CN102190638A

CN102190638A - 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用

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Publication number: CN102190638A
Application number: CN2010101256411A
Authority: CN
Inventors: 李树坤; 胡有洪; 闫建伟; 白东鲁; 周丽君
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2010-03-16
Filing date: 2010-03-16
Publication date: 2011-09-21

Abstract

本发明涉及一种通式I所示的新型联芳基醇二胺类化合物、包含该化合物的药物组合物、其制备方法以及该化合物及其组合物作为HIV蛋白酶抑制剂的用途，特别是在制备用于治疗艾滋病的药物中的用途。

Description

联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一种新型联芳基醇二胺类化合物、包含该化合物的药物组合物、其制备方法和应用。具体而言，本发明涉及一种以联芳基醇二胺为骨架，通过设计不同的取代基而合成的新型化合物、包括该类化合物的药物组合物、该类化合物的制备方法以及该类化合物作为HIV蛋白酶抑制剂的应用。

背景技术

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染导致人体免疫机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。自1981年美国报道首例艾滋病病例以来，世界各国的科学家就致力与抗艾滋病药物的研究。随着人们对HIV病毒学和分子生物学等方面研究的深入，HIV蛋白酶被确定为抗病毒药物设计的重要靶标之一。在体内抑制HIV蛋白酶的活性，可抑止病毒复制。目前人们已经制备了大量HIV蛋白酶抑制剂。这些HIV蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂、病毒融合抑制剂一起，在一定程度上可以阻止病毒的复制，提高艾滋病病人的生活质量，病人的死亡率也明显下降。然而长期使用这些蛋白酶抑制剂产生明显的毒副作用和耐药性，因此新的HIV蛋白酶抑制剂的研究开发势在必行。

1998年，Salituro等人报道了一类新型的异丙醇二胺类化合物，具有很好的HIV蛋白酶结合活性。根据HIV蛋白酶晶体结构的C2对称性，本发明人选择不同的取代基，设计、合成了一类新的醇胺类化合物，找到了结构新颖、体外筛选活性很好的HIV蛋白酶抑制剂，希望能够发展成为制备简便、活性更高的用于治疗艾滋病的优良药物。

发明内容

本发明的发明人将药物中常见的片段联芳基与用作HIV蛋白酶抑制剂的醇二胺的骨架有机地结合在一起，得到了一类新的联芳基醇二胺类化合物。该类化合物能够有效地抑制HIV蛋白酶，经过进一步的优化和筛选后，可研发成为制备简便、活性更高的用于艾滋病治疗的药物。

因此，本发明的目的之一是提供一种作为HIV蛋白酶抑制剂的新型联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供一种制备上述新型联芳基醇二胺类化合物的方法。

本发明的又一目的是提供上述新型联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐作为HIV蛋白酶抑制剂的用途，尤其是其在用于制备治疗艾滋病的药物中的用途。

本发明的再一目的是提供一种作为HIV蛋白酶抑制剂的药物组合物。

本发明的还一目的是提供一种治疗艾滋病的方法。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下通式I所示的联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐：

其中，

R₁为C1-C4烷氧基、氨基或硝基，并优选为甲氧基或氨基；

R₂为取代或非取代的苯基、取代或非取代的杂环芳香基或者取代或非取代的稠环芳香基，其中，所述苯基上的取代基选自卤素、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基和杂环基之中的一个或多个，杂环芳香基和稠环芳香基上的取代基选自C1-C4烷基；

优选的是，R₂为取代或非取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或

等，其中，所述苯基上的取代基选自F、C1、羧基、C1-C2烷氧羰基、C1-C2烷羰基、氰基、羟基、C1-C2烷氧基、-OCF₃、C1-C2烷硫基、C1-C2烷基和之中的一个或多个。

在本发明中作如下定义，C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基和C1-C4烷氧基等，其中的C1-C4是表示烷基中的碳原子数可以为1-4。

本发明的联芳基醇二胺类化合物最优选选自下列联芳基醇二胺类化合物之中：

本发明联芳基醇二胺类化合物的生理上可接受的盐通过将该化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶液中进行反应而制备，例如：将本发明联芳基醇二胺类化合物溶于HCl饱和的甲醇溶液，室温搅拌10分钟，将溶剂蒸干，即制得相应的盐酸盐。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备联芳基醇二胺类化合物的方法，所述方法通过如下面反应式1所示的反应途径而制备联芳基醇二胺类化合物，包括如下步骤：

其中，R为C1-C4烷氧基或硝基，R2的定义与上述相同，

步骤(1)：通式7的化合物脱去叔丁氧羰基后，再与(s-)3-羟基四氢呋喃经三光气偶联反应得到通式8的化合物；

步骤(2)：通式8的化合物与硼酸R₂-B(OH)₂经铃木(Suzuki)偶联反应，得到通式9的化合物；

步骤(3)：当通式9的化合物中的R为-NO₂时，经硝基还原反应，得到本发明通式10的化合物。

上述步骤(1)中，所述通式7的化合物脱去叔丁氧羰基的反应以及与(s-)3-羟基四氢呋喃的三光气偶联反应的反应条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，脱去叔丁氧羰基的反应可在强酸条件下进行。三光气偶联反应可在碱存在下在室温下进行，所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为二异丙基乙基胺、三乙胺、二乙胺等。

上述步骤(2)中，所述通式8的化合物与和最终产物相应的硼酸化合物(R₂-B(OH)₂)的铃木(Suzuki)偶联反应的反应条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，该反应可在碱和金属钯催化剂存在下在加热条件下进行。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KF、K₃PO₄等。所述金属钯催化剂为本领域技术人员所公知的，例如可为钯碳催化、四(三苯基)膦钯等。所述加热条件为本领域技术人员所公知的，例如可以加热至回流或者用微波加热。

上述步骤(3)中，-NO₂的还原反应的反应条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，可以用还原剂在加热条件下进行。所述还原剂为本领域技术人员所公知的，例如可为水合肼、二氯化锡、还原铁粉、H2等。

本发明的上述制备方法中，通式7的化合物可以通过本领域中的常规方法合成，例如，但并不限于，用下面反应式2所示的反应途径制备，包括如下步骤：

(1)将L-苯丙氨酸经碘化反应制得化合物1；

(2)将化合物1与甲醇发生酯化反应后，再与二碳酸二叔丁酯反应制得化合物2；

(3)将化合物2与氯乙酸钠反应制得化合物3；

(4)将化合物3用还原剂还原得到化合物4；

(5)将化合物4经消去反应后，再与异丁胺反应，最后与相应的硝基苯磺酰氯或C1-C4烷氧基苯磺酰氯反应得到通式7所示的化合物。

其中，R为C1-C4烷氧基或硝基。

上述通式7的化合物的制备方法中，所述反应的反应条件均为本领域技术人员的常规选择。其中，步骤(4)中所述的还原剂为本领域技术人员公知的还原剂，例如，但不限于，硼氢化钠。

根据本发明，本发明还提供用于制备本发明联芳基醇二胺类化合物的中间体，即通式8所示的醇二胺类化合物。通式8所示的醇二胺类化合物的生理上可接受的盐可以用与本发明联芳基醇二胺类化合物的生理上可接受的盐相同的制备方法制备，例如，与HCl成盐。

根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种作为HIV蛋白酶抑制剂的药物组合物，其含有治疗有效量的通式I所示的醇二胺类化合物和药学上可接受的载体。

上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。

本发明的联芳基醇二胺类化合物可以以组合物的形式通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用于的溶液、水或油性悬浮剂等。

本发明的联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐以及根据本发明的通式8的醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐，经过对HIV蛋白酶的抑制活性的生物实验表明，具有非常强的HIV蛋白酶抑制活性，可以作为HIV蛋白酶抑制剂用于制备治疗艾滋病的药物。

本发明还提供了一种治疗艾滋病的方法，其包括向艾滋病患者联合给药治疗有效量的根据本发明的联芳基醇二胺类化合物和/或其生理上可接受的盐，以及常规的逆转录酶抑制剂；或者，向艾滋病患者联合给药治疗有效量的根据本发明的通式8的醇二胺类化合物和/或其生理上可接受的盐，以及常规的逆转录酶抑制剂。

所述逆转录酶抑制剂及用量为本领域技术人员的常规选择。例如可以使用齐多夫定、拉米夫定和非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦作为逆转录酶抑制剂。

具体实施方式

下面的实施例用于具体地说明本发明化合物的制备，以及其作为HIV蛋白酶抑制剂的生物学活性，但本发明并不局限于这些实施例。

核磁共振氢谱用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX-600型核磁共振仪记录，化学位移δ的单位为ppm。比旋光由Perkin-Elmer241型自动旋光仪测定，所用微波为CEM-discovery微波反应器。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠(800-1200)制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团)上海化学试剂公司生产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。

实施例1 通式7的化合物的制备

步骤1：化合物1的制备

将40.2克L-苯丙氨酸溶于220ml冰醋酸与29ml浓硫酸的混合溶液中，边搅拌边加入24.6克碘单质和10.2克碘酸钠，加热反应液至70摄氏度反应24小时，加入2.0克高碘酸钠，溶液变为橘红色，旋蒸去冰醋酸，残余物用400ml水稀释，分别用乙醚和二氯甲烷各洗涤两次，用氢氧化钠调至中性，滤出固体，干燥后得粗产物(m＝62克)，冰醋酸重结晶得4-碘-L-苯丙氨酸(即化合物1)(m＝50克，产率：71％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.03(br.S.，2H)3.88(br.S.，1H)7.06(d，J＝7.62Hz，2H)7.65(d，J＝7.92Hz，2H)。

步骤2：化合物2的制备

22克4-碘-L-苯丙氨酸(化合物1)，溶于100ml无水甲醇，冰水浴滴加11ml二氯亚砜，室温反应过夜，旋蒸去溶剂，溶于100ml四氢呋喃-甲醇(4∶1)混合溶剂，加入13克碳酸氢钠(2当量)，18.5克二碳酸二叔丁酯(1.1当量)，室温反应过夜，旋蒸去溶剂，加水200ml和二氯甲烷200ml，分离有机相，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，按体积比)得目标物化合物2(m＝32克，产率定量)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.41(s，9H)3.04(br.S.，2H)3.71(s，3H)4.55(br.S.，1H)4.98(br.S.，1H)6.87(m，J＝7.70Hz，2H)7.61(m，J＝7.98Hz，2H)。

步骤3：化合物3的制备

制备二异丙基胺基溴化镁

在干燥反应瓶内加入2.04g镁屑(84mmol)，充分换氮气后注入60mlTHF(干)，滴加入8.2ml(76.4mmol)溴代正丁烷，回流1.5h，降至室温，滴加11.8ml二异丙基胺(84mmol)，40℃搅拌2h，即制得。

制备目标物化合物3

将5.14g(12.7mmol)化合物2、1.8g(19.1mmol)无水氯化镁、2.2g(19.1mmol)氯乙酸钠加入圆底烧瓶，换氮气，加入20ml THF，室温搅拌3h，0℃分三批(3h)滴加制得的二异丙基胺溴化镁，再滴加16.5ml浓盐酸及75ml水，搅拌30min，分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过硅胶柱(PE∶EA＝10∶1)得化合物3(m＝4.01g，产率：74.6％)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.40(s，9H)2.92(s，1H)3.06(s，1H)4.10(s，1H)4.17(s，1H)4.63(s，1H)4.98(br.S.，1H)6.91(m，J＝8.25Hz，2H)7.64(m，J＝8.25Hz，2H)。

步骤4：化合物4的制备

2.4克(5.7mmol)化合物3溶于100ml无水乙醇，冷至-78摄氏度，分批加入0.43克(2当量)硼氢化钠，-78摄氏度反应6小时，升至室温，反应1小时；然后，加硫酸氢钠溶液淬灭反应，旋蒸除去乙醇，乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，乙醇重结晶，得化合物4(2.0克，产率：82.8％)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.21-1.43(m，9H)2.91(br.S.，3H)3.61(s，2H)3.82(br.S.，2H)4.53(br.S.，1H)6.97(m，J＝8.53Hz，2H)7.63(m，2H)。

步骤5：化合物7的制备

2.1克(4.96mmol)化合物4溶于100ml无水甲醇，边搅拌边加入1.37克(9.9mmol)无水碳酸钾，室温反应过夜，加稀盐酸中和，滤去固体，浓缩，加入水50ml及乙酸乙酯50ml，分离有机相，无水硫酸镁干燥，蒸干得化合物5的粗产物(m＝2.05克)。

将上述化合物5的粗产物溶于60ml无水乙醇，搅拌下加入1ml(2当量)异丁胺，60摄氏度反应6小时，抽干得到化合物6的粗产物2.65克；

将上述化合物6的粗产物溶于20ml二氯甲烷，加入0.62克碳酸氢钠(1.5当量)的水溶液10ml，冰浴下滴加1.075克(1.05当量)对甲氧基苯磺酰氯的10ml溶液，室温搅拌过夜，分离有机相，无水硫酸镁干燥，柱层析得化合物7-1(R为甲氧基)(m＝2.114克，三步总产率67.6％)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.81-0.95(m，7H)1.35(s，9H)1.83(br.S.，1H)3.02(br.S.，8H)3.72(br.S.，2H)3.88(s，5H)4.65(br.，s.，1H)6.91-7.08(m，4H)7.63(s，2H)7.68(s，2H)

或者除了用对硝基苯磺酰氯(1.05当量)代替对甲氧基苯磺酰氯以外，以与上述方法相同的得到化合物7-2(三步总产率72.3％)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.81-0.95(m，7H)1.35(s，9H)1.83(br.S.，1H)3.02(br.S.，8H)3.72(br.S.，2H)3.88(s，5H)4.65(br.，s.，1H)5.14(br.S.，1H)6.99(d，J＝8.25Hz，2H)7.63(d，J＝8.25Hz，2H)7.95(m，J＝8.80Hz，2H)8.38(m，J＝8.80Hz，2H)

实施例2 通式8的化合物的制备

(1)化合物8-1的制备

1.81克化合物7-1溶于9ml二氧六环，加入3ml浓盐酸，室温反应过夜，蒸干反应液，溶于干燥的二氯甲烷中，制得二氯甲烷溶液。

0.463克三光气溶于无水二氯甲烷，加入0.29ml(s-)3-羟基四氢呋喃，-40摄氏度搅拌30分钟，滴加2.0ml三乙胺(5当量)，室温搅拌10分钟，滴加前一步制得的二氯甲烷溶液，室温搅拌3小时，反应完全，加水淬灭反应，分离有机相，无水硫酸镁干燥，柱层析得化合物8-1(m＝1.69克，产率：90.2％)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.44，6.74Hz，6H)1.81(br.S.，2H)1.91(br.S.，1H)2.84(s，4H)2.95(br.S.，5H)3.67(s，2H)3.81(br.S.，5H)3.88(s，5H)4.88(br.S.，1H)5.13(br.S.，1H)6.99(d，J＝8.80Hz，4H)7.62(d，J＝8.25Hz，2H)7.68(d，J＝8.53Hz，2H)。

(2)化合物8-2的制备

除了用化合物7-2(2.6g)代替化合物7-1以外，采用与合成化合物8-1类似的方法合成化合物8-2(m＝2.33g，产率：87.7％)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.88(dd，J＝9.21，6.74Hz，6H)1.84(s，2H)2.12(br.S.，1H)2.96(dd，J＝11.42，7.56Hz，4H)3.04-3.25(m，2H)3.58-3.75(m，2H)3.75-3.97(m，5H)4.88(br.S.，1H)5.14(br.S.，1H)6.99(d，J＝8.25Hz，2H)7.63(d，J＝8.25Hz，2H)7.95(m，J＝8.80Hz，2H)8.38(m，J＝8.80Hz，2H)。

实施例3 化合物YAN-PI01的制备

将化合物8-1(65mg)、4-氟苯硼酸(1.2当量)、10％钯炭催化剂和2当量碳酸钾溶于己腈-水20ml(体积比1∶1)的混合溶剂，在氮气保护下，反应回流过夜，停止反应，用二氯甲烷萃取(20ml x 2次)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，柱层析得化合物YAN-PI01(45mg，产率70％)。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝13.89，6.46Hz，6H)1.77-1.98(m，2H)2.07-2.18(m，1H)2.71-3.05(m，6H)3.05-3.21(m，2H)3.63(d，J＝10.18Hz，1H)3.69-3.95(m，8H)4.99(d，J＝7.15Hz，1H)5.13(br.S.，1H)6.94(m，J＝8.80Hz，2H)7.11(t，J＝8.66Hz，2H)7.29(d，J＝8.25Hz，2H)7.42-7.59(m，4H)7.69(m，J＝8.80Hz，2H)

实施例4 化合物YAN-PI02的制备

除了使用3-氟苯硼酸代替4-氟苯硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI02。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.85，6.33Hz，6H)1.83(br.S.，1H)1.96(br.S.，1H)2.10(br.S.，1H)2.81(d，J＝6.60Hz，2H)2.97(d，J＝14.30Hz，5H)3.66(br.S.，1H)3.70-3.97(m，8H)4.94(br.S.，1H)5.07-5.20(m，1H)6.89-7.10(m，3H)7.27-7.47(m，5H)7.51(d，J＝7.43Hz，2H)7.70(d，J＝8.53Hz，2H)

实施例5 化合物YAN-PI03的制备

除了使用2-氟苯硼酸代替4-氟苯硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI03。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.90(dd，J＝15.13，6.60Hz，6H)1.83(br.S.，1H)1.96(br.S.，1H)2.10(br.S.，1H)2.72-2.88(m，1H)2.88-3.06(m，3H)3.12(d，J＝6.33Hz，1H)3.613.72(m，1H)3.72-3.97(m，8H)4.92(d，J＝9.35Hz，1H)5.14(br.S.，1H)6.96(d，J＝8.80Hz，2H)7.09-7.24(m，2H)7.27-7.38(m，4H)7.43(t，J＝7.29Hz，1H)7.49(d，J＝7.43Hz，2H)7.71(d，J＝8.25Hz，2H)

实施例6 化合物YAN-PI04的制备

除了使用3-噻吩硼酸代替4-氟苯硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI04。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝16.23，6.60Hz，7H)1.77(s，1H)1.94(br.S.，1H)2.09(br，1H)2.74(s，1H)2.94(br，5H)3.57-3.94(m，10H)4.93(br，1H)5.13(br，1H)6.92(m，J＝8.80Hz，2H)7.22-7.32(m，4H)7.35-7.48(m，3H)7.55(m，J＝8.25Hz，2H)7.67(d，J＝8.80Hz，2H)

实施例7 化合物YAN-PI05的制备

除了使用4-氯苯硼酸(1.2当量)代替4-氟苯硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI05。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.17，6.46Hz，7H)1.77(s，1H)1.94(br.S.，1H)2.09(br.S.，1H)2.80(br.S.，1H)3.01(br.S.，5H)3.58-3.95(m，11H)4.82-5.01(m，1H)5.13(br.S.，1H)6.94(d，J＝7.98Hz，2H)7.31(d，J＝7.43Hz，2H)7.36-7.44(m，2H)7.44-7.58(m，4H)7.70(d，J＝8.25Hz，2H)

实施例8 化合物YAN-PI06的制备

除了使用3-甲氧羰基苯硼酸代替4-氟苯硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI06。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.58，6.60Hz，7H)1.77(s，1H)1.94(br，1H)2.09(br.S.，1H)2.80(br，1H)2.80(m，1H)2.96(br，5H)3.59-3.91(m，11H)3.95(s，3H)4.97(br.S.，1H)5.11(br.S.，1H)6.94(d，J＝8.80Hz，2H)7.33(d，J＝8.25Hz，2H)7.45-7.63(m，3H)7.70(d，J＝8.80Hz，2H)8.01(d，J＝7.70Hz，1H)8.27(s，1H)

实施例9 化合物YAN-PI07的制备

除了使用4-乙酰基苯硼酸代替4-氟苯硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI07。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝12.65，6.60Hz，6H)1.75(s，2H)1.81(br.S.，1H)1.90(br.S.，1H)2.09(br.S.，1H)2.83(d，J＝6.88Hz，1H)2.93(d，J＝8.25Hz，2H)3.00-3.24(m，3H)3.64(s，1H)3.68-4.03(m，9H)5.02(br.S.，1H)5.12(br.S.，1H)6.96(m，J＝8.53Hz，2H)7.31-7.43(m，3H)7.52(d，J＝7.70Hz，2H)7.71(m，J＝8.80Hz，2H)7.86(d，J＝7.98Hz，1H)8.57(d，J＝4.95Hz，1H)

实施例10 化合物YAN-PI08的制备

除了使用3-甲基-4-甲氧基苯硼酸代替4-氟硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI08。

¹H NMR(300MHz，氯仿d)δppm 0.89(dd，J＝15.13，6.60Hz，7H)1.80(br.S.，1H)1.93(br.S.，1H)2.09(br.S.，1H)2.52(s，3H)2.71-2.87(m，1H)2.87-3.21(m，5H)3.67(s，1H)3.71-3.93(m，10H)4.95(d，J＝9.90Hz，1H)5.13(br.S.，1H)6.93(m，J＝8.80Hz，2H)7.26-7.35(m，4H)7.51(d，J＝7.98Hz，4H)7.69(m，J＝8.80Hz，2H)

实施例11 化合物YAN-PI09的制备

除了使用3-吡啶硼酸代替4-氟硼酸以及氟化钾(3当量)代替碳酸钾以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI09。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.30，6.60Hz，7H)1.75-1.88(m，1H)1.95(br.S.，1H)2.02-2.16(m，1H)2.71-2.87(m，1H)2.87-3.05(m，4H)3.09(br.S.，2H)3.65(s，1H)3.69-3.95(m，10H)4.95(d，J＝8.53Hz，1H)5.13(br.S.，1H)6.95(m，J＝8.80Hz，2H)7.26-7.36(m，4H)7.50(d，J＝8.25Hz，2H)7.58(m，J＝8.53Hz，2H)7.70(d，J＝9.08Hz，2H)

实施例12 化合物YAN-PI10的制备

除了使用4-甲硫基苯硼酸代替4-氟硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI10。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝15.13，6.60Hz，7H)1.75-2.15(m，3H)2.52(s，3H)2.71-2.87(m，1H)2.87-3.19(m，5H)3.58-3.70(m，1H)3.70-3.95(m，9H)4.88-5.00(m，1H)5.14(br.S.，1H)6.89-7.00(m，2H)7.27-7.36(m，4H)7.51(d，J＝7.98Hz，4H)7.69(d，J＝8.80Hz，2H)

实施例13 化合物YAN-PI11的制备

除了使用4-三氟甲氧基苯硼酸代替4-氟硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI11。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.30，6.60Hz，6H)2.80(s，1H)2.86-3.05(m，4H)3.09(br.S.，2H)3.65(s，1H)3.69-3.95(m，10H)6.95(m，J＝8.80Hz，2H)7.26-7.35(m，4H)7.50(d，J＝8.25Hz，2H)7.58(m，J＝8.53Hz，2H)7.70(d，J＝9.08Hz，2H)

实施例14 化合物YAN-PI12的制备

除了使用3-氰基苯硼酸代替4-氟硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI12。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝12.10，6.60Hz，7H)1.74-2.00(m，2H)2.00-2.20(m，1H)2.77-2.85(m，1H)2.87-3.15(m，5H)3.53-3.65(m，1H)3.65-3.81(m，3H)3.81-3.95(m，7H)5.00(d，J＝9.08Hz，1H)5.11(br.S.，1H)6.96(m，J＝9.08Hz，2H)7.34(m，J＝8.25Hz，2H)7.49(m，J＝8.25Hz，2H)7.54(d，J＝7.70Hz，1H)7.57-7.64(m，1H)7.71(m，J＝8.80Hz，2H)7.79(d，J＝7.98Hz，1H)7.84(s，1H)

实施例15 化合物YAN-PI13的制备

除了使用3-羟基苯硼酸代替4-氟硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI13。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.87(dd，J＝12.65，6.60Hz，6H)1.74-1.95(m，2H)2.06(d，J＝6.33Hz，2H)2.70-2.86(m，1H)2.86-3.21(m，4H)3.54-3.67(m，1H)3.67-4.02(m，9H)5.11(br.S.，1H)5.20(d，J＝8.80Hz，1H)6.77-6.84(m，1H)6.87-6.99(m，3H)7.02(br.S.，1H)7.08(d，J＝7.70Hz，1H)7.21-7.33(m，3H)7.41-7.54(m，2H)7.63-7.77(m，2H)

实施例16 化合物YAN-PI14的制备

除了使用4-羧基苯硼酸代替4-氟硼酸以外，以与实施例3相同的方法制备化合物YAN-PI14。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.17，6.46Hz，7H)2.80(br.S.，1H)3.01(br.S.，5H)3.58-3.95(m，11H)4.82-5.01(m，1H)5.13(br.S.，1H)6.94(d，J＝7.98Hz，2H)7.31(d，J＝7.43Hz，2H)7.36-7.44(m，2H)7.44-7.58(m，4H)7.70(d，J＝8.25Hz，2H)

实施例17 化合物YAN-PI15的制备

除了使用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸以外，以与实施例11相同的方法制备化合物YAN-PI15。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.78-0.96(m，7H)1.74-1.87(m，1H)1.94(br.S.，1H)1.99-2.19(m，2H)2.81(t，J＝7.56Hz，2H)2.95(br.S.，2H)3.06(d，J＝19.53Hz，3H)3.53-3.68(m，2H)3.75(dd，J＝10.59，4.26Hz，3H)3.84(s，6H)4.94(s，1H)5.11(br.S.，1H)6.96(d，J＝8.80Hz，2H)7.36(d，J＝7.98Hz，2H)7.50(d，J＝5.78Hz，2H)7.59(d，J＝8.25Hz，2H)7.71(d，J＝8.80Hz，2H)8.65(d，J＝5.50Hz，2H)

实施例18 化合物YAN-PI16的制备

将化合物8-2、3-吡啶硼酸(1.2当量)、四(三苯基膦)钯(5％mol)溶于甲苯-乙醇混合溶剂，加入2当量的碳酸钾溶液，换氮气，微波110摄氏度，20分钟反应完全，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析得到中间体。

将上述中间体溶于无水乙醇，加入10％钯炭催化剂，85％水合肼适量，加热回流1～2小时，反应完毕，加丙酮回流除掉剩余水合肼，旋蒸去溶剂，柱层析得到化合物YAN-PI16。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.03，6.60Hz，7H)1.75-1.88(m，1H)1.95(br.S.，1H)2.02-2.16(m，1H)2.97(d，J＝14.30Hz，3H)3.10(br.S.，2H)3.63(d，J＝13.75Hz，1H)3.76(dd，J＝10.73，4.40Hz，5H)4.15(br.S.，2H)4.99(br.S.，1H)5.13(br.S.，1H)6.65(d，J＝8.80Hz，2H)7.31-7.43(m，3H)7.46-7.58(m，4H)7.87(dd，J＝5.91，1.79Hz，1H)8.58(d，J＝4.13Hz，1H)8.82(s，1H)

实施例19 化合物YAN-PI17的制备

除了使用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸以外，以与实施例18相同的方法制备化合物YAN-PI17。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.70-0.97(m，6H)1.77-1.90(m，1H)1.94(br.S.，1H)2.02-2.20(m，1H)2.78(dd，J＝12.38，7.70Hz，2H)2.86-3.24(m，5H)3.62(br.S.，3H)3.87(br.S.，5H)4.14(br.S.，2H)4.87-5.05(m，1H)5.12(br.S.，1H)6.65(d，J＝8.25Hz，2H)7.36(d，J＝7.43Hz，2H)7.43-7.70(m，6H)8.52-8.71(m，2H)

实施例20 化合物YAN-PI18的制备

除了使用苯硼酸代替3-吡啶硼酸以外，以与实施例18相同的方法制备化合物YAN-PI18。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝14.99，6.74Hz，6H)1.76-1.87(m，1H)1.95(br.S.，1H)2.00-2.21(m，1H)2.68-2.81(m，1H)2.94(d，J＝13.48Hz，3H)3.08(br.S.，2H)3.64(s，1H)3.78(dd，J＝10.45，4.68Hz，3H)3.88(br.S.，3H)4.10(s，2H)6.62(d，J＝8.53Hz，2H)7.27-7.38(m，3H)7.38-7.48(m，2H)7.48-7.62(m，6H)

实施例21 化合物YAN-PI19的制备

除了使用3-氰基苯硼酸代替3-吡啶硼酸以外，以与实施例18相同的方法制备化合物YAN-PI19。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.90(dd，J＝13.75，6.60Hz，6H)1.76-1.87(m，1H)1.95(br.S.，1H)2.00-2.21(m，1H)2.77(dd，J＝13.20，6.60Hz，1H)2.86-3.20(m，5H)3.60(d，J＝10.73Hz，2H)3.67-3.97(m，6H)4.17(s，2H)4.97(d，J＝8.53Hz，1H)5.12(br.S.，1H)6.66(d，J＝8.80Hz，2H)7.34(d，J＝8.25Hz，2H)7.45-7.51(m，2H)7.55(d，J＝8.53Hz，3H)7.58-7.65(m，1H)7.80(d，J＝7.70Hz，1H)7.84(s，1H)

实施例22 化合物YAN-PI20的制备

除了使用1-乙基吡唑[2，3-b]吡啶-5-硼酸代替3-吡啶硼酸以外，以与实施例18相同的方法制备化合物YAN-PI20。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝15.13，6.60Hz，6H)1.51(t，J＝7.29Hz，3H)1.80(br.S.，1H)1.96(br.S.，1H)2.09(br.S.，1H)2.75(dd，J＝13.20，6.60Hz，2H)2.94(d，J＝13.75Hz，3H)3.00-3.25(m，2H)3.60-3.71(m，1H)3.78(dd，J＝10.59，4.54Hz，3H)3.89(d，J＝9.08Hz，3H)4.13(br.S.，2H)4.37(q，J＝7.15Hz，2H)4.99(br.S.，1H)5.14(br.S.，1H)6.50(d，J＝3.58Hz，1H)6.62(d，J＝8.53Hz，2H)7.27(d，J＝3.58Hz，1H)7.33(d，J＝8.25Hz，2H)7.53(t，J＝7.70Hz，4H)8.06(d，J＝1.93Hz，1H)8.53(d，J＝2.20Hz，1H)

实施例23 化合物YAN-PI21的制备

除了使用4-吗菲啉苯硼酸代替3-吡啶硼酸以外，以与实施例18相同的方法制备化合物YAN-PI21。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.89(dd，J＝15.13，6.60Hz，6H)1.51(t，J＝7.29Hz，3H)1.80(br.S.，1H)1.96(br.S.，1H)2.09(br.S.，1H)2.75(dd，J＝13.20，6.60Hz，2H)2.94(d，J＝13.75Hz，3H)3.00-3.25(m，6H)3.60-3.71(m，5H)3.78(dd，J＝10.59，4.54Hz，3H)3.89(d，J＝9.08Hz，3H)4.13(br.S.，2H)4.37(q，J＝7.15Hz，2H)4.99(br.S.，1H)5.14(br.S.，1H)6.68(m，4H)7.27(d，J＝7.66Hz，2H)7.41(t，J＝7.70Hz，4H)7.54(d，J＝7.76Hz，2H)

实验实施例1本发明的联芳基醇二胺类化合物对HIV蛋白酶的抑制活性：

对所合成的化合物首先进行了体外抗HIV-1蛋白酶(HIV-PR)活性筛选。

测试原理：HIV-1蛋白酶在最佳反应条件和反应体系中可将荧光标记底物切开，检测酶反应产物中荧光强度来反映酶的活性。在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。

测试材料和方法：

HIV-1PR：购自Invitrogen，-85℃保存。

样品处理：样品临用前溶于DMSO或双蒸水配成适当浓度，5倍稀释，各5个稀释度。

阳性对照药：印地那韦(indinavir)，葛兰素公司提供。

底物：Invitrogen公司提供。

测试方法：样品稀释后加入含有荧光标记底物的反应缓冲液中，并加入基因工程靶酶，在最佳反应条件下孵育，用FLUO star Galaxy荧光仪测定荧光值。详细测试方法参见：董飚，章天，陶佩珍，高通量荧光底物HIV-1蛋白酶模型的建立[J]，中国艾滋病性病，2006，12【5】，402-405，该文献的全部公开内容在此以引用的方式并入本文。

用Probit反回数据概率点的数学原理，在Excel中用Probit函数计算概率，然后用所得概率与药物剂量在Growth函数上回归计算出IC50。

本发明的联芳基醇二胺类化合物对HIV蛋白酶的抑制活性的测试结果列在表1中。

表1：HIV蛋白酶的抑制活性结果

试验结果表明，本发明的化合物具有较强的HIV蛋白酶抑制活性。

根据本发明的化合物具有优良的HIV蛋白酶抑制剂活性。根据本发明的化合物可以用于制备治疗艾滋病的优良药物。

Claims

1.一种如下面通式I所示的联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐：

其中，

R₁为C1-C4烷氧基、氨基或硝基；

R₂为取代或非取代的苯基、取代或非取代的杂环芳香基或者取代或非取代的稠环芳香基，其中，所述苯基上的取代基选自卤素、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基和杂环基之中的一个或多个，杂环芳香基和稠环芳香基上的取代基选自C1-C4烷基。

2.根据权利要求1所述的联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐，其中，R₁为甲氧基或氨基。

3.根据权利要求1或2所述的联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐，其中，R₂选自取代或非取代的苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和