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піримідин-2-іл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)-піримідин-5- іл/бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (201). Проміжні сполуки: І2, Р16 та 57а. МС (ІЕР) т/: 10948
ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дя) б 8,86 (й, 9У-4,9 Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,14 (а, 9У-9,4 Гу,
ОН), 7,96 (а, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,48-7,37 (т, 2Н), 7,32 (а, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9У-10,0 Гц, ОН), 6,83 (а, 9-9,9 Гу, ОН), 4,96 (І, 9У-7,6 Гу, 1Н), 4,83 (5, 8Н), 4,53-4,41 (т, ОН), 4,37-4,25 (т, 1Н), 4,23-4,07 (т, 2Н), 3,98 (й, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,78 (5, ОН), 3,65 (5, 2Н), 3,56 (5, 1Н), 3,52-3,39 (т, 1Н), 3,00-2,75 (т, 2Н), 2,26-2,14 (т, 1Н), 2,02 (І, 97,0 Гц, 1Н), 1,12 (а, 9У-13,2 Гц, 5Н), 1,02 (5, 1Н).
ПРИКЛАД 202
Е ї Ме - м -М -М
Е Е кре й кре я о он о 553, ХРпоз Ра С» оно о. ХРтов кро ОД в Х Мо
І й ОМ Н М Ве
Но во с) Но: їх о
ЕЕ ЕЕ
202а І 202 ОА
М ть
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-8-(4-йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (202а). Зазначену у заголовку сполуку 202а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 1а, але із застосуванням сполуки Р4. МС (ІЕР) т/: 10144 МАНІ".
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(6-(оксетан-3-іл)-3,6-діаза-біциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (202)
У флаконі ємкістю 20 мл розчин сполуки 202а (50 мг, 0,05 ммоль), сполуки 553 (38,1 мг, 0,08 ммоль), ХРпо5 Ра 052 (16,4 мг, 0,01 ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)-2",4",6'- триїзопропілбіфенілу (5,6 мг, 0,01 ммоль) та ортофосфату калію (106 мг, 0,5 ммоль) у діоксані (3 мл) та воді (1 мл) дегазували аргоном впродовж 10 хвил. Суміш нагрівали до 100 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою Меон, фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ, та отриманий продукт ліофілізували з одержанням сполуки 202. МС (ЕР) т/27
Зо 1117,5 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,31 (5, 1Н), 8,11 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 8,02 (й, 9-2,7
Гц, 1Н), 7,90 (а, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,44 (І, 9-59,8 Гц, 1Н), 7,35 (ай, 9-81, 3,9 Гц, 4Н), 7,22 (й, 9-7,9 Гу, 2Н), 7,05 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 6,90-6,80 (т, 2Н), 6,78 (а, 5-9,8 Гц, ОН), 4,88 (Її, 9У-7,3 Гц, 2Н), 4,52 (ай, 9-81, 4,3 Гц, 4Н), 4,38 (й, 9У-9,5 Гц, 1Н), 4,21 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,06 (й, 9У-12,5 Гц, 4Н), 3,87 (ї,
914,4 Гу, ЗН), 3,68 (5, 1Н), 3,55 (5, ЗН), 3,46 (5, 2Н), 2,94-2,76 (т, ЗН), 2,76-2,64 (т, 1Н), 2,03 (й,
У-11,1 Гц, 1Н), 1,05 (5, 6Н), 1,01 (5, ЗН), 0,91 (5, ЗН).
Ж
Ко
Я М
Е з М
СЕ Е
6) но он о нН ом МИ. м. го».
Но : Н Ге!
СЕЗ й
ММ
М хь
ПРИКЛАД 203
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|-октан-3- іл)упіридин-3-іл)бензил)-16,16,1 б-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)/бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (203). Проміжні сполуки:
І2, Р22 та 560. МС (ІЕР) т/ 12594 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дя) б 8,47 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,94 (5, 2Н), 7,42 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,30 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,19 (а, У-8,4 Гц, 2Н), 6,99 (аа, У-19,7, 9,0 Гц, 2Н), 4,95 (да, 9У-7,5, 2,68 Гц, 4Н), 4,85-4,72 (т, 5Н), 4,61-4,24 (т, 7Н), 4,16 (5, 6Н), 3,73-3,44 (т, 6Н), 3,44-3,34 (т, ЗН), 2,99-2,73 (т, 2Н), 2,35-2,21 (т, ЗН), 1,29 (5, 18Н), 1,19-0,96 (т, ТОН).
М
Е
СЕ Е рт нон о н зом МИ м. го».
Но г: Н се) х СЕ»з бо
ММ
М хь
ПРИКЛАД 204
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (204). Проміжні сполуки: І2, Р1З та 560. МС (ІЕР) т/ 1121,2
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дя) б 8,37 (5, 1Н), 8,19 (5, ОН), 7,69 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,53- 7,22 (т, 7Н), 6,98 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 6,63 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,54 (а, 9У-59,0 Гц, ОН), 4,38-4,24 (т,
АН), 4,24-3,93 (т, 6Н), 3,64 (й, 9У-6,0 Гц, 5Н), 3,56-3,39 (т, 6Н), 2,09 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 1,42-0,62 (т, 16Н).
А
-М
Е
СЕ Е в) нон о нН чо МИ М.О».
НО г: Н в) з СЕЗ
Об
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 205
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,6-дифторбензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза- біцикло/3.2.1|октан-3-іл)/піридин-3-іл)бензил)-3,6,1 З-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (205). Проміжні сполуки: ІЗ, Р4А0 та 560.
МС (ЕР) т/» 1123,3 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,39-8,33 (т, 1Н), 8,10 (ай, уУ-19,9, 9,2 Гц, 2Н), 7,53 (й, 9У-7,3 Гу, ЗН), 7,45 (а, 2-7,9 Гц, ЗН), 7,32 (а, 9-7,9 Гц, ЗН), 7,13 (аа, У-21,7, 9,5 Гц, 2Н), 4,99-4,83 (т, 4Н), 4,61-4,50 (т, 2Н), 4,50-4,43 (т, 1Н), 4,35-4,24 (т, 5Н), 4,18 (а, 10. 9-11,8 Гу, 5Н), 3,78 (5, 1Н), 3,67 (5, 4Н), 3,59 (й, 9-13,0 Гц, 7Н), 3,01-2,76 (т, 5Н), 2,35-2,23 (т,
АН), 2,14 (1, У-6,9 Гц, ЗН), 1,32-1,10 (т, 19Н), 1,10-0,95 (т, 5Н). й М-
М
Е
Е рт нон О н чом МИ М.О».
НО г: Н о) о
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 206
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-бензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|-октан-3-іл)піридин-3- іл/бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (206). Проміжні сполуки: І1, Р41 та 560. МС (ІЕР) т/: 987,6 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-с) б 8,36 (а, 9-24 Гу, 1Н), 7,61 (й, 90-2,3 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,36-7,28 (т, 4Н), 7,07 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 6,64 (9, 9-2,3 Гц, 1Н), 4,95 (І, У-7,5 Гц, 2Н), 4,83 (ай, У-8,0, 5,1 Гц, 2Н), 4,53 (да, 9-121, 6,2, 5,7 Гц, 1Н), 4,28 (аа, 9У-14,1, 2,4 Гц, 2Н), 4,19-4,06 (т, 4Н), 4,00-3,89 (т, 5Н), 3,75 (5, 2Н), 3,60 (0, 9У-16,6 Гц, 6Н), 3,49 (й, 9-13,6 Гц, 2Н), 2,95 (Ід, 9-12,3, 11,7, 7,2 Гц, 2Н), 2,87-2,79 (т, 2Н), 2,29-2,21 (т, 2Н), 2,20-2,08 (т, 2Н), 0,88 (5, 9Н), 0,82 (5, 9Н).
с М
М
Е ве
Е
(в) нон о нН чом МИ М.О».
Но г: Н 9) й
ММ
М хь
ПРИКЛАД 207
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-піразол-З-іл)бензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (207). Проміжні сполуки: І2, РАТ та 560. МС (ІЕР) т/2 1095,3
ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,36 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,15 (й, 92-9,3 Гц, 1Н), 7,62 (й, 9-23 Гу, 1Н), 7,45 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,33 (аа, 9У-8,2, 5,3 Гц, 4Н), 7,12 (ад, 9-19,4, 9,5 Гц, 1Н), 6,65 (9, 9-2,3 Гу, 1Н), 4,95 (І, 9-7,5 Гу, 2Н), 4,85 (да, 9-8,1, 5,1 Гу, 2Н), 4,58-4,44 (т, 2Н), 4,35-4,23 (т, ЗН), 4,22-4,09 (т, 4Н), 3,93 (5, АН), 3,65 (5, ЗН), 3,60-3,52 (т, 4Н), 3,01-2,89 (т, 2Н), 2,88- 2,74 (т, 2Н), 2,30-2,23 (т, 2Н), 2,14 (І, У-6,9 Гу, 2Н), 1,18-1,08 (т, 8Н), 1,02 (5, ЗН).
Е
4 аж.
М
Е
ВЕ
Е
ІФ) нон о нН чом МИ Моро».
НО г Н о) з
ММ
М хь
ПРИКЛАД 208
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16- трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (208). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 560. МС (ІЕР) т/ 1131,4
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-д) б 8,36 (й, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,16-8,02 (т, 2Н), 7,44 (п, 9-41, 3,5 Гц, ЗН), 7,40-7,29 (т, 2Н), 7,14 (0, 9-91 Гу, 1Н), 6,93 (й, 9У-2,7 Гц, 1Н), 4,95 (ї, У-7,5 Гц, 2Н), 4,58-4,43 (т, 2Н), 4,34-4,23 (т, ЗН), 4,21-411 (т, ЗН), 4,00-3,91 (т, 1Н), 3,77 (5, 1Н), 3,67-3,52 (т, 6Н), 3,01-2,86 (т, ЗН), 2,80 (аа, 9У-12,6, 9,1 Гц, 1Н), 2,31-2,23 (т, 2Н), 2,22-2,08 (т, 2Н), 113 (ад, 9-14,1 Гц, 7Н), 1,03 (5, 2Н).
Ві с
МЕ
М
Е
СЕ Е
(в) нон о нН ом МИ. М. го». н о : Н о
СЕЗ ім
М
ХЕ
Е
ПРИКЛАД 209
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-(1- (дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)/бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13- триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (209). Проміжні сполуки: І2, Р4 та 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол. МС (ІЕР) т/2 1004,5 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,32 (5, 2Н), 8,09 (0, У-2,7 Гц, 2Н), 8,02 (5, 2Н), 7,66 (а, У-19,3 Гц, 1Н), 7,56-7,31 (т, 1ЗН), 7,24 (й, 9У-8,0 Гу, 5Н), 6,91 (а, 9У-2,7 Гц, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,31 (5, 2Н), 4,20-4,07 (т, 5Н), 3,93 (0, У-13,1
Гц, 2Н), 3,76 (5, 2Н), 3,64 (5, 6Н), 3,56 (5, 6Н), 3,35 (5, 1Н), 2,95-2,84 (т, 7Н), 2,79 (аа, 9-12,6, 9,2
Гу, ЗН), 1,24-1,09 (т, 28Н), 1,02 (5, 6Н).
М вв
Е Е
СЕ Е
А. ї нон о нН ом МИ д шк,
Но - Н Ге!
СЕз ром
М
ХЕ
Е
ПРИКЛАД 210
Циклопропіл-((5)-1-(2-(25,35)-3-((5)-2-(циклопропоксикарбоніл)аміно)-4,4,4-трифтор-3,3- диметилбутанамідо)-4-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)уфеніл)-2-гідроксибутил)-2-(4-(1- (дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1- оксобутан-2-іл)укарбамат (210). Проміжні сполуки: Іга, А4, Р7 та 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол. МС (ЕР) т/2 1056,6 (МАНІ 7. "НН ЯМР (400
МГЦ, метанол-аз) б 8,53 (а, У-0,8 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,52-7,45 (т, 4Н), 7,25 (0, 9-8,2 Гц, 4Н), 4,47 (5, 1Н), 4,32 (5, 1Н), 4,14 (5, 1Н), 4,01 (ід, 2-56, 3,0 Гц, 1Н), 3,93 (й,
У-12,1 Гц, 2Н), 3,76 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 2,94-2,73 (т, 5Н), 2,01 (в, 2Н), 1,23 (ї, 9-71 Гц, 2Н), 1,17- 1,09 (т, ТОН), 1,02 (5, ЗН), 0,69-0,51 (т, 8Н).
Е
М. - п- М Е
Е
СЕ Е в) но он о нН ок ММ м м. го».
НО - Н Ге!
СЕЗ ім
М
ХЕ
Е
ПРИКЛАД 211
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-(1- (дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)/бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13- триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат (211). Проміжні сполуки: І2, Р7 та 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол. МС (ІЕР) т/2 1004,2 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б 8,44 (а, 2-0,7 Гу, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,39-7,35 (т, ЗН), 7,25 (ад, 9-10,6 Гу, 1Н), 7,15 (ад, 9-81 Гц, 4Н), 4,35 (5, 1Н), 4,20 (5, 1Н), 4,05-3,98 (т, ЗН), 3,85 (5, 1Н), 10. 3,54 (5, 4Н), 3,46 (в, ЗН), 2,82-2,65 (т, 4Н), 1,91 (5, 1Н), 1,08-0,99 (т, 9Н), 0,92 (в, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, метанол-да) б -76,33--79,41 (т), -96,67 (аа, У-145,1, 59,7 Гц).
ПРИКЛАД 212 щи ве
Ріба, ЕСО»Ма о он о он Н Нн Н о Н нон о о «АЖ Хе М/о
ОМ 7 М й пвове Ме вв я у
Е - - ЖЖ - - Ж - -ьь Е шо с о І Е Е Е 212а сх
М-М Е -
Е в (5
М ак с М
Е
СЕЗ Е
. Й |в) нон о нН
Р2О, Ма"СМВН» -о АХ, М «АКрм М М. го».
Но 5: Н Ге!
СЕЗ
212 хз
М-М Е -
Синтез метил-(55,105,115,145)-11-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-З-іл)бензил)-16,16,16- трифтор-10-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса- 4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамату (212а). Зазначену у заголовку сполуку 212а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 188, але із застосуванням сполук І2 та Ріба. МС (ЕР) тп/2 776,3 (МАНІ.
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|-октан-3-
іл)упіримідин-5-іл)/убензил)-8-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-З3-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (212) Зазначену у заголовку сполуку 212 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки Та, але із застосуванням сполук 212а та Рг0. МС (ІЕР) т/2 11463 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- а) б 8,71 (5, 2Н), 8,11 (й, 9У-9,7
Гц, 1ТН), 7,68 (а, У-2,4 Гц, 1ТН), 7,64 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,25 (5, 1Н), 7,21 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,13 (а,
У-10,1 Гц, 1Н), 6,78 (й, 9У-10,1 Гу, 1Н), 6,63 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,19 (Н, 9У-55,6, 3,9 Гц, 1Н), 4,96 (ї, 9У-7,5 Гц, 2Н), 4,56 (9, 9У-14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,43 (й, 2-9,7 Гц, 1Н), 4,29 (й, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,23-4,08 (т, 4Н), 3,95 (й, 9У-13,5 Гу, 1Н), 3,73 (5, 1Н), 3,63 (5, ЗН), 3,55 (5, ЗН), 3,52-3,43 (т, 2Н), 2,93-2,73 (т, ЗН), 2,25-2,17 (т, 2Н), 2,06-1,94 (т, 2Н), 1,15-1,12 (т, 6Н), 1,11 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 213 - Е -8-- Е
Е з Е ек
Е Е ве Ї че ве Ї о нені о н ва сд о нон о н ва ом МАК Мо і ом М АКом Мого
Жов М Жо З Ж Ної жо
ЕЕ ЕЛЕ по це:
М
213а 2135 ун:
Е
- Е е ств кое ц СепксоН о нон 6 Н
НАТУ св м чя
Но ее й о
ЕЛЕ о
М
213 у:
Е
Синтез трет-бутил-((65,95,105,155)-12-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З-іл)-2,6- дифторбензил)-17,17,17-трифтор-10-гідрокси-9-(4-йодбензил)-2,2,16,16-тетраметил-4,7,14- триоксо-6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-3-окса-5,8,12,13-тетрааза-гептадекан-15- іл)укарбамату (213а). Зазначену у заголовку сполуку 213а отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 188, але із застосуванням сполук Іга, А! та Р4.
Синтез трет-бутил-((65,95,105,155)-12-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6- дифторбензил)-9-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)бензил)-17,17,17-трифтор-10-гідрокси- 2,2,16,16-тетраметил-4,7,14-триоксо-6-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-3-окса-5,8,12,13- тетраазагептадекан-15-ілукарбамату (2135). Зазначену у заголовку сполуку 21365 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 218, але із застосуванням сполуки 21За та 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу. МС (ІЕР) т/2 1088,5 М-АНІ".
Синтез М-((5)-1-(2-(25,35)-3-((5)-2-(циклопропанкарбоксамідо)-4,4,4-трифтор-3,3- диметилбутанамідо)-4-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)уфеніл)-2-гідроксибутил)-2-(4-(1- (дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1- оксобутан-2-іл)уциклопропанкарбоксаміду (213). До розчину сполуки 213За (255 мг, 0,23 ммоль) у
СНесЇї» (5 мл) при кімнатній температурі додавали 4 М хлористоводневу кислоту (0,8 мл). Після
Зо перемішування впродовж 18 год. реакційну суміш концентрували під вакуумом. До отриманого неочищеного залишку, розчиненого у ДМФА (3 мл), додавали циклопропанкарбонову кислоту (29,97 мкл, 0,4 ммоль), НАТИи (93,32 мг, 0,4 ммоль) та ОІРЕА (0,34 мл, 1,96 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж 48 год., після чого очищали за допомогою ВЕРХ та ліофілізували з одержанням сполуки 212. МС (ІЕР) т/2 1146,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- да) б 8,34 (й, 920,7 Гц, 1Н), 8,25 (й, 2-9,8 Гу, 1Н), 8,20-8,06 (т, 2Н), 8,06-7,95 (т, 2Н), 7,56-7,45 (т, 4Н), 7,48- 17,31 (т, 2Н), 7,24 (а, 9-8,1 Гц, 1Н), 6,93 (аа, 9У-5,4, 2,7 Гц, 1Н), 4,73-4,61 (т, 1Н), 4,16 (а, 9-15,2
Гу, 2Н), 3,93 (а, У-13,2 Гц, 1Н), 3,77 (5, 1Н), 2,93-2,74 (т, 4Н), 1,69 (а9, У-8,5, 41 Гу, 1Н), 1,58 (Є,
у-8,2, 4,6 Гц, 1ТН), 1,36-1,20 (т, 1Н), 1,17 (а, 9У-13,5 Гц, 9Н), 1,07 (5, ЗН), 0,91 (д, 9У-10,2, 9,5 Гц, 1Н), 0,89-0,66 (т, 1Н), 0,65-0,54 (т, 1Н).
М Е
2 М-с« пл Е
Е
СЕ Е
(в) но он О нн сум МАКОМ ми
Но - н Ге!
СЕЗ ім х-
Е Е
ПРИКЛАД 214
М-((5)-1-(2-(25,35)-3-((5)-2-(циклопропанкарбоксамідо)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил- бутанамідо)-4-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)уфеніл)-2-гідроксибутил)-2-(4-(1- (дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1- оксобутан-2-іл)уциклопропанкарбоксамід (214). Зазначену у заголовку сполуку 214 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 213, але із застосуванням сполуки Р7.
МС (ЕР) т/: 1024,5 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дл) б 8,53 (5, 1Н), 8,33 (й, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,27 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 8,13-8,09 (т, 2Н), 8,03-7,96 (т, 2Н), 7,64 (9, 9-10,5 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (т,
ЗН), 7,34 (а, 9-10,7 Гц, 1Н), 7,24 (ї, 9-8,5 Гц, 4Н), 4,81-4,78 (т, 1Н), 4,69-4,64 (т, 1Н), 4,12 (а, 9у12,4 Гц, 2Н), 3,91 (й, 9-13,2 Гц, 1), 3,74 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 2,88 (а, 9-7,6 Гц, ЗН), 2,77 (аа, у12,5, 9,3 Гу, 1Н), 1,69 (ак 9-8,0, 3,7 Гц, 1Н), 1,57 (Н, 9У-8,3, 4,6 Гу, 1Н), 1,29 (а, 9-06 Гц, 1Нн), 1,24 (а, 97,7 Гц, 1Н), 1,21-1,12 (т, 9Н), 1,06 (5, 2Н), 0,94-0,68 (т, 7Н), 0,59 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н).
М Е
2 ОМ- п- Е
Е
СЕ Е
(0) нон оО нн а МИ. му
НО - Н Ге!
СЕЗ ім
З
Е Е
ПРИКЛАД 215 (5)АМ-(25,35)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-2-((5)-4,4,4- трифтор-3,3-диметил-2-пропіонамідобутаноїл)гідразиніл)-1-(4-(1-(дифтор-метил)-1Н-піразол-4- іл)уфеніл)-3-гідроксибутан-2-іл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-пропіонамідобутанамід (215).
Зазначену у заголовку сполуку 215 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 213, але із застосуванням сполуки Р7 та пропіонової кислоти. МС (ІЕР) т/72 1000,5
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,54 (й, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,35 (й, 9-0,7 Гц, 1Н), 8,14-8,00 (т, 5Н), 7,71 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 7,64 (й, 9-10,9 Гу, 1Н), 7,52-7,44 (т, 4Н), 7,25 (І, 9-86 Гц, 5Н), 4,78-4,74 (т, 1Н), 4,67-4,63 (т, 1Н), 4,14 (0, 9-13,2 Гц, 2Н), 3,92 (й, 9-13,2 Гу, 1Н), 3,73 (й, 9-8,7
Гу, 1н), 2,88 (а, 9-8,7 Гц, 4Н), 2,76 (аа, 9У-12,7, 9,3 Гц, 1Н), 2,25-1,99 (т, 6Н), 1,25-0,95 (т, 24Н).
М
-
Е Е
СЕ»з Е в) нон о нН
С вв ик
М : М
Но - Н о
СЕз ім
ХУ
Е Е
ПРИКЛАД 216
М-((5)-1-(2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-2-((25,35)-4-(4-(1- (дифторметил)-1 Н-піразол-4-ілуфеніл)-2-гідрокси-3-((5)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-(1- метилциклопропан-1-карбоксамідо)бутанамідо)бутил)гідразиніл)-4,4 4-трифтор-3,3-диметил-1- оксобутан-2-іл)-1-метилциклопропан-1-карбоксамід (216). Зазначену у заголовку сполуку 216 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 213, але із застосуванням сполуки Р7 та 1-метилциклопропанкарбонової кислоти. МС (ІЕР) т/72 1052,7 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) 6 8,17 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,87 (й, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,75 (в, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,15-7,07 (т, 4Н), 6,87 (І, 9-8,2 Гу, 4Н), 6,42 (а, 9-96 Гц, 1Нн), 6,17 (а, 9-9,6 Гц, 1Н), 4,38 (а, 929,5 Гц, 1Н), 4,27 (й, 9-9,5 Гу, 1Н), 3,89-3,73 (т, 2Н), 3,58-3,48 (т, 1Н), 3,39 (5, 1Н), 2,50 (ї, 9У7,6 Гц, ЗН), 2,41 (ай, У-12,6, 9,0 Гу, 1Н), 0,95-0,54 (т, 25Н), 0,22 (а, 9-3,8 Гц, 2Н), 0,13 (ааа, 9-9,8, 6,4, 3,6 Гц, 1Н). 2 Е
М- ск Е
Е
СЕ Е
6) нон о нН
ЖАКА М
НО - Н о
СЕз і м
У.
Е Е
ПРИКЛАД 217 (5)-2-ацетамідо-М-(25,35)-4-(2-((5)-2-ацетамідо-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаноїл)-1-(4-(1- (дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)гідразиніл)-1-(4-(1-(дифтор-метил)-1 Н- піразол-4-ілуфеніл)-3-гідроксибутан-2-іл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутанамід (217). Зазначену у заголовку сполуку 217 отримували відповідно до способу, приведеного для синтезу сполуки 213, але із застосуванням сполуки Р7 та оцтового ангідриду. МС (ЕР) т/: 972,5 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,55 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,16 (й, 9-21,4 Гц, 2Н), 8,07 (а, 9-20,2 Гц, 2Н), 7,52-7,46 (т, ЗН), 7,25 (І, 9У-8,3 Гц, 4Н), 5,48 (а, 9-0,6 Гу, 2Н), 4,78-4,73 (т, 1Н), 4,66-4,61 (т, 1Н), 4,16 (5, 1Н), 3,95-3,88 (т, 1Н), 3,74 (й, 9-8,5 Гц, 1Н), 2,91-2,84 (т, ЗН), 2,77 (да, 9-12,7,9,2
Гц, 1Н), 2,15 (5, 1Н), 2,03 (а, У-0,5 Гц, 15Н), 1,93 (5, 2Н), 1,81 (5, 2Н). "ГЕ ЯМР (377 МГЦ, метанол- да) 6 -76,14--79,22 (т), -96,72 (ай, У-133,4, 59,8 Гц).
Й - ц за Е фен щ во я я ХРіювра 3 «Ер же кв Ко В; в; ХРіюг шк ій | і
АТ и» ти КиРОвіводо) а г я т ши лик з вон | 5 он - - - - лфж ча лк т ча в вод дом, І но: н І І сер юру доксан ши: ще йо ше
Же
Е
ПРИКЛАД 218
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-(1- (дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (218). До розчину метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-З3-іл)-2,6-дифторбензил)-9- гідрокси-8-(4-йодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2- окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамату (0,02 г, 0,02 ммоль) у 1,4-діоксані (0,3 мл) додавали 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (0,01 г, 0,04 ммоль), ХРіпо5 Ра 2 (0,005 г, 0,003 ммоль), ХРпоз (0,001 г, 0,003 ммоль) та ортофосфат калію (0,01 мл) у вигляді розчину у воді (0,01 мл). Через отриману суспензію барботували аргон впродовж 5 хвилин, а потім зазначену суспензію поміщали у 100 "С алюмінієвий нагрівальний блок (Ппеайіпд БіоскК) та залишали перемішуватися при нагріванні впродовж ночі у атмосфері аргону. Після завершення залишок очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (20-8395 ацетонітрилу у воді, буфер, що містить 0,195 ТФОК). Зібрані фракції продукту гасили бікарбонатом натрію (насиченим водним // розчином), піддавалиекстракції етилацетатом та додатково очищали за допомогою нормально-фазової хроматографії на силікагелі(д-896 метанолу у дихлорметані) з одержанням метил- ((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-8-(4-(1- (дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1- трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамату. ЕР/МС т/: 950,542 МАНІ».
Е
МЕ
М - ке тв
Н. Е в) но о нн
СК, мого». і шк о ДЕ Н ) а:
М
1
М
Хь
ПРИКЛАД 219
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,6-дифтор-бензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (219). Проміжні сполуки:
Р4і4, АЗ та 57. МС (ІЕР) т/з2 1157,9 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б 8,97 (5, 1Н), 8,53 (5,
Зо 2Н), 8,17 (а, У-9,8 Гц, 1Н), 8,00 (ї, 9У-58,6 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,81 (а, У-9,9 Гц, 1Н), 4,96 (да, У-8,2, 7,1 Гц, 2Н), 4,83-4,78 (т, ЗН), 4,50-4,41 (т, 1Н), 4,30 (а, 9-10,0 Гу, 1Н), 4,21-4,08 (т, 4Н), 3,96 (а, 9-13,2 Гу, 1Н), 3,74 (а, 9-88 Гу, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,67 (5, ЗН), 3,47 (а, 9-14,5 Гц, 2Н), 2,98-2,84 (т, ЗН), 2,82-2,74 (т, 1Н), 2,29-2,17 (т, 2Н), 2,02-1,94 (т, 2Н), 1,16 (5, ЗН), 1,15 (в, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03
(5, ЗН). 192 ЯМР (377 МГЦ, метанол- да) б -77,37, -77,70, -77,82, -98,78 (й, 9-58,6 Гу), -114,26.
Е
ХА у 2 М
КЕ СЕ о і) Н Но б Н ож во Кт то но - Н є) ть а:
М
1 мм
М хь
ПРИКЛАД 220
Оксетан-3-іл-(25)-1-(2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифторбензил)-2-(25,35)-2- гідрокси-4-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.|октан-З3-іл)-піримідин-5-іл)етиніл)феніл)- 3-((5)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-((оксетан-З-ілокси)- карбоніл)аміно)бутанамідо)бутил)гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2- ілукарбамат (220). Проміжні сполуки: Р4, А4 та 57. МС (ІЕР) т/: 1240,3 |МАНІ. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол- дя) б 8,45 (5, 2Н), 8,12 (й, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,02 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,45 (І, 9-59,8 Гу, 1Н), 7,37 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,25 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 7,15 (а, У-8,0 Гц, ЗН), 7,07 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 6,85 (й, 9-2,8 Гц, 1Н), 5,37-5,21 (т, 2Н), 4,92-4,83 (т, 2Н), 4,73-4,69 (т, 2Н), 4,56 (ааа, 9У-12,4, 7,3, 5,2 Гц, 2Н), 4,50-4 44 (т, 2Н), 4,33 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,20 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,13-3,98 (т, 4Н), 3,85 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,67 (5, 1Н), 3,39-3,32 (т, ЗН), 2,86-2,78 (т, ЗН), 2,68 (да, 9У-12,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,14-2,08 (т, 2Н), 1,92-1,83 (т, 2Н), 1,09 (5, ЗН), 1,07 (5, ЗН), 1,05-0,99 (т, ЗН), 0,99-0,93 (т,
ЗН). 19Е ЯМР (377 МГЦ, метанол- да) б -77,46, -77,56, -77,78, -96,92 (а, 9У-59,7 Гу), -114,94.
Е
/ М 2 М
БЕ СЕ
Н. Е (в) но о нн см мим мого». но: Н () а
М
1 мм
М
Хь
ПРИКЛАД 221
Метил-((25)-1-(2-(25,35)-3-((5)-2-(циклопропанкарбоксамідо)-4,4,4-трифтор-3,3- диметилбутанамідо)-2-гідрокси-4-(4-((2-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3- іл)упіримідин-5-іл/етиніл/феніл)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6- дифторбензил)гідразиніл)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ілукарбамат (221).
Проміжну сполуку У ацилювали циклопропілкарбонілхлоридом у присутності 2 М водного розчину Маон з наступним сполученням зі сполукою 57 аналогічно методиці, представленій у прикладі 1. МС (ІЕР) т/2 1166,9 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дя) б 8,42 (5, 2Н), 8,07 (й, 34-94 Гц, 1Н), 8,01 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 7,89 (а, 9У-9,7 Гц, 1Н), 7,44 (1, 9-59,7 Гц, 1Н), 7,36 (а, 9У-8,3
Гц, 2Н), 7,26 (й, 9-81 Гц, 2Н), 7,12 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,06 (а, 9У-9,7 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9У-2,7 Гц, 1Н), 4,90-4,83 (т, 2Н), 4,74-4,68 (т, ЗН), 4,21 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,11-3,98 (т, 4Н), 3,85 (й, 9-13,0 Гу, 1Н), 3,57 (в, ЗН), 3,41-3,31 (т, 2Н), 2,86-2,75 (т, ЗН), 2,73-2,61 (т, 1Н), 2,19-2,01 (т, 2Н), 1,93-
1,682 (т, 2Н), 1,64-1,51 (т, 1Н), 1,10 (в, ЗН), 1,07 (5, ЗН), 1,07 (5, ЗН), 0,94 (5, ЗН), 0,90-0,83 (т, 1Н), 0,79-0,62 (т, 2Н). 196 ЯМР (377 МГц, метанол- да) б -77,41, -77,71, -77,73, -96,95 (аа, 9-59,9, 20,5 Гц), -114,88. ко Е -к а
Е
Е
Н (о) Н он (в) Н ран в а тв : й т
Е Н Е н о АС (о) (в)
Ж а зи
М де:
ПРИКЛАД 222
Метил-((55,85,115,125,175)-8-(трет-бутил)-14-(4-(1-(-2,2-дифторетил)-1Н-піразол-3-іл)-2,6- дифторбензил)-12-гідрокси-5-ізопропіл-18,18-диметил-1 1-(4-((2-(6-(оксетан-З-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,9,16-тетраоксо-2-окса- 4,7,10,14,15-пентаазанонадекан-17-ілукарбамат (222). МС (ІЕР) т/: 11474 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол- дя) б 8,50 (5, 2Н), 7,87 (а, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,64 (а, 9У-2,4 Гу, 1Н), 7,50 (а, 9У-9,4 Гу, 1Н), 7,35-7,24 (т, 4Н), 7,16 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,65 (9, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,13 (Н, 9-55,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,58-4,44 (т, 4Н), 4,39 (5, ОН), 4,16 (а, 9-9,2 Гу, 1Н), 4,07-3,92 (т, 2Н), 3,90-3,77 (т, 2Н), 3,67 (5, 1Н), 3,59 (5, 1Н), 3,55 (5, ЗН), 9,55 (5, ЗН), 2,90-2,66 (т, ЗН), 2,06-1,86 (т, 2Н), 0,85 (5, 9Н), 0,79 (а, У-6,8 Гц, ЗН), 0,76 (5, 9Н), 0,72 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН). 19Е ЯМР (377 МГЦ, метанол- да) б -7 7,64, - 115,17, -125,29 (ді, 9У-55,2, 14,2 Гу). ак Е «я
Е
Е
Н (в) Н он (в) Н ло и сн Му Море». о м Н о: Н о
Ж
Ме зи
М де:
ПРИКЛАД 223
Метил-((55,85,115,125,175)-5,8-ди-трет-бутил-14-(4-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-З-іл)- 2,6-дифторбензил)-12-гідрокси-18,18-диметил-11-(4-((2-(6-(оксетан-3-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піримідин-5-іл)етиніл)бензил)-3,6,9,16-тетраоксо-2-окса- 4,7,10,14,15-пентаазанонадекан-17-ілукарбамат (223). МС (ІЕР) т/: 11744 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол- дя) б 8,21 (й, 9-23 Гц, 1Н), 7,687 (а, 9У-9,0 Гу, 1Н), 7,64 (а, 9-24 Гу, 1Н), 7,61 (аа, 3-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (0, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,24 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,15 (а, 3-81 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9У-8,9 Гу, 1Н), 6,65 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,13 (Н, 9У-55,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,92-4,83 (т, 2Н), 4,74-4,68 (т, 2Н), 4,51 (Ід, У-14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,26 (й, 9-13,7 Гц, 2Н), 4,16 (а, 9-93 Гц,
1Н), 4,09-3,94 (т, ЗН), 3,91 (5, 1Н), 3,85 (а, 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,70-3,64 (т, 1Н), 3,63-3,57 (т, 2Н), 3,55 (5, ЗН), 3,54 (5, ЗН), 3,28 (й, 9У-13,9 Гц, 2Н), 2,89-2,66 (т, 4Н), 2,17-2,08 (т, 2Н), 2,02-1,95 (т, 2Н), 0,85 (5, 9Н), 0,80 (5, 9Н), 0,75 (5, 9Н). 19Е ЯМР (377 МГЦ, метанол- да) 6 -77,71, -115,18, - 125,29 (й, 9-55,3, 14,2 Гц). / йх
М
Е
СЕз Н Е в) Н о); в) н «АЖ мМ. ЖК м. хе о М 7 М МІЙ
І Е І но о х н |в)
С од «і
ММ
Ва о х /
ПРИКЛАД 224
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил- 3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(5)-тетрагідрофуран-2-карбоніл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат (224). Проміжні сполуки: Р28, ІЗ та 525. МС (ІЕР) т/ 11044
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,58 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н), 8,14-8,01 (т, 2Н), 7,93 (ї, 9-7,7
Гц, 1Н), 7,86 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,72 (1, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (т, 1Н), 7,25 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,72 (9, У-9,8 Гц, 1Н), 4,63-4,54 (т, 1Н), 4,39-4,29 (т, 1Н), 4,11-3,73 (т, 8Н), 3,66 (5, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 3,53 (5, ЗН), 3,13 (а, 9-12,1 Гц, 1Н), 2,90-2,64 (т, 4Н), 15. 2,20-1,67 (т, 10ОН), 1,05 (5, 4Н), 1,02 (5, ЗН), 0,76 (5, 9Н). РЕ ЯМР (377 МГц, метанол- дя) 6 - 77,33, -78,06, -114,28. / йх е-
Е
-Н Е вва
М М. М том Си м ох
Е н о Е Н о
Сх од «І
М М
Ва
З /
ПРИКЛАД 225
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(5)-тетрагідрофуран-2-карбоніл)-3,8-
діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ілукарбамат (225). Проміжні сполуки: Р28, І1 та 525. МС (ІЕР) т/7 1050,4 МАНІ. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол- дя) б 8,67 (0, 9-4,9, 1,4 Гу, 1Н), 8,19 (й, 9-2,8 Гц, 1Н), 8,00 (ї, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,94 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,89-7,74 (т, 2Н), 7,59 (й, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,48 (І, 9У-6,2 Гц, 1Н), 7,35 (й, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,25 (9, У9-7,8 Гц, 2Н), 7,08-6,89 (т, 1Н), 4,73-4,64 (т, 1Н), 4,23-3,81 (т, 8Н), 3,75 (5, 1Н), 3,73-3,69 (т, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,99-2,79 (т, 4Н), 2,32-1,75 (т, 9Н), 0,90 (5, 9Н), 0,84 (5, 9Н). "Є ЯМР (377 МГЦ, метанол- да) б -78,01, -114,33. ра ут
М
Е
Е о н ос о н к ок поши Моро».
І І І іх НИК ОДИН Н (6) сх -
ФІ
М
М. М
В
Та
ПРИКЛАД 226
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)бензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(піримідин-2-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3- іл)упіридин-3-іл)етиніл)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (226).
Проміжні сполуки: 1, РА1 та 561. МС (ІЕР) т/2 1033,4 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- да) б 8,31 (а, 9У-4,9 Гц, 2Н), 8,07 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,76 (а, У-9,3 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,52 (й, 15..9-2,3 Гц, 1Н), 7,29-7,19 (т, 4Н), 7,14 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,90 (й, 9-9,3 Гц, 1Н), 6,61 (Її, 9У-4,9 Гц, 1Н), 6,56 (й, 9-24 Гу, 1Н), 4,92-4,84 (т, 2Н), 4,08-3,97 (т, 2Н), 3,89 (а, 9У-13,0 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,80 (5, 1Н), 3,66 (5, 1Н), 3,64-3,59 (т, 1Н), 3,58 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 2,87-2,62 (т, ЗН), 2,06-1,95 (т, 2Н), 1,84 (ад, 9-7,2, 6,6 Гц, 2Н), 0,79 (5, 9Н), 0,74 (5, 9Н). РЕ ЯМР (377 МГЦ, метанол- дя) 6 - 77,75, -115,32. ра 7
М
Е
Е
(в) Н он (є) Н «АЖ мМ. Ком фе о М - М В
І Е І нн о Е Н (в)
Сх -
М М
Ва о х/
ПРИКЛАД 227
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-бензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(5)-тетрагідрофуран-2-карбоніл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ілукарбамат (227). Проміжні сполуки: І1, Р41 та 525. МС (ІЕР) т/з 1053,3 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол- дал) б 8,10 (5, 1Н), 7,79-7,64 (т, 2Н), 7,52 (0, 9-23 Гц, 1Н), 7,28-7,19 (т, 4Н), 7,14 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,89 (Її, 9У-10,6 Гц, 1Н), 6,56 (а, 9У-2,4 Гу, 1Н), 4,63-4,55 (т, 1Н), 4,09-3,89 (т,
ЗН), 3,84 (5, ЗН), 3,81-3,73 (т, 2Н), 3,66 (5, 1Н), 3,64-3,60 (т, 1Н), 3,58 (5, ЗН), 3,56 (5, ЗН), 3,10 (й, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,90-2,61 (т, 4Н), 2,18-1,67 (т, 7Н), 0,80 (5, 9Н), 0,75 (5, 9Н). "ЕЕ ЯМР (377
МГЦ, метанол- ад) б -77,94, -115,33. ра і
М
Е
Е вв: чок тн Моро»
І ЕІ І іх НИК о ПИШНЕ Нн (е)
Ж
Ме зм М
Сом ро т
ПРИКЛАД 228
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)/етиніл)бензил)-5-(трет- бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13- триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (228). Проміжні сполуки: І1 та Р41.
МС (ІЕР) т/2 971,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- дя) б 8,12 (ай, 9У-2,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,73 (й, 3-9,4 Гц, 1Н), 7,65 (да, 9-9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,52 (а, У-2,3 Гц, 1Н), 7,32-7,18 (т, 4Н), 7,14 (а, 9-81
Гу, 2Н), 6,88 (а, 9У-9,2 Гу, 1Н), 4,10-3,97 (т, 2Н), 3,90-3,76 (т, 5Н), 3,70-3,50 (т, 15Н), 2,90-2,78 (т, 2Н), 2,72 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 2,06 (5, ЗН), 0,80 (5, 9Н), 0,75 (5, 9Н). "Є ЯМР (377 МГц, метанол- а) б -77,88, -115,32.
ПРИКЛАД 229
Ф
Е Б
Е Й Е о нон б «АЖ М. М ом. р о. о СМ н М м н Е н (о) (в)
ЕСЕ с Е й й я
ММ
М
ДЯ:
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(5-метилпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.Поктан-З-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (229). Проміжні сполуки: І2, РЗ39, 53. МС (ЕР) т/72 10302
ІМАНІ". Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) б 8,55 (5, 1Н), 8,29 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,13 (й, 9-94 Гц, 1Н), 8,01-7,87 (т, 2Н), 7,69 (ай, 9-8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,55 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (9, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (ад, У-8,0 Гц, 2Н), 7,12 (а, 2-9,9 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,79 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,95 (І, У-7,6
Гц, 2Н), 4,85-4,78 (т, 2Н), 4,58-4,49 (т, 1Н), 4,48-4,40 (т, 1Н), 4,40-4,26 (т, ЗН), 4,23-4,09 (т,
АН), 3,98 (0, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,79-3,71 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,64 (в, ЗН), 3,46-3,35 (т, 2Н), 2,94- 2,87 (т, ЗН), 2,80 (ї, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,30-2,19 (т, 2Н), 2,12-2,00 (т, 2Н), 1,16 (в, ЗН), 1,15 (5, ЗН), 1,12 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Е
М м ло Е
Е
Е й Е 9 н Но он ом Мом мо». но - Н о
Ж а
ММ
М хь
ПРИКЛАД 230
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2-фторбензил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2. Цоктан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: ІЗ, Р8 та 53.МС (ІЕР) т/: 1083,8 (МАНІ.
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,11 (а, 9У-21,6 Гц, 4Н), 7,72-7,55 (т, ЗН), 7,42-7,29 (т, 5Н), 7,22 (а, 9-81 Гц, 2Н), 6,88-6,77 (т, 1Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,81 (ад, 9У-8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,54 (5, 1Н), 4,42-4,32 (т, ЗН), 4,16 (5, ЗН), 4,08-3,91 (т, 2Н), 3,81-3,60 (т, 9Н), 3,42-3,34 (т, 2Н), 2,98- 2,70 (т, 4Н), 2,27-2,20 (т, 2Н), 2,11-2,03 (т, 2Н), 1,08 (а, 9У-22,3 Гц, 6Н), 0,80 (5, 10Н).
Е
М
А лох Е
Е
Е. о но о нН ок Мом м М.О».
Но - Н о
Е
Ж од
ММ
М хь
ПРИКЛАД 231
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)-2-фторбензил)-16-фтор-5-(1- фтор-2-метилпропан-2-іл)-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-з3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: І1а, А7, Р8 та 53.МС (ІЕР) т/72 1083,8
ІМАНІ". Н ЯМР (400 МГц, метанол- да) б 8,48-8,06 (т, ЗН), 7,70 (ай, 9-8,9, 2,3 Гц, 2Н), 7,66-7,55 (т, 1Н), 7,43-7,30 (т, 5Н), 7,24 (й, 9-81 Гц, ЗН), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,82 (ад, 9-8,3, 51 Гу,
ЗН), 4,54 (5, 1Н), 4,35 (й, 9-13,4 Гц, 2Н), 4,24-3,89 (т, 12Н), 3,83-3,59 (т, 8Н), 3,39 (а, 9У-13,8 Гу, 2Н), 3,00-2,72 (т, 4Н), 2,28-2,19 (т, 2Н), 2,12-2,00 (т, 2Н), 0,92-0,75 (т, 1ЗН).
Е
4 м-
Е
Е о Н Но Он ок Мом м М.О».
Но - Н о
Ж од
ММ
М хь
ПРИКЛАД 232
Метил-((55,85,95,145)-5-(трет-бутил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-З-іл)-2,6- дифторбензил)-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біциклоЇ3.2.1|октан-
З-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат. Проміжні сполуки: 1, Р4 та 53.МС (ІЕР) т/7 1047,5 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- ді) б 8,30-8,26 (т, 1Н), 8,09 (а, У-2,7 Гц, 1Н), 7,80 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,68 (аа, У-9,0, 2,5
Гц, 2Н), 7,48-7,31 (т, 5Н), 7,23 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,93 (й, 9-28 Гц, 1Н), 6,84 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 4,94 (Б 9-7,5 Гц, 2Н), 4,46 (5, 1Н), 4,30 (а, 9-13,8 Гц, 2Н), 4,18-4,02 (т, 5Н), 4,02-3,88 (т, ЗН), 3,79- 3,63 (т, 9Н), 3,35 (а, 9У-13,7 Гц, 2Н), 2,98-2,77 (т, 5Н), 2,24-2,16 (т, 2Н), 2,04 (й, 9-84 Гц, 2Н), 0,87 (а, 9-21,8 Гц, 19Н).
Е
М
А пкт Е
Е
Е.
Н Е
(е) но оО н чом Мои м М.О».
НО Н в)
Е
Ж од
МОМ
М хь
ПРИКЛАД 233
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)-2,6-дифторбензил)-16-фтор- 15. 5-(1-фтор-2-метилпропан-2-іл)-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-3,6,1З-триоксо-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: Іа, А7, Р7 та 53.МС (ІЕР) т/2 1084,0
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- а) б 8,31-8,28 (т, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,88 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,70 (аа, 9-88, 2,3 Гу, 1Н), 7,37-7,21 (т, 7Н), 6,86 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,81 (да, 9-8,0, 5,2 Гц, ЗН), 4,52 (5, 1Н), 4,35 (й, 9У-14,0 Гц, 2Н), 4,25-3,89 (т, 1ЗН), 3,67 (а, У-8,3 Гц, 8Н), 3,37 (9, 9-13,8 Гц, 2Н), 2,95-2,78 (т, 4Н), 2,26-2,19 (т, 2Н), 2,07 (а, 9-86 Гц, 2Н), 0,95-0,83 (т, 1ЗН).
Ж
М с й Е г. н Но Он
Зо Мои м М.О».
НО - Н є)
Е
Ж пд
ММ
М хь
ПРИКЛАД 234
Метил-((55,85,95,145)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16-фтор-5-(1-фтор-2- метилпропан-2-іл)-9-гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза- біцикло|3.2.П|октан-З-іл)/піридин-3-іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: І1Та, А7, Р2б та 53.МС (ІЕР) т/2 1060,3
ІМ-АНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- ад) б 8,65 (й, У-4,8 Гц, 1Н), 8,31-8,28 (т, 1Н), 7,91 (да, 9-13,2, 11,5 Гц, 4Н), 7,73-7,65 (т, 2Н), 7,34 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,24 (й, 9-80 Гц, 2Н), 4,96 (Її, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,81 (аа, 9У-8,3, 5,0 Гу, ЗН), 4,52 (5, 1Н), 4,35 (а, 9У-14,1 Гц, 2Н), 4,30-3,96 (т, 12Н), 3,73 (в, 1Н), 3,66 (й, 9У-16,2 Гц, 6Н), 3,38 (а, 9У-13,8 Гц, 2Н), 2,99-2,78 (т, 5Н), 2,23 (й, 9-10,7 Гц, 2Н), 2,07 (а, 928,7 Гц, 2Н), 0,93-0,81 (т, 1ЗН).
Е
Ж
М
Е
Е
-щрін гі Н Но о нн чок Мои М м. го».
Но - Н се)
ЕЕ
ЕЕ я
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 235
Метил-((55,85,95,145)-16,16,16-трифтор-11-(2-фтор-4-(5-фторпіридин-2-іл)бензил)-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл/укарбамат. Проміжні сполуки: І2, Р14 та 53.МС (ЕР) т/2 11164 (МАНІ".
щі са
М
-мМ
Е
КЕ .
Н в) но о нН чом Мом м М.О».
Но - Н с)
ЕЕ ж Е
Мая
ММ Е
С,
ПРИКЛАД 236
Метил-((55,85,95,145)-8-(4-((6-(8-(2,2-дифторетил)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2 1октан-3-іл)- піридин-З3-іл)етиніл)бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-3-іл)-2,6-дифтор-бензил)- 16,16,16-трифтор-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2- іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: Р4, АЗ та 563. МС (ІЕР) т/: 1078,4 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- ді) б 8,29-8,24 (т, 1Н), 8,18-8,08 (т, 2Н), 7,714-7,61 (т, ЗН), 7,59-7,51 (т, 2Н), 7,45 (й, 9-8,2 Гц, 2Н), 7,39-7,31 (т, 2Н), 7,22 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 6,93 (0, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,88 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,33-4,28 (т, 1Н), 427-410 (т, 7Н), 3,95 (й, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,68 (а, 9У-10,7 Гц, ТОН), 3,42 (а, 9У-13,5 Гц, 2Н), 2,95-2,73 (т, 4Н), 2,29 (а, 9-10,5
Гц, 2Н), 2,08 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 1,20-1,08 (т, ТОН), 1,03 (в, ЗН). ак
М с
Е рія
Н Е рт но о н чок Мои М м. го».
НО - Н (в)
Ж
Ма
ММ
М
Хь
ПРИКЛАД 237
Метил-((55,85,95,145)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15-диметил- 8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)/піридин-3-іл)-етиніл)бензил)-3,6,13- триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат. Проміжні сполуки: ІЗ, Р2б та 53.МС (ІЕР) т/2 1060,3 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- дл) б 8,65 (й, 9-48 Гц, 1Н), 8,12 (а, У-9,4 Гц, 1Н), 7,92 (да, У-18,0, 8,2 Гц, ЗН), 7,73-7,65 (т, 2Н), 7,42 (1, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,86 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,81-4,76 (т, ЗН), 446-423 (т, 5Н), 4,18-4,03 (т, 5Н), 3,68 (5, 5Н), 3,62 (5,
ЗН), 3,37 (й, 9-14,0 Гц, ЗН), 2,96-2,75 (т, 4Н), 2,23 (0, 9У-10,2 Гц, 2Н), 2,08 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 1,12 (а, 9У-16,0 Гц, 7Н), 0,84 (5, 10Н).
Ж
М
(Фі й Е 2 Н Но Он ом Мо иоМ му уо».
НО - н с)
Е
С ох
МОм Е м.
Е
ПРИКЛАД 238
Метил-((55,85,95,145)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-8-(4-((6-(8-(2,2- дифторетил)-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)/етиніл)бензил)-1 6-фтор-5-(1-фтор-2- метилпропан-2-іл)-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: І1а, А7, Р26 та 563.МС (ІЕР) т/: 1068,6
ІМАНІ". "Н ЯМР (400 МГу, метанол- дл) б 8,65 (а, 9У-4,9 Гц, 1Н), 8,28-8,24 (т, 1Н), 8,00-7,82 (т,
АН), 7,75-7,65 (т, 2Н), 7,47-7 41 (т, 1Н), 7,34 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,24 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 6,88 (й, 3-8,9 Гц, 1ТН), 4,31-3,95 (т, 15Н), 3,66 (а, 9У-15,6 Гц, 1ОН), 3,43 (й, 9У-13,4 Гц, 2Н), 2,99-2,79 (т, 10. АН), 2,34-2,24 (т, 2Н), 2,08 (І, 9У-7,0 Гц, 2Н), 0,96-0,80 (т, 14Н).
Е
Ж
М
Е
Е ері
Н Е ї но о н ом Мо м М.О».
Но -: Н в)
ЕЕ
КЕ я
МОм
М щь
ПРИКЛАД 239
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(4-фторпіридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9- гідрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діаза-біцикло|3.2.Поктан-З-іл)упіридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат. Проміжні сполуки: І2, РІ15 та 53.МС (ІЕР) т/2 11344 МАНІ".
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- са) б 8,65 (аа, У-8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,29 (й, 9-22 Гц, 1Н), 8,12 (а, 9-9,5
Гц, 1Н), 7,78-7,61 (т, 5Н), 7,33 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,25-7,18 (т, ЗН), 6,85 (й, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,96 (ї, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,53 (5, 1Н), 4,44 (а, 2-9,7 Гц, 1Н), 4,33 (да, 9У-19,5, 12,0 Гц, 4Н), 4,17 (а, 9У-143 Гу, 5Н), 3,98 (а, 9У-131 Гц, 1Н), 3,67 (а, У-16,2 Гц, 8Н), 3,38 (а, 9У-13,8 Гц, 2Н), 2,96-2,75 (т, 5Н), 2,23 (а, 9-11,2 Гц, 2Н), 2,08 (а, 9-86 Гц, 2Н), 1,18-1,10 (т, ТОН), 1,03 (5, ЗН).
Ж
М
Е
Е
Арія
Е о но Он а МА м М.О».
НО -: Н о
ЕЕ
ЕЕ
Мая
ММ о
ПРИКЛАД 240
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 8-(4-((6-(8-ізопропіл-3,8-діазабіциклоїЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-З-іл)-етиніл)-бензил)-15,15- диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: І2, Р28 та 522.МС (ІЕР) т/2 11021
ІМ-АНІ".
Ж
М
Е
Е щр я
Н. Е і) но о нН ом М ИКОМ м М.О».
НО - Н се)
ЕЕ
СЕ
Мая
ММ й
ПРИКЛАД 241
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-8-(4-((6-(8-етил-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-16,16,16б-трифтор-9-гідрокси-15,15- диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: І2, Р28 та 521.МС (ЕР) т/2 1088,1
ІМ-АНІ". 7
М
Е. й,
Н Е
() но о н
Зо МАМ м М. го».
НО - Н о
ЕЕ
ЕЕ яд
М ЛФ
М.
ПРИКЛАД 242
Метил-((55,85,95,145)-11-(2,6-дифтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-метил-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-З-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат. Проміжні сполуки: І2, Р28 та 520.МС (ІЕР) т/2 1074,4 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дл) б 8,65 (0, 9-51 Гц, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,92 (а, У-8,1 Гц, 2Н), 7,68 (а, У-9,0 Гц, 1Н), 7,60 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,33 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,22 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,44 (й, 35-9,7 Гц, 1ТН), 4,33 (да, 9У-19,0, 11,6 Гц, ЗН), 4,20--4,06 (т, 5Н), 3,98 (й, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,66 (а, 9-21,3 Гц, 8Н), 3,26 (5, 1Н), 2,91 (а, 9У-7,9 Гц, 7Н), 2,31 (5, 2Н), 2,07 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 1,19-110 (т, 11Н), 1,03 (5, ЗН).
М Е
А лох Е
КЕ о Н Но он чом ММ мо». но - Н о
Ж о
ММ
М й ть
ПРИКЛАД 243
Метил-((55,85,95,145)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-піразол-4-іл)бензил)-9-гідрокси-15,15- диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло|3.2.Т|октан-3-іл)/піридин-З-іл)етиніл)бензил)- 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14- ілукарбамат. Проміжні сполуки: ІЗ, РО та 53.МС (ІЕР) т/2 1065,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дя) б 8,39-8,28 (т, 2Н), 8,08 (а, 9У-26,3 Гц, 2Н), 7,70 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гу, 1Н), 7,54 (а, 3-8,0 Гц, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,43 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,32 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,21 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6,88-6,73 (т, 2Н), 4,96 (І, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,81 (да, 9У-8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,52 (5, 1Н), 4,37 (ї, 9-13,2
Гц, ЗН), 4,15 (5, ЗН), 3,95 (Її, 9У-10,7 Гц, 2Н), 3,78 (й, 9У-9,5 Гц, 1Н), 3,69 (а, У-10,5 Гц, 5Н), 3,62 (5,
ЗН), 3,38 (й, 9-13,9 Гц, 2Н), 2,90 (Її, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,79 (ї, 9У-11,1 Гу, 2Н), 2,23 (0, 9-11,0 Гц, 2Н), 2,07 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 1,09 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН), 0,76 (5, ТОН).
Ж
М
(Фу й Е г. н Но О нн чом Мои мимо».
Но з: н в)
Е
С пд
ММ Е
М. А-Е
Е
ПРИКЛАД 244
Метил-((55,85,95,145)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-16-фтор-5-(1-фтор-2- метилпропан-2-іл)-9-гідрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(2,2,2-трифторетил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)етиніл)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ілукарбамат. Проміжні сполуки: І1Та, А7, Р26 та 562.МС (ІЕР) т/: 10864 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол- дл) б 8,67-8,62 (т, 1Н), 7,99-7,80 (т, 5Н), 7,71-7,61 (т, 2Н), 7,59-7,51 (т, 1Н), 7,44 (аа, 9-71, 5,1 Гц, 1Н), 7,36 (а, У-7,9 Гц, 2Н), 7,25 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,30-3,96 (т, ТОН), 3,90 (а, 9-91 Гц, 1Н), 3,84 (а, 9У-11,5 Гц, 2Н), 3,77-3,46 (т, 10ОН), 3,23-3,11 (т, ЗН), 2,99-2,80 (т, 5Н),
2,08-1,98 (т, ЗН), 1,78 (1, 9-71 Гу, 2Н), 0,95-0,80 (т, 12Н). з
М
КЕ й о ного н хом Ми М.О». но -х Н )
ЕЕ ж Е
Мая
М хь
ПРИКЛАД 245
Метил-((55,85,95,145)-16,16,16-трифтор-11-(2-фтор-4-(піридин-2-іл)бензил)-9-гідрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-іл)-3,8-діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)-піридин-3- іл)етиніл)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)-2-окса-4,7,11,12- тетраазагексадекан-14-іл)укарбамат (АВС). ПРОМІЖНІ сполуки: І2, Р2О ТА 53. МС (ЕР) т/: 1098,7 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол- дя) б 8,65-8,61 (т, 1Н), 8,29 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,11 (й, 929,1 Гу, 1Н), 7,92 (да, 9у-18,5, 7,68 Гц, 2Н), 7,75-7,62 (т, 4Н), 7,33 (а, У-7,8 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9-8,0
Гу, 2Н), 7,15 (й, 9-9,9 Гц, 1Н), 6,685 (а, 9-8,9 Гц, 1), 4,96 (ї, 9-7,6 Гц, ЗН), 4,82-4,76 (т, 2Н), 4,53-4,12 (т, ТОН), 3,99 (а, 9-213,7 Гу, ЗН), 3,76 (5, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 3,37 (й, У-14,0
Гу, 2Н), 2,86 (ай, 9У-31,3, 7,8 Гц, 4Н), 2,22 (й, 9-10,6 Гу, 2Н), 2,07 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 1,18-1,05 (т, 9Н), 0,94 (5, ЗН). 4. Біологічні методи аналізу
Аналіз ВІЛ у МТ-4
Сполуки досліджували у форматі високошвидкісного аналізу з 384 лунками на їх здатність інгібувати реплікацію ВІЛ-1 (ПІВ) у клітинах МТ-4. Сполуки серійно розводили (1:3) у ДМСО у 384-лункових поліпропіленових планшетах та додатково розведені у 200 разів у повному поживному середовищі КРМІ (1095 ЕВ5, 195 Р/5) з використанням Віоїек Місго Біом/ та акустичного диспенсеру (асоивіїс дізрепзег) Адіепі ЕСНО. Кожен планшет містив аж до 8 досліджуваних сполук, негативний контроль (без лікарського засобу) та 5 мкМ АТ як позитивний контроль. Клітини МТ-4 попередньо інфікували або 10 мкл КРМІ (інфіковані імітаційно), або свіжоприготовленим розведенням 1:250 вихідного концентрату ВІЛ-1 (ПІВ) (сопсепігаїей міги5 5іоскК). Інфіковані та неінфіковані клітини МТ-4 додатково розбавляли повним поживним середовищем КРМІ та висівали у кожному планшеті за допомогою диспенсеру Місго
Ріом/. Після 5-денної інкубації у вологій камері з контролем температури (37 С) у аналітичні планшети додавали Сеї! Тег біо (Рготеда) з метою кількісного вимірювання люциферази.
Значення ЕСво та ССво визначали як концентрацію сполуки, яка викликає зниження сигналу люмінесценції на 5095, та вираховували їх з використанням сигмоїдальної дозозалежної моделі
Зо при побудові кривих. Дані щодо конкретних сполук представлені нижче у таблиці 1.
Аналіз противірусної активності до ВІЛ високого розділення на МТ-4 (МТ-4 НІМ підп гезоїшіоп апіїміга! аззау)
Протокол аналізу ідентичний тому, що описаний для аналізу противірусної активності на МтТ- 4 з наступними змінами: кожну лікарську речовину аналізували у 2 серіях у чотирьох повторах у різних стартових концентраціях для кожної серії та на планшеті проводили 19 розведень у 1,5 рази. На основі цього була побудована крива інгібування з 40 точками для кожної сполуки. Дані аналізували та визначали коефіцієнт Хілла у ОСгарп Рай Ргізт (Зап Оіедо, СА). ЕСов вираховували за формулою ЕСоб5-(19)! коеф. Хілли Х Е(Сво Для конкретних сполук визначали значення НО, які представлені нижче у таблиці 5, як показано у ілюстративному прикладі.
Протокол визначення стабільності у мікросомах печінки
На 3-х різних видах у двох повторах проводили аналіз досліджуваних сполук та однієї сполуки як контролю (верапаміл).
Загальні умови:
Концентрація досліджуваної сполуки: 1 мкМ; концентрація білку: 0,5 мг/мл (для мікросом печінки собаки, щура та людини); Кофактор: розчин МАЮРН-регенераційної системи (МК5);
Часові точки: 2, 12, 25, 45 та 65 хвилин.
Склад реакційної суміші (у кожній інкубаційній лунці) включає:
сполуки (50 мкМ маточного БМКЛ розчину, 50:50 АСМ:Н2гО) розчину МК5 25мМкКл 20 мг/мл мікросом печінки 6,25мМкКл 100 мМ КРО», рН 74 213,75мкл загальний об'єм 250мкл
Реакцію ініціювали при температурі інкубації при 37"С додаванням МАОРН-регенераційної системи, у кожній часовій точці відбирали по 25 мкл реакційної суміші та додавали їх на планшет з 225 мкл розчину, що гасить (50 95 Меон, 25 95 АСМ, 25 95 НгО та 200 нМ лабеталолу як внутрішній стандарт). Далі планшети піддавалиперемішуванню вихровим способом, центрифугували впродовж 30 хвилин для видалення білків. Приблизно 100 мкл супернатанту переносили у новий планшет та розбавляли 150 мкл води. Приблизно 20 мкл суміші вводили у систему РХ/МС/МС для спостереження ефекту сполук. Виміряне значення іп мійго М/2 використовували для розрахунку значень Сі м. Дані приведені нижче у таблиці 1 та на фігурі 1.
ТАБЛИЦЯ 1 (НМ) щура (л/год./кг) собаки (л/год./кг) людини (л/год./кг) нини шили ни 22 | 26411111 ни и ПС Я: С ПО ПОЛЯ КО 7774 ав! 11111111 ши и ЕТ Тл Я ПОЛЯ ПО 776 | 356 | щЦБМ 022 | 77777771 кот пи п т В ПО СЕТ Я ПО ПО ПОН ши пи ЕТ: Я ПО ПО ни и ДЕ ГА ЕВ ОХ ПОЛОН КО 2101346! 7711111111111111111111111111111Г ши с ПЕ Р ПЕ Я ПО ПО Ж Я: ОО да РЕ ЕЕ ПОЛЯ ПО КО пи ЕЛ Я Я ОХ ПОЛОН КО ши Р ЕК С о ЕЕ Я ПО КО Ж.
Їжа 716. | 464 | щ-Ж 045....Й.Й |. .ЙЙЄЙШЩЄМЩЮЖХБЄ!Ї «ол ниЕшиЕРжннннннниншшшишиин ши ши Е о о: о С ПОНЯ ПОЛООООООО КОо ЖЕ: ТО ши с ЕТ ЕЛЕ: Я ПО КО ПОН ши ти ЕК С о ЕН ПО КО ЖЕ: з УДО 21 | вза 222 | 32 | 11111111 24 | 38 ЇЇ пи зи ЕЕ ПЕ ОН ПОЛО КО ЖК С: ОО 771256. | 424 | 16.74.7101 2 | 85 | 11111111 пи з ДЕ: З ПО ПОЛЯ КО ние пи ШЕ в я ПО ПО ши т и ПЕС Я о ПО ПО 291 | 306 | 2 щБ 075... |. .ЙЙЙЙЙЙЙЮЙЄЙЄ/ЇЮСЮС1ССС717171717117.7171717171косСсС ше У В З ПС: ОН ПО КОЖ ПОН них И ДЕ А ПО ПО КО 7934526 | 17111111 736 | 368 | щ-: 027... | ЮК «о 7937. | 6/5 | 2 щХБ 0382. |. ..777171717Ї1.77171711«07С 98 виз 739 2 | 257 | Б 054... | 77717171 у | 5898 | щ-к 05 |. ..77717171.77171717171103с1С
ТАБЛИЦЯ 1 (НМ) щура (л/год./кг) собаки (л/год./кг) людини (л/год./кг) пт о ТЕ: В Я ПО НО ши У ЕЕ: Я ОО ПОООООО 77744 11397 | Б 24/17 77745 юЮщД256 | Б: 092..ЙїЙЙЙЙЙЄЙЄЙЄЇЄЇЄїЄ/Є «БМ м | р «бл пи т и п А Я ПОН НО 77748 11142901 нити ше тк м я ПНЯ ПО пи и Ех В Пт Ж: НЯ ПО НОЯ 6 ПО 6111128 11111111 ши: У и п: о Ето ЕЕ: НЯ ПО НООНО о Ж п УДО 753 11298 | щ 02717777 051 4 шими и С: т ЛО я, Я ПОЛО пи: и ТЕ Я ПОН ОО 57 11711291 | 11111лк0в71111111111111111111111С111111«о 7758... 479 | Ж 024.....ЙЙЙ.17.7Є7ЄШЩЬЦ ЇЇ «бл 7755 щ|3938 | щ 088 Щ (г ! 06 77601342 | -Б 065.17 нити ЕТ ЕЛ то Ж: НЯ ПО НО Як 6 ПО 621883 шими и и: я, Я ПОЛО нини: ни шк ли п ПНЯ ПО 66152 76711625 | ла 11111111111111111111171С11о1 пи: ви г СС НЯ ПО НОЯ 6 ПО шипи ШЕ ет т С: Я я ПО 6 ПО 7017479 | «07111111 ши и и: Ето КЕ Я ПО ПООНО о Ж УДО 731472 | «в/о ши си ШЕ Ех а Сех Я о ПО 6 ПО п т: и ТЕ: В Я ПОН ОО 77111249 | 7025 ....ЙЙЙ.1717171717171717171717171711111171111171711«в 77811627 | 77707111 ши с и ЕТ В Ето ЕЕ: НЯ ПО ПО Як 6 ПО пд т ЕЕ ЕЛ Я ПОН ОО 81 111711439 | 71111639 821144 | щ.--.(,ОбАЯЄ/171111111111111111111111171111111108241 ши хви МЕ ГЕ: я Я ПОЛО 813 85 11378 | 07/11 ши: с и т о ЕЕ: Я ПО НО Як 6 ПО 78711426 | 02377711 7789 77118392 | -( «08/17/1671 11171711 «б 77901345 | Б: 067.10 пит ЕТ: В Я ПОН ОО вав |. ши хи ЕЕ: о а ЕЕ Я ПО ПОН ЖК: ПО вар | ССС
ТАБЛИЦЯ 1 (НМ) щура (л/год./кг) собаки (л/год./кг) людини (л/год./кг) ни п ПРЕ З и С Я ПО ОО ЖЕ С: ПОН 7796 | 233 | 77711111 7797. | 45 | щ-.об Ї777777717171717171717171717111111111046с1 у 7798 юю. 497 | щ 065 2 Щ(!/| | 026 ЖуФ 757989 | 796 | щ026 | -х./ | 777777 «о1 у 700 11796 Її 77711111 и ГТ ДЕ Р по Ж ЕТО ПОЛО КО ПОН 702 | 568 | 2 ющ-(хБ «08 | 77777771 111111110мвс1С у пи ТЕХ ВИ ПОЕТ: Р ПОЛКУ ПНЯ ПОЛО КО Ж С: ОО 704 | 49711111 пи ГЕС ДЕ ЯК ТС ПОООООООООООООООООНЯ ПО КО ЖЕ: : ОН пи ГЕ: ПОЕТА РО ПООООООООООООООООООООННЯ КОНЯ КО 0707. | 23 | 77777711 лов | 723 | 11111111 пи ГЕС ПС ЛА ПНЯ ПОН КО пи ЕТ ЕТ: ОО ПОООООООООООООООООНЯ ПОН КО ни ши Ши У І о ПО ПО ших РИМИ ДЕ: СК У Я ПО ПО ПОН
ЕЕ ЛИ ПСЖ ВО ПООООООООООООООООННЯ ПОН КО пи БЕ ПО: ЛЕТ: ПОНЯ ПОЛО КО ПОН ши Ес ЕЕ о Ж ЕТО ПОЛО КО Ж З 716. | 279 | 2 щХ 039 Ї7777777777777711111171111111110л81 у ни Ел ЕК С ПО ПОЛОН КО и ЕЕ: о В ГАС ПНЯ ПОН КО 77120... | 536 | 2 щ-кБ 055... |Ї.Й.Й777171717171717171717171Ї1771717171710л41 шк т ЕТ В с Ж ЕТО ПОЛО КО ПОН 7122 | АБУ |! 71111111 ши Ех В ЕК С о Ж ЗОН ПОЛО КО ПОН ши и Ск Р о т: Я ПО Ото ПОН ни Е: и Я Я ПО КО ши Ес и ЕХ ЕВ о ЖЕ Я ПО КО ТУ: ПО ши ЕТ ли Ех С о ТЕ ПО ПО ПО Ку ши Е: и ПЕ КС ЛК У ДНЯ ПОЛО КО Ж КО ше: В ПЕ У о о ПО ПО ПОН пи ЕТ НИ ВЕ ТТ ОВ ПО Ж ЗОН ПОЛО КО ЖЖ У З п ЕТ СТР ТД ПО ПОЛО КО ПОН 71382 | 1824 |. 7777777711111111111111111111111111111Їс1 7193... | 344 | щ-( «08 | 77777771 пи ЕТ СЯ: У В По Ж ЕТО ПО КО ПОН 7185... | 364 | 77777711 7196. | 385 | ЩщЩщ 7 ЇЇ п ЕТ ЛИ ПЕТ ОО ПОН ПОЛОН КО
ЕЕ: ВИ ПДК У ПО Ж: НЯ ПО КО Ж и ДОН
ЕЕ: ЛИ ВДЕ ТС: ПО ПОЛЯ КО п ЕТ ВСЯ ОВ ПООООООООООООООЯ ПОООООООООООООООННЯ КО и Ех НИ ВСЯ: З ОО ПОН КО 742 | 878 | 77777111 ши Ех В ТИ ПО ПО КО 77144 | 5мла | 7777777777771711711711171717171717171111111117111111111095....2Ш пи ЕН ВСЯ ТЗ ПООООООООООООЯ ПОООООООООО КОН те ПОН и ЕТ А: ЕД ПО ПОЛО КОЖ ПОН ших ет ли я о по ПО КО ПОН пи ЕТ: В ПО: Я: З ПОООООООООООООООЯ ПООООООООООООООННЯ КО
ТАБЛИЦЯ 1 (НМ) щура (л/год./кг) собаки (л/год./кг) людини (л/год./кг) ши СТ: и А: ЕВ Я ПОН ОО 501586 ше т и ЕТ: Р Я ПОН ОО ши СУ В СЕ ПОООООООООЯ ПОООООООООООООООООНННЯ ОО ши Ех В Я ПОЯ ПОООООООООООООООООООННЯ ОО ни ЕТ и ТИ: о Пет ЛК 1: ПОН ПОН НО Як 6 ПО 551895 | 777711 561174 п Ст І ПЕК В ПОООООООООООООЯ ПОООООООООООООООООННН ОО 1587711 437 | 77102211 ше СЕ: В ЕТ: В ПОЛЯ ПОН НО Як 6 ПО 4601500 6111114 Її 1621125 шиснншкшннннннншнннншншишиии:нишш 16417891 71651 405 | М 32 .17777777777777777171717171717171717111111110561 1661706 п СТІ ПЕТ: ТД ПОООЯ ПОООООООООООООООНО НО Як 6 ПО 168.1 548 | щ-.: 242.17 169166 ши т ЕТ ЕЛ Пт ЖЕ: ОХ ПО НОЯ 6 ПО 47215861 71731255 | 00/12/1771 7174...11293 | щ-кМбвя/ї177є7є7єЄєЄєЄєЄємх «11117111 шистшншхлннихлин шини шик Дю ши т: и ЕЛЕ З ПО С ЛЕ СЯ ПО НО Як 6 ПО и ва 4811682 | С 179,77. 1 355 | щ-: б2е7/1771717171717171717171717171111111171111111110831 ше ЕТ ЕЕ Я: В ПОТ ЛК 1: ПОН ПООООООООООООООООООНЯ НОЯ 6 ПО ши ЕТ Я ПО: ТС ПОООООООЯ ПОООООООООООООООООНННЯ ОО ши У и М: о Я ПООООООООООООЯ ПООО ши Ех В ПНЯ ПО Я ПОН ОО ши Ето ЕС о ЛК 1: ОХ ПООООООООООООООООООЯ НОЯ 6 ПО 185. 1258 | р б3177771711111111111111111111111111111110821 п ЕТ: ЕТ СТ ПООООЯ ПОООООООООООООНО НО Як 6 ПО ше ЕТ ЕТ ДВ Я ПООООЯ ПОООО ши ЕТ: В ПИ: Я ПОЯ ПОООООООООООООООООООНННЯ ОО ше Е: и СТЕ ДО Я ПОН ОО 901706 1 ше ЕТ МЕ ЕТ о Я ПО НО ши Ех: В ЕТ: я ОО ПОЛО 9417 7195..Йї1 276 | - 052 /17777777777777777777777171С171117171717110л21 96 1бБа | 1 ши ЕТ ЕЕ: ТУ Я ПО НОЯ 6 ПО ше С: ЕЕ В СТЕ Х ПОН ПО НОЯ 6 ПО 7200. 436 | ХМ 019.77 пе тт и ЕЕ: ті ТЕ: Я ПО ПО ТУ ДО аа 196 | 777771
ТАБЛИЦЯ 1 (НМ) щура (л/год./кг) собаки (л/год./кг) людини (л/год./кг) пет: в Ст По С: ПОН ПОЛО КО ЖЕ У З ше т ЕЕ Ел ЕТ: Я ПОЛО КОН ЖК: ОО 206 | 525 | 77711111 206. | 37 | щк о... Ї.7777171717171717171717171717111111110АсСсС 207. | 246 | -:/( 095. |. .Й.ЙЙЙЙЙЙЙЄЮЄ/Є/ЄЮСЮССССС717|1..7171717171025 1 7208. | 251 | 7770/0074 | .7777171717171717171717171711711111110л6с1щ у ше пи Ех о ПЕТ Я ПО КО ЛК Р ЗО шт с ЕЕ: о Ж ЕЕ ТОНЯ ПОЛО КОН ЖИ: ПО шт и г Я ПОЛЯ ПО пт и Ел ех Я ПО НО ЖЕ: х ПО 213 | 48611111 ши т и ВЕРХ В т Ж ЕЕ Я ПО ПО ПОН шт с ШЕ ЕРИ Я ПО КО 216. | 11429111 пт гл ЕЛЕКТ ВО ПООООООЯ ПОЛОООООООООООООООННЯ КО ши си Ех: с Я ПО Ох: У 222 | 1293| 11111111 223 | 1288| щЩщ б юЮ/Ї711111111111111111171їС1111111111 224 | але | 11111 225 | 46 | 77777711 226. | 1493, 77777711 227 298 | 11111 п и: В ДЕ ТЗ Я ПОЛОН КО 229 | 786 | 2 щ- 026... | ..ЙЙЙЙЙЮ/ЮК/7С7777717|17771717171с кот 230 | 397, 77771111 нишшншлннинининннннинишишишшшш 232 | в ших: ви г а и Ж Я ПО ПО ПОН 7234 | 25 | 71111111 235 | 1674 | 77111111 2936. | 37203, 71117111 237. | 89 ЇЇ 77777711 7238. | 123 | 77771111 239. | 445 | 2 щ-(Б «0М8 | 77777771 кот 240 | 562 | 77777711 ние тт и Ся: Т І Я ПО КО а | 345 | 11111111 243 | 532 ЇЇ 2441953, 11111111 пе тт: ДЕ: Я ПО КО
Дарунавір
Пес НИ НИХ ПОН КОКС
Атазанавір ам 1 мм
Визначення передбачуваного кліренсу у людини із застосуванням тритію (ЗН):
Для деяких сполук отримували аналоги, мічені тритієм, для наступного визначення з більш високим розділенням їх передбачуваного кліренсу у людини. Зазначені дослідження проводили, як описано вище, з використанням мічених тритієм аналогів. Дані по цим сполукам приведені нижче у таблиці 2, а також представлені на фігурі 1 (примітка: АТМ та ОРЕМ не були мічені тритієм).
Таблиця 2 891111111111600811111111111111111111111111111 21756 1111100911111111111111111111111111111
Визначення фармакокінетичного профілю
ФК у собаки
Для введення в/в інфузії досліджувану сполуку готували у 590 ЕН, 55950 ПЕГ 300 та 4090 води (рН 2, НС), а також для перорального прийому готували у 595 етанолу, 5595 ПЕГ 300, 190
Твін 80 та 3995 води (рН 2). Кожна група з прийомом сполуки складалася з трьох самців породи бігль, яких піддавали цій дії. На момент прийому маса тіла тварин становила від 9 до 12 кг.
Тварини не приймали їжу впродовж ночі перед введенням дози та аж до чотирьох годин після прийому. Досліджуваний зразок вводили шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин.
Швидкість інфузії коректували у відповідності з масою тіла кожної особини для доставки дози у 0,5 або 1,0 мг/кг. У групі з пероральним прийомом досліджуваний зразок вводили перорально через шлунковий зонд у об'ємній дозі 2 мл/кг.
У кожної тварини у групі з в/в введенням забір серійних зразків венозної крові (приблизно по 1,0 мл кожен) проводили до введення дози та через 0,25; 0,485 0,58:50,75; 1,0; 1,5; 2; 4; 8; 12 та 24 години після прийому дози; у групі з пероральним прийомом забір зразків крові проводили до введення дози та через 0,25; 0,50; 1; 2 4; 6; 8;12 та 24 години після прийому дози. Забір зразків крові здійснювали у пробірки Вакутайнер'"М, які містять ЕДТА-К2 як антикоагулянт, та відразу поміщали їх на рідкий лід до моменту центрифугування з метою одержання плазми. Для вимірювання концентрації досліджуваної сполуки у плазмі використовували метод РХ/МС/МС.
Для даних щодо концентрації у плазмі--ас проводили некомпартментний фармакокінетичний аналіз. Дані щодо конкретних сполук представлені нижче на фігурі 2 та у таблиці 3. Ме5-:уявний об'єм розподілу, 11/2-період нипіввиведення, Е-пероральна біодоступність.
Таблиця З полука при в/в у собаки | при в/в у собаки | при в/в у собаки | при п/о у собаки | при п/о у собаки 63 | 02817724 177786 ЇЇ!
АТМ | 101090 1 юЮ-ю13 | 48 | 0
ФК у щура:
Для введення в/в інфузії досліджувану сполуку готували у 595 етанолу, 5595 ПЕГ 300 та 4095 води (рН 2), для перорального введення готували у 595 етанолу, 5595 ПЕГ 300, 195 Твін 80 та 3995 води (рН 2). Кожна група з прийомом сполуки складалася з трьох самців щурів 50, які не одержували цього препарату. На момент прийому маса тіла тварин становила від 0,27 до 0,32 кг. Тварини не приймали їжу впродовж ночі перед введенням дози. Досліджуваний зразок вводили шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвил. Швидкість інфузії коректували у відповідності з масою тіла кожної особини для доставки дози 0,5 або 1,0 мг/кг. У групі з пероральним прийомом досліджуваний зразок вводили перорально через шлунковий зонд. У тварин у групі з в/в введенням забір серійних зразків венозної крові (приблизно по 0,3 мл кожен) проводили до введення дози та через 0,25;0,48:0,58;:0,75; 1,0; 1,5, 3, 6, 8, 12 та 24 години після введення дози. У тварин у групі з пероральним прийомом забір зразків крові проводили до введення дози та через 0,25; 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 та 24 години після введення дози. Забір зразків крові здійснювали у пробірки Вакутайнер М, які містять ЕДТА-К2 як антикоагулянт та відразу поміщали їх на рідкий лід до моменту центрифугування з метою одержання плазми. Для вимірювання концентрації досліджуваної сполуки у плазмі використовували метод РХ/МС/МС.
Для даних щодо концентрації у плазмі--ас проводили некомпартментний фармакокінетичний аналіз.
Дані щодо конкретних сполук представлені, відповідно, у таблиці 4 на фігурі 3.
Таблиця 4 при в/ву щура |прив/ву щура )|при в/ву щура |при п/о у щура |при п/о у щура 71 | 09 | щ726 | 927 | 246 | 25 89 | ющ 03 | 353 | 102 | 442 | 25
Скринінг стійкості до інгібіторів протеази
Значення ЕСвзо для деяких сполук у співвідношенні стійких до ІП мутантних вірусів визначали у 5-ти денному мультицикловому аналізі життєздатності клітин з оцінкою захисного ефекту від цитопатичної дії (ЦПД). У короткому викладі клітини МТ-2 при щільності у 2х105 клітин/мл інфікували у масі (риїК іп'есієї) за допомогою УМУТ або мутантних вірусів при множинності зараження (МОЇ) 0,01 при повільному покачуванні культури впродовж З годин при 372С та потім додавали у трьох повторах у 96-лункові планшети (Согпіпуд І їе 5сіепсе5, Тем/к5ригу, МА, ОА).
Клітини інкубували у повному поживному середовищі КРМІ, що містить лікарську речовину по 10 точках з 3-х разовим серійним розведенням (ДМСО з кінцевою концентрацією 0,590), впродовж п'яти днів при 372С у 595 СО». Після закінчення даного часу у кожну лунку додавали
Зо по 100 мкл реагенту СеїїПіег-Сіо (Рготеда, Мадізоп, УМІ, ОБА) та підраховували число сигналів люмінесценції на планшетному аналізаторі Епмізіоп (Регкіп-ЕІтег, Іпс., УХайнат, МА, О5А).
Значення ЕсСозо, які визначаються як концентрація лікарського засобу, яка індукує 5095 захист від знищення клітин, викликаного ВІЛ, вираховували як мінімум по трьом незалежним експериментам, які проводять у чотирьох повторах з використанням програмного забезпечення
Хі гії тм (1085, Ца., «зцйатога, Зи!иггеу, ОК) та нелінійного регресійного аналізу. Як ілюстративний приклад нижче на фігурі 4 представлені дані щодо сполуки з прикладу 58 (С5РІ!) у порівнянні з іншими інгібіторами протеази ВІЛ (атазанавір та дарунавір).
Аналіз вірусологічного прориву у клітинах МТ-2.
Клітини МТ-2 інфікували ВІЛ-Іпв (Адмапсей Віоїесппоїодіе5, ЕІдегзбигуо, МО, ОА) при відносно високій множинності зараження (МОІ-0,05) впродовж З годин та розсіювали по 24- лунковим планшетам при 2 х 105 клітин на лунку. Лікарські засоби додавали у лунки через 16 годин як мінімум у чотирьох повторах при фіксованому ряді (їїхей тиїїріеб5) їх значень ЕСво.
Кожні 3-4 дні клітини розбавляли (1:5) у свіжоприготовленому середовищі для вирощування культур клітин, що містить концентрації лікарського засобу у тому ж ряді (тийкіріє ої) значень
ЕСбво, та спостерігали за цитопатичною дією, яка викликається вірусом, (ЦПД) впродовж 32 днів.
З лунок збирали безклітинні вірусні супернатанти, які проявляють ЦПД »8095, та зберігали їх у замороженому вигляді при -80"С до проведення подальшого аналізу. Як ілюстративний приклад нижче на фігурі 5 представлені дані, які відносяться до сполуки з прикладу 58 (С5РІ!1), у порівняні з іншими інгібіторами протеази ВІЛ (атазанавір, дарунавір) та ефавірензом.
Генотиповий аналіз «проривних» вірусів (бгеакійгоцо мігизе5)
Загальну РНК очищували з безклітинних супернатантів, отриманих у кожній лунці з позитивним результатом на ЦПД та на ра24, з використанням набору Оіадеп Міга! ЕМА Ізоїайіоп (Оіадеп, МаІепсіа, СА, ОБА). Кодуючі області, які таргетуються кожною лікарською речовиною, ампліфікували за допомогою одностадійної КТ-РсКк (Оіадеп) та продукти піддавалисеквенуванню ДНК. Зміни у послідовності ідентифікували за вирівнюванням з послідовностями внесеного вірусу з використанням Зеднепснег (бепе Содев Согр., Апп Атбог,
МІ, ОА) та визначали заміщення амінокислот (зирзійшіоп5 аетегтіпед).
Метод рівноважного діалізу
Об'єднану плазму (щонайменше від З чоловіків та З жінок) отримували з Віогесіатайоп
ІМТ.Натрієву сіль ЕДТА використовували як антикоагулянт. 1095 плазму розбавляли у 0,133 М фосфатному буфері, що містить 1,595 (маса/об'єм) натрієву сіль ЕДТА. Середовище для вирощування культур клітин КРМІ, що містить 1095 ФБС, було надане відділом біології сіїєаай Зсівпсев, Іпс.
Аналіз зв'язування з білками плазми: Дослідження проводили у двох або трьох повторах за допомогою діалізатору ЮОіапогт Едийїйбгішт (Нагмага Аррагаїи5, Ноїїїоп МА), кожна комірка у якому складалася з напівпроникної мембрани (робочий діаметр-2,4 см), яка розділює дві напівкомірки з ПТФЕ по 1 мл (М/едег На, ЗспіїаКпесні У, Кеззеїгіпу Р. А пем/ едийїрпт аїіаугіпд вубвівт. Атегісап Іарогайгу. 1971; 10: 15-21).Перед проведенням дослідження діалізну мембрану вимочували впродовж приблизно однієї години у 0,133 М фосфатному буфері, рн 7,4. 1095 плазму та середовище для вирощування культур клітин з додаванням 1 мкМ сполуки (1 мл) поміщали на протилежні сторони зібраної діалізної комірки та потім діалізні комірки повільно обертали на водній бані при 37"С. Після встановлення рівноваги зразки, які містять матрикс по обидві сторони, відливали у попередньо зважені поліпропіленові пробірки. Зразки 1095 плазми після діалізу переносили у центрифужні пробірки, які містять по 1 мл чистого середовища для вирощування культур клітин. Зразки середовища для вирощування культур клітин після діалізу переносили у центрифужні пробірки, які містять по 1 мл чистої 1095 плазми.
Масу всіх зразків вимірювали та реєстрували для вирахування зміни у об'ємі (моЇїште 5піт) та ступені виліковування (гесомегу).
Зразки відділяли від білків обробкою у чотирьох об'ємах суміші ацетонітрилу 9095 (об./об.) та метанолу 1095 (0б./06.), що містить внутрішній стандарт РХ-МС. Зразки центрифугували при 15 000 об./хвил. при 4"С впродовж 15 хвил. та відбирали аліквоти супернатанту по 200 мкл та змішували їх з рівним об'ємом води. Зразки перемішували вихровим способом впродовж 2 хвил., та потім аліквоти (10 мкл) піддавалианалізу РХ/МС/МС.
Аналіз даних
Ступінь зв'язування аналіту у плазмі у порівнянні із середовищем для вирощування культур клітин розраховували з використанням наступного рівняння:
Ступінь зв'язування:хсС 109; плазма/Ссвк де Сто» плазма ЯВЛЯЄ Собою концентрацію після діалізу у 1095 плазмі (що визначається за допомогою РАК), та Ссвк являє собою концентрацію після діалізу у середовищі для вирощування культур клітин (що визначається за допомогою РАК), відповідно. Кожну концентрацію корегували гравіметрично з урахуванням змін об'єму рідини, які відбувалися під часдіалізу, у діалізних комірках. бо Аналіз Кі протеази
Активність інгібітору вимірювали із застосуванням ферментного аналізу з флуорогенним зчитуванням (гтеадоці). До реакційного буферу, що містить 100 мМ ацетату амонію з рН 5,3, 100
ММ Масі, 1 мМ ЕДТА, 1 мМ ДТТ, 0,25 мг/мл БСА та 195 ДМСО, додавали 2,5 нМ рекомбінантної протеази ВІЛ та досліджувану сполуку у одній з різних концентрацій. Після 20-хвилинної попередньої інкубації ферментативну реакцію починали шляхом додавання флуорогенного субстрату (2-амінобензоїл) Гиг-Пе-Міе-(р-нітро)Рпе-СіІп-Агуд (Васпет) до кінцевої концентрації у 40 мкМ. Загальний об'єм аналізованого розчину становив 100 мкл. Реакцію оцінювали впродовж 20 хвилин на планшетному аналізаторі Тесап Іпіїпке М1000 при довжині хвилі збудження 320 нм та довжині хвилі детектування 420 нм. Нахили кривих процесу були мірою швидкості реакцій.
Швидкості реакцій були відкладені у вигляді залежності від концентрації інгібітору, та отримані дані підходили для вирахування значень Кі за допомогою рівняння міцного зв'язування, описаного Моррисоном (Віоспіт. Віорпуз. Асіа 1969, 185, 269-286).
Таблиця 5
Активність сполуки 58, ОКМ та АТМ нІн"?:ннНнпцшццТТЛТ ГОТТТТЕ Є: Дарунавір
Кі (нМ) 0,060 -0,030 0,035
ЕСто (НМ) 768 | 72 | 97 2 К9З
Коефіцієнт Хілла
ЕСев (НМ)
ЕСев (НМ) с поправкою на білки

Claims (5)

15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (Іа) во во де (в) Н он (в) Н ща М.А оту М в Но й Ці 7 9 Кк ве й х! хг (Іва) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В' являє собою 5-10-членний гетероцикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, або 5-10-членний гетероарил, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений 5-10-ч-ленний гетероцикл або зазначений 5-10-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ка; кожен В2 та ВЗ незалежно являє собою Сі-залкіл, Сзєциклоалкіл, О-В2А, Сігалкіл-О-В2А, М-(ВЗА)» або Сігалкіл-М-(ВЗА)», де кожен К2А незалежно являє собою Сі-залкіл, Сзєциклоалкіл або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен ВЗА незалежно являє собою водень, С-4алкіл, Сзєциклоалкіл або СОФ(К-), та де кожен Сз-єциклоалкіл або 4-10-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами Ко) В, де кожен БЕ!" незалежно являє собою Сі-галкіл або галоген; В" являє собою С:-лалкіл або С.і.«галогеналкіл; В' являє собою С:-лалкіл або С..«галогеналкіл; кожен 2, Ве, ВЗ та Е? незалежно являє собою Сі-галкіл або Сі.огалогеналкіл;
та де два або більше з Е-7, В? та ЕК: або два або більше з КК", ВВ та ЕЕ? необов'язково об'єднані з утворенням однієї або більше Сз-єциклоалкільних груп, які необов'язково заміщені 1-4 групами, вибраними з галогену, Сі-галкілу та С:.галогеналкілу; кожен В'сба та 05 являє собою галоген; кожен Ка незалежно являє собою галоген, Сі-4залкіл, Сі-«галогеналкіл, С--алкокси, Сз- вциклоалкіл, 4-10--ленний гетероцикліл або О-НКЗВ, де згаданий С:і-лалкіл є необов'язково заміщеним за допомогою 1-2 груп вибраних з гідроксилу та С:і-«алкокси, згаданий 4-10-ч-ленний гетероцикліл містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, і згаданий 4-10-членний гетероцикліл є необов'язково заміщеним за допомогою МКа!, де ВЕЗВ являє собою Сзециклоалкіл, необов'язково заміщений групою Бае!, або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від ї до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, необов'язково заміщений групою КУ", де кожен Кг! незалежно являє собою Сі-залкіл, Сз-'єциклоалкіл, Сі-4галогеналкіл або 4-8--ленний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5; Х! являє собою 6-10-членний арил або 5-10-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен 6-10-членний арил або 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 групами Бе; Х? являє собою водень або 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений 4-10-членний гетероцикліл необов'язково заміщений однією групою В" та необов'язково заміщений 1-5 групами Бе; А" являє собою С-О(Ке), СНе(НУ), 5(0)1-(Сі-алкіл), 5(О):-2Сзєциклоалкіл, 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, або 5-9--ленний гетероарил, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен 4-10-членний гетероцикліл або 5-9-членний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами Ре; кожен КУ незалежно являє собою галоген, оксо, С:-4алкіл, С:-4«галогеналкіл, Сі-лалюокси або СОР), де згаданий С.і-залкіл є необов'язково заміщеним за допомогою 1-2 груп, вибраних з гідроксилу та С:--алкокси; Де являє собою Сі-залкіл, Сі.4галогеналкіл, Сі--алкокси, М(К-)2, Сз-єциклоалкіл або 4-6б-ч-ленний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений Зо Сз-вциклоалкіл та зазначений 4-6--ленний гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами Ре; В'являє собою СОД(К2), М(В2-)2, Сз«циклоалкіл або 4-6--ленний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений Сз-єциклоалкіл та зазначений 4-6- членний гетероцикліл необов'язково заміщені 1-5 групами Бе; та кожен Не незалежно являє собою водень або Сз-лалкіл.
2. Сполука за п. 1, у якій кожен К:2 та ЕКЗ незалежно являє собою С.-залкіл, Сзєциклоалкіл або О- ВА, де В2А являє собою С:-залкіл, Сзєциклоалкіл або 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з М, О та 5.
3. Сполука за п. 1 або 2, у якій кожен Р: та ЕЗ незалежно являє собою: г, х сам ; А Її ше Я іч : йо або хо
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, у якій кожен В: та БЕЗ являє собою метокси.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, у якій КЕ" являє собою С: «галогеналкіл.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, у якій Р" являє собою СЕз.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, у якій КЕ" являє собою С. -«галогеналкіл.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, у якій К/" являє собою СЕЗ.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, у якій Е? та КЄявляють собою С галкіл.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, у якій Е? та Кеявляють собою метил.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, у якій КЗ та ЕР являють собою С: -галкіл.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, у якій КЗ та ЕЕ? являють собою метил.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, у якій кожен К'ба та КЕ! являє собою фтор.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, у якій К' являє собою 5-6-членний гетероцикл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, або 5-6-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, причому зазначений 5-6-членний гетероцикл або зазначений 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-3 групами НУ.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, у якій К' являє собою 5-6-членний гетероцикл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, та необов'язково заміщений 1-3 групами КУ.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15, у якій К' незалежно являє собою:
м з й М т яти м м й 78 їх меня ля Ху а я кі с Ж я і З я 7 я а а Тож і о нм-» ка мо це от ри БАН ще щЕ м ї СД,
щ. беру М 7 , ші о т 7. су хх «м. м Бе ще ; я КУ де я М а Е мк: до є ке Уа цй ї ВО М КК Кк СУД АК в ше, у у, у бу ша це М-- м КУ М Кк я шу Ку ; Б аб о х оз
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, у якій К' являє собою: шо -ра - -к М
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, у якій КБ незалежно являє собою Сі-алкіл, Сі-залкіл, Б заміщений за допомогою 1-2 груп, вибраних з гідроксилу та С.і-залкокси, або С.і-«галогеналкіл.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, у якій Ка являє собою: Б з де - Го ; -а Х в я ее Бк но при хе рок: сне нак з з з Я ! І 7 ух г У г бр я чих І 0-0 або
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, у якій Кг являє собою С. -«галогеналкіл.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, у якій К2 являє собою: Е ще
10 .
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, у якій Х являє собою б-членний арил або 5-6--ленний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, де кожен б-членний арил або 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-4 групами Р».
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, у якій Х' являє собою піримідин або піридин.
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, у якій Х' являє собою: м'їтм о ом жи Май Її
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-24, у якій Х? являє собою 4-10-членний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5, та необов'язково заміщений однією групою К"! та необов'язково заміщений 1-5 групами Р».
26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, у якій Х? являє собою
ВР вР2 ЇМ о 0м-к" ВРЗ Ре де: а) кожен ВР", ВР2, ДРЗ та КР" являє собою водень; Б) АР! та ВЗ об'єднані з утворенням групи -СН2- або -СНаСНе-, та кожен БР? та ВР" являє собою водень; с) ВР: та ВР" об'єднані з утворенням групи -СН2- або -СН»СНе-, та кожен ВР та ВРЗ являє собою водень; а) ВР! та ВР" об'єднані з утворенням групи -СНе-, та кожен БК"? та ВРЗ являє собою водень; або е) ВР: та КРЗ об'єднані з утворенням групи -СНе-, та кожен КР! та ВР" являє собою водень.
27. Сполука за п. 26, у якій: т днані воренням групи -СНе- -СНеСнН»е-, та кожен т явля АР та КЗ об'єднані з оре СнНе- або -СНеН а кожен КР? та ВРЯ Є собою водень; або ВРе та КР" об'єднані з утворенням групи -СНо- або -СНеСН»г-, та кожен ВР' та КРЗ являє собою водень.
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, у якій Х? являє собою: г ? ре ре бррит Ж Ех з шк Жар Мк Кр: їх Ж М: й ик й ак х Ме С Ма їв М В ом ди : де зу мо НН Во де, що КИ. р з ! у не ві - «о Ку мк тм ру-тт т. ння АД А р ЯК. Фовн хи м, ї ЦИ Ге І М 1 Гея ' стр Н м | и ; ; ях Дон Ме" Ам р мА зов щи щеня ей КД х. ж й С че вині і Я К | х , с м і М каль та п Ко де . А ка ше: ц М 7 ме З Е ен оо. вони ІФ, ке щ: ви СМ з я синя У г М с ту 1 1 з 7 ді ооНН ви до А шт і тод - КМ ЯМА Я п А Є С и ши они ж п вш 0 000С(ИХ Ше " ій й з - Ки я а або зе й Я
29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28, у якій Х? являє собою: 11 Ж ще «Є
30. Сполука за будь-яким з пп. 1-29, у якій К" являє собою 4-10-ч-ленний гетероцикліл, який містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з М, О та 5.
31. Сполука за будь-яким з пп. 1-30, у якій КЕ" являє собою 4-6--ленний гетероцикл, який містить один атом кисню.
32. Сполука за будь-яким з пп. 1-31, у якій К'"! являє собою оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-З-іл або тетрагідропіран-4-іл.
33. Сполука за будь-яким з пп. 1-32, де зазначена сполука формули (Іа) являє собою сполуку формули: ба Е! сь вв де і) Н он ів) Н З вин -еткру (о) х в! во ве ХХ Ге ї- 7 г пд" що або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 7 та 77 незалежно являють собою М або СН.
34. Сполука за будь-яким з пп. 1-32, де зазначена сполука формули (Іа) являє собою сполуку формули (Ід): ба в! Ге ви де в) Н он (в) Н ва МАК у М в Н Е Н 7 (є) ве) в двА й х! х (ід) о п або її фармацевтично прийнятну сіль.
35. Сполука за будь-яким з пп. 1-34, де зазначена сполука формули (Іа) являє собою сполуку формули (є): в-ва Бе Е
Н. Е вва: тов моль море» н о -- Гн! (в) ЕЕ оче Хо Худи (Іє) або її фармацевтично прийнятну сіль.
36. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з:
М у -К Е Е Е Е КЕ щі з ща є 9 т н Он о но | о щ ; Н ом М мурго», я, М.О. ЕТЕ з що й вЕ5 о, д од ММ 5 од а о, ХЬ ПРИКЛАД 1 ПРИКЛАД 5 , Е - й Р й Е ке з Бо Н Е
Н. о но о нН о но о нН ц ' «АЖ МАК ом М. 0. ом Ми Моро ОМ т М ВІЙ Но Н (в) Но - Н (о) Ж ШЕ5 ММ мм ФІ За хо, о, 10 ПРИКЛАД 6 ПРИКЛАД 2 х. - шу т- М -М Е й ЕЕ Н Е о н'о о нН о он в чом МАКОМ. мго» «АД М Х х М. о Но г Н о ом - "М ше Но : н о Гл ММ Ж М - Хь
ЧК. ПРИКЛАД 7 Мк о, ПРИКЛАД 4 м АТ М у- Е ШИ о
Е. Е кре Е ЕЕ Ь 9 но | о н оно | о н чом ММ м М.О». чо ММ м М.О». Но - Н о Но - і! се) ЕТЕ до ж Е -- Мая хЬ. о, ПРИКЛАД 8 ПРИКЛАД 11 ; м М У 4 м о «М Е Е Е ок Е КЕ Е ожфно | о н ос но | о Н Но Н о Но Н о ЕЕ БЕ ж, Ме ї4 - | - М І М їй ; М то, хо, ПРИКЛАД З р 10 ПРИКЛАД 12 МЕ Е Е Я С М Е Е ОШЩИ я Е о н'о о н БЕ . Е ом МИ М. м М.О». Те) н'о о нН Но: Х 0 ом МАМ м М.О». ж, руно БЕ (о х 2 Ку» Ме сх мому ЩІ щ С ИН ке. ПРИКЛАД 10 СА ПРИКЛАД 13
-к М: Е Е КЕ КЕ Н Е Н Е о но о нН 9 но о н чом ММ м М. го». зом МОМ м чого» ЕЕ ЕЕ ЗЕ та г о, о, ПРИКЛАД 14 ПРИКЛАД 17 о Е 2 «МА що в: Е Е Е ЗШ я ве Е о но о н о нНо о н ом ММ м М. го». пвоБУй м. го». Но Н о но - Н о ТЕ ЕТЕ УЦІ ще Од, Мая М" ЛФ М а 2 що про о, Ге! ПРИКЛАД 15 10. ПРИКЛАД 18 он М Е ія ся ат п- Е -М Е Е Е ЕЕ я мОщи Е о но | о н о н'о о нН зок АКоМ ДИМ. о, ХХ Ж м.А Мо БІ в ТОМ - М ж но н о НО - Н (6) ЕТЕ ЕЕ А ж (о (о Сл 2 М м її М хь. ть ПРИКЛАД 19 ПРИКЛАД 16
Е Е «М - Х - те М Е М Е Кр Н Е ЕЕ н оту но | о н оту но | о н хом ММ м м. го». зок мин М. го». но - Н о) но - Н о) ЕЛЕ кЕ жу шк Яд М ПРИКЛАД 20 й То, Д я ПРИКЛАД 23 М я МУ Е й М ЕЕ Е ЕЕ вві
Н. Н о но о н о но б н в, Моро». Ск, м. го». НО - Н о) но Н о) ЕЕ ЕЕ КЕ КЕ ШЕЗ хх З М Ще Ж М Мо М МУ що мову ПРИКЛАД 21 о, - 10 ПРИКЛАД 24 ; Е Е Е он Е Е о в) КЕ Н Н Е ой, Моро 9 ночі он о : о зом мим м м. го» но - Н о ХХ о м М ММ а й Ки хь.
о. ПРИКЛАД 25 ПРИКЛАД 22 х х А М КОКО вркоу о ноні вн он оМі| он ом МАКОМ м.рго». ом зано м. го». но - Н о НО г Н в) ЕЕ РЕ Ж, вар Фі ще ЦО м. 2 Н, хь.
ПРИКЛАД 26 ПРИКЛАД 32 ши - М, ЇМ 2 Е Е Е ре й Е КІ Е о но о н -н (в) но о н хом им иМрО». СК, кого». но н о но - Н о ЕЛЕ ЕЛЕ БІ и В ТЕ у | ТУ о, м'м мМ ск ЩО.
О, 10 ПРИКЛАД 35 ПРИКЛАД 27 Е д Ж /х М Е -М Е Е Е Е КЕ Е КЕ гн оно о н ХХ М мл м ч М М.
М.О : ом : М м зом М М.О». М й ї но - Н о Ж же ЕЕ й са МТМ ї М вну хь. 5 о, ПРИКЛАД 36 ПРИКЛАД 31
/ є ум Е Е ЕЕ Е ЕЕ Е -Н Є оту ночі о н ХЛ хх мА мо
- . ОМ : М х зом ми М.О» М їдь но Н се) ЕТе ЖЕ ьо й: й М 2 з М їй М І М м хо,
хь. ПРИКЛАД 40 ПРИКЛАД 37 Е о чт гл -М ЕЕ Я М Е Е ї ї, КЕ Е - 9 номі он Е хом мим М.О». ща Я но Н о) о ном он А зом М М. го». «І но - Н о М їл г хЬ. і 10. ПРИКЛАД 41 ММ Е Са ле а г о, -М ПРИКЛАД З8 ж ве Е Е Е ям о но"Мі о н й хом мим Моро». ЕЕ Е но Н в) "н ЕЕ о но он ж Е «АД МАК м. М... аа о М І М ВІЙ з АД но Н о М їй М ЕЛЕ в хь. щ ПРИКЛАД 42 МОМ М ; ть. ПРИКЛАД 39
Е - М де М й МЕ Е р КЕ "й Я Е о н оні| он «АЖ М.М м М. .0.. -Н ОМ - М Ж о но он Но -: Н о ом М ИКОМ М... : ' 7 ЕЕ но - н г) ЖЕ ЕЕ Що я М? І й М МОМ хь. во ПРИКЛАД 46 о, Е ПРИКЛАД 43 ра Д Е / м Е / мя -М а у -Н Е в) но о н Е Е Е Е ввевай мрох Е ' : ' Н но Н о о но о нН ЕЕ ом Ми мого». зе но - Н о) чі м ) 7 М М МУ х,
(ОМ. 10 ПРИКЛАД 47 ! Е ПРИКЛАД 44 АХ д А ЇМ -М -М Е КЕ Е Е Бр с о ноМі/он оту ночі о н зони тро. зом Ми Моро». но: Н о но - Н о ЕЕ ; ко Фі шо о МОМ МТМ мя Сом ши а ПРИКЛАД 48 о, ПРИКЛАД 45
Е 2 Х |) Е п- Тк Е М ве Ек о ноні он о ноні он го Н пове а зом АЖ но - Н о в З же Ф й: лу мм ФІ М м її ть За ПРИКЛАД 53 о, -- Е ПРИКЛАД 50 Е пн Е Е МАЕ ве сек н'о он о ; ; ом км мо». ЕЕв но: Н о Е зн о но о н ЗЕ ' ' ВХ Е КА ду ке но Н о) МОм о Же ке ж ТУ Мо Мм'чУзО 0190 ПРИКЛАД 54 С й ПРИКЛАД 51 М - Е 4 Е с щ- М Е Е ве вуре Е
М М. се чом чи Моро». том ка М Ж ЕЕ а ЖЕ я Що мм туо М Мт о С См ПРИКЛАД 55 б. ПРИКЛАД 52 о Е р М-мЕ ЇМ Фо -М Е ще Е КЕ й є оту ночі б н оч ше «АЖ М.Х м. М. 0. зом чи и им гОх, От : мг но - Н о но - н ге ЕЕ ЕЕ и з - Ж, А х МОм ду хь. , ПРИКЛАД 60 ПРИКЛАД 57 Е є р Хе ММ ум - М Е Е вре Й Е ве Е о но"і|о н Ге! Н о Ге) Н чом М. ИКОМ м мох зом МА м. го». но - Н о но - Н в) ЕЕ ЕЕ сах Б - з М ММ що т. ХЬ 10 ПРИКЛАД 61 ПРИКЛАД 58 й А м М - - а БЕ Е (в, но о н о Н оні/ 6 Н зом ми М.О». зом мим м. ро». но н о) но Н о «а ЕТЕ 4 -х д щі ММ М о т.
хь. ПРИКЛАД 62 ПРИКЛАД 59 кое ій З Ме - М -- Е КЕ СЕ «Н Е он Е (Ф) Н ІФ) ІФ) Н АГ дю вл у. том - "М До но - Н Ге) НН о : н є) ЕТЕ ЗЕ «І " що т М. 2о Ф ї М М з (7 ПРИКЛАД 67 М Е о А Х Ме (Ф) 7 - ПРИКЛАД 64 | Е К ЕЕ Е Е ММ о но"Мі|о н - зом мим м м. го». но - Н о Е Е ЕЕ тя ЕЕ о но о н з хом мим Моро». зу но - Н о ух Ж, 10 ПРИКЛАД 68 що ой М ре сь ПРИКЛАД 65 ЕЕ Е
Е .Н Е А о но о пн З, Е том мит мого». но -: Ф Н о ЕЕ ков С Е Зк Р орної он СХ м хом мим М.О». ік нн о: Нн (Ф) ч- ЕЕ о ж ЕЕ й Ха 2 ПРИКЛАД 69 ММ
М. М й І) ПРИКЛАД 66
Й Х МЕ ух Е -- М Е Е ЕЕ Е й ЕЕ . Е о н олі о н 9 но о н «АЖ М.Х м. М. 0. зом чим ми умо». оси ної АНЖО но - н о) ЕЕ хх ж Е а
Ме. що ко Ще М о во хь. І, ПРИКЛАД 73 ПРИКЛАД 70 Ах й -м о сі - ке Н Е Е Е Ге) но о нН ре «АЖ М.Х м. М. 0. -н Е ОМ : М у й о мо у но - Н о «АЖ м. АКом. М... ОМ : М ло ЕЕ но Н в) ЦІ «і ЕЕ й "шо | ( М "М І хь. За 10 ПРИКЛАД 74 о, М ПРИКЛАД 71 М - Е Е А М ве М Е ІФ) Н он Ге) Н Зо МАКОМ. М. 0. Е Е І ВІЙ ЕЛЕ Е НО Нн Ге! о нон он «ЕЕ зом мим м. уо». З С» но Н (о) ме щ ФІ я 2 хЬ. мм ПРИКЛАД 75 ї м..о о І, ПРИКЛАД 72
М Е М У-4 ММ 8 до Е Е Е Е кре ї во є (Ф) но он о нН (6) он о Н Н зом чи МАКОМ. М.О». зом МАК Ми М.О. Н рай Н а ВІЙ в) в) Но Н (в) ЕЕ к а ММ ММ М м хь. хЬ. ПРИКЛАД 76 ПРИКЛАД 79 М щі М - ТЕ вне Е Е Е КЕ ї ве . (в) ноні он о он| о Н Н чом МАКОМ. М.О». «о в М... Н ї Н М ї М МІЙ о о Но Н 9) Е Ах Ж од Ме М С М ЛФ дя й о, хь. ПРИКЛАД 77 10 ПРИКЛАД 80 4 Х Е Е й У мсе -М КЕ о он| о Е й Н Н «ХМ М АХ мА. М. о. вір Е ОМ н М пт Но 4: Н о о ноОоніо н зок чи МОМ ми М.О. ЕЕ В у зе НО -: н о) (о ЕЕ Ми ЛФ ЩІ М Фі 5 хь. МТМ ПРИКЛАД 78 в о; з ПРИКЛАД 81
Ге) -8О- Е Е Е зи М є СЕ ре н. Е о нон б н о но о н а вия поро» зону ил вро. о - о но: Н о СЕЗ во» Ех, М ЛФ т ду в, , ту ПРИКЛАД 82 ПРИКЛАД 87 М Е зм й Е ЕЛЕ но Е Е о Н он 9) и. о н чом МОм М.О». чок М. ий. Моро». ще Н 0 н ГФ) є Н Ге! Е Е МЕ І Х х МОМ -- См х / ть М їх 10 ПРИКЛАД 88 М7 К г п ва; о, Бе ПРИКЛАД 84 но Е МЕ о Н о н Е - м чо Ат м.го» ної: н (в; СЕ Е СЕз (Ф) но он о нН БО зок чи МОМ. Мого». Г Н Ге Ян Н Ге! М М а Ж й: чу о, ПРИКЛАД 89 М 'М с: вх , ПРИКЛАД 86 ше Е М Е М ве ке
Н. д Н. Е о о (в) Н о Ге; н о нн но з: Н о но: н о од ж, і ГО МОМ» ММ о, ть. ПРИКЛАД 90 ПРИКЛАД 93 Е зм Е лу М що КЕ
Н. Е Н Ге) - Е (е; Н он о но о нН
М М. че; : : що а М ме Я, мох но Н 9) но -: н о ме Ме Го Го МОм», МОм См См ть ть ПРИКЛАД 91 10 ПРИКЛАД 94 - ЧІ й М - й М КЕ КЕ н'о он н'о он є) ; о) - - чом кт мого». чом Ат М.О». но: Н о) о: Н Ге ах Ме що що МТМ, МОм См Сх м ть ть ПРИКЛАД 92 ПРИКЛАД 95
І е Е с а. Е х ве м
Н. Е о СЕ (в, Н о н Н. Е А, Мого Ге! Н о о н що: Н о чом Мк мого». но - н 9) З СЕ ВЗ Кк Го кл ММ дах Шо ПРИКЛАД 96 | о, Е ПРИКЛАД 99 - Е Е щу Е М ЯОЖТЕ Е Е Е ж. М
Н. о но 6 Н СЕ «АЖ км М. .0.. Но Е паб А НДО вве: зом М. р Ж но : Н в) ху СЕЗ 2 Сх ММ Ж щі г і що о, М ПРИКЛАД 97 ; т. 10 ПРИКЛАД 100 Е с БУ М й М кре СЕ нН. Е Н Е Ге) - с) Н о пн о но о нН ін ШК Ф) ік н (Фо) Н о ї Н Ге! СЕ Е З ЗЕ с Ге Що Со ее М М ть, ть ПРИКЛАД 98 ПРИКЛАД 101 а | Е й ї Е Е зм Е зк КЕ ще но б н Но 5 н Лк о Ї н зом Ан мух а кт М.О». (о г М ЛФ М М М М ть ть.
ПРИКЛАД 102 ПРИКЛАД 105 -М ЕЕ М й з я Е й Ї Е М 12 ще Е ЕЕ о Нн о н Н.
Е ом ММ тм Мур». о н. о н НО: Н о хом М.
М. мо». Ге но -: Н с) Б (м Ж ре З М М См М Ло ТУ А ПРИКЛАД 103 о, Е 10 ПРИКЛАД 106 М чу Е Е М Е ел Е ЕЕ ер он он о но Бон ОМ М. м м МО чо ЖК М. го». НО: Н о) М Н ; х но з: Н ге) ЕЕ Ах ху Ех с» с ях МОМ а См я ! ІФ Ь ПРИКЛАД 104 ПРИКЛАД 107
М. Е 2-4 Е -- М Е ЕЕ СсЕз он Є он (в Н о нН он о нН - Мк М.О А М.М м М... ОМ - М в й ОМ : М й НО: Н о НО: Н с) х СЕз З ц ее Ж й5 / с с а МОМ МОм о
У. ПРИКЛАД 108 ПРИКЛАД 112 М Е М, М Е щ- Мк - Е Е Ме Е еЕ й Е Е он Е (о) Н о н се ок, Мого» вив с НО г Н с) зом М мого» що НО : Н (в) Е 5 СЕЗ Б з ж Ф Ше М Іф -н ч
М м. , й Іф ПРИКЛАД 109 І; МЕ о, М 10. ПРИКЛАД 114 Е Е МЕ Е Бо Е Е й ОН (9) Н о н Е оо М.О. КО Е НО: Н о) он І Ге; Н о нн ЕТЕ чА М.М. м М.О Е ОМ : М у зх НО г: Н о ех г Бе М С -Вос х М а в м. що ак ПРИКЛАД 110 " ІФ М ІФ: ПРИКЛАД 115
2М Е - аа Е Е -М ве Я Е он о ці о нН | Е Об, М.О. о но О н "рН їв 5 зок АКАМ. М. ро». і ЕЛЕ Но хх н о Е Ж МТМ а я Ї о, хь. ПРИКЛАД 116 ПРИКЛАД 121 а Е Ї Е зом й МЕ -М КЕ н. Е Ге! Е о Н о нН Е ' ' КЕ м М. о н Е том Ї стр оту но | он но -: Н 9) зом АКОМ. М.О». о но н (о) Б БЕ си ще Фе ц ц "мно т. Сл. ПРИКЛАД 119 10. ПРИКЛАД 123 в) Е ув: МЕ М М- Е "М - СЕ ні є в; но о нН Е чом попи но Н о) СЕ Н. Е СЕ» с) но о нн щ зом а М. го». Б: 2 Но - Н є) мм СЕ; ТО і: Гм от, 2 ПРИКЛАД 124 ММ й М хь. ПРИКЛАД 120 і -к- Е "М Е М се Е СЕ Е Ф) но он О нН |) Н он Ф) Н о в М.О». чом МАКОМ М. го». Но Н о Но : Н о ще ле ТЗ хх (о в С М р; ще Ще М о ПРИКЛАД 125 ть - ПРИКЛАД 128 МН ря г о СЕ Е Е М Її но он О нН хом М М/о». СЕ Ї Но хАНЖО о ноні он СЕЗ хом МАК М.О. Б ст Н о ї Н (о! , СЕЗ ММ хх ть. М їй ПРИКЛАД 126 М у То, ге) 10. ПРИКЛАД 129 Е М Е М з ; ой ноні б г) ноніон Н Н о М. 0. вавая М.О». І МІЙ Н І Н Но з: Н о с) (о) же Сх я х 7 ще М ММ (о !
ть. ть. ПРИКЛАД 127 ПРИКЛАД 130
М Е мМн-К Як - М Е Е Е СЕз н., Бр й но он о нНо | о н чом кт М. ио.. о Кл о. но Н в) но: н 9) щі С ЕЕ І че ще С М С - а це о, - ПРИКЛАД 131 Е ПРИКЛАД 134 Е Е м Е Е Е Е Й Е БЕ он! Є о ноні о н о Н о н зо ут М. ох, «ок Мом М.О» Но - Н о) Но - Н (9) ТЕ ЕТ ж В Мая шк МТМ ММ ой Сх м хь. ПРИКЛАД 132 10 ПРИКЛАД 135 Е ТЕ -М Е Е ве о нон б Н ве Е «ої Мк М.О». о нНо он Но - Н о чок МК М.О» Мах Но - Н о ем щ ЕТ ШК Бе : Хе М
Е о. мому то ПРИКЛАД 133 о ПРИКЛАД 136
Е Е Ж З М віх Е Е ве ща оту но | б н о до он б ц чом а Мро чом М.М м М М.О». Но Н о Но - Н о ЕЕ ЕЕ кЕ МОм ММ ОС м ПРИКЛАД 137 хо Е ПРИКЛАД 140 у, Е й у са М -Е й Е Е КЕ Е о но | б н дОщи Е чом М ИКОМ. М... (в н'о о н ї Н ! 7 «Ж ХА МАХ м. Мо се) Н с) ом : М в мм ЕЕ Но - Н (о) КЕ ВЗ т» ЕТ - в: х МОМ См ММ хь. лд ПРИКЛАД 138 о, Е 10 ПРИКЛАД 141 й у ( щ М Е М М Е ву Е Е он км Е т ФО о по | о «АЖ М М М.О НО Н ОМ : М х : НІ М ї чом мим М.О». ЖЕ Но Н о Е й ЕСЕ Хе ж Е Мас: ММ |, М М її Ми Б то, чо ПРИКЛАД 139 ! ПРИКЛАД 142 і і с Ж Е Е КЕ ; ЕЕ є
Н. Н о но о н о но о нн ах, М.О». з, М. го». Но н б) но: Н о ЕТЕ ЕЛЕ з кЕ МОм ММ М См Со Се ПРИКЛАД 143 | ПРИКЛАД 146 Е Їт М Е М
ЖК. ве ь сей
Н. Е о н'о о нН том кА М. го». ща С 9 по осно" он -Е ЕЕ том мим мого». з но - Н о) Ж д у о, |і ПРИКЛАД 144 М ЛІ Е «МЕ 10 ПРИКЛАД 147 Е / з ке Е М о нНо он ; й ом мим М. го». ЕЕ й: пох Н о о) но о н с г но -: н о мм щи тю 25 ' ММ ПРИКЛАД 145 М сь. ПРИКЛАД 149
Е ме -ЩМЕ -и СЕ Е Е КЕ КЕ Е Е рі ноні он рі ноні о н чом М.М. М.О». а Ми М.О». Но: Н д Но: Н 0 ЕЕ ЕЕ кЕ кЕ Фк Фк М М
ХУ. У. ПРИКЛАД 150 ПРИКЛАД 153 Е м ЕЕ М Е лих, Е Е Е ве ве Е Е (Ф) но он о нН в) нон о нН зок ОМ М. ро». зок МАКОМ м. ро». Но : Н о Но : Н Ге! Й ЕЕГ Фі Щі М М хь. хь. ПРИКЛАД 151 10 ПРИКЛАД 154 7см- 2 м- МЕ ши СЕ Е Е ке ве Е Е рі ноні о н о) ноні о н чом МИ Моро». ом МАКОМ Мого». НО - Нн Ге) Но - Н Ге! ЕЕ ЕЕ Е ж Фк ШКФ М М
Хь. хь. ПРИКЛАД 152 ПРИКЛАД 155
«і Ві с о Е МО мя Е СЕ Е Е Ач Х мя мл М до Н й ом МОм МО о нНо он Но: Н о зок АКОМ.
Мого». «ба Но - Н о) Ме: ЕТЕ БОЦІ М І | з па т о, МН ПРИКЛАД 156 ПРИКЛАД 161 Е Е -М - Е Е Е Е СЕ Н Е ЕЕ Е (в) но о нн о но Ге!
«АЖ М.
АК м.
М (9) р ч Н ОМ ї М маше ЗОМ МИ Мого». но Н 9) Но - н о
СЕЗ ЕЕ С ВХ с Е Гл Шо - (Ф) ро Ме МОм КМ, МН ПРИКЛАД 159 10 ПРИКЛАД 162 І Е с ЙТМТЕ ще ! М Е кре СЕЗ Е Н Е орної) вон о н оні б Н зок Мом мого». а МАКОМ.
М.О». но - Н (є; но: н с) «ЕЕ с СЕ 2 Бе Шне хі ШК хь.
М ПРИКЛАД 163 5 ть ПРИКЛАД 160
Е моє -М Е що Е Е Е вік з ве з
Н. Н 2 но о нН о но о нН Зо мим М.О». чом мим Мого». Но Н о) Но - Н в) ЕЛЕ ЕЕ А БЕ й: х й: хх Н М ва М Іф ок М, ! ПРИКЛАД 167 ПРИКЛАД 164 Е Е М - 2 щі Е -К в Е Е ща з КЕ , Е
Н. () но (в) о н'о о нН ! Н я, М. уо». чом кит. ро», Но - Н Ге) Н о - Н Ге) ЕЕ РЕР ж ЦІ ад З с му М ЛФ М МУ НО хУ 10 ПРИКЛАД 168 ПРИКЛАД 165 Х м я - Е Е кре Е о ноні дн ЕЕ в) ; ; Е ід М. АК м. М.,о о нНо о ом : М у ощь ' Н но -: Н в) о ом МИ. М... Н ї ' 7 ЕЕ (в) н (о) з Сай ЕЕ щ Го м М ЛФ хо. М ПРИКЛАД 169 т, ПРИКЛАД 166 ре: у М МЕ Е Е Е ЕЕ Й Е ще Е о но о н о н он о н ом мим м мох и, М.О». но - Н о) но а: Н о Ге ЕЕ з зе бМтм МТМ М Сем хь. хь. ПРИКЛАД 170 ПРИКЛАД 173 Е Е / у / мя 2-й М Е Е ків КЕ Е н й Н о но о н о но о нН зок АК бро чом Мом мо» ще І 5 но - Н о) ЕЕ Е ча ЗЕ І; щ МОМ що і а хь. о, 10 ПРИКЛАД 174 ПРИКЛАД 171 /З Е -м ри В Е М ЕЕ Н Е о но о н вв Е хом ан мн м
Н. но - н о Ге; но о нН що це зом мим м. го». зв но - Н Ге, ММ с й МЕ М се, хЬ. зум ПРИКЛАД 175 в МН ПРИКЛАД 172
Е / її М -Як. -М Е ке Е Е -Н Е КЕ є о но о н о но" он тори м ро, но - Н о зом мим М.О». но -: Н о ЗЕ же Ф в МОМ щ (ХОМ М їй хЬ. За ПРИКЛАД 179 о, Е ПРИКЛАД 176 Хе С ЇМ / 2М -М Е Е БЕ є й (о) но о н к М М. М.О «АХ ОХ мМ АХ м. М... ОМ Н у В Од ом : М й но Н (о) но Фе Н (о) ЕТ ЕЕ З й же МОм М (хом м о,
хь. 10. ПРИКЛАД 180 ПРИКЛАД 177 Е К САМА ЙТМТЕ Е " й КЕ он| 8 Е о Н Н КЕ «Ж М. м М ні М : мс о но о нН НО. Н о зом Мои Мого». «ЕТЕ но ф Н о й. ге зе г М АФ Фе сь. С ПРИКЛАД 181 ; сь. ПРИКЛАД 178
Ул Е Е Е /д; А Е 2М (в) но он Б Н ях, М "С Е Но - Н о оно" он ЕЕ зок Ми му ко но: нАЖо З ММ ЗК М щ ть м Іф М ПРИКЛАД 182 І сь мА ПРИКЛАД 185 0-х Е Е М Е Е ВЕ з Е н ве о но он ні 5 хом мим ки ? мя к н но хх н в) том - М но - Н о Сх Ф Ех й 3; та М о, М ПРИКЛАД 183 вх й 10 ПРИКЛАД 186 ум Ї -М У ОМтЕ -М З Е Е о ноніо н кое й хом мим в го о нон о нн ОМ Н М ОО НО - Н Ге! Ж ШЕ р щ г З М І г та М Б М ПРИКЛАД 184 вх ПРИКЛАД 187
Е й, Ме ба
М. і КК х, СЕ Е як шт і Е м мае Й Н Е ЕЛЕ Е а зн о он н Е М її кл ис (о) но о пн воша ше і о и них КИ т ко. ще Не АХ . но - Н о жк. М с ДЯ щ ре М Мо М Іф в; з М ТЬ о ПРИКЛАД 219 то Е ПРИКЛАД 224 / мя Ї у -М Е КЕ є н/ С ол оно | 9 н з о: ' ' М М М о.
о М.Х ом. ЖК Мо Том ви стр Ом н М МІЙ З но - н о НО - Н (о) о Ж Ма 5 о М С, й І М М я Х то, 97 ПРИКЛАД 220 Е 10 ПРИКЛАД 225 ра / М / МЕ й М Е ЕЕ Н Е є о н ос о н о но о н чом МАК пре с мим мго» Н ІФ) х Н о но -: Н о ЕТЕ ах и М з М М зм а М що Ко це а о, ПРИКЛАД 226 ПРИКЛАД 221
7 Е / М 2 - Е Е о нон Фон Нн Е ! ! о но о нН зом М про» щ АХ М.А м М. 0. ' Н ; Оо7СМ : М М н о Н (9) Н о - Н Ге) Ж д-- од - зм й М ЛФ М (в) М
Т о. о ПРИКЛАД 232 М / що ПРИКЛАД 227 у лк А У Е Р Е Е ; о нНо ОН о н о" о н зок АКАМ м Мр Н ї ' тов кочоча ) Нн (в) но н (в Е Сх дччу ху |, То М ЛФ М с м ФІ о хь. й 10 ПРИКЛАД 233 ПРИКЛАД 228 | и 2 М й Ф СІ ке й Н Е о он Б рт М. о нН Нн Нн М М М. .0 чок МКМ порох Ко; М ЕІ в т М Н М Ге) Н о (9) Ге) ЕЛЕ БО Р А ЕЕ У Мас І М ЛФ М ІС М За то, о, ПРИКЛАД 234 ПРИКЛАД 229
Я Е М -М Ж Е М Е ве Е н. АР вевини отри щ М М М.О Н ом - М х ' Ен зом ри ми уо». Но -: Н о СЕ г в ЕЕ хо ММ Е |,
м. Ж М С Е, М ПРИКЛАД 236 5 жк ПРИКЛАД 239 М 4 сі що Е М кое й Н Е Е о но О н АР я о) Н Ге) ом мим м М.О». Но - Н о Б те ЕЛЕ -Е М Іф з й ще с о, М ПРИКЛАД 237 в жк 10 ПРИКЛАД 240 М ак сі -М
Е . й Е о м МАМ м М.О». о нНо ОН Е Н о (о) ом мим м Мого». шОЕ НО: Н в) ШЕ що ЕЛЕ - Ж М ДФ Е я х ся М 2 - М ЛФ ПРИКЛАД 238 Ме ПРИКЛАД 241 жк М Е вк н. Е о) но О н чо МАМ Моро». Но - Н Ге; ЕЛЕ Ж ж ММ
М. ПРИКЛАД 242 та жк віх сі
Е.
н. Е о но О н чом мим м Моро». НО -: Н (о) Е Ж Ме ММ Е
М. Е ПРИКЛАД 244.
37. Сполука за будь-яким з пп. 1-36, вибрана з: М й й Е с но А Е о Н о нН -н у (в) но о нн
М М. М.О ' й зом о М в» вай М. 0. но й о но - Н . СЕЗ хх ЕЕ З ! з с Є 2 що М ть ть. Я Е р УМ / МЕ 2М 2 НН; І НН:
Н. Е Н/ є рт но он о) но о нН ме; М мим мо» зом Мои м мргох. і шк о ДИ Н (в) НО - Н Ге) ЕЕ ЕЕ з хе чу ! с М М ть ть й Е А м- 2 М Е М Е Е Е Е Е СЕЗ он Е Н Е ІФ) М. о нн 7 но он том. ер хом мим м М.О». НО: Н ско НО - Н в) Сх «ЕЕ Зоя - щ - і ще МОМ мому См С хь.
)
є х. ще А Ак М - М Е Е кре Е КЕ Е Н. о но" он рт т те ! ; М М М. ,о «АД М.Х м. М.О. том я М ум» ОМ : М у й но - Н о но Н Ге) Ж, Сх м я | р зм т М Іщ М М сь ХЬ аа Х МЕ М Е ЕЕ Е Н (Ф) но о нн зом мим м. го». но Н (6) Ж Ме мМ М ть. або її фармацевтично прийнятна сіль.
38. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою: лу Е зм СЕз Но Е (о, М он но -: Н о СЕз Ах сх М й ть. або її фармацевтично прийнятна сіль.
39. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою:
/ с 2М Е Е Е Е Н Е в) но о н зом мим м М.О». я НК о ДИ Н (в) ЕЕ ж Е Ж, мМ М ть. або її фармацевтично прийнятна сіль.
40. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою: Е Х Ах М вв Е Н орної он том Мом м м. го». НО - Н Ге) ах М 1 мм М сь або її фармацевтично прийнятна сіль.
41. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою:
х / М Е Е Е Е Н Е (в) Н б (в) Н зом МАМ м М.О». но Нн (Ф) ЕЕ ж Е ж, мМ М сь або її фармацевтично прийнятна сіль.
42. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою: Е ра М 2М Е Е Е Е Н Е осо он зом Мои М.О». я Шк ОД Н (в) ЕЕ ж Моя мото С або її фармацевтично прийнятна сіль.
43. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою:
Е 0-х Е М Е Сезон вав ку; «ок М. ку М.О. НО : Н о Е СЕз Ж од мМ См сь або її фармацевтично прийнятна сіль.
44. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою: го т М А, -М Е Е КЕ Н Е орної он ом мим М.О». НО - Н Ф) ЕТ ж Е Ж, мМ М ть або її фармацевтично прийнятна сіль.
45. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою:
х МЕ 2 М Е І Є Е Е
Н. о но о нн зом МОМ м мого». но: Н в) Ж од « мм М ть або її фармацевтично прийнятна сіль.
46. Сполука за будь-яким з пп. 1-37, яка являє собою: Е Її Ме 2М Е ЕР й Е Е Н орні он зом мим м М.О». НО: н (в) Ж пд ЗМ т М ть. або її фармацевтично прийнятна сіль.
47. Сполука за будь-яким з Прикладів 49, 83, 222 та 223 або її фармацевтично прийнятна сіль: Е / мя М Е Е КЕ ц Е (в; но о н чок АЖ но -- н о) о ра с
М.М М т с їх (в) з
ПРИКЛАД 49 (в) Е СЕЗ Е (в) но он о нН чом МАКОМ ду М.О». Но :- Н Ге! СЕз Ж пд ММ М ть. ПРИКЛАД 83 ак Е -к а Е Е но но он о н лим МАК т. коре». о А Нд: Н 0 рай Ж код зим М хь ПРИКЛАД 222 та СМ Е -к у Е Е но но он о н грим МАК коре». ЕН : Н (о) - (о) (в) Ж ка зм М хь ПРИКЛАД 223.
48. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-47 або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
49. Фармацевтична композиція за п. 48, яка додатково містить один, два, три або чотири додаткові терапевтичні агенти.
50. Фармацевтична композиція за п. 49, у якій зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з комбінованих лікарських засобів проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичних центрів (або алостеричних інгібіторів) інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, латентно-реверсивних агентів (Іаїепсу гемегзіпд адепі5, ІКА), сполук, які націлені на капсид ВІЛ, імуностимуляторів, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків, інгібіторів матричного білка ВІЛ р17, антагоністів інтерлейкіну-13 (1-13), модуляторів пептидилпропіл- цис/транс-ізомерази А, інгібіторів протеїндисульфід-ізомерази, антагоністів рецептора С5а- компонента системи комплементу, інгібітору ДНК-метилтрансферази, модуляторів гена мії ВІЛ, антагоністів димеризації фактора інфекційності вірусу (Мії), інгібіторів фактора інфекційності вірусу ВІЛ-1, інгібіторів білка-трансактиватора транскрипції (ТАТ), модуляторів негативного регуляторного фактора (Мей) ВІЛ-1, модуляторів тирозинкінази, що являє собою гематопоетичну клітинну кіназу (НеК), інгібіторів кінази-3 змішаної лінії (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білка-регулятора експресії віріонних білків (Кем), антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактора сплайсингу, модуляторів СОММ-домен-вмісного білка 1, інгібіторів рибонуклеази Н ВІЛ, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів циклінзалежної кінази 9 (СОК-9), інгібіторів захоплюючого молекулу міжклітинної адгезії З (ІСАМ-3) неінтегрину 1 дендритних клітин, інгібіторів білка САС ВІЛ, інгібіторів білка РОЇ ВІЛ, модуляторів фактора комплементу Н, інгібіторів убіквітинлігази, інгібіторів дезоксицитидинкінази, інгібіторів циклінзалежної кінази, стимуляторів пропротеїнконвертази РОС, інгібіторів АТФ-залежної РНК- хелікази ООХЗХ, інгібіторів праймуючого комплексу зворотної транскриптази, інгібіторів глюкозо- б-фосфатдегідрогенази (06РО)) та МАОН-оксидази, посилювачів фармакокінетики, генної терапії ВІЛ та вакцин проти ВІЛ або будь-яких їх комбінацій.
51. Фармацевтична композиція за п. 49, у якій зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається зі сполук, які інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів глікопротеїну 41 (др41), інгібіторів рецептора СХС-хемокіну 4 (СХСКА4), інгібіторів глікопротеїну 120 (др120), інгібіторів рецептора СС-хемокіну 5 (ССЕ5), інгібіторів полімеризації капсиду, посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ або будь-яких їх комбінацій.
52. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-51, у якій зазначені додаткові терапевтичні Зо агенти вибрані з групи, яка складається з абакавіру сульфату, біктегравіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату.
53. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-52, у якій зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду фумарату та тенофовіру алафенаміду геміфумарату.
54. Спосіб лікування або попередження інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-47 або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує.
55. Спосіб за п. 54, де зазначений спосіб включає введення зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами.
56. Спосіб за п. 55, у якому зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з комбінованих лікарських засобів проти ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичних центрів (або алостеричних інгібіторів) інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, латентно-реверсивних агентів, сполук, які націлені на капсид ВІЛ, імуностимуляторів, інгібіторів фосфатидилінозитол-3- кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків, інгібіторів матричного білка ВІЛ р17, антагоністів І -13, модуляторів пептидилпропіл-цис/транс- ізомерази А, інгібіторів протеїндисульфід-ізомерази, антагоністів рецептора Сба-компонента системи комплементу, інгібітору ДНК-метилтрансферази, модуляторів гена мії ВІЛ, антагоністів димеризації МІї, інгібіторів фактора інфекційності вірусу ВІЛ-1, інгібіторів білка ТАТ, модуляторів Меї ВІЛ-1, модуляторів тирозинкінази НекК, інгібіторів кінази З змішаної лінії (МІ-К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білка Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактора сплайсингу, модуляторів СОММ-домен-вмісного білка 1, інгібіторів рибонуклеази Н ВІЛ, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів СОК-9, інгібіторів захоплюючого ІСАМ-3 неінтегрину 1 дендритних клітин, інгібіторів білка САС ВІЛ, інгібіторів білка РОЇ ВІЛ, модуляторів фактора комплементу Н, інгібіторів убіквітинлігази, інгібіторів бо дезоксицитидинкінази, інгібіторів циклінзалежної кінази, стимуляторів пропротеїнконвертази
РСО, інгібіторів АТф-залежної РНК-хелікази ООХЗХ, інгібіторів праймуючого комплексу зворотної транскриптази, інгібіторів З6РО та МАЮОН-оксидази, посилювачів фармакокінетики, генної терапії ВІЛ та вакцин проти ВІЛ або будь-яких їх комбінацій.
57. Спосіб за п. 55 або п. 56, у якому зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається зі сполук, які інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССЕ5, інгібіторів полімеризації капсиду, посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ або будь-яких їх комбінацій.
58. Спосіб за будь-яким з пп. 55-57, у якому зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з абакавіру сульфату, біктегравіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату.
59. Спосіб за будь-яким з пп. 55-58, у якому зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду фумарату та тенофовіру алафенаміду геміфумарату.
60. Сполука за будь-яким з пп. 1-47 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для терапії.
61. Сполука за будь-яким з пп. 1-47 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у способі лікування або попередження інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), який включає введення терапевтично ефективної кількості зазначеної сполуки суб'єкту, який цього потребує.
62. Сполука для застосування за п. 61, де зазначений спосіб включає введення одного, двох, трьох або чотирьох додаткових терапевтичних агентів.
63. Сполука для застосування за п. 62, де зазначені додаткові терапевтичні агенти вводять одночасно зі сполукою за будь-яким з пп. 1-47 або її фармацевтично прийнятною сіллю.
64. Сполука для застосування за п. 62, де сполука за будь-яким з пп. 1-47 об'єднана із зазначеними додатковими терапевтичними агентами у одиничній лікарській формі для Зо одночасного введення.
65. Сполука для застосування за п. 62, де сполуку за будь-яким з пп. 1-47 та зазначені додаткові терапевтичні агенти вводять послідовно.
66. Сполука для застосування за п. 62, де зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з комбінованих лікарських засобів проти ВІЛ, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичних центрів (або алостеричних інгібіторів) інтегрази ВІЛ, інгібіторів проникнення ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, латентно-реверсивних агентів, сполук, які націлені на капсид ВІЛ, імуностимуляторів, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків, інгібіторів матричного білка ВІЛ р117, антагоністів ІІ -13, модуляторів пептидилпропіл-цис/транс-ізомерази А, інгібіторів протеїндисульфідізомерази, антагоністів рецептора СбБа-компонента системи комплементу, інгібітору /ДНК- метилтрансферази, модуляторів гена мії ВІЛ, антагоністів димеризації Мії, інгібіторів фактора інфекційності вірусу ВІЛ-1, інгібіторів білка ТАТ, модуляторів Меї ВІЛ-1, модуляторів тирозинкінази НеК, інгібіторів кінази-3 змішаної лінії (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білка Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактора сплайсингу, модуляторів СОММ-домен-вмісного білка 1, інгібіторів рибонуклеази Н ВІЛ, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів СОК-9, інгібіторів захоплюючого ІСАМ-3 неінтегрину 1 дендритних клітин, інгібіторів білка САС ВІЛ, інгібіторів білка РОЇ ВІЛ, модуляторів фактора комплементу Н, інгібіторів убіквітинлігази, інгібіторів дезоксицитидинкінази, інгібіторів циклінзалежної кінази, стимуляторів пропротеїнконвертази РОС, інгібіторів АТФ-залежної РНК- хелікази ООХЗХ, інгібіторів праймуючого комплексу зворотної транскриптази, інгібіторів 6РО та МАОН-оксидази, посилювачів фармакокінетики, генної терапії ВІЛ та вакцин проти ВІЛ або будь- яких їх комбінацій.
67. Сполука для застосування за п. 62, де зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається зі сполук, які інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, 60 інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССР,
інгібіторів полімеризації капсиду, посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ або будь-яких їх комбінацій.
68. Сполука для застосування за п. 62, де зазначена сполука об'єднана з абакавіру сульфатом, біктегравіром, тенофовіром, тенофовіру дизопроксилом, тенофовіру дизопроксилу фумаратом, тенофовіру дизопроксилу геміфумаратом, тенофовіру алафенамідом або тенофовіру алафенаміду геміфумаратом.
69. Сполука для застосування за п. 62, де зазначена сполука об'єднана з тенофовіру алафенамідом, тенофовіру алафенаміду фумаратом або тенофовіру алафенаміду геміфумаратом.
70. Сполука для застосування за п. 62, де зазначена сполука об'єднана з тенофовіру дизопроксилом, тенофовіру дизопроксилу геміфумаратом або тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
71. Сполука для застосування за п. 62, де зазначена сполука об'єднана з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з абакавіру сульфату, біктегравіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, та другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з емтрицитабіну та ламівудину.
72. Сполука для застосування за п. 62, де зазначена сполука об'єднана з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, та другим додатковим терапевтичним агентом, при цьому зазначений другий додатковий терапевтичний агент являє собою емтрицитабін.
73. Сполука для застосування за п. 62, де зазначена сполука об'єднана з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу та тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, та другим додатковим терапевтичним агентом, при цьому зазначений другий додатковий терапевтичний агент являє собою емтрицитабін.
714. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-51, у якій зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з: Е Е Е Е Е Ь х є Е Іл Ф х Е Мн ЇМ Е - сі бо н Ф о сі і; 72 Н Фф н М | / М - о Ме у; М, А хх М-М 07 М | -Е М-М ох й о до у о Е Е ог ЕЕ Охв-- Е зо о ; ів; ; Е Е Е Е ом й Р ть Ре Е 2 х 2 що бро М нн М Е Е шо ф сі ЕЕ ух сі () м М Ге! Ф Н «М Ж 087 Те ді т М - і Е Е ові Що р і (9) і (Ф) або їх фармацевтично прийнятної солі.
75. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-51 або 74, у якій зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з: Е Е Е К Е Ру Х є Е Су Е Е Ку; МД фі Е Мн М он Е шо СІ Е - СІ Оце фі Н (Ф) Ф Нн
Її. ли в- Ії р ї-й ви -М 7 -М о О7м щ у й щ ув й Е Е - Е О:ха.. Е ог Е З (Ф) і |в) або їх фармацевтично прийнятної солі.
76. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-51 або 74-75, у якій зазначений додатковий терапевтичний агент являє собою: Е Е Е Ру е Е Б М Н В - шо - сі Н о М М щ Й х осн де 76 Е ого Е Е 6); або її фармацевтично прийнятну сіль.
71. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-51 або 74-75, у якій зазначений додатковий терапевтичний агент являє собою: Е Е а Е Е Сх М Е Н Е ші сі О мих» Ф М А - М-К о д- у. в) Е
О:д.. Е " в) або її фармацевтично прийнятну сіль.
78. Спосіб за будь-яким з пп. 55-57, у якому зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з:
Е Е Е Е й Е Ге Е Сх го Е Мн Мн Е шо сі Е о сі О мя Ф М о) Фф чИ КІ МАМ Я ФІ М-М в -М ом -М Ом 2 у в) де у. о) Е Е 2 Охад.. Е о з о з Е Е Ку в Е Е Е ть Е. Е РО 7 іх «Ом Цф І м фе и М М Е Н А: о СІ й - Ф СІ Н о ме ї Фі ; М о м й: у; Ми - 25- Ук М-М А М 2 х є у. "о де у. ще Е Е 2 О:5-- Е () та (Ф) або їх фармацевтично прийнятної солі.
79. Спосіб за будь-яким з пп. 55-57 або 78, у якому зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з: КЕ Е Е Е ль РЕ Е 2, Е Е Б МОЯ М М Н Е Н ше: - сі Е - сі ф Н Ф Н о ми М о ми Ах с | М-к о ще М-к 0-3 х В у о) дх й о) Е Е - Охв-. Е ог ЕЕ 8 (в) та (Ф) або їх фармацевтично прийнятної солі.
80. Спосіб за будь-яким з пп. 55-57 або 78-79, у якому зазначений додатковий терапевтичний агент являє собою:
Е Е Е п, Х єе Е ев М Н бе о | сі Н о М М ща ук яв й о Е Е ог Е ) або його фармацевтично прийнятну сіль.
81. Спосіб за будь-яким з пп. 55-57 або 78-79, у якому зазначений додатковий терапевтичний агент являє собою: Е Е 2, Е Е І м Ці М Е Н Е ші сі ХА на М М ! її м-К 0-5 й уй о Е
Ох... Е ЩШ (Ф) або його фармацевтично прийнятну сіль.
82. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 62-67, де зазначена сполука об'єднана з додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: КЕ Е Е Е Е Е Е Е х б БФ М М Н Е Н у: - сі Е - сі о 2 фе Н (о; Фф Н б 4 Й М-и Яв- Ї Я -к и -М -з - -
ж у. о я, у. не Е Е о з о з
Е Е Е Е Е Ру Х є Е Ру Е. Е «ДІ м Хм фі Е чн Мн Е -о сі Е о сі о ф М Ф Н М М о М М А с | М-й о ! - М М 0-3 - 25, 7 у ) - й о Е Е - Ох. Е (Ф) та (Ф) або їх фармацевтично прийнятної солі.
83. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 62-67 або 82, де зазначена сполука об'єднана з додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: Е Е Е А ок ль 4 Р Е гц РЕ Е м Щі МД (фі М М Н ше: о ф с Ге ух сі ! Фе 9) м М, Ге; м М А хх | м-К о і 2 М-к 0-3 2 у о дл й о Е Е
-5-. О:в.. Е ог? ЕЕ З о та о або їх фармацевтично прийнятної солі.
84. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 62-67 або 82-83, де зазначена сполука об'єднана з Е Е Е Ру Х е Е сх А М Н у: шо - сі Н о М М к ух Кс - Оо7 М й о 5 Е й от Е 6) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
85. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 62-67 або 82-83, де зазначена сполука об'єднана з
Е Е т Е Е К х Сх Он - сі вод М М А Й 8 - М-М о? м
- у. о Е
Ох... Е ЩІ о або її фармацевтично прийнятною сіллю.
86. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-51, у якій зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з абакавіру сульфату, біктегравіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, емтрицитабіну, ламівудину, 55-9131, долутегравіру та каботегравіру.
87. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-51 або 86, у якій зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з біктегравіру, емтрицитабіну та 55-9131.
88. Спосіб за будь-яким з пп. 55-57, у якому зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з абакавіру сульфату, біктегравіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, емтрицитабіну, ламівудину, са5-9131, долутегравіру та каботегравіру.
89. Спосіб за будь-яким з пп. 55-57 або 88, у якому зазначені додаткові терапевтичні агенти вибрані з групи, яка складається з біктегравіру, емтрицитабіну та 55-9131.
90. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 62-67, де зазначена сполука об'єднана з додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з абакавіру сульфату, біктегравіру, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, емтрицитабіну, ламівудину, 55-9131, долутегравіру та каботегравіру.
91. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 62-67 або 90, де зазначена сполука об'єднана з додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з біктегравіру, емтрицитабіну та 5355-9131. Фігура 1 Передбачуваний кліренс Печінкова екстракція у людини (мікросоми з кофакторами) (мікросоми з кофакторами) з 100. ЗІ ин аа Ге! | се ВЗ і Передбачуваний кліренс, ! Ж ж й | і плоти МИ лісод/ку і Зв і о Види 4951 0 ом АТМ ОЇ о вЕ '/ виш нн п па ПО ЕН с Щур |ооло | 283 В й ен он ЖЕО 804 й Ісобака ба 0120345 о. (Людина | 6.05) 20 07 і | д ШшШ ОРІ оку АТУ
Фігура 2 Фармакокінетика С5-РИ, ЮКМ та АТМ при внутрішньовенному введенні и: В-ВИ, 0,5 мок в/в ут перорально 40009. «аю ВАМ, 0,5 мік в/в/2 мок перорально : «Ве АТМ, З мкг вів10 мий перорально р І і рон онінвнни пинионан вання ппопнтввнни ниноананнон Ж 1900 І Фкусобики Н сб | рву | дм
І. ке ісСолтдже Ро 04900 57 1 ї їх в це 13,8 год рифу с М Не ІМ, пжх р в оду | оо У шо С Брно ЕЇ Оу як о ов 48 а : а о злу Ї м пинниоанн пови е : чне ЗНУ і тєод, РО Я 0837 р іа о товт, ЗД їх : о 4 8 12 ів 20 74 Час, год. Фігура З Фармакокінетика 55-РІЇ, ОКМ та АТМ при внутрійшньовенному введенні 10000 шо 8-РИ, 0, мкг в/ві?,5 мок перорально ї тебя ДАМ, 0, мглсг в/Б/2 кг перорайьна пюиапиннини шив п тт 1 й ваш Мо териват Фкущурю 00 ва 0 ям | ду 4000 5. З АТМ, Я мкг в/в/5 мук перорапено р и ШУ ую ук - Бя Гормон менти пило внх нини З 1 і Мох ліг Н 8.7 п.73 Оо87 ї 1 я, цег12.8 год. в по Баш Б м ше балод ож 0.32 0.32
Е. 4 у ев Й ОБ, 0.5 муїхг в/в, 2,5 мікс перорально: дарунавмр, 0,5 мік зів, Н 5 ПП ет ч 7 муїку перорально; атазанакир, 3 меїхе вів, 5 мг/кг перорально у х и Е 153 їж ша ш ! пит, 0,37 тод. ге 7 ! ТЯ 1 о 4 8 т 16 20 24
Час. год.
UAA201909440A 2017-02-06 2018-02-05 Сполуки - інгібітори віл UA123298C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762455348P 2017-02-06 2017-02-06
PCT/US2018/016893 WO2018145021A1 (en) 2017-02-06 2018-02-05 Atazanavir (atv) analogues for treating hiv infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123298C2 true UA123298C2 (uk) 2021-03-10

Family

ID=61244746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909440A UA123298C2 (uk) 2017-02-06 2018-02-05 Сполуки - інгібітори віл

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10294234B2 (uk)
EP (2) EP3909949A1 (uk)
JP (4) JP6814304B2 (uk)
KR (3) KR20230097222A (uk)
CN (3) CN115093421A (uk)
AR (1) AR110922A1 (uk)
AU (3) AU2018215546B2 (uk)
BR (1) BR102018002152A8 (uk)
CA (1) CA3051588C (uk)
CL (1) CL2019002204A1 (uk)
CO (1) CO2019008531A2 (uk)
CR (1) CR20190354A (uk)
CY (1) CY1124276T1 (uk)
DK (1) DK3577110T3 (uk)
DO (1) DOP2019000201A (uk)
EA (1) EA201991684A1 (uk)
ES (1) ES2877595T3 (uk)
HR (1) HRP20210732T1 (uk)
HU (1) HUE054690T2 (uk)
IL (1) IL268282B2 (uk)
JO (1) JOP20180009A1 (uk)
LT (1) LT3577110T (uk)
MX (2) MX2019009212A (uk)
MY (1) MY200608A (uk)
PE (1) PE20191260A1 (uk)
PH (1) PH12019501786A1 (uk)
PL (1) PL3577110T3 (uk)
PT (1) PT3577110T (uk)
SA (1) SA519402405B1 (uk)
SG (1) SG11201907058TA (uk)
SI (1) SI3577110T1 (uk)
TW (2) TWI794629B (uk)
UA (1) UA123298C2 (uk)
UY (1) UY37592A (uk)
WO (1) WO2018145021A1 (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013006738A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
HRP20231018T1 (hr) 2016-08-19 2023-12-08 Gilead Sciences, Inc. Terapeutski spojevi korisni za profilaktičko ili terapijsko liječenje hiv virusne infekcije
JOP20180009A1 (ar) * 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
AR112412A1 (es) * 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AR112413A1 (es) * 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
CA3089590C (en) 2018-02-15 2022-12-06 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
PL3752496T3 (pl) 2018-02-16 2023-11-27 Gilead Sciences, Inc. Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania związku terapeutycznego przydatnego w leczeniu infekcji wirusowej retroviridae
KR20230141905A (ko) * 2018-07-16 2023-10-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제
TWI829205B (zh) * 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
SI3938047T1 (sl) 2019-03-22 2022-10-28 Gilead Sciences, Inc. Premoščene triciklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
CA3157275A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Elena BEKERMAN Capsid inhibitors for the prevention of hiv
US11718637B2 (en) 2020-03-20 2023-08-08 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4′-C-substituted-2-halo-2′- deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
EP4172157A1 (en) 2020-06-25 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CA3195799A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Stephen R. Martin Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies
AU2022211056A1 (en) * 2021-01-25 2023-07-20 Brii Biosciences, Inc. Combination therapy for hiv with adenosine derivative and capsid inhibitors
WO2023102239A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240113832A (ko) 2021-12-03 2024-07-23 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
CN115215803B (zh) * 2022-09-19 2022-12-30 苏州美诺医药科技有限公司 一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
WO2024220624A1 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
DE2847064A1 (de) * 1978-10-28 1980-05-08 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von 2-cyanaziridinen als therapeutica bei strahlenschaeden
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
ATE143355T1 (de) 1991-07-03 1996-10-15 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame hydrazinderivate und verfahren zu deren herstellung
US5753652A (en) 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
AU2003200066B9 (en) 1992-03-11 2007-02-15 Narhex Limited Amine Derivatives of Oxo- and Hydroxy-substituted Hydrocarbons
EP0633881B1 (en) 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
HUT71401A (en) 1992-05-07 1995-11-28 Merck & Co Inc New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase
DK0604368T3 (uk) 1992-12-23 1997-02-24 Ciba Geigy Ag
US5461067A (en) 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6225345B1 (en) 1995-11-21 2001-05-01 Novartis Ag Azahexane derivatives as substrate isosters of retroviral asparate proteases
TW409125B (en) 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
AU2959397A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
DK0915841T3 (da) 1996-07-17 2002-06-10 Novartis Ag Anilinopeptidderivater
CH694251A5 (de) 1999-07-14 2004-10-15 Eprova Ag Herstellung von Tetrahydropterin und Derivaten.
WO2001046120A1 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Aerojet Fine Chemicals Llc Improved preparation of 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
JP2004534771A (ja) 2001-05-22 2004-11-18 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アザヒドロキシル化エチルアミン化合物
EP1392315A1 (en) 2001-06-08 2004-03-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease
WO2003020370A1 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method for treating alzheimer's disease using quinaldoyl-amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
PL1628685T3 (pl) 2003-04-25 2011-05-31 Gilead Sciences Inc Przeciwwirusowe analogi fosfonianowe
EP1697348B1 (en) 2003-12-11 2011-12-28 Abbott Laboratories Hiv protease inhibiting compounds
US20050131017A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US20050131042A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
KR20060124729A (ko) 2004-02-27 2006-12-05 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 세린 프로테아제의 억제제로서의신규한 화합물
CA2571726C (en) 2004-07-06 2013-05-21 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
EA013520B1 (ru) * 2005-02-10 2010-06-30 Медивир Аб Ингибиторы протеазы вич
JP2008546789A (ja) 2005-06-22 2008-12-25 ユニバーシティー オブ マサチューセッツ Ｈｉｖ−１プロテアーゼ阻害剤
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
EP2049547A2 (en) * 2006-07-21 2009-04-22 Gilead Sciences, Inc. Aza-peptide protease inhibitors
WO2008011117A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
JP5000704B2 (ja) 2007-03-09 2012-08-15 パイオニア株式会社 Ａｖ編集装置、ａｖ処理装置、ａｖ編集システム、操作装置、ａｖ編集方法およびプログラム
WO2008118849A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 University Of Massachusetts Hiv-1 protease inhibitors
US20090036357A1 (en) 2007-06-12 2009-02-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives
US8431608B2 (en) 2007-08-17 2013-04-30 Icagen Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US20090076097A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched atazanavir
CN101918365B (zh) 2007-11-16 2013-10-09 吉联亚科学股份有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
WO2009114151A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
US20110178305A1 (en) 2008-05-08 2011-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TWI466735B (zh) 2008-09-18 2015-01-01 Gs Yuasa Int Ltd 紫外線照射裝置
KR101787309B1 (ko) 2008-12-09 2017-10-18 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US20120041019A1 (en) 2008-12-17 2012-02-16 Mutz Mitchell W Protease inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
WO2011014494A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Schering Corporation ENANTIO- AND STEREO-SPECIFIC SYNTHESES OF β-AMINO-α- HYDROXY AMIDES
EP2292589A1 (en) 2009-09-02 2011-03-09 IMTM GmbH Novel multifunctional peptidase inhibitors, especially for medical use
WO2011080562A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Hetero Research Foundation Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
CN102190638A (zh) 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
PE20130385A1 (es) 2010-07-02 2013-03-30 Gilead Sciences Inc Derivados del acido naft-2-ilacetico para tratar el sida
PE20130525A1 (es) 2010-07-02 2013-05-05 Gilead Sciences Inc Derivados de acido 2 quinolinil acetico como compuestos antivirales frente a vih
EP2611295B1 (en) 2010-09-02 2017-07-19 Purdue Research Foundation Fused tricyclic ether carbamates and their use
WO2012092188A1 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Ghosh Arun K Hydrogen bond forming p1 ligands and methods for treating hiv
US9024038B2 (en) 2010-12-27 2015-05-05 Purdue Research Foundation Compunds and methods for treating HIV
WO2012092168A1 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Purdue Research Foundation Fused 6,5 bicyclic ring system p2 ligands, and methods for treating hiv
CN105712948A (zh) 2011-04-21 2016-06-29 吉利德科学公司 苯并噻唑化合物及其药学上的应用
WO2012170792A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Atazanavir metabolite derivatives
WO2013006738A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2013091096A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication
WO2013106781A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Gan Daniel L Eversible candle holder
AR090760A1 (es) 2012-04-20 2014-12-03 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso contra el virus de hiv
KR102120875B1 (ko) 2012-12-21 2020-06-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
WO2014127052A1 (en) * 2013-02-13 2014-08-21 Zondlo Neal Perfluoro-tert-butyl hydroxyproline
WO2015061518A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015097667A2 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Cellworks Group, Inc., A composition, process of preparation of said composition, kit and a method of treating cancer
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015175704A1 (en) * 2014-05-14 2015-11-19 The Regents Of The University Of California Inhibitors of bacterial dna gyrase with efficacy against gram-negative bacteria
US9670225B2 (en) 2014-05-16 2017-06-06 Purdue Research Foundation HIV-1 protease inhibitors and uses thereof
WO2016033243A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
JP2018513183A (ja) 2015-04-23 2018-05-24 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
BR112017024331A2 (pt) 2015-05-15 2018-07-24 Gilead Sciences, Inc. composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um humano, métodos para inibir a atividade de uma proteína ido1, o crescimento ou a proliferação de células cancerosas, e a imunossupressão em um paciente, e de tratamento de uma doença, e, uso de um composto
EP3515897B1 (en) 2016-09-19 2021-08-18 H. Lundbeck A/S Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物

Also Published As

Publication number Publication date
PH12019501786A1 (en) 2020-06-29
KR20220116340A (ko) 2022-08-22
MY200608A (en) 2024-01-05
TW202043219A (zh) 2020-12-01
JP2020506941A (ja) 2020-03-05
JP7105853B2 (ja) 2022-07-25
KR20190115458A (ko) 2019-10-11
JP7282112B2 (ja) 2023-05-26
AR110922A1 (es) 2019-05-15
CO2019008531A2 (es) 2019-10-31
MX2019009212A (es) 2019-09-27
TWI794629B (zh) 2023-03-01
US11078208B1 (en) 2021-08-03
SA519402405B1 (ar) 2024-03-03
EP3577110B1 (en) 2021-04-21
HUE054690T2 (hu) 2021-09-28
CN115991708A (zh) 2023-04-21
PL3577110T3 (pl) 2021-10-25
IL268282B2 (en) 2023-02-01
WO2018145021A1 (en) 2018-08-09
PT3577110T (pt) 2021-06-17
CL2019002204A1 (es) 2019-12-20
US10294234B2 (en) 2019-05-21
DOP2019000201A (es) 2019-08-30
IL268282A (en) 2019-09-26
CA3051588A1 (en) 2018-08-09
DK3577110T3 (da) 2021-06-14
ES2877595T3 (es) 2021-11-17
JP2021046422A (ja) 2021-03-25
TW202344506A (zh) 2023-11-16
JP2021073287A (ja) 2021-05-13
NZ755929A (en) 2021-08-27
BR102018002152A2 (pt) 2018-10-30
CA3051588C (en) 2022-08-23
KR20230097222A (ko) 2023-06-30
AU2018215546B2 (en) 2020-08-13
MX2022012616A (es) 2022-11-07
EP3909949A1 (en) 2021-11-17
JP6814304B2 (ja) 2021-01-13
AU2022271510A1 (en) 2023-01-05
TWI701243B (zh) 2020-08-11
US20180258097A1 (en) 2018-09-13
JP2022172294A (ja) 2022-11-15
AU2020264300B2 (en) 2022-08-25
US12084455B2 (en) 2024-09-10
KR102547909B1 (ko) 2023-06-28
EA201991684A1 (ru) 2020-02-11
TW201840555A (zh) 2018-11-16
IL268282B (en) 2022-10-01
US20190308983A1 (en) 2019-10-10
JOP20180009A1 (ar) 2019-01-30
AU2020264300A1 (en) 2020-12-03
SG11201907058TA (en) 2019-08-27
US20230027055A1 (en) 2023-01-26
CN110536889A (zh) 2019-12-03
EP3577110A1 (en) 2019-12-11
CY1124276T1 (el) 2022-07-22
CR20190354A (es) 2019-09-19
BR102018002152A8 (pt) 2022-11-16
HRP20210732T1 (hr) 2021-09-17
CN110536889B (zh) 2022-12-16
SI3577110T1 (sl) 2021-08-31
LT3577110T (lt) 2021-07-12
CN115093421A (zh) 2022-09-23
PE20191260A1 (es) 2019-09-18
US10752636B2 (en) 2020-08-25
KR102430812B1 (ko) 2022-08-11
UY37592A (es) 2018-08-31
AU2018215546A1 (en) 2019-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123298C2 (uk) Сполуки - інгібітори віл
US12077537B2 (en) Capsid inhibitors for the treatment of HIV
TW202045490A (zh) Hiv蛋白酶抑制劑
AU2024223997A1 (en) Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
TWI858267B (zh) 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI854464B (zh) Hiv抑制劑化合物
EA040208B1 (ru) Аналоги атазанавира (atv) для лечения вич-инфекций