UA111754C2 - Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань - Google Patents
Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань Download PDFInfo
- Publication number
- UA111754C2 UA111754C2 UAA201404803A UAA201404803A UA111754C2 UA 111754 C2 UA111754 C2 UA 111754C2 UA A201404803 A UAA201404803 A UA A201404803A UA A201404803 A UAA201404803 A UA A201404803A UA 111754 C2 UA111754 C2 UA 111754C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- indazol
- mmol
- nmr
- pyridin
- mhz
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 21
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 title claims 9
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 348
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 216
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 n-propylene Chemical group 0.000 claims description 198
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 78
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 60
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 19
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 101100156282 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) vib-1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 4
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 211
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 200
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 193
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 163
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims 138
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 129
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 93
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 61
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 58
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 45
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 38
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 37
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 31
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 30
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 28
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims 28
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 27
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 23
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 22
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 19
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 18
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 18
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 claims 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 15
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 15
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 14
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 14
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims 13
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 13
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 12
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 claims 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 11
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 10
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 10
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 9
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 8
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 8
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 8
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 8
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 claims 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims 7
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 7
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 claims 7
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 6
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 claims 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 6
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims 6
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 6
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=C[CH]1 WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 5
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 5
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims 5
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 5
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 5
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 5
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WDXYVJKNSMILOQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2-oxide Chemical compound O=S1OCCO1 WDXYVJKNSMILOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- REHRQXVEAXFIML-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carbonitrile Chemical class C1=CC=C2C(C#N)=NNC2=C1 REHRQXVEAXFIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 4
- 125000004536 indazol-1-yl group Chemical group N1(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- STWNGMSGPBZFMX-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1.NC(=O)C1=CC=CN=C1 STWNGMSGPBZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical class NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 3
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 claims 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 claims 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 3
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 claims 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 3
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 claims 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 3
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 3
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 3
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=N[CH]1 AHRQYOSAXZQCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 3
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims 3
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 claims 3
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OMYYVJHIZOKONH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1h-indazol-1-ium-3-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(C(=N)N)=NN1CC1=CC=CC=C1F OMYYVJHIZOKONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WXLZJRNFECSBDK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C#N)=N1 WXLZJRNFECSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YHPZSFAPCRBNRU-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazole-3-carboximidamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(N)=N)=N1 YHPZSFAPCRBNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FKYHLMDKSFHXRW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-(difluoromethoxy)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC(F)OC1=CC(F)=C(CBr)C(F)=C1 FKYHLMDKSFHXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YLZYSVYZMDJYOT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=CC=N1 YLZYSVYZMDJYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- RQMJWCOEDWMJLS-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=C(F)C=C(O)C=C1F RQMJWCOEDWMJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DMQBJRMKGVMOHX-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=NC=C1C#N DMQBJRMKGVMOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QRUIPALQRYLTAF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.FC1=CC=NC=C1 QRUIPALQRYLTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101150011812 AADAC gene Proteins 0.000 claims 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 claims 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 claims 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 claims 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 2
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 claims 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 claims 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 claims 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims 2
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 claims 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000005748 halopyridines Chemical class 0.000 claims 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 2
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 claims 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 claims 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 claims 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NPTLNLQAOVMCHI-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CN=CN=C1 NPTLNLQAOVMCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CN=C1 QDXGKRWDQCEABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 2
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims 2
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 claims 2
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 2
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 claims 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims 1
- CDDNWSZTWIVAAR-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluoro-4-propoxyphenyl)methanol Chemical compound CCCOC1=CC(F)=C(CO)C(F)=C1 CDDNWSZTWIVAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(F)=C1 WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims 1
- WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;sulfuric acid Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O=C[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WLNBMPZUVDTASE-HXIISURNSA-N 0.000 claims 1
- GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N (3r,4ar,10as)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H]3N(CCC)C[C@H](NS(=O)(=O)N(CC)CC)C[C@H]3CC2=C1O GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N 0.000 claims 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 claims 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 claims 1
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 claims 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIGUXWKHRGHFMJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxamide Chemical compound CC1(C(=O)N)CC(=CC=C1)C BIGUXWKHRGHFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKFRSYIVANDTSU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindazole-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C#N)=NN1CC1=CC=CC=C1 OKFRSYIVANDTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- CSUGQXMRKOKBFI-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)N=CC2=C1 CSUGQXMRKOKBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWQVTYYKMSFGGP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-3-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1F QWQVTYYKMSFGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims 1
- MNOONJNILVDLSW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 MNOONJNILVDLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetonitrile Chemical compound COCC#N QKPVEISEHYYHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJXMIZQSQZBKO-UHFFFAOYSA-N 2-oxidodioxathiolan-2-ium Chemical compound [O-][O+]1OCCS1 RKJXMIZQSQZBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- HEEUMCHKVXTQIP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-5-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN=C1 HEEUMCHKVXTQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- OLAVDKMMWFYUTK-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(dimethylamino)-2-methoxypropanenitrile Chemical compound COC(C#N)C(N(C)C)N(C)C OLAVDKMMWFYUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 3-bromo-1-[12-(3-bromopropanoyl)-3,12-diaza-6,9-diazoniadispiro[5.2.5^{9}.2^{6}]hexadecan-3-yl]propan-1-one;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1CN(C(=O)CCBr)CC[N+]21CC[N+]1(CCN(CC1)C(=O)CCBr)CC2 CURYRIVJTBNEGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PEJSAOOHSNVRSD-UHFFFAOYSA-N 3-pyrimidin-2-yl-1h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=NC=CC=N1 PEJSAOOHSNVRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims 1
- KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1 KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXTQWYZHHMQSQH-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 QXTQWYZHHMQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MJYMDZGWIIUMJV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=C1Cl MJYMDZGWIIUMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005751 4-halopyridines Chemical class 0.000 claims 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNOZCEQRXKPZEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClCC1CNC(=O)O1 FNOZCEQRXKPZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- KXMGOMFIWPNTDA-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(CBr)=CC=C21 KXMGOMFIWPNTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJVHACDKAXCDGJ-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(CO)=CC=C21 QJVHACDKAXCDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 claims 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 claims 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 claims 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 claims 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 claims 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 claims 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 claims 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 claims 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 claims 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 claims 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 claims 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 claims 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 claims 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 claims 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims 1
- 239000004214 Fast Green FCF Substances 0.000 claims 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 claims 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 claims 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 claims 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 claims 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims 1
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 claims 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 claims 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 claims 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 241001233384 Negha Species 0.000 claims 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 claims 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 claims 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 claims 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 claims 1
- JKIJEFPNVSHHEI-UHFFFAOYSA-N Phenol, 2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-, phosphite (3:1) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OP(OC=1C(=CC(=CC=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1C(C)(C)C JKIJEFPNVSHHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 claims 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 claims 1
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 claims 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 claims 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001481790 Rupicapra rupicapra Species 0.000 claims 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 claims 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 claims 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 claims 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical class [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 claims 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 claims 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010049060 Vascular Graft Occlusion Diseases 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 claims 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 claims 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 claims 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 claims 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 claims 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 claims 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 claims 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 claims 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 claims 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 claims 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003491 array Methods 0.000 claims 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 claims 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 claims 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- RVSPCRWXESLLJY-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indazole Chemical group N.C1=CC=C2C=NNC2=C1 RVSPCRWXESLLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 claims 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 claims 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 claims 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 claims 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 claims 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims 1
- 101150049515 bla gene Proteins 0.000 claims 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims 1
- 208000030224 brain astrocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 claims 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- NFXWNKINUKBVKT-UHFFFAOYSA-N butyl(1-ethoxyethenyl)stannane Chemical compound CCCC[SnH2]C(=C)OCC NFXWNKINUKBVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 claims 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 claims 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 claims 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 claims 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 claims 1
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 claims 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 claims 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 claims 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 claims 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 claims 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000008859 change Effects 0.000 claims 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 claims 1
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 claims 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 claims 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 claims 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 claims 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 claims 1
- LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;platinum(4+);tetradecanoate Chemical compound [Pt+4].NC1CCCCC1N.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 claims 1
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 claims 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 claims 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 claims 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 claims 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000013461 design Methods 0.000 claims 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 claims 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 claims 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 claims 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 229950007457 dibrospidium chloride Drugs 0.000 claims 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- RHFZTBSULNJWEI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(methoxymethylidene)propanedioate Chemical compound COC=C(C(=O)OC)C(=O)OC RHFZTBSULNJWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 claims 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 claims 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 claims 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 claims 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 claims 1
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 claims 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 claims 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 claims 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STYWLPMGYBPSRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC=C1Cl STYWLPMGYBPSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 claims 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 claims 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 claims 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 claims 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 claims 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 claims 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 claims 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 claims 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 claims 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 claims 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 claims 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 claims 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 201000008893 intraocular retinoblastoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 claims 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 claims 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 claims 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 claims 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 claims 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950004962 miriplatin Drugs 0.000 claims 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 claims 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 claims 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 claims 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 claims 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 claims 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- JKIAQNNXBPVFBM-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=NC=C1 JKIAQNNXBPVFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 claims 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 claims 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 claims 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 claims 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 claims 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 claims 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 claims 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 claims 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 claims 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 claims 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 claims 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 claims 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 claims 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 claims 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 claims 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims 1
- DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOCC1 DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 claims 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 claims 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 claims 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 claims 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 claims 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 claims 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 claims 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 claims 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 claims 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 claims 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 claims 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 claims 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 claims 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 claims 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 claims 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 claims 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 claims 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 claims 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 claims 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 claims 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims 1
- XXHGDLJQCZLECB-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=N1 XXHGDLJQCZLECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229960000924 quinagolide Drugs 0.000 claims 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 claims 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 claims 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 claims 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 claims 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229950008933 refametinib Drugs 0.000 claims 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 claims 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 claims 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 claims 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 claims 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 claims 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 claims 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 claims 1
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 claims 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000008132 rose water Substances 0.000 claims 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 claims 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 claims 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 claims 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229940105067 sodium chloride 9 mg/ml Drugs 0.000 claims 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 claims 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 claims 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 239000008229 sterile water for irrigation Substances 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 claims 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 claims 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 claims 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 claims 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 claims 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 claims 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims 1
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N tetrofosmin Chemical compound CCOCCP(CCOCC)CCP(CCOCC)CCOCC QCWJONLQSHEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004113 tetrofosmin Drugs 0.000 claims 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 claims 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims 1
- 239000010936 titanium Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 claims 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 claims 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 claims 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 claims 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 claims 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 claims 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 claims 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 claims 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 claims 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 claims 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 claims 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 claims 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 claims 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 claims 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 claims 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 claims 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 claims 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 claims 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000017205 mitotic cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 12
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 11
- 210000002415 kinetochore Anatomy 0.000 description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000008963 Shugoshin Human genes 0.000 description 2
- 108050000907 Shugoshin Proteins 0.000 description 2
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000031376 exit from mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005446 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Human genes 0.000 description 1
- 108010031677 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Proteins 0.000 description 1
- 102100024486 Borealin Human genes 0.000 description 1
- 101710168078 Borealin Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 241000894339 Matucare virus Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000012152 Securin Human genes 0.000 description 1
- 108010061477 Securin Proteins 0.000 description 1
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 150000005153 benzylindazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 1
- 230000008600 mitotic progression Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 230000024355 spindle assembly checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000019130 spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01H—NEW PLANTS OR NON-TRANSGENIC PROCESSES FOR OBTAINING THEM; PLANT REPRODUCTION BY TISSUE CULTURE TECHNIQUES
- A01H6/00—Angiosperms, i.e. flowering plants, characterised by their botanic taxonomy
- A01H6/36—Ericaceae, e.g. azalea, cranberry or blueberry
- A01H6/368—Vaccinium, e.g. cranberry, blueberry
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Physiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Сполуки формули (І), (I)які є інгібіторами Bub1-кінази, способи їх одержання та їх застосування як лікарських препаратів.
Description
в? (Кв
М мо в /Й й М
ХО
М М ше - М (в
М, в Кк й ;() які є інгібіторами Вирі-кінази, способи їх одержання та їх застосування як лікарських препаратів.
Галузь застосування винаходу
Винахід відноситься до заміщених бензиліндазольних сполук, способу їх одержання та застосування.
Передумови здійснення винаходу
Однією із найбільш фундаментальних характеристик ракових клітин є їх здатність до підтримання хронічної проліферації, тоді як в нормальних тканинах входження в цикл ділення клітин і прогресування згаданого циклу жорстко контролюється для забезпечення гомеостазу числа клітин і підтримки нормальної функції тканин клітин. Було підкреслено, що втрата контролю проліферації є одним з шести ознак раку |Напанап О апа УуУєіпрегу КА, Сеїї 100, 57, 2000; Напанап 0 апа МУвіпрегу ВА, Сеї! 144, 646, 20111.
Цикл ділення еукаріотичних клітин (або клітинний цикл) забезпечує подвоєння геному і його розподіл серед дочірніх клітин шляхом проходження через координовану і регульовану послідовність подій. Клітинний цикл розділений на чотири послідовні стадії: 1. 51 фаза являє собою час до реплікації ДНК, впродовж якого клітина росте і є чутливою до зовнішніх стимулів. 2. В 5 фазі клітина реплікує свою ДНК, і 3. В 52 фазі здійснюється підготовка для входження в мітоз. 4. В мітозі (М фаза), подвоєні хромосоми, підтримувані апаратом побудованого з мікротрубочок веретена, розходяться і ділення клітини на дві дочірні клітини завершується.
Для забезпечення виключно високої точності, необхідної для правильного розподілу хромосом серед дочірніх клітин, проходження клітинного циклу строго регулюється і контролюється. Ферменти, які необхідні для прогресування циклу, повинні бути активовані в потрібний час, а також знову відключені, як тільки пройде відповідна фаза. Відповідні контрольні точки ("спесКроїпіє") зупиняють або затримують прогресування клітинного циклу, якщо виявляється пошкодження ДНК, або ще не завершена(-є) реплікація ДНК або створення апарату веретена. Мітотична контрольна точка (також відома як контрольна точка веретена або контрольна точка збирання веретена) контролює правильне приєднання мікротрубочок апарату веретена до кінетохор (сайт приєднання мікротрубочок) подвоєних хромосом. Мітотична контрольна точка активна до тих пір, поки присутні неприєднанні кінетохори, і генерує сигнал очікування, щоби дати клітині, що ділиться, час для того, щоби забезпечити приєднання кожного кінетохора до полюса веретена ділення і виправити помилки приєднання. Таким чином, мітотична контрольна точка оберігає мітотичну клітину від завершення ділення з неприєднаними або неправильно приєднаними хромосомами (бЗнціїкегриїкК 59 апа Кор5 б),
Віоспет. Віорпуз. Асіа 1786, 24, 2008; Мизасснпіо А апа бЗаІтоп ЕО, Маї. Рем. Мої. Сеї!. Віо!. 8, 379, 2007|Ї. Після того як всі кінетохори приєднуються до полюсів мітотичного веретена коректним біполярним (амфітельним) чином, вимоги контрольної точки виконуються і клітина входить в анафазу і продовжує мітоз.
Мітотична контрольна точка встановлюється складною мережею ряду есенціальних білків, в тому числі членами сімейств МАО (білки мітотичного блоку, МАО 1-3) і Виб (білки брунькування, що не інгібуються бензімідазолом, Виб 1-3), кіназою Мрео1, сас20, а також іншими компонентами розглянутими в ВоЇапо5-Сагсіа ММ і Віюопаеї! ТІ, Тгепаз Віоспет. Зсі. 36, 141, 20101, багато з яких надекспресуються в клітинах, що проліферують (наприклад, ракових клітинах) і тканинах
ГУчап В і ін., Сіп. Сапсег Кев. 12, 405, 20061. Головною функцією мітотичної контрольної точки, вимоги якої не виконані, є підтримання комплексу стимуляції анафази/циклосоми (АРС/С) в неактивному стані. Як тільки вимоги контрольної точки виконуються, АРС/С убіквітинлігаза націлюється на циклін В і секьюрін для протеолітичного розпаду, що приводить до розділення парних хромосом і виходу із мітозу.
Неактивні мутації бег/ТНг кінази Виб1 запобігали затримці прогресування мітозу при обробці клітин дріжджів 5. сегемівіає дестабілізуючими мікротрубочки лікарськими препаратами, що привело до ідентифікації Вир як білка мітотичної контрольної точки (Кобегі5 ВТ і ін., Мої. СеїЇ
Віо!., 14, 8282, 1994). У ряді недавніх публікацій наводяться докази того, що Вибі відіграє множину ролей під час мітозу, що було розглянуто дослідником Елов (ЕІсуге 5, Мої. Сеї|. Віої. 31, 3085, 2011. Зокрема, Виб! є одним з перших білків мітотичної контрольної точки, який зв'язується з кінетохорами подвоєних хромосом і, можливо, діє як підтримуючий білок для складання комплексу мітотичної контрольної точки. Крім того, через фосфорилування гістону
Н2А, Вибії локалізує білок шугошин в ділянці центромер хромосом для запобігання передчасної сегрегації парних хромосом |Камазпіта і ін. Зсіепсе 327, 172, 2010). До того ж, разом з Тпг-3 фосфорилованим гістоном НЗ, білок шугошин функціонує як сайт зв'язування для хромосомного 60 пасажирського комплексу, який включає білки сурвівін, бореалін, ІМСЕМР і аврора В.
Хромосомний пасажирський комплекс розглядається як датчик напруження в механізмі мітотичної контрольної точки, який розчиняє неправильно сформовані приєднання мікротрубочок до кінетохорів, такі як синтелік (обидві сестринські кінетохори приєднані до одного полюса веретена ділення) або меротелік (одна кінетохора приєднана до двох полюсів веретена ділення) приєднання (УМагапабре У, Соїа 5ргіпуд Нагр. Зутр. Оцапі. Віої. 75, 419, 2010).
Недостатнє функціонування мітотичної контрольної точки пов'язують з анеуплоідією і онкогенезом (М/еамег ВА апа Сіемеїапа ЮМУ, Сапсег Ке5. 67, 10103, 2007; Кіпд КМУ, Віоспіт
Віорпуз Асіа 1786, 4, 2008). На противагу цьому, було визнано, що повне інгібування мітотичної контрольної точки приводить до критично неправильної сегрегації хромосом і індукції апоптозу в пухлинних клітинах (Корз5 0.) і ін., Маїшге Кеу. Сапсег 5, 773, 2005; 5сптіаії М і Медета КН, Сеїї
Сусіе 5, 159, 2006; 5сптід! М і Вазцап5 Н, Огид Кез. Орааїев 10, 162, 2007). Таким чином, нейтралізація мітотичної контрольної точки за допомогою фармакологічного інгібування компонентів мітотичної контрольної точки, таких як Виб1 кіназа, являє собою новий підхід для лікування проліферативних порушень, в тому числі солідних пухлин, таких як карциноми, саркоми, лейкемій і лімфолейкозів або інших порушень, пов'язаних з неконтрольованою клітинною проліферацією.
Даний винахід відноситься до хімічних сполук, які інгібують Виб кіназу.
Визнані антимітотичні лікарські препарати, такі як алкалоїди барвінку, таксани або епотилони, активують мітотичну контрольну точку, викликаючи мітотичний блок або шляхом стабілізації або дестабілізації динаміки мікротрубочок. Цей блок запобігає розділення подвоєних хромосом з утворенням двох дочірніх клітин. Тривалий блок мітозу приводить клітину або до виходу з мітозу без цитокінезу (мітотичне прослизання або адаптація), або до мітотичної катастрофи, що приводить до загибелі клітин (Кієдег СІ. і Маїасо Н, Рем. Сеїї 7, 637, 2004). На відміну від цього, інгібітори Вир! запобігають утворенню і/або функціонування мітотичної контрольної точки, що в остаточному підсумку приводить до критично неправильної сегрегації хромосом, індукції апоптозу і загибелі клітин.
Ці дані вказують на те, що інгібітори Виб1 повинні мати терапевтичну цінність для лікування проліферативних порушень, пов'язаних з посиленими неконтрольованими процесами клітинної проліферації, таких як, наприклад, рак, запалення, артрит, вірусні захворювання, серцево- судинні захворювання, або грибкові захворювання, у теплокровної тварини, такої як людина.
З огляду на те, що, зокрема, ракове захворювання, що виражається неконтрольованими процесами клітинної проліферації в тканинах різних органів тіла людини або тварини, досі не вважається контрольованим захворюванням в тій достатній кількості вже існуючих лікарських терапій, існує нагальна необхідність у забезпеченні додаткових нових терапевтично корисних лікарських препаратів, що переважно інгібують нові мішені і забезпечують нові, додаткові терапевтичні можливості.
Опис винаходу
Отже, інгібітори Вир1 являють собою цінні сполуки, які повинні доповнювати терапевтичні можливості або у вигляді окремих засобів, або в комбінації з іншими лікарськими препаратами.
Відповідно до першого аспекту, винахід відноситься до сполук формули (1) вх во 0 !
Ко д3 в' /
У
М Х в?
И-М (В) 7 6
А () в якій
В' означає водень, галоген, 1-3С-алкіл,
вг/в3 незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, гідрокси, 1-60- галогеналкіл, 1-6С-галогеналкокси, 1-6С-алкокси,
В" незалежно означає водень, гідрокси, галоген, ціано, МО», 1-6С-алкіл, 2-6С-алкеніл, 2- бС-алкініл, 1-6С-галогеналкіл, 1-6С-гідроксіалкіл, 1-6Сб-алкокси, -0О-(2-6Салкілен)-0О-С(0)-(1-60- алкіл), 1-6С-галогеналкокси, -С(0)ОН8, -1-6С-алкілен)-С(О)ОВУ, -С(0)-(1-6С-алкіл), -С(О)МАОВ", 3-7б-циклоалкіл, -5-(1- бОС-галогеналкіл), ЗЕ5, -502МН-(3-7б-циклоалкіл), -БО2гМА'ОВ", МАТОВА", гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4б-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, /С(ООКУ,
С(О)МАТВ, при цьому два із К2, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7--ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково містить додатковий подвійний зв'язок і/або необов'язково заміщене оксо (5-0) групою і/або 1-46- алкільною групою, по 0-3,
В означає (а) водень, (Б) гідрокси, (с) ціано, (а) 1-6С-алкокси, необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою (а1) ОН, (аг) -0-(1-6б-алкілу), (а3) СІОООНУ, (а4) С(ООМА ТОВ, (аб) МАВ, (аб) -5-(1-6С-алкілу), (а7) -5(0)-(1-6С-алкілу), (ав) -505-(1-6б-алкілу), (а9) БО2МАОВ, (а10) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(О)ОК?, або оксо (-0), (а11) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4С-алкілом, 1-60-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, СІЗО, С(О)МАТОВ", (1-60- алкілен)-О-(1-6С-алкілом), (є) БО2МА ОВ, () 3-7С-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси, (п) СООНУ, () -С(О)МА ОВ, (І) -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (К) о ,; при цьому 7 означає точку приєднання, ()-0-(2-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), який необов'язково заміщений гідрокси, МНІСООРУ,
В' означає (а) водень, (5)1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-6С-галогеналкіл, (а) 1-6С-гідроксіалкіл, ри (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-6С-алкіл), (94) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), (п) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(2-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл,
(Ї) бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4Сб-алкілу, 1-4б-галогеналкілу, 1-460- алкокси, 1-4С-галогеналкокси, ціано, С(ФО)ОНВУ, (К) гетероарил
У або необов'язково, РК ії В" разом з атомом азоту, до якого приєднаний ЕК", утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене за допомогою (1-6С-алкіл)-ОН, (1-6С-алкіл)-МА'ОВ",
ВЗ означає водень, галоген, гідрокси, ціано, 1-6бС-алкіл, 1-6СО-гідроксіалкіл, 1-60- галогеналкіл, 1-60-галогеналкокси, С(ОЗОМКУ, С(О)МА ОВ, т означає 0-4,
В? означає (а) водень, (5) 1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси,
Во, А" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1- 4б-алкокси, -(СО)-(1-6С-алкіл), СНО, СООР?, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-б-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, 5 або М, і яке необов'язково заміщене 1-2 атомами фтору або СООНКУ, або М-оксиду, солі, таутомеру або стереоіїзомеру будь-якої вищезазначеної сполуки, або солі вищезгаданого М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Відповідно до подальшого аспекту винаходу, винахід відноситься до сполук формули (І), в якій
АВ' означає водень, галоген, 1-3С-алкіл, вг/в3 незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, 1-6С-галогеналкіл, 1-6Сб-галогеналкокси,
В" незалежно означає водень, галоген, ціано, 1-6С-алкіл, 2-6С-алкеніл, 1-6С-галогеналкіл, 1-6С-гідроксіалкіл, 1-6С-алкокси, 1-6С-галогеналкокси, -С(О0)ОВ», -(1-6С-алкілен)-С(О)ОВУ, -
С(О)-(1-6С-алкіл), -Ф(О)МАОВ, 3-7б-циклоалкіл, -5-(1-6С-галогеналкіл), ЗЕ5, -«502МН-(3-7-циклоалкіл), -БО2гМА'ОВ", гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4С-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, СІЗО, С(О)МА"ОВ, при цьому два із В2, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково додатковий подвійний зв'язок і/або карбонільну групу і/або 1-4б-алкільну групу, п. 0-3,
В5 означає (а) водень, (Б) гідрокси, (с) ціано, (а) 1-6С-алкокси, необов'язково заміщений за допомогою (а1) 1-2 ОН, (аг) МАВ", (аз) ОМА ТОВ, (а4) гетероциклілу, (а5) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4Салкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, СІЗО», С(О)МА ОВ, (є) БО2МА ОВ, () 3-7С-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси, (п) -С(О)МА' ОВ, () -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (І) о , при цьому 7 означає точку приєднання,
В' означає (а) водень, (5)1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-6С-галогеналкіл, (а) 1-6С-гідроксіалкіл,
річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-6С-алкіл), (9) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), (п) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, (Ї) бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4Салкілу, 1-4С-галогеналкілу, 1-460- алкокси, 1-4С-галогеналкокси, ціано, С(О)ОКУ, (К) гетероарил або необов'язково ЕК? і В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене гідроксі-(1-балкілом),
ВЗ означає водень, галоген, ціано, 1-6С-галогеналкіл, 1-6С-галогеналкокси, С(СО)ОНУ,
С(О)МАТОВ, т означає 0-4,
В? означає (а) водень, (5) 1-6С-алкіл, який необов'язково може бути заміщений гідрокси,
В'я в" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1- 4б-алкокси, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, або М-оксиду, солі, таутомеру або стереоізомеру будь-якої вищезазначеної сполуки, або солі вищезгаданого М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
АВ' означає водень, галоген, 1-3С-алкіл, вг/в3 незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, гідрокси, 1-30- галогеналкіл, 1-3С-галогеналкокси, 1-3С-алкокси,
В? незалежно означає водень, гідрокси, галоген, ціано, МО», 1-3С-алкіл, 2-3С-алкеніл, 2-
Зб-алкініл, 1-30-галогеналкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, 1-3С-алкокси, -0-(2-3С-алкілен)-О-С(0)-(1-30- алкіл), 1-3С-галогеналкокси, -б(0)Ов8, -1-3С-алкілен)-С(О)ОВУ, -С(0)-(1-3С-алкіл), -С(О)МАОВ", 3-7б-циклоалкіл, -5-(1-
Зб-галогеналкіл), 5Е5, -502МН-(3-70-циклоалкіл), -БО2гМА'ОВ", МАТОВА", гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-3С-алкілом, 1-ЗС-галогеналкілом, 1-ЗС-галогеналкокси, С(ФООНУ,
С(О)МАТОВ, при цьому два із К2, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7--ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково містить додатковий подвійний зв'язок і/або необов'язково заміщене оксо (5-0) групою і/або 1-30- алкільною групою, по 0-3,
ВУ означає (а) водень, (Б) гідрокси, (с) ціано, (а) 1-6С-алкокси, необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою (а1) ОН, (аг) -0-(1-3б-алкілу), (а3) СІОООНУ, (а4) С(ООМА ТОВ, (аб) МАВ, (аб) -5-(1-3С-алкілу), (а7) -5(0)-(1-3С-алкілу), (ав) -505-(1-3б-алкілу), (а9) БО2МА ОВ, (а10) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(О)ОК?", або оксо (-О0),
(а11) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-3С-алкілом, 1-3С-галогеналкілом, 1-3С-галогеналкокси, СІЗО, С(О)МАТОВ, (1-30- алкілен)-О-(1-3б-алкілом), (є) БО2МА"ОВ", () 3-7С-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси, (п) СООНУ, () -С(О)МА ОВ, () -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (К) о ; при цьому 7 означає точку приєднання, ()-0-(2-3С-алкілен)-О-(1-3С-алкіл), який необов'язково заміщений гідрокси, МНІСООРУ,
В' означає (а) водень, (5)1-3С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-3С-галогеналкіл, (а) 1-3С-гідроксіалкіл, ри (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-36б-алкіл), (9) -С(0)-(1-30-алкілен)-О-(1-3б-алкіл), (п) -С(0)-(1-3С-алкілен)-О-(2-3С-алкілен)-О-(1-3С-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, (Ї) бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4С-алкілу, 1-4б-алкокси, 1-40- галогеналкокси, ціано, С(ІО)ОКУ, (Кк) гетероарил або необов'язково, Ко і 2" разом з атомом азоту, до якого приєднаний К", утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене за допомогою (1-3С-алкіл)-ОН, (1-3С-алкіл)-МА'ОВ",
ВЗ означає водень, галоген, гідрокси, ціано, 1-3С-алкіл, 1-ЗС-гідроксіалкіл, 1-30- галогеналкіл, 1-3С-галогеналкокси, С(ІОООКУ, С(О)МА"ОВ", т означає 0-4,
В? означає (а) водень, (5) 1-3С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси,
Во, А" незалежно один від одного означають водень, 1-3С-алкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, 1-
Зб-алкокси, -(СО)-(1-3Сб-алкіл), СНО, СООМКУ або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-б-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, 5 або М, яке необов'язково заміщене 1-2 атомами фтору або СООК?У, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, де
В' означає водень, галоген, 1-4С-алкіл, вг/в3 незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, 1-4С-галогеналкіл, 1-4С-галогеналкокси,
В? незалежно означає водень, галоген, ціано, 1-4б-алкіл, 2-4б-алкеніл, 1-4С-галогеналкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-4б-алкокси, 1-4С-галогеналкокси, -С(О)ОВУ, -(1-4б-алкілен)-С(О)ОВУ, -
С(О)-(1-4С-алкіл), -С(О)МА'ОВ", 3-60-циклоалкіл, -5-(1-60-галогеналкіл), 5Е5, -«502МН-(3-6-циклоалкіл), -БО2гМА'ОВ", гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4С-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, СІЗО, С(О)МА"ОВ, при цьому два із В, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або б
7-ч-ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково додатковий подвійний зв'язок і/або карбонільну групу і/або 1-4б-алкільну групу, п. 0-3,
ВУ означає (а) водень, (Б) гідрокси, (с) ціано, (а) 1-4С-алкокси, необов'язково заміщений за допомогою (а1) 1-2 ОН, (аг) МАВ, (аз) ОМА ТОВ, (а4) гетероциклілу, (а5) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4б-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6Сб-галогеналкокси, С(ІОООРУ, С(О)МА ОВ, (є) БО2МАОВ, ()) 3-6С-циклоалкокси, (94) 1-4С-галогеналкокси, (п) -Ф(О)МА' ОВ, (І) О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (І) о , при цьому 7 означає точку приєднання,
В' означає (а) водень, (5)1-4б-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-4С-галогеналкіл, (а) 1-4С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-4б-алкіл), (9) -С(0)-(1-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкіл), (п) -С(0)-(1-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкілен)-О-(1-40-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, () бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4Сб-алкілу, 1-4б-галогеналкілу, 1-460- алкокси, 1-4С-галогеналкокси, ціано, С(О)ОКУ, (К) гетероарил або необов'язково Ке ії К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене гідрокси-(1-4-алкілом),
ВЗ означає водень, галоген, С(О)МАК ТОВ", С(0)ОВА?, 1-4б-галогеналкіл, /1-40- галогеналкокси, ціано, т означає 0-4,
В? означає (а) водень, (5) 1-4С-алкіл, який необов'язково може бути заміщений гідрокси,
В'я в" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1- 4б-алкокси, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
В' означає водень, 1-3С-алкіл, в2/В3 незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, гідрокси, 1-40- галогеналкіл, 1-4С-алкокси,
В? незалежно означає водень, гідрокси, галоген, ціано, 1-4б-алкіл, 2-4б-алкеніл, 2-46- алкініл, 1-4б0-галогеналкіл, 1-4б-гідроксіалкіл, 1-4б-алкокси, -0-(2-4б-алкілен)-0О-С(0)-(1-406- алкіл), 1-4С-галогеналкокси, -С(0)ОН8, -1-4С-алкілен)-С(О)ОВУ, -С(0)-(1-4С-алкіл), -С(О)МАОВ", 3-7б-циклоалкіл, -5-(1- 4б-галогеналкіл), 5Е5, -502МН-(3-70-циклоалкіл), -БО2гМА'ОВ", МАТОВА", гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4Сб-алкілом, 1-4С-галогеналкілом, 1-4С-галогеналкокси, С(ФООНУ,
С(О)МАОВ, при цьому два із К2, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7--ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково містить додатковий подвійний зв'язок і/або необов'язково заміщене оксо (5-0) групою і/або 1-46- алкільною групою, по 0-3,
ВУ означає (а) водень, (Б) гідрокси, (а) 1-4б-алкокси, необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою (а1) ОН, (аг) -0-(1-4б-алкілу), (аз) СІФООНУ, (а4) С(ООМА ТОВ, (аб) МАВ, (аб) -5-(1-4б-алкілу), (а7) -5(0)-(1-4б-алкілу), (ав) -505-(1-4б-алкілу), (а9) БО2МАОВ, (а10) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(О)ОК?", або оксо (-0), (а11) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4б-алкілом, 1-4б-галогеналкілом, 1-4б-галогеналкокси, С(Ф)ООКУ, С(О)МАОВ", (1-406- алкілен)-О-(1-4б-алкілом), (є) БО2МА ОВ, () 3-7С-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси, (п) СООНУ, ()-С(О)МА'ОВ, (І) -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (К) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, () -0-(2-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкіл), який необов'язково заміщений гідрокси, МН(СООКУ,
В' означає (а) водень, (5) (1-4С-алкіл)-гетероарил, (с) 1-4С-галогеналкіл, (а) 1-4С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-4б-алкіл), (9) -С(0)-(1-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкіл), (п) -С(0)-(1-4б-алкілен)-О-(2-4б-алкілен)-О-(1-40-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, () бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4С-алкілу, 1-4б-алкокси, 1-40- галогеналкокси, ціано, С(ІФО)ОНВУ, (К) гетероарил або необов'язково, Ко і 2" разом з атомом азоту, до якого приєднаний К", утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене (1-4С-алкіл)-ОН, (1-4Сб-алкіл)-МА'ЗВ",
ВЗ означає водень, галоген, гідрокси, ці«ано, СОМ ОВ", 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1- 4б-галогеналкіл, 1-4С-галогеналкокси, т означає 0-2,
В? означає водень, 1-4С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси,
В'я в" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1- 4б-алкокси, -С(0)-(1-4б-алкіл), або СООР? або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, який необов'язково заміщений 1-2 атомами фтору або СООНУ, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
АВ' означає водень, галоген, в2/В3 незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, 1-4С-галогеналкіл,
В" незалежно означає водень, галоген, ціано, 1-4С-алкіл, 2-4С-алкеніл, 1-4С-галогеналкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-4Сб-алкокси, 1-4С-галогеналкокси, -С(О)ОВУ, -(1-4б-алкілен)-С(О)ОВУ, -
Ф(0)-(1-4б-алкіл), -С(О)МАОВ", 3-7б-циклоалкіл, -5-(1-40-галогеналкіл), 5Е5, -«502МН-(3-7-циклоалкіл), -5БО2МА' ОА, гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4б-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6б-галогеналкокси, ССОООРУ, С(О)МА ОВ, при цьому два із К2, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково додатковий подвійний зв'язок і/або карбонільну групу і/або 1-4С алкільну групу, п. 0-3,
ВУ означає (а) водень, (Б) гідрокси, (а) 1-6С-алкокси, необов'язково заміщений за допомогою (а1) 1-2 ОН, (аг) МАВ, (аз) ОМА ТОВ, (9) 1-6С-галогеналкокси, (К) о ,; при цьому 7 означає точку приєднання,
В' означає (а) водень, (с) 1-6С-галогеналкіл, (а) 1-4С-гідроксіалкіл, ри (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-4б-алкіл), (9) -С(0)-(1-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкіл), (п) -С(0)-(1-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкілен)-О-(1-40-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, (Ї) бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4Сб-алкілу, 1-4б-галогеналкілу, 1-460- алкокси, 1-4С-галогеналкокси, ціано, С(ІО)ОКУ, або необов'язково Ке і К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене гідроксі-(1-4алкілом),
ВЗ означає водень, галоген, СІОЗОМА" ОВ", 1-40-галогеналкіл, 1-4С-галогеналкокси, ціано, т означає 0-2,
В? означає 1-4С-алкіл, який необов'язково може бути заміщений гідрокси,
Во, А" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1- 4б-алкокси, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
В' означає водень, вг/в3 незалежно один від одного означають водень, галоген,
В? незалежно означає водень, 1-3С-алкіл, 2-3С-алкеніл, 1-3С-галогеналкіл, 1-30- гідроксіалкіл, 1-3С-алкокси, 1-3С-галогеналкокси, -С(О)ОВУ, -С(0)-(1-3б-алкіл), -«ССО)МА ОВ", 3-40-циклоалкіл, -502МВ'ОВ, п. 0-3,
ВУ означає (а) водень, (Б) гідрокси, (а) 1-3С-алкокси, необов'язково заміщений за допомогою (а1) 1-2 ОН, (аг) МАВ", (9) 1-3С-галогеналкокси, (Кк) о ;
В означає водень,
ВЯ означає водень, С(ІООМА "ОВ", 1-3С-галогеналкіл, т означає 0-2,
В? означає 1-3С-алкіл, який необов'язково може бути заміщений гідрокси,
В'я в" незалежно один від одного означають водень, 1-3С-алкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, 1-
Зб-алкокси, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоіїзомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій,
АВ' означає водень, в2/В3 незалежно означає галоген, ціано, гідрокси, 1-3С-галогеналкіл, 1-4С-алкокси або 1-3С-галогеналкокси,
В" незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, МО», гідрокси, -1-4С-алкіл, 2-Зб-алкеніл, 2-3С-алкініл, 1-3С-галогеналкіл, (1-4С-алкіл)-ОН, 1-3б-алкокси, /-1-30- галогеналкокси, -О-(2-3С-алкілен)-О-С(0)-(1-3С-алкіл), -С(О)(1-3С-алкіл), -«СООН, -С(0)0(1-40- алкіл), («1-3б-алкіл)/-СООН, /-(1-4б-алкіл)-С(О0)0(1-3С-алкіл)у, -С(О)МАТОВ", /-505-МН-(3-60- циклоалкіл), -502-МА'ОВ", МАТОВ", гетероарил, -5-СЕз, ЗЕ, при цьому два із К2, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом можуть утворювати фрагмент -0-СН»-СНа-СНе-О-, -0-СНо-СНе-, -«СНз)С-СН-(С-0)-0-, -СНо-(0-0)-0-, -(СНг)»-(С-0)-МН-, який разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 5-7-членне кільце, по означає 0, 1, 2, 3,
НЯНЯ означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, 1-3С-алкілокси, 1-3С-галогеналкокси, -
О-(2-3б-алкіл)-ОН, -О-(2-3С-алкіл)-МН», -О-(2-3С-алкіл)-ФО(1-3С-алкіл),. -О-(2-3С-алкіл)-О-(2-30- алкіл)-ОН, -0-СН»-АСН(ОН)-СНОН, -0О-(1-3б-алкіл)-СООН, -О-(1-3С-алкіл/С(0)-0-(1-30-алкіл), -0-(2-3б-алкіл)-О-(2-30-алкіл)-МН-С(0)-0-(1-4б-алкіл), С(О)-МН», -0-Сне-Ф(0)-(3-фтор-М-азетидин), --О-СН2-С(0)-(3,3-дифтор-М-азетидин), /--О(1-3С-алкіл) -МАТОВ", -0-СН»-СН(ОН)-СНео-М-піперидиніл, -О-(2-3С-алкіл)-5-(2-3С-алкіл), -О-(2-3С-алкіл)- ра
ЗО2МНе, -0О-(2-3б-алкіл)-502-(1-30-алкіл), -0-(2-3б-алкіл)-50-(1-3б-алкіл), о ; при цьому " означає точку приєднання, -0О-(1-3С-алкілугетероарил, -О-гетероарил, який необов'язково заміщений один або декілька разів ціано, -0-(1-3С-алкіл)-(гетероцикліл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складається з М, О, і що необов'язково заміщений за допомогою оксо (-0)), -0-(1-3С-алкіл)-(гетероарил)-(1-3С-алкіл)-О-(1-3С-алкіл), -0-(1-30- алкіл)-гетероцикліл, який необов'язково заміщений -С(0)-О-(1-4б-алкілом), С(О)МН», або Ве разом з К" означає б-членне кільце, яке містить атом азоту аміногрупи, яка несе В", яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з О, 5 або М, і яке може бути додатково заміщене за допомогою оксо (0), -СН»-МН-СНО або (1-3С-алкіл)-ОН, рачи
В' означає водень, 1-3С-алкіл, 1-3С-галогеналкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, о ; при цьому " означає точку приєднання, -(1-3С-алкіл)гетероарил, гетероарил, -С(О)-гетероцикліл, - 10. С(0)-(1-3б-алкіл)-О-(1-3б-алкіл), -С(0)-(1-3С-алкіл),8 -С(О)(1-3С-алкіл)-О-(2-3С-алкіл)-О-(1-30- алкіл), або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів галогеном, ціано, метилом, дифторметилом, 1-3б-алкокси, 1-3С-галогеналкокси, -С(0)0(1-3С-алкілом),
ВЗ означає водень, фтор, ціано, СЕз, С(О)МН:, С(О)МНОН:з, С(О)ОН, С(О)0(1-ЗСалкіл),
С(О)(1-3С-алкіл)-ОН, т означає 0, 1 або 2,
В'УВ" означають водень, 1-30-алкіл, (1-3б-алкіл)-ОН, С(ОХ1-ЗСалкіл), або М-оксид, сіль, таутомер або стереоіїзомер будь-якої згаданої сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
В' означає водень, вг/в3 незалежно означають фтор, хлор, бром, ціано, СЕз, або -0О-СНе2-СЕз,
В? незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром або йод, ціано, -СН»З, -
СзНое, циклопропіл, 1-пропеніл, -СЕз, -СН»-ОН, -СН»-СНоОН, -С(СНаз)-ОН, -СН»-С(СНз)-ОН, -С(СНз)»-СНо-ОН, -ОСН», -ОСЕ:», -ОСЕН, -ОСНоСЕз, -Ф(О0)СНз, -СООН, -С(О0)ОСН», -С(О)ОС»2Н5, -С(О)ОС(СНЗз)з, -«СН»-СООС»Нв, -СНе-
СООН, -С(СНз)»-СООС»Н5, -«С(О)МН», -«ФС(О)МН(СН»з), -С(О)М(СНз)»2, -С(О)МН-(СНег)2-ОН, -С(О)-(М- морфоліно), -502-МН-циклопропіл, -502-(М-морфоліно), 5-метилоксадіазол-З-іл, -5-СЕз, ЗЕ, при цьому два із В, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент -О-СН»-СНа-СНе-О-, -
О-СНое-СНе-, -СНз)С-СН-(С-0)-0-, -бно-(Сб-0)-0-, -«СНег)2-(0-0)-МН-, по означає 0, 1, 2, 3,
Вб означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, -ОСНЗз, ра -ОСЕз, -ОСЕ2Н, -«ОСНоСЕ:», -0-(СнНаг)2-ОН, -«О(СНг)»2-М(СНз)»г, -0О-СНо-5О2МН», о ,; при цьому "7 означає точку приєднання, -О-(СНг)г-тетразоліл, -0О-СНе-тетразоліл, -О-піридин-4-іл, -0-(3-ціанопіридин-4-іл), -ССО)МН», або
В разом з ЕК" означає 6б-членне кільце, що містить атом азоту аміногрупи, яка несе К", яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М, і яке додатково може бути заміщене карбонільною групою або -СН2-ОН, рачи
В' означає водень, метил, дифторметил, гідроксіетил, о , при цьому 7" означає точку приєднання, -(СНг)г-тетразоліл, піридин-4-іл, -С(О)-тетрагідропіран-4-іл, -0(0)-СН»-О-СНз, -С(0)-СН», -Ф(0)СНо-О-(СН2г)2-О-СНз або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів фтором, хлором, ціано, метилом, дифторметилом, »метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, -0-СНо-СЕз, -ЬУЩ4(О)ОСН 5,
ВВ означає водень, фтор, ціано, СЕз, С(О)МН:, СІО)ОН, С(О)ОС»Н5, С(ОХСНг)-ОН, т означає 0, 1 або 2,
В? означає водень, метил, етил, трет-бутил, гідроксіетил,
В'УВ" незалежно один від одного означають водень, метил, гідроксіетил, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоїзомер вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
В' означає водень,
вг/в3 незалежно означає фтор, хлор, бром, ціано, СЕз, або -0О-СНо-СЕз,
В? незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром або йод, ціано, -СН»З, -
СзНое, циклопропіл, 1-пропеніл, -СЕз, -СН»-ОН, -СН»-СНоОН, -С(СНаз)-ОН, -СН»-С(СНз)-ОН, -С(СНз)»-СНо-ОН, -ОСН», -ОСЕ:», -ОСЕН,
У -ОСНоСЕ:», -Ф(О)СНз, -СООН, -Ф(О)ОСН», -Ф(О0)ОС2Н5, -(О)ОС(СНз)з, -«СН»-СООС»Н5, -СНе-
СОН, -Ф(СНз)2-СООС» Нв, -Ф(О)МН», -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СНз)», -С(О)МН-(СНг)2-ОН, -С(0)-(М- морфоліно), -502-МН-циклопропіл, -502-(М-морфоліно), 5-метилоксадіазол-З-іл, при цьому два із К?, ВЗ (ВУ)я, коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, утворюють разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, фрагмент -0О-СН2-СНе-
Сно-О-, -0-СнНо-СНе-, -СНз)С-СН-(С-0)-0-, -СН»-(0-0)-0-, -««СНег)2-(0-0)-МН-, по 0,1,2, або 3,
Вб означає водень, сгідрокси, -ОСНз, -ОСЕз, -ОСЕР»Н, -ОСНеСЕз, -0-(Снгр»-ОН, мрачи -д(Снг)2-М(СНз)»2, -0-СНо-5О2МН»5», о ; при цьому " означає точку приєднання, річ
В' означає водень, метил, дифторметил, гідроксіетил, о , при цьому 7 означає точку приєднання, -С(О)-тетрагідропіран-4-іл, -С(0)-СН»-О-СНвз, -С(0)-СНз, -Ч(0)СНг-О-(СНг)2-0-
СНз або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів фтором, хлором, ціано, метилом, дифторметилом, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, -О-СНо-СЕз, -
С(ООСН;,»,
ВЗ означає водень, фтор, ціано, С(О)МН», т означає 0, 1 або 2,
В? означає водень, метил, етил, трет-бутил, гідроксіетил,
В'УВ" незалежно один від одного означають водень, метил, гідроксіетил, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
АВ' означає водень, в2/В3 незалежно означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, гідрокси, СЕз, -0О-СНз або -
О-СНо-СЕ:»,
В? незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром або йод, ціано, МО», гідрокси, -СНз, -СзН7, циклопропіл, 1-пропеніл, -СЕСН, -СЕз, -СН--ОН, -бно-сСНне-оН, -С(СНз)2-ОН, -СН»-С(СНз)2:-ОН, -С(СНз)»-СНо-ОН, -ОСНз, -0О-СНо-СНз, -ОСЕз, -ОСЕ2Н, -ОСНоСЕ», -0-(СНг)-0О-С(0)-СНз, -Ф(О)СН:з, -СООН, -С(О)ОСН», -С(0)ОС2Нь, -С(О)ОС(СНз)з, -СН-АСООН, -СН»-СООСеН5, -С(СНз)2»-СООСоН5, -
С(ОМНг, -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СНз)г, -С(О)МН-(СНг)»-ОН, -С(0)-(М-морфолініл), -502-МН- циклопропіл, -502-(М-морфолініл), МНг, МН-С(ОХСнНз), 5-метилоксадіазол-З-іл, М-піроліл, М- піразоліл, -5-СЕз, ЗЕ5, при цьому два із В, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом утворюють фрагмент -0-СН2-СН2-СНег-О-, -0-СНе-СНе-, -«СНз)С-СН-(С-0)-0-, -СНо-(0-0)-0-, -(СНг)»-(С-0)-МН-, який разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 5-, 6- або 7-членне кільце, по означає 0, 1, 2, 3,
Вб означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, -ОСНЗз, -ОСЕз, -ОСЕ»Н, -ОСНоСЕ», -0-(СНаг)2-ОН, -0-(СНаг)2-МН», -О(СНг)2-М(СНз)г, -О-(СНг)2-О-СНа, - о-(Снг)»-О-(СнНг)2-ОН, -0-Сн.-СнН(ОН)-СнНгОНн, -0-СнНо-СН(ОН)-СНо-МН-С(О)ОС(СНзі)з,. -О-СНе-
СООН, -0О-СН»-СООС»Нь, С(О)МН», -0-СНе-С(О)-(3-фтор-М-азетидин), -0-СНеа-С(О)-(3,3-дифтор-
М-азетидин), -«0-СН»-СН(ОН)-СНо-М-піперидиніл, -0-(СНег)г:(морфолін-4-іл), -0О-СНе-(морфолін-2-іл), -О-СНо-(морфолін-2-іл-4-трет- бутоксикарбоксилат), -О-СНе-(піролідин-2-он-5-іл), -0-(СНг)2-5-СНз, -0-(СНег)2-50-ОНз, -0О-(СН?г)»2- мрачи
ЗО2-СНе, -0О-СНе-502МН»г, -502-СН(СНЗз)», о зл при цьому " означає точку приєднання, -О-(СНг)г-тетразоліл, -О-СНо-тетразоліл, -О-піридин-4-іл, -0-(3-ціанопіридин-4-іл), або -0О-СНе-(оксадіазол)-СН2»-О-СНвз,
"сн,
ФК
В' означає водень, метил, дифторметил, гідроксіетил, о , при цьому 7 означає точку приєднання, -(СНг)г-тетразоліл, піридин-4-іл, -С(О)-тетрагідропіран-4-іл, -0(0)-СН»-О-СНз, -С(0)-СН», -С(О0)СНо-О-(СНг)2-О-СНз, або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів фтором, хлором, бромом, ціано, метилом, дифторметилом, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, -О-СНо-СЕз, -С(0)ОСН:з, або необов'язково, коли Кк знаходиться в положенні 5 піримідинової кільцевої системи, Р і В" разом з атомом азоту, до якого приєднаний Б, утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М, і яке додатково необов'язково заміщене за допомогою -СНе-
ОН або -СНо-МН-СНО,
ВЗ означає водень, фтор, гідрокси, ціано, СНз, СЕз, СН-АОН, ОСНз, СОН, С(О)ОСН 5»,
С(ФООС»нН5ь, С(ОЮ(СН2г-ОН, С(О)МН»г, С(О)МНОС Нз, т означає 0, 1 або 2 або М-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
АВ' означає водень або метил, в2/В3 незалежно означають водень, фтор, хлор, метил,
В" означає водень, циклопропіл, СН2»--ОН, -С(СНз)2-ОН, -О-СНЕ», -0-СНе-СНз, -«СН-СН-СН»,
В означає водень, ОСНз, ОСНЕ», О-СНе2-СЕз, -0-(СНг)2-ОН, -О-(СНг)2-МН», рачи -0-сн.-сн(ОонсНн-ОН, о ; -О-(СНг)2-50-СНз, -0-(СНг)2-502-СН»з, -0-Сна-502МН», -0О-СНе-(піролідин-2-он-5-іл), -0-СН».АСН(ОН)-СН»-(піперидин-4-іл), -0О-СНе-(морфолін-2-іл),
В означає водень,
ВЗ означає водень, СН»-АОН, С(О)МН»г, С(ІО)МНОНз.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
В" означає водень або метил,
В? /8З означають водень, фтор, хлор, гідрокси, метил, метокси,
В" означає ціано, гідрокси, нітро, метил, трет-бутокси, СЕз, метокси, етокси, пропокси, МН»,
МН-С(0)-СНз, -0-(СНг):-ОС(О)СНз, С(О)МН», п означає 1,
В? означає ОСН», -0-СН»А-С(О)ОН, -О-(СНг)2-5-СНз, О-(СНг)2-50-СНз, -0-(СНг)2-502-СН», -О- (СНг)р-МН», -О-(СНг)2-О-СНз, . -О-(СНег)2-0О-(СНга)»-ОН,. -0-(СНг)»-0-(СНаг)2-МН-С(О)ОС(СНЗз)з,.- -0-
СНе-(морфолін-2-іл-(4-С(О)ОС(СН з)з)|, -О-(Сну)»-морфолін-4-іл, -0-СНо-(3- метоксиметилоксадіазол-б-іл),. -0О-СН»-С(0)ОС2Н», . -0О-СНо-С(0)-(3,3-дифторазетидин),.. -О-СНе-
С(О)-(3З-фторазетидин), -О-СНе-(піролідин-2-он-5-іл),, -0О-СН»АСН(ОН)-СНе-(1-піперидин), 5О»2-
Сн(СНг)2, С(О)ОС»Н5,
В" означає МН-С(О)ЮС(СН з,
ВВ означає фтор, ціано, гідрокси, метил, С(ІО)МН»:, С(О)ОС»Н5, СНо-ОН, і т означає 1,2, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
В' означає водень,
В2/ВЗ незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор,
В" означає -О0-(1-4б-алкіл), (2-4б-алкіл)-ОН, 3-50-циклоалкіл, 2-3б-алкеніл, ри
Ве означає о , при цьому 7 означає точку приєднання, -0-(2-3б-алкіл)-МНг, -О-(СНео)гетероцикліл (який необов'язково заміщений за допомогою оксо (50) або С(ФООКУ), -0-(1-30-алкіл), -0-(2-30-алкіл)-ОН, -0О-(2-3б-алкіл)-50-(2-30-алкіл), -О- 50. (2-3б-алкіл)-502-(2-3б-алкіл), -О-(2-3ЗСалкіл)-5О2МН», -О-(СНг)-СН(ОН)-(СнНг»)-гетероцикліл, -О- (Снг)-СН(ОН)-(СНг)-ОН, -0-(СНг)-С(О)МА ТОВ,
В" означає водень,
В? означає водень, СІМ ОВ",
В? означає водень, 1-4С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси,
Во, А" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-
А4б-алкокси, -С(0)-(1-4С-алкіл), або СООК? або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, який необов'язково заміщений 1-2 атомами фтору або СООРУ, або їх солі.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій
АВ! означає водень,
В2/ВЗ незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор,
В" означає -О-СНо-СНз, СН»-ОН, С(СНз)з-ОН, циклопропіл, пропеніл, -0-б(СнНЗ)з, "сн, іч
Ве означає о ,; при цьому 7 означає точку приєднання, -О(СНг)р-МН», -0-(СНг)гетероцикліл (який необов'язково заміщений за допомогою оксо (-0)), 15. -0-Снз, -0О-(СН2)»-ОН, -0О-(СНг)2-50-СНз, -0О-(СНег)2-502-СНаі, -О-(СНг)»-ЗО2МН», /-О-(СНег)-
Ссн(ОН)-(СнНег)-гетероцикліл, -0-(СНг)-СН(ОН)-(СН2г)-ОН, -0О-(СНг)-С(О)МА ОВ,
В" означає водень,
В? означає водень, СІМ ОВ",
В? означає водень, 1-4С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси,
В, А" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1- 4б-алкокси, -С(0)-(1-4б-алкіл), або СООБР:? або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, 5 або М, яке необов'язково заміщене 1-2 атомами фтору або СООКУ, або їх солі.
В одному аспекті винаходу, сполуки формули (І), як описано вище, вибирають з групи, яка складається з наступних сполук: 2-11-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
Б-метокси-2-11-І3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл/бензил|-1 Н-індазол-З3-іл)-М-(піридин- 4-іл)/піримідин-4-амін, 2-11-(2-хлор-4,5-диметилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
Б-метокси-2-11-(4-(пентафтор-/б-сульфаніл)бензилі|-1 Н-індазол-З3-іл)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-(1-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(2,6-дифтор-3З-метоксибензил)-2-(1-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-3- іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11-(6-бром-1,3-бензодіоксол-5-іл)уметил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-(13-(Б-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил, 2-11-(2-хлор-4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін, 2-(1-(3,4-дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепін-б-ілметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-(1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
М-(2,6-дифторбензил)-2-(1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1--3-Ктрифторметил)сульфанілі|бензил)-1 Н-індазол-3- іл)упіримідин-4-амін,
2-11-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
Б-метокси-2-11-І4-(1Н-піразол-1-іл)убензил|-1 Н-індазол-3-іл)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-І1-(2,6-дихлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
М-(2,6-дихлорбензил)-2-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1--4-Ктрифторметил)сульфанілі|бензил)-1 Н-індазол-3- іл)упіримідин-4-амін, 2-(1-(2-хлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
М-(2-хлорбензил)-2-(1-(2-хлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, метил З-хлор-4-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат, метил З-хлор-4-Ц(2-11-(2-хлор-4-(метоксикарбоніл)бензилі|-1 Н-індазол-З3-іл)-5- метоксипіримідин-4-іл)(піридин-4-іл)яуаміноїметилібензоат, 2-11-(4-бром-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(2-хлор-4-фтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-2-|(1-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-11-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі|- 1Н-індазол-З3-іл/піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-М-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі-2- 11-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі-1 Н-індазол-З3-іл)піримідин-4-амін, метил 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-(2,4,6-трифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|піримідин-4- амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-М-(2,4,6-трифторбензил)-2-(1-(2,4,6-трифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|Іпіримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-І1-(2,4-дихлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-1-(2-фтор-4-йодбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-І1-(2-бромбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
М-(2-бромбензил)-2-(1-(2-бромбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
ІЗ-фтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|оцтова кислота,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензил)-1Н-індазол-3- іл|Іпіримідин-4-амін
Б-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин- 4-іл)/піримідин-4-амін,
М-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)бензил|-2-11-(2,6-дихлор-4- (трифторметокси)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 7-(43-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-3,4- дигідрохінолін-2(1 Н)-он, 2-11-(2-хлор-4-йодбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4- амін, 2-І1-(3,5-диметоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-11--д-хлор-6-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу.5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
2-11-(2-хлор-5-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 7-(43-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-4-метил- 2Н-хромен-2-он,
З-фтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил, 4-2-(11-(4-ціано-2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4-ілпіридин-4- ілламіно|метил)-З-фторбензонітрил, 2-11-(2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, етил ІЗ-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліацетат, 2-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін,
М-циклопропіл-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензолсульфонамід, 6-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-1- бензофуран-2(ЗН)-он, 2-11-(4-(дифторметокси)-2,6-дифторбензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, трет-бутил З3-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат, етил 2-ІЗ-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|-2-метилпропаноат, 4-(13-(Б-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил,
Б-метокси-2-11-І(4-(морфолін-4-ілсульфоніл)бензилі|-1 Н-індазол-З3-іл)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-І1-(2,6-дихлор-З-нітробензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 3-(13-(Б-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил,
М-(4-(дифторметокси)-2,6-дифторбензил|-2-11-(4-(дифторметокси)-2,6- дифторбензил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-11-ІЇ3-(1 Н-пірол-1-ілубензилі-1 Н-індазол-З3-іліпіримідин- 4-амін,
З,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил,
Б-метокси-2-11-(2-метокси-4-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-іл)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(2,6-дифтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-1-(2-фтор-6-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін,
З,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензамід, 2-ІЗ,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)феноксі|)етилацетат, 2-(1-(2,6-дифтор-4-пропоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2-фтор-6-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ол, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 2-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 13-ІЦ2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|оксетан-3-ілуметанол, 13-І42-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- іл)уокси)метиліоксетан-3-ілуметанол,
(3-((2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-1І3-(гідроксиметил)оксетан-3- іл|метокси)піримідин-4-іл)(піридин-4-іл)яаміно|метилюксетан-3-іл)метанол, 1-42-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)метансульфонамід, 5-(2-(диметиламіно)етокси|-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2-(1 Н-тетразол-5- іл)уетокси|піримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2-(1 Н-тетразол-5-іл)етокси|-
М-(2-(1 Н-тетразол-5-іл)етил|піримідин-4-амін, 5-(2-(диметиламіно)етокси|-2-(11-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(1 Н-тетразол-5- ілметокси)піримідин-4-амін, 5-(2-(диметиламіно)етоксі|-2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін 1-42-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)-3-(піперидин-1-іл)/упропан-2-ол, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-метоксіетокси)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, трет-бутил 2-І42-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|морфолін-4-карбоксилат, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-(2-(морфолін-4-іл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-4(3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|метокси)-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, етил (2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)ацетат, 1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-2-((2-(/1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піридин-4-іламіно)піримідин-5-ілюксі)етанон, 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-(2-(2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етоксі|)етанол, мурашина кислота - (55)-5-((2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4- (піридин-4-іламіно)піримідин-5-ілюкси)метилі|піролідин-2-он (1:1), (58)-5-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|піролідин-2-он, трет-бутил 12-(2-ЦЧ2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етокс|етил)карбамат, 2-Ц2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)-1-(3-фторазетидин-1-іл)етанон, (55)-5-І(Ц2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|піролідин-2-он, трет-бутил (2-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етилікарбамат,
М-(2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-8-(піридин-4-іл)-7,8-дигідро- бН-піримідо|5,4-5111,4оксазин-7-іл)уметилуформамід, 2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-І1-(4-циклопропіл-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-(1-2,6-дифтор-4-(1Е)-проп-1-ен-1-іл|рензил)-1Н-індазол-3-іл)у-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 1-ІЗ,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліІетанон, (2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|метанол, 2-ІЗ-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-
ілуметил)феніліеєтанол, 2-ІЗ3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)фенілі- 2-метилпропан-1-ол,
І4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4- іл)аміно)піридин-3-іл|метанол, 2-ІЗ-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|пропан-2-ол, 1-ІЗ3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)фенілі- 2-метилпропан-2-ол, 2-(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|пропан-2-ол
Б-(дифторметоксі)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
Б-(дифторметокси)-М-(дифторметил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-
З-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 4-(дифторметил)(піридин-4-іл)аміно|-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-
З-іл|Іпіримідин-5-ол, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-амін, 3-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1,2-діол, (25)-3-(12-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1,2-діол, (28)-3-(2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1,2-діол, 2-Ц2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етанол, 2-Ц2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюксі)етанол, етил 4-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4- ілламіно)піридин-З-карбоксилат, 4-(2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4-іл)іаміно)-М- метилпіридин-З-карбоксамід, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбоксамід, 2-гідроксіетил. 4-((2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин- 4-іляаміно)піридин-З-карбоксилат, 5Б-(циклопропілокси)-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, гідрохлорид 2-І(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну (1:1), гідрохлорид (25)-3-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)пропан-1,2-діолу (1.1), гідрохлорид 2-(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етанолу (11), гідрохлорид 2-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-аміну (11), гідрохлорид І(2,4-дихлор-3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- індазол-1-іліуметил)феніл|метанолу (11), гідрохлорид (22)-3-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)пропан-1,2-діолу (1.1),
М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-М-(піридин-4- іл)уацетамід,
М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)у-2-метокси-М- (піридин-4-іл)лацетамід,
М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-М-(піридин-4- іл)утетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід,
М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-2-(2-
метоксіетокси)-М-(піридин-4-іл)ацетамід, 2-Ц2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-ілпіридин-4- іл)аміно|етанол, (3-(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|піримідин-4-ілХпіридин-4- іл)яаміно|метилюксетан-3-іл)метанол, 2-11--(4-бром-2-фтор-6-(2,2,2-трифторетокси)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-11-(4-бром-2,6-біс(2,2,2-трифторетокси)бензил|-1 Н-індазол-З3-ілу-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензойна кислота, (2-11-(4-етокси-2,б-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-
Б-ілоюксі)оцтова кислота, 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)-М-метилбензамід, 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензамід, 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)-М,М-диметилбензамід, 2,4-дихлор-М-(2-гідроксіетил)-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|- 1Н-індазол-1-іл)уметил)бензамід, (2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1- ілуметил)фенілморфолін-4-іл)уметанон,
З,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)-М-метилбензамід, 2-І1-(4-етиніл-2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 12-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-8-«піридин-4-іл)-7,8-дигідро-6Н-піримідої|5,4-
БІ1,4оксазин-7-ілуметанол, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-метил-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іліаміно)піридин-3- карбонітрил, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М,М-ди(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, метил 4-(2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-З-карбоксилат, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбонітрил, 2-І(3-ї4-(2,6-диметилпіридин-4-іл)аміно|-5-метоксипіримідин-2-іл)-1 Н-індазол-1- іл)уметил|-5-етокси-3-фторфенол, 4-(5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|Іпіримідин-4-іл)іаміно)піридин- 2(1Н)-он, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- іл)аміно)піридин-2(1 Н)-он, 4-((5-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|піримідин-4- іл)іаміно)нікотинонітрил, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іліаміно)піридин-3- карбоксамід, 4-(5-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-3-іл|піримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбоксамід, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбоксамід, 4-(2-11-(2,6-дифтор-4-гідроксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбоксамід, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбонітрил, 4-(4-(З-ціанопіридин-4-іл)аміно|-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-5- ілуюкси)піридин-3-карбонітрил,
Б-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-ІЗ-«трифторметил)піридин-4- іл|Іпіримідин-4-амін,
З-хлор-4-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензойна кислота, мурашина кислота - З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- індазол-1-іл)уметил)-М-метилбензамід (1:1),
З-хлор-4-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-іл)метил)-
М-метилбензамід, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбоксамід, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбонова кислота, етил 4-(12-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-
З-карбоксилат, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-карбонітрил, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-карбоксамід, гідрохлорид 4-((2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбонової кислоти (1:1),
М-(2-фторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|піримідин- 4-амін,
М-(2,6-дифторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-|(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3- іл|Іпіримідин-4-амін,
М-(3-фторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|піримідин- 4-амін,
Б-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(2-метилпіридин-4-іл)піримідин- 4-амін,
М-(дифторметил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін (енантіомер 1), 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін (енантіомер 2), 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфоніл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 5-(2-аміноетоксі)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-(морфолін-2-ілметокси)-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, етил 4-(2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-З-карбоксилат,
М-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метоксипіримідин-4-амін, 2-І1-(3-аміно-2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліІіацетамід, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-4-метил-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, або М-оксиду, солі, таутомеру або стереоіїзомеру будь-якої вищезазначеної сполуки, або солі вищезгаданого М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Одним аспектом винаходу є всі сполуки, названі в переліку нижче: 2-І1-(2,6-дихлор-З-нітробензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 3-(13-(Б-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил,
З,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил,
Б-метокси-2-11-(2-метокси-4-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-іл)-М-(піридин-4-
іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(2,6-дифтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-1-(2-фтор-6-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін,
З,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензамід, 2-ІЗ,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)феноксі|)етилацетат, 2-(1-(2,6-дифтор-4-пропоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2-фтор-6-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 1-42-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)-3-(піперидин-1-іл)/упропан-2-ол, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-метоксіетокси)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, трет-бутил 2-І42-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|морфолін-4-карбоксилат, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-(2-(морфолін-4-іл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-4(3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|метокси)-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, етил (2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)ацетат, 1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-2-((2-(/1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піридин-4-іламіно)піримідин-5-ілюксі)етанон, 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-(2-(2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етоксі|)етанол, мурашина кислота - (55)-5-((2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4- (піридин-4-іламіно)піримідин-5-ілюкси)метилі|піролідин-2-он (1:1), (58)-5-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|піролідин-2-он, трет-бутил 12-(2-ЦЧ2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етокс|етил)карбамат, 2-Ц2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)-1-(3-фторазетидин-1-іл)етанон, (55)-5-І(Ц2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|піролідин-2-он,
М-(2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-8-(піридин-4-іл)-7,8-дигідро- бН-піримідо|5,4-5111,4оксазин-7-іл)уметилуформамід,
І4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4- іл)аміно)піридин-3-іл|метанол, (2-11-(4-етокси-2,б-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-
Б-ілоюксі)оцтова кислота, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбонітрил, 2-І(3-ї4-(2,6-диметилпіридин-4-іл)аміно|-5-метоксипіримідин-2-іл)-1 Н-індазол-1- іл)уметил|-5-етокси-3-фторфенол, 4-(5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|Іпіримідин-4-іл)іаміно)піридин- 2(1Н)-он, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- іл)аміно)піридин-2(1 Н)-он, 4-((5-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|піримідин-4- іл)іаміно)нікотинонітрил, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбоксамід,
4-(2-11-(2,6-дифтор-4-гідроксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбоксамід,
Б-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(2-метилпіридин-4-іл)піримідин- 4-амін, 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін (енантіомер 1), 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін (енантіомер 2), 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфоніл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 5-(2-аміноетоксі)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-(морфолін-2-ілметокси)-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, етил 4-(2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-З-карбоксилат,
М-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метоксипіримідин-4-амін, 2-І1-(3-аміно-2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліІіацетамід, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-4-метил-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін або М-оксид, сіль, таутомер або стереоізомер будь-якої вищезазначеної сполуки, або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
В одному аспекті винаходу, сполуки формули (І), як описано вище, вибирають з групи, яка складається з наступних сполук: 2-11-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
Б-метокси-2-11-І3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл/бензил|-1 Н-індазол-З3-іл)-М-(піридин- 4-іл)/піримідин-4-амін, 2-11-(2-хлор-4,5-диметилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
Б-метокси-2-11-(4-(пентафтор-л5-сульфаніл)бензилі|-1 Н-індазол-3-іл)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-(1-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(2,6-дифтор-3З-метоксибензил)-2-(1-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-3- іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11-(6-бром-1,3-бензодіоксол-5-іл)уметил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-(13-(Б-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил, 2-11-(2-хлор-4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін, 2-(1-(3,4-дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепін-б-ілметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-(1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
М-(2,6-дифторбензил)-2-(1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1--3-Ктрифторметил)сульфанілі|бензил)-1 Н-індазол-3-
іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
Б-метокси-2-11-І4-(1Н-піразол-1-іл)убензил|-1 Н-індазол-3-іл)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-І1-(2,6-дихлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
М-(2,6-дихлорбензил)-2-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1--4-Ктрифторметил)сульфанілі|бензил)-1 Н-індазол-3- іл)упіримідин-4-амін, 2-(1-(2-хлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
М-(2-хлорбензил)-2-(1-(2-хлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, метил З-хлор-4-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат, метил З-хлор-4-Ц(2-11-(2-хлор-4-(метоксикарбоніл)бензилі|-1 Н-індазол-З3-іл)-5- метоксипіримідин-4-іл)(піридин-4-іл)яуаміноїметилібензоат, 2-11-(4-бром-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(2-хлор-4-фтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
М-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-2-|(1-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-11-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі|- 1Н-індазол-З3-іл/піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-М-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі-2- 11-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі-1 Н-індазол-З3-іл)піримідин-4-амін, метил 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-(2,4,6-трифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|піримідин-4- амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-М-(2,4,6-трифторбензил)-2-(1-(2,4,6-трифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|Іпіримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-І1-(2,4-дихлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-1-(2-фтор-4-йодбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-І1-(2-бромбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
М-(2-бромбензил)-2-(1-(2-бромбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
ІЗ-фтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|оцтова кислота,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензил)-1Н-індазол-3- іл|Іпіримідин-4-амін,
Б-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин- 4-іл)/піримідин-4-амін,
М-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)бензилі|-2-11-(2,6-дихлор-4- (трифторметокси)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін 7-(43-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-3,4- дигідрохінолін-2(1 Н)-он, 2-11-(2-хлор-4-йодбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4- амін, 2-І1-(3,5-диметоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-11--д-хлор-6-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу.5-метокси-М-(піридин-4-
іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(2-хлор-5-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 7-(43-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-4-метил- 2Н-хромен-2-он,
З-фтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил, 4-2-(11-(4-ціано-2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4-ілпіридин-4- ілламіно|метил)-З-фторбензонітрил, 2-11-(2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, етил ІЗ-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліацетат, 2-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін,
М-циклопропіл-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензолсульфонамід, 6-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-1- бензофуран-2(ЗН)-он, 2-11-(4-(дифторметокси)-2,6-дифторбензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, трет-бутил З3-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат, етил 2-ІЗ-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|-2-метилпропаноат, 4-(13-(Б-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил
Б-метокси-2-11-І(4-(морфолін-4-ілсульфоніл)бензилі|-1 Н-індазол-З3-іл)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін
М-(4-(дифторметокси)-2,6-дифторбензил|-2-11-(4-(дифторметокси)-2,6- дифторбензил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,
Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-11-ІЇ3-(1 Н-пірол-1-ілубензилі-1 Н-індазол-З3-іліпіримідин- 4-амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ол, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 2-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 13-ІЦ2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|оксетан-3-ілуметанол, 13-І42-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- іл)уокси)метиліоксетан-3-ілуметанол, (3-((2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-1І3-(гідроксиметил)оксетан-3- іл|метокси)піримідин-4-іл)(піридин-4-іл)яаміно|метилюксетан-3-іл)метанол, 1-42-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)метансульфонамід, 5-(2-(диметиламіно)етокси|-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2-(1 Н-тетразол-5- іл)уетокси|піримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2-(1 Н-тетразол-5-іл)етокси|-
М-(2-(1 Н-тетразол-5-іл)етил|піримідин-4-амін, 5-(2-(диметиламіно)етокси|-2-(11-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(1 Н-тетразол-5- ілметокси)піримідин-4-амін, 5-(2-(диметиламіно)етоксі|-2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М- (піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін,
2-І1-(4-циклопропіл-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-(1-2,6-дифтор-4-(1Е)-проп-1-ен-1-іл|рензил)-1Н-індазол-3-іл)у-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 1-ІЗ,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліІетанон, (2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|метанол, 2-ІЗ-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліеєтанол, 2-ІЗ3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)фенілі- 2-метилпропан-1-ол, 2-ІЗ-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|пропан-2-ол, 1-ІЗ3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)фенілі- 2-метилпропан-2-ол, 2-(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|пропан-2-ол,
Б-(дифторметоксі)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,
Б-(дифторметокси)-М-(дифторметил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-
З-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 4-(дифторметил)(піридин-4-іл)аміно|-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-
З-іл|Іпіримідин-5-ол, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-амін, 3-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1,2-діол, (25)-3-(12-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1,2-діол, (28)-3-(2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1,2-діол, 2-Ц2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етанол, 2-Ц2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюксі)етанол, етил 4-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4- ілламіно)піридин-З-карбоксилат, 4-(2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4-іл)іаміно)-М- метилпіридин-З-карбоксамід, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбоксамід, 2-гідроксіетил. 4-((2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин- 4-іляаміно)піридин-З-карбоксилат, 5Б-(циклопропілокси)-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, гідрохлорид 2-І(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну (1:1), гідрохлорид (25)-3-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)пропан-1,2-діолу (1.1), гідрохлорид 2-(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етанолу (11), гідрохлорид 2-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-аміну (11), гідрохлорид І(2,4-дихлор-3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- індазол-1-іліуметил)феніл|метанолу (11), гідрохлорид (22)-3-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)пропан-1,2-діолу (1.1),
М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-М-(піридин-4- іл)уацетамід,
М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)у-2-метокси-М- (піридин-4-іл)лацетамід,
М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-М-(піридин-4- іл)утетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід,
М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-2-(2- метоксіетокси)-М-(піридин-4-іл)ацетамід, 2-Ц2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-ілпіридин-4- іл)аміно|етанол, (3-(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|піримідин-4-ілХпіридин-4- іл)яаміно|метилюксетан-3-іл)метанол, 2-11--(4-бром-2-фтор-6-(2,2,2-трифторетокси)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-11-(4-бром-2,6-біс(2,2,2-трифторетокси)бензил|-1 Н-індазол-З3-ілу-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензойна кислота, 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)-М-метилбензамід, 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензамід, 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)-М,М-диметилбензамід, 2,4-дихлор-М-(2-гідроксіетил)-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|- 1Н-індазол-1-іл)уметил)бензамід, (2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)фенілморфолін-4-іл)уметанон,
З,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)-М-метилбензамід, 2-І1-(4-етиніл-2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 12-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-8-«піридин-4-іл)-7,8-дигідро-6Н-піримідої|5,4-
БІ1,4оксазин-7-ілуметанол, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-метил-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іліаміно)піридин-3- карбонітрил, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М,М-ди(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, метил 4-(2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-З-карбоксилат, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іліаміно)піридин-3- карбоксамід, 4-(5-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-3-іл|піримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбоксамід, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбонітрил, 4-(4-(З-ціанопіридин-4-іл)аміно|-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-5- ілуюкси)піридин-3-карбонітрил,
Б-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-ІЗ-«трифторметил)піридин-4- іл|Іпіримідин-4-амін,
З-хлор-4-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензойна кислота, мурашина кислота - З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- індазол-1-іл)уметил)-М-метилбензамід (1:1),
З-хлор-4-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-іл)метил)-
М-метилбензамід, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбоксамід,
4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбонова кислота, етил 4-(12-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-
З-карбоксилат, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-карбонітрил, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-карбоксамід, гідрохлорид 4-((2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбонової кислоти (1:1),
М-(2-фторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|піримідин- 4-амін,
М-(2,6-дифторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-|(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3- іл|Іпіримідин-4-амін,
М-(3-фторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|піримідин- 4-амін,
М-(дифторметил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін або М-оксиду, солі, таутомеру або стереоіїзомеру будь-якої вищезазначеної сполуки, або солі вищезгаданого М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру.
Одним аспектом винаходу є сполуки формули (І), як їх описано в прикладах, як вони характеризуються назвами в заголовку, як їх заявлено в пункті 5, і їх структури, а також підкомбінації всіх залишків, що спеціально розкриті в сполуках прикладів.
Іншим аспектом даного винаходу є проміжні сполуки, що застосовуються для синтезу сполук винаходу.
Одним особливим аспектом винаходу є проміжна сполука формули (1-5)
М
М М
/ / з 1 по 8
А -к (В
М
6 1-5 В в якій КЕ", Не, В" Ве ї т мають значення за пунктом 1.
Якщо варіанти винаходу, як розкрито в даній заявці, відносяться до сполук формули (І), слід розуміти, що такі варіанти відносяться до сполук формули (І), як розкрито в формулі винаходу і прикладах.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
АВ' означає водень, галоген, 1-3С-алкіл,
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
А означає галоген.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
А означає 1-3С-алкіл.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В' означає водень, 1-3С-алкіл.
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули (І) відповідно до пунктів 1, 2, 3, 4, 5 або 6, в якій Е! означає водень.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій вг/в3 незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, гідрокси, 1-6С-галогеналкіл, 1-6С-галогеналкокси, 1-6С-алкокси,
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І) за пунктом 1, в якій БК? і/або КЗ незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, 1-6С-галогеналкіл, 1-60- галогеналкокси.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В?і/або КЗ означає галоген, особливо фтор, хлор або бром, переважно фтор або хлор.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вгі/або З означає 1-3С-галогеналкіл, особливо СЕз.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вгі/або З означає 1-3С-галогеналкокси, особливо -0О-СНе2-СЕз.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вгі/або КЗ означає фтор, хлор, бром, СЕз, або -0-СНо-СЕз.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В?і/або КЗ означає фтор, хлор, бром, гідрокси, метокси, СЕз, або -0О-СН2-СЕз.
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В? ії З означають галоген або 1-3С-галогеналкокси, особливо фтор, хлор, або -0О-СНо-СЕз.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій К2 і/або ВЗ означають гідрокси, (1- ббС-алкокси).
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вії з є різними.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій одне з положень КЗ: і КЗ означає водень, а друге означає галоген, 1-3С-галогеналкіл, 1-3С-галогеналкокси або особливо фтор, хлор, бром, СЕз, або -0-СНео-СЕз.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В" незалежно означає водень, гідрокси, галоген, ціано, МО», 1-6С-алкіл, 2-6С-алкеніл, 2- бС-алкініл, 1-6С-галогеналкіл, 1-6С-гідроксіалкіл, 1-6Сб-алкокси, -0О-(2-6Салкілен)-О-С(0)-(1-60- алкіл), 1-6С-галогеналкокси, -С(0)ОН8, -1-6С-алкілен)-С(О)ОВУ, -С(0)-(1-6С-алкіл), -С(О)МАОВ", 3-7б-циклоалкіл, -5-(1- бОС-галогеналкіл), ЗЕ5, -502МН-(3-7б-циклоалкіл), -БО2гМА'ОВ", МАТОВА", гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4б-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, /С(ООКУ,
С(О)МАТОВ, при цьому два із К2, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7--ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково містить додатковий подвійний зв'язок і/або необов'язково заміщене оксо (50) групою і/або 1-46- алкільною групою.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В" означає водень.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В" означає водень або галоген, особливо водень або фтор.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В?" вибирають з групи, яка складається з гідрокси, МОг2 або МАВ,
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В? незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, 1-6С-алкілу, 2- бС-алкенілу, 1-6С-галогеналкілу, 1-6С-гідроксіалкілу, 1-6С-алкокси, 1-6бС-галогеналкокси, -
С(ООНУ, -(1-6С-алкілен)-С(О)ОВУ, -С(0)-(1-6С-алкілу), -С(О)МАОА", 3-7С-циклоалкілу, -95-(1- бО-галогеналкілу), ЗЕ5, -5О2МН-(3-7С-циклоалкілу), -502МА'9В", сгетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4б-алкілом, 1-6бС-галогеналкілом, 1-60- галогеналкокси, С(ІФ)ОВУ, С(О)МА"ОВ, при цьому два із В, ВЗ (ВУ), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково додатковий подвійний зв'язок і/або карбонільну групу і/або 1-4б-алкільну групу.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В? вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, ціано, 1-3С-алкілу, 3-60- циклоалкілу, 2-3С-алкенілу, 1-3С-галогеналкілу, 1-З3С-гідроксіалкілу, 1-3С-алкокси, 1-30- галогеналкокси, -С(0)-(1-3С-алкілу), СООН, (1-3С-алкілен)-СООН, -(1-3С-алкілен)-СОО-(1-30- алкілу), -СОО-(1-4С-алкілу), -«С(О)МН», -С(О)МН(1-3С-алкілу), -С(О)М(1-3С-алкілу)», -С(О)МН-(1-
Зб-алкіл)-ОН, -С(О0)-(М-гетероциклілу), -502-МН-(3-6С-циклоалкілу), -502-(М-гетероциклілу),
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В" вибирають з групи, яка складається з водню, гідрокси, фтору, хлору, брому або йоду, ціано, нітро, -СНз, -СзНе, циклопропілу, 1-пропенілу, -СЕз, -СН»-ОН, -СН»-СНо-ОН, -С(СНз»-ОН, -СНо-С(СНаз)-ОН, -С(СНаз)-СНо.-ОН, -ОСНз, -ОСЕз, -ОСБ2Н, -ОСНоЕ з, -ФЩ(0)СНз, -СООН, -ФК(0)0СНз3, -С(0)ОСеНь, -С(0)ОС(СНз)з, -СН--СООС2Н5, -СН:-СООН, -б(СНаз)2-СООС2Нь, -Ф(О)МН:, -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СНз)2, -С(О)МН-А(СН2)-ОН, 0 -С(0)-(М- морфоліно), -502-МН-циклопропілу, -«502-(М-морфоліно), МН».
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій 60 В" вибирають з групи, яка складається з водню, фтору, хлору, брому або йоду, ціано,
-СНз, -СзНе, циклопропілу, 1-пропенілу, -СЕз, -СН»-ОН, -СН»-СНо-ОН, -С(СНаз)»-ОН, -«СН»-С(СНаз)»-ОН, -С(СНз)»-СНо-ОН, -ОСН», -ОСЕ:», -ОСЕН, -ОСНоСЕз, -Ф(О0)СНз, -СООН, -С(О0)ОСН», -С(О)ОС»2Н5, -С(О)ОС(СНЗз)з, -«СН»-СООС»Нв, -СНе-
СООН, -С(СНз)»-СООС»Н5, -«С(О)МН», -«ФС(О)МН(СН»з), -С(О)М(СНз)»2, -С(О)МН-(СНег)2-ОН, -С(О)-(М- морфоліно), -502-МН-циклопропілу, -502-(М-морфоліно).
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій два із 2, ВЗ (ВУ)я, коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7- членне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково додатковий подвійний зв'язок і/або карбонільну групу і/або 1-4С-алкільну групу, особливо два із К-, ВЗ (Ви, коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, утворюють разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, фрагмент -0О-СН»-СНеа-СНео-О-, -0О-СНо-СНе-, -(СНз)С-СН- (С0-0)-0-, -СНо-(0-0)-0-, -(СНаг)2-(С-0)-МН-.
В іншому варіанті вищезазначених аспектів, винахід відноситься до сполук формули (1), в якій п означає 0, 1 або 2.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій п приймає значення принаймні 1.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій п означає 1.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В5 означає (а) водень, (Б) гідрокси, (с) ціано, (а) 1-6С-алкокси, необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою (а1) ОН, (аг) -0-(1-6б-алкілу), (аз) СІФОООНУ, (а4) С(О)МА' ОВ", (аб) МАВ", (аб) -5-(1-6С-алкілу), (а7) -5(0)-(1-6С-алкілу), (ав) -505-(1-6б-алкілу), (а9) БО2МА'ОВ, (а10) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(ІО)ОКУ, або оксо (0), (а11) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4б-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, С(О)ООКУ, С(О)МАОВ", (1-60- алкілен)-О-(1-6С-алкілом), (є) БО2МА"ОВ", () 3-7С-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси, (п) СООНУ, ()-С(О)МА'ОВ, (І) -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (К) о ,; при цьому 7 означає точку приєднання, () -0-(2-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), який необов'язково заміщений гідрокси, МН(СО)ОК?У.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
НЯНЯ означає 1-6Сб-алкокси, який необов'язково заміщений незалежно один або декілька разів.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВУ означає гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4С-алкілом, 1-60-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, СІЗО, С(О)МАТОВ", (1-60- алкіл)-О-(1-6С-алкілом).
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вб означає -0-(2-6Салкіл)-О-(1-6С-алкіл), який необов'язково заміщений гідрокси або МН-
С(ФООВУ.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВЯ означає 1-6Сб-алкокси, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою (а1) ОН, (аг) --0О-(1-6С-алкілу), (аз) СІФОООНУ, (а4) С(О)МА' ОВ", (аб) МАВ", (аб) -5-(1-6С-алкілу), (а7) -5(0)-(1-6С-алкілу), (ав) -505-(1-6б-алкілу), (а9) БО2МА'ОВ, (а10) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(СО)ОК?, або оксо (-0), (а11) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4Сб-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, С(О)ОКУ, С(О)МАОВ", (2-60- алкілен)-О-(1-6С-алкілом).
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
НЯНЯ означає 1-6бСб-алкокси, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою (аг) С(ІФОООНУ, (аз) ССО)МА ОВ, (а4) -5-(1-6С-алкілу), (аб) -5(0)-(1-6С-алкілу), (а7) -505-(1-6б-алкілу), (а9) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(О)ОРКУ, оксо (50).
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В означає (а) водень, (Б) гідрокси, (с) ціано, (а) 1-6С-алкокси, необов'язково заміщений за допомогою (а1) 1-2 ОН, (аг) МАВ, (аз) БО2МА' ОВ, (а4) гетероциклілу, (а5) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4Салкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, СІЗО», С(О)МА ОВ, (є) БО2МАОВ; () 3-7С-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси, (п) -Ф(О)МА' ОВ, () -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (І) о , при цьому 7 означає точку приєднання.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВЯ означає водень, гідрокси, ціано, -0-(3-60-циклоалкіл), 1-3б-алкокси, 1-3С-галогеналкокси, -О-(1-3С-алкілен)-ОН, -0-(1-3С-алкілен)-МН», -0О-(1-3С-алкілен)-МН(1-30- алкіл), -О-(1-3С-алкілен)-М(1-3С-алкіл)г, -О-(1-3С-алкілен)-5О2МН», -О-(1-3С-алкілен)-502М(1-
Зб-алкіл)г, -О-(1-3С-алкілен)-(необов'язково заміщений гетероарил), -С(О)МН», -С(О)М(1-30- алкіл)».
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Ве означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, -ОСНз, -ОСЕз, -«ОСІЕ2Н, -ОСНеСЕ:, -0-(Снае):-ОН, -0-(СНаг)2»-МН», -«О(СНг)2-М(СНз)2г, -О-(СНг)2-О-СН»з, -0-(бнаг)2»-0-(СНг2-ОН,. -0-СнН-СН(ОН)-СНгОН, -0-СнН.-СН(ОН)-СН»АМН-С(О)С(СН)з,.- -О-
СН--СООН, -0-СН»-СООСбоНь, С(О)МН», -0О-СНе-С(0)-(3-фтор-М-азетидин), / -О-СНг-С(О)-(3,3- дифтор-М-азетидин), -0-СН».-СН(ОН)-СНео-М-піперидиніл, -0-(СНег)г:(морфолін-4-іл), -0О-СНе-(морфолін-2-іл), -О-СНо-(морфолін-2-іл-4-трет- бутоксикарбоксилат), -О-СНе-(піролідин-2-он-5-іл),
Зо
-0-(СНег)2-5-СНз, -О-(СНг)2-50-СНз, -О-(СНг)2-502-СН», -О-СНо-5О2МН», -502-СН(СН З)», мрачи о ; при цьому 7" означає точку приєднання, -0-(СНег)г-тетразоліл, -0О-СНео-тетразоліл, -О-піридин-4-іл, -0-(3-ціанопіридин-4-іл), або - О-
СНе-(оксадіазол)-СН2г-О-СН».
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вб означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, -«ОСНз, -ОСЕ:», рі -ОСЕР2Н, -ОСНоСЕ»з, -0-(СН2»2-ОН, -О(СНгЬ-М(СНз)», / -0О-СН»-5О2МН5, о ,; -0-(СН»г)г-тетразоліл, -0О-СНе-тетразоліл, -О-піридин-4-іл, -0-(3-ціанопіридин-4-іл), -СЮО)УМН».
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, -ОСНз, -ОСЕз, ра -ОСЕР2Н, -ОСНоСЕ»з, -0-(СН2»2-ОН, -О(СНгЬ-М(СНз)», / -0О-СН»-5О2МН5, о ; -0-(СН»г)г-тетразоліл, -0О-СНе-тетразоліл, -О-піридин-4-іл, -0-(3-ціанопіридин-4-іл), -СЮО)МН»
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій, якщо КУ розташований в 5-му положенні піримідинового кільця, що безпосередньо прилягає до К", що несе аміно замісник, Ко разом з К" означає 5 або б-членне кільце, що включає атом азоту аміно замісника, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з О, 5 або М, і яке, крім того, може бути заміщене карбонільною групою або -СН2-ОН.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій, якщо КУ розташований в 5-му положенні піримідинового кільця, що безпосередньо прилягає до Б", що несе аміно замісник, Бе разом з В" означає 5 або б-членне кільце, що включає атом азоту аміно замісника, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з О, 5 або М, і яке, крім того, може бути заміщене карбонільною групою або -СН»-ОН або -МН-СНО.
Іншим кращим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вб означає -0О-(3-60-циклоалкіл), 1-3С-алкокси, 1-3С0-галогеналкокси, -0О-(1-3С-алкілен)-ОН, -0-(1-3б-алкілен)-МН», -0-(1-3С-алкілен)-МН(1-3С-алкіл), -0-(1-3С-алкілен)-М(1-3С-алкіл)», -0-(1-3б-алкілен)-502МН», -0-(1-3С-алкілен)-502М(1-3С-алкіл)», -0-(1-3С-алкілен)- (необов'язково заміщений гетероарил), особливо -О-циклопропіл, -ОСНз, -ОСЕз, -ОСЕР»Н, -ОСНоСЕ»з, -0-(СбН2р»-ОН, -О(СНг)»-М(СНвз)г, /-О-СНо-5О2МН», ра о ; -О-(СНг)2-тетразоліл, -0О-СНо-тетразоліл, -О-піридин-4-іл, -О-(3-ціанопіридин- 4-іл).
Іншим кращим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Ве означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, -0(1-3С0-алкіл), -0-(1-30-галогеналкіл), -
О-(1-3б-алкілен, необов'язково заміщений гідроксигрупою)-ОН, -0(1-3С-алкілен, необов'язково заміщений гідроксигрупою)-МА'ОА", -0-(1-3-алкілен)-О-(1-3С-алкіл),. -О-(1-3С-алкілен)-О-(1-30- алкіл)-ОН, /-0-(1-3С-алкілен)-СООНВУ, С(О)МА'А", 0/0 -0-(1-3С-алкілен)-С(О)-(гетероцикліл, необов'язково заміщений 1 або два рази фтором), -0-(1-3-алкілен)-(гетероцикліл, необов'язково заміщений оксо (50) групою і/або СООК? або гідроксигрупою), -О-(1-3С-алкілен)-5-СНз, -О-(1- Зб-алкілен)-50-СНз, -0О-(1-3С-алкілен)2-5О02-СНз, -О-(1-3С-алкілен)-5О2МН», -502-(1-3б-алкіл), ра о з при цьому " означає точку приєднання, -0-(1-3-алкілен)-Ігетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ або (1-3С-алкілен)-О-(1-3С-алкілу)|.
Іншим кращим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В означає -0О-(3-6С-циклоалкіл), 1-3С-алкокси, 1-3С0-галогеналкокси, -0О-(1-3С-алкілен)-ОН, -0-(1-3б-алкілен)-МН», -0-(1-3б-алкілен)-МН(1-3С-алкіл), -0-(1-3б-алкілен)-М(1-3С-алкіл)», -0-(1-3б-алкілен)-502МН», -0-(1-3С-алкілен)-502М(1-3С-алкіл)», -0-(1-3С-алкілен)- (необов'язково заміщений гетероарил), особливо -О-циклопропіл, -ОСНз, -ОСЕз, -ОСРЕН, -ОСНоСЕз, -0-(СНг)2-ОН, -«ФО(СН2)2-М(СНЗз)»,
окон -0-Сно-5О2МН», о ; -О-(СНег)2-тетразоліл, -0О-СНео-тетразоліл, -О-піридин-4-їіл, -0-(3-ціанопіридин-4-іл).
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВУ означає 1-6С-алкокси, який заміщений за допомогою -5-(1-6С-алкілу), -50-(1-6С-алкілу) або -502-(1-60-алкілу).
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вб означає 5О2МАОВ.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Вб означає -С(О)МН», -С(О)М(1-3С-алкіл)» або ціано особливо -СЮО)УМН».
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В' означає (а) водень, (5)1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-6С-галогеналкіл, (а) 1-6С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-6С-алкіл), (9) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), (п) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(2-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, (Ї) бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4С-алкілу, 1-4С-галогеналкілу, 1-4б-алкокси, 1-4С-галогеналкокси, ціано,
С(ФООВУ, (К) гетероарил або необов'язково, Не і 2" разом з атомом азоту, до якого приєднаний К", утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене за допомогою (1-6С-алкіл)-ОН, (1-6С-алкіл)-МА'ОВ",
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В означає (а) водень, (5)1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-6С-галогеналкіл, (а) 1-6С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-6С-алкіл), (9) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), (п) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(2-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, (Ї) бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4С-алкілу, 1-4б-алкокси, 1-40- галогеналкокси, ціано, С(ІФО)ОНВУ, (Кк) гетероарил або необов'язково, РК ії В" разом з атомом азоту, до якого приєднаний ЕК", утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене за допомогою (1-6С-алкіл)-ОН, (1-6С-алкіл)-МА'ОВ",
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В' означає (а) водень, (5)1-3С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-3С-галогеналкіл,
У (а) 1-3С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-36б-алкіл), (9) -С(0)-(1-30-алкілен)-О-(1-3б-алкіл), (п) -С(0)-(1-3б-алкілен)-О-(2-3б-алкілен)-О-(1-3б-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, (Ї) бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-3С-алкілу, 1-3С-алкокси, 1-30- галогеналкокси, ціано, С(ІО)ОКУ, (Кк) гетероарил або необов'язково, Ко і 2" разом з атомом азоту, до якого приєднаний К", утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ї яке необов'язково заміщене за допомогою (1-3С-алкіл)-ОН, (1-3С-алкіл)-МА'ОВ".
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В означає (а) водень, (5)1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-6С-галогеналкіл, (а) 1-6С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-6С-алкіл), (9) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), (п) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, () бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4Салкілу, 1-4С0-галогеналкілу, 1-4С-алкокси, 1-4С-галогеналкокси, ціано,
С(ФООВУ, (К) гетероарил або необов'язково ЕК і В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5,
М, ії яке необов'язково заміщене гідроксі-(1-балкілом).
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій ра
В" означає водень, 1-3С-алкіл, 1-3С-галогеналкіл, -(1-3С-алкілен)-ОН, о ; (1-
Зб-алкілен)-арил, -(1-3С-алкілен)-гетероарил, гетероарил, -6(0)-(1-3б-алкіл), -6(0)-(1-3С-алкілен)-О-(1-3С-алкіл), -6(0)-(1-3С-алкілен)-О-(1-30- алкілен)-О-(1-3С-алкіл), -«С(О)-гетероцикліл.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій оку он
В" означає водень, 1-3С-алкіл, 1-3С-галогеналкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, о , при цьому "7 означає точку приєднання, гетероарил, -(1-3С-алкілен)-гетероарил, -С(О)-гетероцикліл, -6(0)-(1-3С-алкілен)-О-(1-3б-алкіл), -С(0)-(1-3Сб-алкіл), -С(0)СН»-О-(1-3С-алкілен)-О-(1-30-
алкіл), або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів галогеном, ціано, 1-
Зб-алкілом, 1-3С0-галогеналкілом, 1-3С-алкокси, 1-3С0-галогеналкокси, -С(О)0(1-3-алкілом), або необов'язково, коли КУ знаходиться в положенні 5 піримідинової кільцевої системи, ЕК? і В разом з атомом азоту, до якого приєднаний Б", утворюють 6б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з 0, 5 або М, і яке додатково необов'язково заміщене за допомогою СНо-ОН або -СНо-МН-СНО.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій окон
В' означає водень, метил, дифторметил, гідроксіетил, і; ; -(СнНег)2-тетразоліл, піридин-4-іл, -С(О)-тетрагідропіран-4-іл, -С(0)-СН2-О-СНз, -С(0)-СН», -
Ф(О0СнНо-О-(СНг)»-О-СНз або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів фтором, хлором, бромом, ціано, метилом, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, -
Оо-СНо-СЕз, -ЧЧ(О)ОСН.
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій окон
В' означає водень, метил, дифторметил, гідроксіетил, і; ; -(СнНег)2-тетразоліл, піридин-4-іл, -С(О)-тетрагідропіран-4-іл, -С(0)-СН2-О-СНз, -С(0)-СН», -
С(О)СНе-О-(СНег)2-О-СНз або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів фтором, хлором, ціано, метил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, -0-СНео-СЕз, -
С(ООСН:.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В' означає необов'язково один або декілька разів заміщений бензил, де замісники вибирають з групи, яка складається з галогену (особливо фтору, хлору), ціано, 1-3Сб-алкокси (особливо метокси, етокси), 1-3С-галогеналкокси (особливо -ОСЕз, -0-СІ2Н, -0-Сне-СЕз).
В іншому аспекті бензильна група заміщена 1-, 2-, 3- або 4 рази.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВЗ означає водень, галоген, гідрокси, ціано, 1-6С-алкіл, 1-6С-гідроксіалкіл, 1-60- галогеналкіл, 1-6С-галогеналкокси, С(ІОООКУ, С(О)МА"ОВ
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВЗ означає водень, галоген, ціано, 1-6С-галогеналкіл, 1-6С-галогеналкокси, С(СО)ОНУ,
С(О)МАТВ,
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВВ означає водень, ціано, 1-3С-галогеналкіл, -«С(О)МН», -С(О)М(1-3С-алкіл)у, С(ФООН, -С(О0)-
О(1-4б-алкіл), -С(0)-(1-3Сб-алкілен)-ОН, особливо водень, ціано, СЕз, С(О)МН:, С(ООН,
С(ФООС»Нн5ь, СІО)О(СН2г-ОН.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВВ означає гідроксі-(1-6С-алкіл).
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В? означає водень, фтор, гідрокси, ціано, 1-3С-алкіл, 1-3С-галогеналкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, 1-3б-алкокси, С(ФО)ОВУ, С(О)МА'ОВ", особливо водень, фтор, гідрокси, ціано, метил, СЕз, метокси, гідроксиметил, СООН, СООСН», СООС»Н5, С(О)МН», С(О)МНО Нз.
Ще одним аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій т означає 0.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій т означає 0 або 1.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій т вибирають зі значень 0, 1 або 2.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В? означає (а) водень, (5) 1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси,
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В? означає водень, 1-4С-алкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, особливо водень, метил, етил, трет-бутил, гідроксіетил.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
Во, А" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1- 4б-алкокси, -(СО)-(1-6С-алкіл), СНО, СООКУ, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, і яке необов'язково заміщене 1-2 атомами фтору або СООКУ,
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В'З/В'! незалежно один від одного означають водень, 1-3С-алкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, особливо водень, метил, гідроксіетил.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В", А" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-460- алкокси, -(СО)-(1-6С-алкіл) або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, З або М, яке необов'язково заміщене 1-2 атомами галогенів, особливо атомами фтору.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
В'Є, А" незалежно один від одного означають водень, 1-4б-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-40- алкокси, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М.
Іншим аспектом винаходу є сполуки формули (І), в якій
ВО, А" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково заміщене 1-2 атомами галогенів, особливо атомами фтору.
Подальшим аспектом винаходу є сполуки формули (І), які присутні у вигляді своїх солей, особливо у вигляді своїх гідрохлоридів.
Іншим варіантом винаходу є таутомерні форми гідроксипіридину, які визначені як такі, що охоплюються формулою винаходу, якщо сполука формули І включає такий гідроксипіридин: хх ех
ЗШБШ2З2
С -02х
М (в, М Он
Н
Іншим варіантом винаходу є сполуки відповідно до формули винаходу, як розкрито в розділі
Claims (1)
- "формула винаходу" де визначення обмежені відповідно до кращих або більш кращих визначень, як розкрито нижче, або конкретно описаними залишками ілюстративних сполук і їх субкомбінацій.ВизначенняСкладові, які необов'язково заміщені, як зазначено в даному документі, можуть бути заміщені, якщо не вказано інше, один або декілька разів, незалежно один від одного, в будь- якому можливому положенні.Коли яка-небудь змінна зустрічається більш ніж один раз в якій- небудь складовій, кожне визначення є незалежним.Якщо не вказано інше, у формулі винаходу і в описі, складові, визначені нижче,необов'язково можуть бути заміщені, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з:гідрокси, галогену, ціано, 1-6С-алкілу, 1-4С-галогеналкілу, 1-6С-алкокси,-МА'ОВ", ціано, (50), -С(О)МА'ОВ", -С(О)ОВ8, -МНО(О)В", -МНОЗ(О)28". Алкільна складова будучи багаторазово заміщеною галогеном, включає також повністю галогенований алкільний фрагмент, такий як, наприклад, СЕз.Якщо складова складається з більш ніж однієї частини, наприклад, як -0-(1-6Салкіл)-(3-70- циклоалкілу, можливий замісник може знаходитися в будь-якій з цих частин в будь-якому придатному положенні.Дефіс на початку складової означає точку приєднання до іншої частини молекули.Якщо кільце є заміщеним, замісник може знаходитися в будь-якому придатному положенні кільця, а також на атомі азоту кільця, якщо це придатно.Термін "що включає" при використанні в даному описі, включає "що складається 3".Якщо в описі вказується "як згадано вище" або "згаданий вище", мова йде про будь-яке з розкриттів в межах даного опису на будь-якій з попередніх сторінок."Придатний" в рамках смислу винаходу означає хімічну можливість бути одержаним способами в межах знань спеціаліста в даній галузі.«1-60-Алкіл" означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю.Прикладами є метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо- бутил, втор-бутил і трет-бутил, пентил, гексил, переважно така група містить 1-4 атоми вуглецю (1-4С-алкіл), більш переважно 1-3 атоми вуглецю (1-3С-алкіл). Інші алкільні складові, згадані в даному документі, які мають інше число атомів вуглецю, повинні бути визначені, як згадано вище, з урахуванням різної довжини їх ланцюга.Ті частини складових, які містять алкільний ланцюг як містковий фрагмент між двома іншими частинами складової, який звичайно називають "алкіленовий" фрагмент, визначені відповідно до визначення для алкілу вище, включаючи кращу довжину ланцюга, наприклад, метилен, етилен, н-пропілен, ізо-пропілен, н- бутилен, ізобутилен, трет-бутилен. "«2-60-Алкеніл" означає алкенільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Прикладами є бут-2-енільний, бут-3-енільний (гомоалільний), проп-1-енільний, проп-2-енільний (алільний) і етенільний (вінільний) радикали. «"Моно- або ді-1-4С-алкіламіно" радикали містять на додаток до атому азоту, незалежно один або два радикал(-и) із вищезгаданих 1-4С-алкільних радикалів. Прикладами є метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно, диметиламіно, діетиламіно і дізопропіламіно радикал. "Галоген" в смислі даного винаходу означає йод, бром, хлор або фтор, переважно "галоген" в смислі даного винаходу означає хлор або фтор. «1-60-Галогеналкіл" означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, в якій принаймні один водень заміщений атомом галогену. Прикладами є хлорметил або 2-брометил. У випадку частково або повністю фторованої С1-С4- алкільної групи, розглядаються наступні частково або повністю фторовані групи, наприклад: фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, 1,1-дифторетил, 1,2-дифторетил, 1,1,1- трифторетил, тетрафторетил, і пентафторетил, при цьому дифторметил, трифторметил, або 1,1,1-трифторетил є кращими. Всі можливі частково або повністю фторовані 1-6С-алкільні групи розглядаються як такі, що охоплюються терміном 1-6С-галогеналкіл. «1-60С-Гідроксіалкіл" означає алкільну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до б атомів вуглецю, в якій принаймні один атом водню заміщений гідроксигрупою. Прикладами є гідроксиметил, 1-гідроксієтил, 2-гідроксіетил, 1,2-дигідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипропіл, З-гідрокси-2-метилпропіл, 2-гідрокси-2- метилпропіл, 1-гідрокси-2-метилпропіл. «1-60-Алкокси" являє собою радикали, які на додаток до атому кисню, містять алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Як приклади можна назвати гексокси, пентокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, ізопропокси, етокси і метокси радикали, кращими є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси. «1-60-Галогеналкокси" являє собою радикали, які на додаток до атому кисню, містять алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, в якому принаймні один водень заміщений атомом галогену. Прикладами є -О-СЕН», - О-СІЕ2Н, -О-СЕз, -0-СН»АСЕН», -0-СНо-СІ2Н, -0-СНо-СЕз. Кращими є -0-СІ2Н, -О-СЕз, -0-СНе-СЕз. «3-70-Циклоалкіл" означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, переважно циклопропіл. «3-70-Циклоалкілокси" або "-0-(3-7Сб-циклоалкіл)у означає, наприклад, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси або циклогептилокси, переважно циклопропілокси. «3-70-Гетероцикліл", або "гетероцикліл" являє собою моно- або поліциклічний, переважно моно- або біциклічний, більш переважно моноциклічний, неароматичний гетероциклічний радикал, що містить від 4 до 10, переважно від 4 до 7, більш переважно від 5 до 6 кільцевих атомів, і 1, 2 або 3, переважно 1 або 2, гетероатоми і/або гетерогрупи, незалежно вибрані з ряду, що включає М, О, 5, 50, 50». Гетероциклільні радикали можуть бути насиченими або частково ненасиченими і, якщо не вказано інше, можуть бути необов'язково заміщені, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 1-4бС-алкілу, 1-40- галогеналкілу, 1-4б-алкокси, гідрокси, фтору або (50), при цьому 1-4б-алкіл необов'язково може бути додатково заміщений гідрокси, а атом кисню, приєднаний подвійним зв'язком, приводить до карбонільної групи разом з атомом вуглецю гетероциклільного кільця в будь- якому придатному положенні. Особливо кращими гетероциклічними радикалами є 4-7-членні моноциклічні насичені гетероциклільні радикали, що містять до двох гетероатомів з ряду, що складається з 0, М і 5, більш кращі 5-6-ч-ленні гетероциклічні радикали. Наступні радикали можуть бути згадані як приклад і як кращі: оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, З-гідроксіазетидиніл, З-фторазетидиніл, 3,3-дифторазетидиніл, піролідиніл, 3- гідроксипіролідиніл, піролініл, піразолідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, З-гідроксипіперидиніл, 4-гідроксипіперидиніл, З-фторпіперидиніл, З3,3-дифторпіперидиніл, 4-фторпіперидиніл, 4,4- дифторпіперидиніл, піперазиніл, М-метилпіперазиніл, М-(2-гідроксіетил)-піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, гомопіперазиніл, М-метилгомопіперазиніл. Зб«М-гетероцикліл" являє собою гетероциклічний радикал, який приєднаний до іншої частини молекули через свій атом азоту, що міститься в гетероциклічному кільці.Термін "тгетероарил" являє собою моноциклічний 5- або б-ч-ленний ароматичний гетероцикл або конденсований біциклічний ароматичний фрагмент, що включає, без обмеження перерахованими радикалами, 5-членні гетероарильні радикали фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл (1,2,4-триазоліл, 1,3,4-триазоліл або 1,2,3-триазоліл), тіадіазоліл (1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,2,3- тіадіазоліл або 1,2,4-тіадіазоліл) і оксадіазоліл (1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,3- оксадіазоліл або 1,2,4-оксадіазоліл), а також б-членні гетероарильні радикали піридиніл,піримідиніл, піразиніл і піридазиніл, а також конденсовані кільцеві системи, такі як, наприклад, фталідил-, тіофталідил-, індоліл-, ізоіндоліл-, дигідроіндоліл-, дигідроізоіндоліл-, індазоліл-, бензотіазоліл-, бензофураніл-, бензімідазоліл-, бензоксазиноніл-, хінолініл-, ізохінолініл-, хіназолініл-, хіноксалініл-, цінолініл-, фталазиніл-, 1,7- або 1,8-нафтиридиніл-, кумариніл-, ізокумариніл-, індолізиніл-, ізобензофураніл-, азаїндоліл-, азаїізоїндоліл-, фуранопіридила,фуранопіримідиніл-, фуранопіразиніл-, фуранопіридазиніл-, кращою конденсованою кільцевою системою є індазоліл.Кращими 5- або б--ленними гетероарильними радикалами є фураніл, тієніл, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл.Більш кращими 5- або б--ленними гетероарильними радикалами є фуран-2-іл, тієн- 2-іл, пірол-2-іл, тіазоліл, оксазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, піридин-2-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піразин-2-іл або піридазин-3-іл.Загалом, і якщо не вказано інше, гетероарильні або гетероариленові радикали включають всі можливі їх ізомерні форми, наприклад, їх позиційні ізомери.Таким чином, в межах деяких ілюстративних необмежуючих прикладів, термін піридиніл або піридинілен включає піридин-2-іл, піридин-2-ілен, піридин-3-іл, піридин-З3-ілен, піридин-4-іл і піридин-4-ілен; або термін тієніл або тієнілен включає тієн-2-іл, тієн-2-ілен, тієн-З3-іл і тієн-З-ілен.Гетероарильні, гетероариленові, або гетероциклічні групи, згадані в даному документі, можуть бути заміщені їх наведеними замісниками або вихідними молекулярними групами, якщо не вказано інше, в будь-якому можливому положенні, такому як, наприклад, будь-який заміщуваний кільцевий атом вуглецю або кільцевий атом азоту.Аналогічно, слід розуміти, що будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група може бути приєднана до іншої частини молекули через будь-який придатний атом, якщо це припустимо з точки зору хімії.Якщо не вказано інше, передбачається, що будь-який гетероатомом гетероарильного або гетероариленового кільця з ненасиченими валентностями, згаданого в даному документі, містить атом(-и) водню для насичення валентностей.Якщо не вказано інше, кільця, які містять здатні кватернізуватися кільцеві атоми азоту аміно- або іміно-типу (-М-), переважно не є кватернізованими за цими кільцевими атомами азоту аміно- або іміно-типу згадуваними замісниками або вихідними молекулярними групами.МАВ" група включає, наприклад, МНг, М(Н)СНз, М(СНз)г, М(Н)СНеСНз і Щ(СНз)СНесСнН». У випадку -МА'ОА", коли КЗ ї В" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, термін "гетероциклічне кільце" визначено вище.Особливо кращим є морфолініл.С(О)МАОВ" група включає, наприклад, С(О)МН:, С(О)М(НІСНі, / С(ОМ(СНВЗ)», С(ОМнНІСНеСН», С(О)М(СНз)СНегсСН»: або СІОУМ(СНеСНВЗ)». Якщо КО або К" не означає водень,вони можуть бути заміщені гідрокси.У випадку-МАТОВ", коли КО ї К" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членне гетероциклічне кільце, термін "гетероциклічне кільце" визначено вище і може застосовуватися аналогічно С(О)МА ОА.С(О)ОВ? група включає, наприклад, С(ООН, С(Ф0ООСНз, С(О0)ОСеНь, С(О)СзН»?,Ф(ФсСн(СНз)2, С(О)0ОСаНе, С(О0)ОС5НІиї, С(О)оОСевНіз; у випадку С(О)О(1-6Салкілу), алкільна частина може бути прямою або розгалуженою і може бути заміщена.У контексті властивостей сполук даного винаходу термін "фармакокінетичний профіль" означає один єдиний параметр або комбінацію параметрів, таких як проникність, біодоступність, вплив і фармакодинамічні параметри, такі як тривалість або величина фармакологічного ефекту, виміряні в придатному експерименті.Сполуки з покращеним фармакокінетичним профілем, наприклад, можна застосовувати у менших дозах для досягнення того ж ефекту, або дозволяють досягти більш тривалої дії, або дозволяють досягти комбінацію обох ефектів.Солі сполук відповідно до винаходу включають всі неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі і солі з основами, особливо всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі і солі з основами, зокрема всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі і солі з основами, звичайно застосовувані в фармацевтиці.Одним аспектом винаходу є солі сполук відповідно до винаходу, включаючи всі неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі, особливо всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотно-адитивні солі, зокрема всі фармацевтично прийнятні неорганічні і органічні кислотно- адитивні солі, звичайно застосовувані в фармацевтиці.Іншим аспектом винаходу є солі з ди- і трикарбоновими кислотами.Приклади кислотно-адитивних солей включають, але не обмежуються перерахованим, гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, нітрати, сульфати, солі сульфамінової кислоти,форміати, ацетати, пропіонати, цитрати, О-глюконати, бензоати, 2-(4-гідроксибензоїл)бензоати, бутирати, саліцилати, сульфосаліцилати, лактати, малеати, лаурати, малати, фумарати, сукцинати, оксалати, малонати, пірувати, ацетоацетати, тартрати, стеарати, бензолсульфонати, толуолсульфонати, метансульфонати, трифторметансульфонати, З-гідрокси-2-нафтоати, бензолсульфонати, нафталіндисульфонати і трифторацетати.Приклади солей з основами включають, але не обмежуються перерахованим, солі літію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, магнію, титану, меглюміну, амонію, солі, що необов'язково є похідними МНз або органічних амінів, що мають від 1 до 16 С-атомів, таких як, наприклад, етиламін, діеєетиламін, триетиламін, етилдіїзопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, -М-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін, М-метилпіперидин, і солі гуанідинію.Солі включають нерозчинні у воді і, зокрема, розчинні у воді солі.Як очевидно спеціалісту в даній галузі техніки, сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу, так само як і їх солі, можуть містити, наприклад, у випадку виділення в кристалічній формі, змінні кількості розчинників.Внаслідок цього, в рамки винаходу включені всі сольвати і,зокрема, всі гідрати сполук формули (І) відповідно до даного винаходу, так само як і всі сольвати і, зокрема, всі гідрати солей сполук формули (І) відповідно до даного винаходу.Термін "комбінація" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і може бути представлений у вигляді фіксованої комбінації, нефіксованої комбінації або набору компонентів.Термін "фіксована комбінація" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і його визначають як комбінацію, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні разом в одній одиничній лікарській формі або в формі єдиного цілого.Одним із прикладів "фіксованої комбінації" є фармацевтична композиція, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні в суміші для одночасного введення, як наприклад у складі.Іншим прикладом "фіксованої комбінації" є фармацевтична комбінація, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні в одній одиниці в незмішаному стані.Термін нефіксована комбінація або "набір компонентів" в даному винаході застосовується як відомий спеціалістам в даній галузі техніки і його визначають як комбінацію, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні в більш, ніж одній одиниці.Одним із прикладів нефіксованої комбінації або набору компонентів є комбінація, в якій зазначений перший активний інгредієнт і зазначений другий активний інгредієнт присутні роздільно.Компоненти нефіксованої комбінації або набору компонентів можуть бути введені роздільно, послідовно, одночасно, паралельно або хронологічно зміщено.Термін "(хіміотерапевтичні) протипухлинні засоби", включає, але не обмежується, наступні засоби:191І-СяТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретіноїн, алтретамін, аміноглютетимід, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабін, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, базиліксимаб, ВАУ 80-6946, ВАХ 1000394, белотекан, бендамустин,бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, бусульфан, кабазитаксел, кальцій фолінат, кальцій левофолінат, капецитабін, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибін, клодронова кислота, клофарабін, крисантаспаза, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин,дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, деносумаб, деслорелін, диброспідій хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин т естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, філграстим,60 флударабін, фторурацил, флутамід, форместан, фотемустин, фулвестрант, нітрат галію,ганірелікс, гефитиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глутоксим, гозерелін, дигідрохлорид гістаміну, гістрелін, гідроксикарбамід, зерна 1І-125, ібандронова кислота, ібрітумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквімод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гамма, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нітракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксаліплатин, ро53 генна терапія, паклітаксел, паліфермін, зерна паладію-103, памідронова кислота, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ- епоетин бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-2Б, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфосфамід, піцибаніл, пірарубіцин, плериксафор, плікаміцин, поліглузам, поліестрадіол фосфат, полісахарид-К, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, хінаголід, хлорид радію-223, ралоксифен, ралтитрексед, ранімустин, разоксан, рефаметиніб, регорафеніб, різедронова кислота, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, сарграмостим, сипулейцел-ї, сизофіран, собузоксан, гліцидидазол натрію, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкін, тегафур, тегафур «ж гімерацил ж отерацил, темопорфін, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тималфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, валрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, ворозол, скляні мікросфери ітрію-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин.Сполуки відповідно до винаходу і їх солі можуть знаходитися в формі таутомерів, які включені у варіанти здійснення даного винаходу.Сполуки винаходу можуть, залежно від їх будови, знаходитися в різних стереоізомерних формах.Ці форми включають конфігураційні ізомери або, необов'язково, конформаційні ізомери (енантіомери і/або діастереоізомери, включаючи такі атропоіїзомери). Даний винахід внаслідок цього включає енантіомери, діастереоїзомери а також їх суміші.З цих сумішей енантіомерів і/або діастереоізомерів, чисті стереоіїзомерні форми можуть бути виділені методами, відомими в даній галузі технікию, переважно методами хроматографії, особливо рідинної хроматографії високої роздільної здатності (РХВР), використовуючи ахіральну або хіральну фазу.Більше того, винахід включає всі суміші стереоізомерів, згаданих вище, незалежно від співвідношення, включаючи рацемати.Деякі сполуки і солі відповідно до винаходу можуть знаходитися в різних кристалічних формах (поліморфи), які знаходяться в рамках обсягу даного винаходу.Крім того, винаходом охоплюються похідні сполук формули (І) і їх солі, які перетворюються на сполуку формули (І) або її сіль у біологічній системі (біопопередники або проліки). Зазначеною біологічною системою є, наприклад, організм ссавця, особливо людини.Біопопередник, наприклад, перетворюються на сполуку формули (І) або її сіль за допомогою метаболічних процесів.В даний час було виявлено, і це становить основу даного винаходу, що зазначені сполуки даного винаходу мають несподівані і корисні властивості.Зокрема, несподівано було виявлено, що вищезазначені сполуки даного винаходу ефективно інгібують Виб кіназу і, внаслідок цього, їх можна застосовувати для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, недоречних клітинних імунних відповідей, або недоречних клітинних запальних відповідей або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, недоречними клітинними імунними відповідями, або недоречними клітинними запальними відповідями, особливо при яких неконтрольований ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, недоречні клітинні імунні відповіді, або недоречні клітинні запальні відповіді опосередковуються кіназою Виб/, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази у головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи ренальні пухлини,60 пухлини сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.Проміжні сполуки, застосовувані для синтезу сполук за пунктами 1-6, як описано нижче, а також їх застосування для синтезу сполук за пунктами 1-6, являють собою ще один аспект даного винаходу. Кращими проміжними сполуками є проміжні сполуки прикладів, як розкрито нижче. Загальні методики Сполуки відповідно до винаходу можуть бути одержані відповідно до наступних схем 1 - 6. Схеми і методики, описані нижче, ілюструють шляхи синтезу сполук загальної формули (І) винаходу і не призначені для обмеження його обсягу. Спеціалісту в даній галузі техніки є очевидним, що порядок перетворень, проілюстрованих на схемах, може бути модифікований різними шляхами. Внаслідок цього, порядок перетворень, проілюстрованих на схемах, не призначений для обмеження. До того ж, взаємоперетворення будь-яких з замісників, ЕК", В, ВУ, ВУ, Ве, В" або КУ, може бути досягнуто до і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають ті реакції, які вводять функції, які дозволяють подальше взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі(-0о) спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. сгеепе іР.а.М. М/шїв іп Ргоїєсіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, 32 вид., УМіеу 1999). Конкретні приклади описуються в наступних параграфах. Один шлях одержання сполук загальної формули (Іа) описується на схемі 1. У випадках, коли цей шлях не є можливим, можна застосовувати схему 2.Схема 1 ві4. їв Іа в в" х в да ) Н в М м м. в в' 1 Х А М, М А 141 М ві Нас. ЦиОН» ві 4 М 4. (Я), но. ли (Я), М ! 6М. в3 сн. в М. д3 /" 1-3 /" 1 ----- 1 й МН й -М МН1-2. НМ с 2 до 1-4 2 М А І / У, (87, - (В хх с мо в М -- їй / З8. В мо ут, М СД; до (Іа) Схема 1 Шлях одержання сполук загальної формули (Іа), в якій В', В, ВУ, В", Не, ВВ, ті п мають значення, наведені для загальної формули (І) вище. До того ж, взаємоперетворення будь-яких з замісників, ЕК", В2, ВАЗ, В", Аб або КЗ може бути досягнуто до і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають ті реакції, які вводять функції, які дозволяють подальше взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі(-о) спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.МУ. Ссгеепе і Р..М. Умшї5 іп Ргоїєсіїме Стоир5 іп Огдапіс 5упіпевзів, 32 вид., УМіеу 1999). Конкретні приклади описуються в наступних параграфах. Сполуки А, В, ії С або доступні для придбання, або можуть бути одержані відповідно до методик, що доступні з відкритих джерел, як зрозуміло спеціалісту в даній галузі техніки. Конкретні приклади описуються в наступних параграфах. Х являє собою відхідну групу, таку як, наприклад, СІ, Вг або І, або Х означає арилсульфонат, такий як, наприклад, п-толуолсульфонат, або алкілсульфонат, такий як, наприклад, метансульфонат або трифторметансульфонат. Х' являє собою РЕ, СІ, Вг, І. боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, такий як, наприклад, 4,4,5,5-тетраметил-2-феніл-1,3,2-діоксаборолан (пінаколовий складний ефір боронової кислоти).Придатно заміщений 1Н-індазол-З-карбонітрил (А) можна піддати реакції з придатно заміщеним бензилгалогенідом або бензилсульфонатом загальної формули (В), таким як, наприклад, бензилбромід, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, М,М-диметилформамід, за присутності придатної основи, такої як карбонат цезію, в інтервалі температур від-18"С до кімнатної температури, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, із забезпеченням 1-бензил-1Н-індазол-З-карбонітрильних проміжних сполук загальної формули (1-1).Проміжні сполуки загальної формули (1-4) можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (1-2) за реакцією з придатним алкоголятом, таким як, наприклад, метанолат натрію, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, відповідний спирт, наприклад, метанол, при температурі між кімнатною температурою і температурою кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, і з наступною обробкою придатним джерелом амонію, таким як, наприклад, хлорид амонію, за присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при 507С.Проміжні сполуки загальної формули (1-2) піддають реакції з придатно заміщеним 3,3-бісідиметиламіно)пропаннітрилом загальної формули (1-3), таким як, наприклад, 3,3- бісі(ідиметиламіно)-2-метоксипропаннітрил, за присутності придатної основи, такої як піперидин, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, З-метилбутан-1-ол, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при 100"С, одержуючи проміжні сполуки загальної формули (1-4).Проміжні сполуки загальної формули (1-4) можна піддати реакції з придатним 4- галогенпіридином загальної формули (С), таким як, наприклад, 4-бромпіридин, за присутності придатної основи, такої як 2-метилпропан-2-олат натрію або карбонат калію.Необов'язково, можна додавати придатний паладієвий каталізатор, такий як, наприклад, (1Е,4ЄЕ)-1,5- дифенілпента-1,4-дієн-3-он-паладій, і придатний ліганд, такий як, наприклад, 1'-бінафталін-2,2/-діїлбісідифенілфосфан). Реакцію проводять в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, М,М-диметилформамід, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при 1007С, одержуючи сполуки загальної формули (Іа). Альтернативно, можна застосовувати наступні паладієві каталізатори:димер хлориду алілпаладію, дихлорбіс(бензонітрил)паладій (Ії), ацетат паладію (Ії), хлорид паладію (ІІ), тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0), необов'язково при додаванні наступних лігандів:рацемічний-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, рац-ВІМАР, 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен, біс(2-дифенілфосфінофеніловий)простий ефір, тетрафторборат ди-т-бутилметилфосфонію, 2-(ди-т-бутилфосфіно)біфеніл, тетрафторборат три-т- бутилфосфонію, три-2-фурилфосфін, трис(2,4-ди-т-бутилфеніл)фосфіт, три-о-толілфосфін, або, що корисно, (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл)/бісі(ідифенілфосфін).Альтернативно, проміжні сполуки загальної формули (1-4 можна піддати реакції з придатною бороновою кислотою або пінаколовим складним ефіром боронової кислоти загальної формули (С), такою(-им) як, наприклад, (2-фторпіридин-4-іл/уборонова кислота, за присутності придатної основи, такої як триетиламін, придатного активуючого агента, такого як, наприклад, М,М-диметилпіридин-4-амін, і придатної солі міді, такої як, наприклад, ацетат міді (І), в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, трихлорметан, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, одержуючи сполуки загальної формули (Іа).Альтернативно, проміжні сполуки загальної формули (1-4 можна піддати реакції з придатним піридилфторидом загальної формули (С, де Х' означає РЕ), таким як, наприклад, гідрохлорид 4-фторпіридину, за присутності придатної основи, такої як гідрид натрію, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, диметилформамід, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при 90"С, одержуючи сполуки загальної формули (Іа).Сполуки загальної формули (І) також можна синтезувати відповідно до методики, що зображена на схемі 2.Схема 2В - «Од; З Н М в М М М /, их в І ох 1 шення -- 2 1 шое- 8 в -М (Я) в М (ВУ М М М х чи в' і "В г в г (5) зв В 2 В й ве (в 4 зп (8), З х В З В М, в М М І дк ---т -я 1 шщо- 8 в М (А) М М х чи В в? (І) Схема 2 Альтернативний шлях одержання сполук загальної формули (І), в якій К', 82, НУ, ВУ, А5, ВА", АВ, т і п мають значення, наведені для загальної формули (І) вище. К' означає, наприклад, алкіл або бензил, переважно метил або етил. До того ж, взаємоперетворення будь- яких з замісників, КЕ", В, ВУ, В", Не, В" або РУ, може бути досягнуто до і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають ті реакції, які вводять функції, які дозволяють подальше взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі(-о) спеціалісту в даній галузі техніки (див. наприклад, Т.М/. сгеепе і Р.с.М. Му/шв5 іп Ргоїесіїме сгоцМирз іп Огдапіс Зупіпевів, 3є вид., УМіІеу 1999). Додаткові конкретні приклади описуються в наступних параграфах. Сполуки формули (ІБ) можуть бути одержані з використанням методів синтезу, описаних в контексті схеми 1; введення К", відмінного від водню, може бути здійснено, серед іншого, методами, описаними на схемі 5. Сполуки В або доступні для придбання, або можуть бути одержані відповідно до методик, що доступні з відкритих джерел, як зрозуміло спеціалісту в даній галузі техніки, як зазначено нижче схеми 1, що наведена вище. Сполуки загальної формули (ІБ) перетворюють на проміжні сполуки загальної формули (1-5) шляхом обробки придатною кислотною системою, такою як, наприклад, суміш трифтороцтової кислоти і трифторметансульфонової кислоти, в придатному розчиннику, такому як дихлоретан, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі. Проміжні сполуки загальної формули (1-5) можна піддати реакції з придатно заміщеним бензилгалогенідом або бензилсульфонатом загальної формули (В), таким як, наприклад, бензилбромід, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, тетрагідрофуран, за присутності придатної основи, такої як гідрид натрію, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, одержуючи сполуки загальної формули (І). Зазначена реакція також може привести до подвійного перетворення проміжної сполуки (1-5), якщо К" означає водень, приводячи до сполук, утворених поряд з цільовими сполуками, в яких К"означає бензильну групу, ідентичну з бензильним фрагментом, приєднаним до азоту індазолу. Сполуки загальної формули (Іа) в деяких випадках переважно можна одержати шляхом, який включає використання додаткових захисних груп, відповідно до методики, що зображена на схемі 2а, для того, щоби уникнути вищезгаданого бісбензилування. Переважно, цим шляхом одержували приклади 2-1-3, 2-2-3, 2-3-3, 2-4-3, 2-5-3, 2-6-3, 2-7-3, 2-8-3, 2-9-3. Схема 2а ра, : Ї Му М х М М й / х і нин най 1 / / і 8. в! -м ш- (В в -к - (В т М М М КИ д "н чу д "н є 6 1-5а А 1-8 А19. Й М М Му М М М / / У - ї З - -1 8. 8. в! -М р (В т в' -М -7 (В п М М С д "ва, КИ д "Ро, б б 1-9 В 1їло (А в ві 4 де ! Де З З х й М. в М Її /У, МБ-Ш2Ш2Б222222222 В! М -- (В М С д та, 1-11 в ві даеМ. В М ж 1 / й в мо ут М С д н до (Іа) Схема 2а Модифікований шлях одержання сполук загальної формули (Іа), в якій В', В, ВУ, ВУ, Ве, ВУ, т і п мають значення, наведені для загальної формули (І) вище. Ро і Ро незалежно один від одного означають захисну групу, наприклад, т-бутоксикарбоніл (рос), алілоксикарбоніл (аПйос) або бензоїл. До того ж, взаємоперетворення будь-яких з замісників, 2", В, ВУ, ВУ, В? або В? може бути досягнуто до і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають ті реакції, які вводять функції, які дозволяють подальше взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі(-о) спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. сСгеепе іР.а.М. М/ціїв іп Ргоїесіїме Стоирзв іп Огдапіс 5упіпезів, 32 вид., УМіеу 1999). Додаткові конкретні приклади описуються в наступних параграфах. Сполуки В або доступні для придбання, або можуть бути одержані відповідно до методик, що доступні з відкритих джерел, як зрозуміло спеціалісту в даній галузі техніки, як зазначено нижче схеми 1, що наведена вище. Проміжні сполуки загальної формули (1-5а), доступні за аналогією зі схемою 2, можуть бути захищені придатною захисною групою, такою як, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, за допомогою придатного реагенту, такого як, наприклад, ди-трет-бутилдикарбонат, за присутності придатної основи, такої як гідроксид натрію в воді, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, метанол, в діапазоні температур від 0 "С до кімнатної температури, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, одержуючи сполуки загальної формули (1-8). Проміжні сполуки загальної формули (1-8) можуть бути захищені придатною захисною групою, такою як, наприклад, алілоксикарбоніл або бензоїл, за допомогою придатного реагенту, такого як, наприклад, алілхлороформіат або бензоїлхлорид, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, піридин, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, одержуючи сполуки загальної формули (1-9). Зняти захист з проміжних сполук загальної формули (1-9) можна в придатних умовах, таких як, наприклад, соляна кислота або трифтороцтова кислота, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, діоксан або дихлорметан, в діапазоні температур від 0 "С до кімнатної температури, одержуючи сполуки загальної формули (1-10). Проміжні сполуки загальної формули (1-10) можна піддати реакції з придатно заміщеним бензилгалогенідом або бензилсульфонатом загальної формули (В), таким як, наприклад, бензилбромід, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, тетрагідрофуран, за присутності придатної основи, такої як гідрид натрію, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, одержуючи сполуки загальної формули (1-11). Зняти захист з проміжних сполук загальної формули (1-11) можна в придатних умовах, таких як, наприклад, піролідин, тетракис(трифенілфосфін)паладій або гідрид натрію, або гідроксид калію, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, діоксан, вода, тетрагідрофуран або етанол, в діапазоні температур від 0 "С до кімнатної температури, одержуючи сполуки загальної формули (Іа). Сполуки загальної формули (є) ії (4) можна синтезувати зі сполук загальної формули (Іс), відповідно до методики, що зображена на схемі 3. Схема З в. в: даеМ. в М мо в М ї У у-3, ї /.5У , в -кмо у ТВ), в -м уж тю офтя са тд (пс) Ю (па) он не ві до в М. -В М 1 /" / в -к А Й (є) у в" Схема З Спосіб одержання сполук загальної формули (4) через деметилювання сполук загальної формули (Іс) і наступну етерифікацію з одержанням сполук загальної формули (Іє), в якій К", В, ВУ, ВУ, В", ВВ, т ї п мають значення, наведені для загальної формули (І) вище. До того ж, взаємоперетворення будь-яких з замісників, КК", В, ВЗ, Ве, В" або КЗ може бути досягнуто до і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають ті реакції, які вводять Функції, які дозволяють подальше взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі(-о) спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. сСгеепе іР.а.М. М/шїв іп Ргоїєсіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, 32 вид., УМіеу 1999). Сполуки формули (Іс) можуть бути одержані з використанням методів синтезу, описаних в контексті схеми 1; введення К", відмінного від водню, може бути здійснено серед іншого методами, описаними на схемі 5. Сполуки загальної формули Ю доступні для придбання, причому в зазначеній формулі Х являє собою відхідну групу, таку як, наприклад, СІ, Вг або І, або Х означає арилсульфонат, такий як, наприклад, п-толуолсульфонат, або алкілсульфонат, такий як, наприклад, метансульфонат або трифторметансульфонат (трифлатна група). К" - 1-6б-алкіл (незалежно один або декілька разів необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, СІЗО, С(О)МА"ОВ, МАВ", -5-(1-6б-алкілу), -5(0)-(1-6С-алкілу),. -5(0)2-(1-6б-алкілу), ЗО2МА'ОВ", гетероциклілу (який сам необов'язково заміщений за допомогою С(ФО)ОР? або оксо (50)), гетероарилу (який сам необов'язково заміщений один або декілька разів ціано, 1-4б-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6б-галогеналкокси, С(О)ОКУ, С(О)МАТОВ", -(2-6б-алкіл)-О-1-6С-алкілом), 3-70-циклоалкілу, галогену, або о ; при цьому " означає точку приєднання. Сполуки загальної формули (Іс) перетворюють на сполуки загальної формули (4) шляхом обробки придатним деметилуючим агентом, таким як, наприклад, бензолтіол, в придатному розчиннику, такому як 1-метилпіролідин-2-он, за присутності придатної основи, такої як карбонат калію, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при 19070. Сполуки загальної формули (Ід) потім піддають реакції зі сполукою загальної формули (0), як згадано вище, в придатному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, за присутності придатної основи, такої як карбонат калію, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, одержуючи сполуки загальної формули (є). Сполуки загальної формули (4) можна перетворити на сполуки загальної формули (І відповідно до методики, що зображена на схемі 4. Схема 4 Під час стадії 2 даної послідовності залишки потенційно можна піддавати модифікації, наприклад, відновленню.в- в- 4 4 де )е дае )е З З М в М М В М Ї У 0 -- Ї /.У, шен 1 шення в -М (В) в -М (А М М о в о в (а) ОН (в) о А" ді 4 дае і З М в М ж / /х , в -М - (в М СД тв (9 А Схема 4. Спосіб перетворення сполук загальної формули (Ід) на сполуки загальної формули (І) через проміжну сполуку загальної формули (1-6), в якій КК", 82, ВЗ, ВУ, В", НВ, т і п мають значення, наведені для загальної формули (І) вище. До того ж, взаємоперетворення будь-яких з замісників, К', Аг, ВЗ, В", В" або КЗ може бути досягнуто до і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають ті реакції, які вводять функції, які дозволяють подальше взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі(-о) спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. сгеепе і Р.с.М. Уушї5 іп Ргоїесіїме сгоцМирз іп Огдапіс Зупіпебвів, 32 вид., УМіеу 1999). О-В" являє собою придатну відхідну групу, наприклад, трифлатну групу, нонафлатну групу. Сполуки загальної формули (Ід) можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (І-6) за реакцією з придатною похідною сульфонової кислоти, такою як, наприклад, ангідрид трифторметансульфонової кислоти або 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонілфторид, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, за присутності придатної основи, такої як піридин, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі. Проміжні сполуки загальної формули (І-6) потім піддають реакції з придатним джерелом гідриду, таким як, наприклад, триетилсилан, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, М,М-диметилформамід (ДМФА), за присутності придатного Ра-каталізатора, такого як, наприклад, ацетат паладію (ІІ), разом з придатним лігандом, таким як, наприклад, пропан-1,3- діїлбісідифенілфосфан), в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при 60"С, одержуючи сполуки загальної формули (ІВ. Сполуки загальної формули (ІГ"), які являють собою сполуку формули (Ії), в якій КЕ" - водень, можна перетворити на сполуки загальної формули (Ід і Ій) відповідно до методики, що зображена на схемі 5.Схема 5 в- в- 4 4 дае ій дае )е З З М В М 7 М В М "М ,/ х п-х "М ,/ х // 8 --2 І, 8 1 шення шспннння в М (в в' М (А) М М СД СД в" (т) Н (Ід) Н ді 4 Хе і ть М в в -72 УМ М Ї / У, 1 шпннння в -М (п М СД 8" (Ін) Нн Схема 5. Спосіб перетворення сполук загальної формули (І) на сполуки загальних формул (194) і (І), в яких Е", В, ВЗ, В", ВУ, т і п мають значення, наведені для загальної формули (І) вище. До того ж, взаємоперетворення будь-яких з замісників, Е', 82, ВЗ, В", Ва, А"? або 28 може бути досягнуто до і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають ті реакції, які вводять Функції, які дозволяють подальше взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі(-о) спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. сСгеепе іР.а.М. М/шїв іп Ргоїєсіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів, 32 вид., УМіеу 1999). д'г являє собою 1-6С-алкіл, незалежно один або декілька разів необов'язково заміщений х сн гетероарилом, галогеном, гідрокси, або В/2 означає о , при цьому "7 означає точку приєднання, або Ка являє собою бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1- 4Салкілу, 1-4С-галогеналкілу, 1-4б-алкокси, 1-40-галогеналкокси, ціано, С(ІО)ООКУ. Х приймає значення, визначені нижче схеми 1, що наведена вище, або, наприклад, означає 1,3,2- діоксатіолан 2-оксид. А??являє собою ацильний фрагмент, такий як -С(0)-(1-6С-алкіл), -6(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6б-алкіл), -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(2-6С-алкілен)-О-(1-6б-алкіл), - С(О)-гетероцикліл і 7 являє собою галоген, гідрокси або -0-8. Сполуки загальної формули (І) перетворюють на сполуки загальної формули (Ід) за реакцією з придатним галогеналкілом або діоксатіолан 2-оксидом, таким як, наприклад, 1,3,2- діоксатіолан-2-оксид, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, М,М- диметилформамід, за присутності придатної основи, такої як карбонат цезію, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при 607. Сполуки загальної формули (І) перетворюють на сполуки загальної формули (ІЙ) за реакцією з придатною похідною карбонової кислоти, такою як, наприклад, галогенангідрид карбонової кислоти, наприклад, хлорангідрид карбонової кислоти, або ангідрид карбонової кислоти, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, за присутності придатної основи, такої як М.М-діетилетанамін, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі. Сполуки загальної формули (Ії) ії (|) можна синтезувати відповідно до методики, що зображена на схемі 6. Схема 6 2 9 2 в А Нео, Сн, і дае а и СН, з (в) (в) З М А М в М / Е / 1 ------- А А МН --М О-Мач НМ М 27 м» А (в; х о сн, в- ді 4 4 М дае " я, 8 де -В- (в З у Мом А НА Е --в -- жк / --- - в 1 й у 4 1-13 1-44 х МН 2 М і) М в: д- 4 дона доня м. ві М мо в М - - М ,/ х М и / х 1 / в І 8 в -м ут А - (Я М М чи о (в)ХХ . М д'-М (Ії) (І "В" Схема 6 Шлях одержання сполук загальної формули (Ії) і (Ії), в якій ЕК", 82, ВУ, В, ВА, тіп мають значення, наведені для загальної формули (І) вище. До того ж, взаємоперетворення будь-яких з замісників, К', 82, ВЗ, В? або КУ може бути досягнуто до і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають ті реакції, які вводять функції, які дозволяють подальше взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і їх введення і відщеплення добре відомі(-о) спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. сгеепе і Р.с.М. Уушї5 іп Ргоїесіїме сгоцМирз іп Огдапіс Зупіпебвів, 32 вид., УМіеу 1999). Сполуки Е і Е доступні для придбання. В'9 і КЕ"! мають значення, наведені для загальної формули (І), зазначеної вище. Придатно заміщений карбоксімідамід або його відповідний гідрохлорид загальної формули (1-2), такий як, наприклад, гідрохлорид 1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-карбоксімідаміду (1:1), можна піддати реакції з диметил(метоксиметиліден)пропандіоатом (Е), в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, метанол, за присутності придатної основи, такої як метанолат натрію, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, причому переважно реакцію проводять при 60"С, одержуючи проміжні сполуки загальної формули (1-12). Проміжні сполуки загальної формули (1-12) можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (1-13) за реакцією з придатним джерелом аміаку, таким як, наприклад, 7 н. аміак, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, метанол, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, причому переважно реакцію проводять при 60"С, одержуючи проміжні сполуки загальної формули (1-13). Проміжні сполуки загальної формули (1-13) можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (1-14) за реакцією з придатним джерелом хлориду, таким як, наприклад, чистий хлористий фосфорил, за присутності придатної основи, такої як М,М-дієетиланілін, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, причому переважно реакцію проводять при 90"7С, одержуючи проміжні сполуки загальної формули (1-14). Проміжні сполуки загальної формули (1-14) можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (Ії) за реакцією з придатно заміщеним піридин-4-аміном, таким як, наприклад, піридин-4-амін, в придатній системі розчинників, такій як, наприклад, М,М- диметилформамід, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, одержуючи сполуки загальної формули (ІЇ). Сполуки загальної формули (Ії) можна перетворити на сполуки загальної формули (І) шляхом обробки придатною кислотою, такою як, наприклад, концентрована сірчана кислота, в інтервалі температур від 0"С до кімнатної температури, причому переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, одержуючи сполуки загальної формули (|). Одним кращим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук за пунктами 1-6 відповідно до прикладів. Особливим аспектом даного винаходу є наступні дві стадії способу:1. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за пунктом 1, в якій КЕ" означає водень, як відображено у формулі (Іа), який відрізняється тим, що сполуку формули (1-4) ві дае Мо в / в -М МН М ЧІ д 2 во 1-4 в якій ВЕ", В, ВУ, ВУ, Ве ї п мають значення за пунктом 1, піддають реакції зі сполукою формули (С) М / х 8 - (Нд х с 5О0 в якій КЗ ї т мають значення за пунктом 1, і Х являє собою ЕН, СІ, Вг, І. боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, за присутності придатної основи, і придатного паладієвого каталізатора, необов'язково за присутності придатного ліганду, з утворенням сполуки формули (Іа) ді 4 дає ' Мов М їй / з 8 В М - (В) М С і в? (Іа) з якої потім необов'язково знімають захист з утворенням сполуки загальної формули (Її), в якій К/ означає водень і ЕК", 82, ВУ, ВУ, Ве, В8 і п Її т мають значення, визначені у пункті 1.2. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за пунктом 1, де сполуку формули (ІБ) 2 мМ. в М М 1 / / й 8 В мо ут М С тв 6 (ІБ) в в якій К', В2, ВЗ, Не, В" В8 ї т мають значення за пунктом 1 і КЕ означає 1-6С-алкіл або бензил, обробляють придатною кислотною системою для відщеплення бензильної групи з метою одержання сполуки формули 1-5НМ. М М 1 І / я 8 М М х Чи В 6 1-5 й ! з наступною реакцією сполуки формули 1-5 зі сполукою загальної формули (В), 2 в! 4 да ів х в в в якій В, ВУ, В" і п мають значення за пунктом 1, і в якій Х являє собою відхідну групу, в придатній системі розчинників, за присутності придатної основи, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, з одержанням сполук загальної формули (1). Іншим аспектом винаходу є проміжна сполука загальної формули (1-5). Спеціалісту в даній галузі техніки відомо, що, якщо на вихідній або проміжній сполуці присутній ряд реакційних центрів, може існувати необхідність в тимчасовому блокуванні одного або декількох реакційних центрів за допомогою захисних груп з метою дозволити реакції пройти конкретно на бажаному реакційному центрі.Детальний опис використання великої кількості випробуваних захисних груп можна знайти, наприклад, в Т.МУ.Сгеепе, Ргоїесіїме Стгоирв іп Огодапіс Зупіпевів, донп Умієу б 5опв5, 1999, 32 вид., або в Р.Косіеп5кі, Рготесіїпд сгоир5, ТпіетеМеадіса! РибіївНетгв, 2000.Сполуки відповідно до винаходу виділяють і очищають по суті відомим способом, наприклад, шляхом дистиляції розчинника у вакуумі і перекристалізації одержаного залишку з придатного розчинника або введення його в один із звичайних методів очищення, таких як хроматографія на придатній речовині-підкладці.Крім того, препаративна РХВР з оберненою фазою сполук даного винаходу, які мають досить основну або кислу функцію, може приводити до утворення солі, такої як, у випадку сполуки даного винаходу, яка є достатньо основною, наприклад, трифторацетат або форміат, або, у випадку сполуки даного винаходу, яка є достатньо кислою, наприклад, амонієва сіль.Солі цього типу можуть бути перетворені на форми вільної основи або вільної кислоти, відповідно, різними способами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки, або можуть використовуватися у вигляді солей в наступних біологічних аналізах.Крім того, процес сушіння під час виділення сполук даного винаходу може не повністю видалити сліди співрозчинників, зокрема, таких як мурашина кислота або трифтороцтова кислота, з одержанням сольватів або комплексів включення.Спеціаліст в даній галузі техніки визначить, які сольвати або комплекси включення прийнятні для застосування в наступних біологічних аналізах.Слід розуміти, що конкретна форма (наприклад, сіль, вільна основа, сольват, комплекс включення) сполуки даного винаходу як виділена форма, як описано тут, не обов'язково є єдиною формою, в якій зазначену сполуку можна застосовувати в біологічному аналізі з метою кількісного визначення специфічної біологічної активності.Солі сполук формули (І) відповідно до винаходу можуть бути одержані шляхом розчинення вільної сполуки в придатному розчиннику (наприклад, кетоні, такому як ацетон, метилетилкетон або метилізобутилкетон, ефірі, такому як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, хлорованому вуглеводні, такому як метиленхлорид або хлороформ, або низькомолекулярному аліфатичному спирті, такому як метанол, етанол або ізопропанол), який містить бажану кислоту або основу, або до якого бажану кислоту або основу додають пізніше.Кислоту або основу при одержанні солі можна використовувати, залежно від того, моно- або багатоосновна кислота або основа становить інтерес, і залежно від того, яка сіль потрібна, або в еквімолярному кількісному співвідношенні, або у відмінному від нього.Солі одержують шляхом фільтрування, повторного осадження, осадження за допомогою осаджувача для солі або шляхом упарювання розчинника.Одержані солі можуть бути перетворені на вільні сполуки, які, в свою чергу, можуть бути перетворені на солі.Таким чином, фармацевтично неприйнятні солі, які можуть бути одержані, наприклад, як продукт способу одержання, що здійснюється в промисловому масштабі, можуть бути перетворені на фармацевтично прийнятні солі за допомогою способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки.Особливо кращими є гідрохлориди і спосіб, використаний у розділі "приклади".Чисті діастереоізомери і чисті енантіомери сполук і солей відповідно до винаходу можуть бути одержані, наприклад, шляхом асиметричного синтезу, шляхом використання хіральних вихідних сполук в синтезі і шляхом розділення енантіомерних і діастереоізомерних сумішей, одержаних у синтезі.Енантіомерні і діастереоізомерні суміші можуть бути розділені на чисті енантіомери і чисті діастереоізомери за допомогою способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки.Переважно, діастереоїзомерні суміші розділяють за допомогою кристалізації, зокрема Ффракційної кристалізації, або хроматографії.Енантіомерні суміші можуть бути розділені, наприклад, за допомогою утворення діастереоїзомерів з хіральним допоміжним агентом, розділення одержаних діастереоізомерів і видалення хірального допоміжного агента.Як хіральні допоміжні агенти, наприклад, хіральні кислоти, такі як, наприклад, мигдальна кислота, можуть використовуватися для розділення енантіомерних основ, і хіральні основи можуть використовуватися для розділення енантіомерних кислот за допомогою утворення діастереоїзомерних солей.Крім того, діастереоізомерні похідні, такі як діастереоізомерні складні ефіри, можуть бути утворені з енантіомерних сумішей спиртів або енантіомерних6о0 сумішей кислот, відповідно, використовуючи як хіральні допоміжні агенти хіральні кислоти або хіральні спирти, відповідно.Крім того, для розділення енантіомерних сумішей можна застосовувати діастереоіїзомерні комплекси або діастереоізомерні клатрати.Альтернативно, енантіомерні суміші можуть бути розділені шляхом хроматографії з використанням хіральних розділових колонок.Інший придатний спосіб виділення енантіомерів являє собою ферментативне розділення.Одним кращим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук за пунктами 1-5 відповідно до прикладів.Необов'язково, сполуки формули (І) можуть бути перетворені на їх солі, або, необов'язково, солі сполук формули (І) можуть бути перетворені на вільні сполуки.Відповідні способи є звичайними для спеціаліста в даній галузі.Необов'язково, сполуки формули (І) можуть бути перетворені на їх М-оксиди.До того ж, М- оксид може бути введений у вигляді проміжної сполуки.М-оксиди можуть бути одержані шляхом обробки придатного попередника окисником, таким як мета-хлорпербензойна кислота, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, за придатних температур, таких як від 0 "С до40 "С, при цьому кімнатна температура звичайно краща.Додаткові відповідні способи утворення М-оксидів є звичайними для спеціаліста в даній галузі.Комерційна цінністьЯк згадувалося вище, несподівано було виявлено, що сполуки даного винаходу ефективно інгібують Вибр, в кінцевому рахунку приводячи до апоптозу і загибелі клітин, і внаслідок цього їх можна застосовувати для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, недоречних клітинних імунних відповідей, або недоречних клітинних запальних відповідей, або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, недоречними клітинними імунними відповідями, або недоречними клітинними запальними відповідями,особливо коли неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, недоречні клітинні імунні відповіді, або недоречні клітинні запальні відповіді опосередковуються Виб, таких як, наприклад, доброякісна і злоякісна неоплазія, більш конкретно, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази у головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи ренальні пухлини, пухлини сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази, особливо гематологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази, такі як пухлини молочної залози,сечового міхура, кістки, головного мозку, центральної і периферичної нервової системи, шийки матки, ободової кишки, залоз внутрішньої секреції (наприклад, щитовидної залози і кори надниркової залози), ендокринні пухлини, пухлини ендометрію, стравоходу, гастроінтестинальні пухлини, пухлини зародкових клітин, нирки, печінки, легені, гортані і гіпофаринкса, мезотеліома, пухлини яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози, прямої кишки, ренальні пухлини,пухлини тонкої кишки, м'яких тканин, шлунка, шкіри, чоловічих статевих залоз, сечоводу, піхви і вульви, а також злоякісні неоплазії, включаючи первинні пухлини, в зазначених органах і відповідні вторинні пухлини у віддалених органах ("метастази пухлин"). Прикладами гематологічних пухлин можуть бути, наприклад, агресивні і індолентні форми лейкемії і лімфоми, а саме неходжкінська хвороба, хронічна і гостра мієлоїдна лейкемія (ХМЛ/ГМЛ),гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ), хвороба Ходжкіна, множинна мієлома і Т-клітинна лімфома.Також включені мієлодиспластичний синдром, плазмоклітинна неоплазія, паранеопластичні синдроми, і типи раку невідомої первинної локалізації, а також СНІД- асоційовані злоякісні новоутворення.Наступним аспектом винаходу є застосування сполук відповідно до формули (І) для лікування або профілактики пухлин шийки матки, молочної залози, недрібноклітинних пухлин легені, пухлин передміхурової залози, ободової кишки і меланоми і/або їх метастазів, особливо переважно для їх лікування, а також спосіб лікування пухлин шийки матки, молочної залози, недрібноклітинних пухлин легені, передміхурової залози, ободової кишки і меланоми і/або їх метастазів, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (1).Одним аспектом винаходу є застосування сполук відповідно до формули (І) для лікування пухлин шийки матки, а також спосіб лікування пухлин шийки матки, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (1).Внаслідок цього, відповідно до одного аспекту даного винаходу, винахід відноситься до сполуки загальної формули І, або М-оксиду, солі, таутомеру або стереоізомеру вищезазначеної60 сполуки, або солі вищезгаданого М-оксиду, таутомеру або стереоізомеру, особливо її фармацевтично прийнятної солі, або суміші таких, як описано і визначено в даній заявці, для застосування для лікування або профілактики захворювання, особливо для застосування для лікування захворювання.Іншим окремим аспектом даного винаходу внаслідок цього є застосування сполуки загальної формули І, описаної вище, або її стереоізомеру, таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату, або солі, особливо її фармацевтично прийнятної солі, або суміші таких, для профілактики або лікування гіперпроліферативного порушення або порушення відповіді на індукцію апоптозу, особливо для лікування гіперпроліферативного порушення або порушення відповіді на індукцію апоптозу.Термін "недоречний" в контексті даного винаходу, зокрема, в контексті виразів "недоречні клітинні імунні відповіді, або недоречні клітинні запальні відповіді", використовуваних у даній заявці, слід розуміти як такий, що переважно означає відповідь, яка є меншою, або більшою за нормальну, і яка пов'язана з, відповідальна за, або приводить до патології вищезазначених захворювань.Переважно, застосування здійснюють для лікування або профілактики захворювань, особливо лікування, де захворювання являють собою гематологічні пухлини, солідні пухлини і або їх метастази.Кращим аспектом є застосування сполуки формули (І) для профілактики іабо лікування пухлини шийки матки, молочної залози, недрібноклітинної пухлини легені, пухлини передміхурової залози, ободової кишки і/або меланоми, особливо переважно для їх лікування.Іншим аспектом є застосування сполуки формули (І) для лікування або профілактики пухлини шийки матки, молочної залози, недрібноклітинної пухлини легені, пухлини передміхурової залози, ободової кишки і меланоми і/або їх метастазів, особливо переважно для їх лікування.Спосіб лікування гіперпроліферативних порушеньДаний винахід стосується способів застосування сполук даного винаходу і їх композицій для лікування гіперпроліферативних порушень ссавців.Сполуки можуть бути використані для інгібування, блокування, зменшення, зниження і т.д., проліферації клітин і/або ділення клітин, іМабо продукування апоптозу.Цей метод включає введення ссавцю, який цього потребує,включаючи людину, кількості сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфу, метаболіту, гідрату, сольвату або складного ефіру; і т.д., яка є ефективною для лікування порушення.Гіперпроліферативні порушення включають, крім інших, наприклад, псоріаз, келоїди і інші гіперплазії що ушкоджують шкіру, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГП3), солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів,головного мозку, репродуктивних органів, травного тракту, сечових шляхів, ока, печінки, шкіри, голови і шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози і їх віддалені метастази.Такі порушення також включають лімфоми, саркоми і лейкемії.Приклади раку молочної залози включають, крім інших, інвазивну дуктальну карциному, інвазивну лобулярну карциному, дуктальну карциному іп 5йши та лобулярну карциному іп зйи.Приклади ракових утворень дихальних шляхів включають, крім інших, дрібноклітинну й не дрібноклітинну карциному легені, а також аденому бронха та плевропульмонарну бластому.Приклади ракових утворень головного мозку включають, крім інших, гліому стовбура головного мозку та гіпофтальмічну гліому, астроцитому мозочка та мозку, медулобластому, епендимому, а також нейроектодермальну та шишкоподібну пухлину.Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, крім інших, рак простати і яєчка.Пухлини жіночих репродуктивних органів включають, крім інших, рак ендометрію, шийки матки, яєчника, піхви й вульви, а також саркому матки.Пухлини травного тракту включають, крім інших, анальний рак, рак товстої кишки, колоректальний рак, рак стравоходу, жовчного міхура, шлунку, підшлункової залози, ректальний рак, рак тонкої кишки та слинної залози.Пухлини сечових шляхів включають, крім інших, рак сечового міхура, рак чоловічого статевого члена, рак нирки, ниркової балії, сечоводу, уретри, та людський папілярний рак нирок.Очні ракові утворення включають, крім інших, внутрішньоочну меланому та ретинобластому.Приклади ракових утворень печінки включають, крім інших, гепатоцелюлярну карциному(карциному клітин печінки з фіброламелярним варіантом або без нього), холангіокарциному (внутрішньопечіночна карцинома жовчних проток) та змішану гепатоцелюлярну холангіокарциному.Ракові утворення шкіри включають, крім інших, лусочковоклітинну карциному, саркому Капоши, злоякісну меланому, рак шкіри клітин Меркеля, та немеланомний рак шкіри.Ракові утворення голови та шиї включають, крім інших, гортанний, гіпофаренгіальний, носоглотковий, орофарингеальний рак, рак губ та ротової порожнини та лусочковоклітинний.Лімфоми включають, крім інших, зв'язану зі СНІДом лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т- клітинну лімфому, лімфому Беркіта, хворобу Ходжкіна та лімфому центральної нервовоїУ системи.Саркоми включають, крім інших, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну волокнисту гістіоцитому, лімфосаркому та рабдоміосаркому.Лейкемії включають, крім інших, гостру мієлоїдну лейкемію, гостру лімфообластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію та волосяноклітинну лейкемію.Ці порушення були добре охарактеризовані в людей, але також й існують із подібною етіологією в інших ссавців, і можуть лікуватися шляхом введення фармацевтичних композицій існуючого винаходу.Термін "лікування" або "лікувати", заявлений скрізь по цьому документу, використаний традиційно, наприклад, передбачає ведення пацієнта або догляд за пацієнтом з метою боротьби зі станом, полегшення, зниження, звільнення, поліпшення стану, і т.д., хвороби або порушення, такого як карцинома.Способи лікування кіназних порушеньДаний винахід також забезпечує способи лікування порушень, пов'язаних з аберантною активністю мітогенної позаклітинної кінази, включаючи, але не обмежуючись перерахованим,удар, серцеву недостатність, гепатомегалію, кардіомегалію, діабет, синдром Альцгеймера, фіброзно-кистозну дегенерацію, симптоми відторгнення ксенотрансплантата, септичний шок або астму.Ефективні кількості сполук даного винаходу можуть застосовуватися для лікування таких порушень, включаючи і захворювання, (наприклад, рак), згадані в розділі "передумови створення винаходу" вище.Однак, такі типи раку і інші хвороби можна лікувати за допомогою сполук даного винаходу, незалежно від механізму дії і/або взаємозв'язку між кіназою і порушенням.Фраза "аберантна активність кінази" або "аберантна активність тирозинкінази" включає будь- яку патологічну експресію або активність гена, що кодує кіназу або поліпептиду, який він кодує.Приклади такої аберантної активності, включають, але не обмежуються перерахованим, надекспресію гена або поліпептиду; генну ампліфікацію; мутації, які продукують конститутивно- активну або гіперактивну кіназну активність; генні мутації, делеції, заміни, доповнення, і т.д.Даний винахід також забезпечує способи інгібування активності кінази, особливо мітогенної позаклітинної кінази, що включають введення ефективної кількості сполуки даного винаходу,включаючи її солі, поліморфи, метаболіти, гідрати, сольвати, проліки (наприклад: складні ефіри), і її діастереоїзомерні форми.Активність кінази може бути інгібована в клітинах (наприклад, іп міо), або в клітинах суб'єкта-ссавця, особливо пацієнта-людини, який потребує лікування.Способи лікування ангіогенних порушеньДаний винахід також пропонує способи лікування порушень та хвороб, пов'язаних з надмірним та/або патологічним ангіогенезом.Невідповідна та зміщена експресія ангіогенезу може бути шкідливою для організму.Багато патологічних станів пов'язані з ростом сторонніх кровоносних судин.Вони включають, наприклад, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вен сітківки і ювенільну ретинопатіюІАієї!о їі ін., Мем ЕпаїЇ.У.Мей. 1994, 331, 1480; Реег ії ін., ар.Іпмев5і. 1995, 72, 6381, вікову макулярну дегенерацію (АМО; див., Горе і ін., Іпмезі.Оріпіна!тої.Мів. осі. 1996, 37, 8551, неоваскулярну глаукому, псоріаз, ретролентальні фіброплазії, ангіофіброму, запалення, ревматоїдний артрит (РА), рестеноз, рестеноз у стенті, рестеноз судинного трансплантата, і т.д.Крім того, збільшене кровопостачання, зв'язане зі злоякісною та неопластичною тканиною,сприяє росту, що приводить до швидкого поширення пухлини та метастазів.Крім того, ріст нових кровоносних і лімфатичних судин у пухлині забезпечує запасний вихід для клітинок- зрадниць, сприяючи метастазам і наступному поширенню раку.Таким чином, сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування та/або профілактики кожного з вищезгаданих порушень ангіогенезу, наприклад, шляхом інгібування та/або зменшення формування кровоносних судин; шляхом інгібування, блокування, зменшення, зниження, і т.д. проліферації ендотеліальних клітин або інших типів, залучених в ангіогенез, також викликаючи смерть клітин або апоптоз таких типів клітин.Переважно, захворюваннями вищезазначеного способу є гематологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази.Сполуки даного винаходу можна застосовувати, зокрема, для терапії і запобігання, тобто профілактики, особливо, для терапії росту пухлини і метастазів, особливо у випадку солідних пухлин всіх показань і стадій з або без попереднім(-ього) лікуванням(-я) росту пухлин.Фармацевтичні композиції сполук винаходуВинахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук даного винаходу.Ці композиції можуть бути використані для досягнення бажаного фармакологічного ефекту шляхом введення пацієнтові, який має потребу в цьому.Пацієнт, для цілей даного винаходу, є ссавцем, включаючи людину, що має потребу в лікуванні специфічного стану або хвороби.Тому, даний винахід включає фармацевтичні композиції, які включають фармацевтично прийнятний носій або допоміжний засіб і фармацевтично ефективну кількість сполуки, або її солі відповідно до даного винаходу.Іншим аспектом винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично ефективну кількість сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятний допоміжний засіб для лікування захворювання, згаданого вище, особливо для лікування гематологічних пухлин, солідних пухлин і/або їх метастазів.Фармацевтично прийнятний носій або допоміжний засіб переважно являє собою носій, який нетоксичний та нешкідливий для пацієнта при концентраціях, сумісних з ефективною активністю активного компонента, таким чином, щоб будь-які побічні ефекти, приписувані носію, не спотворювали сприятливі впливи активного компонента.Носії і допоміжні засоби означають всі види добавок, що сприяють придатності композиції для застосування.Фармацевтично ефективна кількість сполуки являє собою ту кількість, яка приводить до результату або надає запланований вплив на специфічний стан, що піддається лікуванню.Сполуки даного винаходу можна вводити з фармацевтично прийнятними носіями або допоміжними засобами, відомими в даній галузі, використовуючи будь-які ефективні звичайні форми дозування, включаючи препарати з негайним, уповільненим і відстроченим вивільненням, перорально, парентерально, місцево, назально, офтальмічно, оптично, сублінгвально, ректально, вагінально і т.п.Для перорального введення сполуки можуть бути складені в тверді або рідкі препарати, такі як капсули, пігулки, таблетки, пастилки, льодяники, плавлені форми, порошки, розчини, суспензії або емульсії, і можуть бути підготовлені відповідно до методів, що відомі в даній галузі для одержання фармацевтичних композицій.Тверді дозовані форми можуть являти собою капсулу, яка може бути стандартного желатинового типу із твердою або м'якою оболонкою, що містить допоміжні засоби, наприклад, поверхнево-активні речовини, змащувальні речовини і інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію та кукурудзяний крохмаль.В іншому варіанті здійснення сполуки цього винаходу можуть бути таблетовані зі звичайними таблетковими основами, такими як лактоза, сахароза та кукурудзяний крохмаль у комбінації з зв'зувальними речовинами, такими як акація, кукурудзяний крохмаль або желатин,дезінтегруючими засобами, призначеними для того, щоб сприяти розпаду та розчиненню таблетки після введення, такими як картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль і гуарова смола, трагакантова камедь, акація, змащувальними речовинами, призначеними для поліпшення текучості при гранулюванні таблеток і для запобігання прилипання таблеткового матеріалу на поверхню таблеткового пресу та пуансонів, наприклад,тальк, стеаринова кислота або стеарат магнію, кальцію або цинку, барвниками, забарвлюючими засобами та ароматизуючими засобами, такими як м'ята, масло гаультерії або ароматизатор «вишня», призначеними для підвищення естетичних якостей таблеток та, щоб зробити їх більш прийнятними для пацієнта.Підходящі допоміжні речовини для використання в пероральних рідких дозованих формах включають дикальцію фосфат і розріджувачі, такі як вода та спирти,наприклад, етанол, бензиловий спирт та поліетиленспирти, або з додаванням фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендуючого засобу або емульгуючого засобу або без них.Різні інші матеріали можуть бути присутніми як оболонки або для модифікації іншим способом фізичної форми одиниці дозування.Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром або і тим, і іншим.Здатні диспергуватися порошки та гранули підходять для приготування водної суспензії.Вони забезпечують активний компонент у суміші з диспергуючим або змочувальним засобом, суспендуючим засобом та одним або декількома консервантами.Підходящі диспергуючі або змочувальні засоби та суспендуючі засоби ілюструються вже згаданими вище.Можуть також бути присутніми додаткові допоміжні речовини, наприклад, підсолоджувальні, ароматизуючі та60 забарвлюючі засоби, описані вище.Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть також бути у вигляді емульсій масло у воді.Масляна фаза може являти собою рослинне масло, таке як рідкий парафін або суміш рослинних масел.Підходящі емульгуючі засоби можуть являти собою (1) природні смоли, такі як смола акації та трагакантова камедь, (2) природні фосфатиди, такі як соєві боби та лецитин,(3) складні ефіри або часткові складні ефіри одержані з жирних кислот і гекситол ангідридів, наприклад, сорбітан моноолеат, (4) продукти конденсації зазначених часткових складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітан моноолеат.Емульсії можуть також містити підсолоджуючі та ароматизуючі засоби.Масляні суспензії можуть бути складені шляхом суспендування активного компонента в рослинній олії, такій як, наприклад, арахісова олія, маслинова олія, сезамова олія або кокосова олія, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін.Масляні суспензії можуть містити згущувач, такий як, наприклад, віск, твердий парафін або цетиловий спирт.Суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-гідроксибензоат; один або декілька забарвлюючих засобів; один або декілька ароматичних засобів; та один або декілька підсолоджуючих засобів, таких як сахароза або сахарин.Сиропи та еліксири можуть бути складені за допомогою підсолоджуючих засобів, таких як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза.Такі препарати можуть також містити заспокійливий засіб, та консервант, такий як метил- і пропілларабени та ароматизуючі та забарвлюючі засоби.Сполуки цього винаходу можна також вводити парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, інтраокулярно, інтрасиновіально, внутрішньом'язово або інтраперітонеально, у вигляді ін'єкційних дозувань сполуки в переважно фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, що може являти собою стерильну рідину або суміш рідин, таких як вода, фізіологічний розчин, водні розчини декстрози та родинних цукрів, спирт, такий як етанол,ізопропіловий спирт або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь, гліцеринкеталі, такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4-метанол, етери, такі як полі(етиленгліколь) 400, масло, жирна кислота, складний ефір жирної кислоти або гліцерид жирної кислоти, або ацетильований гліцерид жирної кислоти з додаванням фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендуючого засобу,такого як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або емульгуючий засіб та інші фармацевтичні ад'юванти або без них.Приклади масел, які можуть використовуватися в парентеральних препаратах цього винаходу, включають масла з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісову олію, соєву олію, сезамову олію, бавовняну олію, кукурудзяну олію,маслинову олію, вазелін і мінеральне масло.Підходящі жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, ізостеаринову кислоту та міристинову кислоту.Підходящі складні ефіри жирної кислоти включають, наприклад, етилолеат та ізопропілміристат.Підходящі мила включають солі жирної кислоти та лужного металу, амонію та триетаноламіну та підходящі детергенти включають катіонсактивні детергенти, наприклад, галогеніди диметилдіалкіламонію,галогеніди алкілпіридинію, і алкіламінацетати; аніонні детергенти, наприклад, алкіл-, арил- і олефінсульфонати, алкіл-, олефін-, простий ефір- та моногліцеридсульфати "та сульфосукцинати; неїонні детергенти, наприклад, оксиди жирних амінів, алканоламіди жирних кислот, та полі(оксіетилен-оксипропілен)и або співполімери етиленоксиду або пропіленоксиду; та амфотерні детергенти, наприклад, алкіл-бета-амінопропіонати та четвертинні амонієві солі 2-алкілімідазоліну, а також суміші.Парентеральні композиції цього винаходу будуть типово містити приблизно від 0,5 95 приблизно до 25 9о за масою активного компонента в розчині.Також переважно можуть використовуватися консерванти та буфери.Щоб мінімізувати або усунути подразнення в місці ін'єкції, такі композиції можуть містити неіїонну поверхнево-активну речовину, що має гідрофільно-ліпофильний баланс (ГЛБ) переважно від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини у в такому препараті переважно коливається приблизно від 5 95 приблизно до 15 95 за масою.Поверхнево-активна речовина може бути одним компонентом, що має вищезгаданий ГЛБ, або може являти собою суміш двох або більше компонентів, що мають бажаний ГЛБ.Приклад поверхнево-активних речовин, використовуваних у парентеральних препаратах, включає клас складних ефірів поліетиленсорбітану та жирної кислоти, наприклад, сорбітанмоноолеат та високомолекулярні адукти етиленооксиду з гідрофобною основою, сформовані конденсацією пропіленоксиду із пропіленгліколем.Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильних ін'єкційних водних суспензій.6о0 Такі суспензії можуть бути складені відповідно до відомих методів з використанням підходящих диспергуючих або змочувальних засобів та суспендуючих засобів, таких як, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та акацієва смола; диспергуючих або змочувальних засобів, які можуть являти собою природний фосфатид, такий як лецитин, продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою, наприклад, поліоксіетиленстеарат, продукт конденсації етиленоксиду із довголанцюговим аліфатичним спиртом, наприклад, гептадека- етиленоксицетанол, продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з жирної кислоти та гекситолу, такий як поліоксіетиленсорбітолмоноолеат, або продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з жирної кислоти та гекситолангідриду, наприклад, поліоксіетиленсорбітанмоноолеат.Стерильний ін'єкційний препарат може також являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику.Розріджувачі та розчинники, які можуть використовуватися, включають, наприклад, воду, розчин Рінгера, ізотонічні розчини натрію хлориду та ізотонічні розчини глюкози.Крім того, стерильні фіксовані масла традиційно використовуються як суспендуючі середовища або розчинники.Із цією метою, може використовуватися будь-яке м'яке, жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.Крім того, при одержанні ін'єкційних форм можуть використовуватися жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.Композицію винаходу можна також вводити у вигляді супозиторіїв для ректального введення активної речовини.Ці композиції можуть бути підготовлені шляхом змішування активної речовини з підходящою неподразнюючою допоміжною речовиною, що є твердою за звичайних температур, але стає рідкою при ректальній температурі і тому буде танути в прямій кишці для вивільнення активної речовини.Такі матеріали включають, наприклад, масло какао та поліетиленгліколь.Препарати з контрольованим вивільненням для парентерального введення включають ліпосомальну, полімерну мікросферу і полімерні гелеві препарати, які відомі в даній галузі.Може бути бажано або необхідно вводити фармацевтичну композицію пацієнтові через механічний пристрій доставки.Конструкція та використання механічних пристроїв доставки для доставки фармацевтичних засобів відомі в даній галузі.Прямі методи введення, наприклад, для введення активної речовини безпосередньо в головний мозок, звичайно залучають розміщення катетера для доставки препарату в систему шлуночків пацієнта, щоб обійти гемоенцефалічний бар'єр.Одна така система доставки, яка імплантується, яку використовують для транспорту засобів у певні анатомічні ділянки організму, описана в патенті США Мо 5 011 472, опублікованому 30 квітня 1991 р.Композиції винаходу можуть також містити інші звичайні фармацевтично прийнятні компоненти, загалом позначувані як носії або розріджувачі, в міру необхідності або за бажанням.Можуть використовуватися звичайні способи для приготування таких композицій у відповідних дозуємих формах.Такі компоненти і способи включають описані в наступних посиланнях, кожне з яких включене авторами шляхом посилання: РомеїЇ, М.Р. ї ін., "Сотрепайїйшт ої Ехсіріепів ог Рагепівга! Гоптиіайопв" РОА доштаї ої Рнаптасешііса! бсіепсе 5 Тесппоіоду 1998, 52(5), 238- 311; 5іісКІву, В.С "Рагепівга! Гоптиїайоп5 ої Зтаї! МоїІесше Тнегарецшісв МаїкКеїеа іп Ше Опіней Зіагез (1999)-Рап-1" РОСА дЦоштаї ої Рпаптасеціїса! Зсіепсе 5 Тесппоіїоду 1999, 53(6), 324-349; і Мета, 5. і ін., "Ехсіріепіз апа Тпеїг Обе іп Іпіесіаріе Ргодисів" РОА доштаї ої Рпаптасецігсаї!Зсієпсе 5 ТесппоЇоду 1997, 51(4), 166-171.Звичайно використовувані фармацевтичні компоненти, які можуть використовуватися як придатні для складання композиції для її наміченого шляху введення, включають:підкислюючі засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, оцтову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, соляну кислоту, азотну кислоту);підлуговуючі засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, розчин аміаку, карбонат амонію, діетаноламін, моноетаноламін, гідрооксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін);адсорбенти (приклади включають, без обмеження перерахованим, порошкоподібну целюлозу і активоване деревне вугілля);аерозольні пропеленти (приклади включають, без обмеження перерахованим, вуглекислий газ, ССІ»Ег2, Г2СІС-ССІЕ» і ССІЕ з),засоби для витиснення повітря приклади включають, без обмеження перерахованим, азот і аргон;протигрибкові консерванти (приклади включають, без обмеження перерахованим, бензойну60 кислоту, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію);антибактеріальні консерванти (приклади включають, без обмеження перерахованим, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, бензиловий спирт, цетилпіридинію хлорид, хлоробутанол, фенол, фенілетиловий спирт, фенілмеркурію нітрат і тимерозал); антиоксиданти (приклади включають, без обмеження перерахованим, аскорбінову кислоту, аскорбіл пальмітат, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол, гіпофосфорну кислоту, монотіогліцерин, пропілгалат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, сульфоксилат формальдегід натрію, метабісульфіт натрію); зв'язуючі матеріали (приклади включають, без обмеження перерахованим, блокспівполімери, природний і синтетичний каучук, поліакрилати, поліуретани, силікони,полісилоксани і співполімери бутадієнстиролу);буферні засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, метафосфат калію, фосфат дикалію, ацетат натрію, безводний цитрат натрію і дигідрат цитрату натрію),засоби-носії (приклади включають, без обмеження перерахованим, акацієвий сироп, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп,сироп, кукурудзяну олію, мінеральне масло, арахісову олію, сезамову олію, бактеріостатичний хлорид натрію для ін'єкцій і бактеріостатичну воду для ін'єкції),хелатуючі засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, едетат динатрію і едетову кислоту), барвники (приклади включають, без обмеження перерахованим, ЕО8УС Червоний Мо 3, ЕОЗС Червоний Мо 20, ЕОЯС Жовтий Мо 6, РОС Синій Мо 2, 08С Зелений Мо 5, 08 Помаранчевий Мо 5, О08С Червоний Мо 8, карамель і оксид заліза червоний); засоби, що освітлюють (приклади включають, без обмеження перерахованим, бентоніт); емульгувальні засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, акацію, цетомакрогол, цетиловий спирт, гліцерилмоностеарат, лецитин, сорбітанмоноолеат,поліоксіетилен 50 моностеарат);інкапсулюючі засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, желатин і ацетат фталат целюлози),ароматизатори (приклади включають, без обмеження перерахованим, анісову олію, коричну олію, какао, ментол, апельсинову олію, олію м'яти і ванілін);гігроскопічні речовини (приклади включають, без обмеження перерахованим, гліцерин, пропіленгліколь і сорбіт);відмучувальні засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, мінеральне масло і гліцерин);масла (приклади включають, без обмеження перерахованим, арахісову олія, мінеральне масло, маслинову олію, горіхову олію, сезамову олію і рослинну олію);основи мазей (приклади включають, без обмеження перерахованим, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколеву мазь, ванілін, м'який гідрофільний ванілін, білу мазь, жовту мазь і мазь із трояндовою водою);посилюючі проникність засоби (трансдермальна доставка) (приклади включають, без обмеження перерахованим, моногідрокси- або полігідроксиспирти, моно- або полівалентні спирти, насичені або ненасичені жирні спирти, насичені або ненасичені жирні складні ефіри, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, ефірні масла, фосфатидильні похідні, цефалін, терпени, аміди, ефіри, кетони і сечовини),пластифікатори (приклади включають, без обмеження перерахованим, діетилфталагт і гліцерин);розчинники (приклади включають, без обмеження перерахованим, етанол, кукурудзяну олію, бавовняну олію, гліцерин, ізопропіловий спирт, мінеральне масло, олеїнову кислоту, арахісову олію, очищену воду, воду для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій і стерильну воду для іригацій);посилюючі жорсткість засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, цетиловий спирт, цетилові складні ефіри, віск, мікрокристалічний віск, парафін, стеариловий спирт, білий віск і жовтий віск);основи супозиторіїв (приклади включають, без обмеження перерахованим, масло какао і поліетиленгліколі (суміші);поверхнево-активні речовини (приклади включають, без обмеження перерахованим, бензалконію хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полісорбат 80, натрію лаурилсульфат і сорбітанмонопальмітат);суспендуючі засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, агар, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу,60 гідроксипропілметилцелюлозу, каолін, метилцелюлозу, трагакант і вігум);підсолоджуючі засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, аспартам, декстрозу, гліцерин, маніт, пропіленгліколь, натрій сахарин, сорбіт і сахарозу); таблеткові антиадгезивні речовини (приклади включають, без обмеження перерахованим, стеарат магнію і тальк);таблеткові зв'язувальні речовини (приклади включають, без обмеження перерахованим, акацію, альгинову кислоту, натрій карбоксиметилцелюлозу, пресований цукор, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, незшитий полівінілпліролідон і крохмаль переджелатинізований);розріджувачі для таблеток і капсул (приклади включають, без обмеження перерахованим,двоосновний фосфат кальцію, каолін, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, осаджений карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат натрію, сорбіт і крохмаль);засоби для таблеткової оболонки (приклади включають, без обмеження перерахованим, рідку глюкозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу,метилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетат фталат целюлози і шелак);допоміжні речовини для прямого пресування таблеток (приклади включають, без обмеження перерахованим, двоосновний фосфат кальцію);таблеткові дезінтегранти (приклади включають, без обмеження перерахованим, альгінову кислоту, кальцій карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію,перехресно зшитий полівінілпіролідон, альгінат натрію, крохмальгліколят натрію і крохмаль);таблеткові ковзні речовини (приклади включають, без обмеження перерахованим, колоїдний діоксид кремнію, кукурудзяний крохмаль і тальк);таблеткові змащувальні речовини (приклади включають, без обмеження перерахованим, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, стеаринову кислоту і стеарат цинку);пігменти таблеток/капсул (приклади включають, без обмеження перерахованим, діоксид титану);таблеткові поліруючі засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, карнаубський віск і білий віск);загусники (приклади включають, без обмеження перерахованим, бджолиний віск, цетиловий спирт і парафін);засоби тонічності (приклади включають, без обмеження перерахованим, декстрозу і хлорид натрію);засоби, що збільшують в'язкість (приклади включають, без обмеження перерахованим, альгінову кислоту, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу,полівінілпіролідон, альгінат натрію і трагакант); і змочувальні засоби (приклади включають, без обмеження перерахованим, гептадекаетиленоксицетанол, лецитин, сорбітмоноолеат, поліоксіетиленсорбітмоноолеат і поліоксіетиленстеарат).Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути проілюстровані наступним чином:Стерильний в/в розчин: 5 мг/мл розчин бажаної сполуки даного винаходу можна приготувати з використанням стерильної ін'єкційної води, і, за необхідності, проводять корекцію рН.Розчин розводять для введення до 1 - 2 мг/мл за допомогою стерильної 595 декстрози і вводять як в/в інфузію приблизно впродовж 60 хвилин.Ліофілізований порошок для в/в введення: може бути приготовлений стерильний препарат з використанням (ї) 100 - 1000 мг бажаної сполуки даного винаходу у вигляді ліофілізованого порошку, (ії) 332-327 мг/мл цитрату натрію, і (ії) 300 - 3000 мг Декстрану 40. Препарат розчиняють за допомогою стерильного, ін'єкційного фізіологічного розчину або 5 95 декстрози до концентрації 10 - 20 мг/мл, яку додатково розбавляють за допомогою фізіологічного розчину або 5 95 декстрози до 0.2 - 0.4 мг/мл, і вводять або в/в болюсом або в/в інфузіями впродовж 15 - 60 хвилин.Внутрішньом'язова суспензія: для внутрішньом'язової ін'єкції можуть бути приготовлені наступний розчин або суспензія: 50 мг/мл бажаної, водонерозчинної сполуки даного винаходу 5 мг/мл натрій карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл ТВІН 80 9 мг/мл хлориду натрію 9 мг/мл бензилового спирту боКапсули із твердою оболонкою: велику кількість капсул готують шляхом заповнення в стандартні подвійні тверді желатинові капсули по 100 мг порошкоподібного активного компонента, 150 мг лактози, 50 мг целюлози і 6 мг стеарату магнію. М'які желатинові капсули: готують суміш активного компонента в переварюваному маслі, такому як соєва олія, бавовняна олія або маслинова олія, і вводять за допомогою помпи позитивного витиснення в розм'якшений желатин для утворення м'яких желатинових капсул, що містять 100 мг активного компонента. Капсули промивають і висушують. Активний компонент може бути розчинений в суміші поліетиленгліколю, гліцерину і сорбіту для одержання суміші препарату, що змішується з водою. Таблетки: велику кількість таблеток готують відповідно до звичайних способів так, щоби одиниця дозування склала 100 мг активного компонента, 0.2 мг колоїдного діоксиду кремнію, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг крохмалю і 98.8 мг лактози. Можуть наноситися відповідні водні і неводні покриття для збільшення смакової привабливості, поліпшення елегантності і стабільності або затримки всмоктування. Таблетки/капсули з негайним вивільненням: Вони являють собою тверді пероральні дозовані форми, одержані за допомогою стандартних і нових процесів. Ці одиниці приймають перорально без води для негайного вивільнення і доставки препарату. Активний компонент змішують в рідині, що містить компонент, такий як цукор, желатин, пектин і підсолоджувачі. Ці рідини піддають оотвердінню в тверді таблетки або каплети шляхом висушування виморожуванням і методами екстракції із твердого стану. Лікарські сполуки можуть бути спресовані з в'язкопружним і термоеластичним цукром і полімерами або шипучими компонентами для одержання пористих матриць, призначених для негайного вивільнення без необхідності запивати водою. Доза і введення На основі стандартних лабораторних методів, відомих для оцінювання сполук, корисних для лікування гіперпроліферативних порушень і ангіогенних порушень, за допомогою стандартних тестів на токсичність і стандартних фармакологічних досліджень для визначення лікування станів, ідентифікованих вище, у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих ліків, які використовуються для лікування цих станів, може бути легко визначене ефективне дозування сполук даного винаходу для лікування кожного бажаного показання. Кількість активного компонента, що буде вводитися при лікуванні одного із цих станів, може широко варіюватися відповідно до таких розглянутих факторів, як конкретна сполука і використовувана одиниця дозування, спосіб введення, період лікування, вік і стать пацієнта, що піддається лікуванню, і природа і ступінь стану, що піддається лікуванню. Загальна кількість активного компонента, що буде вводитися, взагалі коливається приблизно від 0.001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу, і переважно приблизно від0.01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Клінічно придатні схеми дозування будуть коливатися від дозування один - три рази на добу до дозування один раз кожні чотири тижні. Крім того, "перерви в прийомі лікарського засобу", впродовж яких пацієнт не приймає лікарський засіб впродовж певного проміжку часу, можуть бути вигідними для загальної рівноваги між фармакологічним ефектом і переносимістю. Одиниця дозування може містити від приблизно 0.5 мг до приблизно 1500 мг активного компонента, і може вводитися один або декілька разів на добу або менше одного разу на добу. Середнє добове дозування для введення шляхом ін'єкції, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції, |і використання методик інфузії переважно буде становити від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового ректального дозування переважно буде становити від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового піхвового дозування переважно буде становити від 0.01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового місцевого дозування переважно буде становити від 0.1 до 200 мг, які застосовують один - чотири рази на добу. Трансдермальна концентрація буде переважно такою, яка необхідна для підтримання добової дози від 0.01 до 200 мг/кг. Режим середнього добового дозування інгаляцією переважно буде становити від 0.01 до 100 мг/кг загальної маси тіла. Безперечно, певний початковий і наступний, триваючий режим дозування для кожного пацієнта будуть варіюватися залежно від природи і важкості стану, визначеного лікуючим діагностом, активності визначеної використовуваної сполуки, віку та загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виведення лікарського засобу із організму, комбінацій лікарських засобів, і т.л. Бажаний спосіб лікування і кількість доз сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або їх композиції можуть бути встановлені кваліфікованими спеціалістами в даній галузі, використовуючи звичайні тести 60 лікування.Комбінована терапіяСполуки даного винаходу можуть вводитися у вигляді єдиного фармацевтичного засобу або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами, де комбінація не викликає неприйнятні побічні дії.Зазначеними комбінованими фармацевтичними засобами можуть бути інші засоби, що мають антипроліферативну дію, такі як, наприклад, засоби, призначені для лікування гематологічних пухлин, солідних пухлин і/або їх метастазів і/або засоби для лікування небажаних побічних дій.Даний винахід також відноситься й до таких комбінацій.Інші антигіперпроліферативні засоби, придатні для застосування з композицією винаходу, включають, без обмеження перерахованим, ті сполуки, які визнані для застосування для лікування неопластичних захворювань у виданні боодтап апа Сітап5 Те РПпаптасоіодісаЇ! Вавзіз ої Тпегареціїс5 (дев'яте видання), редактор Моїїпої і ін., опубл.МесСгаму-НІЇ, сторінки 1225- 1287, (1996), яке таким чином включено в дану заявку за допомогою посилання, особливо(хіміотерапевтичні) протипухлинні засоби, визначені вище.Комбінація, залежно від конкретного випадку, може являти собою нефіксовану комбінацію або комбінацію фіксованих доз.Методи випробування конкретної фармакологічної або фармацевтичної властивості добре відомі спеціалістам в даній галузі техніки.Ілюстративні випробувальні експерименти, описані в даному описі, призначені для ілюстрації даного винаходу і винахід не обмежується наведеними прикладами.Як буде зрозуміло спеціалістам в даній галузі техніки, винахід не обмежується окремими варіантами здійснення, описаними тут, а охоплює всі модифікації зазначених варіантів, які знаходяться в рамках суті і обсягу винаходу, визначених у формулі винаходу, що додається.Наступні приклади ілюструють винахід більш детально, без його обмеження.Подальші сполуки відповідно до винаходу, одержання яких не описано детально, можуть бути одержані аналогічним чином.Сполуки, які згадуються в прикладах, і їх солі являють собою кращі варіанти здійснення винаходу, так само як і формула винаходу охоплює всі підкомбінації залишків сполуки формули (І), як розкрито конкретними прикладами.Термін "відповідно до" в рамках експериментального розділу використовується в тому сенсі, що згадана методика повинна бути використана "аналогічно".Експериментальний розділУ наступній таблиці перераховані скорочення, використані в цьому параграфі та у розділі "приклади проміжних сполук" і "приклади", оскільки вони не роз'яснені в рамках основного тексту.11111111 їдублетгг///////////////111111111СсС да 77777711 |дублетдублелі///////:/К«3///:(К7ЖНС:(К3////ССС:(/п0/С/!екв. феквівалентгр////71111111111111111111сСсСсСС гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію (СА5 номер 148893-10-1 ОЦК (б) наведені в м.ч. Хімічні зсуви коригували шляхом встановлення ДМСО сигналу на 2.50 м.ч., якщо не вказано інше. и ЕТ: ОВО при НЕРХ) у хвилинахВР. 77777171 ф|вихіднкаречовинчаду///:///С:(/8и/7/77СССС/С/С:/3!//С/С(" С. Інші скорочення мають значення, самі по собі звичайні для спеціаліста в даній галузі. Різні аспекти винаходу, описані в цій заявці, ілюструються наступними прикладами, які не призначені для обмеження винаходу яким би то не було чином. Спеціальні описи експериментів Форми ЯМР піків в наступних спеціальних описах експериментів зафіксовані, як вони виявляються в спектрах, можливі ефекти більш високого порядку розглянуті не були. Реакції, для яких було потрібно мікрохвильове випромінювання, можуть здійснюватися з використанням мікрохвильової печі Віоїаде Іпйа"ч?т?, що необов'язково оснащена роботизованим блоком. Повідомлений час реакцій, у випадку використання нагрівання мікрохвильовим випромінюванням, слід розуміти як фіксований час реакцій після досягнення зазначеної температури реакції. Сполуки і проміжні сполуки, одержані відповідно до способів винаходу, можуть вимагати очищення. Очищення органічних сполук добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки, причому може існувати декілька способів очищення однієї і тієї ж сполуки. В деяких випадках, очищення може не вимагатися. В деяких випадках, сполуки можна очищати за допомогою кристалізації. В деяких випадках, домішки можуть йти під час використання придатного розчинника. В деяких випадках, сполуки можна очищати за допомогою хроматографії особливо колонкової флеш-хроматографії, використовуючи, наприклад, попередньо заправлені силікагелеві картриджі, наприклад, від Зерагії5, такі як І5оЇщет РІазп зійса де! або Ізоїшеф РіІазп МНе 5іїїса деї, в комбінації з ІзоїегаФ ашоригійег (Віоїаде), і елюенти,такі як градієнти, наприклад, гексану/етилацетату або ДХМ/метанолу.В деяких випадках, сполуки можна очищати за допомогою препаративної РХВР, використовуючи, наприклад, УМаїег5Ф ашіоригійег, оснащений детектором на діодній матриці, і/або онлайновим мас- спектрометром з іонізацією електророзпиленням, в комбінації з придатною попередньо заправленою колонкою з оберненою фазою, і елюентами, такими як градієнти води і ацетонітрилу, які можуть містити добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний аміак.В деяких випадках за допомогою методів очищення, описаних вище, сполуки даного винаходу, які мають в достатній мірі основну або кислотну функціональність, можна забезпечити в формі солі, такої як, наприклад, у випадку сполуки даного винаходу, яка є в достатній мірі основною, трифторацетатна або форміатна сіль, або, у випадку сполуки даного винаходу, яка є в достатній мірі кислотною, амонієва сіль.Сіль цього типу може бути або перетворена на форму її вільної основи або вільної кислоти, відповідно, різними методами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки, або використана у вигляді такої в наступних біологічних аналізах.Слід розуміти, що визначена специфічна форма (наприклад, сіль, вільна основа і т.д.) сполуки даного винаходу, виділена, як описано в даній заявці, не обов'язково є єдиною формою, в якій зазначену сполуку можна застосовувати в біологічному аналізі, з метою кількісного оцінювання специфічної біологічної активності.Процентні виходи, повідомлені в наступних прикладах, основані на вихідному компоненті, який використовували в самій низькій молярній кількості.Чутливі до повітря і вологості рідини і розчини переносилися через шприц або канюлю, і вводилися в реакційні посудини через гумові прокладки.Реагенти і розчинники комерційного класу використовували без додаткового очищення.Термін "концентрували у вакуумі" відноситься до використання роторного випарника Бюхі за мінімального тиску приблизно 15 мм Но.Всі температури повідомляються без урахування поправок в градусах Цельсію (С).Для кращого розуміння даного винаходу, наведені наступні приклади.Ці приклади служать тільки для ілюстративних цілей, і не повинні бути витлумачені як обмеження обсягу винаходу жодним чином.Всі публікації, згадані тут, включені шляхом посилання в їх повному обсязі.Умови аналітичної РХ-МС РХ-МеО-дані, наведені в наступних спеціальних описах експериментів, відносяться (якщо не вказано інше) до наступних умов: І Соїштп Мападег, РОСА, ЕІ 5О, ОО 3001 або 204000 " А2 - вода -- 0.295 об. аміаку (3295 11111111 |В'ізацетонтрил////////7777777771111111111111111111111 48011111 Перемикання МС ЕРІк, ЕРІ- -» різні діапазони сканування (Заголовок списку) Метод 1: АТ я ВІ - СЛМавззі упхМа55 100 1000.Пр Методи: Метод 2: А1 я В1 - СМазбзі упюМаз5 160 1О000Лр І Метод 3: АТ я ВІ - СЛМавззі упхМа55 160 2000.Пр Метод 4: АТ я В1 - СЛМавззі упхМа55 160 1000 ВазісНероп.Лр Метод 5: А2 я В1 - СМазві упюМНз Мав 100 ТО000лЛр Метод 6: А2 я В1 - СЛМазві упюМНз Мазз 160 1000 ВазісВеропй р Умови препаративної РХВР "Очищення за допомогою препаративної РХВР" в наступних спеціальних описах експериментів відноситься до (якщо не вказано інше) наступних умов: Аналітика (пре- і постаналітика: Метод В):Соїштп Мападе", РОСА, ЕІ 50, 500 3001 11111111 |Втацетонтрил/./:/К//:/:/СС:(/«(ж«и/1и0/7777777777777771 РАС діапазон сканування 210-400 нм 000000 |МСЕРІХ, ЕРІ-, діапазон сканування 160-1000 т/г2 77777111 дво Рийїу розілр Одержання продукту: рАО 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11111111 |Втацетонтрил/./:///С: С: С: У" 11111111 |МСЕРІ.РІ. діапазонсканування Ї60-3000т/й.:/ У Умови хіральної РХВР Якщо не вказано інше, дані хіральної РХВР, наведені в наступних спеціальних описах експериментів, відносяться до наступних умов: Аналітика:Одержання продукту:Умови колонкової флеш-хроматографії "Очищення за допомогою колонкової (флеш)хроматографії, як викладено в наступних спеціальних описах експериментів, відноситься до застосування системи очищення Віоїаде Ібоїега. Для отримання технічних характеристик див. "Віоїаде ргодисі сагародие" на млум.ріотаде.сот. Визначення умов оптичного обертання Оптичне обертання вимірювали в диметилсульфоксиді на довжині хвилі 589 нм, 20"С, при концентрації 1.0000 г/100 мл, часу інтеграції 10 с, товщині плівки 100.00 мм. Приклади Синтетичні проміжні сполуки Проміжна сполука 1-1-1 Одержання 1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-карбонітрилу сн, ду М хх Х М 6,47 г 1Н-індазол-3-карбонітрилу (45,2 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 65 мл сухого ДМФА. Додавали 10 г 1-(бромметил)-4-метоксибензолу (49,7 ммоль, 1,1 екв.) і 17,7 г карбонату цезію (54,2 ммоль, 1,2 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин в атмосфері азоту. Потім реакційну суміш розподіляли між водою і трет-бутилметиловим ефіром. Відокремлений водний шар двічі екстрагували трет-бутилметиловим ефіром. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Кристалізація з метанолу забезпечувала 9,25 г (351 ммоль, 77,795) аналітично чистої цільової сполуки. І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) б |м.ч.|- 3.64 - 3.71 (5, З Н), 5.70 (5, 2 Н) 6.81 - 6.89 (т, 2 Н),7.22. - 7.29 (т, 2 Н), 7.38 (аада, 1 Н), 7.55 (ада, 1 Н), 7.85 (а, 1 н) 7.97 (а, 1 Н) РХ-МС: час утримання: 1.27 хв МС ЕР": 264.31 (МАНІ. Наступні проміжні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи відповідні доступні для придбання вихідні речовини: 1-1-2 сн. 1-(4-пропілбензил)- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б 1Н-індазол-3- Ім.ч.е 0.75 - 0.86 (т, ЗН), 1.41 карбонітрил - 1.56 (т, 2Н), 2.41 - 2.51 (ї, 2Н), 5.74 (5, 2Н), 7.08 - 7.13 (й, 2Н), 7.16 - 7.22 (а, 2Н), 7.38 (аа, 1), 7.55 (ада, 1нН), 7.85 (ак 1), 7.92 - 7.98 (а, 1Н).М. РХ-МС:М . / час утримання: 1,50 хв МС ЕР": 276.0 (МАНІ Х Метод В М1-1-3 СНУ |метил 44-(З-ціано-1 Н- | "!Н-'ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б о ц індазол-1- Ім-ч.Іе 3.58 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), іл)метил|феніл)ацетат | 5.81 (5, 2Н), 7.21 - 7.25 (т, 2Н),7.25 - 7.29 (т, 2Н), 7.43 (4, 1Н), 7.59 (ааа, 1Нн), 7.89 - 7.92 (т, 1Н), 8.00 (9, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1,24 хв М МС ЕР": 306.0 (МАНІ М Метод В /, хх х М 1-1-4 1-(2-фторбензил)-1Н- | Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-аб): індазол-З-карбонітрил |б |м.ч|- 5.84 (5, 2Н), 7.11 -7.45 (т, 5Н), 7.58 (дай, тн),7.87 (а, 1), 7.96 (а, 1Нн). М Е РХ-МС: М час утримання: 1.29 хв / МС ЕР": 251.9 (МАНІ Метод В х Х М 1-1-5 Е Ох 1-(4-етокси-2,6- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): дифторбензил)-1 Н- б (м.чДе 1.26 (ї, ЗН), 4.01 (ад, індазол-3-карбонітрил |2Н), 5.72 (в, 2Н), 6.70 - 6.76 (т, 2Н), 7.34 - 7.47 (т, 1Н), 7.56 - М Е 7.67 (т, 1Н), 7.80 - 7.88 (т, що 1Н), 7.91 - 8.01 (т, 1Н). / РХ-МС: час утримання: 1.44 хв хх МС ЕР": 314.2 (МАНІ М 1-1-6 Е 1-(4-фторбензил)-1Н- |"Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б індазол-3-карбонітрил | (м.ч.|е- 5.79 (5, 2Н), 7.14 (т, 2Н), 7.91 - 7.43 (т, ЗН), 7.56 (ааа, 1 НН), 7.87 (а, 1Н), 7.98 (а,1Н). м ) о хх Х М 1-1-7 Е о 1-(4-етокси-2,6- Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б дифторбензил)-4- Ім.че 1.26 (Ї, ЗН), 2.64 (5, ЗН), метил-1Н-індазол-3- 14.01 (д, 2Н), 5.68 (5, 2Н), 6.70 - карбонітрил 6.76 (т, 2Н), 7.13 (0, 1Н), 7.46 М Е (аа, 1Н), 7.74 (а, 1Н). - М ї М Х М Проміжна сполука 1-2-1 Одержання 1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-карбоксімідаміду ї- г М / МН НОМ 9,25 г 1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З-карбонітрилу (1-1-4, 35,1 ммоль, 1 екв.) суспендували в 128 мл сухого метанолу в атмосфері азоту. Додавали 0,949 г (17,6 ммоль, 0.5 екв.) метанолату натрію. Реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. До суміші, що одержували, додавали 2,82 г (52,7 ммоль, 1.5 екв.) хлориду амонію і 1,0 мл (17,6 ммоль, 0.5 екв.) 10095 оцтової кислоти і перемішували впродовж 5 годин при 50"7С. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між водн. напівнасиченим розчином гідрокарбонату натрію і дихлорметаном/ізопропанолом 471. Водний шар три рази екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 6,45 г (23 ммоль, 65,595) аналітично чистої цільової сполуки. І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) б (м.ч.|- 3.62 - 3.70 (в, З Н), 5.57 (в, 2 Н), 6.37 (рг. 5., З Н), 6.78 -6.88 (т, 2 Н), 7.10 - 7.23 (т, З Н), 7.35 (ааа, 1 Н), 7.68 (а, 1 Н), 8.27 (а, 1 Н) РХ-МС: час утримання: 0.75 хв МС ЕР": 281.34 МАНІ" Наступні проміжні сполуки одержували відповідно до такої ж методики із зазначених вихідних речовин (ВР - вихідна речовина): 1-2-2 Сну |1-(4- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б ВР - пропілбензил)- |Гм.ч.|- 0.80 (ї, ЗН), 1.38 - 1.56 (т, 1-1-2 1Н-індазол-3- 2Н), 2.41 - 2.49 (1, 2Н), 5.61 (5, 2Н), карбоксімідамід |6.41 (Бг. 5., ЗН), 7.04 - 7.19 (т, 5Н),7.36 (ааа, тн), 7.67 (а, 1Н), 8.28 (а,1Н). РХ-МС:М. час утримання: 0,94 хв / МС ЕР-: 293.0 (МАНІ: Метод В МН ном 1-2-3 1-(2- "Н-ЯМР (300 МГц, ДдМСО-аб): б ВР - фторбензил)- Ім.чДе 5.72 (5, 2Н), 6.73 (бБг. 5., ЗН), 1-1-4 1Н-індазол-3- 7.01 - 7.13 (т, 2Н), 7.15 - 7.23 (т, карбоксімідамід |2Н), 7.27 - 7.36 (т, 1Н), 7.40 (ада, М Е 1Н), 7.69 (а, 1Н), 8.27 (ай, 1Н). ЗМ РХ-МС: / час утримання: 0.75 хв МС ЕР": 268.9 (МАНІ МН Метод ВН.М1-2-4 Е о гідрохлорид 1-ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б ВР - (д-етокси-2,6- Ім.-чДе 1.26 (Її, ЗН), 4.01 (д, 2Н), 5.73 1-1-5 дифторбензил)- | (5, 2Н), 6.70 -6.76 (т, 2Н), 7.39 - 7.41 1Н-індазол-3- (т, 1Н), 7.52 - 7.63 (т, 1Н), 7.88 (а, МЕ карбоксімідаміду | 1Н), 7.97 (й, 1Н), 9.26 (Бг. 5., ЗН). М (17) РХ-МС: /, час утримання: 0.87 хв МН МС ЕР": 332.2 (МАНІ х НС нм 1-2-5 Е гідрохлорид 1-ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б ВР - (4-фторбензил)- |(м.ч.|- 5.81 (5, 2Н), 7.10 - 7.17 (т, 1-1-6 1Н-індазол-3- 2Н), 7.35 - 7.42 (т, ЗН), 7.51 - 7.57 карбоксімідаміду |(т, 1Н), 7.93 (а, 1), 8.00 (а, 1Н), М (17) 9.34 (ру. 5., ЗН). Зм РХ-МС: 1 час утримання: 0.71 хв МС ЕР": 269.0 (МАНІ МН Метод В нем х НОСІ 1-2-6 Е ох гідрохлорид 1- | "Н-'ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б ВР - (д-етокси-2,6- Ім.ч Це 1.26 (І, ЗН), 2.49 (5, ЗН), 3.99 1-1-7 дифторбензил)- | (ад, 2Н), 5.66 (5, 2Н), 6.69 -6.79 (т, 4-метил-1 Н- 2Н), 7.10 (а, 1Н), 7.46 (ї, 1Н), 7.74 (а, М Е індазол-3- 1Н), 7.77 (бБг. 5., ЗН). "М карбоксімідаміду | РХ-МС (метод 1): / (17) час утримання: 0.93 хв МН МС ЕР": 345.0 (МАНІ х НС нм Проміжна сполука 1-3-1 Одержання 3,3-біс(ідиметиламіно)-2-метоксипропаннітрилуНС. ОН» Й М Но У сн (6) стен, 360,4 г 1-трет-бутокси-М,М,М',М'-тетраметилметандіаміну (реактиву Бредерека) (2068 ммоль, 1 екв.) ії 150,0 г метоксіацетонітрилу (2068 ммоль, 1 екв.) перемішували впродовж 18 годин при 80"С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою вакуумної дистиляції з одержанням 117 г (687 ммоль, 33,095) аналітично чистої цільової сполуки у вигляді жовтуватої рідини. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): 6 (м.ч.|е 2.23 (5, 6Н), 2.29 (5, 6Н), 3.23 (й, 1Н), 3.36 - 3.41 (в, ЗН), 4.73 (0, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.79 хв МС ЕР: 172.09 (МАНІ: Проміжна сполука 1-4-1 Одержання 5-метокси-2-|1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|піримідин-4-амінуТ- й ;/0 М "М /, -М МН М 2 7 0-- 6,45 г 1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З-карбоксімідаміду (23,0 ммоль, 1 екв.), 5,40 г 3,3- бісідиметиламіно)-2-метоксипропаннітрилу (1-2-1, 31,5 ммоль, 1,37 екв.) і 0,455 мл піперидину (4,60 ммоль, 0,2 екв.) розчиняли в 82,7 мл сухого З-метилбутан-1-олу, поміщали в атмосферу азоту і перемішували при 100"С впродовж З днів.Суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували впродовж 18 годин для кристалізації.Суспензію, яка утворилася, фільтрували.Кристали промивали холодним метанолом і сушили у вакуумі при 507с.Кристалізацію повторювали двічі з холодним метанолом з одержанням 2-х додаткових порцій осаду на фільтрі і загальним виходом 6,87 г (19 ммоль, 82,5905) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|- 3.62 - 3.69 (5, ЗН), 3.85 (5, ЗН), 5.59 (5, 2Н), 6.78 - 6.90 (т, 4Н), 7.11 - 7.23 (т, ЗН), 7.35 (да, 1Н), 7.68 (9, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 8.53 (0, 1Н). РХ-МС: Метод В час утримання: 0.87 хв МС ЕР": 362.0 (МАНІ Наступні проміжні сполуки одержували відповідно до такої ж методики із зазначених вихідних речовин (ВР - вихідна речовина): 1-4-2 2-11-(2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ВР - фторбензил)-1Н- |Гм.ч.е 3.85 (5, ЗН), 5.73 (5, 2Н), 1-2-3 індазол-З-іл(|-5- 6.85 (ру. 5., 2Н), 7.01 - 7.13 (т, метоксипіримідин- |2Н), 7.15 - 7.24 (т, 2Н), 7.27 - 4-амін 7.42 (т, 2Н), 7.69 (а, 1Н), 7.95 М Е (5, 1Н), 8.55 (9, 1Н). М РХ-МС: / час утримання: 0.88 хв МС ЕР": 350.0 (МАНІ - Метод В МН М 2 х- 0-1-4-3 Сн, |2-(11-(4-етокси-2,6-. |"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ВР - й дифторбензил)- Ім.че 1.26 (ї, ЗН), 3.84 (5, ЗН), 1-2-4 Е о 1Н-індазол-3-іл|-5- І 3.96 - 4.05 (т, 2Н), 5.59 (в, 2Н), метоксипіримідин- /|6.72 (а, 2Н), 6.77 - 6.86 (Б. 5, 4-амін 2Н), 7.15 - 7.21 (т, 1Н), 7.40 (аас, 1 Н), 7.69 (й, 1Н), 7.93 (в, 1Н), 8.52 (а, 1Н). М Е РХ-МС: М час утримання: 1.03 хв / МС ЕР»: 412.2 (МАНІ: -М М МН хі. ! о-сн, 1-4-4 що) Б-метокси-2-(11-(4- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ВР - пропілбензил)-1Н- |Гм.ч.І- 0.80 (1, ЗН), 1.40 - 1.54 1-2-2 індазол-3- (т, 2Н), 2.42 - 2.46 (ї, 2Н), 3.85 іл|піримідин-4-амін | (5, ЗН), 5.62 (5, 2Н), 6.83 (ру. 5., 2Н), 7.06 - 7.20 (т, 5Н), 7.35 (аа, 1), 7.68 (й, 1Н), 7.95 (в, М 1Н), 8.54 (а, 1Н). м РХ-МС: /Й час утримання: 1.06 хв МС ЕР": 374.0 (МАНІ ш- Метод В М Ки» о--сн, 1-4-5 2-(1-(4- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б ВР - Е фторбензил)-1Н- |Цм.ч.|- 3.85 (5, ЗН), 5.67 (5, 2Н), 1-2-5 індазол-З-іл|-5- 6.84 (рг. 5., 2Н), 7.06 - 7.21 (т, метоксипіримідин- |ЗН), 7.23 - 7.31 (т, 2Н), 7.36 М 4-амін (9, 1), 7.70 (а, 1), 7.95 (в, М 1Н), 8.54 (а, 1Н). Й РХ-МС: час утримання: 0.87 хв - МС ЕР": 350.0 (МАНІ. М МН Метод В хі. : о-снН, 1-4-6 сн, 2-(1-(4-етокси-2,6- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б ВР - й дифторбензил)-4- |Гм.чДе 1.26 (Ї, ЗН), 2.34 (5, ЗН), 1-2-6 Е (в) метил-1Н-індазол- | 3.85 (з, ЗН), 4.00 (д, 2Н), 5.52 З-іл|-5- (5, 2Н), 6.63 - 6.74 (т, 2Н),6.78 метоксипіримідин- |(Бг 5, 2Н), 6.67 (й, 1Н), 7.27 (аа, 4-амін 1Н), 7.54 (й, 1Н), 7.90 (5, 1Н). МЕ РХ-МОС: р час утримання: 1.32 хв МС ЕР к: 427.08 МАНІ сн, М М Кисть, О0- сн,Проміжна сполука 1-5-1 Одержання / 5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- аміну Її" г М ж М /Ї з --к М М хі Оо-сН, 205 мг 5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-аміну (1-4-1, 0,568 ммоль, 1 екв.), 121,6 мг гідрохлориду 4-бромпіридину (1:1) (0,625 ммоль. 1,1 екв.), 136,5 мг 2- метилпропан-2-олату натрію (1,42 ммоль, 2,5 екв), 106,2 мг 1'-бінафталін-2,2'- діїлбісідифенілфосфану) (0,171 ммоль, 0,3 екв.) і 52,0 мг (1Е,4Е)-1,5-дифенілпента-1,4-дієн-3- ону - паладію (3:2) (0,057 ммоль, 0,1 екв.) суспендували в З мл сухого ДМФА в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували впродовж двох днів при 100"С. Додавали 122 мг гідрохлориду 4- бромпіридину (1:1) (0,625 ммоль. 1,1 екв.), 137 мг 2-метилпропан-2-олату натрію (1,42 ммоль, 2,5 екв.), 106 мг 1'-бінафталін-2,2'-діїлбісідифенілфосфану) (0,171 ммоль, 0,3 екв.) і 52,0 мг (ТЕ,4Є)-1,5-дифенілпента-1,4-дієн-3-ону - паладію (3:2) (0,057 ммоль, 0,1 екв.), і перемішували впродовж додаткових 24 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли 10 мл дихлорметану і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 126 мг (0,23 ммоль, 8195) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1- 3.66 (5, ЗН), 4.02 (5, ЗН), 5.65 (5, 2Н), 6.86 (й, 2Н), 7.1520. -7.25(т,1Н), 7.27 - 7.44 (т, ЗН), 7.78 (й, 1Н), 8.08 - 8.17 (т, 2Н), 8.31 - 8.46 (т, АН), 9.42 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.95 хв МС ЕР": 439.31 (МАНІ Метод В Проміжна сполука 1-6-1 Одержання 2-(1Н-індазол-3-іл)-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну Н й М / Ох -М М М хі Оо-СН, 13,4 г 5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-аміну (1-5-1, 30,6 ммоль, 1 екв.) суспендували в 121 мл 1,2-дихлоретану. Спочатку по краплях додавали 71 мл трифтороцтової кислоти (918 ммоль, 30 екв.) їі, далі, 27 мл трифторметансульфонової кислоти (306 ммоль, 10 екв.). Реакційну суміш перемішували впродовж трьох днів в атмосфері азоту. Суміш охолоджували на льодяній бані до ж З"С, після чого додавали 2М водн. розчин гідроксиду натрію до досягнення рН - 12. Коричневу суспензію,яка утворилася, перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі і потім осад відфільтровували і сушили у вакуумі при 70"С з одержанням 9,74 г (27,7 ммоль, 90,3965) аналітично чистої цільової сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.е 4.02 (5, ЗН), 7.11 - 7.26 (т, 1Н), 7.37 (ї, 1Н), 7.56 (а, 1Н), 8.17 (а, 2Н), 8.32 - 8.53 (т, АН), 9.39 (5, 1Н), 13.39 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.68 хв МС ЕР": 319.0 (М-ААНІ" Метод В Проміжна сполука 1-7-1 Одержання 2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іл трифторметансульфонату М Е ь М /Ї Із --М М кад (6); о й (в); реч Е Е 120 мг 2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-олу (3-3, 0,291 ммоль, 1 екв.) суспендували в 1,9 мл сухого дихлорметану і в атмосфері азоту додавали 0,059 мл піридину (0,73 ммоль, 2,5 екв.). Суміш охолоджували на льодяній бані до 3" і по краплях додавали 0,061 мл ангідриду трифторметансульфонової кислоти (0,364 ммоль, 1,25 екв.). Після завершення додавання льодяну баню видаляли і реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин.Реакційну суміш знову охолоджували на льодяній бані і додавали 0,059 мл піридину (0,727 ммоль, 2,5 екв.) і 0,061 мл ангідриду трифторметансульфонової кислоти (0,364 ммоль, 1,25 екв.), і суміш перемішували впродовж З годин.Цю методику повторювали, і суміш перемішували впродовж додаткових 24 годин.Реакційну суміш фільтрували через коротку колонку з силікагелем і розбавляли дихлорметаном.Фільтрат концентрували у вакуумі.Рідкий залишок розчиняли в толуолі і знову концентрували у вакуумі.Вихід - 106,1 мг з чистотою 3790 (0,07 ммоль, 24,7895) РХ-МС: час утримання: 1.18 хв МС ЕР": 545.08 (МАНІ Наступну проміжну сполуку одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина):1-7-2 Е о 2-11-(4-етокси-2,6- (1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - дифторбензил)-1 Н- ДдМСО-аб): б (м.чДе 1.20 - 3-1 індазол-З3-іл|-4-(піридин- |1.30 (т, ЗН), 4.00 (д, 2Н), 4-іламіно)піримідин-5-іл 15.68 - 5.78 (т, 2Н), 6.78 М Е М трифторметансульфонат | (4 2Н), 7.26 - 7.36 (т, 1Н), м / Х 7.52 (І, 1), 7.89 (9, 1Н),/ 8.30 - 8.45 (т, ЗН), 8.66 М ш- (а, 2Н), 9.05 (5, 1Н), 1115 - - 11.43 (т, 1Н).) М 7 М РХ-МС: час утримання: 1.03 хв о МС ЕР»: 475.1 МАНІ щі Метод В / о У Бо Проміжна сполука 1-8-1 Одержання трет-бутил 3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- карбоксилату н.с сн, о но у М ММ / -ХМ -Уу і ї у й ех (в)/н.с 100 мг (2-(1Н-індазол-3-іл)-5-метоксипіримідин-4-іл|-піридин-4-іламіну (1-6-1, 0,314 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 2 мл ацетонітрилу і 0,131 мл триетиламіну (0,942 ммоль, З екв.). Додавали 3,83 мг 4-диметиламінопіридину (0,031 ммоль, 0,1 екв.) і 89,1 мг ди-трет-бутил дикарбонату (0,408 ммоль, 1.3 екв.), розчинених в 0,5 мл ацетонітрилу. Розчин перемішували впродовж 24 годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Суспензію, яка утворилася, фільтрували і осад на фільтрі промивали ацетонітрилом з одержанням 100 мг (0,24 ммоль, 76,195) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.|- 1.68 (г. 5., 9Н), 4.05 (Бг. 5., ЗН), 7.43 (Бг. 5., 1Н), 7.62(Бг. 5., 1Н), 8.18 (Брі. 5., ЗН), 8.33 - 8.45 (т, ЗН), 8.57 (а, 1Н), 9.53 (бг. 5., 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.97 хв МС ЕР": 419.1 (МАНІ Проміжна сполука 1-9-1 Одержання трет-бутил 3-(5-метокси-4--(проп-2-ен-1-ілокси)карбоніл)(піридин-4- ілламіно)піримідин-2-іл)-1 Н-індазол-1-карбоксилату но Й сн, о не ут М ММ Й -ІМ КМ М | й КО им Ло ;/9 ІФ) не Я сн, 96,3 мг трет-бутил 3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- карбоксилату (1-8-1, 0,23 ммоль, 1 екв.) суспендували в 7 мл піридину. Додавали 27.7 мг проп- 2-ен-1-іл хлорформіату (0,23 ммоль, 1 екв.) і суміш перемішували впродовж двох годин при кімнатній температурі. Ще двічі додавали 27.7 мг проп-2-ен-1-іл хлорформіату (0,23 ммоль, 1 екв.) і суміш перемішували перший раз впродовж 24 годин і другий раз впродовж трьох днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. До залишку додавали воду і підкисляли 1М водн. розчином соляної кислоти. Цей водний шар три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/метанол 0-5095) забезпечувало 50,8 мг (0,09 ммоль, 39,9795) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а): б |м.че 1.74 (5, 9Н), 4.01 (5, ЗН), 4.71 (й, 2Н), 5.14 - 5.29 (т, 2Н), 5.76 - 5.95 (т, 1Н), 7.20 - 7.25 (т, 2Н), 7.28 - 7.36 (т, 1Н), 7.50 - 7.59 (т, 1Н), 8.25 (ї, 2Н),8.50 - 8.61 (т, 2Н), 8.71 (5, 1Н) РХ-МС: час утримання: 1.21 хв МС ЕР": 503,3 (М-ААНІ" Проміжна сполука 1-10-1 Одержання проп-2-ен-1-іл (2-(1Н-індазол-3-іл)-5-метоксипіримідин-4-іл|піридин-4- ілкарбамату Н М ММ Й ХМ - М М | р КО им р ,/9 6) нс с сн,1.22 г трет-бутил 3-(5-метокси-4--(проп-2-ен-1-ілокси)карбоніл|(піридин-4- ілламіно)піримідин-2-іл)-1 Н-індазол-1-карбоксилату (1-9-1, 2,43 ммоль, 1 екв.) суспендували в 1,4-діоксані. По краплях додавали 2,43 мл 4М водневої кислоти в 1,4-діоксані (9,711 ммоль, 4 екв.). Реакційну суміш перемішували впродовж 24 годин при кімнатній температурі. Знову по краплях додавали 2,43 мл 4М водневої кислоти в 1,4-діоксані (9,711 ммоль, 4 екв.), і суміш перемішували впродовж додаткових двох годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок екстрагували насиченим водн. розчином гідрокарбонату натрію і етилацетатом. Водний шар повторно двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/метанол 0-2595) забезпечувало 877 мг (1,96 ммоль, 80.895) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|е 4.00 (5, ЗН), 4.71 - 4.81 (т, 2Н), 5.12 - 5.23 (т, 2Н),5.79 - 5.93 (т, 1Н), 7.13 - 7.23 (т, 1Н), 7.33 - 7.41 (т, 1Н), 7.54 - 7.62 (т, 1Н), 7.82 - 7.91 (т, 2Н),8.25 - 8.91 (т, 1Н), 8.71 - 8.79 (т, 2Н), 9.09 (в, 1Н) РХ-МС: час утримання: 0.84 хв МС ЕР": 403,3 (МАНІ Проміжна сполука 1-11-1 Одержання 4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-5-олу М Е у; -М МН, к/ он 558 мг 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4-аміну (1-4-2, 1,60 ммоль, 1 екв.) суспендували в 10 мл 1-метил-2-піролідону. Додавали 623 мг сульфіду натрію (7,99 ммоль, 5 екв.) і перемішували впродовж години при 140"С. Реакційну суміш екстрагували напівнасиченим водн. розчином хлориду амонію і етилацетатом. Водний шар повторно двічі екстрагували етилацетатом. Водний шар давав осад, який відфільтровували і спочатку очищали за допомогою флеш-хроматографії (гексан/дихлорметан/метанолу), і, далі, за допомогою РХВР очищення. Це забезпечувало 23,4 мг (0,07 ммоль, 4,3795) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.ч.е 5.68 - 5.74 (5, 2Н), 6.61 - 6.67 (а, 1Н), 7.01 - 7.13 (т, 2Н), 7.14 - 7.23 (т, 2Н), 7.25 - 7.33 (т, 2Н), 7.34 - 7.42 (1, 1Н), 7.64 - 7.71 (д, 1Н), 7.74 - 7.80 (в, 1Н), 8.51 - 8.56 (й, 1Н), 9.74 - 9.87 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.92 хв МС ЕР": 336.1 (МАНІ Проміжна сполука 1-12-1 Одержання 2-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(метоксикарбоніл)піримідин-4-олату натріюМ Е "М / -М О ма М а х ) нСе-о 2,5 г гідрохлориду 1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-карбоксімідаміду (1:1) (1-2-3 х НОЇ, 8,20 ммоль, 1 екв.), 1,43 г диметил(метоксиметиліден)пропандіоату (8,20 ммоль, 1 екв.) і 50 мл метанолу і 443 мг метанолату натрію перемішували в атмосфері азоту при температурі бані 60"С впродовж 24 годин. Прозорий жовтуватий розчин перетворився на суспензію, яку відфільтровували. Кристали промивали холодним метанолом з одержанням 1,64 г (4,1 ммоль, 50905) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|- 3.67 (5, ЗН), 5.76 (5, 2Н), 7.05 - 7.36 (т, 5Н), 7.42 (ада, 1Н), 7.71 (а, 1Н), 8.44 - 8.55 (т, 2Н). РХ-МС: час утримання: 1.16 хв МС ЕР": 379.1 (МАНІ Проміжна сполука 1-13-1 Одержання 5-карбамоїл-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|Іпіримідин-4-олату натрію М Е "М /, -М О ма М а х в) НМ 100 мг 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(метоксикарбоніл)піримідин-4-олату натрію (1- 12-1, 0,25 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 26,8 мл 7 н. аміаку в метанолі (187 ммоль, 750 екв.), і перемішували в атмосфері азоту при температурі бані 607С впродовж 24 годин, потім при температурі бані 65"С впродовж шести годин і ще 24 години при температурі бані 707С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням 96 мг (0,22 ммоль, 89,895) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б |м.ч.е 5.82 (5, 2Н), 7.07 - 7.26 (т, ЗН), 7.27 - 7.42 (т, ЗН),7.47 (Б 1), 7.77 (Од, 1Н), 8.47 (а, 1Н), 8.58 (Брг. 5., 1Н), 9.07 - 9.32 (т, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.10 хв МС ЕР: 364.12 (МАНІ: Проміжна сполука 1-14-1 Одержання 4-хлор-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|Іпіримідин-5-карбонітрилуМ Е /, -- М СІ М - Х 88 мг 5-карбамоїл-2-(/1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|Іпіримідин-4-олату натрію (1-13-1, 0,228 ммоль, 1 екв.) суспендували в 0,915 мл хлористого фосфорилу (9,82 ммоль, 43 екв.) і 69 мкл М,М-діетиланіліну (0,457 ммоль, 2 екв.). Суспензію перемішували при температурі бані 907 впродовж 24 годин і потім додавали по краплях до охолодженого льодом насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію.Суспензію, яка утворилася, фільтрували і сушили у вакуумі з одержанням 82 мг (0,21 ммоль, 93.7790) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): б (м.че 5.87 - 5.91 (т, 2Н), 7.08 - 7.26 (т, ЗН), 7.30 - 7.44 (т, 2Н), 7.53 (4, 1Н), 7.88 (а, 1Н), 8.45 (0, 1Н), 9.39 (5, 1Н). РХ-МС: Метод В час утримання: 1.38 хв МС ЕР": 364.0 (М--НІ Проміжна сполука 1-15-1 Одержання 2-(бромметил)-5-(дифторметокси)-1,3-дифторбензолу Н ва Е в) ЛЯ Е Стадія 1: (4-(дифторметокси)-2,6-дифторфеніл|метанол 1 г 3,5-дифтор-4-(гідроксиметилуфенолу (6,245 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 16 мл ДМФА, додавали 1,047 г хлор(ідифтор)ацетату натрію (6,87 ммоль, 1,1 екв.), 2,442 г карбонату цезію (7,494 ммоль, 1,2 екв.) і 400 мкл води.Суміш перемішували при температурі бані 100 "С впродовж 2 годин в атмосфері азоту.Потім реакційну суміш розподіляли між водою і етилацетатом.Відокремлений водний шар двічі екстрагували етилацетатом.Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі.Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 763,3 мг (3,63 ммоль, 58,2905) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.Де 4.42 (й, 2Н), 5.21 (Її, 1Н), 6.99 (й, 2Н), 7.09 - 7.50 (1, 1Н). Стадія 2: 2-(бромметил)-5-(дифторметокси)-1,3-дифторбензол 0,76 г (4-(дифторметокси)-2,6-дифторфеніл|метанолу (3,62 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 1,72 мл 33965-вого бромоводню в льодяній оцтовій кислоті (9,97 ммоль, 2,75 екв.), і перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин.Додавали 25 мл діетилового ефіру і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хв.Реакційну суміш по краплях додавали до 80 мл насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, і суміш знову перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хв.Відокремлений водний шар двічі екстрагували діетиловим ефіром.Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі з одержанням 991 мг (3,56 ммоль, 98,4905) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.)- 4.60 (5, 2Н), 7.08 - 7.14 (й, 2Н), 7.08 - 7.59 1).Проміжна сполука 1-16-1 Одержання 7-бромметил-3,4-дигідро-1 Н-хінолін-2-ону ефе М (в) Н 500 мг 7-(гідроксиметил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (2,82 ммоль, 1 екв.) розчиняли в 1,77 мл 3395-вого бромоводню в льодяній оцтовій кислоті (31,0 ммоль, 11 екв.) в атмосфері азоту, і перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин.Реакційну суміш розподіляли між насиченим водн. розчином гідрокарбонату натрію і дихлорметаном/ізопропанолом 4-1. Водний шар три рази екстрагували дихлорметаном/зопропанолом 4-1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі.Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 175 мг (0,66 ммоль, 23,390) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.ч.1- 2.40 (аа, 2Н), 2.82 (ї, 2Н), 4.60 (5, 2Н), 6.87 (й, 1Н), 6.94 (аа, 1Н), 7.10 (а, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0,91 хв МС ЕР": 240.2 МАНІ" Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики із зазначених вихідних речовин (ВР - вихідна речовина):1-16-2 Е ОЙ 2-(бромметил)-1,3- ВР - СНа дифтор-5- 1-18-1 Вг пропоксибензол Е 1-16-3 Е ота УН» 2-(бромметил)-1,3- ВР - дифтор-5-(2- 1-18-2 Ве метоксіетокси)бензол Е Проміжна сполука 1-17-1 Одержання 4-(бромметил)-М-циклопропілбензолсульфонаміду Дике); р ДА м нН Вг 5 г 4-(бромметил)бензолсульфонілхлориду (18.6 ммоль, 1 екв.) розчиняли в атмосфері аргону в 82,5 мл дихлорметану і охолоджували до внутрішньої температури -107С.При внутрішній температурі -107С по краплях додавали розчин 1.29 мл циклопропанаміну (18.6 ммоль, 1 екв.) і 2.59 мл триетиламіну (18.6 ммоль, 1 екв.) в 82,5 мл дихлорметану, і суміш перемішували при цій температурі впродовж однієї години.Реакційну суміш промивали один раз 1 М водним розчином хлороводню і двічі дистильованою водою.Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.Сирий продукт містив суміш бромметил- і хлорметил-замісників.Проміжна сполука 1-18-1 Одержання (2,6-дифтор-4-пропоксифеніл)метанолу Е (в) тон, но Р200 мг 3,5-дифтор-4-(гідроксиметил)фенолу (1.25 ммоль, 1.0 екв.) і 184 мг 1-бромпропану(1.50 ммоль, 1.2 екв.) розчиняли в 17 мл М,М-диметилформаміду. Додавали 863 мг калію (6.25 ммоль, 5.0 екв.) і реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розподіляли між водою і етилацетатом. Водний шар два рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі з одержанням 283 мг (1.19 ммоль, 95 95) сирого продукту, який використовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.|- 0.92 (ї, ЗН), 1.54 - 1.78 (т, 2Н), 3.90 (ї, 2Н), 4.36 (5, 2Н),5.06 (ру. 5., 1Н), 6.53 - 6.79 (т, 2Н). Наступну проміжну сполуку одержували відповідно до такої ж методики із комерційного (2- брометил)-метилового ефіру і 3,5-дифтор-4-(гідроксиметил)фенолу: 1-18-2 Е От ут ОН» (2,6-дифтор-4-(2- "Н-ЯМР (300 МГц, метоксіетокси)феніл|метанол | ДМСО-сє): б (м.чДе «Л 3.25 (5, ЗН), 3.50 - 3.65 (т, 2Н), 3.99 - 4.14 (т, Е 2Н), 4.37 (Бг. 5., 2Н),5.07 (ру. 5., 1Н), 6.52 -6.75 (т, 2Н) Приклади сполук Приклад 2-1-1 Одержання 2-(1-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амінуСН. З їх СІ М й М ---о м ЩА Кит Н (в) її нс 80 мг 2-(1Н-індазол-з3-іл)-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-аміну (1-6-1, 0.251 ммоль, 1.екв.) суспендували в сухому тетрагідрофурані в атмосфері азоту. Додавали 30,2 мг гідриду натрію (6095-вої чистоти), і перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Потім додавали 59,7 мг 2-(бромметил)-1-хлор-3-фтор-4-метилбензолу. Реакційну суміш перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі. Потім суміш розподіляли між напівнасиченим водн. розчином хлориду амонію і дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою препаративної РХВР забезпечувало 29 мг (0,06 ммоль, 24,195) аналітично чистої цільової сполуки. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4а6): 6 Гм.ч.|е 2.19 (а, ЗН), 4.00 (5, ЗН), 5.60 (й, 2Н), 7.17 - 7.37 (т, ЗН), 7.42 - 7.53 (т, 1Н), 7.89 (а, 1Н), 8.13 - 8.22 (т, 2Н), 8.29 - 8.40 (т, ЗН), 8.46 (й, 1Н), 9.39 (в,1Н). РХ-МС: час утримання: 1.01 хв МС ЕР: 475.4 |МАНІ"Метод В Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики із зазначених вихідних речовин (ВР - вихідна речовина): 2-2-1 мо 2-(1-(6-хлор-2-фтор-3- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - о метоксибензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 Е З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 3.82 (5, ЗН), 4.00 (5, іл)упіримідин-4-амін ЗН), 5.77 (9, 2Н), 7.17- 7.36 (т, ЗН), 7.47 (дай, 1), 7.89 (а, тн),8.13 - 8.20 (т, 2Н), Мо 8.29 - 8.40 (т, ЗН), / -М 8.46 (й, 1Н), 9.39 (в, у; 1Н). М х / РХ-МС: м щи М час утримання: 0.99 хв яд; МС ЕР": 491.3 (МАНІ о--сн, Метод В 2-3-1 сн, 2-1-(2-хлор-4,5- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - диметилбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 сн. З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 2.09 (в, ЗН), 2.15 (5, іл)піримідин-4-амін ЗН), 3.96 - 4.05 (т, ЗН), 5.71 (в, 2Н), 7.09 М (5, 1Н), 7.19 - 7.91 (т,М. с 2Н), 7.43 (в, 1Н), 7.78 / (д, 1Н), 8.11 - 8.17 (т, с-м 2Н), 8.30 - 8.40 (т, ЗН), 8.46 (а, 1Н), 9.44 -о (5, 1Н). М Її РХ-МС: й М час утримання: 1.04 хв о МС ЕР": 471.4 (МАНІ нс Метод В 2-4-1 2-(1-(2,6-дифтор-3- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - А Сн, метоксибензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 0 З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 3.78 (в, ЗН), 4.00 (5, Е іл)упіримідин-4-амін ЗН), 5.74 (5, 2Н), 7.02- 7.30 (т, ЗН), 7.42 -7.52 (т, 1Н), 7.84 (й, 1Н), 8.10 - 8.19 (т, М Е 2Н), 8.28 - 8.48 (т, М М АН), 9.38 (5, 1Н). /) т РХ-МС: час утримання: 0.95 кед; МС ЕР»: 475.0 (МАНІ: Х / Н Метод В о-сн,2-5-1 Сн. 2-(1-(4-етокси-2,6- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - й дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чД- 1-6-1 Е о З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 1.25 (ї, ЗН), 3.93 - 4.09 іл)упіримідин-4-амін (т, 5Н), 5.64 (5, 2Н),6.68 - 6.82 (т, 2Н),7.23 (ї, 1Н), 7.40 - 7.51 (т, 1Н), 7.81 (а, 1Н),М 8.11 - 8.20 (т, 2Н), М -М 8.29 - 8.48 (т, 4Н),/ 9.37 (в, 1Н). М РХ-МС: -М час утримання: 1.05 М М хв ді МС ЕР-: 489.0 (МАНІ Метод В о-сн, 2-6-1 Сну 12-11-(2-хлор-4- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - й метоксибензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 3.72 (в, ЗН), 4.01 (в, іл)упіримідин-4-амін ЗН), 5.72 (5, 2Н), 6.90 М (аа, 1н), 7.07 (а, 1Н), М сі 7.19 - 7.28 (т, 2Н), у, М 7.43 (1. 1), 7.79 (а, 1Н), 8.08 - 8.16 (т, Ш-х 2Н), 8.30 - 8.41 (т, ем М у, ЗН), 8.45 (д, 1Н), 9.40 М (в, 1Н). лат: РХ-МО: Н час утримання: 0.99 о хв нс МС ЕР»: 473.4 МАНІ: Метод В 2-1-1 Е 2-(1-(2,6-дифторбензил)-1Н- | Н-ЯМР (300 МГц, ВР - індазол-3-іл|-5-метокси-М- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 (піридин-4-іл)піримідин-4- 4.00 (5, ЗН), 5.75 (в, амін 2Н), 7.15 (ї, 1Н), 7.24 М (Б 1), 7.38 - 7.52 (т, М -М 2Н), 7.81 - 7.89 (т, / ; 1Н), 7.85 (а, 1Н), 8.09 ОК М / - 8.18 (т, 2Н), 8.29 - -М 8.39 (т, ЗН), 8.41 -8.47 (т, 1Н), 9.38 (5, м и д; ват (т. тн) ов РХ-МС: о- СН, час утримання: 0.97 хв МС ЕР": 445.0 МАНІ Метод В2-8-1 Е 2-1-(2,3-дифтор-4- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е сн метилбензил)-1Н-індазол-3- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 З іл|-»-метокси-М-(піридин-4- 2.21 (а, ЗН), 4.01 (в, іл)упіримідин-4-амін ЗН), 5.77 (5, 2Н), 7.00- 7.09 (т, 2Н), 7.24 (ї, 1Н), 7.44 (1, 1Н), 7.81 М (ад, тн), 8.08 - 8.17 (т, / -М 2Н), 8.30 - 8.50 (т, АН), 9.39 (в, 1Н). Ми РХ-МС: -кК час утримання: 1.01 яд хв МС ЕР»: 459.0 (МАНІ о--сн, Метод В 2-9-1 СІ 2-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н- | Н-ЯМР (300 МГц, ВР - індазол-3-іл|-5-метокси-М- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 (піридин-4-іл)піримідин-4- 3.99 (5, ЗН), 5.67 (5, амін 2Н), 7.25 (І, 1Н), 7.39 - М СІ 7.53 (т, 2Н), 7.55 - Зм М 7.62 (т, 2Н), 7.90 (й, 7 щи ; 1Н), 8.13 (а, 2Н), 8.28 ОК Х Й - 8.40 (т, ЗН), 8.48 (а, -М 1Н), 9.32 (в, 1Н). М М РХ-МС: хи н час утримання: 1.13 хв о-сн, МС ЕР": 477.22 ІМАНІ 2-10-1 2-1-(2-хлорбензил)-1Н- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - індазол-3-іл|-5-метокси-М- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 (піридин-4-іл)піримідин-4- 4.01 (5, ЗН), 5.81 (в, амін 2Н), 7.15 (аа, тн), мо а 7.20 - 7.38 (т, ЗН), М -М 7.39 - 7.54 (т, 2Н),/ 7.78 (д, 1Н), 8.05 - Х / 8.15 (т, 2Н), 8.29 - -М 8.40 (т, ЗН), 8.47 (й, М М 1Н), 9.38 (5, 1Н).яд. РХ-МС: о--сн, ус утримання: 1.00 МС ЕР": 443.0 (МАНІ Метод В 2-11-1 (в; метил З-хлор-4-(73-І(5- | "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - сн метокси-4-(піридин-4- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 07 3 |іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н- 3.81 (5, ЗН), 4.01 (в, індазол-1-іл)уметил)бензоат |ЗН), 5.89 (5, 2Н), 7.18- 7.31 (т, 2Н), 7.45 (Її, 1Н), 7.79 (а, 1Н), 7.85 Мо (аа, 1н), 7.98 (а, 1Н), / -М 8.06 - 8.13 (т, 2Н),8.30 - 8.39 (т, ЗН), ) / 8.48 (а, 1Н), 9.40 (в, -к 1н). М М РХ-МС: и д час утримання: 0.96 хв ООН» МС ЕР»: 501.1 МаНЕ11111111 Методв////////: 2-12-1 Е Вг 2-(1-(4-бром-2,6- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 4.00 (в, ЗН), 5.72 (5, іл)упіримідин-4-амін 2Н), 7.25 (І, 1Н), 7.44- М Е 7.52 (т, 1Н), 7.54 - м М 7.61 (т, 2Н), 7.85 (й, 1 у ; 1Н), 8.12 - 8.18 (т, М и 2Н), 8.32 (в, 1Н), 8.35 - М - 8.40 (т, 2Н), 8.44 (а, 1Н), 9.40 (в, 1Н). кит РХ-МС: час утримання: 0.99 о-сн, хв МС ЕР»: 525.3 МАНІ Метод В 2-13-1 Е 2-(1-(2-хлор-4-фтор-3- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - метоксибензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 СН З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 3.85 (й, ЗН), 4.01 (в, 073 іл)піримідин-4-амін ЗН), 5.79 (в, 2Н), 6.91 (аа, 1Н), 7.21 - 7.32 й СІ (т, 2Н), 7.44 (1д, 1Н), / 5-М 7.80 (9, 1Н), 8.08 - Х и 8.13 (т, 2Н), 8.33 (5, -М 1Н), 8.35 - 8.39 (т, М К 2Н), 8.47 (а, 1Н), 9.42 (5, 1Н). ді РХ-МС: о--сН час утримання: 0.98 З хв МС ЕР": 491.3 (МАНІ Метод В 2-14-1 Сн, 2-(1-(4-етокси-2,3- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Я г дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 Е о З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 1.28 (ї, ЗН), 3.94 - 4113 іл)упіримідин-4-амін (т, 5Н), 5.73 (5, 2Н),6.92 - 7.03 (т, 1Н),7.08 - 7.18 (т, 1Н),7.23 (1, 1Н), 7.44 (ї,М. 1Н), 7.83 (9, 1Н), 8.10 / -м - 8.16 (т, 2Н), 8.33 (в, М / 1Н), 8.36 - 8.40 (т, -М 2Н), 8.43 (й, 1Н), 9.41 (5, 1Н). КД РХ-МС: час утримання: 1.03 о-сн, хв МС ЕР": 489.0 (МАНІ Метод В2-15-1 Е Е Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2- | !Н-ЯМР (500 МГц, ВР: (11-(2,3,5,6-тетрафтор-4- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 Е ак (2,2,2- 4.04 - 4.07 (5, ЗН), трифторетокси)бензил|-1Н- 14.99 (д, 2Н), 5.90 (5, Е о індазол-З3-іл)/піримідин-4-амін |2Н), 7.31 (ї, 1Н), 7.55 (Б тн), 7.93 (0, 1Н),8.23 (9, 2Н), 8.38 (5, Е 1Н), 8.42 (а, 2Н), 8.49 М Е (Од, 1Н), 9.46 (5, 1Н). М М РХ-МС: // що час утримання: 1.21 хи хв -М МС ЕР»: 579.1 (МАНІ Метод В М пд о-сн, 2-16-1 (в) о метил 2,4-дихлор-3-(13-(5- | Н-ЯМР (400 МГц, ВР - СН» метокси-4-(піридин-4- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 СІ іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- 3.85 (5, ЗН), 4.02 (в, індазол-1-іл)уметил)бензоат |ЗН), 5.96 (5, 2Н), 7.29 (Б 1), 7.48 - 7.55 (т, 1Н), 7.73 - 7.78 (т, 1Н), 7.80 - 7.84 (т, Мо 1Н), 7.94 (д, 1Н), 8.11 / -М - 8.16 (т, 2Н), 8.34 (в, М / 1Н), 8.38 (а, 2Н), 8.52 -М (Од, 1Н), 9.34 (5, 1Н). РХ-МС: КД; час утримання: 1.08 хв Оо-сН МС ЕР»: 535.22 З ІМАНЕ 2-17-1 Е Е Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2- | "Н-ЯМР (300 МГц, ВР: (1-(2,4,6-трифторбензил)-1 Н- | ДМСО- ав): 6 (м.чДе 1-6-1 індазол-з-іл|піримідин-4-амін | 4.00 (5, ЗН), 5.68 -5.76 (т, 2Н), 7.20 - М Е 7.34 (т, ЗН), 7.43 - Зм М 7.51 (т, 1Н), 7.84 (й,7 у. ; 1Н), 8.12 - 8.18 (т, Х и 2Н), 8.32 (5, 1Н), 8.37 -М (а, 2Н), 8.44 (а, 1Н),9.35 - 9.40 (т, 1Н). и РХ-МС: час утримання: 1.03 о-сн, хв МС ЕР": 463.31 ІМАНІ2-18-1 Е 2-1-(2-фторбензил)-1 Н- 1Н-ЯМР (300 МГц, ВР: індазол-3-іл|-5-метокси-М- дмМсо-аб): б (м.чДе 1-6-1 (піридин-4-іл)піримідин-4- 4.01 (5, ЗН), 5.77 (5, амін 2Н), 7.10 - 7.49 (т, М бН), 7.75 - 7.84 (т, х 1Н), 8.07 - 8.17 (т, У 2Н), 8.33 (в, 1Н), 8.35- 8.40 (т, 2Н), 8.40 -8.48 (т, 1Н), 9.35 - ах 9.45 (т, 1Н). М М н РХ-МС: - М час утримання: 1.01 -- хв о МС ЕР": 427.19 но хо Кк ІМ-АНІ 2-19-1 СІ 2-(1-(2,4-дихлорбензил)-1Н- | Н-ЯМР (300 МГц, ВР - індазол-3-іл|-5-метокси-М- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 (піридин-4-іл)піримідин-4- 4.01 (5, ЗН), 5.80 (5, амін 2Н), 7.15 - 7.29 (т, М СІ 2Н), 7.38 - 7.49 (т, М М 2Н), 7.68 (а, 1Н), 7.79 7 й ; (ад, 1Н), 8.05 - 8.13 (т, Х ИЙ 2Н), 8.31 - 8.40 (т, -М ЗН), 8.47 (й, 1Н), 9.40 (5, 1Н). мит РХ-МС: час утримання: 1.07 о-сн, хв МС ЕР": 477.35 ІМАНІЕ 2-20-1 І 2-1-(2-фтор-4-йодбензил)- | Н-ЯМР (400 МГц, ВР - 1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси- | ДМСО-ав): б (м.чДеЕ 1-6-1 М-(піридин-4-іл)піримідин-4- /|4.01 (5, ЗН), 5.73 (5, амін 2Н), 7.07 (1, 1Н), 7.24 М Е (1), 7.44 (даа, 1Н), М -М 7.55 (449, 1Н), 7.67 (да, / 1Н), 7.79 (а, 1Н), 8.08 М / - 8.13 (т, 2Н), 8.33 (в, -М 1Н), 8.36 - 8.40 (т, М М 2Н), 8.44 (а, 1Н), 9.42 яд. (5, 1Н). РХ-МС: о- сн, час утримання: 1.00 хв МС ЕР": 553.3 (МАНІ Метод В2-21-1 2-І(1-(2-бромбензил)-1 Н- "Н-ЯМР (400 МГЦ, ВР - індазол-3-іл|-5-метокси-М- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 (піридин-4-іл)піримідин-4- 4.01 (5, ЗН), 5.79 (в, амін 2), 7.08 (да, 1н), М Ві 7.22- 7.28 (т, 2Н), "м -м 7.30 - 7.36 (т, 1Н),/ 7.44 (ада, 1н), 7.67 М (да, 1н), 7.78 (а, 1Н), -М 8.08 - 8.13 (т, 2Н), М М 8.32 - 8.39 (т, ЗН),яд. 8.48 (4, 1Н), 9.38 (в,1Н). оон РХ-МС: час утримання: 1.02 хв МС ЕР": 486.9 (МАНІ Метод В 2-22-1 Е ОН З-фтор-4-((3-(5-метокси-4- | "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - (піридин-4-іламіно)піримідин- | ДМСО-ав): б (м.чДеЕ 1-6-1 о 2-іл|-ІН-індазол-1- 3.54 (в, 2Н), 4.01 (5, іл)уметил)феніл|оцтова ЗН), 5.74 (5, 2Н), 7.01 М кислота - 7.07 (т, 1Н), 7.12 (а, Зм М 1Н), 7.19 - 7.29 (т, 7, щи 2Н), 7.38 - 7.47 (т, у / 1Н), 7.79 (а, 1н), 8.08 -М - 8.16 (т, 2Н), 8.33 (5, М М 1Н), 8.36 - 8.48 (т, ХМ н ЗН), 9.39 (5, 1Н). РХ-МС: о-сН, час утримання: 0.86 хв МС ЕР»: 485.1 МАНІ" Метод В 2-23-1 нот9 Б-метокси-2-|1-(4- "Н-ЯМР (300 МГЦ, ВР - метоксибензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 З-іл|-М-(піридин-4- 3.66 (5, ЗН), 4.02 (5, іл)піримідин-4-амін ЗН), 5.65 (5, 2Н), 6.86 (а, 2Н), 7.15 - 7.25 (т, М 1Н), 7.27 - 7.44 (т, М ЗН), 7.78 (а, 1Н), 8.08 7 - 817 (т, 2Н), 8.31 -М 8.46 (т, 4Н), 9.42 (в, м М М й 1Н). МИ РХ-МС: Н час утримання: 0.95 хв тон, МС ЕР": 439.31 ІМАНІЕ Метод В2-24-1 Е сн. Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2- | Н-ЯМР (300 МГц, ВР - є ц (1-(2,3,5,6-тетрафтор-4- ДМСО-ав): 5 |(м.ч.І- 1-6-1 метоксибензил)-1Н-індазол- |4.00 (в, ЗН), 4.01 (5, З-іл|Іпіримідин-4-амін ЗН), 5.81 (5, 2Н), 7.26 Е (Б 1Н), 7.49 (1. 1Н),7.87 (0, 1н), 8.14 -М 8.22 (т, 2Н), 8.31 - / -5ВБ- М 8.40 (т, ЗН), 8.45 (й, 1Н), 9.40 - 9.45 (т, м ) / 1н). т-6-Е РХ-МС: КД; час утримання: 1.09 МС ЕР": 511.17 оон; ІМАНІЕ 2-25-1 | НС Б-метокси-2-|(1-(4- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - пропілбензил)-1Н-індазол-3- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин- | 0.80 (1, ЗН), 1.20 (ру. 4-амін 5., 2Н), 1.40 - 1.57 (т, 2Н), 4.02 (з, ЗН), 5.68 М (5, 2Н), 7.12 (а, 2Н), й Ї м 7.17 - 7.30 (т, 2Н),Й 7.40 (0 1Н), 7.78 (а, 0 1Н), 8.12 (а, 2Н), 8.21 І М Я (5, 1Н), 8.32 - 8.46 (т, М АН), 9.42 (в, 1Н). и: РХ-МС: у час утримання: 1.15 тен, хв МС ЕР": 451.3 (МАНІ 2-265-1 Е 2-11-(2,6-дихлор-4- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - Е Е (трифторметокси)бензилі- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 1Н-індазол-З3-ілу-5-метокси- /|4.02 (в, ЗН), 5.90 (5, СІ (6) М-(піридин-4-іл)піримідин-4- |2Н), 7.29 (І, 1Н), 7.52 амін (дай, 1), 7.83 (а, 2Н),7.94 (а, 1Н), 8.12 -8.18 (т, 2Н), 8.35 (5, М СІ 1Н), 8.37 - 8.40 (т, Зм М 2Н), 8.51 (а, 1Н), 9.35 / т (5, 1Н). РХ-МС: -- М и час утримання: 1.15 М М хв хи нн МС ЕР": 561.0 (МАНІ. Метод В о-сн,2-21-1 7-(3-(Б-метокси-4-(піридин- |" Н-ЯМР (400 МГц, ВР - 4-іламіно)піримідин-2-іл|-1Н- | ДМСО-ав): 6 (м.чДеЕ 1-6-1 індазол-1-ілуметил)-3,4- 2.35 (І, 2Н), 2.77 (Ї, М О |дигідрохінолін-2(1 Н)-он 2Н), 4.02 (5, ЗН), 5.65 у Н (в, 2Н), 6.77 (в, 1Н),х 6.88 (а, 1Н), 7.09 (а, у М 1Н), 7.22 (1, 1Н), 7.40 - (1), 7.71 (а, тн),8.11 (а, 2Н), 8.28 - ее у 8.51 (т, 4Н), 9.42 (5, М 1Н), 10.01 (5, 1Н). лати РХ-МС: Н час утримання: 1.04 о-сн хв З МС ЕР": 478.1 (МАНІ Метод В 2-28-1 | 2-1-(2-хлор-4-йодбензил)- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - 1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси- | ДМСО-ав): б (м.чДеЕ 1-6-1 М-(піридин-4-іл)піримідин-4- /|4.01 (в, ЗН), 5.76 (5, амін 2Н), 6.93 (й, 1Н), 7.25 М СІ (1), 7.44 (даа, 1Н), м М 7.68 (аа, 1), 7.78 (а, 7, щи 1Н), 7.89 (а, 1Н), 8.07 М - 8.12 (т, 2Н), 8.91 - - М . 8.40 (т, ЗН), 8.47 (й, 1Н), 9.39 (в, 1Н). мин РХ-МС: час утримання: 1.08 о-сн, хв МС ЕР": 568.9 МАНІ" Метод В 2-29-1 ноу 2-(1-(3,5-диметоксибензил)- | Н-ЯМР (300 МГц, ВР - о 1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси- | ДМСО-ав): б (м.чДеЕ 1-6-1 М-(піридин-4-іл)піримідин-4- |/|3.64 (5, 6Н), 4.02 (5, амін ЗН), 5.65 (5, 2Н), 6.38 сн (5, 1Н), 6.48 (9, 2Н), 07 7.22 (І, 1Н), 7.36 - 7.45 (т, 1Н), 7.77 (а, 1Н), - м 8.09 - 8.17 (т, 2Н), с ї ; -5- 8.31 - 8.47 (т, АН),9.42 (5, 1Н). -М (У РХ-МС: час утримання: 0.89 хх / Н хв МС ЕР": 469.4 МАНІ" о-сн, Метод В2-30-1 Е 2-11-(2-хлор-6- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е (трифторметил)бензил|-1Н- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 Е індазол-3-іл)у-5-метокси-М- 3.98 (5, ЗН), 5.83 (5, (піридин-4-іл)піримідин-4- 2Н), 7.26 (І, 1Н), 7.44 - амін 7.53 (т, 1Н), 7.63 -7.71 (т, 1Н), 7.83 -М 7.97 (т, ЗН), 8.02 - "мові 8.10 (т, 2Н), 8.22 -М 8.33 (т, ЗН), 8.48 (й, М 1Н), 9.32 (5, 1Н). с Х РХ-МС: М Й час утримання: 1.12 хв КИ МС ЕР»: 511.36 ІМАНЕ /В но 2-31-1 Е 2-(І1-(2-хлор-5-фторбензил)- | Н-ЯМР (400 МГц, ВР - 1Н-індазол-З-іл|- З-метокси- | ДМСО-ав): 6 (м.чДе 1-6-1 М-(піридин-4-іл)піримідин-4- /|4.01 (5, ЗН), 5.80 (5, амін 2Н), 7.11 (да, 1н),7.20 - 7.29 (т, 2Н),7.42 - 7.50 (т, 1Н), М СІ 7.56 (аа, 1Нн), 7.83 (а, "М м 1Н), 8.07 - 8.15 (т, / 2Н), 8.31 - 8.40 (т, хо / ЗН), 8.47 (й, 1Н), 9.42 -М (5, 1Н). М М РХ-МС: М Ин час утримання: 1.02 хв Оо-сн, МС ЕР»: 461.0 (МАНІ: Метод В 2-32-1 сн, 7-(3-(Б-метокси-4-(піридин- |" Н-ЯМР (300 МГц, ВР - 4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- | ДМСО-ав): 5 (м.чДе 1-6-1 ох індазол-1-ілуметил)-4-метил- | 2.34 (й, ЗН), 4.02 (5, 2Н-хромен-2-он ЗН), 5.86 (5, 2Н), 6.32 о о (а, 1Н), 7.19 - 7.31 (т, 2Н), 7.34 (5, 1Н), 7.42 М (Б), 7.71 (а, тн), М - м 7.81 (й, 1Н), 8.07 -/ 8.15 (т, 2Н), 8.31 -М 8.48 (т, 4Н), 9.41 (в, -кМ 1н). М М РХ-МС:яд. час утримання: 0.89 хв осн, МС ЕР-: 491.0 (МАНІ Метод В2-33-1 ЕМ З-фтор-4-(13-(5-метокси-4- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е 7 (піридин-4-іламіно)піримідин- | ДМСО-ав): б (м.чДеЕ 1-6-1 2-іл|-1Н-індазол-1- 4.01 (5, ЗН), 5.87 (5, іл)уметил)бензонітрил 2Н), 7.21 - 7.30 (т, 1Н), 7.38 (, 1Н), 7.42 -М 7.50 (т, 1Н), 7.67 (аа, М М 1Н), 7.81 (а, 1Н), 7.90 / у ; (аа, 1н), 8.04 - 8.12 Х и (т, 2Н), 8.33 (5, 1Н), -- М 8.37 (9, 2Н), 8.45 (а, 1Н), 9.37 - 9.43 (т, Й Н 1н). РХ-МС: о-сн, час утримання: 0.92 хв МС ЕР": 452.0 (МАНІ Метод В 2-34-1 Е 2-11-(2,6-дихлор-3- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - Е Е (трифторметил)бензил|-1Н- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 індазол-З3-ілу.5-метокси-М- 3.99 (5, ЗН), 5.97 (в, СІ (піридин-4-іл)піримідин-4- 2Н), 7.27 (І, 1Н), 7.48- амін 7.54 (т, 1Н), 7.83 -7.89 (т, 1Н), 7.93 (й, 2Н), 8.08 - 8.13 (т, М с 2Н), 8.91 - 8.36 (т, ЗМ М ЗН), 8.49 (й, 1Н), 9.35 / т-- (5, 1Н). РХ-МС: - М (и час утримання: 1.17 М М хв МИ нн МС ЕР»: 545.0 МАНІ: Метод В о-сн, 2-35-1 о етил ІЗ-((3-(5-метокси-4- | ІН-ЯМР (300 МГц, ВР - (піридин-4-іламіно)піримідин- | ДМСО-ав): б (м.чДеЕ 1-6-1 ХА, 2-іл|-ІН-індазол-1- 0.28 (, ЗН), 2.72 -2.77 " |іл)метил)феніл|ацетат (т, 2Н), 3.20 (д, 2Н), - м 4.05 (5, ЗН), 4.92 (в, І Що 2Н), 6.30 - 6.49 (т, ОК у у; БН), 6.54 - 6.63 (т, -К 1Н), 6.69 - 6.77 (т,КД. 1Н), 7.21 - 7.27 (т, 2Н), 7.45 (в, 1Н), 7.53 о- СН; - 7.81 (т, 2Н), 7.65 (й,1Н). РХ-МС: час утримання: 0.97 хв МС ЕР": 495.39 ІМАНГ2-36-1 2-(1-(4-фторбензил)-1 Н- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - Р індазол-3-іл|-5-метокси-М- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 (піридин-4-іл)піримідин-4- 4.02 (5, ЗН), 5.73 (5, м амін 2Н), 7.10 - 7.18 (т, М 2Н), 7.19 - 7.27 (т, р -М 1Н), 7.35 - 7.46 (т, М / ЗН), 7.80 (а, 1Н), 8.08 -М - 8.14 (т, 2Н), 8.34 (5, М М 1Н), 8.37 - 8.44 (т, ЗН), 9.43 (5, 1Н). яд РХ-МС: о--сн, уво утримання: 0.92 МС ЕР»: 427.0 МАНІ: Метод В 2-31-1 М-циклопропіл-4-(13-(5- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - у метокси-4-(піридин-4- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 в) іламіно)піримідин-2-іліІ-1 Н- 0.31 (а, 2Н), 0.38 (а, І ичн індазол-1- 2Н), 1.91 - 2.06 (т, хо ілуметил)бензолсульфонамід | 1Н), 4.02 (5, ЗН), 5.86 (5, 2Н), 7.24 (. 1Н),7.37 - 7.46 (т, 1Н),7.51 (й, 2Н), 7.68 -М. 7.81 (т, ЗН), 7.84 (бі. М -- М 5.,1Н), 8.10 (а, 2Н),/ 8.32 - 8.41 (т, ЗН), М // 8.45 (д, 1Н), 9.37 -- 9.44 (т, 1Н). М М РХ-МС: МИ нн час утримання: 0.90 хв о- сн, МС ЕР": 528.24 ІМАНГ 2-38-1 6-(3-(5-метокси-4-(піридин- |" Н-ЯМР (400 МГц, о 4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1Н- | ДМСО-ав): 6 (м.чДеЕ ВР - індазол-1-ілуметил)-1- 4.05 (5, ЗН), 5.34 (5, 1-6-1 о бензофуран-2(ЗН)-он 2Н), 5.95 (5, 2Н), 7.26 (Б 1 Н), 7.45, 1Н),М. 7.52.- 7.58 (т, 2Н), / -мМ 7.83 (ї, 2Н), 8.10 - 8.15 у / (т, 2Н), 8.37 (5, 1Н),М 8.39 - 8.43 (т, 2Н), м щи м 8.48 (й, 1Н), 9.43 (5,1Н).и д. РХ-МС: час утримання: 0.81 о-сн, ХВ МС ЕР»: 465.0 (МАНІ: Метод В2-39-1 Е 2-11-(4-(дифторметокси)-2,6- | "Н-ЯМР (300 МГЦ, ВР - Н Е дифторбензилі|-1Н-індазол- | ДМСО-аб6): 5 (м.чД|- 1-6-1 З-іл)у-.5-метокси-М-(піридин-4- | 3.93 - 4.05 (5, ЗН), Е в) іл)упіримідин-4-амін 5.73 (5, 2Н), 7.13 (а, 2Н), 7.20 - 7.28 (т, 1Н), 7.30 (, 1Н), 7.47 (І, 1н), 7.84 (9, 1Н),8.15 (4, 2Н), 8.32 (5, - й 1Н), 8.38 (4, 2Н), 8.44 / -кК (а, 1Н), 9.38 (5, 1Н). ЧИ РХ-МС: -М час утримання: 1.01 хвКД. МС ЕР»: 511.0 (МАНІ Метод В о-сн, 2-40-1 о ус. Єнь трет-бутил // З-хлор-4-(13-(5- | "Н-ЯМР (400 МГЦ, ВР - З » метокси-4-(піридин-4- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 (в) СН |іламіно)піримідин-2-іліІ-1 Н- 1.52 (5, 9Н), 4.04 (в, індазол-1-іл)уметил)бензоат |ЗН), 5.90 (5, 2Н), 7.25- 7.33 (т, 2Н), 7.44 -М 7.51 (т, 1Н), 7.78- "М -М 7.86 (т, 2Н), 7.93 (4, / 1Н), 8.07 - 8.12 (т, м хи 2Н), 8.33 - 8.40 (т, - ЗН), 8.47 - 8.52 (т, Кг; 1Н), 9.40 (5, 1Н). РХ-МС: о-сн, час утримання: 1.18 хв МС ЕР»: 543.1 МАНІ" Метод В 2-41-1 о етило //2-І3-((3-(5-метокси-4- | "Н-ЯМР (300 МГЦ, ВР - (піридин-4-іламіно)піримідин- | ДМСО-ав): б (м.чДеЕ 1-6-1 ЛК, 2-іл|-1 Н-індазол-1- 0.89 (Її, ЗН), 1.39 (5, і, нс сн, 7" |ілуметил)феніл|-2- 6Н), 3.87 (9, 2Н), 4.02 М --м метилпропаноат (5, ЗН), 5.74 (5, 2Н), /; і у 7.14- 7.31 (т, Б5Н), ОХ, хи 7.40 (1), 7.77 (а, МУ м 1Н), 8.08 - 8.16 (т, яд 2Н), 8.31 - 8.47 (т, АН), 9.41 (в, 1Н). осн» РХ-МС: час утримання: 1.04 хв МС ЕР": 523.88 МАНІ2-42-1 Юх 4-((3-(5-метокси-4-(піридин- | "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - 4 4-іламіно)піримідин-2-іл|-1Н- | ДМСО-ав): б (м.чДеЕ 1-6-1 індазол-1- 4.02 (5, ЗН), 5.86 (5, іл)уметил)бензонітрил 2Н), 7.20 - 7.28 (т, 1Н), 7.41 - 7.48 (т,М. ЗН), 7.73 - 7.83 (т, М --М ЗН), 8.06 - 8.12 (т, / 2Н), 8.31 - 8.49 (т, М АН), 9.42 (5, 1Н). - РХ-МС: час имання: 0.82 КД за утр МС ЕР»: 434.4 МАНІ: о-сн, Метод В 2-43-1 Б-метокси-2-11-І4--«морфолін- | "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - о ко 4-ілсульфоніл)бензилі|-1 Н- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 їм індазол-3-іл)-М-(піридин-4- |2.73 - 2.83 (т, АН), Зо ілупіримідин-4-амін 3.50 - 3.59 (т, 4Н),4.02 (5, ЗН), 5.89 (5, 2Н), 7.20 - 7.28 (т, 1Н), 7.43 (ї, 1Н), 7.54М. (9, 2Н), 7.70 (а, 2Н), / -К 7.79 (а, 1Н), 8.06 - у И 8.14 (т, 2Н), 8.32 - -М 8.49 (т, 4Н), 9.39 -9.43 (т, 1Н). /- Н РХ-МС: час утримання: 0.90 о-снН, хв МС ЕР»: 558.23 МАНІ. 2-44-1 СІ 2-(1-(2,6-дихлор-3- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - нітробензил)-1Н-індазол-3- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 м іл|-5-метокси-М-(піридин-4- /|3.99 (5, ЗН), 5.96 (5, Го іл)упіримідин-4-амін 2Н), 7.20 - 7.34 (т, м о 1Н), 7.46 - 7.56 (т, А 1Н), 7.86 - 7.99 (т, с 2Н), 8.06 - 8.16 (т, ще ЗН), 8.29 - 8.39 (т, І у ) ї ЗН), 8.50 (а, 1Н), 9.36 КИтв (в, 1Н). Н , о РХ-МС: "сон, час утримання: 1.03 хв МС ЕР»: 522.1 (МАНІ:2-45-1 М 3-(13-(5-метокси-4-(піридин- |" Н-ЯМР (400 МГц, ВР - ЦІ 4-іламіно)піримідин-2-іл| 1 Н-. | МЕТАНОЛ-44): б 1-6-1 індазол-1- Ім.ч.е 4.08 (5, ЗН), іл)уметил)бензонітрил 5.79 (5, 2Н), 7.20 -7.28 (т, 1Н), 7.А1-7.50 (т, 2Н), 7.55 -М 7.63 (т, ЗН), 7.70 (5, ( Ї зм 1Н), 8.06 (а, 2Н), 8.27 Й (5, 1Н), 8.36 - 8.42 (т, М 2Н), 8.47 (в, 1Н). М у й РХ-МС: КИ час утримання: 0.94 Н хв Ь МС ЕР": 434.44 нс" ІМАНЕ 2-46-1 Е дк З,5-дифтор-4-((3-(5-метокси- |"Н-ЯМР (300 МГц, ВР - 4-(піридин-4- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- 4.00 (5, ЗН), 5.82 (5, індазол-1- 2Н), 7.25 (І, 1Н), 7.49 М Е іл)уметил)бензонітрил (І, 1Н), 7.85 - 7.94 (т, Ум ЗН), 8.08 - 8.20 (т, С ЇЇ | 2Н), 8.32 (5, 1Н), 8.37 М - 8.46 (т, ЗН), 9.41 (в, М 1Н). М 17 РХ-МС: р М час утримання: 0.99 хв о--сн, МС ЕР»: 470.35 МАНІ: 2-47-1 ще Б-метокси-2-11-(2-метокси-4- |"Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е (трифторметил)бензил|-1Н- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 індазол-3-ілі-М-(піридин-4- 3.93 (5, ЗН), 4.12 (5, ду іл)упіримідин-4-амін ЗН), 5.61 (5, 2Н), 7.17 ше - 7.26 (т, 1Н), 7.34- в, сн, 7.45 (т, ЗН), 7.58 (4, --м 1Н), 7.63 - 7.70 (т, -к у ІН), 8.42 - 8.50 (т, М ї 1Н), 8.51 - 8.68 (т, Кит вн). о РХ-МС: но час утримання: 1.03 хв МС ЕР": 507.42 МАНІ 2-48-1 Е 2-(1-(2,6-дифтор-3- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - метилбензил)-1Н-індазол-3- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 сн, іл|-»-метокси-М-(піридин-4- 2.16 (5, ЗН), 4.00 (в, М о Е іл)упіримідин-4-амін ЗН), 5.74 (5, 2Н), 7.06 9 (, ТН), 7.21 - 7.34 (т, М 2Н), 7.47 (І, 1Н), 7.85 М М 57 (ад, тн), 8.07 - 8.20 (т, КИ 2Н), 8.28 - 8.50 (т, Н АН), 9.40 (рг. 5, 1Н). О-сН РХ-МС: З час утримання: 1.03 хв МС ЕР": 459.2 (МАНІ:2-49-1 сн, 2-(1-(2-фтор-6- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - Ф) метоксибензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1-6-1 З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 3.80 (5, ЗН), 3.85 (5, іл)піримідин-4-амін ЗН), 5.09 (в, 2Н), 6.85 МЕ - 6.99 (т, 4Н), 7.06 (Її, М 1Н), 7.31 (ї, 1Н), 7.36 -ї 7.48 (т, 1Н), 7.51 (а, і М 1Н), 7.62 (9, 2Н), 8.16 і НН Я (в, ТН), 8.39 (4, 1Н), КИ 13.15 (бг.5., 1Н). Н РХ-МС: О-сн, час утримання: 0.90 хв МС ЕР»: 457.2 (МАНІ: 2-50-1 о З,5-дифтор-4-((3-(5-метокси- |"Н-ЯМР (400 МГц, ВР - Е 4-(піридин-4- Метанол-аа): б (м.чДеЕ 1-6-1 МН, іламіно)піримідин-2-іліІ-1 Н- 4.07 (в, ЗН), 5.81 (в, індазол-1-іл)уметил)бензамід |2Н), 7.25 (І, 1Н), 7.47 (Б 1), 7.50 - 7.58 (т, М Е 2Н), 7.72 (а, 1Н), 8.18 де (5, 1Н), 8.27 - 8.38 (т, Й ЗН), 8.39 - 8.49 (т, М зн) М М й РХ-МС: М час утримання: 0.87 У: хв МС ЕР-:488.39 МАНІ" осн, 2-51-1 СНУ 12-ІЗ,5-дифтор-4-(13-|5- "Н-ЯМР (600 МГц, ВР - о-К метокси-4-(піридин-4- ДМСО-ав): 6 (м.ч Де 1-6-1 о іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- 2.00 (5, ЗН), 4.04 (в, Е т індазол-1- ЗН), 4.21 (ї, 2Н), 4.29 (в) іл)уметил)феноксі|етилацетат | (ї, 2Н), 5.69 (5, 2Н),6.80 - 6.94 (т, 2Н),М 7.19 - 7.34 (т, 1Н),м 7.42 - 7.55 (т, 1Н),и 7.79 - 7.90 (т, 1Н), у М 8.10 - 8.25 (т, 2Н), ММ 8.35 (5, 1Н), 8.39 - Кит 8.44 (т, 2Н), 8.44 -Н 8.51 (т, 1Н), 9.41 (в, О-сн 1Н). з РХ-МС (метод 5): час утримання: 1.22 хв МС ЕР": 547.3 (МАНІ 2-52-1 СН, 2-(1-(2,6-дифтор-4- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е т пропоксибензил)-1 Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.ч Де 1-6-1 З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- | 0.93 (ї, ЗН), 1.59 - 1.79 о іл)упіримідин-4-амін (т, 2Н), 3.94 (І, 2Н),4.04 (5, ЗН), 5.68 (5, М 2Н), 6.74 - 6.94 (т, / 2Н), 7.21 - 7.35 (т, щи -к 1Н), 7.42 - 7.62 (т, 1Н), 7.80 - 7.90 (т, м у 1Н), 8.15 - 8.26 (т, Кит 2Н), 8.36 (в, 1Н), 8.37 Н - 8.43 (т, 2Н), 8.43 - о-сн, 8.51 (т, 1Н), 9.44 (в,1Н). РХ-МС: час утримання: 1.14 хв МС ЕР": 503.37 ІМАНІ Наступна сполука також була виділена із суміші продуктів реакції, що приводить до 2-5-1: 2-53-1 сн СН, 2-11-(4-етокси-2- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-абв): ВР - Її й фтор-6- б (м.чДе 1.26 (І, ЗН), 3.72 (5, 1-6-1 о о метоксибензил)- ЗН), 3.92 - 4.10 (т, 5Н), 5.54 1Н-індазол-3-іл|-5- |(в5, 2Н), 6.40 (5, 1Н), 6.50 (аа, метокси-М- 1Н), 7.13 - 7.27 (т, 1Н), 7.37 - (піридин-4- 7.49 (т, тн), 7.79 (а, тн), чн іл)піримідин-4-амін | 8.16 (а, 2Н), 8.31 (5, 1Н), 8.35 / -М - 8.47 (т, ЗН), 9.38 (5, 1Н). Шк, М М о-сн, Наступні біс-бензильні сполуки також були синтезовані при виконанні вищеописаної методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 2-4-2 о- сн, М-(2,6-дифтор-3- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е метоксибензил)-2-(1-(2,6- | ДМСО-ав): б (м.ч.Де 3.77 1-6-1 дифтор-3- (а, 6Н), 3.82 (5, ЗН), 5.22 метоксибензил)-1 Н- (5, 2Н), 5.69 (5, 2Н), 6.86 індазол-З3-іл|І-5-метокси-М- | (а, 2Н), 6.97 - 7.06 (т, М, Е (піридин-4-іл)піримідин-4- | 1Н), 7.06 - 7.19 (т, ЗН), /" амін 7.21. - 7.30 (т, 1Н), 7.41 М (Б Н), 7.57 (9, 2Н), 7.74 с Х (9, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.37 М їх (а, 1Н). ди РХ-МС: час утримання: 1.16 хв нео й Е МС ЕР": 631.24 |ІМАНІ" 079 2-5-2 Е у, М-(4-етокси-2,6- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - я дифторбензил)-2-(1-(4- ДМСО-ав): б (м.чДе 1.21 1-6-1 етокси-2,6- - 1.32 (т, 6Н), 3.78 (5, дифторбензил)-1 Н- ЗН), 4.02 (ад, 4Н), 5.13 М Її індазол-З-іл|-5-метокси-М- | (5, 2Н), 5.59 (5, 2Н), 6.69 у М (піридин-4-іл)піримідин-4- | (а, 2Н), 6.78 - 6.93 (т, амін АН), 7.09 (1, 1Н), 7.39 (ї, ТМ 1Н), 7.56 (а, 2Н), 7.71 (а, М 1Н), 8.12 (в, 1Н), 8.37 (а, им 1н). Й РХ-МС: Го! час утримання: 1.26 хв тк МС ЕР": 659.0 (МАНІ Метод В й (в) не2-7-2 ЕР М-(2,6-дифторбензил)-2- | Н-ЯМР (300 МГц, ВР: (1-(2,6-дифторбензил)-1 Н- | ДМСО-ав): б (м.ч.Де 3.77 1-6-1 індазол-З3-іл|-5-метокси-М- | (5, ЗН), 5.24 (5, 2Н), 5.69 (піридин-4-іл)піримідин-4- |) (5, 2Н), 6.89 (й, 2Н), 7.03 ки амін - 7.15 (т, ЗН), 7.22 (ї, / -М ЗН), 7.36 - 7.46 (т, 2Н), М / 7.58 (а, 2Н), 7.75(а,1Н), -М 8.12 (5, 1Н), 8.38 (а, 1Н). РХ-МС: КД і час утримання: 1.13 хв МС ЕР»: 571.18 ІМАНІ /9 Е нс 2-8-2 е Е М-(2,3-дифтор-4- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - метилбензил)-2-(1-(2,3- ДМСО-ав): б (м.чДе 2.19 1-6-1 сн, дифтор-4-метилбензил)- |(йа,ЗН), 2.25 (й, ЗН), 3.79 1Н-індазол-3-іл|-5- (5, ЗН), 5.19 (5, 2Н), 5.68 М метокси-М-(піридин-4- - 5.77 (5, 2Н), 6.77 - 6.87 ль іл)упіримідин-4-амін (т, ЗН), 6.98 (І, 1Н), 7.03- 7.19 (т, ЗН), 7.38 (Її, 1Н), 7.61 - 7.74 (т, ЗН), й зем р 8.11 - 8.17 (т, 1Н), 8.37 -8.45 (т, 1Н). и 4 РХ-МС: но-о час утримання: 1.20 хв Й МС ЕР»: 599.25 МАНІ" Е сн. Е 2-9-2 СІ М-(2,6-дихлорбензил)-2- | Н-ЯМР (400 МГц, ВР: (1-(2,6-дихлорбензил)-1 Н- | ДМСО-ав): б (м.ч.)- 3.78 1-6-1 індазол-З3-іл|І-5-метокси-М- | (5, ЗН), 5.43 (5, 2Н), 5.79 (піридин-4-іл)піримідин-4- | (5, 2Н), 7.09 - 7.18 (т, М СІ амін ЗН), 7.30 - 7.45 (т, АН), тм шу 7.50 - 7.60 (т, ЗН), 7.63 -/ 7.68 (9, 2Н), 7.77 (д, 1),М 8.12 (5, 1Н), 8.42 (а, 1Н). -М РХ-МО: М у М час утримання: 1.26 хв х с! МС ЕР": 637.09 (МАНІ н в с 2-10-2 М-(2-хлорбензил)-2-(1-(2- | "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - хлорбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.ч.)- 3.81 1-6-1 З-іл|-5-метокси-М- (5, ЗН), 5.23 (5, 2Н), 5.76 (піридин-4-іл)піримідин-4- | (5, 2Н), 6.81 - 6.89 (т, Мо амін ЗН), 7.12 (І, 1Н), 7.19 (ід, / -кмМ 1Н), 7.23 - 7.30 (т, 2Н), у Й 7.34 - 7.42 (т, ЗН), 7.47 -М (ад, 1), 7.54 (да, 1Н), М М 7.63 - 7.69 (т, ЗН), 8.15 х й (в, 1Н), 8.47 (й, 1Н). РХ-МС: що час утримання: 1.12 хв сі МС ЕР»: 567.2 МАНІ2-11-2 о метил З-хлор-4-ПЦ(2-11-(2- | "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - хлор-4- ДМСО-ав): б (м.ч.)- 3.79 1-6-1 о- СН» (метоксикарбоніл)бензилі- | (5, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 3.97 М 1Н-індазол-3-іл)-5- (5, ЗН), 5.60 (5, 2Н), 5.87 "м с метоксипіримідин-4- (5, 2Н), 7.00 (0, 1Н), 7.23 й ілУпіридин-4- (Б 1 Н), 7.33 (9, 1Н), 7.40 М іллуаміно|метилібензоат - 7.46 (т, 1Н), 7.71 - 7.80 п ни (т, 2Н), 7.90 - 7.97 (т, ще ЗН), 8.01 (д, 1Н), 8.25 (5, но 1Н), 8.29 (а, 2Н), 8.42 -о 8.50 (т, 2Н). РХ-МС: СІ о час утримання: 1.17 хв МС ЕР": 683.1 МАНІ Метод В 2-14-2 Е г сн, М-(4-етокси-2,3- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - А дифторбензил)-2-(1-(4- ДМСО-ав): б (м.чДе 1.22 1-6-1 етокси-2,3- - 1.36 (т, 6Н), 3.79 (в, М дифторбензил)-1 Н- ЗН), 3.99 - 4.18 (т, 4Н), М індазол-З3-іл|-5-метокси-М- | 5.14 (5, 2Н), 5.68 (5, 2Н), й (піридин-4-іл)піримідин-4- /) 6.81 (й, 2Н), 6.92 (а, 2Н), М амін 7.00 - 7.22 (т, ЗН), 7.38 КЗ М я (51), 7.61 - 7.74 (т, ще ЗН), 8.14 (5, 1Н), 8.40 (а, і вах 1). тен, осн, РХ-МОС: Е час утримання: 1.22 хв Е МС ЕР": 659.0 (МАНІ Метод В 2-15-2 ке Б-метокси-М-(піридин-4- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - Е ак іл)-М-(2,3,5,6-тетрафтор- | ДМСО-ав): 6 (м.ч.Де 4.00 1-6-1 Е 0 4-(2,2,2- (5, ЗН), 4.93 (да, 4Н), трифторетокси)бензилі|-2- | 5.31 (в, 2Н), 5.63 (в, 2Н), хх, 11-(2,3,5,6-тетрафтор-4- 17.21 (1, 1Н), 7.36 (даа, і (2,2,2- 1Н), 7.64 (й, 1Н), 8.04 - м -м трифторетокси)бензил|- 18.11 (т, 2Н), 8.27 - 8.33 / чу 1Н-індазол-3-іл)/піримідин- | (т, 2Н), 8.43 (0, 1Н), 9.35 -к 4-амін (5, 1Н). кад е РХ-МС: Е час утримання: 1.42 хв ри МС ЕР": 837.1 МАНІ киш: о Метод В Е че Е Е 2-17-2 Е Е Б-метокси-М-(піридин-4- |" Н-ЯМР (300 МГц, ВР - іл)-М-(2,4,6- ДМСО-ав): б (м.ч.)- 3.78 1-6-1 трифторбензил)-2-(1- (5, ЗН), 5.20 (5, 2Н), 5.66 (2,4,6-трифторбензил)- (5, 2Н), 6.86 (й, 2Н), 7.07 б м 1Н-індазол-3-ілІпіримідин- | - 7.26 (т, ЗН), 7.29 - 7.46 / Що 4-амін (т, ЗН), 7.58 (й, 2Н), 7.75 ОК / / (9, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.38 - (а, 1Н). дл ни РХ-МС: час утримання: 1.12 хв ц с7? МС ЕР": 608.17 (МАНІ. і Е Е2-21-2 М-(2-бромбензил)-2-(1-(2- | "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - бромбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): 6 (м.ч.|- 3.81 1-6-1 З-іл|-5-метокси-М- (5, ЗН), 5.20 (5, 2Н), 5.73 М (піридин-4-іл)піримідин-4- | (5, 2Н), 6.69 - 6.76 (т, М Ве амін 1Н), 6.87 (а, 2Н), 7.08 -й 7.26 (т, 4Н), 7.28 - 7.48 с (т, ЗН), 7.60 - 7.73 (т, --д у БН), 8.15 (5, 1Н), 8.48 (а, М р 1Н). КМ РХ-МС: час утримання: 1.30 хв Я -О МС ЕР-: 657.04 (МАНІ ' не Ве 2-26-2 кв М-(2,6-дихлор-4- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - й (трифторметокси)бензилі- | ДМСО-ав): б (м.ч.)- 3.78 1-6-1 с о 2-11-(-2,6-дихлор-4- (5, ЗН), 5.40 (5, 2Н), 5.81 (трифторметокси)бензилі- | (5, 2Н), 6.99 (й, 2Н), 7.12 1Н-індазол-3-іл)-5- (Б Н), 7.42 (1), 7.55 -к с! м метокси-М-(піридин-4- (а, 2Н), 7.64 (5, 2Н), 7.76 Й то іл)упіримідин-4-амін - 7.85 (т, ЗН), 8.12 (5, о, у / 1Н), 8.42 (9, 1Нн). М з Е РХ-МС:хі. -0У ра час утримання: 1.39 хв у о МС ЕР»: 804.9 МАНІ Ніс сі Метод В 2-33-2 Е дл 4-ЩЦ2-1П1-(4-ціано-2- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - фторбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): 6 |м.ч.|- 3.80 1-6-1 З-іл|-5-метоксипіримідин- | (5, ЗН), 5.28 (5, 2Н), 5.84 ц 4-ілХпіридин-4- (5, 2Н), 6.83 (9, 2Н), 7.09 м -м ілуаміно|метил)-3- - 7.19 (т, 2Н), 7.43 (а, / фторбензонітрил 2Н), 7.56 - 7.79 (т, Б5Н), -М ул 7.84 - 7.98 (т, 2Н), 8.17 МД (5, 1Н), 8.44 (0, 1Н). - У -- РХ-МС: нет час утримання: 1.01 хв Й Щі МС ЕР»: 586.2 (МАНІ 2-39-2 но М-(4-(дифторметокси)-2,6- | "!Н-ЯМР (300 МГц, ВР - й ря дифторбензил|-2-(1-(4- ДМСО-ав): б (м.чДе 3.78 1-6-1 о (дифторметокси)-2,6- (5, ЗН), 5.20 (5, 2Н), 5.67 дифторбензилі-1 Н- (5, 2Н), 6.84 (0, 2Н), 7.01 М в індазол-3-іл)у-5-метокси-М- | - 7.21 (т, 5Н), 7.31 (а, Й (піридин-4-іл)піримідин-4- | 1Н), 7.41 (1, 1Н), 7.51 - М амін 7.60 (т, ЗН), 7.75 (а, 1Н), м у 8.13 (5, 1Н), 8.38 (а, 1Н). Ки Е РХ-МС: і час утримання: 1.17 хв же ро МС ЕР": 703.1 (МАНІ Е ОО Метод В Наступні сполуки одержували, дотримуючись методики, що описана на схемі га, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина):2-1- Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-11-(3-. | Н-ЯМР (300 З (/ ІМ (ІН-пірол-1-іл)бензил|-1Н-індазол- |МГц, МЕТАНОЛ- ВР М З-іл)піримідин-4-амін а4): б (мае- 4.06 (в, ЗН), 5.77 1- (5, 2Н), 616 - 10-1 6.25 (т, 2Н),7.09 (5, ЗН), 7.18- 7.27 (т, 1Н),М 7.30 .- 7.37 (т, х 2Н), 7.37 - 7.49 у (т, 2Н), 7.57 - с-м 7.64 (т, 1Н),8.05 - 8.14 (т, М 15 2Н), 8.24 - 8.41 М (т, ЗН), 8.42 - "и: 8.51 (т, 1Н) РХ-МС: де, час утримання: не 1.07 хв МС ЕР": 474.4 ІМАНІ" Метод В 2-2- СН, Б-метокси-2-11-(3-(5-метил-1,2,4- "Н-ЯМР (400 З 0-й оксадіазол-3-іл)бензилі-1 Н-індазол- | МГЦ, ВР г З-іл)-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- ХЛОРОФОРМ- - М М амін а: 00 бпгімаде 1- 2.64 (в, ЗН), 4.08 10-1 (5, ЗН), 5.82 (5, 2Н), 7.35 - 7.45 (т, 5Н), 7.82 -7.90. (т, 2гН),7.94 .- 8.01 (т, М 1Н), 8.12 (5, 1Н),М 8.25 (5, 1Н), 8.52 Й - 8.63 (т, ЗН) М РХ-МС: щшщ- час утримання: м ) 0.95 хв КО И-м МС ЕР»: 4913 Нн ІМАНІ" о-сн, 2-3- Е Б-метокси-2-11-(4-(пентафтор-/6- "Н-ЯМР (300 З оди Е сульфаніл)бензил|-1Н-індазол-3- МГЦ, ВР Ї ТЕ іл)-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін | ХЛОРОФОРМ- - Е а): 6 (м.чДе 4.08 1- (5, ЗН), 5.79 (в, 10-1 2), 7.28 - 7.50 М (т, 5Н), 7.68 (й, "М 2Н), 7.80 - 7.89 М (т, 2Н), 8.24 (5, М 1Н), 8.53 - 8.66 (т, ЗН) м 15 РХ-МС: М час утримання: Кит 1.07 хв МС ЕР": 535.2 Ко; (Ман не2-4- Ві о 2-11-(6-бром-1,3-бензодіоксол-5- 1Н-ЯМР (300 З у; іл)уметил|-1Н-індазол-З3-іл)-5- МГц, 1- метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-. | ХЛОРОФОРМ- 10-1 дж 4-амін а): 6 (м.чДе 4.08 (5, ЗН), 5.76 (в, М 2Н), 5.89 (в, 2Н), у М 6.45 (5, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 7.41-М 7.43 (т, ЗН), М М 7.19 - 7.90 (т, М 2Н), 8.24 (5, 1Н), рулет 8.47 - 8.65 (т, Н зн) Ге) РХ-МС:н.е час утримання:З 1.09 хв МС ЕР": 509.1 ІМАНІ" Метод В 2-5- Маю 2-(3-(5-метокси-4-(піридин-4- "Н-ЯМР (300 З М: іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол- | МГц, ВР 1-ілуметил)бензонітрил ХЛОРОФОРМ- - а): 6 (м.чДе 4.08 1- (5, ЗН), 5.98 (в, 10-1 М 2Н),7.и13- 7.22 х (т, 1Н), 7.30 -М 7.53 (т, 5Н),с 7.87 - 7.77 (т, 1Н), 7.79 - 7.94 не 5 (т, 2Н), 8.25 (5, М ІН), 8.51 - 8.70 й М (т, ЗН) РХ-МС: до) час утримання: не 0.90 хв МС ЕР»: 434.2 ІМАНІ: 2-6- 2-(1-(3,4-дигідро-2Н-1,5- "Н-ЯМР (300 З (се бензодіоксепін-б-ілметил)-1 Н- МГц, ВР індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин- | ХЛОРОФОРМ- - о, 4-іл)піримідин-4-амін а): 6 (м.чД3- 2.20 1- (ашіпі, 2Н), 4.06 10-1 (5, ЗН), 4.14 (ї, 2Н), 4.19 (ї, 2Н),М 5.76 (в, 2Н), 6.73 "М - 6.83 (т, 2Н), /Й 6.87 - 6.96 (т, М 1Н), 7.33 - 7.54 с Х (т, ЗН), 7.80 - і 4 828 (5,1), 854 23 (в, 8. Кит - 8.58 (т, ЗН) Ь РХ-МС: , час утримання: НС 0.95 хв МС ЕР»: 481.3 ІМАНІ:2-7- Е Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-43- | ТН-ЯМР (300 З ви Ктрифторметил)сульфанілі|бензил)- | МГЦ, ВР Е 5 1Н-індазол-3-іл)/піримідин-4-амін ХЛОРОФОРМ- - а): б (м.чДе 4.08 1- (5, ЗН), 5.77 (в, 10-1 2Н), 7.30 -7.42 (т, 5Н), 7.51 -7.66 (т, 2Н),М 7.83 (9, 2Н), 8.24 х (5, 1Н), 8.55- ми 8.61 (т, ЗН) РХ-МС: - М час утримання: М 15 1.08 хв М МС ЕР»: 5092 дм (Мен Н де; не 2-8- М- Б-метокси-2-11-(4-(1Н-піразол-1- РХ-МС: З | іл/бензил|-1 Н-індазол-З3-іл)-М- час утримання: ВР 1 (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін 0.98 хв - МС ЕР": 475.42 1- ІМ-АНІ" 10-1 М "М й - м 5 КИ Н ,Ч но2-9- Е Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-44- | Н-ЯМР (300 З РЕ РЕ Ктрифторметил)сульфанілі|бензил)- | МГц, МЕТАНОЛ- ВР 1Н-індазол-3-іл)/піримідин-4-амін ад): 6 (м.чДеЕ - 5 4.09 (5, ЗН), 5.82 1- (5, 2Н), 7.21- 10-1 7.30 (т, 1Н),7.34 - 7.49 (т, 2Н), 7.49 - 7.73 М (т, 4Н), 8.01 - у М 8.09 (т, 2Н),8.28 (5, 1Н), 8.35 М - 8.43 (т, 2Н), М М 8.50 (9, 1Н) М Її РХ-МС: дк час утримання:Н 1.16 хв о МС ЕР": 509.39 не ІМ-АНІ" Приклад 3-1 Одержання 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-олу Е га / і М є М М М ш-ентй м у й шт М Из он 1,32 Г 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)піримідин-4-аміну (2-5-1, 2,70 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 117 мл сухого 1-метилпіролідин-2-ону. В атмосфері азоту додавали 142 мг карбонату калію. Потім по краплях додавали 0,42 мл бензолтіолу. Реакційну суміш перемішували впродовж години при 1907С і охолоджували,витримуючи впродовж вихідних днів при кімнатній температурі. Потім суміш розподіляли між напівнасиченим водн. розчином хлориду амонію і дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром (і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 781 мг (1,65 ммоль, 60,995) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.Де 1.25 (ї, ЗН), 4.00 (д, 2Н), 5.63 (5, 2Н), 6.71 - 6.81 (т, 2Н), 7.21 (І, 1), 7.44 (4, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 8.09 - 8.18 (т, ЗН), 8.33 - 8.38 (т, 2Н), 8.42 (а, тн),9.28 (5, 1Н), 10.78 (Бг. 5., 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.97 хв МС ЕР: 475.59 (МАНІ: Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 3-2 нот 2-11-(4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): ВР - метоксибензил)- б (м.ч.е 3.66 (5, ЗН), 5.64 (5, 1-5-1 1Н-індазол-3-іл|-4- |2Н), 6.83 - 6.88 (т, 2Н), 7.19 (піридин-4- (1), 7.27 - 7.33 (т, 2Н), іламіно)піримідин- | 7.38 (даа, 1Н), 7.76 (а, 1), М Б-ол 8.10 - 8.15 (т, ЗН), 8.34 - 8.43 м (т, 2Н), 9.31 (5, 1Н). Й РХ-МС: М час утримання: 0.83 хв ем М 5 МС ЕР»: 4251 (МАНІ. М у, Метод В М он 3-3 Е 2-11-(2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): ВР - фторбензил)-1Н- |/|6б (м.че- 5.76 (5, 2Н), 7.12 - 2-18-1 індазол-З-іл|-4- 7.18 (т, 1Н), 7.19 - 7.38 (т, (піридин-4- АН), 7.43 (да, тн), 7.78 (а, іламіно)піримідин- |1Н), 8.09 - 8.14 (т, ЗН), 8.33 - М Б-ол 8.37 (т, 2Н), 8.43 (а, 1Н), 9.30 у, М (5, 1Н), 10.71 - 10.92 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.86 хв ах МС ЕР": 413.2 МАНІ" М М нн - М он О М 3-4 2-11-(4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): ВР - й фторбензил)-1Н- |/|6б (м.че- 5.70 - 5.73 (т, 2Н), 2-36-1 індазол-З-іл|-4- 7.10 - 7.23 (т, ЗН), 7.34 - 7.44 (піридин-4- (т, ЗН), 7.78 (й, 1Н), 8.07 - М іламіно)піримідин- |/|8.14 (т, ЗН), 8.34 - 8.39 (т, р М - Б-ол 2Н), 8.42 (0, 1Н), 9.31 (5, 1Н), М / 10.83 - 11.18 (т, 1Н). М РХ-МС: м щи м час утримання: 0.85 хв МС ЕР: 413.0 (МАНІ яд. Метод В он Приклад 4-1Одержання 13-І(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метилі|оксетан-3-іл)уметанолу 2-7 І і ,/о М Е ж /ї що М М пд (6) х: он 100 мг 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- олу (3-1, 0.21 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 1,6 мл ДМФА в атмосфері азоту, потім додавали 87 мг карбонату калію (0.63 ммоль, З екв.) і 40 мг ІЗ-(бромметил)оксетан-3-іл|метанолу (0.21 ммоль, 1 екв.). Суміш, що утворилася, перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Додавали 6,0 мг (|З-(бромметил)оксетан-З-іл|метанолу (0,032 ммоль, 0,15 екв.) ії знову перемішували впродовж 24 годин. Потім суміш розподіляли між напівнасиченим водн. розчином хлориду амонію і дихлорметаном/іззопропанолом 4:1. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 75 мг (0.13 ммоль, 61,995) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.чДе- 1.26 (І, ЗН), 3.83 (а, 2Н), 4.01 (9, 2Н), 4.39 - 4.50 (т, 6Н), 5.06 (ї, 1Н), 5.65 (5, 2Н), 6.72 - 6.81 (т, 2Н), 7.23 (І, 1Н), 7.46 (ада, 1нН), 7.82 (й, 1Н), 8.01 -8.09 (т, 2Н), 8.38 - 8.46 (т, АН), 8.90 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.00 хв МС ЕР: 574.82 МАНІ: Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина):4-2-1 Е Т3-І(2-11-(2-фторбензил)- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - 1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин- | ДМСО-ав): б (м.ч.е 3.83 3-3 4-іламіно)піримідин-5- (г. 5., 2Н), 4.39 - 4.48 ілюкси)метилі|оксетан-3- (т, 6Н), 5.06 (бу. 5., 1Н), М ілуметанол 5.78 (5, 2Н), 7.11 - 7.38 / М (т, 5Н), 7.40 - 7.49 (т, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 8.00 (а, 2Н), 8.37 - 8.46 (т, М х АН), 8.92 (Бг. 5., 1Н). - РХ-МС: ше: час утримання: 0.92 хв о оч МС ЕР»: 513.25 МАНІ не щі М но 6) 4-2-2 Е (3-(2-11-(2-фторбензил)- РХ-МС: ВР: 1Н-індазол-3-іл|-5-(3- час утримання: 0.93 хв 3-3 (гідроксиметил)оксетан-3- |МС ЕР»: 613.26 |ІМАНІ М іл|метокси)піримідин-4- Ме іл)хпіридин-4- С м он ілламіно|метиліоксетан-3- іл)уметанол щі. о -щ М о но (в) 4-3 Е 1-(12-1-(2-фторбензил)-1Н- |"Н-ЯМР (400 МГц, індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- | ДМСО-ав): б (м.чДе 5.30 ВР іламіно)піримідин-5- (5, 2Н), 5.79 (5, 2Н), 3-3 ілуокси)метансульфонамід |7.12 - 7.38 (т, 5Н), 7.41 М - 7.А8 (т, ЗН), 7.82 (а, Ум 1Н), 8.03 - 8.09 (т, 2Н),Й 8.39 - 8.45 (т, ЗН), 8.56 (5, 1Н), 9.18 - 9.22 (т, М 1Н). М М нН РХ-МС (метод?г): ш- М час утримання: 1.32 хв - МС ЕР»: 506.00 (МАНІ в) С М о о мн,4-4 Е 5-(2-(диметиламіно)етокси|- | Н-ЯМР (400 МГц, 2-1-(2-фторбензил)-1 Н- ДМСО-дв): б (м.ч.Де2 2.25 ВР - індазол-З3-іл|-М-(піридин-4- |(в5, 6Н), 2.68 - 2.75 (т, 3-3 іл)піримідин-4-амін 2Н), 4.29 (І, 2Н), 5.78 (5, М 2Н), 7.12 - 7.38 (т, 5Н),М 7.44 (ада, тн), 7.80 (а, Й 1Н), 8.01 - 8.06 (т, 2Н),8.37 - 8.46 (т, АН), 9.42 дм (5, 1Н). М М н РХ-МС: щшо- М час утримання: 0.77 хв (З МС ЕР": 484.3 МАНІ в) І Ніб-- м Б З 4-5-1 Е 2-1-(2-фторбензил)-1 Н- "Н-ЯМР (300 МГц, індазол-З3-іл|-М-(піридин-4- | ДМСО-ав): б (м.чДе 3.17 ВР - іл)-5-(2-(1Н-тетразол-5- - 3.24 (т, АН), 4.41 (ї, 3-3 іл)етокси|піримідин-4-амін /|2Н), 5.79 (в, 2Н), 7.12 -М 7.39 (т, 5Н), 7.40 - 7.49 М (т, 1Н), 7.80 (а, 1),Й 8.39 - 8.49 (т, 6Н). РХ-МС: ах час утримання: 0.91 хв и МС ЕР»: 509.36 (МАНІ Й У // / ' М- ч МН ця М 4-5-2 Е 2-1-(2-фторбензил)-1 Н- РХ-МС: ВР - індазол-З3-іл|-М-(піридин-4- |час утримання: 0.95 хв 3-3 іл)-5-(2-(1Н-тетразол-5- МС ЕР": 605.32 МАНІ М іл)етокси|-М-(2-(1 Н- ММ /Мхем | тетразол-5- 7 Му ін іл)етил|піримідин-4-амін Я Ф / - М М- / Моди4-6 5-(2-(диметиламіно)етокси|- | Н-ЯМР (300 МГц, й 2-1-(4-фторбензил)-1 Н- ДМСО-ав): 6 (м.ч.Де 2.24 ВР індазол-З3-іл|-М-(піридин-4- |(в5, 6Н), 2.65 - 2.75 (т, 3-4 М іл)упіримідин-4-амін 2Н), 4.29 (5, 2Н), 5.73 м (5, 2Н), 7.09 - 7.30 (т, Й АН), 7.35 - 7.45 (т, 2Н),7.74 - 7.83 (т, 1Н), 8.03 ул (9, 2Н), 8.36 - 8.46 (т, М М н АН), 9.41 - 9.47 (т, 1Н). - М РХ-МС: -- час утримання: 0.88 хв о МС ЕР": 484.0 (МАНІ І М й Метод В М Ніс Х сн. 4-7 Е 2-1-(2-фторбензил)-1 Н- "Н-ЯМР (300 МГц, індазол-З3-іл|-М-(піридин-4- | ДМСО-ав): б (м.чДе 5.70 ВР - іл)-5-(1Н-тетразол-5- (5, 2Н), 5.79 (5, 2Н), 3-3 К ілметокси)піримідин-4-амін |7.11 - 7.39 (т, 5Н), 7.45 х (Б 1), 7.81 (д, 1), 8.19 / (4, 2Н), 8.39 - 8.50 (т, ЗН), 8.59 (в, 1Н), 9.61 ул (Бг.5., 1Н). М М н РХ-МС: и час утримання: 0.92 хв у, (З МС ЕР": 495.2 (МАНІ е5- у М М-М нН 4-8 Е га 5-(2-(диметиламіно)етоксі|- | "Н-ЯМР (400 МГц, ВР - о 2-(1-(4-етокси-2,6- ДМСО-ав): 6 (м.чДе 1.25 3-1 дифторбензил)-1Н-індазол- | (ї, ЗН), 2.24 (в, 6Н), 2.69 и З-іл|-М-(піридин-4- (1, 2Н), 4.01 (9, 2Н), 4.20 М в іл)піримідин-4-амін (І, 2Н), 5.56 (5, 2Н), 6.76 и (9, 2Н), 7.23 (ї, 1Н), 7.46 М (9, тн), 7.82 (а, тн), М 53 8.07 (а9, 2Н), 8.36 - М р 8.45 (т, АН), 9.38 (в, Н 1н). о РХ-МС: ве сн час утримання: 0.80 хв щи МС ЕР-: 546.2 МАНІ:4-9 СН» 1-42-(11-(4-етокси-2,6- "Н-ЯМР (500 МГц, ВР - г дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-ав): б (м.ч.е 1.30 3-1 й о З-іл|-4-(піридин-4- (І, ЗН), 1.38 (т, 2Н), іламіно)піримідин-5- 1.50 (т, 4Н), 2.37 (т, ілюкси)-3-(піперидин- 1- 1Н), 2.38-2.54 (т, 4Н), М Е ілупропан-2-ол 2.65 (т, 1Н), 4.06 (д, тм -км 2Н), 4.09 (бг. д, 1Н),/ 4.11 (Бг. 5, 1Н), 4.29 (ріг. М хх л а, тн), 5.19 (бг. а, тн), МУ м 5.70 (в, 2Н), 6.81 (а, - Н 2Н), 7.28 (І, 1Н), 7.50 я (б. тн), 7.86 (0,1),8.12 (рг. а, 2Н), 8.38 (5, зе 1Н), 8.45 - 8.48 (т, ЗН),9.14 (5, 1Н). РХ-МС (метод 5): й час утримання: 1.45 хв МС ЕР": 616.3 (МАНІ 4-0 СН» 2-(1-(4-етокси-2,6- 1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - й дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМС О-аб): б (м.ч Де 3-1 й о З-іл|-5-(2-метоксіетокси)-М- |1.25 (Ії, ЗН), 3.32 (5, ЗН), (піридин-4-іл)піримідин-4- | 3.76 (т, 2Н), 4.01 (д, амін 2Н), 4.36 (т, 2Н), 5.65 Мов (5, 2Н), 6.76 (т, 2Н), М -М 7.23 (1, 1Н), 7.46 (Бг.ї, / 1Н), 7.82 (а, 1Н), 8.12 "її (ог. д, 2Н), 8.35 - 8.45 кі (т, 4Н), 9.13 (5, 1Н). Й (в х сн, 4-11 Е га трет-бутил 2-І(2-11-(4- | ІН-ЯМР (300 МГц, ВР: о етокси-2,6-дифторбензил)- | ДМСО-аб): б (м.чД|- 3-1 1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин- | 1.25 (ї, ЗН), 1.37 (5, 9Н), вад 4-іламіно)піримідин-5- 2.91 (т, 2Н), 3.45 (МГ. 1, М ілуокси)метил|Іморфолін-4- |1Н), 3.70 (рг. а, 1Н), ул карбоксилат 3.80 - 4.06 (т, 5Н), 4.27 М (9, 2Н), 5.65 (5, 2Н), М у 6.76 (т, 2Н), 7.23 (ї, Ки 1Н), 7.46 (ї, 1Н), 7.82 (а, Н 1Н), 8.11 (рг. а, 2Н),8.35 - 8.45 (т, 4Н), 9.10 рве се 3 А о В!4-2 Е га 2-(1-(4-етокси-2,6- 1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - о дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМС О-абв): б (м.чДеЕ 3-1 З-іл|-5-(2-(морфолін-4- 1.25 (ї, ЗН), 2.79 (І, 2Н), іл)уетокси|-М-(піридин-4- 3.51(т, 4Н), 3.70 (бБг. а, че іл)упіримідин-4-амін 1Н), 4.01 (9, 2Н), 4.34 (ї, у 2Н), 5.65 (5, 2Н), 6.76 - М (т, 2Н), 7.23 (І 1Н), М у у 7.46 (1, 1), 7.82 (а, тн), М р 8.12 (Бг. а, 2Н), 8.35 -М 8.45 (т, 4Н), 9.08 (5, о 1Н). РХ-МС (метод 5): пи час утримання: 1.14 хв М МС ЕР '«: 588.2 МН 4-13 2-1-(2-фторбензил)-1 Н- 1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - індазол-З-іл|-5-3- дмоо-авб): б (м.чДе 3-3 (метоксиметил)-1,2,4- 3.30 (5, ЗН), 4.55 (в, М Е оксадіазол-5-іл|метокси)-М- |2Н), 5.78 (5, 4Н), 7.12- в -м (піридин-4-іл)піримідин-4- 7.39 (т, 5Н), 7.44 (рі. 1, / амін 1Н), 7.81 (а, 1Н), 8.12 "її (бг. а, 2Н), 8.37 - 8.47 КІ У м (т, 4Н), 9.50 (5, 1Н). - Н РХ-МС (метод 5): о час утримання: 1.20 хв У МС ЕР-: 539.3 МАНІ о А ве 1 сн, 4-14 Е га етил 42-(11-(4-етокси-2,6- | РХ-МС (метод 5): ВР - їв дифторбензил)-1 Н-індазол- | час утримання: 1.38 хв 3-1 З-іл|-4-(піридин-4- МС ЕР: 561.2 |МаАНІн іламіно)піримідин-5- М в іл)оксі)зацетат М Й М го 1 Кут (в У, / нео4-5 Е га 1-(3,3-дифторазетидин-1- | Н-ЯМР (300 МГц, ВР - д іл)-2-((2-(1-(4-етокси-2,6- дмМеоо-абв): б (м.чДе 3-1 дифторбензил)-1Н-індазол- | 1.25 (ї, ЗН), 4.01 (д, 2Н), и З-іл|-4-(піридин-4- 4.39 (рг. 1, 2Н), 4.73 (рі. че іламіно)піримідин-5- І, 2Н), 4.98 (5, 2Н), 5.66 У ілюксі)етанон (5, 2Н), 6.76 (т, 2Н),М 7.23 (, 1Н), 7.46 (1, 1Н), на 17 7.82 (а, 1), 8.17 (а, КИ 2Н), 8.30 (з, 1Н), 8.38 -Н 8.45 (т, ЗН), 9.56 (в, о 1Н). У РХ-МС (метод 5): (в) час утримання: 1.31 хв / МС ЕР'«: 608.2 (МАНІ бе 4-16 Е га 2-(1-(4-етокси-2,6- 1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - о дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМС О-абв): б (м.чДеЕ 3-1 З-іл|-5-(2- 1.25 (ї, ЗН), 2.15 (в, ЗН), и (метилсульфаніл)етокси|- 12.96 (ї, 2Н), 4.01 (д, 2Н), М Е М-(піридин-4-іл)піримідин-4- | 4.39 (ї, 2Н), 5.56 (5, 2Н), "м амін 6.76 (т, 2Н), 7.23 (Ї, М 1Н), 7.46 (ї, 1Н), 7.82 (а, па 17 1Н), 8.12 (а, 2Н), 8.37 - ит 8.45 (т, 4Н), 9.11 (в, Н 1Н). о РХ-МС (метод 5): ве час утримання: 1.42 хв МС ЕР к: 550.5 |М-АНІ- їй 4-17 Е га 2-(2-((2-(1-(4-етокси-2,6- 1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - о дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМС О-абв): б (м.чДеЕ 3-1 З-ілІ|-4-(піридин-4- 1.26 (Її, ЗН), 3.52 (5, АН), іламіно)піримідин-5- 3.85 (т, 2Н), 4.01 (9, че ілуюксі)етокс|етанол 2Н), 4.36 (т, 2Н), 4.63 у (т, 1Н), 5.56 (5, 2Н), ем 6.76 (т, 2Н), 7.23 (Її, па у 1Н), 7.46 (ї, 1Н), 7.82 (а, КИ 1Н), 8.12 (д, 2Н), 8.35 -Н 8.45 (т, 4Н), 9.10 (5, о 1Н). ве РХ-МС (метод 5): (в) час утримання: 1.24 хв Я МС ЕР: 561.4 |(МеНІ он 4-18 Сн. Хіральна мурашина кислота - (55)-5- | ІН-ЯМР (400 МГц, ВР - Е 5 з ІЧ2-11-(4-етокси-2,6- дмМеоо-абв): б (м.чДе 3-1 дифторбензил)-1Н-індазол- | 1.25 (І, ЗН), 1.64 - 1.85 ро З-іл|-4-(піридин-4- (т, 1Н), 2.19 - 2.29 (т,М. Е ще іламіно)піримідин-5- ЗН), 3.86 - 4.09 (т, 4Н), ке «и ілюкси)метилі|піролідин-2- 4.28 - 4.38 (т, 1Н), 5.65 М М М он (17) (5, 2Н), 6.71 - 6.88 (т, -ЇН (9) 2Н), 7.23 (ї, 1Н), 7.43- уе нон 7.48 (т, 1Н), 7.81 (а, 7, 1Н), 8.00 - 8.15 (т, ЗН), нм 8.23 - 8.35 (т, 2Н), 8.37 о - 8.50 (т, ЗН), 8.90 (в,1Н).РХ-МС: час утримання: 0.96 хв МС ЕР: 572.3 (Ма-НІ 4-19 г (58)-5-(42-11-(4-етокси-2,6- | 1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е ї Хіральна | дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМСО-аб): б |м.ч.|- 3-1 З-іл|-4-(піридин-4- 1.26 (ї, ЗН), 2.14-2.28 іламіно)піримідин-5- (т, 4Н), 3.88-4.06 (т, ілуокси)метилі|піролідин-2- |2Н), 4.01 (д, 2Н), 4.32 - й м он (Бг. 9, 1Н), 5. 65 (в, 2Н), 1, що 6.76 (т, 2Н), 7.23 (ї, о у / 1Н), 7.46 (ї, 1Н), 7.82 (4, МУ М 1Н), 8.07 (а, 2Н), 8.26- жд 8.33 (т, 2Н), 8.39-8.46 о (т, ЗН), 8.90 (в, 1Н). РХ-МС (метод 5): час утримання: 1.22 хв як МС ЕР: 572.3 |МаАНІн (в) 4-20 трет-бутил 12-(2-(2-(11-(2-| ІН-ЯМР (400 МГц, ВР: г фторбензил)-1Н-індазол-3- | ДМСО-аб): б (м.чД|- 3-3 МЕ іл|-4-(піридин-4- 1.31 (5, 9Н), 3.03 - 3.13 Й -М іламіно)піримідин-5- (т, 2Н), 3.46 (І, 2Н), мед фі ілуоксі)етокс|етилікарбамат | 3.77 - 3.87 (т, 2Н), 4.31 Щі - 4.42 (т, 2Н), 5.78 (в, КУ 2Н), 6.76 - 6.85 (т, 1Н),о 7.12 - 7.38 (т, 5Н), 7.40 ї- - 7.48 (т, 1Н), 7.80 (а, пу 1Н), 8.08 - 8.12 (т, 2Н), МНС сн, 8.35 - 8.47 (т, АН), 9.18 век, рх мо: час утримання: 1.07 хв МС ЕРж: 600.3 (МАНІ 4-21 Е га 2-(Ц2-(1-(4-етокси-2,6- 1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - о дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМС О-абв): б (м.чДеЕ 3-1 З-іл|-4-(піридин-4- 1.25 (ї, ЗН), 3.90 - 3.97 іламіно)піримідин-5- (т, 1 Н), 4.01 (д, 2Н), М Е іл)окси)-1-(3З-фторазетидин- | 4.29 (т, 2Н), 4.56 (т, /Й 1-ілуетанон 1Н), 4.91 (5, 2Н), 5.29 -М 5.54 (т, 1Н), 5.66 (5, ем у 2Н), 6.76 (т, 2Н), 7.24 Ки (1), 7.46 (, 1Н), 7.82 Н (ад, тн), 8.16 (9, 2Н), )х 8.26 (5, 1Н), 8.38 - 8.45 У (т, ЗН), 9.61 (5, 1Н). (о) РХ-МС (метод 5): т час утримання: 1.29 хв ри МС ЕР: 590.4 |МАНІн Е4-22 г Хиральное | (55)-5-((12-(1-(4-етокси-2,6- |1Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е 5 дифторбензил)-1Н-індазол- | ДМС О-абв): б (м.чДеЕ 3-1 З-іл|-4-(піридин-4- 1.25 (ї, ЗН), 1.64 - 1.88 ЛІ іламіно)піримідин-5- (т, 1Н), 2.15- 2.28 (т, іл)окси)метил|піролідин-2- |ЗН), 3.84 - 4.09 (т, 4Н), Ум м он 4.32 (аа, 1Н), 5.65 (5, / 2Н), 6.73 - 6.81 (т, 2Н), М ул 7.2А (1. 1Н), 7.46 й, 1Н), Мод; 7.82 (д, 1Н), 8.07 (9, - 2Н), 8.24 - 8.50 (т, 5Н),о 8.94 (5, 1Н). Є РХ-МС: / час утримання: 1.21 хв що, МС ЕР: 572.3 |МаАНІн в) 4-23 сн, трет-бутил (2-(2-(1-(4-| РХ-МС (метод 5): ВР: Е ІЙ етокси-2,6-дифторбензил)- |час утримання: 1.43 хв 3-1 1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин- | МС ЕРк: 618.3 МАНІ 4-іламіно)піримідин-5- іл)оксі)етилІікарбамат М Е / -к ої о в) . д-о 2- Наступну сполуку синтезували відповідно до такої ж методики, використовуючи 5- хлорметил-2-оксазолідинон і зазначену вихідну речовину (ВР :- вихідна речовина): 4-24 7 М-(2-(11-(4-етокси-2,6- ВР - Е М дифторбензил)-1 Н- 3-1 індазол-З3-іл|-8-(піридин-4- ЛІ іл)-7,8-дигідро-6Н- піримідої5,4- м м БІ, Чоксазин-7- ОО у, іл)уметил)формамід М кед в) М Ох Приклад 5-1 Одержання /-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- аміну п І і /о М Е г М М Из 100 мг 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іл трифторметансульфонату (1-7-2, 0.165 ммоль, 1. екв.), 0,74 мг ацетату паладію (І) (0,003 ммоль, 0,02 екв.) і 1,36 мг пропан-1,З-діїлбісідифенілфосфану) розчиняли в 1! мл ДМФА в атмосфері азоту. Суміш нагрівали до температури бані 60"С. Потім додавали 0,66 мл триетилсилану (0.41 ммоль, 2,5 екв.). Суміш, що утворилася, перемішували при температурі бані 60 "С впродовж 18 годин. Потім суміш розподіляли між насиченим водн. розчином гідрокарбонату натрію і дихлорметаном. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою препаративної РХВР забезпечувало 16 мг (0.03 ммоль, 20,195) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.Де 1.25 (ї, ЗН), 4.00 (д, 2Н), 5.68 (5, 2Н), 6.70 - 6.86 (т, ЗН), 7.26 (Її, 1), 7.42 - 7.53 (т, 1Н), 7.78 - 7.97 (т, 2Н), 8.11 (5, 1Н), 8.38 (бБг. 5., 2Н), 8.44 - 8.57 (т, 2Н), 10.07 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.97 хв МС ЕР: 459.1 (МАНІ: Метод В Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 5-2 сн, 2-11-(4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б ї метоксибензил)- |(м.ч.Д- 3.70 (5, ЗН), 5.72 (5, 2Н), 1Н-індазол-З-іл|- 16.90 (а, ЗН), 7.28 (І, 1Н), 7.35 (а, М-(піридин-4- 2Н), 7.45 (І, 1Н), 7.83 (0, 1Н), 7.92 іл)піримідин-4- (бг. 5., 2Н), 8.37 - 8.55 (т, ЗН), амін 8.58 (9, 1Н), 10.13 (в, 1Н).М. РХ-МС: /" -М час утримання: 0.86 хв Х / МС ЕР": 409.1 (МАНІ -М Метод В и5-3 Е 2-11-(2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б ВР - фторбензил)-1Н- |Ц(м.ч.|- 5.81 (5, 2Н), 6.84 (й, 1Н), 1-7-1 індазол-З-іл|-М- 7.13 - 7.39 (т, 5Н), 7.43 - 7.49 (т, (піридин-4- 1Н), 7.79 - 7.89 (т, ЗН), 8.38 (й, М іл)упіримідин-4- 2Н), 8.49 (а, 1Н), 8.53 (й, 1Н), м амін 10.07 (в, 1Н). й РХ-МС: час утримання: 0.93 хв дм МС ЕР": 397.25 (МАНІ Кл - М / у; М Приклад 6-1 Одержання 2-|(1-(4-циклопропіл-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-аміну род М Е ж Її що М М ді Оо-сН, 100 мг 2-(1-(4-бром-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-аміну (2-12-1, 0.191 ммоль, 1. екв.) суспендували в З мл сухого толуолу. Додавали 21,3 мг циклопропілборонової кислоти (0,248 ммоль, 1,3 екв.) 5,36 мг трициклогексилфосфану (0,019 ммоль, 0,1 екв.), 142 мг фосфату калію (0,669 ммоль, 3,5 екв.) і 50 мкл води. Потім в атмосфері азоту додавали 2,15 мг ацетату паладію (Ії) (0,01 ммоль, 0,05 екв.). Суміш перемішували при температурі бані 100 "С впродовж 5 годин. Після того, як суміш охолодили до кімнатної температури, її розподіляли між водою і дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою препаративної РХВР забезпечувало 28,7 мг (0.06 ммоль, 3195) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.- 0.66-0.74 (т, 2Н), 0.89-0.98 (т, 2Н), 1.93 (т, 1Н), 4.00 (5, ЗН), 5.67 (в, 2Н), 6.85 - 6.92 (т, 2Н), 7.23 (І, 1Н), 7.46 (І, 1Н), 7.83 (9, 1Н), 8.13 - 8.20 (т, 2Н),8.32 (5, 1Н), 8.34 - 8.40 (т, 2Н), 8.43 (0, 1Н), 9.41 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.06 хв МС ЕР": 485.1 МАНІ" Метод В Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина):6-2 СН, 2-(1-2,6-дифтор-4- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР- | І Е)-проп-1-ен-1- ДМСО-ав): б (м.чДе 1.82 2-12-1 Е іл|рГензил)-1 Н- (а, ЗН), 4.03 (5, ЗН), 5.73 індазол-З-іл)-5- (5, 2Н), 6.33 - 6.55 (т, метокси-М-(піридин- (|2Н), 7.17 - 7.30 (т, ЗН), 4-іл)піримідин-4-амін | 7.45 - 7.53 (т, 1Н), 7.86 А (дО, тн), 8.14 - 8.22 (т, М -М 2Н), 8.34 (5, 1Н), 8.37 - /; 8.42 (т, 2Н), 8.46 (а, 1Н), є М 9.40 (5, 1Н). т-т РХ-МС: Кг; час утримання: 8.67 хв МС ЕР": 485.1 МАНІ о-сн, Приклад 7-1 Одержання 1-ІЗ,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)феніл|етанону б) Е СН, М Е є ) і и -М (У М М хі. ; о-сн, Стадія 1: 2-11-І4-(1-етоксіетеніл)-2,6-дифторбензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін 100 мг 2-(1-(4-бром-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин- 4-аміну (2-12-1, 0,191 ммоль, 1 екв.) суспендували в сухому толуолі. Додавали 1,34 мг дихлорпаладію - трифенілфосфану (1:2) (0,002 ммоль, 0,01 екв.) і 71 мкл трибутил(1- етоксієтеніл)станану (0,21 ммоль, 1,2 екв.). Суміш перемішували впродовж 5 годин при температурі бані 1007 і впродовж 18 годин при температурі бані 1207С. Додавали 5 мг дихлорпаладію - трифенілфосфану (1:2) (0,007 ммоль, 0,035 екв.) і 140 мкл трибутил(1- етоксієтеніл)станану (0,42 ммоль, 2,4 екв.) і 1 мл 1-метилпіролідин-2-ону. Розчин перемішували впродовж З днів при температурі бані 100"7С. Додавали 5 мг дихлорпаладію - трифенілфосфану (1:2) (0,007 ммоль, 0,035 екв.) і 140 мкл трибутил(1-етоксієетеніл)станану (0,42 ммоль, 2,4 екв.) і знову перемішували при 100 "С впродовж 22 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 119 мг (0.2 ммоль, 10795) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): б |(м.че 1.25 - 1.33 (ї, ЗН), 3.78 - 3.89 (т, 2Н), 4.00 (5, ЗН), 4.34- 4.А1 (а, 1Н), 4.91 - 4.97 (й, 1Н), 5.74 (в, 2Н), 7.24 (І, 1Н), 7.37 (0, 1Н), 7.43 - 7.64 (т, 2Н), 7.84 (а, 1Н), 8.09 - 8.18 (а9, 2Н), 8.32 (5, 1Н), 8.34 - 8.39 (ад, 2Н), 8.44 (а, 1Н), 9.32 - 9.41 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.09 хв МС ЕР: 515.1 (МАНІ: Метод ВСтадія 2: 1-ІЗ,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|єтанон 119 мг 2-11-І(4-(1-етоксіетеніл)-2,6-дифторбензилі|-1Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)піримідин-4-аміну (0,231 ммоль, 1 екв.) і 66 мг гідрату 4-метилбензолсульфонової кислоти (171) (0,347 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в 2,4 мл етанолу і 0,6 мл води.Суміш перемішували впродовж однієї години при температурі бані 80"С.Реакційну суміш концентрували у вакуумі.Залишок розподіляли між етилацетатом і насиченим розчином гідрокарбонату натрію.Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували етилацетатом.Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії і за допомогою препаративної РХВР з одержанням 26 мг (0.05 ммоль, 22,7 905) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.е- 2.54 (5, ЗН), 4.00 (5, ЗН), 5.82 (5, 2Н), 7.25 (І, 1Н), 7.49 (1), 7.69 (а, 2Н), 7.87 (а, 1Н), 8.14 (9, 2Н), 8.31 (5, 1Н), 8.37 (9, 2Н), 8.44 (ад, 1Н), 9.38 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.95 хв МС ЕР": 487.1 МАНІ" Метод В Приклад 8-1 Одержання /1(|2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)феніл|метанолу но Й ; М СІ в шо /, "їх М М о-сН, 80 мг метил 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоату (2-16-1, 0.149 ммоль, 1. екв.) суспендували в 2,4 мл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту.Суспензію охолоджували на льодяній бані до «3 "С, після чого по краплях додавали 254 мкл 1 М розчину алюмогідриду літію в тетрагідрофурані (0,254 ммоль, 1,7 екв.). Льодяну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин.Потім суміш підкисляли за допомогою 2 М сірчаної кислоти.Суміш утворювала суспензію, яку фільтрували і промивали водою.Осад сушили у вакуумі при 60 "С впродовж 18 годин з одержанням 60 мг (0.11 ммоль, 74,495) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.е 4.02 (5, ЗН), 4.51 (5, 2Н), 5.47 - 5.57 (т, 1Н), 5.90 (5, 2Н), 7.26 (І, 1Н), 7.49 (, 1Н), 7.54. - 7.67 (т, 2Н), 7.91 (й, 1Н), 8.34 - 8.41 (т, 2Н), 8.42 - 8.49 (т, АН), 9.98 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.91 хв МС ЕР: 507.3 (М-ААНІ Метод В Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина):8-2 2-І3-((3-(5-метокси-4- "Н-ЯМР (300 МГц, (піридин-4- ДМСО-ав): б (м.чДе 2.59 ВР іламіно)піримідин-2-іл|- - 2.67 (т, 2Н), 3.51 (й, 2-35-1 М 1Н-індазол-1- 2Н), 4.02 (5, ЗН), 4.58 (в, іх ОН Пл)метил)феніл|етанол 1Н), 5.69 (5, 2Н), 7.06 -Й 7.14 (т, 2Н), 7.16 - 7.26 М (т, ЗН), 7.40 (ї, 1Н), 7.77 ем М у, (а, їн), 8.12 (да, 2н),М 8.31 - 8.46 (т, 4Н), 9.42 р М (в, 1Н). РХ-МС: о--сн, час утримання: 0.87 хв МС ЕР»: 453.22 МАНІ 8-3 2-І3-(13-(5-метокси-4- "Н-ЯМР (300 МГц, (піридин-4- ДМСО-ав): б (м.чДе 1.13 ВР іламіно)піримідин-2-іл|- (5, 6Н), 4.05 (5, ЗН), 4.57 2-44-1 ОН | н-індазол-1- - 4.66 (т, 1Н), 5.69 - 5.76 мо 0056 сн, ілуметил)фенілі-2- (т, 4Н), 7.03 (9, 1Н), / -М метилпропан-1-ол 7.15 - 7.27 (т, ЗН), 7.37 -7.АвВ (т, 2Н), 7.79 (й, «її 1Н), 8.32 - 8.54 (т, 6Н), Що 9.97 - 10.04 (т, 1Н). КД М РХ-МС: час утримання: 0.87 хв о-сн, МС ЕР»: 481.4 (МАНІ Метод В 8-4 Р І4-(12-(1-(4-етокси-2,6- 1Н-ЯМР (300 МГц, (в) дифторбензил)-1Н- ДдмМСоО-авб): 6 (м.ч.Д- 1.25 ВР - --сНв | індазол-З-іл|-5- (Ї, ЗН),3.99 (5, ЗН), 4.01 39-1 М метоксипіримідин-4- (а, 2Н), 4.67 (а, 2Н), 5. мя іліаміно)піридин-3- 64 (5, 2Н), 5. 96 (Її, 1Н), 7 с-м іл|метанол 6.76 (т, 2Н), 7.23, 1Н),Х 7.АБ5 (1. 1Н), 7.81 (а, тн), М х й 8.32-8.44 (т, АН), 8.82 - (Од, 1Н), 9.52 (5, 1Н). он РХ-МС (метод 1): л час утримання: 1.03 хв Не МС ЕР»: 481.4 (МАНІ: Приклад 9-1 Одержання 2-ІЗ-хлор-4-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|пропан-2-олу сн, но он М (ФІ М -М /, чн їх М М хі. Н Ів) / не36 мго метил о З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоату (2-11-1, 0.072 ммоль, 1 екв.) суспендували в 583 мкл сухого тетрагідрофурану в атмосфері азоту. Суспензію охолоджували охолодною сумішшю до -75 "С. Потім по краплях додавали 90 мкл 1,6 М розчину метиллітію в діетиловому ефірі (0,144 ммоль, 2 екв.). Охолодну суміш видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Реакційну суміш охолоджували охолодною сумішшю до -75 "С. Знову по краплях додавали 90 мкл 1,6 М розчину метиллітію в діетиловому ефірі (0,144 ммоль, 2 екв.). Охолодну суміш видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж додаткових 24 годин. Потім суміш розподіляли між водою і дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:11. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром (і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ з одержанням 3,5 мг (0.01 ммоль, 9,395) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.ч.Д- 1.34 (5, 6Н), 4.01 (5, ЗН), 5.11 (5, 1Н), 5.77 (5, 2Н), 7.13 (а, 1), 7.21 - 7.27 (т, 1Н), 7.34 (ад, 1Н), 7.44 (ааа, 1), 7.54 (а, 1Н), 7.79 (й, 1Н), 8.10 - 8.15 (т, 2Н), 8.34 (5, 1Н), 8.35 - 8.40 (т, 2Н), 8.46 (й, 1Н), 9.41 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.99 хв МС ЕР": 501.2 МАНІ" Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 9-2 1-І3-(13-(5-метокси-4- "НЯМР (300 МГц, НС, осн. | (піридин-4- ДМСО-ав): б (м.ч.Де- 0.94 ВР іламіно)піримідин-2-іл|- (5, 6Н), 1.18 - 1.22 (т, 2-35-1 ОН 1 Н-індазол-1- 2Н), 4.02 (5, ЗН), 4.24 (в,М. іл)уметил)феніл|)|-2- 1Н), 5.70 (5, 2Н), 7.03 - ИЙ -М метилпропан-2-ол 7.25 (т, 5Н), 7.38 Й, 1Н),У 7.14 (а, тн), 812 (аа, -М ХМ й 2Н), 8.32 - 8.46 (т, 4Н), м М 9.40 - 9.45 (т, 1Н). ХМ МИ нн РХ-МС: час утримання: 0.95 хв о-сн, МС ЕР": 481.26 (МАНІ 9-3 що) СН» 2-(2,4-дихлор-3-((3-(5- | Н-ЯМР (400 МГц, нос метокси-4-(піридин-4- | ДМСО-ав): б (м.чДе 1.51 ВР - СІ іламіно)піримідин-2-іл|/- | (5, 6Н), 4.00 (5, ЗН), 5.37 2-16-1 1Н-індазол-1- (5, 1Н), 5.91 (5, 2Н), 7.22 іл)уметил)феніл|пропан- І- 7.28 (І, 1Н), 7.45 - 7.50 2-ол (т, 1Н), 7.62 (4, 1Н), М с 7.86 - 7.91 (т, 2Н), 8.14 / -М (а, 2Н), 8.32 (5, 1Н), 8.37 ХМ и (а, 2Н), 8.48 (а, 1Н), 9.35 м зи (5, 1Н). Кг; РХ-МС: М Ин час утримання: 1.09 хв МС ЕР": 535.2 (МАНІ о-сн,Приклад 10-1 Одержання 5-(дифторметоксі)-2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин- 4-іл)/піримідин-4-аміну Е з над М р М Й ш- М і 7 у й М МИ Но о Е 100 мг 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- олу (3-1, 0.211 ммоль, 1. екв.) суспендували в 843 мкл 3095 водн. розчину гідроксиду калію (5,72 ммоль, 27 екв.) і 843 мкл ацетонітрилу. Суспензію охолоджували охолодною сумішшю до -75 "С. По краплях додавали 93 мкл 2-хлор-2,2-дифтор-1-фенілетанону (0,632 ммоль, З екв.). Охолодну суміш видаляли. Реакційну суміш перемішували при температурі бані 80 "С впродовж 4 годин. Потім суміш розподіляли між водою і дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою препаративної РХВР забезпечувало 4 мг (0.01 ммоль, 3,295) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.ч.Д- 1.30 (1, ЗН), 4.05 (д, 2Н), 5.73 (5, 2Н), 6.81 (й, 2Н), 7.16 -7.48 (т, 2Н), 7.50 - 7.57 (т, 1Н), 7.90 (а, 1Н), 8.12 - 8.17 (т, 2Н), 8.44 - 8.49 (т, ЗН), 8.54 (5, 1Н),9.71 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.65 хв МС ЕР": 525.02 МАНІ" Також, при здійсненні такої ж методики, були синтезовані наступні сполуки: 10-2 Е га 5Б-(дифторметокси)-М- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ВР - о (дифторметил)-2-(1-(4- |дв): б (м.чДеЕ 1.25 (ї, ЗН), 3-1 етокси-2,6- 4.00 (9, 2Н), 5.65 (5, 2Н), дифторбензил)-1Н- 6.72 (а, 2Н), 6.91 (9, 1), М індазол-З3-іл|-М-(піридин- | 7.16 - 7.25 (т, 1Н), 6.97 - ме Е 4-іл)піримідин-4-амін 7.47 (1 2Н), 7.34 - 7.60 (т, Й 2Н), 7.76 (9, 1Н), 7.91 (9, Шу 2Н), 8.36 (9, 1Н), 8.46 (5, ММ Ін). М Ж-м РХ-МС: н час утримання: 1.15 хв нь ра МС ЕР": 575.1 (МАНІ Я Е10-3 нс 4- 1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО- ВР - Е Д, Кдифторметил)(піридин- (аб): б (м.ч.- 1.29 (ї, 4Н), 3-1 о 4-ілуаміно|-2-(11-(4- 4.04 (д, ЗН), 5.63 (5, 2Н), етокси-2,6- 6.71 - 6.79 (т, 2Н), 7.04 (Брі. дифторбензил)-1 Н- 5., 1Н), 7.20 (І, 1), 7.44 (юю, М індазол-З3-іл|Іпіримідин-5-|1Н), 7.49. .- 7.71 (т, ІН), х Е ол 7.14 (а, тн), 7.91 (а, 2нН), /Й 8.15 (5, 1Н), 8.41 (ад, 1Н). РХ-МС: -К М час утримання: 1.10 хв м М МС ЕР: 525.0 МАНІ дк н-. Е ОН Приклад 11-1 Одержання 2-1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-аміну (в) нс М "М й --М -- М М у р лати КИ (в) У Е Е 143 мг 2-(11-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-олу (3-2,0.337 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 500 мкл сухого ДМФА. Потім додавали 117 мг 2,2,2- трифторетил трифторметансульфонату (0,505 ммоль, 1,5 екв.), 93,1 мг карбонату калію (0,674 ммоль, 2 екв.) і 24 мкл ацетонітрилу. Суміш, що утворилася, перемішували при 150 "С впродовж ЗО хвилин в мікрохвильовій печі. Потім суміш розподіляли між водою (ІКЇ дихлорметаном/ізопропанолом 4:11. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії і препаративної ТШХ з одержанням 7,7 мг (0.01 ммоль, 3,995) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|- 3.66 (5, ЗН), 4.95 - 5.08 (т, 2Н), 5.65 (5, 2Н), 6.83 - 6.90 (т, 2Н), 7.16 - 7.24 (т, 1Н), 7.30 (а, 2Н), 7.36 - 7.45 (т, 1Н), 7.78 (а, 1Н), 8.00 - 8.11 (т, 2Н), 8.35 -8.52 (т, АН), 9.32 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.03 хв МС ЕР: 507 1 (МАНІ Метод В Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина):11-2 Е га 2-(1-(4-етокси-2,6- "Н-ЯМР (400 МГЦ, ВР - о дифторбензил)-1 Н- ДМСО-ав): б |м.чДЕ 3-1 індазол-З3-іл|-М-(піридин- |1.28 (ї, ЗН), 4.04 (д, и 4-іл)-5-(2,2,2- 2Н), 5.03 (а, 2Н), М е трифторетокси)піримідин- | 5.69 (5, 2Н), 6.79 (а, р 4-амін 2Н), 7.22 - 7.30 (т, с-м 1Н), 7.49 (даа, тн), щ 17 7.85 (д, 18), 8.10 - М й 8.16 (т, 2Н), 8.40 - рат 8.46 (т, ЗН), 8.50 й (5, 1Н), 9.32 (5, 1Н). (в) РХ-МС:у. час утримання: Е Р 1.11 хв МС ЕРж: 5571 ІМ-А-НІ-- Метод В Приклад 12-1 Одержання 3-((2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1,2-діолу сс М м шо /, м хі М М хі. Н (в; А -Є он он 25,0 мг 2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-олу (3-3, 0,06 ммоль, 1 екв.), 28,2 мг 3-бромпропан-1,2-діолу (0,18 ммоль, З екв.) і 41,9 мг карбонату калію (0,30 ммоль, 5 екв.) суспендували в 466 мкл сухого ДМФА. Реакційну суміш перемішували при температурі масляної бані 100 "С впродовж 18 годин. Потім суміш розподіляли між напівнасиченим водн. розчином хлориду натрію і етилацетатом. Фази розділяли і водний шар екстрагували ще раз етилацетатом і один раз дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії з одержанням 2,60 мг (5.34 мкмоль, 9905) аналітично чистої цільової сполуки. РХ-МС: час утримання: 1.00 хв МС ЕР»: 487.41 МАНІ" Приклад 12-2 Одержання / (2Н8)-3-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-«піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілуокси)пропан-1,2-діолу сс М ЗМ шк /, -М у / М М хі. Н (в; он Стадія 1: 5-((45)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл|Іметокси)-2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3- іл|І-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін 200 мг 2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-олу (3-3, 0,49 ммоль, 1 екв.), 94,6 мг 2,2-диметил-4(Н)-4-бромметил-1,3-діоксалану (0,49 ммоль, 1 екв.) і 134 мг карбонату калію (0,97 ммоль, 2 екв.) суспендували в 3,7 мл сухого ДМФА. Реакційну суміш перемішували при температурі масляної бані 50 "С впродовж 18 годин. Додавали 201 мг карбонату калію (1,46 ммоль, З екв.), і суміш перемішували при температурі масляної бані 90 С впродовж додаткових 24 годин. Потім суміш розподіляли між напівнасиченим водн. розчином хлориду амонію і дихлорметаном/іззопропанолом 4:1. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 126 мг (0.27 ммоль, 4495) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.|е 1.29 (5, ЗН), 1.34 (5, ЗН), 3.86 (ай, 1Н), 4.15 (ай, 1Н),4.27 (аа, 2Н), 4.54 (т, 1Н), 5.78 (5, 2Н), 7.12 - 7.38 (т, 5Н), 7.40 - 7.47 (т, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 8.04 -8.09 (т, 2Н), 8.38 - 8.46 (т, 4Н), 9.11 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.00 хв МС ЕР": 527.39 (МАНІ: Стадія 2: гідрохлорид (28)-3-(12-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)пропан-1 2-діолу (1:1) 124 мг 5-((45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іліметокси)-2-(11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|- М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну (0.24 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 12 мл ацетонітрилу. По краплях додавали 515 мкл конц. хлороводню (6,00 ммоль, 20,8 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Суспензію фільтрували і осад промивали ацетонітрилом. Осад сушили при 45 "С у вакуумі з одержанням 119 мг (0.23 ммоль, 97905) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО дв): 6 (м.ч.- 3.49 (т, 2Н), 3.94 (т, 1Н), 4.14 (аа, 1Н), 4.34 (ад, тн),4.73 (ріг. 5, 2Н), 5.82 (5, 2Н), 7.15 (Ід, 1Н), 7.19 - 7.30 (т, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 7.46 (ід, 1Н), 7.49 (ада, 1Н), 7.60 (а, 1Н), 8.41 (а, 1), 8.58 (5, 1Н), 8.65 (а, 2Н), 8.75 (ад, 2Н), 10.72 (5, 1Н), 14.82 (ру. 5.,1Н). РХ-МС: час утримання: 0.86 хв МС ЕР": 487.34 (МАНІ Стадія 3: (28)-3-(2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-«піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1,2-діол 84,5 МГ гідрохлориду (28)-3-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)пропан-1,2-діолу (1:1) розчиняли у воді. Додавали 2М водн. розчин гідроксиду натрію. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Суспензію,яка утворилася, фільтрували і осад промивали водою з одержанням 52,9 мг (0,11 ммоль, 67905) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.е 3.50 (а, 2Н), 3.85 - 3.97 (т, 1Н), 4.01 - 4.13 (т, 1Н),4.23 - 4.30 (т, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 5.20 - 5.27 (т, 1Н), 5.78 (5, 2Н), 7.11 - 7.39 (т, 5Н), 7.44 (1, 1Н),7.80 (а, 1), 7.99 - 8.07 (т, 2Н), 8.33 (5, 1Н), 8.39 - 8.46 (т, ЗН), 9.14 (5, 1Н). РХ-МС (хіральна): час утримання: 0.85 хв МС ЕР": 487.35 МАНІ" Наступний енантіомер одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначену вихідну речовину (ВР - вихідна речовина) і 2,2-диметил-4(5)-4-бромметил-1,3- діоксалан: 12-3 Е (25)-3-(2-11-(2- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): б фторбензил)-1 Н- Ім.ч.е 3.50 (4, 2Н), 3.86 - 3.98 ВР- індазол-З-іл(|-4- (т, 1Н), 4.08 (5, 1Н), 4.19 - 4.30 3-3 (піридин-4- (т, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 5.25 (0, 1Н), о іламіно)піримідин-5- | 5.78 (5, 2Н), 7.11 - 7.39 (т, 5Н), 1 -к ілуокси)пропан-1,2- |7.44 (І, 1Н), 7.80 (а, 1Н), 8.01 - М м діол 8.07 (т, 2Н), 8.33 (5, 1Н), 8.39 -- 8.47 (т, ЗН), 9.14 (5, 1Н). МА у, М РХ-МС (хіральна): час утримання: 0.90 хв о МС ЕР": 487.21 МАНІ А-онН он Приклад 13-1 Одержання 2-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-іліюксі)етанолу п І і "о М Е в шко /, - М М М ді ; щі) Стадія 1: 182 мг 2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- олу (3-1, 0,383 ммоль, 1 екв.), 110 мг (2-брометокси)(трет-бутил)удиметилсилану (0,459 ммоль, 1,2 екв.) і 159 мг карбонату калію суспендували в З мл сухого ДМФА в атмосфері азоту і перемішували впродовж З днів при кімнатній температурі. Потім суміш розподіляли між водою і дихлорметаном. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали напівнасиченим водн. розчином хлориду натрію, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі з одержанням 224 мг (0.32 ммоль, 82,3965) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|- 0.00 (5, 6Н), 0.79 (5, 9Н), 1.25 (ї, ЗН), 4.01 (й, 4Н), 4.30 -4.39 (т, 2Н), 5.65 (в, 2Н), 6.77 (0, 2Н), 7.23 (1, 1Н), 7.46 (ї, 1Н), 7.82 (ай, 1Н), 8.07 - 8.14 (т, 2Н),8.34 - 8.45 (т, АН), 9.07 - 9.14 (т, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.70 хв МС ЕР": 633.4 (М-ААНІ" Стадія 2: 224 мг 5-(2-Цгрет-бутилідиметил)силіл|оксі)етоксі)-2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-аміну (0.337 ммоль, 1. екв.) розчиняли в З мл сухого діоксану в атмосфері азоту. Додавали 442 мкл 4 М розчину хлороводню в діоксані, що негайно давало суспензію. Цю суспензію перемішували впродовж 30 хвилин. Потім додавали 10 мл водн. насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Суспензію фільтрували і осад промивали водою з одержанням 210 мг (0.34 ммоль, 97,095) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|е 1.28 (ї, ЗН), 3.83 (й, 2Н), 4.04 (д, 2Н), 4.24 (ї, 2Н), 5.11(г. 5., 1Н), 5.68 (5, 2Н), 6.75 - 6.84 (т, 2Н), 7.26 (І, 1Н), 7.45 - 7.52 (т, 1Н), 7.85 (0, 1Н), 8.09 - 8.14 (т, 2Н), 8.36 (5, 1Н), 8.41 - 8.48 (т, ЗН), 9.12 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.95 хв МС ЕР»: 519.4 (МАНІ: Метод В Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж двостадійної методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 13-2 Е 2-(2-(11-(2-фторбензил)- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): ВР - 1Н-індазол-3-ілі|-4- б (м.чДе 3.77 - 3.85 (т, 2Н), 3-3 (піридин-4- 4.22 (1, 2Н), 5.10 (, 1Н), 5.78 іламіно)піримідин-5- (5, 2Н), 7.12 - 7.39 (т, 5Н), ілуюксі)етанол 7.44 (9, 1), 7.80 (а, 1Н), 8.04 М, - 8.09 (т, 2Н), 8.35 (5, 1Н), у, М 8.40 - 8.46 (т, ЗН), 9.17 (в,1Н). ШЕ РХ-МС: М М Х р час утримання: 0.95 хв м Ж-к МС ЕР»: 457.32 МАНІ" Н ЩЕ он 13-3 Е етил 4-(12-11-(2- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): ВР - фторбензил)-1 Н- б (м.ч.е 1.35 (І, ЗН), 3.83 (4, 30-3 індазол-З-іл|-5-(2- 2Н), 4.33 (Її, 2Н), 4.40 (ад, 2Н), М гідроксіетокси)піримідин- | 4.90 (І, 1Н), 5.79 (5, 2Н), 7.12 - м 4-іліаміно)піридин-3- 7.39 (т, 5Н), 7.46 (, 1Н), 7.82 Й карбоксилат (д, 1Н), 8.45 (й, 1Н), 8.50 (5, Що 1Н), 8.58 (д, 1Н), 9.02 - 9.09 м х Н 9 у; (т, 1Н), 9.29 (й, 1Н), 11.23 (5, - М о 1Н). -- я РХ-МС: о х / час утримання: 1.12 хв М МС ЕР": 529.0 (МАНІ Метод В но13-4 й 4-(2-(11-(2-фторбензил)- |"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): ВР - 1Н-індазол-3-іл|-5-(2- б (м.чДе 2.81 (9, ЗН), 3.83 (4, 13-3 гідроксіетокси)піримідин- | 2Н), 4.29 (ї, 2Н), 4.83 (ї, 1Н), М 4-іл)аміно)-М- 5.79 (в, 2Н), 7.12 - 7.38 (т, й метилпіридин-3- БН), 7.41 - 7.49 (т, 1Н), 7.81 Ф ; карбоксамід (Од, 1Н), 8.42 - 8.47 (т, 2Н), дм о сн, 8.50 (й, 1Н), 8.84 (5, 1Н), 8.91 і; Кк (ад, 1Н), 9.15 (д, 1Н), 11.91 (в, УЖ Н 1н). у, - РХ-МС: Хх / час утримання: 0.93 хв МС ЕР»: 514.4 МАНІ но Метод В (одержана з 13-3 через амідування і подальше десилілування) 13-5 й 4-(2-(11-(2-фторбензил)- | РХ-МС: ВР: 1Н-індазол-3-іл|-5-(2- час утримання: 0.96 хв 30-1 гідроксіетокси)піримідин- | МС ЕР»: 500.1 М-АНІ" М 4-іліаміно)піридин-3- Метод В с карбоксамід М (в) ех (в) ше но 13-6 Е 2-гідроксіетил 4-(12-(1-(2- | "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): ВР - фторбензил)-1 Н- б (м.ч.)2е 3.69 - 3.77 (т, 2Н), 30-2 індазол-З-іл|-5-(2- 3.79 - 3.88 (т, 2Н), 4.28 - 4.40 М гідроксіетокси)піримідин- | (т, 4Н), 4.86 - 4.94 (т, 1Н), у; я 4-іліаміно)піридин-3- 4.96 - 5.04 (т, 1Н), 5.76 - 5.83 карбоксилат (т, 2Н), 7.13 - 7.40 (т, 5Н), Й о і 7.Аб (І, 1Н), 7.82 (а, 1Нн), 8.45 ММ нн с (9, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 8.59 (й, и 1Н), 9.15 (в, 1Н), 9.30 (д, 1Н),й т. 11.22 - 11.27 (т, 1Н). М й РХ-МС: М у час утримання: 1.15 хв но МС ЕР": 545.0 (МАНІ Метод В Приклад 14-1 Одержання 5-(циклопропілокси)-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амінуМ "М й -ез -М м у й лат Н є і 100 мг 2-(11-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-олу (3-2,0.236 ммоль, 1. екв.), 34,2 мг бромциклопропану (0,283 ммоль, 1,2 екв.), 44,9 мг хлориду міді (І) (0,236 ммоль, 1 екв.) і 154 мг карбонату цезію (0,471 ммоль, 2 екв.) суспендували в З мл сухого ДМФА. Реакційну суміш перемішували при температурі бані 60 "С впродовж 18 годин. Потім суміш розподіляли між напівнасиченим водн. розчином хлориду амонію (кі дихлорметаном/ізопропанолом 4:11. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/зопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари, включаючи осад, який відокремлювали шляхом фільтрування, промивали сольовим розчином. Осад очищали за допомогою препаративної РХВР з одержанням 2,58 мг (0.047 ммоль, 295) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.1- 3.65 (5, ЗН), 4.90 (а, 2Н), 5.19 - 5.40 (т, 2Н), 5.60 (5, 2Н), 6.01 - 6.18 (т, 1Н), 6.85 (й, 2Н), 7.09 - 7.18 (т, 1Н), 7.26 (а, 2Н), 7.34 (І, 1Н), 7.65 (0, 1Н), 7.94 (5, 1Н), 8.28 (Брі. 5., 1Н), 8.43 (ад, ЗН), 8.57 (Буг. 5., 2Н). РХ-МС: час утримання: 0.95 хв МС ЕР": 465.1 (МАНІ Метод В Приклад 15-1 Одержання гідрохлориду 2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну (1:1) Е га над М є М х НОЇ й --М - М ій Х й лат ит 150 МГ 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)піримідин-4-аміну (2-5-1, 0.307 ммоль, 1. екв.) розчиняли в суміші 5,9 мл сухого дихлорметану і 2,5 мл сухого метанолу. Додавали 0,25 мл 1,25 М розчину хлороводню в метанолі. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім суміш концентрували у вакуумі з одержанням 161 мг (0.29 ммоль, 95,995) аналітично чистої цільової сполуки."Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.Де 1.25 (І, ЗН), 3.93 - 4.08 (т, 5Н), 5.66 (в, 2Н), 6.72 - 6.82 (т, 2Н), 7.24 (Її, 1Н), 7.42 - 7.51 (т, 1Н), 7.82 (0, 1Н), 8.34 (9, 2Н), 8.39 - 8.48 (т, АН), 9.85 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.08 хв МС ЕР": 489.1 МАНІ" Метод В 15-2 ЕР гідрохлорид (25)-3-((2-|1- | "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО аб): ВР - (2-фторбензил)-1 Н- б (м.чДе 3.50 - 3.58 (т, 2Н), 12-2 х неї | індазол-З3-іл|-4-(піридин- | 3.95 - 4.01 (т, 1Н), 4.18 (а4, 4-іламіно)піримідин-5- 1Н), 4.38 (ай, 1Н), 5.85 (в,М. іл)окси)пропан-1,2-діолу |2Н), 7.18 (4, 1Н), 7.24 - 7.28 /" 5-М (17) (т, 1Н), 7.28 - 7.33 (т, 2Н), М / 7.35 - 7.40 (т, 1Н), 7.49 (ааа, -М 1Н), 7.83 (а, 1Н), 8.45 (а, тн), М Мі 8.62 (5, 1Н), 8.68 (й, 2Н), 8.76 МИ н (9, 2Н), 10.69 (в, 1Н), 14.79(Бг. 5., 1Н). о РХ-МС: час утримання: 0.87 хв ОН МС ЕР": 487.45 МАНІ" он 15-3 НУ гідрохлорид 2-((2-(1-(4-| "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): ВР - Е у; етокси-2,6- б (м.чДе 1.25 (Її, ЗН), 3.81 (й, 13-1 о дифторбензил)-1Н- 2Н), 4.01 (а, 2Н), 4.26 (ї, 2Н), індазол-З3-іл|-4-(піридин- |5.09 (Буг. 5., 1Н), 5.66 (5, 2Н), 4-іламіно)піримідин-5- 6.73 - 6.81 (т, 2Н), 7.25 (Її, М ї х НСІ |іл)оксі)етанолу (1:1) 1Н), 7.47 Й, 1Н), 7.82 (й, 1Н), / М 8.33 - 8.44 (т, ЗН), 8.45 - 8.54 (т, ЗН), 9.74 (рг. 5., 1Н). м РХ-МС: М М х Й час утримання: 1.04 хв ит МС ЕР: 51911 МЕНІ Н Метод В ща он 15-4 СІ гідрохлорид 2-(1-(2,6- | "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): ВР - дихлорбензил)-1 Н- б (м.ч.е 4.01 (5, ЗН), 5.88 (5, 2-9-1 х НОЇ індазол-З-іл|-5-метокси- |2Н), 7.26 (Ї, 1Н), 7.39 - 7.53 М-(піридин-4- (т, 2Н), 7.56 - 7.62 (т, 2Н), Мої іл)піримідин-4-аміну (1:1) | 7.91 (а, 1Н), 68.27 (ад, 2Н), 8.37 / - М - 8.43 (т, ЗН), 8.47 (а, 1Н), М и 9.69 (5, 1Н). -М РХ-МС: КД час утримання: 1.05 хв МИ н МС ЕР»: 476.9 (МАНІ о-сн,15-5 но гідрохлорид (2,4-дихлор- | "!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): ВР: 3-(13-(Б-метокси-4- б (м.ч.)2- 3.96 - 4.02 (т, ЗН), 8-1 сі (піридин-4- 4.52 (5, 2Н), 5.47 - 5.55 (т, іламіно)піримідин-2-іл|- |1Н), 5.89 (5, 2Н), 7.25, 1Н), 1Н-індазол-1- 7.48 (Б 1Н), 7.55 - 7.66 (т, іл)уметил)феніл|метанолу | 2Н), 7.90 (й, 1Н), 8.09 - 8.15 М, сі х НС (17) (т, 2Н), 8.31 (5, 1Н), 8.34 -М 8.39 (т, 2Н), 8.48 (а, 1Н), 9.32 й (5, 1Н). - РХ-МС: -ї і Й час утримання: 0.99 хв М МС ЕР»: 507.0 (МАНІ й її Метод В осн, 15-6 Е гідрохлорид (2Н8)-3-(2- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): ВР- П1-(2-фторбензил)-1 Н- б (м.ч.Де 3.43 - 3.54 (т, 2Н), 12-3 х НС індазол-З3-іл|-4-(піридин- | 3.90 - 3.98 (т, 1Н), 4.14 (да, 4-іламіно)піримідин-5- 1Н), 4.34 (да, 1Н), 5.82 (5, М ілуокси)пропан-1,2-діолу |2Н), 7.11 - 7.18 (т, 1Н), 7.19 - /" -М (17) 7.38 (т, 4Н), 7.46 (аада, 1), М и 7.80 (а, 1н), 8.41 (а, 1н), 8.58 -М (5, 1Н), 8.65 (9, 2Н), 8.74 (а, М М 2Н), 10.72 (5, 1Н). ХМ МИ нн РХ-МС: час утримання: 0.86 хв о МС ЕР»: 487.34 (МАНІ. он Приклад 16-1 Одержання /-М-/2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|Іпіримідин-4-ілу-М-(піридин- 4-іллуацетаміду Е з нд М у М й ші М ще у й М ик Ло не 100 мг 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну (5-1-1, 0.218 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 2 мл сухого дихлорметану. В атмосфері азоту додавали спочатку 94 мкл сухого М,М-діетилетанаміну (0.676 ммоль, 3,1 екв.) і потім 23 мкл ацетилхлориду (0,327 ммоль, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Потім суміш розподіляли між водою і дихлорметаном. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії і препаративної ТШХ з одержанням 29,8 мг (0.06 ммоль, 26,895) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б |м.ч.|е 1.25 (ї, ЗН), 2.08 (5, ЗН), 4.00 (д, 2Н), 5.61 (5, 2Н), 6.63 -6.75 (т, 2Н), 6.85 - 6.93 (т, 1Н), 7.09 (а, 1Н), 7.36 (ааа, 1нН), 7.52 - 7.57 (т, 2Н), 7.70 (а, 1Н), 7.93 (а, 1Н), 8.73 - 8.83 (т, ЗН). РХ-МС: час утримання: 1.21 хв МС ЕР": 501.1 (МАНІ. Метод В Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 16-2 не М-12-(1-(4-етокси- |" Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): ВР: Е У 2,6-дифторбензил)- | б (м.ч.|е 1.25 (5, ЗН), 3.94 - 5-1-1 о 1Н-індазол-3- 4.05 (т, 2Н), 4.11 (5, ЗН), 5.62 іл|піримідин-4-іл)-2- | (в, 2Н), 5.72 (5, 2Н), 6.71 (а, метокси-М- 2Н), 6.90 - 7.00 (т, 1Н), 7.28 М, Е (піридин-4- (а, 1Н), 7.38 (, 1Н), 7.52 - 7.58 о іл)уацетамід (т, 2Н), 7.70 - 7.77 (т, 2Н),с 8.72 - 8.84 (т, ЗН). РХ-МС: м 5 час утримання: 1.22 хв Хм МС ЕР»: 531.1 МАНІ Метод В ї- о-сн, 16-3 не М-(2-(1-(4-етокси- |" Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): ВР: Е у 2,6-дифторбензил)-|б |м.чД- 1.25 (Ї, ЗН), 1.59 - 5-1-1 о 1Н-індазол-3- 1.83 (т, 4Н), 2.71 - 2.84 (т, іл|піримідин-4-ілу-. |1Н), 3.00 - 3.13 (т, 2Н), 3.76 М-(піридин-4- (ОА, 2Н), 3.95 - 4.04 (т, 2Н), М іл)утетрагідро-2Н- 5.62 (5, 2Н), 6.67 - 6.75 (т, "М Е піран-4- 2Н), 6.99 (Її, 1), 7.36 - 7.44 Й карбоксамід (т, 2Н), 7.49 - 7.53 (т, 2Н),М 7.62 (й, 1), 7.74 (а, 1Н), 8.71 М М у, - 8.76 (т, 2Н), 8.80 (а, 1Нн). УА РХ-МС: рик час утримання: 1.25 хв у о МС ЕР»: 571.2 МАНІ Метод В16-4 не М-2-(1-(4-етокси- |" Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв): ВР - Е у, 2,6-дифторбензил)- | (м.ч.|- 1.18 - 1.31 (т, ЗН), 5-1-1 о 1Н-індазол-3- 312 - 3.16 (т, ЗН), 3.34 (аа, іл|піримідин-4-ілу-2-|2Н), 3.51 (аа, 2Н), 4.00 (а, (2-метоксіетокси)- |2Н), 4.19 (5, 2Н), 5.62 (5, 2Н), М М-(піридин-4- 6.71 (а, 2Н), 6.95 (І, 1Н), 7.28 М й іл)уацетамід (а, 1), 7.34 - 7.42 (т, 1Н),7 7.51 - 7.56 (т, 2Н), 7.69 - 7.77 М (т, 2Н), 8.74 - 8.77 (т, 2Н), мм у у 8.80 (а, 1Н).хи. РХ-МС: М час утримання: 1.22 хв о МС ЕР: 575.2 (МАНІ Метод В ій о ї Сну Приклад 17-1 Одержання /-2-(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|Іпіримідин-4-ілКпіридин-4- іл)уаміно|Іетанолу Е з над М В М й -ІМ - М М у й ва он 120 мг 2-011-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-аміну (5-1-1, 0.262 ммоль, 1. екв.) суспендували в 12 мл сухого ДМФА. В атмосфері азоту додавали 426 мг карбонату цезію (1.31 ммоль, 5 екв.) і 142 мг 2-оксиду 1,3,2-діоксатіолану (1,31 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі бані 60 "С впродовж 18 годин. Додавали 142 мг 2-оксиду 1,3,2-діоксатіолану (1,31 ммоль, 5 екв.) і суміш перемішували при температурі бані 60 "С впродовж додаткових 22 годин. Потім суміш розподіляли між водою і дихлорметаном/ізопропанолом 4:11. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії і препаративної ТШХ з одержанням 14,2 мг (0.03 ммоль, 10,5905) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.чЛДе 1.26 (Її, ЗН), 3.64 - 3.76 (т, 2Н), 4.01 (д, 2Н), 4.11 (ї, 2Н), 4.91 (ї, 1Н), 5.64 (5, 2Н), 6.66 - 6.80 (т, ЗН), 7.13 (1, 1Н), 7.42 (І, 1Н), 7.47 - 7.53 (т, 2Н), 7.75 (ад, 1Н), 8.16 (а, 1Н), 8.37 (а, 1Н), 8.54 - 8.62 (т, 2Н). РХ-МС: час утримання: 0.96 хв МС ЕР": 503.1 (МАНІ Метод ВНаступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 17-2 Е з (3-(2-(11-(4-етокси-2,6- |"Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО- ВР - о дифторбензил)-1 Н- аб): 6 (м.ч.Д- 1.29 (ї, ЗН), 3.65 5-1-1 індазол-З-іл|піримідин- |(й, 2Н), 4.03 (д, 2Н), 4.35 (а, М 4-ілХпіридин-4- 2Н), 4.57 (9, 2Н), 4.83 (5, 2Н), МЕ іл)яаміно|метилоюксетан- | 5.39 (Її, 1Н), 5.75 (5, 2Н), 6.79 Й -М З-іл)уметанол - 6.86 (т, 2Н), 7.08 (а, 1Н), ЧИ 7.33 (І, 1Н), 7.54 (даа, тн), м х 7.90 (а, 1Н), 8.38 - 8.55 (т, пф ЗН), 8.63 (а, 2Н), 8.81 (й, 1),11.45 (рг. 5., 1Н). он в) Приклад 18-1 Одержання 2-(11-І(4-бром-2-фтор-6-(2,2,2-трифторетокси)бензил|-1 Н-індазол-З3-ілу-5-метокси- М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну Е Е в) Вг М Е УМ шк /, -М М М ді Оо-сН, 38,2 мг 2,2,2-трифторетанолу (0.382 ммоль, 2 екв.) розчиняли в 1,5 мл сухого ДМФА в атмосфері азоту. Додавали 16,8 мг 6095-вого гідриду натрію в парафіновому маслі (0.42 ммоль,2.2 екв.). Суспензію перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Додавали 100 мг 2-11-(4-бром-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- аміну (2-12-1, 0,191 ммоль, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. По краплях додавали воду. Суспензію фільтрували. Осад сушили при 50 "С в вакуумі. Осад очищали за допомогою препаративної РХВР з одержанням 34 мг (0.05 ммоль, 2896) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|- 4.00 (5, ЗН), 4.82 (д, 2Н), 5.60 (5, 2Н), 7.22 (І, 1Н), 7.30 (5, 1Н), 7.39 - 7.46 (т, 1Н), 7.74 (0, 1Н), 8.10 - 8.16 (т, ЗН), 8.32 (5, 1Н), 8.35 - 8.39 (т, 2Н), 8.42 (а, 1Н), 9.38 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.05 хв МС ЕР": 605.0 (МАНІ Як другий продукт одержували наступну сполуку:18-2 Е Е 2-11-(А-бром-2,6- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): ; Вг біс(2,2,2- б (м.чДе 4.00 (5, ЗН), 4.82 (9, ВР - Е трифторетокси)бензилі|- | 4Н), 5.55 (в, 2Н), 7.16 - 7.22 (ї, 2-12-1 1Н-індазол-3-іл)-5- 1Н), 7.26 (5, 2Н), 7.38 (ааа, Е метокси-М-(піридин-4- |1Н), 7.68 (а, 1Н), 8.02 - 8.06М 0. Кі іл)упіримідин-4-амін (т, 2Н), 8.29 - 8.34 (т, ЗН), тм -м 8.41 (а, 1Н), 9.33 (5, 1Н). / РХ-МС: М хи час утримання: 1.12 хв що МС ЕР": 685.0 (МАНІ кед; Метод В о-сн, Приклад 19-1 Одержання 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензойної кислоти в) он й М СІ ММ Й ЕМ --ьш Ми ще Н в) тен, 1 г метил 2,4-дихлор-3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоату (2-16-1, 1.868 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 19 мл сухого ТГФ і 2.2 мл метанолу. Додавали 4.67 мл 2 М водного розчину гідроксиду натрію (9.34 ммоль, 5 екв.). Суміш перемішували впродовж трьох годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між лимонною кислотою (рН 3) і етилацетатом. Цей процес приводив до випадання білого осаду, який відфільтровували і сушили впродовж трьох днів з одержанням 992 мг (1.86 ммоль, 99,895) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): б |м.ч.|- 3.99 (5, ЗН), 5.91 (5, 2Н), 7.26 (і, 1Н), 7.44 - 7.54 (т, 1Н), 7.62 - 7.66 (т, 2Н), 7.84 - 7.94 (т, 1Н), 8.07 - 8.16 (т, 2Н), 8.32 (5, 1Н), 8.35 - 8.42 (т, 2Н),8.49 (0, 1Н), 9.33 (5, 1Н) РХ-МС: час утримання: 0.96 хв МС ЕР": 521.1 (МАНІ Наступну сполуку одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначену вихідну речовину (ВР):19-2 Е га (2-(1-(4-етокси-2,6- |1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): б ВР - о дифторбензил)-1Н- |Гм.че 1.24 (ї, ЗН), 4.00 (д, 2Н), 4-14 індазол-З-іл(|-4- 5.04 (а, 2Н), 5. 68 (в, 2Н), 6. 78 Кк (піридин-4- (т, 2Н), 7.26 (І, 1Н), 7.48 (, 1Н), С ЇЇ моя іламіно)піримідин-5- |7.83 (й, 1Н), 8.39 (й, 1Н), 8.51 (в, Й іл)оксі)оцтова 1Н), 8.53-8.63 (т, 4Н), 10.58 (5, М кислота 1Н), 14.33 (ріг. 5, 1Н). а РХ-МС (метод 1): Кут час утримання: 1.03 хв Н МС ЕР": 481.4 ще во оПриклад 20-1Одержання 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)-М-метилбензаміду(й в) МН й і М СІ ММ й -- М п- и КИ Н й осн,100 МГ 2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензойної кислоти (19-1, 0.192 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 0,953 мл сухого диметилсульфоксиду.Додавали 80,2 мг гексафторфосфату /М-(диметиламіноХЗН- П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-ілокси)метиліден|-М-метилметанамінію (0.211 ммоль, 1,1 екв.),67 мкл М-етил-М-(пропан-2-іл)упропан-2-аміну (0,384 ммоль, 2 екв.) і 96 мкл 2 н. метиламіну в тетрагідрофурані в цій послідовності.Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.Знову двічі додавали 80,2 мг гексафторфосфату М-|((диметиламінохХЗН- П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-ілокси)метиліден|-М-метилметанамінію (0.211 ммоль, 1,1 екв.), 67 мкл М-етил-М-(пропан-2-іл)упропан-2-аміну (0,384 ммоль, 2 екв.) і 96 мкл 2 н. метиламіну в тетрагідрофурані в цій послідовності, і кожний раз перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин.Реакційну суміш перемішували при температурі бані 50 "С впродовж додаткових 2 годин.Потім суміш фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХВР з одержанням 15 мг (0.03 ммоль, 14,395) аналітично чистої цільової сполуки."Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОО-аб): б |м.ч.|е 2.68 (4, ЗН), 3.99 (5, ЗН), 5.91 (5, 2Н), 7.19 - 7.32 (т,1Н), 7.42 - 7.51 (т, 2Н), 7.63 - 7.72 (т, 1Н), 7.87 - 7.98 (т, 1Н), 8.07 - 8.23 (т, 2Н), 8.32 - 8.50 (т, БН), 9.33 (5, 1Н)РХ-МС:час утримання: 0.92 хвМС ЕР: 534.2 М-ААНІ:"Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР): 20-2 ів) МН, 2,4-дихлор-3-((3-(5- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ВР - метокси-4-(піридин-4- дв): б (мочд- 4.00 (5, ЗН), 19-1 СІ іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- | 5.91 (5, 2Н), 7.19 - 7.33 (т, індазол-1- 1Н), 7.39 - 7.54 (т, 2Н), 7.56 іл)уметил)бензамід - 7.63 (т, 1Н), 7.63 - 7.71 (т, 1Н), 7.85 - 7.97 (т, 2Н), 8.06 М СІ - 8.22 (т, 2Н), 8.32 (5, 4Н),М 9.23 - 9.42 (т, 1Н) й РХ-МС: М час утримання: 0.91 хв К в ШИ МС ЕР»: 52041 МАНІ" МИ о--сн, 20-3 т 2,4-дихлор-3-((3-(5- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ВР - о М. метокси-4-(піридин-4- дв): б (моде 2.64 (5, ЗН), 19-1 сн. іламіно)піримідин-2-іл|-1Н-|2.92 (5, ЗН), 3.99 (в, ЗН), сі індазол-1-ілуметил)-М,М- 15.77 - 6.01 (т, 2Н), 7.25 (ї, диметилбензамід 1Н), 7.40 (9, 1Н), 7.44 - 7.53 (т, 1Н), 7.68 (й, 1Н), 7.84 -7.96 (т, 1Н), 8.06 - 8.18 (т, М с 2Н), 8.26 - 8.41 (т, ЗН), 8.49 М (Од, 1Н), 9.31 (5, 1Н) уд РХ-МС: М час утримання: 0.98 хв ш-- Х МС ЕР": 548.2 МАНІ ій п МИ о--сн, 20-4 он 2,4-дихлор-М-(2- "Н-ЯМР (400 МГц, ВР: гідроксіетил)-3-(13-(5- Хлороформ-4): б м. 19-1 метокси-4-(піридин-4- 3.62 - 3.73 (т, 2Н), 3.81 - о МН іламіно)піримідин-2-іл|-1Н-13.91 (т, 2Н), 4.03 (5, ЗН), індазол-1- 5.90 (в, 2Н), 6.69 - 6.81 (т, сі іл)уметил)бензамід 1Н), 7.91 (ї, 1Н), 7.37 - 7.45 (т, 2Н), 7.45 - 7.56 (т, 2Н),7.66 (а, 1), 7.97 (а, 2Н),8.18 (5, 1Н), 8.48 (й, 2Н),8.64 (а, 1Н) М РХ-МС: ул час утримання: 0.89 хв с-м МС ЕР»: 564.2 МАНІ 0 17 Из осн,20-5 (2,4-дихлор-3-(13-(5- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ВР - го метокси-4-(піридин-4- Ов): б (м.чДе 2.99 - 3.11 (т, 19-1 (в) щу іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н- |2Н), 3.37 - 3.45 (т, 2Н), 3.56 індазол-1- - 3.64 (т, 4Н), 4.03 (5, ЗН), СІ іл)уметил)феніл|морфолін-|5.91 (5, 2Н), 7.28 (ї. 1Н), 4-ілуметанон 7.45 (9, 1Н), 7.47 - 7.55 (т, 1Н), 7.69 (а, 1), 7.92 (а, 1Н), 8.36 - 8.44 (т, 2Н), 8.46 М СІ - 8.50 (т, 4Н), 10.08 (ру. 5., ме 1Нн) Й РХ-МС: М час утримання: 0.95 хв - 17 МС ЕР»: 590.1 (МАНІ.Х МИ о--сн, 20-6 о З,5-дифтор-4-(13-(5- "Н-ЯМР (300 МГц, ВР - Е сн, | метокси-4-(піридин-4- МЕТАНОЛ-а»а): б |м.чДе 2.91 19-1 й іламіно)піримідин-2-іл|-1Н- |(5, ЗН), 4.13 (5, ЗН), 5.77 - індазол-1-ілуметил)-М- 5.82 (т, 2Н), 7.20 - 7.28 (т, метилбензамід 1Н), 7.44 (Ю, 1), 7.60 (а, Мов ЗН), 8.47 (а, 1Н), 8.56 (5, У 1Н), 8.59 - 8.67 (т, 4Н). --- РХ-МС: ш- Х час утримання: 0.80 хв М р МС ЕР": 502.1 МАНІ Из Н о--сн, Приклад 21-1 Одержання 2-(1-(4-етиніл-2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-аміну Сн ду М Е /Ї и М М пд о-сН, Стадія 1: 2-(1--2-фтор-4-Ктриметилсиліл)етиніл|бензил)-1 Н-індазол-З3-іл)-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін 144,7 мг 2-(11-(2-фтор-4-йодбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- аміну (2-201, 0,262 ммоль, 1 екв.), 6,02 мг (1Е,4Е)-1,5-дифенілпента-1,4-дієн-3-ону - паладію (2:11) (0,01 ммоль, 0,04 екв.), 2,0 мг йодиду міді (І) (0,01 ммоль, 0,04 екв.), і 13,7 мг трифенілфосфану (0,052 ммоль, 0,2 ммоль) суспендували в 2,6 мл сухого М,М-діетилетанаміну і продували азотом.Потім додавали 3,86 мл етиніл(триметил)силану (1,57 ммоль, 6 екв.) і реакційну суміш перемішували при 60 "С впродовж 18 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Сирий продукт використовували без додаткового очищення на стадії 2. РХ-МС: час утримання: 1,14 хв МС ЕР": 523,4 ІМАНІ" Метод В Стадія 2: 2-(1-(4-етиніл-2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін 37,3 мг 2-(1--2-фтор-4-Ктриметилсиліл)етиніл|бензил)-1 Н-індазол-З3-іл)-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну (0.071 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 1,0 мл сухого тетрагідрофурану. В атмосфері азоту додавали 71 мкл 1 М фториду М,М,М-трибутилбутан-1- амонію в тетрагідрофурані (0,071 ммоль, 1 екв.), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Потім суміш розподіляли між водним напівнасиченим розчином гідрокарбонату натрію і дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 41. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ в етилацетаті/метанолі 7:3 з одержанням 23,2 мг (0.05 ммоль, 68,495) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.е 4.01 (5, ЗН), 4.28 (5, 1Н), 5.79 (5, 2Н), 7.20 - 7.31 (т, ЗН), 7.34 - 7.48 (т, 2Н), 7.80 (а, 1Н), 8.07 - 8.13 (т, 2Н), 8.33 (5, 1Н), 8.35 - 8.40 (т, 2Н), 8.44 (й, 1Н), 9.41 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.91 хв МС ЕР": 451.4 |ІМАНІ" Метод В Приклад 22-1 Одержання (2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-8-(піридин-4-іл)-7,8-дигідро-6Н- піримідо/5,4-Б111,Цоксазин-7-іл)уметанолу М у й ш-х Ши КИ мак 25 мг 2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-олу (3-3, 0.061 ммоль, 1. екв.), 28,2 мг 3-бромпропан-1 2-діолу (0,182 ммоль, З екв.) і 41,9 мг карбонату калію (0,303 ммоль, 5 екв.) суспендували в 470 мкл сухого ДМФА в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при температурі бані 100 "С впродовж 18 годин. Потім суміш розподіляли між водним напівнасиченим розчином хлориду натрію і етилацетатом. Фази розділяли і водний шар екстрагували один раз етилацетатом і один раз дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ в дихлорметані/метанолі 9:1 з одержанням 6,26 мг (0.01 ммоль, 19,8965) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.че 3.53 - 3.67 (т, 2Н), 4.14 - 4.23 (т, 1Н), 4.25 - 4.32 (т, 1Н), 4.53 - 4.61 (т, 1Н), 5.26 - 5.33 (т, 1Н), 5.73 (5, 2Н), 7.01 - 7.24 (т, 4Н), 7.27 - 7.42 (т, 2Н),7.68 - 7.78 (т, ЗН), 8.13 (0, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.50 - 8.57 (т, 2Н). РХ-МС: час утримання: 0.89 хвМС ЕР»: 469.0 (МАНІ Метод В Приклад 23-1 Одержання 2-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метокси-М-метил-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-аміну З М ММ й й М-. М нс М и 135 мг 2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-аміну (2- 18-1, 0.316 ммоль, 1. екв.) розчиняли в З мл 1-метилпіролідин-2-ону і додавали 514 мг карбонату цезію (1.58 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі бані 190 "С впродовж 18 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розподіляли між водою і бутан-2-оном. Фази розділяли і водний шар двічі екстрагували бутан-2-оном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії і препаративної ТШХ з одержанням 10,9 мг (0.02 ммоль, 7,290) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.|-2 3.77 (5, ЗН), 3.89 (5, ЗН), 5.80 (5, 2Н), 7.15 - 7.19 (т, ЗН), 7.21 - 7.29 (т, ЗН), 7.34 - 7.41 (т, 2Н), 7.44 (даа, 1н), 7.75 (а, 1Н), 7.79 (ру. 5., 1Н), 8.23 (5, 1Н), 8.50 (а, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1,02 хв МС ЕР": 441.53 (МАНІ. Приклад 24-1 Одержання 4-(2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- іл)яаміно)піридин-3-карбонітрилу Е М "М й 7 М М - М шен Гд /Й нн хи175 мг 2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-аміну (1-11-1, 0.501 ммоль, 1. екв.), 101 мг 4-бромпіридин-3-карбонітрилу (0.551 ммоль, 1.1 екв.), 115 мг трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0.125 ммоль, 0.25 екв.), 156 мг 1,1"-бінафталін-2,2'- діїлбісідифенілфосфану) (0.25 ммоль, 0.5 екв.), 144 мг 2-метилпропан-2-олату натрію (9795)(1.503 ммоль, З екв.) і 52 мл М.М-диметилформаміду перемішували в атмосфері азоту впродовж 30 хвилин при 100 "С і 300 Вт в мікрохвильовій печі СЕМ. Реакційну суміш промивали напівнасиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії (гексан/дихлорметан/метанол) і препаративної РХВР. Кристалізація з дихлорметану/метанолу давала 5.8 мг (0.01 ммоль, 2,695) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б Ім.ч.Д- 4.04 (5, ЗН), 5.76 (5, 2Н), 7.08 - 7.26 (т, 4Н), 7.28 -7.46 (т, 2Н), 7.75 (0, 1Н), 8.20 - 8.31 (т, 2Н), 8.45 (5, 1Н), 8.68 (0, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 9.23 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.28 хв МС ЕР": 452.33 МАНІ" Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина), і відповідні галогенпіридини: 24-2 Е метил 4-(2-(11-(2- | "ІН-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): ВР - фторбензил)-1 Н- б Ім.чДе 4.05 (5, ЗН), 4.11 (5, 1-4-2 індазол-З-іл(|-5- ЗН), 5.80 - 5.85 (т, 2Н), 7.10 - М метоксипіримідин-4- | 7.40 (т, 6Н), 7.49 - 7.59 (т, ух іл)аміно)піридин-3- |2Н), 7.86 (й, 1Н), 8.06 (а, 1), / карбоксилат 8.39 (аа, 1), 8.95 - 9.06 (т,2Н). лах (в; Сн, РХ-МС: Мох ц єї час утримання: 0.91 хв ее - МС ЕР": 485.11 МАНІ" (в) нс" Х ці 24-3 Е 2-1-(2-фторбензил)-| 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ВР: 1Н-індазол-З3-іл|-5- 46): б (|м.чДе 4.01 (5, ЗН), 1-42 метокси-М-(піридин- | 5.77 (5, 2Н), 7.10 - 7.49 (т, 4-іл)піримідин-4- бН), 7.75 - 7.84 (т, 1Н), 8.07 - М амін 8.17 (т, 2Н), 8.33 (5, ІН),х 8.35 - 8.40 (т, 2Н), 8.40 -/ 8.48 (т, 1Н), 9.35 - 9.45 (т, --М1Н). Х ИЙ РХ-МС: ах час утримання: 1.01 хв М | МС ЕР»: 427.19 (МАНІ. - й Метод В Ів) / не Наступну сполуку синтезували так само, як і при реакції, що приводить до 24-3:24-4 Е 2-1-(2-фторбензил)-1Н- | Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-абв): ВР - індазол-З3-іл|-5-метокси- | б |м.ч.Д- 3.74 (5, ЗН), 5.75 (5, 1-4-2 М,М-ди(піридин-4- 2Н), 6.92 (І, тн), 6.99 - 712 іл)упіримідин-4-амін (т, 6Н), 7.13 - 7.23 (т, 1Н),М 7.26 - 7.38 (т, 2Н), 7.65 (аа, м 2Н), 8.41 - 8.50 (т, 4Н), 8.71 р -м (5, 1Н). РХ-МС: Х / час утримання: 0.90 хв м х МС ЕР»: 504.57 МАНІ -щ кох Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина), і відповідні галогенпіридини/галогенпіридони: 24-5 СН, 4-(2-11-(4-етокси-2,6- 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб): ВР - й дифторбензил)-1Н- б (м.ч.Де 1.30 (ї, ЗН), 4.05 (4, 1-4-3 й о індазол-З-іл|-5- 2Н), 4.07 (5, ЗН), 5. 67 (5, 2Н), метоксипіримідин-4- 6. 80 (т, 2Н), 7.22 (І, 1Н), 7.48 іліаміно)піридин-3- (1), 7.83 (а, 1), 8.32 (й, М Е карбонітрил 1Н), 8.45 (ру. 5, 1Н), 8.68 (Бг. 5, тм -к 1Н), 8.90 (бг. 5, 1Н), 9.15 (бБг. 5, Й хи 1н). М Один Н відсутній мод; їх РХ-МС (метод 5): - М час утримання: 1.43 хв о--сн, МС ЕР": 514.2 |? 24-6 пз 2-І((3-14-К2,6- 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): ВР - но о диметилпіридин-4- б (м.чДе 1.24 (Ї, ЗН), 2.36 (5, 1-4-3 іл)аміно|-5- 6Н), 3.90 (од, 2Н), 3.99 (в, ЗН), І, метоксипіримідин-2-ілу)- |5. 54 (5, 2Н), 6. 20 (Бг. 5, 1Н),мМ. в НС 1Н-індазол-1-ілуметилі- |6. 24 (рг. а, 1Н), 7.18, 1Н), й -М Б-етокси-З-фторфенол | 7.39 (І, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 7.78 ХМ сн» (а, 1Н), 8.28 (5, 1Н), 8.44 (й, ж 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.26 (ру. 5, -/ Н 1Н). о-сн, РХ-МС (метод 5): час утримання: 0.68 хв МС ЕР»: 515.2 24-7 нео 4-((15-метокси-2-11-(4- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв): ВР - метоксибензил)-1 Н- б (м.чеЕ 3.65 (5, ЗН), 4.00 (5, 1-4-1 індазол-З-іл|Іпіримідин- |ЗН), 5.62 (5, 2Н), 6.79 - 6.87 4-іліаміно)піридин- (т, ЗН), 7.13 - 7.27 (т, 2Н), М 2(1Н)-он 7.27 - 7.45 (т, 4Н), 7.76 (а, у Н 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.42 (й, 1Н), Дт 9.06 (5, 1Н), 11.03 (ру. 5., 1Н). мМ у РХ-МС: Кит час утримання: 0.97 хв Н МС ЕР": 455.2 |МАНІ" осн,24-8 СНУ 4-(12-(1-(4-етокси-2,6- 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМОО-аб): ВР - й дифторбензил)-1Н- б (м.чДе 1.25 (ї, ЗН), 3.98 (5, 1-4-3 й о індазол-З-іл(|-5- ЗН), 4.00 (д, 2Н), 5. 63 (5, 2Н), метоксипіримідин-4- 6. 72 (т, 2Н), 6. 97 (ріг. 5, 1Н), іл)аміно)піридин-2(1Н)- | 7. 05 (Бг. а, 1Н), 7.20 (т, 1Н), М Е он 7.44 (1), 7.75 (т, 2Н), 8.31 м (5, 1Н), 8.41 (0, 1Н), 9.06 (5, я Н 1Н), 11.02 (бг. 5, 1Н). ХО РХ-МС (метод 2): М М щ- (о) час утримання: 0.94 хв Кит МС ЕР»: 505.0 осн, 24-9 СН, 4-((5-метокси-2-(1-(4- ВР - пропілбензил)-1Н- РХ-МС: 1-4-4 індазол-З3-іл|піримідин- |час утримання: 1.51 хв 4- МС ЕР": 476.27 МАНІ" іліаміно)нікотинонітрил М "м Й ше ше ) й Кут нН М осн, М Приклад 25-1 Одержання 4-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метоксипіримідин-4-іліаміно)піридин- З-карбоксаміду З М "М Й ХМ о М М н - М Мн, уд / не хи54 мг 4-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метоксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбонітрилу (24-1, 0.12 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 1.6 мл диметилсульфоксиду в атмосфері азоту.Додавали 42 мкл З М водного розчину гідроксиду натрію (0.126 ммоль, 1.05 екв.). Суміш нагрівали на масляній бані до температури останньої 63 "С.При цій температурі по краплях додавали 302 мкл пероксиду водню (3095 у воді) (9.87 ммоль, 82.2 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі бані 65 "С впродовж З годин і при кімнатній температурі впродовж 24 годин.Після перемішування суміші впродовж однієї години з сумішшю лід-вода, її три рази екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.Залишок очищали за допомогою препаративноїТШХ (дихлорметан/метанол 9:1) з одержанням 12.0 мг (0.02 ммоль, 20.5965) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.че 4.01 (5, ЗН), 5.79 (5, 2Н), 7.10 - 7.39 (т, 5Н), 7.45 (Її, 1Н), 7.81 (а, 2Н), 8.34 - 8.55 (т, АН), 8.91 (5, 1Н), 9.22 (а, 1Н), 12.10 - 12.19 (т, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.01 хв МС ЕР": 470.1 (МАНІ Метод В Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 25-2 СН, 4-(15-метокси-2-11-(4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): ВР - пропілбензил)-1 Н- б (|м.чД- 0.81 (І, ЗН), 1.43 - 24-93 індазол-З-іл|Іпіримідин- /|1.55 (т, 2Н), 2.44 - 2.56 (т, 4-іліаміно)піридин-3- 2Н), 4.02 (5, ЗН), 5.70 (в, 2Н), карбоксамід 7.12 (а, 2Н), 7.21 - 7.29 (т, ЗН), 7.41 (даа, тн), 7.78 (а, М 1Н), 7.86 (Бг. 5., 1Н), 8.38 - іх 8.46 (т, ЗН), 8.54 (й, 1Н), 8.92 Й (5, 1Н), 9.25 (й, 1Н), 12.19 (5, М 1Н). М М Й РХ-МС: М у Д-к час утримання: 1.24 хв Н МН МС ЕР»: 494.3 (МАНІ о 2 о--сн, Наступну сполуку одержували відповідно до наступної альтернативної методики: 105 МГ 4-(2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- іл)яаміно)піридин-3-карбонітрилу (24-5, 0,204 ммоль) розчиняли в 311 мкл конц. сірчаної кислоти (5,83 ммоль), і перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.Суміш виливали в льодяну воду і потім додавали 2М гідроксид натрію до досягнення основного рН.Водну фазу З рази екстрагували СНоСіг/ізопропанолом 4:11, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (дихлорметан/метанол 9:1) з одержанням 6.9 мг (0.01 ммоль, 6.395) аналітично чистої цільової сполуки. 25-3 7 4-(12-(1-(4-етокси-2,6- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): ВР - Е 0 дифторбензил)-1 Н- б (|м.чД- 1.26 (І, ЗН), 3.94 - 24-5 індазол-З-іл|-5- 4.08 (т, 5Н), 5.65 (в, 2Н), 6.77 метоксипіримідин-4- (94, 2Н), 7.19 - 7.32 (т, 1Н), іліаміно)піридин-3- 7.40 - 7.53 (т, 1Н), 7.74 - 7.87 - й м карбоксамід (т, 2Н), 8.29 - 8.55 (т, 4Н), І/ Що 8.92 (5, 1Н), 9.20 - 9.30 (т, о, М 1Н), 12.17 (5, 1Н). М Зх м Кк РХ-МС: 0 с й час утримання: 1.13 хв о--сн, МС ЕР": 532.3 МАНІ" Наступну сполуку синтезували також під час такої ж реакції:25-4 Е он 4-(Ц2-11-(2,6-дифтор-4- | Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): ВР - гідроксибензил)-1 Н- б Ім.чДе 4.05 (5, ЗН), 5.66 (5, 24-5 індазол-З-іл(|-5- 2Н), 6.54 (т, 2Н), 7.30 (ї, 1Н), МЕ метоксипіримідин-4- 7.51 (І, 1Н), 7.85-7.88 (т, 2Н), о - іл)аміно)піридин-3- 8.42 (5, 1Н), 8.46 (рг. 5, 1Н), ХМ и карбоксамід 8.48 (5, 1Н), 8.49 (в, 1Н), 8.53 / х о (9, 1Н), 8.96 (5, 1Н), 9.33 (а, Мед; Мн, 1Н), 10.56 (Бг. 5, 1Н). о РХ-МС (метод 5): Н ий час утримання: 0.75 хв з МС ЕР»: 504.2 (МАНІ Приклад 26-1 Одержання 4-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-ілІ|-о-гідроксипіримідин-4-іл)іаміно)піридин- З-карбонітрилу Е М у й жк М М - й он М М 50 мг 4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|Іпіримідин-5-олу (1-11-1, 0.149 ммоль, 1.екв.) розчиняли в З мл М,М-диметилформаміду. Додавали 103 мг карбонату калію (0.746 ммоль, 5 екв.) і 32.8 мг 4-бромпіридин-З-карбонітрилу (0.179 ммоль, 1.2 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі бані 100 "С впродовж 18 годин. Після охолодження при кімнатній температурі суміш фільтрували і промивали дихлорметаном. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної РХВР і препаративної ТШХ з одержанням 4.21 мг (0.01 ммоль, 6.195) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.чДе 5.75 (5, 2Н), 7.10 - 7.25 (т, 4Н), 7.29 - 7.37 (т, 1Н), 7.41 (аа, 1), 7.76 (ад, 1Н), 8.21 (в, 1Н), 8.30 (а, 1Н), 8.48 (а, 1Н), 8.65 (а, 1Н), 8.86 (5, 1Н), 8.90 - 9.03 (т, 1Н), 11.09 - 11.44 (т, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.13 хв МС ЕР": 438.32 (МАНІ Наступну сполуку синтезували при здійсненні такої ж методики, використовуючи зазначену вихідну речовину (ВР - вихідна речовина):26-2 Е 4-(34-(3-ціанопіридин-4- | РХ-МС: ВР - іл)аміно|-2-(11-(2- час утримання: 1.10 хв 1-11-1 фторбензил)-1 Н- МС ЕР»: 540.30 (МАНІ індазол-З-іл|піримідин- чу 5-іліокси)піридин-3- М карбонітрил /Й до М щи й Ф) х у Об Ме М Приклад 27-1 Одержання 5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-ІЗ-«трифторметил)піридин- 4-іл|Іпіримідин-4-аміну н-о0 М Х чо її М 5 их р М Н Осн, Е Е Е 1 г 5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-аміну (1-4-1, 2.77 ммоль, 1.екв.), 938 мг 4-бром-3З-(трифторметил)іпіридину (4.15 ммоль, 1.5 екв), 127 мг трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0.138 ммоль, 0.05 екв.), 345 мг 1,1'-бінафталін-2,2- діїлбісідифенілфосфану) (0.553 ммоль, 0.2 екв.), 1.06 г 2-метилпропан-2-олату натрію (9795)(11.1 ммоль, 4 екв.) і 15 мл М.М-диметилформаміду перемішували в атмосфері азоту впродовж 24 годин при температурі бані 100 "С в трубі високого тиску. Реакційну суміш промивали напівнасиченим водним розчином хлориду амонію. Органічний шар три рази екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали двічі за допомогою флеш- хроматографії (гексан/етилацетат/метанол) і препаративної ТШХ. Кристалізація давала 56.9 мг(0.1 ммоль, 3.739565) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ім.ч.|- 3.66 (5, ЗН), 4.05 (5, ЗН), 5.65 (5, 2Н), 6.81 - 6.89 (т, 2Н), 7.17 (, 1Н), 7.28 (9, 2Н), 7.34 - 7.42 (т, 1Н), 7.76 (0, 1Н), 8.18 - 8.28 (т, 2Н), 8.45 (5, 1Н), 8.76- 8.89 (т, ЗН). РХ-МС: час утримання: 1.39 хв МС ЕР: 507.0 (М--НІ Приклад 28-1 Одержання З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензойної кислоти(в; код он ік СІ М й М М х т | р М ща о--св, 150 мг метил З3-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоату (2-11-1, 0.299 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 0,364 мл метанолу. Додавали 60 мг гідроксиду натрію (1.50 ммоль, 5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Суспензію, яка утворюється, нейтралізували оцтовою кислотою. Розчин розбавляли етилацетатом. Утворений осад відфільтровували і промивали етилацетатом і сушили у вакуумі при 50 "С з одержанням 138 мг (0.28 ммоль, 92,895) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.|е- 4.01 (5, ЗН), 5.88 (5, 2Н), 7.20 (й, 1Н), 7.26 (Її, 1Н), 7.45 (Я, 1), 7.76 - 7.85 (т, 2Н), 7.95 (а, 1Н), 8.07 - 8.11 (т, 2Н), 8.32 - 8.37 (т, ЗН), 8.48 (а, 1Н), 9.39 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.93 хв МС ЕР": 487.2 МАНІ" Приклад 29-1 Одержання мурашиної кислоти - З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|- 1Н-індазол-1-ілуметил)-М-метилбензаміду (1:1) в) М УНН» Н М М СІ й М ле Кит Н о Сн, х НСООН130.9 МГ З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензойної кислоти (28-1, 0.269 ммоль, 1. екв.), 1,1 мл диметилсульфоксиду, 269 мкл 2 М метанаміну в тетрагідрофурані (0.538 ммоль, 2 екв.), 225 мг гексафторфосфату М- Кдиметиламіно)(ЗН-(1,2,3|триазолої|4,5-5|піридин-3-ілокси)метиліден|-М-метилметанамінію (НАТИ; 0.591 ммоль, 2.2 екв.) і 140 мкл М-етил-М-(пропан-2-іл)/упропан-2-аміну (0.806 ммоль, З екв.) перемішували при температурі бані 50 "С впродовж 5 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою препаративної РХВР з одержанням 91 мг (0.17 ммоль, 6295) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б Ім.че 2.72 (а, ЗН), 4.01 (5, ЗН), 5.85 (5, 2Н), 7.19 - 7.29 (т, 2Н), 7.40 - 7.А8 (т, 1Н), 7.73 (ад, 1Н), 7.79 (а, 1Н), 7.92 (а, 1Н), 8.06 - 8.13 (т, ЗН), 8.31 - 8.39 (т, ЗН), 8.44 - 8.54 (т, 2Н), 9.39 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.82 хвМС ЕР: 500.1 (МАНІ: Метод В Сполуку обробляли основою з утворенням безсольового аналогу: 29-2 о З-хлор-4-((3-(5-метокси- | "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дбв): ВР - сн 4-(піридин-4- б (м.чДе 2.72 (8, ЗН), 4.01 (5, 28-1 Мт з |іламіно)піримідин-2-іл|- |ЗН), 5.85 (5, 2Н), 7.20 - 7.28 М 1Н-індазол-1-ілуметил)- |(т, 2Н), 7.44 (19, 1Н), 7.73 (аа, "моб М-метилбензамід 1Н), 7.79 (а, 1нН), 7.92 (а, 1),Й 8.10 (ад, 2Н), 8.32 - 8.39 (т, М ЗН), 8.45 - 8.54 (т, 2Н), 9.38 м М у » (5, 1Н). Кит осн, Приклад 30-1 Одержання 4-((2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-іліаміно)піридин- З-карбоксаміду о М ММ у м: (о) М М н - М МН, он / М м М 25 мг 4-аміно-2-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|Іпіримідин-5-олу (1-11-1, 0.075 ммоль, 1.екв.) розчиняли в 1.5 мл М,.М-диметилформаміду. Додавали 51.52 мг карбонату калію (0.373 ммоль, 5 екв.) і 23.35 мг 4-хлорпіридин-3-карбоксаміду (0.149 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш перемішували при температурі бані 100 "С в трубі високого тиску впродовж 48 годин. Реакційну суміш фільтрували. Залишок очищали за допомогою препаративної РХВР з одержанням 2.07 мг(0.004 ммоль, 5.695) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.чДе 5.77 (5, 2Н), 7.11 - 7.37 (т, 5Н), 7.40 - 7.48 (т, 1Н),7.74 - 7.83 (т, 2Н), 8.18 (5, 1Н), 8.38 (Брі. 5., 1Н), 8.41 - 8.50 (т, 2Н), 8.89 (5, 1Н), 9.20 (й, 1Н),10.90 (Бу. 5., 1Н), 11.94 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.94 хв МС ЕР": 456.2 (МАНІ Наступну сполуку синтезували при здійсненні такої ж методики, використовуючи зазначену вихідну речовину (ВР - вихідна речовина):30-2 Е 4-(Ц2-П1-(2-фторбензил)- |"Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): ВР - 1Н-індазол-3-іл|-5- б Ім.чДе 5.78 (5, 2Н), 7.12 - 1-11-1 гідроксипіримідин-4- 7.39 (т, 6Н), 7.44 (1, 1Н), 7.79 М іліаміно)піридин-3- (9, тн), 8.23 (5, 1Н), 8.44 (а, м карбонова кислота 1Н), 8.50 (а, 1Н), 8.98 (5, 1Н), С що 9.33 (9, 1), 11.02 (Бі. 5., 1Н),13.66 - 14.11 (Бг. 5., 1Н). ДМ о РХ-МС: р он час утримання: 0.95 хв я, МС ЕР»: 456.9 МАНІ" Он от Метод В М й М 30-3 Е етил 4-42-1-(2-| "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): ВР - фторбензил)-1Н-індазол- |б (м.чД- 1.36 (ї, ЗН), 4.35 (9, 1-11-1 З-ілІ|-Б5-гідроксипіримідин- |2Н), 5.68 (в, 2Н), 7.07 - 7.38 М 4-іліаміно)піридин-3- (т, 7Н), 7.47 (5, 1Н), 7.63 (й, Й карбоксилат 1Н), 8.32 - 8.42 (т, 1Н), 8.43 -с 8.53 (т, 1Н), 8.90 (5, 1Н), 9.43 ук (в; (9, 1Н), 11.26 (5, 1Н). М У д б РХ-МС: Ше - час утримання: 1.09 хв он хх / МС ЕР": 485.21 МАНІ" М Приклад 31-1 Одержання 2-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-«піридин-4-іламіно)піримідин-5- карбонітрилу сс М М -М /, м їй М М що м М 73 мг 4-хлор-2-І(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|Іпіримідин-5-карбонітрилу (1-14-1, 0.201 ммоль, 1. екв.), 22.66 мг піридин-4-аміну (0.241 ммоль, 1.2 екв.), 42 мкл М-етил-М-(пропан-2- іл)упропан-2-аміну (0.241 ммоль, 1.2 екв.) і 1 мл М,М-диметилформаміду перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Реакційну суміш розподіляли між напівнасиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Водний шар двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії і препаративної РХВР з одержанням 24.4 мг (0.06 ммоль,28.9965) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.Де 5.83 (5, 2Н), 7.08 - 7.40 (т, 5Н), 7.47 (а, 1Н), 7.82 - 7.92 (т, ЗН), 8.34 (й, 1Н), 8.46 (4, 2Н), 8.99 (5, 1Н), 10.16 - 10.37 (т, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.00 хв МС ЕР": 422.2 |ІМАНІ" Приклад 32-1Одержання 2-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-«піридин-4-іламіно)піримідин-5- карбоксаміду ОкМ. М -М / -М М М МИ н ІФ) НМ 20,7 мг 2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-карбонітрилу (31-1, 0.049 ммоль, 1 екв.) додавали до охолодженої на льодяній бані конц. сірчаної кислоти(1.84 ммоль, 37.5 екв.), і перемішували впродовж п'яти хвилин при 5 "С і додатково 24 години при кімнатній температурі. До суспензії додавали лід. Суспензію фільтрували, промивали водою і осад на фільтрі сушили у вакуумі при 50 "С з одержанням 23.0 мг (0.05 ммоль, 10695) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.Де 5.86 (5, 2Н), 7.13 - 7.27 (т, 2Н), 7.29 - 7.41 (т, ЗН), 7.46- 7.55 (т, 1Н), 7.88 (а, 1Н), 8.07 (ре. 5., 1Н), 8.28 (й, 2Н), 8.46 (а, 1Н), 8.57 (9, ЗН), 9.19 (5, 1Н),12.07 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.02 хв МС ЕР": 440.37 (МАНІ Приклад 33-1 Одержання гідрохлориду 4-(12-(1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2- гідроксіетокси)піримідин-4-іліаміно)піридин-3-карбонової кислоти (1:1) Е М М х НС Й й М ІФ) мМ ХМ н он о и но 183 мг 4-(35-(2-Чгрет-бутил(диметил)силіл|оксі)етокси)-2-1П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3- іл|Іпіримідин-4-іліаміно)піридин-З-карбонової кислоти (одержана з 30-3 як ВР через стадію 1 методики, що описана в 13-1, і наступний гідроліз складного ефіру, 0.297 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 10 мл 4 М розчину хлороводню в діоксані і перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Осад відфільтровували, промивали дихлорметаном, і на фільтрі сушили у вакуумі з одержанням 157 мг (0.26 ммоль, 88.495) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б (м.ч.е 3.52 (5, 2Н), 3.79 - 3.88 (т, 2Н), 4.35 (І, 2Н), 5.82 (5, 2Н), 7.08 - 7.38 (т, 5Н), 7.46 (ї, 1Н), 7.81 (а, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 8.65 - 8.70 (т, 1Н), 8.76 (а, 1Н), 9.11 (5, 1Н), 9.66 (0, 1Н), 12.53 (5, 1Н). РХ-МС:час утримання: 0.98 хв МС ЕР: 501.33 (МАНІ: Приклад 34-1 Одержання М-(2-фторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3- іл|піримідин-4-аміну (в) х М "М й й М М М н - М Ов о І 7 нс С 100 мг 5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-аміну (1-4-1, 0.277 ммоль, 1. екв.), 78.0 мг (2-фторпіридин-4-іл)боронової кислоти (0.553 ммоль, 2 екв.) і 205 мг ацетату міді (І) суспендували в 4 мл трихлорметану. Додавали 154 мкл триєтиламіну (1.11 ммоль, 4 екв.) і 16.9 мг М,М-диметилпіридин-4-аміну (138 ммоль, 0.5 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт 545 і промивали дихлорметаном. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії і препаративної РХВР з одержанням 13 мг (0.03 ммоль, 10.995) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): б Г(м.ч.|- 3.66 (5, ЗН), 4.03 (5, ЗН), 5.63 (Бг. 5., 2Н), 6.85 (й, 2Н),7.23 (а, 1), 7.29 - 7.48 (т, ЗН), 7.75 - 7.92 (т, 2Н), 8.05 (й, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.42 (й, 2Н), 9.75 (в,1Н). РХ-МС: час утримання: 1.25 хв МС ЕР": 457.2 МАНІ: Наступні сполуки синтезували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначену вихідну речовину (ВР): 34-2 о М-(2,6-дифторпіридин- |" Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): ВР: ЯКО сн 4-іл)-5-метокси-2-(1-(4- 16 (м.ч|- 3.66 (5, ЗН), 4.04 (5, 1-4-1 З метоксибензил)-1 Н- ЗН), 5.63 (5, 2Н), 6.84 (й, 2Н), М індазол-З-іл|Іпіримідин- |/|7.22 (І, 1Н), 7.36 (а, 2Н), 7.40 / 4-амін (ад, тн), 7.83 (й, 1Н), 7.98 (в, 2Н), 8.38 - 8.49 (т, 2Н), 10.04 ул (5, 1Н). М М н РХ-МС: шу М час утримання: 1.40 хв п-« Е МС ЕР": 475.3 (МАНІ 2 / Метод В не х М д Е34-3 о М-(3-фторпіридин-4-іл)- | Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): ВР: ЯКО "сн Б-метокси-2-|(1-(4- б (м.ч.Д- 3.65 (5, ЗН), 4.02 (5, 1-4-1 З метоксибензил)-1 Н- ЗН), 5.62 (Біг. 5., 2Н), 6.83 (й, М індазол-З-іл|Іпіримідин- |2Н), 7.07 - 7.18 (т, 1Н), 7.24 / 4-амін (Бг. 5., 2Н), 7.38 (І, 1Н), 7.74 (й, 1Н), 8.22 (а, тн), 8.29 - 8.79 дм (т, 5Н). М М н Е РХ-МС: - час утримання: 1.17 хв у, і МС ЕР»: 457.43 (МАНІ. не М й Метод В 34-4 но Б-метокси-2-І|1-(4- "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): ВР - метоксибензил)-1 Н- б (м.чДе 2.41 (5, ЗН), 3.66 (5, 1-4-1 о індазол-З3-іл|-М-(2- ЗН), 4.01 (5, ЗН), 5.65 (ру. 5., М метилпіридин-4- 2Н), 6.85 (9, 2Н), 7.20 (і, 1), У, іл)упіримідин-4-амін 7.31 (а, 2Н), 7.40 (ї 1Нн), 7.72 с (г. а, 1), 7.79 (а, 1), 8.23- ХХ ) и сн. 8.27 (т, 2Н), 8.32 (5, 1Н) 8.44 КИ (а, 1Н), 9.30 (т, 1Н). о-сн, РХ-МС (метод 2): час утримання: 0.96 хв МС ЕР": 453.1 (МАНІ Приклад 35-1 Одержання М-(дифторметил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин- 4-іл)/піримідин-4-аміну сн Е г з над М В у, М - М -фЧХ ЯМ он М Е119.176 мг 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4- аміну (5-1, 0.260 ммоль, 1. екв.) розчиняли в 2 мл сухого М,М-диметилформаміду. Додавали254.09 мг карбонату цезію і 39.63 мг хлор(ідифтор)ацетату натрію і перемішували впродовж двох годин при температурі бані 100 "С в атмосфері азоту. Потім суміш розподіляли між водою і дихлорметаном/ізопропанолом 4:11. Фази розділяли і водний шар (злегка коричневий) двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 9 мг (0.02 ммоль, 6.139565) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а 6): б |м.чДе 1.27 - 1.31 (ї, ЗН), 4.04 (д, 2Н), 5.69 (5, 2Н), 6.70 - 6.82 (т, 5Н), 7.24 (, 1Н), 7.42 - 7.68 (т, 1Н), 7.47 (даа, 1), 7.79 (ад, ЗН), 8.47 (а, 1Н), 8.60 (а, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.09 хв МС ЕР": 509.1 (МАНІ Метод В Приклад 36-1Одержання 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|- М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну сн, г й Ф ;/О М є / М - М хи - М КД й с о-5 СН, До розчину 1.24 Г 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-(2- (метилсульфаніл)етокси|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-аміну (4-16, 2.26 ммоль, 1. екв.) в 2.15 мл сухого хлороформу, повільно при 0 "С додавали розчин 557 мг 2-хлорбензолкарбопероксової кислоти (7795, 2.49 ммоль, 1.1 екв.) в 2.15 мл хлороформу. Через 30 хв додавали дихлорметан і розчин (10 95) тіосульфату натрію. Завись перемішували впродовж 5 хв. Після відокремлення твердої речовини (продукт) водний шар два рази промивали дихлорметаном. Органічні шари сушили сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії і об'єднували із згаданою вище виділеною твердою речовиною з одержанням1.22 г (2.05 ммоль, 9195) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а 6): б (м.ч.Де 1.29 (ї, ЗН), 2.72 (5, ЗН), 3.18 - 3.28 (т, 1Н), 3.34 - 3.47 (т, 1Н), 4.04 (д, 2Н), 4.58 - 4.78 (т, 2Н), 5.69 (5, 2Н), 6.73 - 6.87 (т, 2Н), 7.21 - 7.34 (т, 1Н), 7.43 -7.56 (т, 1Н), 7.80 - 7.92 (т, 1Н), 8.08 - 8.17 (т, 2Н), 8.39 - 8.52 (т, АН), 9.40 (5, 1Н) РХ-МС: час утримання: 0.98 хв МС ЕР": 564.0 (М--НІ Приклад 36-1 розділяли на його енантіомери за допомогою хірального РХВР розділення (Метод: Колонка: СпігаІрак АО-Н 5мк 150х4,6 Спаппе!: ОМ МІ5 З Розчинник: А: гексан С: ЕТОН Довжина хвилі (нм): 280 Буфер: 0.195 ОЕА Потік (мл/хв): 1,000 Градієнт: Іо 7090Аж3095С Час прогону (хв): 15,00 Розчин: 1 мг/мл ЕЮН/МеОнН 2:1 Кількість флаконів: 6 Примітка: 2572 Об'єм, що вводиться: 10,0) 36-2 2-(І1-(4-етокси-2,6- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-а 6): ВР - дифторбензил)-1 Н- б Ім.чДе- 1.29 (ї, ЗН), 2.72 (5, 36-1 індазол-З-іл|-5-(2- ЗН), 3.18 - 3.28 (т, 1Н), 3.34 - (метилсульфініл)етокси|- | 3.47 (т, 1Н), 4.04 (д, 2Н), 4.58 М-(піридин-4- - 4.78 (т, 2Н), 5.69 (5, 2Н), іл)упіримідин-4-амін 6.73 - 6.87 (т, 2Н), 7.21 - 7.34 (енантіомер 1) (т, 1Н), 7.43 - 7.56 (т, 1Н),7.80 - 7.92 (т, 1Н), 8.08 - 8.17 (т, 2Н), 8.39 - 8.52 (т, 4Н),9.40 (5, 1Н). час утримання: 10.08 хв питома оптична активність:18.57 з/- 0.08? ЕС ВИ ПИ РУ "Н-ЯМР (400 МГу, ДМСО-а 6):ВР - дифторбензил)-1 Н- б Ім.чДе- 1.29 (ї, ЗН), 2.72 (5, 36-1 індазол-З-іл|-5-(2- ЗН), 3.18 - 3.28 (т, 1Н), 3.34 - (метилсульфініл)етокси|- | 3.47 (т, 1Н), 4.04 (д, 2Н), 4.58 М-(піридин-4- - 4.78 (т, 2Н), 5.69 (5, 2Н), іл)упіримідин-4-амін 6.73 - 6.87 (т, 2Н), 7.21 - 7.34 (енантіомер 2) (т, 1Н), 7.43 - 7.56 (т, 1Н),7.80 - 7.92 (т, 1Н), 8.08 - 8.17 (т, 2Н), 8.39 - 8.52 (т, 4Н),9.40 (5,1Н) час утримання: 12.87 хв питома оптична активність: -14.77 /- 0.15" Приклад 37-1 Одержання 2-|(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфоніл)етокси|- М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну Гм» В о /о М є / М -М - М М М х и Н о о) о-8 й СН. 100 мг 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М- (піридин-4-іл)/упіримідин-4-аміну (36-1, 0.177 ммоль, 1.0 екв.) розчиняли в 0.9 мл безводного тетрагідрофурану. Додавали 0.09 мл водного пероксиду водню (30 95, 0.886 ммоль, 5.0 екв.) і37.0 мг діетилазодикарбоксилату. Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 2 год. Білий осад відфільтровували і очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 18.1 мг (0.03 ммоль, 17.695) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а 6): б |м.ч.|е 1.28 (Її, ЗН), 3.14 (5, ЗН), 3.78 (ї, 2Н), 4.03 (д, 2Н), 4.66 (, 2Н), 5.69 (5, 2Н), 6.72 - 6.95 (т, 2Н), 7.27 (І, 1Н), 7.49 (ї, 1), 7.86 (9, 1Н), 8.05 - 8.13 (т, 2Н),8.36 - 8.55 (т, АН), 9.06 (5, 1Н). РХ-МС (метод 1): час утримання: 1.03 хв МС ЕР: 581.2 М-ААНІ: Приклад 38-1 Одержання 5-(2-аміноетоксі)-2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин- 4-іл)/піримідин-4-амінуІ - "о М Е ж М - М ої о й / і й Н ; НМ28.6 мг трет-бутил (|2-((2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етилікарбамату (4-23, 0.046 ммоль, 1.0 екв.) розчиняли в 2 мл сухого дихлорметану. При 0 "С додавали 0.071 мл трифтороцтової кислоти (0.926 ммоль, 20.0 екв.). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Потім додавали суміш2 н. карбонату натрію і дихлорметану/ізопропанолу 4:1, і суміш перемішували впродовж 30 хв. Фази розділяли і водний шар (злегка коричневий) двічі екстрагували дихлорметаном/ізопропанолом 4:1. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою кристалізації із етилацетату з одержанням 6.8 мг (0.01 ммоль, 27.0 90) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМеоО-а 6): 6 (м.чДе 1.29 (ї, ЗН), 2.98 (ї, 2Н), 4.05 (д, 2Н), 4.15 (ї, 2Н), 5.68 (5, 2Н), 6.75 - 6.82 (т, 2Н), 7.23 - 7.29 (т, 1Н), 7.47 - 7.50 (т, 1Н), 7.85 (а, 1Н), 8.13 - 8.17 (т, 2Н),8.31 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.42 - 8.45 (т, 2Н), 8.46 (й, 1Н). РХ-МС (метод 5): час утримання: 1.24 хв МС ЕР": 518.2 МАНІ" Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина):38-2 Е га 2-11-(4-етокси-2,6- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): ВР - о дифторбензил)-1 Н- б (|м.чДе 1.28 (Її, ЗН), 2.51 - 4-11 індазол-З-іл(|-5- 2.57 (т, 1Н), 2.64 - 2.71 (т, (морфолін-2- 2Н), 2.94 - 3.02 (т, 1Н), 3.45 - М Е ілметокси)-М-(піридин- | 3.56 (т, 1Н), 3.74 - 3.81 (т, / 4-іл)піримідин-4-амін. |1Н), 3.83 - 3.92 (т, 1Н), 4.02 М (а, 2Н), 4.12 - 4.27 (т, 2Н), мм 13 5.67 (в5, 2Н), 6.73 - 6.84 (т, Кит 2Н), 7.20 - 7.30 (т, 1Н), 7.43 -Н 7.53 (т, 1Н), 7.80 - 7.87 (т, о 1Н), 8.10 - 8.17 (т, 2Н), 8.38 (5, 1Н), 8.39 - 8.47 (т, ЗН),о 9.14 (5, 1Н). М/Н РХ-МС (метод 5): час утримання: 1.24 хв МС ЕР": 574.5 (МАНІ Приклад 39-1 Одержання етил 4-(12-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-метоксипіримідин- 4-ілліаміно)піридин-3-карбоксилату Е ІФ) МК М -СН, М и /Й М у, М ак й щ- М он ІФ) 6) 7 не 150 мг 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метоксипіримідин-4-аміну (1-4-3,0.365 ммоль, 1.0 екв.), 89 мг комерційного етил 4-хлорнікотинату (0.401 ммоль, 1.1 екв.), 31.6 мг (9,р9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл)бісідифенілфосфіну) (0.055 ммоль, 0.15 екв.), 356 мг карбонату цезію (1.09 ммоль, 3.0 екв.) і 8.2 мг діацетату паладію (0.036 ммоль, 0.1 екв.) суспендували в 4.7 мл сухого діоксану і перемішували в атмосфері азоту при температурі бані 1057С впродовж З год. Тверді речовини відфільтровували, промивали діоксаном і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, одержуючи продукт масою 77 мг, із яких тільки 15.7 мг додатково очищали за допомогою кристалізації із ТГФ з одержанням 3.1 мг (0.01 ммоль, 1.44 95) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОО-а 6): б |м.чДе 1.26 (І, ЗН), 1.36 (ї, ЗН), 3.95 - 4.10 (т, 5Н), 4.37 (ад, 2Н), 5.68 (5, 2Н), 6.71 - 6.87 (т, 2Н), 7.19 - 7.33 (т, 1Н), 7.41 - 7.54 (т, 1Н), 7.83 (й, 1Н), 8.37 -8.48 (т, 2Н), 8.59 (а, 1Н), 9.07 (5, 1Н), 9.39 (0, 1Н), 11.29 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 1.55 хв МС ЕР": 560.0 (М-ААНІ"Наступні сполуки одержували відповідно до такої ж методики, використовуючи зазначені вихідні речовини (ВР - вихідна речовина): 39-2 СНь М-(3,5-дифторпіридин-4- |"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв): ВР - й іл)-2-(1-(4-етокси-2,6- б (мч 1.26 (І, ЗН), 3.90 - 1-4-3 й о дифторбензил)-1 Н- 4.12 (т, 5Н), 5.58 (в, 2Н), 6.62 індазол-З-іл(|-5- - 6.79 (т, 2Н), 6.94 - 7.04 (т, метоксипіримідин-4-амін |1Н), 7.25 - 7.40 (т, 1Н), 7.65 - Мов 7.74 (т, 1Н), 7.76 - 7.85 (т, /" -М 1Н), 8.24 (5, 1Н), 8.59 (в, 2Н), о -у 9.36 (5, 1Н). М РХ-МС (метод 5): МУ м Е час утримання: 1.34 хв -/ М МС ЕР»: 525.2 МАНІ" о-сн, Приклад 40-1 Одержання 2-1-(3-аміно-2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-аміну СІ ре М СІ "М Й ш--ф шу щи КИ Н (6) , но 52 мг 2-11-(2,6-дихлор-3-нітробензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- аміну (2-44-1, 0.10 ммоль, 1.0 екв.) розчиняли в 5.2 мл сухого метанолу.Додавали 23.4 мг нікелю Ренея (50 90, 0.199 ммоль, 2.0 екв.) і 0.045 мл гідразину (35 905, 0.498 ммоль, 5.0 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі енергійно впродовж ночі.Завись фільтрували через целіт і два рази промивали метанолом.Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 19.2 мг (0.04 ммоль, 38965) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а 6): б (м.ч.е 4.00 (5, ЗН), 5.62 (5, 2Н), 5.78 (5, 2Н), 6.82 (й, 1Н), 7.22 ( 2Н), 7.46 (ї, 1Н), 7.86 (й, 1Н), 8.14 (9, 2Н), 8.32 (5, 1Н), 8.38 (а, 2Н), 8.47 (ад, 1Н), 9.34 (5, 1Н). РХ-МС: час утримання: 0.97 хв МС ЕР": 492.1 МАНІ"Приклад 41-1 Одержання М-(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліацетамідуСІ ї М'Ссн, Н М ' СІ ИТ М М М Х Й си Н у) но 50 мг 2-(1-(3-аміно-2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин- 4-аміну (40-1, 0.102 ммоль, 1.0 екв.) розчиняли в 0.6 мл сухого М,М-диметилформаміду. При 0 "С додавали 0.014 мл М,М-діетилетанаміну (0.102 ммоль, 1.0 екв.) і 0.010 мл ангідриду оцтової 5 кислоти (0.102 ммоль, 1.0 екв.), і перемішували впродовж 3.5 год. Потім при 0 "С знову додавали 0.014 мл М,М-діетилетанаміну (0.102 ммоль, 1.0 екв.) і 0.010 мл ангідриду оцтової кислоти (0.102 ммоль, 1.0 екв.), і перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію і етилацетат, і реакційну суміш перемішували впродовж 30 хв. Органічний шар промивали етилацетатом два рази. Об'єднані органічні шари сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 17.3 мг (0.03 ммоль, 3095) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а 6): б (м.чД- 2.07 (5, ЗН), 3.99 (5, ЗН), 5.89 (5, 2Н), 7.22 - 7.29 (т, 1Н), 7.44 - 7.52 (т, 1Н), 7.58 (а, 1), 7.79 (а, 1), 7.90 (а, 1Н), 8.09 - 8.16 (т, 2Н), 8.31 (5, 1Н),8.34 - 8.39 (т, 2Н), 8.48 (0, 1Н), 9.32 (5, 1Н), 9.60 (5, 1Н). РХ-МС (метод 1): час утримання: 0.97 хв МС ЕР": 534.1 МАНІ" Приклад 42-1 Одержання 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-4-метил-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-аміну й Ф /0 М М 7 ше Н ее сну І дк Н о-сн, 100 мг 2-П1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-4-метил-1 Н-індазол-3-іл|-о-метоксипіримідин-4- аміну (1-4-6, 0.236 ммоль, 1.0 екв.) і 94.2 мг гідрохлориду 4-фторпіридину (0.705 ммоль, 3.0 екв.) розчиняли в 1.1 мл сухого М,М-диметилформаміду. Додавали 113 мг гідриду натрію (60 95, 2.82 ммоль, 12 екв.). Реакційну суміш перемішували при 90 "С впродовж 2 год. Додавали воду і етилацетат, і водний шар два рази промивали етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над силіконовим фільтром і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою РХВР з одержанням 46 мг (0.09 ммоль, 3895) аналітично чистої цільової сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМеСО-а 6): б (м.чЛДе 1.26 (ї, ЗН), 2.42 (5, ЗН), 3.93 - 4.07 (т, 5Н), 5.59 (в, 2Н), 6.68 - 6.78 (т, 2Н), 6.94 (0, 1Н), 7.32 (І, 1Н), 7.59 (а, 1Н), 7.91 - 8.02 (т, 2Н), 8.22 - 8.36 (т, ЗН), 9.36 (5, 1Н). РХ-МС (методВ): час утримання: 1.32 хв МС ЕР": 503.03 (МАНІ: Біологічні дослідження Наступні аналізи можуть використовуватися для ілюстрації комерційної цінності сполук відповідно до даного винаходу. Приклади тестували в вибраних біологічних аналізах один або декілька разів. Коли тестування здійснювали більше одного разу, дані повідомляються або у вигляді середніх значень, або у вигляді медіанних значень, де не середнє значення, що також називається середнім арифметичним значенням, означає суму отриманих значень, поділену на число проведених тестів, і е медіанне значення означає серединне число групи значень при ранжуванні в порядку зростання або спадання. Якщо число значень в масиві даних непарне, медіана є серединним значенням. Якщо число значень в масиві даних парне, медіана є середнім арифметичним двох серединних значень. Приклади синтезували один або декілька разів. Коли синтез проводили більш ніж один раз, дані із біологічних аналізів являють собою середні значення, розраховані з використанням масивів даних, отриманих при тестуванні однієї або декількох партій синтезу. Біологічний аналіз 1.0: Аналіз Вибр кіназної активності Виб1-інгібувальні активності сполук, описаних в даному винаході, кількісно визначали з використанням аналізу кіназної активності з визначенням перенесення енергії флуоресценції з розрізненням за часом (ТЕ-ЕВЕТ), який вимірює фосфорилування синтетичного пептиду біотин- АнНх-М РККЗЕАЕРС (С-кінець в амідній формі), придбаного у фірми, наприклад, Віозупіап (Берлін, Німеччина), за допомогою (рекомбінантного) каталітичного домену Вибр! людини (амінокислоти 704-1085), експресованого в Ніб5 клітинах комах з М-кінцевим Нізб-0ад, і очищеного за допомогою афінної (Мі-МТА) і ексклюзійної хроматографії. В типовому аналізі 11 різних концентрацій кожної сполуки (0.1 нМ, 0.33 нМ, 1.1 нМ, 3.8 нМ, 13 нМ, 44 нМ, 0.15 мкм, 0.51 мкМ, 1.7 мкМ, 5.9 мкМ їі 20 мкМ) тестували у двох повторностях в одному і тому ж титраційному мікропланшеті. З цієї метою, 100-кратні концентровані розчини сполук (в ДМСО) були заздалегідь одержані шляхом серійного розведення (1:3.4) 2 мМ вихідних розчинів в прозорому малооб'ємному 384-лунковому початковому тітраціоному мікропланшеті (Стєїпег Віо-Опе, Фріккенхаузен, Німеччина), із якого 50 нл сполук переносили в чорний малооб'ємний тітраціонний мікропланшет для випробувань того ж постачальника. Пізніше, 2 мкл Вибр (кінцева концентрація Виб1 була скоригована залежно від активності партії ферменту для того, щоби знаходитися в межах лінійного динамічного діапазону аналізу: типово використовували « 200 мкг/мл) в водному буфері для аналізу (50 мМ Ттгіз/НСІ рН 7.5, 10 мМ хлорид магнію (МоаСіг), 200 мМ хлорид калію (КОСІ), 1.0 мМ дитіотреїтол (ОТ), 0.1 мМ ортованадат натрію, 195 (06./о6.) гліцерину, 0.01 95 (мас./об.) бичачого сироваткового альбуміну (В5А), 0.005955 (06./06.) тритону Х-100 (Зідта), їх повна ЕДТА-вільна суміш інгібітору протеази (Коспе)| додавали до сполук в планшет для випробувань, і суміш інкубували впродовж 15 хв при 22"С для того, щоби дозволити попереднє урівноваження гіпотетичних комплексів фермент- інгібітор перед початком кіназної реакції, яку ініціювали шляхом додавання З мкл 1.67-кратного концентрованого розчину (в буфері для аналізу) аденозин-три-фосфату (АТФ, кінцева концентрація 10 мкМ) і пептидного субстрату (кінцева концентрація 1 мкМ). Суміш, що утворилася, (кінцевий об'єм 5 мкл) інкубували при 22"С впродовж 60 хв., і реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл водного розчину ЕОТА (50 мМ ЕОТА, в 100 мМ НЕРЕЗ рН 7.51 0.2 95 (мас./о6.) бичачого сироваткового альбуміну), який також містив ТК-ЕРРКЕТ детектуючий реагент(0.2 мкМ стрептавідин-ХІ 665 |Сізріо Віоаззау5з, Кодоле, Франція| і 1 нм анти-фосфо-серинове антитіло (Мегок Мійіроге, кат. Ж 35-001| і 0.4 нМ ГАМСЕ ЕО-МУ1024 мічене анти-мишаче дО антитіло (РегКкіп-ЕІтег, продукт Мо АБО077, альтернативно, можна застосовувати тербій- криптат-мічене анти-мишаче Ідс антитіло від Сіб5ріо Віоахзау5|). Зупинену реакційну суміш додатково інкубували 1 год. при 22"С для того, щоби дозволити утворення комплексів між 60 пептидами і детектуючими реагентами. Пізніше, кількість продукту оцінювали шляхом вимірювання передачі резонансної енергії від комплексу Еи-хелат-антитіло, що розпізнає фосфосериновий залишок, до стрептавідину-ХІ 665, приєднаного до біотинового фрагменту пептиду. З цієї метою, емісію флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 330-350 нм вимірювали в ТЕ-ЕВЕТ планшет-ридері, наприклад, Кибузіаг або Рпегазіаг (обидва від ВМО ГабіесппоЇодіех, Оффенбург, Німеччина), або Меулих (РегкКіп-ЕЇІптег), і відношення емісій (665 нм/622 нм) приймали за індикатор кількості фосфорилованого субстрату. Дані нормалізували за допомогою двох наборів (типово 32-) контрольних лунок для високої- (- ферментна реакція без інгібітору - 0 95 - мінімальне інгібування) і низької- (- всі компоненти проби без ферменту - 100 Фо - максимальне інгібування) Вибі активності. ІС5О розраховували шляхом підгонки нормалізованих даних інгібування до 4-параметричного логістичного рівняння (Міпітит, Махітит, ІСБО, Ні; М - Мах - (Міп - Мах) / (1 ж (Х/ЛС5ОНІЇ)) за допомогою програмного забезпечення фірми Байєр. Біологічний аналіз 2.0: Аналіз проліферації Культивовані пухлинні клітини (клітини були заказані з АТСС, за винятком Неї а-МатТи і НеГа-Мати-АОКЕ, які були заказані з ЕРО-СОІТЬН, Берлін), висівали при щільності 1000 - 5000 клітин/лунку, залежно від швидкості росту відповідної клітинної лінії в 96б-лунковий мультититрувальний планшет в 200 мкл їх відповідного середовища для вирощування, доповненого 1095 фетальної телячої сироватки. Через 24 години клітини з одного планшета (планшета нульової точки) забарвлювали кристалічним фіолетовим (див. нижче), в той час, як середовище інших планшетів замінювали свіжим культуральним середовищем (200 мкл), до якого випробовувані речовини додавали в різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні0.001-10 мкМ; кінцева концентрація розчиннику диметилсульфоксиду становила 0.595). Клітини інкубували впродовж 4 днів за присутності випробовуваних речовин. Проліферацію клітин визначали шляхом забарвлення клітин кристалічним фіолетовим: клітини фіксували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі шляхом додавання 20 мкл/точка вимірювання 1195 розчину глутарового альдегіду. Після трьох циклів промивки фіксованих клітин водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Клітини забарвлювали шляхом додавання 100 мкл/точку вимірювання 0.195 розчину кристалічного фіолетового (рН 3.0). Після трьох циклів промивання забарвлених клітин водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Барвник розчиняли шляхом додавання 100 мкл/точку вимірювання 10 95-ого розчину оцтової кислоти. Абсорбцію визначали за допомогою фотометрії на довжині хвилі 595 нм. Зміну числа клітин, в процентах, розраховували шляхом нормалізації виміряних значень до значень абсорбції планшета нульової точки (-095) і абсорбції необроблених (0 мкм) клітин (-10095). Значення ІС5О0 визначали за допомогою 4 параметричної підгонки, використовуючи власне програмне забезпечення компанії. Таблиця 1 Сполуки були оцінені на наступних клітинних лініях, які ілюструють перераховані підпоказання Рак шийки матки Неї а НеГа-матТи-АОВ Рак молочної залози МОА-МВ 453 ноС-70 МСЕ7 МОА МВ231Продовження табл. 1 нн У М Рак яєчників ЗКвА-3А2780СО 0О-704Саох-3ЕБ-2ЗК-ОМ-3ІшАОМ-1ОМСАНВ Недрібноклітинний рак легені | д549 (МС -С) МСІ-набоМСІ-НІ1299 Рак ободової кишки Сасог2 п:нтг9 Гостра мієлогена лейкемія чен В УМУ-4-11У наступній таблиці наведені дані, що стосуються інгібування Вибр кінази і інгібування проліферації НегГа клітин, для сполук - прикладів даного винаходу в рамках біологічних аналізів 112: Біологічний аналіз 1: Біологічний аналіз 2: активності (клітинна лінія Неї а) медіанна ІС5О |моль/л| медіанна ІС5О |моль/лБіологічний аналіз 1: Біологічний аналіз 2: Аналіз Виб1 кіназної Аналіз проліферації спинна п що медіанна ІС5О |моль/л| медіанна ІС5О |моль/л шинннннНЬШшИИИшшшшШшШшШшШшШшШшШшШшИийБіологічний аналіз 1: Біологічний аналіз 2: Приклад Ме Аналіз ВибБ1 кіназної Аналіз проліферації активності (клітинна лінія Неї а) медіанна ІС5О |моль/л| медіанна ІС5О |моль/л ниниБіологічний аналіз 1: Біологічний аналіз 2: ліз Виб11 кіназної Аналіз проліферації спинна п що медіанна ІС5О |моль/л| медіанна ІС5О |моль/лБіологічний аналіз 1: Біологічний аналіз 2: Приклад Ме Аналіз ВибБ1 кіназної Аналіз проліферації активності (клітинна лінія Неї а) медіанна ІС5О |моль/л| медіанна ІС5О |моль/лБіологічний аналіз 1: Біологічний аналіз 2: Приклад Ме Аналіз ВибБ1 кіназної Аналіз проліферації активності (клітинна лінія Неї а) медіанна ІС5О |моль/л| медіанна ІС5О |моль/л ннннншнннишининншш Інгібування проліферації Не а-Мати-АОВ, МСІ-Н46О, 00145, Сасо-2 і ВІ16Е10 клітин сполуками відповідно до даного винаходу, визначене, як описано в розділі "Біологічний аналіз2.0". Всі значення ІСво (інгібувальна концентрація при 5095 максимального ефекту) зазначені в Імоль/лі. Біологічний Біологічний | Біологічний | Біологічний | Біологічний | Біологічний аналіз 2: аналіз 2: аналіз 2: аналіз 2: аналіз 2: аналіз 2: Аналіз . . . . . проліфе Аналіз Аналіз Аналіз Аналіз Аналіз рації проліфе проліфе проліфе проліфе проліфе Приклад Мо (клітинна лінія рації рації рації рації рації Нега-Мати- (клітинна (клітинна (клітинна (клітинна | (клітинна АОВ) лінія Ме) лінія Наво) лінія рит45) лінія Сасог) лінія ВІбе10) медіанна ІС50 медіанна медіанна медіанна медіанна медіанна Імоль/лі ІС5О (моль/л |ІС50 |моль/лі | ІС5О |моль/лі |І/С50 |моль/лі | ІС50 Імоль/л тестований не тестований тестований тестований тестований (2261 | 3907 | не | ОБ об | 53Е-07 | 38207 | 4225-07 ріологчний Біологічний | Біологічний | Біологічний | Біологічний | Біологічний днапіз І аналіз 2: аналіз 2: аналіз 2: аналіз 2: аналіз 2: проліфе Аналіз Аналіз Аналіз Аналіз Аналіз р ації проліфе проліфе проліфе проліфе проліфе Приклад Мо (клітки пінія рації рації рації рації рації Нега-Мати- (клітинна (клітинна (клітинна (клітинна (клітинна АОВ) лінія МСЕ7) | лінія Н4іб60) | лінія 0О145) | лінія Сасог) |лінія В1ЄЕ10) медіанна ІС50 медіанна медіанна медіанна медіанна медіанна моль/л ІС5О (моль/л |ІС50 |моль/лі | ІС5О |моль/лі |І/С50 |моль/лі | ІС50 Імоль/л 10711111 птестований|ї/// ЇЇ Ї111111111171ї11 2-32-1 2,3Е-06 8,5Е-06 5,ЗЕ-06 2,АЕ-06 1,3Е-06 тестований 2-34-1 1,2Е-06 6б,бЕ-06 2,6Е-06 З,АЕ-06 1,2Е-06 тестований 2-46-1 З3,8Е-07 8,8Е-07 8,5Е-07 9,0Е-07 71-07 тестований 2-11-2 1,0Е-05 2,3Е-06 З,бЕ-06 8,0Е-06 2,1Е-06 тестований 1,0Е-07 9,0Е-06 2,5Е-06 1,9Е-06 1,5Е-06 тестований 5,8Е-06 6б,5Е-06 1,0Е-05 9,9Е-06 З,7Е-06 тестований 1,2Е-06 З3,5Е-06 4,5Е-06 9,0Е-07 5,0Е-07 тестований 3,6Е-07 11-06 1,2Е-06 7,6Е-07 5,7Б-07 тестований 8,6Е-07 1,3Е-06 1,3Е-06 7,8Е-07 5,3БЕ-07 тестований 1,0Е-05 2,2Е-06 2,3Е-06 1,0Е-05 5,3БЕ-07 тестований 1,0Е-05 2,1Е-06 З,бЕ-06 9,5Е-06 1,2Е-06 тестований З,0Е-06 З,0Е-06 З,0Е-06 З,0Е-06 З,0Е-06 тестований 1,6Е-06 1,7Е-06 14-06 1,2Е-06 11-06 тестований тестований 1,0Е-05 1,0Е-05 1,0Е-05 1,0Е-05 1,0Е-05 тестований тестований 1,2Е-06 2,2Е-06 1,2Е-06 1,2Е-06 7,6Е-07 тестований З,0Е-06 З,0Е-06 З,0Е-06 З,0Е-06 2,АЕ-06 тестований Лео Тло 0 таЕоб 0 боБо? бо? тестований 1,0Е-05 1,0Е-05 1,0Е-05 З,3Е-06 1,8Е-06 тестованийФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука формули (І) У щ (КО М ме в й з М М 4 ХМ ШУе- - М (и ХМ, в Кк й ,() в якій В' означає водень, галоген, 1-3С-алкіл, В2/ВЗ незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, гідрокси, 1-6С-галогеналкіл, 1-6Сб-галогеналкокси, 1-6С-алкокси, В? незалежно означає водень, гідрокси, галоген, ціано, МО», 1-6С-алкіл, 2-6С-алкеніл, 2-60- алкініл, 1-6С-галогеналкіл, 1-6С-гідроксіалкіл, 1-6б-алкокси, -0-(2-6б-алкілен)-0О-С(0)-(1-60- алкіл), 1-6С-галогеналкокси,15. -С(ООНВУ, -(1-6б-алкілен)-С(О)ОНВ, -С(0)-(1-6С-алкіл), -С(О)МАОВ", 3-7б-циклоалкіл, -5-(1-60- галогеналкіл), 5Е5, -502МН-(3-70-циклоалкіл), -БО2МА ОВ", МАВ", гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4Сб-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, С(ФООНУ, С(О)МАОВ, при цьому два із К-, Ве, (ВУ)я, коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7--ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково містить додатковий подвійний зв'язок і/або необов'язково заміщене групою оксо (50) і/або 1-46- алкільною групою, п означає 0-3, Ве означає (а) водень, (Б) гідрокси, (с) ціано, (а) 1-6С-алкокси, необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою (а1) ОН, (аг) -О-(1-6С-алкілу), (а3) СІОООНУ, (а4) С(ООМА ТОВ, (аб) МАВ, (аб) -5-(1-6С-алкілу), (а7) -5Х50)-(1-6С-алкілу), (ав) -505-(1-6б-алкілу), (а9) БО2МА ОВ, (а10) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(О)ОК?У, або оксо (50), (а11) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1- 4б-алкілом, 1-60-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, С(О)ОКУ, С(О)МАТОВ, (1-6С-алкілен)- О-(1-6С-алкілом), (є) БО2МА ОВ, (5 3-7С-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси,(п) СООНУ, ()-С(О)МА'ОВ, (І) -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (К) о , при цьому 7 означає точку приєднання, () -0-(2-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), який необов'язково заміщений гідрокси, МНІСООРМУ, В" означає (а) водень, (5)1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-6С-галогеналкіл, (а) 1-6С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-6С-алкіл), (9) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6б-алкіл), (п) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(2-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), ()-С(О)-гетероцикліл, () бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4Сб-алкілу, 1-4б-галогеналкілу, 1-460- алкокси, 1-4С-галогеналкокси, ціано, С(ІО)ОКУ, (К) гетероарил, або, необов'язково, Ре і КЕ" разом з атомом азоту, до якого приєднаний К", утворюють 6б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5, М, ї яке необов'язково заміщене за допомогою (1-6С-алкіл)-ОН, (1-6С-алкіл)-МА'ОВ, В? означає водень, галоген, гідрокси, ціано, 1-6С-алкіл, 1-6С-гідроксіалкіл, 1-6С-галогеналкіл, 1- 6бС-галогеналкокси, С(ІФФООКУ, С(О)МА ОВ, т означає 0-4, В? означає (а) водень, (5) 1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси, В', В' незалежно один від одного означають водень, 1-4б-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-40- алкокси, -(СО)-(1-6С-алкіл), СНО, СООК»У, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, і яке необов'язково заміщене 1-2 атомами фтору або СООКУ, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоїзомер вищезазначеної сполуки або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомера.2. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій В'означає водень, галоген, 1-3С-алкіл, В2/ВЗ незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, 1-6С-галогеналкіл, 1-60- галогеналкокси, В? незалежно означає водень, галоген, ціано, 1-6С-алкіл, 2-6С-алкеніл, 1-6С-галогеналкіл, 1-60- гідроксіалкіл, 1-6С-алкокси, 1-6С-галогеналкокси, -С(О)ОВ8, -(1-6С-алкілен)-С(О)ОНВ», -С(О)-(1- бб-алкіл), -С(О)МАТОВ", 0 3-7б-циклоалкіл, -5-(1-6С-галогеналкіл), ЗЕ5, -502МН-(3-7-циклоалкіл), - ЗО2МА ОВ", гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4С-алкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, СІЗО, С(О)МА"ОВ, при цьому два із К2, ВУ, (В), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково додатковий подвійний зв'язок і/або карбонільну групу, і/або 1-4б-алкільну групу, п означає 0-3, І означає (а) водень, (Б) гідрокси,(с) ціано, (а) 1-6С-алкокси, необов'язково заміщений за допомогою (а1) 1-2 ОН, (аг) МАВ", У (аз) ОМА ОВ, (а4) гетероциклілу, (а5) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1- 4Салкілом, 1-6С-галогеналкілом, 1-6С-галогеналкокси, С(ІФООВКУ, С(О)МА"ОВ", (є) БО2МА ОВ, (9 3-7б-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси, (п) -С(О)МА ТОВ, (І) -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (І) о , при цьому 7" означає точку приєднання, В" означає (а) водень, (5)1-6С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-6С-галогеналкіл, (а) 1-6С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-6С-алкіл), (9) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6б-алкіл), (п) -С(0)-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкілен)-О-(1-6С-алкіл), () -С(О)-гетероцикліл, () бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4Сб-алкілу, 1-4б-галогеналкілу, 1-460- алкокси, 1-4С-галогеналкокси, ціано, С(О)ОКУ, (К) гетероарил, або, необов'язково, К і КЕ" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5, М, ії яке необов'язково заміщене гідроксі-(1-6С-алкілом), ВЗ означає водень, галоген, ціано, 1-6бС-галогеналкіл, 1-6С-галогеналкокси, С(ООКУ, С(О)МАТОВ, т означає 0-4, В? означає (а) водень, (5) 1-6С-алкіл, який необов'язково може бути заміщений гідрокси, ВО, ВА" незалежно один від одного означають водень, 1-4С-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-46- алкокси, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6б-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоїзомер вищезазначеної сполуки або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомера.3. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій В'означає водень, галоген, 1-3С-алкіл, ВУ/ВЗ незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, гідрокси, 1-3С-галогеналкіл, 1-3С-галогеналкокси, 1-3С-алкокси, В" незалежно означає водень, гідрокси, галоген, ціано, МО», 1-3С-алкіл, 2-3С-алкеніл, 2-30- алкініл, 1-3С0-галогеналкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, 1-3б-алкокси, -0-(2-3б-алкілен)-0О-С(0)-(1-30- алкіл), 1-3С-галогеналкокси, -Ф(ФОНе, -(1-3С-алкілен)-С(О)ОНУ, -С(0)-(1-3С-алкіл), -С(О)МА'ОВА", 3-70-циклоалкіл, -5-(1-30- галогеналкіл), 5Е5, -502МН-(3-70-циклоалкіл),-5О2МАТОА", МАТОВ!, гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-3Сб-алкілом, 1-ЗС-галогеналкілом, 1-3С-галогеналкокси, /С(ООКУ,С(О)МАОВ,при цьому два із К2, ВУ, (В), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або7--ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково містить додатковий подвійний зв'язок і/або необов'язково заміщене групою оксо (50) і/або 1-30-алкільною групою,п означає 0-3,Ве означає(а) водень,(Б) гідрокси,(с) ціано,(а) 1-6С-алкокси, необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою(а1) ОН,(аг) -О-(1-3С-алкілу), (аз) СІФООНУ, (а4) С(О)МА' ОВ", (аб) МАВ", (аб) -5-(1-3С-алкілу), (а7) -5Х50)-(1-3б-алкілу), (ав) -505-(1-3б-алкілу), (а9) БО2МА ОВ, (а10) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(О)ОК, або оксо (50),(а11) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1- ЗбС-алкілом, 1-3С-галогеналкілом, 1-3С-галогеналкокси, С(О)ОКУ, С(О)МАОВ, (1-3С-алкілен)- О-(1-3С-алкілом),(є) БО2МА"ОВ", () 3-7С-циклоалкокси, (9) 1-6С-галогеналкокси, (п) СООНУ, ()-С(О)МА'ОВ, () -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (К) о , при цьому 7 означає точку приєднання,() -О-(2-3С-алкілен)-О-(1-3С-алкіл), який необов'язково заміщений гідрокси, МНІ(СООКУ, В' означає (а) водень,(5)1-3С-алкіл, який необов'язково заміщений гетероарилом, (с) 1-3С-галогеналкіл, (8) 1-3С-гідроксіалкіл, річ (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-36б-алкіл), (9) -С(0)-(1-3С-алкілен)-О-(1-3б-алкіл), (п) -С(0)-(1-30-алкілен)-О-(2-3б-алкілен)-О-(1-3бС-алкіл),(і) -С(О)-гетероцикліл,() бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4С-алкілу, 1-4б-алкокси, 1-40- галогеналкокси, ціано, С(ІФО)ОНВУ,(К) гетероарил,або, необов'язково, Ре і ВЕ" разом з атомом азоту, до якого приєднаний ЕК", утворюють б-ч-ленне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5, М, ії яке необов'язково заміщене (1-3С-алкіл)-ОН, (1-3С-алкіл)-МА'ОВ",ВУ означає водень, галоген, гідрокси, ціано, 1-3С-алкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, 1-3С-галогеналкіл, 1- Зб-галогеналкокси, СІЗО, С(О)МАОВ,т означає 0-4, В? означає (а) водень, (5) 1-3С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси, ВО, ВА" незалежно один від одного означають водень, 1-3С-алкіл, 1-3С-гідроксіалкіл, 1-30- алкокси, -(СО)-(1-3С-алкіл), СНО, СООРУ, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5 або М, який необов'язково заміщений 1-2 атомами фтору або СООКУ, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоїзомер вищезазначеної сполуки або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомера.4. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій В' означає водень, 1-3С-алкіл, ВУ/ВЗ незалежно один від одного означають водень, галоген, ціано, гідрокси, 1-4С-галогеналкіл, 1-4С-алкокси, В" незалежно означає водень, гідрокси, галоген, ціано, 1-4С-алкіл, 2-4С-алкеніл, 2-4С-алкініл, 1- 4б-галогеналкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-4б-алкокси, -0О-(2-4б-алкілен)-0О-С(0)-(1-4б-алкіл), 1-40- галогеналкокси, -Ф(0)Ов88, -(1-4б-алкілен)-С(О)ОНВе, -С(0)-(1-4б-алкіл), -С(О)МА'ЯВ", 3-7б-циклоалкіл, -5-(1-40- галогеналкіл), 5Е5, -502МН-(3-70-циклоалкіл), -5О2МАТОА", МАТОВ!, гетероарил, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1-4б-алкілом, 1-4С-галогеналкілом, 1-4Сб-галогеналкокси, /С(ООКУ, С(О)МАТОВ, при цьому два із К-, Ве, (ВУ)я, коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом з двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне 5-, 6- або 7--ленне кільце, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О або М, і необов'язково містить додатковий подвійний зв'язок і/або необов'язково заміщене групою оксо (5-0) і/або 1-46- алкільною групою, п означає 0-3, Ве означає (а) водень, (Б) гідрокси, (а) 1-4С-алкокси, необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений за допомогою (а1) ОН, (аг) -О-(1-4С-алкілу), (а3) СІОООНУ, (а4) С(О)МА' ОВ", (аб) МАВ", (аб) -5-(1-4б-алкілу), (а7) -5Х50)-(1-4б-алкілу), (ав) -505-(1-4б-алкілу), (а9) БО2МАТОВ, (а10) гетероциклілу, який необов'язково заміщений за допомогою С(О)ОК, або оксо (50), (а11) гетероарилу, який необов'язково один або декілька разів незалежно заміщений ціано, 1- 4б-алкілом, 1-4б-галогеналкілом, 1-40-галогеналкокси, С(О)ОКУ, С(О)МАТОВ, (1-4б-алкілен)- О-(1-4б-алкілом), (є) БО2МА ОВ, () 3-7С-циклоалкокси, (а) 1-6С-галогеналкокси, (п) СООНУ, () -С(О)МА ОВ, (І) -О-гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою СМ, (К) о , при цьому 7 означає точку приєднання, () -0-(2-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкіл), який необов'язково заміщений гідрокси, МНІ(СООКУ, В' означає (а) водень,(5) (1-4С-алкіл)-гетероарил, (с) 1-4С-галогеналкіл, (а) 1-4С-гідроксіалкіл, ра (є) о ; при цьому 7" означає точку приєднання, (5 -С(0)-(1-4б-алкіл), (9) -С(0)-(1-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкіл), (п) -С(0)-(1-4б-алкілен)-О-(2-4б-алкілен)-О-(1-4б-алкіл), () -С(О)-гетероцикліл, () бензил, при цьому фенільне кільце необов'язково заміщене 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з водню, галогену, 1-4С-алкілу, 1-4б-алкокси, 1-40- галогеналкокси, ціано, С(ІФО)ОНВУ, (К) гетероарил, або, необов'язково, Ре і ВЕ" разом з атомом азоту, до якого приєднаний ЕК", утворюють б-ч-ленне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5, М, ії яке необов'язково заміщене за допомогою (1-4С-алкіл)-ОН, (1-4С-алкіл)-МА'ОВ", В? означає водень, галоген, гідрокси, ціано, С(ІО)МА ОА", 1-4б-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-40- галогеналкіл, 1-4С-галогеналкокси, т означає 0-2, В? означає водень, 1-4С-алкіл, який необов'язково заміщений гідрокси, В', В' незалежно один від одного означають водень, 1-4б-алкіл, 1-4С-гідроксіалкіл, 1-40- алкокси, -С(0)-(1-4б-алкіл)у або СООКР?У, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з О, 5 або М, яке необов'язково заміщене 1-2 атомами фтору або СООРУ, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоїзомер вищезазначеної сполуки або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомера.5. Сполука формули (І) за пунктом 1, в якій АВ! означає водень, В2/ВЗ незалежно означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, гідрокси, СЕз, -0-СНз або -0-СНо-СЕз, В? незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром або йод, ціано, МО», гідрокси, -СНз, -СзіН?, циклопропіл, 1-пропеніл, -СЕСН, -СЕз, -СН».-ОН, -СН»АСНо-ОН, -С(СНз)»2- ОН, -СНо-С(СНз)2-ОН, -Ф(СНаз):-СНо-ОН, -ОСНз, -0О-СНа-СНз, -ОСЕз, -ОСЕР»Н, -ОСНоСЕ», -0-(СНг)-0О-С(0)-СНз, -С(О)СН:з, -СООН, - С(ООсСН», -С(0)ОС2Нь, -С(О)ОС(СНз)з, -СН-АСООН, -СН»-СООСоНь, -С(СНз)»-СООСоН5, - С(ОМНг, -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СНз)г, -С(О)МН-(СНг)»-ОН, -С(0)-(М-морфолініл), -502-МН- циклопропіл, -502-(М-морфоліно), МН, МН-С(О)(СНз), 5-метилоксадіазол-З-іл, М-піроліл, М- піразоліл, -5-СЕз, ЗЕ5, при цьому два із К-, ВЗ, (В), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом утворюють фрагмент -0-СН»-СНеа-СНе-О-, -0-СНо-СНе-, -(СНз)С-СН-(С-0)-0-, -СНе-(0-0)-0-, -«СНег)2-(С-0)-МН-, який разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 5-, 6- або 7-членне кільце, п означає 0, 1,2, 3, Ве означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, -ОСНз, -ОСЕз, -ОСЕ»Н, -«ОСНоСЕ:», -О-(СН?г)»- ОН, -0О-(СНа)р-МН», -ФО(СН2г)Ь-М(СНз)»,. -0-(СНг)2-0О-СНз, -0О-(СНг)»-О-(СНг)2:-ОН, -0О-СН.-СН(ОН)- СснгонН, -0-Сно.-СН(ОН)-СН»АМН-С(О)ОС(СНЗз)з, -О-СН»-СООН, -0О-СН--СООсСеН5, С(О)МН», -О- Сно-С(0)-(3-фтор-М-азетидин), /--О-СН2-С(0)-(3,3-дифтор-М-азетидин), /-О-СН»АСН(ОН)-СНе-М- піперидиніл, -О-(СНг)г(морфолін-4-іл),, -О-СНео-(морфолін-2-іл), -О-СНе-(морфолін-2-іл-4-трет- бутоксикарбоксилат), -О-СНе-(піролідин-2-он-5-іл), -0-(СНг)2-5-СНз, -0-(СНег)2-50-ОНз, -0О-(СН?г)»2- ра 5О»-СН?, -0О-СНо-5О»2МН»г, -502-СН(СН З)», о зл при цьому " означає точку приєднання, -О-(СНг)г-тетразоліл, -О-СНо-тетразоліл, -О-піридин-4-іл, -0-(3-ціанопіридин-4-іл) або -0О-СНе-(оксадіазол)-СН2»-О-СНвз,"сн, тези В' означає водень, метил, дифторметил, гідроксіетил, о л при цьому 7 означає точку приєднання, -(СНг)г-тетразоліл, піридин-4-іл, -С(О)-тетрагідропіран-4-іл, -0(0)-СН»-О-СНз, -6(0)-СН»з, -С(0)СНо-О-(СНг)2-О-СНз, С(О)ОСНо-СН-АСН» або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів фтором, хлором, бромом, ціано, метилом, дифторметилом, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, -0-СНе-СЕз, -С(О)ОСН», або, необов'язково, Ре і КЕ" разом з атомом азоту, до якого приєднаний К", утворюють 6б-членне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5, М, і яке додатково необов'язково заміщене за допомогою -СНо-ОН або -СН»-МН-СНО, ВА? означає водень, фтор, гідрокси, ціано, СНз, СЕз, СН»-АОН, ОСНз, С(О)ОН, С(О)ОСН», С(ООС»нН5, СІО)О(СН2г-ОН, С(О)МН», С(О)МНеО Нз, т означає 0, 1 або 2, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоїзомер вищезазначеної сполуки або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомера.6. Сполука формули (І) за пунктом 1, яку вибирають з групи, яка складається з наступних сполук: 2-11-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-11-(6-хлор-2-фтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, Б-метокси-2-11-І3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл/бензил|-1 Н-індазол-З3-іл)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(2-хлор-4,5-диметилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, Б-метокси-2-11-(4-(пентафтор-Аб-сульфаніл)бензилід|-1Н-індазол-З3-ілІі-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін, 2-І1-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, М-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-2-(1-(2,6-дифтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метокси- М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11-(6-бром-1,3-бензодіоксол-5-іл)уметил|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін, 0 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, М-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-(13-(Б-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)бензонітрил, 2-11-(2-хлор-4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|І-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-(1-(3,4-дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепін-б-ілметил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-(1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, М-(2,6-дифторбензил)-2-(1-(2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 5-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-13-Ктрифторметил)сульфаніл|бензил)-1 Н-індазол-3-іл)піримідин- 4-амін, 2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, М-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-2-(1-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5о-метокси-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, Б-метокси-2-11-І4-(1Н-піразол-1-іл)/убензил|-1 Н-індазол-3-іл)-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-І1-(2,6-дихлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, М-(2,6-дихлорбензил)-2-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1--4-Ктрифторметил)сульфанілі|бензил)-1 Н-індазол-З-іл)піримідин- 4-амін, 2-(1-(2-хлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, М-(2-хлорбензил)-2-(1-(2-хлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, метил-З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат, метил-З-хлор-4-((2-11-(2-хлор-4-(метоксикарбоніл)бензилі|-1 Н-індазол-З3-ілу.5-метоксипіримідин- 4-ілУпіридин-4-іл)яуаміно|метилібензоат, 2-І1-(4-бром-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін,2-11-(2-хлор-4-фтор-3-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-І1-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, М-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-2-(1-(4-етокси-2,3-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М- (піридин-4-іл)піримідин-4-амін, Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-11-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі|-1 Н-індазол-3- ілупіримідин-4-амін, Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-М-(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі-2-11-(2,3,5,6- тетрафтор-4-(2,2,2-трифторетокси)бензилі|-1 Н-індазол-З3-іліпіримідин-4-амін, метил-2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат, Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-(2,4,6-трифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|піримідин-4-амін, Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-М-(2,4,6-трифторбензил)-2-(1-(2,4,6-трифторбензил)-1Н-індазол-3- іл|Іпіримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-І1-(2,4-дихлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-1-(2-фтор-4-йодбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-І1-(2-бромбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, М-(2-бромбензил)-2-(1-(2-бромбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, ІЗ-фтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|оцтова кислота, Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-(1-(2,3,5,6-тетрафтор-4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин- 4-амін, Б-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, М-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)бензил|-2-11-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)бензилі-1 Н- індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 7-(43-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-3,4-дигідрохінолін- 2(1Н)-он, 2-11-(2-хлор-4-йодбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-І1-(3,5-диметоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11--д-хлор-6-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу.5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4- амін, 2-11-(2-хлор-5-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 7-(43-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-4-метил-2Н-хромен- 2-он, З-фтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-іл)уметил)бензонітрил, 4-Щ2-(11-(4-ціано-2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5о-метоксипіримідин-4-ілКпіридин-4- ілламіно|метил)-З-фторбензонітрил, 2-11-(2,6-дихлор-3-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін, етил-|3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)феніл|ацетат, 2-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, М-циклопропіл-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензолсульфонамід, 6-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-1-бензофуран- 2(ЗН)-он,50. 2-1-І4-(дифторметокси)-2,6-дифторбензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, трет-бутил-3-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензоат, етил-2-І3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)феніл|-2- метилпропаноат, 4-(13-(Б-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)бензонітрил, Б-метокси-2-11-І(4-(морфолін-4-ілсульфоніл)бензилі|-1 Н-індазол-З3-іл)-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-І1-(2,6-дихлор-З3-нітробензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 60 000 3-43-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)бензонітрил,М-(4-(дифторметокси)-2,6-дифторбензил|-2-11-(4-(дифторметокси)-2,6-дифторбензилі-1 Н- індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, Б-метокси-М-(піридин-4-іл)-2-11-ІЇ3-(1 Н-пірол-1-іл)убензилі-1 Н-індазол-З3-іліпіримідин-4-амін, З,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)бензонітрил, Б-метокси-2-11-(2-метокси-4-(трифторметил)бензилі|-1 Н-індазол-3-іл)-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін, 2-(1-(2,6-дифтор-3-метилбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11-(2-фтор-6-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, З,Б-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол- 1- іл)уметил)бензамід, 2-ІЗ,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)феноксі|)етилацетат, 2-(1-(2,6-дифтор-4-пропоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-11-(4-етокси-2-фтор-6-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол,20. 2-1-(4-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-«піридин-4-іламіно)піримідин-5-ол, 13-І42-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- іл)уокси)метиліоксетан-3-ілуметанол, 13-І42-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- іл)уокси)метиліоксетан-3-ілуметанол, (3-(2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-ІЗ-(«гідроксиметил)оксетан-3-іл|метокси)піримідин-4- іл)хпіридин-4-іл)уаміно|метилоюксетан-з-іл)метанол, 1-42-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)метансульфонамід, 5-(2-(диметиламіно)етокси|-2-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2-(1 Н-тетразол-5-ілуетокси|піримідин-4- амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2-(1 Н-тетразол-5-іл)уетокси|-М-(2-(1 Н- тетразол-5-іл)етил|піримідин-4-амін, 5-(2-(диметиламіно)етокси|-2-(11-(4-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(1 Н-тетразол-5-ілметокси)піримідин-4- амін, 5-(2-(диметиламіно)етоксі|-2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 1-42-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іл)окси)- З-(піперидин-1-іл)упропан-2-ол, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-метоксіетокси)-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін, трет-бутил-2-(((2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|морфолін-4-карбоксилат, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(морфолін-4-іл)етокси|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-4(3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|метокси)-М- (піридин-4-іл)піримідин-4-амін, етил-((2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюксі)зацетат, 1-(3,3-дифторазетидин-1-іл)-2-(12-(/1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етанон, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфаніл)етокси|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-(2-Ц2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюксі)етоксі|етанол, мурашина кислота - (55)-5-(((2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- 60 іламіно)піримідин-5-ілюкси)метил|піролідин-2-он (1:1),(58)-5-((2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)метиліпіролідин-2-он, трет-бутил-(2-(2-((2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- іл)оксі)етокс|етил)карбамат,2-(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іл)окси)- 1-(З-фторазетидин-1-іл)етанон, (55)-5-І(42-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)метиліпіролідин-2-он, трет-бутил-(2-((2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-ілюксі)етилікарбамат,М-(2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-8-«піридин-4-іл)-7,8-дигідро-6Н- піримідо/5,4-Б111,оксазин-7-ілуметил)/уформамід,2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін,2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 2-І1-(4-циклопропіл-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-(1-2,6-дифтор-4-(1Е)-проп-1-ен-1-іл|рензил)-1 Н-індазол-3-іл)у-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,1-ІЗ,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліІетанон,(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|метанол, 2-ІЗ3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)феніл|етанол,2-ІЗ3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)фенілі|-2- метилпропан-1-ол, І4-(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іліаміно)піридин-3- іл|метанол, 2-ІЗ-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)феніл|пропан-2-ол, 1-ІЗ3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)фенілі|-2- метилпропан-2-ол, 2-(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|пропан-2-ол,Б-(дифторметоксі)-2-(/1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін,Б-(дифторметокси)-М-(дифторметил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М- (піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 4-Кдифторметил)(піридин-4-іл)аміно|-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|Іпіримідин-5-ол, 2-І1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4- амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-М-(піридин-4-іл)-5-(2,2,2- трифторетокси)піримідин-4-амін,3-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іліокси)пропан-1,2- діол, (25)-3-(12-(11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іліокси)пропан- 1,2-діол, (28)-3-(2-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іліокси)пропан-1,2-діол, 2-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюксі)етанол, 2-Ц2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іл)оксі)етанол, етил-4-(12-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4-іл)іаміно)піридин-3-карбоксилат, 4-(2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4-іл)іаміно)-М- метилпіридин-З-карбоксамід, 4-(2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4-іліаміно)піридин-3- карбоксамід,2-гідроксіетил-4-((2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4- ілламіно)піридин-З-карбоксилат, 5Б-(циклопропілокси)-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, гідрохлорид 2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-о-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-аміну (11), гідрохлорид (25)-3-(12-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюкси)пропан-1 2-діолу (1:1), гідрохлорид 2-(42-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4- іламіно)піримідин-5-ілюксі)етанолу (11),гідрохлорид 2-(1-(2,6-дихлорбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- аміну (171), гідрохлорид (2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніл|метанолу (11), гідрохлорид (229-3-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-іл)уокси)пропан-1,2-діолу (1:1), М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-М-(піридин-4-іл)ацетамід, М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-ілу-2-метокси-М-(піридин-4- іл)уацетамід, М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-М-(піридин-4-іл)тетрагідро-2Н-піран-4-карбоксамід, М-12-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-іл)-2-(2-метоксіетокси)-М- (піридин-4-іл)лацетамід, 2-Ц2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-ілУпіридин-4-іл)аміно|етанол, (3-(2-(11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|піримідин-4-ілХпіридин-4-іл)яаміно|метилюксетан-3-іл)метанол, 2-11-(4-бром-2-фтор-6-(2,2,2-трифторетокси)бензилі|-1 Н-індазол-3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 2-11-(4-бром-2,6-біс(2,2,2-трифторетокси)бензилі|-1 Н-індазол-З3-ілу-5-метокси-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін,2,4-дихлор-3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)бензойна кислота, (2-(11-(4-етокси-2,б-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5- ілюксі)оцтова кислота, 2,4-дихлор-3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-М-метилбензамід, 2,4-дихлор-3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1-ілуметил)бензамід, 2,4-дихлор-3-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-М, М- диметилбензамід, 2,4-дихлор-М-(2-гідроксіетил)-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-іл)уметил)бензамід,(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- ілуметил)фенілморфолін-4-іл)уметанон, З,5-дифтор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-ілуметил)-М- метилбензамід,2-І1-(4-етиніл-2-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 12-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-8-«піридин-4-іл)-7,8-дигідро-6Н-піримідо(/5,4-5111,оксазин- 7-ілуметанол, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М-метил-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іліаміно)піридин-3-карбонітрил,2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-5-метокси-М,М-ди(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, метил-4-(12-11-(2-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-о-метоксипіримідин-4-іл)ламіно)піридин-3- карбоксилат, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)/піримідин-4-амін, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іл)іаміно)піридин-3-карбонітрил, 2-І(3-14-(2,6-диметилпіридин-4-іл)аміно|-5-метоксипіримідин-2-іл)-1 Н-індазол-1-іл)уметилі/-5- етокси-3-фторфенол, 4-((5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-3-іл|Іпіримідин-4-іліаміно)піридин-2(1Н)-он, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іл)іаміно)піридин-60 0 2(11Н)-он,4-(5-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-3-іл|піримідин-4-іл)іаміно)нікотинонітрил, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іліаміно)піридин-3-карбоксамід, 4-(5-метокси-2-(1-(4-пропілбензил)-1 Н-індазол-3-іл|піримідин-4-ілламіно)піридин-3-карбоксамід, 4-(2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іл)іаміно)піридин-3- карбоксамід, 4-(2-11-(2,6-дифтор-4-гідроксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4-іл)іаміно)піридин-3- карбоксамід, 4-(2-11-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3-карбонітрил, 4-(4-(З-ціанопіридин-4-іл)аміно|-2-П1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-5- ілуюкси)піридин-3-карбонітрил, Б-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-ІЗ-«трифторметил)піридин-4-іл|Іпіримідин-4- амін, З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-іл)уметил)бензойна кислота, мурашина кислота - З-хлор-4-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1- іл)уметил)-М-метилбензамід (1:1), З-хлор-4-((3-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-іл|-1 Н-індазол-1-іл)уметил)-М- метилбензамід, 4-(2-П1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3-карбоксамід,20.4-32-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-гідроксипіримідин-4-іліаміно)піридин-3-карбонова кислота, етил-4-(12-(1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-гідроксипіримідин-4-ілламіно)піридин-3- карбоксилат, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-карбонітрил, 2-1-(2-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-5-карбоксамід, гідрохлорид 4-(12-1-(2-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-гідроксіетокси)піримідин-4- ілламіно)піридин-3-карбонової кислоти (1:1), М-(2-фторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-амін, М-(2,6-дифторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-|(1-(4-метоксибензил)-1Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-амін, М-(3-фторпіридин-4-іл)-5-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|піримідин-4-амін, Б-метокси-2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(2-метилпіридин-4-іл)піримідин-4-амін, М-(дифторметил)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М-(піридин-4- іл)піримідин-4-амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін (енантіомер 1), 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфініл)етокси|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін (енантіомер 2), 2-11-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-(метилсульфоніл)етокси|-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, 5-(2-аміноетоксі)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-М-(піридин-4-іл)піримідин-4- амін, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-о-(морфолін-2-ілметокси)-М-(піридин-4- іл)упіримідин-4-амін, етил-4-(12-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метоксипіримідин-4- ілламіно)піридин-З-карбоксилат, М-(3,5-дифторпіридин-4-іл)-2-(1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-5- метоксипіримідин-4-амін, 002-11-(З-аміно-2,6-дихлорбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин-4-амін, М-(2,4-дихлор-3-(13-(5-метокси-4-(піридин-4-іламіно)піримідин-2-ілІ|-1 Н-індазол-1- ілуметил)феніліІіацетамід, 2-І1-(4-етокси-2,6-дифторбензил)-4-метил-1Н-індазол-З3-іл|-5-метокси-М-(піридин-4-іл)піримідин- 4-амін, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоїзомер вищезазначеної сполуки або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомера.7. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за пунктом 1, в якій К" означає водень, як відображено у формулі (Іа), який відрізняється тим, що сполуку формули (1-4) 60 в? ХУ Що М в р; в' -М МН М 2 7 6 Ка) в якій ЕК", В2г, ВУЗ, ВУ, І ї п мають значення за пунктом 1, піддають реакції зі сполукою формули (С) М Пх - вод ; (с) в якій КЗ і т мають значення за пунктом 1, і Х' являє собою БЕ, СІ, Вг, І, боронову кислоту або складний ефір боронової кислоти, за присутності придатної основи і придатного паладієвого каталізатора, необов'язково за присутності придатного ліганду, з утворенням сполуки формули (Іа) в? ХУ т» М в' М - і шк ш- (Кп в' -М М М н 7 6 й ; (в) з якої потім необов'язково знімають захист з утворенням сполуки загальної формули (І), в якій В" означає водень і В", В, ВЗ, В", Не, В8 і п ї т мають значення, визначені у пункті 1.8. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за пунктом 1, в якому сполуку формули (ІБ)в: о Ху 7 М в' М - і шк ш- (Кп в' -М М х 6 й ; (в) в якій ЕК", В2г, ВЗ, Не, ІД", В8 ії т мають значення за пунктом 1 і КЕ означає 1-6С-алкіл або бензил, обробляють придатною кислотною системою для відщеплення бензильної групи з метою одержання сполуки формули (1-5) Н - М і / х 1 - (Кн в --М М М /- "в! 6 й (1-5) з наступною реакцією сполуки формули (1-5) зі сполукою загальної формули (В) в? Де Хх З й ;(в) в якій Кг, ВЗ, В" і п мають значення за пунктом 1 і Х являє собою відхідну групу, в придатній системі розчинників, за присутності придатної основи, в діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника, з одержанням сполук загальної формули (1).9. Проміжна сполука загальної формули (1-5) за пунктом 8 Н - М І / Х 1 - (Кн в --М М М /- "в! 6 в ; (1-5) в якій В", Не, ДВ" ВВ і т мають значення за пунктом 1.10. Застосування сполуки формули (1-5) для одержання сполуки формули (І) за пунктом 1.11. Застосування сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пунктів 1-6 для лікування або профілактики захворювань.12. Застосування сполуки загальної формули (І) за пунктом 11, де захворювання являють собою гіперпроліферативні захворювання і/або порушення відповіді на індукцію апоптозу.13. Застосування сполуки загальної формули (І) за пунктом 12, де гіперпроліферативні захворювання і/або порушення відповіді на індукцію апоптозу являють собою гематологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази.14. Застосування сполуки формули (І) за пунктом 13, де пухлини являють собою пухлини шийки матки, молочної залози, недрібноклітинні пухлини легені, пухлини передміхурової залози, ободової кишки або меланому і/або їх метастази.15. Фармацевтична композиція, що включає принаймні одну сполуку загальної формули (І) за будь-яким з пунктів 1-6, разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним допоміжним засобом.16. Композиція за пунктом 15 для лікування гематологічних пухлин, солідних пухлин і/або їх метастазів.17. Комбінація, що включає один або декілька перших активних інгредієнтів, вибраних із сполук загальної формули (І) за будь-яким з пунктів 1-6, і один або декілька других активних інгредієнтів, вибраних із хіміотерапевтичних протипухлинних засобів і мішенеспецифічних протипухлинних засобів.18. Сполука формули (І) в? (Кв У мо в Й їі М М 7 Х щшШУ- - М (Кп М; 6 й (0) в якій А означає водень, В2У/ВЗ незалежно означає водень, фтор, хлор, бром, ціано, гідрокси, СЕз, -0-СНз або -0-СНо-СЕз, В? незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром або йод, ціано, МОг», гідрокси, -СНз, -СзіН?, циклопропіл, 1-пропеніл, -СЕСН, -СЕз, -СН».-ОН, -СН»АСНо-ОН, -С(СНз)»2- ОН, -СН--С(СНз)»-ОН, -С(СНз)2.-СНо-ОН, -ОСН», -0-СНо-СНвз, необов'язково заміщений один або декілька разів за допомогою гідрокси, -ОСЕз, -ОСР2Н, -ОСНоСЕ», -0О-(СНег)-О-С(0)-СН»з, - ФС(ОсСН»з, -СООН, -Ф(О)0ОСН», -Ф(О)ОС»Н5, -Ф(О)ОС(СНЗз)з, -«СН»-СООН, -СН»-СОосенНв, -Ф(СНз)»- СОоСсен5, -С(О)МН»г, -С(О)МН(СНз), -С(О)М(СНз)»2, -С(О)МН-(СНег)2-ОН, -С(0)-(М-морфолініл), - ЗО2-МН-циклопропіл, -502-(М-морфоліно), МН, МН-С(О)(СНз), 5-метилоксадіазол-З-іл, М- піроліл, М-піразоліл, -5-СЕз, ЗЕ5, при цьому два із К-, ВЗ, (В), коли вони розташовані в орто-положенні один до одного, разом утворюють фрагмент -0О-СН2-СНо-СНео-О-, -0-СНо-СНе-, -(СНз)С-СН-(С-0)-0-, -СНе-(0-0)-0-, -«СНег)2-(С-0)-МН-, який разом з двома атомами вуглецю, до яких він приєднаний, утворює 5-, 6- або 7-членне кільце, п означає 0, 1,2, 3, Ве означає водень, гідрокси, ціано, -О-циклопропіл, -«ОСНз, -ОСЕз, -ОСЕ2Н, -ОСНеСЕ:», -0-(СНг)2- ОН, -0О-(СНа)р-МН», -ФО(СН2г)»-М(СНз)»,. -0-(СНг)2-0О-СНз, -0О-(СНг)»-О-(СНг)2:-ОН, -0О-СН.-СН(ОН)- СснгонН, -О-СнН.-СН(ОН)-СНо-МН-С(ООС(СНЗз)з, -О-СН.-СООН, -0О-СН:-СООС»Н5, С(О)МН», -О- Сно-С(0)-(3-фтор-М-азетидин), --О-СН2-С(0)-(3,3-дифтор-М-азетидин), /-О-СН»АСН(ОН)-СНе-М- піперидиніл, -О-(СНг)г(морфолін-4-іл),, -О-СНео-(морфолін-2-іл), -О-СНе-(морфолін-2-іл-4-трет- бутоксикарбоксилат), -О-СНе-(піролідин-2-он-5-іл), -0-(СНг)2-5-СНз, -0-(СНег)2-50-ОНз, -0О-(СН?г)»2-мрачи ЗО2-СНе, -0О-СНо-5О2МНг, -502-СН(СНЗ)», о л при цьому "7 означає точку приєднання, -О-(СНг)г-тетразоліл, -О-СНо-тетразоліл, -О-піридин-4-іл, -0-(3-ціанопіридин-4-іл) або -0О-СНе-(оксадіазол)-СН2»-О-СНвз, "сн, ФК В' означає водень, метил, дифторметил, гідроксіетил, о л при цьому 7 означає точку приєднання, -(СНг)г-тетразоліл, піридин-4-іл, -С(О)-тетрагідропіран-4-іл, -0(0)-СН»-О-СНз, -С(0)-СН», -С(0)СНо-О-(СНг)2-О-СНз, С(О)ОСНо-СНАСН» або бензил, який необов'язково заміщений один або декілька разів фтором, хлором, бромом, ціано, метилом, дифторметилом, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, -0-СНе-СЕз, -С(О)ОСН», або, необов'язково, Ре і ВЕ" разом з атомом азоту, до якого приєднаний ЕК", утворюють б-ч-ленне кільце, яке може містити один додатковий гетероатом, вибраний з групи, яка складається з 0, 5, М, і яке додатково необов'язково заміщене за допомогою -СНо-ОН або -СН»-МН-СНО, ВЗ означає водень, фтор, гідрокси, ціано, СНз, СЕз, СН»-АОН, ОСНз, С(О)ОН, С(ООСН:», С(ФООС»нН5ь, С(ОЮ(СН2г-ОН, С(О)МН»г, С(О)МНОС Нз, т означає 0, 1 або 2, або М-оксид, сіль, таутомер або стереоїзомер вищезазначеної сполуки або сіль вищезазначеного М-оксиду, таутомеру або стереоізомера.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11184061 | 2011-10-06 | ||
| PCT/EP2012/069562 WO2013050438A1 (en) | 2011-10-06 | 2012-10-04 | Substituted benzylindazoles for use as bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA111754C2 true UA111754C2 (uk) | 2016-06-10 |
Family
ID=46968229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201404803A UA111754C2 (uk) | 2011-10-06 | 2012-04-10 | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20140249133A1 (uk) |
| EP (1) | EP2763982B1 (uk) |
| JP (1) | JP6140170B2 (uk) |
| KR (1) | KR102007056B1 (uk) |
| CN (1) | CN103974948B (uk) |
| AP (1) | AP3847A (uk) |
| AR (1) | AR088449A1 (uk) |
| AU (1) | AU2012320582B2 (uk) |
| BR (1) | BR112014008045A2 (uk) |
| CA (1) | CA2851037A1 (uk) |
| CO (1) | CO6930363A2 (uk) |
| CR (1) | CR20140161A (uk) |
| CU (1) | CU20140043A7 (uk) |
| CY (1) | CY1120318T1 (uk) |
| DK (1) | DK2763982T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2014000062A (uk) |
| EA (1) | EA201400412A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP14013284A (uk) |
| ES (1) | ES2665036T3 (uk) |
| GT (1) | GT201400063A (uk) |
| HK (1) | HK1200449A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20180546T1 (uk) |
| HU (1) | HUE037154T2 (uk) |
| IL (1) | IL231591A (uk) |
| LT (1) | LT2763982T (uk) |
| MX (1) | MX361279B (uk) |
| NO (1) | NO2763982T3 (uk) |
| PE (1) | PE20141203A1 (uk) |
| PL (1) | PL2763982T3 (uk) |
| PT (1) | PT2763982T (uk) |
| RS (1) | RS57099B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201400616YA (uk) |
| SI (1) | SI2763982T1 (uk) |
| TN (1) | TN2014000138A1 (uk) |
| TW (1) | TWI588141B (uk) |
| UA (1) | UA111754C2 (uk) |
| UY (1) | UY34374A (uk) |
| WO (1) | WO2013050438A1 (uk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA111754C2 (uk) | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
| ES2638144T3 (es) | 2011-12-21 | 2017-10-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bencilpirazoles sustituidos |
| EP2847180B1 (en) * | 2012-05-11 | 2017-01-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted cycloalkenopyrazoles as bub1 inhibitors for the treatment of cancer |
| JP2016514718A (ja) * | 2013-03-21 | 2016-05-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ３−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
| CA2907594A1 (en) * | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted indazoles |
| WO2014147144A1 (en) * | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diaminoheteroaryl substituted indazoles |
| JP2016525076A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-08-22 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換されたベンジルピラゾール類 |
| CA2916097A1 (en) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzylpyrazoles |
| JP2016522232A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-07-28 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換されたピラゾール類 |
| JP2016522231A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-07-28 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ジアミノヘテロアリール置換ピラゾール類 |
| EP3010901B1 (en) * | 2013-06-21 | 2017-09-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted pyrazoles |
| CA2928998A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted pyrazoles |
| ES2708211T3 (es) * | 2014-06-17 | 2019-04-09 | Bayer Pharma AG | 3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas |
| CN107074825A (zh) * | 2014-09-19 | 2017-08-18 | 拜耳制药股份公司 | 作为bub1激酶抑制剂的苄基取代的吲唑类化合物 |
| US10350206B2 (en) * | 2014-09-19 | 2019-07-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as BUB1 inhibitors |
| EP3194380A1 (en) * | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as bub1 kinase inhibitors |
| CN107148420A (zh) * | 2014-09-19 | 2017-09-08 | 拜耳制药股份公司 | 苄基取代的吲唑类化合物 |
| GB201419264D0 (en) * | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
| KR102544847B1 (ko) | 2015-01-28 | 2023-06-16 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 4Ｈ-피롤로［3,2-ｃ］피리딘-4-온 유도체 |
| PL3307734T3 (pl) * | 2015-06-09 | 2020-05-18 | Abbvie Inc. | Modulatory receptora jądrowego (ror) do leczenia stanu zapalnego i chorób autoimmunologicznych |
| CA2989469A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-amino-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones |
| EP3390401A1 (en) * | 2015-12-16 | 2018-10-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones |
| WO2017148995A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-(pyrimidin-2-yl)-1h-indazoles having bub1 kinase inhibiting activity |
| WO2017157991A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-alkyl-pyrazoles and -indazoles as bub1 inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2017157992A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annulated pyrazoles as bub1 kinase inhibitors for treating proliferative disorders |
| WO2018122168A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors |
| WO2018158175A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 inhibitors |
| WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
| WO2018215282A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and pi3k inhibitors |
| KR102048050B1 (ko) * | 2019-08-29 | 2020-01-22 | 대한민국 | Adb-푸비나카의 대사체 합성 방법 |
| CN110684016A (zh) * | 2019-09-27 | 2020-01-14 | 上海应用技术大学 | 一种含氟的azd9291衍生物及其制备方法和应用 |
| MX2023003362A (es) | 2020-09-23 | 2023-05-30 | Scorpion Therapeutics Inc | Derivados de pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona utiles en el tratamiento del cancer. |
| WO2022072645A2 (en) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
| TW202229282A (zh) | 2020-09-30 | 2022-08-01 | 美商史考皮恩治療有限公司 | 治療癌症之方法 |
| WO2022094271A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer |
| WO2022098992A1 (en) | 2020-11-05 | 2022-05-12 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Use of macrocyclic compounds in methods of treating cancer |
| WO2022197913A1 (en) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Bicyclic derivatives which can be used to treat cancer |
| WO2023173083A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Tetrahydroindole derivatives as egfr and/or her2 inhibtors useful for the treatment of cancer |
| WO2023178035A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Slap Pharmaceuticals Llc | Multicyclic compounds |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
| US5470862A (en) | 1995-02-03 | 1995-11-28 | Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. | Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds |
| EE9900151A (et) | 1996-10-14 | 1999-12-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterotsüklüülmetüül-asendatud pürasooliderivaadid |
| DE19834047A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
| DE19846514A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
| ES2295441T3 (es) | 2001-12-18 | 2008-04-16 | MERCK & CO., INC. | Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato. |
| US7166293B2 (en) | 2002-03-29 | 2007-01-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
| JP2006503043A (ja) | 2002-09-10 | 2006-01-26 | サイオス インク． | ＴＧＦβ阻害剤 |
| DE10244810A1 (de) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate |
| US8748601B2 (en) | 2003-04-11 | 2014-06-10 | The Regents Of The University Of California | Selective serine/threonine kinase inhibitors |
| WO2005070900A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Altana Pharma Ag | N-4-(6- (heteo) aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl) -bezenesulfonamides as kinase inhibitors |
| WO2007065010A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Hif Bio, Inc. | Anti-angiogenesis compounds |
| DE102006043443A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| US8796253B2 (en) | 2007-05-18 | 2014-08-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
| JP2010111624A (ja) * | 2008-11-06 | 2010-05-20 | Shionogi & Co Ltd | Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体 |
| JP5580332B2 (ja) | 2008-12-18 | 2014-08-27 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体 |
| CN102666537A (zh) | 2009-10-20 | 2012-09-12 | 艾格尔生物制药股份有限公司 | 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑 |
| CA2936852C (en) | 2009-11-27 | 2019-10-29 | Adverio Pharma Gmbh | Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance |
| WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| RU2017144535A (ru) | 2010-03-30 | 2019-02-18 | Версеон Корпорейшн | Мультизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов тромбина |
| AR088020A1 (es) | 2010-06-30 | 2014-05-07 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos como estimuladores de sgc |
| UA111754C2 (uk) * | 2011-10-06 | 2016-06-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань |
| ES2638144T3 (es) | 2011-12-21 | 2017-10-18 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Bencilpirazoles sustituidos |
| CN106117194A (zh) | 2011-12-27 | 2016-11-16 | 铁木医药有限公司 | 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类 |
| EP2847180B1 (en) | 2012-05-11 | 2017-01-04 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted cycloalkenopyrazoles as bub1 inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2014047111A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| CA2885645A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| US9738610B2 (en) | 2012-09-24 | 2017-08-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Indazole derivatives and uses thereof |
| CA2907594A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted indazoles |
| WO2014147144A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Diaminoheteroaryl substituted indazoles |
| JP2016514718A (ja) | 2013-03-21 | 2016-05-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ３−ヘテロアリール置換インダゾール類 |
| JP2016522232A (ja) | 2013-06-21 | 2016-07-28 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ヘテロアリール置換されたピラゾール類 |
| CA2916097A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzylpyrazoles |
| JP2016522231A (ja) | 2013-06-21 | 2016-07-28 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ジアミノヘテロアリール置換ピラゾール類 |
| JP2016525076A (ja) | 2013-06-21 | 2016-08-22 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換されたベンジルピラゾール類 |
| EP3010901B1 (en) | 2013-06-21 | 2017-09-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted pyrazoles |
| CA2928998A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl substituted pyrazoles |
| CN107074825A (zh) | 2014-09-19 | 2017-08-18 | 拜耳制药股份公司 | 作为bub1激酶抑制剂的苄基取代的吲唑类化合物 |
| EP3194380A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as bub1 kinase inhibitors |
| US10350206B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-07-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as BUB1 inhibitors |
| CN107148420A (zh) | 2014-09-19 | 2017-09-08 | 拜耳制药股份公司 | 苄基取代的吲唑类化合物 |
| WO2017148995A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-(pyrimidin-2-yl)-1h-indazoles having bub1 kinase inhibiting activity |
| WO2017157991A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 1-alkyl-pyrazoles and -indazoles as bub1 inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
| WO2017157992A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Annulated pyrazoles as bub1 kinase inhibitors for treating proliferative disorders |
| WO2018122168A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors |
| WO2018158175A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 inhibitors |
| WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
| WO2018215282A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and pi3k inhibitors |
-
2012
- 2012-04-10 UA UAA201404803A patent/UA111754C2/uk unknown
- 2012-10-04 HU HUE12766997A patent/HUE037154T2/hu unknown
- 2012-10-04 AU AU2012320582A patent/AU2012320582B2/en not_active Ceased
- 2012-10-04 NO NO12766997A patent/NO2763982T3/no unknown
- 2012-10-04 EP EP12766997.6A patent/EP2763982B1/en active Active
- 2012-10-04 AP AP2014007533A patent/AP3847A/en active
- 2012-10-04 DK DK12766997.6T patent/DK2763982T3/en active
- 2012-10-04 CN CN201280059851.2A patent/CN103974948B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-04 PE PE2014000471A patent/PE20141203A1/es active IP Right Grant
- 2012-10-04 MX MX2014004122A patent/MX361279B/es active IP Right Grant
- 2012-10-04 KR KR1020147011914A patent/KR102007056B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-04 PT PT127669976T patent/PT2763982T/pt unknown
- 2012-10-04 BR BR112014008045A patent/BR112014008045A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-10-04 LT LTEP12766997.6T patent/LT2763982T/lt unknown
- 2012-10-04 CA CA2851037A patent/CA2851037A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-04 JP JP2014533880A patent/JP6140170B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-04 SI SI201231274T patent/SI2763982T1/en unknown
- 2012-10-04 ES ES12766997.6T patent/ES2665036T3/es active Active
- 2012-10-04 WO PCT/EP2012/069562 patent/WO2013050438A1/en active Application Filing
- 2012-10-04 PL PL12766997T patent/PL2763982T3/pl unknown
- 2012-10-04 EA EA201400412A patent/EA201400412A1/ru unknown
- 2012-10-04 US US14/350,160 patent/US20140249133A1/en active Granted
- 2012-10-04 RS RS20180403A patent/RS57099B1/sr unknown
- 2012-10-04 SG SG11201400616YA patent/SG11201400616YA/en unknown
- 2012-10-05 TW TW101137035A patent/TWI588141B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-10-05 AR ARP120103719A patent/AR088449A1/es active Pending
- 2012-10-05 UY UY0001034374A patent/UY34374A/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-03-19 IL IL231591A patent/IL231591A/en active IP Right Grant
- 2014-04-04 EC ECSP14013284 patent/ECSP14013284A/es unknown
- 2014-04-04 DO DO2014000062A patent/DOP2014000062A/es unknown
- 2014-04-04 TN TNP2014000138A patent/TN2014000138A1/en unknown
- 2014-04-04 CU CUP2014000043A patent/CU20140043A7/es unknown
- 2014-04-04 GT GT201400063A patent/GT201400063A/es unknown
- 2014-04-04 CR CR20140161A patent/CR20140161A/es unknown
- 2014-04-04 CO CO14073129A patent/CO6930363A2/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-26 HK HK15100857.5A patent/HK1200449A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-02-21 US US15/438,254 patent/US10266548B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-04-04 HR HRP20180546TT patent/HRP20180546T1/hr unknown
- 2018-04-10 CY CY20181100391T patent/CY1120318T1/el unknown
-
2019
- 2019-03-21 US US16/360,811 patent/US10604532B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10604532B2 (en) | Substituted benzylindazoles for use as BUB1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases | |
| JP6704398B2 (ja) | ４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン誘導体 | |
| ES2620316T3 (es) | Cicloalquenopirazoles sustituidos como inhibidores de BUB1 para el tratamiento del cáncer | |
| JP6141866B2 (ja) | 置換ベンジルピラゾール類 | |
| US9682974B2 (en) | Heteroaryl substituted pyrazoles | |
| CA2907594A1 (en) | Heteroaryl substituted indazoles | |
| JP2016514718A (ja) | ３−ヘテロアリール置換インダゾール類 | |
| CA2916194A1 (en) | Heteroaryl substituted pyrazoles | |
| JP2016522231A (ja) | ジアミノヘテロアリール置換ピラゾール類 | |
| NZ623098B2 (en) | Substituted benzylindazoles for use as bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases. | |
| TW201335150A (zh) | 經取代之苯甲基吡唑 |