[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA124672C2 - Гетероциклічні похідні пролінаміду - Google Patents

Гетероциклічні похідні пролінаміду Download PDF

Info

Publication number
UA124672C2
UA124672C2 UAA201900591A UAA201900591A UA124672C2 UA 124672 C2 UA124672 C2 UA 124672C2 UA A201900591 A UAA201900591 A UA A201900591A UA A201900591 A UAA201900591 A UA A201900591A UA 124672 C2 UA124672 C2 UA 124672C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
oxoacetyl
triazol
carboxamide
hydroxypropan
Prior art date
Application number
UAA201900591A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт Гомез
Цзиньюе Дінг
Цзиньюе Динг
Рената Марселла ОБАЛЛА
Девід Ендрю Повелл
Дэвид Эндрю Повелл
Максим Єпіфанов
Максим Епифанов
Original Assignee
Оріон Офтальмолоджі Ллс
Орион Офтальмолоджи Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оріон Офтальмолоджі Ллс, Орион Офтальмолоджи Ллс filed Critical Оріон Офтальмолоджі Ллс
Publication of UA124672C2 publication Critical patent/UA124672C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових гетероциклічних похідних пролінаміду формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солі та проліків, прийнятних для попередження (наприклад, затримки виникнення або зменшення ризику розвитку) та лікування (наприклад, контролю, полегшення, або уповільнення прогресування) вікової макулярної дегенерації (AMD) та пов'язаних із нею захворювань очей. Дані захворювання включають суху AMD, вологу AMD, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів. Винахід, розкритий в даному документі, крім того, стосується способів попередження, уповільнення прогресування, та лікування сухої AMD, вологої AMD, та географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, які включають: введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом. Сполуки за винаходом представляють собою інгібітори HTRA1. Таким чином, сполуки за винаходом є прийнятними для попередження та лікування широкого діапазону захворювань, опосередкованих (повністю або частково) HTRA1. Сполуки за винаходом також є прийнятними для інгібування активності протеази HTRA1 в оці або локусі артриту або пов'язаного стану.

Description

ра д і се що ще Бена і ях
І-І се М ше й Шк
ЖК АНЯ ік о МО ух шк хх ; сере ВВ о (цк т то з і та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солі та проліків, прийнятних для попередження (наприклад, затримки виникнення або зменшення ризику розвитку) та лікування (наприклад, контролю, полегшення, або уповільнення прогресування) вікової макулярної дегенерації (АМО) та пов'язаних із нею захворювань очей. Дані захворювання включають суху
АМО, вологу АМО, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів.
Винахід, розкритий в даному документі, крім того, стосується способів попередження, уповільнення прогресування, та лікування сухої АМО, вологої АМО, та географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, які включають: введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом. Сполуки за винаходом представляють собою інгібітори НТВАТ. Таким чином, сполуки за винаходом є прийнятними для попередження та лікування широкого діапазону захворювань, опосередкованих (повністю або частково) НТВА1.
Сполуки за винаходом також є прийнятними для інгібування активності протеази НТВАЇ в оці або локусі артриту або пов'язаного стану.
Кх і к ї у х : ї. х
Ж с І в ше и М А їж се,
КІ щЕ о ех
Щі ОЇ ще З ех КЕ щ «щЕ як о т тА БК й Яд в й т
Ж.
Представлене розкриття стосується нових гетероциклічних похідних пролінаміду, фармацевтичних композицій, яка містить такі нові сполуки, а також способів попередження та лікування вікової макулярної дегенерації (АМО) та пов'язаних із нею захворювань очей.
Опис відповідного рівня техніки
Вікової макулярної дегенерації (АМО) є головною причиною серьозної втрати зору у людей віком старше 60 років. Вік є основним фактором ризику виникнення АМО: ймовірність розвитку
АМО збільшується втричі після віку старше 55. Багато факторів, однак, сприяють ймовірності того, що у людини розвиватиметься АМО.
Як узагальнено в УУО 2001/006262, умови "навколишнього середовища" можуть модулювати швидкість, з якою у індивідуума розвивається АМО або тяжкість захворювання. Світловий вплив був запропонований як можливий фактор ризику, оскільки АМО найбільш сильно впливає на жовту пляму, на яку вплив світла є високим. (Дивіться Моипо, АВ. М. (1988), Зигу. ОрпїНнаїтої.
З2(4), 252-69; Тауїог, Н. В. еї а!., (1990), Ттапо. Атег. Орпіна!тої. бос. 88, 163-73; ЗсНаЇісн МУ. (1992), Ехв5, 62, 2800-98). Кількість часу, проведеного на відкритому повітрі, пов'язане з підвищеним ризиком хоріоїдальної неоваскуляризації у чоловіків, та носіння капелюхів та/або сонцезахисних окулярів пов'язано зі зниженням частоти м'яких друзів (СтиіскеНапкв, К. еї аї., (1993), Агсйи. ОрпіНаїтої., І, 514-518). Крім того, показано, що випадкове опромінення мікрохвильовим випромінюванням пов'язане з розвитком численних друзів (І іт, «). еї а!., (1993),
Веїїпа. 13, 230-3). Видалення катаракти та легка пігментація райдужної оболонки також повідомлялися як фактор ризику в деяких дослідженнях (Запабрего, М. еї аї., (1994), Іпмеві.
ОрпнНаїтої. Мів. сі. 35(6), 2734-40). Це говорить про те, що: 1) очі, схильні до катаракти, можуть мати більше шансів розвивати АМО; 2) хірургічний стрес видалення катаракти може в результаті призвести до підвищеного ризику розвитку АМО через запалення або інші хірургічні чинники; або 3) катаракта запобігає надмірному опроміненню світла від падіння на жовту пляму та певною мірою є профілактичним засобом для АМО. Хоча можливим є те, що темна пігментація райдужної оболонки може захистити жовту пляму від легкого пошкодження, важко розрізняти пігментацію райдужної оболонки самостійно та інші, співсегрегуючі генетичні фактори, які можуть бути фактичними чинниками ризику.
Куріння, стать (жінки піддаються більшому ризику), ожиріння та повторне вплив УФф-
Зо випромінюванням також збільшують ризик розвитку АМО.
Нещодавно було виявлено, що низка однонуклеотидних поліморфів НТВАТ (ЗМР) є пов'язаною з підвищеним ризиком розвитку АМО. Дивіться, наприклад, УУО 2008/013893 Аг, МО 2008/067040 А? та МО 2008/094370 Аг. Дані 5МР включають г511200638, г510490924, 53750848, г53793917 та 15932275. Зокрема, виявлено, що алель ризику г511200638 є пов'язаним з підвищеною експресією мРНК та протеїну НТВАТ, та НТВА! є присутнім в друзах у пацієнтів з АМО. (Дивіться Оеуап еї аї., (2006), 5сіепсе 314:989-992; Мапа еї аї., (2006), бсівєпсе 314:992-993). Дані розкриття забезпечують доказ того, що НТВАТ1 є важливим чинником в АМО та його прогресуванні.
В широкому розумінні, існують дві форми АМО: сухий АМО та вологий АМО. Суха форма є більш поширеною та становить 85-90 95 пацієнтів з АМО, та, як правило, в результаті не призводить до сліпоти. При сухій АМО, (також називається не неоваскулярна АМО або неексудативна АМО) друзи з'являються в жовтій плямі ока, клітини в жовтій плямі гинуть, та зір стає розмитим. Суха АМО може прогресувати в три стадії: 1) рання, 2) проміжна, та 3) запущена суха АМО. Суха АМО може також прогресувати у вологу АМО протягом будь-якої з даних стадій.
Волога АМО (також називається неоваскулярною або ексудативною АМО), є пов'язаною з патологічною неоваскуляризацією заднього сегмента. Неоваскуляризація заднього сегмента (РБОБММУ), виявлена при ексудативній АМО, характеризується як патологічна хоріоїдальна неоваскуляризація. Просочування з аномальних кровоносних судин, які утворюються в даному процесі, пошкоджує жовту пляму та погіршує зір, в кінцевому рахунку призводить до сліпоти.
Кінцева стадія АМО характеризується повною дегенерацією нейросенсорної сітківки та нижнього пігментного епітелію сітківки в макулярній області. Запущені стадії АМО можуть бути поділені на географічну атрофію (С.7А) та ексудативну АМО. Географічна атрофія характеризується прогресуючою атрофією пігментного епітелію сітківки (ВРЕ). Хоча аА зазвичай вважається менш серйозною, ніж ексудативна АМО, тому що її початок є менш раптовим, на сьогоднішній день жодне лікування не було ефективним щодо зупинки або уповільнення її прогресування.
В даний час лікування сухої АМО включає введення антиоксидантних вітамінів та/або цинку.
Наприклад, в одному з досліджень Національного інституту очей (Ше Маїопа! Еує Іпвійше) оцінювали композицію, яка містить вітамін С, В-каротин, оксид цинку та оксид міді.
Лікування вологої АМО також є потрібним. Доступні лікарські препарати для терапії включають: бевацизумаб (АмавіїпФ, Сьепепіесп, СА), ранібізумаб (І исепіїзФ, (зепепіесп, СА), пегаптаніб (МасидепФ Ваийзсі 8 отр, МУ) та афліберсепт (ЕуїєафФ, Ведепегоп, МУ). У кожному випадку лікарський засіб вводять в око. Ін'єкції можна повторювати кожні чотири-вісім тижнів, щоб підтримувати сприятливий вплив лікарського засобу. Ті, у кого спостерігається позитивний результат, можуть частково відновити зір, оскільки кровоносні судини скорочуються та рідина під сітківкою всмоктується, що дозволяє клітинам сітківки відновити деякі функції.
Фармакологічної терапії для лікування макулярного набряку, пов'язаного з АМО, бракує. На даний момент стандартом догляду є лазерна фотокоагуляція, яка використовується для стабілізації або усунення макулярного набряку та затримує прогресування до пізньої стадії захворювання. Лазерна фотокоагуляція може зменшити ішемію сітківки, руйнуючи здорові тканини та тим самим зменшуючи метаболічні потреби; вона також може модулювати експресію та продукування різних цитокінових та трофічних факторів. На даний момент не існує способів лікування для попередження втрати зору після того, як суха АМО входить в запущену стадію.
Також не існує визначених способів попередження прогресування сухої АМО в запущену стадію, іншого, ніж уникнення та/або зменшення факторів ризику та використання дієтичних добавок, які не можуть гарантувати або на які не можна покладатися щодо припинення прогресування АМО.
Таким чином, існує потреба в терапевтичних засобах, які можуть лікувати суху АМО та запобігати прогресуванню сухої до вологої АМО.
Сполука (1-(3-циклогексил-2-Інафтален-2-карбоніл)-аміно|-пропіоніліу-піролідин-2г-карбонової кислоти (5-(З-циклогексилуреїдо)-1-дигідроксиборанілпентил|амід є розкритою в Ста, 5. єї. аї., (2006), 9. Віої. Спет., 281(10):6124-6129 та в МО 2012/078540 (ідентифікована в зазначеному документі як МУР-І 8976) як інгібітор НТВА!Т.
На додаток до АМО, низка публікацій описує потенційну роль НТВАЇТ та захворювання, включаючи ангіоматозну проліферацію сітківки (ОйКита, М., єї аї., (2014) Сіїй. Орппаїтої., 8:143-86), фовеомакулярну проліферацію (Споумегв, І., еї аї!., (2015) Ргодгев5 іп Веїїпа!Ї апа Еуе
Везеагси, 47:64-85), захворювання опорно-рухового апарату, включаючи остеоартрит, дегенерацію хребетного диска, ревматоїдний артрит, м'язову дистрофію та остеопороз (Таїдеп,
А.М. апа Віснагаз, Р.У. (2013) Ат. у). Раїоіоду, 182(5): 1482-68), та лікування аутологічних
Зо хондроцитів до внутрішньосуглобової імплантації (ОПйгації, О. еї аї!., (2015) Тіввиє Епдіпеегіпа,
Ран С Спосібв, 21(2): 133-47). Таким чином, інгібітор НТВАТ може демонструвати терапевтичну користь в даних додаткових показаннях.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Представлене розкриття стосується нових гетероциклічних похідних пролінаміду формули 1, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солей та проліків, фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули ЇЇ, а також способів попередження та лікування вікової макулярної дегенерації (АМО) та пов'язаних із нею захворювань очей, які включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Дані захворювання включають, але не обмежуються цим, суху АМО, вологу АМО, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів. Сполуки за представленим розкриттям представляють собою інгібітори НТВАїЇ, та є корисними в попередженні та лікуванні захворювань, опосередкованих (повністю або частково) НТВАЇ.
Сполуки за представленим розкриттям також є корисними в інгібуванні активності протеази
НТВАТ в оці або локусі артриту або пов'язаного стану.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ПЕРЕВАЖНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
В першому аспекті варіанта здійснення представлене розкриття передбачає сполуки формули (1):
Куй . ші дк м
МОМ ух газ їі З : Ох ць х х А б або їх фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки, в якій: М/ вибирають з групи, яка складається з: -В(ОН)» та -С(О)С(О)МВА"ВАВ; Х вибирають з групи, яка складається з: -О-, -5(О)р- та -(С(О0)ОНУ)-; У вибирають з групи, яка складається з: -С(0)-, -502- , та-МНО(0)-; В! вибирають з групи, яка складається з: (а) ««СН?е)ов-арилу, (5) -«СН»е)о--гетероарилу, (с) ««СНег)о-6-Сз-аЦиклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілом, та (а) ««СНе)о--гетероциклілу необов'язково заміщеного фенілом або оксо, де арил та гетероарил з альтернатив (а) та (р) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Совалкіл-Р», (м) -Сг-валкенілу, (мі) - Совалкінілу, (мі) -Ф(О)ВУ, (мії) -СО2В", (їх) -СОМА"Н8, (х)-ОН, (хі) -О-Сівалкілу, (хії) -О-Со-валкіл- Р», (хіїї) -ЗН, (хім) -(О)р-Сз-валкілу, (хм) -(О)р-Совалкіл-Н», (хмі) -(0)2МА НВ, (хмії) -МО», (хмії) -МА"Н8, (хіх) -ЧНС(О)В", (хх) -ЧЖНС(ОЮВУ, (ххі) -ЧНС(О)МА НВ, (ххії) -Ч-НЗО»С: валкілу, та (ххіїї) -МНЗО»Со-валкіл- Р», де кожна з алкільної групи з альтернатив (її), (ім), (хі), (хії), (хім), (хм), (ххії) та (ххіїї) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсч- 4алкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"Н8, -МА"НУ, -ОН, -О-С. залкілу, -ЗН та -5-С.-залкілу;
В2 вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сзвалкілу та (Б) - Совалкіл-Н», де кожна з алкільної групи з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) --алогенс.-залкілу, (ії) -МА"ВВ8, (м) -ОН, (м) -О-С:залкілу, (мі) -ЗН, (мії) -5-С1-залкілу; (мії) -МА"5О»С.-лалкілу, та (їх) -МА"С(ООВ, дза представляє собою Н, та В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (р) -ОН, (с) -гетероарилу, (а) -О-гетероарилу, (є) -гетероциклілу, (І) -арилу, та (9) -О-арилу;
причому кожен з гетероарилу з альтернатив (с) та (ад), гетероциклілу з альтернативи (є) та арилу з альтернатив (Її) та (4) є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) ««СНг)о-з3-МНЗО»-Сі лалкілу, (м) -««СНег)о-3-502-Сі.4алкілу, (мі) -««СНег)о-з-С(0)0О-С. лалкілу, та (мії) -СМ; та причому гетероцикліл з альтернативи (є) є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксо групами; або
Вза та ВЗ» разом представляють оксо; кожен В" незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-галкілу, (5) -галогенс.-залкілу, (с) -ОН, (а) -О-С: -залкілу, (є) -О-галоген С: .лалкілу, та (І) -галогену; кожен ВА» незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сз-2гциклоалкілу, (5) -арилу, (с) -гетероарилу, та (а) -гетероциклілу, причому кожна з альтернатив (а) - (4) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (її) -МА"А8, (м) -ОН, (м) -О-С:залкілу, (мі) -ЗН, та (мії) -5-С1-залкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (Її), (м) та (мії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -ЗН та - 5-С:.лалкілу;
А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сі-валкілу, та (5) -Совалкіларилу; кожен В" та кожен В? незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (9) - Совалкілгетероциклілу, (є) -Совалкілгетероарилу, (І) -Совалкіларилу, (9) -Сгвалкенілу, та (п) -Сгвалкінілу, причому алкільна група з альтернатив (Б) - (Її), алкенільна група з альтернативи (9), циклоалкільна група з альтернативи (с), та алкінільна група з (п) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -СХО)С.-лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОС.ігалкілу, (мі) -ЗН, (мії) -ЗС:-залкілу, 60 (мії) -МН»,
(їх) -ЯН(С:-лалкілу), та (х) -М(Сі-залкілу)(С:-залкілу); або
В", ВАЗ та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7-членний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетероатом, вибраний з ОО, 5(О)р, та МАУ, та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з галогену;
А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -С:-галкілу, (с) -С(О)-Сі-залкілу, (4) -СО)МН», (є) -С(О)-МН(С:-залкілу), (І) -С(О)-Н(С:-лалкілу)», та (9) -(О)О-С. лалкілу;
ВО, В", та В" незалежно вибирають з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С.-6 алкілу; або
В'Є, А" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-гциклоалкільну або гетероциклічну групу;
К дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п та т є незалежно вибраними з 0, 1, 2 та 3, за умови, що п--т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; тар дорівнює 0, 1 або 2.
В другому варіанті здійснення, для сполуки з першого варіанта здійснення, В' вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, та (р) -гетероарилу, причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (р) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ,
Зо (ії) -С:-влкілу, (ім) -Со-валкіл-Н», (м) - Сгвалкенілу, (мі) -Сг-валкінілу, (мі) -«Ф(О)В7, (мії) -«СО2В, (їх) -СОМА"ВВ, (2) -ОН, (хі) -О-С:-валкілу, (хії) -О-Со-валкіл- В», (хії) -ЗН, (хім) -5(О)р-Сз-валкілу, (хм) -5(О)р-Совалкіл-Н», (хмі) -5Х0)2МА АВ, (хмії) -МО», (хмії) -МА"В8, (хіх) -«ІНС(О)В, (хх) -АНС(ООВ", (ххі) -«МНОС(О)МА НВ, (ххії) --НЗО»С: валкілу, та (ххії) -МНЗО»Со-валкіл- Р, де кожна з алкільної групи з альтернатив (ії), (ім), (хі), (хії), (хім), (хм), (ххії) та (ххіїї) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсч- 4алкілу, -«СОВ", -СО287, -СОМВА"Н8, -МА"В8, -ОН, -О-С.лалкілу, -ЗН та -5-С.-лалкілу.
В третьому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
Аз» вибирають з групи, яка складається з: (а) -ОН, (р) -гетероарилу, (с) -О-гетероарилу, (а) -гетероцикл, 510) (є) -арилу, та
(І) -О-арилу; причому кожен з гетероарилу з альтернатив (Б) та (с), гетероциклілу з альтернативи (4) та арилу з альтернатив (є) та (Її) є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (Ні) -СВ'В'" В», (м) -Созалкіл-МНЗО»С: -лалкілу, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) -Со-залкіл-С(О)О-С.-залкілу, та (мії) -СМ; причому гетероцикліл з альтернативи (4) є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксо групами;або
Аза та ВЗ» разом представляють оксо.
В четвертому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, ВЗ» вибирають з групи, яка складається з: (а) -ОН, (р) -гетероарилу, (с) -О-гетероарилу, та (а) -гетероциклілу, причому кожен з гетероарилу з альтернатив (Б) та (с), та гетероциклілу з альтернативи (а) є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (ії) -СА'ОВ'" В", (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сз-залкілу, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу, та (мії) -СМ;
Зо причому гетероцикліл з альтернативи (4) є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксо групами.
В п'ятому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
ВЗь вибирають з групи, яка складається з: (а) -ОН,
МАЕ Ве
З 5 (в) ди (с) -О-гетероарилу, та (Фр де НАг представляє собою гетероарил, та Нсу! представляє собою гетероцикліл, та НАГ, гетероарил з альтернативи (с) та Нсу! кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сз-залкілу, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу, та (мії) -СМ; причому Нсуї є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксо групами.
В шостому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
Аз» вибирають з групи, яка складається з: (а) бе ,та кох : хВКУуЄ Мен (в) дн де НАг представляє собою гетероарил, та Нсу! представляє собою гетероцикліл, та НАг та
Нсу! кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (її) -СА'ОА'" В", (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сз-залкілу, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу, та (мії) -СМ; причому Нсуї є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксо групами.
В сьомому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
В? представляє собою -Сівалкіл-В», причому алкільна група є необов'язково заміщеною від 1 до
З замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) --алогенс.-залкілу, (ії) -О-С.і-залкілу, (ім) -5-С:-лалкілу.
В восьмому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, В? представляє собою - Сз-гциклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -О-С.і-залкілу, (ім) -5-С:-лалкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (і), (ії) та (ім) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -ЗН та - 5-С:.лалкілу;
В дев'ятому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, М/ представляє собою -С(О0)С(О)МА "НВ.
В десятому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
Х представляє собою -О- або -5(О)р-.
В одинадцятому варіанті здійснення, сполука за першим варіантом здійснення представляє собою сполуку, яка має формулу (Іа): й дов : Ох
СЕ. й А М я щ ЗК б в оо М зд
М хе ї
Олю ол ТВ її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки, в якій:
М/ вибирають з групи, яка складається з: -В(ОН)» та -СО)С(О)МА ВВ;
Х представляє собою -О- або -5(0О)р-;
У вибирають з групи, яка складається з: -С(0)-, -502-, та -МНО(О)-;
В' вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, (р) -гетероарилу, причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (Б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ,
(ії) -С:-валкілу, (ім) -Совалкіл-Р», (м) -Сг-валкенілу, (мі) - Совалкінілу, (мі) -Ф(О)ВУ, (мії) -СО2В", (їх) -СОМА"Н8, (х) -ОН, (хі) -О-С:-валкілу, (хії) -О-Со-валкіл- Р», (хії) -5Н, (хім) -(О)р-Сз-валкілу, (хм) -(О)р-Совалкіл-Н», (хмі) -5Х0)2МА7ВВ (хмії) -МО», (хмії) -МА"Н8, (хіх) -ЧНС(О)В", (хх) -«ЧНС(ООВ", (ххі) -ЧНС(О)МА НВ, (ххії) --НЗО»С: -валкілу, та (ххії) -МНЗО»Со-валкіл- Р, де кожна з алкільної групи з альтернатив (її), (ім), (хі), (хії), (хім), (хм), (ххії) та (ххіїї) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсч- 4алкілу, -СОВ", -СО28", -СОМА"Н8У, -МА/НЯУ, -ОН, -О-Сі-далкілу, -ЗН та -5-С:іалкілу; НзЗа представляє собою Н, та В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -ОН, (р) -гетероарилу, (с) -О-гетероарилу, (а) -гетероцикл, (є) -арилу, та (І) -О-арилу; причому кожен з гетероарилу з альтернатив (Б) та (с), гетероциклілу з альтернативи (4) та арилу з альтернатив (є) та (ї) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (її) -СА'ОА'" В", (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сз-залкілу, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу, та (мії) -СМ; де гетероцикліл з альтернативи (4) є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксо групами; або Нзаг та ВЗ» разом представляють оксо;
В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-галкілу, (5) -галогенс.-залкілу, (с) -ОН, (а) -О-С:.лалкілу, (є) -О-галогенс: -лалкілу, та (Ї) -галогену;
В? представляє собою -Сз-2гциклоалкілу, необов'язково заміщеного від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -О-С.і-залкілу, (ім) -5-С:-лалкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (і), (ії) та (ім) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -ЗН та - 5-С:.лалкілу; 60 кожен В" та кожен НУ незалежно вибирають з групи, яка складається з:
(а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (4) -Совалкіл-гетероциклілу, (є) -Совалкіл-гетероарилу, (І) -Совалкіл-арилу, (9) -Сгвалкенілу, та (п) -Сг-валкінілу, де алкільна група з альтернатив (Б) - (І), алкенільна група з альтернативи (49), циклоалкільна група з альтернативи (с), та алкінільна група з (й) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -СХО)С.-лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОС.ігалкілу, (мі) -ЗН, (мії) -ЗС:-залкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-залкілу), та () -М(Сі-залкілу)(С-лзалкілу); або
В", ВАЗ та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7-ч-ленний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетероатом, вибраний з О, 5(О)р, та МАУ, та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з галогену; В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -Сі-лалкілу, (с) -С(О)-С:.лалкілу, (4) -СО)МН», (є) -С(О)-МН(С:-залкілу), ( -С(0)-М(С:-лалкілу)», та (94) -С(О)О-С:-лалкілу;
В'Є, В", та В" незалежно вибирають з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та - С.- валкілу; або
В'Є, В" та атом, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-ігциклоалкільну або гетероциклічну групу;
К дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п та т є незалежно вибраними з 0, 1, 2 та 3, за умови, що п--т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; р дорівнює 0, 1 або 2.
В дванадцятому варіанті здійснення, для сполуки за одинадцятим варіантом здійснення, яка має формулу (Іа), ВЗ» вибирають з групи, яка складається з: (а) -ОН, як . (5) (с) -О-гетероарилу, та де НАг представляє собою гетероарил, та Нсу! представляє собою гетероцикліл, та НАГ, гетероарилу з альтернативи (с), та Нсу!Ї кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (ії) -галогену, (і) -ОН, (її) -СА'ОА'" В", (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сз-залкілу, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) - Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу, та
(мії) -СМ; причому Нсуї є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксо групами.
В тринадцятому варіанті здійснення, для сполуки, яка має формулу (Іа) за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, ВЗ? вибирають з групи, яка складається з:
Ко ка (3 та (фр де НАг представляє собою гетероарил, та Нсу! представляє собою гетероцикліл, та НАг та
Нсу! кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сз-залкілу, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С. -залкілу, та (мії) -СМ; причому Нсуї є додатково заміщеним від 1 до 2 оксо групами.
В чотирнадцятому варіанті здійснення, для сполуки, яка має формулу (Іа) за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, М/ представляє собою -С(О)С(О)МН».
В п'ятнадцятому варіанті здійснення, для сполуки, яка має формулу (Іа) за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, У представляє собою -С(О).-.
В шістнадцятому варіанті здійснення, для сполуки, яка має формулу (Іа) за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, МУ представляє собою -С(О)С(О)МН»:; У представляє собою -
С(О)-; та В» вибирають з групи, яка складається з:
Кк, ; ще х кОНАХ (8) ста щей (5) Ст де НАг представляє собою гетероарил, та Нсу! представляє собою гетероцикліл, та кожен гетероарил та гетероцикліл є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сі-залкту, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу, та (мії) -СМ; причому гетероцикліл є додатково заміщеним від 1 до 2 оксо групами
В сімнадцятому варіанті здійснення, сполука за першим варіантом здійснення представляє собою сполуку, яка має формулу (ІБ):
В... 1 Е х я КО го Зк і
В або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки, в якій
М/ вибирають з групи, яка складається з: -В(ОН)» та -СО)С(О)МА ВВ;
Х вибирають з групи, яка складається з: -О-, -5(О)р- та --(С(О)ОНВ-;
У вибирають з групи, яка складається з: -С(0)-, -502-, та -МНО(О)-;
А" вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, (р) -гетероарилу, причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (р) кожен необов'язково є заміщеним від до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Совалкіл-Р», (м) -Сг-валкенілу, (мі) -Сг-валкінілу, (мі) -Ф(О)ВУ, (мії) -СО2В", (їх) -СОМА"Н8, (х) -ОН, (хі) -О-С:-валкілу, (хії) -О-Совалкіл-В», (хії) -ЗН, (хім) -5(О)р-Сз-валкілу, (хм) -(О)р-Со-валкілі», (хмі) -5Х0)2МА АВ, (хмії) -МО», (хмії) -МА"Н8, (хіх) -ЧНС(О)В", (хх) -«ЧНС(ООВ", (ххі) -ЧНС(О)МА НВ, (ххії) --НЗО»С: валкілу, та (ххії) -МНЗО»Со-валкіл- Р, де кожна з алкільної групи з альтернатив (її), (ім), (хі), (хії), (хім), (хм), (ххії) та (ххіїї) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсч- 4алкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"Н8, -МА"НУ, -ОН, -О-С. залкілу, -ЗН та -5-С.-залкілу;
В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сз-валкілу та (5) -Совалкіл-Р», де кожна з алкільної групи з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з: (ії) -галогену, (і) --алогенс.-залкілу, (її) -МА"А8, (м) -ОН, (м) -О-С:залкілу, (мі) -ЗН, (мії) -5-С1-залкілу; (мії) -МА"5О»Сі.-лалкілу, та (їх) -ЧА"С(ООВУ,
В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сі-лалкілу, (5) -галогенс.-залкілу, (с) -ОН, (а) -О-С: -залкілу, (є) -О-галогенс:-залкілу, та (Ї) -галогену;
В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сз-2гциклоалкілу, (5) -арилу, (с) -гетероарилу, та 60 (а) -гетероциклілу,
причому кожна з альтернатив (а) - (4) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (її) -МА"А8, (м) -ОН, (м) -О-С:залкілу, (мі) -ЗН, та (мії) -5-С1-залкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (Її), (хм) та (мії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -ЗН та - 5-С:.лалкілу;
ВУ вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сі-валкілу, та (5) -Совалкіл-арилу; кожен В" та кожен В? незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (8) -Совалкіл-гетероциклілу, (є) -Совалкіл-гетероарилу, (І) -Совалкіл-арилу, (9) -Сг-валкенілу, та (п) -Сгвалкінілу, причому алкільна група з альтернатив (Б) - (Її), алкенільна група з альтернативи (9), циклоалкільна група з альтернативи (с), та алкінільна група з (п) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -СХО)С.-лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОС.ігалкілу, (мі) -ЗН, (мії) -ЗС:-залкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-залкілу), та () -М(Сі-залкілу(Сі-лзалкілу); або
В", ВАЗ та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7-членний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетероатом, вибраний з ОО, 5(О)р, та МАУ, та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з галогену; В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -С:-галкілу, (с) -С(О)-Сі-залкілу, (4) -СО)МН», (є) -Ф(0)-МН(Сі-залкілу), ( -С(0)-М(С:-лалкілу)», та (9) -(О)О-С. лалкілу;
БО ВО, А", та В"2 незалежно вибирають з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С.- валкілу; або
В'Є, А" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-гциклоалкільну або гетероциклічну групу;
К дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п та т є незалежно вибраними з 0, 1, 2 та 3, за умови, що п--т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; р дорівнює 0, 1 або 2.
У вісімнадцьотому варіанті здійснення, для сполуки за сімнадцятим варіантом здійснення,
В: представляє собою -С.залкіл-Р», та
АВ? представляє собою -Сз-і2г2циклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, 60 незалежно вібраними з групи, яка складається з:
(І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -О-С.і-залкілу, (ім) -5-С:-лалкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (і), (ії) та (ім) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -ЗН та - 5-Сі-лалкілу.
В дев'ятнадцятому варіанті здійснення, для сполуки, яка має формулу (ІБ) за будь-яким з попередніх варіантів здійснення,
М/ представляє собою -С(О)С(О)МН»;
Х представляє собою -О- або -5(О)р-; та
У представляє собою -С(О).-.
В двадцятому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, А" вибирають з групи, яка складається з: (а) фенілу, (Б) нафтилу, (с) 5- або б-членного моноциклічного гетероарильного кільця, причому зазначене кільце містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атомів М; та (а) 8-, 9-, або 10-членного конденсованого біциклічного гетероарильного кільця, причому зазначене кільце містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атомів М; причому кожна з альтернатив (а) - (4) є необов'язково заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СОМА ВВ, (ії) -5(О)р-С:-валкілу, (м) -5(О)р-Совалкіл-НВ», (м) -Б(О)2гМАНВ, де кожна з алкільної групи з альтернатив (іїї) та (ім) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4залкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"НУ, -
Зо МА", -ОН, -О-С.-залкілу, -ЗН та -5-С.-залкілу.
В двадцять першому варіанті здійснення, для сполуки за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, п та т кожен дорівнює 1, та К дорівнює 0.
В двадцять другому варіанті здійснення, сполука за першим варіантом здійснення представляє собою сполуку, яка має формулу (Іс):
КО ке де щ и х Ж флкця
ЗБ КУ або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки, в якій
Х представляє собою О або 5(О)ип;
В' вибирають з групи, яка складається з: (а) фенілу, (5) нафтилу, (с) 5- або б-членного моноциклічного гетероарильного кільця, причому зазначене кільце містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткові атоми М; та (а) 8-, 9-, або 10-членного конденсованого біциклічного гетероарильного кільця, причому зазначене кільце містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткові атоми М; причому кожна з альтернатив (а) - (4) є необов'язково заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену,
(ії) -СОМА ВВ, (ії) -5(О)р-С:-валкілу, (їм) -Б(О)р-Со.валкіл-К», (м) -Б(О)2гМАНВ, де кожна з алкільної групи з альтернатив (іїї) та (ім) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4залкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"НУ, -
МАВ, -ОН, -О-С.-залкілу, -ЗН та-5-С:-залкілу.
В двадцять третьому варіанті здійснення, для сполуки за двадцять другим варіантом здійснення, В є вибраним з нафтилу, |імідазо|1,2-а|Іпіридинілу, хінолінілу, індазолілу, бензотриазолілу, бензізоксазолілу, бензоксазолілу, бензтіазолілу, бензофуранілу, індолілу, бензімідазолілу та ізохінолінону.
В двадцять четвертому варіанті здійснення, для сполуки за двадцять другим варіантом здійснення, В' представляє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вібраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (ї) -СОМА "НВ, (ії) -5(О)р-С:-валкілу, (м) -5(О)р-Совалкіл-НВ», (м) -Б(О)2гМАНВ, де кожна з алкільної групи з альтернатив (іїї) та (ім) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -СОВ", -С0287, -СОМВА"НВ, -
МАВ, -ОН, -О-С..лалкілу, -9Н та -5-С.і-залкілу.
В двадцять п'ятому варіанті здійснення, сполуку за першим варіантом здійснення вибирають з групи, яка складається з: трет-бутил 4-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-(2-аміно-2- оксоацетил)піперидин-1-карбоксилату; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
Зо іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((2)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (піперидин-1-ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-6-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(4-ціанобензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)ухінолін-З-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- індазол-7-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-3-циклогексил-2-(4-((2- метоксіетил)/усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(4-(2-аміно-2- оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(6- метокси-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- 60 карбоксаміду;
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(1- метокси-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(6- (дифторметокси)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(6- (трифторметокси)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гідроксипропан-2-іл/убензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(2- гідроксипропан-2-іл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (2,2,2-трифтор-1,1-дигідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((28)-3-циклогексил-2-(4- (2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)укарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)бензо |д| ізоксазол-3-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл/бензо|Ч|оксазол-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)укарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-
Зо іл/бензої|ч4|гіазол-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((28)-2-(бензофуран-5- карбоксамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- індол-б-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- індол-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- фторбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(3- гідроксиоксетан-3-іл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- індазол-б-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- бензо|4|(1,2,3|гриазол-6-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1Н- 60 бензо(йфмідазол-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(3- фтор-4-(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(3- метил-4-(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопентилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (етилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- ((трифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4-((2,2- дифторетил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(іл)-3-циклогексил-2-(4-(М,
М-диметилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- сульфамоїлбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
Зо іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((2)-3-циклогексил-2-(4- (піролідин-1-ілесульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4-(М,
М-діетилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,З-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (морфоліносульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(2- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл/упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(4- (циклобутилсульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(4-(М- циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагщро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4-(М- (2,2,2-трифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М- (проп-2-ін-1-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М- (циклопропілметил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- бо триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М- (2,2-дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(6- (оксетан-3-ілокси)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(6- (оксетан-3-іл)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М- (3,З-дифторциклобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(3- фенілуреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(3- (нафтален-2-іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрапдро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-(4- (трифторметил)феніл)уреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-(1- метил-1Н-індол-4-ілууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-2-(3-(З-хлор-4- фторфеніл)уреїдо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(3- циклогексилуреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
Зо карбоксамід; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((2)-3-циклогексил-2-(3- (нафтален-1-іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-(4- фенілтетрагідро-2Н-піран-4-ілууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((2)-2-(3-бензилуреїдо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-Н-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(3-(4- ціанофеніл)уреїдо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-(4- (метилсульфоніл)феніл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-3-циклогексил-2- (нафтален-2-сульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-3-циклогексил-2-(3,4- дифторфенілсульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (дифторметокси)фенілсульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідрофуран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)оксепан-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- 60 карбоксаміду;
(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-((А)-4-(2-аміно-2- оксоацетил)оксепан-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-((і157)-4-(2-аміно-2- оксоацетил)оксепан-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-ТН-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)піколінаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- (етилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-ТН-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-6-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1- оксо-1,2-дигідроізохінолін-З-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
Зо іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-2- метил-2Н-бензої|41(1,2,3|гриазол-5-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1- метил-1Н-бензої|41(1,2,3|гриазол-б-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1- метил-1Н-бензої|41(1,2,3|Ігриазол-5-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- ((2-метоксіетил)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл/упіролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- бензо|4|11,2,3|гриазол-5-карбоксаміду;
М'-((8)-1-(25, 45)-2-((4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- ілутерефтал аміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-бензамідо-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)ізонікотинаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (проп-2-ін-1-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 60 1-іл/упіролідин-2-карбоксаміду;
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (3,З-дифторциклобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (оксетан-3-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- (морфоліносульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- метилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4-(М,
М-диметилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- етилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- (ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (2,2-дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-
М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-
Зо триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (піролідин-1-карбоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4- (циклобутилсульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М'-((8)-1-(25, 45)-2-((4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-
Ме,М"-диметилтерефталаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (1-метилциклопропіл)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- ((4-метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-(А)-2-(4-(азетидин-1- ілсульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- (піролідин-1-ілесульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (циклопропілметил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4-(М- циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (2,2,2-трифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- бо триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- ((3,3-дифторазетидин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(4-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан-б-ілсульфоніл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-З3-циклогексил-2-(4-(М- (3,З-диметил-2-оксобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,|-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(піролідин-1-ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-«((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)хінолін-3-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1-
Зо оксопропан-2-іл)-1Н-індазол-7-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4- ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)-1Н-індазол-б6-карбоксаміду;
М'-((А)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)утерефталаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-нітробензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4- бромбензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4- хлор-2,5-дифторбензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(3,4-дихлорбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)-6-гідроксинікотинаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)-1-гідроксиїзохінолін-3-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- бо оксопропан-2-іл)-7-фторхінолін-3-карбоксаміду;
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропаїї-2-іл)-7-хлорхінолін-3-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((2А)-2-(4-(М- циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-(спіроІ3.З)гептан-2-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-(2,2-дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((-8)-3- циклогексил-2-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((2А)-2-(4-(М- (трет-бутил)усульфамоїл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-фенілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопропіл-Н-метилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопропіл-М-етилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
Зо гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопентилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М, М-дициклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(3-(нафтален-2-іл)уреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М"-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)- 1- оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-«((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2-оксоацетил)- 1- оксидотетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл) -М-(3-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл) -М-(3-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 60 іл)упіролідин-2-карбоксаміду;
(25, 45)-М-(Н)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-((5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(НА)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-((5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-(А)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-М-((5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-(А)-3-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, АвВ)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксаміду; (5)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-оксопіролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(6б-оксопіридазин-1(6Н)-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(3-оксо-11,2,4|гриазоло|4,3-а|піридин-2(ЗН)-іл)піролідин-
Зо 2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)/піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-((5-метилізоксазол-З-іл)окси)піролідин-2-карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-Н-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(З-хлор-6-оксопіридазин-1(6Н)-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)піролідин-2-карбоксаміду; та (4-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уборонової кислоти; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, сольват солі або проліки.
В двадцять шостому варіанті здійснення, представлене розкриття передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за будь-яким з першого по двадцять п'ятий варіанти здійснення, та фармацевтично прийнятний носій.
В двадцять сьомому варіанті здійснення, представлене розкриття передбачає спосіб попередження, або лікування захворювання очей, вибране з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії, та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, який включає: введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до будь-якого з першого по двадцять п'ятий варіанти здійснення, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвата, сольвата солі або проліків, або фармацевтичної композиції за двадцять шостим варіантом здійснення.
В двадцять восьмому варіанті здійснення, щодо способу за двадцять сьомим варіантом здійснення, спосіб попередження вибирають із затримки виникнення захворювання та зменшення ризику розвитку захворювання очей, причому захворювання очей є вибраним з сухої
АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії, та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
В двадцять дев'ятому варіанті здійснення, щодо способу за двадцять сьомим варіантом бо здійснення спосіб лікування захворювання очей є вибраним з контролю, полегшення, та уповільнення прогресування при якому захворювання є вибраним з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії, та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
В тридцятому варіанті здійснення, щодо способу за будь-яким одним з двадцять сьомого по двадцять дев'ятий варіанти здійснення, захворювання представляє собою географічну атрофію.
В тридцять першому варіанті здійснення, представлене розкриття передбачає спосіб інгібування активності протеази НігАЇ в оці, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості будь-якої однієї зі сполук з першого по двадцять п'ятий варіанти здійснення або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, сольвату солі або проліки, або фармацевтичної композиції за двадцять шостим варіантом здійснення.
Будь-яка з ознак варіанту здійснення може бути застосовна до всіх варіантів здійснення, визначених в даному документі. Більш того, будь-яка з ознак варіанта здійснення незалежно може комбінуватися, частково або повністю з іншими варіантами здійснення, описаними в даному документі будь-яким способом, наприклад, один, два або три або більше варіантів здійснення можуть комбінуватися повністю або частково. Крім того, будь-яка з ознак варіанта здійснення можуть бути необов'язковою для інших варіантів здійснення. Будь-який варіант здійснення способу може включати інший варіант здійснення сполуки, та будь-який варіант здійснення сполуки може бути налаштованим на здійснення способу з іншого варіанта здійснення.
Визначення
Якщо не визначено інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, мають такі ж самі значення, яке зазвичай розуміють кваліфіковані фахівці в даній галузі техніки. Всі патенти, заявки, опубліковані заявки та інші публікації, на які посилаються в даному документі, є включеними у вигляді посилання у всій їх повноті, якщо не вказано інше. У випадку, якщо існує безліч визначень для терміна, зазначеного в даному документі, перевага надається тому, який зазначено в даному розділі, якщо не вказано інше.
Термін "пацієнт" включає ссавців, таких як миші, щури, корови, вівці, свині, кролики, кози, коні, мавпи, собаки, кішки та люди.
Термін "галоген" або "атом галогену" стосується будь-якого радикала фтору, хлору, брому
Зо або йоду.
Термін "алкіл" стосується насиченого вуглеводневого ланцюга який може представляти собою лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг, який містить вказане число атомів вуглецю.
Наприклад, С:-валкіл вказує на те, що група може мати від 1 до 6 (включно) атомів вуглецю в ньому. В деяких варіантах здійснення, алкіл представляє собою, Сі-валкіл, який представляє собою лінійний ланцюг або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, який має від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади алкіла включають, без обмеження, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, втор-бутил, та трет-бутил. Позначення "Сопалкілу" вказує на відсутність алкільного фрагмента, або присутність алкільного фрагмента, який має від 1 до п атомів вуглецю. Таким чином, наприклад, термін " Со-єалкіл-В"" вказує на те, що В: група є приєднаною безпосередньо до вихідного фрагмента, або що існує проміжна алкільна група від 1 до 6 атомів вуглецю між В? та вихідним фрагментом; такою проміжною групою може бути, наприклад, -СНе-, -СнНгСнНе-, -СН(СНЗ)- та -С(СнНз)»-.
Термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, в якій щонайменше один атом водню є заміщеним на галоген. В деяких варіантах здійснення, більше ніж один атом водню (наприклад, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, або 14) є заміщеними на галоген. В даних варіантах здійснення, атоми водню, кожен, можуть бути заміщені на один і той самий галоген (наприклад, фтор) або атоми водню можуть бути заміщені комбінацією з різних галогенів (наприклад, фтору та хлору). "Галогеналкіл" також включає алкільні фрагменти, в яких всі водні були замішеними на сгалоген (іноді є зазначеним в даному документі як пергалогеналкіл, наприклад, перфторалкіл, такий як трифторметил).
Як зазначено в даному документі, термін "алкокси" стосується групи формули -О-(алкіл).
Алкокси може представляти собою, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси, пентокси, 2-пентокси, З-пентокси, або гексилокси. Аналогічним чином, термін "тіоалкокси" стосується групи формули -5-(алкіл). Терміни "галогеналкокси" та "тіогалогеналкокси" стосується -О-(галогеналкілу) та -5-(галогеналкілу), відповідно. Термін "сульфгідрил" стосується -5Н.
Термін "арилалкіл" стосується алкільного фрагмента, в якому алкильний атом водню є заміщеним на арильну групу. Один з вуглеців алкільного фрагмента служить як точка приєднання арилалкільної групи до іншого фрагмента. Необмежуючі приклади "арилалкілу" бо включають бензильну, 2-фенілетильну, та 3-фенілпропільну групи.
Термін "алкеніл" стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить вказане число атомів вуглецю, та який має один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Алкенільні групи можуть включати, наприклад, вініл, аліл, 1-бутеніл, та 2- гексеніл. В деяких варіантах здійснення, алкеніл представляє собою Сг-валкеніл.
Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який містить вказане число атомів вуглецю, та який має один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків. Алкінільні групи можуть включати, наприклад, етиніл, пропаргіл, 1-бутиніл, та 2-гексиніл. В деяких варіантах здійснення, алкініл представляє собою Сг-валкініл.
Термін "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероциклічний" як використовується в даному документі за винятком тих випадків, коли зазначено, представляє собою стабільний 4-, 5-, б-або 7--лпенну моноциклічну або стабільну 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, або 12-ч-ленну біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, яка містить щонайменше одне неароматичне (тобто насичене або частково ненасичене) кільце, яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох, переважно до трьох, гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з М, О та 5, причому атоми азоту та сірки необов'язково можуть бути окисненими як М-оксид, сульфоксид або сульфон, та де атом азоту необов'язково може бути кватернізованим. Гетероцикл може бути зв'язаним через кільцевий атом вуглецю або, якщо є присутнім, через кільцевий атом азоту.
Біциклічні гетероциклічні кільцеві системи можуть бути конденсованою(ими), місточковою(ими) або спіро біциклічною(ими) гетероциклічною(ими) кільцевою(ими) системою(амии). В деяких варіантах здійснення, гетероцикліл є моно циклічним, який має від 4 до 7, переважно від 4 до 6, кільцевих атомів, з яких 1 або 2 є гетеро атомами, які незалежно вибирають з групи, яка складається з М, О та 5. В деяких варіантах здійснення, гетероциклічна група є біциклічною, та у випадку якої, друге кільце може представляти собою ароматичне або неароматичне кільце, яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох, переважно до трьох, гетероатомів, які незалежно вибирають з групи, яка складається з М, О та 5, або друге кільце може представляти собою бензольне кільце, або "циклоалкіл", або "циклоалкеніл", як визначено в даному документі. Приклади таких гетероциклічних груп включають, але не обмежуються цим азетидин, хроман, дигідрофуран, дигідропіран, діоксан, діоксолан, гексагідроазепін, імідазолідин, імідазолін, індолін, ізохроман, ізоіїндолін, ізотіазолін, ізотіазолідин, ізоксазолін, ізоксазолідин, морфолін, оксазолін, оксазолідин, оксетан, піперазин, піперидин, дигідропіридин, тетрагідропіридин, дигідропіридазин, піран, ппіразолідин, піразолін, піролідин, піролін, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіаморфолін, тетрагідротіофен, тіазолін, тіазолідин, тіоморфолін, тієтан, тіолан, сульфолан, 1,3-діоксолан, 1,3-оксазолідин, 1,3-тіазолідин, тетрагідротіопіран, тетрагідротриазин, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, гексагідротриазин, тетрагідрооксазин, тетрагідропіримідин, пергідроазепін, пергідро-1,4-діазепін, пергідро-1,4- оксазепін, 7-азабіцикло(2.2.1|гептан, З3-азабіциклоЇ3.2.0)гептан, 7-азабіцикло|4.1.О)гептан, 2,5- діазабіцикло/2.2.11 гептан, 2-окса-5-азабіциклої|2.2.11 гептан, тропан, 2-окса-6- азаспіроЇ3.З|Ігептан, дигідробензофуран, дигідробензімідазоліл, дигідробензоксазол, та дигідробензотіазоліл, та їх М-оксиди або сульфони або сульфоксиди.
Термін "циклоалкіл" стосується повністю насиченої моноциклічної, біциклічної, трициклічної або іншої поліциклічної вуглеводневої групи, яка має вказану кількість кільцевих атомів вуглецю. Багатоциклічний циклоалкілу може представляти собою конденсовані, місточкові або спіро кільцеві системи. Циклоалкільні групи включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборніл (біцикло(2.2.1|гептил), декалініл, адамантил, спіропентил, біцикло/2.1.0|пентил, біциклоЇ3.1.0)гексил, спіро|(2.4гептил, спіро|(2.5|октил, біцикло|5.1.0|октил, спіро(|2.б|ноніл, біцикло/2.2.0|гексил, спіроЇ3.З)гептил, біцикло|4.2.Ф0|октил, біцикло|2.2.2|октил, та спіро|Ї3.5|ноніл.
В деяких варіантах здійснення, циклоалкілу представляє собою моноциклічний Сз-вциклоалкіл.
В інших варіантах здійснення, циклоалкіл представляє собою бі- або трициклічний Св. 1їгциклоалкіл. В інших варіантах здійснення, циклоалкіл представляє собою спіроциклічний С5- тїгциклоалкіл.
Термін "циклоалкеніл" стосується частково ненасичених моноциклічних, біциклічних, трициклічних, або інших поліциклічних вуглеводневих груп. Кільцевий вуглець (наприклад, насичений або ненасичений) являє собою точку приєднання циклоалкенільного замісника.
Циклоалкенільні фрагменти можуть включати, наприклад, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, або норборненіл. В деяких варіантах здійснення, циклоалкенілу представляє собою Са-чоциклоалкеніл. В інших варіантах здійснення, циклоалкеніл представляє собою Са4- вциклоалкеніл. В деяких варіантах здійснення, циклоалкенілу є моноциклічним. В деяких варіантах здійснення, циклоалкеніл є біциклічним.
Термін "арил", як використовується в даному документі, є призначеним означати будь-яке стабільне моноциклічне або біциклічне вуглецеве кільце до 6 членів в кожному кільці, причому щонайменше одне кільце є ароматичним. Приклади арилу включають феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл або біфеніл.
Термін "гетероарил", як використовується в даному документі, за винятком тих випадків, що зазначені, представляє собою стабільний 5-, 6- або 7--ленну моноциклічну або стабільну 9 або 10-ч-ленну конденсовану біциклічну кільцеву систему, яка містить щонайменше одне ароматичне кільце, яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох, переважно до трьох, гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з М, О та 5, причому гетероатоми азоту та сірки необов'язково можуть бути окисненими, та гетероатом азоту необов'язково може бути кватернізованим. У випадку "гетероарилу", який представляє собою біциклічниу групу, друге кільце необов'язково повинно бути ароматичним та необов'язково повинно містити гетероатом. Відповідно, біциклічний "гетероарил" включає, наприклад, стабільний 5- або 6- членне моноциклічне ароматичне кільце, яке складається з атомів вуглецю та від одного до чотирьох, переважно до трьох, гетероатомів, як визначено безпосередньо вище, конденсованого до бензольного кільця, або другого моноциклічного "гетероарилу", або "гетероциклілу", "циклоалкілух, або "циклоалкенілу, як визначено вище. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, бензімідазол, бензопіразол, бензізотіазол, бензізоксазол, бензофуран, ізобензофуран, бензотіазол, бензотіофен, бензотриазол, бензоксазол, цинолін, фуран, фуразан, імідазол, індазол, індол, індолізин, ізохінолін, ізотіазол, ізоксазол, нафтиридин, оксадіазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, піразин, піразол, піридазин, піридин, піримідин, пірол, хіназолін, хінолін, хиноксалін, тетразол, тіадіазол, тіазол, тіофен, триазин, триазол, бензімідазол, бензотіадіазол, ізоіндол, піролопіридини, імідазопіридини, такі як імідазо|1,2-а|піридин, піразолопіридин, піролопіримідин та їх М-оксиди.
Термін "ацил", як використовується в даному документі, стосується тих груп, які отримані з органічної кислоти шляхом видалення гідрокси частини кислоти. Відповідно, ацил, як мається на увазі, включає, наприклад, ацетил, пропіоніл, бутирил, деканоїл, півалоїл, бензоїл та подібні.
Як використовується в даному документі, термін "конденсований" стосується зв'язку між двома кільцями, в яких два сусідні атоми, які мають спільний щонайменше один зв'язок (насичений або ненасичений) є загальними для кілець. Наприклад, в наступній структурі кільця ка: я к ж шо
А та В є конденсованими 7-7 0007-7 0, Приклади конденсованих кільцевих структур включають, але не обмежуються цим, декагідронафтален, 1Н-індол, хінолон, хроман, біцикло(/2.1.0|пентан та 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензо|/аннулен.
Як використовується в даному документі, термін "місточковий" стосується зв'язку, в якому
Я
Ж
Я денну три або більше атомів є спільними між двома кільцями. Наступні структури х І та
КУ
А ще ех
Й у х 4 Я
Ж є прикладами "місточкових" кілець оскільки зазначені атоми спільно використовуються щонайменше два кільця. Приклади місточкових кільцевих структур включають, але не обмежуються цим, біцикло(1.1.1|пентан, 2-оксабіцикло(1.1.1|Іпентан, 5- азабіцикло|2.1.1|гексан, б6-азабіцикло|3.1.1|гептан, адамантан та норборнан.
Як використовується в даному документі, термін "спіро" стосується зв'язку між двома кільцями, в яких кільця мають тільки один спільний атом. Наприклад, в структурі
Гой кільця С та О є з'єднаними спіро зв'язком. Приклади спіро з'єднаних кільцевих структур включають, але не обмежуються цим, спіроїЇ3.З|гептан, 2,6-діазаспіро|3.З|гептан, 2- окса-6-азаспіро|3.З|гептан, спіро(|4.5|декан та 2,6-діоксаспіро|3.З|гептан.
Для кожного з органічних радикалів, визначених вище, будь-який атом може бути необов'язково заміщений, наприклад, одним або декількома замісниками.
Якщо не зазначено інше, коли зв'язок в хімічній структурі є зображеним як У мається на увазі, що зв'язок є розташованим в стереоцентрі, причому структура може мати або 5, або В конфігурацію, як розуміється в системі Санп-Іпдоїд бЗузієт для присвоєння назв енантіомерів.
Наприклад, позначення "У може вказувати на те, що зв'язок в даному положені може бути о дей або забої «Присутність "У не обмежує приклади сполуки лише рацематом, але може включати всі можливі стереоконфігурації.
Зрозуміло, що в структурних формулах, які містять змінну М, де М може бути -МНО(О)-, група, як мається на увазі, є розташованою в одному напрямку, тобто карбоніл є зв'язаним з азотом, утворюючи групу сечовини.
Термін "лікуючий", "лікувати", або "лікування" означає в цілому контроль, полегшення, покращення, уповільнення прогресування або усунення названого стану, після встановлення стану. На додаток до їх звичайного значення, термін "попередження", "запобігання", або "профілактика" також стосується затримки виникнення, або зменшення ризику розвитку названого стану або процесу, який може призвести до цього стану, або рецидиву симптомів захворювання.
Термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" являє собою кількість, достатню для отримання корисних або бажаних клінічних результатів. Ефективна кількість може вводитися одним або декількома введеннями. Ефективна кількість, як правило, є достатньою для зменшення, покращення, стабілізації, відновлення, уповільнення або затримування прогресування хворобливого стану.
Форми та солі сполуки
Сполуки за даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних центрів та, таким чином, зустрічаються як рацемати та рацемічні суміші, енантіомерно збагачені суміші, окремі енантіомери, окремі діастереомери та діастереомерні суміші. Сполуки за представленим
Зо розкриттям можуть або через природу асиметричних центрів, або через обмежене обертання, бути присутніми у формі ізомерів (наприклад, енантіомерів, діастереомерів).
Також буде зрозуміло, що коли в сполуках за даним винаходом є присутніми два або більше асиметричних центрів, часто буде можливим існування декількох діастереомерів та енантіомерів иллюстративних структур, та що чисті діастереомери та чисті енантіомери представляють собою переважні варіанти здійснення. Передбачається, що чисті стереоізомери, чисті діастереомери, чисті енантіомери та їх суміші знаходяться в межах обсягу розкриття.
Всі ізомери, незалежно від того, чи відокремлені, чисті, частково чисті або в рацемічній суміші, сполук за даним винаходом є включеними в межі обсягу даного винаходу. Очищення зазначених ізомерів та розділення зазначених ізомерних сумішей може бути здійснено за стандартними способами, відомими в даній галузі техніки. Наприклад, діастереомерні суміші можуть бути розділені на індивідуальні ізомери шляхом хроматографічних процесів або кристалізації та рацемати можуть бути розділені на відповідні енантіомери або з використанням хроматографічних процесів на хіральних фазах або шляхом розділення.
Сполуки за представленим розкриттям включають всі цис, транс, син, анти, "напроти" (Е), та "разом" (72) ізомери, а також їх суміші. Сполуки за представленим розкриттям можуть також бути представлені в декількох таутомерних формах, в таких випадках, представлене розкриття однозначно включає всі таутомерні форми сполук, описаних в даному документі, навіть якщо може бути представлена тільки одна таутомерна форма. Крім того, якщо термін, який використовується в представленому розкритті охоплює групу, яка може таутомеризуватися, всі таутомерні форми є однозначно включеними в дану групу. Наприклад, гідрокси заміщений гетероарил включає 2-гідроксипіридин, а також 2-піридон, 1-гідроксіїзохінолін, а також 1-оксо- 1,2-дигідроізохінолін, та подібні. Всі такі ізомерні форми таких сполук є однозначно включеними в представлене розкриття.
Сполуки за представленим розкриттям включають сполуки самі по собі, а також їх солі, сольват, сольват солі та їх проліки, якщо можуть застосовуватися. Солі для цілей представленого розкриття представляють собою переважно фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до представленого розкриття. Солі, які самі по собі не є прийнятними для фармацевтичного застосування, але можуть використовуватися, наприклад, для виділення або очистки сполук відповідно до розкриття, також є включеними. Сіль, наприклад, може бути утвореною між аніоном та позитивно зарядженим замісником (наприклад, аміном) в сполуці, описаній в даному документі.
Прийнятні аніони включають хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, та ацетат. Аналогічним чином, сіль може бути утвореною між катіоном та негативно зарядженим замісником (наприклад, карбоксилатом) в сполуці, описаній в даному документі. Прийнятні катіони включають іон натрію, іон калію, іон магнію, іон кальцію та катіон амонію, такий як іон тетраметиламонію.
Як використовується в даному документі, "фармацевтично прийнятні солі" стосуються похідних, в яких вихідна сполука є модифікованою шляхом одержання її кислотних або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються цим, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; та подібні. Коли сполука за представленим розкриттям є основою, фармацевтично прийнятні солі включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі включають ті, які є отриманими з неорганічних кислот, таких як гідрохлоридна, гідробромідна, сульфонова, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна та подібні; та солі, отримані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, памоєва, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанільна, 2-ацетоксибензойна, фумарова, бензолсульфонова, толуолсульфонова, нафталіндисульфонова, метансульфонова, етансульфонова, етандисульфонова, камфорсульфонова, глюконова, мигдалева, муцинова, пантотенова, щавелева, ізетіонова, та подібні.
Коли сполука за представленим розкриттям є кислотною, солі можуть бути отримані з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, включаючи неорганічні та органічні основи. Такі
Зо солі, які можуть бути одержані, включають літієву сіль, натрієву сіль, калієву сіль, магнієву сіль, кальцієву сіль, сіль дициклогексиламіну, сіль М-метил-О-глюкамина, три(гідроксиметил)метиламінову, аргінінову сіль, лізинову сіль, та подібні.
Переліки прийнятних солей можуть бути знайдені в Ветіпдіоп'є Рнаптасецшііса! Зсієпсев, 17 ей. Маск Рибріїєпіпд Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, р. 1418; 5.М. Вегое еї аї., "Рнаптасешісаї зЗ5 о зайв", у). Рпапт. сі. 1977, 66, 1-19; та "Рнаппасешіса! Зав: Ргорепієв, ЗеїІесіїп, апа Ов5е. А
Напароок"; МУептий, С.Сс. апа еганйі, Р.Н. (ед5.) Мепад Не/меїїса Спітіса Асіа, 7 игісн, 2002 (ІЗВМ 3-906390-26-8|; кожен з яких є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Сольвати в контексті представленого розкриття позначені як такі форми сполук відповідно до представленого розкриття, які утворюють комплекс у твердому або рідкому стані за рахунок стехіометричної координації з молекулами розчинника. Гідрати є специфічною формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Гідрати представляють собою переважні сольвати в контексті представленого розкриття. Утворення сольватів більш докладно описано в розділі "ЗоЇмепів апа боїмепі ЕПесів іп Огдапіс Спетівігу"; ВеїсНнагаї, С апа Меп Т.; дуопп УМеу а Боп5, 2011 П5ВМ: 978-3-527-32473-6)Ї, зміст якого є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті. Кваліфікований фахівець в даній галузі визнає сольвати за представленим розкриттям.
Представлене розкриття також охоплює всі прийнятні ізотопні варіанти сполук відповідно до представленого розкриття, незалежно від того радіоактивні чи ні. Під ізотопним варіантом сполуки відповідно до представленого розкриття мається на увазі сполука, в якій щонайменше один атом в межах сполуки відповідно до представленого розкриття був замінений на інший атом того ж атомного номера, але з відмінною атомною масою, ніж атомна маса, яка зазвичай або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуку відповідно до представленого розкриття, є такими: водень, вуглець, азот, кисень, фтор, хлор, бром та йод, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 19С, 120, 15М, 170, 180, 181, 56С1І, 82Вг, 129|, 124|, 125, 129) та "31. Конкретні ізотопні варіанти сполуки відповідно до представленого розкриття, особливо ті, в які є включеним один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути прийнятними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу активної сполуки в організмі. Внаслідок порівняно легкої здатності до отримання та здатності до детектування, особливо прийнятними 60 для даної мети є сполуки, мічені УЗН, 17С та/або "8Е ізотопами. Крім того, включення ізотопів,
наприклад, дейтерію, може призвести до особливих терапевтичних переваг як наслідок більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад, продовження періоду напіввиведення з організму або зниження необхідної активної дози. Такі модифікації сполук відповідно до представленого розкриття можуть, таким чином, в деяких випадках також являти собою кращий варіант здійснення представленого винаходу. В деяких варіантах здійснення, атоми водню сполук, описаних в даному документі, можуть бути замінені атомами дейтерію. Ізотопні варіанти сполук відповідно до представленого розкриття можуть бути отримані за способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, за способами, описаними нижче, та за способами, описаними в робочих прикладах, з використанням відповідних ізотопних модифікацій конкретних реагентів та/або вихідні сполуки в них.
Представлене розкриття включає в межах свого обсягу проліки сполук формули І. Проліків загалом представляють собою попередники лікарських засобів, які після введення суб'єкту перетворюються в активні, або більш активні види за рахунок деякого процесу, такого як перетворення за рахунок хімічного гідролізу або метаболічним шляхом. Таким чином, в способах лікування за представленим розкриттям, термін "введення" сполуки повинен охоплювати лікування різних описаних станів конкретно розкритою сполукою або сполукою, яке не може бути конкретно розкритою, але яка перетворюється в конкретну сполуку іп мімо після введення пацієнту. Загальноприйняті процедури відбору та отримання прийнятних похідних проліків є описаними, наприклад, в "Оевзідп ої Ргодгид5" ей. Н. Випадаага, ЕїІбемієтї, 1985 (Атвіегдат, МІ). Приклади проліків включають С-є алкілові складні ефіри карбоновокислотних груп та складні ефіри боронових кислот, які при введення суб'єкту, є здатними забезпечувати активні сполуки.
Складні ефіри боронових кислот є проїілюстрованими формулою ІІ: в якій:
Мі та У2 кожен незалежно є вибраним з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, Сз- тодиклоалкілу, С:-єгетероциклілу, арилу та гетероарилу, або У: та Мо є зв'язаними разом з утворенням групи
ОТ тх й
Зо яка представляє собою необов'язково заміщений Сг-валкіл, в якому атом вуглецю може бути заміщений на ОО, 5 або М-СНз, необов'язково заміщений Свз5-2гциклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Необов'язкові замісники включають, наприклад, гідроксил, галоген та Сі-залкокси.
Як буде очевидно кваліфікованому фахівцю в даній галузі, хвилясті лінії описують точку, в якій показаний фрагмент є приєднаним до вихідної молекули. Проілюстрованими складними ефірами боронової кислоти є: и Сі рик м хї їх ян
НО
Мі та М» можуть також о представляти собою -В-О-В-, утворюючи б-членний триоксатриборинан або -В-, утворюючи 4-членний діоксадиборетан.
ТО т миро що их ож У їх
Ко 7 З " я М 7
В деяких варіантах здійснення, де МУ формули І представляє собою -С(0)С(О)МА/НЗ (кетоаміди), сполуки формули І! можуть бути отримані у вигляді проліків. Приклади кетонових проліків включають, але не обмежуються цим, кетімін, оксим, амінал, кеталь, геміамінал, гемікеталь, тіокеталь, гідратований кетон, який після введення суб'єкту, є здатним забезпечувати активні сполуки. Карбонільні похідні кетоамідів Є проілюстрованими формулою
Ша та ШІ:
КО я . і : ої ши на 5 в в якій:
Хі та Х» кожен незалежно є вибраним з 0, М та 5;
Мі та У2 кожен незалежно є вибраним з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, Сз- тодиклоалкілу, Сі-вгетероцикл, або У та У» є зв'язаними разом з утворенням групи: ху кож К в якій Уї та У» утворюють необов'язково заміщений Сг-валкіл, або необов'язково заміщений гетероцикліл. Необов'язкові замісники включають, наприклад, гідроксил, галоген та С:-залкокси;
Уз представляє собою Н, Сі-залкіл, ОН або О- С. -залкіл.
Ілюстраціями кетонних проліків є: ден х щі виє КУ в х де о ві" роя М
ТК ТТ. У зер
С шк и їУТ ї Кв
М ща Ка У с ко НЕ й М : 5 ож Ех 2 Ох їх їх Менні вк
ЕТ, Ше ше х 5 й й
Фармацевтичні композиції
Термін "фармацевтична композиція" як використовується в даному документі, є призначеним для охоплення продукту, який включає активний(і) інгредієнт(и), та інертний) інгредієнт(и), які входять до складу носія, а також будь-який продукт, який в результаті призводить, безпосередньо або опосередковано, до комбінації, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного або більше інгредієнтів, або інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції за представленим розкриттям охоплюють будь-яку композицію, отриману шляхом змішування сполуки за представленим розкриттям, або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвата або сольвата солі та фармацевтично прийнятного носія.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується носія або ад'юванта, який може бути
Зо введений пацієнту разом зі сполукою за представленим розкриттям, або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, сольватом солі або проліками, та які не руйнують Її фармакологічну активність та є нетоксичним при введенні в дозах, достатніх для доставки терапевтичної кількості сполуки.
Введена кількість залежить від препарата сполуки, способу введення тощо, та зазвичай емпірично визначається в рутинних випробуваннях, та варіації будуть обов'язково відбуватися в залежності від мішені, господаря та шляху введення, тощо. Загалом, кількість активної сполуки в одиничній дозі препарату може варіюватися або регулюватися приблизно від 1, 3, 10 або 30 до приблизно 30, 100, 300 або 1000 мг, відповідно до конкретного застосування. Для зручності загальна добова доза може бути розділена та вводитись порціями протягом дня, якщо це необхідно.
Фармацевтичні композиції за представленим розкриттям для ін'єкцій включають фармацевтично прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії безпосередньо перед застосуванням. Приклади прийнятних водних та неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або ексципієнтів включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібні), та їх прийнятні суміши, рослинні олії (такі як оливкова олія), та ін'єкційні органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Належну плинність можна підтримувати, наприклад, за допомогою використання матеріалів для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у разі дисперсій та використання поверхнево-активних речовин.
Дані фармацевтичні композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, зволожуючі агенти, емульгуючі агенти та диспергуючі агенти. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене включенням різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабена, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти, тощо. Крім того, бажаним може бути включати ізотонічні агенти, такі як цукри, хлорид натрію та подібні. Пролонгована абсорбція ін'єкційної рФбрармацевтичної форми може бути забезпечена включенням агентів, які затримують абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин. Якщо бажано та для більш ефективного розподілу, сполуки можуть бути включені в системи уповільненого вивільнення або націлюючі системи доставки, такі як полімерні матриці, ліпосоми та мікросфери.
Зо Фармацевтичні композиції, які представляють собою ін'єкційні препарати, можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтруванням через утримуючий бактерії фільтр, або шляхом включення стерилізуючих агентів, в формі стерильних твердих фармацевтичних композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані у стерильній воді або в інших стерильних ін'єкційних середовищах безпосередньо перед використанням.
Тверді лікарські форми зазначених фармацевтичних композицій для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. В таких твердих лікарських формах активну сполуку змішують щонайменше з одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або дикальцийфосфат, та/або а) наповнювачами або розріджувачами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота, Б) зв'язуючими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та гуміарабік, с) зволожувачі агенти, такі як гліцерин, 4) дезінтегруючі агенти, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіока, альгінова кислота, деякі силікати, та натрію карбонат, є) засоби гальмування розчину, такі як парафін, Її) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки, 9) змочувальні агенти, такі як, наприклад, цетиловий спирт та гліцеринмоностеарат, п) абсорбенти, такі як каолін та бентонітова глина, та ї) мастильні матеріали, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші. У випадку капсул, таблеток та пігулок лікарська форма може також містити буферні агенти.
Тверді фармацевтичні композиції подібного типу також можуть використовуватись як наповнювачі в м'яких та твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні полієтиленгліколі та подібні.
Тверді лікарські форми зазначених фармацевтичних композицій таблеток, драже, капсул, пігулок та гранул можуть бути отримані з покриттями та оболонками, такими як кишковорозчинні покриття та інші покриття, добре відомі у фармацевтичній галузі формулювання. Вони можуть необов'язково містити непрозорі речовини та також можуть бути з формулювання, яке вивільняє активний) інгредієнт(и) тільки, або переважно в певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади впровадження фармацевтичних композицій, які можуть використовуватися, включають включають полімерні речовини та воски.
Активні сполуки також можуть бути в мікрокапсульованій формі, якщо це доцільно, з одним 60 або кількома зазначеними вище зксципиентами.
Зо
Рідкі дозовані форми зазначених фармацевтичних композицій для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, які зазвичай використовуються в даній галузі такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняні, арахісові, кукурудзяні, зародкові, оливкові, рицинові та кунжутні), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, полієтиленгліколі та складні ефіри жирних кислот та сорбитана та їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, пероральні фармацевтичні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як зволожуючі агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори та смакові агенти.
Суспензії зазначених сполук, на додаток до активних сполуки, можуть містити суспендуючі агенти такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбітол та сорбітанові складні ефіри, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар- агар та трагакант та їх суміші.
Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення є переважно супозиторіями, які можуть бути одержані шляхом змішування сполук з прийнятними неподразнюючими ексципієнтами або носіями, такі як масло какао, поліетиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими в температурі тіла та, таким чином, розплавляються в прямій кишці або порожнині піхви та вивільняють активну сполуку.
Лікарські форми для місцевого введення сполуки або фармацевтичної композиції за представленим розкриттям включають порошки, пластирі, спреї, мазі та інгалятори. Активна сполука змішується в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та будь-якими необхідними консервантами, буферами або пропелентами, які можуть бути потрібними.
Лікарські форми для нанесення на очі включають розчини, суспензії, мазі, гелі, емульсії, смужки, вставки, такі як контактні лінзи, та імпланти, які можуть бути введені місцево, інтравітреально, періокулярно та аналогічним чином.
Зо Застосування
Представлене розкриття стосується нових гетероциклічних похідних пролінаміду формули І, та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, сольватів солей та проліків, прийнятних в попередженні (наприклад, затримки виникнення або зменшення ризику розвитку) та лікуванні (наприклад, контролю, полегшення, або уповільнення прогресування) вікової макулярної дегенерації (АМО) та пов'язаних із нею захворювань очей. Дані захворювання включають суху
АМО, вологу АМО, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, діабетичний набряк жовтої плями (ОМЕ), інші ретинопатії, такі як хоріоїдальна неоваскуляризація (СМУ), хоріоїдальна неоваскулярна мембрана (СМУМ), цистоїдний набряк жовтої плями (СМЕ), епі-ретинальна мембрана (ЕВМ) та макулярна дірка, гіпертрофічні зміни пігментного епітелію сітківки (АРЕ), атрофічні зміни пігментного епітелію сітківки, відшарування сітківки, оклюзію хоріоїдеальних вен, оклюзію вени сітківки, корнеальний ангіогенез після, наприклад, кератиту, трансплантації рогівки або кератопластики, корнеальний ангіогенез через гіпоксію (наприклад, індукований тривалим носінням контактних лінз), птеригіум кон'юктиви, субретинальний набряк, внутрішньоутробний набряк, захворювання Штаргардта та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів.
Представлений винахід, розкритий в даному документі, крім того, стосується способів попередження, уповільнення прогесування та лікування сухої АМО, вологої АМО, та географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії, діабетичного набряку жовтої плями (ОМЕ), інших ретинопатій, таких як хоріоїдальна неоваскуляризація (СМУ), хоріоїдальна неоваскулярною мембрана (СМУМ), цистоїдний набряк жовтої плями (СМЕ), епіретинальна мембрана (ЕВМ) та макулярна дірка, гіпертрофічних змін пігментного епітелію сітківки (ВРЕ), атрофічних змін пігментного епітелію сітківки, відшарування сітківки, оклюзії хоріоїдеальних вен, оклюзії вени сітківки, корнеального ангіогенезу після, наприклад, кератиту, трансплантації рогівки або кератопластики, корнеального ангіогенезу через гіпоксію (наприклад, індукований тривалим носінням контактних лінз), птеригіуму кон'юктиви, субретинального набряку, внутрішньоутробного набряку, захворювання Штаргардта та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, який включає: введення терапевтично ефективної кількості сполуки за представленим розкриттям. Сполуки за представленим розкриттям представляють собою інгібітори НТВАТ. Таким чином, сполуки за бо представленим розкриттям є прийнятними в попередженні та лікуванні широкого діапазону захворювань, опосередкованих (повністю або частково) НТНАТ. Сполуки за представленим розкриттям також є прийнятними для інгібування протеазної активності НТВАЇ в оці та в інших місцях. Завдяки своєму профілю активності, сполуки за представленим розкриттям є особливо прийнятними для лікування та/"або попередження очних розладів, таких як вікова макулярна дегенерація (АМО), така як волога АМО або суха АМО, географічна атрофія, діабетична ретинопатія, захворювання Штаргардта, хоріоїдальна неоваскуляризація (СМУ), та діабетичний набряк жовтої плями (ОМЕ).
Додатково, сполуки за представленим розкриттям можуть бути корисними в лікуванні інших захворювань, в які може бути залучений НТВАТ, включаючи ангіоматозну проліферацію сітківки, фовеомакулярну проліферацію, кістково-м'язові захворювання, включаючи остеоартрит, дегенерацію спинного диску, ревматоїдний артрит, м'язову дистрофію та остеопороз, та лікування аутологічних хондроцитів перед внутрішньосуглобовою імплантацією.
Введения
Сполуки та композиції описані в даному документі можуть, наприклад, вводитися перорально, парентерально (наприклад, підшкірно, внутрішньошкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньосуглобово, внутрішньоартеріально, інтрасиновіально, інтрастернально, інтратекально, внутрішньовогнищево та шляхом внутрішньочерепної ін'єкції або інфузії), за допомогою інгаляційного спрею, місцево, ректально, назально, буккально, вагінально, у вигляді імплантованої капсули, шляхом ін'єкції, підшкірно, внутрішньочеревно, трансмукозально, або в офтальмологічному препараті, з дозуванням, яке знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг, (наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 1 до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/кг) кожні від 4 до 120 годин, або відповідно до вимог конкретного лікарського засобу, лікарської форми та/або способу введення.
Взаємозв'язок дозування для тварин та людей (на основі міліграмів на квадратний метр поверхні тіла) є описаним ЕгеєїгєїснН єї а!., Сапсег Спетоїпег. Вер. 50, 219-244 (1966). Площа поверхні тіла може бути приблизно визначена з висоти та маси пацієнта. Дивіться, наприклад,
Зсіепійіс Таріє5, свіду Рнаптасеціїса!в5, Агазіву, М.У., 537 (1970). В певних варіантах здійснення композиції вводять пероральним або ін'єкційним шляхом введення. Способи в даному
Зо документі передбачають введення ефективної кількості сполуки або композиції сполука для досягнення бажаного або заявленого ефекту. Як правило, фармацевтичні композиції за представленим розкриттям будуть вводитись від приблизно 1 до приблизно 6 разів на день або альтернативно, як безперервна інфузія. Таке введення може використовуватися як хронічна або гостра терапія.
Потрібними можуть бути більш низькі або більш високі дози, ніж зазначені вище. Конкретні схеми дозування та лікування для будь-якого конкретного пацієнта будуть залежати від безлічі чинників, включаючи активність конкретної сполуки, яка використовується, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, швидкість виведення, комбінацію лікарських засобів тяжкість та перебіг захворювання, стан або симптоми, схильність пацієнта до захворювання, а також рішення лікаря.
Лікарські форми включають від приблизно 0,001 міліграмів до приблизно 2000 міліграмів (включаючи, від приблизно 0,001 міліграмів до приблизно 1000 міліграмів, від приблизно 0,001 міліграмів до приблизно 500 міліграмів, від приблизно 0,01 міліграмів до приблизно 250 міліграмів, від приблизно 0,01 міліграмів до приблизно 100 міліграмів, від приблизно 0,05 міліграмів до приблизно 50 міліграмів, та від приблизно 0,1 міліграмів до приблизно 25 міліграмів) сполуки формули І (та/"або сполуки будь-якої іншої формули, описаної в даному документі) або її солі (наприклад, фармацевтично прийнятної солі), як визначено будь-де в даному документі. Лікарські форми, крім того, можуть включати фармацевтично прийнятні носії та/або додатковий терапевтичний агент.
Що стосується офтальмологічного препарату, оскільки АМО та споріднені захворювання (включаючи суху АМО, вологу АМО, географічну атрофію, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію, та дегенерацію клітин сітківки або фоторецепторів) насамперед впливають на задню частину ока, локальне введення, таке як місцеве введення, трансклеральна доставка лікарського засобу та інтравітреальне введення, може бути кращим за системне введення. Інтравітреальне введення, крім того, може бути розділене, на інтравітреальну ін'єкцію та інтравітреальні імпланти. Найбільш широко використовуються інтравітреальні ін'єкції. Продукти, які використовуються як інтравітреальна ін'єкція, включають Тгімагі5Ф (ацетонід триамцинолону), Г/іезсепсефФ (ацетонід триамцинолону,
АЇсоп Боп УМ/опй, ТХ), Масидепф (пегаптаніб натрію, Вайзсп та І отр, ВосНевієг, МУ), І исепіївФ бо (ін'єкцію ранібізумаб, Сепепієсн, бБоцій Зап Егапсізсо, СА), О27!гдехФ (дексаметазон, АПегдап,
Іпс., Іміпе, СА) та ПимієпФ (флюцинолону ацетонід, АїЇтега бсієпсе5, АІрнагейа, СА).
Переважний діапазон дозування для локального введення в задню частину ока становить від 0,001 мг до 100 мг (включаючи від приблизно 0,01 міліграмів до приблизно 500 міліграмів, від приблизно 0,05 міліграмів до приблизно 250 міліграмів, від приблизно 0,05 міліграмів до приблизно 100 міліграмів, від приблизно 0,1 міліграмів до приблизно 50 міліграмів, від приблизно 0,1 міліграмів до приблизно 25 міліграмів, та від приблизно 0,1 міліграмів до приблизно 10 міліграмів). Посилання щодо предмету офтальмологічної доставки лікарських засобів включають:
Котреїа ЦШ.В. єї а!., Весепі Адмапсез іп ОрпіНа!тіс Огид Оеєїїмегу, Тег. Овїїм. 2010 1(3): 435- 456;
Сацаапа В. єї аї., Осшаг Огид Овїїмегу, ААРБ доштпаї, Мої. 12, Мо. 3: 348-360 (2010);
Наодніои М. еї а!., Зивіаіпед Реїєазе Іпігаосшаг Ота ОеєїЇїмегу Оемісев5 ог Тгтєаїтепі ої Омейів,
У. Орпійа!Ітіс Мі. Нев. 2011; 6 (4): 317-329;
Кипо М. та Еціїї 5. Весепі Адмапсез іп Осцаг Огид ОеєїЇїмегу Зузіетв5, РоїЇутегз (2011), 3:193- 221;
Раїве! А. єї аї., Осшаг Огид Оеєїїмегу Зузіетв5: Ап Омегмієему, опа у). Рнаптасої. (2013) 2:47-64;
Могтізоп Р.МУ.). та Кишогуап5Кіу М.М. Адмапсе5 іп ОрпіНаІтіс Огид Оеїїмегу, Тег. Оеїм. (2014)5:1297-1315;
Спеп Н. Весепі ОємеІортепів іп Осшаг Огид Оеєіїмегу, У. Огид Тагодеї (2015), 23:597-604; всі з яких є включеними у вигляді посилання.
Для лікування та/або попередження очних розладів, як описано вище, переважний шлях введення сполуки за представленим розкриттям є місцевим на око або за допомогою системи доставки очного лікарського засобу. Внутрішньоочні ін'єкції представляють собою інший спосіб введення сполук за представленим розкриттям, який є прийнятним для таких цілей.
Доставка в ділянки всередині ока може бути здійснена шляхом ін'єкції, з використанням канюлі або іншого інвазивного пристрою, призначеного для введення точно дозованих кількостей бажаного препарату в конкретну ділянку або тканину всередині ока (наприклад, задня камера або сітківка). Внутрішньоочна ін'єкція може бути в склоподібне тіло (інтравітреальною), під кон'юнктиву (субкон'юнктивальною), за око (ретробульбарною), в склеру
Зо або під капсулу тенона (субтенонанальна) та може бути у формі депо. Інші внутрішньоочні шляхи введення та місця ін'єкції та форми також розглядаються та знаходяться в межах обсягу представленого винаходу.
Сполуки відповідно до представленого розкриття можуть бути сформульовані за способом, відомим кваліфікованим фахівцям в даній галузі, з тим, щоб надати адекватну доставку на тильну частину ока, яка може здійснюватися шляхом регулярного дозування, такого як очні краплі, або з використанням системи доставки для отримання контрольованого вивільнення, такого як повільне вивільнення, сполук відповідно до представленого розкриття.
Переважні очні препарати сполук за представленим розкриттям включають водні розчини, суспензії або гелі даних сполук у формі крапель рідини, рідких промивок, спреїв, мазей або гелів, в суміші з ексципієнтами, прийнятними для виробництва та використання таких форм застосування. Альтернативно, сполуки за представленим розкриттям можуть застосовуватись до ока через ліпосоми або інші системи очної доставки, які є відомими в даній галузі.
Відповідні рівні дозування можуть бути визначені будь-яким прийнятним способом, відомим кваліфікованим фахівцям в даній галузі лікування очних захворювань. Переважно, активна речовина вводяться з частотою від 1 до 4 разів на день шляхом місцевого введення або менш часто, якщо використовується система доставки лікарського засобу. Як правило, очний препарат, призначений для місцевого застосування, містить активний інгредієнт в діапазоні концентрацій від приблизно 0,001 95 до 10 95.
Тим не менш, фактичні рівні дозування та часовий режим введення активних інгредієнтів у фармацевтичні композиції за представленим розкриттям можуть варіюватися таким чином, щоб отримати кількість активного інгредієнта, який є ефективним для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції та способу введення, не будучи токсичними для пацієнта. Таким чином, необхідним може бути, де це доречно, відхилятися від заявлених кількостей, зокрема, в залежності від віку, статі, маси тіла, дієти та загального стану здоров'я пацієнта, шляху введення, індивідуальної відповіді на активний інгредієнт, природи препарату, та часу або інтервалу, протягом якого відбувається введення. Таким чином, в деяких випадках може бути задовільним керуватися меншою, ніж зазначена вище мінімальна кількість, тоді як в інших випадках зазначена верхня межа має бути перевищеною. Це може у разі введення більших кількостей доцільно розділити на декілька індивідуальних доз, розподілених 6о0 протягом дня.
В одному аспекті сполуки за представленим розкриттям можуть спільно вводитись з одним або декількома додатковими агентами, додаткові агенти включають, але не обмежуються цим
АсимайФ (офтальмологічний розчин трометаміну кеторолаку), АК-Соп-АФУ/ОсинНівке (феніраміну малеату-нафазоліну НСІ, офтальмологічний розчин), АКкїепФ (офтальмологічний гель лідокаїну
НС), Аіатавзіф (офтальмологічний розчин пеміроласт калію), АірпадапФ (офтальмологічний розчин бримонідину тартрат), ВергемеФ (офтальмологічний розчинбепотастину бкзилату),
ВезімапсеФ (офтальмологічна суспензія бесифлоксацину), ВеїахопФ (офтальмологічна суспензія левобетаксололу НСІ) Собзоркж (дорзоламід НС! - тимололу малеат, офтальмологічний розчин), СувіагапФ (офтальмологічний розчин цистеаміну НС), Юигего!Ф (офтальмологічний емульсія дифлупредната), Еуївафб (інтравітреальна ін'єкція афліберсепту),
УемеаФф (інтравітреальна ін'єкція окріплазміну), Іоїетах? (офтальмологічна суспензія лотепреднолу етабонату), І исепіїзФ (ін'єкція ранібізумабу), І штідапФ (офтальмологічний розчин біматопросту), МасидепФ (інтравітреальна ін'єкція пегаптанібу), ОсшохФ (офтальмологічний розчин офлоксацину), ОтіагіаФ (ін'єкція фенілефрину та кеторолаку),
Оигдехб (інтравітреальний імплант дексаметазону), Опїхіпеб (офтальмологічний розчин левофлоксацину), НевзсціаФ (офтальмологічний розчин унопростон ізопропілу 0,15 Ор),
Везіазізб (офтальмологічна емульсія циклоспорину), ЗаіадепФ (таблетки пілокарпіну НС),
ТгамаїапФ (Маморговзі офтальмологічний розчин травопросту), МаІсуїе?ж (таблетки та оральний розчин валганцикловіру НС), МізіїдефФ (таблетки цидофовіру), Мізидупеф (ін'єкція вертепорфіну),
Міїгтазепо (імплант ганцикловіру), Мігтамепеф (отімігзеп ін'єкція фомівірсену), 2іоріапте тапПиргові офтальмологічний розчин тафлупросту), 2гдапФ (офтальмологічний гель ганцикловіру), та 2утахідйфФф (офтальмологічний розчин гатіфлоксацину). Крім того, сполуки розкриття можуть спільно вводитись з одним або декількома інгібіторами МЕСЕ-опосередкованого ангіогенезу, такими як, наприклад, АСТВ-1003 (Едаїпдуд РНагпт, СМ), апатиніб, акситиніб, бевацизумаб, бевазираніб, ВМ5-690514 (ВгізіоІі-Муєт5 Бацірь (ВМ5), МУ), бриваніб, цедираніб, СтТ-322 (Адпехиз/ВМ5, МА), довітиніб, ленватиніб, форетиніб, КН-902/конберцепт (схвалений в СМ для ексудативної макулярної дегенерації), лініфаніб, МЕСО-265 (Мігаїї Тнегареціїсв, СА), мотесаніб, елпамотид, пазопаніб, пегаптаніб, ранібізумаб, регорафеніб, рубоксистаурін, сорафеніб, 50- 14813 (Ріїгег, СТ), сунітиніб, телатиніб, ТИ-100801, тивозаніб, Т50-68 (Таїйо РНаптасеціісаї!5,
Зо УР), вандетаніб, варгатеф, ваталаніб та СатботеїухФ (таблетки кабозантинібу, Ехеїїхіз, СА), або з інгібіторами інших сигнальних шляхів, таких як дисульфірам, фенретинід, мекамиламін, РЕ- 04523655 (Ріїгег, СТ), сонепцизумаб, тандоспірон та волоциксімаб.
Додаткові агенти, які можуть бути використані для спільного введення, включають: відомі вітаміни та антиоксиданти, такі як АНЕОБ/АНЕЮОБ2 (добавки, які використовуються в дослідженні захворювань очей, пов'язаних з віком/дослідженні 2, Майопа! Еує Іпвійше, 05), омега-3 жирні кислоти, лютеїн, зеаксантин, вітамін А; модулятори візуального циклу, такі як еміксустат (АСО-4429, Асисеїа, МА); протизапальні агенти, такі як ШимієпФ (флуоцинолону ацетонід), сиролімус, Гіезепсефб /Лїмагіз (ацетонід триамцинолону); модулятори комплементу, такі як ламалізумаб, 5оїїгізФ (екулізумаб, АїІехіоп, СТ); амілоїдні модулятори, такі як 5К933776 (СіІахозтійнКіїпе, РА), ВМба (РЕ-04382923, Ріїгег, СТ) та модулятори фактора росту, отримані з тромбоцитів, такі як, наприклад, ЕомізіїафФ (редрієгапів, Орпіпоїесн, МУ).
В певних варіантах здійснення додаткові агенти можуть вводитися окремо (наприклад, послідовно; за різними режимами перекривання), як частина режима множинної дози, зі сполуками за представленим розкриттям (наприклад, одна або декілька сполук формули (1) та/або сполука будь-якої іншої формули, включаючи будь-який підвид або його конкретні сполуки). В інших варіантах здійснення, дані агенти можуть бути частиною однієї дозованої форми, змішаної разом зі сполуками за представленим розкриттям в одній композиції. В ще одному варіанті здійснення, дані агенти можуть бути надані у вигляді окремої дози, яка вводиться приблизно в той же час, що і одна або декілька сполук формули (І) (та/або сполука будь-якої іншої формули, включаючи будь-який підвид або його конкретні сполуки), вводяться (наприклад, одночасно з введенням однієї або декількох сполук формули (І) (та/або сполука будь-якої іншої формули, включаючи будь-який підвид або його конкретні сполуки)). Коли композиції за представленим розкриттям включають комбінацію сполук формул, описаних в даному документі, та один або декілька додаткових терапевтичних або профілактичних засобів, як сполука, так і додатковий агент можуть бути присутні в рівнях дозування від приблизно 1 до 100 95, та більш переважно від приблизно 5 до 95 95 дози, яку зазвичай вводять в режимі монотерапії.
Композиції за представленим розкриттям можуть містити будь-які звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або ексципієнти. В деяких випадках рН препарату може регулюватись за допомогою фармацевтично прийнятних кислот, основ або буферів для підвищення стабільності сформульованої сполуки або її форми доставки.
Композиції за представленим розкриттям можуть бути введені перорально у будь-якій перорально прийнятній дозованій формі, включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, таблетки, емульсії та водні суспензії, дисперсії та розчини. У випадку таблеток для перорального застосування носії, які зазвичай використовуються, включають лактозу та кукурудзяний крохмаль. Крім того, зазвичай додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул корисні розріджувачі представляють собою лактозу та висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії та/або емульсії вводяться перорально, активний інгредієнт може бути суспендований або розчинений в олійній фазі, та потім об'єднаний з емульгуючими та/або суспендуючими агентами. Якщо потрібно, можуть додаватися певні підсолоджувачі, та/або ароматизатори, та/або барвники.
Біологічна функція
Застосованість представленого розкриття може бути продемонстрована одним або більше з наступних способів або іншими способами, відомими в даній галузі:
Аналіз повної довжини НТВАЇ
Серійні розбавлення (1/3) від 1000 мкМ вниз до 0,051 мкМ досліджуваних сполук отримували в диметилсульфоксиді (ДМСО). Потім 2 мкл розчину з кожного розбавлення додавали до 100 мкл 4 нМ повнорозмірного людського Ніз-НТВАЇ в буфері для аналізу (50 мМ
Тіїв, рН 7,5, 200 мМ Масі та 0,25 95 3-(З-холамідопропілудиметиламоніо|-1-пропансульфонату або СНАРБ) в білих незв'язуючих 96-лункових планшетах. Розчини для аналізу перемішували протягом 5 секунд на шейкерній пластині та інкубували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Мса-НгОоРТ (Мса-Пе-Агу-Агд-Ма!І-Зег- Туг-Зег-РНе-їІ ув(ЮОпр)-І уг-ОН трифторацетатна сіль) (Мса 7-метоксикумарин-4-оцтова кислота; ЮОпр - динітрофеніл) (5 мкМ) в 100 мкл буфера для аналізу додавали до розчинів для аналізу. Реакційну суміш струшували протягом 5 секунд на шейкерній пластині та відщеплення Мса-НгОРТ контролювали з використанням спектрофотометрії (ЗресітаМах МЗ3 від МоїІесціаг Оемісе5, СА) протягом 10 хвилин (ЕхА - 330 нм; ЕтА - 420 нм). Відсоток інгібування обчислювали, застосовуючи підбір значень до стандартної математичної моделі для визначення кривої відповіді на дозу. 11176. 00 117178... 0076 7717779... | 0066 2 щ (
7.766102 2 щ ( 7.768160 2 711.69 1025 28017100 78611711 об098
17789... 0008 2
7777796... 1. 0006 77717788... 0005 ( 1117891. 0005 2 щ
Синтез
Вихідні речовини, які використовуються для синтезу, або синтезуються, або отримуються з комерційних джерел, таких як, але не обмежуючись ними, бідта-Аїагісн, Ріка, Асгоз Огдапісв,
АМа Аезаг, Епатіпе, РНаптаВіоск, ММУВ бЗсієпійіс, та подібні. Хроматографічні колонки з оберненою фазою та з нормальною фазою були придбані у ТеІєдупе ІЗСО, Іпс. (МЕ), та сепаратори фаз Ізоїшіе були придбані у Віоїаде (МС). Аналіз ядерного магнітного резонансу (ЯМР) проводили з використанням спектрометра Магпап Мегсигу 300 МГц з відповідним дейтерованим розчинником. РХ-МС-аналіз проводили з використанням УМаїєт5 Асдийу ОРІ С з детектором ОБА М5 з використанням колонки У/аїєт5 С18 ВЕН 1,7 мкМ, 2,1 х 50 мм, елююючи від 95:5 до 0:100 Н2гО: МесСмМ--0,1 96 мурашиної кислоти зі швидкістю потоку 0,6 мл/хв. протягом 3,5 хвилин. Детектор ОСА М5 був створений для сканування як в позитивних, так і в негативних іонних режимах в діапазоні від 100 до 1200 Дальтон. Загальні способи одержання сполук можуть бути модифіковані шляхом використання відповідних реагентів та умов для введення різних фрагментів, знайдених у структурах, як передбачено в даному документі.
Скорочення
АСМ ацетонітрил водн. водний
Вп бензил
ВиМН»: бензиламін
Вое трет-бутилоксикарбоніл
Восо ди-трет-бутилдикарбонат с Цельсія конц. концентрована
Ср"ВисС(і(РизР)2 хлор(пентаметилциклопентадієніл)біс(трифенілфосфін)рутенію (ІІ) д. ДНІ дхХмМ дихлорметан або метиленхлорид
РЕАО діетилазодикарбоксилат
РА діізопропіл азодикарбоксилат
ОМА диметилацетамід дМФ диметилформамід
ОМР перйодинан Деса-Мартіна дМСО диметилульфоксид
ЕОС М-(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїміду гідрохлорид
КЕ етил
ЕОАс етилацетат
ЕБРО діетиловий ефір
Г грам год. година 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолоЇ4,5-Б|Іпіридинію / 3-оксид
НАТО гексафторфосфат
НОАЇ 1-гідрокси-7-азобензотриазол
ІВХ 2-йодоксибензойна кислота л літр
І АН літію алюмогідрид
РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектрометрія
М молярний
МУСРВА лета-хлорпеоксибензойна кислота меон метанол хв. хвилин
МІ міліграм ммоль мілімолі
М5 метансульфоніл
М5СЇ метансульфонілхлорид
МТВЕ метил трет-бутиповий ефір
М нормальність
РСуз НВЕ4 трициклогексилфосфін тетрафторборат
Ра/с паладій на вугіллі іІРг ізопропіл
ІРг2ЕЇМ або іРг2МЕЇ діїзопропілетиламін або основа Хуніга
ІРОН ізопропанол
Р (7-азабензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинофосфонію
УАОР гексафторфосфат нас. насиченого
ТЕА або ЕВМ триетиламін
ТІФ тетрагідрофуран
ТШХ тонкошарова хроматографія мкл мікролітр мас. маса
Х-Рпоз С22 хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триіїзопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2'- аміно-1,1-біфеніл)|паладіюй(і!)
Загальна схема синтеза
В деяких варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі, можуть бути отримані, як описано в наступних загальних схемах синтезу. Дані сполуки можуть розглядатися як такі, які складаються з чотирьох одиниць, як показано в загальній структурі: А - ЩВ'-мМ група, В - а- аміноацильна група, С - пролільна група, та О - аміногетероциклічний група; та дане скорочене позначення використовується нижче для позначення таких одиниць та їх різних комбінацій Всі змінні в загальній структурі та в схемах синтезу є, якщо не вказано інше, як визначено, у формулі винаходу; триазольний замісник А представляє собою замісник для гетероарильної групи, як визначено у формулі винаходу.
Загальна структура ї па З
Де
КЕ п не : т т ї меж ї ї : К ї
Ї КІ 15 Бод 1, х Як й в селі не: я що '
Гйх РО РІя Іі У р. . : ! І 11 Кн Кг і х КИ о АВ А : й й я ж І я ! р :
З
Спосіб І: Синтез аміногетероциклічних 2-гідроксіацетамідів (І-6, Ю)
Відновлення відповідно захищеної (наприклад, Вос-захищеної) аміногетероциклічної карбонової кислоти (І-1) до відповідного спирту (І-2) з використанням відновлюючого агента, такого як ГАН, з наступним окисненням, наприклад, ОМР, передбачає аміногетероциклічний альдегід (І-3). Альтернативно, захищена аміногетероциклічна карбонова кислота (1-1) сполучається з М, О-диметилгідроксиламіном, та отриманий в результаті М-метокси-М- метилацетамід (І-7) відновлюється з використанням, наприклад, Г АН, отримуючи відповідний аміногетероциклічний альдегід (І-3). Альдегід обробляють КСМ та Манооз, отримуючи бажаний ціаногідрин (І-4), який потім може бути гідролізований до захищеного гідроксіацетаміду (1-5) з використанням стандартних основних умов, таких як К»СОз/Н2О» або сечовина пероксид водню/КгСОз (аналогічно до способу, як в Її, Мип-І опо, еї а!., РСТ Іпі. Аррі. 2015191677, Оєс. 17, 2015). Потім з гідроксіацетаміду (І-5) знімають захист (наприклад, з використанням НС для Вос), щоб забезпечити аміногетероциклічний 2-гідроксіацетамід (І-6, Ю). Альтернативно, ціаногідрини (І-4) можуть бути гідролізовані з використанням конц. НСІ, щоб забезпечити зняття захисту аміногетероциклічного 2-гідроксіацетаміду (І-6) в одну стадію.
НК г сур : г шарм 1 . м т ком - В ї сечовина НМ . я и сйа
Що ОК ОМ ме МаняО. щи бою Коб Вк ну пе
Вт і пт -М опти 1. і УТ тЖх ких і д
МИ я я СІЮ я тро
У Х п пох я їж п Ж т Би не т т" і : ще ! БОМ. сно МВ р ВА юки д її її 14 Я ща я т й дик МОНУ вда МОВ рому
ККУ Я ЗЕЩН о . я хм - чн? те п хх тя
МОУ ОВ ше Род 7 бор пня кання т 010 зав
Жодне кнойуаенмя Ж лм ше
М МУ
Гідроксиламіди, які містять циклічні прості ефіри, циклічні сульфони або циклічні аміди, окиснюються до відповідних кетоамідів з використанням низки окиснювальних реагентів, таких як ОМР або ІВХ. Гідроксіаміди, які містять простий тіоефір, вимагають захисту сульфіду (наприклад, шляхом додавання стехіометричного Ра/С або ацетату міді (1), щоб уникнути окиснення тіоефіру до відповідного сульфоксиду.
Спосіб Ії: Синтез проміжних сполук 4-триазолопроліну (1І1-5, В-С)
Спиртовий фрагмент захищеного 4-гідроксипролінового складного ефіру (1-1) перетворюється у мезилат з М5Сі та потім взаємодіє з МаМз, з отриманням 4-азидопроліну (ІІ-2).
Азидну проміжну сполуку обробляють заміщеними ацетиленами в присутності металевого каталізатора, отримуючи триазольний адукт (ІІ-3; дивіться Вогеп, В. С., єї а). У. Ат. Спет. бос. 2008, 130, 8923-8930 та Ніто, Е., єї а). У. Ат. Спет. бос. 2005, 127, 210-216). Зняття захисту з азоту пролінового кільця, з наступним сполученням з іншою відповідним чином захищеною
Зо амінокислотою з використанням стандартних умов амідного сполучення забезпечує триазолопролін (1І-4). Гідроліз складного ефіру в стандартних основних умовах, таких як ГіОН, забезпечує триазолопролінову проміжну сполуку (1І-5, В-С).
я» г 5 МАМ ї ВЕК диепелононанА ; -
Щі я. Ма мук й Ш сей З. відне сполучника
Ж Му чМІваКуї мук под ще 7 щ-х
М га Мо що я зЗСнНоВМнНе гц що й ос "м У що М ка ОК М шо тд М. -
ОК я 5 НИ З с й її яні
М МУ
Спосіб І: Синтез 4-триазолопролінових проміжних сполук (1-3, А-В-С)
Альтернативно, з похідної азидопроліну (1-2) може бути безпосередньо знятий захист з використанням НСІ, та після чого проведене сполучення відповідним чином захищеною амінокислотою з використанням стандартних умов амідного сполучення з отриманням азидопролінової проміжної сполуки (ІП-1). Зняття захисту з використанням НСІ з наступною реакцією з карбоновою кислотою (або еквівалентом) з використанням стандартних умов амідного сполучення забезпечує ТМ-ацилазидопролінову проміжну сполуку (ПІ-2). |З--21 циклосполучення даного азиду із заміщеним ацетиленом з використанням металевого каталізу, як в Вогеп, В. С., зирга, або Ніто, РЕ. вирга, з наступним гідролізом в стандартних основних умовах, таких як ГІОН, дає відповідну триазолопролінову проміжну сполуку (ПІ-3, А-В-С). я " Я ще ще вит Я ем им ТАТУ ї Оу п .
М ення . ми М ун еутеткекісенс і ВЖХ ї д.ВЖЦ СПО УЧЕНХ ШЕКеТЯ т Н Мо ВмідНе Оу
Ще ше Во ЦЕН ЮЄЬН ше
У й " ю з Мол,
ОЗ ЕХ М ше ц ЖЖ М. я ТОЇ пеки ккедниння ОВО
КО по я
В 5 Зх МИТ вич, Межа ва В. воно пен ото ща АС
Спосіб ІМ: Синтез гетероциклічний кетоамідів проміжних сполук (ІМ-3, В-С-О)
Захищена В-С триазолопролінова кислота (1-5) сполучається з аміногетероциклічним 2- гідроксипропанамідом (І-6, Ю) з використанням стандартних процедур амідного сполучення, з отриманням захищеної гідроксіамідної проміжної сполуки (ІМ-1). Окиснення гідроксіаміду (ІМ-1) забезпечує відповідний кетоамід (ІМ-2). Гідроксіаміди, які містять циклічні прості ефіри, циклічні сульфони або циклічні аміди, можуть бути окисненими до відповідних кетоамідів з використанням окиснюючого реагента, такого як ОМР або ІВХ. Для гідроксіамідів, які містять прості тіоефіри, додають стехіометричну кількість Ра/С або міді (І) ацетату, щоб уникнути окиснення простих тіоефірів до відповідного сульфоксиду. Вос група може бути знята із захисту з використанням НСІ, отримуючи амінокетоаміди (ІМ-3, В-С-0).
М Море
Ох БМ. м, УМНУ ввіднесновучення 0000000
Ше я В ща сен я ї пн мае дитя У Ї
У ШИ кт 01 МО ОН
Я деко й ше ойовн 1 КН
ТК Мягї ХК їв т з тою, ще УК о ден 1 й на во Шо пра скине НА ЩІ о НУ г ох шо су и ЯН ше жим М У Ноя ч ск НЯ 7 г У тк й 5 Жов ї З же м т . ож Ен ФО по Я
ОМ Ок "длЕ АВМ. ВО МЕ М пі що дл и ПМ БО ЕНМЕТКчІ
Спосіб У: Синтез кетоамідів продукту (М-1, В-С-О до А-В-С-0)
В-С-О аміно кетоамід (ІМ-3) може бути сполучений з карбоновою кислотою, хлорангідридом, сульфонілхлоридом або ізоціанатом з використанням стандартних процедур щодо утворення аміду, зв'язаного з, сульфонаміду, зв'язаного з, або сечовини, зв'язаної з кетоамідом (М-І, А-В-С-
В).
М -щ Сионученнях з виеооюствним Може
М кІреКеНеВІї КЕН, 7 що вн ХЕННЕНИ МИНА КСТКМТЕ, ку я
Ко «ЕНН КК ККЕННЕВ. ж ож й конц т ще й Її К «й «кі т тех
Її и А Ам, їх и ШУ - и з НУ щ-й Ше тя и ше тедоО НЕО 00015 пу од кт й хх оз
І Ве ЧУ Ву
Спосіб МІ: Синтез кетоамідів продукту (МІ-2, А-В-С до А-В-С-0)
Триазолопролінова карбонова кислота (ПІ-3, А-В-С) може бути сполучена з аміногідроксіамідом (І-6, ОЮ) з використанням стандартних умов амідного сполучення, отримуючи відповідний гідроксіамід (МІ-1), який може бути окисненим, як описано в Способі ІМ, отримуючи кетоамід (МІ-2, А-8В-С-0).
М я дя В
Ї Ук і ГУ . в 1 ! х а не ню б зММме едижченМе ХХ М к о т и ї г й ко ж ої й В пкт ха КВ Акті хААААААМ що М и ке с сі КОЖ, 1 її и х М.
Є к й М кож по хич
Бі А о : М Х ВУ Ту з Ся СУ
З е Т- вої іх ї ж в ці ОН
Костя ве" тх їн 4
ВО пк МНя І | що
Пдііднінииожк ЕМ и т У М ще га
Кох х ДН хх ВОМ ПК ва МВ; бю шк ММ, дих В ОМС збе ЗМК вк пох х кад
Спосіб МІ!: Синтез гідроксипролінів (МІІ-5, А-В-С-0)
Метиловий складний ефір 4-гідроксипроліну може бути сполучений із захищеною амінокислотою з використанням стандартних процедур амідного сполучення, отримуючи відповідний Вос захищений гідроксипроліновий складний ефір (МІІ-1, В-С). Захисна група може бути відщеплена з використанням стандартних способів зняття захисту (наприклад, для Вос, зняття захисту може бути здійснено з використанням НС), та отриманий в результаті складний аміноефір може взаємодіяти з хлорангідридом або карбоновою кислотою з використанням стандартних умов, отримуючи гідроксипролінові складні ефіри (МІІ-2, А-8В-С). Складний ефір гідролізують з використанням основних протоколів, такі як ТОН або Маон в тГгФ/меон, отримуючи карбонову кислоту (МІІ-3), яку потім сполучають з аміногетероциклічним 2- гідроксіацетамідом (1-6, 0), отримуючи гідроксіамід (МІІ-4). Окиснення гідроксіаміду як описано в способі ІМ забезпечує гідроксипроліновий кетоамід (МІІ-5, А-В-С-0). ау я
ЕК б г КЕ с ех
Шокои юовю дО ПИТТЯ крики Мо з нКя м ї Стук мм. М т ря . стеж ет
В бе Отче у БЕ ве щем м хуя ку. Їх Аж х 7 Мо Ко. ВС: р а в оби М вк Ко ОС
КОМ Ме В пеня тетктєв тет тт Ж
Я ВН Мі ВИДУ ІН тучННя шк Е КО тп СКНІНЕНЕ и їх і х
КО МК сно и п ТЗ
ХА а ой 3 п
У ЕНН КОВІ теку у МВ ча й Ж тд: вх ї г я у оц ще во «два во, м Во; ВМ вве; Аж цинк В ПНО во ОКР
Спосіб МІ: Синтез гетероциклічних заміщених пролінів (МІП-1 та МПІ-2, А-В-С-0)
Гідроксипролінові кетоаміди (МІІ-5) можуьб бути сполучені з різними гетероароматичними сполуками або гідроксилгетероароматичними сполуками, застосовуючи стандартні умови
Міцунобу, такі як ЮОЕАБ/РИзР, отримуючи відповідні пролінові похідні 4-гетероароматичної сполуки та гетероароматичного простого ефіру (МПІ-1) та (МПІ-2), відповідно (А-В-С-0). ще що ве
В і Я що її УК Кі Кі кі. бод у та
МЕ МІНА ОК
З НЕ ту МЕцуУНОСХ кт ве се х. ях ще є й і
М м Х НК щі
ПОМ ши. МН. БУК
ОС й ; і х
ВСЯ то ке п М Во кої ча зу
Бо НК с я
БУ Я летЕтТВрущетТНУНи сх бо в т ВОймазинне Зо евногекатичня Кльца АВАО
Ки КЕ ях - х 7. '
Спосіб ІХ: Синтез кетопролінових пролінів (ІХ-1, А-8В-С-0О)
Гідроксипролінові кетоаміди (МІІ-5) можуть бути окисненими з використанням стандартних процедур окиснення, таких як ОМР, отримуючи відповідну 4-кетопролінову похідну (ІХ-1, А-В-О-
В).
НЕ : З 5 І : ї з о А як АК к щ вт й м кб 7
Мне ДаяХ х КУММзо ОО АЕН їх. АВ
Спосіб Х: Синтез арил-/гетероарилпролінів (Х-3, А-8В-С-0О)
Кетопроліни (ІХ-1) перетворюються в єнольні трифлати (Х-1) з використанням трифлатного ангідриду в присутності основи. Даний єнольний трифлат може бути сполучений з утворенням арил- або гетероарилпроліну (Х-2) з використанням стандартних умов перехресного сполучення, таких як паладієвий каталіз з відповідною арил- або гетероарилбороновою кислотою. Отриманий в результаті олефін може бути селективно відновлений з використанням
ВИС(РРІ:з)з (каталізатор Уілкінсона), отримуючи арил або гетероарилпролінову похідну (Х-3, А-
В-С-0).
х т, я гу . щі Й тк ДВ Ка з Ох ОО наше їх же п кі М х. Ю й я МО ик ОМ СЮ ой 0 хщі
М у з к - ви ЗК я Шк Ко вк З ря ода т би М ев йолжл о СІ
Тк п Х. т
ВМ ва А нн а НАСККЕна) ше
У х КИ пу Й ці й х Х НУ Й ВЕ о МН дет М Мои МВ со МН
ИН мні КВ 7
ОК БВ
Хх я
Спосіб ХІ: Синтез гетероциклічних боронових кислот (ХІ-5, А-8В-С-0)
Сульфонаміди (ХІ-1) можуть бути отримані з відповідного кетону з використанням способу
Міна, А., єї аї. Віоогу. Мед. Спет. І ей. 2008, 18, 5435. Даний сульфонамід перетворюється у відповідний боронатний складний ефір (ХІ-2) з використанням способу ЕПтап, -., єї аї. У. Ога.
Спет. 2014, 79, 3671. Сульфонамидную групу знімають як захисну з використанням стандартних процедур, таких як НСІ, отримуючи аміно боронатний складний ефір (ХІ-3).
Аміноборонат сполучається з карбоновою кислотою (А-В-С-ОН) з використанням стандартних процедур амідного сполучення, отримуючи повністю розробленого боронатного складного ефіру (ХІ-4). Зняття захисту з боронатного складного ефіру з використанням стандартних кислотних способів, таких як НСіІ/зобутанборонова кислота, дає відповідну боронову кислоту (ХІ-5, А-В-С-0).
- я ле ГУ не і
ЯМ, т ТНЕЖЕМЬ МКК
ЕЕ у ша Ох ких ї Од тп Ше їх ! т й с. г. и ми о шк І й х х Те Тх7 "зу вх
М
; ОК ща шко ка юн Вон
НК я ши и З Х 7 Мем ще; «і 1: що й у пеня тую М міне опомлученкя дітки ин докйитт, ти о, п х и ж к ши
ХХ «і К, ке х ха
А.
М оч со В. її сей
НУ до Ще Кк кор М. є ду пенітііаножяютююю юна, Го Кк Ж. щі я 1 поту ях о шк З й В «а жу Ка с ха АНЯ
Отримання проміжних сполук
Проміжна сполука А: бензил /4-аміно-4-(2-аміно-1-гідроксі-2-оксоетил)піперидин-1- карбоксилату гідрохлорид хол нн З ий В х пе з. М г НМ ово ОО м рн явне м ШИ
Зв В ВИЩОЮ /плииии тив Зв пня кі ел ми Я с кох ря - з хе; сли сх з
К ще Кох ї х о | й ик М НО ою ВИМ де на зма жит, х М дл о од яви ІМ шен те Важ ТБ
Бо мі М жее НС й жо
КОМ. МанНчОх от ко вкла МЕ: пкт в «ДіокеаНлик чо Ти дюсольооов о ТВ де мен я ки у, ск мим пл нших
ОКО ше БОМ о х ч зай з м 4 ай в Прежіжия сноалека АХ
Стадія 1: Отримання бензил 4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4- (метокси(метил)карбомоїл)піперидин-1-карбоксилату (1)
До розчину 1-((бензилокси)карбоніл)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-4-карбонової кислоти (АвіаТесі, РА, каталоги 66729) (4,5 г, 11,9 ммоль) в ОМА (22 мл) додавали ЕОС (3,4 г, 17,8 ммоль), НОАІ (0,6 М в ДМФ, 3,96 мл, 2,38 ммоль), М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (2,32 г, 23,8 ммоль) та діізопропілетиламіну (6,2 мл, 35,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 35 "С протягом З годин, потім додавали додаткову кількість діїззопропілетиламіну (3,1 мл, 17,9 ммоль), та ЕОС (152 мг, 0,79 ммоль), та суміш перемішували при 35"С протягом додаткових 2 годин. Суміш потім розбавляли водою (100 мл) та нас. водн. МНАСІ (100 мл) та екстрагували ЕІОАс (2 х 200 мл). Об'єднані екстракти промивали нас. водн. МанНсСоОз (50 мл) та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібзер картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-60 95 ЕОАс в гексанах. Фракції контролювали за ТШХ з використанням ЕЮАсС/ДХМ (3/7). Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання бензил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4--формілпіперидин-1- карбоксилату (2)
До 250 мл круглодонної колби із завантаженим ГІ АН (275 мг, 7,24 ммоль) додавали ТГФф (30 мл), та суспензію охолоджували до -78 "С на бані суха крига/ацетон протягом 5 хвилин. Дану суспензію обробляли розчином сполуки 1 (3,05 г, 7,24 ммоль) в ТГФ (60 мл), використовуючи крапельну лійку, та отриману в результаті суміш перемішували при -78 "С. Через 2 години, реакційну суміш гасили 10 95 водн. розчином гідрату МанН5бОл4 (22 мл) по краплям протягом періоду часу 10 хвилин. Охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували при 23 "С. Через 14 годин, суміш концентрували при зниженому тиску, та отриману в результаті водну суміш екстрагували ЕБО (2 х 100 мл). Об'єднані екстракти промивали 0,1 М НОСІ (100 мл) та потім нас. водн. МаНСОз (50 мл). Даний розчин сушили над Ма5О54), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недізер картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 0- 10095 ЕТОАс в гексанах. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 3: Отримання бензил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-(ціано(гідрокси)метил) піперидин-1-карбоксилату (3)
До розчину сполуки 2 (2,31 г, 6,38 ммоль) в діоксані (24 мл), охолодженого до 0 "С на крижаній бані, додавали 40 95 водн. МанбОз (6,07 мл, 23,6 ммоль) протягом періоду часу 10 хвилин. Перемішування продовжували протягом додаткових 10 хвилин, та отриману в результаті суміш обробляли розчином КСМ (1,54 г, 23,6 ммоль) у воді (8,7 мл). Дану суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин, та потім охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували при 23 "С. Через 2 години, суміш екстрагували ЕТОАс (100-475 мл). Об'єднані екстракти промивали нас. водн. МанСОз, сушили над Муд5О», фільтрували та концентрували
Зо при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 4: Отримання бензил 4-(2-аміно-1-гідроксі-2-оксоетил)-4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)піперидин-1-карбоксилату (4)
До розчину сполуки З (1,0 г, 2,57 ммоль) в ДМСО (8 мл) та воді (2,5 мл), охолодженого до 0 С на крижаній бані, додавали К»СОз (177 мг, 1,28 ммоль), та суміш перемішували протягом 10 хвилин. До даної суміші порціями додавали сечовину - пероксид водню (1,21 г, 12,85 ммоль) понад 15 хвилин. Дану суміш перемішували при 0 "С протягом додаткових 10 хвилин та потім нагрівали до 23 "С. Через 6 годин, суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ЕЮАсС (2 х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали 1095 водн. Магб2Оз (10 мл) та потім насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над Ма50О5», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриману олію чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (400 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-10 95 Меон в
ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 5: Отримання бензил 4-аміно-4-(2-аміно-1-гідроксі-2-оксоетил)піперидин-1- карбоксилату гідрохлориду
До розчину сполуки 4 (200 мг, 0,49 ммоль) в Мен (2 мл) додавали 4 М НС! в діоксані (2 мл, 8 ммоль), та суміші давали постояти при 23 "С. Через 1 годину, суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Проміжна сполука В: 2-(4-амінотетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-гідроксіацетамід р А х х як зцнншам ЇБНМ 5 М ер
Мромекия ввела В
Стадія 1: Отримання трет-бутип (4-формілтетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбамату (5)
До розчину трет-бутил (4-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)укарбамат (РіаптавВіоск,
СМ, каталогя РВООЗ80) (8,0 г, 34,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) в атмосфері азоту та охолоджували до 0 "С на крижаній бані додавали перйодинан Деса-Мартіна (16,1 г, 38 ммоль) та МаНсСоОз (4,4 г, 51,9 ммоль). Отриману в результаті білу суспензію перемішували при 0 "С. Реакцію контролювали за ТШХ (гексани/Е(Ас 8:2) та через 1,5 години гасили нас. водн. Маг52Оз (100 мл) та перемішували при 23 "С. Через 1 годину, білу тверду речовину фільтрували через целіт та відфільтрований корж промивали ДХМ (2 х 50 мл). Фільтрати розділяли, та органічний шар сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання трет-бутип (4-(ціано(гідрокси)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбамату (6)
Розчин сполуки 5 (34,6 ммоль) в діоксані (80 мл) охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та додавали КСМ (4,5 г, 69 ммоль) з наступним додаванням 40 95 водн. МаНСоОз (18 мл, 69 ммоль).
Після перемішування при 0 "С протягом 1 години, охолоджуючу баню видаляли, та реакційній суміші давали перемішуватись при 23 "С. Через 18 годин, суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували ЕІЮОАс (З х 75 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (75 мл), сушили над М950.5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 5-6095 БЕОАс в сгексанах. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: Отримання 2-(4-амінотетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2-гідроксіацетаміду
До розчину сполуки 6 (3,80 г, 17,8 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали 4 М НСІ в діоксані (20 мл, 80 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23"С. Через 18 годин, суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок сушили при високому вакуумі, отримуючи зі знятим Вос захистом сиру проміжну сполуку. Дану жовту тверду речовину розчиняли в конц. НСІ (50 мл) та перемішували при 23 "С. Реакцію контролювали за РХ-МС. Через 6 годин, суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок додатково азеотропно дистилювали з Меон, щоб видалити залишкову воду та НСІ. Даний залишок розчиняли в Меон (10 мл) та обробляли 1 М водн. МабОнН до рН 210. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібзер картриджа (100 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-2595 МеоОН в ДХМ, який містить 0,195 ТЕА. Фракції контролювали за ТШХ з використанням МеоНн:ДХМ (8:2), візуалізували КМпО« фарбуванням.
Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої
Зо піни.
Проміжна сполука С: 2-(З-амінотетрагідрофуран-3-іл)-2-гідроксіацетаміду гідрохлорид - пув в ма окжевх - ДІВО 8 Ма ДМесньО а о ко ММ ку ММ
Кун и ВЕ Вс ин
УНииемікна снелука Є
Стадія 1: Отримання трет-бутил (3-формілтетрагідрофуран-3-іл)укарбамату (7)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 5 з використанням трет- бутил (3-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-іл)/укарбамату (Рнаптавіоск каталог РВО5450).
Стадія 2: Отримання трет-бутил (3-(ціано(гідрокси)метил)тетрагідрофуран-3-ілукарбамату (8)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки б з використанням сполуки 7.
Стадія 3: Отримання трет-бутил (3-(2-аміно-1-гідроксі-2-оксоетил)тетрагідрофуран-3- іл)укарбамату (9)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 4 з використанням сполуки 8.
Стадія 4: Отримання 2-(3-амінотетрагідрофуран-з-іл)-2-гідроксіацетаміду гідрохлориду
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до проміжної сполуки А з використанням сполуки 9.
Проміжна сполука 0: 2-(4-амінооксепан-4-іл)-2-гідроксіацетаміду гідрохлорид
НОМ ин Я М яки мо со В І дей Вон ТВА ; Я ВК що менови 500 КОМ, МЕНО и М РМ МО зи ВА ющ, о щи. о оо -у
Пвехокиа сналужа Б
Стадія 1: Отримання трет-бутил (4-(гідроксиметил)оксепан-4-іл)карбамату (10)
До розчину (4-амінооксепан-4-іл)уметанолу гідрохлориду (Епатіпе каталог 2015-0049381 А) (1,1 г, 6,06 ммоль) в ДМФ (7 мл) додавали ВосгО (1,6 г, 7,27 ммоль) та ТЕА (1,7 мл, 12,1 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 2 години, суміш обробляли імідазолом (50 мг), щоб погасити залишковий ангідрид, та потім розподіляли між водою (20 мл) та ЕІЮОАс (20 мл). Водний шар екстрагували ЕІОАс (20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1 М НСІ (20 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадії 2-5: Отримання 2-(4-амінооксепан-4-іл)-2-гідроксіацетаміду гідрохлориду.
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до проміжної сполуки С з використанням сполуки 10.
Проміжна сполука Е: 2-(4-амінотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-2-гідроксіацетамід
А НВ ша и свкнеВн КК їв оди у й
Зроміжем смоли
Стадія 1: Отримання трет-бутип (4-(метокси(метил)карбомоїл)тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбамату (14)
До розчину 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-карбонової кислоти (Оакжмоса Ргодисів, 50, каталог 300359) (20,5 г, 78,5 ммоль) в ОМА (200 мл) додавали НАТО (35,8 г, 94,1 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 5 хвилин, суміш охолоджували до 0 "С на крижаній бані, та обробляли іІРг2ЕїЇМ (13,7 мл, 78,5 ммоль), та перемішували протягом 5 хвилин. Після цього часу, додавали М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (15,3 г, 157 ммоль) та додатковий іРггЕЇМ (27,3 мл, 157 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 20 годин, додавали воду (500 мл), та суміш екстрагували ЕЮАс (2 х 500 мл). Об'єднані екстракти промивали 1 М водн. НОСІ (100 мл) та потім нас. водн. МансСОз (200 мл), сушили над М950.5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Неадібер картриджа (330 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-100 96 ЕЮАсС в гексанах. Фракції контролювали за
ТШХ (ЕОАсС: гексан и 1:1 візуалізували КМпОзх). Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Зо Стадія 2: Отримання трет-бутил (4-формілтетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбамату (15)
До розчину сполуки 14 (3,05 г, 7,24 ммоль) в ТГФф (200 мл), охолодженого до -78 "С на бані суха крига/ацетон порціями додавали ГІ АН (1,41 г, 37,1 ммоль) протягом періоду часу 10 хвилин.
Після того, як завершили додавання, баню суха крига/ацетон видаляли, та суміш перемішували при 0"С на крижаній бані. Через 30 хвилин, суміш охолоджували до -78 "С на бані суха крига/ацетон, та розчин МаНбоз:НгО (5,12 г, 37,1 ммоль) у воді (36,9 мл) обережно додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру всередині нижче -50 С. Після того, як завершили додавання, баню суха крига/"ацетон замінювали на крижану баню, та суміш перемішували протягом 20 хвилин з наступним видаленням крижаної бані та перемішуванням при 23 "С протягом 30 хвилин. До даної суспензії додавали ЕСО (200 мл), та продовжували перемішування. Через 20 хвилин, дану суспензію фільтрували через целіт, та корж промивали
ЕЮОАс (200 мл). Об'єднані фільтрати промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-10095 БЕОАс в гексанах. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 3: Отримання трет-бутил (4-(ціано(гідрокси)метил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбамату (16)
До розчину сполуки 15 (5,39 г, 22,0 ммоль) в діоксані (65 мл), охолодженого до 0 "С на крижаній бані, протягом З хвилин додавали 40 95 водн. розчин Манбог него (22,6 мл, 87,9 ммоль), та розчин перемішували протягом 15 хвилин. До даної суміші додавали розчин КСМ (5,7 г, 87,9 ммоль) у воді (33 мл), та суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин та потім при 23 7С протягом 18 годин. Даний розчин розподіляли між ЕОАс (40 мл) та насиченим сольовим розчином (40 мл), та водний шар екстрагували ЕІОАс (100 мл). Об'єднані екстракти сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 4: Отримання 2-(4-амінотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-2-гідроксіацетаміду
Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і проміжну сполуку В, стадія З з використанням сполуки 16 (6,79 г, 22 ммоль), та отримували у вигляді білої твердої речовини.
Проміжна сполука Е: 2-(З-амінотетрагідротіофен-3-іл)-2-гідроксіацетамід
НЕ нев
ХЕромеєви ект кка Є
Стадія 1: Отримання /3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тетрагідротіофен-З-карбонової кислоти(17)
До розчину З-амінотетрагідротіофен-3-карбонової кислоти гідрохлориду (98М/ Рпагтіабр, РА, каталог Ж78301265) (3,0 г, 16,3 ммоль) в діоксані (150 мл) додавали 1 М водн. Маон (48,9 мл, 48,9 ммоль) та ВосгО (7,13 г, 32,6 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через З дні, суміш підкислювали (рнН- 1-2) 1 М водн. НС (50 мл, 50 ммоль) та екстрагували Ес (2 х 100 мл). Об'єднані екстракти концентрували при зниженому тиску та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (40 г, силікагель), елююючи градієнтом 20-100 96 ЕТОАс в гексанах. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадії 2-5: Отримання 2-(3-амінотетрагідротіофен-3-іл)-2-гідроксіацетаміду
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до проміжної сполуки Е, стадії 1-4, виходячи зі сполуки 17.
Проміжна сполука С: 2-(3З-амінотетрагідро-2Н-тіопіран-3-іл)-2-гідроксіацетаміду гідрохлорид 5О0
Ж не ва бутон Вайт у ен п проштати Но МаНВО, з пит ОТ п ж Фото що нянні нив ДЖ тод з о иВ ОМА ше ОВ ТВО СТВ чо зх Во бо МН сечовина Не от НИМ м тя коМмоменясх ек, дек ро я, ню аби бю у з М ея дише У У з ше о х досту з щ
НИ ве
Пуниаіжва соду Є
Стадія 1: Отримання 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тетрагідро-2Н-тіопіран-З-карбонової кислоти (21)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 10 з використанням 3- амінотетрагідро-2Н-тіопіран-3-карбонової кислоти гідрохлориду.
Стадія 2: Отримання трет-бутип (3-(метокси(метил)карбомоїл)тетрагідро-2Н-тіопіран-3- ілукарбамату (22)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 14 з використанням сполуки 21.
Стадія 3: Отримання трет-бутил(З-формілтетрагідро-2Н-тіопіран-3-ілукарбамату (23)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 15 з використанням сполуки 22.
Стадія 4: Отримання трет-бутип (3-(ціано(гідрокси)метил)тетрагідро-2Н-тіопіран-3- ілукарбамату (24)
Сполука отримували за аналогічним способом до сполуки 16 з використанням сполуки 23.
Стадія 5: Отримання трет-бутил (3-(2-аміно-1-гідроксі-2-оксоетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-3- іл)укарбамату (25)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 4 з використанням сполуки 24.
Стадія 6: Отримання 2-(3-амінотетрагідро-2Н-тіопіран-3-іл)-2-гідроксіацетаміду гідрохлориду
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до проміжної сполуки А, стадія 5, з використанням сполуки 25.
Проміжна сполука Н: (25, 45)-1-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбонова кислота шн шМе Ве 000 МС КМ ОМ в мні, ДЕе ех тМКх Кевсь МЕ КА ТВ ОДНО о не МЕЧ, АТО М х сиве пря М ще шити М ср ої
ОО» око Манія
КМ свв М Ра ві поши Б пнях КН інже ОНА
СЕНиНРНа Ве з др зді 0
Що Ши пах хх. їх ТОД, ше дшковнО Мом ОТ й псом нх
Ше Я ва ве СИХ М жов
НАР, ЕТЦ Ше у у у трів ЛСНЖ че
СРС. дже збо сбОюе Зо щюн
Преможеа сполука М
Стадія 1: Отримання 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 48)-4-((метилсульфоніл)окси)піролідин-1,2- дикарбоксилату (26)
В 2 л круглодонну колбу, оснащену великим магнітним якорем та в атмосфері азоту додавали 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4Н8)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилат (100,0 г, 0,4 моль) та ДХМ (800 мл). Розчин охолоджували до 0 С на крижаній бані, та додавали триетиламін (182 г, 1,8 моль) однією порцією, з наступним додаванням по краплям метансульфонілхлориду (103 г, 0,9 моль). Отриману в результаті суміш перемішували при 0 С протягом 1 години, та потім нагрівали до 23 "С, та перемішували протягом 18 годин. ТШХ аналіз показала повне перетворення спиртової вихідної речовини. Реакцію гасили шляхом виливання суміші у воду (2,0 л), та суміш екстрагували ДХМ (3 х 1,0 л). Об'єднані органічні екстракти промивали нас. водн. МанНсСоОз (1,0 л), водою (1,0 л) та насиченим сольовим розчином (1,0 л), сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку. Дану жовту олію (130 г) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2: Отримання 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-азидопіролідин-1,2- дикарбоксилату(27)
В З л круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки та в атмосфері азоту додавали сполуку 26 (143 г, 442 ммоль), натрію азид (53 г, 804 ммоль) та ДМФ (900 мл). Розчин нагрівали до 70 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 23 "С, та виливали у воду (2,0 л), та екстрагували МТВЕ (3 х 1 л). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (5 х 1,0 л), насиченим сольовим розчином (2 х 1,0 л), сушили над М95О»54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді олії (98 г).
Стадія 3: Отримання 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 45)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-1,2-дикарбоксилату (28)
Розчин сполуки 27 (43 мл, 440 ммоль, 2,0 еквів.), СрР'ВиСІ((РРз)2 (бігтет каталогії 44-0117) (8,8 г, 11 ммоль, 0,05 еквів.) та 1,4-діоксан (500 мл) завантажували в 1 л круглодонну колбу.
Розчин барботували постійним потоком азоту протягом 1 години, та реакційна суміш змінювала колір з жовтого на глибоко коричневий. Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 15 годин
Зо та потім охолоджували до 23 "С. Суміш концентрували при зниженому тиску, щоб видалити основний об'єм діоксану, та отриману в результаті олію завантажували безпосередньо в силікагелеву колонку (1 кг) та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію, елююючи градієнтом 2-4 95 МеОН в ДХМ, отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої олії (67 г).
Стадія 4: Отримання метил (25, 45)-4-(2-гідроксипропан-2-іл-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксилату гідрохлориду (29)
Сполуку 28 (98 г, 277 ммоль), МеОнН (400 мл) та метанольний НСІ розчин (приблизно 3,0 М, 800 мл) додавали до З л круглодонної колби, оснащеної магнітним якорем мішалки. Реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 12 годин, після цього ТШХ аналіз показав повне перетворення вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та сушили в вакуумі, щоб видалити будь-які сліди залишків метанолу або НСІ. Отриману в результаті коричневу тверду речовину використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки (90 г).
Стадія 5: Отримання метил (25, 45)-)-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксилату (30)
В З л круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки додавали сполуку 29 (70 г, 241 ммоль), (Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-диклогексилпропанову кислоту (70 г, 258 ммоль), НАТИ (110 г, 289 ммоль), ДХМ (600 мл) та ДМФ (400 мл). Реакційну суміш обробляли
ІРІ2ЕЇМ (126 г, 973 ммоль) по краплям понад 30 хвилин, та суміш перемішували при 2370 протягом 12 годин, отримуючи темно-коричневий розчин. Реакційну суміш розбавляли ЕАсС (1,0 л) та промивали 1 М водн. НС (З х 400 мл), насиченим сольовим розчином (3 х 300 мл), сушили над Маг5О54 та концентрували при зниженому тиску, отримуючи олію. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з силікагелем (1 кг), елююючи градієнтом 2-4 96 меон в ДХМ, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (77 г).
Стадія 6: Отримання (25, 45)-1-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбонової кислоти
До суміші сполуки З0 (10,9 г, 21,5 ммоль) в ТГФ (43 мл) та МеОнН (23 мл) додавали 1 М водн.
ПОН (87 мл, 86 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 1,5 годин. Дану суміш обробляли 1 М водн. НСІ (86 мл) та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Проміжна сполука !: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбонова кислота
НН : М : Ма .
Ох І ше Ох Жюмвн Мо би ни мину М ен МЕ досягла Я кочу Тв ту Х : М Е Б
М х і о ЕТ кун МИ у КТ Худо де.
КУТ, ЕМ МК Мт х «ОН. В М Ми ї ї ОЕМ, ДеЖ, В,
ВХМ вод. ПОВ бу й з ому
Хе Я, мч мк , Кмин х ї й 7 хо Янв Щи их ш і: т Еко, Кей пн ней и ділити пед ин Ж АХ к я І АК шоу йо сюжет ОВТ їй і Десни ВК ШИ я Шо
М
МА М як оця й дл шуб де» М де ве чи
Бош ЕМ
ЖЕК ДЖ но де он
Превівна епплука З
Стадія 1: Отримання 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4Н8)-4-((метилсульфоніл)окси) піролідин- 1,2-дикарбоксилату (31)
Зо До розчину 1-(трет-бутил) 2-метил (25, 4Н8)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилату (13,2 г, 53,8 ммоль) в ДХМ (110 мл), охолодженого до 0 "С на крижаній бані, додавали ТЕА (17 мл,
236,8 ммоль) та М5СІ (9,2 мл, 118,4 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до 23 С та перемішували протягом 18 годин. Після цього часу, реакційну суміш розбавляли ДХМ та промивали водн. МаНСОз, водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-трет-бутил 2-метил 4-азидопіролідин-1 2-дикарбоксилату(32)
Суспензію сполуки 31 (20 г, 53,8 ммоль) та МаМз (7,0 г, 107,6 ммоль) в ДМФ (110 мл) перемішували при 75 "С. Через 24 години, суміші давали охолонути до 23 "С та розбавляли водою та екстрагували ЕОАсС (З х 100 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Неадібер картриджа (80 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-20 96 ЕОАс в гексанах. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 3: Отримання метил (25, 45)-4-азидопіролідин-2-карбоксилату гідрохлориду (33)
До розчину сполуки 32 (14,5 г, 53,8 ммоль) в МеонН (135 мл) додавали 36 9о водн. НСІ (19 мл, 188,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 18 годин, суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок азеотропно дистилювали з Мен (3 х 50 мл), отримуючи названу сполуку.
Стадія 4: Отримання метил (25, 45)-4-азидо-1-(Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)піролідин-2-карбоксилату (34)
Суспензію сполуки 33 (12,8 г, 47 ммоль) та НАТИ (17,9 г, 47 ммоль) в ДХМ (110 мл) перемішували протягом 10 хвилин, та потім додавали метил (25, 45)-4-азидопіролідин-2- карбоксилату гідрохлориду (9,73 г, 47 ммоль) та іІРг2ЕЇІМ (20,5 мл, 118 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 18 годин, суміш розділяли з 1 М водн. НСІ (200 мл).
Водний шар екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма95О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-50 95 ЕЮАсС в гексанах. Фракції контролювали за ТШХ (ЕОАс/гексани (3/7), візуалізували нінгідриновим фарбуванням). Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу
Зо сполуку.
Стадія 5: Отримання метил (25, 45)-1-(Н)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксилату гідрохлориду (35)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і сполуку 29, з використанням сполуки 34.
Стадія 6: Отримання метил (25, 45)-1-(В8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- азидопіролідин-2-карбоксилату (36)
До суспензії сполуки 35 (10,4 г, 29 ммоль) та 2-нафтоїлхлориду (6,1 г, 31,9 ммоль) в ДХМ (150 мл) додавали ІРг2ЕЇМ (12,6 мл, 72,5 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 76.
Через 6 годин, суміш розподіляли між 1 М водн. НСІ (100 мл) та ДХМ (100 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (2 х 100 мл). Об'єднані екстракти промивали водою, сушили над Ма5Оз, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (330 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-5095 ЕМЮОАс в гексанах. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 7: Отримання метил (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксилату (37)
До 40 мл сцинтилляційної ємності додавали сполуку 36 (2,5 г, 5,2 ммоль), 2-метилбут-З3-ін-2- ол (1,74 г, 20,8 ммоль), пентаметилцик-лопентадієнілбіс(трифенілфосфін)рутенію(ІІ) хлорид (199 мг, 0,26 ммоль) та діоксан (26 мл). Дану суміш перемішували при 64 "С в атмосфері азоту протягом З годин. Після цього часу, дану суміш чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Неаізер картриджа (40 г, силікагель), елююючи ЕІЮАс. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 8: Отримання (25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбонової кислоти
До розчину сполуки 37 (2,9 г, 5,3 ммоль) в Мен (25 мл) та ТГФ (25 мл) додавали 1 М водн.
ПОН (26 мл, 26 ммоль), та суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, суміш концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок розчиняли в ТГФ (30 мл) та підкислювали до рН 1 М водн. НСІ. Дану суміш додатково розбавляли водою та екстрагували
ЕОАс (З х 20 мл). Об'єднані екстракти сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували при 60 зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Проміжна сполука У: (25,4.5)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((Н8)-2- аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду гідрохлорид і і з Е Ка їй х х т ї п - хг З Не у ут ен кю ни дв Кн ДХН Кт ТМ от
Й й К. нео 7 хи КО ї
Прамікне сполука я Прозокма спеганци я о
Сх баню, ян Сх я ше вк Ок Що но о но й 7 ут Й ТНажма сви р я
Стадія 1: Отримання трет-бутил (28)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-1-гідроксі-2- оксоетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (38)
До суспензії (25, 45)-1-(8)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбонової кислоти (Проміжна сполука Н, 21,7 г, 44 ммоль) та НАТИ (20 г, 53 ммоль) в ДХМ (220 мл) додавали Проміжна сполука В (10,2 г, 48,4 ммоль) та іРг2ЕЇМ (34,5 мл, 198 ммоль), та жовтий розчин перемішували при 23 "С. Через 18 годин, додавали нас. водн. МаНСОз, та водний шар екстрагували ДХМ (4 х 100 мл).
Об'єднані екстракти сушили над Ма5О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Неадібер картриджа (330 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-15 96 МеонН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: Отримання трет-бутил (К)-1-(25, 45)-2-((4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (39)
До розчину сполуки 38 (7,5 г, 11,6 ммоль) в ДМСО (60 мл) додавали ІВХ (45 95 за масою, 14,4 г, 23,1 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через б годин додавали додатковий ІВХ (2,1 г, 3,4 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом додаткових 18 годин. Суміш гасили 10 95 водн. Ма»б2Оз (65 мл, 17,4 ммоль) та екстрагували
ЕАс (3 х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали нас. водн. МанНСОЗз, насиченим сольовим розчином (їх), сушили, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібзер картриджа (330 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-7,5 96 МеОН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: Отримання (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((Н)-2-
Зо аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду гідрохлориду
До розчину сполуки 39 (3,45 г, 5,33 ммоль) в МеонН (27 мл) додавали 36 95 водн. НС (2,6 мл, 26,7 ммоль), та суміш перемішували при 23 "С. Через 18 годин, суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Проміжна сполука К: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((В)-2-аміно-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду гідрохлорид
М шк м н м НЕ но ре Ме у
Ше й Й ВИНО А мМ ВАРТОВІ ЩОКА 4 хе ТАТ ші 00 имя Ки я 3 В. : й ї їй Щі 7 т МІК ХК, ту ок вв ше ДЕК як нок Ко. ОВ «чн ЗИ шк ОК и он; дан яо ТК премжна спека М промжна спонуки я
Ук Мн М ШОН шк окт МТК од
ДМСУ т, яд зн Ше я в о нагіннн
АКА А Ки. у ее МЕ А мм. ще т ЗК ї КК: ех й ню п з ху бори ТЕ
Фі ї У Е ОА
Щі : Бо З 1 г Проміжне ОК
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до проміжної сполуки у з використанням проміжної сполуки О.
Проміжна сполука І: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((В8)- 2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду гідрохлорид що мой
КЕ х ух ни ме й те хо
Є Я, о ов й са: джен тп м А мах Е слу Ї Її : Ї г Бе АБО, Ак ОМ ВАТУ ЯЧННМ Ом В
ОВ х, в ха АК т КОХ ет ру ТАМ че зи
СК од ревю ин БВ ЛЕВ, вто ВУ евноїо у с Го М йх й щи Худ їх ї у су їх ще и МЕ
Пеенайкма кнотую: М Проміжна сполука ТК х КЕ, ти х в 7
ІхАВІХ іх Хуминнк п деннн МЕ «ПМ ВОЮ М ЛЕ ї в их
Ме Й З м З І : ко
ЦЕ су у чт Же, то вдо Не ов
Бе Ме ї ще не я "МИ Е М 7 БО Пеосвав нн 010001 - х п ї тк пе
Стадія 1: Отримання трет-бутил (28)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-1-гідроксі-2- оксоетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (42)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 38 з використанням проміжної сполуки Е, де ДМФ використовували замість ДХМ як солвента.
Стадія 2: Отримання трет-бутил ((Н)-1-(25, 45)-2-((4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 1-іл)-3- циклогексил-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (43)
До розчину сполуки 42 (5,0 г, 7,51 ммоль) в ДХМ (150 мл) додавали міді (ІІ) ацетату гідрат (0,75 г, 3,75 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 30 хвилин. Додавали
ОМР (3,82 г, 9,0 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Реакцію контролювали за
РХ-МС, та порціями додавали додатковий ОМР (3,82 г, 9,0 ммоль). Через 4 години, реакційну суміш промивали 1095 водн. Ма»б2Оз (3 х 30 мл). Отриманий в результаті органічний шар промивали 1 М розчином динатрію ЕДТО (2 х 20 мл), сушили над М9д5О»-, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 2,5-15 96 МеОН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: Отримання (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((В)- 2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду гідрохлориду.
До розчину сполуки 43 (2,37 г, 3,57 ммоль) в Мен (7 мл) додавали 4 М НСЇІ в діоксані (7,1 мл, 28,5 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 2 години, суміш концентрували при зниженому тиску. Отриману в результаті тверду речовину розчиняли в ТГФ та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Проміжна сполука М: (25, 45)-М-(4-(-2- міно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-(8)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду гідро хлорид їх її МУ ВМ ом ання М мн. дю МОЙ ЕК пов ет ь дюн! МОМ 5 ем
Стадія 1: Отримання трет-бутил ((28)-1-((25, 45)-2-((4-(2-аміно-1-гідроксі-2-оксоетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (44)
До розчину сполуки 42 (9,5 г, 14,3 ммоль) в ДХМ (250 мл) додавали тсРВА (70 мас. 9б, 8,8 г, 35,7 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, суміш розподіляли між 10 95 водн. Магб2Оз (10 мл), нас. водн. МаНСОз (100 мл) та ДХМ (300 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (400 мл). Об'єднані екстракти промивали водою (100 мл), сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням НедібЗер картриджа (330 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-15 90 МеоОН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання трет-бутип ((Н)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (45)
До розчину сполуки 44 (6,97 г, 10 ммоль) в ДХМ (200 мл) додавали Мансоз (882 мг, 10,5 ммоль) та ЮОМР (4,45 г, 10,5 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 2 години, суміш гасили 10 95 водн. Маг52Оз (5 мл), розбавляли водою (75 мл) та екстрагували
ДХМ (2 х 300 мл). Об'єднані екстракти промивали нас. водн. МанНСОз (75 мл), сушили над
Зо Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням НедібЗер картриджа (330 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-15 90 МеоОН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 3: Отримання (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-(8)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду гідрохлориду
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до проміжної сполуки Ї| з використанням сполуки 45.
ПРИКЛАДИ ОТРИМАННЯ
Приклад 1: трет-бутип 4-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-(2-аміно-2- оксоацетил)піперидин-1-карбоксилат шт ок, ди м ни я дя, Кох І о дахи фреечя а НВФ Его, ю Ту ех, ї ше в ИН а пе їм т за Тк
Нровіжькх систе Пивкміжна спимука А З се
СУ КЕ -Щ шок Ж оо
МЕС, Рі Явно ол В й А ї рр тв ов, ни ИН Яну че
ПМ Ка ї т Кк ях
Мити ше Ци, рукава ЩЕ м
Стадія 1: Отримання бензил 4-((25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-(2-аміно-1-гідроксі- 2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилату (46)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до проміжної сполуки У, стадія 1, з використанням проміжної сполуки І та проміжної сполуки А.
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно- 1-гідроксі-2-оксоетил)піперидин-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду гідрохлориду (47)
До дегазованого розчину сполуки 46 (222 мг, 0,265 ммоль) та 1 М водн. НСІ (260 мкл, 0,260 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали Ра(ОН): (44 мг, 0,03 ммоль), та суміш перемішували в атмосфері балонного Но протягом 4 годин. Суспензію фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 3: Отримання трет-бутил 4-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-(2-аміно-1- гідроксі-2-оксоетил)піперидин-1-карбоксилату (48)
До розчину сполуки 47 (128 мг, 0,173 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) додавали ВосгоО та іРггЕїМ (60 мкл, 0,346 ммоль), та реакційнви суміші давали постояти при 23 "С. Через 18 годин, додавали воду (3 мл), та суміш екстрагували ЕЮАс (2 х 5 мл). Об'єднані екстракти сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (4 г, силікагель), елоюоюючи градієнтом 0-2095 Меон в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 4: Отримання трет-бутил 4-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-(2-аміно-2- оксоацетил)піперидин-1-карбоксилату
Зо До розчину сполуки 48 (93 мг, 0,116 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ОМР (64 мг, 0,15 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, додавали додатковий ОМР (20 мг, 0,05 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, додавали 10 95 водн.
Маг52Оз (2 мл) та воду (2 мл), та суміш екстрагували ДХМ (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Неадібер картриджа (4 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-20 906 МеонН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСіІх): 801 (му?
Приклад 2: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
РАЮ ж М НАТО ЖЕ ях ки Ко З : Б пи
Преміеаполека у Проміжна сполуки В ве ИН Од ОВ у инн,
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно- 1-гідроксі-2-оксоетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду (49)
До суміші проміжної сполуки І (868 мг, 1,58 ммоль), проміжної сполуки В (275 мг, 1,58 ммоль) та НАТО (661 мг, 1,74 ммоль)» в ДМФ (4 мл) додавали іРІг2ЕїМ (550 мкл, 3,16 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, даний розчин розділяли між водою (20 мл) та ЕЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали 1 М водн. НСІ (20 мл) та потім нас. водн. МаНСоОз (20 мл). Даний екстракт сушили над Ма50О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недізер картриджа (80 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-15 95 МеОнН в ДХМ.
Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно- 2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду
До розчину сполуки 49 (450 мг, 0,64 ммоль) в ДХМ (6 мл), охолодженого до 0 "С на крижаній бані, додавали ОМР (271 мг, 0,64 ммоль) Охолоджуючу баню видаляли, та суміш перемішували при 23 "С протягом 2 годин. До даної суміші додавали 10 95 водн. Маг52Оз (10 мл) та ДХМ (10 мл), та реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Отримані в результаті шари розділяли з використанням фазового сепаратора ІзоЇше, та водний знову екстрагували ДХМ (10 мл) та відокремлювали. Об'єднані екстракти концентрували при зниженому тиску, та отриманий в результаті залишок чистили, застосовуючи колоночну
Зо хроматографію з використанням Недізер Соїй картриджа (24 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-1095 МеонН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІюЮ): 702 (М-1)2; "Н ЯМР (З00 МГц, СОзО0): 6 8,24-8,18 (1Н, м), 8,00-7,83 (4Н, м), 7,66-7,51 (ЗН, м), 5,93-5,82 (1Н, м), 5,04- 4,96 (1Н, м), 4,78-4,60 (1Н, м), 4,34-4,25 (2Н, м), 3,90-3,64 (4Н, м), 2,90-2,65 (2Н, м), 2,20-1,94 (АН, м), 1,68 (ЗН, с), 1,63 (ЗН, с), 1,80-1,60 (6Н, м), 1,52-0,91 (7Н, м) м.ч.
Приклад З: (25, 45)-М-4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрапдро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3- циклогексил-2-(4-(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
ОБО ДН штчу «Кт шк по Пе чщийв
Провіжна спонуки З с І З й Павкияиї ї і г
До суміші 4-(метилсульфоніл)бензойної кислоти (Сотрі-Віоск5, СА, каталог ОВ-0048) (659 мг, 3,29 ммоль), Проміжна сполука У (1,6 г, 2,74 ммоль) та НАТИ (1,46 г, 3,84 ммоль) в ДМФ (6 мл) та ДХМ (16 мл) додавали іРг2ЕїЇМ (52 мкл, 0,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували при
Б 23 С протягом 18 годин. Суміш розподіляли між ЕОАс (100 мл) та нас. водн. МаНСоОз (100 мл), та водний шар екстрагували ЕТОАс (3 х 100 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням
Ведізер Сода картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-12,5 95 МеонН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІЖ): 730 (МаА1)У.
Приклад 4: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3- циклогексил-2-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід дя м с мн пи і5 промінна сети ж 7 панки Я за
До суміші 4-(піперидин-1-ілсульфоніл/бензойної кислоти (Епатіпе, Му, каталогй ЕМЗ00- 00395) (554 мг, 2,06 ммоль), Проміжної сполуки / (1,2 г, 2,06 ммоль) та НАТИ (783 мг, 2,06 ммоль) в ДМФ (8 мл) додавали ІРг2ЕЇМ (360 мкл, 2,06 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 18 годин. Дану суміш розподіляли між ДХМ (20 мл) та водою (30 мл), та розділяли з використанням фазового сепаратора ІзоІше. Водний шар екстрагували ДХМ (2 х 20 мл). Органічні екстракти об'єднували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недізер Соїй картриджа (80 г'- 12 г попереднього картриджа, силікагель), елююючи градієнтом 0-10 956 МеОН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІх): 799 (М.-1)7У; "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0б): 5 8,04 (2Н, д, 9-82 Гц), 7,83 (2Н, д, 9-82 Гу), 7,55 (1Н, с), 5,88 (1Н, м), 4,99 (1Н, м), 4,53 (1Н, т, 9У-8,4 Гц), 4,34-4,29 (2Н, м), 3,82-3,66 (АН, м), 2,99-2,96 (4Н, м), 2,85 (1Н, м), 2,73 (1Н, м), 2,18-1,85 (4Н, м), 1,78-1,71 (ЗН, м), 1,66 (ЗН, с), 1,64 (ЗН, с), 1,80-1,64 (6Н, м), 1,44 (4Н, м), 1,23-0,98 (6Н, м) м.ч.
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, як і в прикладі 3, замінюючи 4-
Зо (метилсульфоніл/бензойну кислоту на серію комерційно доступних карбонових кислот.
Розчинником реакції був ДМФ або суміш ДМФ/ДХМ. Суміші чистили, як в прикладі 3, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер сСоЇй0 силікагелевого картриджа, елююючи градієнтом 0-12,5 956 МеОН в ДХМ. Альтернативно, сирі суміші ДМФ чистили безпосередньо застосовуючи колоночну хроматографію з оберненою фазою з використанням СІВ Недібзер Со картриджа, елююючи градієнтом 0-60 95 АСМ у воді, яка містить 0,195 мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названі сполуки у вигляді білих твердих речовин.
Структура/назва МС (ЕСІЮ)
А,
ВЕ Ой : - шен
ЯК
Е у М б М яг я М хх. чи
Приклад 5 б, -о й а К Ми 691.78 693 риктей ше З и (ми)
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-6-карбоксамід
А орден Ме о х: РН ень й Зк я а М в р йо ОІВ цУ п М. еВ 677
Приклад 6 ШЕ М Її ЕК: 76,7 р д Мо ян І 676,76 (М. те ; С (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-2-(4-ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамід
Кк їх. их КЕ ї
А В я и т і З І пит о ММ 703
Приклад 7 М еле 702,8 7 я (мих їх я Ак
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)хінолін-3-карбоксамід
ТК дит | іш т 1 г т ї У т Вч 692
Приклад 8 | і х ше іш 691,78 8
Х. жи ще го яю хх х А (М Ж 1 )
А Тв Мою
А и
Є п ї Ух м - я ше МН
Ше с Ї
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)утетрагідро-
2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1Н-індазол-7-карбоксамід ши дети чик па НОМ
Приклад 9 | меч ие щі 7739 774
М ОК ' (Му?
Ме : (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-((2- метоксіетил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
КО Мун ще З г хо т ї С ек ШК, а НА уд
К о Мо лУу
Приклад 10 У ча ТК 765,82 (Ма це
З. що ж Мн о (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Я
У М ше по міри о
НЯ ин й а . он .
Приклад 11 еб Мн тато пою и ' (М-Це
З шк я Ми з со: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-2-(4-(2-аміно-2- оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
М
Мн, М я ях евро ну
В : й ме тм М фе І-Й " тра ди Кей, що з а шк ем 732
М й 7 Я у г
Приклад 12 х ню Шо 731,84 (мае х і у ння с КЕ їх (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(6-метокси-2- нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід п я х се м А, з ко і нт р я Мі «м У М тет ;
Хедитчияй " о ще МН, 732
Приклад 13 о ну ща 731,84 (ма-це
М ОЗ
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрапдро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(1-метокси-2- нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід 7 ж ск ше Ку, і і й Н "А і
Ето ну Муд моя М 768
Приклад 14 К Я; дн-й 767,82 (мае ша (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(6-(дифторметокси)-2- нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Б ше М
КМ, шої
М дну КЕ - ее лк
М се 4 С Ка ші М в ро ечНЯ ї Я тру Ки АЛЕ хе й Ми т 768
Приклад 15 Не о и 785,81 (мае шо в чо т о (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(6-«трифторметокси)-2- нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1нН- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
КОХ М що Же Я .
Ох КТ Он
Кот ВН 818
Приклад 16 о ко є Я 817,78 (мату? (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2- гідроксипропан-2-іл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід в
СУ М бе
ХХ б шах «М ї М М т їй
Приклад 17 пе од и що Ка а 709,83 | 710 (МАУ го ! яю Ф м ш в ше МВ. (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(2-гідроксипропан-2- іл/бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
М
КЛХ Мн
М чай в, соки й
Приклад 18 Но сон я 765,78 766 р д т КК є С з (Мм-у? ти МН ж с НІ ще (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1,1- дигідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід нх шо У А . в Же
Кк КЕ т 7 М лЕРК М ее
Приклад 19 вн М Кун 749,78 |. 750 (Мат)? б ДИМ о я М я днях т й (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-(28)-3-циклогексил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-
гідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Ко ж
КТ М я
ДА ш х ї КА й дин ве М же; МИ МН 693
Приклад 20 І я ще 692,76 (мату? то Кай ДВ ї м
Ср-ня «Її Ми
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)бензої|д4|ізоксазол-3-карбоксамід
В ще М
КТ В де ния бе ЖК
ІЙ оо он де у нят то п я Ки С отнн о вагів риклад яке т вн з (м я и щі М
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)/бензо|(д|оксазол-2-карбоксамід . ко наш М ше дев он, / м ї У
М мл но сп
Приклад2? | Хо "М о 708,83 709 р д ХДУ Дт ЕЕ з (М я 1 у? 7 З
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2г-іл)бензо|4д|тіазол-2-карбоксамід - у м 7 ет І х М кет, к
Кия де и ща о
КУ ну ка етери
КО М г 692
Приклад 23 нет о Ж о 69177 (миуе дн ї хх 4 я Дю ї5 ай я МН (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрапдро-2Н-піран- 4-іл)-1-(8)-2-(бензофуран-5-карбоксамідо)-3-
циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
А р дя о х че гом й дю и
М дж си Без шия м ей м ев
УЛ в Кк
Приклад2я | о итнн 690,79 69! риклад ні ' (мае
КО кю б МН ня о З
М-((8)-1 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1 Н-індол-б6-карбоксамід ут М ї я ЯещоОК, о й ни щу Рон кум я от «Ме р ден ка ско М її ї їе ря я -КНЯ М а межі
Приклад25 | Хай Я М з 690,79) 9! р д сажжни и т - , (Ма-у)е їз п в 77 М Н ї
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1Н-індол-2-карбоксамід
Кк коня М і
ККУ Мк 9 Рон ке Е А й А й о ех я тя -к (т ніх
Приклад2б КО о Мо 669,74 670 р д те я з (М нт 1 уз
М я Да Я. (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-фторбензамідо)пропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід мВ
СУ В
В : і З де мя М. св їн Ї у
Приклад 27 В овну 723,82 | 724 (Мат)? їх чех -ї М 3 з х 5
З шо т МИ 2 (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(3-гідроксиоксетан-3-
іл/бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1нН- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Яденя сен ке Кк , пе М ТР М че : и і М ЇЇ 5 еще ЗО є зан
Прикладв | 0 У ян ий 757,9 759 р д с 1 Є Х щ з (М 1 ув
Гуля ММ, ее ві З (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-
А-іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(4- (ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-13-1,2,3-триазол-1ї -іл)піролідин-2- карбоксамід а, ння, ше т ТУ хх К
Ух й я -.. я к є ТАЖ М ТІ і-й це
А шу й Х пд м бо
Приклад 29 ся | Я ней 755,88 756 риклад Бе ОХ , (м.
Дреи «й ще (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-
А-іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Я
Ох тя ОМ
М. вх тк "Дом их Я Й С
Те
Приклад 30 б дйтнно 691,78 бог рий ша (ма1уе «( і
Буш МН де є 2
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1 Н-індазол-6-карбоксамід кн " М ку ря ;
Оу ТАКО
В В : в З 693
Моє за смюри ов
Приклад 31 т ї | г ї ії | 692,77 (Ману? вия їх де "МН м боїв я в а « МН
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,З-триазол-1 -іл)пірол ідин-1 -іл)-З-циклогексил-ї - оксопропан-2-іл)-1 Н-бензо|941(1,2,3)гриазол-б-карбоксамід
КО т У ре і ж
ОМ Я обов мі й Я М о 692
Приклад 32 Уж нн 691,78 (Ма уг х хх бук МН: в
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1 - оксопропан-2-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-карбоксамід
КО М
Я дош й т бе тв ТВ з хз ре
Приклад33 | ФМ в 691,78 692 7 я (мет)
У я ше А іу
І БУ
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1Н-бензо||імідазол-6-карбоксамід
Кк
СО В
Не КК р Ком
Ек Як В в жу М ккд ко
ОС Кт МУ ау М ак
Приклад 34 с. и 747,83 | 748 (МАТ)? до дме (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-фтор-4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
М ак М до - М же не Не ж вд
ОО мех
РМ. Мк Кк
Приклад 35 яв. Ки 743,87. | 744 (МА)? шо се і "ММ. (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(З-метил-4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід во вен М ин М я в Кон ї 7 ще дну бо рю ду
Кн ит о ЄМ а
Приклад 36 З ин 783,93. | 784 (МАЦе ше он (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопентилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
КО м тм М б й ун тн ї с
Я ї 5 о т оон
І ; КІ М и і сх м ли з ль ак
Приклад 37 ь чис 743,87. | 744 (МАЦЄ і У ь шоб «МН, 7 і (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4- (етилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
А о 7
З х, р чи Кон я Де А ях КК. й
Е т Щі Ме ся нео ТВі
Приклад38 | слон Мов Ан 783,81. | 784 (МАЦ?
К «Я о Б її о і Н У р ше А "що
Од (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(4-
((трифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
М зх кн мі
КМ Ме о т шо Кон ї Х і У ок їх в ї пе я М Е 1 йо м
НМ ух дих 0 ЩИТ
Приклад 39 оо 7 я 779,85 | 780 (МАУ?
Є ся у хв.
Тр б й Вк (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-((2,2- дифторетил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід і нн, хе я кни о х ре Ган сво чу нку М ж ше МО
М. С то о г шо З
Приклад 40 ба ян 758,88. | 759 (МАЦе (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М, М. диметилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід . М му я дент дну М хе
Ост її М
НМ - Н в Кк щМ
Приклад 41 у м оо 730,83 731 (МА)? х і сам Мана Ту Я ї- (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-
А-іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(4- сульфамоїлбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
М
«СУХУ й аб Гон
ЕН Ц во и ур ін
Приклад 42 н БОМ Іїй 770,9. | 771 (МАЦУ ло АК у х й 7 Я я
Кн ее КЕ
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-
А-іл)-1 -(В)-3-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід у з жк Ек аай де ет ех Кк бук пох тн ро дек В а м . « я- ч й бери т В т . я М ув ем е М н о МН.
Приклад 43 с М ян Ка 784,92. | 785 (МАУ х З а Зща -у М (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(піролідин-1- ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
СУ на 05 Ж о; со
Ше кт ко сх м ЯВг В тк б
Як М й - но З С кі
Приклад 44 в ие 786,94 | (Мама)? ї А ,
С Фк "ММ (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М, М- діетилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід в вил М Її ий х ще о о их уж Ка З сх о х шк г он алу спи М лани Ган ха ий . жде в дих СК ге Ка: 8 0 1
Приклад 45 а вн 800,92 о го (МИ)
М в. де-мн.
Кн її Х (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-
А-іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(4- (морфоліносульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
А. ке А ї ди т сх мл Б. в
З о 5 алу Он - с ; І х У ДШя у м Ж р М евам ї ; хі ЩІ Т ї- нн їй у ШЕ З е Б хо ще м
Приклад 46 Й Я ян 765,82 766 р д є Я з (М -1 у
ЕВ: ее з х (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(3- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід і і ЕЕ Хе т 7 Ше ши М У Ж Її
КЕ "Вео в ї п Кон пт "мм в я. М Х З ще 5 Ж М З
Приклад 47 дн 765,82. | 766 (МА)? ах он я ММ. (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(2- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Я дюни, фл
М Кох б 7 х Є і ан
ТК шк ж М. я
Приклад 48 фл ат АК М ее "З чн з 769.94 770 (мае її уз Й т з
До й МН» (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-2-(4-(циклобутилсульфоніл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-2-карбоксамід що м
КУ В шия дню кох
ГІ х в Кон
І ши ши шу
Приклад 49 ред й М 5 "МН З 784,92 |785 (МА) ї. ко ії ЯН З а сли
С ра МН» с г (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-2-(4-(М-циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-
11111 ТбеЗ-триазол-ї-іл)піролідин-2-карбоксамід 1
М
СУ М я
Кк Й пон вище щ ше як, б с дек и І г «ії З
Приклад 50 0 а ян 812,86 | 813 (МАЦ?У
Ве М (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М-(2,2,2- трифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід -к гу хо пн ск
Її х Її х ї СН ек м сх М, я й КО ди Вч не ча пе М дит ке (й ня ем я 769 ех ши: ща в
Приклад 51 аа н х в. 768,88 (мае нн ще ММ т Не (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8А)-3-циклогексил-2-(4-(М-(проп-2-ін-1- іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
М во ше м уянюянняу, - й Яку і ог Кон нед м, б Я. я х осо СМ тд
АВ о ! Ї х жк ех -ї ще У г . - ев -
Приклад 52 о У тк 784,92 785 р д 5 а г С , (М.
Рус МН, о єї 2 (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- (циклопропілметил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід
М. м
КУ, я за « уж : Її? 2 хе КЗ
Приклад 53 і " | й ' у г 794,87. | 795 (МА)?
Е я ди св ЖЕ я т Й мА Й З
У гу Не нн хау бр МН. 4 ї З 25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-
4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М-(2,2- дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 54: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3- циклогексил-2-(6-(оксетан-з3-ілокси)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід х до г. юка б хокновх, КОВе кит НОСА, Мах
БОГ ун діюювн пит оС, ввгов. дм 7 і 7 Ж Є, вед. шків я я 5 о ї Провіжна свалужа З ут авеню трематод Мех чу овен ДВ, 18 год. де ка у у о КЕ дя ен аз зх ден, іх ле ж ан ме гу ан
Грек В 9 5 Кей
Стадія 1: Отримання метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2-нафтоату (50)
Суміш з метил 6-бром-2-нафтоату (1,00 г, 3,77 ммоль), біс(пінаколат) диборону (1,15 г, 4,53 ммоль), Х-Рпо5 Сб2 (60 мг, 0,07 ммоль) та КОАс (1,11 г, 11,3 ммоль) дегазували азотом (повторювали З рази), та потім додавали діоксан (10 мл), та реакційну суміш нагрівали до 80 "С.
Через 1 годину, суміш завантажували безпосередньо на ВНедізер картридж (80 г, силікагель) та елюювали градієнтом 0-30 96 ЕАс в гексані. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді бежжевої твердої речовини.
Стадія 2: Отримання метил 6-(оксетан-з3-ілокси)-2-нафтоату (51)
Суміш зі сполуки 50 (100 мг, 0,32 ммоль), гідрату міді (ІІ) ацетату (128 мг, 0,64 ммоль) та
Маг2бОз (135 мг, 1,28 ммоль) суспендували в оксетан-З-ол (1 мл), та реакційну суміш перемішували при 105"С. Через 30 хвилин, суміш завантажували безпосередньо на С18 попередній картридж та чистили через С18 ВРедібер картридж з оберненою (40 г), елююючи градієнтом 0-7095 АСМ у воді, яка містить 0,195 мурашиної кислота. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 3: Отримання літію 6-(оксетан-3-ілокси)-2-нафтоату (52)
До сполуки 51 (42 мг, 0,16 ммоль) додавали 0,33 М ГІОН в ТГФ/Меон/НгО (1:1:1) (0,96 мл, 0,32 ммоль) та розчин перемішували при 23 "С. Через 2 години, суміш концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 4: Отримання (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3- циклогексил-2-(6-(оксетан-з3-ілокси)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу З з використанням сполуки 52. МС (ЕСІюЮ: 774 (Ма-1)?
Приклад 55: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-
Зо циклогексил-2-(6-(оксетан-3-іл)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід ро А тей вт хе зе ім в ЗЕ М ку тм, мання З ї її ї І: т ї КТ ТрУхКехА
Жде дини ТУ вар дер сення няккннжю в кй МН Ннітоксвни, ТЕ год, на ді чно Ва си хи, гу і З Проміжна слонука 4 нут чу МИ с м и НН я ри р й ТЕФІМеОН.Їїтодо гу ех дме, та еея, ее У
М Мом
М мн и КИТА ж еко ООН ОК ОМН;
Ф- я В
Прикива З Си
Стадія 1: Отримання (6-(метоксикарбоніл)нафтален-2-іл)боронової кислоти (53)
До сполуки 50 (300 мг, 0,96 ммоль) та ізобутилборонової кислоти (490 мг, 4,81 ммоль) в
МеонлтгФф (1:11, 10 мл) додавали 1 М водн. НСІ (3,84 мл, 3,84 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 18 годин, отримані в результаті шари розділяли, та гексановий шар екстрагували додатково МеоОН (2 х 20 мл). Об'єднані МеоОН екстракти промивали гексанами (2 х 20 мл) та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: Отримання ізопропіл 6-(оксетан-3-іл)-2-нафтоату (54)
До суміші сполуки 53 (147 мг, 0,64 ммоль), МанМО5 (117 мг, 0,64 ммоль), Мі» (5,9 мг, 0,019 ммоль) та (1К, 2К)-циклогексан-1,2-діаміну гідрохлориду (2,9 мг, 0,019 ммоль) в ІРОН (1,2 мл) продували азотом додавали розчин З-йодооксетану (59 мг, 0,32 ммоль) в іІРгОН. Дану суміш герметизували, перемішували та нагрівали в мікрохвильовому реакторі (Віоїаде) до 807 протягом 20 хвилин. Після цього часу, отриману в результаті суміш завантажували безпосередньо на попередній картридж та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням НеадібЗер Соїа картриджа (24 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-40 95 ЕОАс в гексанах. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку як ізопропіловий складний ефір
Стадія 3: Отримання літію 6-(оксетан-3-іл)-2-нафтоату (55)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 52 з використанням сполуки 54.
Стадія 4: Отримання (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(6-(оксетан-3-іл)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу З з використанням сполуки 55. МС (ЕСІю: 758 (Ма-1)9.
Приклад 56: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3- циклогексил-2-(4-(М-(3,3-дифторциклобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
2 - не а поемі ; т Ба евче - й Можна спопука сх В : пат у у туту и ту юю ту Ди же Код - жк ЮК Ю Кк у
Сеня МеОМ ТВА вим ДФУ, В сову їв ПЕТЯ «3 її вв 7
КИ
- я дней и
Щ ди ех мо то . я ні З ун М Зк «о 5 т З й к-
Боня о т
Е й ; і Б
Првжклад В р
Стадія 1: Отримання 4-(М-(3,3-дифторциклобутил)сульфамоїл)бензойної кислоти (56)
До розчину 4-(хлорсульфоніл)/бензойної кислоти (250 мг, 1,13 ммоль) в Меон (5 мл) додавали 3,3-дифторциклобутан-1-аміну гідрохлорид (Епатіпе, МУ, каталог ЕМЗ300-78062) (197,0 мг, 1,356 ммоль) та ТЕА (395 мкл, 2,84 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "6. Через 18 годин, реакційну суміш гасили 1 М водн. НСІ (4,5 мл), та отриману в результаті бежжеву суміш фільтрували, отримуючи названу сполуку у вигляді бежжевої твердої речовини.
Стадія 2: Отримання (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(4-(М-(3,3-дифторциклобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу З з використанням сполуки 56. МС (ЕСІю: 821 (МаА1)У.
Приклад 57: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3- циклогексил-2-(3-фенілуреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамід я Ве на я БшМОРЬ о8б'Ж 3 кв я ее М ; ї і. З МУК ї В ї 7 й й НО Немо ях ВВ ПО бен вв,
Я а т х ЕВ й ви ММ 18 що ; та
Превіжна сполуха Я у Мрвихлва З на У
До суспензії проміжної сполуки . (50 мг, 0,085 ммоль) в ДХМ (1 мл), охолодженої до 0 "С на крижаній бані додавали фенілізоціанат (10,5 мкл, 0,095 ммоль) та іІРг2ЕЇМ (44,5 Мі, 0,255 ммоль), та даному розчину давали постояти при 0 "С. Через 18 годин, даний розчин завантажували безпосередньо на ВНедізер картридж (12 г, силікагель) та елюювали градієнтом 0-15 90 МеонН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку. МС (ЕСІюЮ: 668 (МАТ).
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, як і в прикладі 57, замінюючи фенілізоціанат на серію комерційно доступних ізоціанатів.
Приклади Структура/назва ММ Мо нянні Ж оо Я и з АК о - т М ? п о му
Приклад 58 ше вну КУ 716,83. | 717 (МН)? (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((28)-3-циклогексил-2-(3-(нафтален-2- іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід із ення Я уж ок Шу - ак ма сх
КА шк дж "Мія М чен нЕ к В Ко
Приклад 59 М о 734,77 | 735 (МАЦІЯ
Си
Он й МН, о 7 (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-(4- (трифторметил)феніл)уреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід но нень др . дом, я ба хо : «Ко й ж М -к Зре "з МАР М В ий нм а ї й дохх Бо ем
Приклад 60 нн 719,83. | 720 (МА)
ОА
Од МН»
У
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((28)-3-циклогексил-2-(3-(1-метил-1 Н-індол- 4-іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-2-карбоксамід
М с еко щем, щ Й
Кн М ша ? і - Кон п А ре ї. Й як М. й в 719 5
Приклад 61 тю см чар 719,2 й р д З В "ї ї ; (Му?
Он ко К з що ск ех Мне
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((2)-2-(3-(З-хлор-4-фторфеніл)уреїдо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Я о м, Є т
Кт х х з. тк сх ко ех У ж й о й з бю М жк м пече М ча се т
Мн 5 у
Приклад 62 ми их 672,82 673 тн ' (МА)? й ко ; пл я МН.
З а ; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3- циклогексилуреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід «КИ Щ Я «Кох ск й ї 2 КК юн ; Е т їх Іза Ї ОМ
ЯК
Приклад63 | 7 бі о 716,83 | 717 (МАЄ « у ї
За ТММ о (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((28)-3-циклогексил-2-(3-(нафтален-1- іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід дек, М Ї ча ВМ дея я, - М, Ха жк бот» м як м ле М кет о і Кк З КС м 4
Приклад 64 її Ко 750,88 | 751 (МА)? с Е у ви ДЕ Мно (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((2А)-3-циклогексил-2-(3-(4-фенілтетрагідро- 2Н-піран-4-іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід я дн, М ї акт он нки не ж В. й
Приклад 65 НИ х не ї С 680,79 | 681 (МА)? с І Ї (Дод М 7 М и
Ка Є і ях -мн
Хня т КГ 25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-
піран-4-іл)-1-((2)-2-(3-бензилуреїдо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Я
М де ння -5 М т шт бод, в - -- Ген ; же Я й 5 , КЕ
МК ок м шу М Че Но ее зі яна
Приклад 66 ТО М о 691,78 692 у Я ові сою же МН. сені УМ (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((Н)-2-(3-(4-ціанофеніл)уреїдо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
М чо СУ Мт та о я пе ! би і й ; ж
М " м сля
Мн о е "ян З
Приклад 67 " тн й 744,86 | 745 (МАЦІЯ - Й МН, (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-(4- (метилсульфоніл)феніл)уреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 68: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-1-((А)-3- циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
УТ М ушон и Ман ни Ми . дб ОК КІ полк ля п и кр ВДчх ее бок й : Ї м Ват т с сад Ї ї Я В шко т дн ди Що 5 Кв г. шн соч палю я а Ку Я. мк ще ОХ, ММ, ще ат т 15
Провіжнестии і 000 прякввд ей а
У м
До суспензії проміжної сполуки ./ (50 мг, 0,085 ммоль) та іРг2ЕЇМ (44,5 мкл, 0,255 ммоль) в
ДХМ (1 мл), охолодженого до 0 "С на крижаній бані, додавали нафтален-2-сульфонілхлорид (21,5 мг, 0,095 ммоль), та отриманому розчину давали постояти при 0 "С. Через 18 годин, даний розчин завантажували безпосередньо на Недібер картридж (12 г, силікагель) та елюювали градієнтом 0-1595 МеонН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку. МС (ЕСІ жк): 738 (Ма-1)9
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, як і в прикладі 68, замінюючи нафтален-2-сульфонілхлорид на серію комерційно доступних сульфонілхлоридів.
Структура/назва МС (ЕСІ)
АК шк М
КК М ве еко ема 0 Ка: З г Є Ї СН
Б ни я їх х 4 АР М хо г г они У. КН З
Приклад 69 Ме 723,79 | 724 (МАЦІЯ є у х в Кй ях і нік ря еї ВЕ (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(3,4- дифторфенілсульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід ше ей Ко ї шо і д | Ну кб є дае
Приклад 70 ит 753,81 | 754 (МАУ х х (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4- (дифторметокси)фенілсульфонамідо)пропаноїл) -4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 71: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідрофуран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Б
Кк Є ї рі с У сет х ге ВОМ В оон н а йон ММ тод,
Промонна стопу | 7 Пірсвіжна сполуки Є .
Жити щ я ка Му ку В Сон Ок рон че сей щх шок й ям Й треку ре зв ВИСОТА 0 З ен в
Хе в МН щі; ре щ ю В пнзикная В Ко Жов я хв й Прикиад УЗ и щНЬ
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно- 1-гідроксі-2-оксоетил)тетрагідрофуран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамід (57)
До розчину проміжної сполуки І (152 мг, 0,276 ммоль), проміжної сполуки С (106 мг, 0,662 ммоль) та НАТИи (124 мг, 0,331 ммоль) в ДМФ (2,7 мл) додавали /Ргг2ЕїЇМ (193 |і, 1,104 ммоль),
та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, залишкова проміжна сполука витрачалась за рахунок реакції додаткового НАТИ (60 мг, 0,158 ммоль) та бензиламіну (22 мкл, 0,2 ммоль). Реакційну суміш завантажували безпосередньо на С18 попередній картридж та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням С18 РНедізбер Соїд картриджа з оберненою фазою (80 г), елююючи градієнтом 0-10095 АСМ у воді, яка містить 0,1 95 мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно- 2-оксоацетил)тетрагідрофуран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксаміду
До розчину сполуки 57 (50 мг, 0,073 ммоль) в ДМСО (1 мл) додавали ІВХ (45 мас. 95, 90 мг, 0,145 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23"С. Через 18 годин, додавали додатковий ІВХ (90 мг, 0,145 ммоль), та суміш перемішували протягом 6 годин. Суміш потім гасили 1095 водн. Маг252Оз (1 мл) та завантажували безпосередньо на С18 попередній картридж та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням С18 Редізер картриджа з оберненою фазою (15,5 г), елююючи градієнтом 0-70 95 АСМ у воді, яка містить 0,1 96 мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСіІх): 688 (М--1)9.
Приклад 72: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)оксепан-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід вх
Ку я сон он
З т Кв А зн ння МАТИ ВЕ нки Ж кх ям «о Ж. Її у й детрит нАкАЖА
Соя Є КЕ к
Преміва ваонуюві 7 провіква вволуа В «Й тв й м ФО и му Мною 85 ке ою гу х, ши щх яю Ж кине Мо
М: ще ; охчекккччннннкнннни СТЕ ВМагк Що вк ще ї у ОН ДНО за таь обуч аж ов в дні : г 5 УМА ше МН» ет ща | г Ух ; рве ТЕ А
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу 71 з використанням проміжної сполуки Ю. МС (ЕСІк): 716 (МА1)У.
Приклад 73 та 74: Діастереомери (25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл)-
ІМ-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду (Приклад 72).
Діастереомерну суміш з Приклада 72 (180 мг, 0,25 ммоль) розділяли з використанням 5еті-
Ргер 5ЕС СпіпкаІРак ІО колонки (10 х 250 мм, 5 мкм) з ізократним 40 95 МеОнН - 10 мМ форміату
Зо амонію при 10 мл/хв., 100 бар, З35"С, отримуючи (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-М-(А або З)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід, Приклад 73 (другий пік елюювання) та (25, 45)- 1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(5 або В)-4-(2- аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід, Приклад 74 (перший пік елюювання). МС (ЕСІю): 716 (Ма-1)2; 716 (МА1)9У.
Приклад 75: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід о
М. дня, М
Яклдилену Я 7 Й м Мн, др - зн в о Я А пс й х У ! ок НАТО ОЙЧУЕНМ сю кри я
В ї а Її Ко Дим ООТЖО Ж МЕТ т ще се о я кидки чо -« 14 Км м
ОВ ТВ ДМ ітд оба ЗЕ ш УМНе ва Ото 7 рн В хх як і і її
Проміння саспукаі Проміюна кпстуюа Є м т
Кк еуюн г я св і
Ме. вано Ов і в с Ку ще Я ц Е у хи в п й дхм ша м Ко
Ж пон Й Мн щи ве з УЗ
Притадіє 015 а ше
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно- 1-гідроксі-2-оксоетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду (59)
До суміші проміжної сполуки І (222 мг, 0,405 ммоль), проміжної сполуки Е (92,5 мг, 0,486 ммоль) та НАТИ (154 мг, 0,405 ммоль) в ДМФ (2 мл) додавали /Ргг2ЕЇМ (211 |і, 1,21 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, додавали воду (10 мл), та суміш екстрагували ЕІОАс (2 х 20 мл). Об'єднані екстракти промивали 1 М водн. НСІ (10 мл) та потім нас. водн. МанНсСоО:з (10 мл). Даний екстракт сушили над Мд5О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недізер картриджа (12 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-10 95 МеОнН в ДХМ.
Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно- 2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксаміду
До розчину сполука 59 (146 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (8 мл) додавали 10 95 паладій на вугіллі (475 мг, 0,44 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 30 хвилин, додавали
ОМР (189 мг, 0,44 ммоль), та суміш перемішували при 23 "С. Через 2 години, суміш гасили 10 95 водн. Маго2Оз (1 мл), розбавляли нас. водн. МаНСоО:з (2 мл) та потім фільтрували через шар целіту. Шар целіту додатково промивали ДХМ (10 мл) та МеонН (5 мл). Об'єднані фільтрати розділяли з використанням фазового сепаратора ІзоЇшШієе, та об'єднаний органічний екстракт концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням С18 Неаіїбер Со картриджа з оберненою фазою (12 г), елююючи градієнтом 20-100 95 АСМ у воді, яка містить 0,1 95 мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку. МС (ЕСіІхк): 718 (МАТ)?
Приклад 76: (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-«((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Е Ек кре зон 5 Р я кох МАТ, МРУВНЯ ї : ! у ї
А й -й Ж ри чо п КЕ пани г 7 я ЕХ НА ПУ її г З ди, З ка й ; ї ! Кк і ї її | У . па нс оитвн о он м Й ней, 7 і по двкнза 76 ОА : Тов ДЖ І м
Проміжна сваекай 5001 а
Зо До суміші з 4-((дифторметил)сульфоніл)бензойної кислоти (Епатіпе, МУ, каталог ЕМЗ00- 09067) (512 мг, 2,17 ммоль), проміжної сполуки І (1,3 г, 2,17 ммоль) та НАТИи (824 мг, 2,17 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали іРггЕїЇМ (1,13 мл, 6,5 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 1 години. Суміш розподіляли між ЕТОАс (100 мл) та водою (50 мл), та водний шар екстрагували ЕІОАс (100 мл). Об'єднані екстракти сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер Соій картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-1095 Меон в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІж): 782 (Ма-1)2; "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 8,18 (2Н, д, 9-7,8 Гц), 8,06 (2Н, д, У-7,8 Гу), 7,54 (1Н, с), 6,77 (1Н, т, Унк-53
Гу), 5,94-5,80 (1Н, м), 5,06-4,95 (1Н, м), 4,56 (1Н, т, 9-8 Гц), 4,43-4,25 (2Н, м), 3,10-2,64 (АН, м), 2,57-2,34 (АН, м), 2,06 (2Н, т, 9-12 Гц), 1,91 (1Н, д, 9-12 Гц), 1,74 (5Н, ш с), 1,66 (6Н, с), 1,52-0,90 (7Н, м) м.ч.
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, як і в прикладі 76, замінюючи 4- ((дифторметил)сульфоніл/бензойну кислоту на серію з комерційно доступних карбонових кислот. Реакційну суміші чистили, як в прикладі 76, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер СюоЇй силікагелевого картриджа, елююючи градієнтом 0-10 95 Меон в
ДХМ. Альтернативно, сирі суміші з ДМФ чистили, безпосередньо застосовуючи колоночну хроматографію з оберненою фазою з використанням С18 РНедібер Соїд картриджа, елююючи градієнтом 0-6095 АСМ у воді, яка містить 0,195 мурашиної кислота. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названі сполуки як білі тверді речовини.
Структура/назва МС (ЕСІ)
М дня Мі а 5 т С 7 ом пиву у о МН ще
З оо МИ
Приклад 77 в о дня - 745.94 746 риклад п с е- ' (ме
ІЗ
(25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
М
ОЖ ГО що у
Прикладув | м: 668,81 669 р д ; Ки з (М-у2
КО кам 5 Я ее В ж х
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)піколінамід
Ме ухех лету, ш ї !
Її й о Кон и Хх шк с с їх ка й ї ЩІ Бегу і ї
Приклад 79 ек ще ще нн а Б 759,94. | 760 (МА)?
Кр гій ХХ (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-(Н)-З-циклогексил-2-(4-
(етилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
М. т с Те ши Ви : е ва ет М ж М ку й у
Приклад 80 МОЯ бо 707,84. | 708 (МАТ)? й іш ї АХ Кун і я в о
М-((8)-1 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-6-карбоксамід . М
Ох кА У ОН мок КК Й ве КРУ тв ше ши в шо чадо
М рН ЕФ: а ем сх
Приклад 81 З й тре 734,86 |735 (МАТ)? х яки ее в з
М-(18)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-3- карбоксамід
М
КК - й би
Ки
Кк т Ми - М -В сш ТЕ, Тв - 5 мое й Р З г А н а
Приклад 82 РИ В птн Й 771,95 1772 (МАЦУ х хх
М я ся і їк
Шу г МН, (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Кін че яким, КЕ ! !
ГУ х лк он я КК мя
Приклад 83 н ї бек вер тре 786,96 | 787 (М-АЦЄ
А дов 7 ге Ле "МА.
То ЕН їв м се дюни х р. ем
КЕ її є
(25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-(8)-3-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Я м а он -к ну ера я а ен,
Моя ЯМ о
Приклад 84 Ки 722,86. | 723 (М-1)?
В демо
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-2-метил-2Н-бензої|91|(/1,2,3)|Ігриазол-5- карбоксамід
А ну, ММ сш ет яю 05 и он х Я ви
М зе Ве ни Мо. Ску мн Гай
Приклад 85 рий 722,86. | 723 (МАЦУ а
М-(8)-1-(25, 45). -2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксииропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1-метил-1Н-бензо|о) І1,2,3)Ігриазол-6- карбоксамід няння В шк
З в Тон : х у Є еру твіти в
Ко ! Нд ї ці
М хх ой ох Ка ех сну МЕ 4 т
Приклад 86 7 бо 722,86. | 723 (МА)?
Хр г мн
М-((8)-1 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1-метил-1Н-бензо|4911,2,3Ігриазол-5- карбоксамід
М,
М кун рт тю к ї б
Ух. Я ке А. я я ОС сля тов
Я М і щі
ШО ех, ех к я 2 й ! і Кк В В де
Приклад 87 оте м ий 789,96. | 790 (Ма)? є х у
Во км,
Ша сї МАХ (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-((2- метоксіетил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-2- карбоксамід . М
Ко весен х Б ей о х не он . г т в р.
М ит ар тя
ОТО ВАГ я приклад 88 в" а о 5 Мн о 708 83 709 й ТО | мих
Ь р я -м М Е зе - її хо
М-(8)-1-(25, 45). -2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)утетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)-1 Н-бензої|941(1,2,3)гриазол-5-карбоксамід що хе ТУ Вк Кк вх Й зх у М ав
КВ. м. я Н о АК
Приклад 89 ше шо Бо 710,84. | 711 (М-Це я Мк,
Кр е Та
М'-(В)- 1 -(25, 45) -2-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5- (2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- - іл)у-3-циклогексил-1-оксопропан-2-ілутерефталамід ав еНН 669
М о у а:
Приклад 90 о 667,82 (мату? ь ше же М М. 7 гаю 7 (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-(А)-2-бензамідо-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
КУ М ше не й М Ядрне М чех че
ЯК
Може отв 6во
Приклад 91 8 668,81 Ф ит (МИ) і А шо МН,
ХХ в !
М-(8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1- оксопропан-2-іл)ізонікотинамід о
С М я з х реф Гон з НК
Хо х 57 А ЕН Гай Мн З
Приклад 92 па те 784,95 | 785 (МАЦ?У
Ж г "Ми, (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М-(проп-2-ін-1 - іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
КИ м ша он Ах кон х 7 я - Я. У ке ск о) у т" кш Ї ен пвх М сви М че я КК рек Я а мА,
Приклад 93 в ве о З ян 836,97 837 ше ЕТ З Ах (ма) 7 з МН.
Мне З 2 (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М-(3,3- дифторциклобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл) -4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід м
КУ М шя ин К 8оЗ
Приклад 94 г В п М о Во (мн й і т а Я -х й Же Ме. ев З (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М-(оксетан-3- іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)пірол ідин-2- карбоксамід кг щ Й ее мя кн Коко о У її я Кй ах і З М за перси а АЖ
Мои диня Га ЩЕ вн а
Приклад 95 С» и 816,99 | 817 (М-ЦЄ у в АТ МНе ї а (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((Н)-З-циклогексил-2-(4- (морфоліносульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід кокенну ВМ я а 5 Кон
Де шк й - УМ. й . ме Мн ой (3 щи М є я
Приклад 96 ор ян 760,92. | 781 (МАЦЄ
Х ях я и я
Ве ей МН (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М- метилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід пе М «В М чив ня
Мод З мн. я. Ж с їз ї ї Ка
Приклад 97 поз я 774,95 |775 (МАЦІЯ ке а ТУ х (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1 -(В)-3-циклогексил-2-(4-(М, М- диметилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід дин чн ї сен у, че виь ГБО т ду о х п і М зп ли кінтьу М
Приклад 98 нм Її Ши суЯгу пе 774,95 | 775 (МА)? вч В ши и " 0 еВ
Жов ох
ЕЙ І я тн
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(4-(М- етилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
СТО Мт с ша е- а х 7 КН: но Кт» «М. х. в Мо Мо
Приклад 99 цу т маше 773,96 | 774 (МАЦІЯ?
ЩЕ г МН. (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4- (ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Я
М в учню ун о х реч Кон им, о бо У. Ка ех ХЕ І н Її С 3.
Приклад100 | М (У Те й 785,97 | 786 (М-н1)? х хх м м
Ку зей с ще ТУ (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-(Н)-З-циклогексил-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід
КО
Ка му М ск дент Х дже о І: не Гон о В г. А ж М. й ши Модний З о єчвя
Приклад 101 бе З яки 810,93 ВТ риклад Я К, г ; (мае
В шою ММ,
ЕЕ
(25, 45) -М-4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М-(2,2- дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
«ІЗ бок нт М і ; й а ох п ОВ о КК я А як у М тк М
Приклад 102 о Я нн 858,04 859 рикл д - ще г Є х з (Ма)
З МН»
М (25, 45)-1-(8)-2-(4-((4-ацетилпіперазин-1- іл)усульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2- аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід і а 5 ит ом и я п і в бе м і -к ше ях с - «7 ки М ці .
Приклад 103 В во щи 764,93 | 765 (МАЦ)У же її х- (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4-(піролідин-1- карбоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід «У Моя ох я» он
Ж А Ме я м со панни, дощ БО ЕН пт. ле к я Не с ХЕ я З ХУ 4
Приклад 104 У Я ней 7857 | В риклад З Р п ' (Ме?
З БО: - (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4- (циклобутилсульфоніл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н- 1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-2-карбоксамід
КО ша о х о ! Та
Приклад 105 я о У ноз МН е 738,9. | 739 (МАТ)?
Т є х х в. Мне щен й 13
М'-((8)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-З-циклогексил-1-
11111110 оксопропан-2-іл)-М Ми диметилтерефталамід нишшшшш
М
М й ек й Х ц я о ке ше Зм що КРД Щ в; ної ї зе о Кк, Ше М оош УК й п 106 - неба ще Я а 800.99 во2 риклад і ев Й ей ; (Мае1)е (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М- (1 - метилциклопропіл)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід
КМ. м
КУ В зом а А ве В... й
В З т Ї ке ч (8 її у еВ ден дееюн
Приклад 107 і се Й Я ний 830,03 ВЗ р д (Я г: й т з (М -1 у зн г 7 КН. (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід па пен, М бер їх
З ші Кон ле неза се 2 М Ен" щ зе п --К зу а МН а
Приклад'08 | сть 7 и 786,96. | 788 (МА) с: (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1 -(8)-2-(4-(азетидин-1- ілсульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід кн ау ші а я т Б і З
І х і я ку й ж М. я р я ххх шт М х ет
Прикладї09 (Й 800,99 | 802 (Мат)? щ- В - щей го. ке М н я Де ЕВ є с т р
А КІ кою 25, 45 -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-
тіопіран-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4-(піролідин-1- ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-|-іл)піролідин-2-карбоксамід т ке М -й щі Ко а акт он
Дж оо ЖК шк М. т ех : КО СЕН
ВО Е с не - же о ХА
Приклад 110 со тен 800,99 | 802 (МА)?
Бо (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М- (циклопропілметил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід і оо рев он й ї я . в М х у ЧЕ" М перев ній Х по ми 0 о Єзюн
Приклади! (МО о Я ик 800,99. 02 рикл д Мн чу 3 є С з (М уе що МН; (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4-(М- циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід ких М се Ж ой "з я М о тех сгщі кв 1 коня дие о с,
Приклад 112 |. о он 828,92 830 Ф
С (Ма)
Ще г "МН. (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-..1 -(8)-3 /-циклогексил-2-(4-(М-(2,2,2- трифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
« бек
Маю, М бут ? о і я
А пт дити о МН
Приклад 113 А 0» яти 847,08 | 848 (МА? -Х й х
Мк х у у
З
Щеня в З (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((8)-З3-циклогексил-2-(4-(М-(тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 114: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-((3,3-дифторазетидин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
В
Хюдя яю М і ї !
Е 5-Х Проміннасноть г их ДМФ, ів год, ЩО ту Не ун, се її 3 а У КЕ
Ї Приказа 3 ї о в
Отримання (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(4-((3,3-дифторазетидин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)/піролідин-2-карбоксамід
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу 76 з використанням 4- ((3,3-дифторазетидин-1-іл)усульфоніл)бензойної кислоти, яку отримували за аналогічним способом, як і Приклад 56, стадія 1, з використанням 3,3-дифторазетидину гідрохлориду. МС (ЕСІю: 823 (Мат).
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, як і в прикладі 114 та приклад 56, стадія 1, замінюючи 3,3-дифторазетидину гідрохлорид з іншими комерційно доступними амінами. Реакційну суміші чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням
Ведібзер СоЇй силікагелевого картриджа, елююючи градієнтом 0-12,595 МеонН в ДХМ.
Альтернативно, сирі суміші з ДМФ чистили, безпосередньо застосовуючи колоночну хроматографію з оберненою фазою з використанням С18 Редібер Соїд картриджа, елююючи градієнтом 0-6095 АСМ у воді, яка містить 0,195 мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названі сполуки як білі тверді речовини.
Структура/назва МС (ЕСІ) мі
КОХ М ше а у Р" У і С ол р і сек ну ! і М Б Її) т і
Приклад 115 се дн 829,00 (мае ни їу п (25, 45)-1 -(8)-2-(4-(2-окса-6-азаспіро|З3,З|гептан-6б- ілсульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2- аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
11111111 ФДкарбоксамід.7/7////////77777777777711111111111111111111 ЇЇ г
КО тя я м ї ї Ше "МА Її" че ем ше Я а А
ДО ее и о тік ві в
Приклад 116 УЗ т и 845,04 | 846 (М--1)? вою МН
КАТЯ у хо (25, 45) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((8)-З-циклогексил-2-(4-(М-(3,3-диметил-2- оксобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 117: (25, 45) -М-(4-(2- -аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(4-(піролідин-1-ілесульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід
Ко йо я Но оо яко БК дека У яз у р У й наббку тра в о пиши я пе порт ц з соя ме Т ей ши и КЕКВ, год о Моди м й ше Мч ММ
Провіжнаснюлуюим В прякавд Я ТВ
Фа же
До суміші проміжної сполуки М (189,Змг, 0,3 ммоль), 4-(піролідин-1-ілсульфоніл)бензойної кислоти (77 мг, 0,31 ммоль) та НАТИ (141 мг, 0,37 ммоль) в ДМФ (2 мл) додавали /Рг2ЕЇМ (216 мкл, 1,24 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, суміш безпосередньо чистили хроматографією з оберненою фазою з використанням С18 Недібер
Соа картриджа (50 г) та елююючи градієнтом 0-60 95 АСМ у воді, яка містить 0,1 95 мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку. МС (ЕСІжю): 833 (М--1)У; "Н ЯМР (300 МГц, СОзОБ) б 8,05 (2Н, д, 9-71 Гц), 7,90 (2Н, д, 9-8,0 Гц), 7,55 (1 Н, с), 5,90-5,88 (1 Н, м), 4,86-4,81 (1 Н, м), 4,57-4,55 (1Н, м), 4,31-4,29 (2Н, м), 3,50-3,41 (4Н, м), 3,06-2,93 (2Н, м), 2,90-2,65 (4Н, м), 2,63-2,42 (2Н, м), 2,00-1,85 (1Н, м), 1,85 (9Н, ш с), 1,68- 1,57 (9Н, м), 1,54-1,35 (1Н, м), 1,35-1,14 (ЗН, м), 1,13-0,84 (2Н, м) м.ч.
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, як і в прикладі 117, замінюючи 4- (піролідин-1-ілсульфоніл/бензойну кислоту на інші комерційно доступні карбонові кислоти.
Очистку альтернативно можуть здійснювати з використанням хроматографії з нормальною фазою з використанням Недібер Соїд силікагелевого картриджа, елююючи градієнтом 0-12,5 95
Меон в ДХМ.
Структура/назва МС (ЕСІ) кон о У о Кон
Приклад1ї8 | 5 М Рой 749,88.) 750 (МАТ)? ни У в чи -
Б пе Ка о у 25, 45)-1 -(В8)-2-(2-нафтамідо)-3-
циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
СХ М
З х не он
Я. м . т Кі пи он фі
Зв хм, де й г "М 2 а х т 7 ра
Приклад 119 : ха 777,91 | 778 (МАУ? х хх уки в
Сни МН» (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1 - діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 -(8)-3- циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-ї1 -іл)піролідин-2- карбоксамід - М
КО Ж я дан у шк х т і У ЕК є ди "ни р ї п и. Мн їх, с її Ке у ин 814
Приклад 120 г хх 813,89 з - їх я дж М 3. (Ма) ов гу У (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 -(8)-3- циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід в
У дея -Х и т, х. Кей пох му
Бош '
ХХ де с «УК
Ба: У М о
Приклад 121 т 750,86 | 751 (МА)?
Я йно
Оки її КН ї
М-(А)-1 000-025, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-1 -іл)-3-циклогексил-1 -оксопропан-2-іл)хінолін-3- карбоксамід де я, й г щ-ки п т рон ел мир нн й м в "ще г
Я ща В
Приклад 122 й т- 739,84 | 740 (М-Ц?
Я я А й
М-((А)-1 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1- іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1Н-індазол-7- карбоксамід
А,
КОХ мя що бу Рі.
Її . г" КУ і З реше и
Фо Мих В се ях ши мо СМ приклад 123 ще 0 нн 724 83 726 р д г , ї ' (МаТуЯ гу 5 пи «ши г Ме в ОО й
Я
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 -(8)-2-(4- ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід р щи М
КУ М я ку, й й
Н Го: че:
М з ни, А м'яту Що Св)
М. й | М у р ни ЕЙ: й В . ї Ок ий 740
Приклад 124 є у х 739,84 (мае
З 2-х З що 7 Мн.
М-((А)-1 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-13-1,2,3-триазол-ї -іл)піролідин-1- іл)-3-циклогексил-1 -оксопропан-2-іл)-1Н-індазол-6- карбоксамід
Я пон М
СУ Моя бо Кон 7 Хе їх м'я «77 ев ! і Я А ій ;
БОМ ди ня З «КН,
Приклад 125 ї 9 й 742,84 | т43 (М)? с ях
Я м х о с дк
М'Я(В)-1 0 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1 - іл)-З-циклогексил-1-оксопропан-2-ілутерефталамід сі М
КАХ Же
У Ето ни ши ЕЕ й ся с Мо
Приклад 126 я по 744,82 | 745 (МА)?
С «В ший г тМн ї а (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((НА)-3- циклогексил-2-(4-нітробензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-ї -іл)піролідин-2- карбоксамід хх ее щ й
СУ М кт де
МИ б но 780
Приклад 127 с их 778,71 (ме (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-2-(4- бромбензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-ї -іл)піролідин-2- карбоксамід
Я з з ше і зв н - | ї й
Їх м ння М ев
НК сиеєчк б МН 770, 772 що ї х кн з
Приклад 128 с 5 у 770,24 (мете пре З шою п "МУ (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((2)-2-(4-хлор-2,5- дифторбензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-ї -іл)піролідин-2- карбоксамід
Що
С Моя о їх рт он
С теку ре м «ди У зо - / Як са и он ми Он и 768, 770
Приклад 129 є г Щі 768,71 (ма? гу 5 п щ- пн МН 7 Ку щі
ЕВ
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(3,4-дихлорбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід іх
С М я
У» А а я я ж мг і нале? о ЗМ.
Приклад 130 па 716,8 717 (М-АЦУ
З кв у щ Кз ще М Кк і:
О
М-(А)-1 000-425, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-ї -іл)піролідин-1- іл)-3-циклогексил-1 -оксопропан-2-іл)-6- гідроксинікотинамід
КОХ Ме а х се Кв он
К х ЮК яко КАШ М ср о МН а
Приклад 131 З Кй то 766,86 | 767 (МАУ х 2 Зк ее Те В о
М-((А)-1 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-ї - іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 - гідроксиізохінолін-3-карбоксамід
М, М ; не сво чний ів й Ї -й н 5 К х
Еш" Кк з «г . я , о
Приклад 132 яСт 768,85 | 769 (МАУ
КЕ 4 Для 355
Я тоже г МН (В
М-((А)-1 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-ї - іл)у-З3-диклогексил-ї -оксопропан-2-іл)-7-фторхінолін-3- карбоксамід шк Мі о у т жу : Сі мом, хо д х м й п те тре р М х г МН з 786
ДЕ рнкні
Приклад 133 г С 785,31 (мае с
М-((А)-1 -(25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-1 - іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-7-хлорхінолін-3- карбоксамід и о в с З. Ка
ОО СВ ві ну сот ОМ
С ай бух о
Прикладі34 |У КО 818,96 813 дня «нн; (ми) о є; (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1 -іл) піролідин-2- карбоксамід
КЗ в я М ї етно Ян «ТУ я й М. я кс В а 1 є дане «М дх я О щи А з
Приклад135 | є я 832,99 | 833 (МА?
ВВ
(25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 -(8)-2-(4-(М4 циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-2-карбоксамід тн
Кн х і і
Хе не о х о Кан й ї і У я ге каш Ди ся бю
Прикладізб 0 А 873,05 в'я икл Ку 5 хх ; рикляа ох мн (мет)? т Го 7 (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(4-(М-(спіро|3,З|гептан-2- іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-ї -іл)піролідин-2- карбоксамід
М.
М зх мк я км «М. я
КЕ с. ОО Мах
М її ! шиком о Ку
КЕ 2 «У ких Ся -? х їх г а тн
Приклад 137 А щ 842,93 | 843 (МАН)? іх е пк и ММ в г м (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(4-(М-(2,2- дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід кни, М її в М ше - М об в: о 5 г і км шт сне» М «де я М -ка Ж
Є
ЇУ че ОЗ нн
Приклад 138 х 3 З. 847,01 | 848 (МАУ ве З ск. в "МН. меж (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 -(8)-3- циклогексил-2-(4-(піперидин- 1 - ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід м сх Мн а - о ! "зн сових М лек ще Мо, сх з.
Б ю
Приклад 139 «З о | й рн 835 836 риктед Ах (меуе тх В с я | и? ем 3. вва 7 г (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-2-(4-(М-(трет- бутил)сульфамоїл)бензамідо)-З-циклогексилпропаноїл)- 4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід ре жк пд Мі
СУ М ня с й б хкЗ К. сг
З 5 ши
Ме ем сади вар об М ер ж ЕН г тех. МА а п 140 Е шо п й 854,99 855 риклад 7 дев. МН, (ми
Ко ОНИ х Ж оо м (25, А5)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 -((8)-3- циклогексил-2-(4-(М- фенілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-2- карбоксамід м букету, орд
С ВМ сш ї 5 ї" У Ї с я -й тк нку М Ж. м а т 833
Приклад 141 її А ден, 832,99 (Ма)? рун ки УК ц М м (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 -(8)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопропіл-М- метилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-ї -іл)піролідин-2- карбоксамід
КУ й ш- я сх, ї ї М я те и" Бей у М А ко тез з шк ши ни ши
Ка Со кА
Приклад 142 АКА. 847,01 | 847,9 (М-АЦУ пексеевнс в Мне
М ХМ ше | о (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 -(8)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопропіл-М- етилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-2- карбоксамід
М
Мі ит х ЩЕ ну в Зк ; » р Її сн маси кх м'яти т на Ко т У Є рве ся й
Приклад 143. | М о С 847,01. | 847,9 (МАТ)? де В т й ВК (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(4-(М- циклопентилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)- ТН-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 144: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1 -діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)- 1-(А)-3-циклогексил-2-(4-(М, М-дициклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід її ту
Є «З с ї Провіжне слютвна М се ен я жк щі лк р а МОЯ одношнятняюо Шо пАТововВ її» Он ФЬООО0О0одмелеюу
Ккденнту, Є !
Хе ще кві ши ра З з х ТМ кА
М К бер Й Що г ит ДТ МНя
Приклед 144 Ди
Стадія 1: Отримання 4-((3,3-дифторазетидин-1-іл)усульфоніл)бензойної кислоти(60)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і сполуку 56, з використанням дициклопропіламіну гідрохлориду (Епатіпе, МУ, катало г ЕМ300-154277).
Стадія 2: Отримання (25, 45)- М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іл)-1-((28)-3-циклогексил-2-(4-(М, М-дициклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4- (5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)упіролідин-2-карбоксаміду
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу 117 з використанням 4- ((3,3-дифторазетидин-1-іл)усульфоніл)бензойної кислоти та проміжної сполуки М. МС (ЕСІю): 860 (му?
Приклад 145: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1 -діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)- 1-(А)-3-циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід о В. фею Ж Її Хенту й В
А М иЗН Ме я оон в БОЮ што», я сек В с щі пак Птах Ех М дих па ож Ки гу
Ся НН оодею | 11,
Ком и й ек КЕ щі У Мо де че о ме я й су МН МН т ї Яку
Ге 15
Пуми сполука М - х Приказ 148 че НИ
Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і приклад 68, з використанням проміжної сполуки М. МС (ЕСІюЮ): 786 (М-1)9.
Приклад 146: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)- 1-(А)-3-циклогексил-2-(3-(нафтален-2-іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід - м і б фл, й КО
Хддннчу Х рема М Хек ай Е х АХ А и ли, м Я Я во М жи вони г Ї ВО ок
БОС ви чо КО Б я свя ша од нд у ум х їх В й 2 що ЛОЖЕ МНК МН дм М М а «щі ї ; а ЕК Кош ЇВ
Тнкнхйкна свогуєа М ча Прекнаа 198 | Іо б» Ку
Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і приклад 57, з використанням проміжної сполуки М. МС (ЕСІю: 765 (М--1)9
Приклад 147: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл/упіролідин-2-карбоксамід
І м Ох шк:
Учня, я й ее М ЗМ виш М еЮН ще свое о ОН ту м ней и щ ї ОТ 5 й Се -кок МАК и и в гич кнжеекккккжнкююєкььвх Б ее Бе зи м З г я ув свв ве ші кВ ху ї не М З М м, ЩО о ість В Же Ме ей З лай Мо їз
Жде АХ її м у Я за 7 Ж К х з і її і 5 ше
Б ще Приклад ВУ те с їк
До розчину сполуки 59 (82 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (4,4 мл) при 23 "С додавали ОМР (106 мг, 0,25 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 18 годин. Після цього часу, реакцію гасили 10 95 водн. Маг252Оз (500 мкл), та отриману в результаті суміш завантажували безпосередньо на С18 попередній картридж та чистили з використанням С18 Недібзер Са картриджа (24 г), елююючи градієнтом 10-60 945 АСМ у воді, яка містить 0,1 95 мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІю): 735 (М-1)7.
Приклад 148: (25, 45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1- ((8)-3-циклогексил-2-(4-«((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід - й КУ
СТУ М С Ме в ше см ів МОРВА Б кл юн
КЕ : ЕЙ " зкххкккююютєкик МУ ; КЕ ; БО У - ЯК щи й оз МЯ, о сяк и іо її Ав
Б ев 0100 Ахю Ка рек її а СТ те а их ще я с У й кн х 3 З дов їх
Прякладтя Ве МН, Права 48 Во А МНЬ 7 і хі м
До розчину приклада 76 (100 мг, 0,128 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали жСРВА (70 мас. 95, 21,5 мг, 0,096 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 30 хвилин. Після цього часу, реакційну суміш розділяли за допомогою нас. водн. МансСо:з (5 мл), та органічний екстракт сушили над Ма5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили застосовуючи хроматографію з оберненою фазою з використанням С18
Ведізер Соїй картриджа (30 г), елююючи градієнтом 10-60 95 АСМ у воді, яка містить 0,1 95
Зо мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІх): 798 (М--1)9.
Приклад 149: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксамід ння М шк ен, ШО м
ВО нн НИ а щук й х У " р В АТО РЕМ вер м сдрчн Мо й З ї З їЗ3 жжежеюнюннюк уки і вої чо -Я ДВ, ТА год. чн МО вон І дно твтов
Пвомокна колек! Проміжна кпонука
М ех й тк
Ху К ї Ходи БЕ й ї у Ех " ОМмвова т З Ех " ками ак я, с. ай ке сем им М
СОБО ув он ОВУ вно
Моди я о й те ек «МН ДхМ, в ТОД, оф п а Ще о я «Ве з ав їв ее Порихлвд 148 Ша 5 Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і приклад 75, з використанням проміжної сполуки Е. МС (ЕСІю): 704 (М--1)9.
Приклад 150: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)-1-оксидотетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксамід
Я ми "В Кт ЕЙ Її
Жде п я Хол М ще й ко, В ен що шк хх он оз рив КА саме ко КТ
В І І Ж хх -к ж «ех. що
Шен ох нік себя ; пеня вн юне вручну но
Ор нов демон ей Домн
Мед и "В що "р я МК шли тю Теж я З о, ск їв ді са іНрякнох 58 шо м « їх
Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і приклад 147, з використанням сполуки 61. МС (ЕСІю: 720 (МТ) 9.
Приклад 151: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)упіролідин-2-карбоксамід
М Я є ноз Кл ех іх я СЯ щу ен, р се
Ж Мов ВО шнйю
Зо М ях й ї й х : "НЕ Шк тих й и у що вт р мо Он ВАГ т ро МК кА шо В КО КОЮ. ях ди Ой об МН
Ж і г «Е о за і оЗ Дющ і год. -Х ек ї 1 25 г ме 8 о 5 м Бо я - МК х ким, 5. . ян о - ї К Са дух х сх « ко м й ; шк Ж В тонн че
ХВ, од, ож це її К у МН» ши
Прикун З п
І З
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно- 1-гідроксі-2-оксоетил)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду (62)
До розчину сполуки 61 (50 мг, 0,07 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали мСРВА (77 мас. 95, 39 мг, 0,17 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, суміш гасили 10 95 водн. Магб2Оз (1 мл) та екстрагували ДХМ (2 мл). Органічні екстракти концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням
Ведізер картриджа (4 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-12 95 МеоОН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно- 2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду
Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і стадія 2 приклада 2 з використанням сполуки 62, з перемішуванням при 0 "С протягом 18 год., отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІю): 736 (М-1)9.
Приклад 152: (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід фон М РЗК шк шк
Ме я уесн не З У дб д 2 х рев кі нак, Х ск нати теє пет дн вн ребер в я ше У дме, вто оди В в я, Кк МН. пк бан ов ни ше о що
Провівна спаму! Піроівйкма сполука в пий - К и ; "дон т ї в, оон я пийте о врддчи в ви ен мчч Км тиж паж нт лю Й» бе в дит се ще що й й Її. мн. ЯХМ. ТИ тод. шою в К Я оВнь
Мох их ТУ мо Ж Ж ТК Ах с в ж й ва чи ей Приклад 152 чи пе 7
Стадія 1: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно- 1-гідроксі-2-оксоетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду (63)
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу 75 з використанням проміжної сполуки а.
Стадії 2 та 3: Отримання (25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2- аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу 151, з використанням сполуки 63. МС (ЕСІю: 750 (Ма-1) 9.
Приклад 153: (25, 45)-М-(А або с)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-«((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамід мя
М - Ходннн Мч й
Що Нд на ще в
У, йожев нео Ж ве нм ем і БО юю ОК, и Ми
ЯК шо 15 ОДА рон ви шо Кий пМФ, і год. М Її Ко їм
ОК Ше я оложи ; в 7 Нрожркна сполука В 56 і їв
Провіжме сполука х й
Кен М | Хе еечннт КК Й но; ще щу: сніанвах й нщ; в ж
ВХ : І її х себе х що 7 і ше г ко «Ек хх 7 і ї БАК розщіаення 0 ЕТ ; а ї : Кк; романах і ї Х я
ВИСО В я еух ри е ЕЕСДНННО чу суверто
А а Її й ща В б Мн Я в. "ве "ох к: с С оди! хх к и «МН
Ба КОЖ А ВУ або В я В : р ї 15 хо х К 7 щ о т божа Її
Кт Межа В
Мк ще : У Ше с ї й , і р т КИ х г б не а с я пежнееннно ВЕр еАїятю ще а пен ються ів В деко З ебюм н НАТО пчУщИ
БОС, В год. в М мг тя ДМ, му х е чу
КК Ах т о б, ? х та В ї : у Х й" т о ша г Ко г У є у У я ксЯ
Прикааа 253 1000007 с-м, тер х
Стадія 1: Отримання трет-бутил (28)-1-(25, 45)-2-(4-(2-аміно-1-гідроксі-2- оксоетил)оксепан-4-іл)укарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1- іл)у-З-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (65)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до сполуки 38 з використанням проміжної сполуки О та ДМФ як розчинника протягом 1 години, отримуючи названу сполуку.
Стадія 2: Отримання трет-бутип (28)-1-((25, 45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл/укарбамату (66)
До розчину сполуки 65 (1,72 г, 2,59 ммоль) в ДМСО (10 мл) додавали ІВХ (45 мас. 9о, 4,84 г, 7,17 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 18 годин, реакцію охолоджували до 0 С на крижаній бані, та потім гасили 1095 водн. Маг52Оз (20 мл), та екстрагували ЕІЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані екстракти промивали нас. водн. МанНСоОз (50 мл) та насиченим сольовим розчином (50 мл) та потім сушили над Мо5БО»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер Соїй картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 0-2595 Меон в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: Розділення діастереомерів, отримуючи трет-бутил ((Н)-1-(25, 45)-2-((А або 5)-4- (2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)укарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-ї - іл)упіролідин-1-іл)-3-диклогексил-ї -оксопропан-2-ілукарбамат, сполуку 67 (перший пік елюювання), та трет-бутип ((Н)-1-((25, 45)-2-((А або 5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл/укарбамат, сполуку 68 (другий пік елюювання).
Суміш з діастереомерів розділяли за способом, аналогічним до приклад 7За та приклад 74а, отримуючи названі сполуки.
Стадія 4: Отримання (25, 45)-М-(А або 5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((В)-2- аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду гідрохлориду (69)
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до останньої стадії проміжної сполуки У з використанням сполуки 67.
Стадії 5: Отримання (25, 45)-М-(А або 8)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-(А або 5)-
З-циклогексил-2-(4-((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу З з використанням сполуки 69 з часом реакції 1 година. МС (ЕСІю): 780 (Ма-1)7.
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, як і в прикладі 153, замінюючи 4- ((дифторметил)сульфоніл)бензойну кислоту на інші комерційно доступні карбонові кислоти.
Структура/назва МС (ЕСІЮ) п пед М шк М ; ке А М ве - В зов
А Яні
Медичний о щем
Приклад 154 Кг Ко повен 769,91 | 770 (МА)? ї х ол й-нв, ой Її - (25, 45)-М-(ВА або 5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4- іл)-1 -(8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід че
М
С Моя де мен ше
ТС сю б оно
Приклад155 | М дк 784,92 | 785 (МАЦ? ї ха і у МВ чо ї (25, 45)-М-(ВА або 5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4- іл)-1 -(В)-3-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1 -іл)піролідин-2- карбоксамід
Приклад 156: (25, 4Н8)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксамід
МУ сш ХХ он пори овес Дюма ОВО мене с (у г кЕечу внз 9 в ск БНВО би 000О ач НЕ г: ЖИ ДКМ, з тод. 7 Пат
Он - ВК МН ях
У он бок 7 КО зн ве ий Ше (е Проміння снснука В в В Я що ен оди М З ном п ее 7 З щем С м.
У З Ох по Ж» Та сх о з КУ
ДАМ, В год. і Ї з й хе Ко дн т х
Ху щи з х не нд ни Ж й У с хх м х що іуУ ВОЮ ВУ їй мч дона 000 оч
Приклад ТЕ ії
КУ
Стадія 1: Отримання метил (25, 4В8)-1-(Н)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3- циклогексилпропаноїл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксилату (70)
До суспензії (К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-цдциклогексилпропанової кислоти (Спет-
Ітрех, І, каталог 03553) (10,0 г, 36,9 ммоль) та НАТИ (15,4 г, 40,6 ммоль) в ДХМ (100 мл) додавали метил (25, 45)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксилат (СотбріВіоск5, СА, каталог ОВ- 0651) (7,38 г, 40,6 ммоль) та іРГ2ЕЇМ (9,7 мл, 55,4 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23С. Через 18 годин, реакцію гасили водою (100 мл) та нас. водн. МаНСОз (100 мл) та екстрагували ДХМ (З х 75 мл). Об'єднані екстракти концентрували при зниженому тиску. Даний залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Неадібер картриджа (120 г, силікагель), елююючи градієнтом 20-10095 ЕОАс в гексанах. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку.
Стадія: 2: Отримання метил (25, 4В8)-1-(А)-2-аміно-3-циклогексилпропаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксилату (71)
До розчину сполуки 70 (10,6 г, 26,6 ммоль) в Меон (100 мл) додавали 36 95 водн. НСІ (3,0 мл) та нагрівали до 50 "С. Через 18 годин, суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишковий розчинник видаляли шляхом азеотропної дистиляції з толуолом (3 х 20 мл), отримуючи названу сполуку.
Стадія 3: Отримання метил (25, 4Н)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксилату (72)
До жовтого розчину сполуки 71 (26,6 ммоль) та іІРг2ЕЇМ (9,3 мл, 53,2 ммоль) в ДХМ (100 мл) додавали піридин (105 мкл, 1,3 ммоль) та 2-нафтоїлхлорид (5,58 г, 29,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 2 год., реакцію гасили водою (100 мл) та екстрагували
ДХМ (3 х 75 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином та концентрували при зниженому тиску. Отриману в результаті коричневу тверду речовину розчиняли в ДХМ (50 мл) та охолоджували до 0 "С. До даного розчину повільно додавали гексанами (50 мл), допомагаючи індукувати кристалізацію. Суспензію охолоджували до -20 7 протягом 1 години, та потім фільтрували, та тверду речовину промивали гексанами (2 х 15 мл), отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4: Отримання (25, 48)-1 -(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4- гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (73)
Названу сполуку отримували за аналогічним способом до проміжної сполуки І, Стадія 8, з використанням сполуки 72 та перемішування при кімнатній температурі протягом З год.
Стадії 5-6: Отримання (25, 4В8)-1-(В8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2- аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксаміду
Названу сполуку отримували за способом, аналогічним до прикладу 71 з використанням сполуки 73 та проміжної сполуки В. МС (ЕСІю): 593 (Ма1)? На стадії 6, реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Приклад 157: (5)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-оксопіролідин-2-карбоксамід с ек С з де Ж вив б ви ки й ті у 7 Й З Ме сн ме ї те Що Му ув З нт а ом Ав Я УЗН в. я УК Дхм, та тов, | КК 7 і 15 Приквзад ЗВУ Ї і в ву ек
Названу сполуку отримували за аналогічним способом, як і стадія 2 приклада 2 з використанням (25, 45)-1-((Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-1-гідроксі- 2-оксоетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксаміду та проходженням при 23 "С протягом 18 годин. МС (ЕСІхк): 591 (М-н1)9.
Приклад 158: (25, 4Н8)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)піролідин-2- карбоксамід й
Щ ен 1 їх т. с і: Ку Б тк т те ли Ки що а
Кканане 16 у Га, тод. Шана я 0
Присива ТОВ о ек У
Приєсве у
До суспензії (25, 4Н8)-1-(Н8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксаміду (Приклад 156) (100 мг, 0,169 ммоль), урацилу (ТСІ, каталог 0013) (44 мг, 0,389 ммоль) та трифенілфосфіну (102 мг, 0,389 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали ОІАЮ (76 мкл, 0,389 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С. Через 1 годину, суміш завантажували в С18 попередній картридж (5 г) та сушили в вакуумі. Дану речовину чистили, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою з використанням С18 Редізер картриджа з оберненою фазою (30 г), елююючи градієнтом 15- 8095 АСМ у воді, яка містить 0,1 95 мурашиної кислоти. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІю): 709 (МаМа)».
Наступні сполуки отримували за аналогічним способом, як і в прикладі 158, замінюючи урацил на інші комерційно доступні гетероциклічні/гетероароматичні сполуки.
Структура/назва МС (ЕСІ)
ДУХ,
СХ м-М т сину
Приклад 1159 | За М с МН 670,75 | 671 (Ман)? бро НН,
Кен г х (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл) -
М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4- б-оксопіридазин-1(6Н -іл)піролідин-2-карбоксамід шк.
М шк й й
СУ мМ
Н ї У ще який як УМ - я т бе я м З ЯКЕ В ве у Кн
Приклад 160 щ ше ж й г ще МН 709,79 | 710 (МА)
Ку й ду | Р , о
Сь- п М і (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл) -
М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4- (З-оксо-П1,2,4|гриазолої|4,3-а|піридин-2(ЗН)-іл)піролідин-2- карбоксамід б
КАХ, А тд
І; Х і х
М Ж, шт . ся М я
ОО В МлягК 10;
Прикладібї |. 1 М 721,8. |І744 (Ма Ма)?
М о з о мА в 13
Брю «М ек ті й (25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл) -
М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4- 1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)упіролідин-2-карбоксамід
! ще
СУ о п 62 . яр ув ї в7З 7в 67 А риклад щ - . . -о М а А ку ; (мае йо 7 ЕЕ В ши о но МН, ми ч (25, 45)- 1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-
М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4- бБ-метилізоксазол-З-іл)/окси)піролідин-2-карбоксамід
КТ шеев дукннння, ех, я 7 - ну М ще ЕК
З о і Би
Приклад 163 ди юю ен. 705,2 Ма)? (25, 45)-1-(В) -2-(2-нафтамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-
М-4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-(3- хлор-6-оксопіридазин-1(6Н)-іл)піролідин-2-карбоксамід
А ї ху ренням ОА я
Кнння ще
ОМ
7 т те - Кк Й В й у х З ік як -ой І з. ие 670
Приклад'їб4 | ей о б мих го р МН що 0. З (25, 45)- 1-()-2-(2-нафтамідо)-З-циклогексилпропаноїл) -М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4- 2-оксопіридин-1(2Н)-іл)піролідин-2-карбоксамід
Приклад 165: (4-(25, 45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)тетрагідро-2Н-піран-4- іл)боронової кислоти дей Їд тов НИ
З З полка мб СеВодь Роуьйке в «ов
ОВ я г ше 1 ТР кип явна о год» й і зоемуюи, мя Ук зу чу" й та фкуіля М ; УК Богу а Провікна сполука! ех о ях е
Мер: діоксив Є з деяв, 18 сов, Жди т щ мно Кри
З код. ру і У Ф . 2 КА М А вер 4 2 х рв м зма Не Ех К д дет М. й як мес гекрани маше по ше
Фгов. Приклад 185 , і
Стадія 1: Отримання 2-метил-М-(тетрагідро-4Н-піран-4-іліден)упропан-2-сульфінаміда(75)
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали тетрагідропіран-4-он (Сотбрі-ВіоскК, СА, каталог? АМ-1010) (1,84 г, 18,4 ммоль), 2- метил-2-пропансульфінамід (2,25 г, 18,4 ммоль), Т(О/Рг)4 (8,1 мл, 37,0 ммоль) та ТГФ (безводний, 25 мл). Оранжевий розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
ТШХ (ЕІАс:гексани 1:1) аналіз показав завершення реакції. Суміш охолоджували до 23 "С та гасили нас. водн. МаНСОз (4 мл) та фільтрували через шар целіту. Отриманий в результаті жовтий фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з використанням Недібер картриджа (50 г, силікагель), елююючи гексан:"ЕЇОАс (1:1). Бажані фракції концентрували при зниженому тиску, отримуючи названий продукт у вигляді жовтої олії.
Стадія 2: Отримання 2-метил-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)упропане-2-сульфінамід(76)
У 8 мл ємність, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали
РСуз-ВЕ; (11 мг, 0,03 ммоль), толуол (1,5 мл), воду (300 мкл) та Си5О» (5 мг, 0,0 Зммоль).
Блакитний розчин обробляли бензиламіном (8 мкл, 0,08 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 23 "С протягом 10 хв. Суміш обробляли сполукою 75 (300 мг, 1,5 ммоль) у вигляді розчину в толуолі (1,0 мл), та біс(пінаколат)дибороном (762 мг, 3,0 ммоль). Отриманий в результаті світло-коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. РХ-МС аналіз показав утворення продукту. Реакційну суміш фільтрували через шар
Ріноговії (5 см х З см), елююючи Е(ОАс (3 х 15 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді олії.
Стадія 3: Отримання 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тетрагідро-2Н-піран-4- аміну гідрохлориду (77)
В 100 мл круглодонну колбу, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали сполуку 76 (1,5 ммоль), метанол (1 мл) та діоксан (З мл). Жовтий розчин обробляли 4
М НСЇ в діоксані (З мл, 0,75 ммоль)) та перемішували при 23 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, повторно суспендували в ЕгО (10 мл), та суміш
Зо перемішували при 23 "С. Через 20 хв., суспензію фільтрували через 0,45 мкм Муїоп фільтр, промиваючи ЕгО (2 х 2 мл), отримуючи названу сполуку у вигляді бежжевої твердої речовини.
Стадія 4: Отримання (25, 45)-1-(Н)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)утетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піролідин-2-карбоксаміду (78)
В 8 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали проміжну сполуку І (64 мг, 0,12 ммоль), сполуку 77 (92 мг, 0,35 ммоль), РУАОР (75 мг, 0,14 ммоль), ДМФ (1 мл) та ЕІМ(ІРг)»2 (61 мкл, 0,35 ммоль). Жовту суспензію перемішували при 23 "С протягом 18 годин. РХ-МС показала утворення приблизно 40 95 продукту. Реакцію гасили водою (5 мл) та екстрагували ДХМ (3 х 5 мл) з використанням С1-фазового сепараторного картриджа. Об'єднані органічні фази концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію з оберненою фазою з використанням С18
Ведізер Соїй картриджа (30 г), елююючи 5 95 МеОН в ДХМ. Бажані фракції концентрували при зниженому тиску та сушили при високому вакуумі протягом 18 годин, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 5: Отримання (4-(25, 45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)тетрагідро-2Н-піран-4- іл)боронової кислоти
В 5 мл ємність зі зразком, оснащену магнітним якорем мішалки, та в атмосфері азоту додавали сполуку 78 (14 мг, 0,019 ммоль), ізобутилборонову кислоту (9 мг, 0,093 ммоль) в метанолі (1 мл) та гексани (1 мл). Реакційну суміш обробляли 1 М водн. НСІ (76 мкл, 0,076 ммоль), та двохфазну суспензію перемішували систематично при кімнатній температурі протягом 4 годин. Верхній гексановий шар додатково екстрагували метанолом (2 х 1 мл).
Об'єднані метанольні шари промивали гексанами (2 х 1 мл) та концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕСІжю): 657,7 (М--1-18)9
Приймаючи до уваги те, що переважні варіанти здійснення представленого розкриття є показаними та описаними в даному документі, кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде очевидно, що такі варіанти здійснення надаються тільки як приклад. Чисельні варіації, зміни та заміни зараз будуть здійснюватися кваліфікованим фахівцем в даній галузі, не відступаючи від представленого розкриття. Слід розуміти, що різні альтернативи до варіантів здійснення представленого розкриття, описані в даному документі, можуть бути використані для здійснення на практиці представленого розкриття. Мається на увазі що наведена нижче формула винаходу визначає обсяг представленого розкриття, та що способи та структури, які входять в межі обсягу даної формули винаходу та їх еквіваленти, таким чином, повинні охоплюватися.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (І) вв ї ве і га З я! т М - Зчри В з ль ні ЖК, о ях КО () або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі, в якій: М/ вибирають з групи, яка складається з: -В(ОН)» та -С(О)С(О)МА НВ; Х вибирають з групи, яка складається з: -О-, -5(О)р- та -С(О)ОН)-; ХУ вибирають з групи, яка складається з: -С(0)-, -505- та -МНС(О)-; В! вибирають з групи, яка складається з: (а) ««СН?е)ов-арилу, (5) -«СН»е)о--гетероарилу, (с) ««СН2г)о-6-Сз-вциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілом, та (а) ««СН»е)о--гетероциклілу, необов'язково заміщеного фенілом або оксо, причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (Б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Совалкіл-Р», (м) -Сг-валкенілу,
    (мі) - Совалкінілу, (мі) -«Ф(О)В7, (мії) -СО2В", (їх) -СОМА"Н8, (х) -ОН, (хі) -О-Сівалкілу, (хії) -О-Совалкіл-В», (хії) -ЗН, (хім) -5(0)р-Сі-валкілу,
    10. (хм) -(О)р-Совалкіл-Н», (хмі) -5Х0)2МА АВ, (хмії) -МО», (хмії) -МА"В8, (хіх) -«ІНС(О)В,
    15. (хх) -НС(О)ЮВ", (ххі) -ЧНС(О)МА НВ, (ххії) -МНЗО»С: валкілу та (ххії) -МНЗО»Со-валкіл-В», де кожна з алкільної групи з альтернатив (ії), (ім), (хі), (хії), (хім), (хм), (ххії) та (ххії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсч- 4алкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"Н8, -МА"НУ, -ОН, -О-С. залкілу, -«ЗН та -5-С.-залкілу; В2 вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сз-валкілу та (Б) - Совалкіл-Н», де кожна з алкільної групи з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) --алогенс.-залкілу, (її) -МА"А8, (м) -ОН, (м) -О-Сі.лалкілу, (мі) -ЗН, (мії) -5-С1-залкілу; (мії) -МА"5О»С. лалкілу та (їх) -МА"С(О)ОВ, Дза являє собою Н, та КЕ? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (р) -ОН, (с) -гетероарилу, (а) -О-гетероарилу, (є) -гетероциклілу, (І) -арилу та (9) -О-арилу; причому кожен з гетероарилу з альтернатив (с) та (4), гетероциклілу з альтернативи (е) та арилу з альтернатив (Її) та (9) є необов'язково заміщеним від Її до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) ««СНег)о-3-МНЗО»-Сі лалкілу, (м) ««СН2г)оз-502-С.-залкілу, (мі) ««СНг)о-3-С(О)О-Сі.залкілу та (мії) -СМ; та причому гетероцикліл з альтернативи (е) є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами; або Вза та З» разом представляють оксо; кожен К" незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-галкілу, (5) -галогенс.-залкілу, 60 (с) -ОН,
    (а) -О-С: -залкілу, (є) -О-галоген С: -лалкілу та (І) -галогену; кожен КЕ? незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сзлгциклоалкілу, (5) -арилу, (с) -гетероарилу та (а) -гетероциклілу, причому кожна з альтернатив від (а) до (4) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -МА"ВВ8, (м) -ОН, (м) -О-С:залкілу, (мі) -Н та (мії) -5-С1-залкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (ії), (м) та (мії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -5Н та - 5-С:.лалкілу; ВУ вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сі-валкілу та (5) -Совалкіларилу; кожен К" та кожен КЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (а) - Совалкілгетероциклілу, (є) -Совалкілгетероарилу, (І) -Совалкіларилу, (9) -Совалкенілу та (п) -Сгвалкінілу, причому алкільна група з альтернатив (Б)-(ї), алкенільна група з альтернативи (09), циклоалкільна група з альтернативи (с) та алкінільна група з (Пп) є необов'язково заміщеними від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -СХО)С.-лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОС.ігалкілу, (мі) -ЗН, (мії) -5С.-залкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-залкілу) та (х) -М(Сі-залкілу(С:-лзалкілу); або В", ВАЗ та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7-ч-ленний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетероатом, вибраний з О, 5(О)р та МЕ", та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з галогену; А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -Сі-лалкілу, (с) -С(О)-С:.лалкілу, (а) -А«-К)МН», (є) -С(О)-МН(С:-залкілу), (І) -С(О)- М(С:-залкілу)» та (94) -С(О)О-С:-лалкілу; В'Є, В"! та В!2 незалежно вибирають з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С:.-валкілу; або
    В'Є, В" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-г2циклоалкільну або гетероциклічну групу; К дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п та т є незалежно вибраними з 0, 1, 2 та 3, за умови, що пт дорівнює 0, 1, 2, З або 4; тар дорівнює 0, 1 або 2.
    2. Сполука за п. 1, в якій Е! вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу та (р) -гетероарилу, причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-влкілу, (ім) -Совалкіл-Р», (м) - Сгвалкенілу, (мі) -Сг-валкінілу, (мі) -Ф(О)ВУ, (мії) -СО2ВУ, (їх) -СОМА"Н8, (х) -ОН, (хі) -О-С:-валкілу, (хії) -О-Со-валкіл-Н», (хії) -5Н, (хім) -5(О)р-Сз-валкілу,
    25. (хм) -5(О)р-Совалкіл-Н», (хмі) -(0)2МА НВ, (хмії) -МО», (хмії) -МА"Н8, (хіх) -ЧНС(О)В", (хх) -ЧЖНС(ОЮВУ, (ххі) -ЧНС(О)МА НВ, (ххії) -МНЗО»С: валкілу та (ххії) -МНЗО»Со-валкіл- Р», де кожна з алкільної групи з альтернатив (ії), (ім), (хі), (хії), (хім), (хм), (ххії) та (ххії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсч- 4алкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"Н8, -МА"НУ, -ОН, -О-С. залкілу, -«ЗН та -5-С. залкілу.
    3. Сполука за п. 1 або 2, в якій 2ЗЬ вибирають з групи, яка складається 3: (а) -ОН, (р) -гетероарилу, (с) -О-гетероарилу, (а) -гетероциклу, (є) -арилу та (І) -О-арилу; причому кожен з гетероарилу з альтернатив (б) та (с), гетероциклілу з альтернативи (а) та арилу з альтернатив (є) та () є необов'язково заміщеним від ї до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (м) -Созалкіл-МНЗО»С: -залкілу, (м) -Созалкіл-502-С:-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу та (мії) -СМ; причому гетероцикліл з альтернативи (4) є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами; або Вза та З» разом представляють оксо.
    4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, в якій 2? вибирають з групи, яка складається з: (а) -ОН, (р) -гетероарилу, 60 (с) -О-гетероарилу та
    (а) -гетероциклілу, причому кожен з гетероарилу з альтернатив (Б) та (с) та гетероциклілу з альтернативи (а) є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сі-залкілу, (м) -Созалкіл-5О2-С:-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу та (мії) -СМ; причому гетероцикліл з альтернативи (4) є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами.
    5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, в якій ЕЗе вибирають з групи, яка складається з: (а) -ОН, о (в , (с) -О-гетероарилу та я ТК х (4) й ; де НАг являє собою гетероарил, та НсуЇ являє собою гетероцикліл, та НАг, гетероарил з альтернативи (с) та Нсу!Ї кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сі-залкілу, (м) -Созалкіл-502-С:-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу та (мії) -СМ; причому Нсуї є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами.
    6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, в якій 2? вибирають з групи, яка складається з: Ко Ту х 830 (ау та (р) вечеаі ; де НАг являє собою гетероарил, та НсуЇ являє собою гетероцикліл, та НАг і Нсу!Ї кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сі-залкілу, (м) -Созалкіл-502-С:-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу та (мії) -СМ; причому Нсуї є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами.
    7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-6, в якій К2 являє собою -С:-валкіл-В», причому алкільна група є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) --алогенс.-залкілу, (ії) -О-С.і-залкілу, (ім) -5-С:-лалкілу.
    8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-7, в якій Р? являє собою -Сз-2гциклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (І) -С:.лалкілу,
    (і) -галогену, (ії) -О-С.і-залкілу, (ім) -5-С:-лалкілу, де кожна з алкільної групи з альтернатив (Її), (ії) та (м) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-4алкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -ЗН, та - 5-Сі-лалкілу.
    9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-8, в якій М/ являє собою -С(О)С(О)МА НВ.
    10. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-9, в якій Х являє собою -О- або -5(О)р-.
    11. Сполука за п. 1, яка має формулу (Іа): М г В що дю МОХ 0 ох їв 7 ; (Іа) її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі, в якій: МІ вибирають з групи, яка складається з: -«В(ОН)» та -СО)С(О)МА ВВ; Х являє собою -О- або -5(0О)р-; М вибирають з групи, яка складається з: -С(0)-, -502- та -МНО(О)-; В' вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, (р) -гетероарилу, причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Совалкіл-Р», (м) -Сг-валкенілу, (мі) - Совалкінілу, (мі) -«Ф(О)В7, (мії) -«СО2В, (їх) -СОМА"ВВ, (х) -ОН, (хі) -О-С:-валкілу, (хії) -О-Со-валкіл- Р», (хії) -5Н, (хім) -5(0)р-Сі-валкілу, (хм) -5(О)р-Совалкіл-Н», (хм) -(0)2МА7ВВ (хмії) -МО», (хмії) -МА"Н8, (хіх) -«ІНС(О)В, (хх) -ІНС(ФООЮВУ, (ххі) -«МНОС(О)МА НВ, (ххії) -МНЗО»С: валкілу та (ххії) -МНЗО»Со-валкіл- Р», де кожна з алкільної групи з альтернатив (ії), (ім), (хі), (хії), (хім), (хм), (ххії) та (ххії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсч- 4алкілу, -СОВ", -СО28", -СОМА'ВУ, -МА"НУ, -ОН, -0О-С:залкілу, -ЗН та -5-Сіалкілу; За являє собою Н, та ЕЕ? вибирають з групи, яка складається з: (а) -ОН, (р) -гетероарилу, (с) -О-гетероарилу, (а) -гетероциклу, (є) -арилу та
    (І) -О-арилу; причому кожен з гетероарилу з альтернатив (б) та (с), гетероциклілу з альтернативи (а) та арилу з альтернатив (е) та (Ї) є необов'язково заміщеним від 1ї до 3 групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) -Созалкіл- МНЗО»-С.і-залкілу, (м) -Созалкіл-5О2-Сі-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(0)О-С.-залкілу та (мії) -СМ; де гетероцикліл з альтернативи (4) є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами; або За та 35 разом представляють оксо; В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-галкілу, (5) -галогенс.-залкілу, (с) -ОН, (а) -О-С:.лалкілу, (є) -О-галогенс: -залкілу та (І) -галогену; Во являє собою -Сз-і2циклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -О-С.і-залкілу, (ім) -5-С:-лалкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (Її), (ії) та (м) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -5Н та - 5-С:.лалкілу; кожен К" та кожен КЗ незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (8) -Совалкілгетероциклілу, (є) -Совалкілгетероарилу, (І) -Совалкіл-арилу, (9) -Сгевалкенілу та (п) -Сгвалкінілу, де алкільна група з альтернатив (Б)-(), алкенільна група з альтернативи (9), циклоалкільна група з альтернативи (с) та алкінільна група з (п) є необов'язково заміщеними від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -СХО)С.-лалкілу, (м) -ОН, (м) -ОС.ігалкілу, (мі) -ЗН, (мії) -5С:-4алкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-залкілу) та (б) -М(Сі-залкілу)(С-лзалкілу); або В" ВА? та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7-ч-ленний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетероатом, вибраний з ОО, 5(О)р та МЕ", та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з галогену; К? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -Сі-лалкілу, (с) -С(О)-С:.лалкілу, 60 (4) -С(О)МН»,
    (є) -С(О)-МН(С:-залкілу), () -С(0)-М(С:-лалкілу)» та (9) -(О)О-С. лалкілу; ВО, ВА" та К"? незалежно вибирають з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С:валкілу; або ВО, А" та атом, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-гциклоалкільну або гетероциклічну групу; К дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п та т є незалежно вибраними з 0, 1, 2 та 3, за умови, що пт дорівнює 0, 1, 2, З або 4; р дорівнює 0, 1 або 2.
    12. Сполука за п. 11, в якій ЕЗЬ вибирають з групи, яка складається 3: (а) -ОН, я т, ; х Пкюкькня С (5) ; (с) -О-гетероарилу та ІБо(дфн, де НАг являє собою гетероарил, та НсуЇ являє собою гетероцикліл, та НАг, гетероарил з альтернативи (с) та Нсу!Ї кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СА'ОА'" В", (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сі-залкілу, (м) -Созалкіл-502-С:-залкілу, (мі) - Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу та (мії) -СМ; причому Нсуї є додатково необов'язково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами.
    13. Сполука за п. 11 або 12, в якій ЕЕ? вибирають з групи, яка складається з: (а) б- та (5) ; Зо де НАг являє собою гетероарил, та НсуЇ являє собою гетероцикліл, та НАг та Нсу! кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (і) -ОН, (її) -СВ'В "В, (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сі-залкілу, (м) -Созалкіл-502-С:-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(О)О-С.-залкілу та (мії) -СМ; причому Нсуї є додатково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами.
    14. Сполука за будь-яким одним з пп. 11-13, в якій МУ являє собою -С(О)С(О)МН».
    15. Сполука за будь-яким одним з пп. 11-14, в якій Х являє собою -С(0).-.
    16. Сполука за будь-яким одним з пп. 11-14, в якій МУ являє собою -С(О)С(О)МНе; У являє собою -С(0О)-; та ВЗ» вибирають з групи, яка складається з: дво (даутт та
    Сем мех (в) ; де НАг являє собою гетероарил, та НсуЇ являє собою гетероцикліл, та кожен гетероарил та гетероцикліл є необов'язково заміщеним від 1 до З групами, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ії) -галогену, (і) -ОН, (її) -СА'ОА'" В", (ім) -Созалкіл-МНЗО»-Сі-залкілу, (м) -Созалкіл-502-С:-залкілу, (мі) -Созалкіл-С(0)О-С.-залкілу та (мії) -СМ; причому гетероцикліл є додатково заміщеним від 1 до 2 оксогрупами.
    17. Сполука за п. 1, яка має формулу (ІБ): Те ОКА, ч Ж т | (Ів) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі, в якій МІ вибирають з групи, яка складається з: -«В(ОН)» та -СО)С(О)МА ВВ; Х вибирають з групи, яка складається з: -О-, -5(О)р- та -(С(ООН)-; У вибирають з групи, яка складається з: -С(0)-, -502- та -МНО(О)-; В' вибирають з групи, яка складається з: (а) -арилу, (р) -гетероарилу, причому арил та гетероарил з альтернатив (а) та (б) кожен необов'язково є заміщеним від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СМ, (ії) -С:-валкілу, (ім) -Совалкіл-Р», (м) -Сг-валкенілу, (мі) -Сг-валкінілу, (мі) -У«Ч«С)ВУ, (мії) -СО2ВУ, (їх) -СОМА"ВВ, (х) -ОН, (хі) -О-С:-валкілу, (хії) -О-Со-валкіл-Н», (хії) -5Н, (хім) -5(О)р-Сз-валкілу, (хм) -«5(О)р-Совалкіле?, (хмі) -(0)2МА НВ, (хжмії) -МО», (хмії) -МА"Н8, (хіх) -«ІНС(О)В, (хх) -АНС(ООВ", (ххі) -«МНОС(О)МА НВ, (ххії) -МНЗО»С: валкілу та (ххії) -МНЗО»Со-валкіл- Р,
    де кожна з алкільної групи з альтернатив (ії), (ім), (хі), (хії), (хім), (хм), (ххії) та (ххіїї) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсч- 4алкілу, -«СОВ", -СО287, -СОМВА"Н8, -МА"В8, -ОН, -О-С.лалкілу, -ЗН та -5-С.-лалкілу; В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сзвалкілу та (р) -Совалкіл-В», де кожна з алкільної групи з альтернатив (а) та (Б) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (і) --алогенс.-залкілу, (ії) -МА"ВВ8, (м) -ОН, (м) -О-С:залкілу, (мі) -ЗН, (мії) -5-С1-залкілу; (мії) -МА"5О»С.-лалкілу та (їх) -МА"С(ООВ, В" вибирають з групи, яка складається з: (а) -С:-галкілу, (р) -галогенс.-залкілу, (с) -ОН, (а) -О-С: -залкілу, (є) -О-галогенс: -залкілу та (І) -галогену; В? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сз-2гциклоалкілу, (5) -арилу, (с) -гетероарилу та (а) -гетероциклілу, Зо причому кожна з альтернатив (а)-(4) є необов'язково заміщеною від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (І) -С:.лалкілу, (і) -галогену, (ії) -МА"ВВ8, (м) -ОН, (м) -О-С:залкілу, (мі) -Н та (мії) -5-С1-залкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (ії), (м) та (мії) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -5Н та - 5-С:.лалкілу; А? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Сі-валкілу та (5) -Совалкіларилу; кожен К" та кожен КУ незалежно вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (Б) -С:-валкілу, (с) -Совалкіл-Сз-гциклоалкілу, (8) -Совалкілгетероциклілу, (є) -Совалкілгетероарилу, (І) -Совалкіларилу, (9) -Сг-валкенілу та (п) -Сгвалкінілу, причому алкільна група з альтернатив (Б)-(ї), алкенільна група з альтернативи (09), циклоалкільна група з альтернативи (с) та алкінільна група з (п) є необов'язково заміщеною від 1 до З групами, незалежно вибраними з: (ї) -галогену, (ії) -С:-лалкілу, (ії) -СХО)С.-лалкілу, 60 (м) -ОН,
    (м) -ОС.ігалкілу, (мі) -ЗН, (мії) -5С:-4алкілу, (мії) -МН», (їх) -МН(С:-залкілу) та (б) -М(Сі-залкілу(Сі-лзалкілу); або В" ВА? та атом азоту, до якого вони є приєднаними, разом утворюють 3-7-ч-ленний моноциклічний або 6-11-членний біциклічний гетероцикліл, який необов'язково має додатковий гетероатом, вибраний з О, 5(О)р та МЕ", та де зазначений гетероцикліл є необов'язково заміщеним від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з галогену; КЕ? вибирають з групи, яка складається з: (а) -Н, (5) -С:-галкілу, (с) -С(О)-С:.лалкілу, (а) -Я«О)МН», (є) -С(О0)-МН(Сі-залкілу), () -С(0)-М(С:-лалкілу)» та (9) -(О)О-С. лалкілу; ВО, В" та В"? незалежно вибирають з групи, яка складається з: Н, галогену, -ОН та -С:валкілу; або В'Є, В" та атом вуглецю, до якого вони є приєднаними, разом утворюють Сз-г2циклоалкільну або гетероциклічну групу; К дорівнює 0, 1, 2, З або 4; п та т є незалежно вибраними з 0, 1, 2 та 3, за умови, що пт дорівнює 0, 1, 2, З або 4; р дорівнює 0, 1 або 2.
    18. Сполука за п. 17, в якій К? являє собою -С:і-залкіл-В? та КЕ? являє собою -Сз-2гциклоалкіл, необов'язково заміщений від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (І) -С:.лалкілу, Зо (ії) -галогену, (ії) -О-С.і-залкілу, (ім) -5-С:-лалкілу; де кожна з алкільної групи з альтернатив (Її), (ії) та (м) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенс:-залкілу, -ОН, -О-Сі-залкілу, -5Н та - 5-Сілалкілу.
    19. Сполука за будь-яким одним з пп. 17-18, в якій Му являє собою -С(О)С(О)МНе; Х являє собою -О- або -5(О)р-; та ХУ являє собою -С(О).-.
    20. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-19, в якій Е! вибирають з групи, яка складається з: (а) фенілу, (5) нафтилу, (с) 5- або б-ч-ленного моноциклічного гетероарильного кільця, причому зазначене кільце містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М; та (а) 8-, 9-, або 10-ч-ленного конденсованого біциклічного гетероарильного кільця, причому зазначене кільце містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М; причому кожна з альтернатив (а)-(4) є необов'язково заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СОМА ВВ, (ії) -5(О)р-С:-валкілу, (їм) -Б(О)р-Совалкіл-В», (м) -«Б(О)2МАНВ, де кожна з алкільної групи з альтернатив (іїї) та (м) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4залкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"НУ, - МА", -ОН, -О-С.-залкілу, -ЗН та -5-С.-залкілу.
    21. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-20, в якій п та т кожен дорівнює 1, та К дорівнює 0.
    22. Сполука за п. 1, яка має формулу (Іс):
    КХ ши м ск : шк ке М «ж й денно 7 ; (іс) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі, в якій Х являє собою О або 5(О)п; В' вибирають з групи, яка складається з: (а) фенілу, (Б) нафтилу, (с) 5- або б-ч-ленного моноциклічного гетероарильного кільця, причому зазначене кільце містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М; та (а) 8-, 9-, або 10-ч-ленного конденсованого біциклічного гетероарильного кільця, причому зазначене кільце містить гетероатом, вибраний з М, О та 5, та необов'язково 1, 2 або З додаткових атоми М; причому кожна з альтернатив (а)-(4) є необов'язково заміщеною 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: (ї) -галогену, (ії) -СОМА ВВ, (ії) -5(О)р-С:-валкілу, (ім) -(О)р-Совалкіл-Н», (м) -5(0)2МАНВ, де кожна з алкільної групи з альтернатив (іїї) та (ім) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4залкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"НУ, - МАВ, -ОН, -О-С.-залкілу, -ЗН та -5-С.-залкілу.
    23. Сполука за п. 22 в якій БВ' є вибраним з нафтилу, імідазо|1,2-а|-піридинілу, хінолінілу, індазолілу, бензотриазолілу, бензізоксазолілу, бензоксазолілу, бензтіазолілу, бензофуранілу, індолілу, бензімідазолілу та ізохінолінону.
    24. Сполука за п. 22, в якій К' являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з: (ї) -галогену, (ії) -СОМА ВВ, (ії) -5(О)р-С:-валкілу, (їм) -Б(О)р-Совалкіл-Н»5, (м) -«Б(О)2МАНВ, де кожна з алкільної групи з альтернатив (іїї) та (м) є необов'язково заміщеною від 1 до 5 замісниками, незалежно вибраними з -галогену, -галогенсС:-4залкілу, -СОВ", -СО287, -СОМА"НУ, - МАВ, -ОН, -О-С.-залкілу, -ЗН та -5-С.-залкілу.
    25. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: трет-бутил-4-((25,45)-1-((8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)піперидин- 1- карбоксилату; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (піперидин-1-ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; М-(А)-1-(25,45)-2-((4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-6-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(4-ціанобензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-
    гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)ухінолін-З-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- індазол-7-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-((2- метоксіетил)/усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-
    1-іл/упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(4-(2-аміно-2- оксоетил)сульфоніл)бензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(б-метокси-
    2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(1-метокси- 2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(6- (дифторметокси)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(6- (трифторметокси)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
    Зо іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гідроксипропан-2-іл/убензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-(2-
    гідроксипропан-2-іл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-(2,2,2- трифтор-1,1-дигідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(28)-3-циклогексил-2-(4-(2,2,2- трифтор-1-гідроксіетил)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-
    іл/бензої|да|ізоксазол-3-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)/бензо|Ч|оксазол-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-
    гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)/бензо|4|гіазол-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-(8)-2-(бензофуран-5- карбоксамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- індол-б-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н-
    60 індол-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- фторбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-(3-
    гідроксіоксетан-3-іл/бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н-
    індазол-б-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- бензо|4|11,2,3|гриазол-6-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-
    гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1Н- бензоІйфмідазол-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-б-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(3-фтор-4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(З-метил-4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
    Зо іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопентилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-
    (етилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- ((трифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-((2,2- дифторетил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((іл)-3-циклогексил-2-(4-(М,М- диметилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
    іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- сульфамоїлбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-(М-
    циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (піролідин-1-ілесульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-(М,М- діетилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (морфоліносульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
    60 іл)упіролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(3- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(2-
    ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(4- (циклобутилсульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(4-(М- циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагщро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(4-(М-(2,2,2- трифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
    іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А8)-3-циклогексил-2-(4-(М-(проп- 2-ін-1-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-(М-
    (циклопропілметил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М-(2,2- дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А8)-3-циклогексил-2-(6-(оксетан- З-ілокси)-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А8)-3-циклогексил-2-(6-(оксетан- З-іл)у-2-нафтамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
    Зо карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М-(3,3- дифторциклобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(3-
    фенілуреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(3- (нафтален-2-іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрапдро-2Н-піран-4-іл)-1-(А)-3-циклогексил-2-(3-(4- (трифторметил)феніл)уреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А8)-3-циклогексил-2-(3-(1-метил- 1Н-індол-4-іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
    карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(3-(3-хлор-4- фторфеніл)уреїдо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(3-
    циклогексилуреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксамід; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(3- (нафтален-1-іл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(3-(4- фенілтетрагідро-2Н-піран-4-ілууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(3-бензилуреїдо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
    60 карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-2-(3-(4-ціанофеніл)уреїдо)-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(3-(4-
    (метилсульфоніл)феніл)ууреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(нафтален- 2-сульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((А)-3-циклогексил-2-(3,4- дифторфенілсульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (дифторметокси)фенілсульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-
    1-іл/упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідрофуран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-
    іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(В8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-((А)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан- 4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-((5)-4-(2-аміно-2- оксоацетил)оксепан-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-
    карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-
    Зо 1-іл/упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4- (метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-
    гідроксипропан-2-іл)-ТН-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)піколінаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (етилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-ТН-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- іл)імідазо(1,2-а|Іпіридин-6-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1-
    оксо-1,2-дигідроізохінолін-З-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М-
    циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-2- метил-2Н-бензої|41(1,2,3|гриазол-5-карбоксаміду;
    М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1- метил-1Н-бензо|411,2,3)гриазол-б-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1-
    60 метил-1Н-бензої|41(1,2,3|Ігриазол-5-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-((2- метоксіетил)/усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2-
    гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)-1 Н- бензо|4|11,2,3|гриазол-5-карбоксаміду; М'-((В8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2- ілутерефтал аміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-(8)-2-бензамідо-3- циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-
    іл)ізонікотинаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- (проп-2-ін-1-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М-
    (3,З-дифторциклобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- (оксетан-3-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (морфоліносульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- метилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
    Зо іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М,М- диметилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М-
    етилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (ізопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- (2,2-дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-
    триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-((8)-2-(4-((4-ацетилпіперазин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М- (4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-
    (піролідин-1-карбоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4- (циклобутилсульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    М'-((8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілукарбомоїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил-1-оксопропан-2-іл)- Ме, Ме-диметилтерефталаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-(М-(1- метилциклопропіл)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-
    бо триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((В8)-3-циклогексил-2-(4-((4- метилпіперазин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4-(азетидин-1-
    ілсульфоніл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (піролідин-1-ілесульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- (циклопропілметил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-2-(4-(М- циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-
    1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- (2,2,2-трифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М-
    (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-Н-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-((3,3- дифторазетидин-1-іл)усульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-1-(8)-2-(4-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гептан-б6-ілсульфоніл)бензамідо)-3- циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- (3,З-диметил-2-оксобутил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-
    1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(4-(піролідин-1-ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-
    діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(метилсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-«((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1-
    оксопропан-2-іл)хінолін-3-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)-1Н-індазол-7-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-2-(4-
    ціанобензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)-1Н-індазол-б6-карбоксаміду;
    М'-(«(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)утерефталаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-нітробензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
    60 іл)упіролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-2-(4- бромбензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-2-(4-хлор-
    2,5-дифторбензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(3,4-дихлорбензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)-6-гідроксинікотинаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1-
    оксопропан-2-іл)-1-гідроксіїізохінолін-3-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)-7-фторхінолін-3-карбоксаміду; М-(8)-1-(25,45)-2-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-
    ілукарбомоїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-1-іл)-3-циклогексил- 1- оксопропан-2-іл)-7-хлорхінолін-З-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-2-(4-(М- циклобутилсульфамоїл)бензамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-(спіроІ3.З)гептан-2-іл)усульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
    Зо гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((Н)-3- циклогексил-2-(4-(М-(2,2-дифторетил)сульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((-8)-3-
    циклогексил-2-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-2-(4-(М-(трет- бутил)сульфамоїл)бензамідо)-3З-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-фенілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопропіл-М-метилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-
    гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М-циклопропіл-М-етилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3-
    циклогексил-2-(4-(М-циклопентилсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(4-(М,М-дициклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан- 2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(нафтален-2-сульфонамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-((А)-3- циклогексил-2-(3-(нафтален-2-іл)уреїдо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-
    бо триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду;
    (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1- оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксаміду; (25,45)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2- (4-(дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2- оксоацетил)тетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин- 2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2-оксоацетил)-1- оксидотетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідротіофен-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2- карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(3-(2-аміно-2-оксоацетил)-1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-3-іл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(Н)-4-((2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-((5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4- ((дифторметил)сульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілупіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-((2)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-(А)-З-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-((5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4- (циклопропілсульфоніл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- Зо іл)упіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-(В8)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((8)-3-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-М-((5)-4-(2-аміно-2-оксоацетил)оксепан-4-іл)-1-((А)-З-циклогексил-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)бензамідо)пропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,48)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)утетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксаміду; (5)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-4-оксопіролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)/піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-(6б-оксопіридазин-1(6Н)-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-(3-оксо-І(1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-2(ЗН)-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-((5-метилізоксазол-З3-іл)окси)піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-Н-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-(З-хлор-6-оксопіридазин-1(6Н)-іл)/піролідин-2-карбоксаміду; (25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-М-(4-(2-аміно-2-оксоацетил)тетрагідро- 2Н-піран-4-іл)-4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)/піролідин-2-карбоксаміду та (4-(25,45)-1-(8)-2-(2-нафтамідо)-3-циклогексилпропаноїл)-4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)піролідин-2-карбоксамідо)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уборонової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі.
    26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним 3 пп. 1-25 та фармацевтично прийнятний носій.
    27. Спосіб попередження або лікування захворювання очей, вибраного з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів, який включає: введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату солі, або фармацевтичної композиції за п. 26.
    28. Спосіб попередження захворювання очей за п. 27, де спосіб попередження вибраний з затримки виникнення захворювання та зменшення ризику розвитку захворювання очей, причому захворювання очей є вибраним з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
    29. Спосіб лікування захворювання очей за п. 27, де спосіб є вибраним з контролю, полегшення та уповільнення прогресування, причому захворювання є вибраним з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
    30. Спосіб за будь-яким одним з пп. 27-29, в якому захворювання являє собою географічну атрофію.
    31. Спосіб лікування стану у ссавця шляхом інгібування активності протеази НТКАТ в оці, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або сольвату солі, або фармацевтичної композиції за п. 26, причому стан є вибраним з сухої АМО, вологої АМО, географічної атрофії, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених, поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії та дегенерації клітин сітківки або фоторецепторів.
UAA201900591A 2016-06-21 2017-06-15 Гетероциклічні похідні пролінаміду UA124672C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662352963P 2016-06-21 2016-06-21
PCT/US2017/037768 WO2017222915A1 (en) 2016-06-21 2017-06-15 Heterocyclic prolinamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124672C2 true UA124672C2 (uk) 2021-10-27

Family

ID=60783554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201900591A UA124672C2 (uk) 2016-06-21 2017-06-15 Гетероциклічні похідні пролінаміду

Country Status (21)

Country Link
US (2) US11377439B2 (uk)
EP (2) EP4257191A3 (uk)
JP (2) JP7179721B2 (uk)
KR (2) KR20230153504A (uk)
CN (2) CN114685453A (uk)
AU (2) AU2017282651B2 (uk)
BR (1) BR112018076614A2 (uk)
CA (1) CA3025253A1 (uk)
DK (1) DK3472149T3 (uk)
EA (1) EA201990069A1 (uk)
ES (1) ES2971784T3 (uk)
FI (1) FI3472149T3 (uk)
HU (1) HUE064412T2 (uk)
IL (1) IL263284B (uk)
MX (1) MX2018016189A (uk)
PH (1) PH12018502696A1 (uk)
PL (1) PL3472149T3 (uk)
PT (1) PT3472149T (uk)
SG (1) SG11201810848PA (uk)
UA (1) UA124672C2 (uk)
WO (1) WO2017222915A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10526315B2 (en) 2016-06-21 2020-01-07 Orion Ophthalmology LLC Carbocyclic prolinamide derivatives
UA124672C2 (uk) * 2016-06-21 2021-10-27 Оріон Офтальмолоджі Ллс Гетероциклічні похідні пролінаміду

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0315574A3 (de) 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US5023236A (en) 1988-04-07 1991-06-11 Corvas, Inc. Factor VII/VIIA active site inhibitors
DE3827340A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
US5225402A (en) 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
CA2077665A1 (en) 1990-03-05 1991-09-06 Robert Siman Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
GB9017694D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9024129D0 (en) 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
US5712267A (en) 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
JP2668003B2 (ja) 1992-06-12 1997-10-27 ファイザー インク． ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
US5208313A (en) 1992-07-16 1993-05-04 Surface Coatings, Inc. Waterproof breathable polyurethane membranes and porous substrates protected therewith
IL109319A0 (en) 1993-04-27 1994-07-31 Du Pont Merck Pharma Amidino and guanidino substituted boronic acid compounds
US5658885A (en) 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
WO1994025051A1 (en) 1993-04-30 1994-11-10 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE69429527T2 (de) 1993-10-01 2002-07-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Inhibitoren von beta-amyloid-protein-herstellung
IL111175A0 (en) 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like serine proteases and pharmaceutical compositions containing them
IL111176A0 (en) 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes and pharmaceutical compositions containing them
GB9401483D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Sandoz Ltd Organic compounds
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
EP0793673A1 (en) 1994-11-24 1997-09-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin l inhibitor
US5919765A (en) 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
TW442452B (en) 1996-03-01 2001-06-23 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors having an alkynylamino side chain
IL120311A (en) 1996-03-01 2001-10-31 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
NZ335276A (en) 1996-10-18 2000-09-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus (HCV) NS3 (Non Structural Protein 3) protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE69827956T2 (de) 1997-08-11 2005-04-14 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
DE19746468A1 (de) 1997-10-21 1999-04-22 Henkel Kgaa Haar-Masara
WO2000008134A2 (en) 1998-08-03 2000-02-17 Novartis Ag HUMAN HtrA SERINE PROTEASE
EP1153301A1 (en) 1999-02-19 2001-11-14 University Of Iowa Research Foundation Diagnostics and therapeutics for arterial wall disruptive disorders
AU5788800A (en) 1999-07-07 2001-01-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
AU2002222933A1 (en) 2000-07-13 2002-01-30 Millennium Pharamaceuticals, Inc. Inhibitors of factor xa
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
MXPA03000627A (es) * 2000-07-21 2004-07-30 Schering Corp Nuevos peptidos como inhibidores de proteasa serina-ns3 del virus de la hepatitis c.
EP1303487A4 (en) 2000-07-21 2005-11-23 Schering Corp NOVEL PEPTIDES AS INHIBITORS OF THE NS3 SERINE PROTEASE OF HEPATITIS C VIRUS
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
FR2816509B1 (fr) 2000-11-15 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene
US7172874B2 (en) 2001-04-30 2007-02-06 The Cleveland Clinic Foundation Diagnostic methods for age related macular degeneration
US7244815B2 (en) 2001-05-23 2007-07-17 The Curators Of The University Of Missouri Attachment and elaboration strategies for inverse peptide synthesis
WO2002094857A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 The Curators Of The University Of Missouri Inverse solid phase synthesis of peptides
WO2002096933A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Novartis Ag 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaryl or aryl)propionyl)-aminoacyl]-amino}-alkylboronic acid derivatives
NZ575692A (en) 2002-04-11 2009-10-30 Vertex Pharma Inhibitors of Serine Proteases, Particularly Hepatitis C Virus NS3-NS4 Protease
PL215228B1 (pl) 2002-05-20 2013-11-29 Bristol Myers Squibb Co Zwiazki tripeptydowe, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz jej zastosowanie
JP2006506442A (ja) 2002-07-09 2006-02-23 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド ボロプロリン化合物併用療法
US20050282757A1 (en) 2002-09-09 2005-12-22 Trigen Limited Peptide boronic acid compounds useful in anticoagulation
US20050119226A1 (en) 2003-09-09 2005-06-02 Trigen Limited Methods for synthesizing organoboronic compounds and products thereof
US20050176651A1 (en) 2002-09-09 2005-08-11 Trigen Limited Peptide boronic acids useful in making salts thereof
AU2003263328A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Trigen Limited Boronic acid salts useful in parenteral formulations for selective thrombin inhibition
EP1618087B1 (en) 2003-01-08 2012-06-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Antibacterial agents
WO2004103270A2 (en) 2003-04-02 2004-12-02 Suntory Pharmaceutical Research Laboratories Llc Compounds and methods for treatment of thrombosis
TW200510391A (en) 2003-04-11 2005-03-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
EP2332935A1 (en) 2003-04-11 2011-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
PE20050251A1 (es) 2003-07-18 2005-04-13 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
CA2538791A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
BRPI0506494A (pt) 2004-01-30 2007-02-13 Schering Ag compostos de silinano como inibidores de cisteìna protease
WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
KR101292707B1 (ko) 2004-02-23 2013-08-02 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 디펩티딜펩티다아제 ⅳ의 억제제
GB0405272D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
GB0405280D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
GB0405267D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
WO2005105829A2 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Theraptosis S.A. Caspase-2 inhibitors and their biological applications
MXPA06014969A (es) 2004-07-02 2007-02-08 Genentech Inc Inhibidores de iap.
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
CA2577987A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
WO2006021413A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
WO2006059082A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Trigen Limited Oxidised lipids as reversal agents for boronic acid drugs
WO2006059083A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Trigen Limited Neutralising agents for boronic acid drugs
ATE526421T1 (de) * 2005-02-14 2011-10-15 Univ Iowa Res Found Verfahren und reagenzien zur behandlung und diagnose von altersbedingter makuladegeneration
CN101160412A (zh) * 2005-02-14 2008-04-09 爱荷华大学研究基金会 治疗和诊断年龄相关性黄斑变性的方法和试剂
US20060252698A1 (en) 2005-04-20 2006-11-09 Malcolm Bruce A Compounds for inhibiting cathepsin activity
US20060276405A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis C
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
WO2006130553A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Hcv protease inhibitors
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
WO2007016476A2 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
JP2009524681A (ja) 2006-01-27 2009-07-02 フェノミックス コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよびそのための使用
WO2007095250A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 The Cleveland Clinic Foundation Compositions and methods for inhibiting optic nerve damage
US20070212865A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Craig Amrine Method for planarizing vias formed in a substrate
WO2007120595A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Amines for the treatment of hcv
US7825152B2 (en) 2006-04-11 2010-11-02 Novartis Ag Organic compounds and their uses
WO2007146695A1 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
WO2007146831A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinolone analogs derivatized with sulfonic acid, sulfonate or sulfonamide
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
MX2009000909A (es) 2006-07-26 2009-02-04 Univ Yale Diagnostico y tratamiento de degeneracion macular relacionada con la edad.
EP2081596A4 (en) 2006-10-06 2010-07-21 Univ Utah Res Found METHOD FOR DETECTING DISEASES AND PATHOLOGICAL DISEASES OF IL AND TREATMENT THEREOF
WO2008094370A2 (en) 2006-12-22 2008-08-07 University Of Utah Research Foundation Method of detecting ocular diseases and pathologic conditions and treatment of same
WO2008086053A1 (en) 2007-01-03 2008-07-17 Virobay, Inc. Hcv inhibitors
WO2008089485A2 (en) 2007-01-19 2008-07-24 The Cleveland Clinic Foundation Carboxyethylpyrrole compounds and methods of their production
US7972787B2 (en) 2007-02-16 2011-07-05 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for detecting age-related macular degeneration
EP2495249A1 (en) 2007-02-26 2012-09-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of HCV replication
WO2008112798A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating pre-eclempsia and cardiovascular diseases
MX2009010205A (es) 2007-03-23 2009-10-19 Schering Corp Inhibidores de cetoamida p1-no epimerizables de proteasa ns3 de virus de hepatitis c.
WO2008118848A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Trustees Of Tufts College N-substituted peptidomimetic inhibitors of dipeptidylpeptidase iv
EA200971041A1 (ru) 2007-05-10 2010-08-30 Интермьюн, Инк. Новые пептидные ингибиторы репликации вируса гепатита с
TW200911290A (en) 2007-07-02 2009-03-16 Alcon Res Ltd RNAI-mediated inhibition of HTRA1 for treatment of macular degeneration
WO2009006473A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Trustees Of Tufts College Pro-soft polypeptide proteasome inhibitors, and methods of use thereof
KR101831674B1 (ko) 2007-08-06 2018-02-23 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 프로테아좀 억제제
WO2009046405A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 University Of Utah Research Foundation Antibodies to htra1 and methods of using the same
US7683636B2 (en) 2007-10-26 2010-03-23 Honeywell International Inc. Structure for capacitive balancing of integrated relative humidity sensor
CA2704809A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 University Of Iowa Research Foundation Rca locus analysis to assess susceptibility to amd and mpgnii
HUE028064T2 (en) 2007-12-03 2016-11-28 Obe Therapy Biotechnology Inhibitors of enteropeptidase boropeptide and their use in the treatment of diseases associated with obesity, overweight and / or abnormal fat metabolism
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
CN101969973B (zh) 2008-02-07 2015-07-22 维罗贝股份有限公司 组织蛋白酶b抑制剂
US20110110857A1 (en) 2008-03-06 2011-05-12 Roberto Petracca Mutant forms of chlamydia htra
CN101638414B (zh) 2008-07-30 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途
CN102177152A (zh) 2008-08-11 2011-09-07 哈佛大学校长及研究员协会 用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(halofuginone)类似物和其用途
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
PL2540843T3 (pl) 2008-11-05 2014-12-31 Genentech Inc Polimorfizmy genetyczne w związanym z wiekiem zwyrodnieniu plamki żółtej
WO2010132459A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Cleveland Clinic Foundation Biomarkers for assessment of age-related macular degeneration
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2011053774A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Alcon Research, Ltd. Single nucleotide polymorphisms and genes associated with age-related macular degeneration
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011094426A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 The United State Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Caspase inhibitors
US9359398B2 (en) 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011156632A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Georgetown University Compositions and methods of treatment for tumors in the nervous system
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012078540A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulating immune cell activity using cytokine-induced src homology 2 and/or high temperature requirement a-1
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
WO2012125872A2 (en) 2011-03-15 2012-09-20 University Of Utah Research Foundation Methods of diagnosing and treating vascular associated maculopathy and symptoms thereof
CN102807607B (zh) 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
PT2753334T (pt) 2011-08-30 2022-11-03 Tufts College Inibidores de proteassoma ativados por fap utilizados para o tratamento de tumores sólidos
SG11201401477XA (en) 2011-10-14 2014-07-30 Genentech Inc ANTI-HtrA1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE
EP2768517A4 (en) 2011-10-17 2015-03-11 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8549645B2 (en) 2011-10-21 2013-10-01 Mcafee, Inc. System and method for detection of denial of service attacks
KR20140132367A (ko) 2012-02-16 2014-11-17 알큐엑스 파마슈티컬스, 인크. 선형 펩티드 항생제
WO2013149306A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Prince Henry's Institute Of Medical Research Antibodies to htra3
US20150211065A1 (en) 2012-09-14 2015-07-30 University Of Utah Research Foundation Methods of predicting the development of amd based on chromosome 1 and chromosome 10
SG10201803157XA (en) 2013-05-01 2018-05-30 Regulus Therapeutics Inc Microrna compounds and methods for modulating mir-122
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
CA2924527C (en) 2013-09-20 2022-07-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating prostate cancer
JP6337750B2 (ja) 2013-11-22 2018-06-06 小野薬品工業株式会社 化合物
US9981942B2 (en) 2013-12-20 2018-05-29 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Piperidine derivatives having multimodal activity against pain
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
WO2016100555A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Inception 4, Inc. Boronic acid derivatives and uses thereof
AR103742A1 (es) 2015-02-25 2017-05-31 Hoffmann La Roche Derivados de trifluorometilpropanamida
FR3034709B1 (fr) 2015-04-09 2017-04-14 Michelin & Cie Pneumatique muni d'un dispositif electronique
EP3294718B1 (en) 2015-05-11 2020-04-29 H. Hoffnabb-La Roche Ag New difluoroketamide derivatives
AU2016344399B2 (en) 2015-10-30 2019-03-28 Genentech, Inc. Anti-HtrA1 antibodies and methods of use thereof
WO2017148964A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag New trifluoromethylpropanamide derivatives as htra1 inhibitors
CN108699105A (zh) 2016-03-04 2018-10-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为htra1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物
EP3472130B1 (en) 2016-06-21 2022-02-16 Orion Ophthalmology LLC Aliphatic prolinamide derivatives
UA124672C2 (uk) 2016-06-21 2021-10-27 Оріон Офтальмолоджі Ллс Гетероциклічні похідні пролінаміду
US10526315B2 (en) * 2016-06-21 2020-01-07 Orion Ophthalmology LLC Carbocyclic prolinamide derivatives
CA3026855A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antisense oligonucleotides for modulating htra1 expression
WO2018015240A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag New difluoroketamide derivatives as htra1 inhibitors
CN109563084A (zh) 2016-08-23 2019-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为htra1抑制剂的新型三氟甲基丙酰胺衍生物
CN109661389A (zh) 2016-08-23 2019-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 作为htra1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物
WO2018206816A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Universität Duisburg-Essen Tailored cyclodepsipeptides as potent non-covalent serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2971784T3 (es) 2024-06-07
CN109476637A (zh) 2019-03-15
EP4257191A2 (en) 2023-10-11
AU2017282651B2 (en) 2021-08-12
EP3472149A4 (en) 2020-01-15
JP7179721B2 (ja) 2022-11-29
US20190322645A1 (en) 2019-10-24
US11377439B2 (en) 2022-07-05
HUE064412T2 (hu) 2024-03-28
FI3472149T3 (fi) 2023-11-09
CA3025253A1 (en) 2017-12-28
JP2019519611A (ja) 2019-07-11
PH12018502696A1 (en) 2019-11-04
EA201990069A1 (ru) 2019-06-28
PL3472149T3 (pl) 2024-02-12
AU2017282651A1 (en) 2018-12-06
EP4257191A3 (en) 2023-11-22
KR20190011322A (ko) 2019-02-01
SG11201810848PA (en) 2019-01-30
AU2021261935A1 (en) 2021-12-02
CN114685453A (zh) 2022-07-01
MX2018016189A (es) 2019-06-10
IL263284A (en) 2018-12-31
US20220267306A1 (en) 2022-08-25
KR102595723B1 (ko) 2023-10-27
EP3472149B1 (en) 2023-08-30
PT3472149T (pt) 2023-11-23
DK3472149T3 (da) 2023-11-27
WO2017222915A1 (en) 2017-12-28
BR112018076614A2 (pt) 2019-04-02
JP2023027074A (ja) 2023-03-01
KR20230153504A (ko) 2023-11-06
EP3472149A1 (en) 2019-04-24
IL263284B (en) 2021-05-31
AU2021261935B2 (en) 2023-10-19
CN109476637B (zh) 2022-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2017525677A (ja) 治療用化合物及びその使用方法
US11866422B2 (en) Carbocyclic prolinamide derivatives
AU2021261935B2 (en) Heterocyclic prolinamide derivatives
ES2917194T3 (es) Derivados de prolinamida alifática