KR20240153583A

KR20240153583A - 결장직장암종에 대한 병용 요법

Info

Publication number: KR20240153583A
Application number: KR1020247031403A
Authority: KR
Inventors: 레베카 앤 모스; 폴 앤드류 바시아노
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2022-02-25
Filing date: 2023-02-24
Publication date: 2024-10-23
Also published as: CN118765284A; WO2023164638A8; MX2024010310A; WO2023164638A1; AU2023226078A1; IL314713A

Abstract

본 발명은 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 조합을 사용하여 결장직장암종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 조합은 예를 들어 항-LAG-3 항체(예: 렐라틀리맙) 480 mg 및 항-PD-1 항체(예: 니볼루맙) 480 mg과 같은 각 항체 480 mg을 포함한다. 일부 양태에서, 결장직장암종은 예를 들어, 미세부수체 안정성 또는 높은 미세부수체 불안정성 결장직장암종을 포함하여 절제 불가능성, 진행성, 및/또는 전이성이다.

Description

결장직장암종에 대한 병용 요법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 PCT 출원은 2022년 2월 25일에 출원된 미국 가출원 63/314,137호의 우선권 이익을 주장하며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.

전자 제출 서열 목록의 참조

본 출원서와 함께 제출된 전자 제출 서열 목록(파일명: 3338_293PC01_SeqListing_ST26; 크기: 101,963 바이트; 생성일: 2023년 2월 7일)의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 발명은 항-림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 항체 및 항-예정사-1(PD-1) 또는 항-예정사 리간드-1(PD-L1) 항체를 포함하는 결장직장암종(CRC)을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

전 세계적으로 CRC는 매년 여성에서 두 번째로 흔한 형태의 암이고 남성에서 세 번째로 흔한 형태의 암이다. 이 질환은 주로 선진국에서 발생하며, 호주/뉴질랜드와 서유럽에서 발생률이 가장 높고 아프리카와 남중 아시아에서는 더 적게 발생한다. 매년 약 880,800명이 CRC로 인해 사망하는데, 이는 모든 암 사망의 약 9%로, CRC는 두 번째로 흔한 암 사망 원인이 된다. 초기 진단시, 약 25%의 환자에서 전이성 질환이 있는 것으로 나타나고 거의 50%의 환자가 전이를 겪게 되며, 이는 CRC 환자에서 보고되는 높은 사망률의 원인이 된다.

CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 개선된 방법이 필요하다.

본 발명은 결장직장암종(CRC)을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 (a) 약 480 mg의 항-LAG-3 항체, 및 (b) 약 480 mg의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체이다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 이중친화성 재표적화 항체(DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙), IMP731(H5L7BW), MK4280(28G-10, 파베젤리맙), REGN3767(피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701(LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841(XmAb22841), MGD013(테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501이거나, 이의 항원 결합 부분을 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열번호 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 (a) 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 8에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열번호 3 및 4에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열번호 1 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열번호 21 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001(스파탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, SSI-361이거나, 이의 항원 결합 부분을 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 (a) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 13 및 14에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 11 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체이다.

일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.

일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드이다.

일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301이거나, 이의 항원 결합 부분을 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 정맥내 투여용으로 제형화되고/되거나 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 항-LAG-3 항체보다 먼저 투여된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체보다 먼저 투여된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 동시에 투여된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 개별적으로 제형화된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 함께 제형화된다.

본 발명은 결장직장암종(CRC)을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 (a) 서열번호 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 약 480 mg의 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙)이거나 이의 항원 결합 부분을 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이거나 이의 항원 결합 부분을 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체보다 먼저 투여된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 항-PD-1 항체보다 먼저 투여된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체는 동시에 투여된다.

일부 양태에서, 방법은 1차 요법이다.

일부 양태에서, 방법은 2차 요법이다.

일부 양태에서, 방법은 3차 요법이다.

일부 양태에서, 대상체는 사전 요법에 대해 질환 진행이 있었거나 불내성이다. 일부 양태에서, 사전 요법은 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 항-혈관 내피 성장인자(VEGF) 요법, 커스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체(KRAS) 돌연변이를 포함하는 CRC에 대한 항-표피 성장인자 수용체(EGFR) 요법, 레고라페닙, TAS-102, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 대상체는 진행성 및/또는 전이성 CRC에 대한 사전 전신 요법을 받은 적이 없다.

일부 양태에서, 대상체는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 CRC에 대한 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, CRC는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없는 것이다.

일부 양태에서, CRC는 선암종 조직구조를 포함한다.

일부 양태에서, CRC는 절제 불가능성, 진행성, 및/또는 전이성이다.

일부 양태에서, CRC는 미세부수체 안정성(MSS) CRC이다.

일부 양태에서, MSS CRC는 높은 T 세포 활성화 및 LAG-3 상향조절을 포함한다.

일부 양태에서, CRC는 높은 미세부수체 불안정성(MSI-H) CRC이다.

일부 양태에서, CRC는 KRAS 돌연변이를 포함한다.

일부 양태에서, CRC는 야생형 KRAS를 포함한다.

일부 양태에서, 대상체의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 면역 세포는 종양 침윤 림프구이다. 일부 양태에서, 종양 침윤 림프구는 CD8⁺ 세포이다.

일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다.

일부 양태에서, 대상체의 종양 조직의 하나 이상의 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 종양 조직은 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100% 종양 세포의 PD-L1 종양 비율 점수(TPS) 및/또는 조합 양성 점수(CPS)를 포함하며, TPS는 종양 조직에서 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 백분율이고, CPS는 종양 조직에서 PD-L1을 발현하는 종양 및 면역 세포의 수를 생존가능한 종양 세포의 총 수의 백분율로 나타낸 것이다. 일부 양태에서, 종양 조직은 적어도 약 1%의 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 포함한다.

일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다.

일부 양태에서, CRC는 결장암이다.

일부 양태에서, CRC는 직장암이다.

일부 양태에서, 임의의 상기 방법은 대상체에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 추가 치료제는 항암제를 포함한다. 일부 양태에서, 항암제는 티로신 키나제 억제제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 토포이소머라제 억제제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 세포독소 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자(BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자(VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 산화효소 동형체 2(NOX2) 억제제, 살해세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 억제제, 전환 성장인자 베타(TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산 결합 면역글로불린-유사 렉틴-7(SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아항원 관련 세포 부착 분자-1(CEACAM-1) 억제제, G 단백질 결합 수용체 56(GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세(GARP) 억제제, 2B4 억제제, 예정사-1 동족체(PD1H) 억제제, 백혈구 관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1) 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 전장 항체이다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드이다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884이거나 이의 항원 결합 부분을 포함한다.

본 발명은 결장직장암종(CRC)을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 양태는 CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 방법은 1차, 2차, 또는 3차 요법이고/이거나, 대상체는 사전 요법에 대해 질환 진행이 있었거나 불내성이다. 본 발명의 일부 양태는 절제 불가능성, 진행성, 및/또는 전이성 CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 양태는 미세부수체 안정성 CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 양태는 높은 미세부수체 불안정성 CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 양태는 CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 추가 치료제(예를 들어, 항암제)를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

I. 용어

본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 특정 용어를 먼저 정의한다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 명확히 달리 규정된 경우를 제외하고, 다음 용어는 각각 아래에 명시된 의미를 갖는다. 추가 정의는 출원서 전체에 걸쳐 명시되어 있다.

단수 형태의 개체는 하나 이상의 해당 개체를 지칭함에 유의해야 한다. 예를 들어 "뉴클레오티드 서열"은 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나", "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다른 하나가 있거나 없는 2개의 명시된 특징 또는 구성요소 각각의 특정 개시로 간주된다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함하는 의미이다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 다음의 양태: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독) 각각을 포함하는 의미이다.

본원에서 양태가 "포함하는"이라는 표현으로 기술된 어떤 경우든 "~로 구성된" 및/또는 "~로 본질적으로 구성된"이라는 용어로 기술되는 다른 유사한 양태도 제공되는 것으로 이해된다.

용어 "약" 또는 "~로 본질적으로 구성된"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 나타내며, 이는 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방식에 따라, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 부분적으로 달라진다. 예를 들어, "약" 또는 "~로 본질적으로 구성된"은 해당 기술 분야의 실시에 따라 1 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "~로 본질적으로 구성된"은 최대 10% 또는 20%(즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3 mg은 2.7 mg 내지 3.3mg (10%의 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg(20%의 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여, 이 용어는 최대 10배 또는 최대 5배의 값을 의미할 수 있다. 본 출원 및 청구범위에 특정 값 또는 조성이 제공되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, "약" 또는 "~로 본질적으로 구성된"의 의미는 해당 특정 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정해야 한다.

본원에 기술된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 명시되지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값 및, 적절한 경우 그 분수 값(예컨대, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명과 관련된 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Press]은 당업자에게 본 명세서에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 제공할 수 있다.

단위, 접두사, 및 기호는 국제 단위계(SI)에서 허용된 형식으로 표시된다. 숫자 범위에는 해당 범위를 정의하는 숫자가 포함된다.

본원에 제공된 표제는 명세서 전체를 참조하여 얻을 수 있는 본 발명의 다양한 양태를 제한하는 것이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어는 명세서 전체를 참조하여 더욱 완전하게 정의된다.

"길항제"는 표적 분자(예를 들어, LAG-3)외 상호작용 또는 활성을 차단하거나, 감소시키거나, 달리 제한할 수 있는 임의의 분자를 제한 없이 포함한다. 일부 양태에서, 길항제는 항체이다. 다른 양태에서, 길항제는 소분자를 포함한다. 용어 "길항제" 및 "억제제"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

"항체"(Ab)는 항원에 특이적으로 결합하는 당단백질 면역글로불린을 제한 없이 포함하며, 이황화 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중(H)쇄와 2개의 경(L)쇄를 포함한다. 각각의 H쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 V _H 로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역(본원에서 C _H 로 약칭됨)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인 C _H1 , C _H ₂, 및 C _H ₃을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 V _L 로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역(본원에서 C _L 로 약칭됨)을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 C _L 을 포함한다. V _H 및 V _L 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 V _H 및 V _L 은 아미노-말단에서 카복시-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적인 보체계의 첫 번째 구성요소(C1q)를 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 중쇄는 C-말단 라이신을 가질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 가변 영역의 아미노산은 Kabat 넘버링 시스템을 사용하여 넘버링되고 불변 영역의 아미노산은 EU 시스템을 사용하여 넘버링된다.

면역글로불린은 IgA, 분비 IgA, IgG, 및 IgM을 포함하되 이에 한정되지 않는 일반적으로 알려진 임의의 동형으로부터 유래될 수 있다. IgG 서브클래스도 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하나 이에 한정되지 않는다. "동형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화되는 항체 클래스 또는 서브클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는 예를 들어 자연발생적 항체 및 비자연발생적 항체; 단일클론 항체 및 다클론 항체; 키메라 항체 및 인간화 항체; 인간 항체 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 단일쇄 항체; 단일특이적 항체; 이중특이적 항체; 및 다중특이적 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법을 통해 인간화될 수 있다. 명시적으로 언급되지 않은 경우, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 전체 면역글로불린에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는, 상기 언급된 임의의 면역글로불린의 항원 결합 단편 또는 항원 결합 부분을 포함하며, 1가 및 2가 단편 또는 부분을 포함한다. "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"의 예는 (1) V _L , V _H , L _C , 및 C _H1 도메인으로 구성된 Fab 단편(파파인 절단의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (2) 힌지 영역에서 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편(펩신 절단의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (3) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (4) 단일 아암의 V _L 및 V _H 도메인으로 구성된 Fv 단편; (5) V _H 도메인으로 구성된 단일 도메인 항체(dAb) 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-46); (6) 힌지에 의해 연결된 2개의 V _H 도메인으로 구성된 이중 단일 도메인 항체(이중 친화성 재표적화 항체(DART)); 또는 (7) 이중 가변 도메인 면역글로불린을 포함한다. 또한, Fv 단편의 두 도메인 V _L 및 V _H 는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들을 V _L 및 V _H 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄(단일쇄 Fv(scFv)로 알려져 있음; 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로서 만들어질 수 있도록 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있다.

"단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, 항원에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다(예를 들어, 상이한 종의 LAG-3 분자에 대한 교차 반응성을 갖는 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체). 또한, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

용어 "단일클론 항체"("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 찬화성을 나타내는 항체 분자의 비자연발생적 제제를 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 예이다. mAb는 하이브리도마, 재조합, 유전자이식, 또는 당업자에게 알려진 기타 기술을 통해 생성될 수 있다.

"인간" 항체(HuMAb)는 프레임워크 영역 및 CDR 영역이 둘 다 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 또한, 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역도 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 도입되거나 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체와 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.

"인간화 항체"는 비인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분, 또는 전부가 인간 면역글로불린으로부터 유래된 해당 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 항체의 인간화 형태의 일 양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분, 또는 전부가 인간 면역글로불린의 아미노산으로 대체된 반면, 하나 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분, 또는 모든 아미노산은 변경되지 않는다. 특정 항원에 결합하는 항체의 능력을 저해하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환, 또는 변형은 허용된다. "인간화" 항체는 원래 항체와 유사한 항원 특이성을 유지한다.

"키메라 항체"는 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체와 같이, 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 다른 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다.

"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합한다.

"LAG-3"은 림프구 활성화 유전자 3을 지칭한다. 용어 "LAG-3"은 변이체, 동형체, 동족체, 오소로그, 및 파라로그를 포함한다. 예를 들어, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 특정 경우에 인간 이외의 종의 LAG-3 단백질과 교차 반응할 수 있다. 다른 양태에서, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 인간 LAG-3 단백질에 완전히 특이적이고 종 또는 다른 유형의 교차 반응성을 나타내지 않을 수 있거나, 특정 다른 종의 LAG-3과 교차 반응하지만 다른 모든 종과는 교차 반응하지 않을 수 있다(예를 들어, 원숭이 LAG-3과는 교차 반응하지만 마우스 LAG-3과는 교차 반응하지 않음). 용어 "인간 LAG-3"은 GenBank 수탁번호가 NP_002277인 인간 LAG-3의 완전한 아미노산 서열과 같은 인간 서열 LAG-3을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 GenBank 수탁번호가 NP_032505인 마우스 LAG-3의 완전한 아미노산 서열과 같은 마우스 서열 LAG-3을 지칭한다. LAG-3은 당업계에서 예를 들어 CD223으로도 알려져 있다. 인간 LAG-3 서열은 예를 들어 보존 돌연변이 또는 비보존 영역의 돌연변이를 가짐으로써 GenBank 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 다를 수 있으며, LAG-3은 GenBank 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 본 발명의 항체에 특이적으로 결합되는 LAG-3의 세포외 도메인에 에피토프를 갖는 것이거나, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 클래스 II 분자에 결합하는 것이다.

특정 인간 LAG-3 서열은 일반적으로 아미노산 서열이 GenBank 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 적어도 약 90% 동일할 것이며, 다른 종(예를 들어, 뮤린)의 LAG-3 아미노산 서열과 비교할 때 아미노산 서열이 인간임을 식별하는 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 경우에, 인간 LAG-3은 아미노산 서열이 GenBank 수탁번호 NP_002277의 LAG-3과 적어도 약 95%, 또는 심지어 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일할 수 있다. 특정 양태에서, 인간 LAG-3 서열은 GenBank 수탁번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 양태에서, 인간 LAG-3 서열은 GenBank 수탁번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4개, 3개, 2개, 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다.

"예정사-1(PD-1)"은 CD28 계열에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 주로 이전에 활성화된 생체내 T 세포에서 발현되며, 2개의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에서 사용되는 용어 "PD-1"은 인간 PD-1(hPD-1), hPD-1의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 GenBank 수탁번호 U64863에서 확인할 수 있다. "PD-1" 및 "PD-1 수용체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

"세포독소 T-림프구 항원-4(CTLA-4)"는 CD28 계열에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내 T 세포에서만 발현되며, 2개의 리간드 CD80 및 CD86(각각 B7-1 및 B7-2라고도 함)에 결합한다. 본원에서 사용되는 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4(hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hCTLA-4과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 GenBank 수탁번호 AAB59385에서 확인할 수 있다.

"예정사 리간드-1(PD-L1)"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향조절하는 PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다(다른 하나는 PD-L2임). 본원에서 사용되는 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1(hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hPD-L1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 GenBank 수탁번호 Q9NZQ7에서 확인할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "예정사 리간드-2(PD-L2)"는 인간 PD-L2(hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 동형체, 및 종 동족체, 및 hPD-L2와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L2 서열은 GenBank 수탁번호 Q9BQ51에서 확인할 수 있다.

본원에서 사용되는 "환자"는 CRC(예를 들어, 전이성 CRC)를 앓는 임의의 환자를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

"투여"는 당업자에게 알려진 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에게 치료제(예를 들어, 치료제를 포함하는 조성물 또는 제형)를 물리적으로 도입하는 것을 의미한다. 예시적인 투여 경로는 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프관내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 제한 없이 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 장관내 경로를 통해 투여되고, 일부 양태에서는 경구 투여된다. 다른 장관내 경로는 국소, 표피, 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장내, 설하, 또는 국소 투여 경로를 포함한다. 투여는 또한 예를 들어 1회, 여러 회, 및/또는 1회 이상의 장기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "동부 협력 종양 그룹 활동도(ECOG PS)"는 환자를 등록하는 의사들 사이에서 균일하게 재현될 수 있도록 시험에서 연구될 환자 집단을 정의하는 데 사용되는 넘버링 척도이다. ECOG PS는 환자의 일상 생활 능력에 어떻게 영향을 미치는지 측정하기 위한 표준 기준을 사용한다. ECOG PS에 대한 정의 예는 다음을 포함한다: 질환 전 모든 활동을 제한 없이 수행할 수 있는 완전한 활동 상태의 환자의 경우 "0"; 신체적으로 힘든 활동은 제한되나, 보행이 가능하고 가벼운 작업이나 앉아서 하는 작업은 가능한 환자의 경우 "1"; 보행과 모든 자가간호가 가능하고, 깨어 있는 시간의 50% 이상 서서 생활 가능하나, 어떠한 작업 활동도 수행할 수 없는 환자의 경우 "2"; 제한적인 자가간호만 가능하고, 깨어 있는 시간의 50% 이상을 누워서 또는 앉아서 지내야 하는 환자의 경우 "3"; 및 완전히 장애가 있어 자가간호를 할 수 없고 누워서 또는 앉아서만 지내야 하는 환자의 경우 "4".

대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 관련된 증상, 합병증 또는 병태, 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도, 또는 재발을 역전시키거나, 완화하거나, 개선하거나, 억제하거나, 늦추는 것을 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 의미한다. 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)은 치료 효능에 대한 척도이며, 치료 중 종양이 반응하거나 안정화되거나 진행되는 시점을 정의하는 확립된 규칙이다. RECIST v1.1은 성인 및 소아 암 임상 시험에 사용하기 위한 종양 크기 변화의 객관적 평가를 위한 고형 종양 측정 및 정의에 대한 현재 지침이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "효과적인 치료"는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 완화 등의 유익한 효과를 가져오는 치료를 의미한다. 유익한 효과는 기준선에 비해 개선된 형태, 즉 해당 방법에 따른 요법의 시작 전에 행한 측정 또는 관찰에 비해 개선된 형태를 취할 수 있다. 유익한 효과는 고형 종양 마커의 유해한 진행을 멈추거나, 늦추거나, 지연시키거나, 안정화시키는 형태를 취할 수도 있다. 효과적인 치료는 고형 종양의 적어도 하나의 증상의 완화를 의미할 수 있다. 이러한 효과적인 치료는 예를 들어 환자의 통증을 줄이고/줄이거나, 병변의 크기 및/또는 수를 줄이고/줄이거나, 종양의 전이를 줄이거나 예방하고/하거나, 종양 성장을 늦출 수 있다.

용어 "유효량"은 목적하는 생물학적, 치료적, 및/또는 예방적 결과를 제공하는 제제의 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 경감, 약화, 지연, 및/또는 완화이거나, 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 고형 종양과 관련하여, 유효량은 종양을 축소시키고/시키거나 종양 성장률을 감소시키거나(예컨대, 종양 성장을 억제하거나) 기타 원치 않는 세포 증식을 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 양태에서, 유효량은 종양 재발을 예방하거나 지연시키는 데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암세포 수를 줄이고/줄이거나; (ii) 종양 크기를 줄이고/줄이거나; (iii) 말초기관으로의 암세포 침윤을 억제하고, 지연시키고, 어느 정도 늦추고 중단시키고/시키거나; (iv) 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 늦추고) 중단시키고/시키거나; (v) 종양 성장을 억제하고/하거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키고/시키거나; (vii) 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화할 수 있다. 일례에서, "유효량"은 암의 상당한 감소 또는 진행성 고형 종양과 같은 암의 진행 지연에 영향을 미치는 것으로 임상적으로 입증된, 항-LAG-3 항체 단독의 양 또는 항-LAG-3 항체의 양과 추가 치료제(예: 항-PD-1 항체)의 양을 합한 양이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "고정 용량", "균일 용량", 및 "균일 고정 용량"은 상호교환적으로 사용되며, 환자의 체중이나 체표면적(BSA)을 고려하지 않고 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고 제제의 절대량(예를 들어, μg 또는 mg의 양)으로 제공된다.

본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량 조합"의 사용은 단일 조성물 내 본원에 기술된 바와 같은 2가지 이상의 서로 다른 억제제(예: 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체)가 서로 특정(고정) 비율로 조성물에 존재함을 의미한다. 일부 양태에서, 고정 용량은 억제제의 중량(예: mg)을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 고정 용량은 억제제의 농도(예: mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 양태에서, 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 제1 억제제(mg) 대 제2 억제제(mg)이다. 예를 들어, 제1 억제제와 제2 억제제의 1:1 비는 바이알이 약 480 mg의 제1 억제제와 480 mg의 제2 억제제를 포함할 수 있음을 의미할 수 있다.

본원에 언급된 용어 "체중 기반 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 계산된다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 "투약 간격"은 대상체에게 투여되는 본원에 개시된 제형의 여러 용량 사이에 경과되는 시간을 의미한다. 따라서 투약 간격은 범위로 표시될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "투약 빈도"는 주어진 시간 내에 본원에 개시된 제형의 용량을 투여하는 빈도를 의미한다. 투약 빈도는 주어진 시간당 투약 횟수, 예를 들어 주 1회 또는 2주에 1회 등으로 표시될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약 주 1회", "약 매주 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투약 간격 용어는 근사치를 의미하며, "약 주 1회" 또는 "약 매주 1회"는 7일 ± 2일마다, 즉 5일마다 내지 9일마다를 포함할 수 있다. 따라서 "주 1회"의 투약 빈도는 5일마다, 6일마다, 7일마다, 8일마다, 또는 9일마다일 수 있다. "약 3주마다 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 25일마다 내지 31일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사치가 예를 들어 약 2주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에 적용된다. 일부 양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투약 간격은 첫 번째 용량이 1주차의 임의의 날에 투여될 수 있고 이후 다음 용량이 각각 6주차 또는 12주차의 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투약 간격은 첫 번째 용량이 1주차의 특정일(예: 월요일)에 투여되고 이후 다음 용량이 각각 6주차 또는 12주차의 같은 날(즉, 월요일)에 투여됨을 의미한다.

본원에서 사용되는 "이상사례"(AE)는 의료 치료의 사용과 관련된 임의의 불리하고 일반적으로 의도되지 않거나 바람직하지 않은 징후(비정상적인 검사 결과 포함), 증상, 또는 질환이다. 예를 들어, 이상사례는 치료에 대한 반응으로 면역계가 활성화되거나 면역계 세포(예를 들어, T 세포)가 확장되는 것과 관련될 수 있다. 의료 치료에는 하나 이상의 관련 AE가 있을 수 있으며, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "종양"은 전암성 병변을 포함하여 양성(비암성) 또는 악성(암성)의, 과도한 세포 성장 또는 증식으로 인해 발생하는 임의의 조직 덩어리를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 생물학적 물질을 의미한다. 생물학적 샘플은, 예를 들어 종양(또는 순환 종양 세포)의 핵산을 시퀀싱하고 시퀀싱된 핵산의 게놈 변형을 식별하는 분석에 적합한 임의의 생물학적 물질을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어 종양 조직, 혈액, 혈장, 및 혈청과 같은 임의의 적합한 생물학적 조직 또는 체액일 수 있다. 생물학적 샘플은 검사 조직 샘플(예를 들어, 종양 세포 및 종양 침윤 염증 세포를 포함하는 조직 샘플)일 수 있다. 일 양태에서, 샘플은 종양 조직 생검, 예를 들어 포르말린-고정, 파라핀-포매(FFPE) 종양 조직, 또는 신선 동결 종양 조직 등이다. 다른 양태에서, 생물학적 샘플은 일부 양태에서 혈액, 혈청, 혈장, 순환 종양 세포, exoRNA, ctDNA, 및 cfDNA 중 하나 이상을 포함하는 액체 생검이다.

예를 들어, "항암제"는 대상체의 암 퇴행을 촉진한다. 바람직한 양태에서, 치료 유효량의 제제는 암을 제거하는 시점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행 촉진"은 유효량의 항암제를 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 투여함으로써 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양 괴사, 적어도 하나의 질환 증상에 대한 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도와 지속의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방이 발생하는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련하여 "효과적" 및 "유효성"이라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성을 둘 다 포함한다. 약리학적 유효성은 환자의 암 퇴행을 촉진하는 제제의 능력을 의미한다. 생리학적 안전성은 제제의 투여로 인해 발생하는 독성, 또는 세포, 기관, 및/또는 유기체 수준에서의 기타 불리한 생리학적 효과(부작용)의 수준을 의미한다.

예를 들어 종양 치료의 경우, 치료 유효량의 항암제는 치료받지 않은 대상체에 비해 세포 성장 또는 종양 성장을 약 20% 이상, 약 40% 이상, 약 60% 이상, 또는 약 80% 이상 억제할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 더 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일 동안 관찰되고 지속될 수 있다. 치료 유효성의 이러한 측정에도 불구하고, 면역치료제의 평가는 면역 관련 반응 패턴도 고려해야 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "면역항암" 요법 또는 "I-O" 또는 "IO" 요법은 대상체의 종양을 표적화하고 치료하기 위해 면역 반응을 이용하는 것을 포함하는 요법이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, I-O 요법은 항암 요법의 한 유형이다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 면역 세포, 예를 들어, T 세포, 예를 들어 변형된 T 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 또는 특정 T 세포 수용체를 발현하도록 변형된 T 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 치료 백신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 사이토카인 또는 케모카인을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 인터루킨을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 인터페론을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 콜로니 자극 인자를 투여하는 것을 포함한다.

"면역 반응"은 침입 병원균, 병원균에 감염된 세포 또는 조직, 암세포 또는 기타 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병적 염증의 경우 정상 인간 세포 또는 조직에 대한 선택적 표적화, 결합, 손상, 파괴, 및/또는 척추동물의 신체로부터의 제거 결과를 가져오는, 면역계 세포(예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연살해(NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포, 및 호중구) 및 이들 임의의 세포 또는 간에서 생성되는 가용성 거대분자(항체, 사이토카인, 보체 포함)의 작용을 의미한다.

"종양 침윤 염증 세포" 또는 "종양 관련 염증 세포"는, 일반적으로 대상체의 면역 반응에 관여하고 종양 조직에 침투하는 임의의 유형의 세포이다. 이러한 세포는 종양 침윤 림프구(TIL), 대식세포, 단핵구, 호산구, 조직구, 및 수지상 세포를 포함한다.

LAG-3 발현과 관련하여 용어 "LAG-3 양성" 또는 "LAG-3 발현 양성"은 LAG-3을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포와 같은 종양 침윤 림프구)의 비율(즉, 백분율)에 기초하여(예를 들어, 1% 이상의 발현), 또는 LAG-3을 발현하는 유핵 세포의 비율(즉, 백분율)에 기초하여(즉, 총 유핵 세포의 비율로서 LAG-3을 발현하는 면역 세포, 예를 들어 1% 이상의 발현), LAG-3을 발현하는 것으로 점수가 평가된 종양 조직(예를 들어, 검사 조직 샘플)을 나타낸다.

"LAG-3 음성" 또는 "LAG-3 발현 음성"은 LAG-3을 발현하는 것으로 점수가 평가되지 않은(예를 들어, 1% 미만의 LAG-3 발현) 종양 조직(예를 들어, 검사 조직 샘플)을 나타낸다.

세포 표면 PD-L1 발현과 관련하여 용어 "PD-L1 양성" 또는 "PD-L1 발현 양성"은 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 비율(즉, 백분율)인 종양 비율 점수(TPS)에 기초하여(예를 들어, 1% 이상의 발현), 또는 종양 조직에서 PD-L1을 발현하는 종양 및 면역 세포(예를 들어, 종양 세포, 림프구, 및 대식세포)의 수를 생존가능한 종양 세포의 총 수의 백분율로 나타낸 것인 조합 양성 점수(CPS)에 기초하여(즉, PD-L1을 발현하는 종양 및 면역 세포의 수를 생존가능한 종양 세포의 총 수로 나눈 다음 100을 곱한 값(즉, 예를 들어 1% 이상)), 또는 PD-L1을 발현하는 유핵 세포의 비율(즉, 백분율)에 기초하여(즉, 총 유핵 세포의 비율로서 PD-L1을 발현하는 종양 세포, 예를 들어 1% 이상의 발현), PD-L1을 발현하는 것으로 점수가 평가된 종양 조직(예를 들어, 검사 조직 샘플)을 나타낸다.

용어 "PD-L1 음성" 또는 "PD-L1 발현 음성"은 PD-L1을 발현하는 것으로 점수가 평가되지 않은(예를 들어, 1% 미만의 발현) 종양 조직(예를 들어, 검사 조직 샘플)을 나타낸다.

본 발명의 다양한 양태는 다음 하위 섹션에서 더 자세히 설명된다.

II. 본 발명의 방법

결장직장암종(CRC)을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 양태에서, CRC는 결장암, 직장암, 또는 이의 조합이다.

결장암은 0기(상피내암), 1기, 2기, 3기, 및 4기의 5단계로 나타난다. 결장암에 대한 표준 치료법은 1) 국소 절제술, 문합을 동반한 결장 절제술, 또는 결장루를 동반한 결장 절제술을 포함한 수술; 2) 고주파 절제술; 3) 극저온 수술; 4) 화학요법; 5) 방사선 요법; 및 6) 단일클론 항체 및 혈관신생 억제제를 포함한 표적 요법을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법은 결장암의 치료를 위한 표준치료 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

직장암은 0기(상피내암), 1기, 2기, 3기, 및 4기의 5단계로 나타난다. 직장암에 대한 표준 치료법은 1) 폴립절제술, 국소 절제술, 절제술, 고주파 절제술, 극저온 수술, 및 골반장기 적출술을 포함한 수술; 2) 방사선 요법; 3) 화학요법; 및 4) 단일클론 항체 요법을 포함한 표적 요법을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법은 직장암의 치료를 위한 표준치료 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 양태에서, 방법은 1차(1L) 요법이다.

일부 양태에서, 방법은 2차(2L) 요법이다.

일부 양태에서, 방법은 3차(3L) 요법이다.

일부 양태에서, 대상체는 사전 요법(예를 들어, 표준치료 1L 또는 2L 요법을 포함한 표준치료 요법)에 대해 질환 진행이 있었거나 불내성이다.

전이성 CRC(mCRC) 환자에 대한 주요 1차 치료 옵션은 예를 들어 베바시주맙과 같은 생물학적 제제와 함께 옥살리플라틴(FOLFOX) 또는 이리노테칸(FOLFIRI)과 조합된 5-플루오로우라실(5-FU) 포함 요법이다. 커스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체(KRAS) 상태가 돌연변이되지 않은 경우, 혈관 내피 성장인자(EGFR) 억제제, 세툭시맙, 및 파니투무맙과의 조합도 옵션이다.

FOLFIRI는 FOLFOX 또는 다른 5-FU 포함 요법과 함께 1차 요법을 받은 환자를 위한 2차 요법에 사용된 바 있다. 베바시주맙, 라무시루맙, 및 지브-애플리버셉트도 화학요법과 조합하여 2차 치료에 사용된 바 있다.

경구 다중 키나제 억제제인 레고라페닙(STIVARGA®로도 알려짐), 및 트리플루리딘과 티피라실 하이드로클로라이드의 경구 복합 요법인 TAS-102(LONSURF®로도 알려짐)는 각각 플루오로피리미딘-, 옥살리플라틴-, 및 이리노테칸-기반 화학요법, 항-혈관 내피 성장인자(VEGF) 요법, 및 항-표피 성장인자 수용체(EGFR) 요법(KRAS WT의 경우)로 이전에 치료받은 환자의 후기 차수 요법으로 사용된 바 있다.

일부 양태에서, 사전 요법은 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 항-혈관 내피 성장인자(VEGF) 요법, 커스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체(KRAS) 돌연변이를 포함하는 CRC에 대한 항-표피 성장인자 수용체(EGFR) 요법(예를 들어, 세툭시맙 또는 파니투무맙), 레고라페닙, TAS-102, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 대상체는 1차, 2차, 3차, 4차, 또는 그 이상의 사전 요법을 받은 적이 있다.

일부 양태에서, 대상체는 사전 면역항암(I-O) 요법을 받은 적이 없다. 일부 양태에서, 대상체는 I-O 요법을 받은 적이 없거나, CRC 이외의 암에 대한 I-O 요법을 받은 적이 있거나, 사전 CRC에 대한 I-O 요법을 받은 적이 있지만 현재 CRC에 대해서는 받은 적이 없다. 일부 양태에서, 대상체는 사전 I-O 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 CRC에 대한 사전 I-O 요법을 받은 적이 없거나, CRC는 사전 I-O 요법을 받은 적이 없는 것이다. 일부 양태에서, 사전 I-O 요법은 항체이다. 일부 양태에서, 항체는 체크포인트 억제제에 결합한다. 일부 양태에서, 사전 I-O 요법은 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체의 조합이다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 본원에 개시된 바와 같은 표준치료 요법 및/또는 사전 요법과 비교하여 무진행 생존기간(PFS), 객관적 반응률(ORR), 전체 생존기간(OS), 또는 이의 임의의 조합을 증가시킨다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 종양의 크기를 감소시키거나, 종양의 성장을 억제하거나, 대상체에서 종양을 제거하거나, CRC의 재발을 방지하거나, CRC의 관해를 유도하거나, 완전 반응 또는 부분 반응, 또는 이의 임의의 조합을 제공한다.

일부 양태에서, CRC는 선암종 조직구조를 포함한다.

약 4%의 CRC는 결핍성 DNA 불일치 복구(dMMR)로 인해 발생하는 유전적 과돌연변이 상태인 높은 미세부수체 불안정성(MSI-H)과 관련이 있다. MSI-H의 존재는 dMMR의 표현형적 증거를 나타낸다. 대부분의 경우, MSI-H CRC의 유전적 기초는 5가지 인간 MMR 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, 또는 PMS2) 중 임의의 하나 이상에서의 유전된 생식계열 변형이다.

MSI-H와는 대조적으로, 미세부수체 안정성(MSS)은 능숙한 불일치 복구(pMMR) 시스템의 분자적 지문이다. 용어 MSS는 pMMR 종양에 대한 대체 용어로 널리 받아들여지고 있다. 약 85%의 CRC는 새로운 미세부수체 대립유전자 없이 MSS를 나타낸다.

결장직장암에서, MSI-H는 면역 침윤 및 면역 체크포인트 조절자 발현의 증가와 관련이 있는 반면, MSS는 일반적으로 항종양 면역 반응의 활성화를 둔화시키는 면역억제성 종양 미세환경과 관련이 있다. 그러나, MSS CRC 환자 중 일부는 높은 T 세포 활성화와 LAG-3 상향조절을 특징으로 하는 MSI-유사 종양 면역 구조를 보인다.

MSI-H mCRC 환자는 MSS mCRC 환자보다 기존 화학요법으로부터 이익을 얻을 가능성이 낮다. 그러나 연구 결과, MSS CRC의 예후가 MSI-H CRC보다 나쁘다는 점에서 MSS 식별이 예후적일 수 있음이 확인되었다.

MSS를 MSI-H와 구별하는 몇 가지 잘 확립된 방법이 있다. 한 가지 방법은 MMR에 대한 면역조직화학(IHC)이다. IHC MMR 검사는 린치 증후군에서 돌연변이가 일어나는 것으로 알려진 네 가지 불일치 복구 단백질(MLH1, MSH2, MSH6, 및 PMS2)의 발현의 손실에 대한 종양 조직 염색으로 구성된다. 이 중 적어도 하나가 정상적으로 발현되지 않으면, 검사는 dMMR(MSI-H) 표현형을 나타낸다. 종양 및 정상 DNA에서 일련의 모노- 및/또는 디-뉴클레오티드 반복을 중합효소 연쇄 반응(PCR) 증폭시킨 후, 모세관 전기영동으로 피크 패턴을 비교하여 MSI를 MSI-H, MSI-Low, 및 MSS의 세 가지 범주로 평가할 수 있다. MSI-Low 종양의 임상병리학적 특성과 대부분의 분자적 특성은 MSS 종양과 다르지 않은 것으로 보인다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 방법에서의 MSS CRC는 MSI-Low CRC를 포함한다.

일부 양태에서, CRC는 MSS CRC이다.

일부 양태에서, MSS CRC는 MSI-Low CRC를 포함한다(즉, MSS CRC에서 MSI-Low CRC는 제외된다).

일부 양태에서, CRC는 (예를 들어, 상응하는 야생형 MMR 단백질을 발현하는 기준과 비교하여) MMR 단백질의 정상 발현을 포함한다. 일부 양태에서, MMR 단백질은 MLH1, MSH2, MSH6, 및 PMS2이다. 일부 양태에서, MMR 단백질은 MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, 및 PMS2이다.

일부 양태에서, CRC는 MSI-H CRC이다.

일부 양태에서, CRC는 (예를 들어, 상응하는 야생형 MMR 단백질을 발현하는 기준과 비교하여) MMR 단백질의 감소된 발현을 포함한다. 일부 양태에서, MMR 단백질은 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, 또는 이의 조합이다. 일부 양태에서, MMR 단백질은 MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, 또는 이의 조합이다.

일부 양태에서, CRC는 KRAS 돌연변이, NRAS 돌연변이, B-급속 가속 섬유육종 전암 유전자(BRAF) 돌연변이, 또는 이의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, CRC는 야생형 KRAS, 야생형 NRAS, 야생형 BRAF, 또는 이의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 대상체의 활동도에 기초하여 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 활동도는 당업계의 임의의 하나 이상의 시스템에 의해 표시될 수 있다. 일부 양태에서, 시스템은 동부 협력 종양 그룹 활동도(ECOG PS)이다. 일부 양태에서, 대상체는 0 또는 1의 ECOG PS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체는 0, 1, 또는 2의 ECOG PS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체는 0, 1, 2, 또는 3의 ECOG PS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 ECOG PS를 갖는다.

일부 양태에서, 대상체의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현하고/하거나(즉, 대상체의 종양 조직은 LAG-3 양성임), 대상체의 종양 조직의 하나 이상의 세포는 PD-L1을 발현한다(즉, 대상체의 종양 조직은 PD-L1 양성임). 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 약 1%보다 많은 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 5%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 면역 세포는 종양 침윤 림프구이다. 일부 양태에서, 종양 침윤 림프구는 CD8⁺ 세포이다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다(즉, 총 유핵 세포의 비율로서 LAG-3을 발현하는 면역 세포). 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 약 1%보다 많은 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 5%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직의 하나 이상의 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직은 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 본원에 정의된 바와 같은 PD-L1 종양 비율 점수(TPS) 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 조합 양성 점수(CPS)를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직은 적어도 약 1%의 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직은 약 1%보다 큰 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직은 적어도 약 5%의 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다(즉, 총 유핵 세포의 비율로서 PD-L1을 발현하는 종양 세포). 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서 적어도 약 1%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서 적어도 약 1%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서 약 1%보다 많은 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서 적어도 약 5%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, "적어도 약 X%"의 임의의 값은 "X% 이상"이다.

일부 양태에서, 환자의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현하지 않는다(즉, 환자의 종양 조직은 LAG-3 음성임). 일부 양태에서, 약 1% 미만의 면역 세포가 LAG-3을 발현하는 경우 종양 조직은 LAG-3 음성이다. 일부 양태에서, 약 1% 미만의 유핵 세포가 LAG-3을 발현하는 경우 종양 조직은 LAG-3 음성이다.

일부 양태에서, 환자의 종양 조직의 하나 이상의 세포는 PD-L1을 발현하지 않는다(즉, 환자의 종양 조직은 PD-L1 음성임). 일부 양태에서, 종양 조직은 TPS 및/또는 CPS가 약 1% 미만인 경우 PD-L1 음성이다. 일부 양태에서, 약 1% 미만의 유핵 세포가 PD-L1을 발현하는 경우 종양 조직은 PD-L1 음성이다.

일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서의 LAG-3 및/또는 PD-L1 발현은 검사 종양 샘플로부터 결정된다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 임의의 임상적으로 관련 있는 조직 샘플, 예컨대 종양 생검, 중심부 생검, 절개 생검, 절제 생검, 수술 검체, 세침 흡인물, 또는 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭포액, 또는 소변과 같은 체액 샘플을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 원발성 종양에서 채취된다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 전이에서 채취된다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 치료 전, 치료 중, 및/또는 치료 후 등 여러 시점에 채취된다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 대상체의 다양한 부위, 예를 들어 원발성 종양 및 전이에서 채취된다.

일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 파라핀-포매 고정 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE) 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 신선한 조직(예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 동결 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 신선 동결(FF) 조직(예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 체액으로부터 단리된 세포이다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 순환 종양 세포(CTC)를 포함한다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 종양 침윤 림프구(TIL)를 포함한다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 종양 세포 및 종양 침윤 림프구(TIL)를 포함한다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 순환 림프구를 포함한다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 보관된 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 진단, 치료, 및/또는 결과 이력이 알려진 보관된 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 샘플은 조직 블록이다. 일부 양태에서, 검사 조직 샘플은 분산된 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 10⁶개 세포 이상이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 10⁵개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10,000개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1,000개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 100개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 단일 세포이다.

일부 양태에서, LAG-3 및/또는 PD-L1 발현은 LAG-3 및/또는 PD-L1 RNA의 존재를 각각 검출하는 분석을 수행하여 평가된다. 일부 양태에서, LAG-3 및/또는 PD-L1 RNA의 존재는 RT-PCR, 인 시투 혼성화, 또는 RNase 보호를 통해 검출된다.

일부 양태에서, LAG-3 및/또는 PD-L1 발현은 LAG-3 및/또는 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 각각 검출하는 분석을 수행하여 평가된다. 일부 양태에서, LAG-3 및/또는 PD-L1 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학(IHC), 효소결합 면역흡착 분석(ELISA), 생체내 영상화, 또는 유세포 분석을 통해 검출된다.

일부 양태에서, 대상체는 사전 요법에 대해 질환 진행이 있었거나 불내성이고, CRC는 선암종 조직구조 및 야생형 KRAS를 포함하는 MSS mCRC이고, 대상체의 종양 조직은 적어도 약 1%의 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 포함한다.

일부 양태에서, 대상체는 사전 요법에 대해 질환 진행이 있었거나 불내성이고, CRC는 선암종 조직구조 및 KRAS 돌연변이를 포함하는 MSS mCRC이고, 대상체의 종양 조직은 적어도 약 1%의 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 포함한다.

일부 양태에서, 대상체는 사전 요법에 대해 질환 진행이 있었거나 불내성이고, CRC는 선암종 조직구조 및 야생형 KRAS를 포함하는 MSS mCRC이고, 대상체의 종양 조직은 약 1% 미만의 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 포함한다.

일부 양태에서, 대상체는 사전 요법에 대해 질환 진행이 있었거나 불내성이고, CRC는 선암종 조직구조 및 KRAS 돌연변이를 포함하는 MSS mCRC이고, 대상체의 종양 조직은 약 1% 미만의 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 포함한다.

II.A. 항-LAG-3 항체

LAG-3에 결합하는 항체는 예를 들어 국제 공개번호 WO/2015/042246 및 미국 공개번호 2014/0093511및 2011/0150892에 개시되었으며, 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명에 유용한 예시적인 LAG-3 항체는 (미국 공개번호 2011/0150892에 기술된) 25F7이다. 본 발명에 유용한 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙)이다. 일부 양태에서, 본 발명에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 교차 경쟁한다. 일부 양태에서, 본 발명에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 기타 당업계에서 인정된 항-LAG-3 항체는 US 2011/007023에 기술된 IMP731(H5L7BW), WO 2016028672 및 미국 공개번호 2020/0055938에 기술된 MK-4280(28G-10, 파베젤리맙), 문헌[Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195 및 미국 특허번호 10,358,495]에 기술된 REGN3767(피안리맙), WO2017/019894에 기술된 인간화 BAP050, 미국 특허번호 10,711,060 및 미국 공개번호 2020/0172617에 기술된 GSK2831781, IMP-701(LAG-525; 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841(이전 명칭 XmAb22841), MGD013(테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, 및 ABL501을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 및 기타 항-LAG-3 항체는 예를 들어 US 10,188,730, WO 2016/028672, WO 2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, WO2018/185046, WO2018/185043, WO2018/217940, WO19/011306, WO2018/208868, WO2014/140180, WO2018/201096, WO2018/204374, 및 WO2019/018730에서 확인할 수 있다. 이들 각 참고문헌의 내용은 전체가 참조로 포함된다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-LAG-3 항체는 또한, 인간 LAG-3에 특이적으로 결합하고 본원에 개시된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 인간 LAG-3에 대한 결합을 위해 교차 경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기술된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 동일한 에피토프에 결합한다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 인간 LAG-3에 대한 결합을 위해 교차 경쟁하거나, 이와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단일클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁 항체는 키메라 항체, 조작 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작, 인간화 또는 인간 단일클론 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.

항원에 대한 결합을 위해 교차 경쟁할 수 있는 항체의 능력은 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 해당 특정 에피토프 영역에 대한 다른 교차 경쟁 항체의 결합을 공간적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이러한 교차 경쟁 항체는 기준 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 동일한 에피토프 영역에 결합하기 때문에 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차 경쟁 항체는 Biacore 분석, ELISA 분석, 또는 유세포 분석과 같은 표준 결합 분석에서의 교차 경쟁 능력을 바탕으로 쉽게 식별될 수 있다(예를 들어, WO 2013/173223 참조).

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-LAG-3 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원 결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 충분히 입증되었다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 이중친화성 재표적화 항체(DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙이다. 일부 양태에서, 렐라틀리맙은 약 2, 3, 또는 4주마다 1회 약 80 mg, 약 120 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 약 480 mg, 또는 약 960 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 8에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 3 및 4에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 1 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 21 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 이중특이적 PD-1 × LAG-3 DART인 MGD013(테보텔리맙)이다. 일부 양태에서, 테보텔리맙은 약 2, 3, 또는 4주마다 1회 약 300 mg 또는 약 600 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 테보텔리맙은 약 2주마다 1회 약 300 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 테보텔리맙은 약 3주마다 1회 약 600 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 REGN3767(피안리맙)이다. 일부 양태에서, 피안리맙은 약 3주마다 1회 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 피안리맙은 약 3주마다 1회 약 1600 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 25에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 26에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 27에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 28에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 29에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 30에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 DAS를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 32에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 25 및 26에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 23 및 24에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG525(이에라밀리맙)이다. 일부 양태에서, 이에라밀리맙은 약 2, 3, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 47에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 49에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 48에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 50에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 51에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 52에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 53에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 54에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 55에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 56에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 47 및 49에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 48 및 50에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 43 및 45에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 44 및 46에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 MK4280(파베젤리맙)이다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 약 3주마다 1회 또는 약 6주마다 1회 약 7 mg, 약 21 mg, 약 70 mg, 약 210 mg, 약 700 mg, 또는 약 800 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 약 3주마다 1회 약 200 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 약 6주마다 1회 약 800 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 1일차에, 이어서 약 3주마다 1회 약 800 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 최대 35주기 동안 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 최대 35주기 동안 3주 주기의 1일차에 약 30분 동안 약 800 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 69에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 70에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 71에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 72에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 73에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 74에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 75에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 76에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 69 및 70에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 67 및 68에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG-3 발현을 결정하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE) 조직 검체에서 LAG-3에 결합하는 능력에 따라 선택된다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 동결 조직에서 LAG-3에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG-3의 막결합 형태, 세포질 형태, 및/또는 가용성 형태를 구별할 수 있다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 LAG-3 발현을 분석, 검출, 및/또는 정량화하는 데 유용한 항-LAG-3 항체는 17B4 마우스 IgG1 항-인간 LAG-3 단일클론 항체이다. 예를 들어, 문헌[Matsuzaki, J et al., PNAS (2010); 107:7875] 참조.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체는 균일 용량으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체는 체중에 따른 용량으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체는 적어도 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체의 용량은 일정한 양으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체의 용량은 다양한 양으로 투여된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체의 유지(또는 후속) 용량은 처음 투여되는 로딩 용량 이상일 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체의 유지 용량은 로딩 용량 이하일 수 있다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.

II.B. 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체

II.B.1. 항-PD-1 항체

당업계에 알려진 항-PD-1 항체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 단일클론 항체는 미국 특허번호 8,008,449에 개시되었다. 미국 특허번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 다음 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다. (a) Biacore 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명으로 측정시 1 x 10^-7 M 이하의 K_D로 인간 PD-1에 결합; (b) 인간 CD28, CTLA-4, 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응(MLR) 분석에서 T-세포 증식 증가; (d) MLR 분석에서 인터페론-γ 생성 증가; (e) MLR 분석에서 IL-2 분비 증가; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합 억제; (h) 항원 특이적 기억 반응 자극; (i) 항체 반응 자극; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장 억제. 본 발명에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 한 가지, 일부 양태에서는 적어도 다섯 가지를 나타내는 단일클론 항체를 포함한다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 항-PD-1 단일클론 항체는 예를 들어 미국 특허번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개번호 2016/0272708, 및 PCT 공개번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기술되었다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 니볼루맙(OPDIVO®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538로도 알려짐), 펨브롤리주맙(Merck; KEYTRUDA®, 람브롤리주맙, 및 MK3475로도 알려짐; WO 2008/156712 참조), PDR001(Novartis; 스파탈리주맙으로도 알려짐; WO 2015/112900 및 미국 특허번호 9,683,048 참조), MEDI-0680(AstraZeneca; AMP-514로도 알려짐; WO 2012/145493 참조), TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical; ANB011 또는 도스탈리맙으로도 알려짐; WO 2014/179664 참조), 세미플리맙(Regeneron; LIBTAYO® 또는 REGN2810으로도 알려짐; WO 2015/112800 및 미국 특허번호 9,987,500 참조), JS001(TAIZHOU JUNSHI PHARMA; 토리팔리맙으로도 알려짐; 문헌[Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), PF-06801591(Pfizer; 사산리맙으로도 알려짐; US 2016/0159905), BGB-A317(Beigene; 티슬렐리주맙으로도 알려짐; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), BI 754091(Boehringer Ingelheim; 문헌[Zettl M et al., Cancer. Res. (2018);78(13 Suppl):Abstract 4558] 참조), INCSHR1210(Jiangsu Hengrui Medicine; SHR-1210 또는 캄렐리주맙으로도 알려짐; 문헌[WO 2015/085847; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; WBP3055로도 알려짐; 문헌[Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001(Armo), STI-1110(Sorrento Therapeutics; WO 2014/194302 참조), AGEN2034(Agenus; WO 2017/040790 참조), MGA012(Macrogenics, WO 2017/19846 참조), BCD-100(Biocad; Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018), IBI308(Innovent; 신틸리맙으로도 알려짐; WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조), 및 SSI-361(Lyvgen Biopharma Holdings Limited, US 2018/0346569)을 포함한다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙(예를 들어, 미국 특허번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조)과 인간 PD-1에 대한 결합을 위해 교차 경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기술된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 인간 PD-1에 대한 결합을 위해 교차 경쟁하거나, 이와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단일클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁 항체는 키메라 항체, 조작 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작, 인간화 또는 인간 단일클론 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원 결합 부분을 포함한다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-1에 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 방법의 임의의 조성물에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하고 리간드 결합 억제 및 면역계 상향조절에 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 PD-1에 대한 결합을 위해 니볼루맙과 교차 경쟁한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드(PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방해함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향조절을 차단하는 완전 인간 IgG4(S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다(미국 특허번호 8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56).

일부 양태에서, 니볼루맙은 약 2, 3, 또는 4주마다 1회 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 니볼루맙은 2주 주기의 1일차에 약 30분 동안 약 240 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 니볼루맙은 4주 주기의 1일차에 약 30분 동안 약 480 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 13 및 14에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 11 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 렐라틀리맙과 니볼루맙의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 5, 서열번호 6, 및 서열번호 7에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 8, 서열번호 9, 및 서열번호 10에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 15, 서열번호 16, 및 서열번호 17에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 18, 서열번호 19, 및 서열번호 20에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 3 및 4에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 13 및 14에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 1 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 11 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 21 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 11 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대한 인간화 단일클론 IgG4(S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허번호 8,354,509 및 8,900,587에 기술되어 있다.

일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 2주마다 1회 약 200 mg으로 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 3주마다 1회 약 200 mg으로 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 4주마다 1회 약 400 mg으로 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 6주마다 1회 약 400 mg으로 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 4~5주마다 1회 약 300 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 1일차에, 이어서 약 3주마다 1회 약 200 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 최대 35주기 동안 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 최대 35주기 동안 3주 주기의 1일차에 약 30분 동안 약 200 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 79에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 80에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 81에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 82에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 83에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 84에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 85에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 86에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 79 및 80에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 77 및 78에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 파베젤리맙과 펨브롤리주맙의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 200 mg 또는 700 mg의 파베젤리맙 및 200 mg의 펨브롤리주맙은 1일차에, 이어서 약 3주마다 1회 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙과 펨브롤리주맙의 조합은 최대 35주기 동안 투여된다. 일부 양태에서, 200 mg 또는 700 mg의 파베젤리맙 및 200 mg의 펨브롤리주맙은 최대 35주기 동안 3주 주기의 1일차에 약 30분 동안 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 69에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 70에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 79에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 80에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 71, 서열번호 72, 및 서열번호 73에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 74, 서열번호 75, 및 서열번호 76에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 81, 서열번호 82, 및 서열번호 83에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 84, 서열번호 85, 및 서열번호 86에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 69 및 70에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 79 및 80에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 67 및 68에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 77 및 78에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙(REGN2810)이다. 세미플리맙은 예를 들어 WO 2015/112800 및 미국 특허번호 9,987,500에 기술되어 있다.

일부 양태에서, 세미플리맙은 약 3주마다 1회 약 3 mg/kg 또는 약 350 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 35에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 36에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 37에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 38에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 39에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 40에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 AAS를 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 42에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 35 및 36에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 33 및 34에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 피안리맙과 세미플리맙의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 25에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 26에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 35에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 36에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 27, 서열번호 28, 및 서열번호 29에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 30에 제시된 서열, 서열 DAS, 및 서열번호 32에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 37, 서열번호 38, 및 서열번호 39에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 40에 제시된 서열, 서열 AAS, 및 서열번호 42에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 25 및 26에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 35 및 36에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 23 및 24에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 33 및 34에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 스파탈리주맙(PDR001)이다. 스파탈리주맙은 예를 들어 WO 2015/112900 및 미국 특허번호 9,683,048에 기술되어 있다.

일부 양태에서, 스파탈리주맙은 약 3주마다 1회 약 300 mg 또는 약 4주마다 1회 약 400 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 59에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 60에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 61에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열번호 62에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열번호 63에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열번호 64에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열번호 65에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열번호 66에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 59 및 60에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열번호 57 및 58에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 이에라밀리맙과 스파탈리주맙의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 이에라밀리맙은 약 3주마다 1회 약 400 mg으로 정맥내 투여되고, 스파탈리주맙은 약 3주마다 1회 약 300 mg으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 이에라밀리맙은 약 4주마다 1회 약 600 mg으로 정맥내 투여되고, 스파탈리주맙은 약 4주마다 1회 약 400 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 47에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 49에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 59에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 60에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 48에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 50에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 59에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 60에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 51, 서열번호 52, 및 서열번호 53에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 54, 서열번호 55, 및 서열번호 56에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 61, 서열번호 62, 및 서열번호 63에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 서열번호 64, 서열번호 65, 및 서열번호 66에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 47 및 49에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 59 및 60에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 48 및 50에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 59 및 60에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 43 및 45에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 57 및 58에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 (a) 서열번호 44 및 46에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 57 및 58에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.

II.B.2. 항-PD-L1 항체

당업계에 알려진 항-PD-L1 항체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허번호 9,580,507에 개시된 항-PD-L1 인간 단일클론 항체는 다음 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다. (a) Biacore 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명으로 측정시 1 x 10^-7 M 이하의 K_D로 인간 PD-L1에 결합; (b) 혼합 림프구 반응(MLR) 분석에서 T-세포 증식 증가; (c) MLR 분석에서 인터페론-γ 생성 증가; (d) MLR 분석에서 IL-2 분비 증가; (e) 항체 반응 자극; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과 역전. 본 발명에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 한 가지, 일부 양태에서는 적어도 다섯 가지를 나타내는 단일클론 항체를 포함한다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(12A4, MDX-1105로도 알려짐; 예를 들어 미국 특허번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙(Roche; TECENTRIQ®; MPDL3280A, RG7446으로도 알려짐; US 8,217,149 참조; 또한 문헌[Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 더발루맙(AstraZeneca; IMFINZI™, MEDI-4736으로도 알려짐; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙(Pfizer; BAVENCIO®, MSB-0010718C로도 알려짐; WO 2013/079174 참조), STI-1014(Sorrento; WO2013/181634 참조), CX-072(Cytomx; WO2016/149201 참조), KN035(3D Med/Alphamab; 문헌[Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054(Eli Lilly Co.; 예를 들어 WO 2017/034916 참조), BGB-A333(BeiGene; 문헌[Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조), ICO 36, FAZ053(Novartis), 및 CK-301(Checkpoint Therapeutics; 문헌[Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)을 포함한다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 또한, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 인간 PD-L1에 대한 결합을 위해 교차 경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 인간 PD-L1에 대한 결합을 위해 교차 경쟁하거나, 이와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단일클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁 항체는 키메라 항체, 조작 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작, 인간화 또는 인간 단일클론 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원 결합 부분을 포함한다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-L1에 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 방법의 임의의 조성물에서, 항-PD-L1 "항체"는 PD-L1에 결합하고 수용체 결합 억제 및 면역계 상향조절에 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 PD-L1에 대한 결합을 위해 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차 경쟁한다.

일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 방법에서 항-PD-1 항체를 대체한다.

일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체이다.

일부 양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 단일클론 항-PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, 아테졸리주맙은 약 2주마다 1회 약 800 mg으로 투여된다. 일부 양태에서, 아테졸리주맙은 약 2주마다 1회 약 840 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 아테졸리주맙은 3주 주기의 1일차에 약 1,200 mg으로 정맥내 투여된다.

일부 양태에서, 아테졸리주맙은 3주 주기의 1일차에 약 1,200 mg으로 정맥내 투여되고, 베바시주맙은 각 주기의 1일차에 약 15 mg/kg으로 투여된다.

일부 양태에서, PD-L1 항체는 더발루맙이다. 더발루맙은 인간 IgG1 카파 단일클론 항-PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, 더발루맙은 약 2주마다 1회 약 10 mg/kg으로 투여된다. 일부 양태에서, 더발루맙은 최대 12개월 동안 약 2주마다 1회 약 10 mg/kg으로 투여된다. 일부 양태에서, 더발루맙은 약 2주마다 1회 약 800 mg으로 투여된다. 일부 양태에서, 더발루맙은 약 3주마다 1회 약 1200 mg/kg으로 투여된다.

일부 양태에서, PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 단일클론 항-PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, 아벨루맙은 약 2주마다 1회 약 800 mg으로 투여된다.

II.B.3. 항체의 투여

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 균일 용량으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 체중에 따른 용량으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 적어도 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 용량은 일정한 양으로 투여된다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 용량은 다양한 양으로 투여된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 유지(또는 후속) 용량은 처음 투여되는 로딩 용량 이상일 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 유지 용량은 로딩 용량 이하일 수 있다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.

본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 임의의 양은 본원에 기술된 바와 같은 항-LAG-3 항체의 임의의 양과 조합하여 투여될 수 있다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 80 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 160 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 360 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 480 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 720 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 800 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 960 mg이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 200 mg이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 240 mg이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 360 mg이다.

일부 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 480 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 80 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 240 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 80 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 480 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 160 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 480 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 360 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 360 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 480 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 480 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 720 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 360 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 800 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 200 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 960 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 480 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 2 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 6 mg이다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체의 양은 약 1 mg이고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 양은 약 6 mg이다.

CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 (a) 약 480 mg의 항-LAG-3 항체, 및 (b) 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 (a) 서열번호 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 약 480 mg의 항-LAG-3 항체, 및 (b) 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.

II.C. 추가 치료제 및 요법

일부 양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 추가 치료제 및/또는 항암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

추가 항암 요법은 대상체의 종양을 치료하기 위한 당업계에 알려진 임의의 요법 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 표준치료 요법을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 추가 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 면역요법, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 추가 항암 요법은 본원에 개시된 임의의 화학요법제를 포함한 화학요법을 포함한다. 일부 양태에서, 화학요법은 백금기반 이중 화학요법을 포함한다.

일부 양태에서, 추가 치료제는 항암제를 포함한다. 일부 양태에서, 항암제는 티로신 키나제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 토포이소머라제 억제제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 티로신 키나제 억제제는 소라페닙(예: 소라페닙 토실레이트, NEXAVAR®로도 알려짐), 렌바티닙(예: 렌바티닙 메실레이트, LENVIMA®로도 알려짐), 레고라페닙(예: STIVARGA®), 카보잔티닙(예: 카보잔티닙 S-말레이트, CABOMETYX®로도 알려짐), 수니티닙(예: 수니티닙 말레이트, SUTENT®로도 알려짐), 브리바닙, 리니파닙, 페미가티닙(PEMAZYRE^TM로도 알려짐), 에베롤리무스(AFINITOR® 또는 ZORTRESS®로도 알려짐), 제피티닙(IRESSA®, EGFR의 소분자 TKI), 이마티닙(예: 이마티닙 메실레이트), 라파티닙(예: 라파티닙 디토실레이트, TYKERB®로도 알려짐), 닐로티닙(예: 닐로티닙 하이드로클로라이드, TASIGNA®로도 알려짐), 파조파닙(예: 파조파닙 하이드로클로라이드, VOTRIENT®로도 알려짐), 템시롤리무스(TORISEL®로도 알려짐), 에를로티닙(예: 에를로티닙 하이드로클로라이드, TARCEVA®로도 알려짐, EGFR의 소분자 TKI), 아파티닙(GILOTRIF®, EGFR의 소분자 TKI), 다코미티닙(VIZIMPRO®, EGFR의 소분자 TKI), 오시메리티닙(TAGRISSO®, EGFR의 소분자 TKI), 알렉티닙(ALECENSA®, ALK의 소분자 TKI ), 세리티닙(ZYKADIA®, ALK 및 ROS-1의 소분자 TKI), 브리가티닙(ALUNBRIG®, ALK의 소분자 TKI), 크리조티닙(XALKORI®, ALK 및 ROS-1의 소분자 TKI), 로라티닙(LORBRENA®, ALK 및 ROS-1의 소분자 TKI), 엔트렉티닙(ROZLYTREK®, ROS-1 및 NTRK의 소분자 TKI), 다브라페닙(TAFINLAR®, BRAF의 소분자 TKI) 트라메티닙(MEKINIST®, BRAF의 소분자 TKI), 베무라페닙(ZELBORAF®, BRAF의 소분자 TKI), 라로트렉티닙(ROZLYTREK®, NTRK의 소분자 TKI), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 항혈관신생제는 혈관 내피 성장인자(VEGF) 억제제, VEGF 수용체(VEGFR), 혈소판 유래 성장인자(PDGF), PDGF 수용체(PDGFR), 안지오포이에틴(Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인이 있는 티로신 키나제(Tie) 수용체, 간세포 성장인자(HGF), 티로신-단백질 키나제 Met(c-MET), C형 렉틴 계열 14 구성원 A(CLEC14A), 멀티메린 2(MMRN2), 충격 단백질 70-1A(HSP70-1A), 표피 성장인자(EGF), EGFR, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙(AVASTIN®으로도 알려짐), 라니비주맙(LUCENTIS®로도 알려짐), 라무시루맙(CYRAMZA®로도 알려짐), 애플리버셉트(EYLEA® 또는 ZALTRAP®으로도 알려짐), 타니비루맙, 올라라투맙(LARTRUVO^TM로도 알려짐), 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나르투주맙, 에미베투주맙, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 체크포인트 자극제는 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, GITR, 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS), ICOS-L, OX40, OX40L, CD70, CD27, CD40, 사멸 수용체 3(DR3), CD28H, 또는 이의 임의의 조합의 작용제를 포함한다.

일부 양태에서, 화학요법제는 알킬화제, 항대사제, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 호르몬 또는 호르몬 조절제, 단백질 티로신 키나제 억제제, 표피 성장인자 억제제, 프로테아좀 억제제, 신생물제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 면역요법제는 EGFR(예: 세툭시맙(ERBITUX®)), ALK, ROS-1, NTRK, BRAF, ICOS, CD137(4-1BB), CD134(OX40), NKG2A, CD27, CD96, GITR, 헤르페스 바이러스 침입 매개체(HVEM), PD-1, PD-L1, CTLA-4, BTLA, TIM-3, A2aR, 살해세포 렉틴-유사 수용체 G1(KLRG-1), 자연살해세포 수용체 2B4(CD244), CD160, TIGIT, VISTA, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CSF1R, CXCR4, 메소텔린, CEACAM-1, CD52, HER2, MICA, MICB, 또는 이의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 백금제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴(예: 트리플라틴 테트라니트레이트), 리포플라틴, 페난트리플라틴, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 알킬화제는 알트레타민, 벤다무스틴, 부설판, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민 결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 젬시타빈, 라미부딘, 엔테카비르, 텔비부딘, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 항대사제는 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트, 티오구아닌, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 구현예에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드, 미토잔트론, 독소루비신, 이노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 안트라사이클린은 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 또는 이의 임의의 조합이다.

일부 양태에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘, 빈버닌, 또는 이의 임의의 조합이다.

II.C.1. 체크포인트 억제제

일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 추가 치료제로서 투여되는 항암제는 체크포인트 억제제이다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 세포독소 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자(BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자(VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 산화효소 동형체 2(NOX2) 억제제, 살해세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 억제제, 전환 성장인자 베타(TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산 결합 면역글로불린-유사 렉틴-7(SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아항원 관련 세포 부착 분자-1(CEACAM-1) 억제제, G 단백질 결합 수용체 56(GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세(GARP) 억제제, 2B4 억제제, 예정사-1 동족체(PD1H) 억제제, 백혈구 관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1) 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 정맥내 투여용으로 제형화된다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 균일 용량으로 투여된다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg으로 투여된다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 체중에 따른 용량으로 투여된다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 적어도 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg으로 투여된다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg으로 투여된다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제의 용량은 일정한 양으로 투여된다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제의 용량은 다양한 양으로 투여된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 체크포인트 억제제의 유지(또는 후속) 용량은 처음 투여되는 로딩 용량 이상일 수 있다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제의 유지 용량은 로딩 용량 이하일 수 있다.

일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 1주마다, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다, 또는 12주마다 투여된다.

II.C.1.a. CTLA-4 억제제

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체이다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 방해한다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 지닌 T-세포의 비활성화로 이어지는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 강화, 또는 연장하여, 면역 반응을 유도, 강화, 또는 연장한다.

높은 친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 인간 단일클론 항체는 미국 특허번호 6,984,720에 개시되었다. 기타 항-CTLA-4 단일클론 항체는 예를 들어 미국 특허번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121, 및 국제 공개번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237, 및 WO 2000/037504에 기술되었으며, 각각의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허번호 6,984,720에 개시된 항-CTLA-4 인간 단일클론 항체는 다음 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다. (a) Biacore 분석으로 측정시 적어도 약 10⁷ M^-1, 또는 약 10⁹ M^-1, 또는 약 10¹⁰ M^-1 내지 10¹¹ M^-1 이상의 평형 결합 상수(K _a )에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합; (b) 적어도 약 10³, 약 10⁴, 또는 약 10⁵ m^-1 s^-1의 속도론적 결합 상수(k _a ); (c) 적어도 약 10³, 약 10⁴, 또는 약 10⁵ m^-1 s^-1의 속도론적 해리 상수(k _d ); 및 (d) B7-1(CD80) 및 B7-2(CD86)에 대한 CTLA-4의 결합 억제. 본 발명에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 한 가지, 적어도 두 가지, 또는 적어도 세 가지를 나타내는 단일클론 항체를 포함한다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(YERVOY®, MDX-010, 10D1로도 알려짐; 미국 특허번호 6,984,720 참조), MK-1308(Merck), AGEN-1884(Agenus Inc.; WO 2016/196237 참조), 및 트레멜리무맙(AstraZeneca; 티실리무맙, CP-675,206으로도 알려짐; 문헌[WO 2000/037504 및 Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)을 포함한다.

일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고, 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 인간 CTLA-4에 대한 결합을 위해 교차 경쟁한다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 기술된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합한다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 인간 CTLA-4에 대한 결합을 위해 교차 경쟁하거나, 이와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단일클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁 항체는 키메라 항체, 조작 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다.

본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원 결합 부분을 포함한다.

일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 전장 항체이다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체이다. 일부 양태에서, 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체이다.

일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드이다.

일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884이거나 이의 항원 결합 부분을 포함한다.

일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 이필리무맙은 CTLA-4와 이의 B7 리간드의 결합을 차단하여 T 세포 활성화를 자극하는 완전 인간 IgG1 단일클론 항체이다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 약 3주마다 1회 약 3 mg/kg으로 투여된다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 약 3주마다 1회 약 10 mg/kg으로 투여된다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 약 12주마다 1회 약 10 mg/kg으로 투여된다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 4회 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 각 주기의 1일차에 투여된다.

III. 약학적 조성물

본 발명의 치료제는 조성물, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 억제제, 항체, 및/또는 제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물로 구성될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체"는 생리학적으로 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.

일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 억제제, 항체, 및/또는 제제를 함유하는 조성물용 담체는 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의한) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추, 또는 표피 투여에 적합하다. 일부 양태에서, 담체는 장관내, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 일부 양태에서, 피하 주사는 Halozyme Therapeutics의 ENHANZE® 약물 전달 기술을 기반으로 한다(전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허번호 7,767,429 참조). ENHANZE®는 세포외 기질로 인해 피하로 전달될 수 있는 생물학적 제제 및 약물의 양에 대한 기존 제한을 없애는, 재조합 인간 히알루로니다제 효소(rHuPH20)와 항체의 복합 제형을 사용한다(미국 특허번호 7,767,429 참조). 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비수성 담체, 및/또는 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 재조합 인간 히알루로니다제 효소(예: rHuPH20)를 추가로 포함할 수 있다.

임상적 이점이 관찰되는 한, 또는 허용될 수 없는 독성이나 질환 진행이 발생할 때까지 치료는 계속된다. 투여량과 빈도는 대상체에서의 억제제, 항체, 및/또는 제제의 반감기에 따라 다르다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 나타내고, 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체가 그 뒤를 잇는다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 치료적인지 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서는 일반적으로 상대적으로 낮은 투여량이 장기간에 걸쳐 상대적으로 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 남은 생애 동안 계속 치료를 받는다. 치료적 적용에서는, 질환의 진행이 감소되거나 종료될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 개선을 보일 때까지 상대적으로 짧은 간격으로 상대적으로 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자는 예방 요법을 투여받을 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물 중 활성 성분(즉, 억제제, 항체, 및/또는 제제)의 실제 투여량 수준은, 환자에게 지나치게 독성이 강하지 않으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 투여의 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.

본원에 기술된 바와 같은 항-LAG-3 항체의 임의의 양 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 임의의 양을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 절제 불가능성 또는 전이성 CRC를 포함하여 본원에 기술된 바와 같은 CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 것이다.

일부 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법은 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 렐라틀리맙 및 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 파베젤리맙 및 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 피안리맙 및 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 이에라밀리맙 및 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 1:6의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 1:3의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 1:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 4:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 205 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 215 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 225 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 235 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 245 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 255 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 265 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 275 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 285 mg/mL, 약 290 mg/mL, 약 295 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 305 mg/mL, 약 310 mg/mL, 약 315 mg/mL, 약 320 mg/mL, 약 325 mg/mL, 약 330 mg/mL, 약 335 mg/mL, 약 340 mg/mL, 약 345 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 355 mg/mL, 약 360 mg/mL, 약 365 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 375 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 385 mg/mL, 약 390 mg/mL, 약 395 mg/mL, 약 400 mg/mL, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 약 1500 mg, 약 1510 mg, 약 1520 mg, 약 1530 mg, 약 1540 mg, 약 1550 mg, 약 1560 mg, 약 1570 mg, 약 1580 mg, 약 1590 mg, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 약 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 약 1700 mg, 약 1710 mg, 약 1720 mg, 약 1730 mg, 약 1740 mg, 약 1750 mg, 약 1760 mg, 약 1770 mg, 또는 약 1780 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 25 mg/mL이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 50 mg/mL이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 150 mg/mL이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 50 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 320 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 480 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 560 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 640 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 720 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 960 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 1000 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 1080 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 1440 mg이다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 7 mg, 약 21 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 300 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 960 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/ml, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 40 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 또는 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 12.5 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 37.5 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 20 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 5 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 75 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 75 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 100 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 50 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 240 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 120 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 360 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 480 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 720 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 800 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 200 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 960 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘, 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스, 약 5 μM 내지 약 1 mM의 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 및 약 0.001% 내지 약 1%(w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머(예를 들어, 폴리소르베이트 80(PS80), 폴리소르베이트 20(PS20), 폴록사머 188(PX188), 또는 이의 임의의 조합)를 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 약 20 mM 히스티딘, 약 250 mM 수크로스, 약 50 μM DTPA, 및 0.05% PS80을 포함한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물의 pH는 약 5 내지 약 6.5이다. 일부 양태에서, pH는 약 5.3 내지 약 6.3이다. 일부 양태에서, pH는 5.8이다. 일부 양태에서, pH는 5.7이다.

본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 포함하는 바이알, 주사기, 또는 정맥주사용 백이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 약학적 조성물을 포함하는 오토인젝터를 포함한다.

일부 양태에서, 바이알은 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 포함하고, 바이알은 마개 및 밀봉부를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 바이알의 총 부피는 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 약 10 mL, 약 11 mL, 약 12 mL, 약 13 mL, 약 14 mL, 약 15 mL, 약 16 mL, 약 17 mL, 약 18 mL, 약 19 mL, 또는 약 20 mL이다.

IV. 키트

절제 불가능성 또는 전이성 CRC를 포함하여 본원에 기술된 바와 같은 CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트로서, 본원에 기술된 항체, 치료제, 및/또는 항암 요법 중 임의의 것을 포함하는 키트도 본 발명의 범위 내에 속한다.

일반적으로 키트는 키트 내용물의 용도를 나타내는 라벨 및 사용 설명서를 포함한다. "라벨"이라는 용어는 키트에 또는 키트와 함께 제공되거나, 달리 키트에 부속되는 임의의 글 또는 녹음 자료를 포함한다.

CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트로서, (a) 항-LAG-3 항체; 및 (b) 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체; 및 (c) CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.

항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 임의의 양 또는 양의 조합으로 제공될 수 있다.

일부 양태에서, 키트는 렐라틀리맙 및 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이다.

일부 양태에서, 키트는 파베젤리맙 및 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이다.

일부 양태에서, 키트는 피안리맙 및 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이다.

일부 양태에서, 키트는 이에라밀리맙 및 본원에 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, 또는 CK-301이다.

일부 양태에서, 키트는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 1:6의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 1:3의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 1:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 4:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 비를 포함한다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 205 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 215 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 225 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 235 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 245 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 255 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 265 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 275 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 285 mg/mL, 약 290 mg/mL, 약 295 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 305 mg/mL, 약 310 mg/mL, 약 315 mg/mL, 약 320 mg/mL, 약 325 mg/mL, 약 330 mg/mL, 약 335 mg/mL, 약 340 mg/mL, 약 345 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 355 mg/mL, 약 360 mg/mL, 약 365 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 375 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 385 mg/mL, 약 390 mg/mL, 약 395 mg/mL, 약 400 mg/mL, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 약 1500 mg, 약 1510 mg, 약 1520 mg, 약 1530 mg, 약 1540 mg, 약 1550 mg, 약 1560 mg, 약 1570 mg, 약 1580 mg, 약 1590 mg, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 약 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 약 1700 mg, 약 1710 mg, 약 1720 mg, 약 1730 mg, 약 1740 mg, 약 1750 mg, 약 1760 mg, 약 1770 mg, 또는 약 1780 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 25 mg/mL이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 50 mg/mL이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 150 mg/mL이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 50 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 320 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 480 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 560 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 640 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 720 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 960 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 1000 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 1080 mg이다.

일부 양태에서, 키트 내 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 총량은 약 1440 mg이다.

일부 양태에서, 키트는 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 7 mg, 약 21 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 120 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 300 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 960 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의 항-LAG-3 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/ml, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 40 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 또는 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 12.5 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 37.5 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 20 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 5 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 75 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 75 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 100 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 50 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 240 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 120 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 360 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 480 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 720 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 800 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 200 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

일부 양태에서, 키트는 약 960 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.

CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트로서, (a) 약 480 mg의 항-LAG-3 항체; (b) 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체; 및 (c) CRC를 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법에서 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 단일 단위 투여 형태로 공동 패키징된다.

일부 양태에서, 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 별개의 단위 투여 형태로 패키징된다.

일부 양태에서, 약 80 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 120 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 160 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 360 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 480 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 960 mg의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 50 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 100 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 130 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 150 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 175 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 200 mg/mL의 항-LAG-3 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 40 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 100 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 240 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 10 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 50 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 100 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 150 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 175 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 약 200 mg/mL의 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 단위 투여 형태로 제공된다.

일부 양태에서, 단위 투여 형태는 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘, 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스, 약 5 μM 내지 약 1 mM의 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 및 약 0.001% 내지 약 1%(w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머(예를 들어, 폴리소르베이트 80(PS80), 폴리소르베이트 20(PS20), 폴록사머 188(PX188), 또는 이의 임의의 조합)를 포함한다.

일부 양태에서, 단위 투여 형태는 약 20 mM 히스티딘, 약 250 mM 수크로스, 약 50 μM DTPA, 및 0.05% PS80을 포함한다.

일부 양태에서, 단위 투여 형태는 약 5 내지 약 6.5의 pH를 포함한다. 일부 양태에서, pH는 약 5.3 내지 약 6.3이다. 일부 양태에서, pH는 5.8이다. 일부 양태에서, pH는 5.7이다.

일부 양태에서, 단위 투여 형태는 바이알, 주사기, 또는 정맥주사용 백이다. 일부 양태에서, 단위 투여 형태는 오토인젝터이다. 일부 양태에서, 단위 투여 형태는 마개 및 밀봉부를 포함하는 바이알이다. 일부 양태에서, 바이알의 총 부피는 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 약 10 mL, 약 11 mL, 약 12 mL, 약 13 mL, 약 14 mL, 약 15 mL, 약 16 mL, 약 17 mL, 약 18 mL, 약 19 mL, 또는 약 20 mL이다.

일부 양태에서, 키트는 항-LAG-3 항체 및/또는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 약 30분 동안 정맥내 투여하기 위한 설명서를 제공한다.

상기 인용된 모든 참고문헌과 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

하기 실시예는 예시로서 제공되며 제한을 위한 것이 아니다.

실시예

실시예 1

결장직장암의 치료에 있어서 항-PD-1 항체와 조합된

항-LAG-3 항체의 안전성 및 효능

오픈 라벨, 의뢰자 맹검, 다기관 3상 시험에서는 능숙한 불일치 복구(pMMR)/미세부수체 안정성(MSS) 전이성 결장직장암(mCRC)의 치료에 있어서 레고라페닙 또는 트리플루리딘/티피라실(TAS-102) 표준치료 요법과 비교하여 렐라틀리맙 및 니볼루맙의 고정 용량 조합의 안전성과 효능을 평가할 것이다.

환자는 18세 이상 또는 현지 성인 연령이어야 하며, 다음을 포함하는 적격 기준에 따라 선택될 것이다: (1) 연구 참여시 조직학적으로 확인된, 이전에 치료받은 선암종 조직구조를 갖는 CRC 및 전이성 또는 재발성 절제 불가능성 질환; (2) 초기 진단의 MSS/pMMR 결과가 허용가능한, 현지 표준 검사에 따라 확인된 종양 MSS/pMMR 상태; (3) 해당 국가에서 승인된 경우, 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 항-VEGF 요법, 및 항-EGFR 요법(KRAS 야생형의 경우)을 포함해야 하는 승인된 표준 요법(최소 1차, 최대 4차의 사전 요법)의 마지막 투여 중 또는 그 후 약 3개월 이내의 질환 진행; i) 보조/신보조 요법으로 치료받은 참가자는 보조 요법 중에 또는 완료 후 6개월 이내에 질환 진행이 있어야 해당 요법에 불응성인 것으로 간주됨; ii) 보조/신보조 요법 또는 유지 요법은 해당 보조 요법 중에 또는 완료 후 6개월 이내에 질환이 진행되지 않는 한, 연구 참여를 위한 사전 요법의 하나의 차수로 간주되지 않음; iii) KRAS 돌연변이 종양이 있고 1차 치료를 위해 항-VEGF 요법과 함께 FOLFOXIRI를 투여받은 참가자는 연구에 등록될 자격이 있음; iv) 사전 전신 화학치료 요법에 불내성이었던 참가자는 적절한 지지 조치에도 불구하고 임상적으로 유의미한 불내성이라는 문서화된 증거가 있는 경우 자격이 있음; (4) KRAS 돌연변이 상태는 연구 등록 전 의료 기록의 일부로서 사용가능한 과거 또는 현지 검사 결과를 기반으로 문서화되어야 함; (5) NRAS(확장된 RAS) 및 BRAF 돌연변이 상태는 연구 치료 전 과거 또는 현지 결과로부터 검사가 가능한 경우 병력의 일부로서 강력히 권장됨; (6) 무작위 배정 전 스크리닝 기간 동안 평가가능한 PD-L1 발현 결과; (7) 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) v1.1에 따른 측정가능한 질환; 이전에 조사된 영역에 측정가능한 질환의 유일한 부위로서 병변이 있는 참가자는, 병변(들)이 명확한 진행을 보였고 정확하게 측정될 수 있는 경우에 등록이 허용됨; 및 (8) 동부 협력 종양 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group) PS 0 또는 1.

환자는 레고라페닙 또는 TAS-102와 함께 면역요법(항-LAG-3, 항-PD-1, 항-PD-L1, 또는 항-CTLA-4 항체, 또는 T-세포 공동자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 임의의 다른 항체 또는 약물)으로 사전 치료받은 경우 연구에 참여할 자격이 없다.

약 700명의 환자가 A군과 B군에 각각 1:1로 무작위로 배정될 것이다.

A군의 환자에게는 매 4주 주기(Q4W)의 1일차에 480 mg의 렐라틀리맙과 480 mg의 니볼루맙의 고정 용량 조합이 투여될 것이다.

B군의 환자에게는 28일 주기의 21일 동안 매일 160 mg의 레고라페닙이 투여되거나, 각각의 28일 주기의 1 내지 5일차 및 8 내지 12일차 동안 하루 2회 35 mg/m²의 TAS-102가 투여될 것이다. 연구는 환자의 건강 상태 및 약물의 이용가능성을 고려하여, 이들 두 제제의 독성 프로파일 차이에 따라 시험자가 레고라페닙 또는 TAS-102 중 어느 것을 투여할지 선택할 수 있도록 설계되었다.

무작위 배정을 위한 계층화 인자는 PD-L1 조합 양성 점수(CPS) 발현 수준(≥ 1 대 < 1[불확실한 발현 포함]), 지역(아시아 대 미국/캐나다/서유럽/호주 대 기타 지역), 및 KRAS 상태(야생형 대 돌연변이/증폭)일 것이다.

종양 및 면역 세포에서의 PD-L1 발현은 분석적으로 검증된 면역조직화학(IHC) 분석을 사용하여 측정될 것이다. PD-L1 발현은 주로 CPS(PD-L1 염색 세포(종양 세포, 림프구, 대식세포)의 수를 생존가능한 종양 세포의 총 수로 나눈 다음 100을 곱한 값으로 정의됨)를 기준으로 평가될 것이다. PD-L1 양성은 CPS ≥1로 정의될 것이다. PD-L1은 PD-L1 발현에 양성인 종양 세포의 백분율을 반영하는 종양 비율 점수(TPS)를 통해 평가될 수도 있다. 종양 LAG-3 상태(종양 검체 내 LAG-3+ 세포의 백분율로 정의)와 치료 효능 및/또는 안전성 간의 연관성을 평가하기 위해 IHC 분석이 또한 사용될 것이다. 1% 임계값, 및 잠재적으로 다른 컷오프 수준을 사용한 LAG-3 양성의 효과는 소급하여 조사될 것이다.

렐라틀리맙-니볼루맙 FDC 투여는 질환 진행, 독성, 동의 철회, 또는 최대 2년 중 먼저 발생하는 시점까지 계속될 것이다. 지속적인 안전성 평가와 종양 평가는 참가자의 임상적 이점이 확인된 경우 추가 주기의 연구 요법으로 참가자를 치료할지 여부를 결정하는 데 도움이 될 것이다.

레고라페닙 또는 TAS-102 투여는 질환 진행, 독성, 또는 동의 철회 중 먼저 발생하는 시점까지 계속될 것이다.

서열

서열번호 1 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

서열번호 2 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 3 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS

서열번호 4 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK

서열번호 5 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

DYYWN

서열번호 6 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

EINHRGSTNSNPSLKS

서열번호 7 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

GYSDYEYNWFDP

서열번호 8 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

RASQSISSYLA

서열번호 9 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

DASNRAT

서열번호 10 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)

QQRSNWPLT

서열번호 11 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

서열번호 12 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 13 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS

서열번호 14 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK

서열번호 15 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

NSGMH

서열번호 16 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

VIWYDGSKRYYADSVKG

서열번호 17 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

NDDY

서열번호 18 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

RASQSVSSYLA

서열번호 19 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

DASNRAT

서열번호 20 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (BMS-936558)

QQSSNWPRT

서열번호 21 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (BMS-986016)(말단 라이신 없음)

QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

서열번호 22 림프구 활성화 유전자 3 단백질 아미노산 서열 (호모 사피엔스, NP_002277)

MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL

서열번호 23 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSNKYY

ADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYCASVATSGDFDYYGMDVWGQGTTVT

VSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL

QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGP

SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS

TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEM

TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQ

EGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

서열번호 24 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

EIVLTQSPATLSLSPGERTTLSCRASQRISTYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPA

RFSGSGSGTGFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP

SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT

LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 25 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSNKYY

ADSVKGRFTISRDNSKNTQYLQMNSLRAEDTAVYYCASVATSGDFDYYGMDVWGQGTTVT

VSS

서열번호 26 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

EIVLTQSPATLSLSPGERTTLSCRASQRISTYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASKRATGIPA

RFSGSGSGTGFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK

서열번호 27 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

GFTFSSYG

서열번호 28 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

IWYDGSNK

서열번호 29 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

ASVATSGDFDYYGMDV

서열번호 30 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

QRISTY

경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

DAS

서열번호 32 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (REGN3767)

QQRSNWPLT

서열번호 33 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYF

ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSSAST

KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY

SLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLF

PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV

SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV

SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF

SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

서열번호 34 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPS

RFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFRRTVAAPSVFIFPP

SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT

LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 35 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYF

ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSS

서열번호 36 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPS

RFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFR

서열번호 37 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

GFTFSNFG

서열번호 38 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

ISGGGRDT

서열번호 39 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

VKWGNIYFDY

서열번호 40 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

LSINTF

경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

AAS

서열번호 42 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (REGN2810)

QQSSNTPFT

서열번호 43 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTY

ADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTT

VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA

VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFL

GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ

FNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ

EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS

RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

서열번호 44 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTY

ADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTT

VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA

VLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFL

GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ

FNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQ

EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS

RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

서열번호 45 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPS

RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP

SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT

LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 46 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPP

RFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP

SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT

LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 47 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTY

ADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTT

VTVSS

서열번호 48 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTY

ADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTT

VTVSS

서열번호 49 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPS

RFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK

서열번호 50 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPP

RFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK

서열번호 51 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

NYGMN

서열번호 52 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

WINTDTGEPTYADDFKG

서열번호 53 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

NPPYYYGTNNAEAMDY

서열번호 54 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

SSSQDISNYLN

서열번호 55 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

YTSTLHL

서열번호 56 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (LAG525)

QQYYNLPWT

서열번호 57 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNF

DEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSAST

KGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY

SLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLF

PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV

SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQV

SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVF

SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

서열번호 58 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTR

ESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPS

VFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYS

LSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 59 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNF

DEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS

서열번호 60 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTR

ESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK

서열번호 61 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

TYWMH

서열번호 62 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

NIYPGTGGSNFDEKFKN

서열번호 63 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

WTTGTGAY

서열번호 64 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

KSSQSLLDSGNQKNFLT

서열번호 65 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

WASTRES

서열번호 66 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (PDR001)

QNDYSYPYT

서열번호 67 중쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIY

AQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSSA

STKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG

LYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVF

LFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR

VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN

QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN

VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

서열번호 68 경쇄 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLES

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF

IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS

STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 69 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

QMQLVQSGPEVKKPGTSVKVSCKASGYTFTDYNVDWVRQARGQRLEWIGDINPNDGGTIY

AQKFQERVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYRWFGAMDHWGQGTTVTVSS

서열번호 70 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-LAG-3 항-LAG-3 mAb (MK4280)

DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSLDYEGDSDMNWYLQKPGQPPQLLIYGASNLES

GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSTEDPRTFGGGTKVEIK

서열번호 71 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

DYNVD

서열번호 72 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

DINPNDGGTIYAQKFQE

서열번호 73 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

NYRWFGAMDH

서열번호 74 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

KASQSLDYEGDSDMN

서열번호 75 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

GASNLES

서열번호 76 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-LAG-3 mAb (MK4280)

QQSTEDPRT

서열번호 77 중쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNF

NEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS

GLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSV

FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY

RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTK

NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEG

NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

서열번호 78 경쇄 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLES

GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF

IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS

STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 79 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNF

NEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS

서열번호 80 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLES

GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK

서열번호 81 중쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

NYYMY

서열번호 82 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

GINPSNGGTNFNEKFKN

서열번호 83 중쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

RDYRFDMGFDY

서열번호 84 경쇄 CDR1 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

RASKGVSTSGYSYLH

서열번호 85 경쇄 CDR2 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

LASYLES

서열번호 86 경쇄 CDR3 아미노산 서열; 항-PD-1 mAb (MK3475)

QHSRDLPLT

서열목록 전자파일 첨부

Claims

결장직장암종(CRC)을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
(a) 약 480 mg의 항-LAG-3 항체, 및
(b) 약 480 mg의 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체
를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 전장 항체인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체인, 방법.
제3항에 있어서, 상기 다중특이적 항체는 이중친화성 재표적화 항체(DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙), IMP731(H5L7BW), MK4280(28G-10, 파베젤리맙), REGN3767(피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701(LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841(XmAb22841), MGD013(테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501이거나, 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 서열번호 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는
(a) 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열번호 8에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 서열번호 3 및 4에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 서열번호 1 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 서열번호 21 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 전장 항체인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체인, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드인, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001(스파탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, SSI-361이거나, 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는
(a) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 서열번호 13 및 14에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제14항 또는 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 서열번호 11 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 전장 항체인, 방법.
제1항 내지 제11항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체인, 방법.
제22항에 있어서, 상기 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체인, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드인, 방법.
제1항 내지 제11항 또는 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301이거나, 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 정맥내 투여용으로 제형화되고/되거나 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 투여용으로 제형화되는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및/또는 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 상기 항-LAG-3 항체보다 먼저 투여되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체보다 먼저 투여되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 동시에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 개별적으로 제형화되는, 방법.
제1항 내지 제27항 또는 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 함께 제형화되는, 방법.
결장직장암종(CRC)을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
(a) 서열번호 3에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 4에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 약 480 mg의 항-LAG-3 항체, 및
(b) 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 약 480 mg의 항-PD-1 항체
를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제33항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 전장 항체인, 방법.
제34항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체인, 방법.
제35항에 있어서, 상기 다중특이적 항체는 이중친화성 재표적화 항체(DART), DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체인, 방법.
제33항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드인, 방법.
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙)이거나 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는
(a) 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열번호 8에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열번호 9에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열번호 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 방법.
제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 서열번호 3 및 4에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제33항 내지 제36항 또는 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 서열번호 1 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
제33항 내지 제36항 또는 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 서열번호 21 및 2에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 전장 항체인, 방법.
제43항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체인, 방법.
제44항에 있어서, 상기 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체인, 방법.
제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드인, 방법.
제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙이거나 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는
(a) 서열번호 15에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
(b) 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
(c) 서열번호 17에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
(d) 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
(e) 서열번호 19에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
(f) 서열번호 20에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 방법.
제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 서열번호 13 및 14에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
제33항 내지 제45항 또는 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 서열번호 11 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
제33항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및/또는 상기 항-PD-1 항체는 정맥내 투여용으로 제형화되는, 방법.
제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및/또는 상기 항-PD-1 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여되는, 방법.
제33항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 상기 항-LAG-3 항체보다 먼저 투여되는, 방법.
제33항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체는 상기 항-PD-1 항체보다 먼저 투여되는, 방법.
제33항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및 상기 항-PD-1 항체는 동시에 투여되는, 방법.
제33항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 개별적으로 제형화되는, 방법.
제33항 내지 제52항 또는 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-LAG-3 항체 및 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 함께 제형화되는, 방법.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 1차 요법인, 방법.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 2차 요법인, 방법.
제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 3차 요법인, 방법.
제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 대상체는 사전 요법에 대해 질환 진행이 있었거나 불내성인, 방법.
제61항에 있어서, 상기 사전 요법은 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 항-혈관 내피 성장인자(VEGF) 요법, 커스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체(KRAS) 돌연변이를 포함하는 CRC에 대한 항-표피 성장인자 수용체(EGFR) 요법, 레고라페닙, TAS-102, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 진행성 및/또는 전이성 CRC에 대한 사전 전신 요법을 받은 적이 없는, 방법.
제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 상기 대상체는 CRC에 대한 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 상기 CRC는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없는 것인, 방법.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRC는 선암종 조직구조를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRC는 절제 불가능성, 진행성, 및/또는 전이성인, 방법.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRC는 미세부수체 안정성(MSS) CRC인, 방법.
제67항에 있어서, 상기 MSS CRC는 높은 T 세포 활성화 및 LAG-3 상향조절을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRC는 높은 미세부수체 불안정성(MSI-H) CRC인, 방법.
제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRC는 KRAS 돌연변이를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRC는 야생형 KRAS를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
제72항에 있어서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 상기 면역 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
제72항 또는 제73항에 있어서, 적어도 약 1%의 상기 면역 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포는 종양 침윤 림프구인, 방법.
제75항에 있어서, 상기 종양 침윤 림프구는 CD8⁺ 세포인, 방법.
제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 종양 조직의 하나 이상의 세포는 PD-L1을 발현하는, 방법.
제77항에 있어서, 상기 종양 조직은 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100% 종양 세포의 PD-L1 종양 비율 점수(TPS) 및/또는 조합 양성 점수(CPS)를 포함하는(TPS는 종양 조직에서 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 백분율이고, CPS는 종양 조직에서 PD-L1을 발현하는 종양 및 면역 세포의 수를 생존가능한 종양 세포의 총 수의 백분율로 나타낸 것임), 방법.
제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 종양 조직은 적어도 약 1%의 PD-L1 TPS 및/또는 CPS를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRC는 결장암인, 방법.
제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CRC는 직장암인, 방법.
제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제82항에 있어서, 상기 추가 치료제는 항암제를 포함하는, 방법.
제83항에 있어서, 상기 항암제는 티로신 키나제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 토포이소머라제 억제제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
제84항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 세포독소 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자(BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자(VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 산화효소 동형체 2(NOX2) 억제제, 살해세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 억제제, 전환 성장인자 베타(TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산 결합 면역글로불린-유사 렉틴-7(SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아항원 관련 세포 부착 분자-1(CEACAM-1) 억제제, G 단백질 결합 수용체 56(GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세(GARP) 억제제, 2B4 억제제, 예정사-1 동족체(PD1H) 억제제, 백혈구 관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1) 억제제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
제84항 또는 제85항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 방법.
제86항에 있어서, 상기 CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체인, 방법.
제87항에 있어서, 상기 항-CTLA-4 항체는 전장 항체인, 방법.
제87항 또는 제88항에 있어서, 상기 항-CTLA-4 항체는 단일클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이적 항체인, 방법.
제89항에 있어서, 상기 다중특이적 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이적 항체인, 방법.
제87항에 있어서, 상기 항-CTLA-4 항체는 F(ab')₂ 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단일쇄 결합 폴리펩티드인, 방법.
제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884이거나 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.