[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA127200C2 - Молекула антитіла до pd1 - Google Patents

Молекула антитіла до pd1 Download PDF

Info

Publication number
UA127200C2
UA127200C2 UAA201812215A UAA201812215A UA127200C2 UA 127200 C2 UA127200 C2 UA 127200C2 UA A201812215 A UAA201812215 A UA A201812215A UA A201812215 A UAA201812215 A UA A201812215A UA 127200 C2 UA127200 C2 UA 127200C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino acid
acid sequence
antibody
antibody molecule
rgo
Prior art date
Application number
UAA201812215A
Other languages
English (en)
Inventor
Маркус Цетль
Іво Лоренц
Иво Лоренц
Отмар Шааф
Мелані Вурм
Мелани Вурм
Жан-Франсуа Фортін
Жан-Франсуа Фортин
Скотт Бродьор
Скотт Бродёр
Кіт А. Кенада
Кит А. Кенада
Лукаш Хлевіцкі
Лукаш Хлевицки
Уолтер Керролл Девідсон (померлий)
Уолтер Кэрролл Девидсон (умерший)
Панкай Гупта
Пріянка Гупта
Приянка Гупта
Росіо К. Перес
Росио К. Перес
Джр. Джозеф Роберт Воска
Хайгуан Сяо
Данлін Ян
Данлин Ян
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх, Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA127200C2 publication Critical patent/UA127200C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/10—Plasmid DNA
    • C12N2800/106—Plasmid DNA for vertebrates
    • C12N2800/107—Plasmid DNA for vertebrates for mammalian

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується нових молекул антитіл до PD1 і до LAG3. Також винахід стосується нуклеїнових кислот, які кодують такі молекули антитіл; способів приготування таких молекул антитіл; клітин-хазяїнів, які експресують або здатні експресувати такі молекули антитіл; композицій, що містять такі молекули антитіл; і застосувань таких молекул антитіл або таких композицій, особливо для терапевтичних цілей, у лікуванні злоякісних новоутворень.

Description

Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується нових молекул антитіл до РО1 ії до ГАЗ. Винахід стосується також нуклеїнових кислот, які кодують такі молекули антитіл; способів приготування таких молекул антитіл; клітин-господарів, які експресують або здатні експресувати такі молекули антитіл; композицій, що містять такі молекули антитіл; і застосувань таких молекул антитіл або таких композицій, особливо, для терапевтичних цілей в галузі злоякісних захворювань.
Передумови створення винаходу
Злоякісне новоутворення представляє собою захворювання, яке характеризується аномально локалізованим клітинним ростом з потенціалом поширення в організмі. В економічно розвинених країнах він є другою найпоширенішою причиною смертності. Найпоширенішими типами злоякісних новоутворень у чоловіків є рак легень, рак передміхурової залози, рак ободової і прямої кишки, і рак шлунку, і в жінок, найпоширенішими типами є рак молочної залози, рак ободової і прямої кишки, рак легень, і рак шийки матки. Незважаючи на те, що шанси на виживання залежать головним чином від типу злоякісного новоутворення й стадії на момент ідентифікації, для раку легень сумарний 10-ти річний коефіцієнт виживаності становить близько 5 95.
Раніше, найбільш частими методами лікування пухлинних злоякісних новоутворень (об'єднаних терміном "онкологія" були безпосередня хірургія, променева терапія або застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів. Проте, за декілька останніх років, імунотерапія злоякісних новоутворень часто зарекомендувала себе як більш перспективна як метод терапії для онкології.
Імунотерапія злоякісних новоутворень є напрямком в онкології, у якому імунну систему використовують для лікування злоякісного новоутворення, що кардинально відрізняється від існуючих загальноприйнятих методів лікування, при яких пухлину безпосередньо висікають або лікують. Ця терапевтична концепція заснована на ідентифікації різних білків на поверхні Т- клітин, які діють шляхом інгібування імунної функції цих клітин. До таких білків належать РО1.
РО1 (Запрограмована загибель клітин 1) представляє собою білок рецептора клітинної поверхні, що експресується на Т-клітинах. Цей білок функціонує як інгібітор "контрольної точки імунної відповіді" тобто, він діє шляхом модуляції активності клітин в імунній системі таким
Зо чином, щоб регулювати й обмежувати аутоїмунні захворювання. Останнім часом було встановлено, що багато злоякісних новоутворень можуть захищати себе від імунної системи шляхом модифікації інгібіторів "контрольної точки імунної відповіді" і в такий спосіб уникати виявлення.
Стосовно РОТ, цей білок має два ліганди, РО-І1 ї РО-І2, які взаємодіють із рецептором клітинної поверхні. При зв'язуванні, РО-1 індукує внутрішньоклітинний сигнал, який негативно регулює Т-клітинну відповідь.
Як докладно обговорювалося вище, РОЇ є ключовим регулятором активності Т-клітин.
Недавно було показано в різних злоякісних параметрах, що молекули антагоністичних антитіл до РО-1 ніволумаб і пембролізумаб можуть використовуватися для стимуляції імунної системи, і, отже, лікування злоякісного новоутворення.
Ген, що активує лімфоцити-3 (ГАс3; С0223), представляє собою трансмембранний білок типу, що експресується головним чином на клітинній поверхні активованих Т-клітин, але також він був виявлений на піднаборах МК і дендритних клітин ГАсСЗ тісно зв'язаний з СО4, який є корецептором для активації Т-хелперних клітин. Обидві молекули мають чотири позаклітинні Ід- подібні домени й для їх функціональної активності, повинні зв'язуватися з них лігандом, із класу
І основного комплексу гістосумісності (МНС). При зв'язуванні з МНО-ЇЇ, ГАСЗ індукує внутрішньоклітинний сигнал, який негативно регулює Т-клітинну реакцію-відповідь. У недавніх дослідженнях було показано, що ГАЗ і РОЇ спільно екпресуються в лімфоцитах, які інфільтрують пухлини (ТІЇ), що свідчить про те, що вони можуть сприяти опосередкованій пухлиною імунній супресії. Вважають, що хронічний вплив антигенів приводить до прогресуючої інактивації Т-клітин за допомогою процесу, який позначається терміном "виснаження".
Виснажені Т-клітини часто разом експресують негативні регуляторні рецептори, такі як РОЇ і
І АС.
Незважаючи на підбадьорюючі клінічні результати для антагоністичних до РО!1 моноклональних антитіл ніволумабу й пембролізумабу, аж до 70 95 лікованих пацієнтів не відповідають на лікування. Дані доклінічних досліджень на основі Т-клітин, отриманих від пацієнтів, а також на моделях сингенних пухлин у мишей було показано, що Т-клітини, що мають походження з пухлин, часто експресують інші інгібіторні рецептори, додатково до РОЇ.
При комбінованій нейтралізації РОЇ ї ГАЗ, використовуючи антагоністичні моноклональні бо молекули антитіл, підвищується реактивація Т-клітин ії поліпшується відторгнення пухлини в порівнянні з РО1 нейтралізацією окремо, на моделях іп міїго і іп мімо. На основі цих результатів, вважають, що нейтралізація І АОСЗ буде підсилювати ефективності антагоністичних РОТ тАБ.
Проте, для представлених молекул антитіл до РОЇ існують проблеми, пов'язані з нездатністю більшої частини пацієнтів відповідати на лікування. Отже, існує потреба ідентифікації більш ефективних РОЇ антагоністичних моноклональних антитіл з контрольованими профілями побічних ефектів у порівнянні з відомими з рівня техніки існуючими лікарськими засобами на основі антитіл, при використанні окремо або в комбінації з іншими терапевтичними молекулами, особливо, додатковими антагоністичними молекулами до подальших інгібіторів контрольних точок Т-клітин.
На основі цих передумов, винахідники припускають створити подальші антитіла до РО! і до
ГАСЗ, що мають поліпшений терапевтичний профіль у порівнянні з відомими молекулами.
Короткий виклад суті винаходу
Відповідно до першого аспекту, забезпечуються молекули антитіл до РО1. Як описано далі в даній заявці, молекули антитіл до РОЇ відповідно до даного винаходу мають несподівані й сприятливі властивості в порівнянні з іншими антитілами до РО1. Особливо, вони представляють поліпшену активацію Т-клітин і більш тривалий кінцевий період напіввиведення в порівнянні з еталонними молекулами антитіл до РО. Слід мати на увазі, що такі властивості є бажаними для молекул антитіл до РО для застосування для лікування злоякісних новоутворень.
Також забезпечуються молекули нуклеїнових кислот, що кодують молекули антитіл до РО, експресійні вектори, клітини-хазяїни й способи одержання молекул антитіл до РОТ згідно з винаходом. Також забезпечуються фармацевтичні композиції, що містять молекули антитіл до
РОТ згідно з винаходом. Молекули антитіл до РО-1, описані в даній заявці, можна використовувати для лікування злоякісних порушень, включаючи солідні пухлини й пухлини м'яких тканин.
Більш специфічно, молекула антитіла до РО1 згідно з винаходом включає: (а) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО:1 (псСОкК), 5ЗЕО
ІЮ МО:2 (пеСОкК2) і 5БО І МО:З (псеСОМКЗ) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО:4 (ССО), 5ЕО ІЮ МО:5 (ССО) і
Зо ЗЕО ІЮ МО:6 (ССО); або, 6) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО:7 (песо), 5ЕО ІЮ МО:8 (песо) і 5ЕО ІЮО МО:9 (посСОкКЗ) і яка має СОР легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО І
МО:10 (ССО), ЗЕО ІЮ МО:11 (ССО) і ЗЕО ІЮ МО:12 (ІССОКЗ); або (в) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО:13 (песо), 5ЕО ІЮ МО:14 (песо) і 5ЕО ІЮ МО:15 (псСОкКЗ) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО:16 (ССО), 5ЕО ІЮ МО:17 (ССО) і ЗЕО ІЮ МО:18 (ССО).
Відповідно до подальшого аспекту здійснення винаходу, також забезпечуються молекули антитіл до ГАЗ. Як описано далі в даній заявці, молекули антитіл до ГАСЗ відповідно до даного винаходу мають несподівані й сприятливі властивості в порівнянні з іншими молекулами антитіл до ГАС3. Особливо, вони представляють поліпшену активацію Т-клітин при використанні в комбінації з молекулами антитіл до РОЇ відповідно до даного винаходу в порівнянні з еталонними молекулами антитіл до РО і молекулами антитіл до ГАЗ. Слід мати на увазі, що такі властивості є бажаними для молекул антитіл до (| АСЗ для застосування для лікування злоякісних новоутворень.
Також забезпечуються молекули нуклеїнових кислот, що кодують молекули антитіл, експресійні вектори, клітини-хазяїни й способи одержання молекул антитіл до Г(АСЗ3. Також забезпечуються фармацевтичні композиції, що містять молекули антитіл до ГАЗ згідно з винаходом. Молекули антитіл до ГАЗ, описані в даній заявці, можна використовувати для лікування злоякісних порушень, включаючи солідні пухлини й пухлини м'яких тканин.
Відповідно до переважного варіанта здійснення, молекула антитіла до ГАЗ згідно з винаходом зв'язує епітоп ГАСЗ людини, що містить амінокислотну послідовність ГІ ККАСМТ (ЗЕО ІО МО: 111) та/"або УКААМНІ КОРА (ЗЕО ІЮ МО: 112). Способи визначення епітопу, з яким зв'язується антитіло, представлені в даній заявці.
Відповідно до переважного варіанта здійснення, молекула антитіла до ГАЗ згідно з винаходом включає (а) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО:39 (песо), 5ЕО І МО:40 (псеСОкКа) і БЕО 1Ю МО:41 (песо) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІО
МО:42 (ІССОВ1), ЗЕО ІЮ МО:43 (ССО) і ЗЕО ІЮ МО 44 (ІсССОм3); або (6) СОЕК важкого ланцюга, 60 що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО:45 (песо), 5ЕО ІЮ МО:46
(песо) і 5ЕО ІЮ МО:47 (псСОКЗ) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ХЕО ІЮ МО:48 (ССО), 5ЕО ІЮ МО:49 (ССО) і ЗЕО І МО:50 (ССО).
Відповідно до подальшого аспекту здійснення винаходу, також забезпечуються способи лікування злоякісних новоутворень, у яких молекули антитіл до РО1 згідно з винаходом можуть використовуватися в комбінації з молекулами антитіл до ГАЗ згідно з винаходом. Варіанти здійснення цих аспектів винаходу включають, коли антитіло до ГАСЗ вводять одночасно, конкурентно, послідовно, один за іншим, альтернативно або окремо, з молекулами антитіл до
РОТ. Подальші варіанти здійснення цих аспектів винаходу включають, коли молекули антитіл до
РО1 вводять одночасно, конкурентно, послідовно, один за іншим, альтернативно або окремо, з молекулами антитіл до ГАЗ. Подальші варіанти здійснення цих аспектів винаходу включають, коли вказані застосування молекул антитіл згідно з винаходом можна комбінувати з іншими лікарськими засобами.
Подальші аспекти, варіанти здійснення, застосування й способи, які задіюють молекули антитіл згідно з винаходом, будуть ставати зрозумілими на основі наступного докладного опису винаходу й з пунктів доданої формули винаходу.
Винахід забезпечує нові молекули антитіл, які надають можливість більш ефективного лікування деяких типів злоякісних новоутворень, таких як рак легень, особливо М5СІ С.
Умовні позначення на фігурах
Фігура 1: Амінокислотні послідовності варіабельного домена молекул антитіл до РО1.77Е11 є назвою мишиного попередника антитіла. РО1-1, РО1-2, РО1-3, РО1-4 і РО1-5 представляють собою антитіла до РО, як визначено в даній заявці. СОК послідовності підкреслені. МК 77Е11 (ЗЕО ІЮ МО: 113); МК РО1-1 (5ЕО І МО: 20); МК РОТ1-2; (ЗЕО ІЮ МО: 22); МК РО1-3 (5ЕО І МО: 24); МК РО1-4, (ЗЕО ІЮ МО: 26); МК РО1-5 (ЗЕО ІЮ МО: 28); МН 77Е11 (5ЕО ІО МО: 114); МН
РО1Т-1 (ЗЕО І МО: 19); МН РО1-2; (ЗЕО І МО: 21); МН РО1-3 (ЗЕО І МО: 23); МН РО1-4, (5ЕО
ІО МО: 25); МН РО1-5 (ЗЕО ІЮ МО: 27).
Фігура 2: Інгібування зв'язування РО1-І1/ 2 людини з РОЇ за допомогою молекул антитіл до
РОТ. (А) Представлені антитіла до РО! згідно з винаходом індукують блокаду зв'язування РО-Ї 1 з РО-1 людини, що експресується на поверхні СНО клітин. (В) Представлені антитіла до РО1
Зо згідно з винаходом індукують блокаду зв'язування РО-І2 з РО-1 людини, що експресується на поверхні СНО клітин.
Фігура 3: Стимуляція антиген-специфічної Т-клітинної відповіді за допомогою молекул антитіл до РО1. Показана здатність антитіл до РОТ згідно з винаходом стимулювати продукцію інтерферон-гамма (ІФН-гамма) специфічними до правця СО4 Т-клітинами пам'яті від чотирьох індивідуальних донорів. Для цього дослідження, Т-клітини, що мають походження з РВМС здорових донорів вирощували в присутності правцевого анатоксину й спільно культивували з аутологічними зрілими дендритними клітинами (ОС), завантаженими за допомогою правцевого анатоксину протягом 2 днів. Стадію спільного культивування повторювали другий раз подібним образом у присутності РО1-1 і РО1-3. Після закінчення другої стадії спільного культивування супернатанти аналізували для визначення рівнів ІФН-гамма за допомогою ЕГІЗА.
Фігура 4: Ефективність іп мімо молекул антитіл до РОЇ на ПРО-1 моделі "нокін" у мишей.
Представлені індивідуальні криві росту пухлин у мишей, що несуть клітинну лінію карциноми товстої кишки (МС38). Мишей лікували за допомогою (А) РВЗ азогаа, (В) Ізотип дЗога44й, (С) РО1-
З азог4а або (0) РО1-3 у вигляді однократної дози. РО1-3 і Ізотип дозували в кількості 10 мг/кг.
Фігура 5: Доклінічні фармакокінетики молекул антитіл до РО1 Доклінічні параметри РО1 антитіл при внутрішньовенному дозуванні, представлені графічно стосовно доз, що вводяться яванським макакам. (А) Площа під кривою (АШС), (В) максимальна концентрація в плазмі (Стах), (С), кліренс із плазми (СІ), (0) період напіввиведення в кінцевій фазі (2,2).
Фігура 6: Амінокислотні послідовності варіабельного домена молекул антитіл до І доз.
БО 49606 є назвою мишиного попередника антитіла. І д(3-1, І АС3-2, І АС3-3, І ДО3-4 і | дДО3-5 представляють собою антитіла до ГАСЗ, як визначено в даній заявці. МК 49626 (5ЕО ІО МО: 117); МК ГАСЗ-1 (ЗЕО І МО: 52); МК І Ас3-2; (ЗЕО І МО: 54); МК І АсЗ3-3 (5ЕО ІЮ МО: 56); УК
ГАСЗ3-4, (5ЕО ІЮ МО: 58); МК І АС3-5 (5ЕО ІЮ МО: 60); МН 49626 (5ЕО ІЮО МО: 118); МН ГАСЗ3-1 (ЗЕО ІО МО: 51); МН ГАСЗ3-2; (ЗЕО ІО МО: 53); МН І АСЗ-3 (5ЕО І МО: 55); МН ГГ АСЗ3-4, (ЗЕО І
МО: 57); МН ГАСЗ3-5 (5ЕО ІО МО: 59).
Фігура 7: Інгібування зв'язування І АСЗ людини з МНОСЇЇ за допомогою молекул антитіл до
ГАСІЗ3. Представлена специфічна активність вказаних І АСЗ тА і контрольних тАБ блокувати зв'язування рекомбінантного І АСЗ з МНС, що експресується на поверхні Ваїї клітин.
Фігура 8: Стимуляція антиген-специфічної Т-клітинної відповіді за допомогою молекул 60 антитіл до РОЇ ії до ГАСЗ. (А) Представлений 95 кратності підвищення РОЇ ЛАЗ тА комбінацій відносно насичуваних кількостей пембролізумабу (Кеуїтида(В)). Фіксовані 100 нм концентрації РО1-3 і ніволумабу (Ораїмо(В)) комбінували зі зростаючою кількістю ГАЗ тА (ГАСЗ-1 презентовано у вигляді чорної лінії або порівняльна молекула антитіла, що має таку ж амінокислотну послідовність, як і ВМ5-986016, представлена у вигляді пунктирної лінії, антагоністичне ГАЗ антитіло) (В) Представлений 95 кратності підвищення комбінацій
РОТЛАСЗ тАБ молекул згідно з винаходом у порівнянні з активністю пембролізумабу (Кеуїтида(В)). Рівень активності комбінації тАб оцінювали при 100 нМ для РОЇ ї 200 нМ для
ГАСЗ тАбБ. Статистичне тестування здійснювали з використанням Старі Рай Ргіїізт шляхом однофакторного дисперсійного аналізу з наступним ретроспективним аналізом із критерієм
Тюкі.
Фігура 9: Ефективність іп мімо комбінованої терапії з використанням РОЇ і | АСЗ антитіл на моделях сингенної пухлини. Представлені індивідуальні криві росту пухлин у мишей, які лікували за допомогою наборів антитіл два рази в тиждень у дозі 10 мг/кг. (А) Мишей, що несуть карциному товстої кишки (МС38), лікували за допомогою РВ5, анти-ГАСЗ, анти-?РО1 або комбінації анти-РО1 і анти-АСЗ3. Мишей, що несуть меланому (В16-Е10) (В), карциному легень (2) (С), карциному товстої кишки (Ободова кишка-26) (0) або рак молочної залози (411) (Е) пухлину, лікували за допомогою РОТ Ізотипу, анти-РО1 або комбінації анти-РО1 і анти-І АС3.
Докладний опис винаходу
Визначення
Описані вище й інші аспекти й варіанти здійснення винаходу будуть зрозумілим на основі подальшого опису, представленого в даній заявці.
Якщо не вказане або визначене інше, то всі застосовувані поняття вживаються в їх звичайному значенні, прийнятому в даній галузі, яке очевидно фахівцям у даній галузі. Як посилання можна вказати, наприклад, стандартні посібники, такі як затьгоок і ін., "МоІесшіаг
Сіопіпа: А І арогаюту Мапиа!" (2-е вид.), том 1-3, вид-во СоЇїй Зргіпд Нагбог І абогагу Рге55 (1989); Гем/п, " Сепе5 ІМ", вид-во Охіога Опімегейу Ргез5, Мем/ ЖМоїК, (1990), і Ко і ін., "Іттипоїоду" (2-е вид.), вид-во Соуег Медіса! Рибіїзпіпо, Гопдоп, Мем/ Могк (1989), а також документи, що стосуються загального рівня техніки, процитовані в даному описі. Крім того, якщо не вказане інше, усі методи, стадії, процеси й маніпуляції, які не описані конкретно в деталях, можна здійснювати і їх здійснювали добре відомими методами, що повинно бути очевидно фахівцеві в даній галузі. | в цьому випадку також як посилання можна, наприклад, вказати на відомі посібники, відомості, що стосуються загального рівня техніки, вказані вище, і додаткові процитовані в них посилання.
Як використовується в даній заявці, форми однини стосуються до одного або більше ніж одного (наприклад, принаймні одного) із вказаних граматичних об'єктів.
Термін "або" використовується в даній заявці, позначає й використовується взаємозамінно з терміном "та/або", якщо з контексту не очевидно інше. "Приблизно" і "Слизько" буде позначати прийнятний ступінь похибки вимірюваної величини, представленої в природі або точності вимірювань. Типові ступені похибок знаходяться у межах 20 відсотків (90), типово, у межах 10 95, і більш типово, у межах 5 95 даного значення або діапазону значень. "Молекули антитіл" або "антитіла" (використовуються синонімічно в даній заявці) представляють собою гаммаглобулінові білки, які можна виявити в крові або інших рідинах організмів хребетних, і які використовуються імунною системою для ідентифікації й нейтралізації чужорідних об'єктів, таких як бактерії й віруси. Вони типово складаються з основних структурних одиниць - кожна із двох більших важких ланцюгів і двох невеликих легких ланцюгів - з утворенням, наприклад, мономерів з однієї одиницею, двомерів із двома одиницями або пентамерів з п'ятьома одиницями. Молекули антитіл можуть зв'язуватися, шляхом нековалентної взаємодії, з іншими молекулами або структурами, відомими як антигени.
Це зв'язування є специфічним у тому значенні, що молекула антитіла буде зв'язуватися тільки зі специфічною структурою з високою афінністю. Унікальна частина антигену, яка розпізнається молекулою антитіла, називається етітопом або антигенною детермінантою. Частина молекули антитіла, що зв'язується з епітопом, іноді називається паратоп і залишки в так званому варіабельному домені, або варіабельній ділянці (Ру) антитіла. Варіабельний домен включає три так званих ділянки, що визначають комплементарність (СОК), розділені каркасними ділянками (ЕВ).
У контексті даної заявки, посилання на СОК грунтується на визначенні (Споїпіа і І е5К, 5.
Мої. Віої. 1987, 196: 901-917), разом з Кабаї ( Е.А. Кабаї, Т.Т. УУи, Н. Віюї5Ку, М. Неїа-тіПег і Н.
Рету, Зедиепсе ої Ргоївіпв ої Іттипоіодіса! Іпіегеві, Майопа! Іпвійшев ої Неапй, Веїпезаа 60 (1983)).
У деяких варіантах здійснення, молекула антитіла має константну ділянку важкого ланцюга, вибрану з, наприклад, константних ділянок важкого ланцюга Іда1, дае, Ідса3, 404, І9М, ІдА1,
ІдАг, ІдО ї ІДЕ; особливо, вибрану з, наприклад, (наприклад, людських) константних ділянок важкого ланцюга Іда1, Ідс2, дз, і І(дДс4. В іншому варіанті здійснення, молекула антитіла має константну ділянку легкого ланцюга, вибрану з, наприклад, (наприклад, людських) константних ділянок легкий ланцюг каппа або лямбда. Константна ділянка може бути змінена, наприклад, мутована, для модифікації властивостей антитіла (наприклад, для підвищення або зниження одного або декількох 3: зв'язування Ес рецептора, глікозилування антитіла, кількості цистеїнових залишків, ефекторної клітинної функції тал"або функції комплементу). У деяких варіантах здійснення, антитіло має ефекторну функцію й може фіксувати комплемент. В інших варіантах здійснення, антитіло не захоплює ефекторні клітини або не фіксує комплемент. У певних варіантах здійснення, антитіло має зменшену здатність або не має здатності зв'язувати
Ес рецептор. Наприклад, воно може являти собою ізотип або підтип, фрагмент або інший мутант, який не підтримує зв'язування з Ес рецептором, наприклад, воно має мутовану або делетовану ділянку зв'язування Ес рецептора.
Константну ділянку антитіла змінюють у деяких варіантах здійснення. Методи зміни константної ділянки антитіла добре відомі в даній галузі техніки. Антитіла зі зміненою функцією, наприклад, зміненою афінністю до ефекторного ліганду, такому як Рок на клітині, або С1 компоненту комплементу можуть бути отримані шляхом заміни принаймні одного амінокислотного залишку в константній ділянці антитіла на інший залишок (див., наприклад, ЕР 388, 151 АТ, ). 5. Раї. Мо. 5,624,821 і 0. 5. Раї. Мо. 5,648,260, зміст усіх джерел у такий спосіб повністю включене як посилання). Також охоплюються амінокислотні мутації, які стабілізують структуру антитіла, такі як 5228Р (БО номенклатура, 5241Р у номенклатурі Кара) в Ідс4 людини. Подібні типи змін можуть бути описані, які, якщо застосовуються до мишиних або інших видів імуноглобулінів, будуть зменшувати або елімінувати ці функції.
Термін "варіабельний домен", як використовується в даній заявці, позначає ділянку молекули антитіла, яка по суті складається із чотирьох "каркасних ділянок", як вони визначені в даній галузі, і позначені нижче як "каркасна ділянка 1" або "ЕК1"; "каркасна ділянка 2" або "ЕК2"; "каркасна ділянка 3" або "ЕКЗ"; і "каркасна ділянка 4" або "ЕК4", відповідно; вказані каркасні
Зо ділянки перемежовуються трьома "гіперваріабельними ділянками" або "СОК", як вони визначені в даній галузі, і позначені нижче як "гіперваріабельна ділянка 1" або "СОРМ1"; "гіперваріабельна ділянка 2" або "СОМ2"; і "гіперваріабельна ділянка 3" або "СОКЗ", відповідно. Таким чином, загальну структуру або послідовність варіабельного домену імуноглобуліну можна позначити в такий спосіб: ЕК1 - СОВІ - ЕВ2 - СОВ2 - ЕВЗ - СОВЗ - ЕК4. Саме варіабельний (ї) домен (и) імуноглобуліну надає (ють) специфічність антитілу відносно антигену, оскільки він (вони) несуть антиген-зв'язувальний сайт.
Терміни "варіабельний важкий (або МН)" і "варіабельний легкий (або МУ" стосується варіабельних доменів з важких або легких ланцюгів, відповідно, молекули антитіла.
У даній галузі додатково були розроблені молекули антитіл і з них отримані універсальні засоби в медицині й технології. Таким чином, у контексті даного винаходу, терміни "молекула антитіла" або "антитіло" не тільки включають антитіла, як вони можуть бути виявлені в природі, що містять, наприклад, два легкі ланцюги й два або важкі ланцюги, але також додатково охоплюють усі молекули, що містять принаймні один паратоп зі специфічністю зв'язування з антигеном і зі структурною подібністю з варіабельним доменом молекули антитіла.
Таким чином, молекула антитіла відповідно до винаходу включає моноклональне антитіло, антитіло людини, гуманізоване антитіло, химерне антитіло, фрагмент антитіла, особливо Ем, аб, Бар, або Е(абБ)»2 фрагмент, одноланцюгове антитіло, особливо одноланцюговий варіабельний фрагмент (5СсЕм), малі модульні імунофармацевтичні засоби (5МІР), домен антитіла, нанотіло, діатіло.
Моноклональні антитіла (тАбБ) представляють собою моноспецифічні антитіла, які є ідентичними за амінокислотною послідовністю. Вони можуть бути отримані за допомогою гібридомної технології з гібридної клітинної лінії (що називається гібридомою), що представляють собою клон злиття специфічної антитіло-продукуючої В-клітини з мієломною клітиною (В-клітинний рак) (Копієг с, Міївівїп С. Сопіїпиоив сийигеб5 ої їТибей сеїїв зесгеїіпу апіроду ої ргедеїпей 5ресійсцу. Маїйге 1975:256:495-7.). Альтернативно, моноклональні антитіла можуть бути отримані шляхом рекомбінантної експресії в клітинах-хазяїнах (Могаетаця І/., ОіІаївеп Т., Міснаєїзеп Т.Е., Запаїіе І. (Мау 1997). "Мегзашце месіогз ог ігапвієпі апа в«іабіє ехргеззіоп ої тесотбріпапі апібоду тоїЇесшціе5 іп таттаїйап сеїІв.". ) Іттипої Мешйоа5 204 (1): 77-87.
Для застосування в людей, часто є бажаним зменшити імуногенність антитіл, що первинно мають походження з інших видів, таких як миші. Це може бути здійснене шляхом конструювання химерних антитіл, або за допомогою процесу, що називається "гуманізацією". У цьому контексті, "химерне антитіло" розуміється як антитіло, що містить частину послідовності (наприклад, варіабельний домен), що має походження з одних видів (наприклад, миші), злите із частиною послідовності (наприклад, константні домени), що мають походження з інших видів (наприклад, людини). "Гуманізоване антитіло" представляє собою антитіло, що містить варіабельний домен, що первинно має походження з нелюдських видів, де певні амінокислоти були мутовані для додання сумарної послідовності такого варіабельного домена більш тісної подібності з послідовністю варіабельного домена людини. Методи химеризації й гуманізації антитіл добре відомі в даній галузі техніки (Віїена К., Горидію А.Р. "Спітегіс апібодіев". Іпї Вем Іттипо!). 1993;10(2-3):165-76; Віесптапп Г.., Сіаїк М., Маідтапп Н., Міпіег а. (1988). "Везпаріпд питап апіїроаду тог Іегару". Маїиге: 332:323.).
Крім того, були розроблені технології для створення антитіл на основі послідовностей, що мають походження з гена людини, наприклад, шляхом фагового дисплея або застосування трансгенних тварин (М/О 90/05144; Ю. Магк5, Н.А. Ноодепроот, Т.Р. Воппеті, у). Мссанепу, А.О.
Стінні с. Міпіег (1991) "Ву-развіпд іттипівзайоп. Нитап апіїродієв їот М-депе Іїргагев дівріауед оп риаде-" 9.Мо1!.Віо!., 222, 581-597; Кпаррік і ін., У. Мої. Віої. 296: 57-86, 2000; 5.
Саптеп і Г. Уептшив, "Сопсерів іп апіїбоду рпаде аїізріау". Вгієїіпд5 іп Рипсіопа! Сепотісв апа
Ргоївотісв 2002 1(2):189-203; І опрегу М., Нив52аг 0. "Нитап апііродієв їот і гапздепіс тісе". Тиї
Вем Іттипої. 1995:13(1):65-93.; Вгйддетапп М., Таиб5ід М.9У. "Ргодисіоп ої Ппитапіїроду герегіоїге5 іп їгапздепіс тісе". Сигг Оріп ВіоїесппоЇї. 1997 Ап9.;8(4):455-8.). Такі антитіла представляють собою "антитіла людини" у контексті даного винаходу.
Молекули антитіл відповідно до даного винаходу також включають фрагменти молекул, які зберігають антигензв'язувальні властивості, такі як Раб, Рар або Е(аб)г фрагменти. Такі фрагменти можуть бути отримані шляхом фрагментації молекул антитіл, наприклад, шляхом протеолітичного розщеплення або шляхом рекомбінантної експресії таких фрагментів.
Наприклад, розщеплення молекул антитіл може бути здійснене за допомогою рутинних технологій, наприклад, використовуючи папаїн або пепсин (МУО 94/29348). При розщепленні антитіл за допомогою папаїну типово одержують два ідентичні антигензв'язувальних фрагменти, так звані баб фрагменти, кожний з одиничним антигензв'язувальним сайтом, й Ес фрагмент, що залишився. При розщепленні пепсином одержують Е(ар)». В Рар молекулах, варіабельні домени кожний злитий з константним доменом імуноглобуліну, переважно людського походження. Таким чином, варіабельний домен важкого ланцюга може бути злитий з
СНІ доменом ( так званий Ба фрагмент), і варіабельний домен легкого ланцюга може бути злитий з СІ доменом. Раб молекули можуть бути отримані шляхом рекомбінантної експресії відповідних нуклеїнових кислот у клітинах-хазяїнах, див. нижче.
Були розроблені різні технології для приміщення варіабельних доменів молекул антитіл, або молекул, що мають походження з таких варіабельних доменів, у різних молекулярний контекст.
Їх також слід розглядати як "антитіла" відповідно до даного винаходу. У цілому, такі молекули антитіл є меншими за розмірами в порівнянні із природними молекулами антитіл, і можуть містити єдиний амінокислотний ланцюг або декілька амінокислотних ланцюгів. Наприклад, одноланцюговий варіабельний фрагмент (5сЕм) представляє собою злиття варіабельних ділянок важких і легких ланцюгів молекул антитіл, з'єднаних разом коротким лінкером, звичайно серином (5) або гліцином (0) (МУО 88/01649; УМО 91/17271; Нивіоп і ін.; Іпіегпайопа! Кемієму5 ої
Ітітипоїоду, том 10, 1993, 195 - 217). "Однодоменні антитіла" або "нанотела" заякорюють антиген-зв'язувальний сайт в одиничному Ід-подібному домені (МИМО 94/04678; МО 03/050531,
Умага і ін., Маїиге. 1989 Осі. 12;341(6242):544-6; Кемеївб і ін., Ехрегі Оріп Віо! Тпег. 5(1):111-24, 2005). Один або декілька одиничних доменів антитіл з зв'язувальною специфічністю до того самого або різних антигенів можуть бути з'єднані разом. Діатела представляють собою двовалентні молекули антитіл, що складаються із двох амінокислотних ланцюгів, що містять два варіабельні домени (МО 94/13804, НоППідег і ін., Ргос Май Асай бсі ОБА. 1993 Диї. 15:90(14):6444-8)д. Іншими прикладами антитілоподібних молекул є імуноглобулінове суперсімейство антитіл (дві; Згіпімазап і КоезКе, Сигтепі Ргоїєїп Рері. Зсі. 2005, 6(2): 185-96).
Інша концепція привела до створення так званого малого модульного імунофармацевтичного засобу (ЗМІР), який містить Ем домен, пов'язаний з одноланцюговим петлевим і ефекторними доменами, позбавлений константного домена СНІ (МО 02/056910).
Молекула антитіла може бути злита (як злитого білка) або іншим образом зв'язана ( за допомогою ковалентних або нековалентних зв'язків) з іншими молекулярними структурами, що бо виявляють бажаний вплив на властивості молекули антитіла. Наприклад, може бути бажаним поліпшувати фармакокінетичні властивості молекул антитіл, стабільність, наприклад, у рідинах організму, таких як кров, особливо у випадку одноланцюгового антитіла або домену антитіла.
Для цього минулого розроблені різні технології особливо для пролонгування періоду напівжиття таких молекул антитіл у кровообігу, такі як пегілювання (УМО 98/25971; УМО 98/48837;
УМО 2004081026), злиття або іншим способом ковалентне приєднання молекули антитіла до іншої молекули антитіла, що має афінність до сироваткового білка, такому як альбумін (МО 2004041865; УМО 2004003019), або експресія молекул антитіла як злитого білка з усіма або частиною сироваткового білка, такого як альбумін або трансферин (МО 01/79258).
Терміни "епітоп" і "антигенна детермінанта", які можна застосовувати взаємозамінно, стосуються частини макромолекули, такої як поліпептид, яка розпізнається антиген- зв'язувальними молекулами, такими як молекули антитіл згідно з винаходом, і більш переважно, антиген-зв'язувальним сайтом вказаних молекул. Епітопи визначаються як мінімальний сайт зв'язування для молекули антитіла, і тому представляють собою специфічну мішень молекули антитіла.
Вважають, що молекула антитіла, яка може "зв'язувати", "зв'язуватися з", "специфічно зв'язувати", або "специфічно зв'язуватися з", яка "має афінність до" та/або яка "має специфічність до" певного епітопу, антигену або білку (або до принаймні його однієї частини, фрагменту або епітопу) "діє проти" або "націлена до" вказаного епітопу, антигену або білку або є "зв'язувальною" молекулою стосовно такого епітопу, антигену або білку.
Як правило, термін "специфічність" стосується ряду антигенів або епітопів різних типів, з якими конкретна антиген-зв'язувальна молекула або антиген-зв'язувальний білок (така як імуноглобулін, антитіло, одиничний варіабельний домен імуноглобуліну) може зв'язуватися.
Специфічність антиген-зв'язувального білка може бути визначена на основі його афінністі та/або авідності. Афінність, що характеризується константною рівноваги реакції дисоціації антигену від антиген-зв'язувального білка (КО), є мірою сили зв'язування між епітопом і антиген- зв'язувальним сайтом на антиген-зв'язувальному білку: ніж менше величина КО, тим вище сила зв'язування між епітопом і антиген-зв'язувальною молекулою (альтернативно, афінність може бути виражена як константа афінністі (КА), яка представляє собою 1/КО). Як повинно бути очевидно фахівцеві в даній галузі (наприклад, після ознайомлення із представленим нижче додатковим описом), афінність можна визначити за допомогою методу, відомого рег 5е, залежно від специфічності антигену, що представляє інтерес. Авідність представляє собою міру сили зв'язування між антигензв'язувальною молекулою (такою як антитіло згідно з винаходом) і відповідним антигеном. Авідність зв'язана як з афінністю між епітопом і його антиген- зв'язувальним сайтом на антиген-зв'язувальній молекулі, так і кількістю відповідних зв'язувальних сайтом, присутніх на антиген-зв'язувальній молекулі.
Типово, антиген-зв'язувальні білки (такі як молекули антитіл згідно з винаходом) будуть зв'язувати із константою дисоціації (КО) від 10Е-5 до 10Е-14 моль/літр (М) або менше, і переважно від 10Е-7 до 10Е-14 моль/літр (М) або менше, більш переважно від 10Е-8 до 10Е-14 моль/літр, і ще більш переважно від 10Е-11 до 10Е-13 (як вимірюється, наприклад, в аналізі
Кіпеха; відомому в даній галузі техніки), та/або з константою асоціації (КА) принаймні 10Е7 МЕ- 1, переважно принаймні 10Е8 МЕ-1, більш переважно принаймні 10Е9 МЕ-1, такий, як принаймні 10Е11 МЕ-1. Будь-яке значення КО більше, ніж 10Е-4 М, звичайно розглядається як показник неспецифічного зв'язування. Переважно, антитіло згідно з винаходом буде зв'язуватися з бажаним антиген з КО менше, ніж 500 нМ, переважно менше, ніж 200 нМ, більш переважно менше, ніж 10 нМ, наприклад, менше, ніж 500 пМ. Специфічне зв'язування антиген- зв'язувального білка з антигеном або епітопом може бути визначене за допомогою будь-якого підходящого способу, відомого рег зе, включаючи, наприклад, дослідження, описані в даній заявці, аналіз Скетчарда та/або аналізи конкурентного зв'язування, такі як радіоїмуноаналізи (КІА), ферментативні імуноаналізи (ЕЇА) і сендвіч-конкурентні аналізи, і їх різні варіації, відомі рег зе у даній галузі техніки.
Зв'язувальна афінність молекули антитіла може бути посилена за допомогою процесу, відомого як дозрівання афінності (Магкз і ін., 1992, Віотесппоіоду 10:779-783; ВагбраФб, і ін., 1994,
Ргос. Маї. Асад. бсі, ОБА 91:3809-3813; ЗПіег і ін., 1995, Сепе 169:147-155). Отже, афінність зрілого антитіла також охоплюється в даному винаході.
Терміни "конкурує" або "перехресно-конкурує" використовуються взаємозамінно в даній заявці для позначення здатності молекули антитіла перешкоджати зв'язуванню молекули антитіла, наприклад, молекула антитіла до РОЇ або до І АСЗ згідно з винаходом, з мішенню, наприклад, РОЇ або ГАЗ людини. Перешкоджання зв'язуванню може бути прямим або опосередкованим (наприклад, шляхом алостеричної модуляції молекули антитіла або мішені). бо Ступінь, до якого молекула антитіла здатна перешкоджати зв'язуванню іншої молекули антитіла з мішенню, і, отже, чи можна сказати, що вона є конкурентом, можна визначити, використовуючи аналіз конкурентного зв'язування, наприклад, БАС5 аналіз, ЕГ І5А або
ВІАСОКЕ аналіз. У деяких варіантах здійснення, аналіз конкурентного зв'язування представляє собою кількісний конкурентний аналіз. У деяких варіантах здійснення, перша молекула антитіла до РО або до ГАЗ конкурує за зв'язування з мішенню із другою молекулою антитіла до РО! або до І АСЗ, якщо зв'язування першої молекули антитіла з мішенню зменшується на 10 95 або більше, наприклад, 20 95 або більше, 30 95 або більше, 40 95 або більше, 50 95 або більше, 55 95 або більше, 60 95 або більше, 65 95 або більше, 70 95 або більше, 75 95 або більше, 80 95 або більше, 85 95 або більше, 90 95 або більше, 95 95 або більше, 98 95 або більше, 99 95 або більше в аналіз конкурентного зв'язування (наприклад, у конкурентному аналізі, описаному в даній заявці).
Композиції й методи, описані в даній заявці, охоплюють поліпептиди й нуклеїнові кислоти, що мають вказані послідовності, або послідовності суттєво ідентичні або подібні до них, наприклад, послідовності принаймні на 85 95, 90 95, 95 95 ідентичні або більше до вказаної послідовності. У контексті амінокислотної послідовності, термін "суттєво ідентичні" використовується в даній заявці для позначення першої амінокислоти, яка містить достатню або мінімальну кількість амінокислотних залишків, які ї) ідентичні до, або Ії) консервативні заміни вирівняних амінокислотних залишків у другій амінокислотній послідовності, таким чином, що перша й друга амінокислотні послідовності можуть мати загальний структурний домен та/або загальну функціональну активність. Наприклад, амінокислотні послідовності, які містять загальний структурний домен, що мають принаймні приблизно 85 95, 90 905, 91 905, 92 95, 93 905, 94
Фо, 95 95, 96 95, 97 90, 98 90 або 99 95 ідентичності до референс-послідовності, наприклад, послідовності, розкритої в даній заявці. У контексті нуклеотидної послідовності, термін "суттєво ідентичні" використовується в даній заявці по відношенню до першої послідовності нуклеїнових кислот, яка містить достатню або мінімальну кількість нуклеотидів, ідентична до вирівняних нуклеотидів у другій послідовності нуклеїнових кислот таким чином, що перша й друга нуклеотидні послідовності кодують поліпептид, що має загальну функціональну активність, або кодують загальний структурний поліпептидний домен або загальну функціональну поліпептидну активність. Наприклад, нуклеотидні послідовності, що мають принаймні приблизно 85 95, 90 905, 91 95,92 95, 93 965, 94 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності до референс- послідовності.
Терміни "ідентичні" або "відсоток ідентичності, у контексті двох або більше нуклеотидних або поліпептидних послідовностей, стосуються двох або більше послідовностей або субпослідовностей, які є однаковими або мають вказаний відсоток нуклеотидів або амінокислотних залишків, які є однаковими, при порівнянні й вирівнюванні для максимальної відповідності. Для визначення відсотка ідентичності, послідовності вирівнюють для можливостей оптимального порівняння (наприклад, можуть бути введені гепи в послідовність перших амінокислот або послідовність нуклеїнових кислот для оптимального вирівнювання із другою амінокислотною або нуклеотидною послідовністю). Після цього порівнюють амінокислотні залишки або нуклеотиди у відповідних амінокислотних положеннях або нуклеотидних положеннях. Якщо положення в першій послідовності зайняте таким же амінокислотним залишком або нуклеотидом, як і у відповідному положенні в другій послідовності, то молекули є ідентичними в цьому положенні. Відсоток ідентичності для двох послідовностей є функцією кількості ідентичних положень, загальних для послідовностей ( тобто, 95 ідентичності - Мо ідентичних положень/загальне Ме положень (наприклад положення, що перекриваються) х 100). У деяких варіантах здійснення, дві послідовності, які порівнюються, мають однакову довжину після введення гепів у послідовності, якщо це є підходящим (наприклад, крім додаткової послідовності, що виходить за межі послідовностей, що підлягають порівнянню). Наприклад, якщо порівнюють варіабельні ділянки послідовностей, то лідерні послідовності та/або послідовності константного домену не розглядають. Для порівняння послідовностей між двома послідовностями, "відповідна" СОК стосується СОК у тому ж розташуванні в обох послідовностях (наприклад, СОК-НІ кожної послідовності).
Визначення відсотка ідентичності або відсотка подібності між двома послідовностями можна здійснювати, використовуючи математичний алгоритм. Переважним необмежувальним прикладом математичного алгоритму, що використовується для порівняння двох послідовностей, є алгоритм Кагіїпй и АйбспиІ, 1990, Ргос Май. Асай. зЗсі. ОБА 87:2264-2268, модифікований Каїгіїп ії Ай5спиї, 1993, Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 90:5873-5877. Такий алгоритм включений у програми МВГАЗТ і ХВІ АБ5Т від Ай5еПиїЇ і ін., 1990, 9. Мої. ВіоїЇ. 215:403-410. ВІ А5Т пошук нуклеотидів можна здійснювати із програмою МВІАЗТ, шкала -100, довжина слова -12, 60 для одержання нуклеотидних послідовностей, гомологічних до нуклеїнової кислоти, що кодує білок, представляє інтерес. ВГАЗТ пошук білків можна здійснювати за допомогою програми
ХВІАБТ, шкала -50, довжина слова -3, для одержання амінокислотних послідовностей, гомологічних до білку, що представляє інтерес. Для одержання гепових вирівнювань для порівнянь, можна використовувати Сарреа ВІ А5Т, як описано в Айв5епПиї і ін., 1997, Мисієїс Асійв5
Вез. 25:3389-3402. Альтернативно, можна використовувати Р5і-Біаєї для здійснення ітераційного пошуку, який визначає віддалені взаємини між молекулами (там же). При використанні програм ВГА5Т, Сарреа ВІ АБ5Т ії Розі-рБіабі, можна використовувати параметри за замовчуванням відповідних програм (наприклад, ХВГАБТ і МВГА5ЗТ). Іншим переважним необмежувальним прикладом математичного алгоритму, що використовується для порівняння послідовностей, є алгоритм Муегз і МіПег, САВІО5 (1989) Такий алгоритм включений у програму
АГІОМ (версія 2.0), яка є частиною програмного забезпечення вирівнювання СО послідовності.
При використанні програми АСОМ для порівняння амінокислотних послідовностей, можна використовувати РАМ120 таблицю ваг замін залишків, штраф за продовження гепа 12, і штраф за геп 4. Додаткові алгоритми для аналізу послідовностей відомі в даній галузі техніки й включають АОМАМСЕ і АБАМ, як описано в Тогеїїї5 і Кобойі, 1994, Сотриї. Аррі. Віовсі. 10:3-5; і
ЕА5ТА, описані в Реаггхоп і Гіртап, 1988, Ргос. Маї!. Асай. Зсі. ОБА 85:2444-8. Для ЕА5ТА, Кір представляє собою контрольну опцію, яка встановлює чутливість і швидкість пошуку. Якщо
Кішр-2, то подібні ділянки у дві порівнювані послідовностей виявляють шляхом пошуку пар вирівняних залишків; якщо Кіир-1, то досліджують одиничні вирівняні амінокислоти. Кіпр може бути встановлено на 2 або 1 для білкових послідовності, або від 1 до 6 для послідовностей ДНК.
За замовчуванням, якщо не вказане, то Кир дорівнює 2 для білків і б для ДНК. Альтернативно, вирівнювання білкових послідовностей можна здійснювати, використовуючи СІГШБ5БТАЇ Му алгоритм, як описано Ніддіпз і ін., 1996, Меїпоа5 Епгутої. 266:383-402.
Амінокислотні залишки можна позначати відповідно до стандартних трибуквених або однобуквених кодів амінокислот, що добре відомо і є загальноприйнятим у даній галузі. При порівнянні двох амінокислотних послідовностей, термін "відмінність в амінокислотах" стосується інсерцій, делецій або замін вказаної кількості амінокислотних залишків у вказаному положенні референс-послідовності, у порівнянні із другою послідовністю. У випадку замін(и), вказані(а) заміни(а) переважно повинні(а) являти собою консервативні(у) амінокислотні(ну) заміни(у), це означає, що амінокислотний залишок заміняють на інший амінокислотний залишок подібної хімічної будови, який впливає або практично не виявляє впливу на функцію, активність або інші біологічні властивості поліпептиду. Такі консервативні амінокислотні заміни добре відомі в даній галузі техніки, наприклад, з УМО 1998/49185, де консервативні амінокислотні заміни переважно представляють собою заміни, при яких одну амінокислоту в межах наступних груп (ї) - (м) заміняють на інший амінокислотний залишок, що входить у цю же групу: (ї) невеликі аліфатичні неполярні або що мають невисоку полярність залишки: Аа, Зег, ТАг, Рго і Су; (ІІ) полярні негативно заряджені залишки і їх (незаряджені) аміди: Ар, Ап, Сім ї Сіп; (ПІ) полярні позитивно заряджені залишки: Нів, Ага і Гув; (ІМ) великі аліфатичні неполярні залишки: Меї, І еи, Іе, ма! і
Су»; і (м) ароматичні залишки: Ріє, Туг і Ттр. Найбільш переважними є наступні амінокислотні заміни: Аа на Су або на 5ег; Агу на Гуз; Ап на Сіп або на Ні; Ар на Си; Су на Зег; СіІп на
Азп; СіІш на Азр; Су на Аа або на Рго; Ні на Азп або на Сіп; Іе на І ей або на Маї; І еи на Пе або на Маї; Гуз на Аго, на Сіп або на Си; Меї на ГІ ем, на Туг або на Іе; Ріє на Меї, на І еи або на Туг; зег на Тиг; Тиг на Зег; Тгр на Туг; Туг на Тгр або на Ре; Маї на Іе або на І еи.
Терміни "поліпептид", "пептид" і "протеїн" (якщо одноланцюговий) використовуються взаємозамінно в даній заявці.
Терміни "нуклеїнова кислота, "послідовність нуклегснових кислот" "нуклеотидна послідовність" або "полінуклеотидна послідовність, і "полінуклеотид" використовуються взаємозамінно.
Термін "виділений," як використовується в даній заявці, стосується матеріалу, який був вилучений з його вихідного або нативного навколишнього середовища (наприклад, природного навколишнього середовища, якщо він зустрічається в природі). Наприклад, що зустрічається в природі полінуклеотид або поліпептид, що присутній у живому організмі, не є виділеним, але той же самий полінуклеотид або поліпептид, відділений шляхом втручання людини від деяких або всіх матеріалів, з яким він спільно існує в природній системі, є виділеним. Такі полінуклеотиди можуть бути частиною вектору та/або такі полінуклеотиди або поліпептиди можуть бути частиною композиції, і усе ще можуть бути виділеними в тому відношенні, що такий вектор або композиція не є частиною навколишнього середовища, у якому вони перебувають у природі.
Переважно, нуклеїнова кислота буде становити частину експресійного вектору, де вказана бо молекула нуклеїнової кислоти функціонально зв'язана із принаймні однією регуляторною послідовністю, де така регуляторна послідовність може являти собою промоторну, енхансерну, або термінучу послідовність, і найбільш переважно гетерологічну промоторну, енхансерну, або термінучу послідовність.
Докладний опис винаходу
Варіанти здійснення винаходу, що стосуються антитіл до РО1
Як докладно обговорювалося вище, РО1 відіграє важливу роль у регуляції активності Т- клітин і, отже, активності імунної системи. На моделях різних злоякісних новоутворень було показано, що антагоністичні молекули антитіл до РО1 можуть підвищувати активність Т-клітин, у такий спосіб активуючи імунну систему для нападу на пухлині й, отже, лікування злоякісного новоутворення.
Проте існуючі молекули антитіл до РОЇ страждають від проблем, пов'язаних з побічними ефектами, і також наявністю великої кількості пацієнтів, нездатних відповідати на лікування.
Таким чином, існує потреба ідентифікувати альтернативні молекули антитіл до РО, які мають поліпшений терапевтичний індекс у порівнянні з відомими з рівня техніки. Такі молекули можна використовувати для монотерапії, а також у комбінації з додатковими лікарськими засобами, особливо іншими модуляторами активності Т-клітин.
Беручи до уваги дані обставини, винахідники прагнули створити додаткові антитіла до РОТ.
Використовуючи як вихідний попередник мишиного антитіла до РО1 (позначуваний як 77Е11), вони приготували 5 гуманізованих похідних, які є молекулами антитіл до РОТ, що заявляються, відповідно до даного винаходу. Молекули антитіл до РОЇ відповідно до даного винаходу позначаються як РО1-1, РО1-2, РО1-3, РО1-4 і РО1-5.
Використовуючи дослідження активації Т-клітин іп-міго (додатково описане в Прикладі 4), вони досліджували функціональні характеристики репрезентативних антитіл до РО1 відповідно до даного винаходу. Як можна побачити в Прикладі 12 і Фігурі 8, тестовані антитіла здатні індукувати активацію Т-клітин на більш високому рівні при комбінуванні з антитілами до ГАСЗ в порівнянні з еталонною комбінацією антитіл до РО1/Л АСЗ, що підтверджує факт про те, що вони мають більш бажану терапевтичну активність, ніж порівняльні антитіла до РО1.
Як можна зрозуміти, ця несподівана здатність антитіл до РО1 відповідно до даного винаходу більш ефективно індукувати активацію Т-клітин у порівнянні з порівняльним антитілом до РОЇ з
Зо рівня техніки свідчить про те, що їх можна використовувати для лікування злоякісного новоутворення при більш низькому рівні дозування, ніж порівняльне антитіло до РОТ з рівня техніки, що може надавати терапевтичне застосування з меншою кількістю небажаних побічних ефектів.
Стимульовані цими даними, винахідники додатково досліджували різні інші функціональні характеристики молекул антитіл до РОЇ відповідно до даного винаходу. У цю оцінку було включене визначення фармакокінетичних властивостей іп мімо. Як викладено в Прикладі 7 і показано на Фігурі 5, як визначали на яванських макаках, період напіввиведення в кінцевій фазі, спостережуваний для прикладу антитіл до РО1 відповідно до даного винаходу при внутрішньовенній дозі 1 мг/кг, був в 1,5 - 2 рази вище, ніж такий у порівняльних антитіл до РОЇ з рівня техніки.
На відміну від антитіл до РОТ, відомих з рівня техніки, це свідчить про те, що антитіла до
РО! згідно з винаходом мають період напівжиття в сироватці 11 днів. Це суперечить відомим порівняльним молекулам антитіл до РОТ, які типово мають період напівжиття від 4 до 6 днів у діапазоні дозування 0,3-3 мг/кг, як можна побачити із супровідних прикладів. Ця несподівана характерна риса молекул антитіл, що заявляються, може надати можливість пацієнтові, піддаватися лікуванню із застосуванням антитіл згідно з винаходом, менш часто в порівнянні з відомими антитілами з рівня техніки, що може привести до зменшення кількості антитіла, яку слід вводити, або у формі зменшеної частоти введення або в зменшенні використовуваного кількості антитіла. Беручи до уваги, що молекули антитіл до РОЇ можуть індукувати небажані побічні ефекти в пацієнтів, як обговорювалося вище, то антитіла до РОТ згідно з винаходом можуть мати істотну й несподівану клінічну перевагу в порівнянні з відомим рівнем техніки.
Отже, перший аспект винаходу забезпечує молекули антитіл до РО1, що містять: (а) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО:1 (песо), 5БЕО ІЮ МО:2 (песо) і ЗЕО ІО МО:З (песо) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:4 (ССО), 5ЗЕО ІЮО МО:5 (ССО) і ЗЕО І МО:6 (ССО); або, (б) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ
МО:7 (песо), 5ЕО ІЮ МО:8 (песо) і ЗЕО ІО МО:9 (песо) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:10 (ССО), 5ЕО ІЮ МО 11 60 (ССО) і ЗЕО І МО:12 (ІсССОКЗ); або,
(в) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО:13 (псСОКт1), 5ЕО ІЮ МО:14 (поСОКг) і 5ЕБЕО ІЮ МО:15 (поСОКЗ) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:16 (ССО), 5ЕО
ІО МО:17 (ССО) і БЕО ІЮ МО:18 (ІССОКЗ).
Як було викладено вище, молекули антитіл до РОЇ відповідно до даного винаходу позначаються як РО1-1, РО1-2, РО1-3, РО1-4 і РО1-5. У даній заявці представлена таблиця з послідовностями, яка надає можливість легкої ідентифікації індивідуальних амінокислотних послідовностей для специфічних молекул антитіл до РОЇ відповідно до даного винаходу.
Узагальнені дані наведено в Таблиці 1 у Прикладі 2.
Додатково до СОК послідовностей, як викладено в даній заявці, молекули антитіл згідно з винаходом включають послідовності каркасної ділянки (ЕК) імуноглобуліну. Ці послідовності переважно не є імуногенними в людей, і, отже, переважно представляють собою людські або гуманізовані ЕК послідовності. Підходящі людські або гуманізовані ЕК послідовності відомі з рівня техніки. Специфічно переважні ЕК послідовності можна одержати на основі варіантів здійснення винаходу, описаних у даній заявці, що розкривають повні молекули антитіл, і, отже,
СОБК послідовності, а також ЕЕ послідовності.
Способи приготування молекул антитіл першого аспекту винаходи добре відомі в даній галузі техніки, і кваліфікований фахівець у даній галузі техніки легко може приготувати молекулу антитіла, що має характерні особливості першого аспекту винаходу. Приклади таких методів представлені далі в даній заявці.
Для одержання антитіл, що містять два повні важкі й два повні легкі ланцюги, такі як ланцюги ІДсС1 або ІдсС4 типу, див. Могаєтнаца і ін., У Іттипо!ї Меїноа5 1997, 204 (1): 77-87;
Кіргїуапому і Ге Сааїї, Моїіесшіаг Віотесппоіоду 26:39- 60, 2004; 5ПикІіа і ін., 2007, У. Спготаїодгарну
В, 848(1): 28-39.
Також відомі способи приготування 5сЕм антитіл шляхом рекомбінантної експресії нуклеїнових кислот, що кодують 5сЕм конструкції в клітинах-хазяїнах (такі як клітинні лінії Е. соїї,
Рісніа равіогіх, або ссавців, наприклад, СНО або М5О), одержуючи функціональні 5сЕм молекули (Нірртапп і ін., Арріїєй апа Епмікгоптепіа! Містобіоїоду 1998, 64(12): 4862-4869;
Уатамучакі і ін., у. Віозсі. Віоепа. 2007, 104(5): 403-407; 5опода і ін., Ргоїєїп Ехрг. Ригії. 2010,
Зо 79(2): 248-253).
Для виключення невизначеності кожний зі специфічних варіантів здійснення, перерахований нижче для першого аспекту винаходу також може розглядатися як незалежні аспекти згідно з винаходом.
Переважний варіант першого аспекту винаходу представляє варіант, де вказана молекула антитіла представляє собою молекулу гуманізованого антитіла.
Подальший переважний варіант здійснення першого аспекту винаходу представляє собою варіант, де вказана молекула антитіла представляє собою моноклональне антитіло, Раб,
К(ар)2г, Ем або 5сгЕм.
Терміни "гуманізований", "бар", "Б(ар)2", "Рм" і "5сгУ" добре відомі в даній галузі техніки й додатково обговорюються в даній заявці в розділі опису "Визначення".
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має константну ділянку важкого ланцюга, вибрану із групи, що включає константні ділянки Ідс1, Іде2, дез, Ідс4, ДМ,
ІЗА і (МЕ. Переважно константна ділянка важкого ланцюга представляє собою Ідс4 з 5241Р мутацією.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має константну ділянку легкого ланцюга, який представляє собою каппа або лямбду.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, принаймні на 85 905 ідентичну до будь-якої з 5ЕО ІЮ МО: 19, 21, 23, 25 і 27. Переважно, вказана молекула антитіла має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в будь-якій з ФЕО ІЮО МО: 19, 21, 23, 25127.
У переважному варіанті здійснення молекули антитіл до РОЇ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, принаймні на 85 95 ідентичну до будь- якої з БЗЕО ІЮ МО: 20, 22, 24, 26 і 28. Переважно, вказана молекула антитіла має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 20, 22, 24, 26 і 28.
Способи розрахунків ідентичностей амінокислотних послідовностей добре відомі в даній галузі техніки й додатково обговорюються в даній заявці в розділі опису "Визначення".
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен бо важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 19.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 29.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 21.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 31.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 23.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 33.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 25.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 35.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 27.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 37.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 20.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 30.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РО1 має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 22.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 32.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 24.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має легкий ланцюг, що
Зо містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 34.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 26.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 36.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 28.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 38.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РО1 має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 19 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 20.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 21 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 22.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 23 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 24.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 25 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 26.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 27 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 28.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 29 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 30.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 31 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 32.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 33 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІО МО: 34.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 35 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 36.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 37 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 38.
Для всіх вищеописаних варіантів здійснення, слід розуміти, що при використанні терміну "що містить", також охоплює варіант здійснення винаходу, у якому відповідний домен або молекула "складається з" амінокислотної послідовності, як вказано.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РО1 здатна зв'язуватися з РО1 людини з константою дисоціації (КО) менше, ніж 10 нМ.
У деяких варіантах здійснення, молекула антитіла до РО1 здатна зв'язуватися з РО1 людини й РО1 яванських макак з високою афінністю. У деяких варіантах здійснення, висока афінність стосується КО менше, ніж 10 нМ, наприклад, 9, 8, 7, 6 або нижче, як визначено за допомогою
ЗРК. Протокол для визначення КО, використовуючи ЗРК, представлений у супровідних прикладах.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОТ не зв'язується з мишиним
РОТ.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РОЇ здатна зменшувати зв'язування РО-Ї1//2 людини з РОЇ людини. Аналіз для визначення зв'язування РО-1 1/2 людини з РОЇ людини забезпечується в супровідних прикладах
У деяких варіантах здійснення, молекула антитіла до РО1 здатна інгібувати зв'язування лігандів РО-І1 ії РО-І2 з РО1 з ІСесо менше, ніж 10 нМ, 9, 8, 7, 6, 5 або 4 нМ або нижче. Протокол для визначення ІСео забезпечується в супровідних прикладах
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до РО1 здатна підсилювати антиген- специфічну Т-клітинну відповідь. Аналіз для визначення антиген-специфічної Т-клітинної відповіді описано в Прикладі 4.
Подальший аспект даного винаходу забезпечує виділені молекули нуклеїнової кислоти, що кодують варіабельний домен важкого ланцюга та/або варіабельний домен легкого ланцюга молекули антитіла до РОТ кожного з перших аспектів здійснення винаходу.
Переважно молекула нуклеїнової кислоти включає нуклеотидну послідовність «ЕС ІЮ МО: 71, 73, 75, 77 або 79 відповідно, що кодує варіабельний домен важкого ланцюга ЗЕО ІО МО 19, 21, 23, 25 або 27. Переважно молекула нуклеїнової кислоти включає нуклеотидну послідовність
ЗЕО ІО МО: 72, 74, 76, 78 або 80 відповідно, що кодує варіабельний домен легкого ланцюга
ЗЕО ІЮ МО 20, 22, 24, 26 або 28.
Подальший аспект винаходу забезпечує експресійний вектор, що містить молекулу ДНК, що містить нуклеотидну послідовність, що кодує варіабельний домен важкого ланцюга та/або варіабельний домен легкого ланцюга молекули антитіла до РО1 згідно з винаходом. Переважно експресійний вектор містить молекулу ДНК, що містить нуклеотидну послідовність зЕО ІЮО МО: 71 та/або 5БЕО ІО МО: 72, або що містить нуклеотидну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 73 та/або ЗЕО
БО ІО МО: 74, або що містить нуклеотидну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 75 та/(або ЗЕО ІО МО: 76, або що містить нуклеотидну послідовність 560 ІЮ МО: 77 та/або 5ЕО ІЮО МО: 78 або що містить нуклеотидну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 79 та/або 5ЕО ІЮ МО: 80.
Переважно експресійний вектор включає, додатково, молекулу нуклеїнової кислоти, переважно молекулу ДНК, що кодує константні домени важкого ланцюга та/або константний домен легкого ланцюга, відповідно, зв'язану з молекулою нуклеїнової кислоти, переважно молекулу ДНК, що кодує варіабельний домен важкого ланцюга та/або варіабельний домен легкого ланцюга, відповідно.
У специфічному переважному варіанті здійснення, можна використовувати два експресійні вектори, один з них для експресії важкого ланцюга, а другий для експресії легкого ланцюга,
потім два експресійні вектори обидва можуть бути трансфектовані в клітину-хазяїн для експресії рекомбінантного білка.
Переважно, експресійний вектор буде являти собою вектор, що містить вказану (ї) молекулу або молекули нуклеїнової кислоти, функціонально зв'язану із принаймні однією регуляторною послідовністю, де така регуляторна послідовність може являти собою промоторну, енхансерну, або термінуючу послідовність, і найбільше переважно гетерологічну промоторну, енхансерну, або термінуючу послідовність.
Нуклеїнові кислоти згідно з винаходом можуть бути приготовлені або отримані за допомогою методу, відомого рег 5е (наприклад, шляхом автоматизованого синтезу ДНК та/або рекомбінантних ДНК технологій), на основі інформації щодо амінокислотних послідовностей для антитіл згідно з винаходом, представлених у даній заявці.
В іншому аспекті, винахід стосується клітині-хазяїна, що має експресійний вектор, що кодує важкий ланцюг молекули антитіла до РОТ згідно з винаходом і експресійний вектор, що кодує легкий ланцюг молекули антитіла до РО! згідно з винаходом.
Відповідно до особливо переважного варіанта здійснення, вказані клітини-хазяїни представляють собою еукаріотичні клітини, такі як клітини ссавців. В іншому варіанті здійснення, такі клітини-хазяїни представляють собою бактеріальні клітини. Інші придатні клітини представляють собою клітини дріжджів або інші грибкові клітини.
Підходящі клітини ссавців включають, наприклад, СНО клітини, ВНК клітини, Неї а клітини,
СО5 клітини, і інші. Проте, також можна використовувати клітини земноводних, клітини комах, клітини рослин і будь-які інші клітини, використовувані в даній галузі техніки для експресії гетерологічного білка.
Варіанти здійснення винаходу, що стосуються молекул антитіл до І А(СЗ і комбінації з антитілами до РОЇ
Як докладно обговорювалося вище, РОТ відіграє важливу роль у регуляції активності Т- клітин і, отже, активності імунної системи. На моделях різних злоякісних новоутворень було показано, що антагоністичні молекули антитіл до РО1 можуть підвищувати активність Т-клітин, у такий спосіб активуючи імунну систему для нападу на пухлині й, отже, лікування злоякісного новоутворення.
Зо Також було показано, що комбінації антагоністичних антитіл до РОТ з молекулами антитіл, які націлюють інші інгібітори контрольної точки імунних клітин інгібітори контрольної точки, можуть потенціювати протиракові властивості антагоністичних антитіл до РОТ. Один такий інгібітор контрольної точки називається І АС3.
Як і у випадку з РОТ, вважають, що ІГАСЗ відіграє роль в опосередкуванні активності Т- клітин. Крім того, у даній галузі техніки відомо, що дуальна блокада РОТ шляхи й І ДОЗ є більш ефективність для протипухлинного імунітету, ніж блокування будь-якої молекули окремо.
Беручи до уваги дані обставини, винахідники прагнули створити додаткові молекули антитіл до І АОЗ, які можуть використовуватися або окремо або в комбінації з молекулами антитіл до
РО! відповідно до даного винаходу. Використовуючи як вихідну попередник мишиного антитіла до ГАСЗ (що позначається як 49606), вони приготували п'ять гуманізованих похідних, які є заявленими молекулами антитіл до І АСЗ відповідно до даного винаходу. Молекули антитіл до
Г АОСЗ відповідно до даного винаходу позначаються як І АСЗ3-1, І АСІ3-2, І ДСІ3-3, І АСІ3-4 і | АС3- 5.
Використовуючи аналіз активації іп-мйго Т-клітин (додатково описаний у Прикладі 12), вони досліджували функціональні характеристики репрезентативних молекул антитіл до ГАЗ відповідно до даного винаходу. Як можна побачити в Прикладі 12 і на Фігурі 8, комбінація молекули антитіла до ГАЗ відповідно до даного винаходу з молекулою антитіла до РО1 відповідно до даного винаходу несподівано є кращою в порівнянні з комбінацією антитіл до
РО1/Л АСЗ, відомою з рівня техніки.
Як можна зрозуміти, ця перевага комбінації молекул антитіл до ГАСЗ відповідно до даного винаходу з молекулами антитіл до РОТ відповідно до даного винаходу свідчить про те, що вони можуть застосовуватися для лікування злоякісного новоутворення при більш низькому рівні дозування в порівнянні з відомими з рівня техніки терапевтичними антитілами, що може надавати для терапевтичного застосування менше небажаних побічних ефектів.
Беручи до уваги, що молекули антитіл до РО! і до ГАСЗ можуть індукувати небажані побічні ефекти в пацієнтів, як обговорювалося вище, то антитіла до РОЇ і антитіла до ГАЗ згідно з винаходом можуть мати істотна й несподівана клінічна перевага в порівнянні з відомим рівнем техніки шляхом застосування менших дозувань та/або менш частих схем введення.
Враховуючи підбадьорюючі дані, винахідники додатково досліджували різні інші бо функціональні характеристики молекул антитіл до І АСЗ згідно з винаходом. У цю оцінку було включене визначення епітопу, що зв'язується прикладами молекул антитіл до І АОЗ відповідно до даного винаходу. Як можна побачити в Прикладі 11, винахідники визначили, що молекули антитіл до ГАСОЗ згідно з винаходом можуть зв'язуватися із двома різними ділянками ГАс-3 людини, ГГ ККАСМТ (ЗЕО ІЮ МО: 111) та/"або УКААМНІ КОКА (ЗЕО ІО МО: 112).
За наявними відомостями у винахідників, жодне з відомих з рівня техніки антитіл до ГАЗ не мало такого ж профілю зв'язування епітопу, що й молекули антитіл до І АСЗ згідно з винаходом.
Не бажаючи обмежуватися якою-небудь конкретною теорією, винахідники припускають, що несподіване поліпшення ефективностей комбінації молекул антитіл до ГАЗ відповідно до даного винаходу з антитілами до РО1 відповідно до даного винаходу при порівнянні з відомими молекулами з рівня техніки може бути обумовлене профілем зв'язування епітопу молекул антитіл до ГАСЗ згідно з винаходом.
Отже, подальший аспект винаходу забезпечує виділену молекулу антитіла до ГАЗ, де вказана молекула антитіла до ГАЗ зв'язує епітоп (АСЗ людини, що містить амінокислотну послідовність ГГ ККАСМТ (ЗЕО ІО МО: 111) талабо УКААМНІКОКА (ЗЕО ІЮО МО: 112). Такі молекули позначаються в даній заявці як "молекули антитіл до ГАЗ відповідно до даного винаходу"
Способи приготування молекул антитіл до Г(АСЗ характеристики, що мають, зв'язування епітопу згідно з винаходом, добре відомі в даній галузі техніки.
Способи створення антитіл і фрагментів антитіл добре відомі в даній галузі техніки.
Наприклад, антитіла можуть бути створені за допомогою будь-якого з різних методів, у якому застосовують індукцію іп мімо продукції молекул антитіл, скринінг бібліотек імуноглобулінів (Огіапаі і ін., 1989. Ргос. Май). Асад. осі. 0О.5.А. 86:3833-3837; УМіпіег і ін. 1991, Маїиге 349:293- 299) або створення моноклональних молекул антитіл за допомогою клітинних ліній у культурі.
Вони включають, але не обмежуючись тільки ними, гібридомну технологію, гібридомну технологію В-клітин людини, і вірус Епштейна-Барра (ЕВМ)-гібридомну технологію (Копіег і ін. 1975. Маїшге 256:4950497; Когброг і ін. 1985. у). Іттипої. Меїйод5 81:31-42; Соївє і ін. 1983. Ргос.
Майї. Асад. сі. ОБА 80:2026-2030; Соїе і ін. 1984. Мої. Сеїї. Віо!. 62:109-120).
Використовуючи ці методи, для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки буде зрозумілим, як приготувати антитіла, що мають сайт зв'язування з необхідною специфічністю для І АСІ3. Після цього кандидатні молекули антитіл можна піддавати скринінгу, використовуючи картування епітопів для визначення того, чи будуть вони зв'язуватися з тими ж самими епітопними послідовностями, як і необхідні антитіла до ГГ АСЗ відповідно до даного винаходу.
Такі методи картувания епітопів добре відомі й використовуються в даної галузі техніки й легко можуть бути адаптовані кваліфікованим фахівцем у даній галузі техніки. Крім того, приклад такої методології описано в Прикладі 11 у даній заявці.
Для виключення невизначеності, кожний зі специфічних варіантів здійснення, перерахований нижче для антитіла до ГАСЗ відповідно до даного винаходу також може розглядатися як незалежні аспекти згідно з винаходом.
Переважний варіант першого аспекту винаходу представляє варіант, де вказана молекула антитіла представляє собою молекулу гуманізованого антитіла.
Подальшим переважним варіантом здійснення є варіант, де вказана молекула антитіла представляє собою моноклональне антитіло, Раб, Е(аб)2, Ем або 5сЕм.
Терміни "гуманізоване", "Раф", "Р(аб)2", "Ем" і "зсгу" добре відомі в даній галузі техніки й додатково обговорюються в даній заявці в розділі опису "Визначення".
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має константну ділянку важкого ланцюга, вибрану із групи, що включає константні ділянки Ідс1, Ідс2, ІдЗ, да, І9М,
ІЗА і (ЗЕ. Переважно, константна ділянка важкого ланцюга представляє собою Ідс4 з 5241Р мутацією.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має константну ділянку
БО легкого ланцюга, який представляє собою каппа або лямбду.
Подальшим переважним варіантом здійснення є варіант, де вказана молекула антитіла до
ГАСЗ включає: (а) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ
МО:39 (пеСОК1), 56ЕО ІЮ МО:40 (поСОКг) і 5ЕБЕО ІЮ МО:41 (поСОКЗ) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:42 (ССО), ЗЕО
ІО МО:43 (ССО) і БЕО ІЮ МО:44 (ССО); або, (б) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ
МО:45 (неСОВІ1), 5ЕО ІО МО:46 (псСО2) і ЗЕО І МО:47 (псСОКЗ) і яка має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:48 (ССО), ЗЕО 60 ІО МО:49 (ССО) і БЕО ІЮ МО:50 (ІССОКЗ).
Як було викладено вище, молекули антитіл до ГАЗ відповідно до даного винаходу позначаються як ГАсЗ3-1, І ДО3-2, І АС3-3, І АСІ3-4 і | АС3-5. У даній заявці описана таблиця з послідовностями, яка надає можливість легкої ідентифікації індивідуальних амінокислотних послідовностей для специфічних молекул антитіл до ГАЗ відповідно до даного винаходу.
Узагальнені дані наведено в Таблиці 6 у Прикладі 9.
Способи приготування молекул антитіл до | АСЗ відповідно до даного винаходу добре відомі в даній галузі техніки, і кваліфікований фахівець у даній галузі техніки легко може приготувати молекулу антитіла. Приклади таких методів представлені вище по відношенню до першого аспекту винаходу.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, принаймні на 85 95 ідентичну до будь-якої з 5ЕО ІЮ МО: 51, 53, 55, 57 і 59. Переважно, вказана молекула антитіла має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в будь-якій з ФЕО ІЮО МО: 51, 53, 55, 57 і 59.
У переважному варіанті здійснення молекула антитіла до Г(АСЗ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, принаймні на 85 95 ідентичну до будь- якої з ФЕО ІЮ МО: 52, 54, 56, 58 і 60. Переважно, вказана молекула антитіла має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 52, 54, 56, 58160.
Способи розрахунків ідентичностей амінокислотних послідовностей добре відомі в даній галузі техніки й додатково обговорюються в даній заявці в розділі опису "Визначення".
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 51.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 61.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІО МО: 53.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до Г(АСЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 63.
Зо У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 55.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до Г(АСЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 65.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до Г(АСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 57.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до Г(АСЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 67.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 59.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 69.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 52.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 62.
У переважному варіанті здійснення, антитіло до (АСЗ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 54.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 64.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до АСЗ3 має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 56.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 66.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 58.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до Г(АСЗ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 68.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 60.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 70.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 51 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 52.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 53 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 54.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 55 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО ІЮ МО: 56.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 57 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 58.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 59 і варіабельний домен легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в
ЗЕО І МО: 60.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до Г(АСЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 61 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 62.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАОЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 63 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 64.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ має важкий ланцюг, що
Зо містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 65 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 66.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 67 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 68.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАЗ має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 69 і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 70.
У всіх вищеописаних варіантах здійснення винаходу, слід розуміти, що при використанні терміну "що містить", він також охоплює варіант здійснення, у якому відповідна молекула або домен "складається з" амінокислотної послідовності, як вказано.
У переважному варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ здатна зв'язуватися з | ОЗ людини з константою дисоціації (КО) менше, ніж 1 нМ.
У деяких варіантах здійснення, молекула антитіла до Г(АОЗ здатна зв'язуватися з |! ДОЗ людини й ГАСЗ яванських макак з високою афінністю. У деяких варіантах здійснення, висока афінність стосується КО менше, ніж 0,5 нМ, наприклад, 0,4, 0,3,0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07 або нижче, як визначено за допомогою ЗРК. Протокол для визначення КО, використовуючи 5РЕ, представлений у супровідних прикладах.
В подальшому варіанті здійснення, молекула антитіла до ГАСЗ не зв'язується 3 мишиним
І АС.
В подальшому варіанті здійснення, молекула антитіла до | АСЗ здатна проявляти одну або декілька з наступних властивостей: (і) зв'язування з ГАЗ яванських макак; (ІІ) відсутність зв'язування з мишиним І АсЗ; (ІІІ) інгібування зв'язування ГАЗ з МН Її; і (м) стимулювання імунної відповіді.
Подальший аспект винаходу забезпечує молекулу антитіла до ГГ АСЗ згідно з винаходом для застосування в медицині.
Подальший аспект даного винаходу забезпечує виділені молекули нуклеїнової кислоти, що кодують варіабельний домен важкого ланцюга та/або варіабельний домен легкого ланцюга молекули антитіла до ГАЗ згідно з винаходом. Переважно молекула нуклеїнової кислоти включає нуклеотидну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 91, 93, 95, 97 або 99 відповідно, що кодує 60 варіабельний домен важкого ланцюга ЗЕО ІЮ МО: 51, 53, 55, 57 або 59. Переважно молекула нуклеїнової кислоти включає нуклеотидну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 92, 94, 96, 98 або 100 відповідно, що кодує варіабельний домен легкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 52, 54, 56, 58 або 60.
Подальший аспект винаходу забезпечує експресійний вектор, що містить молекулу ДНК, що містить нуклеотидну послідовність, що кодує важкий ланцюг та/або легкий ланцюг молекули антитіла до ГАСЗ згідно з винаходом. Переважно експресійний вектор містить молекулу ДНК, що містить нуклеотидну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 101 та/або 5ЕО ІЮО МО: 102, або що містить нуклеотидну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 103 та/або 5ЕО ІО МО: 104, або що містить нуклеотидну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 105 та/або 5ЕБЕО ІС МО: 106, або що містить нуклеотидну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 107 та/або ЗЕО ІЮ МО: 108 або що містить нуклеотидну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 109 та/або ЗЕО ІЮ МО: 110.
У специфічному переважному варіанті здійснення, можна використовувати два експресійні вектори, один з них для експресії важкого ланцюга, а другий для експресії легкого ланцюга, потім два експресійні вектори обидва можуть бути трансфектовані в клітину-хазяїна для експресії рекомбінантного білка.
Переважно, експресійний вектор буде являти собою вектор, що містить вказану (ї) молекулу або молекули нуклеїнової кислоти, функціонально зв'язану із принаймні однією регуляторною послідовністю, де така регуляторна послідовність може являти собою промоторну, енхансерну, або термінуючу послідовність, і найбільше переважно гетерологічну промоторну, енхансерну, або термінуючу послідовність.
Нуклеїнові кислоти згідно з винаходом можуть бути приготовлені або отримані за допомогою методу, відомого рег 5е (наприклад, шляхом автоматизованого синтезу ДНК та/або рекомбінантних ДНК технологій), на основі інформації щодо амінокислотних послідовностей для антитіл згідно з винаходом, представлених у даній заявці, як описано додатково вище стосовно антитіл до РО1 відповідно до даного винаходу.
В іншому аспекті, винахід стосується клітини-хазяїна, що має експресійний вектор, який кодує важкий ланцюг молекули антитіла до І АСЗ згідно з винаходом і експресійний вектор, який кодує легкий ланцюг молекули антитіла до ГАСЗ згідно з винаходом.
Відповідно до особливо переважного варіанта здійснення, вказані клітини-хазяїни представляють собою еукаріотичні клітини, такі як клітини ссавців, наприклад, ті, які були вже
Зо описані вище у зв'язку з варіантом здійснення антитіл до РОТ. В іншому варіанті здійснення, такі клітини-хазяїни представляють собою бактеріальні клітини. Інші придатні клітини представляють собою клітини дріжджів або інші грибкові клітини.
Варіанти здійснення винаходу, які стосуються фармацевтичних композицій, що включають антитіла до РОЇ і до І АСІ3, набір частин, способи й застосування.
Подальший аспект винаходу забезпечує набір, що містить молекулу антитіла до РО1 згідно з винаходом і молекула антитіла до ГАЗ. Переважно молекула антитіла до ГАЗ представляє собою молекулу антитіла до І АСЗ згідно з винаходом.
Подальший аспект винаходу забезпечує набір, що містить молекулу антитіла до | АСЗ згідно з винаходом і молекулу антитіла до РО1. Переважно молекула антитіла до РО1 представляє собою молекулу антитіла до РОТ згідно з винаходом. Альтернативно, інше антитіло до РО, таке як пембролізумаб або ніволумаб, може використовуватися в такому наборі частин.
Подальший аспект винаходу забезпечує фармацевтичну композицію, що містить молекулу антитіла до РОТ згідно з винаходом. Забезпечується варіант здійснення винаходу, у якому фармацевтична композиція додатково включає молекулу антитіла до ГАСЗ3. Переважно молекула антитіла до ГАСЗ представляє собою молекулу антитіла до Г АСЗ згідно з винаходом.
Подальший аспект винаходу забезпечує фармацевтичну композицію, що містить молекулу антитіла до ГАЗ згідно з винаходом. Забезпечується варіант здійснення винаходу, у якому фармацевтична композиція додатково включає молекулу антитіла до РО1. Переважно молекула антитіла до РОЇ представляє собою молекулу антитіла до РО! згідно з винаходом.
БО Альтернативно, інше антитіло до РОЇ, таке як пембролізумаб або ніволумаб, може використовуватися в такій фармацевтичній композиції.
Для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки буде зрозумілим, що на основі викладеного вище, також у даній заявці розкриваються фармацевтичні композиції для лікування захворювання (як більш докладно описано нижче), використовуючи молекули антитіл згідно з винаходом, описані вище, а також способи лікування захворювання (як більш докладно описано нижче) із застосуванням таких фармацевтичних композицій або молекул антитіл згідно з винаходом.
Для виключення невизначеності, набір і фармацевтична композиція згідно з винаходом може містити будь-яку зі специфічних молекул антитіл до РО1 згідно з винаходом та/або 60 молекул антитіла до | АсЗ згідно з винаходом, як описано вище.
Якщо молекула антитіла до РОТ згідно з винаходом і молекула антитіла до ГАСЗ згідно з винаходом вводяться одночасно за допомогою того самого шляху введення, то вони можуть вводитися як різні фармацевтичні препарати або композиції або у вигляді частини комбінованого фармацевтичного препарату або композиції. Також, якщо молекулу антитіла до
РО! згідно з винаходом і молекулу антитіла до ГАСЗ згідно з винаходом використовують як частини комбінованої схеми лікування, то кожне з антитіл може вводитися в такій же кількості й відповідно до такої ж схеми, як використовується, коли одне з антитіл використовується самостійно, і таке комбіноване застосування може приводити або може не приводити до синергетичного ефекту. Проте, якщо комбіноване застосування антитіл приводить до синергетичного ефекту, то також може бути можливо зменшувати кількість одного або обох антитіл, при цьому усе ще досягається бажана терапевтична дія. Це може бути придатне, наприклад, для уникнення, обмеження або зменшення будь-яких небажаних побічні дій, які пов'язані із застосуванням однієї або декількох речовин або начал, коли вони використовуються в їх загальноприйнятих кількостях, при цьому усе ще одержуючи бажаний фармакологічний або терапевтичний ефект.
Фармацевтичні композиції, способи введення, дозування
Винахід додатково стосується фармацевтичних композицій для лікування захворювань (як більш докладно описано нижче), де такі композиції містять принаймні одну молекулу антитіла згідно з винаходом. Винахід додатково охоплює способи лікування захворювання (як більш докладно описано нижче) з використанням принаймні однієї молекули антитіла згідно з винаходом або фармацевтичною композицією, як описано раніше, і додатково охоплює застосування лікарського засобу для лікування такого захворювання шляхом застосування такої (их) молекули (молекул) антитіла згідно з винаходом або фармацевтичної композиції.
Молекули антитіл згідно з винаходом та/або композиції, які їх містять, можуть вводитися пацієнтові, який цього потребує, будь-яким підходящим способом, залежно від специфічного (ої) використовуваного (ої) фармацевтичного препарату або композиції. Таким чином, молекули антитіл згідно з винаходом та/або композиції, які їх містять, можуть вводитися, наприклад, внутрішньовенно (в/в), підшкірно (п/ш), внутрішньом'язово (в/м), внутрішньоочеревинно (в/о), черезшкірно, перорально, під'язиково (наприклад, у формі сублінгвальної таблетки, спрею або
Зо крапель, що вводяться під язик й абсорбованих через слизові мембрани в капіляри під язиком), (інтра-)назально (наприклад, у формі назального спрею та/або у вигляді аерозолю), місцево, за допомогою супозиторію, шляхом інгаляції, або за допомогою будь-якого іншого підходящого способу в ефективній кількості або дозі.
Молекули антитіл згідно з винаходом та/або композиції, які їх містять, вводяться відповідно до схеми лікування, яка є підходящою для лікування та/або ослаблення захворювання, порушення або стану, що підлягає лікуванню або ослабленню. Лікар звичайно може визначити підходящу схему лікування, залежно від таких факторів, як захворювання, порушення або стан, що підлягає лікуванню або ослабленню, тяжкість захворювання, тяжкість його симптомів, специфічних використовуваних молекул антитіл згідно з винаходом, специфічного шляху введення й використовуваного фармацевтичного препарату або композиції, віку, статі, ваги, харчування, загального стану пацієнта, і подібних факторів, добре відомих лікареві. У цілому, схема лікування буде включати введення однієї або декількох молекул антитіл згідно з винаходом, або однієї або декількох композицій, що містять такі антитіла, у терапевтично ефективних кількостях або дозах.
У цілому, для лікування та/або ослаблення захворювань, порушень і станів, вказаних у даній заявці, і залежно від специфічного захворювання, порушення або стану, що піддається лікуванню, ефективності використовуваної специфічної молекули антитіла згідно з винаходом, специфічного шляху введення й специфічного використовуваного фармацевтичного препарату або композиції, молекули антитіл згідно з винаходом звичайно будуть вводити в кількості в діапазоні від 0,005 до 20,0 мг на кг ваги тіла й дозі, переважно в діапазоні від 0,05 до 10,0 мг/кг/дозу, і більш переважно в діапазоні від 0,5 до 10 мг/кг/дозу, або безперервно (наприклад, шляхом інфузії) або більш переважно у вигляді однократних доз (таких як, наприклад, два рази на тиждень, тижневих, або місячних доз; див. нижче), але можуть суттєво змінюватися, особливо, залежно від вищевказаних параметрів. Таким чином, у деяких випадках, може бути достатнім застосувати дозу, меншу, ніж мінімальна доза, вказана вище, у той час як в інших випадках верхня межа може бути перевищена. При введенні більших кількостей, може бути бажаним розділити їх на декілька менших доз, розподілених протягом доби.
Залежно від специфічної молекули антитіла згідно з винаходом і її специфічних фармакокінетичних і інших властивостей, вона може вводитися раз у добу, кожний другий, 60 третій, четвертий, п'ятий або шостий день, щотижня, щомісяця й ін. Схема введення може включати довгостроково, що триває тижнями, лікування. "Тривале" позначає принаймні два тижні і переважно тривалість становить місяці або роки.
Ефективність молекул антитіл згідно з винаходом і композицій, які їх містять, можна тестувати, використовуючи будь-які підходящі дослідження в умовах іп міїго, аналізи на основі клітин, аналізи іп мімо та/або на тваринних моделях, відомі рег 5е, або будь-які їх комбінації, залежно від специфічного залученого захворювання. Підходящі аналізи й тваринні моделі будуть зрозумілими для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки, і наприклад, включають аналізи й тваринні моделі, використовувані в прикладах нижче.
Препарати
Для фармацевтичного застосування, молекули антитіл згідно з винаходом можуть бути приготовлені у вигляді фармацевтичного препарату, що містить (ї) принаймні одне антитіло згідно з винаходом (тобто, антитіло до РО згідно з винаходом або антитіло до І АСЗ згідно з винаходом або обоє типу антитіл згідно з винаходом спільно) і (І) принаймні один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, наповнювач, ад'ювант, та/або стабілізатор, і (11) необов'язково один або декілька додаткових фармакологічно активних поліпептидів та/або сполук. "Фармацевтично прийнятний" означає, що відповідний матеріал не проявляє якої- небудь біологічного або інших небажаних побічних ефектів, при введенні індивідуумові й не взаємодіє негативно з будь-якими іншими компонентами фармацевтичної композиції (такими як, наприклад, фармацевтично активний компонент), у якій він міститься. Специфічні приклади можна знайти в стандартних посібниках, таких як, наприклад, Кетіпдіоп'є РПпагтасеціїсаїЇ осієпсев, 18-е вид., вид-во Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, О5А (1990). Наприклад, антитіла згідно з винаходом можуть бути приготовлені у вигляді препарату й вводитися за допомогою будь-якого способу, відомого рег 5е, для загальноприйнятих антитіл і фрагментів антитіл і інших фармацевтично активних білків. Таким чином, відповідно до подальшого варіанта здійснення, винахід стосується фармацевтичної композиції або препарату, яка (ий) містить принаймні одне з антитіл згідно з винаходом і принаймні один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, наповнювач, ад'ювант та/або стабілізатор, і необов'язково одну або декілька додаткових фармакологічно активних речовин.
Фармацевтичні препарати для парентерального введення, такого як внутрішньовенна,
Зо внутрішньом'язова, підшкірна ін'єкція або внутрішньовенна інфузія, можуть являти собою, наприклад, стерильні розчини, суспензії, дисперсії, емульсії, або порошки, які містять активний компонент і які є підходящими, необов'язково після додаткової стадії розчинення або розведення, для інфузії або ін'єкції. Підходящі носії або розріджувачі для таких препаратів включають, наприклад, без обмежень, стерильну воду й фармацевтично прийнятні водні буфери й такі розчини, як фізіологічний фосфатно-сольовий буферний розчин, розчини Рінгера, розчин декстрози, і розчин Хенска; водні масла; гліцерин; етанол; гліколі, такі як пропіленгліколь, а також мінеральні масла, тваринні масла й рослинні олії, наприклад, арахісова олія, соєва олія, а також їх підходящі суміші.
Розчини молекул антитіл згідно з винаходом також можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів, такий як антибактеріальні й протигрибкові агенти, наприклад, п-гідроксибензоати, парабени, хлорбутанол, фенол, сорбінова кислота, тіомерсаль, (солі лужних металів) етилендіамін тетраоцтової кислоти, і інші. У багатьох випадках, буде бажаним включати ізотонічні агенти, наприклад, цукри, буфери або хлорид натрію. Необов'язково, можна використовувати емульсифікатори та/або диспергуючі речовини. Можна підтримувати належну текучість, наприклад, шляхом утворення ліпосом, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсії або шляхом застосування поверхнево-активних речовин. Також можна додавати інші агенти, що сповільнюють абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію й желатин. Розчини можна заповнювати у флакони для ін'єкцій, ампули, посудини для інфузій, і інші.
У всіх випадках, кінцева дозована форма повинна бути стерильною, рідкою й стабільною в умовах виготовлення й зберігання. Стерильні розчини для ін'єкцій готують шляхом включення активної сполуки в необхідній кількості в підходящому розчиннику з різними іншими компонентами, перерахованими вище, при необхідності, 3 наступною стерилізацією фільтруванням. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій, переважними методами приготування є технології сушіння у вакуумі й ліофільного сушіння, за допомогою яких одержують порошок активного компонента плюс будь-який додатковий бажаний компонент, що присутній у попередньо профільтрованих стерилізацією розчинах.
Звичайно, кращими є водні розчини або суспензії. Як правило, підходящі препарати для 60 терапевтичних білків, таких як антитіла згідно з винаходом, представляють собою забуферені білкові розчини, такі як розчини, що включають білок у підходящій концентрації (такій як, від 0,001 до 400 мг/мл, переважно від 0,005 до 200 мг/мл, більш переважно від 0,01 до 200 мг/мл, більш переважно 1,0 - 100 мг/мл, наприклад, 1,0 мг/мл (в/в введення) або 100 мг/мл (п/к введення) і водний буфер, такий як: - фосфатно-сольовий забуферений розчин, рі 7,4, - інші фосфатні буфери, рі від б,2 до 8,2, - ацетатні буфери, рі! від 3,2 до 7,5, переважно рі! від 4,8 до 5,5 - гістидинові буфери, рі! від 5,5 до 7,0, - сукцинатні буфери, рі! від 3,2 до 6,6, і - цитратні буфери, рі від 2,1 до 6,2, і, необов'язково, солі (наприклад, МасСі) та/або цукри (такі як, наприклад, сахароза й трегалоза) та/або інші поліспирти (такі як, наприклад, маніт і гліцерин) для забезпечення ізотонічності розчину.
Переважними буферними білковими розчинами є розчини, що включають приблизно 0,05 мг/мл антитіла згідно з винаходом, розчиненого в 25 мМ фосфатного буфера, ри 6,5, доведеного до ізотонічності шляхом додавання 220 мМ трегалози. Додатково, у такі розчини можна включати інші агенти, такі як детергент, наприклад, 0,02 95 Твін-20 або Твін-80.
Препарати для підшкірного введення можуть включати суттєво більш високі концентрації антитіла згідно з винаходом, такі як аж до 100 мг/мл або навіть вище 100 мг/мл. Проте, для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки буде зрозумілим, що компоненти і їх кількості, як описано вище, представляють тільки один, переважний варіант. Їх альтернативи й варіації будуть легко зрозумілими для кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки, або легко можуть бути представлені, на основі вищенаведеного розкриття.
Відповідно до подальшого аспекту здійснення винаходу, молекула антитіла згідно з винаходом може використовуватися в комбінації з обладнанням, придатним для введення антитіла, таким як шприц, шприц-ручка, мікронасос або інше обладнання.
Терапевтичні застосування
Подальший аспект винаходу забезпечує спосіб лікування злоякісного новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості молекули антитіла до РОЇ згідно з винаходом. У переважному варіанті здійснення спосіб додатково включає введення такому пацієнтові молекули антитіла до ГАЗ. Переважно молекула антитіла до ГАЗ представляє собою молекулу антитіла до І АОЗ згідно з винаходом.
Подальший аспект винаходу забезпечує молекулу антитіла до РО1 згідно з винаходом для застосування в способі лікування злоякісного новоутворення. У переважному варіанті здійснення, подальший аспект включає додаткове застосування молекули антитіла до ГАЗ.
Переважно молекула антитіла до ГАЗ представляє собою молекулу антитіла до Г АСЗ згідно з винаходом.
Подальший аспект винаходу представляє собою застосування молекули антитіла до РОЇ згідно з винаходом для приготування фармацевтичної композиції для лікування злоякісного новоутворення. У переважному варіанті здійснення, подальший аспект включає додаткове застосування молекули антитіла до ГАЗ. Переважно молекула антитіла до ГАЗ представляє собою молекулу антитіла до І АСЗ згідно з винаходом.
У варіанті здійснення, молекулу антитіла до РОЇ вводять одночасно, конкурентно, послідовно, одну за іншою, альтернативно або окремо, з молекулою антитіла до І АО3.
Подальший аспект винаходу забезпечує спосіб лікування злоякісного новоутворення, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості молекули антитіла до ГАЗ згідно з винаходом. У переважному варіанті здійснення спосіб додатково включає введення такому пацієнтові молекули антитіла до РО1. Переважно молекула антитіла до ГАЗ представляє собою молекулу антитіла до РО! згідно з винаходом.
Подальший аспект винаходу забезпечує молекулу антитіла до ГГ АСЗ згідно з винаходом для застосування в способі лікування злоякісного новоутворення. У переважному варіанті здійснення, подальший аспект включає додаткове застосування молекули антитіла до РО.
Переважно молекула антитіла до РОЇ представляє собою молекулу антитіла до РОЇ згідно з винаходом.
Подальший аспект винаходу представляє собою застосування молекули антитіла до ГАЗ згідно з винаходом для приготування фармацевтичної композиції для лікування злоякісного новоутворення. У переважному варіанті здійснення, подальший аспект включає додаткове застосування молекули антитіла до РОТ. Переважно молекула антитіла до РО1 представляє собою молекулу антитіла до РО! згідно з винаходом.
У варіанті здійснення, молекулу антитіла до ГАЗ вводять одночасно, конкурентно, послідовно, одну за іншою, альтернативно або окремо, з молекулою антитіла до РО.
Для виключення невизначеності, аспекти медичних застосувань згідно з винаходом можуть включати будь-які їх специфічних молекула антитіл до РО згідно з винаходом та/або молекул антитіла до ГАСЗ згідно з винаходом, як описано вище.
Завдяки їх біологічним властивостям, антитіла згідно з винаходом придатні для лікування захворювань, що характеризуються надмірною або атиповою проліферацією клітин, таких як злоякісне новоутворення.
Як використовується в даній заявці, термін "злоякісне новоутворення" охоплює всі типи злоякісного росту або онкогенних процесів, метастатичних тканин або злоякісне трансформованих клітин, тканин або органів, незалежно від гістопатологічного типу або стадії інвазивності. Приклади злоякісних порушень включають, але не обмежуючись тільки ними, солідні пухлини, гематологічні злоякісні пухлини, пухлини м'яких тканин і метастатичні ураження. Приклади солідних пухлин включають злоякісні утворення, наприклад, саркоми, і карциноми (включаючи аденокарциноми й плоскоклітинні карциноми) різних систем органів, такі як ті, які уражають печінку, легені, молочну залозу, лімфоїдну систему, шлунково-кишковий тракт (наприклад, ободову кишку), сечостатевий тракт (наприклад, ниркові, уротеліальні клітини), передміхурової залози й глотки. Аденокарциноми включають злоякісні утворення, такі як головним чином, рак ободової кишки, рак прямої кишки, нирково-клітинну карциному, рак печінки, недрібноклітинний рак легень, рак тонкого кишечнику й рак стравоходу. Плоскоклітинні карциноми включають злоякісні утворення, наприклад, у легенях, стравоході, шкірі, ділянки голови й шиї, ротової порожнини, анального отвору й шийки матки. В одному варіанті здійснення, злоякісне новоутворення представляє собою меланому, наприклад, меланому на пізній стадії. Метастатичні ураження вищевказаних злоякісних новоутворень також можна лікувати або запобігати, використовуючи способи й композиції, описані в даній заявці.
Типові злоякісні новоутворення, ріст яких можна інгібувати, використовуючи молекули антитіл, описані в даній заявці, включають злоякісні новоутворення, що типово відповідають на імунотерапію.
Наприклад, можна лікувати наступні злоякісні новоутворення, пухлини й інші проліферативні захворювання за допомогою антитіл відповідно до винаходу, але не обмежуючись тільки ними:
Злоякісні новоутворення голови й шиї; злоякісні новоутворення легень, такі як, наприклад, недрібноклітинний рак легень (МСС) і дрібноклітинний рак легень (ЗСІ С); пухлини середостіння, такі як, наприклад, нейрогенні пухлини й мезенхімальні пухлини; злоякісні новоутворення шлунково-кишкового тракту (ШКТ), такі як, наприклад, злоякісні новоутворення стравоходу, шлунку (рак шлунку), підшлункової залози, печінки й жовчних протока (включаючи, наприклад, гепато-делюлярну карциному (НСС)), і тонкого й товстого кишечнику (включаючи, наприклад, рак ободової і прямої кишки); рак передміхурової залози; рак яєчок; злоякісні новоутворення жіночих статевих органів, такі як, наприклад, злоякісні новоутворення яєчників; злоякісні новоутворення молочної залози, такі як, наприклад, карцинома молочної залози, гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, Нег2 позитивний рак молочної залози, і тричі негативний рак молочної залози; злоякісні новоутворення ендокринної системи; саркоми м'яких тканин, такі як, наприклад, фібросаркома, рабдоміосаркома, ангіосаркома, саркома Капоши; саркоми кісток, такі як, наприклад, мієлома, остеосаркома, пухлина Юінга, фібросаркома, остеохондрома, осетобластома, і хондробластома; мезотеліоми; злоякісні новоутворення шкіри, такі як, наприклад, базальноклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, карцинома із клітин Меркеля, і меланома; новоутворення центральної нервової системи й головного мозку, такі як, наприклад, астроцитома, гліобластома, гліоми нейробластоми, і ретинобластоми; лімфоми й лейкози такі як, наприклад, неходжкінські В-клітинні лімфоми (МНІ), неходжкінські Т-клітинні лімфоми, хронічний В- клітинний лімфоцитарний лейкоз (8-СІ!/)3, хронічний Т- клітинний лімфоцитарний лейкоз (Т-
СІ), хвороба Ходжкіна (НО), лейкоз із більших зернистих лімфоцитів (|), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМІ), гострий мієлогенний/мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфатичний/лімфобластний лейкоз (АЇЇ), множинна мієлома (ММ), плазмацитома й мієлодиспластичні синдроми (МО5); і злоякісні новоутворення невідомої первинної ділянки.
У переважному варіанті здійснення згідно з винаходом злоякісне новоутворення представляє собою рак легень, переважно недрібноклітинний рак легень (МЗС С).
Усі злоякісні новоутворення, пухлини, неоплазми і т. д., вказані вище, які характеризуються їх специфічною локалізацією/походженням в організмі, охоплюють як первинні пухлини, так і метастатичні пухлини, що мають походження з них.
Представляється можливим, що пацієнт більш імовірно відповідає на лікування із застосуванням молекули антитіла згідно з винаходом (як описано в даній заявці), якщо пацієнт має злоякісне новоутворення, яке характеризується наявністю високої експресії РО-І 1, та/або де злоякісне новоутворення собою інфільтроване протипухлинними імунними клітинами, наприклад, лімфоцитами, що інфільтрують пухлину. У цьому випадку, забезпечується варіант здійснення винаходу, у якому пацієнт, що піддається лікуванню, має злоякісне новоутворення, яке характеризується наявністю високої експресії РО-Ї1 та/або де злоякісне новоутворення інфільтроване протипухлинними імунними клітинами.
Крім того, представляється можливим, що пацієнт більш імовірно відповідає на лікування із застосуванням молекули антитіла згідно з винаходом (як описано в даній заявці), якщо пацієнт має злоякісне новоутворення, яке характеризується наявністю високого мутаційного навантаження Приклади, як може бути оцінене високе мутаційне навантаження, включають визначення того, чи буде злоякісне новоутворення характеризуватися наявністю мікросателітних нестабільностей, або поганими ефективностями репарації помилково спарених основ ДНК. Вважають, що такі злоякісні новоутворення є більш імуногенними й, отже, більш імовірно відповідають на лікування із застосуванням імуномодуляторних терапевтичних схем, таких як молекула антитіла згідно з винаходом. У цьому випадку, забезпечується варіант здійснення винаходу, у якому пацієнт, що піддається лікуванню, має злоякісне новоутворення, яке характеризується наявністю високого мутаційного навантаження.
Молекули антитіл згідно з винаходом можуть використовуватися в терапевтичних схемах у контексті лікування першої ліній, другої лінії, або будь-якої подальшої лінії лікування.
Молекули антитіл згідно з винаходом можуть використовуватися для запобігання, короткочасного або тривалого лікування вищевказаних захворювань, необов'язково також у комбінації із променевою терапією та/або хірургією.
Безсумнівно, описане вище також включає застосування молекул антитіл згідно з винаходом у різних способах лікування вищеописаних захворювань шляхом введення терапевтично ефективної дози пацієнтові, який цього потребує, а також застосування цих молекул антитіл для приготування лікарських засобів для лікування таких захворювань, а також фармацевтичних композицій, що включають такі молекули антитіл згідно з винаходом, а також
Зо препарати та/або приготування лікарських засобів, що включають такі антитіла згідно з винаходом, і ін.
Комбінації з іншими активними речовинами або лікуваннями
Молекула антитіла згідно з винаходом, або комбінація антитіла до РОЇ згідно з винаходом і антитіла до ГАЗ згідно з винаходом, може використовуватися самостійно або в комбінації з одним або декількома додатковими лікарськими засобами, особливо вибраними з хіміотерапевтичних засобів, таких як засоби, що ушкоджують ДНК, або терапевтично активних сполук, які інгібують ангіогенез, шляхи передачі сигналів або мітотичні контрольні точки в ракових клітинах.
Додатковий терапевтичний засіб може вводитися одночасно з, необов'язково як компонента того самого фармацевтичного препарату, або перед або після введення молекули антитіла.
У певних варіантах здійснення, додатковий терапевтичний засіб може являти собою, без обмежень, один або декілька інгібіторів, вибраних із групи інгібіторів ЕСЕК, МЕСЕК, НЕК2-пеи,
Негз, А!йгогаа, Аєцгогаб, РІК і РІЗ кінази, ЕСЕЕ, РОСЕРЕР, Каї, Ка, КОР, РОКІ, РТК2, ІСЕ-В. або
ІВ.
Подальшими прикладами додаткових лікарських засобів є інгібітори СОК, АКІ, 5гс/Бсг абі, сКії, смеНОЕ, с-Мус, РІЗ, Н5РОО, педдепод антагоністи, інгібітори ЗАК/5ТАТ, МекК, ттог,
МЕкаппав, протеасоми, Кпо, інгібітор м/пі передачі сигналів або інгібітор шляху убіквітинілування або інший інгібітор Моїсп шляху передачі сигналів.
Прикладами інгібітори Аєгчгога є, без обмежень, РНА-739358, А2О-1152, АТ 9283, СМО-116, в8-763, УХ-680, МХ-667, МІ М-8045, РЕ-3814735.
Прикладом для РІ. К інгібітор є з5К-461364.
Прикладами для гаї інгібіторів є ВАЖ-73-4506 (також МЕСЕК інгібітор), РХ 4032, КАБ-265 (також додатково МЕСЕК інгібітор), сорафеніб (також додатково МЕСЕК інгібітор), і ХІ. 281.
Прикладами для К5Р інгібітори є іспінесіб, АКНКУ-520, А2О-4877, СК-1122697, СК 246053А, азк-923295, МК-0731, і 58-743921.
Прикладами для 5гс та/або бБег-арбі інгібіторів є дазатиніб, А2О-0530, бозутиніб, ХІ. 228 (також
ІСЕ-1К інгібітор), нілотиніб (також РОСОЕБ і сКії інгібітор), іматиніб (також сКії інгібітор), і М5-187.
Прикладом для РОКІ інгібітору є ВХ-517.
Прикладом для Ко інгібітору є ВА-210. бо Прикладами для інгібіторів РІЗ кінази є РХ-866, ВЕ7-235 (також ттТог інгібітор), ХІІ. 418
(також АКІ інгібітор), ХІ--147, і ХІ 765 (також ттТог інгібітор).
Прикладами для інгібіторів Смеї або НОЕ є Хі -184 (також інгібітор МЕСЕК, сКії, РІЗ), РЕ- 2341066, МК-2461, ХІ -880 (також інгібітор МЕСЕК), МОСО-265 (також інгібітор МЕСЕК, Коп,
Тіег2), 50О-11274, РНА-665752, АМО-102, і АМ-299.
Прикладом для с-Мус інгібітору є СХ-3543.
Прикладами для РІЗ інгібіторів є АС-220 (також інгібітор сКИй і РОСЕК), КМ/ 2449, лестауртиніб (також інгібітор МЕСЕК, РОСЕК, РКС), ТОо-101348 (також інгібітор УАК2), ХІ -999 (також інгібітор СК, ЕСЕК, РОСЕК і МЕСЕРК), сунітиніб (також інгібітор РОСЕК, МЕСБЕК і сКіЮ, і тандутиніб (також інгібітор РОСОБЕБК, і сКіЮ.
Прикладами для Н5РОО інгібіторів є танеспіміцин, алвеспіміцин, ІРІ-504 ії СМЕ 2024.
Прикладами для ОАК/5ТАТ інгібіторів є СУТ-997 (також взаємодіючий з тубулином), ТО 101348 (також інгібітор ЕІ), і ХІ-019.
Прикладами для Мек інгібіторів є АККУ-142886, РО-325901, А7О-8330, і ХІ. 518.
Прикладами для ттТог інгібітори є темсиролімус, АР-23573 (який також діє як МЕСЕ інгібітору), еверолімус (УЕСЕ інгібітор додатково). ХІ -765 (також РІЗ кіназа інгібітор), і ВЕ7-235 (також інгібітор РІЗ кінази).
Прикладами для АКІ інгібіторів є перифозин, 55К-690693, ВХ-0201, і трицирибін.
Прикладами для скКії інгібіторів є АВ-1010, 051-930 (також діє як МЕСЕРЕ інгібітору), АС-220 (також інгібітор ЕКЗ Її РОСЕК), тандутиніб (також інгібітор ЕКЗ ії РОСЕРК), акситиніб (також інгібітор МЕСЕК і РОСЕБК), ХІ -999 (також інгібітор РІВ, РОСЕР, МЕСЕРК, ЕСЕК), сунітиніб (також інгібітор РІЗ, РОСЕК, МЕСЕБК), і ХІ--820 (також діє як МЕСЕК:- і РОСЕБК інгібітор), іматиніб (також рег-абі інгібітор), нілотиніб (також інгібітор рег-абі ії РОСЕК).
Прикладами для пеаддейод антагоністів є ІРІ-609 ії СОМ-61414.
Прикладами для СОК інгібіторів є селицикліб, АТ-7519, Р-276, 2К-СОК (також інгібуючий
МЕСНЕРК2 і РОСЕРК), РО-332991, В-547, 5М5-032, РНА-690509, і АС 024322.
Прикладами для інгібіторів протеасоми є бортезоміб, карфілзоміб, і МРІ-0052 (також інгібітор
МЕкаппавВ).
Прикладом для інгібітору МЕкаппав шляху є МРІ-0052.
Прикладом для інгібітору шляху убіквітинілування є НВХ-41108.
У кращих варіантах здійснення, додатковий терапевтичний засіб представляє собою антиангіогенний засіб.
Прикладами антиангіогенних засобів є інгібітори ЕОЕК, РОСЕК і МЕСЕК або відповідні ліганди (наприклад, УЕСЕ інгібітори, такі як пегаптаніб або анти-МЕСЕ антитіло бевацизумаб,), і талідоміди, такі агенти вибирають із, але не обмежуючись тільки ними, нінтеданіб, бевацизумаб, мотезаніб, СОР-791, 50-14813, телатиніб, КЕМ-951, 27К-СОК (також інгібітор СОК), АВТ-869,
ВМ5-690514, ВАБ-265, ІМО-КОВ, ІМО-18Е1, ІМІіІО (імуномодулюючі лікарські засоби), похідне талідоміду СС-4047, леналідомід, ЕММО 0995, ІМС-О11, Кі 23057, бриваніб, цедираніб, ХІ -999 (також інгібітор СК і РІВ), 183, СР 868596, ІМС 303, К-1530 (також інгібітор РІВ), сунітиніб (також інгібітор СК і РІЗ), акситиніб (також інгібітор сКі), лестауртиніб (також інгібітор РІЗ і
РКС), ваталаніб, тандутиніб (також інгібітор РІЗ ї сКі), пазопаніб, СУМУ 786034, РЕ-337210, ІМО- 11218, АМЕ-0005, ДО-13736, Е-7080, СНІ 258, сорафеніб тозилат (також інгібітор Каб), КАБ- 265 (також інгібітор Каї), вандетаніб, СР-547632, О51-930, АЕЕ-788 (також інгібітор ЕСЕК і Негг2),
ВАХУ-57-9352 (також інгібітор Ка), ВАМ-73-4506 (також інгібітор Каб), ХІ 880 (також інгібітор сМеї), ХІ -647 (також інгібітор ЕСЕК і ЕрпВа), ХІ 820 (також інгібітор сКіЮ, і нілотиніб (також інгібітор сКії і Бго-абі).
Додатковий терапевтичний засіб також може вибраний з ЕСЕК інгібіторів, воно може являти собою низькомолекулярний ЕСЕ інгібітор або анти-ЕСЕК антитіло. Прикладами для анти-
ЕСЕК антитіла, без обмежень, є цетуксимаб, панітумумаб, матузумаб; прикладами для низькомолекулярного ЕСЕР інгібітору, без обмежень, є гефітиніб, афатиніб, осимертиніб і олмутиніб. Іншим прикладом для ЕСЕК модулятора є ЕСЕ злитий токсин.
Як ЕОЕК і Нег2 інгібіторів, придатних для комбінації з молекулою антитіла згідно з винаходом, можна вказати лапатиніб, гефитиніб, ерлотиніб, цетуксимаб, трастузумаб, німотузумаб, залутумумаб, вандетаніб (також інгібітор МЕСЕК), пертузумаб, ХІ -647, НКІ-272, вВМ5-599626 АВНУ-334543, АМ 412, тАБ-806, ВМ5-690514,. 9УМу-26483327, АЕЕ-788 (також інгібітор МЕСЕК), АККУ-333786, ІМО-11Е8, 7етаь.
Іншими агентами, які сприятливо можуть комбінуватися в терапії з молекулами антитіл згідно з винаходом, є тозитумумаб і ібритумомаб тіуксетан (два радіоактивно-мічених анти-
СО20 антитіла), алемтузумаб (анти-СО52 антитіло), денозумаб, (інгібітор ліганду фактора диференціації остеокластів), галиксимаб (СО80 антагоніст), офатумумаб (СО20 інгібітор), бо зинолімумаб (С04 антагоніст), ЗХОМ40 (модулятор рецептора СО40 ліганду), ритуксимаб (С020 інгібітор) або мапатумумаб (агоніст ТКАЇІ--1 рецептора).
Інші хіміотерапевтичні засобу, які можуть використовуватися в комбінації з молекулам антитіл відповідно до даного винаходу вибирають із, але не обмежуючись тільки ними: гормони, аналоги гормонів і антигормони (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, фулвестрант, мегестрол ацетат, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ацетат ципротерону, фінастерид, ацетат бусереліну, флудрокортизон, флуоксиместрон, медроксипрогестерон, октреотид, арзоксифен, пазиреотид, вапреотид), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, ліарозол, ексеместан, атаместан, форместан), агоністи й антагоністи ІНКН (наприклад, ацетат гозереліну, лупролід, абарелікс, цетрорелікс, деслорелін, гістрелін, трипторелін), антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, пеметрексед, аналоги піримідину, такі, як 5 фтороурацил, капецитабін, децитабін, неларабін і гемцитабін, аналоги пурину й аденозину, такі як меркаптопурин тіогуанін, кладрибін і пентостатин, цитарабін, флударабін); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі, як доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин і ідарубіцин, мітоміцин-с, блеоміцин дактиноміцин, плікаміцин, мітоксантрон, піксантрон, стрептозоцин); похідні платини (наприклад, цисплатин, оксаліплатин, карбоплатин, лобаплатин, сатраплатин); алкуючі агенти (наприклад, естрамустин, мехлоретамін, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, дакарбазин, циклофосфамід, іфосфамід, гідроксисечовина, темозоломід, нітрозосечовини, такі, як кармустин і ломустин, тіотепа); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінку, такі, як вінбластин, віндезин, вінорелбін, вінфлунін і вінкристин; і таксани, такі, як паклітаксел, доцетаксел і їх препарати, ларотаксел; сімотаксел, і епотилони, такі, як іксабепілон, патупілон, 2К-ЕРО); інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епідофілотоксини, такі як етопозид і етопофос, теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотекан) і різні хіміотерапевтичні агенти, такі, як аміфостин, анагрелід, інтерферон альфа, прокарбазин, мітотан, і порфімер, бексаротен, целекоксиб.
У певних варіантах здійснення, додатковий терапевтичний засіб може являти собою додатковий імунотерапевтичний засіб, такий, як модулятори наступних інгібіторів контрольної точки: ТІМ3, РО-І1 (наприклад, атезолізумаб, авелумаб або дурвалумаб), РО-12, СТІ А-4,
МІБТА, ВТІ А, ТІСІТ, СО160, І АІВТ, 284, СЕАСАМ.
В інших варіантах здійснення, імунотерапевтичний засіб може являти собою протиракову
Зо вакцину.
Якщо дві або більше речовин або начал використовуються як частини комбінованої схеми лікування, то вони можуть вводитися за допомогою того самого шляху введення або за допомогою різних шляхів введення, по суті в той саме час ( тобто, одночасно, конкурентно) або в різний час (наприклад, послідовно, один за іншим, поперемінно, по черзі, або відповідно до будь-якого іншого типу схеми, що чергується).
Якщо речовини або начала вводяться одночасно за допомогою того самого шляху введення, то вони можуть вводитися у вигляді різних фармацевтичних препаратів або композицій або у вигляді частини комбінованого фармацевтичного препарату або композиції.
Також, якщо дві або більше активних речовин або начал використовуються у вигляді частини комбінованої схеми лікування, то кожна із цих речовин або начал може вводитися в тій самій кількості й відповідно до такої ж схеми, яка використовується, якщо сполука або начало використовується самостійно, і такі комбіновані застосування можуть приводити або можуть не приводити до синергетичних ефектів. Проте, якщо комбіноване застосування двох або більше активних речовин або начал приводить до синергетичного ефекту, то також може бути можливо зменшувати кількість однієї, декількох або всіх речовин, що вводяться, або начал, при цьому усе ще досягається бажана терапевтична дія. Це може бути придатне, наприклад, для уникнення, обмеження або зменшення будь-яких небажаних побічні дій, які пов'язані із застосуванням однієї або декількох речовин або начал, коли вони використовуються в їх загальноприйнятих кількостях, при цьому усе ще одержуючи бажаний фармакологічний або терапевтичний ефект.
Безсумнівно, описане вище включає препарати, і способи приготування, антитіла згідно з винаходом для комбінованого застосування з вищеописаними партнерами комбінації. Також охоплюються препарат, і способи приготування, вищеописаних партнерів комбінації для комбінованого застосування з антитілами згідно з винаходом.
Молекули антитіл згідно з винаходом можуть використовуватися самостійно або в комбінації з іншими схемами лікування, наприклад, хірургічним втручанням та/або променевою терапією.
Набори й способи приготування й очищення
Винахід також охоплює набори, що містять принаймні одне антитіло згідно з винаходом і один або декілька інших компонентів, вибраних із групи, що включає інші лікарські засоби, бо використовувані для лікування захворювань і порушень, як описано вище.
В одному варіанті здійснення, набір включає композицію, що містить ефективну кількість молекули антитіла до РО1 згідно з винаходом в одиничній дозованій формі. В іншому варіанті здійснення, набір включає композицію, що містить ефективну кількість молекули антитіла до
І АСЗ згідно з винаходом в одиничній дозованій формі. В подальшому варіанті здійснення, набір включає як композицію, що містить ефективну кількість молекули антитіла до РО згідно з винаходом в одиничній дозованій формі, так і композицію, що містить ефективну кількість молекули антитіла до І АСІЗ згідно з винаходом в одиничній дозованій формі.
У деяких варіантах здійснення, набір включає стерильний контейнер, який містить таку композицію; такі контейнери можуть являти собою коробки, ампули, пляшки, флакони, пробірки, пакети, мішечки, блістер-пакети, або інші підходящі форми контейнерів, відомі з рівня техніки.
Такі контейнери можуть бути виготовлені із пластику, скла, ламінованого паперу, металевого фольги або інших матеріалів, що підходять для утримання лікарських засобів.
Якщо це є бажаним, то молекула антитіла згідно з винаходом, або комбінація обох типів антитіл згідно з винаходом, забезпечуються разом з інструкцією із введення антитіла/антитіл суб'єктові, що має злоякісне новоутворення. Інструкції звичайно будуть включати інформацію відносно застосування композиції для лікування або запобігання злоякісного новоутворення. В інших варіантах здійснення, інструкції включають принаймні одне з наступних: опис терапевтичного засобу; схема дозування й введення для лікування або запобігання злоякісного новоутворення або його симптомів; обережності; попередження; показання; протипоказання; інформація про передозування; побічні реакції; фармакологія на тваринах; клінічні дослідження; та/або посилання. Інструкції можуть бути надруковані безпосередньо на контейнері (якщо він є), або у вигляді наклейки, наклеєної на контейнер, або у вигляді окремого аркуша, брошури, карти, або проспекту, що поставляються в або з контейнером.
Винахід додатково забезпечує способи приготування молекули антитіла згідно з винаходом, такі способи звичайно включають стадії: - культивування клітин-хазяїнів, що містять експресійний вектор, що містить молекулу нуклеїнової кислоти, що кодує молекулу антитіла згідно з винаходом в умовах, які надають можливість утворення антитіла згідно з винаходом; і, - відновлення молекули антитіла, що експресується клітинами-хазяїнами з культури; і
Зо - необов'язково додаткове очищення та/або модифікацію та/або приготування препарату молекули антитіла згідно з винаходом.
Нуклеїнова кислота згідно з винаходом може являти собою, наприклад, молекулу ДНК, що містить кодуючі послідовності, а також регуляторні послідовності й необов'язково природні або штучні інтрони, або може являти собою молекулу кднк. Вона може мати свої вихідні кодони або можуть мати оптимізовані використовувані кодони, які були специфічно адаптовані для експресії в призначеної клітині-хазяїні або організмі-хазяїні. Відповідно до одним варіантом здійснення винаходу, нуклеїнова кислота згідно з винаходом по суті перебуває на виділеній формі, як визначено вище.
Нуклеїнову кислоту згідно з винаходом типово інкорпорують в експресійний вектор, тобто у вектор, який може забезпечувати експресію поліпептиду, при трансфекції в підходящої клітині- хазяїні або інший екпресійній системі.
Для приготування антитіл згідно з винаходом, кваліфікований фахівець у даній галузі техніки може вибирати з різних експресійних систем, добре відомих у даній галузі техніки, наприклад, тих, які описані в огляді Кіргіуапомуу і Ге заїЇ, 2004.
Експресійні вектори включають плазміди, ретровіруси, косміди, ЕВМ похідні епісом і інші.
Експресійний вектор і послідовності, що контролюють експресію, вибирають таким чином, щоб вони були сумісними із клітиною-хазяїном. Ген легкого ланцюга антитіла й ген важкого ланцюга антитіла можуть бути вставлені в окремі вектори. У певних варіантах здійснення, обидві послідовності ДНК інсертують у той ж самий експресійний вектор.
Загальноприйняті вектори представляють собою такі вектори, які кодують функціонально повні СН (константну важку) або СІ. (константну легку) послідовності імуноглобуліну людини, з підходящими рестрикційними сайтами, конструюють таким чином, щоб будь-яку МН (варіабельну важку) або МІ (варіабельну легку) послідовність легко можна було вставити й експресувати, як описано вище. Для важкого ланцюга антитіла, вона може являти собою, без обмежень, будь-який до ізотип (ІдС1, Ід52, ІДОЗ, Ідс4) або інші імуноглобуліни, включаючи алельні варіанти.
Рекомбінантний експресійний вектор також може кодувати сигнальний пептид, який полегшує секрецію ланцюга антитіла із клітини-хазяїна. ДНК, що кодує ланцюг антитіла, може бути клонована у векторі таким чином, що сигнальний пептид зв'язаний у рамці з амінокінцем бо ДНК ланцюга зрілого антитіла. Сигнальний пептид може являти собою імуноглобуліновий сигнальний пептид або гетерологічний пептид з неімуноглобулінового білка. Альтернативно,
ДНК послідовність, що кодує ланцюг антитіла, уже може містити послідовність сигнального пептиду.
Додатково до ДНК послідовності ланцюга антитіла, рекомбінантні експресійні вектори типово несуть регуляторні послідовності, необов'язково гетерологічні регуляторні послідовності, включаючи промотори, енхансери, сигнали термінації й поліаденілування й інші елементи, що контролюють експресію, які контролюють експресію ланцюга антитіла в клітині-хазяїні.
Прикладами для промоторних послідовностей (що ілюструють експресію в клітинах ссавців) є промотори та/або енхансери, що мають походження з СММ (такі як СММ вірус мавп 40 (5М40) промотор/енхансер), аденовірус, (наприклад, основний пізній промотор аденовірусу (АЯаМІ Р)), поліома й сильні промотори ссавців, такі як нативний імуноглобуліновий і актиновий промотори.
Прикладами для сигналів поліаденілування є ВОСН роїуА, 5М40 пізній або ранній роїуА; альтернативно, можна використовувати З'ОТК генів імуноглобулінів, і т. д.
Рекомбінантні експресійні вектори також можуть нести послідовності, які регулюють реплікацію вектора в клітинах-хазяїнах (наприклад, точки початку реплікації) і селектовані маркерні гени. Молекули нуклеїнових кислот, що кодують важкий ланцюг або її антиген- зв'язувальну частину та/або легкий ланцюг або її антиген-зв'язувальну частину антитіла згідно з винаходом, і вектори, що містять такі молекули ДНК, можуть бути інтродуковані в клітини- хазяїни, наприклад, бактеріальні клітини або клітини вищих еукаріот, наприклад, клітини ссавців, відповідно до методів трансфекції, добре відомими в даній галузі техніки, включаючи опосередковану ліпосомами трансфекцію, опосередковану полікатіонами трансфекцію, злиття протопластів, мікроїін'єкції осадження за допомогою фосфату кальцію, електропорацію або перенос вірусними векторами.
Переважно, молекули ДНК, що кодують важкий ланцюг і легкий ланцюг, присутні у дві експресійних векторах, які спільно трансфектують у клітину-хазяїна, переважно клітину ссавця.
Лінії клітин ссавців, доступні як хазяїв для експресії, добре відомі в даній галузі техніки й включають, зокрема, клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), МБО, 5Р2/0 клітини, Неї а клітини, клітини нирки новонародженого хом'яка (ВНК), клітини нирки мавпи (СО5), клітини карциноми людини (наприклад, Нер С2 і А-549 клітини), ЗТ3 клітини або похідні/потомства будь-
Зо якої такої клітинної лінії. Можна використовувати інші клітини ссавців, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, клітинні лінії людини, миші, щура, мавпи й гризунів, або інші еукаріотичні клітини, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, клітини дріжджів, комах і рослин, або прокаріотичні клітини, такі як бактеріальні.
Молекули антитіл згідно з винаходом продукуються шляхом культивування клітин-хазяїв протягом періоду часу, достатнього для надання можливості експресії молекул антитіла в клітинах-хазяїнах. Молекули антитіл переважно відновлюють із культурального середовища у вигляді секретованого поліпептиду або вони можуть бути відновлені з лізатів клітин-хазяїв, якщо, наприклад, вони експресуються без секреторного сигналу. Також необхідно очищати молекули антитіл, використовуючи стандартні методи очищення білків, використовувані для рекомбінантних білків і білків клітин-хазяїв таким чином, щоб одержати по суті гомогенні препарати антитіла. Як приклад, ультрасучасні методи очищення в даній галузі техніки, придатні для одержання молекул антитіл згідно з винаходом, включають, як першої стадії, видалення клітин та/або корпускулярного клітинного дебрису з культурального середовища або лізату. Після цього антитіло очищають від забруднюючих розчинних білків, поліпептидів і нуклеїнових кислот, наприклад, шляхом фракціонування на імуноафінних або іоно-обмінних колонках, осадженням етанолом, ВЕРХ із оберненою фазою, сефадексової хроматографії, хроматографії на діоксиді кремнію або на катіоно-обмінної смолі. Як кінцевої стадії в процесі одержання препарату молекули антитіла, очищену молекула антитіла можна висушувати, наприклад, ліофілізувати, як описано нижче, для терапевтичних застосувань.
Приклади
Приклад 1: Створення мишиних антитіл, які зв'язуються з РО1 і блокують зв'язування РОЇ -1 з РОТ.
Синтезували позаклітинний домен (ЕСО) білка РОЇ людини (амінокислоти 21-170 номер доступу сепВапк ААОб3583.1) і готували як імуноген. Після цього мишей імунізували й потім бустували з РОТ ЕСО білком людини з наступними стандартними лабораторними методиками імунізації.
Після цього в імунізованих мишей відбирали зразки плазми й піддавали скринінгу для ідентифікації особин з достатнім титром імуноглобуліну до РО1. Після здійснення стандартних лабораторних методів, збирали лімфоцити від відібраних мишей і зливали з мишиними 60 мієломними клітинами для створення гібридом. Згодом ці гібридоми піддавали скринінгу для ідентифікації гібридомних ліній, які продукують молекули антитіл, які представляють зв'язування в НМ діапазоні низькою афінністю з РОЇ людини (ЕСО), і також блокують зв'язування РО-Ї 1 людини з РО, використовуючи аналізи, описані в даній заявці нижче.
Відбирали деякі гібридоми, які продукують антитіла, що зв'язуються з РОЇ людини й блокують зв'язування з РО-Ї1 людини, варіабельні домени антитіл виділяли й клонували, використовуючи стандартні набори ПЛР праймерів.
За допомогою цього дослідження, ідентифікували мишину гібридомну лінію, позначувану як 77Е11, яка продукує моноклональні антитіла, що представляють низькі нМ афінності зв'язування з РОЇ людини (ЕСО) і також блокують зв'язування РО-ІЇ 1 з РО.
Амінокислотна послідовність варіабельного домена моноклонального антитіла, що продукується 77Е11, представлено на Фігурі 1.
Приклад 2: Створення гуманізованих антитіл до РО1
М-гени мишиної 77Е11 гібридомної клітинної лінії ідентифікували за допомогою ПЛР і протоколів секвенування, добре відомих у даній галузі техніки. Після цього М-гени зливали з найбільш близькими підходящими генами зародкової лінії людини, використовуючи стандартні техніки молекулярної біології У випадку 77Е11, це приводить до одержання химерних мишиних/людських молекул антитіл, що мають мишині МК і МА амінокислотні залишки, злиті з людськими СК і СП1 амінокислотними залишками.
Після приготування, згодом химерне мишине/людське антитіло піддавали протоколам "гуманізації". У цьому випадку, готували мутовані амінокислотні бібліотеки химерних 77Е11 Бар клонів. Додаткові положення бібліотек також готували таким чином, щоб вилучити перешкоджаючі послідовності ( тобто, амінокислотні залишки, які, як відомо, є імуногенними або створюють потенційні проблеми при виробництві). Ці мутовані бібліотеки звичайно мають від 5 до 10 бінарних (мишиних відн. людських) положень на М-ділянках. Деякі невеликі бібліотеки можуть бути побудовані для маркування специфічних проблем у більш комплексних М-ділянках.
Такі бібліотеки готують, використовуючи стандартні методи в даній галузі техніки, і легко можуть використовуватися кваліфікованим фахівцем.
Після завершення цієї стадії, готували декілька різних "гуманізованих" арх, що мають походження з вихідної мишиної 77Е11 Раб послідовності. Ці гуманізовані арх тестували для визначення їх здатності зв'язуватися з РОЇ людини й блокувати взаємодію РО-1І1 з РО1. Згодом відбирали генетично сконструйовані Бар, які представляють активність, яка дорівнює, або краще, ніж, відповідні химерні Раб. їх амінокислотну послідовність аналізували для визначення частки людської послідовності, можливої імуногеності, і видалення проблемних послідовностей.
Після відбору найбільш сприятливих гуманізованих Бар», їх потім поміщали у формат людського ІдС4 (Рго) або ІдДС1КО імуноглобуліну. Ідс4 (Рго) відрізняється від канонічної послідовності Ї()054 людини шляхом наявності серину 241, заміненого на пролін, було показано, що ця зміна мінімізує динамічний обмін Раб-фрагментами між молекулами Ідс4. ІШСТКО відрізняється від канонічної послідовності 301 людини двома амінокислотними замінами (І234А, І 235А), для яких відома мінімізація ефекторної функції молекул антитіл.
Після завершення цього дослідження, готували 5 різних гуманізованих версій вихідного химерного мишиного/людського 77Е11 ЕарБ. Їх позначали: РО1-1, РОЇ1-2, РО1-3, РО1-4 і РО1-5.
Амінокислотна послідовність СОК для РО1-1, РО1-2, РО1-3, РО1-4 і РО1-5, МН і М. послідовності й повнорозмірних НС і С послідовності представлені в таблиці наприкінці даної заявки. Для виключення невизначеності, кореляція між антитілами і їх БЕО ІЮ номером також представлена в таблиці нижче:
Таблиці 1
ЗЕО ІЮ МО для антитіл до РО! згідно з винаходом
Анти- Сов УН МІ. послідовності |ІНС послідовності І С послідовності тіло до | послідовності послідовності
РОТ
Приклад 3: Зв'язування антитіла з РО1 людини й блокування взаємодії РО1 ліганду
Визначали зв'язування репрезентативних гуманізованих антитіл до РОЇ, що мають походження з мишиної 77Е11 гібридоми (як описано в Прикладі 2) з РОЇ людини.
Афінності зв'язування з рекомбінантним мономерним РОї людини вимірювали за допомогою ЗРК, використовуючи прилад РгоїеОп ХРЕЗ6. РО1-1, РО1-2 ї РО1-3 антитіла захоплювали на Білок А/З поверхні, які були аміно-зв'язані з поверхнею. РОЇ людини ЕСО ін'єкували над захопленими антитілами протягом 600 секунд при швидкості потоку 30 мкл/хв. і дисоціації протягом 1200 секунд. Концентрації РОТ людини ЕСО становили 0 нМ, 6,25 нМ, 12,5
НМ, 25 нМ, 50 нМ, ії 100 нМ. Фонові значення віднімали від необроблених даних і потім сенсограми підганяли універсально до 1:11 зв'язування Ленгмюра для одержання значень афінності (КО).
Використовуючи цей протокол, було визначено, що антитіла РО1-1, РОЇ1Т-2 ії РО1-3 зв'язуються з РОЇ людини, як презентовано в таблиці нижче.
Таблиця 2
Зв'язування з рекомбінантним РО1 людини (КО, нМ)
РОМ 11111116
Після цього РО! антитіла згідно з винаходом тестували для визначення здатності блокувати зв'язування РО-Ї1 людини/2 з РО1 людини, які експресуються на поверхні СНО клітин. РО1- експресуючі СНО клітини інкубували з фіксованою концентрацією рекомбінантних мічених біотином РО-І1 або РО-І2 у присутності антитіл до РО1 згідно з винаходом (РОЇ до РО1-5).
Суміш інкубували протягом 1 години при 37 градусах Цельсію. Клітини, пов'язані з РО-1 1/2, виявляли за допомогою міченого европієм стрептавідину й флуоресценцію вимірювали, використовуючи РегКіп ЕІтег Місіог Хі планшет-рідер. Дані представляли у вигляді відсотка інгібування. 0 95 інгібування визначали як значення флуоресценції клітин, інкубованих з лігандом без антитіл, і 100 95 інгібування визначали як сигнал, отриманий із чистими клітинами без мічених лігандів і антитіл. Значення відсотків інгібування розраховували в Ехсеї і припасування кривих здійснювали за допомогою СгарпРай Ргізт. Експериментальні точки на кривій представляють собою середні значення вимірювань у трьох повторах.
Криві інгібування й тАБ концентрації, необхідні для досягнення 90 95 інгібування (ІСво) блокування ліганду, представлено на Фігурі 2 і Таблиці 3.
Таблиця З
Активності блокування ліганду РОЇ тА»
Із цього аналізу стає очевидним, що гуманізовані РОЇ антитіла згідно з винаходом представляють сильні зв'язувальні властивості до РОТ, і також ефективно інгібують взаємодія
РО-1 з РО-І1 і РО-І 2.
Приклад 4: Стимуляція антиген-специфічної Т-клітинної відповіді за допомогою антитіла до
РОТ
Гуманізовані антитіла до РО, приготовлені відповідно до способів, описаних вище, згодом тестували для визначення їх здатності стимулювати продукцію цитокінів специфічними до правця СОА4 Т-клітинами пам'яті.
Для цього дослідження, Т-клітини, що мають походження з РВМС здорових донорів вирощували в присутності правцевого анатоксину й спільно культивували з аутологічними зрілими дендритними клітинами (ОС), завантаженими за допомогою правцевого анатоксину протягом 2 днів. Стадію спільного культивування повторювали другий раз подібним образом у присутності репрезентативних антитіл до РОЇ згідно з винаходом. Після закінчення другої стадії спільного культивування, супернатанти аналізували для визначення ІФН-гамма за допомогою
ЕГПІЗА і результати представлено на Фігурі 3.
Усі тестовані РОЇ антитіла згідно з винаходом виявили чітку дозозалежну дуже сильну активацію Т-клітин, як вимірювали за допомогою вивільнення ІФН-гамма. Коли РО1 антитіла згідно з винаходом комбінували з антитілами до ГАСЗ, ще більш високу активність можна спостерігати при порівнянні з комбінаціями еталонних антитіл до РО, відомих з рівня техніки (див. Приклад 12 і Фігуру 8).
Приклад 5: Картування епітопів гуманізованих моноклональних антитіл до РО1.
Епітоп репрезентативного антитіла до РО1 згідно з винаходом і порівняльної молекули антитіла з рівня техніки, що має таку ж амінокислотну послідовність, як і ніволумаб, аналізували за допомогою експериментів воднево-дейтерієвого обміну (НОХ), які виявляють відмінності епітопів на рівні індивідуальних амінокислот в епітопах антитіл.
НОХ аналіз показав, що антитіло до РОЇ згідно з винаходом і порівняльна молекула антитіла з рівня техніки зв'язуються з подібними ділянками, що й перекриваються, РОЇ людини.
Проте, епітопи не є ідентичними, з репрезентативним РОЇ антитілом згідно з винаходом, зв'язуючись із додатковим елементом послідовності, як докладно презентовано в Таблиці 4.
Таблиця 4
Картування епітопів молекул антитіл до РО1 за допомогою мас-спектрометрії воднево-дейтерієвого обміну (ак У ніволумабу ЗЕО І МО:115
ААРРЕОВБОРССОСВАЕ
РО1-3 80-95, 125-138 чу яж 125 ОІКЕБІ.
ЗЕО І МО:115 х РО1 використовували для нумерації: зепВапк ААОб3583.1 «х Амінокислоти, задіяні у зв'язування, показані жирним шрифтом, відмінності підкреслені
Приклад 6: Ефективність іп мімо молекул антитіл до РО1 згідно з винаходом на ПРО-1 моделі "нокін" у мишей
Метою дослідження був вимір ефективності молекул антитіл до РОЇ згідно з винаходом, використовуючи повністю імунокомпетентну мишу, що заякорює генетичну модифікацію, яка заміняє позаклітинний домен миші РО1 на відповідну ділянку РОЇ людини. Миша С57ВІ /6МТас-
РОСОЮ тпіРОСопАле, використовувану в цьому експерименті, одержували від І5БІ5 ІММОМАТІОМ
ГІМІТЕВ, Оксфорд, Англія й позначали надалі як "ПРО нокін миша".
МО-38 клітини підшкірно ін'єкували в лапу РРО нокін мишам і лікування починали в день 6 після ін'єкції клітин. Миші одержували РВ5, ізотипний контроль або молекулу антитіла до РО1 згідно з винаходом у дозі 10 мг/кг два рази в тиждень (дЗог44) або РО1-3 уводили тільки один раз.
На Фігурі 4 представлений об'єм пухлини в динаміці в часі для індивідуальних ПРОТ нокін мишей, яким имплантировали МСЗ38, і в Таблиці 5 узагальнене інгібування росту пухлини (ТОЇ) у день 23 після ін'єкції клітин і повні відповіді, спостережувані при закінченні дослідження.
Повна відповідь (СК) визначали, якщо (ї) розмір пухлини був таким же або меншим у порівнянні з першим виміром і (І) при візуальному огляді залишкового матеріалу носія (матригелю) не виявляли пухлинної тканини. Може бути продемонстровано, що однократна схема дозування РО1-3 показала сильні й протипухлинні ефекти (Т01І-90 905; з 2 мишами, у яких виявився СК), еквівалентні в порівнянні зі схемою дозування два рази в тиждень. У цьому дослідженні було показано, що навіть однократної дози молекули антитіла до РОТ згідно з винаходом досить для досягнення ефективності, що може бути наслідком більш тривалого періоду напівжиття.
Зо
Таблиця 5
ТОЇ для РО1 7111111111теце| 7777 | 7777777 свої 7
Р 11111110
РОЛІЮТИТ 777777711Ї711117171111111211 11111110
ІРО-З(одинраз)ї//-/-/:// ОЇ 777777777771179011111111 11111111 2ссСсСсСс2
Приклад 7: Доклінічні фармакокінетики молекул антитіл до РО згідно з винаходом.
Фармакокінетичні (РК) властивості молекули антитіла до РО! згідно з винаходом визначали у в/в РК дослідженні з однократною дозою на яванських макаках.
Молекула антитілу до РОТ згідно з винаходом, яку вводили в дозі 1 мг/кг в/в, проявляла середній кліренс із плазми (СІ) 0,28 мл/год/кг. Середній об'єм розподілу (М55) для РО1-3 склав 58 мл/кг. Середній кінцевий період напіввиведення для РО1-3 склав 11 днів.
АЦС і Стах РО1-3 у дозі 1 мг/кг у яванських макак були практично ідентичними до відповідних параметрів І(дс54Рго РО-1 антитіла ніволумаб (ВМ5-936558, опублікований в Умапод, С. і ін.,
Сапсег Іттипої. Рез. 2:846-856, 2014) і пембролізумаб (МК-3475, опублікований в ЕСА ВА документі 125514Огід15000 РпагтасоЇоду Кемем, 2014) у порівнянним діапазоні доз.
Несподівано й непередбачене, кінцевий період напівжиття, що спостерігався для РО1-3, був в 1,5-2 раз вище, ніж такий для ніволумабу, як показано на Фігурі 5. Це свідчить про те, що антитіла до РОТ згідно з винаходом мають період напівжиття в сироватці 11 днів. Це відрізняється від відомих порівняльних молекул антитіл до РОТ, які типово мають період напівжиття від 4 до 6 днів у діапазоні дозування 0,3-3 мг/кг. Це несподівана характерна риса молекул антитіл згідно з винаходом може надавати можливість пацієнтові піддаватися лікуванню із застосуванням молекул антитіл згідно з винаходом менш часто, у порівнянні з такими з рівня техніки, що може привести до зменшення кількості антитіло, яке слід приймати, або у формі зменшеної частоти введення або в зменшеної частоти використовуваного антитіла.
Враховуючи той факт, що молекули антитіл до РО1 можуть індукувати небажані побічні ефекти в пацієнтів, як обговорювалося вище, то антитіла до РОЇ згідно з винаходом можуть мати істотну й несподівану клінічну перевагу в порівнянні з рівнем техніки.
Приклад 8: Ідентифікація зв'язування мишиних антитіл з | ОЗ
Синтезували позаклітинний домен (ЕСО) білка ГАЗ людини (амінокислоти 23-450 номер доступу сСепВапк МР 002277) і готували як імуноген. Після цього мишей імунізували й потім бустували за допомогою білка Г(АсЗ ЕСО людини з наступними стандартними лабораторними методиками імунізації.
Зо Після цього в імунізованих мишей відбирали зразки плазми й піддавали скринінгу для ідентифікації особин з достатнім титром імуноглобуліну до ГАЗ. Після здійснення стандартних лабораторних методів, збирали лімфоцити від відібраних мишей і зливали з мишиними мієломними клітинами для створення гібридом.
Відбирали деякі гібридоми, які продукують антитіла, які специфічно зв'язуються з ГАЗ людини, виділяли варіабельні домени антитіл і клонували, використовуючи стандартні набори
ПЛР праймерів.
За допомогою цього дослідження ідентифікували мишину гібридомну лінію, позначувану як 49606, які продукують моноклональні антитіла, що представляють низькі нМ афінності зв'язування з ГАЗ (ЕСО) людини й відбирали для подальшого дослідження.
Амінокислотна послідовність варіабельного домена моноклонального антитіла, що продукується 496056, представлено на Фігурі 6.
Приклад 9: Створення гуманізованих антитіл до ГАЗ
У цьому прикладі, забезпечували способи й результати для розробки гуманізованих похідних моноклонального антитіла, що продукується мишиної гібридомної лінією 49666, описаної в Прикладі 8.
М-гени мишиної 49606 гібридоми ідентифікували за допомогою ПЛР і протоколів секвенування, добре відомих у даній галузі техніки. Потім М-гени зливали з найбільш близькими підходящими генами зародкової лінії людини, використовуючи стандартні техніки молекулярної біології. У випадку 49606, це приводить до химерному мишиному/людському антитілу, що має мишині МК і МА амінокислотні залишки, злиті з людськими СК і СН1 амінокислотні залишки.
Після приготування, химерне мишине/людське антитіло потім піддавали стандартним протоколам "гуманізації" добре відомих у даній галузі техніки. У цьому методі, готували мутовані амінокислотні бібліотеки химерних 49606 Раб клонів. Додаткові положення бібліотек також готували таким чином, щоб вилучити перешкоджаючі послідовності (тобто, амінокислотні залишки, які, як відомо, є імуногенними або створюють потенційні проблеми при виробництві).
Ці мутовані бібліотеки звичайно мають від 5 до 10 бінарних (мишиних відн. людських) положень на М-ділянках. Деякі невеликі бібліотеки можуть бути побудовані для маркування специфічних проблем у більш комплексних М-ділянках. Такі бібліотеки готують, використовуючи стандартні методи в даній галузі техніки, і легко можуть використовуватися кваліфікованим фахівцем.
Після завершення цієї стадії, готували декілька різних "гуманізованих" Бар5, що мають походження з вихідної мишиної 49606 Раб послідовність. Ці гуманізовані Бар тестували для визначення їх здатності зв'язуватися з (АСЗ3 людини й блокувати взаємодію МНОЇЇ з І АСЗ.
Згодом відбирали генетично сконструйовані Рарзх, які представляють активність, яка дорівнює, або краще, ніж, відповідні химерні Раб. Їх амінокислотну послідовність аналізували для визначення частки людської послідовності, можливої імуногеності, і видалення проблемних послідовностей.
Після відбору найбільш сприятливих гуманізованих Рарзх, їхнім потім поміщали у формат
Іцо4 (Рго) імуноглобуліну людини. Ідеї (Рго) відрізняється від канонічної послідовності Ідсі4 людини шляхом наявності серину241, заміненого на пролін, було показано, що ця зміна мінімізує динамічний обмін Габ-фрагментами між молекулами досі.
Після завершення цього дослідження, готували 5 різних версій гуманізованого антитіла вихідного химерного мишиного/людського 49606 ЕарБ. Їх позначали: І АСЗ3-1, І АСЗ3-2, І АС3-3,
І АС3-4 і | АО3-5.
Амінокислотна послідовність СОР для І АСЗ-1, І дС3-2, І АС3-3, І АСЗ3-4, І! АС3-5, МН і М. послідовності й повнорозмірні НС і С послідовності представлені в таблиці наприкінці даної заявки. Для виключення невизначеності, кореляція між антитілами і їх БЕО ІЮ номером також представлена в таблиці нижче:
Таблиця 6
ЗЕО ІЮ МО для антитіл до Г АСЗ згідно з винаходом антитіло послідовності | послідовності | послідовності о щАсЗЗ | 3944 4 Ю|.ЮюЮюЮюД55 | 56 2 | 65 | 66 о щАсЗ4А | 3944.4.17ЙЮюЮюЮюЮюД57 | 58 | 67 | 68
І ощАшІ5 | 4550 | 5 | 60 | 69 | 7
Приклад 10: Зв'язування антитіла з | АСЗ людини й блокування взаємодії І АСЗ ліганду
Визначали афінності зв'язування з рекомбінантним мономерним ГАСЗ людини, використовуючи 5РЕ.
ГАСЗ-1, І! АСЗ3-2, І АС3-3, І АДСІ3-4 і | АОЗ3-5 антитіла захоплювали на Білок А/з поверхні.
ГАЗ ЕСО-Рс людини ін'єкували над захопленими антитілами протягом 300 секунд при швидкості потоку 30 мкл/хв. і дисоціації протягом 1800 секунд. Концентрації ГАОЗ людини ЕСО становили 0 нМ, 0,625 нМ, 1,25 нМ, 2,5 нМ, і 5 нМ. Фонові значення віднімали від необроблених даних і потім сенсограми підганяли універсально до 1:1 зв'язування Ленгмюра для одержання значень афінності (КО).
Використовуючи цей протокол, визначили, що антитіла ІГ АСЗ3-1, І АС3-2, І АСЗ3-3, І АС3-4 і
ГАСі-3-5 зв'язуються з | АС-3 людини з високою афінністю, як презентовано в таблиці нижче.
Таблиця 7
Зв'язування з рекомбінантним ГАЗ людини (КО, нМ) 111111 Ї711111111111111111110091
І|АСЗ антитіла згідно з винаходом тестували для визначення блокування зв'язування рекомбінантний ГАЗ білка людини з Каїї клітинами, що експресують його ліганд МНС ЇЇ, використовуючи ЕАС5. Рекомбінантний людський ГАЗ позаклітинний домен, злитий з Ес людини (ПІ АСЗ-ПІДЕс), інкубували з | АСЗ антитілами І АСЗ3-1, І ДО3-2, І АС3-3, І ДОСІ3-4 і | АС3-5 протягом 15 хвилин при кімнатній температурі (КТ) перед додаванням до Каїі клітинам, з наступною подальшою інкубацією протягом 30 хвилин при 4 "С. Клітини промивали З рази.
Визначали НІ АсЗ3-тіднегс зв'язування з Каїї клітинами, використовуючи РЕ мічені антилюдські
ІдО. Аналіз НГ АОСЗ-тіднс зв'язування здійснювали за допомогою РАС5 Сапіо І (ВО Віозсієпсе).
Результати узагальнено на Фігурі 7 і вони свідчать про те, що всі тестовані ГАЗ антитіла згідно з винаходом селективно й ефективно інгібують зв'язування ГАЗ з МНО І.
Приклад 11: Картування епітопів гуманізованих моноклональних антитіл до ГАЗ.
Аналізували епітоп репрезентативного антитіла до ГАСЗ згідно з винаходом і порівняльну молекулу антитіла, що має таку ж амінокислотну послідовність, що й ВМ5-986016 (порівняльна молекула антитіла до І АСЗ з рівня техніки), використовуючи аналіз "конкурентного зв'язування".
Отримані результати свідчать про відсутність конкуренції за зв'язування з ГАЗ, що вказує на те, що антитіло до ГАЗ згідно з винаходом зв'язується з іншим епітопом, ніж порівняльна молекула антитіла до Г АСЗ з рівня техніки.
Епітоп репрезентативного антитіла до ГАСЗ згідно з винаходом додатково коректували за допомогою експериментів воднево-дейтерієвого обміну (НОХ), які виявляють відмінності епітопів на рівні індивідуальних амінокислот в епітопах антитіл.
НОХ аналіз показав, що репрезентативне антитіло до І АСЗ згідно з винаходом зв'язується із двома різними ділянками ГАЗ людини, що докладно вказано в Таблиці 8.
Таблиця 8
Картування епітопів анти-І АОЗ тАбБ5 за допомогою мас-спектрометрії воднево-дейтерієвого обміну . Г'АВАСМТ (ЗЕО ІО МО: 111) і МАВААМНІ ВОВА "|Ї да-3 використовували для нумерації: бЗепВапк МР. 002277
Приклад 12: Стимуляція антиген-специфічної Т-клітинної відповіді за допомогою антитіл до
РО! і до І АСЗ.
Індивідуальні антитіла до РОЇ і до ГАСЗ згідно з винаходом, і комбінацією цих антитіл,
Зо тестували для визначення їх здатності стимулювати продукцію цитокінів специфічними до правця СО4 Т-клітинами пам'яті із застосуванням ЕГІЗА і порівнювали з відомими з рівня техніки антитілами до РОЇ і до ГАОЗ
Для цього дослідження, Т-клітини з РВМОС здорових донорів вирощували в присутності правцевого анатоксину й спільно культивували з аутологічними зрілими дендритними клітинами (СС), завантаженими за допомогою правцевого анатоксину протягом 2 днів. Стадію спільного культивування повторювали другий раз подібним образом у присутності анти-РО1, анти-Г АСЗ і комбінація молекул антитіл до РОЇ і до ГАСЗ, використовуючи фіксовану кількість анти-РО1 тАр (200 нМ) зі зростаючими кількостями антитіл до ГАС3З. Після закінчення другої стадії спільного культивування супернатанти аналізували для визначення секреції ІФН-гамма.
За допомогою цього аналізу, комбінацію антитіл до РОЇ і до ГАЗ згідно з винаходом порівнювали з ніволумабом (Ораїмо (К)) (РО1 тАБ) плюс антитіло, що має таку ж амінокислотну послідовність, як і ВМ5-986016 (І АСЗ тАБ) в 4 різних донорів. Зростаючі кількості антитіл до
ГАЗ використовували в комбінації з фіксованою дозою анти-?РОЇ1 тАб5. Представлені дані нормалізували до антитіла до РОТ, використовуваного при насичуваній концентрації, вказаній як 100 95 і результати представлено на Фігурі 8.
Ці дані свідчать про те, що комбінація антитіл до РОЇ і до ГАЗ згідно з винаходом приводить до підвищення в 1,5 - 2 рази продукції ІФН-гамма в порівнянні з анти-РОЇ1 тАБ окремо. Несподівано комбінація антитіл до РО! і до ГАСЗ згідно з винаходом є краще, ніж така комбінація антитіл до РОТ і до Г АСЗ з рівня техніки.
Крім того, отримані дані свідчать про те, що в З з 4 донорів анти-РО1-3 (представник РО1 антитіла згідно з винаходом) є кращим за ніволумаб (Ораїмо (К)), що можна спостерігати по більш високих рівнях секреції ІФН-гамма при дуже низьких рівнях анти-І АСЗ тАб (Фігура 8).
Як можна зрозуміти, ця перевага комбінації молекул антитіл до ГАСЗ відповідно до даного винаходу з молекулами антитіл до РО1 відповідно до даного винаходу свідчить про те, що з можна використовувати для лікування злоякісного новоутворення при дуже низькому рівні дозування в порівнянні з лікарськими засобами на основі антитіл з рівня техніки, що може надати терапевтичне застосування з меншою кількістю небажаних побічних дій.
Враховуючи той факт, що молекули антитіл до РОЇ і до | АОЗ можуть індукувати небажані побічні ефекти в пацієнтів, як обговорювалося вище, то антитіла до РОЇ і антитіла до ГАЗ згідно з винаходом можуть мати істотна й несподівана клінічна перевага в порівнянні з відомим рівнем техніки шляхом застосування менших дозувань та/або схем введення з меншою частотою.
Приклад 13: Ефективність іп мімо комбінованої терапії із застосуванням антитіл до РОЇ і до
ГАСЗ на моделях сингенних пухлин
Для тестування, чи буде лікування із застосуванням комбінації антитіл до РО! і до ГАЗ згідно з винаходом забезпечувати кращі результати ефективності іп мімо, деякі доклінічні моделі пухлин у мишей лікували із застосуванням анти-РОї1 і анти-Ї-АСЗ тАБ5. Усім мишам з пухлинними клітинними лініями (МС38, Ободова кишка-26 ободова кишка-, В16ЄЕ10 меланома,
Зо П/2 (1 СІ) легені Льюіса- і 4Т1 рак молочної залози) ін'єкували підшкірно або С57ВІ /6 або
ВАГ В/с залежно від походження мишиної пухлинної клітинної лінії. У день З після ін'єкції клітин, мишей лікували внутрішньоочеревинно (в/о) з наступним дозуванням два рази на тиждень. Усі антитіла дозували в кількості 10 мг/кг і комбінацію антитіл до ГАЗ і до РОТ згідно з винаходом дозували в кількості 10 мг/кг кожного. Антитіла, використовувані в цьому дослідженні, усе одержували від ВіохсеїЇ, УМе5і Герапоп, МН, США. Контрольна група одержувала лікування із застосуванням щурячого Ідо2а антитіла (клон 2АЗ), використовуване антитіло до РО1 мало щурячу ІдОСга Ес частину (клон КМР1-14) і використовуване анти-( АОЗ у дослідженні мало на
ІЧ991 щурячу Ес частину (клон СОВ7ММ). Розмір пухлини вимірювали принаймні три рази в тиждень у двох вимірах (довжина х ширину) і розраховували об'єми пухлин. Тварин умертвляли, якщо розмір пухлини досягав 1500 мм? або якщо на пухлині утворювалися виразки.
Результати для ТО і СЕ, узагальнено в Таблиці 9 і на фігурі 9, показують об'єм пухлини в динаміці для індивідуальних мишей. На закінчення, це дослідження свідчить про те, що анти-
РО1 лікування окремо проявляє ефективність на МС 38, але не на інших тестованих моделях.
Проте, за винятком І /2 моделі, комбіноване лікування із застосуванням антитіл до РО! і до
ГАСЗ згідно з винаходом суттєво поліпшує ефективність анти-РО1 монотерапії й у декількох мишей не виявлялося пухлини при закінченні дослідження на моделі МС-38, Ободова кишка-26 і 471 моделі. Слід особливо зазначити, що на РОЇ резистентної 471 моделі, комбінація проявляє кращий ефект на ріст пухлини й З з 5 мишей повністю не мали пухлин.
Таблиця 9
Узагальнені дані інгібування росту пухлини для всіх тестованих сингенних моделей
День розрахунків 19 22 22 24 З1 та
ТІ (95| для ви |в о
ТІ (95| для ваідая 88662901
СЕ для РО-1 -
Приклад 14: Фармацевтичний препарат для підшкірного введення
Будь-які з вищенаведених молекул антитіл згідно з винаходом можна відбирати для приготування фармацевтичного препарату для підшкірного введення, що має наступний склад:
Лікарська речовина: 100 мг/мл (1-3 нмоль/мл)
Ацетатний буфер: 25 ММ
Трегалоза: 220 ММ
Твін-20: 0,02 бо
Лікарську речовину готували у вигляді препарату в розчині, що має вищеописаний склад, стерилізували й зберігали при температурі від 2 до 8 "С.
Приклад 15: Фармацевтичний препарат для в/в введення
Будь-які з вищенаведених молекул антитіл згідно з винаходом можна відбирати для приготування фармацевтичного препарату для в/в введення. Прикладом підходящого фармацевтичного препарату для антитіла згідно з винаходом є наступні склади.
Флакон об'ємом 20 мл містить 20 мг/мл антитіла до РОЇ згідно з винаходом, у буфері, що складається з 21,5 мт ацетату натрію, 3,5 мт оцтової кислоти, 240 міт трегалоза, 0,67 мт І - метіонін, 0,04 95 мас./об. полісорбату 20, і води для ін'єкцій (ВДІ).
Флакон об'ємом 20 мл містить 20 мг/мл антитіла до ГАЗ згідно з винаходом у буфері, що складається з 25 міт ацетату, 240 міт трегалози, 0,67 мт метіоніну, 0,04 95 (мас./об.) полісорбату 20, ри 5,5, і води для ін'єкцій (ВДІ).
Приклад 16: Фармацевтичне застосування в людей
Розчини, викладені в Прикладі 15 вище, застосовують для пацієнта, який цього потребує, наприклад, людини, що страждає від злоякісного новоутворення, шляхом внутрішньовенної інфузії (дозування від 100 до 200 мг) кожні два - чотири тижні.
Послідовності . - |Назва послідовності Послідовність послідовності 11.6 РОЇСОВЗ (ОО5КЕУРМТГСГС/С///7777777771 118 дРОГ2гнСОВа |М5осбортуув5УуКа.д /:((/ /(/(/(/:/://://:
0038 |РОГ2НСОВУ НЗМРМУУАМОХ /////7777771111сссссссссСсСсСсСсСС
ЕММІМЕЗОСВСИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗАБАМБУУНО
19 РОЇТУНІ АРОКОГЕМУАМІЗОСОВОТУУБЗЗУКОАЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМУМУ МАМО УМ СТОСТІ МТМ
З
ЕІМГТО5РАТІ БІ ЗРОЕВАТМОСААЗЕМІОТЗОІЗЕММУУ МО
РОТМІ 1 ОКРООАРКІПІММАБМОСЗОІРАНЕЗОЗБОЗОТОЕТІТІЗНАСЕ
РЕОЕГАМУУСООБКЕУРМ/ТЕСОСТКІ ЕК
ЕММІМЕЗОСВСИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗАБАМБУУНО
24 РОТУНО АРОКОГЕМУАМІЗОСОВОТУУБЗЗУКОАЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМРМУМАМО УМ СОСТІ МТМ
З
ЕІМГТО5РАТІ БІ ЗРОЕВАТМОСААЗЕМІОТЗОІЗЕММУУ МО 22 РОТМІ2 ОКРООАРКІПІММАБМОСЗОІРАНЕЗОЗБОЗОТОЕТІТІЗНАСЕ
РЕОЕГАМУУСООБКЕУРМ/ТЕСОСТКІ ЕК
ЕММІМЕЗОСВОЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗКЗАМБУ/УНО 23 РОЗТУНЗ АРОКОГЕМУАМІЗОСОВОТУУБЗЗУКОАЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМУМУ МАМО УМ СТОСТІ МТМ
З
ЕІММГТО5РАТІ БІ ЗРОЕНАТМОСААЗЕМІЮУБОІЇЗЕММУ МО 24 РОТМІ З ОКРООАРКІПІММАБМОСЗОІРАНЕЗОЗБОЗОТОЕТІТІЗНАСЕ
РЕОЕГАМУУСООБКЕУРМ/ТЕСОСТКІ ЕК
ЕММІМЕЗОСВОЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗКЗАМБУ/УНО
РОТУНА АРОКОГЕМУАМІЗОСОВОТУУБЗЗУКОАЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМУМУ МАМО УМ СТОСТІ МТМ
З
ЕІММГТО5РАТІ БІ ЗРОЕНАТМОСВАЗЕМОМУБОІЇЗЕММУ МО 26 РОТМІ 4 ОКРООАРКІГІУМАБМОСЗОІРАНЕЗОЗБОЗОТОЕТІТІЗНАСЕ
РЕОЕГАМУУСООБКЕУРМ/ТЕСОСТКІ ЕК
ЕММІМЕЗОСВОЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗКЗАМБУ/УНО 27 РОЗТУНБ АРОКОГЕМУАМІЗОСОВОТУУБЗЗУКОАЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМУМУ МАМО УМ СТОСТІ МТМ
З
ЕІММГТО5РАТІ БІ ЗРОЕНАТМОСААЗЕМІОУ БОЇ ЗЕММУ МО 28 РОТМІ 5 ОКРООАРКІПІММАБМОСЗОІРАНЕЗОЗБОЗОТОЕТІТІЗНАСЕ
РЕОЕГАМУУСООБКЕУРМ/ТЕСОСТКІ ЕК
ЕММІМЕЗОСВСИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗАБАМБУУНО
АРОКОГЕМУАМІЗОСОВОТУУБЗЗУКОАЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМУМУ МАМО УМ СТОСТІ МТМ
ЗЗАЗТКОаРБЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕБТААГасі МКОУЕРЕРМТУ
ЗМУМЗОАІ Т5ОУНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55МУТУРБЗЗБСТКТІ 29 РОЧНСІ УТСММОНКРЗУЬМТКУМОКАМЕБЗКМОРРОРРОРАРЕНІ СОРБМ
ЕГЕРРКРКОТ-МІБАТРЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄМУ УМО
СМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАУМЗМІТМІ НОБУУЛІ МОКЕМУК
СКУЗМКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРНАЕРОМУТІ РРЗОЕБЕМТКМ
ОМБІ-ТСЇ МКОЕУРБОІАМЕМЕБМИОРЕММУКТТРРМІОБО
СЕР М5АСТУМОКЗАМОБОММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ.
ОКРООАРКІ ІММАБМОСЗОІРАНЕЗОВБОБОТОЕТІТІЗНАСЕ
Зб
РЕОРАМУУСООБКЕУМРМУТРООСТКІГЕІКАТМААРЗМРІЕРР
ЗОЕОЇ КБ ТАЗУМСГІ ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМАГО5ОаМ5
ОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 551ТІ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНО
СІ 55РУТКЗЕМАОЕС
ЕММІМЕЗОСВСИЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗАБАМБУУНО
АРОКОГЕМУАМІЗОСОВОТУУБЗЗУКОАЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМРМУМАМО УМ СОСТІ МТМ
ЗЗАЗТКОРБЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕБТААГасі МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМЗОАІ Т5ОУНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55МУТУРБЗЗБСТКТІ 34 РОчїНСО УТСММОНКРЗУЬМТКУМОКАМЕБЗКМО РРСОРРСОРАРЕГРІ СО РБМ
ЕГЕРРКРКОТ-МІБАТРЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄМУ УМО
СМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАУМЗМІТМІ НОБУУЛІ МОКЕМУК
СКУЗМКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРНАЕРОМУТІ РРЗОЕБЕМТКМ
ОМБІ-ТСЇ МКОЕУРБОІАМЕМЕБМИОРЕММУКТТРРМІОБО
СЕР М5АСТУМОКЗАМОБОММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ. 55
ЕІМГТО5РАТІ БІ БРОЕВАТМ5СААЗЕМІОТ5СІЗЕММУУ МО
ОКРООАРКІПІММАБМОСЗОІРАНЕЗОЗБОЗОТОЕТІТІЗНАСЕ
32 РОЧІ С? РЕОРАМУУСООБКЕУМРМУТРООСТКІГЕІКАТМААРЗМРІЕРР
ЗОЕОЇ КБ ТАЗУМСГІ ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМАГО5ОаМ5
ОЕБЗУМТЕООБКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМУМТНО
СІ 55РУТКЗЕМАОЕС
ЕММІМЕЗОСВОЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗКЗАМБУ/УНО
АРОКОГЕМУАМІЗОСОСОВОГУУБЗЗЗУКОВЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМУМУ МАМО УМ СТОСТІ МТМ
ЗЗАЗТКОРБЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕБТААГасі МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМЗОАІ Т5ОУНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55МУТУРБЗЗБСТКТІ 33 РОЧїНСЗ УТСММОНКРЗУЬМТКУМОКАМЕБЗКМОРРОРРОРАРЕНІ СОРБМ
ЕГЕРРКРКОТ-МІБАТРЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄМУ УМО
СМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАУУЗМІТМІ НОВУ МОКЕУК
СКУЗМКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРНАЕРОМУТІ РРЗОЕБЕМТКМ
ОМБІ-ТСЇ МКОЕУРБОІАМЕМЕБМИОРЕММУКТТРРМІОБО
СЕР М5АСТУМОКЗАМОБОММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ. 55
ЕІММГТО5РАТІ БІ БРОЕВАТМОСААЗЕМІОУБОІЇЗЕММУ МО
ОКРООАРКІГІУМАБМОСЗОІРАНЕЗОЗБОЗОТОЕТІТІЗНАСЕ зА РОЧІ СЗ РЕОРАМУУСООБКЕМРМУТЕРСОСТКІ ЕІКАТМААРЗМУРІЕРР
ЗОЕОЇ КБ ТАЗУМСГІ ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМАГО5ОаМ5
ОЕБЗУМТЕООБКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМУМТНО
СІ 55РУТКЗЕМАОЕС
ЕММІМЕЗОСВОЇ МОРОСБІ ВІ ЗСТАБОЕТЕЗКЗАМБУ/УНО
АРОКОГЕМУАМІЗОСОВОТУУБЗЗУКОАЕТІЗАОМАКМБІ.
МУГОММ5І- ВАЕОТАМУУСАВНЗМУМУ МАМО УМ СТОСТІ МТМ
ЗЗАЗТКОРБЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕБТААГасі МКОУЕРЕРМТМ
ЗМУМЗОАІ Т5ОУНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55МУТУРБЗЗБСТКТІ
РОЧНСА УТСММОНКРЗУЬМТКУМОКАМЕБЗКМОРРОРРОРАРЕНІ СОРБМ
ЕГЕРРКРКОТ-МІБАТРЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄМУ УМО
СМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАУМЗМІТМІ НОБУУІ МОКЕМУК
СКУЗМКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРНАЕРОМУТІ РРЗОЕБЕМТКМ
ОМБІ-ТСЇ МКОЕУРБОІАМЕМЕБМООРЕММУКТТРРМІ ОБО
СЕР М5АСТУМОКЗАМОБОММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ.
ЕІММГТО5РАТІ БІ БРОЕВАТМОСААЗЕМІОУБОІЇЗЕММУ МО
ОКРООАРКІПІММАБМОСЗОІРАНЕЗОЗБОЗОТОЕТІТІЗНАСЕ зв РОЧІ СА РЕОРАМУУСООБКЕУМРМУТРООСТКІГЕІКАТМААРЗМУРІЕРР
ЗОЕОЇ КБ ТАЗУМСГІ ММЕМРАЕАКМОМ/КМОМАГО5ОаМ5
ОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 5571 ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМУМТНО
СІ 55РУТКЗЕМАОЕС
АРОКОГЕМУАМІЗОСОСОСОТУУ5ЗЗУКОВЕТІЗНОМАКМБІ-
ХГОММБІААЕОТАУУУСАВНОМУМУУАМОУМСОСТІ МТУ
З5АЗТКОРОМЕРІ АРСЗАУТЗЕЗТААГ ОСІ УКОУЕРЕРУТУ
ЗМ/М5ОАЇ ТЗОУНТЕРАМІ 05501 У5І 55УУ ТУРІВ ОТКТ
УТСММОНКРОМТКУОКАМЕЗКУСРРСРРСРАРЕБІ ССРБЗМ
ЕЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕУТСУУУОУЗОЕОРЕМОЕММИ УМО
СМЕУНМАКТКРАЕЄОЕМЗТУВУУ ЗМІ ТМІ НОМУ МОКЕУК
СКУЗМКСІ РОВІЕКТІЗКАКСОРВЕРОМУТІ РРЗОЄЕМТКМ
ОМЗІ.ТСІ УКОЕУРЗОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТТРРМІ О50
С5ЕРІ УЗВІ ТМОКЗАУМОЕСМУЕЗСВУМНЕАІ НМНУТОКЗІ. 8510
ЕМ ТОБРАТІ БІ ЗРОЕВАТМЗСВАЗЕМІРУЗОІЗЕМММХО
ОКРООАРКІ ПУМАЗМОСЗСІРАНЕЗО5О5ОТОЕТІ ТІВ Е зв РОТІ С5 РЕОРАУУУСООЗКЕМРУТЕСОСТКІ ЕІКАТУААРБУРІЕРР
ЗОЕОЇ КЗСТАЗУУСІИЇ ММЕУРАЕАКУОМ/ КОМА! О5ОМ
ОЕЗУТЕОЮЗКОТУЗІ 5511 ТІ ЗКАОУЕКНКУУАСЕУТНО
СІЗ9РУТКЗЕМВСЕС
ОМТІМЕБОСОУМОРОВБІ ВІ ЗСАРЗОЕБІ ЗТЗОМОМСМА
Бі ГАСУНІ ОАРОКОЇ ЕМ/МАНІМЛЛО0УКАУМРАЇ КОВЕТІЗВОМОКМТІ.
УГОММ8І ВАЕОТАУУЕСАВІЕОУСУВЗУУгОУМУСОСТТУТМ 55
ПІОМТО5РБЕІ ЗАБУСОВУВІТСКАЗОРУЗТАМАМООКР
Б2 ГАСМІ 1 СКАРКІУЗАЗУВУТОУРОВЕЗО5ОЗСТОЕТІ ТІЗ8ГОРЕЮ
ЕАТУУСООНУЗІРІ-ТЕСОСТКІ БІК
ОМТІКЕБОРТІУКРТОТІ ТІ. ТОЗЕЗОЕБІ ЗТЗОМОУСУНО 53 ГАсСУНг РРОКАЇ ЕМ/Л. АНІМЛ/ООУКВУМРАЇ КЗВІ ТІТКОТЗКМОУМІ.
ТМТММОРУЮТАТУЕСАВІЕРУСУВУУЕОУМОСОСТТУТУВВ
БІОМТО5РБЕІ ЗАБМОЮАУТЕТСКАБООУЗТАМАМ УООКР
БА ІГАСМІ2 СКАРКІУЗАЗУВУТОУРОВЕЗОЗОЗСТОЕТІ ТІЗ8ІГОРЕЮ
ЕАТУУСООНУЗІРІ-ТЕСОСТКІ БІК
ОМТІУЕБОСОУМОРОВЗБІ БІ ЗСАРЗОРБІ ЗТЗОМОМОММ
ББ ГАСУНЗ ВОРРОКСЇЕМ/МАНМ/МО0УКАУМРАЇ КЗВЕТІЗВОМУКМТ
ІГУ/ОММ8І ВАЕОТАТУУСАВІЕОУСУЗУУЕОУМСОСТТМУТ
УЗ
БІОМТО5РБЕІ ЗАБМООВУТІТОКАБОРУЗТАМАМТООКР 56 І'АСМІ З СКАРКІУЗАЗУВУТОУРОВЕЗО5ОЗСТОЕТІ ТІЗ8ГОРЕО
ЕАТУУСООНУЗІРІ ТЕСАСТКІ БІК
ОМТІМЕБОСОУМОРОВБІ ВІ ЗСАРЗОЕБІ ЗТЗОМОМСМА
57 ГАСУНА ОАРОКОЇ ЕМ/МАНІМЛО0УКАУМРАЇ КОВЕТІЗВОМОКМТІ.
УГОММ8І ВАЕОТАТУЕСАВІЕОУСУЗУУЕОРУМ СОСТТУТМ 55
РІММТО5РОРІ ЗАБМООВУТІТСКАБООУЗТАМАМУООКР 58 ІГАСМІ 4 СКАРКІУ5ЗАЗУВУТОУРОВЕЗО5ОЗСТОЕТІ ТІЗ8ГОРЕО
ЕАТУУСООНУЗІРІ-ТЕСОСТКІ БІК
ОМТІКЕБОРТІУКРТОТІ ТІ. ТОЗЕЗОЕБІ ЗТ8ОМОУСУЛНО
ГАСУН5 РРОКАЇ ЕУ/Л. АНІМЛ/ООУКВУМРАЇ К5ВІ ТІТКОТЗКМОУМІ.
ТМТММОРУЮТАТУЕСАВІУОУСУВУУЕОУМОСОСТТУТУВВ
60 фщАСМІ5 //////// 0ІОМТО5РЗЕ ЗАБУСОВУВІТСКАВОРУЗТАМАМУООКР зв
ОТГ ревеню
ЕАУУУСООНУБІРІ- ТЕСОСТКІ БІК
ОМТІМЕЗССИОММОРОНВБІ ВІ ЗСАєБОББІ 5ТЗОМОаМСУМІВ
ОСОАРОКОГЕММАНІММ ОВУКАМУМРАЇ КЗАЕТІЗНОМ5КМТІ.
МГОММ5І-'ВАЕОТАМУРСАНІЕОУСУБУУЕО У СОСТТМТМ
ЗЗАЗТКОРБЗМЕРІГАРСЗАЗТЗЕБТААГасі МКОМЕРЕРМТМ
ЗМУМЗОАІ Т5ОУНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55МУТУРБЗЗБСТКТІ ві І АСНСІ УТСММОНКРЗУЬМТКУМОКАМЕБЗКМОРРОРРОРАРЕРІ СО РБМ
ЕГЕРРКРКОТ-МІБАТРЕМТСУУМОУБОЕОРЕМОЄМУ УМО
СМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАУМЗМІТМІ НОБУУІ МОКЕМУК
СКУЗМКОЇ РЗБІЕКТІЗКАКООРНАЕРОМУТІ РРЗОЕБЕМТКМ
ОМБІ-ТСЇ МКОЕУРБОІАМЕМЕБМИОРЕММУКТТРРМІОБО
СЕР М5АСТУМОКЗАМОБОММЕЗСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ.
ПІОМТО5РБЗЕЇ БАБМООВУБІТ СКАБООУЗТАМАМ УМООКР
СКАРКІ ПУБАБУНУТОУРєРОНЕЗОБОЗОТОВЕТІ ТІЗБГОРЕО во І АСІ СІ ЕАТУУСООНУЗІРІ ТРЕОСТКІ ЕІКАТМААРБЗМЕРІЕРРБОЕО
І КБаИатТАБУМСІ І ММЕУРАЕАКМОМУКМОМАГОБаМЗОЕБМТ
ЕООБКОБЗТУБІ 557 ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУ
ТК5ЕМАСЕС
ОМТІКЕБЗОРТІ МКРТОТІ ТІ ТО5БЕЗОББІ ТБОМОМОУЛНО
РРОКАГЕМ/ГАНІММ ОЮМКАУМРАГКЗАСТІТКОТ5КМОММІ.
ТМТММОРМОТАТУРСАНІЕОМСУЗУУЕОМУСОСТТУТУ55
АЗТКОРБМЕРГАРСЗАБТЗЕБЗТААІ СІ МКОМЕРЕРУТУБМУ
МБОАІ Т5ОМНТЕРАМІ ОБОЇ БІ 55УММТУРБЗБІ'ИТКТМТ 63 І АСНС? СМУОНКРЗММТКМОКАУМЕЗКУСРРОРРОРАРЕРІ СРБУРІ.
ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМУУМОУБОЕОРЕМОЄМУ УМОС М
ЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМЗТУАУУЗМІСТМІ НОВУ МОКЕУКОК
УЗМКО РЗБІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУ ТІ РРБОБЕМТКМОМ
ЗІ. ТС УКОЕУРБОІАМЕМ/ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОСЬ
ЕРГМЗАСТУОКЗАМОБОММЕЗСОСЗУМНЕАСНМНУТОКБІ 51. зга
ПІОМТО5РБРЕЇ БАБМООАУМТЕТСКАБОВУЗТАМАМ МООКР
СКАРКІ ПУБАБУНУТОУРєРОНЕЗОБОЗОТОВЕТІ ТІЗБГОРЕО ва ІГАСІ С? ЕАТУУСООНУЗІРІ ТРЕОСТКІ ЕІКАТМААРБМУРІЕРРБОЕО
І кБаИатТАБУМСІ І ММЕУРАЕАКМОМУКМОМАГОБаМЗОЕБМТ
ЕООБКОБЗТУБІ 557 ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУ
ТК5ЕМАСЕС
ОМТІМЕЗООСОММОРОНБІ БІ ЗСАєЗОЕБІ З ТБОМОМОММ
ВОРРОКОГЕМ/ МАНІМ/М/ ОБУКАУМРАСКОАРТІЗАОМЗКМТ
ГМ'ОММЗІААЕЄОТАТУУСАНІЕОМСУЗУМЕОМУУСОСТТМТ
УБЗАБТКОРБМЕРІГАРСЗАЗТОЕБТААГасі МКОУЕРЕРМТ
УБМУМЗОАІТ5ОУНТЕРАМІ О55О01І У5І 55ММТУРБЗБББІ СТ 65 І АСНСЗ КТУТОММОНКРОЬМТКУОКАМЕБКМОРРОРРОРАРЕРІ ССР
ЗМЕГЕРРКРКОТІМІБЗАТРЕМТСУММОУЗОЕОРЕМОЄММ/ УМ
РОМЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗТУАУМ МІ ТМ НОБУЛ.МаКкЕУ
КОСКУЗМКаИІ РЗБІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРІБОЕБЕМТК
МОМБІ ТОЇ УКОЕМРЗОІАМЕМЕБМООРЕММУКТТРРМІ О5 рОаБЕРІ УЗА ТУМОКЗАМОБОММЕЗС5УМНЕАСНМНУТОК 5І БІБ
ПІОМТО5РБЗЕЇ БАБМООВМТІТСКАБОВУЗТАМАМУООКР
СКАРКІ ПУБАБУНУТОУРєРОНЕЗОБОЗОТОВЕТІ ТІЗБГОРЕО
І АСІсЗ ЕАТУУСООНУЗІРІ ТЕСАСТКІ ЕІКАТМААРБЗУРІЕРРБОЕО
І КБаИатТАБУМСІ І ММЕУРАЕАКМОМУКМОМАГОБаМЗОЕБМТ
ЕООБКОБЗТУБІ 557 ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУ
ТК5ЕМАСЕС
ОМТІМЕЗССИОММОРОНВБІ ВІ ЗСАєБОББІ 5ТЗОМОаМСУМІВ 67 І АсНСА ОСОАРОКОГЕММАНІММ ОВУКАМУМРАЇ КЗАЕТІЗНОМ5КМТІ.
МГОММ5І- ВАЕОТАТУРСАНІЕО МС УЗУУЕОУУССОСТТУТМ
ЗЗАБТКОаРБМЕРІАРСЗАЗТЗЕБТААГасі МКОУЕРЕРМТМ
ЗМУМЗОАІ ТЗОУНТЕРАМІ О55ОФ121. 51 55ММТМУРЗБІОТКТІ
УТСММОНКРУЬМТКМОКАМЕЗКУСРРОРРСОРАРЕНРІ ааРБМ
ЕСЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМУМОМБОБЄОРЕМОЄМУ УМО
СМЕУНМАКТКРАЕЄОРЄМЗТУВУМЗМІ ТМ НОВУ МЕКЕМК
СКУЗМКИаї РУБІЕКТІЗКАКЕОРАЕРОМУТІ РРЗОБЕМТКМ
ОМБІ ТС УКаєМРЗОІАМЕМЕЗМИОРЕММУКТТРРМІ 050
СЕР МАТ МОК5АМОЄСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКБІ.
І 5 а
РІММТОЗРБЗЕЇ БАБМЕОВМТІТСКАБОВМЗТАМАМ МООКР
СКАРКО. ІМ5БАБУНУТОаМРОНЕЗОБИЗОТОВБТІТІЗБГОРЕО
ГАС СА ЕАТУУСООНУБІР ТРИЙОСТКІ БІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕО
І К5аТАБММСГІ ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБОМЗОЕЗМТ
ЕООБКОЗТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ 55РМУ
ТК5ЕМАСИЕС
ОМТІКЕЗОРТІ МКРТОТІ ТІ ТОБЕЗОБЕБІ З Т5ЕОМОМОУЛНО
РРОКАЇ ЕМ АНІМММ/ОУКАУМРАЇ КЗАСТІТКОТКМОММІ.
ТМТММОРМОТАТУРСАВІМОМаУБУМЕОМУСОСТТУТУБ
АБТКОаРБМЕРІ АРСЗАЗТЗЕБЗТААІ ЯаСІ МКОМЕРЕРМТУБМУУ
Малі т5амнНтТЕРАМГОББИЇ БІ 5ЗММТУРБЗЗЗІОТКТУТ
І АСНС5 СММОНКРУЬМТКМОКАМЕЗКМОРРОРРОРАРЕРІ ИОРБМНГІ.
ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕМУТСМУМОМБОБЄОРЕМОєМУ УУВССМ
ЕМНМАКТКРАЕЄОЄМЗ ГУ АМУЗМІ ТМ НООУМІ МСКЕМКОК
УЗМКаі РЗІЕЄКТІЗКАКЕОРАЕРОММУТІ РРЗОБЕМТКМОМ
ЗІ ТС МКОЕМРБОІАМЕМ ЕМО ОРЕММУКТТРРМІ О5ОСО
ЕРГМАСТМОКЗВУОБаММЕЗСЗММНЕАСНМНУТОКВІ БІ. за
РІОМТО5РБЕЇ ЗЗАБМООВУБІТ СКАБОВМЗТАМАМ ОКР
СКАРКО. ІМ5БАБУНУТОаМРОНЕЗОБИЗОТОВБТІТІЗБГОРЕО 70 І АСІС5 ЕАМУМСООНУЗІР ТРООСТКІ БІКАТМААРЗМЕІЕРРЗОЕО
І К5аТАБММСГІ ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБОМЗОЕЗМТ
ЕООБКОЗТУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОІ 55РМУ
ТК5ЕМАСИЕС сАсСатОАТастТавтосАсАсссессассатстоатасА соСАасассатАасстасасстсАаСстаСАсСаСсСАас саСсТТсАССТТсАасСсастаасаСсСАТОАДОаСсТОаатаса
СсСААдаССССАСасАаласесставалатаватааСсСтТАСА 74 ПРОТУНІ тодассассассаСаасспАСАССТАСТАСАССТОСАСС стТаААСаавосСасСТСАССАТСАСССОаСОАСААСОССАА
АААсАаасстатАССтТасСАААТЕААСЬСССТОСОСаССО давбАСАССОССатаТАСТАСТОСОСССОССАСАССААС
СТСААСТАСТАСИССАТОСАСТАСТОСОСОССАСОааСАС сстастоАСсСссТОАсСАСс вАСАТСОЯТОСТОАСССАСАааСССАаССАСССТаласст сАасосСАсСассхласаСасССАССАТОАЛДОСТОССОСОСС даСсаАСААСАТСВАСАССАсСавСАТСАОСТТСАТОААС таатТАССАаСАСАдасСсАаавсасСсАааССССАААаСтТаст 72 пРОТМІ 1 САТСТАСЯТОСССАаСААССАСИеСАаСавСАТОССАС сссеасттоласааСсАХдассаСАаСсааСАСССАСТТСАСС
СстТаАССАТСАСССОССТОСАХаССАаАсСОаАСТтосоСсаИт сСтТАСТАСТИаССАсССАаАдОаСААапААаТоССАТОСАССТТ соаССААСаИтТАСТААЛССТасАаАТСААС сАсСатОАТастТавтосАсАсссессассатстоатасА соСАасассатАасстасасстсАаСстаСАсСаСсСАас саСсТТсАССТТсАасСсастаасаСсСАТОАДОаСсТОаатаса
СсСААдаССССАСасАалссесстасвАлатаваТаасСсСтТАСА 73 пРОТУН2 тодассассассаСаасспАСАССТАСТАСАОСТОСАСС стТаААСаавосСасСТСАССАТСАСССОаСОАСААСОССАА
АААсАаасстатАССтТасСАААТЕААСЬСССТОСОСаССО давбАСАССОССатаТАСТАСТОСОСССОССАСАССААС
ССАААСТАСТАСИССАТОСАСТАСТОСОСОСССАСОа,САС
11210103. р/р / ССТОСТОАСССТОДОСАЮС71771717717171717171ї1ї1ї1с1с1сїс вАСАТСЯТОСТаАСССАСА,СсССАаССАСССТОАОССТ сласссАасассХасарасСАССАТОАЛОаСТОаССОСсОСо
АВСОАСААСАТССАСАССАССайсСАТСАССТТСАТИалАС таатТАССАаСАЧААХОССАаССАвасссСАААаСстаст 74 пРОТМІ 2 САТСТАСЯТООССАВСААССАсваСАсСайСАТОССАС сссасттоласаоСсАдасвОСАаСОпсСАССОАСТТСАСС
СстТаАССАТСАОСССОССТОСАОССААСаАСТТоаССОТ аТАСТАСТИОССАССАЙАССААЛаСААаТоССАТОСАССТТ
СсООССААСаОаТАСТААДИСТасСАСАТСААС сластаАтТастастовАаАасссассоссетстоатТасА асСАсасастаасстасасстоластасасСсассАос васСстТТосАССТТСАССААаАлСаСассАталоставатасо
СсСААДОССССАСасСАлссасставаатаатаасСсСтТАСА 75 пРОТУНЗ тодассасаоссосаасСОАСАССТАСТАСАЛЯСТОСАСС аТОАдАаваССОаСтТТСАССАТСАСССОСОАСААСОССАА
СААСАВССТаТАССТОСАААТалАСАОССТОСОСОССС
АаОАСАССОЯССОИТаТАСТАСТОСОИИСССО,ССАСАССААС
СТСААСТАСТАСОССАТОСАСТАСТО ССО ССАПбСССАС сстасталдосстадаслас вАвАТСЯТОСТаАСССАСАаСССАаССАСССТААОССТ сласссасассАХаСсасрасСАССАТОЛОСТОССОСаСо
АВСОАСААСАТССОАССАСАССайсСАТСАССТТСАТИаААС таатТАССАаСАЧААХОССАаССАвасссСАААаСстаст 76 пРОТМІ З САТСТАСЯТООССАВСААССАсваСАсСайСАТОССАС сссасттоласаоСсАдасвОСАаСОпсСАССОАСТТСАСС
СстТаАССАТСАОСССОССТОСАОССААСаАСТТоаССОТ аТАСТАСТИОССАССАЙАССААЛаСААаТоССАТОСАССТТ
СООсССААСОТАСТАДЕСТОаСАСАТСАДС сластаАтТастастовАаАасссасавооОтсТоОтТОсСА асСАсасастаасстасасстоластасасСсассАос васСстТТосАССТТСАССААаАлСаСассАталоставатасо
СсСААДОССССАСасСАлссасставаатаатаасСсСтТАСА 77 РОТУНА тодассасаоссосаасСОАСАССТАСТАСАЛЯСТОСАСС аТОАдАаваССОаСтТТСАССАТСАСССОСОАСААСОССАА
СААСАВССТаТАССТОСАААТалАСАОССТСТОСОСОССс
АаОАСАССОЯССататТАСТАСТИОСОСССОИССАСАССААС
СТСААСТАСТАСОССАТОСАСТАСТО ССО ССАПбСССАС сстасталдосстадаслас вАвАТСЯТОСТаАСССАСАаСССАаССАСССТААОССТ сласссАасасасАдаСарасСАССАТОЛОСТОССОСОаСо
АВСОАСААСАТССАССАСАССайсСАТСАССТТСАТИалАС таатТАССАаСАЧААХОССАаССАвасссСАААаСстаст 78 пРОТМІ 4 САТСТАСЯТООССАВСААССАсваСАсСайСАТОССАС сссасттоласаоСсАдасвОСАаСОпсСАССОАСТТСАСС
СстТаАССАТСАОСССОССТОСАОССААСаАСТТоаССОТ аТАСТАСТИССАССАЙАССААЛаСААаТоССАТаСаАССТТ
СсООССААСаОаТАСТАДЕСТасСАСАТСААС сластаАтТастастовАаАасссассоссетстоатТасА асСАсасастаасстасасстоластасасСсассАос васСстТТосАССТТСАССААаАлСаСассАталоставатасо
СсСААДОССССАСасСАлссасставаатаатаасСсСтТАСА 79 пРОТУНБ тодассасаоссосаасСОАСАССТАСТАСАЛЯСТОСАСС аТОАдАаваССОаСтТТСАССАТСАВССОСОАСААСОССАА
СААСАВССТаТАССТОСАААТалАСАОССТОСОСОССС
АаОАСАССОЯССОИТаТАСТАСТОСОИИСССО,ССАСАССААС
СТСААСТАСТАСОССАТОСАСТАСТО ССО ССАПбСССАС сстасталдосстадаслас ев ОО нове сласссадсассХасасрасСсАССАтТаластассосасСо м даСсаАСААСАТСВАСатТААаСааСАТСАССТТСАТОААС таатТАССАаСАСАдасСсАаавсасСсАааССССАААаСтТаст
САТСТАСЯТОСССАаСААССАСИеСАаСавСАТОССАС сссеасттоласааСсАХдассаСАаСсааСАСССАСТТСАСС
СстТаАССАТСАСССОССТОСАХаССАаАсСОаАСТтосоСсаИт сСтТАСТАСТИаССАССАСАССААапААаТоССАТОСАССТТ саССААасТАСТААССТИСАААТСААдО сАсСатОАТтТастТавтосАсАсссассассатотоатасСА соСАасассатАасстасасстсАаСстасСАсСсаССсАас саСсТТсАССТТсАасСсастаасСаССАТОАХАОСТОСССТОаСОа
СсСААДаССССАСасАдлссесставлатааТааСсСтТАСА тодассассассаСаасспАСАССТАСТАСАОСТОСАСС стаААдсавоСасСТСАССАТСАССС,СОАСААСаССАА
АААсАаасстатАССтТасСАААТаААСАЬЯССТОСаСаССо давбАСАССОССатаТАСТАСТОСООСССО,ССАСАССААС
СТСААСТАСТАСИССАТОСАСТАСТОСОСССАсСОаСАС сстастоАсСатоАдаСсАаСасСсСТоСАСААдАСвасоссттТ ссетеаттоссосстоасосссттастоссоатосСАССтТоС сАсТтотТАСССОСССсОСТОТОСОСсТасСтТаСТтСААДОСАСТА сттососвлхасссатаАссастатосСтавААСТСОТОССОСС соСстоАсстоСсавааТасСАСАССТТОССТОСТОТОСТО саатостоссаеасстатТАстосстатостоСсастоатоАсс стасоСстоСстТотТАааССстТаваСАССААСАССТАСАССТаТ
ААСсатТапАССАСААДаСССтТоСААСАССААСОаТапвАСАА 81 пРОТНСІ ссаватТавААТСТААСТАССОСоССтТоССтТассосссстТ сосстасооСстТаААТТТСТОСОССсОооАСсСоСсТоСсатТатТто
Стат сСССССАААДаСССААаСАСАСССТОАТОАТСТОС севбАСсССсССОААХатаАсстасатастаатавАсатато
СсСАваААвАтТоССавАсаТССАсаТТТААттастТАСатацсА ссесотТОбААСТаСАСААСасССААСАССААасСССАаАс
АВОААСАИТТСААСТОСАССТАСССОЯСССТООСТИТОоСаТтО стаАссатаСстТаСАССАавАСТаССТОААСааСАААСА
СТАСААДИТасСААСИтаТтоСААСААСаССТаСССтТоСА
ССАТССААААСАССАТСТОСААССаССААсСаасСАасСос себаАХдаСсСоСАвататТАСАСССТасстоСААДаССАСаОсА
АВБАБАТЕАССААСААССАСОЯ ТаОТОССТОАСсСТатотаат
СААДСООСТ ТСТАССССТоСОАТАТСЯССОТОСААТОСОЯ
АСТОСААСОССССАССССОАСААСААСТАСААСАССАСС сссостатаСстТавАСТОСОАСОасСтТоСтТСТТосСтТатТАС тотовасСстТОАсСсасТавАСААХСТОССОСОСТаССАСОААСс
СсААСсСОтсоттотостастосатТаАтТасСсАсаАвасСоСстТасА
СААССАСТАСАСССАСААЛСТОССТОТоССтОаАаоСтас ас вАСАТСЯТОСТОАСССАаАаСССАаССАСССТОаАаСсСТ сАасосСАсассласаСаССАССАТОАДОСТОССОССаСС даСсаАСААСАТСВАСАССАХаСайСАТСАаСТТСАТОААС таатТАССАаСАСАлдасСсАасассАавасссСАддастаст
САТСТАСЯТОСССАаСААССАСОеСАаСааСАТОССАС сссеасттолассаСсАХдассаСАаоаОаСАССОАСТТСАСС
СстТаАССАТСАСССОССТОСАОаССАСАСОСАСТТССССатТ сСтТАСТАСТИаССАССАСАССААОаОаААаТоССАТаСАССТТ 82 РОТІ -С1 саССААааТАСТААССТавАСАТСААССИТАСТОТОС
СстТаСАССАТСТИТСТТСАТСТТСССОаССАТСТОАТОАДОС
ААТТОАААТСТОСААСТОССТОТО ТО ТО тТОССтТаСтТаА
АТААСТТСТАТСССАСАЧАСОИССАААСТАСАСТаспААсс теапАТААСОСССтТоСААТССИаИтТААСТоССАааАсАаИт
СТСАСАСАССАаСАСАССААСИСАСАССАССТАСАСССТ
СсАаСАвСАСССТОАСаСтТаАаСАААдаСАСАСТАСОАСА
ААСАСАААДОСТСтТАСОаСсСтТасвААаТСАСССАТСАОСВаСС тадастоаСсССатСсАСАААаАаСтТТСААСАасааАсАс тат сАсСатаАТтТастТавтовАсАсссаосассаетстоатасА соСАасассатАасстасасстсАаСстасСАсСсаССсАас саСсТТсАССТТсАасСсастаасСаССАТОАХАОСТОСССТОаСОа
СсСААДаССССАСасАдлссесставлатааТааСсСтТАСА тодассассассаСаасспАСАССТАСТАСАОСТОСАСС стаААдсавоСасСТСАССАТСАССС,СОАСААСаССАА
АААсАаасстатАССтТасСАААТаААСАЬСЯССТОСОаСаССО давбАСАССОССатаТАСТАСТОСООСССО,ССАСАССААС
ССАААСТАСТАСОИССАТОСАСТАСТОСОССССАсСОаСАС сстастоАсСатоАдаСсАаСасСсСТоСАСААдАСвасоссттТ ссетеаттоссосстоасосссттастоссоатосСАССтТоС сАсТтотТАСССОСССсОСТОТОСОСсТасСтТаСТтСААДОСАСТА сттососвлхасссатаАссастатосСтавААСТСОТОССОСС соСстоАсстоСсавааТасСАСАССТТОССТОСТОТОСТО саатостоссаеасстатТАстосстатостосСатоатоАсс стасоСстоСстТотТАааССстТаваСАССААСАССТАСАССТаТ
ААСсатТапАССАСААДаСССтТоСААСАССААСОаТапвАСАА 83 пРОТНСо ссаватТавААТСТААСТАССОСоССтТоССтТассосссстТ сосстасооСстТаААТТТСТОСОССсОооАСсСоСсТоСсатТатТто
Стат сСССССАААДаСССААаСАСАСССТОАТОАТСТОС севбАСсССсССОААХатаАсстасатастоатавАсатато
СсСАваААвАтТоССавАсаТССАсаТТТААттастТАСатацсА ссесотТОбААСТаСАСААСасССААСАССААасСССАаАс
АВОААСАИТТСААСТОСАССТАСССОЯСССТООСТИТОоСаТтО стаАссатаСстТаСАССАавАСТаССТОААСааСАААСА
СТАСААДИТасСААСИтаТтоСААСААСаССТаСССтТоСА
ССАТССААААСАССАТСТОСААССаССААсСаасСАасСос себаХдаСсСоСАвататТАСАСССТаСсСтТоСААДаССАСОА
АВБАБАТЕАССААСААССАСОЯ ТаОТОССТОАСсСТатотаат
СААДСООСТ ТСТАССССТоСОАТАТСЯССОТОСААТОСОЯ
АСТОСААСОССССАССССОАСААСААСТАСААСАССАСС сссостатаСстТавАСТОСОАСОасСтТоСтТСТТосСтТатТАС тотовасСстТОАсСсасТавАСААХСТОССОСОСТаССАСОААСс
СсААСсСОтсоттотостастосатТаАтТасСсАсаАвасСоСстТасА
СААССАСТАСАСССАСААСТОССТОТОоССтТОАаоСтас ас вАСАТСЯТОСТОАСССАаАаСССАаССАСССТОаАаСсСТ сАасосСАсассласаСаССАССАТОАДОСТОССОССаСС даСсаАСААСАТСВАСАССАХаСайСАТСАаСТТСАТОААС таатТАССАаСАСАлдасСсАасассАавасссСАддастаст
САТСТАСЯТОСССАаСААССАСОеСАаСааСАТОССАС сссеасттолассаСсАХдассаСАаоаОаСАССОАСТТСАСС
СстТаАССАТСАСССОССТОСАОаССАСАСОСАСТТССССатТ сСтТАСТАСТИаССАССАСАССААОаОаААаТоССАТаСАССТТ ва РОТІ Со саССААааТАСТААССТавАСАТСААССИТАСТОТОС
СстТаСАССАТСТИТСТТСАТСТТСССОаССАТСТОАТОАДОС
ААТТОАААТСТОСААСТОССТОТО ТО ТО тТОССтТаСтТаА
АТААСТТСТАТСССАСАЧАСОИССАААСТАСАС ТИСА теапАТААСОСССтТоСААТСОСОИТААСТоССАааАсАаИт
СТСАСАСАССАаСАСАССААСИСАСАССАССТАСАСССТ
СсАаСАвСАСССТОАСаСтТаАаСАААдаСАСАСТАСОАСА
ААСАСАААДОСТСтТАСОаСсСтТасвААаТСАСССАТСАОСВаСС тадастоаСССатСАСАААаАаСтТТСсААСАасааАсАс тат сАсСатоАтТастТавтосАсАсссаесвсассатстоатТасА соСАасассатАасстасасстсАаСстасСАсСсаССсАас 85 пРОТНОЗ ваСТТСсАССТТСАВСААСАаСасССАТОАХДОСТОСаТаСОа
СсСААДаССССАСасАдлссесставлатааТааСсСтТАСА тсдассассассассассАСАССТАСТАСАССТОСАСС атТаАддаваССасСТСАССАТСАаССасСОпАСААСасСссСАА
СААСАасССсСтТатАССТаСАААТаАдАСсАХасстТасСсасасссо
АавАСсАсСсасСсататАСТАСТасСасСсссасССАСАС,СААС
СТСААСТАСТАСаССАТОСАСТАСТОаСвИаСсСАсСаасСАС сстаатАсСсатаАаСАаСассСсТоСАСААДАаасассстт ссататпссососстааооосттастосСааЙТСсСАССТОоС сдатотАссассасттаавастТасСсСстТааЙТСААДСаАСТА сттоссСаАХда,асоСсатаАдссататосСстасААСТТаасСа соСстАсстСсааСсатТасСсАСАССТССТастТатаста садатостоСсаасстатАстосстатстосатсоатТаАсс атассстстстТАасССсТаайасСАССААСАССТАСАССТатТ
ААСИаТаспАССАСААДаСССТоСААСАССААааТапАСАА аса,апватайААТСТААСтТАСаВваСсоСстоССсТассСССсСосстТ асостТа|асСсссСстТаААТТТоТаСОвСсааАсСсСстТоСса,ататто
Стат СсСССССАААДаСССААДапСАСАСССТаАТОАТСТОС сааАСССССаАдАдсатаАдсстасатаа,атаатаАСсатато
СсСАпСпААвАТоССаАдааТСсСАСТТТААТТаатТАСатацА саасСсатапААсСТасСАСААСасССААаАССААасСсссСАцАа
АССААСАИТТСААСТоСАССтТАССсИИСТОИСТаИтоСата стАсСсатТасСстТСАССАапАСТасСтТаААСааСАААСаА
СТАСАДОТаСААДИааТтТатССААСААд,аавасстассстТосСА
ССАТСОАААДАаАССАТСТОСААЛДСасСсСсАла,авчассАасос сеабаАдаСсСсССАааТтТатТАСАСССТасстоСААдассСАааИА
АВАСПСАТаАССААаАдАСсСАвЧататосстадсстатстаст
САДОСИаСТТСТАССССТОСОАТАТСЯССИТасААТацаИ
АПВТССААСИааССАаСССОаАпААСААСТАСААСАССАСС ссссстатаСставпАСтТоСаАСсаастсєтстссСтТатАс тотоааСсТАССаТапАСААХатооСасТааСАсаААСа
СААСОЯТСОТІСоТОСТаАСТоСатаАТаСАСаАдаасССссСстТасСА
СААССАСТАСАСССАсСААдатосостатоостадласстас ас вАвАТтоИатастТаАССсСАаАаСССАасССАСССТаАасСстТ вАдаСссСсАасасадасасСсасССАССАТОСАССТаСсСсаСаТсс
АаСОАСпААСАТСОАСИаТААлаСааСАТСАИСТТСАТОаААС таатАССАаСАпАдасССсА,васСАаасссСсСАААасСтаст вАТСТАСОЯтТОасССАаСААСсСАац,ЧаасСАасСааЙсСАТСССАС сссастСАд,аса,а,аСАд,асааСАаСааСАССОАСТТСАСС
СстТаАССАТСАЛАСССОЯССТааАдаССАпАдадвАсттассат
СТАСТАСТаССАаСАпАдаСААдапААатоССАТОаСАССТТ
ПРОЗІ СЗ СсаасССААпаТАСТАДаСТаСпАААТСААаСаТтАСТатас
СсТаСАССАТСТатТсСТтТсСАТСТТСССОаССАТСТаАТОаАЛОС
ААТТаАААТоТасААСстТассттатататасстастаА
АТААСТТСТАТСССАПСАЧАпаССАААСТАСАатТаавАлса
ТОСАТААСаСССТоСААТСаааТААСТОССАааАспАаИт
СТСАСАЧАаСАСапАСАаСААпапАСАаСАССТАСАаССТ
СсАВСАаСАСССТаАСаСТаАаСАААаСАпАСТАСОАдОА
ААСАСААдАатТтСстТАСаТсстасСспААаТСАСССАТСАСИОСС тАаСсТСаСССатТСАСАААДаАдасСТТСсААСАаааваадаАса тат сАдсаталтастаатаХдсАаа,аСсасоаваСаатстСатТасА асСсдсассасатласстасассСстАаСсТасСсАССассСАсс вастТсАССТТСсАд,аСсСасСсааСсасСсСсАталаставатасса
СсСсАХдаСсСсСсСАдчасСАл,асасстасвАатааватайсСсСТтТАСА тода,асасо,васаваСааСпАСАССТАСТАСАаСаТтСАсаС 87 АРОТНСА атТаАддаваССасСТСАССАТСАаССасСОпАСААСасСссСАА
СААСАасССсСтТатАССТаСАААТаАдАСсАХасстТасСсасасссо
АавАСсАсСсасСсататАСТАСТасСасСсссасССАСАС,СААС
ТАСААСТАСТАСасССАТаСаСАСТАСТОСОСаССАцасасСАС сстаатаАасСсатТАаСсАаСасСсСсТСАССААлапаСсССАТ саатсТсСсСастТАаСАСССТОСТОСААпАаСАССТСТа сасаСАСАССООСССТОСаСстТасстааТСААсасаАСТАС тособСаААсссетаАссеттсатавААСстоАсвасас
СсСстТОАСсСсАсСсвасосТасСАСАССТТССвасСтТатосСтТАС
АдатТоСстТоАваАСТСТАСТОССТоАсСсАСаСсатаатОаАСс стасоСстоСсАааСАаСсттавОаСАСССАЧАССТАСАТСТО
СААСОИТаААТСАСААаСССАССААСАССААСИТасАСАА ссаСОаТТОАасСССАААТСТТаТаАСААААСТСАСАСАТО
СсСсСАСсСсатТаСССАвСАССТОААаСсСсСОесТвесасвАссСат
САИТСТТОСТСТТОСССССААААСССААДаСАСАСССТСА таАТСТОССОСАСсоСсСсТаАааТСАСАТОССТОСТОСТО вАССЯТОАаССАСОСААСАСССТОАООТСААСТТСААСТО стАсатасассасатавАваТаСАТААТаССААаАСАА длассасосовАдапАаСАСТАСААСАаСАСаИтАССатата стсАаСатоСстТсАССатТоСтТасСсАССАССАСТОССТОАА тааСАдапАСтТАСААаТаСААааТСТоСААСАААаСССТ
СССАВСССССАТСВАСААААССАТСТОСАААСССАААОС ссАаССССОпАСААССАСАсСатаТАСАСССТаСССССАТ ссСбаСпАаСАвАТЕАССААЧААССАСИаТААатттаАСс тасстааТСАААаасСтТСстТАТОССАаСОАСАТСОСССОСТО сАастасОАсАаСААтТасаСАаССавАаААСААСТАСАА вАССАССОЯССТОССОСТОСТаСАСТОСОСАСОССТОСТТСТ
ТОСТСТАТАВСААДИСТСАССОС ТащАСААСАаСАсСИтас
СсАдаСсАасаавААсатсТСстсАТастоСатТОАТаСАТОАО
ССТСТаСАСААССАСТАСАСОСАСААЛСАСССТоТоССтТа тстосасат вАСАТСОТОСТОАСССАВАССССАСССАСССТААСССТ сАасосСАсассласаСаССАССАТОАДОСТОССОССаСС даСсаАСААСАТСВАССАСАаСайСАТСАИСТТСАТОААС таатТАССАаСАСАлдасСсАасассАавасссСАддастаст
САТСТАСЯТОСССАаСААССАСОеСАаСааСАТОССАС сссеасттолассаСсАХдассаСАаоаОаСАССОАСТТСАСС
СстТаАССАТСАСССОССТОСАОаССАСАСОСАСТТССССатТ сСтТАСТАСТИаССАсССАаАдОаСААааААаТоССАТаСАССТТ 88 РОТІ СА саССААааТАСТААССТавАСАТСААССИТАСТОТОС
СстТаСАССАТСТИТСТТСАТСТТСССОаССАТСТОАТОАДОС
ААТТОАААТСТОСААСТОССТОТО ТО ТО тТОССтТаСтТаА
АТААСТТСТАТСССАСАЧАСОИССАААСТАСАС ТИСА теапАТААСОСССтТоСААТССИаИтТААСТоССАааАсАаИт
СТСАСАСАССАаСАСАССААСИСАСАССАССТАСАСССТ
СсАаСАвСАСССТОАСаСтТаАаСАААдаСАСАСТАСОАСА
ААСАСАААДОСТСтТАСОаСсСтТасвААаТСАСССАТСАОСВаСС тадастоаСССатСАСАААаАаСтТТСсААСАасааАсАс тат сАсСатоАтТастТавтосАсАсссаесвсассатстоатТасА соСАасассатАасстасасстсАаСстасСАсСсаССсАас саСТТсАССТТСсАаСсСсОаСАааСасСсАтТаластасатасСоа
СсСААДаССССАСасАдлссесставлатааТааСсСтТАСА тодассассассаСаасСсАСАССТАСТАСАССОЯТСАСС стаААдсавоСасСТСАССАТСАССС,СОАСААСаССАА
СААСАСССТатАССТасСААДАТОААСЬаССТаСаСаССо давбАСАССОССатаТАСТАСТОСООСССО,ССАСАССААС пРОТНО5 ТАСААСТАСТАСОССАТОСАСТАСТОСОСОСССАСааСАС сстастоАсСатоАдаСсАаСасСсСТоСАСААдАСвасСосттТ ссетеаттоссосстоасосссттастоссоатосСАССтТоС сАсТтотТАСССОСССсОСТОТОСОСсТасСтТаСТтСААДОСАСТА сттососвлхасссатаАссастатосСтавААСТСОТОССОСС соСстоАсстоСсавааТасСАСАССТТОССТОСТОТОСТО саатостоссаеасстатТАстосстатостоСсастоатоАсс стасоСстоСстТотТАааССстТаваСАССААСАССТАСАССТаТ
ААсатапАССАСААДассСсСтТоСААСАССААДССТааАСАА ссооотасААТСТААСТАСЯССССТОССТаССоССостТ асостТассССстТОААТ ТсоТасСОоСсОаАСсосСсТоСОТОатТто
Стат сСССССАААаСССААацАСАСССТОАТОАТСТОС савАСССССаААХстТоАсстТасатаатоатавАс,атато
ССАапААвАТОССВАСОаТССАСТТТААТТастТАСатТасА саос,стТааААСТаСАСААСасСссСсААаАССААасссАСВАС
АВБОААСАаТТСААСТОСАССТАССТССССТОСТОТтОоСаТтО стадсСатаСстТасСАССАаОАСТааСтТаААСООСАААаА
СТАСААСтТасСААаИтТатсСААСАА,ааССтТаССсСтоСА
ССАТССААААСАССАТСТОСААСИаССААСваССАаССс сассХдасосССАСатаТАСАСССТасстоСААлаССАаОА
АСАСАТОАССААВААССАСО ТаТОоССтТОАсСстТатотаст
СААДОСОСТТСТАССССТОоСОАТАТСЯССИТОСААТОССО
АВТоСААСОСССАаСССаАСААСААСТАСААСАССАСС сссостатаставАСТоОСвАСООСТОСТТСТТоСтТОатТАС тотоваСтТОАсСотТавАСААХСТоССОватавСсАасААлсас
СААСОТСТТСТОСТОаСТОСОаИТОАтТаСсАСсСООДаВСССтТаСА
СААССАСТАСАСССАСААЛСТОССТО ТоССТОАИаОСТОаС ас вАвАТСЯТОСТаАСССАСАВСССАСССАСССТААОССТ сласссасассАдаСарасСАССАТОАЛОаСТОССОСОСо
АВСОАПААСАТССАССАСАаСОаСАТСАССТТСАТИалАС таатТАССАаСАаААХаССАвассАаасссССАААаСтТаст
САТСТАСЯТООССАВСААССАасааСАаСОаСАТОССАС сссасттслдасвоСАссваСАаСООпСАССОАСТТСАСС
СстТаАССАТСАОССОССТОСАИССАСАСаАСстТоаССОТ аТАСТАСТИОССАССАЙАССААЛаОСААаТОоССАТИСАССТТ
ПРОЧІ С5 саасССААваИтТАСТААХОСТОСАСАТСААО,СОТАСТО ТИС
СТаСАССАТСТИатТСсТТСсСАТСТТОССОаССАТСТОАТОАОС
ААТТОАААТСТОСААСТОССТОТОТТОТатТОССстТасСталд
АТААСТТСТАТСССАСАВАСОИаССАААаТАСАаТасААсс тТас!АТААСОСССТОСААТСОвОаТААСТоССАсаалалстТ
СТСАСАБАССАСОАСАаСААДаОСАСАССАССТАСАСССТ
СсАаСАСсСАСсСсСсТадсастадасСАААасСАаАСТАСОАСА
ААСАСАААДОИТСТАСОИаССтТасСаААаТСАСССАТСАСССИСО тадастоассСсоаТСАСАААдаАХастТсСААСАасааАаАс тет
СсАСИТСАСССТаААСаАаАдаСааСССААСССтТастаАА
СССААСССАВАСССТаАСССТОАССТОСАССТТСАССИ асттотооСтТаАдаСАССАаСОАСсАТавсосставОоста 91 пГАСУНІ АТТРИаССААССАССАСОаСААСО,ссСсТавАатавастаос
ССАСАТСТОИТОСОАСОАСОТаААаСОаСтТАСААСССАС
СоСтТаААВАСССасСстаАдссСАТСАССААДаСАСАССАОС
ААДаАдАССАсСОатаатастаАССАТОАСС
САСАТССАСАТОАСССАСАССССТАОаСТТоСтТаАаСОС сласатовасОАССаСОаТаАССТТСАССТасСААаОаССА аСсСАваАсаталаСсАссоосатасстаатТАТСАССАС 92 пГАСМІ 1 АдасстааСААХааССССАААастастаАТСтТАСАаСОС
СсАаСтТАССОСТАСАСССЬЬЯСООТаССАСАССОСТТСАССС асласааСсАаСсООСАССВАСТТСАСССТОАССАТСАСС
АаССТаСААССАСАСаАСТТСаССАСС
СсАСОатаАССсСТОСТавАсАасасосососвасстосатас дассАдсассесАдасстаАдассталастасастттсАас ваСсТтосАаССсТоАаСАССАаСаАСАтТасасатаваста 93 п дана ватТоСаССААССАССАСИаСААХсСосасСсТавАстоаата
ВсССАСАТСТОСТОСОАСОАСОСТаААОСОаСТАСААССС
АВСССТОААвАаССОаСТТТАССАТСАИССОСОАСААСА
ССААСААСАСССТОаТАССТОаСАААТОААС асатосасаАдсСаратОАСОАТсАсСтасСсАлаассСАсс
САдасАсаталаСсАссассатсасСстааТАТСАаСАСАА воСсТаОСААваССССАААаСТасСстаАТСТАСАИСОаССА
ВСстТАССОСТАСАСССОСОССОСТОССАСАССОЯаСсТТСАаСОвОС дласавасАдаСсайСАСССАСТТСАСССТОАССАТСАССАС
СсСстТОСААССАСАасадсттсасССАСс
СасатаАасоставтавАавАхасвассессесатсатас дХдассАдсесса,асХдаостасасстаАдастаСасттсАсас сесТсАаСсСсТоАаСАССАССаАСАТасасатаваста 95 пГАаУНЗ вАТССОССААХаССССАпасСАласесстасвАатасвИта всСсСАСАТСТОСТаОСОАСАСИТОААаСОасСтТАСААСОС дасССстТаААаАдасСасСТТТАССАТСАСССа,СаАСААСА
ССААААСАСССТИТтАССТОИСАААТОААС
САСАТССТОАТОАСССАсСАсоссСстТАаСсттоСталасСОос саасатовасвАсСаСаТаАССАТСАССТаСААааССА соСАаапАсатаАдаСсАссассатасСстасТАТСАОСАС пасм З ддасставСААаСсСССАААлаСстТастаАТСТАСАСаСаС
СсАасСстТАССОаСТАСАССССССОСТаССАсСАСсСсасСттСАасСо сслассесАдаСааСАССОАСТТСАСССТОАССАТСАСС даСсСсТаСААССАаАсаАСстТоаССАСс
СасатаАасоставтавАавАхасвассессесатсатас дХдассАдсесса,асадаостасасстаАлестасастттсАас сесТсАаСсСсТоАаСАССАССОАСАТОсОеСатавасСтО 97 пГАаУНна вАТССОССААХаССССАпасСАласесстасвАатасвИта всСсСАСАТСТОСТаОСОАСАСИТОААаСОасСтТАСААСОС дасССстТаААаАдасСасСТТТАССАТСАСССа,СаАСААСА
ССААААСАСССТИТтАССТОИСАААТОААС
САСАТССАСАТОАСССАсСАсссСстТАаСсттоСталасСос саасатоссвасвАсСсаСаТаАаСАТСАССТОСААваССА соСАаапАсатадаСАссаоСсатасСстасТАТСАОСАС п АсМІ 4 ддасставСААаСсСССАААлаСстТастаАТСТАСАСаСаС
СсАасСстТАССОаСТАСАССССССОСТаССАсСАСсСсасСттСАасСо сслассесАдаСааСАССОАСТТСАСССТОАССАТСАСС даСсСсТаСААССАаАсаАСстТоаССАСс
СсАааТСАСССТОААлссАасАаСсааСССААСССтТаатТадА вССААСССАвАСССстаАсоСстаАлсстасласттсАасоа сстсТоССтТОАаСАССАВСОАСАТОаСсСОоСавтТасастав пГАаУНнЬ АТТсаССААССАССАСИасСААлса7составастаастаас
СсСАСАТСТОСТОСОСАСОАСОтТаАдАаСастАСААСССАС
СсССтТОААвпАасСсасСсСстаАССАТСАССААДаСАСАССАСС
ААаААСсСАсатастастаАССАТИАСС
САСАТССАСАТОАСССАсСАсосСстТАаСсттоСсталасСОас саасатоссвасвАсСсаСаТаАаСАТСАССТаСААСОаИсСсСА соСАаапАсатадаСАссаоСсатасСстасТАТСАОСАС 100 п АсаМі 5 ддасставСААаСсСССАААлаСстТастаАТСТАСАСаСаС
СсАасСстТАССОаСТАСАССССССОСТаССАсСАСсСсасСттСАасСо сслассесАдаСааСАССОАСТТСАСССТОАССАТСАСС даСсСсТаСААССАаАссАСсттоассата
СсАааТСАСССТОААссАасАаопаСССААСССтТааЙтаАА
СССААСССАвАСССтТаАСсССстаАсстасаасттсАасоа сстсТоССтТОАаСАССАВСОАСАТОаСсСОоСавтТасастав
АТТсаССААССАССАСИасСААлса7составастаастаас
СсСАСАТСТОСТОСОСАСОАСОтТаАдАаСастАСААСССАС
СсССтТОААвпАасСсасСсСстаАССАТСАССААДаСАСАССАСС 101 прдансі1 ААаААСсСАсаИатастастаАССАТОАССААСАТИСАСОС
АдатТабАСАССаССАССТАСТТСТОСОСССО,САТССАСО
АСстТАСЯСаСОтТаАОаСтТАСТАСТТСВАСТАСТОСОСОССАС ваСАССАСССТОАССОЯтаАлаСАаСасстоСАСААдАасСИ сесттосетаттососстасосссттастоссастосСАС стосоАХатстТАссассеастотасастасСстасСТСААСО
АСТАСТТІССССОСАССССОТаАсСсататостаслдяАСТСТО ссасостоАсстосааСстасСАСАССТТОССТОСТаТта стасСлстостоссасстатастосстатостоса;тоста дясса,атессстостотласставаСАССААСАССТАСАС
СстТатААСатТасАССАСААДИСССТОСААСАССААДОСИТОИс
АСААдаСсааатасвААТСТААСТАСЯСоССтТоССстТасосс сестасостТасоссСстТаААТТТсТОСсСеСсасАСССТОСаТ
СТТоСТатсСССССАААаСССААаСАСАСССТОАТОАТ стосСбОвАСССССпААХстТаАсСсТасСстаатастасАСО татосССАапААСАтТоССвАаОаТССАСТТТААтТаатАСа тевАассесатавААаТасСАСААСИССААСАССААаСоС
АвАаАдаСААСАатТТСААСТоСАССТАСССОСОСТОИТаИто сестастодсСсстаСстТасСАССАсаАСстТаастаААСаасСА
ААаАСТАСААСТОСААСататоСААСААлсаасСстаСос
ТОСАВСАТСВААДААСАССАТСТОСААСИаССААсааСсСА сссоосасоАдаСсССсСАвОаТатАСАСССТассСстТоСААаСс
АдавААвАаАТаАССААаААССАаататосстаАСстТат стааТСсААлавасттстТАССССТоСОАТАТСОССОСТадАА таваАаТоСААСааСсСАаСССпАаААСААСТАСААСАС
СсАсССсСссСсосСсСТО ТаОСТавАСТОССОСАСОССЯСТОСТТСТТОСТ стТАСТСОТОСОСтТаАСсСсОтТасАСААЛСТОСССЯСТОаСАСОЯ
ААдаасСААсетстстостастоСатаАтТаСАСОАсаСс
СтТаСАСААССАСТАСАСССАСААЛСОСТОССТИТОоССтТОаАОаС ставоас
САСАТССАСАТОАСССАсСАсссСстТАаСсттоСталасСос саасатосвасвАсСсаСаТаАССТТСАССТаСААдСасСсСА соСАаапАсатадаСАссаоСсатасСстасТАТСАОСАС ддасставСААаСсСССАААлаСстТастаАТСТАСАСаСаС
СсАасСстТАССОаСТАСАССССССОСТаССАсСАСсСсасСттСАасСо ссласасвеСсАдаСаОСАССОАСТТСАСССТОАССАТСАСС
АВССТаСААССАвАСОаАСТТСОаССАССТАСТАСТОССАС
САИСАСТАСАаСАТСССАСТОАССТІ ТОСССАаСОаСАС 102 пі АС С1 СААдаСставпАСАтТСААдаСатАСТатаасСтТасСАССАТСТОТ
СТТСАТСТТОССОаССАТСТаАТОАССААТТОАААТСТасьА дястасстотаттататТасСсСтТасСтТОААТААСТТСТАТСОССА вАСАСОИССААДАаТАСАСтТавААсатавАТААСИСССТо
СААТССОССОаИтТААСТОССАСаАаАстТатСАСАвАаСАааА
САаСАдаСАСАаСАССТАСАаССтТоАаСАаСАСССТал
СсеСтТОАаСАААаСАаАСТАСОАСАААСАСАААСТСТАСО сСстТаСОпААаТСАСССАТСАСТЯСОоСТОАССсТОСоССатТо
АСААДаДаСТТСААСАаСассАсАс тат
СасатаАасоставтавАавАхасвассессесатсатас дХдасСсАдсессасадасстадасстаестасастттсАас сесТсАаСсСсТоАаСАССАССОАСАТОсОеСатавасСтО сетоСОССААССАССАСасСАласасстасвАатасвИта всСсСАСАТСТОСТаОСОАСАСИТОААаСОасСтТАСААСОС дасССстТаААаАдасСасСТТТАССАТСАСССа,СаАСААСА
ССААБААСАСССТаТАССТаСАААТОААСсАасСстТасас соСпАаСАСАССасССАССТАСТАСТОСОСССОСАТОВА сОАСтТАсСааСаТаАасСТАСТАСТТССАСТАСТОСОСЯСС 103 п АСНСО даваСАССАССССтТОАсСсатаАаСАаСаСсСтоСАСАДАС сессосттоссестатосссостасососттастоссоасто
СсАССТоСОСАСТСоТАСССССОСТОТОСОСТаССтТаСтТСА
АВбАСТАСТІСоСССОСАСсСсСсОатТаАССОТаИтоСстТасААС тотассасосСстаАсстосваСатТасСАСАССТТОССтТОаС татастаслатостоссесстатАстосстТатостосат сетадссастасостостстАасСставОаСАССААВАССТ
АСАССТаТААСИТОСАССАСААДИСССТОСААСАССААДО С тавпАСААДССОССатапААТСТААатТАСсОСасостосстОас сссссстассстасСсССтТаААТТТоТаСОоСаОАСОСТО сетатсстатссСССССАААДаСССААаСАСАСССТОАТ вАТСТОССОСАСССССОСААЛСсСТаАсСсТОССсСТастаатас
Адс,ататосСАавААвАтТоССаАаатСсСАСТТТААТТОосТ дсатавАсвеСсаТавпААдатаСАСААСаССААаАССААО
СССАБАСАСССААСАСТ ТСААСТОСАССТАСССЯССОТОат стосстастаАдссатастаСАСсСАХааоАСстТааСсТОААСОа
ССААДАаАСТАСААСаСТаСААсСаТатаТСААСААлаааСсстТа
СССТОоСАВСАТССААДААСАССАТСТОСААССИасСсААсс с сСсадасосСбаСвАаССсССАвОаТатТАСАСССТОССТОСАА вССАааААСАСАТаАССААСААССАаата тост татотаастТоАлдасасСТстТАССССТоСаАТАТСОЯССИЯТО
СААТаСОСАСТССААСааССАаСССпАСААСААСТАСАА вАССАСССССССТОТОСТОСАСТОСОАСОасСтТосСтТтеТт сСстТатТАСТОТоОСОаСтТаАССОаТаСАСААЛСТОСССОССТОИС
АдавБААдааСААсатстсотстастоСаТаАтТасСАссАс
ССССтТаСАСААССАСТАСАСССАСААИТОССТаТоссСта дласстасас
САСАТССАСАТОАСССАсСАсссСстТАаСсттоСталасСос саасатосвасвАсСсаСаТаАСаАТСАССТаСААСаТсСсСА соСАаапАсатадаСАссаоСсатасСстасТАТСАОСАС ддасставСААаСсСССАААлаСстТастаАТСТАСАСаСаС
СсАасСстТАССОаСТАСАССССССОСТаССАсСАСсСсасСттСАасСо сслассесАдаСааСАССОАСТТСАСССТОАССАТСАСС
АаССТаСААССАаАааАСТТсасСсСсАССТАСТАСТОССАС
САИСАСТАСАВСАТСССАСТОАССТТ ТОССОоСООСАС 104 п Аа С2 СААдаСставпАСАтТСААдаСатАСТатаасСтТасСАССАТСТОТ
СТТСАТСТТОССОаССАТСТаАТОАССААТТОАААТСТасьА дястасстотаттататТасСсСтТасСтТОААТААСТТСТАТСОССА вАСАСОИССААДАаТАСАССТавААаатавАТААСИСССТо
СААТССОССОаИТААСТОССАСаАаАстТатСАСАсАаСАсад
САаСАдаСАСАаСАССТАСАаССтТоАаСАаСАСССТал
СсеСтТОАаСАААаСАаАСТАСОАСАААСАСАААСТСТАСО сСстТаСОпААаТСАСССАТСАСТЯСОоСТОАССсТОСоССатТо
АСААДаДасСТТСААСАаасссАсАс тат
СасатаАасоставтавАавАхасвассессесатсатас дХдассАдсесса,асХдаостасасстаАдастаСасттсАсас сесТсАаСсСсТоАаСАССАаСаАСАТасоСсатаваста вАТССОССААХаССССАпасСАласесстасвАатасвИта всСсСАСАТСТОСТаОСОАСАСИТОААаСОасСтТАСААСОС дасССстТаААаАдасСасСТТТАССАТСАСССа,СаАСААСА
ССААБААСАСССТаТАССТаСАААТОААСсАасСстТасас соСпАабАСАССасССсАССТАСТІСТОСИСССОаСАТССА сОАСтТАСсааСаТОАаСтТАСТАСТТССАСТАСТОСОСОСС даваСАССАССССтТОАсСсатадаСАаСаСсСтоСАСАДАС сессосттоссестатосссостасососттастоссоасто
СсАССТоСОСАСТСоТАСССССОСТОТОСОСТаССтТаСтТСА
АВбАСТАСТІСоСССОСАСсСсСсОатТаАССОТаИтоСстТасААС 105 пгАансЗ тотассасосСстаАсстосваСатТасСАСАССТТОССтТОаС татастаслатостоссесстатАстосстТатостосат сетаАдссастасостостстТАасСстТавОаСАССААСАССТ
АСАССТаТААСИТОСАССАСААДИСССТОСААСАССААДО С тавпАСААДССОССатапААТСТААатТАСсОСасостосстОас сссссстассстасСсССтТаААТТТоТаСОоСаОАСОСТО сеатаТаттостатссСССССАААаСССААаСАСАСССТОАТ вАТСТОССОСАСССССОСААЛСсСТаАсСсТОССсСТастаатас
Адс,ататосСАавААвАтТоССаАаатССАСТТТААТТОсТ дсатавАсвеСсаТавпААатаСАСААСаССААСАССААС
СССАБАСАСССААСАСТ ТСААСТОСАССТАСССЯССОТОат стосстастаАдссатастаСАСсСАХааоАСстТааСсТОААСОа
ССААДАаАСТАСААСаСТаСААсСаТатаТСААСААлаааСсстТа
СССТОоСАВСАТССААДААСАССАТСТОСААССИассААсас ся сСсадасосСбаСвАаССсССАвОаТатТАСАСССТОССТОСАА вССАааААСАСАТаАССААСААССАсСататосстаАсс татотаастТоАлдасасСстТСстТАССССТоСаАТАТСОЯСССЯТО
СААТаСОСАСТССААСааССАаСССпАСААСААСТАСАА вАССАСССССССТОТОСТОСАСТОСОАСОасСтТосСтТтеТт сСстТатТАСТОТоОСОаСтТаАССОаТаСАСААЛСТОСССОССТОИС
АдавБААдааСААсатстсотстастоСаТаАтТасСАссАс
ССССтТаСАСААССАСТАСАСССАСААИТОССТаТоссСта дласстасас
САСАТССТОАТОАСССАсСАСссСстТАаСсттоСталасСос саасатовасвАсСаСаТаАССАТСАССТаСААааССА соСАаапАсатадаСАссаоСсатасСстасТАТСАОСАС ддасставСААаСсСССАААлаСстТастаАТСТАСАСаСаС
СсАасСстТАССОаСТАСАССССССОСТаССАсСАСсСсасСттСАасСо сслассесАдаСааСАССОАСТТСАСССТОАССАТСАСС
АВССТаСААССАвАСОаАСТТСОаССАССТАСТАСТОССАС
САИСАСТАСАаСАТСССАСТОАССТІ ТОСССАаСОаСАС 106 пі Аа ССЗ СААдаСставпАСАтТСААдаСатАСТатаасСтТасСАССАТСТОТ
СТТСАТСТТОССОаССАТСТаАТОАССААТТОАААТСТасьА дястасстотаттататТасСсСтТасСтТОААТААСТТСТАТСОССА вАСАСОИССААДАаТАСАССТавААаатавАТААСИСССТо
СААТССОССОаИтТААСТОССАСаАаАстТатСАСАвАаСАааА
САИСАДаСАСАССАССТАСАаССТСАССАаСАСССТаА
СсеСтТОАаСАААаСАаАСТАСОАСАААСАСАААСТСТАСО сСстТаСОпААаТСАСССАТСАСТЯСОоСТОАССсТОСоССатТо
АСААДаДаСТТСААСАаСассАсАс тат
СасатаАасоставтавАавАхасвассессесатсатас дХдассАдсесса,асХдаостасасстаАдастаСасттсАсас сесТсАаСсСсТоАаСАССАССОАСАТОсОеСатавасСтО вАТССОССААХаССсСсСАпаСААласесстасАатавИта всСсСАСАТСТОСТаОСОАСАСИТОААаСОасСтТАСААСОС дасССстТаААаАдасСасСТТТАССАТСАСССа,СаАСААСА
ССААБААСАСССТаТАССТаСАААТОААСсАасСстТасас соСбаАаСбАСАССОЯСсСсСсТтатАСтттасаСССасСАТОВА сОАСтТАСсааСаТОАаСтТАСТАСТТССАСТАСТОСОСОСС даваСАССАССССтТОАсСсатаАаСАаСаСсСтоСАСАДАС сесосттоссестаттосссостасососттастососовато
СсАССТоСОСАСТСоТАСССССОСТОТОСОСТаССтТаСтТСА
АВбАСТАСТІСоСССОСАСсСсСсОатТаАССОТаИтоСстТасААС тотассасосСстаАсстосваСатТасСАСАССТТОССтТОаС татастаслатостоссесстатАстосстТатостосат сетадссастасостостстАасСставОаСАССААВАССТ 107 пі АСНСА АСАССТаТААСИТОСАССАСААДИСССТОСААСАССААСС тавпАСААДССОССатапААТСТААатТАСсОСасостосстОас сссссстассстасСсССтТаААТТТоТаСОоСаОАСОСТО сеатаТаттостатссСССССАААаСССААаСАСАСССТОАТ вАТСТОССОСАСССССОСААЛСсСТаАсСсТОССсСТастаатас
Адс,ататосСАавААвАтТоССаАаатССАСТТТААТТОсТ дсатавАсвеСсаТавпААдатаСАСААСаССААаАССААО
СССАВБАСАСССААСАСТ ТСААСТОСАССТАСССЯСОТОИТ стосстастаАдссатастаСАСсСАХааоАСстТааСсТОААСОа
ССААДАаАСТАСААСаСТаСААсСаТатаТСААСААлаааСсстТа
СССТОоСАВСАТССААДААСАССАТСТОСААССИасСсААсс с сСсадасосСбаСвАаССсССАвОаТатТАСАСССТОССТОСАА вССАааААСАСАТаАССААСААССАсСататосстаАсс татотаастТоАлдасасСТстТАССССТоСаАТАТСОЯССИЯТО
СААТаСОСАаТоСААСааССАаСССпАСААСААСТАСАА вАССАСССССССТОТОСТОСАСТОСОАСОасСтТосСтТтеТт сСстТатТАСТОТоОСОаСтТаАССОаТаСАСААЛСТОСССОССТОИС давбААдааСААсатстстстастоСсаТаАтТасСАссАс
77 ревоввовенюовнвкввюютяяя дасстоасас
САСАТССАСАТОАСССАСАССССТАаСТТоСтТаАасСОС сласатоссаСсоАсСаСсаТОАаСАТСАССТаСААвассА аСсСАваАсаталаСсАссоосатасстаатТАТСАССАС
АдасстааСААХааССССАААасСтТасСстаАТСТАСАОСОС
СсАаСтТАССОСТАСАСССЬЬЯСООТаССАСАССОСТТСАССС асласааСсАаСсООСАССВАСТТСАСССТОАССАТСАСС
АВССТОСААССАВАСИАСТТСасСссСАССТАСТАСТОССАСЄ
САБСАСТАСАВСАТСССАСТОАССТТ ТИССАСИааСАС 108 пі Асі СА САДОСТОаСАВАТСААОССОТАСТОТОИСТОСАССАТСТИТ
СТТСАТСТТСССОССАТСТОАТОАОСААТТОАААТСТОСА дстасстотаттатТатассСстТасСстОААТААСТТСТАТСССА вАпАпасСссСАААатТАСАатТапААаатасАТААсасосто
СААТСОСОИТААСТОССАаСАСАСТатСАСАСАаСАСОА
САИСААДИСАСАССАССТАСАСССТСАССАВСАСССТаИалХ
СОСтТОАаСААДАаСАСАСТАСОАСАААСАСАААСТСТАСО сСстТасСспААатСсАСССАТСАОСОЯССТОАЛССТОССССОаТо
АСАДАаАДССТ ТСААСАасСасоАаАс тат
СсАСИТСАСССТаААСаАаАдаСааСССААСССтТастаАА
СССААСССАВАСССТаАСССТОАССТОСАССТТСАССИ асттотооСтаАдаСАССАаСОАСсАТавасставОаставй
АТТРИаССААССАССАСОаСААСОаСсСсСсТавАатаастоос
ССАСАТСТОИТОСОАСОАСОТаААаСОаСтТАСААСССАС
СоСтТаААВАСССасСстаАдссСАТСАССААДаСАСАССАОС
ААСААСсСсАасСатТастТастаАССАТОАССААСАТОСАСОС датТааАСАССОССАССТАСТІСТОСОСССОСАТССТОС
АСТАСЯССОтТаАаСтТАСТАСТТСОАСТАСТОСОСВССАС ваСАССАССОТаАССОТОАаСАаСасстоСАСАААСОС сесттосататтососстаосооосттасСстооСООтТосСАС стосслатотаоса,ассастотасастасстТаатСААОС
АСТАСТТССССОАДОСОССОтТаАССОТИаТоСтТОпААСТСТОИ сс,асоСстоАсстосаваСатТасСАСАССТТОССТОСТОТОа стаслатостосвоесстатТАстосстатостосатоата доса,атасостостотТАаССстТапОСАССААСАССТАСАС
СстТатААСатапАССАСААаСССТОСААСАССАдаатас 109 пі АСНСБ АСААССасиатавААТСТАХИаТАсСаасоСстоССстасосо состассстассССтТОААТТТоТОСОСасАСсОоСстТоСсат аТТоСстТатоСССССАААаСССААааАСАСССТаАТаАТ стосСавАСССССаААХстТОАсстТасстастастааАсСа тТаТтоССАБОААСАТСССОАСИТССАС ТТ ТААТТОСТАСО таслссасатТавААСТасСАСААСаССААаАССААаСсс
АВАБАСОИААСАСТ ТСААСТОСАССТАССТЬССЯТОИТИаТто сатастаАссстастаСсАССАаСАСТаВСТаААСООСА
ААДИАДИТАСААСТИСААСОСТатоСААСААСОаССТаСоС
ТОСАВСАТССААДААСАССАТСТОСААСИаССААаааССА сесоссасадассССАСОТатАСАСССТасстоСААОССс
АСИАДАСАСАТИаАССААСААССАСССТатоССтаАССтаТ стТааТСсААХавОаСТТСсСтТАССССТоСОАТАТСЯССОТОВАА тасвоАдатТсСААсаассАаСССпАСААСААСТАСААаАс
САСССССССТОТИАСтТООАСТОСОАСООССТОСТТСТТОСтТ атАстотосастоадсСатавАСААЛСТОСССОССТОИСАСО
ААдааСААСсатототостастосатОАтТаСАСОАООСС
СТаСАСААССАСТАСАСССАСААЛСОТОССТОТОоССТаАлаС стасос
САСАТССАСАТОАСССАСАССССТАаСТТоСтТаАасСОС сласатосваСсОАССаСОаТОАаСАТСАССТаСААвассА 110 п Аа Со аСсСАваАсатадаСсАссоосатасстааТАТСАССАС
АдасстааСААХааССССАААасСтТасСстаАТСТАСАОСОС
СсАаСтТАССОСТАСАСССОЯСОТаССАСАССОСТТСАСОСС асд,асааСсдаСайСАССаАСТТСсАСССТОАССАТСАСС аСсСстТасСсААССАадапАстсассаТатАСТАСТасСсСА впСАССАСТАСАаСАТСССАСТОаАаССТ ТИССА асаасСА
СсСАДО!ЯСТОасСАаАТСААаСсаТтАстаТатаасСстасСАССАТСТО
ТСТТСАТСТТСССаССАТСТОАТОАСИаСААТТОАААТСТОаС
ААсотТассттаТатататасстастОаААТААСТТСТАТССС
АаАпдаасССААдАатТАСАа,атапААааТаспсАТтТААСассст
ССААТСОЯСОСОаТААСТоССАсСсаАдс,сАататСАСАадасСАаа
АсАаСАдапАСАасСАССТАСсАасстАаСАасСАСССтТа
АСаСТаАаСАААДаСАаЧАСТАСОАСАААСАСАААа ТсСтТАС аоСсТасСОААдаТСАСССАТсАсааосталастсасоссат
САСАДАДСаАдОаСТ ТСААСАаас,сааАсАс тат
ГАСЗ епітоп!і І.вВВАСМТ
ГАСЗ епітоп2 УВААУНІ-ВОВА
РІМІ ТОЗБРАБІ АМ5І а(йфОВАТМЗСНАЗЕМІОМОСОСІЗЕММУ БО 113 711 УК ОКРООРРКО ІММАБМОС5аМРАВЕЗОа5ЗОаЗаИтОЕВІ ТІНРІ.
ЕЕООТАМУМЕСООЗКЕМРМУТЕСИСТКІ ЕК
ЕММІ МЕССІ МКРОСБІ КІ БСТАБИЕТЕЗМ5АМОМ УВО 114 7711 УН ТРЕВАГЕММАМІЗОСОСОТУМБОБУКОаВЕТІЗВОМАКОТІ М
ІЇНМ55І В5ЕОТА НУСАВНОМ5МУ МАМО МУ СОИ,СТОМТУ5
З
АІБІАРКАОІКЕЗВІ.
ААЕРЕОВБОРСООЮСВЕ
РІММТО5НКЕМЗТОМарАУ5ЕТСКАБООЮОУММТАМАМУ МОСК 117 49626 УК РаОБРК И ІМ5АБУВУТаМРОВЕТаБОа5аИатоЕТЕТІЗ5МОА
ЕОГАЇ ММСООНУБ5ІРІ ТЕСАИТКІ ЕІ К
ОМТІ КЕБОРОИП ОРБОТІ БІ ТО5ЕБавгБІ БТ5ОМОамМаут ено 118 49626 УН РБОаКОї ЕМ АНІМУМ/ОЮУКАУМРАЇ КОНІ ТІЗКОТ5550ОМ БІ.
МІАБМОТАОТАТМЕСАНІЕОМаУЗУМЕрУМ спот ТУ
Перелік послідовностей «1105 Воепгіпдет Іпде1іПйеїшт Іпрегпавіопаї сшпрн «1205 Антитіла для РО1 та ГАСЗ для лікування злоякісного новоутворення «1305 РІ12-0402 «1605 118 «1705 РагепсІпПп версія 3.5 «2105 1 «2115 10 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» СрВЕ послідовність «4005 1 с1у Рпе ТПх РпПе бег Аїа 5ек Аїа Мебс 5ег 1 5 10 «2105 2 «2115 17
«212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 2
Тут Іїе бБет сіу с1у сі1у б1у Авр ТПх Тук Тут бет бет бБет Уа1ї! Гуз 1 5 10 15 ов1уУ «2105 З «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 З
Ніз бБег Авп Уа1ії Авп Туг Тут Аїа Меє Авр Туг 1 5 10 «2105 4 «2115 15 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 мКх4
Атуд Аїа бек сіц Авп І1е Авр ТПтІ бек бі1у Іїе бБет Рпе Меє Авп 1 5 10 15 «2105 25 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 5
Ууа1 Аїа Бек Авп біп сіу 5бег 1 5
«2105 6 «2115 І «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 6 біп біп бехт пув сбіц Уаі Рго Тгр ТіК 1 5 «2105 7 «2115 10 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 7 с1у Рпе ТПт РпПе бег Аїа 5ет Аїа Меєс 5ег 1 5 10 «2105 8 «2115 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 8
Тут Іїе бБет сіу с1у сі1у б1у Авр ТПх Тук Тут бет бет бБет Уа1ї! Гуз 1 5 10 15 ов1уУ «2105 1 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 9
Ніз бБег Авп Рго Авп Туг Тут Аїа Меє Авр Туг 1 5 10
«2105 10 «2115 15 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 10
Атуд Аїа бек сіц Авп І1е Авр ТПтІ бек бі1у Іїе бБет Рпе Меє Авп 1 5 10 15 «2105 11 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 11 уаї Аїа бБегт Авп сіп сіу бек 1 5 «2105 12 «2115 І «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 12
Сбіп біп бехт пув сіц УМаі Ркго Ткр ТПг 1 5 «2105 13 «2115 10 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 13 с1у Рпе ТПх РПпе бег Гпув 5ет Аїа Ме 5ег 1 5 10
«2105 14 «2115 17 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 14
Тут Іїе бБет сіу с1у сі1у б1у Авр ТПх Тук Тут бет бет бБет Уа1ї! Гуз 1 5 10 15 с1у «2105 15 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 15
Ніз бБег Авп Уа1ії Авп Туг Тут Аїа Меє Авр Туг 1 5 10 «2105 16 «2115 15 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 16
Атуд Аїа бБет сіц Авп І1е Авр Уаі бек б1у Іїе бБет Рпе Меє Авп 1 5 10 15 «2105 17 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 17 уаї Аїа бБет Авп сіп сіу бег 1 5
«2105 18 «2115 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» СрВЕ послідовність «4005 18
Сбіп біп бехт пув сіц УМаі Ркго Ткр ТПг 1 5 «2105 19 «2115 1270 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 19 січ Маї Месє Гец Маії сіц бехт сі1у с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у с1Уу 1 5 10 15
Зо
Ззек Гей Агд Гей бек Сув ТПт Аїа бек с1у Рпе ТПІ РПпе 5ехт Аїа бек 20 25 30
А1їа Меєс бек Тгр Уаі Агу сбіп Аза Рго сСіу уз с1у Гей сіц Тгр Уаї 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет бет бБет Уаї 50 55 бо туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бек Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меє Азп бет Ггец Агд Аза бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тут Сув 85 90 935
А1ї1а Агуд Нівз бБег Авп Уа1і Авп Тут Тут Аїа Меє Азр Тут Тгр СсС1у сб1п 100 105 110 с1у ТПхї Гей Уа1! ТПг Уаї бек 5бег 115 120
«2105 20 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 20 січ Іїе Маї Гецп ТПг сіп бет Рко Аїа ТПїІ Гей бегт Ггец бет Рго б1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТПг о Мес ет Сув Агуд Аза бет бій Авп І1е Авр ТПт 5ег с1у Іїе бБет РПпе Месє Авзп Тктр Тут сСіп сбіп гув Рго біу біп Аїа Ркго 20 35 40 45
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бБет Авп біп сіу бехт СсС1у І1е Рго Аза 50 55 бо 25
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ їец ТПтІ Іїее 5ег 65 70 75 80
Зо
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаї Тут Тут Сув біп сбіп бБет Гуз 85 Зо 935
Сі Маї Ркго Тер ТПг Рпе сіу сбіп с1у ТПг Гпув еп бі Іїе Гув 100 105 110 «2105 21 «2115 1270 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 21 січ Маї Месє Гец Маії сіц бехт сі1у с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у с1Уу 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гей бек Сув ТПхт Аїа бек б1у Рпе ТПїІ Рібе Бех Аїа бек 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец бі Тгр Уаї 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПІ Тут Тут бБет бет бБет Уаї 50 55 бо туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бек Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меє Азп бет Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 935
А1а Акуд Нів Бек Авп Рго Авп Тут Тут Аїа Мес Авр Туг Тгр С1у сіп 100 105 110 сіу ТПг Гец Маії ТПт Уаї бек бег 115 120 «2105 22 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну
Зо «4005 ЩД 22 січ Іїе Маї Гецп ТПг сіп бет Рко Аїа ТПїІ Гей бегт Ггец бет Рго б1Уу 1 5 10 15
З5 бі Агуд Аза ТПт Меєсє бБет Сув Акуд Аїа бек бій Авп Іїе Авр ТПт 5ег 20 25 30 40 с1у Іїе бБет РПпе Месє Авзп Тктр Тут сСіп сбіп гув Рго біу біп Аїа Ркго 45 їув Гецп Гей І1е Тут Маі Аза бег Авп о біп сіу Бек с1іу Іїе Рго Аїа бо
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ їец ТПтІ Іїее 5ег 50 65 7о 75 80
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаі1і Тухк Тут Сув біп сбіп бБет Гуз 85 Зо 935 55 сбіц Маї Рго Тер ТПтг Рпе сіу сіп с1у ТПї ув гей біц Іїе Гуз 100 105 110
«2105 23 «2115 1270 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 23 січ Маї Месє Гец Маії сіц бехт сі1у с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у с1Уу 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гей бек Сув ТПхт Аїа бек с1у РПпе ТПтІ РпПе бек Гуз бек 20
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец бі Тгр Уаї 25 Аза Тут Іїе бек сСіу сбіу сіу б1у Авр ТПтІ Тук Тук бБетг бБет бек Уаї бо туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бек Гей Тукг
Зо 65 7о 75 80 теп сіп Меє Азп бет Ггец Агд Аза бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тут Сув 85 Зо 935
З5
А1ї1а Агуд Нівз бБег Авп Уа1і Авп Тут Тут Аїа Меє Азр Тут Тгр СсС1у сб1п 100 105 110 40 сіу ТПг Гец Маії ТПт Уаї бек 5бег 115 120 45 «2105 24 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність 50 «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 24 55 сі Іїе Маї Гец ТПг біп бек Рго Аїа ТПт Гецй бек Гей Бех Рго Щ1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТПт Меєс бБет Сув Акуд Аїа бек бій Авп Іїе Авр Уаї 5ег 20 25 30 с1у Іїе Бек РПпе Месб Авп Тгр Тухк сіп сіп Гуз Рго б1у сбіп Аза Рго 35 40 45
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп біп с1іу бБехт с1у Іїе Рго Аїа 50 зо бо
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ їец ТПтІ Іїее 5ег 65 70 75 80
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаі1і Тухк Тут Сув біп сбіп бБет Гуз 85 Зо 35 сбіц Маї Рго Тер ТПтг Рпе сіу сіп с1у ТПї ув гей біц Іїе Гуз 100 105 110 «2105 25 «2115 1270 «212» Білок «213» Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 25 сі Маї Меє Гей Уаі Сі бек сіу с1і1у сіу Гецп Уаі сіп Рго с1у у 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гей бек Сув ТПхт Аїа бек с1у РПпе ТПтІ РпПе бек Гуз бек 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец бі Тгр Уаї 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет бет бБет Уаї бо 50 туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бек Гей Тукг 65 70 75 80 55 теп сіп Месб Авзп о 5ет Гей Агд Аїа сій Авр ТПт Аза Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 935
А1ї1а Агуд Нівз бБег Авп Уа1і Авп Тут Тут Аїа Меє Азр Тут Тгр СсС1у сб1п 100 105 110 с1у ТПхї Гей Уа1! ТПг Уаї бек 5бег 115 120 «2105 26 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 26 січ Іїе Маї Гецп ТПг сіп бет Рко Аїа ТПїІ Гей бегт Ггец бет Рго б1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТПт Меєс бБет Сув Акуд Аїа бек бій Авп Іїе Авр Уаї! 5ег 20 25 30 с1у Іїе бБет РПпе Месє Авзп Тктр Тут сСіп сбіп гув Рго біу біп Аїа Ркго
Зо
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп о біп с1іу бБехт с1у І1е Рго Аза бо 35 Ак Рпе бек сіу Бек біу бек с01у ТПг Авр Рпе ТПтг ЇТецй ТПтІ І1е 5ег 65 70 75 80
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаі1і Тухк Тут Сув сіп сіп бБет Гуз 40 85 Зо 935 сбіц Маї Рго Тер ТПтг Рпе сіу сіп с1у ТПї ув гей біц Іїе Гуз 100 105 110 45 «2105 27 «2115 1270 «212» Білок 50 «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну 55 «4005 27 січ Маї Месє Гец Маії сіц бехт сі1у с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у с1Уу 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гей бек Сув ТПхт Аїа бек с1у РПпе ТПтІ РпПе бек Гуз бек 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец бі Тгр Уаї 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет бет бет Уаї 50 55 бо пув с1у Акд РпПе ТПтї Іїе Бек Агд Авр Авп Аза Гув Авп бБет Іец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меє Азп бет Ггец Агд Аза бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 935
А1ї1а Агуд Нівз бБег Авп Уа1і Авп Тут Тут Аїа Меє Азр Тут Тгр СсС1у сб1п 100 105 110 сіу ТПг Гец Маії ТПт Уаї бек 5бег 115 120
Зо «2105 28 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність
З5 «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 28 січ Іїе Маї Гецп ТПг сіп бет Рко Аїа ТПїІ Гей бегт Ггец бет Рго б1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТПг о Мес ет Сув Агуд Аза бег бій Авп І1е Авр Уаї1ї! 5ег 20 25 30 с1у Іїе бБет РПпе Месє Авзп Тктр Тут сСіп сбіп гув Рго біу біп Аїа Ркго 35 40 45
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп біп с1іу бБехт с1у Іїе Рго Аїа 50 55 бо
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ їец ТПтІ Іїее 5ег 65 70 75 80
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаі1і Тухк Тут Сув біп сбіп бБет Гуз 85 Зо 935 сбіц Маї Рго Тер ТПтг Рпе сіу сіп с1у ТПї ув гей біц Іїе Гуз 100 105 110 «2105 «29 «2115 446 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 29 січ Маї Месє Гец Маії сіц бехт сі1у с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у с1Уу 1 5 10 15 зет Гей Агуд Пец бек Сув ТПг Аїа бБет Сіу Рпе ТПтІ Рпе бБег Аїа 5ег 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец бі Тгр Уаї
Зо 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет бет бБет Уаї 50 55 бо
З5 туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бек Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меє Азп бет Ггец Агд Аза бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тут Сув 85 Зо 935
А1а Акуд Нів Бек Авп Уа1! Авп Тут Тут Аїа Мес Авр Туг Тгр С1у сіп 100 105 110 сіу ТпПг тей Маії ТПтІ УМаії бБет бБет Аїа бет ТПт Гпув бі1у Рго бБет Уаї 115 120 125
Рпе Рго Гей Аза Рго Сув бек Агуд бБет ТПтІ бБет сі Бек ТПх Аїа Аїа 130 135 140 теп сіу Сув Гец Уаії гузв Авр Тухк Рпе Рго біц Рго Уаі1і ТПт Уаї1ї бек 145 150 155 160
Тгр Авп бек б1у Аїа Гец ТПт бек СсСіу Уаї Нів ТПт Ріе Рго А1їа Уаї1ї 165 170 175 теп сіп бет бек Сбіу Гей Тук бек Гпецп бет бБет Уаі Уаі1і ТПхг Уаі1ї Рго 180 185 190 бек бек бБет Гец С1у ТПт пуз ТП Тут ТрІ Сув Авп Уа! Авр Ніз Гув 195 200 205
Рго Бек Авп ТПтї Гуз Уа1і Авр гув Агуд Уаі бій бек Ппув Тук С1у Рго 210 215 220
Рко Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе Гец сіу сіу Рко бек Уаї1ї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ теп Меє І1ї1е 5ехт Акд Тік 245 250 255
Рго бі Уа1 ТПкх Сув Уа1 Уаї Уаії Авр Уаі бек сіп сб1п Авр Рго с1ц 260 265 270
Зо уаї б1іп Рпбе Авзвп Тгр Тут Уаі! Авр сС1у Уа1! с1іц Уа1! Нів Авп Аїа Гуз 275 280 285
ТПг Гув Рго Акд біц бі сбіп Рбе Авзп бБет ТПІ Тут Агуд Уаі1ї Уаї 5ег 290 295 300 уаї Гец Тпхї Уаї Гецшц Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув б1іц Тук Гув 305 310 315 320
Сузв пув Уаї бБет Авп Гуз бі1у пецп Рго бет бет І1е сій гуз ТПк Пе 325 330 335
Ззек Гуз Аїа гув б1у біп Рго Агд бій Рго сбіп Уаі Тук ТПкК Гец Рго 340 345 350
Рто Бек біп бі біцш Меєсє ТПг Гув Авп сіп Уаії бек пецп ТПг Сув Іец 355 360 365
Ууаї пув с1у Рпе Тут Рго Бех Авр Ії1е Аїа Уаі бі Тгр сіц б5Бетг Авп 370 375 380 сіу біп Рго біц Авп Авп Тухк Гпув ТПхг ТПг Рго Рго Уаії Гец Авр 5ег 385 390 395 400
Авр сбіу Бек РПпе Рпе їец Тут бек Агд Гей ТПт Уаі1і Авр Гув бетг Агд 405 410 415
Тегр с1п бі б1у Азп Уа1ї Рібе Бех Сув бБет Уа1 Меє Ніз СсС1іп АїТа Іеєц 420 425 430
Ніз Авп Нів Тут ТПт Сіп Гуз бБег Іїєц бБет Ієц бет Ієц С1Уу 435 440 445 «2105 30 «2115 218 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 30 січ Іїе Маї Гецп ТПг сіп бет Рко Аїа ТПїІ Гей бегт Ггец бет Рго б1Уу 1 5 10 15
Зо бі Агуд Аза ТПт Меєс бБет Сув Акуд Аїа бек бій Авп І1е Авр ТПт 5ег 20 25 30 с1у Іїе Бек Рпе Месб Авп Тгр Тухк сіп сіп Гуз Рго б1у сбіп Аза Рго 35 40 45
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп о біп сіу бехт сС1у І1е Рго Аза 50 55 бо
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ їец ТПтІ Іїее 5ег 65 70 75 80
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаї Тут Тут Сув біп сбіп бБет Гуз 85 Зо 935 сіц Маї Ркго Ттр ТПт Рпе сіу сіп с1у ТПїх гув еп біц Іїе Гув Акгд 100 105 110
ТпПт Маі Аза Аза Рго бБег УМаі РпПе Іїе Рпе Рго Рго бБет Авр бій сіп 115 120 125 теп Гпув бБет с1у ТПїІ Аїа бек Уаі1 Уа1! Сув їец Гец Авп Авп Ропе Тук 130 135 140
Рго Акд бі Аза Гуз Уаії сіп Тер ув Маі Авр Авп Аїа Гец Сіп 5ег 145 150 155 160 с1у Авп бет біп сіц бБет Уа! ТПтї сі біп Авр бет пув Авр бБет ТПг 165 170 175
Тук бБет Гец бет бет ТПтї Гей ТП Ггецп бек пув Аїа Авр Тут о1Ч Гувг 180 185 190
Ніз пуз Уаї Тут Аїа Сув біц Уаї ТП Нів сіп сС1у Пец бек бег Рго 195 200 205 уаї ТПтІ пув Бек Рпе Авп Акд с1і1у січ Сув 210 215 «2105 31 «2115 446 «212» Білок «213» Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 31 сі Маї Меє Гей Уаії Сіц бек сіу сі1у сіу Гецп Уаі сіп Рго с1у у 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гей бек Сув ТПт Аїа бек с1у Рпе ТПІ РПпе 5ехт Аїа бек 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец січ Ткр Уаї 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет бет бБет Уаї бо 50 туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бек Гей Тукг 65 70 75 80 55 теп сіп Месб Авзп о 5ет Гей Агд Аїа сій Авр ТПт Аза Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 935
А1ї1а Агуд Нівз бег Авп о Рго Авп Тут Тут Аїа Ме Авр Тут Тгр С1у с1п 100 105 110 с1у Тк теп Уаі! ТПг Уаії бБет бБехт Аїа бек ТПтї Гпув б1у Рго Бетг Уаї 115 120 125
Рпе Рго Гей Аза Рго Сув бек Агуд бБет ТПтІ бБет Сі бек ТПх Аза Аїа 130 135 140 теп сіу Сув Гец Уаії гузв Авр Тухк Рпе Рго біц Рго Уаі1і ТПт Уаї1ї бек 145 150 155 160
Тгр Авп бек б1у Аїа Гец ТПт бек Сіу Уа1ї Нів ТіПгт Рібе Рго А1їа Уаї1ї 165 170 175 теп сіп бет бек Сбіу Гей Тук бек Гпецп бет бБет Уаі Уаі1і ТПхг Уаі1ї Рго 180 185 190 бек бек бБет Тец сС1у ТПг Гуз ТПх Туг ТПкх Сув Авп Уаї Авр Нів Гув 195 200 205
Рко Бек Авп ТПх Кгув Уа1 Авр ув Атуд Уаї сі бБет Гуз Тук с1Уу Рго
Зо 210 215 220
Рко Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе Гец сіу сіу Рко бек Уаї1ї 225 230 235 240
З5
Рпе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ теп Меє І1ї1е 5ехт Акд Тік 245 250 255
Рго бі Уа1 ТПкх Сув Уа1 Уаї Уаії Авр Уаі бек сіп сб1п Авр Рго біц 260 265 270
Ууаї сб1іп Рпе Авп Тгр Туг Уа1 Авр сС1у Уа1ї Сі Уа1 Нів Авп А1їа Гув 275 280 285
ТПЕ гув Ркго Акд бі бі біп Рбе Авп о бет ТПІ Тут Атд Уаі1і Уаї1ї бек 290 295 300 уаї Гец Тпхї Уаї Гецшц Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув б1іц Тук Гув 305 310 315 320
Сузв пув Уаї бБет Авп Гуз бі1у Гецп Рго бекхк бБет Іїе сій Гуз ТПк Ше 325 330 335
Ззек Гуз Аїа гув б1у біп Рго Агд бій Рго сбіп Уаі Тук ТПкК Гец Рго 340 345 350
Рто Бек біп бі біцш Меєсє ТПг Гув Авп о сіп Уаії бек Гецп ТПг Сув Гей 355 360 365 маї пув с1у РПе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уаії біц Тгр біц 5Бет Авп 370 375 380 с1у біп Рко сій Авп Авп Тут Гуз ТПг ТпПг Рго Рго Уаії Гец Авр 5ег 385 390 395 400
Авр б1у Бек РПе РпПе Гец Тут бБет Агд Гей ТПтІ Уаії Авр Гуз бБет Агд 405 410 415
Тегр с1п бі б1у Авзп Уа1 Рібе бехг Сув БбБет Уа1 Меє Ніз СсС1іп АїТа Іеєц 420 425 430
Ніз Авп Нів Тут ТПт Сіп Гуз бБег Іїєц бБет Ієц бет Ієц С1Уу 435 440 445
Зо «2105 32 «2115 218 «212» Білок «213» Штучна послідовність
З5 «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 32 січ Іїе Маї Гецп ТПг сіп бет Рко Аїа ТПїІ Гей бегт Ггец бет Рго б1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТПг о Мес ет Сув Агуд Аза бег бій АвБп І1е Авр ТПт 5ег 20 25 30 с1у Іїе бБет РПпе Месє Авзп Тктр Тут сСіп сбіп гув Рго біу біп Аїа Ркго 35 40 45
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп біп с1іу бБехт с1у Іїе Рго Аїа 50 55 бо
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ їец ТПтІ Іїее 5ег 65 70 75 80
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаі1і Тухк Тут Сув біп сбіп бБет Гуз 85 Зо 935 сіц Маї Ркго Ттр ТПт Рпе сіу сіп с1у ТПїх гув еп біц Іїе Гув Акгд 100 105 110
ТПїх Уаії Аїа А1їа Рго бек Уа1і Рбе Іїе Рпе Рго Рго 5еї Авр сі сіп 115 120 125
Тецп Гпув бек біу ТПїІ Аїа бек Уаї Уаї Сув Гей Гей Авп Авп РпПе Туг 130 135 140
Рго Акд бі Аза пуз Уа1 біп Тгр Гув Маії Авр Авп Аїа Гей сіп бек 145 150 155 160 с1у Авп бет біп сіц бБет Уа! ТПтї сі біп Авр бет пув Авр бБет ТПг 165 170 175
Тук бБет Гец бет бет ТПтї Гей ТП Ггецп бек пув Аїа Авр Тут о1Ч Гувг 180 185 190
Зо
Ніз пуз Уаї Тут Аїа Сув біц Уаї ТП Нів сіп сС1у Пец бек бег Рго 195 200 205
Ууаї ТрпЕ Ппув бек Рпе Авп Агуд с1у сіц Сув 210 215 «2105 33 «2115 446 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 33 січ Маї Месє Гец Маії сіц бехт сі1у с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у с1Уу 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гей бек Сув ТПхт Аїа бек с1у РПпе ТПтІ РпПе бек Гуз бек 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец бі Тгр Уаї 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет бет бБет Уаї 50 55 бо туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бек Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меє Азп бет Ггец Агд Аза бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тут Сув 85 Зо 935
А1а Акуд Нів Бек Авп Уа1! Авп Тут Тут Аїа Мес Авр Туг Тгр С1у сіп 100 105 110 сіу ТпПг тей Маії ТПтІ УМаії бБет бБет Аїа бет ТПт Гпув бі1у Рго бБет Уаї 115 120 125
Рпе Рго Гей Аза Рго Сув бек Агуд бБет ТПтІ бБет сі Бек ТПх Аїа Аїа 130 135 140 теп сіу Сув Гец Уаії гузв Авр Тухк Рпе Рго біц Рго Уаі1і ТПт Уаї1ї бек 145 150 155 160
Зо
Тгр Авп бек б1у Аїа Гец ТПт бек СсСіу Уаї Нів ТПт Ріе Рго А1їа Уаї1ї 165 170 175
Тецй сіп бег бек біу Гей Тук бБетг Гец бБет бБет Уаії Уаі ТПпг Уаї Рго 180 185 190 бек бек бБет Гец С1у ТПт пуз ТП Тут ТрІ Сув Авп Уа! Авр Ніз Гув 195 200 205
Рко Бек Авп ТПх Кгув Уа1 Авр ув Атуд Уаї сі бБет Гуз Тук с1Уу Рго 210 215 220
Рко Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе Гец сіу сіу Рко бек Уаї1ї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ теп Меє І1ї1е 5ехт Акд Тік 245 250 255
Рго Сіц Уаі! ТПї Сув Уа1ї Уаї Уаії Авр Уа1і бек сіп бій Авр Рго сі1ц 260 265 270 уаї б1іп Рпбе Авзвп Тгр Тут Уаі! Авр сС1у Уа1! с1іц Уа1! Нів Авп Аїа Гуз 275 280 285
ТПг Гув Рго Акд біц бі сбіп Рбе Авзп бБет ТПІ Тут Агуд Уаі1ї Уаї1ї 5ег 290 295 300 уаї Гец Тпхї Уаї Гецшц Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув б1іц Тук Гуз 305 310 315 320
Сузв пув Уаї бБет Авп Гуз бі1у Гецп Рго бекхк бБет Іїе сій Гуз ТПк Ше 325 330 335
Ззек Гуз Аїа гув б1у біп Рго Агд бій Рго біп Уаі Тук ТіК Гец Рго 340 345 350
Рто Бек біп бі біцш Меєсє ТПг Гув Авп о сіп Уаії бек Гецп ТПг Сув Гей 355 360 365
Ууаї пув с1у Рпе Тут Рго Бех Авр Ії1е Аїа Уа1і сі Тер Сіц 5ег Авп 370 375 380 сіу біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБПї Рго Рго Уаії їец Авр 5ег
Зо 385 390 395 400
Авр б1у Бек РПе РпПе Гец Тут бБет Агкд Гей ТПтІ УМаії Авр Гув бБет Агд 405 410 415
З5
Тегр с1п бі б1у Авзп Уа1 Рібе бехг Сув БбБет Уа1 Меє Ніз СсС1іп АїТа Іеєц 420 425 430
Ніз Авп Нів Тут ТПт Сіп Гуз бБег Гец бБет Ієц бБет Ієц С1Уу 435 440 445 «2105 34 «2115 218 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 34 сі Іїе Маї Гецп ТПг біп бБехт Рго Аїа ТПт Гецй бек Гей Бех Рго Щ1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТПт Меєс бБет Сув Акуд Аїа бек бій Авп Іїе Авр Уаї 5ег 20 25 30 с1у Іїе Бек Рпе Месб Авп Тгр Тухк сіп сіп Гуз Рго б1іу сіп Аза Рго 35 40 45
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп біп с1іу бБехт с1у Іїе Рго Аїа 50 55 бо
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ Гец ТПтІ І1е 5ег 65 70 75 80
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаі1і Тухк Тут Сув біп сбіп бБет Гуз 85 Зо 935 сіц Маї Ркго Ттр ТПт Рпе сіу сіп с1у ТПг пув Гец сіц Іїе Ггув Акгд 100 105 110
ТпПт Маі Аза Аза Рго бек Уа1і Рпе Іїе Ропе Рго Рго б5ет Авр бій сіп 115 120 125 теп Гпув бБет с1у ТПїІ Аїа бек Уаі1ї Уаії Сув Гец Гец Авп Авп Ріе Тук
Зо 130 135 140
Рго Акд бі Аза пуз Уа1 біп Тгр Гув Маії Авр Авп Аїа Гей сіп бек 145 150 155 160
З5 с1у Авп бехт біп сіц бек Уа1і ТПк сі біп Авр бБет пув Авр бБет ТПг 165 170 175
Тук бБет Гец бет бет ТПтї Гей ТП Ггецп бек пув Аїа Авр Тут о1Ч Гувг 180 185 190
Нів пув Уаї Тут Аїа Сув сіц Уа1 ТБг Нів сі1іп сС1у їец бек бек Рго 195 200 205 уаї ТПтІ пув Бек Рпе Авп Акд с1і1у січ Сув 210 215 «2105 35 «2115 446 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205
«223» Ланцюг антитіла «4005 35 сі Маї Меє Гей Уаії Сіц бек сіу сі1у сіу Гецп Уаі сіп Рго с1у у 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гей бек Сув ТПхт Аїа бек с1у РПпе ТПтІ РпПе бек Гуз бек 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец бі Тгр Уаї 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет бет бБет Уаї 50 55 бо туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бек Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Месб Авзп о 5ет Гей Агд Аїа сій Авр ТПт Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 935
А1ї1а Агуд Нівз бБег Авп Уа1і Авп Тут Тут Аїа Меє Азр Тут Тгр СсС1у сб1п
Зо 1600 195 110 сіу ТпПг тей Маії ТПтІ УМаії бБет бБет Аїа бет ТПт Гпув бі1іу Рго бБетг Уаї 115 120 125
З5
Рпе Рго Гей Аза Рго Сув бек Агуд бБет ТПтІ бБет сі Бек ТПх Аїа Аїа 130 135 140 теп сіу Сув Гец Уаії гузв Авр Тухк Рпе Рго біц Рко Уаі1і ТПх Уаї1ї бек 145 150 155 160
ТЕр Авп о бек Сіу Аїа Іец ТПг бет с1у Уа1 Нів ТПк Рібе Рго А1а Уаї1ї 165 170 175 теп сіп бет бет Сбіу Гей Тухк бек пГец бет бБет Уаі Уаі1і ТіПК Уаї1ї Рго 180 185 190 бек бек бБет Гец С1у ТПт пуз ТП Тут ТрІ Сув Авп Уа! Авр Ніз Гув 195 200 205
Рко Бек Авп ТПх гув Уа1 Авр Гув Акд Уаї сі бБет Гуз Тухк со1у Рго 210 215 220
Рко Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе Гец сіу сіу Рко бек Уаї1ї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ Гец Меє І1е б5Бехг Акд ТіК 245 250 255
Рго бі Уа1 ТПкх Сув Уа1 Уаї Уаії Авр Уаі бек сіп сб1п Авр Рго біц 260 265 270
УуУаї сб1іп Рпе Авп Тгр Тут Уа1 Авр сС1у Уа1ї Сі Уа1 Нів Авп А1їа Гув 275 280 285
ТПЕ гув Ркго Акд бі бі біп Рбе Авп о бет ТПІ Тут Атд Уаі1і Уаї1ї бек 290 295 300 уаї Гец Тпхї Уаї Гецшц Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув б1іц Тук Гув 305 310 315 320
Сузв пув Уаї бБет Авп Гуз бі1у Гецп Рго бекхк бБет Іїе сій Гуз ТПк Ше 325 330 335
Зо
Ззек Гуз Аїа гув б1у біп Рго Агд бій Рго сбіп Уаі Тук ТПкК Гец Рго 340 345 350
Рго Бек біп бі сі Меєс ТПг пув Авп о сбіп Уаії бБет Гей ТПг Сув Гец 355 360 365 маї пув с1у РПе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уаії біц Тгр біц 5Бет Авп 370 375 380 сіу біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБПї Рго Рго Уаії їец Авр 5ег 385 390 395 400
Авр б1у Бек РПе РпПе Гец Тут бБет Агд Гей ТПтІ Уаії Авр Гуз бБет Агд 405 410 415
Тегр с1п бі б1у Авзп Уа1 Рібе бехг Сув БбБет Уа1 Меє Ніз СсС1іп АїТа Іеєц 420 425 430
Нів Авп о Нів Тут ТПк сСіп пув бет Ге бет Гец бек Ієєц С1Уу 435 440 445
«2105 36 «2115 218 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 36 січ Іїе Маї Гецп ТПг сіп бет Рко Аїа ТПїІ Гей бегт Ггец бет Рго б1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТПг о Мес ет Сув Агуд Аза бег бій Авп І1е Авр Уаї1ї! 5ег с1у Іїе бБет РПпе Месє Авзп Тктр Тут сСіп сбіп гув Рго біу біп Аїа Ркго 20 35 40 45
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп біп с1іу бБехт с1у Іїе Рго Аїа 50 55 бо 25
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ їец ТПтІ Іїее 5ег 65 70 75 80
Зо
Атд Гец біц Рго сі1ц Авр Рпе Аїа Уаі1і Тухк Тут Сув біп сбіп бБет Гуз 85 Зо 935
Сі Маї Ркго Тер ТПг Рпе сіу сбіп с1у ТПг гув еп біцш І1е Гуз Агд 100 105 110
ТПїх Уаії Аїа А1їа Рго бек Уа1і Рбе Іїе Рпе Рго Рго 5еї Авр сі сіп 115 120 125 теп Гпув бБет с1у ТПїІ Аїа бек Уаі1 Уа1! Сув їец Гец Авп Авп Ропе Тук 130 135 140
Рго Акд бі Аза пуз Уа1 біп Тгр Гув Маії Авр Авп Аїа Гей сіп бек 145 150 155 160 с1у Авп бет біп сіц бБет Уа! ТПтї сі біп Авр бет пув Авр бБет ТПг 165 170 175
Тут Бек Гей бек бБет ТПтї Гей ТПг Гей бБехг пув Аза Авр Тут січ Гув 180 185 190
Ніз пуз Уаї Тут Аїа Сув біц Уаї ТП Нів сіп сС1у Пец бек бег Рго 195 200 205
Ууаї ТрпЕ Ппув бек Рпе Авп Агуд с1у сіц Сув 210 215 «2105 37 «2115 446 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 37 січ Маї Месє Гец Маії сіц бехт сі1у с1у с1у Гей Уаі біп Рго сС1у с1Уу 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Гей бет Сув ТПтІ Аїа бет б1у РпПе ТПтї Рібе бек Гуз бек 20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп Аїа Рго сіу пув біу їец бі Тгр Уаї
Зо
Аза Тут І1їе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет бет бБет Уаї бо 35 пув с1у Акд РпПе ТПтї Іїе Бек Агд Авр Авп Аза Гув Авп бБет Іец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меє Азп бет Ггец Агд Аза бі Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тут Сув 40 85 Зо 935
А1ї1а Агуд Нівз бБег Авп Уа1і Авп Тут Тут Аїа Меє Азр Тут Тгр СсС1у сб1п 100 105 110 45 сіу ТпПг тей Маії ТПтІ УМаії бБет бБет Аїа бет ТПт Гпув бі1у Рго бБет Уаї 115 120 125 50
Рпе Рго Гей Аза Рго Сув бек Агуд бБет ТПтІ бБет сі Бек ТПх Аїа Аїа 130 135 140 55 Тецш с1у Сув Гец УМа1ії Гуз Авр Тут РПпе Рго бій Рго Уаі! ТПтї Уаї1ї 5ег 145 150 155 160
Тгр Авп бек б1у Аїа Гец ТПт бек СсСіу Уаї Нів ТПт Ріе Рго А1їа Уаї1ї 165 170 175
Тецй сіп бег бек біу Гей Тук бБетг Гец бБет бБет Уаії Уаі ТПпг Уаї Рго 180 185 190 бек бек бБет Гец С1у ТПт пуз ТП Тут ТрІ Сув Авп Уа! Авр Ніз Гув 195 200 205
Рко Бек Авп ТПх Кгув Уа1 Авр ув Атуд Уаї сі бБет Гуз Тук с1Уу Рго 210 215 220
Рко Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе Гец сіу сіу Рко бек Уаї1ї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ теп Меє І1ї1е 5ехт Акд Тік 245 250 255
Рго Сіц Уаі! ТПї Сув Уа1ї Уаї Уаії Авр Уа1і бек сіп бій Авр Рго сі1ц 260 265 270 уаї б1іп Рпбе Авзвп Тгр Тут Уаі! Авр сС1у Уа1! с1іц Уа1! Нів Авп Аїа Гуз
Зо 275 280 285
ТПЕ гув Ркго Акд бі бі біп Рбе Авп о бет ТПІ Тут Атд Уаі1і Уаї1ї бек 290 295 Зо
З5 уаї Гец Тпхї Уаї Гецшц Ніз Сіп Авр Тгр Гец Авп с1у пув б1іц Тук Гув 305 310 315 320
Сузв пув Уаї бБет Авп Гуз бі1у Гецп Рго бекхк бБет Іїе сій Гуз ТПк Ше 325 330 335 зект гув Аї1а пуз сб1іу сіп Рго Акд біц Рго сбіп Уаі Тут ТПкг Гец Рго 340 345 350
Рто Бек біп бі біцш Меєсє ТПг Гув Авп о сіп Уаії бек Гецп ТПг Сув Гей 355 З6о 365 маї пув с1у РПе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уаії біц Тгр біц 5Бет Авп 370 375 380 сіу біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПтї ТБПї Рго Рго Уаії Гец Авр 5ег 385 390 395 400
Авр б1у Бек РПе РпПе Гец Тут бБет Агд Гей ТПтІ Уаії Авр Гуз бБет Агд 405 410 415
Тегр с1п бі б1у Азп Уа1 Рібе Бех Сув бБет Уа1 Меє Нів б1п АїТа Ієц 420 425 430
Ніз Авп Нів Тут ТПт Сіп Гуз бБег Іїєц бБет Ієц бет Ієц С1Уу 435 440 445 «2105 38 «2115 218 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 38 сі Іїе Маї Гецп ТПг біп бБехт Рго Аїа ТПт Гецй бек Гей Бех Рго Щ1Уу 1 5 10 15 бі Агуд Аза ТПт Меєс бБет Сув Акуд Аїа бек бій Авп Іїе Авр Уаї 5ег
Зо 20 25 30 с1у Іїе бБет РПпе Месє Авзп Тктр Тут сСіп сбіп гув Рго біу біп Аїа Ркго
З5
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп біп с1іу бБехт с1у Іїе Рго Аїа бо 40
Атуд Рпе бБет сіу бБет сіу бБет с1у ТПї Авр Робе ТПтІ їец ТПтІ Іїее 5ег 65 70 75 80 45 Агкд теп бі Рго біц Авр Рпе Аїа Уа1! Тут Тук Сув біп сіп бБект Гув 85 Зо 935 сіц Маї Ркго Ттр ТПт Рпе сіу сіп с1у ТПїх гув еп біц Іїе Гув Акгд 50 1600 105 110
ТПїх Уаії Аїа А1їа Рго бек Уа1і Рбе Іїе Рпе Рго Рго 5еїт Авр бі біп 115 120 125 55 теп Гпув бБет с1у ТПїІ Аїа бек Уаі1 Уа1! Сув їец Гец Авп Авп Ропе Тук 130 135 140
Рго Акд бі Аза пуз Уа1 біп Тгр Гув Маії Авр Авп Аїа Іецп біп бек 145 150 155 160 с1у Авп бет біп сіц бБет Уа! ТПтї сі біп Авр бет пув Авр бБет ТПг 165 170 175
Тук бБет Гец бет бет ТПтї Гей ТПх гей бБет Гув Аза Авр Тут б1ч Гувг 180 185 190
Нів пув Уаї Тут Аїа Сув сі Уа1і ТБг Нів сі1іп сС1у їец бек бек Рго 195 200 205 уаї ТПІ пув Бек Рпе Авп Акд сі1у сіц Сув 210 215 «2105 39 «2115 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» СрВЕ послідовність
Зо «4005 39 сіу Рпе бБет Гей бБет ТПтІ бБет Авр Меє сС1у Уаі1і У 1 5 10
З5 «2105 40 «2115 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» СрВЕ послідовність «4005 40
Ніз І1ї1е Тер Тгр Авр Авзр Уаї Гуз Агд Тут Авп Рго Аїа Ієц КГув 5бег 1 5 10 15 «2105 241 «2115 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» СрВЕ послідовність
«4005 41
І1е бі1ц Авр Тут сіу УМаї бБет Тут Тут РПе Авр Туг 1 5 10 «2105 542 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 42
Туз Аїа бБет сіп Азр Уаії бек ТПхт Аїа Уаї Аї1а 1 5 10 «2105 43 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 43 зехк А1їа бек Тухк Агд Тут ТПг 1 5 «2105 44 «2115 І «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 444 сСіп сб1іп Ніз Тук бет І1е Рго Іеєц ТПг 1 5 «2105 45 «2115 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 45 сіу Рпе бБет Гей бБет ТПтІ бБет Авр Меє сС1у Уаі1і У 1 5 10 «2105 546 «2115 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» СрВЕ послідовність «4005» 46
Нів І1їе Тер Тгр Авр Авр Уа1! Гуз Акд Тут Авп Рго А1ї1а Іец Гуз 5бег 1 5 10 15 «2105 547 «2115 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 47
І1е Маі Авр Тут сіу УМаї бБет Тут Тут РПе Авр Туг 1 5 10 «2105 48 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005» 48
Туз Аїа бБет сіп Азр Уаії бек ТПхт Аїа Уаї Аї1а 1 5 10 «2105 549 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205» «223» СрВЕ послідовність «4005 49 зек А1ї1а бет Тут Агд Тухк ТЕПкК 1 5
«2105 50 «2115 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» СрВЕ послідовність «4005 50
Сіп б1іп Ніз Тук бБет І1е Рго Гей ТПг 1 5 «2105 Ч-551 «2115 122 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 51 сСіп Маї ТПІ Гец Маі сі бек сіу сі1у сб1у Маії Уаі біп Рго С1у Акгд 1 5 10 15
Зо
Ззек Гей Агд Ггецп бек Сув Аїа РпПе бет с1у РпПе бБетї Ге бек ТПкК бек 20 25 30
Авр Меє со1у Уаї сС1у Тгр Іїе Агд сіп Аїа Рго сі1у ув с1у Гец сі1ц 35 40 45
Тегр Уаї Аїа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а 50 55 бо теп Ггув бБет Акуд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп бет Гув Авп ТПх Гец 65 70 75 80
Тут Ггец сіп Меє Азп бек ге Агуд Аїа бій Авр ТПІ Аїа Уаі1ї Тук РБПе 85 Зо 935
Сузв Аї1а Акуд І1е сій Авр Тух біу Уа1 бек Тут Тут РПе Авр Тух Тгр 100 105 110 с1у біп б1у ТПг ТпПг Уаї ТПтї Уаї Бек 5ег 115 120
«2105 52 «2115 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 щД 52
Авр Іїе сбіп Меєсє ТПт сіп бет Рко бБет Ріе Гей бег Аїа бБет Уаії с01Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уа1ї бетг Іїе ТПтї Сув Пув Аїа бБегт біп Авр Уаї бБетг ТПт Аїа уаї Аїа Ттр Тут сіп сіп пув Ркго сіу гув Аза Рго пув Іїец Іец І1е 20 35 40 45
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Ркго Авр Акд Рпе бБех ШУ 50 55 бо 25
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 65 70 75 80
Зо
Сіш Авр Рпбе Аїа ТПт Тут Тук Сув біп Сіп Ніз Тук бетг І1їе Рго Іец 85 Зо 935
ТПг Рпе сіу біп сіу ТПпх Гпув Гей біц І1е Гуз 100 105 «2105 53 «2115 122 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 53 сіп Маї ТПтІ Гецп Гпув сіц бек с1і1у Рко ТПї Гей Уаії пув Рго ТПтг сіп 1 5 10 15
ТП Ге ТПт Гецп ТПї Сув бек РіПе бек біу Рпе бБетї Гец бек ТПкК бек 20 25 30
Авр Месє с1у Маі сіу Тктр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Аїа Іїец Сс1ц 35 40 45
Тегр гец АТа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а 50 55 бо теп Кпув бБет Акд Гей ТПх Іїе ТПкх пув Авр ТПтІ бБетї Гув Авп сіп Уаї1ї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Месє ТІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут РПе 85 Зо 935
Сув Аїа Акд І1ї1е біц Авр Тук сіу Уаії бБет Тут Тук Рпе Авр Тукхк Тгр 100 105 110 сіу біп сб1у ТПтг ТПтг Уа1ії ТПт Уаї бек 5бег 115 120 «2105. 54 «2115 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну
Зо «4005 54
Авр Іїе сбіп Меєсє ТПт сіп бет Рко бБет Ріе Гей бег Аїа бБет Уаії с01Уу 1 5 10 15
З5
Авр Атуд Маії ТПт Рпе ТПт Сув пув Аїа бек біп Авр Уаі! бет ТПтІ А1а 20 25 30 40 уаї Аїа Ттр Тут сіп сіп пув Ркго сіу гув Аза Рго пув Іїец Іец І1е 45 Тут Бек Аїа бБет Тут Агуд Тут ТПг сСіу Уаії Рго Авр Агуд Рпе 5ех Щ1Уу бо
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 50 65 70 75 80
Сіш Авр Рпбе Аїа ТПт Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетгт І1е Рго Ієц 85 Зо 935 55
ТПЕ Рпе сіу сіп с1у ТПжї Гпузв гей бі Іїе Гуз 100 105
«2105. -ю55 «2115 122 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005. 255 сСіп Маї ТПтІ Гец Маі сіц бехт с1у сі1у с1у Уаї Уаії біп Рго С1у Акгд 1 5 10 15
Ззек Гецп бек Гей бет Сув Аїа РпПе бет б1у РПе бБет Гепп бек ТПкК бек 20
Авр Месє с1у Маі сіу Ткр Уаі Акд Сіп Рго Рго біу пув б1іу Тецч с1ц 25 Тер Уаї Аїа Нів І1їе Тер Тер Авр Авр Уа1 Пув Агд Тут Авп Рго А1а бо теп Ггув бБет Акуд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп бет Гув Авп ТПх Гец
Зо 65 70 75 80
Тут Ггец сіп Меє Азп бек ге Агуд Аїа бій Авр ТПІ Аїа ТПтг Тук Тук 85 Зо 935
З5
Сузв Аї1а Акуд І1е сій Авр Тух біу Уа1 бек Тут Тут РПе Авр Тух Тгр 100 105 110 40 сіу біп сб1у ТПтг ТПтг Уа1ії ТПт Уаї бек 5бег 115 120 45 «2105 (56 «2115 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність 50 «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 56 55 Авр Іїе сбіп Меєс ТПг Сбіп бет Рго бек РПпе Гей б5ехт Аїа Бех Уаі щу 1 5 10 15
Авр Атуд Маї ТПтІ Іїе ТПт Сув пув Аїа бек біп Авр Уаі! бет ТПтІ А1а 20 25 30 уаї Аїа Тгр Тут Сіп біп Пув Рго сіу Гув Аїа Рго Гпув Гец Ге Іїе 35 40 45
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Рго Авр Ат9д Рпе Бех щу 50 зо бо
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ І1е бБет бек Гей біп Рго 65 70 75 80
Сіш Авр Рпбе Аїа ТПт Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетгт І1е Рго Ієц 85 Зо 935
ТПЕ Рпе сі1у Аїа с1і1у ТПї Гпув гей бі І1їе Гув 100 105 «2105 157 «2115 122 «212» Білок «213» Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 57
Сбіп Маї ТПпК Гей Уаі бСіц бек сіу сіу сіу Уа1і Уаі1і сбіп Рго с1у Агд 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Ггецп бек Сув Аїа РпПе бет с1у РпПе бБетї Ге бек ТПкК бек 20 25 30
Авр Месє с1у Маі сіу Тктр І1е Акд сСіп Аза Рго біу пув С1іу Тецч с1ц 35 40 45
Тегр Уаї Аїа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а бо 50 теп Ггув бБет Акуд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп бет Гув Авп ТПх Гец 65 70 75 80 55 Тут Гец сіп Меє Авп бек Ге Агд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа ТПт Тук РПе 85 Зо 935
Сузв Аї1а Акуд І1е сій Авр Тух біу Уа1 бек Тут Тут РПе Авр Тух Тгр 100 105 110 с1у біп б1у ТПг ТпПг Уаї ТПтї Уаї Бек 5ег 115 120 «2105 58 «2115 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 58
Авр Іїе Маії Мес ТПтІ сіп бет Рко бБет Ріе Гей бег Аїа бБет Уаії с01Уу 1 5 10 15
Авр Атуд Маї ТПтІ Іїе ТПт Сув пув Аїа бек біп Авр Уаі! бет ТПтІ А1а 20 25 30 уаї Аїа Ттр Тут сіп сіп пув Ркго сіу гув Аза Рго пув Іїец Іец І1е
Зо
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Рго Авр Ат9д Рпе Бех щу бо 35 зек сіу Бек біу ТПхї Авр Рпе ТПт їец ТПїІ Іїе бБег бБет Гей Сбіп Рго 65 70 75 80
Сіш Авр Рпбе Аїа ТПт Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетгт І1е Рго Ієц 40 85 90 935
ТПЕ Рпе сіу сіп с1у ТПжї Гпузв гей бі Іїе Гуз 100 105 45 «2105 59 «2115 122 «212» Білок 50 «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну 55 «4005 59 сіп Маї ТПтІ Гецп Ггув сіц бек сіу Рго ТПт Іїец Уаі пув Рго ТПтг сіп 1 5 10 15
ТП Ге ТПт Гецп ТПї Сув бек РіПе бек біу Рпе бБетї Гец бек ТПкК бек 20 25 30
Авр Месє с1у Маі с1у Тгр Ії1е Агуд сСіп Рго Рго біу пув Аїа Іїец Сс1ц 35 40 45
Тегр гец АТа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а 50 55 бо
Тецп пув бБег Агкд Пец ТПтг Іїе ТПг Ггув Авр ТПтг бБег ГПув Авп біп Уаї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Месє ТІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут РПе 85 Зо 935
Сузв Аїа Акуд І1е Уаі Авр Тух сбіу Уа1 бек Тут Тут РПе Авр Тух Тгр 100 105 110 сіу біп сб1у ТПтг ТПтг Уа1ії ТПт Уаї бек 5бег 115 120
Зо «2105 60 «2115 107 «212» Білок «213» Штучна послідовність
З5 «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 60
Авр Іїе сбіп Меєсє ТПт сіп бет Рко бБет Ріе Гей бег Аїа бБет Уаії с01Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уа1ї бетг Іїе ТПтї Сув Пув Аїа бБегт біп Авр Уаії бБетг ТПт Аїа 20 25 30 уаї Аїа Ттр Тут сіп сіп пув Ркго сіу гув Аза Рго пув Іїец Іец І1е 35 40 45
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Рго Авр Акд Рпе бБех ШУ 50 55 бо
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 65 70 75 80
Сі Авр Рбе Аїа Уаї Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетг І1їе Рго Іец 85 Зо 935
ТПЕ Рпе сіу сіп с1у ТПжї Гпузв гей бі Іїе Гуз 100 105 «2105 61 «2115 448 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 61 сСіп Маї ТПтІ Гец Маі сіц бехт с1у сі1у с1у Уаї Уаії біп Рго С1у Акгд 1 5 10 15 зет Гей Агуд Пец бек Сув Аїа РПпе бБет Сіу Рпе бБет Гец бБет ТПкК 5ег 20 25 30
Авр Месє с1у Маі сіу Тктр І1е Акд сСіп Аза Рго біу пув С1іу Тецч с1ц
Зо 35 40 45
Тегр Уаї Аїа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а 50 55 бо
З5 теп Ггув бБет Акуд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп бет Гув Авп ТПх Гец 65 70 75 80
Тут Ггец сіп Меє Азп бек ге Агуд Аїа бій Авр ТПІ Аїа Уаі1ї Тук РБПе 85 Зо 935
Сув Аїа Акд І1ї1е біц Авр Тук сіу Уаії бБет Тут Тук Рпе Авр Тукхк Тгр 100 105 110 сіу біп с1у ТПтг ТПт Уаії ТПтІ Уаї бет бек Аза бет ТПт пув С1Уу Ркго 115 120 125
Ззек Уаі Рібе Рго гец Азїа Рго Сув бБегт Атгуд бБетї ТПтІ Бек сі бек ТЕПкК 130 135 140
А1їа Аїа Гец сіу Сув Гец Уаії Гпув Авр Тут Рпе Рго біц Рго Уаї ТПг 145 150 155 160
Уаї Бек Ттгр Авп бек СсС1у Аїа Іецш ТПх бег с1іу Уаії Ніз Трк Ріре Рго 165 170 175
А1їа уаії Гец сіп бет бБет сіу Ге Тут бек Гей бет бБет Уаі Уаї Тк 180 185 190 уаї Рко бБет бБет бБет Гец сіу ТПї Гпуз ТПх Тут ТПт Сув Авп Уаії Авр 195 200 205
Нів пув Ркго бБет Авп ТПт пув Уа1і Авр Гуз Акд Уаї Сі Бек Ггув Туг 210 215 220 сіу Ркго Рго Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе їец сбіу с1у Ркго 225 230 235 240
Ззек Уаі1і Рібе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго ГПув Авр ТПтї Геп Меєс Іїе бек 245 250 255
Атуд ТПг Рго сіц Уаі ТПт Сув Уа1і Уаї Уаїії Авр Уаї бек біп б1цЧ Авр 260 265 270
Зо
Рго Сі Уаї с1іп Рібе Авп Тгр Тут Уа1ї Авзр сіу Уаї с1ц Уаї Ніз Авзп 275 280 285
Аїа гув ТПк пув Рго Агуд бі бі сіп Рбе Авп бБет ТПІ Тут Аг9д Уаї 290 295 300
Уаї бек Уаї їец ТПт Уа1ї! їец Нів СсСіп Авр Тгр Гец Авп с1у Ггув б1ци 305 310 315 320
Тук гув Сув пув Уа1ї бек Авп гув бі1у Гецп Рго бет бет Іїе 01ц Гуз 325 330 335
ТпПї Іїе бБет Гпув Аїа пув біу біп Рго Агд бід Рго сіп Уаі1і Тук Тік 340 345 350
Те Рко Рко бБет біп бі бі Меєсє ТПг пув Авп біп Уаі1ї бек Ге Тік 355 360 365
Сув Гец Уаї пув сіу Рпе Тут Рго бБегт Авр Іїе Аїа Уаі січ Тгр с1ц 370 375 380 зек Авп біу біп Рго бій Авп о Авп Тут Гув ТПх ТПх Рко Ркго Уаї Гей 385 390 395 400
Авр Бех Авр сіу Бек РПе Рбпе Гей Тут бБетг Агд Пец ТПтІ Уаії Авр Гувг 405 410 415 бек Агд Тгр б1іп Сі б1у Авп Уа1ї Ріе бБет Сув бБет Уаі1! Меє Ніз с1ц 420 425 430
А1ї1а те Нів Авп Нів Тут ТПг сіп Гуз бБег ІТец бег Іїец Бех Ієц С1У 435 440 445 «2105 62 «2115 214 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 62
Авр Іїе сбіп Меєсє ТПт сіп бет Рко бБет Ріе Гей бег Аїа бБет Уаії с01Уу 1 5 10 15
Зо
Авр Атуд Уаї бБет Іїе ТПт Сув пув Аїа бек біп Авр Уаі! бет ТПтІ А1а 20 25 30 уаї Аїа Тгр Тут Сіп сбіп Пув Рго сіу Гув Аїа Рго Гув Гец Ге І1е 35 40 45
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Рго Авр Ат9д Рпе Бех щу 50 зо бо
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 65 70 75 80
Сіш Авр Рпбе Аїа ТПт Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетгт І1е Рго Ієц 85 Зо 935
ТПЕ Рпе сі1у сіп с1у ТПхкх гув ге біш Іїе ув Агтд ТПї Уаі Аїа Аїа 100 105 110
Рго Бек Уаі Рпе Іїе РпПе Ркго Рго бБегт Авр сіц сіп Гей пув Бех о1Уу 115 120 125
ТПх Аїа бБет Уаї Уаї Сув Ггец Гецп Авп Авп Рпе Тут Рго Агд сі Аїа 130 135 140 пув Ма1і сіп Тгр пуз Ма1і Авр Авп Аїа їецп Сіп Бех с1у Авп бек сіп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПг сіц сіп Авр о бет Гуз Авр бБет ТПтІ Тут бет Іец 5бег 165 170 175 бек ТПкг Пец ТрПІ Кгец бет Кпуз Аїа Авр Тут Сіцш Гуз Нів Ппув Уа1! Туг 180 185 190
А1ї1а Сув сі Уа1! Трт Нів біп с1іу Гец бег бек Рго Уа1і! Трт Ппув бег 195 200 205
Рпе Ап Агд с1у біц Сув 210 «2105 63 «2115 448 «212» Білок «213» Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 63
Сіп Маї ТПпк Гецп пув біц бек с1іу Рго ТПт Гей Уа1! Гув Рго ТПкг сСіп 1 5 10 15
ТП Ге ТПт Гецп ТПї Сув бек РіПе бек біу Рпе бБетї ТГец бек Тік бек 20 25 30
Авр Месє с1у Маі сіу Тктр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Аїа Іїец Сс1ц 35 40 45
Тегр гец АТа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а бо 50 теп Кпув бБет Акд Гей ТПх Іїе ТПкх пув Авр ТПтІ бБетї Гув Авп сіп Уаї1ї 65 70 75 80 55 Ууаї Гей ТПпПкт Мес ТПг Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПг Аза ТПт Тук Рре 85 Зо 935
Сузв Аї1а Акуд І1е сій Авр Тух біу Уа1 бек Тут Тут РПе Авр Тух Тгр 100 105 110 с1у біп б1у ТПг ТПг Уаї ТПтї Уаї бек бБет Аїа Бек ТПг Гув с1і1у Рго 115 120 125
Ззек Уаі Рібе Рго гец Азїа Рго Сув бБегт Атгуд бБетї ТПтІ Бек сі бек ТЕПкК 130 135 140
А1їа Аїа Гец сіу Сув Гец Уа1 Гпув Авр Тут Рпе Рго біц Рко Уаї ТПг 145 150 155 160
Уаї Бек Ттгр Авп бек СсС1у Аїа Іецш ТПх бег с1іу Уаії Ніз Трк Ріре Рго 165 170 175
А1їа уаії Гец сіп бБет бек с1і1у Ге Тут бек Гей бет бБет Уаі1і Уаї ТПг 180 185 190
Уа1і Ркго Бек бБет бек Гец сіу ТПк Гпув ТПтг Тут ТПг Сув Авп Уаії! Авр 195 200 205
Нівз пув Рго бБет Авп ТПг пув Уа1ї Авзр Гуз Агд Уаї бі бек Ппув Туг
Зо 210 215 220 сіу Ркго Рго Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе їец сбіу с1у Ркго 225 230 235 240
З5
Ззек Уаі1і Рібе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПтІ Гепп Меї І1е бек 245 250 255
Атуд ТПг Рго сіц Уаі ТПт Сув Уа1і Уаї Уаїії Авр Уаї бек біп б1цЧ Авр 260 265 270
Рго сі Уаї сСіп Рпе Авп Тгр Тут Уаї Авр сСі1іу Уа1ї сід Уаї Нів Авп 275 280 285
А1їа пув ТПт Гув Рго Акд сі бі біп Рбе Авп бет ТПтІ Тут Агд Уаї 290 295 300
Уаї бек Уаї їец ТПт Уаї Гц Нівз Сіп Авр Тгр Геєц Авп с1у Гпув б1ци 305 310 315 320
Тук гув Сув пув Уа1ї бек Авп гув бі1у Гецп Рго бет бет Іїе 01ц Гуз 325 330 335
ТпПї Іїе бБет Гпув Аїа гуз С1у біп Рго Агд бід Рго сіп Уаі1і Тук Тік 340 345 350
Те Рко Рко бБет біп бі бі Меєсє ТПг пув Авп біп Уаі1ї бек Ге Тік 355 360 365
Сув Гец Уаї пув с1у Рбе Тухк Рго Бех Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр с1ц 370 375 380 вет Авп о біу біп Рго сій Авп Авп Тут Гуз ТПт ТПтї Рго Рго Уаї Гец 385 390 395 400
Авр бБег Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек Агд Гец ТПт Уаї Авр Гуз 405 410 415 бек Агд Тгр б1іп Сі б1у Авп Уа1ї Ріе бБет Сув бБет Уаі1! Меє Ніз с1ц 420 425 430
А1ї1а те Нів Авп Нів Тут ТПг сіп Гуз бБег ІТец бег Іїец Бех Ієц С1У 435 440 445
Зо «2105 564 «2115 214 «212» Білок «213» Штучна послідовність
З5 «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 К64
Авр Іїе сбіп Меєсє ТПт сіп бет Рко бБет Ріе Гей бег Аїа бБет Уаії с01Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уа1і ТПг Рпе ТПт Сув Гпув Аїа бБетг біп Авр Уаії бБетг ТПтг Аїа 20 25 30 уаї Аїа Ттр Тут сіп сіп пув Ркго сіу гув Аза Рго пув Іїец Іец І1е 35 40 45
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Рго Авр Ат9д Рпе Бех щу 50 55 бо
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 65 70 75 80
Сіш Авр Рпбе Аїа ТПт Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетгт І1е Рго Ієц 85 Зо 935
ТПЕ Рпе сі1у сіп с1у ТПхкх гув ге біш Іїе ув Агтд ТПї Уаі Аїа Аїа 100 105 110
Ркто Бек Уаі1і Рібе Іїе Рпе Рго Рго бБег Авр сій сіп Гец Гуз бех ШУ 115 120 125
ТПІ Аїа бБег Уаії Уаї Сув Гецп Гей Авп Авп Рпе Тут Рго Агуд Сі Аїа 130 135 140 туз Уаї сіп Ткр Гуз Уаі Авр Авп Аїа Гей біп бет со1у Авп бек біп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПг сіц сіп Авр о бет Гуз Авр бБет ТПтІ Тут бет Іец 5бег 165 170 175 бек ТПкг Пец ТрПІ Кгец бет Кпуз Аїа Авр Тут Сіцш Гуз Нів Пув Уа1! Туг 180 185 190
Зо
А1ї1а Сув сі Уа1! Трт Нів біп с1іу Гец бег бек Рго Уа1і! Трт Ппув бег 195 200 205
Рпе Авп Агуд сіу сі Сув 210 «2105 ющЛ65 «2115 448 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 65 сСіп Маї ТПтІ Гец Маі сіц бехт с1у сі1у с1у Уаї Уаії біп Рго С1у Акгд 1 5 19 15
Зек Гецп бек Гей бек Сув Аїа Рпе бет с1і1у РПе бБетї Ге бек ТПкК бек 20 25 30
Авр Месє с1у Маі сіу Ткр Уаі Акд Сіп Рго Рго біу пув б1іу Тецч с1ц 35 40 45
Тегр Уаї Аїа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а 50 55 бо теп Ггув бБет Акуд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп бет Гув Авп ТПх Гец 65 70 75 80
Тут Ггец сіп Меє Азп бек ге Агуд Аїа бій Авр ТПІ Аїа ТПтг Тук Тук 85 Зо 935
Сув Аїа Акд І1ї1е біц Авр Тук сіу Уаії бБет Тут Тук Рпе Авр Тукхк Тгр 100 105 110 сіу біп с1у ТПтг ТПт Уаії ТПтІ Уаї бет бек Аза бет ТПт пув С1Уу Ркго 115 120 125
Ззек Уаі Рібе Рго гец Азїа Рго Сув бБегт Атгуд бБетї ТПтІ Бек сі бек ТЕПкК 130 135 140
А1їа Аїа Гец сіу Сув Гец Уаії Гпув Авр Тут Рпе Рго біц Рго Уаї ТПг 145 150 155 160
Зо
Уаї Бек Ттгр Авп бек СсС1у Аїа Іецш ТПх бег с1іу Уаії Ніз Трк Ріре Рго 165 170 175
Аїа уаї Гец сіп бек бек Сіу Гей Тук бБет Ггецйп бек бБег Уаі Уаї ТПг 180 185 190 уаї Рко бБет бБет бБет Гец сіу ТПї Гпуз ТПх Тут ТПт Сув Авп Уаії Авр 195 200 205
Нівз пув Рго бБет Авп ТПг пув Уа1ї Авзр Гуз Агд Уаї бі бек Ппув Туг 210 215 220 сіу Ркго Рго Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе їец сбіу с1у Ркго 225 230 235 240
Ззек Уаі1і Рібе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПтІ Гепп Меї І1е бек 245 250 255
Ак ТП Рго сі Уа! ТПтї Сув Уа1ї Уа1ї Уаії Авр Уаі1і 5Бег сбіп січ Авр 260 265 270
Рго Сі Уаї с1іп Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сС1у Уа1і с1іц Уаї Ніз Авзп 275 280 285
Аїа гув ТПк пув Рго Агуд бі бі сіп Рбе Авп бБет ТПІ Тут Аг9д Уаї 290 295 Зо
Уаї бек Уаї їец ТПт Уаї Гц Нівз Сіп Авр Тгр Геєц Авп с1у Гпув б1ци 305 310 315 320
Тук гув Сув пув Уа1ї бек Авп гув бі1у Гецп Рго бет бет Іїе 01ц Гуз 325 330 335
ТпПї Іїе бБет Гпув Аїа гуз С1у біп Рго Агд бід Рго сіп Уаі1і Тук Тік 340 345 350
Те Рко Рко бБет біп бі бі Меєсє ТПг пув Авп біп Уаі1ї бек Ге Тік 355 360 365
Сув Гец Уаї пув сіу Рпе Тут Рго бБегт Авр Іїе Аїа Уаі січ Тгр с1ц 370 375 380 зек Авп біу біп Рго бій Авп о Авп Тут Гув ТПх ТПх Рго Рго Уаї Іец
Зо 385 390 395 400
Авр бБег Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек Агд Гец ТПт Уаї Авр Гуз 405 410 415
З5 бек Агд Тгр біп Сі б1у Авп Уа1ї Ріе бБет Сув бБет Уаї Меєсє Ніз Сс1ц 420 425 430
А1ї1а те Нів Авп Нів Тут ТПг сіп Гуз бБег ІТец бег Іїец Бех Ієц С1У 435 440 445 «2105 66 «2115 214 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 66
Авр Іїе сбіп Меєс ТПг Сбіп бет Рго бек РПпе Гей бек Аїа Бех Уаі У 1 5 10 15
Авр Атуд Маї ТПт Іїе ТПт Сув пув Аїа бек біп Авр Уаі! бБет ТПт А1а 20 25 30 уаї Аїа Тгр Тут Сіп сбіп Пув Рго сіу Гув Аїа Рго Гув Гец Ге І1е 35 40 45
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Рго Авр Акд Рпе бБех ШУ 50 зо бо
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 65 70 75 80
Сіш Авр Рпбе Аїа ТПт Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетг І1їе Рго Іец 85 Зо 935
ТПЕ Рпе с1у Аїа сСіу ТПх гув ге біш Іїе ув Агтд ТПї Уаі Аїа Аїа 100 105 110
Рго Бек Уаі Рпе Іїе Рпе Ркго Рго бБегт Авр біц біп Гей пув Бех С1Уу 115 120 125
ТПх Аїа бБет Уаї Уаї Сув Ггец Гецп Авп Авп Рпе Тут Рго Агд сі Аїа
Зо 130 135 140 туз Уаї сіп Ткр гуз Уаії Авр Авп Аїа Гец сіп бет б1у Авп бек сіп 145 150 155 160
З5
Сбіц бек Маії ТПг сіц сіп Авр о бет Гуз Авр бБет ТПтІ Тут бет Іец 5бег 165 170 175 бек ТПкг Пец ТІ Кгец бБехт Кпув Аїа Авр Тут Сіцш Гуз Нів Ппув Уа1! Туг 180 185 190
А1а Сув сіц Ма1! ТПг Нів сіп с1у їец бБетг бек Рго Уа1 ТПІ КПув 5Бег 195 200 205
Рпе Ап Агд с1у біц Сув 210 «2105 67 «2115 448 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205
«223» Ланцюг антитіла «4005 67
Сбіп Маї ТПпК Гей Уаі бСіц бек сіу сіу сіу Уа1і Уаі1і сбіп Рго с1у Агд 1 5 10 15
Ззек Гей Агд Ггецп бек Сув Аїа РпПе бет с1у РпПе бБетї Ге бек ТПкК бек 20 25 30
Авр Месє с1у Маі сіу Тктр І1е Акд сСіп Аза Рго біу пув С1іу Тецч с1ц 35 40 45
Тегр Уаї Аїа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а 50 55 бо теп Ггув бБет Акуд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп бет Гув Авп ТПх Гец 65 70 75 80
Тут Гец сіп Меє Авп бек Ге Агд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа ТПт Тук РПе 85 Зо 935
Сузв Аї1а Акуд І1е сій Авр Тух біу Уа1 бек Тут Тут РПе Авр Тух Тгр
Зо 1600 105 110 сіу біп с1у ТПтг ТПт Уаії ТПтІ Уаї бет бек Аза бет ТПт пув С1Уу Ркго 115 120 125
З5
Ззек Уаі Рібе Рго гец Азїа Рго Сув бБегт Атгуд бБетї ТПтІ Бек сі бек ТЕПкК 130 135 140
А1їа Аїа Гец сіу Сув Гец Уаії Гпув Авр Тут Рпе Рго біц Рго Уаї ТПг 145 150 155 160
Уаї Бек Тгр Авп бек с1у А1ї1а Іец ТПг бБег сС1у Уа1 Нів ТПхг Ріре Рго 165 170 175
А1їа уаії Гец сіп бет бБет сіу Ге Тут бек Гей бет бБет Уаі1і Уаї ТПг 180 185 190 уаї Рко бБет бБет бБет Гец сіу ТПї Гпуз ТПх Тут ТПт Сув Авп Уаії Авр 195 200 205
Нівз пув Рго бБет Авп ТПг пув Уа1ї Авзр Гуз Агд Уаї бі бек Ппув Туг 210 215 220 сіу Ркго Рго Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Робе Гец сіу с1у РкКо 225 230 235 240
Ззек Уаі1і Рібе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПтІ Гепп Меї І1е бек 245 250 255
Атуд ТПг Рго сіц Уаі ТПт Сув Уа1і Уаї Уаїії Авр Уаії Бек сіп с1цЧ Авгр 260 265 270
Рго сі Уаї сСіп Рпе Авп Тгр Тут Уаї Авр сСі1іу Уа1ї сід Уаї Нів Авп 275 280 285
А1їа пув ТПт Гув Рго Акд сі бі біп Рпе Авп бБетг ТПтІ Тут Акд Уаї 290 295 300
Уаї бек Уаї їец ТПт Уаї Гц Нівз Сіп Авр Тгр Геєц Авп с1у Гпув б1ци 305 310 315 320
Тук гув Сув пув Уаії бек Авп о гув б1іу Гецп Рго бБет бБет Іїе б1ч Гуз 325 330 335
Зо
ТпПї Іїе бБет Гпув Аїа гуз С1у біп Рго Агд бід Рго сіп Уаі1і Тук Тік 340 345 350 теп Рго Ркго Бех біп біц сіц Меє ТПї пув Авп о сіп Уаі! бБет Гец ТІПг 355 360 365
Сув Гец Уаї пув с1у Рбе Тухк Рго Бех Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр с1ц 370 375 380 зек Авп біу біп Рго біц Авп Авп Тут Гув ТПх ТПх Рко Ркго Уаї Гей 385 390 395 400
Авр бБег Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек Агд Гец ТПт Уаї Авр Гуз 405 410 415 бек Агд Тгр б1іп Сі б1у Авп Уа1ї Ріе бБет Сув бБет Уаі1! Меє Ніз с1ц 420 425 430
А1а пец Нів Авп Нівз Тугк ТПт СсСіп пув бБетг ТІТец бБет Іец бехг Ієц С1Уу 435 440 445
«2105 568 «2115 214 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 68
Авр Іїе Маії Мес ТПтІ сіп бет Рко бБет Ріе Гей бег Аїа бБет Уаії с01Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уа1і ТПг Іїе ТПкК Сув Гуз Аїа бБетг біп Авр Уаії бБетг ТПтг Аїа уаї Аїа Ттр Тут сіп сіп пув Ркго сіу гув Аза Рго пув Іїец Іец І1е 20 35 40 45
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Рго Авр Ат9д Рпе Бех щу 50 55 бо 25
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 65 70 75 80
Зо
Сіш Авр Рпбе Аїа ТПт Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетгт І1е Рго Ієц 85 Зо 935
ТПк Рпе сіу біп сіу ТПпх Гпув Гей біц Ії1е Гпув Агд ТПтІ Уаї Аза Аї1а 100 105 110
Ркто Бек Уаі1і Рібе Іїе Рпе Рго Рго бБег Авр сій сіп Гец Гуз бех ШУ 115 120 125
ТПх Аїа бБет Уаї Уаї Сув Ггец Гецп Авп Авп Рпе Тут Рго Агд сі Аїа 130 135 140 туз Уаї сіп Ткр гуз Уаі Авр Авп Аїа Гей біп бет со1у Авп бек сіп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПг сіц сіп Авр о бет Гуз Авр бБет ТПтІ Тут бет Іец 5бег 165 170 175 бек ТПкг тей ТПг тей бек Ггув АТїа Авр Тухкх сСіц пув Нів пув Уа1ї Туг 180 185 190
А1ї1а Сув сі Уа1! Трт Нів біп с1іу Гец бег бек Рго Уа1і! Трт Ппув бег 195 200 205
Рпе Авп Агуд сіу сі Сув 210 «2105 69 «2115 448 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 69 сіп Маї ТПтІ Гецп Гпув сіц бек с1і1у Рко ТПї Гей Уаії пув Рго ТПтг сіп 1 5 10 15
ТП Ге ТПт Гецп ТПї Сув бек РіПе бек біу Рпе бБетї Гец бек ТПкК бек 20 25 30
Авр Месє с1у Маі сіу Тктр І1е Акд Сіп Рго Рго біу пув Аїа їец с1ц
Зо
Тегр гец АТа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а бо 35 Тецп пув бБег Агкд Пец ТПх Іїе ТПг Ггув Авр ТПтІ бБег КПув Авп сіп Уаї 65 70 75 80 уаї Гей ТПг Месє ТІ Авп Меє Авр Рго Уаі Авр ТПтІ Аїа ТПт Тут РПе 40 85 Зо 935
Сузв Аїа Акуд І1е Уаі Авр Тух сіу Уаі1 бек Тут Тут РПе Авр Тух Тгр 100 105 110 45 сіу біп с1у ТПтг ТПт Уаії ТПтІ Уаї бет бек Аза бет ТПт пув С1Уу Ркго 115 120 125 50
Ззек Уаі Рібе Рго гец Азїа Рго Сув бБет Акуд бБет ТПтІ бек сі бек ТЕПкК 130 135 140 55 Азїа Аїа Гец сіу Сув Гец Ма1і Гуз Авр Тут РпПе Рго бій Рго Уа1ї ТІПг 145 150 155 160
Уаї Бек Тгр Авп Бек С1у Аїа їец ТБгт бБехт СсС1у Уаї Ніз ТПк Ріе Рго 165 170 175
Аїа уаї Гец сіп бек бек Сіу Гей Тук бБет Ггецйп бек бБег Уаі Уаї ТПг 180 185 190 уаї Рко бБет бБет бек Ггецп сіу ТПкх Гпув ТПтІ Тут ТПг Сув Авп Уаї Авр 195 200 205
Нівз пув Рго бБет Авп ТПг пув Уа1ї Авзр Гуз Агд Уаї бі бек Ппув Туг 210 215 220 сіу Ркго Рго Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго біц Рпе їец сбіу с1у Ркго 225 230 235 240
Ззек Уаі1і Рібе Гей Рібе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПтІ Гепп Меї І1е бек 245 250 255
Ак ТП Рго сі Уа! ТПтї Сув Уа1ї Уа1ї Уаії Авр Уаі1і 5Бег сбіп січ Авр 260 265 270
Рго Сі Уаї с1іп Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сС1у Уа1і с1іц Уаї Ніз Авзп
Зо 275 280 285
А1їа пув ТПт Гув Рго Акд сі бі біп Рбе Авп бет ТПтІ Тут Агд Уаї 290 295 300
З5
Уаї бек Уаї їец ТПт Уаї Гц Нівз Сіп Авр Тгр Геєц Авп с1у Гпув б1ци 305 310 315 320
Тук гув Сув пув Уа1ї бек Авп гув бі1у Гецп Рго бет бет Іїе 01ц Гуз 325 330 335
ТПІ І1їе Бех гув Аза Гув с1у сіп Рго Агуд бій Рго сіп Уаіїі Тук ТіПг 340 345 350
Те Рко Рко бБет біп бі бі Меєсє ТПг пув Авп біп Уаі1ї бек Ге Тік 355 З6о 365
Сув Гец Уаї пув с1у Рбе Тухк Рго Бех Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр с1ц 370 375 380 зек Авп біу біп Рго бій Авп о Авп Тут Гув ТПх ТПх Рко Ркго Уаї Гей 385 390 395 400
Авр бБег Авр сіу бБет РПе РпПе Гецп Тут бек Агд Гец ТПт Уаї Авр Гуз 405 410 415 бек Агд Тгр б1іп Сі б1у Авп Уа1ї Ріе бБет Сув бБет Уаі1! Меє Ніз с1ц 420 425 430
А1ї1а те Нів Авп Нів Тут ТПг сіп Гуз бБег ІТец бег Іїец Бех Ієц С1У 435 440 445 «2105 170 «2115 214 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 70
Авр Іїе сбіп Меєс ТПг Сбіп бет Рго бек РПпе Гей бек Аїа Бех Уаі У 1 5 10 15
Авр Атуд Уаї бБет Іїе ТПт Сув пув Аїа бек біп Авр Уаі! бет ТПтІ А1а
Зо 20 25 30 уаї Аїа Ттр Тут сіп сіп пув Ркго сіу гув Аза Рго пув Іїец Іец І1е
З5
Тук бБет Аїа бет Тут Агд Тух ТПх біу Уа1 Рго Авр Ат9д Рпе Бех щу бо 40
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтї ТІецй ТПІ Іїе бБет Бек Гей сіп Рго 65 70 75 80 45 сід Авр Рпе А1їа Уа1 Туг Тук Сув Сіп сіп Нів Тут бек І1е Рго Іец 85 Зо 935
ТПЕ Рпе сі1у сіп с1у ТПхкх гув ге біш Іїе ув Агтд ТПї Уаі Аїа Аїа 50 1600 105 110
Ркто Бек Уаі1і Рібе Іїе Рпе Рго Рго бБег Авр сій сіп Гец Гуз бех ШУ 115 120 125 55
ТПх Аїа бБет Уаї Уаї Сув Ггец Гецп Авп Авп Рпе Тут Рго Агд сі Аїа 130 135 140 туз Уаї сіп Ткр гуз Уаі Авр Авп Аїа Гей біп бет со1у Авп бек сіп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПг сіц сіп Авр о бет Гуз Авр бБет ТПтІ Тут бет Іец 5бег 165 170 175 бек ТПкг Пец ТрПІ Кгец бет Кпуз Аїа Авр Тут Сіцш Гуз Нів Ппув Уа1! Туг 180 185 190
А1а Сув сіц Ма1! ТПг Нів сіп с1у їец бБетг бек Рго Уа1 ТПтІ ГТув бег 195 200 205
Рпе Ап Агд с1у біц Сув 210 «2105 71 «2115 360 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну
Зо «4005 Д 7Л71 чадаєчаєдс гєдЧассдвадчад сддсддсоддЕ сЕСдсдсадс саддсддеад ссідсдсесЕс бо адстдсассуд ссадсддсеєс сассеЕссадс дстадсдсса сдадсвєдддЕ дсдссаадсс 120 ссаддсаадчд дссгіддадсд ддсдодсстас ассадсддадсд дсддсддсда сасстастас 180 адсеЕссадсд Едаадддссд сЕссассаєс адссодсдаса асдссааааа садсстдсас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдедс ассассдсдс ссдссасадс 300 аасдессаасоі астасдссаєсє ддассассдудд додссадддса сссеЕддсдас сдасдадсадс
З6о «2105 «72 «2115 333 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну
«4005 щД ГлЛ72 чачассдеєдс єдасссадад сссадссасс сідадссрда дсссаддсда дсдсдссасс бо аєчадсеєдсс дсдссадсда даасаєсєсдас ассадсддса ссадсессає даастдчачтас 120 садсадаадс саддссаддс сссааадссд себдаєсєсвтасд гддссадсаа ссадддсадс 180 часаєссссад сссудссссад сддсадсддс адсддсассд ассесасссо дассаєсадс 240 саЯассгддадс сачаддассс сдссдЕдсас сасрдссадс ададсаадда адссссаєс4дд 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгддадаєсс аад 333 «2105 73 «2115 360 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 ЯЗ
Зо чачаєдаєсдс сддЕСсСЧдадад содвдсддсддІ сЕСдЕдсадс саддсдарад сстдсдссес бо адсеЕдсассу ссадсддссс сасссеЕсадс дстрадсдсса єдадссддді дсдссаадсс 120
З5 ссаддсаадчд дссіддадсд ддсддсстас ассадсдоадсд дсддсддсда сасстастас 180 адсеЕссадсд Едаадддссд сЕссассаєс адссодсдаса асдссааааа садсстедсас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдедс ассассдсдс ссдссасадс 300 аасссааасе астасдссає ддастасрду ддссадддса ссстддсдас счдєсдадсадс
З6о «2105 174 «2115 333 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 74 чачассдеєдс єдасссадад сссадссасс сідадссрда дсссаддсда дсдсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас ассадсддса єсадсесссає даастсддасас 120 садсадаадс саддссаддс сссааадссд себдаєсєсвтасд гддссадсаа ссадддсадс 180 чддсаєссссад сссдсєссад сддсадсддс адсддсассу асессассст дассаєссадс 240 саЯассгддадс сачаддассс сдссдЕдсас сасрдссадс ададсаадда адссссаєс4дд 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгддадаєсс аад 333 «2105 ч675 «2115 360 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 Д чЛл715 чадаєчаєдс гдЧадссдвадчад сддсддсоадЕ сЕсдсдсадс саддсддеад ссудсдсесЕес
Зо бо адсеЕдсассу ссадсддссс сасссЕСсадс аададсдсса єдадссдддІ дсдссаадсс 120 ссаддсаадд дссеЕддадед додсддсстас аєсадсддсуд дсоддсддасда сасстастас 180 адсеЕссадсд Едаадддссд сЕссассаєс адссодсдаса асдссаадаа садсстедсас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдідс ассассдсдс ссддссасадс 300 аасдессаасоі астасдссаєсє ддассассдудд додссадддса сссеЕддсдас сдасдадсадс
З6о «2105 76 «2115 333 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 76 чачассдеєдс єдасссадад сссадссасс стаадсстода дсссаддсда дсдсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас сасадсддса єсадсеєссає даасеєдасас садсадаадс саддссаддс сссааадсвд седаєстасу гсдодссадсаа ссадддсадс 180 часаєссссад сссудссссад сддсадсоддс адсддсассуд ассесасссо дассаєссадс 240 саЯассгддадс сачаддассс сдссдЕдсас сасрдссадс ададсаадда адссссаєс4дд 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгддадаєсс аад 333 «2105 «77 «2115 360 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 Д ЛТЛ77 чадаєчаєдс гдЧадссдвадчад сддсддсоадЕ сЕсдсдсадс саддсддеад ссудсдсесЕес бо
Зо адстдсассуд ссадсддсеєс сассеЕссадс аададсдсса сдадсвєдддЕ дсдссаадсс 120 ссаддсаадчд дссгіддадсд ддсдодсстас ассадсддадсд дсддсддсда сасстастас 180
З5 адсеЕссадсд Едаадддссд сЕссассаєс адссодсдаса асдссаадаа садсстедсас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдедс ассассдсдс ссдссасадс 300 аасдессаасоі астасдссаєсє ддассассдудд додссадддса сссеЕддсдас сдасдадсадс
З6о «2105 178 «2115 333 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 МИ778 чачассдсдс сдасссадад сссадссасс стаадсстда дсссаддсда дсдсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас сасадсддса єсадсеєссає даасеєдасас садсадаадс саддссаддс сссааадсвєд сеєдаєсєствтасд сбддссадсаа ссадддасадс 180 часаєссссад сссудссссад сддсадсддс адсддсассд ассесасссо дассаєсадс 240 сдсстгддадс сададдасеєс сдссдеЕдтас гассдссадс ададсаадда адесссає9д 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгддадаєсс аад 333 «2105 члл79 «2115 360 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 Б 79 чадаєчаєдс гдЧадссдвадчад сддсддсоадЕ сЕсдсдсадс саддсддеад ссудсдсесЕес бо адсеЕдсассу ссадсддссс сасссЕсадс аададсдсса єдадссддадІ дсдссаадсс
Зо 120 ссаддсаадчд дссгіддадсд ддсдодсстас ассадсддадсд дсддсддсда сасстастас 180 адссссадсд сдаадддсесд сеЕссассаєс адссдсдаса асдссаадаа садсстдтас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдедс ассассдсдс ссдссасадс 300 аасдессаасоі астасдссаєсє ддассассдудд додссадддса сссеЕддсдас сдасдадсадс
З6о «2105 80 «2115 333 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 80 чачассдеєдс єдасссадад сссадссасс сідадссрда дсссаддсда дсдсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас дсаадсддса єсадсеєссає даасеєдасас 120 садсадаадс саддссаддс сссааадссд себдаєсєсвтасд гддссадсаа ссадддсадс чддсаєссссад сссдсєссад сддсадсддс адсддсассу асессассст дассаєссадс 240 сЯассгддадс сачаддассс сдссдЕдсас сасрдссадс ададсаадда адссссаєс4дд 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгддаааєс аад 333 «2105 81 «2115» 1338 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 81 чадаєчаєдс гєдЧассдвадчад сддсддсоддЕ сЕСдсдсадс саддсддеад ссудсдссЕс бо адсеЕдсассу ссадсддссс сасссеЕсадс дстрадсдсса єдадссддді дсдссаадсс 120
Зо ссаддсаадд дссеЕддадед додсддсстас аєсадсддсуд дсоддсддасда сасстастас 180 адсеЕссадсд Едаадддссд сЕссассаєс адссодсдаса асдссааааа садсстдсас 240
З5 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдедс ассассдсдс ссдссасадс 300 аасдессаасоі астасдссаєсє ддассассдудд додссадддса сссеЕддсдас сдасдадсадс
З6о дссЕСсССсСасаа адддсссссс сарасЕССсСсС срддссссЕс дсссссоддЕСсС сассеЕссдад 420
ЕСтассдссу сЕСЕдДддсСтдд сстддесаад дастасетссс ссддадсссудє дассаєаєсс 480 гддаассстд дсодссстдас сЕССддсудєЄд сасассьєссс стдсЕдсдсе дсадеЕссьсс 540 часстдсасі сссудсссес сдссдеєдасс деЕдсссЕссе стадсссддд сассаадасс бо гасасссдса асдсддасса саадсссосс аасассаадд бддасаадс дасддаассь 6бб6о аадтасуддсес сіссстдссс ссссдсссЕ дссссгдааєсє ЕсССсСЕдддсда асссеЕссчдед 720 гЕсстдсесс ссссааадсс сааддасасс сідаєдаєсі сссддасссс сдаадедасс гдсЧдгддеЕда соддасдедеЕс ссаддаадає сссдаддесс адеЕсстааєтд чеасдаєддас 840 часадсддаад гдсасаасудс саадассаад сссадададд аасадсссаа сессасстас 900 садасЯдЧдЕдЕ ссоасдстдас сдсдсеЕдсас саддаседдс єдаасоддсаа адзадсасаад 960 гдсааддедЕ ссаасааддд ссрдсссісс адсассдааа адассасєсес сааддссаад 1020 чассадсссс дсдадсссса ддсдсасасс седсссссаа дссаддаача дасдассаад 1080 аассаддеЕдеЕ сссеЕдасстд єСтддЕсаад ддсеЕЕстасс сстссдатає сдссдагоддаа 1140 гдддадссса асддссадсс сдадаасаас сбасаадасса сссссссвдЕ дсгрддасссс 1200 часдадассссс ЕСЕсСсСстдса сЕСЕСддссд ассдсддаса адссссддабд дсаддааддс 1260 аасдсссеЕсс ссрдссссдс дасдсасддад дсссідсаса ассассасас ссадаадссс
Зо 1320 сЕдЕСССЕДЧа дссгдоддс 1338
З5 «2105 82 «2115 65654 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 82 чачаєссдсдс сдасссадад сссадссасс сеЕдадсстда дсссаддсда дсдсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас ассадсддса єсадсеєссає даасеєдасас 120 садсадаадс саддссаддс сссааадссд себдаєсєсвтасд гддссадсаа ссадддсадс 180 часаєссссад сссудссссад сддсадсддс адсддсассд ассесасссо дассаєсадс 240 саЯассгддадс сачаддассс сдссдЕдсас сасрдссадс ададсаадда адссссаєс4дд 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгрддадчаєс аадсдбасод гЕддсЕдсасс арссдеЕСстс
З6о асрсЕссссдс саєстдаєда дсааєсєтсдааа сстуддаасьту ссЕстаєтує дсодсстодст 420 аагаассеєсс ассссадада ддссааадса садсддаадд єддаєсаасдс ссіссааєсд 480 чаБаассссс адчадчадсдс сасададсад дасадсаадд асадсасста садссесадс 540 адсассстрда содссдадсаа адсачассас дадааасаса аадеЕстасдс стрдсдаадсс бо асссаєссадд дссідадссс дсссдеЕсаса аададсеєєса асаддоаоадада чдЕде 654 «2105 83 «2115» 1338 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 83
Зо чачаєдаєсдс сддЕСсСЧдадад содвдсддсддІ сЕСЯдЕДдсадс саддсдарад сстдсдссос бо адсеЕдсассу ссадсддссс сасссеЕсадс дстрадсдсса єдадссддді дсдссаадсс 120
З5 ссаддсаадчд дссгіддадсд ддсдодсстас ассадсддадсд дсддсддсда сасстастас 180 адсеЕссадсд Едаадддссд сЕссассаєс адссодсдаса асдссааааа садсстедсас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдедс ассассдсдс ссдссасадс 300 аасссааасе астасдссає ддастасрду ддссадддса ссстддсдас сдєдадсадс
З6о дссЕСсССсСасаа адддсссссс сарасЕССсСсС срддссссЕс дсссссоддЕСсС сассеЕссдад 420
Есвассудссоу сЕссддассд ссгддеЕСсСаад дастасеЕссс ссдадсссаєс дассддессс 480 гддаассстд дсодссстдас сЕССддсудєЄд сасассьєссс стдсЕдсдсе дсадеЕссьсс 540 часстдсасі сссудсссес сдссдеєдасс деЕдсссЕссе стадсссддд сассаадасс бо гасасссдса асдсддасса саадсссосс аасассаадд Еєддасаадсоя ддеддаассь 6бб6о аадтасддсес сгссстдссс сссседссстІ дсссседаає ЕЕСТтдддсдд ассстссчаєд 720 гЕсстдсесс ссссааадсс сааддасасс сідаєдаєсі сссддасссс сдаадедасс 780 гЧсоаосодЧеЕда єдчасдєдесс ссаддаадає сссдаддеЕсс адсеЕсааєтд деасдеЕддвас 840 часадсддаад гдсасаасдс саадассаад сссадададд аасадсссаа сессасстас 900 садасЯдЧдЕдЕ ссоасдстдас сдсдсеЕдсас саддаседдс єдаасоддсаа адзадсасаад 960 гдсааддсдеЕ ссаасааддд ссрдсссЕсс адсаєсдааа адассаєсес сааддссаад 1020 чассадсссс дсдадсссса ддідсасасс срдсссссаа дссаддаача дасдассаад 1080 аассаддеЕдеЕ сссідасссд ссгддЕСаад додсЕсстасс ссіссдаває сдссдеЕддаа 1140 гдддадссса асддссадсс сдадаасаас сбасаадасса сссссссвдЕ дсгрддасссс
Зо 1200 часддассссє ЕСЕсСсСстдса сЕСЕСДдссд ассдвсддаса адссссддед дсаддааддс 1260 аасуєсеЕєссеЕ ссрдсЕссдЕ даєсдсасдад дссстрдсаса ассастасас ссадаадчессс 1320 сЕдЕСССЕДЧа дссгдоддс 1338 «2105 84 «2115 65654 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 84 чачассдеєдс єдасссадад сссадссасс сідадссрда дсссаддсда дсдсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас ассадсддса єсадсеєссає даасеєдасас 120 садсадаадс саддссаддс сссааадссд себдаєсєсвтасд гддссадсаа ссадддсадс 180 часаєссссад сссудссссад сддсадсддс адсддсассд ассесасссо дассаєссадс сдсстгддадс сададдасеєс сдссдеЕдтас гассдссадс ададсаадда адесссає9д 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгрддадчаєс аадсдбасод гЕддсЕдсасс арссдеЕСстс
З6о ассЕссссдс сасєстдчаєда дсаастеєдааа сседдаасьтд сссстдеЕває деЕдсстоостд 420 аагаассеєсс ассссадада ддссааадса садсддаадд єддаєсаасдс ссіссааєсд 480 чаБаассссс адчадчадсдс сасададсад дасадсаадд асадсасста садссесадс 540 адсассстіда сдсЕдадсаа адсадастас дадааасаса аадсстасдс стдсдаадвчіс бо асссаєссадд дссідадсес дсссдЕсаса аададсеєєса асаддоаоадада чдЕде 654 «2105 85 «2115» 1338 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла
З5 «4005 85 чадаєчаєдс гдЧадссдвадчад сддсддсоадЕ сЕсдсдсадс саддсддеад ссудсдсесЕес бо адседсассу ссадсддсес сасссЕСсадс аададсдсса єдадссдддІ дсдссаадсс 120 ссаддсаадчд дссгіддадсд ддсдодсстас ассадсддадсд дсддсддсда сасстастас 180 адссссадсд сдаадддсесд сеЕссассаєс адссдсдаса асдссаадаа садсстдтас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдердс ассассдсдс ссдссасадс 300 аасдессаасоі астасдссаєсє ддассассдудд додссадддса сссеЕддсдас сдасдадсадс
З6о дссЕСсССсСасаа адддсссссс сарасЕССсСсС срддссссЕс дсссссоддЕСсС сассеЕссдад 420
Есвассудссоу сЕссддассд ссгддеЕСсСаад дастасеЕссс ссдадсссдєс дассдеЕдссс 480 гддаассстд дсодссстдас сЕССддсудєЄд сасассьєссс стдсЕдсдсе дсадеЕссьсс ддасстдвасе сссеЕдсссЕС сдєсдеЕдасс дЕдссстсс стадсстддарз сассаадасс бо тгасасссдса асдсддасса саадсссосс аасассаадд єддасаадсоя дадеддаассь 6бб6о аадтасуддсес сіссстдссс ссссрдсссЕ дсссстідааєсє ЕсСсСЕдддсда асссеЕссчдед 720 гЕсстдсесс ссссааадсс сааддасасс сідаєдаєсі сссддасссс сдаадедасс 780 гЧсоаосодЧеЕда єдчасдєдесс ссаддаадає сссдаддеЕсс адсеЕсааєтд деасдеЕддвас 840 чддасЧдсддаад сдсасаасдс саадассаад сссадададуд аасадесссаа ссссасстас 900 садасЯдЧдЕдЕ ссоасдстдас сдсдсеЕдсас саддаседдс єдаасоддсаа адзадсасаад 960 гдсааддедЕ ссаасааддд ссрдсссісс адсассдааа адассасєсес сааддссаад 1020 чассадсссс дсдадсссса ддсдсасасс срдсссссаа дссаддаача дасдассаад
Зо 1080 аассаддеЕдеЕ сссідасссд ссгддЕСаад додсЕсстасс ссіссдаває сдссдеЕддаа 1140 гдддадесса асддссадсс сдадаасаас гасаадасса ссссссстдЕ дстеддасетсс 1200 часддассссє ЕСЕсСсСстдса сЕСЕСДдссд ассдвсддаса адссссддед дсаддааддс 1260 аасдсссеЕсе ссідссссдс дасдсасдад дсссгідсаса ассассасас ссадаадссс 1320 сЕдЕСССЕДЧа дссгдоддс 1338 «2105 86 «2115 65654 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 86 чачассдеєдс єдасссадад сссадссасс седадсстода дсссаддсда дсдсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас дсаадсддса єсадсеєссає даасеєдасас садсадаадс саддссаддс сссааадсвд седаєстасу гсдодссадсаа ссадддсадс 180 часаєссссад сссудссссад сддсадсоддс адсддсассуд ассесасссо дассаєссадс 240 саЯассгддадс сачаддассс сдссдЕдсас сасрдссадс ададсаадда адссссаєс4дд 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгддааасєс аадсдбасод гЕддсЕдсасс арссдеЕСстс
З6о ассЕссссодс сасєстдчаєда дсаастеєдааа ссеЕддаасьд сссстдстає дЕдсстЕдсвд 420 аасаасеЕсст ассссадада ддссааадса садчсддааддч сддасаасдс ссессааєсу 480 чаБаассссс адчадчадсдс сасададсад дасадсаадд асадсасста садссесадс 540 адсассстрда содссдадсаа адсачассас дадааасаса аадЕсСстасдс сЕдсдаадес бо асссаєссадд дссідадссс дсссдеЕсаса аададсеєсса асадаоддчача дЕдЧе
Зо 654 «2105 87 «2115» 1347
З5 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 87 чадаєчаєдс гдЧадссдвадчад сддсддсоадЕ сЕсдсдсадс саддсддеад ссудсдсесЕес бо адстдсассуд ссадсддсеєс сассеЕссадс сдсадсдсса ЄдчадссддЧдє дсоадссаадсс 120 ссаддсаадчд дссгіддадсд ддсдодсстас ассадсддадсд дсддсддсда сасстастас 180 адсдссадсд Едаадддссд сЕссассаєс адссодсдаса асдссаадаа садсстедсас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдедс ассасрдсдс ссдссасадс 300 аастасаасоі астасдссаєсє ддассассдудд додссадддса сссеЕддсдас сдасдадсадс
З6о чдссЕсСсасса адддсссасс ддссЕсссд ссадсасссє сссссаадад сассеЕСстс9д49д чддсасадсдд сссЕдддсвд сстддесаад дастасессс ссдаассде дасддеЧчесд 480 гддаасссад дсодссстідас садсддсуаєд сасасстеЕєссс сддсеЕдсссе асадеЕсстсса 540 ччасссстасе сссісадсад сдсддеЕдасс дсдсссесса дсадсссддад сасссадасс бо гасаєссдса асчдсдаасса саадсссадс аасассаадд гддасаадсдд сдссдадссс 6бб6о ааарсеєсдсд асаааассса сасаєдссса ссдедсссад сасстідаадс сассдавдвоадвда 720 ссуассадессеЕ сссЕсСЕрссс сссаааассс ааддасассс ссатсдаєстс ссддассссь 780 чаддессасає дсояасддвсдЧас ддасдеєдадс сасдаадасс сідаддссаа дЕсССВвасосда 840 гасдсддасо дсояасддаддс дсасаасдсс аадасааадс содсддачадда дсадеасаас 900 ачдсасчдсбасс дЕдсддсєсад сдессесасс десЕсстдсасс аддассддсс даасддсаад
Зо 960 чадсасаадсі дсааддесссс саасааадсс соісссадссс ссаєсдадаа аассаєсссс 1020 аа9аадссааад ддсадссссуд адаассасад деЕдсасассс гдсссссаєс ссдсдадввад 1080 асдассаада ассаддсаад ЕЄсдасстдс сеЕддссааад дссЕстаєсс садсдасаєс 1140 чссасддаді додадачдсаа сбдддсадссд дадаасаасс асаадассас дссісссдаед 1200 сгЕддассссу асддсссссє сеЕсссЕСТає адсаадсеса ссдЕддасаа дадсадчсд 1260 садсадддда асчссеЕссссавдссссаоєсд асдсаєдадд сісЕдсасаа ссастасасд 1320 сачаададсс СсЕСССтдДЕСсС сссоадЧє 1347 «2105 88 «2115 65654 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність
«223» Ланцюг антитіла «4005 88 чачаєссдсдс сдасссадад сссадссасс стаадсстда дсссаддсда дсоадсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас сасадсддса єсадсеєссає даасеєдасас 120 садсадаадс саддссаддс сссааадссд себдаєсєсвтасд гддссадсаа ссадддсадс 180 часаєссссад сссудссссад сддсадсддс адсддсассд ассесасссо дассаєсадс 240 саЯассгддадс сачаддассс сдссдЕдсас сасрдссадс ададсаадда адссссаєс4дд 300 ассЕссддсес ааддстастаа дсгсддадаєс аадсдртасту гдодстдсасс асстдесес
З6о ассЕссссодс сасєстдчаєда дсаастеєдааа ссеЕддаасьд сссстдстає дЕдсстЕдсвд 420 аагаассеєсс ассссадада ддссааадса садесддаадд бддаєсаасдс сстіссааєсд 480 чаБаассссс адчадчадсдс сасададсад дасадсаадд асадсасста садссесадс
Зо 540 адсассстрда содссдадсаа адсачассас дадааасаса аадЕсСстасдс сЕдсдаадес бо асссаєсадд дссеЕдадсеЕс дсссдісаса аадчадсеєсса асадддчада де 654 «2105 89 «2115» 1338 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 89 чадаєчаєдс гдЧадссдвадчад сддсддсоадЕ сЕсдсдсадс саддсддеад ссудсдсесЕес бо адсеЕдсассу ссадсддссс сасссЕсадс содсадсдсса ЕдчадссдддЕІ дсдссаадсс 120 ссаддсаадчд дссгіддадсд ддсдодсстас ассадсддадсд дсддсддсда сасстастас 180 адсдссадсд Едаадддссд сЕссассаєс адссодсдаса асдссаадаа садсстедсас 240 сгдсаааєда асадссодсд сдссдаддас ассдссдедс ассассдсдс ссдссасадс аастасаасе астасдссає ддастасвду ддссадддса ссстддсдас сдєдадсадс
З6о дссЕСсССсСасаа адддсссссс сарасЕССсСсС срддссссЕс дсссссоддЕСсС сассеЕссдад 420
Есвассуссо сссддассд ссгддеЕСсСаад дастасессс ссдадсссаєс дассдеЕдссс 480 гддаассстд дсодссстдас сЕССддсудєд сасассЕссс стдстдсдсо дсадсссоісс 540 часстдсасі сссудсссес сдссдеєдасс деЕдсссЕссе стадсссддд сассаадасс бо гасассеєдста асдеддасса саадссссс аасассаадд сддасаадсд ддеддаассье 6бб6о аадтасуддсес сіссстдссс ссссдсссЕ дссссгдааєсє ЕсССсСЕдддсда асссеЕссчдед 720 гЕсстдсесс ссссааадсс сааддасасс сідаєдаєсі сссддасссс сдаадедасс 780 гЧсоаосодЧеЕда єдчасдєдесс ссаддаадає сссдаддеЕсс адсеЕсааєтд деасдеЕддвас
Зо 840 часадсддаад гдсасаасудс саадассаад сссадададд аасадсссаа сессасстас 900 сдаЧдЕддЕдЕ ссдЕдсЕдас сдсодстдсас саддассдодс сдаасоддсаа ададсасаад 960 гдсааддедЕ ссаасааддд ссрдсссісс адсассдааа адассасєсес сааддссаад 1020 чассадсссс дсдадсссса ддсдсасасс срдсссссаа дссаддаача дасдассаад 1080 аассаддеЕдеЕ сссідасссд ссеЕдЧдЕСаад доасЕсстасс ссіссчаває соассоаєсододаа 1140 гдддадссса асддссадсс сдадаасаас сбасаадасса сссссссвдЕ дсгрддасссс 1200 часуадсеЕссе ссСЕЄССтДдДва сЕСЕСУДДСвЧЯ ассдрддаса адссссддсд дсаддааддс 1260 аасдсссеЕсс ссрдссссдс дасдсасддад дсссідсаса ассассасас ссадаадссс 1320 сЕдЕСССЕДЧа дссгдоддс 1338
«2105 390 «2115 65654 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 90 чачассдеєдс єдасссадад сссадссасс сгаадсстрда дсссаддсда дсдсдссасс бо асдадссдсс дсодссадсда даасаєсдас сасадсддса єсадсеєссає даасеєдасас 120 садсадаадс саддссаддс сссааадссд себдаєсєсвтасд гддссадсаа ссадддсадс 180 чддсаєссссад сссдсєссад сддсадсддс адсддсассу асессассст дассаєссадс 240 сЯассгддадс сачадчдассс сдссдЕєдсас саседссадс ададсаадда адссссаєсд9дд 300 ассЕссддсс ааддтассаа дсгрддадчаєс аадсдбасод гЕддсЕдсасс арссдеЕСстс
З6о ассЕссссодс сасєстдчаєда дсаастеєдааа ссеЕддаасьд сссстдстає дЕдсстЕдсвд
Зо 420 аагаассеєсс ассссадада ддссааадса садеддаадд єддаєаасдс ссіссааєся 480 дадабаасессс аддачадедс сасададсад дасадсаадд асадсасста садсстсадс 540 адсассстрда содссдадсаа адсачассас дадааасаса аадЕсСстасдс сЕдсдаадес бо асссаєссадд дссідадссс дсссдеЕсаса аададсеєєса асаддоаоадада чдЕде 654 «2105 91 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 91 саддссассс гдааддачад сддсссаасс сгддсдаадс саасссадас ссудассстд бо асстдсадсс Есадсддссс сЕСССЕдадс ассадсдаса гдддсасдоад сеЕддаєссдас 120 саассассад дсааддсссі ддадсддссд дсссасаєсі додасдодадасда сдсдаадсдс тасаасссад сссрЕдаадад ссдсестдасс аєсассаадуд асассадсаа даассаччєд 240 чЧЕдссдасса єдасс 255 «2105 392 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 щ 92 часасссада єдасссадад ссстадсесс ссдадсдсса дсдЕСддсда ссоадсдедасс бо
Ессассосдса аддссадсса ддасдеєдадс ассдссдесд сссддсаєса дсадаадссь 120 часааддссс сааадстдсе дасссасадс дссадстасс дссасассду сдсдссадас 180
Зо сдсІссадсуд дсадсддсад сддсассдас єЕсассстда ссассадсад сстрдсаасса 240 чадчдассвсду ссасс 255
З5 «2105 93 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 93 саддедассс гдЧадсддадчад сддсддсоддс дЕсЕсдсдсадс саддссдсад ссудадсстд бо адсЕдсдсес Есадсддссс садссесадс ассадсдаса гдддсасдад сЕДдддЕСсСдс 120 саассассад дсааддасс ддадсдддаєд дсссасаєсі додасдодадасда сдсдаадсдас 180 тасаасссад сссеЕдаадад ссдсеЕстасс аєсадссдсуд асаасадсаа даасассст 240 тассрдсааа єдаас «2105 194 «2115 254 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 594 асаєссадає дасссададс сстадсессс сдадсдссад сдссддсдас сдсдеЕдасда бо
Есассрдсаа додссадссад часчдсдадса ссдссдЕСсСЯдс стдднаєссад садаадсстд 120 чдсааддсссс ааадстдсвєд асстасадсуд ссадстассу стасассддс дегдссадасс 180 чЧдсЕЕсадсдуд садсддсадс ддсассдасе ссасссрдас сассадсадс сеЕдсаассад 240 аччдасеєссдс сасс 254
Зо «2105 395 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність
З5 «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 95 саддедассс гдЧадсддадчад сддсддсоддс дЕсЕсдсдсадс саддссдсад ссудсдссед бо адсЕдсдсес Есадсддссс садссесадс ассадсдаса гдддсодасдад сеЕддаєссдас 120 саадссссад дсаадддсесІ ддадеЕдддед дсссасаєсі ддсдддасда сдєдаадсоас 180 тасаасссад сссідаачдчад ссдссЕесасс ассадссодсд асаасадсаа даасассстд 240 тассрдсааа єдаас 255 «2105 96 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність
«223» Домен імуноглобуліну «4005 96 часассдєда єдасссадад ссстадсесеєс седадсдсса дсдЕСддсда ссдсаєдасс бо ассасссдса аддссадсса ддасдедадс ассдссдеЕсд сссбддсаєса дсадаадссь 120 часааддссс сааадстдсс дасссасадс дссадстасс дстасассддд сдсдссадас 180 сдсуІссадсуд дсадсддсад сддсассдас єЕєсассстда ссассадсад ссгдсаасса 240 чадчдассвсду ссасс 255 «2105 397 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну
Зо «4005 97 саддедассс гдЧадсддвадчад сддсддсоддс дЕсдсдсадс саддссдсадЦ ссідсоЯсстд бо адсЕдсдсес Есадсддссс садссесадс ассадсдаса гдддсодасдад сеЕддаєссдас
З5 120 саадссссад дсааддассоі ддадсдддаєд дсссасаєсі додасдодадасда сдсдаадсдс 180 тасаасссад сссеЕдаадад ссдсеЕстасс аєсадссдсуд асаасадсаа даасассст 240 тассрдсааа єдаас 255 «2105 18 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 98 часасссада єдасссадад ссстадсесс ссдадсдсса дсдЕСддсда ссоасдеЕдадс бо ассасссдса аддссадсса ддасдедадс ассдссдеЕсд сссбддсаєса дсадаадссь часааддссс сааадстдсс дасссасадс дссадстасс дстасассддд сдсдссадас 180 сЯсЕссадсу дсадсддсад сддсассддас сссассстрда ссаєсадсад ссудсаасса 240 чадчассссд ссасс 255 «2105 139 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 59 саддссассс гдааддачад сддсссаасс сгддсдаадс саасссадас ссудассстд бо асстдсадсс Есадсддссс сЕССсССсСЕдадс ассадсдаса сдддсоаосдад сеЕддаєсссдас 120 саассассад дсааддсссо ддадсддссд дсссасаєсі додасдодадасда сдсдаадсдс
Зо 180 тбасаасссад сссодаачдад ссдсседасс ассассаадд асассадсаа даассадавед 240 дЕдсЕдасса гдасс 255 «2105 100 «2115 255 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 100 часасссада єдасссадад ссстадсесс ссдадсдсса дсдЕСддсда ссоасдеЕдадс бо ассасссдса аддссадсса ддасдедадс ассдссдЕсуд сстддстаєса дсадаадсся 120 часааддссс сааадстдсс дасссасадс дссадстасс дстасассддд сдсдссадас 180 сЯсЕссадсу дсадсддсад сддсассддас сссассстрда ссаєсадсад ссудсаасса 240 чадчассвся ссаєд «2105 191 «2115» 1344 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 191 саддссассс гдааддадад сддсссаасс сЕддЕдаадс саасссадас сстедассст бо асстдсадсс Есадсддссс сЕСССЕдадс ассадсдаса гдддсасдоад сеЕддаєссдас 120 саассассад дсааддсссі ддадсддссд дсссасаєсі додасдодадасда сдсдаадсдс 180 тбасаасссад сссодаачдад ссдсседасс ассассаадд асассадсаа даассадавед 240 чЧЕдссдасса гдассаасає ддасссадсд дасассдсса сстасссствд сдсссдсаєс 300
Зо чаччастасуд дсдЕдадста стасеєссдчас сассдддоасс адддсассас сдєдассаїєд
З6о адсадсдссо ссасаааддд ссссссуагдд сссссссдуд ссссЕсдсЕС ссоадеЕссасе 420
З5
Ессдадесста ссодссудсссеЕ доддссдссод дссааддасс ассессссда дсссдедасс 480 дЕДдЕСССдда асістддсдс сстдассісс доасдсдсаса сссссстдс єДдсдседсад 540
ЕссЕССдссС гЕдгасіссст дЕССЕССсСУЄсС дсдассдедс ссссссвад ссудддсасс бо аачасстаса ссрдсаасдІ ддассасаад сссіссааса ссааддсдда саадсдадЧід 6бб6о чааєссаадеі асддсссосс сЕдссссссс годсссгдссс стдаассесо ддадсддассс 720 ссср сЕсСсС гД9ДЕссссссс ааадсссаад дасассстда єдаєсссссдо дасссссдаа 780 чЕдасссдся гЕдЧасддсдда сдсдссссад даачдчаєсссд аддеЕссадеЕс єаасєдаєтас 840 чЕддасддсд гддаадсдса саасдссаад ассаадссса дададдааса деЕссаасосс 900 асстассдда ЕдЧсдЕСсСсСЯєЄ дседассуєд ссдсассадча ассддссдаа сддсааачдад тасаадеєдса аддедсссаа саадддсествд сссІссадса ссдаааадас саєстсссаад 1020 чдссаадддсс адссссодсда дссссаддбд сбасассстрдс сіссаадсса ддаадачаєд 1080 ассаадаасс аддсдсссст дассідеЕссдд дссаадддес ЕСтассссвс сдасаєсдсс 1140 чЕддаасддачд адсссаасдд ссадсссдад аасаасвраса адассасссс сссдеЕдсвд 1200 часеЕссдасу дяссссЕссеЕс ссрдсасссе соддсесдассд гддасаадеЕс ссоададеЕддсад 1260 чааддсаасд ССЕЄСЕСсССсСвд сІссдсдаєд сасдаддсесс гдсасаасса стасасссад 1320 аадеЕссстьЯдє сссуідадссе ддадс 1344 «2105 192 «2115 642 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла
З5 «4005 192 часасссада єдасссадад ссстадсесс ссдадсдсса дсдЕСддсда ссоадсдедасс бо
Ессасссдса аддссадсса ддасдедадс ассдссдісд сссддсаєса дсадаадссь 120 часааддссс сааадстдсс дасссасадс дссадстасс дстасассддд сдсдссадас 180 сдсІссадсуд дсадсддсад сддсассдас єЕсассстда ссассадсад сстрдсаасса 240 чадчассссу ссасстасса седссадсад састасадса єсссассдас сЕсСсддссад 300 часассаадс гддадаєсаа дсарастдеєд дсеЕдсассає содеЕСЕсСсає сеЕссссоасса
З6о гЕсСЕЧСЧаєдадс аассдаааєс сддаастдсс сССЕДдДЕсдДЕЧдЕ дссЕдСсСсдаа ЄаасеЕєєстає 420 сссадзачадд ссааадсаса чЧчеЕддааддєд даєаасдссс ЕССааєсддадд Єаасесссад 480 чачадсдеЕса сададсадда садсааддас адсасстаса дссеЕсадсад сассседасд сЕдадсааад садассасда дааасасааа деЕСТтасдссоІ дсдаадссас ссаєссадддс бо сЕдадсссдс ссдссасааа дчадссеЕсаас аддоачададеЕ де 642 «2105 193 «2115» 1344 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 193 саддедассс гдЧадсддадчад сддсддсоддс дЕсЕсдсдсадс саддссдсад ссудадсстд бо адсЕдсдсес Есадсддссс садссесадс ассадсдаса гдддсасдад сЕДдддЕСсСдс 120 саассассад дсааддассоі ддадеЕдддеЕд дсссасассо додсдодадасда сдсдаадсдс 180
Зо тасаасссад сссеЕдаадад ссдсеЕстасс аєсадссдсуд асаасадсаа даасассст 240 тассрдсааа гдаасадссо дсодсдссдад дасассдсса сстастасвд сдсссдсаєс 300
З5 чадчассасу дсодсдадсса стассеєсдас саседдддсс адддсассас сасдассатд
З6о адсадсдссо ссасаааддд ссссссуагдд сссссссдуд ссссЕсдсЕС ссоадеЕссасе 420
Ессдадесста ссодссудсссеЕ доддссдссод дссааддасс ассессссда дсссдедасс 480 дЕЧЕССЕдда асЕстддсдс сстдассесс ддсдедсаса ссеЕсссстдс гдеЕдстс осад 540 гЕссЕССдссС гЕдгасіссст дЕССЕССсСУЄсС десдассдедс ссссссвад ссудддсасс бо аадасссаса ссідтаасудс ддассасаад сссіссааса ссааддсдда саадсдо9ддЧЕд 6бб6о чааєссаадеі асддсссосс сЕдссссссс годсссгдссс стдаассесо ддадсддассс 720 ссср сЕсСсС гД9ДЕссссссс ааадсссаад дасассстда сдаєсссссу дасссссдаа 780 чЕдасссдся гЕдЧасддсдда сдсдссссад даачдчаєсссд аддеЕссадеЕс єаасєдаєтас чЧдЕддасддсд сддаадсдса саасдссаад ассаадссса дадчаддааса деЕссаастсс 900 асстассдда ЕдЧсдЕСсСсСЯєЄ дседассуєд ссдсассадуча ассддссдаа сддсааадад 960 гасаадсдса аддсдсссаа саадддссод сссЕссадса Есдаааадас саєссессаад 1020 чдссаадддсс адссссодсда дссссаддбд сбасассстрдс сіссаадсса ддаадачаєд 1080 ассаадаасс аддсдсссст дассідеЕссдд дссаадддес ЕСтассссвс сдасаєсдсс 1140
ЧдЕдвдааєддад адесссаасдд ссадсссдад аасаастаса адассасссс ссстдсостд 1200 часеЕссдасу дяссссЕссеЕс ссрдсасссе соддсесдассд гддасаадеЕс ссоададеЕддсад 1260 чааддсаасч ЕСЕССсСЕсСсСод сЕССЧЯдєЧдаєд сасдаддссс гдсасаасса стасасссад 1320 аадеЕссстЯдс сссудадссо ддадс
Зо 1344 «2105 104 «2115 642
З5 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 104 часасссада єдасссадад ссстадсесс ссдадсдсса дсдЕСддсда ссоасдеЕдасд бо аєсасстрєдса аддссадсса ддасдідадс ассдссдссуд сстддтаєса дсадаадсся 120 часааддссс сааадстдсс дасссасадс дссадстасс дстасассддд сдсдссадас 180 сЯсЕссадсу дсадсддсад сддсассддас сссассстрда ссаєсадсад ссудсаасса 240 чадчассссу ссасстасса седссадсад састасадса єсссассдас сЕсСсддсдсс 300 часассаадс гддадаєсаа дсарастдеєд дсеЕдсассає содеЕСЕсСсає сеЕссссоасса
З6о гЕсСЕЧСЧаєдадс аассдаааєс сддаастдсс сССЕДдДЕсдДЕЧдЕ дссЕдСсСсдаа ЄаасеЕєєстає сссадададд ссааадстаса дсддааддеєд дасаасдсесс сссааєсодда саастссссад 480 чачадсдеЕса сададсадда садсааддас адсасстаса дссеЕсадсад сассседасд 540 сЕдадсааад сачассасда дааасасааа дсстасдссо дсдаадссас ссассадддас бо сЕдадсссдс ссдссасааа дчадссеЕсаас аддоачададеЕ де 642 «2105 195 «2115» 1344 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 195 саддедассс гдЧадсддадчад сддсддсоддс дЕсЕсдсдсадс саддссдсад ссудсдссед бо
Зо адстдсдсеЕ ссадсддсеєс садсстІсадс ассадсдаса сдоаддсдєддд стддаєсссодс 120 саадссссад дсааддасс ддадсдддаєд дсссасаєсі додасдоадасда садсдаадсдас 180
З5 тасаасссад сссідаачдчад ссдссЕеЕсасс ассадссдсд асаасадсаа даасассстд 240 тассрдсааа гдаасадссо дсодсдссдад дасассдсса сстасссствд сдсссдсаєс 300 чадчассасу дсодсдадсса стассеєсдас саседдддсесс адддсассас сасдассдаєд
З6о адсадсдссе ссасаааддд ссстЕсссувєа ЕЕсСсссстуду ссссЕрудсЕсС ссдадесссасс 420
Ессдадесста ссодссудсссеЕ доддссдссод дссааддасс ассессссда дсссдедасс 480
ЧдЕДдЕСССдда асістддсдс сстдассісс ддсдсдсаса ссскссстдс єЕДдсдсЕДЧсад 540
ЕссЕССдссС гЕдсбасіссст дЕССЕССсСЯЯЕСсС деЕдассдердс сссссосвад Ц ссудддсасс бо аадасссаса ссідтаасудс ддассасаад сссіссааса ссааддсдда саадсдо9ддЧЕд 6бб6о чааєссаадеі асддсссосс сЕдссссссс годсссгдссс стдаассесо ддадсддассс гсСсСугдЕссс гдЕєсСссссс ааадсссаад дасассстда сдассесссуд дасссссдаа 780 чЕдасссдся гЕдЧасддсдда сдсдссссад даачдчаєсссд аддеЕссадеЕс єаасєдаєтас 840 чЕддасддсд гддаадсдса саасдссаад ассаадссса дададдааса деЕссаасосс 900 асстассдда ЕдЯасдЕсСсЯєЄ дседассуєд ссдсассадча ассддссдаа сддсааадад 960 гасаадсдса аддсдсссаа саадддсессод сссЕссадса Есдаааадас саєссессаад 1020 дссаадддсс адссссдсда дссссаддед гасассстдс сЕССсСаадсса ддаачдчачатєд 1080 ассаадаасс аддсдсссст дассідеЕссдд дссаадддес ЕСтассссвс сдасаєсдсс 1140 чеЕддаасддачд адсссаасудд ссадсссдад аасаасвраса адассасссс сссдсодсд 1200 часеЕссдасу дяссссЕссеЕс ссрдсасссе соддсесдассд гддасаадеЕс ссоададеЕддсад
Зо 1260 чааддсаасч ЕСЕССсСЕсСсСод сЕССЧЯдєЧдаєд сасдаддссс гдсасаасса стасасссад 1320 аадсссстдеЕ ссссдадссо ддадс 1344 «2105 106 «2115 642 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 106 часассдєда єдасссадад ссстадсесс ссдадсдсса дсдЕСддсда ссоадсдедасс бо ассасссдса аддссадсса ддасдедадс ассдссдеЕсуд ссуддсаєса дсадаадссе 120 часааддссс сааадстдсс дасссасадс дссадстасс дстасассддд сдсдссадас 180 сЯсЕссадсу дсадсддсад сддсассддас сссассстрда ссаєсадсад ссудсаасса 240 чадчассссу ссасстасса седссадсад састасадса єсссассдас сЕссддссад ддсассаадс сддадаєсаа дсдрастдед дстдсассає седссессає сеЕесссоасса
З6о гЕсСЕЧСЧаєдадс аассдаааєс сддаастдсс сССЕДдДЕсдДЕЧдЕ дссЕдСсСсдаа ЄаасеЕєєстає 420 сссадзачадд ссааадсаса чЧчеЕддааддєд даєаасдссс ЕССааєсддадд Єаасесссад 480 чачадсдеЕса сададсадда садсааддас адсасстаса дссеЕсадсад сассстдасд 540 сЕдадсааад сачассасда дааасасааа дсстасдссо дсдаадссас ссассадддас бо сЕдчадсеЕсдс ссдеЕсасааа дадсеєссаас адддоачадчаде де 642 «2105 197 «2115» 1344 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 197 саддедассс гдЧадсддадчад сддсддсоддс дЕсЕсдсдсадс саддссдсад ссудсдссед бо
З5 адсЕдсдсес Есадсддссс садссесадс ассадсдаса гдддсодасдад сеЕддаєссдас 120 саадссссад дсааддассоі ддадсдддаєд дсссасаєсі додасдодадасда сдсдаадсдс 180 тасаасссад сссідаачдчад ссдссЕеЕсасс ассадссдсд асаасадсаа даасассстд 240 тасстрдсааа сдаасадсс дсдсдссдад дасассдссу гдтасеЕсстд сдсесссдсатєс 300 чадчассасу дсодсдадсса стассеєсдас саседдддсесс адддсассас сасдассдаєд
З6о адсадсдссо ссасаааддд сссссссвд сЕсссссгда ссссЕсдДсСЕсС ссоадессасс 420
Ессдадесста ссодссудсссеЕ доддссдссод дссааддасс ассессссда дсссдедасс 480
ЧдЕДдЕСССдда асістддсдс сстдассісс ддсдсдсаса ссскссстдс єЕДдсдсЕДЧсад 540
ЕссЕССдсСсС гЕдДсасіссст дЕССЕССУЯЄсС деЕдассдеЕдс ссссЕсвад ссудддсасс бо аачасстаса ссрдсаасдІ ддассасаад сссіссааса ссааддсдда саадсдадЧід 6бб6о чааєссаадеі асддсссосс сЕдссссссс годсссгдссс стдаассесо ддадсддассс 720 ссср сЕсСсС гД9ДЕссссссс ааадсссаад дасассстда єдаєсссссдо дасссссдаа 780 чЕдасссдся гЕдЧасддсдда сдсдссссад даачдчаєсссд аддеЕссадеЕс єаасєдаєтас 840 чЕддасддсд гддаадсдса саасдссаад ассаадссса дададдааса деЕссаасосс 900 асстассуддда сддЕДдЕСсССсСЯЄ дседассдед сеЕдсассадд ассддссдаа сддсааачдад 960 тасаадсдса аддсдсссаа саадддссвд сссеЕссадса ссдаааадас саєсссссаад 1020 чдссаадддсс адссссодсда дссссаддбд сбасассстрдс сіссаадсса ддаадачаєд 1080 ассаадаасс аддсдсссст дассідеЕссдд дссаадддес ЕСтассссвс сдасаєсдсс
Зо 1140 чеЕддаасддачд адсссаасудд ссадсссдад аасаасвраса адассасссс ссстдсодстд 1200 частссдасуд дчсЕсСсЕссСЕЄ сстдвасестї сддсеєдассу гсддасаадсс ссддаєсдасад 1260 чааддсаасч ЕСЕССсСЕсСсСод сЕССЧЯдєЧдаєд сасдаддссс гдсасаасса стасасссад 1320 аадеЕссстЯдс сссудадссо ддадс 1344 «2105 1908 «2115 642 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 108 часасссада єдасссадад ссстадсесс ссдадсдсса дсдЕСддсда ссоасдеЕдадс бо ассасссдса аддссадсса ддасдедадс ассдссдеЕсд сссбддсаєса дсадаадссь 120 часааддссс сааадстдсс дасссасадс дссадстасс дстасассддд сдсдссадас сдсІссадсуд дсадсддсад сддсассдас єЕсассстда ссассадсад сстрдсаасса 240 чадчассссу ссасстасса седссадсад састасадса єсссассдас сЕссддссад 300 часассаадс гддадаєсаа дсастастдеєд дсеЕдсассає стдеЕССЄсСсСає сеЕссссосса
З6о гЕсСЕЧСЧаєдадс аассдаааєс сддаастдсс сССЕДдДЕсдДЕЧдЕ дссЕдСсСсдаа ЄаасеЕєєстає 420 сссадзачадд ссааадсаса чЧчеЕддааддєд даєаасдссс ЕССааєсддадд Єаасесссад 480 чачадедсса сададсадда садсааддас адсасстаса дссІсадсад сассстдасд 540 сЕдадсааад сачассасда дааасасааа дсстасдссо дсдаадссас ссассадддас бо сЕдадсссдс ссдссасааа дчадссеЕсаас аддоачададеЕ де 642
Зо «2105 199 «2115» 1344 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність
З5 «2205 «223» Ланцюг антитіла «4005 1909 саддссассс гдааддачад сддсссаасс сгддсдаадс саасссадас ссудассстд бо асстдсадсс Есадсддссс сЕСССЕдадс ассадсдаса гдддсасдоад сеЕддаєссдас 120 саассассад дсааддсссІ ддадеЕддсвд дсссасасєсі ддсдддасда сдєдаадсоас 180
Гасаасссад сссідаадад ссдссеЕдасс ассассаадда асассадсаа даассадавед 240 чЧЕдссдасса гдассаасає ддасссадсд дасассдсса сстасссствд сдсссдсаєс 300 чЕддассасу дсодсдадсса стассеєсдас саседдддсесс адддсассас сасдассдаєд
З6о адсадсдссо ссасаааддд ссссссуагдд сссссссвдуд ссссесдсес ссодаодесссасс 420
Ессдадесста ссодссудсссеЕ доддссдссод дссааддасс ассессссда дсссдедасс дЕЧЕССЕдда асЕстддсдс сстдассесс ддсдедсаса ссеЕсссстдс гдеЕдстс осад 540
ЕссЕССдссС гЕдгасіссст дЕССЕССсСУЄсС дсдассдедс ссссссвад ссудддсасс бо аадасссаса ссідтаасудс ддассасаад сссіссааса ссааддсдда саадсдо9ддЧЕд 6бб6о чааєссаадеі асддсссосс сЕдссссссс годсссгдссс стдаассесо ддадсддассс 720 ссср сЕсСсС гД9ДЕссссссс ааадсссаад дасассстда єдаєсссссдо дасссссдаа 780 чЧЕЧасстЕдсд гддЕдЧдєдда сдсєдЕсссад дчаадаєсссу аддесссадес сааєсодтас 840 чЕддасддсд гддаадсдса саасдссаад ассаадссса дададдааса деЕссаасосс 900 асстассдда ЕдЯасдЕсСсЯєЄ дседассуєд ссдсассадча ассддссдаа сддсааадад 960 тасаадсдса аддсдсссаа саадддссод сссеЕссадса Есдаааадас саєсєстсссаад
Зо 1020 чдссаадддсс адссссодсда дссссаддбд сбасассстрдс сіссаадсса ддаадачаєд 1080 ассаадаасс аддеЕдсссст дассеЕдесствд дЕСаадддсеє сстасссстс сддатаєссоасс 1140 чЕддаасддачд адсссаасдд ссадсссдад аасаасвраса адассасссс сссдеЕдсвд 1200 часеЕссдасу дсСсссЕссЕеЕЄ ссрдсасссе соддсесдассд гддасаадеЕс ссоадеЕддсад 1260 чааддсаасч ЕСЕССсСЕсСсСод сЕССЧЯдєЧдаєд сасдаддссс гдсасаасса стасасссад 1320 аадеЕссстЯдс сссудадссо ддадс 1344 «2105 110 «2115 642 «2125 ДНК «213» Штучна послідовність «2205 «223» Ланцюг антитіла
«4005 110 часасссада єдасссадад ссстадсесс ссдадсдсса дсдЕСддсда ссоасдеЕдадс бо аєсасстрєдса аддссадсса ддасдідадс ассдссудєусу сстддтаєса дсадаадссяе 120 часааддссс сааадстдсе дасссасадс дссадстасс дссасассду сдсдссадас 180 сЯсЕссадсу дсадсддсад сддсассддас сссассстрда ссаєсадсад ссудсаасса 240 чадчасссо ссдсбдсасса седссадсад састасадса єсссассдас сЕссддссад 300 часассаадс гддадаєсаа дсарастдеєд дсеЕдсассаєс срдеЕСЕсСсає сеЕссссоасса
З6о
ЕСЕЧчаєдадс ааєєдаааєс гєддаастдсс ЕСТЧОЕЕЧвЯє дсестдстдаа саасе стає 420 сссадзачадд ссааадсаса чЧчеЕддааддєд даєаасдссс ЕССааєсддадд Єаасесссад 480 чачадсдеЕса сададсадда садсааддас адсасстаса дссеЕсадсад сассседасд 540 сЕдадсааад сачассасда дааасасааа дсстасдссо дсдаадссас ссассадддас
Зо бо сЕдадсссдс ссдссасааа дчадссеЕсаас аддоачададеЕ де 642
З5 «2105 111 «2115 8 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність епітопу «4005 111 теп Ге Акд Агд Аїа СсСіу Уаї Тік 1 5 «2105 112 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність епітопу «4005 112
Тут Агд Аїа Аїа Уа1ї Нів Гей Агд Азр Агд Аїа 1 5 10 «2105 113 «2115 111 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 113
Авр Іїе Маії Гец ТПт сіп бет Ркго Аїа бек гей Азїа Уаі! бБет Іец 01Уу 1 5 10 15 біп Агуд Аза ТПг Мес бБет Сув Агуд Аза бег бій АвБп І1е Авр Авп 5ег 20 25 30 с1у Іїе бБет РПпе Месє Авп Тктр Рпе сіп сбіп гув Рго біу біп Рго Ркго
Туз Гецп Гец І1е Тут Уаі Аза бек Авп о біп с1іу бБехт с1і1у Уаі Рго Аїа бо
Зо
Ат Ропе бех Сіу бБегт С1іу бек біу ТПІ Авр Робе Агд Ієц ТПІ Іїе Нівз 65 70 75 80
З5
Рго гецп бі бі Авр Авр ТПт Аїа Мес Тут Рпе Сув сіп сіп бек Гуз 85 Зо 935 40 Сі Маї Ркго Тер ТПг Рпе сіу сбіу с1у ТПг Гпув еп бі Іїе Гув 100 105 110 «2105 114 45 «2115 1270 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 50 «223» Домен імуноглобуліну «4005 114 січ Маї Месє Гец Маії сіц бехт сіу с1у с1у Гей Уаі пув Рго б1у с1Уу 55 1 5 10 15
Ззек Гей Гуз Гей бек Сув ТПхт Аїа бек с1у Рпе ТПтІ РПпе 5еїг Авп бек
20 25 30
А1їа Мес бБег Тгр Уаі Акд сіп ТПІ Рго бі Агуд Агд їец бі Тгр Уаї 35 40 45
А1їа Тут Іїе Бек сіу сіу с1у с1у Авр ТПх Тут Тут бБет Авр бБет Уаї 50 55 бо туз с1у Акд РпПе ТПї Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа Гуз Авр ТПхїх Іец Тук 65 70 75 80
Пец Нів Ме бетг бег Гец Агд бехг Сі Авр ТПг Аїа Гец Нів Туг Сувз 85 Зо 935
А1а Акуд Нів Бек Авп бБетг Авп Тут Тут Аїа Мес Авр Туг Тгр С1у сіп 100 105 110 сіу ТПг бБет Уаії ТПт Уаї бек 5бег 115 120 «2105 115 «2115 14
Зо «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність епітопу
З5 «4005 115
А1їа Іїе Бек Гец Аїа Ркго пув Аїа Сбіп Іїе пув біц бет Іец 1 5 10 «2105 116 «2115 16 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Послідовність епітопу «4005 116
Аза Аза Рпе Рго сіц Авр Акд бет біп Рго біу біп Авр Сув Ат9д РПе 1 5 10 15 «2105 117 «2115 107 «212» Білок
«213» Штучна послідовність «223» Домен імуноглобуліну «4005 117
Авр І1ї1е Уа1ї Меєс ТПрт СсСіп бек Нів Кпув Рібе Меб бег ТПт Бек Уа1 Щ1У 1 5 10 15
Авр Атуд УМаї бек Рпе ТПт Сув пув Аїа бек біп Авр Уаії Авп ТПтІ А1а 20 25 30 уаї Аїа Ттр Тут сіп сіп пув Ркго Сбіу біп бет Рго пув Іїец ІТец І1е 35 40 45
Тут Бек Аїа бБет Тут Агуд Тут ТПг сСіу Уаі Рго Авр Агуд Рпе ТПх Щ1У 50 55 бо
Зек біу бек бі1у ТПх Авр Рпе ТПтІ РпПе ТПІ Іїе бБет Бек Уаі сіп Аїа 65 70 75 80 сСіш Авр їец Аїа Гец Тут Тук Сув сб1іп Сіп Ніз Тук бетгт І1е Рго Ієц 85 Зо 935
Зо
ТПЕ Рпе сі1у Аїа с1і1у ТПї Гпув гей бі Ггецп Гуз 100 105
З5 «2105 118 «2115 122 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Домен імуноглобуліну «4005 118 сіп Маї ТПтІ Гецп Гув сіц бет с1і1у Ркго сбі1у Іїе гей біп Рго бет сіп 1 5 10 15
ТПт Гец бБег Ггец ТПт Сув Бек РПпе бек біу Рпе бБетг Гец бБет ТПкК 5ег 20 25 30
Авр Месє с1у Маі сіу Тктр І1е Акд Сіп Рго бБет біу пув б1іу Тецч с1ц 35 40 45
Тегр гец АТа Нів І1їе Тер Тгр Авр Азр Уаї Гуз Агуд Тут Авп Рго Аї1а
50 55 бо теп Кпув бБет Акд Гей ТПх Іїе бек Пув Авр ТПтІ бБетї Бек бек сіп Уаї1ї 65 70 75 80
Рпе гецп Меєс Іїе Аза бек Уа1 Авр ТПІ Аза Авр ТПІ Аїа ТПх Тук Ріе 85 90 95
Сузв Аї1а Акуд І1е сій Авр Тух біу Уа1 бек Тут Тут РПе Авр Тух Тгр 100 105 110 сіу біп б1у ТПтг ТПтг Гецп ТПт Уаї бек 5бег

Claims (15)

115 120 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Молекула антитіла до РОТ, яка містить: (а) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, яка представлена в ЗЕО ІЮ МО:1 (песо), 5ЕО 1Ю МО:2 (песо) і 5ЕО ІЮ МО:З (поСсОкКЗ) і має СОЄ. легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в 5ЗЕО ІЮ МО:4 (ССОК1), БО ІЮ МО:5 (ССО) і БЕО ІЮ МО:6 (ССО); або (б) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, яка представлена в 5ЕО ІЮ МО:7 (песо), 5ЕО 1Ю МО:8 (песо) і 5ЕО ІЮ МО:9 (поСсОкКЗ) і має СОЄ. легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:10 (ССО), 5ЕО ІЮ МО:11 Зо (ССО) і БЕО ІЮ МО:12 (ССО); або (в) СОК важкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, яка представлена в 5ЕО ІЮ МО:13 (псСОК), 5ЕО ІЮ МО:14 (поеСОКг) ії БЕО ІЮ МО:15 (песо) і має СОК легкого ланцюга, що містять амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:16 (ССО), 5ЕО ІЮ МО:17 (ССО) і БЕО ІЮ МО:18 (ССО).
2. Молекула антитіла до РОЇ за п. 1, яка містить константну ділянку важкого ланцюга, вибрану із групи, що включає константні ділянки Ідс1, Ідса2, доз, Ідся4, І9М, ІдДА і оЕ.
3. Молекула антитіла до РО! за п. 2, де константна ділянка важкого ланцюга являє собою Ідсії, переважно Ідея з 5241Р мутацією.
4. Молекула антитіла до РОТ за будь-яким із попередніх пунктів, де вказана молекула антитіла має варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІО МО:19, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:20, або варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО:21, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗБО ІО МО:22, або варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:23, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:24, або варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕБЕО ІЮО МО:25, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗБО ІО МО:26, або варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:27, і варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:28.
5. Молекула антитіла до РО! за будь-яким із попередніх пунктів, де вказана молекула антитіла має важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІО МО:29, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:30, або важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:31, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:32, або важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО:33, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:34, або важкий 60 ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕБЕО ІО МО:35, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО:36, або важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО:37, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО:38.
6. Виділена молекула нуклеїнової кислоти, що кодує варіабельний домен важкого ланцюга та варіабельний домен легкого ланцюга молекули антитіла до РО1 за будь-яким з пп. 1-5.
7. Експресійний вектор, що містить молекулу нуклеїнової кислоти, що містить нуклеотидну послідовність, що кодує варіабельний домен важкого ланцюга та варіабельний домен легкого ланцюга молекули антитіла до РО за будь-яким з пп. 1-5.
8. Клітина-хазяїн, що містить експресійний вектор, що містить нуклеотидну послідовність, що кодує важкий ланцюг молекули антитіла до РОТ за будь-яким з пп. 1-5, і експресійний вектор, що містить нуклеотидну послідовність, що кодує легкий ланцюг молекули антитіла за будь-яким з пп. 1-5.
9. Спосіб одержання молекули антитіла до РО! за будь-яким з пп. 1-5, який включає стадії: - культивування клітини-хазяїна за п. 8 в умовах, які надають можливість утворення молекули антитіла до РО1 відповідно до будь-якого з пп. 1-5; і - відновлення зазначеної молекули антитіла.
10. Спосіб за п. 9, що додатково включає стадію очищення зазначеної молекули антитіла.
11. Застосування молекули антитіла до РО1 за будь-яким з пп. 1-5 для лікування злоякісного новоутворення, де застосування включає введення молекули антитіла до РО1 пацієнтові, який цього потребує.
12. Застосування за п. 11, де злоякісне новоутворення вибирають із групи, яка містить недрібноклітинний рак легень (М5СІ С), дрібноклітинний рак легень (СІ С), солідне злоякісне новоутворення і рак кровотворної системи.
13. Застосування за п. 11 або 12, яке додатково включає введення молекули антитіла до І АОЗ, де зазначена молекула антитіла до ГАЗ зв'язує епітоп ГАСЗ людини, що містить амінокислотну послідовність ГЇККАСМТ, представлену в БО ІО МО:111, та/або УРЕААМНІ КОКА, представлену в 5ЕО ІЮ МО:112.
14. Застосування за п. 13, де зазначену молекулу антитіла до РОЇ вводять одночасно, послідовно, одну за одною або окремо із зазначеною молекулою антитіла до І АС3. Зо 15. Фармацевтична композиція, що містить молекулу антитіла до РО1 за будь-яким з пп. 1-5 і фармацевтично прийнятний носій.
16. Фармацевтична композиція за п. 15 для лікування злоякісного новоутворення.
17. Фармацевтична композиція за п. 15 або 16, яка додатково містить молекулу антитіла до ГАСЗ, де зазначена молекула антитіла до ГАЗ зв'язує епітоп ГАСЗ людини, що містить амінокислотну послідовність ГЇККАСМТ, представлену в 5ЕБЕО ІЮО МО:111, та/або УРЕААМНІ КОКА, представлену в 5ЕО ІЮ МО:112.
18. Набір для лікування злоякісного новоутворення, що містить молекулу антитіла до РО1 за будь-яким з пп. 1-5 і молекулу антитіла до АСЗ, де зазначена молекула антитіла до ГАЗ зв'язує епітоп ГАЗ людини, що містить амінокислотну послідовність І ККАСМТ, представлену в 5ЕО ІЮ МО:111, та/або УКААМНІ КОКА, представлену в 5ЕО ІЮ МО:112.
- УК ПОСЛІЛОВНОСТ кожкеж х ! ЗЕ р гу Згт героя вш ср тм ва Ему шим Ен УК и ю х ТО БК дих ЖАХ А НА ї ВИК.
МАЕ МО ЕХ ким Кі укриті з ож жих ти Му г ЕХ У тую Мову КИ Му ох и у У вами м тити уж т р ті 1 ОК Ему ТЕЦ КО ЕХ ІМТ гуни Ка КИе ЯМ 35 т.
І ККУ витра ЕАТМІОСОВАОЗКИІЕ КБУ АК ІМ КІ ШІ ій ЩТЯЕТ ЧМТ М ЕК ро В У гер шу ме ум У В ші ВІЦІ, БАМИ КМ МАХ СКК з МА 7 ЖК о тетите те тюте тю тетитияете ее и ее и читати ик ія я тет 7 т туту тпожофІр спуски СОТ ЖУК хи а В В рт пн р мм м о ТК ку я МК ОК у и ДИ Ж М ТАТА КК ТІК УМ Ком Ах ОО КАНА КАМ Є МА ДК Как КИ КОБЮ А КЕ КМ ДИ Ж МК А КК КУ КМ Я МЕ Ж С ХО тгал 5 фо жлуТ пуста ФР ІКЦ т лиха тІ ВЕ ги ТЕ р Кам КВУ тд я Куна Ам ЖЕК АУХ жи М КА МЕ ОБОХ КОМІ УМХ КУ ЯКУ ГА АК с 3 пі -к шІсртєесватні сої кове кмо вам пов КМ чор У ЕШМА-еЗО ІІІ КК АМІ МЕН Кі і КА Ся КО КА ХАН Кк Ук З их й с Е оди а - Ук ПОСЛІЛОВНОСТІ ж Її т Кі о Мен у режі я о ло Удучи тілу ту І уж их І КК М Іа до тку а дикі Ку Ки лит ту ДК ІАЕ хом у уотііват шт мих дит и ду ут ШК ЖЕКи ККД ЕК тк вей дк І Х МИТІ ЦЕХ КО ККУ МТ КК Я А Уж ИТ ВВІВ КЕ Тв штук ув т т Кг хо ММ пні КАК ЗЕТЬ КБ БХРЕС КТ Ух се БУКИТЕ ук Мох Я 0 Ким сх жучки ху Е піди мух УА ТК М М т У УКМ У ЕМ Ж Ж удо В Ме Ж Жуки ту у ум ух шт АЛ УМ М лю МЕТУ у У Мет ПОН КН Ему ДИКЕ ЕК у М Ку ета кі ЕКС ВІ ШЕ КК БК Тих М Ти КО КК АТО АХ УдЖЯ 83 ХМ тихуУ В УДО МКК У у У ЖК МУ ТОК УЮ КИ Ку и КМ У ж Ж хо УЛ В ї ДЛ ус У ЖК МИС леї ФК Кк ек КИ Ку У ЕЕ КІ Мо МАВКИ ПАК М ІК КК ОБІМІЕ ЕМ У ик КТ МІК МІХ а БУ хІї ай зт рлиутий г т ТІВ шок гм ти м ху ЗК ар ик ви МИ Кит ри Вт МАЯ захи расову БІК ших шо згин Кі ВКМ Омиму зх І шоумен т МТ ем еВ МІ АК ТУ ОТО сег ут з І жена КМ ОК ї Ж КА КАК УМ Ак КВУКВЕК КУМ АК КУ На з. мм ЕЛЕ х
3- У ПОСЛІДОВНОСТ в- У пОоСслДОоВНОоСст свято Петр т ІС КхІЖиВу ТоКО Вик ДУ пре Ю Ж Упр рев ПІ Мох Ж Кс УК Кук сук Кр ТКА БУК УЕЛЬС ТЗН що ТЕМУ тех ДЮ ЖоХІМИт пу сити ихк ЧУ ІМУ МОУ ДУГ уче упор о сом ит ши ух ШК ЕПйізР КУМ МИМО ТКНЛЕТКЕЕАМиВУ Кума ХМ ХМ Біль ЖшОЛМІ УВО ТАВОСКТКВАЛОМКИМ КОВКА АЛ УлінА УЖ ще КІВ І шошІсюВи я страж КУ КРТ тую щ и ПУ фут АВІА Кар мих ВТК ВМ ВІ М вки МН ТА ТЕТЯНУ МАМА КК БАБУ УМЕч Я дн их МмМІ ТЗ ДЕ хи ИМ лк ду пли дулю ми мкл ри зу ик Ви Де ТА ЕК Том В вріта БУМИУКИ Іа МВ КАМ КА ОКО ОА щищ й владу тиу Ж суті ж ЕТ ІЗ В ОсТК НВО МЕ ІЗруті глум не У вОп1-Б УМОВИ МУ МАС РОК Е вкЕВАМЕ УМА КК уч с ск с с сер й я 8 - МН ПОСЛІДОВНОСТІ їх ЖЕ те АК ОКХ я У сх ж тугу г оте ж шу Мити: пр ік УкУт ДІ КІМВ Кк ел жу ЖИ ДК Кум М кре Еш лами З МЕ МАК ММ КУТАМИ ХАТУ У У УМ тат у джут слуги ша Петі ис т т ук їх Кк ЕЙ В гій у мн мив пу М ВЕ СК жо я В Ко лА КАНАВ ДВК МОХ умів І МА УК як 0Ю 0 метру и ум т ВУ ре Вест т тк ув ОКО окт ІК м в тки мими ЕТ нн А в НК В і, ММА ГАШЕ ХНИ АМИУМ пу УДО КИМ ше 7 вшир и І ЩІ пн ТІЛ МмІМмо т ж Юди міки у ів о Мвт цу ЗХ Ую КА Хі ОосОогТ сему А КІШКАМ А ЩА АВИІАУІОВЕНВиИМ У АВТ МОБАКИ ША КИ є. м МЕ у рт УКВ Кут и МК МВ КРИК А М ТК п Ту чив пря а а и и в ЕН О МЕТА ХСН ХХ МОХ СОТМУ УВО сиг Ор титр еВ С М В а ук м Ки МВ ЗИ Мас І ТВ ди МК уві М Кт утік: Мах мит й ет жанссооміЕевУ ОВЕН МоеЕ Ми КАВОВІ КУ ІСНУЕ АМИУ МТУ Фі 4 х й фіг. 1 (продовження) БУ І не. тк її ; й ос що МК сайсожех й яко сфе ЕЕ фея ОО дже ї ті й ЗШ Кз що КУ Е І я і : Бу о з З ї ї Ж : З А ь я : вБУЯ ЖОВ Х - ВХ Ж : де ж Кк Жов ВК Ж | АКА, Я Б Ж -- С т Як БА сі т пд ї ї Ук шля Мо їх зе ВИ ї х з з КОМ: ї у ї З ї Ї М ї ї ха х. пити. в я їЕ ї Ж Х т - х 7 - х фену ком; ЗАВ КОВ кн; ДК я, 8 ! в дат Х ! Ке хх ! їх ЕУ ! ре Ж ж що ОО ей щ- ! Ж ; і : й Ор В. ге 5 Я-е і ! І 5 І о КУТА Ду ут оре оретюккттетсску а я а у х х ев ков. Тем ща ВК з «йо оф внк. З КЕ ; уся схід жі зе 5. й щ й іч її Ж ой Ж 1 жах ї ко я БМ : ї КО Ук КК До боєтюттуя ЕКО У ТК кут юю Днями, пли яву БУ КЗ її х ї х ї-М - х 5 ї ХЕ Вед кни, тн Вод козни. ВЕ) З - : ; Е Бо дра Б я ж ОЗ: я Я щіЖК - ті ше й : ї ще ЕВ БУ в х х ї З БхрЕ зеснннвк: ВЕН Каже сен: ЦЕН
Фіг. 2 (продовження!) поисо ве донов йоновну ЗМ щ: вна вк ж КТ ко. Я | м шо я ке ЕК ЯО00 о Не кс Ку «в ВА ШОН НеВИ осо муумк Коен Ух ож КЗ пи. я хх ТМУХУМЕ. КОВКИ ще З кока . Б ко Ж кл З ЯЩУК; о ких. коровь : Х я Ж у, х КЕ х я феї зу ЗИ ває Ж ка дуфуснеенеренюсесн рено офонесносепернонннонетітосссссо ді ВВ Дня во ВОЮ Яков воОя Кен ЯМИ Кона. ін Денвер Дснов на ях БИ пл І жк ВЕ -е шах я СЛ Ж є заку ВЕ ж СУ Ка ВО ех с : ще : 7 ле ТК ВЕН КНТУ оф Ж дя 7 НЕ; ВМВОВЬ МОЯщОЮВ ее з А Ї сивим Ще - : АВ х ; З ше Я ж о їж з ? ї- ; ре СЕ з х Б : я
2. МКУ є я- ЖИ рх як я Я З я вд Я яв 7 я ана Зах Кави: Б
Фіг. З си х ЯК я. ; ІА) /вв5 МЖю НЕ. / шо - В і ТЯ во 4 СІ сін кс ж «й ОК для у
Х. : я ще щи і х о 12 20 за 40 х В Е 000 з (8) ех С ВОА ізетни Е ; ? В 1500 5 / І 1000 5 ГЛИ Й сжоній Й х «ВК хо па рія кн Не В й Бе Я Дяі пісня інскуняції
Фіг. 4
Іа ЗО - це у / / во - ІЙ І я Ша да она ай З У нн В ЕК Ко сюютс х КУ:
15 РЕ З що ї ще я 2000 Е : й
8 5. ті в НО З ї : що Я ' мов МО» гене х зов о зейсаій ЯН ііткіннкефкетюсссс есе емо й 1 20 Зо ча Дні після інокуляції
Фіг. 4 (продовження)
«000000 Сонет Моно М РІМНЗ : АХ воо 000 фени Ян ях ї ж а Ніволумай Бої в 1000 В тя епПемереонізумай в в 4 НУ ФУ ЖЖ ЖЖ ятки в 1 30 зо Доза ми 13 000 пнннннннннннннннннннннннннннннни нин ХР й З ж аінНівопумай з З З Пемебролізумай Я удо ортустртнтуннннную Я Я ЗО КТ Деза мини
Фіг. 5
Зсскккюююкй Б | Ж - ВО рення Донна нннехененнснсснсня ВНМУ МАВ я . ' е г: вав НИ 0 жПвбропізумай в 4 48 4883 Цеоза мкг о. що З ! ї і аРівопумай яр дону ннипититниннннннто Й оптокнннопнтсннн ! ее ; еПеноролізинав в ї ча ї Доза еп
Фіг. з (продовження)
А -- МК ПОСЛІДОВНОСТІ і нн нн о р ващані оіОмтоввиКр ОВУ ска УвтаУАнОКиКАВКВЬКХ шжеза Іо ОавЕКеВАВуЄсВот Еко дди Юта кхиюьКе ПІКЕЯнВ ПИЧОМО НВ ВАЄ РК Х ВКА ОВУ ЄАВТ ОС ю ВК я їаоа-є п УМТОЗеЕЕМяВКУЮСВУт І каорУєтА ант ваКа ВЕ Балет 0 пуДМТТеЕ ВАТУ ОК УТ СКАЛОМУ ТУ АНТ КРОКАВКЕККХ З не с. у ру ре я я 3 я А УК ПОСЛІДОВНОСТІ час ЗавтвжтОевОВЕТОоЗоВОтОКтТЕтІ в ОАЕОЬАС СОН В Вот КОВОТКСКеК расі-2 павудутоУтоВеОоВИНстТО т ВВ ОрКОоГЕтУХОодОнУд ІВ ТРоОотюЦВІК їабЛеЗ пАОуУБУТОУРОВТООЗКООТОР ТТН ОрКВВ тус ОоНУВІ вет ВОвоВККТЕ 1а03-4 шаОУВЖТЄОВОВОСВОВОТОрЬ Інно ОовЕвеАТеУпООНУ І ВТООСТКІК їйоз-5 шАВуУВУТОЧЕОНеВииОовОоТОве тон ОовЕСеАУУ ООН БТ ВКиКІ
Фіг. 6
8 - МН ПОСЛІДОВНОСТІ Ву Є ОВО зак МІК КУ тІМІ ті Сум УТ топ КІ М ІЕЕ В КОХ се С ВЕ ЕМ ВОК вані Сто ЕВ ВЕСЬ уВ ато виа ЕК У дор ту тах юс пф Ки и ие и. ТЕ кт п шк ами функ МУ ТиЕВИЕТЬУКК ЕКС МУКИ ЕВиА Таня БАК БІ ЕК У ОКООАКЖО КЕМОКИХ АД Е ВОК ЕИ У А ТБАЄлей ШУБКА СВО КВ КК КАВОВИХ фиМлає ТЬМИ МО КІВЕ ВОКАОКМ в- ун пОослдДОВасті ку Зате МУХИ В Ся МИ СЕ дк уд ою у ВИМ ДУ ХГ пи КИТ ЕК ТВО, ХУ НІВБЕОПУКВМЕВ КЕТІ МІП ТАТЕВСАВ ТОК ЕЕ ТМ Хоми тато Мат а Іще хек ММ т ж УА а ШУ ДИ КІТ ІМТ МИ ЕК У КЕ КК ДИ А ил ЖЖ Ше нІ ОНІКМССУВКУМеВКОВК ТІМ МІ ЕММА ТУНІКИ МТУ хокей діти тк ву т Верх перо пит ко у І ХК АТ сно Ки АТ КЕ Ре Кк я о НН НМ М В В В В С В В ОВУ МАННЯ НІК Ме КВИТКА ТАТИ ЕХ ххх гоп НнгМм кри ре ик м ЕКО ШЛЕ ках ВЕ Уві роні і МКУ шт НІМЦІВ ІМ ЕЕ пімхієй НІКОМУ ТЕКСТ ЕИ АЖ У МСАТ КПУ св ї ж
Фіг. 6 (продовження! х рес з ГАС - БД» хо тм, я мебйрнє Й я -е БАСО я Ко -- ГАСО-Я я я ке ДАО зи соня 7 х Ко олоа вин е УКНКНК ВІОСВ еВ: мів: фев рук К Коня ек ЗОНИ; КОНТ ЕМ й о ї я ІЗ я . і ; Ж ; Бе Ж ще - що пе З т й г - 5 Я мя ДОН сн дк Ме х в ,ОКИВ ссдорою ЕК й ї бо пил ; о й ккккжнкх уж ках АЮ А кита жави ха аа юю о М Чака ЖаСй ЗАВ ЯР т хз А ях -к ре жк віжки я де БА пн АААААААКАКККААААААХАУАААМАМАКАККАА ХК КАМАКААКАМАХАКАХКААХАХАААХАААХААААХУКАААААААААААААААААААААААААААААКАААНХ ек щі У я Ше з 1 о ' 2 що ж « Іва конц. (НАЙ х !
Фіг. є х ді
Ж. Ж де ; ЕК, М денне ни в Же Денор он В. КЕ МИ : Ж що. Ох ф х С. й З вет Ба Вк ОЗ я В З В яке я щ Як ЩО де ; ВО КБ З й т «Ве . ОКО К./ ї : х з есе ще пк ЇХ ; и в мік КДЖ м се во ж С Ж -Х Ве Хей аеро жен За ! ї ТВ БЖ а М щЕО х ж Ж фер дні ж ж в підр ж кв нику ж ж нжжжіую юю кр чию, Ж вк ХХ «В ва я зх Х З я же К є зананнньуннниьи с . - ока як 3 З Хан. ЗИ Хенц ПКУ дв лм ЄЮ і с . зт МОЯ Ох і: од е ще КЗ З ; Іх Я МЕ ї об З Ко Бе й ; ВК дн КК ж й З ке хх ЖЕ Фе З Ж корки Ж З Я : ве Тх у ин Мч зва вх Сол що З з їх зва ? НЯ зх вне К тм Мо ; жо й що х г; Е і З З ак х 3 Ру 5 Кони іі хон ВЕЯ Щ З ЖК «ажкккнжжжжккк ЖК ккККАКККнК кнкнннх не я Ох ї ОО ї й З Бад окххсоссск кс ріскюююююкнц Бод ж й " и ше 2 у . . в ї Ж оо Фо : ж Б ї МО ї лю х ї о е М я ко Ех - КЕ КА Ко дж БК ЕНН Аа
Фіг. 5 в ЗЕ я яко "Контроль: 1 я В и Ї НК. ! ме 1000 - «й 0 М я АК оре теніонтюноютестегоротоооостосоососогодуесостссех жк о 10 20 ЗО Ко я 000: й Анти АС У Ї я Х за Її То Й, З В о ЗО Дні вісля знекулації
Фіг. З
ОКО ! дихав
, / ! ! ДІ док А ер нут Е а ча 2 Зо Ж дня Е яю | Авти РО ж Анти Ася . х : ! ЕЕ : Я ХЕ ї Е 000 Зоо я | І 500 й У ні о ю що Зо Днілісля інокуляції Фіг, 9 (продовження)
в "Контроль Ї 1200 я / Ії, во - М Е ек 7 у Дт ж В 18 за За х дити РО ! х ї 10. ї ТІ ТО» і; КУ , 2 й я ОО у, у Ж В з У Зо Дні піспя інокуляції
Фіг. З (продовження)
/Анти-РОМ є Анти- АО-З ! Ж Во я Тл ! я НКИ ще я Й й я ша ще . ЯН о 13 2 ЗО ДнЕпіспн інокуляції
Фіг. З (продовження)
Є о Контропі З 1хю ї і ВОВО 300 - ти ї вен пеня ж о їв о Зо анти ВО в 1600 5 і . ! У є т і М ВОЗ 5 / Й ! : «г ди и о 3 ФО 5 ДвЕгпісля інекчляції
Фіг. З (продовження)
і дні в Анти А
М . 5 я 7 9 | ав й ЗО 2 З Дні після інохуляції
Фіг. Зіпродовження!)
їх тв - Контропь ТАК: і К : і У 400 5 Ті н ложа : дан й Я м Бе ї ва и вдия З ані че Кз Как рення они ріннесвоосинин х о їй за за 40 Е Кея , о здо днем : , з і г 12 - М в АК ак КУ и З ІЗ 2О З 40 Днепісвя інекупнації
Фіг. 9 (продовження!)
зн і внти-ВОЇ я Анти АО-3 10Ю ж З 4 -й Ж і З хх і і З і Зв : і їх . й з 5 Ех х Ж 400 - я о «і о 10 20 зо 40 Вні віспа інеокупації
Фіг. з (продовження!)
Е Ковтреть 3200 і в. и Й з КО : які дай як- ї ши . . Б ой з й Ж я отут Е а 0 За Ж о АнтсРої во г ДЕК и ! се й і аа і з. Й не я озон де їж кл дмжкяккжнкнк жк ос га зо 40 Дні відя а інаекуляції
Фіг. З (продовження)
; Анти РОЇ Анти ДАО Ж я : й : ще : х еЕ . ж і - і о. й 2 ча Дві після інохупації
Фіг. з (продовження
UAA201812215A 2016-05-18 2017-05-17 Молекула антитіла до pd1 UA127200C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16170174 2016-05-18
PCT/EP2017/061901 WO2017198741A1 (en) 2016-05-18 2017-05-17 Anti pd-1 and anti-lag3 antibodies for cancer treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127200C2 true UA127200C2 (uk) 2023-06-07

Family

ID=56014918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201812215A UA127200C2 (uk) 2016-05-18 2017-05-17 Молекула антитіла до pd1

Country Status (31)

Country Link
US (3) US11028169B2 (uk)
EP (2) EP3848393A1 (uk)
JP (3) JP6585860B2 (uk)
KR (2) KR102419412B1 (uk)
CN (2) CN109415439B (uk)
AR (1) AR108516A1 (uk)
AU (1) AU2017266298B2 (uk)
BR (1) BR112018072986A2 (uk)
CA (1) CA3020649A1 (uk)
CL (2) CL2018003153A1 (uk)
CO (1) CO2018012374A2 (uk)
CY (1) CY1123977T1 (uk)
DK (1) DK3458478T3 (uk)
EA (1) EA201892616A1 (uk)
ES (1) ES2857813T3 (uk)
HU (1) HUE053452T2 (uk)
IL (1) IL262892B2 (uk)
LT (1) LT3458478T (uk)
MA (2) MA45029B1 (uk)
MX (2) MX2018014102A (uk)
MY (1) MY193112A (uk)
PE (1) PE20190108A1 (uk)
PH (1) PH12018502429A1 (uk)
PL (1) PL3458478T3 (uk)
RS (1) RS61510B1 (uk)
SA (1) SA518400424B1 (uk)
SG (1) SG11201809627QA (uk)
SI (1) SI3458478T1 (uk)
TW (2) TWI762484B (uk)
UA (1) UA127200C2 (uk)
WO (1) WO2017198741A1 (uk)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA42447A (fr) 2015-07-13 2018-05-23 Cytomx Therapeutics Inc Anticorps anti-pd-1, anticorps anti-pd-1 activables, et leurs procédés d'utilisation
US12030942B2 (en) 2015-10-02 2024-07-09 Les Laboratoires Servier Anti-PD-1 antibodies and compositions
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
JO3744B1 (ar) 2015-11-18 2021-01-31 Merck Sharp & Dohme مواد ربط لـpd1 و/ أو lag3
EP3848393A1 (en) 2016-05-18 2021-07-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules for cancer treatment
WO2018071500A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Agenus Inc. Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof
CN110062766B (zh) 2016-10-13 2023-12-15 正大天晴药业集团股份有限公司 抗lag-3抗体及组合物
US11359018B2 (en) 2016-11-18 2022-06-14 Symphogen A/S Anti-PD-1 antibodies and compositions
EP3360898A1 (en) 2017-02-14 2018-08-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Bispecific anti-tnf-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 and anti-cadherin 17 binding molecules for the treatment of cancer
KR102660715B1 (ko) 2017-02-10 2024-04-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 면역-pet 이미지화를 위한 방사선 라벨링된 항-lag3 항체
US20200101079A1 (en) * 2017-04-05 2020-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
BR112019020662A2 (pt) * 2017-04-05 2020-05-05 Symphogen As terapias de combinação direcionadas a pd-1, tim-3 e lag-3
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CN110913906A (zh) 2017-05-02 2020-03-24 默沙东公司 抗lag3抗体的制剂和抗lag3抗体与抗pd-1抗体的共制剂
CN110691795A (zh) 2017-05-30 2020-01-14 百时美施贵宝公司 包含抗-lag3抗体、pd-1途径抑制剂和免疫治疗剂组合的组合物
US11807686B2 (en) 2017-05-30 2023-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of LAG-3 positive tumors
WO2018222722A2 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
AU2018277227A1 (en) * 2017-06-02 2019-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-cancer combination therapy
KR20200104314A (ko) * 2017-12-22 2020-09-03 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 Lag-3 항체 약학 조성물 및 이의 용도
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
SG11202004233UA (en) 2018-01-15 2020-06-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1
EP3746119A4 (en) * 2018-02-01 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER OR AN INFECTION USING A COMBINATION OF AN ANTI-PD -1 ANTIBODY, AN ANTI-LAG3 ANTIBODY AND AN ANTI-TIGIT ANTIBODY
WO2019165195A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Srivastava Satish Combination therapy for the treatment of cancer
FR3078536A1 (fr) * 2018-03-05 2019-09-06 Peptinov Sas Composition vaccinale anti-pd-1
US20210024873A1 (en) 2018-03-27 2021-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Real-time monitoring of protein concentration using ultraviolet signal
WO2019217457A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Genmab A/S Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
TWI848953B (zh) 2018-06-09 2024-07-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
JP2021527082A (ja) * 2018-06-11 2021-10-11 イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 新規な免疫チェックポイント阻害剤
BR112021000511A2 (pt) * 2018-07-26 2021-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Terapia de combinação de lag-3 para o tratamento de câncer
DK3866850T3 (da) 2018-10-19 2024-10-14 Bristol Myers Squibb Co Kombinationsterapi mod melanom
JP7553439B2 (ja) * 2018-11-05 2024-09-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー がんを処置するための抗ｌａｇ３抗体の投薬レジメンおよび抗ｐｄ－１抗体との組み合わせ治療
US20210380694A1 (en) 2018-11-07 2021-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
KR20210089215A (ko) * 2018-11-07 2021-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
WO2020172658A1 (en) 2019-02-24 2020-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating a protein
WO2020200998A1 (en) * 2019-03-29 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
KR20220007593A (ko) * 2019-05-13 2022-01-18 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 암 치료에서의 효능 강화를 위한 pd-1 억제제와 lag-3 억제제의 병용
US20220220430A1 (en) 2019-05-23 2022-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of monitoring cell culture media
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
JP2022534967A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用
JP2022534981A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 細胞局在化シグネチャーおよび組み合わせ治療
CN114008080B (zh) * 2019-06-12 2023-06-09 南京金斯瑞生物科技有限公司 抗pd-l1/抗lag-3多抗原结合蛋白及其使用方法
CN112121169B (zh) * 2019-06-24 2023-10-24 广州再极医药科技有限公司 用于治疗具有高间质压力的肿瘤受试者的癌症的小分子抑制剂
KR20220030956A (ko) 2019-07-05 2022-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
CN111420049A (zh) * 2019-08-22 2020-07-17 Biocad股份公司 抗-pd1抗体prolgolimab的水性药物组合物及其应用
KR20220066334A (ko) 2019-09-22 2022-05-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lag-3 길항제 요법에 대한 정량적 공간 프로파일링
TW202128756A (zh) 2019-10-02 2021-08-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於癌症治療之多重專一性結合蛋白
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
BR112022008191A2 (pt) 2019-11-08 2022-07-12 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para melanoma
CN110950966B (zh) * 2019-12-13 2020-12-11 启辰生生物科技(珠海)有限公司 融合蛋白、编码核酸和细胞及用途
EP4100426A1 (en) 2020-02-06 2022-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
KR20230020501A (ko) 2020-06-03 2023-02-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 CD80 세포외 도메인 Fc-융합 단백질을 인코딩하는 재조합 랍도바이러스
CN114605544B (zh) * 2020-06-05 2023-08-01 北京天广实生物技术股份有限公司 Lag3抗体及其用途
EP4178611A1 (en) 2020-07-07 2023-05-17 BioNTech SE Therapeutic rna for hpv-positive cancer
US20230265188A1 (en) 2020-08-28 2023-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
MX2023002326A (es) 2020-08-31 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Firma de localizacion celular e inmunoterapia.
AU2021347967A1 (en) 2020-09-24 2023-06-01 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof
WO2022076318A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
MX2023004493A (es) 2020-10-23 2023-05-10 Bristol Myers Squibb Co Terapia de agonista del gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) para cancer de pulmon.
WO2022108931A2 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
MX2023007734A (es) 2020-12-28 2023-08-21 Bristol Myers Squibb Co Composiciones de anticuerpos y metodos de uso de las mismas.
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
US20240181052A1 (en) 2021-03-29 2024-06-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
EP4337694A1 (en) 2021-05-12 2024-03-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Lag3 and gal3 inhibitory agents, xbp1, cs1, and cd138 peptides, and methods of use thereof
EP4355778A1 (en) 2021-06-17 2024-04-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel tri-specific binding molecules
IL309831A (en) 2021-07-13 2024-02-01 BioNTech SE Multispecific binding agents against CD40 and CD137 in combined cancer therapy
WO2023057534A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
EP4423133A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
KR20240153583A (ko) 2022-02-25 2024-10-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 결장직장암종에 대한 병용 요법
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023173011A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Transient expression of therapeutic proteins
CN118871451A (zh) 2022-03-18 2024-10-29 百时美施贵宝公司 分离多肽的方法
WO2023183317A2 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Ab Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2023218046A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Genmab A/S Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
US20240052065A1 (en) 2022-07-15 2024-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Binding molecules for the treatment of cancer
WO2024116140A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
US20240262879A1 (en) 2023-01-20 2024-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh IL-12 Fc FUSION PROTEINS
WO2024173876A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-lag3 antibodies for immuno-pet imaging
CN115960834B (zh) * 2023-03-07 2023-06-09 浙江省肿瘤医院 一种pd-1/ptx联合pd-1耐药模型建立的方法
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
WO2024209072A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 for treating cancer

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281604B1 (en) 1986-09-02 1993-03-31 Enzon Labs Inc. Single polypeptide chain binding molecules
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
KR0184860B1 (ko) 1988-11-11 1999-04-01 메디칼 리써어치 카운실 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법)
GB8905669D0 (en) 1989-03-13 1989-04-26 Celltech Ltd Modified antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
PT1498427E (pt) 1992-08-21 2010-03-22 Univ Bruxelles Imunoglobulinas desprovidas de cadeias leves
AU690528B2 (en) 1992-12-04 1998-04-30 Medical Research Council Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
ATE157100T1 (de) 1993-06-03 1997-09-15 Therapeutic Antibodies Inc Antikoerperfragmente in therapie
GB9625640D0 (en) 1996-12-10 1997-01-29 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
US6329516B1 (en) 1997-04-28 2001-12-11 Fmc Corporation Lepidopteran GABA-gated chloride channels
CA2288994C (en) 1997-04-30 2011-07-05 Enzon, Inc. Polyalkylene oxide-modified single chain polypeptides
CA2405701A1 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
CN1268394C (zh) 2001-01-17 2006-08-09 特鲁比昂药品公司 结合域－免疫球蛋白融合蛋白
WO2003050531A2 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Algonomics N.V. Method for displaying loops from immunoglobulin domains in different contexts
EP2366718A3 (en) 2002-06-28 2012-05-02 Domantis Limited Ligand
MXPA05004955A (es) 2002-11-08 2005-11-17 Ablynx Nv Anticuerpos de region unica dirigidos contra el factor-alfa de necrosis de tumor y usos de estos.
AU2003288675B2 (en) 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
ATE414106T1 (de) 2003-06-30 2008-11-15 Domantis Ltd Pegylierte single-domain-antikörper (dab)
AR072999A1 (es) * 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
IN2014KN02831A (uk) 2012-05-24 2015-05-08 Mountgate Group Ltd
UY34887A (es) * 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US10280221B2 (en) * 2013-03-15 2019-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-LAG-3 binding proteins
MX2015015037A (es) * 2013-05-02 2016-07-08 Anaptysbio Inc Anticuerpos dirigidos contra la proteina muerte programada-1 (pd-1).
KR20210141789A (ko) * 2013-09-20 2021-11-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물
KR20160070095A (ko) * 2013-11-05 2016-06-17 버베리안 노딕 에이/에스 종양 항원을 발현하는 폭스바이러스 및 면역 관문 저해제의 길항제 및/또는 효현제를 구비하는 암을 치료하기 위한 복합제 치료제
AU2014361473B2 (en) 2013-12-12 2019-09-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
ME03558B (me) * 2014-03-14 2020-07-20 Novartis Ag Molekuli anti-lag-3 antiтela i njihove upotrebe
MX2017001401A (es) * 2014-07-31 2017-08-07 Amgen Res (Munich) Gmbh Constructos de anticuerpos de cadena sencilla biespecifica especificos para especies cruzadas optimizadas.
JO3663B1 (ar) * 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
AU2015333687B2 (en) 2014-10-14 2021-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
CN107743401B (zh) 2015-04-17 2021-08-24 百时美施贵宝公司 包含抗pd-1抗体和另外的抗体的组合的组合物
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
TWI756187B (zh) 2015-10-09 2022-03-01 美商再生元醫藥公司 抗ｌａｇ３抗體及其用途
EP3848393A1 (en) 2016-05-18 2021-07-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules for cancer treatment

Also Published As

Publication number Publication date
MY193112A (en) 2022-09-26
CN109415439B (zh) 2022-10-04
RS61510B1 (sr) 2021-03-31
IL262892B2 (en) 2024-04-01
KR20220103806A (ko) 2022-07-22
US11028169B2 (en) 2021-06-08
CL2018003153A1 (es) 2019-01-18
ES2857813T3 (es) 2021-09-29
CN109415439A (zh) 2019-03-01
MX2022008184A (es) 2022-08-02
JP6585801B2 (ja) 2019-10-02
CY1123977T1 (el) 2022-05-27
JP2019522460A (ja) 2019-08-15
JP6585860B2 (ja) 2019-10-02
HUE053452T2 (hu) 2021-07-28
TW201806974A (zh) 2018-03-01
US20170334995A1 (en) 2017-11-23
IL262892B1 (en) 2023-12-01
BR112018072986A2 (pt) 2019-03-06
MA45029B1 (fr) 2021-03-31
EP3458478B1 (en) 2021-01-06
AR108516A1 (es) 2018-08-29
US20210095020A1 (en) 2021-04-01
EP3458478A1 (en) 2019-03-27
PH12018502429A1 (en) 2019-09-30
US20240124581A1 (en) 2024-04-18
CA3020649A1 (en) 2017-11-23
TW202307002A (zh) 2023-02-16
CL2021002094A1 (es) 2022-04-08
SG11201809627QA (en) 2018-12-28
CO2018012374A2 (es) 2018-11-30
IL262892A (en) 2018-12-31
US11795219B2 (en) 2023-10-24
WO2017198741A1 (en) 2017-11-23
MA45029A (fr) 2019-03-27
JP2019050804A (ja) 2019-04-04
AU2017266298A1 (en) 2018-10-25
EP3848393A1 (en) 2021-07-14
AU2017266298B2 (en) 2024-01-04
MA55697A (fr) 2022-02-23
MX2018014102A (es) 2019-04-29
KR20190006177A (ko) 2019-01-17
LT3458478T (lt) 2021-02-10
DK3458478T3 (da) 2021-03-22
TWI762484B (zh) 2022-05-01
CN115340608A (zh) 2022-11-15
PL3458478T3 (pl) 2021-06-28
SI3458478T1 (sl) 2021-04-30
JP2020007340A (ja) 2020-01-16
KR102419412B1 (ko) 2022-07-12
EA201892616A1 (ru) 2019-05-31
PE20190108A1 (es) 2019-01-15
SA518400424B1 (ar) 2022-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127200C2 (uk) Молекула антитіла до pd1
UA124631C2 (uk) Антитіло до pd-1
BR112020017676A2 (pt) Anticorpo antagonizante cd73
BR112020023872A2 (pt) agentes de ligação de psma e seus usos
EP3360898A1 (en) Bispecific anti-tnf-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 and anti-cadherin 17 binding molecules for the treatment of cancer
WO2019003164A1 (en) USE OF ANTI-FAM19A5 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCERS
KR20200092976A (ko) 항-cd137 항체 및 이의 용도
JP2022550420A (ja) 抗ｐｄ－ｌ１抗原結合タンパク質及びその応用
WO2015076425A1 (ja) 新規モノクローナル抗体
CA3174442A1 (en) Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
TW202043271A (zh) 重組抗人程序性細胞死亡蛋白1抗體及其應用
EP4269437A1 (en) Pd-1 binding molecule and application thereof
US20220242944A1 (en) Antigen binding molecules that bind pdgf-b and pdgf-d and uses thereof
US20200024347A1 (en) Or10h1 antigen binding proteins and uses thereof
KR20210005082A (ko) 항-cd40 항체 및 이의 용도
US20240052065A1 (en) Binding molecules for the treatment of cancer
US20220017632A1 (en) Anti-ox40 monoclonal antibody and application thereof
EA042707B1 (ru) Антитело к pd1, способы его получения и применения для лечения злокачественного новообразования
TW201305211A (zh) 新穎的同質性擬人化抗增生抗體