TW202229282A - 治療癌症之方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療其中受到EGFR及/或HER2活化增加(例如過量)所促成個體(例如人類)中之病況、疾病或病症(例如癌症)之病變及/或症狀及/或進展的病況、疾病或病症。本發明亦提供含其等之組合物以及其使用及製備方法。

Description

治療癌症之方法

本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如化合物或醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或該化合物之藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療其中EGFR及/或HER2活化增加(例如過量)而促使個體(例如人類)中之病況、疾病或病症(例如癌症)之病變及/或症狀及/或進展的病況、疾病或病症。本發明亦提供含有其之組合物以及使用及製備其之方法。

表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)為調節涉及腫瘤生長之細胞過程(包括增殖及分化)之蛋白質家族之成員。若干研究者已證明EGFR及HER2在發育及癌症中之作用(評述於Salomon等人, Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232，Klapper等人, Adv. Cancer Res. (2000) 77, 25-79以及Hynes及Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184)。EGFR過度表現存在於至少70%之人類癌症中，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神經膠質瘤及前列腺癌。所有乳癌中約30%發生HER2過度表現。其亦涉及其他人類癌症，包括結腸、卵巢、膀胱、胃、食道、肺、子宮及前列腺。HER2過度表現亦與人類癌症(包括癌轉移)中之不良預後及早期復發相關。

因此，EGFR及HER2廣泛公認為設計及研發可特異性結合及抑制癌細胞中之酪胺酸激酶活性及其信號轉導路徑的目標，且因此可充當診斷或治療劑。例如，EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)為針對EGFR突變晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者之有效臨床療法。然而，絕大部分患者在用EGFR TKI成功治療之後出現疾病進展。常見抗性機制包括獲得性、二級突變T790M、C797S及EGFR外顯子20插入突變。例如，NSCLC腫瘤可具有EGFR外顯子20插入突變，對當前EGFR TKI具固有抗性。

另一蛋白質BUB1 (苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白1 (Budding uninhibited by benzimidazole，BUB1))激酶之過度表現常常與增殖性細胞(包括癌細胞及組織)相關(Bolanos-Garcia VM及Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141 , 2010)。此蛋白質為形成有絲分裂檢查點之蛋白質之複雜網路的必需部分。未滿足之有絲分裂檢查點之主要功能為使後期促進錯合物/細胞週期體(APC/C)處於非活性狀態。檢查點一得到滿足，APC/C泛素連接酶就靶向細胞週期素B及緊固素(securin)以便蛋白水解降解，導致成對染色體分離且自有絲分裂退出。

不完全有絲分裂檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性有關(參見Weaver BA及Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008)。相比之下，已公認完全抑制有絲分裂檢查點會導致嚴重染色體誤分離且誘導腫瘤細胞凋亡(參見Kops GJ等人, Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005； Schmidt M及Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006；Schmidt M及Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007)。因此，經由抑制BUB1激酶之有絲分裂檢查點抑制代表著用於治療增生性病症之方法，該等增生性病症包括實體腫瘤，諸如癌瘤、肉瘤、白血病及淋巴惡性腫瘤或與失控細胞增殖相關之其他病症。

本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如化合物或醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或該化合物之藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療其中EGFR及/或HER2活化增加(例如過量)而促使個體(例如人類)中之病況、疾病或病症(例如癌症)之病變及/或症狀及/或進展的病況、疾病或病症。本發明亦提供含有其之組合物以及使用及製備其之方法。

在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：

式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 、 R ^3b 、 環 A及 環 C可如本文中任何地方所定義。

在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：

式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代； X ¹ 為-( X ² ) _m-L ¹-R ⁵ ，其中： m為0或1； X ² 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R ^N )-或-S(O) _0-2； ●

； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R ^N )-*或-S(O) _1-2N( R ^N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N )S(O) _1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*或-N( R ^N )S(O) _1-2N( R ^N )-*， 其中星號表示與 L ¹ 之連接點； L ¹ 係選自由以下組成之群：鍵及視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基； R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R ^eR ^f ； ●  -C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 取代； ●  - R ^g ； ●  - L ⁵ - R ^g ； ● -R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y ；及 ●  - L ⁵ - R ^g2-R ^W 或- L ⁵ - R ^g2-R ^Y ； 其限制條件為： 當 L ¹ 為鍵時，則 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H、- R ^g 、 - R ^g2 - R ^W 及- R ^g2 - R ^Y ；及 X ¹ 不為H、-OH或NH ₂； L ⁵ 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) _0-2、-NH及-N( R ^d )-； R ^W 為- L ^W-W ， 其中 L ^W 為C(=O)、S(O) _{1 - 2}、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R ^d C(=O)*、NHS(O) _{1 - 2}*或N R ^d S(O) _{1 - 2}*，其中星號表示與 W之連接點，及 W為C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；或C _{3 - 10}丙二烯基，其中之每一者視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 或 sp雜化碳原子連接至 L ^W ，由此提供α,β-不飽和系統；及 R ^Y 係選自由以下組成之群：- R ^g 及- (L ^g) _g- R ^g ； R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH ₂；-CN；- R ^b ；- L ^b - R ^b ；-C _{1 - 6}烷氧基或-C _{1 - 6}硫代烷氧基，各自視情況經1至6個 R ^a 取代；-N R ^eR ^f ；- R ^g ；及- ( L ^g ) _g- R ^g ；其限制條件為 R ^1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 或變數 R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之兩者與各自連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中該等環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R ^1c )-形成該稠合飽和或不飽和環之一部分時，亦選自N( R ^1c )-)，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； 環 A為 R ^g ； R ^a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R ^eR ^f ；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；及氰基； R ^b 在每次出現時獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基，其中之每一者視情況經1至6個 R ^a 取代； L ^b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) _{1 - 2}；C(=O)NH*；C(=O)N R ^d *；S(O) _{1 - 2}NH*；或S(O) _{1 - 2}N( R ^d )*，其中星號表示與 R ^b 之連接點； R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C _{1 - 10}烷基，其視情況經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代；C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；視情況經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-S(O)(=NH)(C _{1 - 4}烷基)；-N R ^eR ^f ；-OH；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-C _{1 - 4}硫代烷氧基；-NO ₂；-C(=O)(C _{1 - 10}烷基)；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R ' R ''；及-SF ₅； R ^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個獨立選擇之 R ^a 取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^e 及 R ^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由N R ' R ''、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基及鹵基組成之群的取代基取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基； L ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R ^d 、-S(O) _{0 - 2}、C(O)及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R ^g2 為二價 R ^g 基團； R '及 R ''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C _{1 - 4}烷基；及 R ^N 在每次出現時獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{3 - 6}環烷基。

在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：

式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代； X ¹ 為-( X ² ) _m-L ¹-R ⁵ ，其中： m為0或1； X ² 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R ^N )-或-S(O) _0-2； ●

； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R ^N )-*或-S(O) _1-2N( R ^N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N )S(O) _1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*或-N( R ^N )S(O) _1-2N( R ^N )-*， 其中星號表示與 L ¹ 之連接點； L ¹ 係選自由以下組成之群：鍵及視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基； R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R ^eR ^f ； ●  -C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 取代； ●  - R ^g ； ●  - L ⁵ - R ^g ； ● -R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y ； ●  - L ⁵ - R ^g2-R ^W 或- L ⁵ - R ^g2-R ^Y ；及 ● -R ^W 其限制條件為： 當 L ¹ 為鍵時，則 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H、- R ^g 、 - R ^g2 - R ^W 及- R ^g2 - R ^Y ；及 X ¹ 不為H、-OH或NH ₂； L ⁵ 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) _0-2、-NH及-N( R ^d )-； R ^W 為- L ^W-W ， 其中 L ^W 為C(=O)、S(O) _{1 - 2}、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R ^d C(=O)*、NHS(O) _{1 - 2}*或N R ^d S(O) _{1 - 2}*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： ●  C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；或C _{3 - 10}丙二烯基，其中之每一者視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 或 sp雜化碳原子連接至 L ^W ，由此提供α,β-不飽和系統；及 ●  雙環[ x. y.0]環烷基，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R ^Y 係選自由以下組成之群：- R ^g 及- (L ^g) _g- R ^g ； R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH ₂；-CN；- R ^b ；- L ^b - R ^b ；-C _{1 - 6}烷氧基或-C _{1 - 6}硫代烷氧基，各自視情況經1至6個 R ^a 取代；-N R ^eR ^f ；- R ^g ；及- ( L ^g ) _g- R ^g ；其限制條件為 R ^1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 變數 R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之兩者與各自連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中該等環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R ^1c )-形成該稠合飽和或不飽和環之一部分時，亦選自N( R ^1c )-)，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基、 R ^c 及 R ^W 組成之群的取代基取代；或 R ^2a 及 R ^2b 中之一者與 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合以在各自連接之 環 B原子之間形成雙鍵； 環 A為 R ^g ； R ^a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R ^eR ^f ；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；及氰基； R ^b 在每次出現時獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基，其中之每一者視情況經1至6個 R ^a 取代； L ^b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) _{1 - 2}；C(=O)NH*；C(=O)N R ^d *；S(O) _{1 - 2}NH*；或S(O) _{1 - 2}N( R ^d )*，其中星號表示與 R ^b 之連接點； R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C _{1 - 10}烷基，其視情況經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代；C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；視情況經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-S(O)(=NH)(C _{1 - 4}烷基)；-N R ^eR ^f ；-OH；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-C _{1 - 4}硫代烷氧基；-NO ₂；-C(=O)(C _{1 - 10}烷基)；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R ' R ''；及-SF ₅； R ^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個獨立選擇之 R ^a 取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^e 及 R ^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由N R ' R ''、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基及鹵基組成之群的取代基取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基； L ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R ^d 、-S(O) _{0 - 2}、C(O)及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R ^g2 為二價 R ^g 基團； R '及 R ''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C _{1 - 4}烷基；及 R ^N 在每次出現時獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{3 - 6}環烷基。

本文中亦提供一種醫藥組合物，其包含式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。

本文中提供一種用於治療有需要之個體中之癌症之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本文亦提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本文中提供一種用於治療個體中之EGFR相關疾病或病症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關疾病或病症之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本發明亦提供一種用於治療個體中之EGFR相關疾病或病症之方法，該方法包含：確定該個體中之癌症為EGFR相關疾病或病症；及向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。本文中亦提供一種用於治療個體中之EGFR相關癌症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本發明亦提供一種用於治療個體中之EGFR相關癌症之方法，該方法包含：確定該個體中之癌症為EGFR相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本文提供一種治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物，該記錄指示該個體具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

本文亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 在一段時間內向該個體投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑； (b) 在(a)後，確定獲自該個體之樣品中之癌細胞是否具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療的抗性；及 (c) 若該個體已確定具有含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療的抗性，則以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d) 若該個體尚未確定具有含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療的抗性，則向該個體投與額外劑量之步驟(a)的該第一EGFR抑制劑。

本文進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑治療的抗性；及 (b) 若該個體已確定具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑治療的抗性，則以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c) 若該個體尚未確定具有含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑治療的抗性，則向該個體投與額外劑量之該第一EGFR抑制劑。

本文亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣品中的癌細胞具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑治療的抗性；及 (b) 以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣品中的癌細胞不具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑治療的抗性；及 (b) 向該個體投與額外劑量之該第一EGFR抑制劑。

本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之EGFR的方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

本文亦提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本文進一步提供一種治療個體之HER2相關癌症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本發明亦提供一種治療個體之HER2相關癌症之方法，該方法包含：確定該個體之癌症為HER2相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本文提供一種治療患有癌症之個體的方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物，該記錄指示該個體具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

本文亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 在一段時間內向該個體投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑； (b) 在(a)後，確定獲自該個體之樣品中之癌細胞是否具有至少一個HER2抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一HER2抑制劑治療的抗性；及 (c) 若該個體已確定具有含有至少一個HER2抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一HER2抑制劑治療的抗性，則以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d) 若該個體尚未確定具有含有至少一個HER2抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一HER2抑制劑治療的抗性，則向該個體投與額外劑量之步驟(a)的該第一HER2抑制劑。

本文進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多個HER2抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一HER2抑制劑治療的抗性；及 (b) 若該個體已確定具有至少一個HER2抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一HER2抑制劑治療的抗性，則以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c) 若該個體尚未確定具有含有至少一個HER2抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一HER2抑制劑治療的抗性，則向該個體投與額外劑量之該第一HER2抑制劑。

本文亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體之樣品中的癌細胞具有一或多個HER2抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一HER2抑制劑治療的抗性；及 (b) 以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一HER2抑制劑之個體之樣品中的癌細胞不具有一或多個HER2抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一HER2抑制劑治療的抗性；及 (b) 向該個體投與額外劑量之該第一HER2抑制劑。

本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之HER2的方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

本文亦提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關且該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本文進一步提供一種治療個體之EGFR相關癌症及HER2相關癌症的方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症及HER2相關癌症之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如本文所提供之醫藥組合物。

本發明亦提供一種治療個體之EGFR相關癌症及HER2相關癌症的方法，該方法包含：確定該個體之癌症為EGFR相關癌症及HER2相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。

本文提供一種治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物，該記錄指示該個體具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調及 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

本發明亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之EGFR及HER2的方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

除上述內容以外，本文中提供一種用於抑制BUB (出芽不受苯并咪唑抑制，BUB1-3)激酶之方法。在一些實施例中，本文所提供之方法包括抑制BUB11之方法。例如，用於抑制哺乳動物細胞中之BUB1的方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

其他實施例包括實施方式及/或申請專利範圍中所描述之實施例。

額外定義為便於理解本文所闡述之揭示內容，下文定義許多額外術語。通常，本文中所使用之命名法及本文中所描述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知及常用的。除非另外規定，否則本文所使用之所有技術及科學術語一般具有與本揭示案所屬領域之一般技術者通常所理解的相同之含義。在本說明書通篇及附件中提到之專利、申請案、公開之申請案以及其他出版物各自以全文引用之方式併入本文中。

如本文中所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對正治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。

「API」係指活性醫藥成分。

如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指在一定程度上減輕所治療之疾病或病況之一或多種症狀的所投與之化學實體的足夠量。結果包括減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因、或生物系統之任何其他所要之改變。例如，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需之包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。可使用諸如劑量遞增研究之任何適合技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。

術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見例如 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 第21版.；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版；Ash及Ash編；Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版；Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指這樣一種化合物調配物，該調配物不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽藉由使本文所描述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所描述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定之其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺； N -甲基-D-還原葡糖胺；參(羥基甲基)甲胺及與胺基酸諸如精胺酸、離胺酸的鹽及其類似物。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑即可。本文所描述之化合物與鹼形成的鹽的實例包括以下：其與無機鹼，諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁的鹽；其與有機鹼，諸如甲胺、乙胺及乙醇胺的鹽；其與基礎胺基酸，諸如離胺酸及鳥胺酸的鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其藉由使用以下之酸加成鹽來特定例示：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。

術語「醫藥組合物」係指本文所描述之化合物與其他化學組分(在本文中通稱為「賦形劑」)諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。此項技術中存在多種投與化合物之技術，其包括但不限於：經直腸、口服、靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及表面投與。

術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中關於例如哺乳動物個體(諸如人類)時可互換使用。

術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

術語「側氧基」係指二價雙鍵鍵結之氧原子(亦即，「=O」)。如本文所用，側氧基連接至碳原子以形成羧基。

術語「烷基」係指含有指定數目個碳原子之飽和非環直鏈或分支鏈烴基。例如，C _{1 - 10}指示基團可在其中具有1至10個(包括端點)碳原子。烷基可未經取代或經一或多個取代基取代。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、三級丁基、正己基。如上下文中所使用之術語「飽和」意謂在組成碳原子與由氫及/或如本文中所定義之其他取代基所佔據的其他可用化合價之間僅存在單鍵。

術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基替換之烷基。

術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如，-OCH ₃)。

術語「伸烷基」係指二價烷基(例如-CH ₂-)。類似地，諸如「伸環烷基」及「伸雜環基」之術語分別係指二價環烷基及雜環基。為避免疑問，在「伸環烷基」及「伸雜環基」中，兩個基團可位於同一環碳原子上(例如成對雙基，諸如

)或不同環原子上(例如環碳及/或氮原子(例如鄰接環碳及/或氮原子))(例如

)。

術語「烯基」係指可為具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈之非環烴鏈。烯基部分含有指定數目個碳原子。例如，C _{2 - 6}指示基團可在其中具有2至6個(包括端點)碳原子。烯基可未經取代或經一或多個取代基取代。

術語「炔基」係指可為具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈之非環烴鏈。炔基部分含有指定數目個碳原子。例如，C _{2 - 6}指示基團可在其中具有2至6個(包括端點)碳原子。炔基可未經取代或經一或多個取代基取代。

術語「芳基」係指6-20個碳之單環、雙環、三環或多環基團，其中該系統中之至少一個環係芳族環(例如6個碳之單環、10個碳之雙環或14個碳之三環芳環系統)；且其中每個環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基及其類似基團。

如本文所使用，術語「環烷基」係指具有例如3至20個環碳，較佳地具有3至16個環碳，且更佳地具有3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之環狀飽和烴基，其中環烷基可視情況經取代。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基可包括多個稠合及/或橋接環。稠合/橋連環烷基之非限制性實例包括：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及其類似物。環烷基亦包括螺環(例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環環烷基之非限制性實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其類似物。如本文所使用，術語「飽和」意謂在組成碳原子之間僅存在單鍵。

如本文所使用，術語「環烯基」意謂具有3至20個環碳，較佳地具有3至16個環碳，且更佳地具有3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之部分不飽和環狀烴基，其中環烯基可視情況經取代。環烯基之實例包括(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。作為部分不飽和環狀烴基，環烯基可具有任何不飽和度，其限制條件為環中存在一或多個雙鍵；環系統中之環均不為芳環；且環烯基總體上不完全飽和。環烯基可包括多個稠環及/或橋接環及/或螺環。

如本文所用，術語「雜芳基」意指具有5至20個環原子，或者5、6、9、10或14個環原子之單環、雙環、三環或多環基團；其中該系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，且該系統中之至少一個環為芳族的(但不必為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、㗁唑基、㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異㗁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、噻唑基苯并噻吩基、苯并㗁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、㖠啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯、苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉及其他。在一些實施例中，雜芳基選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、哌喃基、吡𠯤基及嘧啶基。出於澄清之目的，雜芳基亦包括芳族內醯胺、芳族環狀脲或其乙烯基類似物，其中鄰近於羰基之各環氮為三級的(亦即全部三個價數由非氫取代基佔據)，諸如以下中之一或多者：吡啶酮(例如，

)、嘧啶酮(例如，

)、嗒𠯤酮(例如，

)、吡𠯤酮(例如，

)及咪唑酮(例如，

)，其中鄰近於羰基之各環氮為三級的(亦即，本文中之側氧基(亦即，「=O」)為雜芳基環之組成部分)。

術語「雜環基」係指具有3-16個環原子之單環、雙環、三環或多環飽和環系統(例如5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統)，若為單環，則其具有1-3個雜原子；若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S (例如碳原子，以及在單環、雙環或三環情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子)，其中每個環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包括哌𠯤基、吡咯啶基、二㗁烷基、𠰌啉基、四氫呋喃基及其類似基團。雜環基可包括多個稠合及橋接環。稠合/橋接雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及其類似物。雜環基亦包括螺環(例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環雜環基之非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及其類似物。如此上下文中所使用之術語「飽和」意謂在組成環原子與氫及/或如本文所定義之其他取代基所佔據之其他可用化合價之間僅存在單鍵。

如本文所使用，術語「雜環烯基」意謂具有3-16個環原子之部分不飽和環系統(例如5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統)，若為單環，則其具有1-3個雜原子；若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S (例如碳原子，以及在單環、雙環或三環情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子)，其中每個環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環烯基之實例包括(但不限於)四氫吡啶基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基。作為部分不飽和環狀基團，雜環烯基可具有任何不飽和度，其限制條件為環中存在一或多個雙鍵；環系統中之環均不為芳環；且雜環烯基總體上不完全飽和。雜環烯基可包括多個稠環及/或橋接環及/或螺環。

如本文所用，芳環之實例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡𠯤、嗒𠯤、吡啶酮、吡咯、吡唑、㗁唑、噻唑、異㗁唑、異噻唑及其類似物。

如本文所使用，當將環描述為「部分不飽和」時，其意謂該環具有一或多個額外不飽和度(除不飽和度歸因於環自身之外；例如組成環原子之間的一或多個雙鍵)，其限制條件為該環不為芳族的。此類環之實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及其類似者。

為避免疑問，且除非另有說明，否則對於含有足以形成雙環或更高級環系統(例如三環、多環系統)數量之環原子的環及環系統(例如本文所述之芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烯基、環烷基及其類似基團)，應理解，此類環及環狀基團涵蓋具有稠環之環及環狀基團，包括其中稠合點位於以下各者上之環及環狀基團：(i)相鄰環原子(例如，[x.x.0]環系統，其中0代表零原子橋(例如

))；(ii)單環原子(螺-稠環系統) (例如，

)，或(iii)環原子之連續陣列(所有橋長度均大於0的橋接環系統) (例如，

)。

另外，構成本發明實施例之化合物之原子意欲包括此類原子之所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。藉助於一般實例而非限制，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括 ¹³C及 ¹⁴C。

此外，本文一般或特定揭示之化合物意欲包括所有互變異構形式。因此，舉例而言，含有以下部分之化合物：

涵蓋含有以下部分之互變異構形式：

。類似地，描述為視情況經羥基取代之吡啶基或嘧啶基部分涵蓋吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。

本文所提供之化合物可涵蓋各種立體化學形式。化合物亦涵蓋非對映異構體以及光學異構體，例如包括外消旋混合物之對映異構體的混合物，以及由於某些化合物中之結構不對稱性而產生之個別對映異構體及非對映異構體。除非另外指示，否則當所揭示之化合物藉由未指定立體化學之結構命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，應理解為表示該化合物之所有可能的立體異構體。

本發明之一或多個實施例的詳情闡述於隨附圖式及以下實施方式中。本發明之其他特徵及優勢將自本說明書及附圖以及申請專利範圍顯而易知。

相關申請之交叉引用本申請案主張2020年9月30日申請之美國臨時申請案第63/085,686號；及2021年1月29日申請之美國臨時申請案第63/143,442號之權益；其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。

本發明提供抑制表皮生長因子受體(EGFR、ERBB1)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2、ERBB2)之化學實體(例如化合物或醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或該化合物之藥物組合)。此等化學實體適用於例如治療其中EGFR及/或HER2活化增加(例如過量)而促使個體(例如人類)中之病況、疾病或病症(例如癌症)之病變及/或症狀及/或進展的病況、疾病或病症。在一些實施例中，本文提供之化學實體可抑制具有外顯子20突變(例如本文所述之外顯子20突變中之任一者)之EGFR激酶及/或HER2激酶。外顯子20突變可賦予EGFR及/或HER2抑制劑固有抗性，且當前僅存在有限靶向療法經批准用於具有此等突變之個體。本發明亦提供含有本文所提供之化學實體的組合物以及其使用及製造方法。

式 ( I ) 化合物在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：

式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代； X ¹ 為-( X ² ) _m-L ¹-R ⁵ ，其中： m為0或1； X ² 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R ^N )-或-S(O) _0-2； ●

； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R ^N )-*或-S(O) _1-2N( R ^N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N )S(O) _1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*或-N( R ^N )S(O) _1-2N( R ^N )-*， 其中星號表示與 L ¹ 之連接點； L ¹ 係選自由以下組成之群：鍵及視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基； R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R ^eR ^f ； ●  -C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 取代； ●  - R ^g ； ●  - L ⁵ - R ^g ； ● -R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y ；及 ●  - L ⁵ - R ^g2-R ^W 或- L ⁵ - R ^g2-R ^Y ； 其限制條件為： 當 L ¹ 為鍵時，則 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H、- R ^g 、 - R ^g2 - R ^W 及- R ^g2 - R ^Y ；及 X ¹ 不為H、-OH或NH ₂； L ⁵ 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) _0-2、-NH及-N( R ^d )-； R ^W 為- L ^W-W ， 其中 L ^W 為C(=O)、S(O) _{1 - 2}、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R ^d C(=O)*、NHS(O) _{1 - 2}*或N R ^d S(O) _{1 - 2}*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： ●  C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；或C _{3 - 10}丙二烯基，其中之每一者視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 或 sp雜化碳原子連接至 L ^W ，由此提供α,β-不飽和系統；及 ●  雙環[ x. y.0]環烷基，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R ^Y 係選自由以下組成之群：- R ^g 及- (L ^g) _g- R ^g ； R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH ₂；-CN；- R ^b ；- L ^b - R ^b ；-C _{1 - 6}烷氧基或-C _{1 - 6}硫代烷氧基，各自視情況經1至6個 R ^a 取代；-N R ^eR ^f ；- R ^g ；及- ( L ^g ) _g- R ^g ；其限制條件為 R ^1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 變數 R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之兩者與各自連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中該等環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R ^1c )-形成該稠合飽和或不飽和環之一部分時，亦選自N( R ^1c )-)，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基、 R ^c 及 R ^W 組成之群的取代基取代；或 R ^2a 及 R ^2b 中之一者與 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合以在各自連接之 環 B原子之間形成雙鍵； 環 A為 R ^g ； R ^a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R ^eR ^f ；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；及氰基； R ^b 在每次出現時獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基，其中之每一者視情況經1至6個 R ^a 取代； L ^b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) _{1 - 2}；C(=O)NH*；C(=O)N R ^d *；S(O) _{1 - 2}NH*；或S(O) _{1 - 2}N( R ^d )*，其中星號表示與 R ^b 之連接點； R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C _{1 - 10}烷基，其視情況經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代；C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；視情況經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-S(O)(=NH)(C _{1 - 4}烷基)；-N R ^eR ^f ；-OH；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-C _{1 - 4}硫代烷氧基；-NO ₂；-C(=O)(C _{1 - 10}烷基)；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R ' R ''；及-SF ₅； R ^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個獨立選擇之 R ^a 取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^e 及 R ^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由N R ' R ''、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基及鹵基組成之群的取代基取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基； L ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R ^d 、-S(O) _{0 - 2}、C(O)及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R ^g2 為二價 R ^g 基團； R '及 R ''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C _{1 - 4}烷基；及 R ^N 在每次出現時獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{3 - 6}環烷基。

在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：

式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代； X ¹ 為-( X ² ) _m-L ¹-R ⁵ ，其中： m為0或1； X ² 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R ^N )-或-S(O) _0-2； ●

； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R ^N )-*或-S(O) _1-2N( R ^N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N )S(O) _1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*或-N( R ^N )S(O) _1-2N( R ^N )-*， 其中星號表示與 L ¹ 之連接點； L ¹ 係選自由以下組成之群：鍵及視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基； R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R ^eR ^f ； ●  -C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 取代； ●  - R ^g ； ●  - L ⁵ - R ^g ； ● -R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y ；及 ●  - L ⁵ - R ^g2-R ^W 或- L ⁵ - R ^g2-R ^Y ； 其限制條件為： 當 L ¹ 為鍵時，則 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H、- R ^g 、 - R ^g2 - R ^W 及- R ^g2 - R ^Y ；及 X ¹ 不為H、-OH或NH ₂； L ⁵ 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) _0-2、-NH及-N( R ^d )-； R ^W 為- L ^W-W ， 其中 L ^W 為C(=O)、S(O) _{1 - 2}、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R ^d C(=O)*、NHS(O) _{1 - 2}*或N R ^d S(O) _{1 - 2}*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： ●  C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；或C _{3 - 10}丙二烯基，其中之每一者視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 或 sp雜化碳原子連接至 L ^W ，由此提供α,β-不飽和系統；及 ●  雙環[ x. y.0]環烷基，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R ^Y 係選自由以下組成之群：- R ^g 及- (L ^g) _g- R ^g ； R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH ₂；-CN；- R ^b ；- L ^b - R ^b ；-C _{1 - 6}烷氧基或-C _{1 - 6}硫代烷氧基，各自視情況經1至6個 R ^a 取代；-N R ^eR ^f ；- R ^g ；及- ( L ^g ) _g- R ^g ；其限制條件為 R ^1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 或變數 R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之兩者與各自連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中該等環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R ^1c )-形成該稠合飽和或不飽和環之一部分時，亦選自N( R ^1c )-)，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； 環 A為 R ^g ； R ^a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R ^eR ^f ；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；及氰基； R ^b 在每次出現時獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基，其中之每一者視情況經1至6個 R ^a 取代； L ^b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) _{1 - 2}；C(=O)NH*；C(=O)N R ^d *；S(O) _{1 - 2}NH*；或S(O) _{1 - 2}N( R ^d )*，其中星號表示與 R ^b 之連接點； R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C _{1 - 10}烷基，其視情況經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代；C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；視情況經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-S(O)(=NH)(C _{1 - 4}烷基)；-N R ^eR ^f ；-OH；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-C _{1 - 4}硫代烷氧基；-NO ₂；-C(=O)(C _{1 - 10}烷基)；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R ' R ''；及-SF ₅； R ^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個獨立選擇之 R ^a 取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^e 及 R ^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由N R ' R ''、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基及鹵基組成之群的取代基取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基； L ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R ^d 、-S(O) _{0 - 2}、C(O)及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R ^g2 為二價 R ^g 基團； R '及 R ''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C _{1 - 4}烷基；及 R ^N 在每次出現時獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{3 - 6}環烷基。

在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：

式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代； X ¹ 為-( X ² ) _m-L ¹-R ⁵ ，其中： m為0或1； X ² 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R ^N )-或-S(O) _0-2； ●

； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R ^N )-*或-S(O) _1-2N( R ^N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N )S(O) _1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*或-N( R ^N )S(O) _1-2N( R ^N )-*， 其中星號表示與 L ¹ 之連接點； L ¹ 係選自由以下組成之群：鍵及視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基； R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R ^eR ^f ； ●  -C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 取代； ●  - R ^g ； ●  - L ⁵ - R ^g ； ● -R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y ；及 ●  - L ⁵ - R ^g2-R ^W 或- L ⁵ - R ^g2-R ^Y ； 其限制條件為： 當 L ¹ 為鍵時，則 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H、- R ^g 、 - R ^g2 - R ^W 及- R ^g2 - R ^Y ；及 X ¹ 不為H、-OH或NH ₂； L ⁵ 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) _0-2、-NH及-N( R ^d )-； R ^W 為- L ^W-W ， 其中 L ^W 為C(=O)、S(O) _{1 - 2}、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R ^d C(=O)*、NHS(O) _{1 - 2}*或N R ^d S(O) _{1 - 2}*，其中星號表示與 W之連接點，及 W為C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；或C _{3 - 10}丙二烯基，其中之每一者視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 或 sp雜化碳原子連接至 L ^W ，由此提供α,β-不飽和系統；及 R ^Y 係選自由以下組成之群：- R ^g 及- (L ^g) _g- R ^g ； R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH ₂；-CN；- R ^b ；- L ^b - R ^b ；-C _{1 - 6}烷氧基或-C _{1 - 6}硫代烷氧基，各自視情況經1至6個 R ^a 取代；-N R ^eR ^f ；- R ^g ；及- ( L ^g ) _g- R ^g ；其限制條件為 R ^1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 或變數 R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之兩者與各自連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中該等環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R ^1c )-形成該稠合飽和或不飽和環之一部分時，亦選自N( R ^1c )-)，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； 環 A為 R ^g ； R ^a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R ^eR ^f ；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；及氰基； R ^b 在每次出現時獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基，其中之每一者視情況經1至6個 R ^a 取代； L ^b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) _{1 - 2}；C(=O)NH*；C(=O)N R ^d *；S(O) _{1 - 2}NH*；或S(O) _{1 - 2}N( R ^d )*，其中星號表示與 R ^b 之連接點； R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C _{1 - 10}烷基，其視情況經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代；C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；視情況經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-S(O)(=NH)(C _{1 - 4}烷基)；-N R ^eR ^f ；-OH；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-C _{1 - 4}硫代烷氧基；-NO ₂；-C(=O)(C _{1 - 10}烷基)；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R ' R ''；及-SF ₅； R ^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個獨立選擇之 R ^a 取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^e 及 R ^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由N R ' R ''、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基及鹵基組成之群的取代基取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基； L ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R ^d 、-S(O) _{0 - 2}、C(O)及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R ^g2 為二價 R ^g 基團； R '及 R ''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C _{1 - 4}烷基；及 R ^N 在每次出現時獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{3 - 6}環烷基。

在一個態樣中，本發明提供式 ( I )化合物：

式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代； X ¹ 為-( X ² ) _m-L ¹-R ⁵ ，其中： m為0或1； X ² 係選自由以下組成之群： ●  -O-、-N( R ^N )-或-S(O) _0-2； ●

； ●  -C(=O)O-*、-C(=O)N( R ^N )-*或-S(O) _1-2N( R ^N )-*； ●  -OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N )S(O) _1-2-*；及 ●  -OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*或-N( R ^N )S(O) _1-2N( R ^N )-*， 其中星號表示與 L ¹ 之連接點； L ¹ 係選自由以下組成之群：鍵及視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基； R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  H； ●  鹵基； ●  -OH； ●  -N R ^eR ^f ； ●  -C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 取代； ●  - R ^g ； ●  - L ⁵ - R ^g ； ● -R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y ； ●  - L ⁵ - R ^g2-R ^W 或- L ⁵ - R ^g2-R ^Y ；及 ● -R ^W 其限制條件為： 當 L ¹ 為鍵時，則 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H、- R ^g 、 - R ^g2 - R ^W 及- R ^g2 - R ^Y ；及 X ¹ 不為H、-OH或NH ₂； L ⁵ 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) _0-2、-NH及-N( R ^d )-； R ^W 為- L ^W-W ， 其中 L ^W 為C(=O)、S(O) _{1 - 2}、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R ^d C(=O)*、NHS(O) _{1 - 2}*或N R ^d S(O) _{1 - 2}*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： ●  C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；或C _{3 - 10}丙二烯基，其中之每一者視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 或 sp雜化碳原子連接至 L ^W ，由此提供α,β-不飽和系統；及 ●  雙環[ x. y.0]環烷基，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R ^Y 係選自由以下組成之群：- R ^g 及- (L ^g) _g- R ^g ； R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH ₂；-CN；- R ^b ；- L ^b - R ^b ；-C _{1 - 6}烷氧基或-C _{1 - 6}硫代烷氧基，各自視情況經1至6個 R ^a 取代；-N R ^eR ^f ；- R ^g ；及- ( L ^g ) _g- R ^g ；其限制條件為 R ^1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 變數 R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之兩者與各自連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中該等環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R ^1c )-形成該稠合飽和或不飽和環之一部分時，亦選自N( R ^1c )-)，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基、 R ^c 及 R ^W 組成之群的取代基取代；或 R ^2a 及 R ^2b 中之一者與 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合以在各自連接之 環 B原子之間形成雙鍵； 環 A為 R ^g ； R ^a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R ^eR ^f ；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；及氰基； R ^b 在每次出現時獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基，其中之每一者視情況經1至6個 R ^a 取代； L ^b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) _{1 - 2}；C(=O)NH*；C(=O)N R ^d *；S(O) _{1 - 2}NH*；或S(O) _{1 - 2}N( R ^d )*，其中星號表示與 R ^b 之連接點； R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C _{1 - 10}烷基，其視情況經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代；C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；視情況經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-S(O)(=NH)(C _{1 - 4}烷基)；-N R ^eR ^f ；-OH；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-C _{1 - 4}硫代烷氧基；-NO ₂；-C(=O)(C _{1 - 10}烷基)；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R ' R ''；及-SF ₅； R ^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個獨立選擇之 R ^a 取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^e 及 R ^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由N R ' R ''、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基及鹵基組成之群的取代基取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基； L ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R ^d 、-S(O) _{0 - 2}、C(O)及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R ^g2 為二價 R ^g 基團； R '及 R ''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C _{1 - 4}烷基；及 R ^N 在每次出現時獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{3 - 6}環烷基。

在一些實施例中，當 環 C或 R ^g 為雜芳基時，雜芳基不為芳族內醯胺、芳族環狀脲或其乙烯基類似物，其中鄰近於羰基之各環氮為三級的(亦即全部三個價數由非氫取代基佔據)，諸如以下中之一或多者：吡啶酮(例如，

)、嘧啶酮(例如，

)、嗒𠯤酮(例如，

)、吡𠯤(例如，

)及咪唑酮(例如，

)，其中鄰近於羰基之各環氮為三級的(亦即，本文中之側氧基(亦即，「=O」)為雜芳基環之組成部分)。

在一些實施例中，當 環 C或 R ^g 為雜芳基時，該雜芳基未經-OH取代。

在一些實施例中，當環C或R ^g為雜芳基時，雜芳基係選自由以下組成之群：芳族內醯胺、芳族環狀脲或其乙烯基類似物，其中鄰近於羰基之各環氮為三級的(亦即全部三個價數由非氫取代基佔據)，諸如以下中之一或多者：吡啶酮(例如，

)、嘧啶酮(例如，

)、嗒𠯤酮(例如，

)、吡𠯤(例如，

)及咪唑酮(例如，

)，其中鄰近於羰基之各環氮為三級的(亦即，本文中之側氧基(亦即，「=O」)為雜芳基環之組成部分)。

在一些實施例中，當 環 C或 R ^g 為雜芳基時，該雜芳基經-OH取代。

變數環C  在一些實施例中， 環 C係選自由以下組成之群： ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些實施例中， 環 C為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， 環 C為包括5至6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些前述實施例中， 環 C為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可為吡啶基或嘧啶基，其中之每一者經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些實施例中(當 環 C為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代時)， 環 C為

，其中 n為0、1或2。例如， n可為0。

在某些實施例中， 環 C為

，其中 n為0、1或2。例如， n可為0。

在某些實施例中， 環 C為

，其中 n為0、1或2。例如， n可為0。

在某些實施例中， 環 C為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些前述實施例中， 環 C為包括9至10個(例如10個)環原子之雙環雜芳基，其中1至4個(例如2至4個)環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些前述實施例中， 環 C為包括10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C係選自由以下組成之群：喹啉基；㖠啶基(例如1,5-㖠啶-4-基)；及吡啶并嘧啶基(例如吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)，其中之每一者經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些實施例中， 環 C係選自由以下組成之群：

，其中之每一者視情況經1至2個 R ^c 取代。

例如， 環 C可為

。作為另一非限制性實例， 環 C可為

。

作為其他非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

，其中之每一者視情況經1至2個 R ^c 取代。

例如， 環 C可為

。例如， 環 C可為

。例如， 環 C可為

。作為另一非限制性實例， 環 C可為

。

在某些實施例中， 環 C為包括9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， 環 C為噻吩并[3,2-b]吡啶基，其經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， 環 C為噻吩并[3,2-b]吡啶基，其經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。例如， 環 C為

。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代。例如， 環 C可為

。

在某些實施例中， 環 C係選自由以下組成之群： ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基。

在某些此等實施例中， 環 C為包括5至6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些前述實施例中， 環 C為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些實施例中， 環 C係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代。

作為非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

。

例如， 環 C可為

。

作為非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中， 環 C為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

。

作為非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中， 環 C為吡啶基或嘧啶基，其中之每一者視情況經1至2個 R ^c 取代。例如， 環 C可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中， 環 C係選自由以下組成之群：

，其中存在於 環 C中之該 R ^c 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在某些實施例中， 環 C係選自由以下組成之群：

，其中存在於 環 C中之該 R ^c 係選自由以下組成之群：鹵基及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，視情況其中該 R ^c 為-F、-Cl或視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在某些實施例中， 環 C為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些實施例中， 環 C為包括9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， 環 C經由5員環連接至

。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中(當 環 C為包括9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代時)， 環 C經由6員環連接至

。

在某些此等實施例中， 環 C為：

，其中 Z ⁰ 為N或CH；且 環 D為包括5個環原子之芳族或部分不飽和環，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，其中 環 D視情況經1至2個 R ^c 取代。

作為非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

。例如， 環 C可為

。作為另一非限制性實例， 環 C可為

(例如，存在於 環 C中之 R ^c 為鹵基或C _{1 - 3}烷基，其視情況經1至3個 R ^a 取代 _{) 。}作為另一非限制性實例， 環 C可為

。

作為前述實施例之其他非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

，各自進一步視情況經1至2個 R ^c 取代。

在某些實施例中， 環 C為包括10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C可選自由以下組成之群：

。

作為其他非限制性實例， 環 C可為

(例如，存在於 環 C中之各 R ^c 係獨立地選自由C _{1 - 4}烷氧基及C _{1 - 4}鹵代烷氧基組成之群)。

在某些實施例中， 環 C為包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些此等實施例中， 環 C為包括4至8個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。作為前述實施例之一非限制性實例， 環 C可為四氫哌喃基(例如

)。

在某些實施例中，存在於 環 C之一或多個環原子上的 R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 3}烷基；經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；鹵基；氰基；N R ^eR ^f ，諸如NH ₂、NH(C _{1 - 3}烷基)、N(C _{1 - 3}烷基) ₂或NHC(=O)C _{1 - 3}烷基；-OH；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。

在某些實施例中，存在於 環 C之一或多個環原子上的各 R ^c 獨立地選自由以下組成之群：鹵基、氰基、C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基、C _{1 - 6}烷基及視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 6}烷基。例如， R ^c 中之每一者可獨立地選自C _{1 - 6}烷基(例如甲基))。作為另一非限制性實例， R ^c 中之每一者可獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 4}烷氧基及C _{1 - 4}鹵代烷氧基(例如-OMe)。

變數 m 、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 在某些實施例中， m為1。在其他實施例中， m為0。

在某些實施例中， X ² 為-O-、-N( R ^N )-或-S(O) _{0 - 2}。在某些此等實施例中， X ² 為-O-。在某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )-。作為前述實施例之非限制性實例， X ² 可為-N(H)-。

在某些實施例中， X ² 為

。

在某些實施例中， X ² 係選自由以下組成之群：-OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*及-N( R ^N )S(O) _{1 - 2}-*。在某些此等實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)-*。作為前述實施例之非限制性實例， X ² 可為-N(H)C(=O)-*。

在某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )S(O) _{1 - 2}-*。例如， X ² 可為-N(H)S(O) ₂-*。

在某些實施例中， X ² 係選自由以下組成之群：-OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*及-N( R ^N )S(O) _{1 - 2}N( R ^N )-。在某些此等實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)O-*，諸如-N(H)C(=O)O-*。在某些前述實施例中， X ² 為-N(H)C(=O)N( R ^N )-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)N(C _{1 - 3}烷基)-* (例如-N(H)C(=O)N(Me))。

在某些實施例中， L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基。

在某些此等實施例中， L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基。在某些前述實施例中， L ¹ 為C _{1 - 3}伸烷基。例如， L ¹ 可為-CH ₂-。作為另一非限制性實例， L ¹ 可為-CH(Me)- (例如

)。作為另一非限制性實例， L ¹ 可為-CH ₂CH ₂-。

在某些實施例中， L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{3 - 8}伸烷基。在某些此等實施例中， L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。在某些前述實施例中， L ¹ 為分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。

作為前述實施例之非限制性實例， L ¹ 可選自由以下組成之群：

，其中 aa 為與 R ⁵ 之連接點。

在某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在某些實施例中， R ⁵ 係選自由以下組成之群：-OH；-N R ^eR ^f ；及C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 取代。

在某些前述實施例中， R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。在某些此等實施例中， R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基(例如甲氧基)。

在某些實施例中， R ⁵ 為-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，其視情況經1至6個 R ^a 取代。在某些此等實施例中， R ⁵ 為-S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，其視情況經1至6個 R ^a 取代。作為前述實施例之一非限制性實例， R ⁵ 可為-S(O) ₂(C _{1 - 3}烷基) (例如-S(O) ₂Me)。

在某些實施例中， R ⁵ 為- R ^g 。

在某些前述實施例中， R ⁵ 為包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為包括4至8個(例如4、5、6、7或8個)環原子之雜環基，其中1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至3個(例如1、2或3個)獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個Rc取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )； x1為0、1或2；且 x0為0、1、2或3，其限制條件為 x0 + x1≥1。

在某些前述實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， x1為0。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， X ^a 為-O-。作為前述實施例之一非限制性實例， R ⁵ 可為

(例如

)。作為其他非限制性實例， R ⁵ 可為

(例如

)。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， X ^a 為N(H)或N( R ^d )。在某些此等實施例中， X ^a 為N(H)。在某些實施例中， X ^a 為N( R ^d )。在某些實施例中， X ^a 為N( R ^d )，其中存在於 X ^a 中之 R ^d 為C _{1 - 4}烷基。在某些實施例中， X ^a 為N( R ^d )，其中存在於 X ^a 中之 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

作為非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，諸如

；

(例如

)，諸如

(例如

)或

(例如

)；

，諸如

；及

，諸如

，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

例如， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，諸如

;

(例如

)；及

(例如

)，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， x1為1或2。例如， x1可為1。作為另一非限制性實例， x1可為2。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為

；且 x1為1或2)， X ^a 為-O-。作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

(例如

)；

；及

。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為

；且 x1為1或2)， X ^a 為N(H)或N( R ^d )。例如， X ^a 可為N( R ^d )。在某些此等實施例中， X ^a 為N( R ^d )；且 R ^d 為C _{1 - 4}烷基。在某些實施例中， X ^a 為N( R ^d )；且 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。作為一非限制性實例， R ⁵ 可為

，其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基；或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

在某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^b 及 X ^c 各自獨立地選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}。在某些此等實施例中， X ^b 及 X ^c 獨立地選自由O及N( R ^d )(例如O及N(C _{1 - 3}烷基))組成之群。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

(例如

)；

(例如

)；及

(例如

)，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。

在某些實施例中， R ⁵ 為包括6至10個(例如，6至8或8至10個(例如，6至8個)環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

作為一非限制性實例， R ⁵ 可為

(例如

)。

在某些實施例中， R ⁵ 為包括7至10個環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。例如， R ⁵ 為

。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為 - R ^g 時)， R ⁵ 為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為包括5至6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些前述實施例中， R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代。

作為非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

。

例如， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中， R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

。

例如， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為- R ^g 時)， R ⁵ 為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為包括8個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，各自視情況經1至2個 R ^c 取代。

在某些實施例中， R ⁵ 為包括9至10個，諸如9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如其中 R ⁵ 為

。

在某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至2個 R ^c 取代之苯基，諸如未經取代之苯基。

在某些實施例中， R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代之C _{3 - 10}環烷基。

在某些前述實施例中， R ⁵ 為C _{3 - 6}環烷基。例如， R ⁵ 可為環丙基。作為另一非限制性實例， R ⁵ 可為環戊基。

在某些實施例中， R ⁵ 為經選自由以下組成之群的取代基取代之C _{3 - 6}環烷基：C _{1 - 4}烷基；經 R ^a 取代之C _{1 - 4}烷基，諸如經C _{1 - 4}烷氧基取代之C _{1 - 4}烷基；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基，且其中該環烷基進一步視情況經1至2個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

(例如

，諸如

);

(例如

)；

(例如

)；及

(例如

)。

作為前述實施例之一非限制性實例， R ⁵ 可為

(例如

(例如

))。

在某些實施例中， R ⁵ 為H或鹵基。在某些此等實施例中， R ⁵ 為H。

在一些實施例中， R ⁵ 為 R ^W 。

在某些實施例中， R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y 。在某些實施例中， R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y (例如- R ^g2 - R ^W )時)，存在於 R ⁵ 中之- R ^g2 基團為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。在某些此等實施例中， x1為0。在某些實施例中， x2為1或2。在某些實施例中， x2為0。

作為前述實施例之非限制性實例，存在於 R ⁵ 中之 - R ^g2 基團可選自由以下組成之群：

，諸如

；

，諸如

；

(例如

)，諸如

(例如

)或

(例如

)；及

，諸如

，其中 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y (例如- R ^g2 - R ^W )時)，存在於 R ⁵ 中之- R ^g2 基團為

，諸如

，其視情況經1至2個 R ^c 取代； X ^b 係選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}；且 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點。

作為前述實施例之非限制性實例，存在於 R ⁵ 中之- R ^g2 基團可選自由以下組成之群：

(例如

)；及

(例如

)，其中 bb 為 R ^W 或 R ^Y 之連接點；且視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y (例如- R ^g2 - R ^W )時)，存在於 R ⁵ 中之 R ^g2 基團為包括6至10個環原子之雙環伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代(例如 R ^g2 為

，諸如

)，其中 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為 - R ^g2 - R ^W 時)，存在於 R ⁵ 中之 R ^W 為-C(=O)- W或-S(O) ₂- W，諸如其中 R ^W 為-C(=O)- W。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 或- R ^W 時)，存在於 R ⁵ 中之 R ^W 為-C(=O)- W、-S(O) ₂- W或-NH-C(=O)- W，諸如其中 R ^W 為-C(=O)- W或-NH-C(=O)- W。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為 - R ^g2 R ^W 時)， W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基(例如C _{2 - 4}烯基(例如C _{2 - 3}烯基))。

在某些實施例中(當 R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 或- R ^W 時)， W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基。

作為前述實施例之非限制性實例， R ^W 可為

(例如

)。

作為前述實施例之其他非限制性實例， R ^W 可為

；或

，諸如

；或

；或

，諸如

；或

。

m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 之非限制性組合[AA]  在某些實施例中， m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 、-OH及-N R ^eR ^f 取代。

在 [ AA ]之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。在某些此等實施例中， R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基，諸如甲氧基。

在 [ AA ]之某些實施例中， R ⁵ 為S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，其視情況經1至6個 R ^a 取代。在某些此等實施例中， R ⁵ 為S(O) ₂(C _{1 - 3}烷基)。例如， R ⁵ 可為S(O) ₂Me。

在[AA]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。

在 [ AA ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。

在 [ AA ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ AA ]之某些實施例中， m為1。

在 [ AA ]之某些具體例中， X ² 為-O-。

在 [ AA ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。

在 [ AA ]之某些實施例中， X ² 為

。

在 [ AA ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ AA ]之某些實施例中， m為0。

[BB]  在某些實施例中， m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )、

、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在 [ BB ]之某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )； x1為0、1或2；且 x0為0、1、2或3，其限制條件為 x0 + x1≥1。在某些此等實施例中， x1為0。在某些實施例中， X ^a 為-O-。

在 [ BB ]之某些實施例中， R ⁵ 為

其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。在某些此等實施例中， x1為0。在某些實施例中， X ^a 為-O-。

作為前述實施例之一非限制性實例， R ⁵ 可為

(例如

)。作為其他非限制性實例， R ⁵ 可為

(例如

)。

在 [ BB ]之某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， X ^a 為N( R ^d )，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，諸如

；

(例如

)，諸如

(例如

)或

(例如

)；

，諸如

；及

，諸如

，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

(例如

)；

(例如

)；及

(例如

)，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

在 [ BB ]之某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， x1為1或2。作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，諸如

。

在 [ BB ]之某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^b 及 X ^c 各自獨立地選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 係選自由以下組成之群：

，諸如

；

，諸如

；及

，諸如

，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。

在 [ BB ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括6至10個(例如6至8個)環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。例如， R ⁵ 可為

(例如

)。

在 [ BB ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括7至10個環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ⁵ 為

。

在 [ BB ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。

在 [ BB ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。

在 [ BB ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ BB ]之某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在 [ BB ]之某些實施例中， m為1。

在 [ BB ]之某些實施例中， X ² 為-O-。

在 [ BB ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。

在 [ BB ]之某些實施例中， X ² 為

。

在 [ BB ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ BB ]之某些實施例中， m為0。

[CC]在某些實施例中， m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基。

在 [ CC ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可為

。

例如， R ⁵ 可為

。

在 [ CC ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可為

。

例如， R ⁵ 可為

。

在 [ CC ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為包括8個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。例如， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，各自視情況經1至2個 R ^c 取代。

在 [ CC ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括9至10個，諸如9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如其中 R ⁵ 為

。

在 [ CC ]之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至2個 R ^c 取代之苯基，諸如未經取代之苯基。

在 [ CC ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。

在 [ CC ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。

在 [ CC ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ CC ]之某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在 [ CC ]之某些實施例中， m為1。

在 [ CC ]之某些實施例中， X ² 為-O-。

在 [ CC ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。

在 [ CC ]之某些實施例中， X ² 為

。

在 [ CC ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ CC ]之某些實施例中， m為0。

[DD]  在某些實施例中， m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在 [ DD ]之某些實施例中， R ⁵ 為C _{3 - 6}環烷基。例如， R ⁵ 可為環丙基。作為另一非限制性實例， R ⁵ 可為環戊基。

在 [ DD ]之某些實施例中， R ⁵ 為經選自由以下組成之群的取代基取代之C _{3 - 6}環烷基：C _{1 - 4}烷基；經 R ^a 取代之C _{1 - 4}烷基，諸如經C _{1 - 4}烷氧基取代之C _{1 - 4}烷基；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基，且其中該環烷基進一步視情況經1至2個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

(例如

，諸如

)；

(例如

)；

(例如

)；及

(例如

)。

在 [ DD ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。

在 [ DD ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。

在 [ DD ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ DD ]之某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在 [ DD ]之某些實施例中， m為1。

在 [ DD ]之某些實施例中， X ² 為-O-。

在 [ DD ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。

在 [ DD ]之某些實施例中， X ² 為

。

在 [ DD ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ DD ]之某些實施例中， m為0。

[EE]  在某些實施例中， m為1； X ² 為-N( R ^N )C(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)O-*或-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*； L ¹ 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為H。

在 [ EE ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。

在 [ EE ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。

在 [ EE ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ EE ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)-* (例如-N(H)C(=O)-*)。

在 [ EE ]之某些實施例中， X ² 係選自由以下組成之群：-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-* (例如-N(H)C(=O)N( R ^N )-* (例如-N(H)C(=O)N(C _{1 - 3}烷基))；及-N( R ^N )C(=O)O-* (例如-N(H)C(=O)O-*)。

[FF]  在某些實施例中， m為1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之分支鏈C _{3 - 6}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 、-OH及-N R ^eR ^f 取代。

在 [ FF ]之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。在某些此等實施例中， R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基。

在 [ FF ]之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)。

在 [ FF ]之某些實施例中， X ² 為-O-。

在 [ FF ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。

在 [ FF ]之某些實施例中， X ² 為

。

在 [ FF ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)-*或-N(H)S(O) ₂-*)。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)-*。

在[FF]之某些實施例中， L ¹ 為分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。

在某些此等實施例中， L ¹ 係選自由以下組成之群：

，其中 aa 為與 R ⁵ 之連接點。

[GG]  在某些實施例中， m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為- R ^g2-R ^W ，其中： R ⁵ 之該 - R ^g2 為包括4至8個環原子之伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 -R ^W 為 -C(=O) -W或-S(O) ₂- W。

在 [ GG ]之某些實施例中， R ^g2 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 bb 為與 R ^W 之連接點；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2，視情況其中 x1為0。

作為前述實施例之非限制性實例， R ^g2 係選自由以下組成之群：

，諸如

；

，諸如

；

(例如

)，諸如

(例如

)或

(例如

)；及

，諸如

，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。

在 [ GG ]之某些實施例中， R ^g2 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代； X ^b 係選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}；且 bb 為與 R ^W 之連接點。

作為前述實施例之非限制性實例， R ^g2 係選自由以下組成之群：

，諸如

；及

，諸如

，其中 bb 為 R ^W 之連接點；且視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。

在 [ GG ]之某些實施例中， R ^g2 為包括6至8個環原子之雙環伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，其中 bb 為 R ^W 之連接點。例如， R ^g2 可為

(例如

)，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。

在 [ GG ]之某些實施例中， R ^W 為-C(=O)- W。

在 [ GG ]之某些實施例中， W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基。

作為前述實施例之非限制性實例， R ^W 可為

(例如

)。

在 [ GG ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。

在 [ GG ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。

在 [ GG ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ GG ]之某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在 [ GG ]之某些實施例中， m為1。

在 [ GG ]之某些實施例中， X ² 為-O-。

在 [ GG ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。

在 [ GG ]之某些實施例中， X ² 為

。

在 [ GG ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ GG ]之某些實施例中， m為0。

變數R ^1c、R ^2a、R ^2b、R ^3a及R ^3b在一些實施例中， R ^1c 為H。

在一些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 為H。

在一些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之1至2個，諸如1個為除H外之取代基。例如， R ^2a 可為除H以外之取代基。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如C _{1 - 3}烷基；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )為 R ^g ；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )為包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。

在一些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。

在一些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 為H。

在一些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之1至2個，諸如1個為除H外之取代基。例如， R ^3a 可為除H以外之取代基。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為 R ^b ；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些前述實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至3個獨立選擇之鹵基(例如-CH ₃、-CH ₂F、-CH ₂CH ₂F或-CHF ₂)取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。例如， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )可為甲基、乙基或異丙基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者可為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。例如， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )可為CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₂CHF ₂或-CH ₂CH ₂F；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者可為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。例如， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )可為-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe、-CH ₂OEt、-CH ₂CH ₂OCHF ₂、-CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂N(CF ₃)Me)或-CH ₂CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂CH ₂NMe ₂)；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為經C _{1 - 4}烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。例如， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )可為-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe或-CH ₂OEt。例如， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )可為-CH ₂OMe。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。例如， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )可為-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe或-CH ₂OEt；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為 R ^g 或-( L ^g ) _g - R ^g ；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為 R ^g ；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些此等實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基及氮雜環丁烷基，其中之每一者視情況經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C _{1 - 3}烷基及鹵基，其中該氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R ^d 取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g 或-(C _{1 - 3}伸烷基)-O- R ^g ，視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 中之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g ，視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 中之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 中之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些此等實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團係選自由以下組成之群： 環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基及氮雜環丁烷基，其中之每一者視情況經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C _{1 - 3}烷基及鹵基，其中該氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R ^d 取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

作為前述實施例之非限制性實例， R ^3a 及 R ^3b 中之一者可選自由以下組成之群：

，諸如

；

，諸如

；

，諸如

及

；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者可為H。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 各自為獨立選擇之 R ^b 。在某些此等實施例中， R ^3a 及 R ^3b 各自獨立地為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基。例如， R ^3a 及 R ^3b 可各自獨立地為C _{1 - 3}烷基(例如甲基)。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基、 R ^c 及 R ^W 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。例如， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起可形成稠合環丙基或環丁基。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中4至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

例如， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起可形成

。

作為其他非限制性實例， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起可形成

。

例如， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起可形成

，其中 R ^d 為視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基(例如 R ^d 為經1至3個獨立選擇之鹵基(例如-CH ₂CF ₃)取代之C _{1 - 3}烷基)。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中4至6個環原子之稠合飽和環經 R ^W 取代且進一步視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； ●  其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至8個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中3至8個環原子之稠合飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些此等實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成：

。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成：

，其中 R ^W 為- L ^W - W，其中 L ^W 為C(=O)或S(O) ₂；且 R ^W 為C _{2 - 6}烯基，其視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 雜化碳原子連接至 L ^W 。

在某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成：

， R ^W 為

。

例如， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起可形成

，其中 R ^W 為

。

在某些實施例中(當 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成如上述任何地方所描述之稠環時)， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H。

在某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )與其各自所連接之 環 B環原子一起形成視情況經1至2個 R ^c 取代之稠合C _{3 - 6}環烷基。在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。例如， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有稠合環丙基或環丁基。例如，化合物可具有式

。

在某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。

在某些實施例中(當 R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵時)， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： R ^b 、 R ^g 及- ( L ^g ) _g - R ^g 。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基； (ii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基； (iii)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基； (iv)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (v) -R ^g 、-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些實施例中(當 R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵時)， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H，且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為： (i)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基；或 (ii)-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe、-CH ₂OEt、-CH ₂CH ₂OCHF ₂、-CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂N(CF ₃)Me)或-CH ₂CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂CH ₂NMe ₂)。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為： (i)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (ii)-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe、-CH ₂OEt或-CH ₂CH ₂OCHF ₂；或 (iii)-CH ₂OMe或-CH ₂CH ₂OMe。

在某些實施例中(當 R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵時)， R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成：

，其中： R ^3c 為C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基、N R ^eR ^f 或 R ^g ；且 bb 為N( R ^1c )之連接點。例如，化合物可具有下式：

(例如 R ^3c 可為C _1-4烷氧基)。

在某些實施例中(當 R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )與其各自所連接之 環 B環原子一起形成如上述任何地方所描述之稠環時；或當 R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵時)， R ^1c 為H。

在某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；視情況 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H；且視情況存在於 R ^3a 或 R ^3b 中之各 R ^a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C _{1 - 4}烷氧基及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。

在某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為C _{1 - 3}烷基(例如甲基、乙基或異丙基)；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至3個獨立選擇之鹵基(例如-CH ₂F、-CHF ₂、CH ₃或-CH ₂CH ₂F)取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基(例如-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe或-CH ₂OEt)取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者(例如 R ^3a )為H。

在某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為- R ^g 、-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g 或-(C _{1 - 3}伸烷基)-O- R ^g ， 視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為- R ^g 或-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g ， 視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 視情況 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環碳原子一起形成具有3至6個(例如3或4個)環原子(諸如3個環原子)之稠合環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。

在某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中4至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

例如， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起可形成

。

變數環A  在一些實施例中， 環 A為

，其中各 R ^cB 為獨立選擇之 R ^c ；且 m為0、1、2、3或4。在某些此等實施例中， m為1、2或3。在某些前述實施例中， m為1或2 (例如2)。

在某些實施例中， 環 A為

(例如

)，其中各 R ^cB 為獨立選擇之 R ^c 。

在某些實施例中，各 R ^cB 獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在某些實施例中， 環 A為

，其中 R ^cB1 為 R ^c ；且 R ^cB2 為H或 R ^c ，視情況其中 R ^cB1 及 R ^cB2 各自獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在某些此等實施例中， R ^cB1 為鹵基(例如，-F或-Cl (例如-F))。

在某些實施例中， R ^cB1 為C _{1 - 3}烷基或經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基，諸如其中 R ^cB1 為甲基、-CHF ₂或-CF ₃。

在某些實施例中， R ^cB2 係選自由以下組成之群：鹵基；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。在某些實施例中， R ^cB2 為C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基。在某些實施例中， R ^cB2 係選自由以下組成之群：氰基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基，諸如其中 R ^cB2 為氰基、甲基、乙基、-CHF ₂、-CF ₃或-CH ₂CHF ₂。

在某些實施例中， 環 A係選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中， 環 A為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R ^c 及側氧基組成之群的取代基取代。

在某些此等實施例中， 環 A為包括9至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R ^c 及側氧基組成之群的取代基取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 A可選自由以下組成之群：

，其中之每一者進一步視情況經 R ^c 取代。

非限制性組合  在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - a )化合物：

式 (I-a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2。在某些此等實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - b )化合物：

式 (I-b)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2。在某些此等實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - c )化合物：

式 (I-c)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2。在某些此等實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - d )化合物：

式 (I-d)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2。在某些此等實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - e )化合物：

式 (I-e)或其醫藥學上可接受之鹽。在某些此等實施例中， n為0。

在式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d )或 ( I - e )中， m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 可如針對本文任何地方之式 ( I )所定義。

在式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d )或 ( I - e )之某些實施例中， m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 如 [ AA1 ]中所定義： [AA1]：m為0或1；X ²為-O-、-N(R ^N)-、

、-N(R ^N)C(=O)-*或-N(R ^N)S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 、-OH及-N R ^eR ^f 取代。

在 [ AA1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。在某些此等實施例中， R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基，諸如甲氧基。在 [ AA1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，其視情況經1至6個 R ^a 取代。在某些此等實施例中， R ⁵ 為S(O) ₂(C _{1 - 3}烷基)。例如， R ⁵ 可為S(O) ₂Me。

在 [ AA1 ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。在 [ AA1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。在 [ AA1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ AA1 ]之某些實施例中， m為1。

在 [ AA1 ]之某些實施例中， X ² 為-O-。在 [ AA1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。在 [ AA1 ]之某些實施例中， X ² 為

。在 [ AA1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ AA1 ]之某些實施例中， m為0。

在式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d )或 ( I - e )之某些實施例中， m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 如 [ BB1 ]中所定義： [BB1]：m為0或1；X ²為-O-、-N(R ^N)-、

、-N(R ^N)C(=O)*或-N(R ^N)S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )； x1為0、1或2；且 x0為0、1、2或3，其限制條件為 x0 + x1≥1。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。

在 [ BB1 ]之某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， x1為0。

在 [ BB1 ]之某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， X ^a 為-O-。

作為前述實施例之一非限制性實例， R ⁵ 可為

(例如

)。作為另一非限制性實例， R ⁵ 可為

(例如

)。

在某些實施例中， X ^a 為N( R ^d )，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

作為非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，諸如

；

(例如

)，諸如

(例如

)或

(例如

)；

，諸如

；及

，諸如

，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

(例如

)；

(例如

)；及

(例如

)，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

在 [ BB1 ]之某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， x1為1或2。作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，諸如

。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^b 及 X ^c 各自獨立地選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}。

作為前述實施例之非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

(例如

)；

(例如

)；及

(例如

)，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括6至10個(例如6至8個)環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。例如， R ⁵ 可為

(例如

)。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括7至10個環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ⁵ 為

。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。在 [ BB1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。在 [ BB1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。在 [ BB1 ]之某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， m為1。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， X ² 為-O-。在 [ BB1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。在 [ BB1 ]之某些實施例中， X ² 為

。在 [ BB1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ BB1 ]之某些實施例中， m為0。

在式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d )或 ( I - e )之某些實施例中， m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 如 [ CC1 ]中所定義： [CC1]：m為0或1；X ²為-O-、-N(R ^N)-、

、-N(R ^N)C(=O)*或-N(R ^N)S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代。作為非限制性實例， R ⁵ 可為

。例如， R ⁵ 可為

。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。作為非限制性實例， R ⁵ 可為

。例如， R ⁵ 可為

。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為包括8個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。例如， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

，各自視情況經1至2個 R ^c 取代。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為包括9至10個，諸如9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如其中 R ⁵ 為

。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至2個 R ^c 取代之苯基，諸如未經取代之苯基。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。在 [ CC1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。在 [ CC1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。在 [ CC1 ]之某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， m為1。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， X ² 為-O-。在 [ CC1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。在 [ CC1 ]之某些實施例中， X ² 為

。在 [ CC1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ CC1 ]之某些實施例中， m為0。

在式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d )或 ( I - e )之某些實施例中， m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 如 [ DD1 ]中所定義： [DD1]：m為0或1；X ²為-O-、-N(R ^N)-、

、-N(R ^N)C(=O)*或-N(R ^N)S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在 [ DD1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為C _{3 - 6}環烷基。例如， R ⁵ 可為環丙基。

在 [ DD1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為經選自由以下組成之群的取代基取代之C _{3 - 6}環烷基：C _{1 - 4}烷基；經 R ^a 取代之C _{1 - 4}烷基，諸如經C _{1 - 4}烷氧基取代之C _{1 - 4}烷基；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基，且其中該環烷基進一步視情況經1至2個 R ^c 取代。作為非限制性實例， R ⁵ 可選自由以下組成之群：

(例如

，諸如

)；

(例如

)；

(例如

)；及

(例如

)。

在 [ DD1 ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。在 [ DD1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。在 [ DD1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。在 [ DD1 ]之某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在 [ DD1 ]之某些實施例中， m為1。

在 [ DD1 ]之某些實施例中， X ² 為-O-。在 [ DD1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。在 [ DD1 ]之某些實施例中， X ² 為

。在 [ DD1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ DD1 ]之某些實施例中， m為0。

在式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d )或 ( I - e )之某些實施例中， m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 如 [ EE1 ]中所定義： [EE1]：m為1；X ²為-N(R ^N)C(=O)-*、-N(R ^N)C(=O)O-*或-N(R ^N)C(=O)N(R ^N)-*； L ¹ 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為H。

在 [ EE1 ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。在 [ EE1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。在 [ EE1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ EE1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)-* (例如-N(H)C(=O)-*)。

在 [ EE1 ]之某些實施例中， X ² 係選自由以下組成之群：-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-* (例如-N(H)C(=O)N( R ^N )-* (例如-N(H)C(=O)N(C _{1 - 3}烷基))；及-N( R ^N )C(=O)O-* (例如-N(H)C(=O)O-*)。

在式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d )或 ( I - e )之某些實施例中， m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 如 [ FF1 ]中所定義： [FF1]：m為1；X ²為-O-、-N(R ^N)-、

、-N(R ^N)C(=O)*或-N(R ^N)S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之分支鏈C _{3 - 6}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a ；-OH；及-N R ^eR ^f 取代；或 [FF1]：m為1；X ²為-O-、-N(R ^N)-、

、-N(R ^N)C(=O)*或-N(R ^N)S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之分支鏈C _{3 - 6}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 、-OH及-N R ^eR ^f 取代。

在 [ FF1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。在某些此等實施例中， R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基。

在 [ FF1 ]之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)。

在 [ FF1 ]之某些實施例中， X ² 為-O-。在 [ FF1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。在 [ FF1 ]之某些實施例中， X ² 為

。在 [ FF1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)-*或-N(H)S(O) ₂-*)。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)-*。

在[ FF1]之某些實施例中， L ¹ 為分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。在某些此等實施例中， L ¹ 係選自由以下組成之群：

，其中 aa 為與 R ⁵ 之連接點。

在式 ( I - a ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d )或 ( I - e )之某些實施例中， m、 X ² 、 L ¹ 及 R ⁵ 如 [ GG1 ]中所定義： [GG1]：m為0或1；X ²為-O-、-N(R ^N)-、

、-N(R ^N)C(=O)*或-N(R ^N)S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為- R ^g2-R ^W ，其中： R ⁵ 之該 - R ^g2 為包括4至8個環原子之伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 -R ^W 為 -C(=O) -W或-S(O) ₂- W。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， R ^g2 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 bb 為與 R ^W 之連接點；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2，視情況其中 x1為0。

作為前述實施例之非限制性實例， R ^g2 係選自由以下組成之群：

，諸如

；

，諸如

；

(例如

)，諸如

(例如

)或

(例如

)；及

，諸如

，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， R ^g2 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代； X ^b 係選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}；且 bb 為與 R ^W 之連接點。

作為前述實施例之非限制性實例， R ^g2 係選自由以下組成之群：

，諸如

；及

，諸如

，其中 bb 為 R ^W 之連接點；且視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， R ^g2 為包括6至8個環原子之雙環伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，其中 bb 為 R ^W 之連接點。例如， R ^g2 可為

(例如

)，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， R ^W 為-C(=O)- W。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基。

作為前述實施例之非限制性實例， R ^W 可為

(例如

)。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， L ¹ 為CH ₂。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH(Me)-。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， L ¹ 為鍵。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， m為1。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， X ² 為-O-。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )- (例如-N(H)-)。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， X ² 為

。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*。例如， X ² 可為-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-* (例如-N(H)C(=O)*)。

在 [ GG1 ]之某些實施例中， m為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - a1 )化合物：

式 (I-a1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2；且 R ⁵ 為包括4至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在式 ( I - a1 )之某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )； x1為0、1或2；且 x0為0、1、2或3，其限制條件為 x0 + x1≥1。在某些此等實施例中， x1為0。在某些實施例中， x0為1、2或3。在某些實施例中， X ^a 為-O-。

在式 ( I - a1 )之某些實施例中， R ⁵ 為

(例如

)。在式 ( I - a1 )之某些實施例中， R ⁵ 為

(例如

)。

在式 ( I - a1 )之某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， X ^a 為N( R ^d )，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。在某些此等實施例中， x1為0。

在式 ( I - a1 )之某些實施例中， R ⁵ 係選自由以下組成之群：

，諸如

；

(例如

)，諸如

(例如

)或

(例如

)；

，諸如

；及

，諸如

，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。

在式 ( I - a1 )之某些實施例中(當 R ⁵ 為

)， x1為1或2。在某些此等實施例中， R ⁵ 係選自由以下組成之群：

(例如

)；

；

；及

。

在式 ( I - a1 )之某些實施例中， R ⁵ 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^b 及 X ^c 各自獨立地選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}。

在某些此等實施例中， R ⁵ 係選自由以下組成之群：

，諸如

；

，諸如

；及

，諸如

，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。

在式 ( I - a1 )之某些實施例中， R ⁵ 為包括6至10個環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ⁵ 為

；或

，諸如

。

在式 ( I - a1 )之某些實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - a2 )化合物：

式 (I-a2)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群： ●  包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代；及 ●  視情況經1至4個 R ^c 取代之C ₆芳基。

在式 ( I - a2 )之某些實施例中， R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為

。

在式 ( I - a2 )之某些實施例中， R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為

。

在式 ( I - a2 )之某些實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - a3 )化合物：

式 (I-a3)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2；且 R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在式 ( I - a3 )之某些實施例中， R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為

。

在式 ( I - a3 )之某些實施例中， R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在某些此等實施例中， R ⁵ 為

。

在式 ( I - a3 )之某些實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - a4 )化合物：

式 (I-a4)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2；且 R ⁵ 為- R ^g2-R ^W ，其中： R ⁵ 之該 - R ^g2 為包括4至8個環原子之伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 -R ^W 為 -C(=O) -W或-S(O) ₂- W。

在式 ( I - a4 )之某些實施例中， R ^g2 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 bb 為與 R ^W 之連接點；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。在某些此等實施例中， x1為0。

在式 ( I - a4 )之某些實施例中， R ^g2 係選自由以下組成之群：

，諸如

；

，諸如

；

(例如

)，諸如

(例如

)或

(例如

)；及

，諸如

，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。

在式 ( I - a4 )之某些實施例中， R ^g2 為

，其視情況經1至2個 R ^c 取代； X ^b 係選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}；且 bb 為與 R ^W 之連接點。

在某些此等實施例中， R ^g2 係選自由以下組成之群：

，諸如

；及

，諸如

，其中 bb 為 R ^W 之連接點；且視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。

在式 ( I - a4 )之某些實施例中， R ^g2 為包括6至8個環原子之雙環伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代(例如 R ^g2 為

，諸如

)，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。

在式 ( I - a4 )之某些實施例中， R ^W 為-C(=O)- W。

在式 ( I - a4 )之某些實施例中， W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基(例如C _{2 - 4}烯基)。

在式 ( I - a4 )之某些實施例中， R ^W 為

，諸如

。

在式 ( I - a4 )之某些實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - a5 )化合物：

式 (I-a5)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2； L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a ；-OH；及-N R ^eR ^f 取代。

在式 ( I - a5 )之某些實施例中， L ¹ 為分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。

在式 ( I - a5 )之某些實施例中， L ¹ 係選自由以下組成之群：

，其中 aa 為與 R ⁵ 之連接點。

在式 ( I - a5 )之某些實施例中， R ⁵ 為H。

在式 ( I - a5 )之某些實施例中， R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。

在式 ( I - a5 )之某些實施例中， R ⁵ 為-OH。

在式 ( I - a5 )之某些實施例中， R ⁵ 為-N R ^eR ^f 。

在式 ( I - a5 )之某些實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - f )化合物：

式 (I-f)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C1為包括5至6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在式 ( I - f )之某些實施例中， 環 C1為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。

在式 ( I - f )之某些實施例中， 環 C1係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C1可選自由以下組成之群：

。

例如， 環 C1可為

。

作為非限制性實例， 環 C1可選自由以下組成之群：

。

在式 ( I - f )之某些實施例中， 環 C1為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C1可選自由以下組成之群：

。

作為非限制性實例， 環 C1可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中， 環 C1為吡啶基或嘧啶基，其中之每一者視情況經1至2個 R ^c 取代。例如， 環 C可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中， 環 C1係選自由以下組成之群：

，其中存在於 環 C中之該 R ^c 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在某些實施例中， 環 C1係選自由以下組成之群：

，其中存在於 環 C1中之該 R ^c 係選自由以下組成之群：鹵基及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，視情況其中該 R ^c 為-F、-Cl或視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - g )化合物：

式 (I-g)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C2為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

在式 ( I - g )之某些實施例中， 環 C2為包括9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C2可選自由以下組成之群：

，各自進一步視情況經1至2個 R ^c 取代。例如， 環 C2可選自由以下組成之群：

。

作為其他非限制性實例， 環 C2可選自由以下組成之群：

，各自進一步視情況經1至2個 R ^c 取代。例如， 環 C2可選自由以下組成之群：

。

作為其他非限制性實例， 環 C2可選自由以下組成之群：

。

在式 ( I - g )之某些實施例中， 環 C2為包括10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 C2可選自由以下組成之群：

。

作為其他非限制性實例， 環 C2可選自由以下組成之群：

。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - g1 )化合物：

式 (I-g1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1； Y ¹ 、 Y ² 及 Y ³ 各自獨立地選自由以下組成之群：N、NH、N R ^d 、CH、C R ^c 、C X ¹ 、O及S；且 各

獨立地為單鍵或雙鍵， 其限制條件為包括 Y ¹ 、 Y ² 及 Y ³ 之5員環為雜芳基；且 Y ¹ 、 Y ² 及 Y ³ 中之0至1個係選自由以下組成之群：O、S及C R ^X1 。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中， Y ¹ 為S。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中， Y ² 係選自由以下組成之群：N、CH、C R ^c 及C X ¹ 。在某些此等實施例中， Y ² 為CH或C R ^c 。在某些實施例中， Y ² 為N。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中， Y ³ 係選自由CH及C R ^c 組成之群。在某些此等實施例中， Y ³ 為CH。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中， Y ¹ 為S；且 Y ² 及 Y ² 各自為CH。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中， Y ¹ 為S； Y ² 為N；且 Y ³ 為CH。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中， Y ¹ 為S； Y ² 為C R ^c ；且 Y ³ 為CH。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中(當 Y ² 為C R ^c 時)，存在於 Y ² 中之該 R ^c 基團係選自由以下組成之群： (i)C _1-6烷基； (ii)鹵基；及 (iii)經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷基。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中(當 Y ² 為C R ^c 時)，存在於 Y ² 中之該 R ^c 基團係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基； (ii)鹵基；及 (iii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中(當 Y ² 為C R ^c 時)，存在於 Y ² 中之該 R ^c 基團係選自由以下組成之群： (i)甲基； (ii)-F；及 (iii)-CHF ₂。

在式 ( I - g1 )之某些實施例中(當 Y ² 為C R ^c 時)，存在於 Y ² 中之該 R ^c 基團係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基(例如甲基)； (ii)鹵基(例如-F)；及 (iii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基(例如 R ^c 為-CHF ₂)。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - g1 - 1 )化合物：

式 (I-g1-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1，諸如0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - g1 - 2 )化合物：

式 (I-g1-2) 或其醫藥學上可接受之鹽。

在式 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 )及 ( I - g1 - 2 )之某些實施例中， Y ¹ 、 Y ² 、 Y ³ 中之一者(例如 Y ² )為C X ¹ ；且 X ¹ 可在本文中任何位置定義。例如， X ¹ 可根據 [ AA1 ] 、 [ BB1 ] 、 [ CC1 ] 、 [ DD1 ] 、 [ EE1 ] 、 [ FF1 ]或 [ GG1 ]來定義。

在式 ( I - g1 )或 ( I - g1 - 1 )之某些實施例中， n為0。

在某些實施例中，式 ( I )化合物為式 ( I - h )化合物：

式 (I-h)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C3為包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在式 ( I - h )之某些實施例中， 環 C3為包括4至8個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 環 C為四氫哌喃基，諸如

。

在式 ( I - f ) 、 ( I - g )或 ( I - h )之某些實施例中，存在於 環 C1、 環 C2或 環 C3之一或多個環原子上的 R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 3}烷基；經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；鹵基；氰基；N R ^eR ^f ，諸如NH ₂、NH(C _{1 - 3}烷基)或N(C _{1 - 3}烷基) ₂；-OH；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。例如，存在於 環 C1、 環 C2或 環 C3之一或多個環原子上的 R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C _{1 - 6}烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 6}烷基；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之1至2個，諸如1個為除H以外之取代基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如C _{1 - 3}烷基；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )為視情況經1至3個R ^a取代之C _{1 - 3}烷基，諸如C _{1 - 3}烷基(例如甲基)；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )為包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之1至2個，諸如1個為除H以外之取代基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至3個鹵基取代之C _{1 - 3}烷基，諸如-CH ₃、-CH ₂F、-CH ₂CH ₂F或-CHF ₂；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基(例如-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe、-CH ₂OEt、-CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂N(CF ₃)Me)或-CH ₂CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂CH ₂NMe ₂)；且 R ^3a 及 R ^3a 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g (例如-CH ₂- R ^g 或-CH ₂CH ₂- R ^g )或-(C _{1 - 3}伸烷基)-O- R ^g (例如-CH ₂O- R ^g )，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g ，視情況其中 R ^3a 及 R ^3b 中之 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中4至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中4至6個環原子之稠合飽和環經 R ^W 取代且進一步視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些此等實施例中， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成：

。在某些此等實施例中， R ^W 為- L ^W - W，其中 L ^W 為C(=O)或S(O) ₂；且 R ^W 為C _{2 - 6}烯基，其視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 雜化碳原子連接至 L ^W 。在某些前述實施例中， R ^W 為

。

例如， R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起可形成

，其中 R ^W 為

。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )與其各自所連接之 環 B環原子一起形成經1至2個 R ^c 取代之稠合C _{3 - 6}(例如C ₃或C ₄)環烷基。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中(當 R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )與其各自所連接之 環 B環原子一起形成經1至2個 R ^c 取代之稠合C _{3 - 6}(例如C ₃或C ₄)環烷基時)， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： R ^b 、 R ^g 及- (L ^g) _g-R ^g 。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基； (ii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基； (iii)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基； (iv)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (v) -R ^g 、-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些前述實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中(當 R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵時)， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： R ^b 、 R ^g 及- (L ^g) _g-R ^g 。

在某些此等實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基； (ii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基； (iii)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基； (iv)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (v) -R ^g 、-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在某些前述實施例中， R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H；且視情況存在於 R ^3a 或 R ^3b 中之各 R ^a 取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C _{1 - 4}烷氧基及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。

在某些此等實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 為獨立選擇之C _{1 - 3}烷基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為- R ^g 、-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g (例如-CH ₂- R ^g 或-CH ₂CH ₂- R ^g )或-(C _{1 - 3}伸烷基)-O- R ^g (例如-CH ₂-O- R ^g )， 視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )為- R ^g 或-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g ， 視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環碳原子一起形成具有3至6個(例如3或4個)環原子(諸如3個環原子)之稠合環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； ●  其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 ●  其中4至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成： (i)

； (ii) ( i )之任何基團，其中 R ^W 為- L ^W - W，其中 L ^W 為C(=O)或S(O) ₂；且 R ^W 為C _{2 - 6}烯基，其視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 雜化碳原子連接至 L ^W ；或 (iii) ( i )之任何基團，其中 R ^W 為

。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 為H； R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )與其各自所連接之 環 B環原子一起形成視情況經1至2個 R ^c 取代之稠合C _{3 - 6}(例如C ₃或C ₄)環烷基；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 為H； R ^2a 及 R ^2b 中之一者(例如 R ^2a )以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者(例如 R ^3a )組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 為H； R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵； R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基； (ii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基； (iii)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基； (iv)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (v) -R ^g 、-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， R ^1c 為H； R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵； R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， 環 A為

，其中各 R ^cB 為獨立選擇之 R ^c ；且 m為0、1、2、3或4。在某些此等實施例中， m為1或2，諸如2。在某些前述實施例中，各 R ^cB 獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， 環 A為

(例如

)，其中各 R ^cB 為獨立選擇之 R ^c 。在某些此等實施例中，各 R ^cB 獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， 環 A係選自由以下組成之群：

。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， 環 A為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R ^c 及側氧基組成之群的取代基取代。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中， 環 A為包括9至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R ^c 及側氧基組成之群的取代基取代。

作為前述實施例之非限制性實例， 環 A可選自由以下組成之群：

，其中之每一者進一步視情況經 R ^c 取代。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中，

部分為

。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中，

部分為

。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中，

部分為

。

在式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h )之某些實施例中，

部分為

。

非限制性例示性化合物  在一些實施例中，化合物係選自由 表 C1中描繪之化合物組成之群或其醫藥學上可接受之鹽。 表 C1對於某些化合物，對掌性中心處之符號*表示此對掌性中心已解析(亦即為單一差向異構體)且該中心處之絕對立體化學尚未確定。

醫藥組合物及投與 一般在一些實施例中，化學實體(例如抑制EGFR及/或HER2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及/或水合物及/或共晶體及/或藥物組合)以包括化學實體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及視情況一或多種如本文所描述之額外治療劑的醫藥組合物形式投與。

在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以醫藥劑型使用的界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似的聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%-100%之本文所提供之化學實體，在一個實施例中，0.1-95%，在另一實施例中，75-85%，在另一實施例中，20-80%。製備此類劑型的實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；例如，參見 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。

投與途徑及組合物組分在一些實施例中，本文所描述之化學實體或其醫藥組合物可藉由任何可接受的投與途徑投與有需要個體。可接受之投與途徑包括但不限於頰內、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜上、間隙、腹部內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃管、口服、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳投與途徑為非經腸(例如，腫瘤內)。

組合物可經調配用於非經腸投與，例如，經調配用於經由靜脈內、肌肉內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組合物可以可注射劑形式、以液體溶液或懸浮液形式製備；亦可製備在注射之前在添加液體時適用於製備溶液或懸浮液之固體形式；且製備亦可乳化。此類調配物之製備將根據本發明為熟習此項技術者所已知。

適用於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或水性丙二醇；及用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製備的無菌粉末。在所有情況下，形式必須係無菌的且必須係流體，達到其可易於注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須保存以防諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。

載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。例如，可藉由使用包衣諸如卵磷脂、藉由維持就分散液而言所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在多數情況下，將較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁及明膠來實現。

無菌可注射溶液係如下製備：將所要量之活性化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將各種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。

腫瘤內注射液論述於例如Lammers等人，「 Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer - Based Drug Delivery Systems」 Neoplasia. 2006 , 10:788-795中。

可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括但不限於以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG(如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基辛酸酯椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(諸如維生素A及E)以及乙酸鉀。

在某些實施例中，可藉由將本文所描述之化學實體與適合的非刺激賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備栓劑，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於經直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。

在其他實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥組合物適用於藉助於經口投與(例如，固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。

用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此類固體劑型中，化學實體係與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者混合：a)填充劑或增量劑諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑諸如甘油，d)崩解劑諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑諸如石蠟，f)吸收促進劑諸如四級銨化合物，g)濕潤劑諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑諸如高嶺土及膨潤土，以及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。

在一個實施例中，組合物將採取單位劑型諸如丸劑或錠劑的形式，且因此除了本文所提供之化學實體以外，組合物可含有稀釋劑諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一固體劑型中，將粉末、球粒(marume)、溶液或懸浮液(例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。亦涵蓋本文提供之一或多種化學實體或額外活性劑物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或膠囊中之錠劑)；二層錠劑；二室明膠膠囊等。亦涵蓋腸溶包衣或延遲釋放口服劑型。

其他生理學上可接受之化合物包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。各種防腐劑為熟知的且包括例如酚及抗壞血酸。

在某些實施例中，賦形劑係無菌的且一般不含非所要物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常係足夠的。

在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包括化學上及/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃或下部GI；例如升結腸及/或橫結腸及/或遠側結腸及/或小腸之一或多種組分。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.等人, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802中，其以全文引用之方式併入本文中。

實例包括上部GI靶向技術，例如，Accordion Pill (Intec Pharma)、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之物質。

其他實例包括下部GI靶向技術。針對靶向腸道中之各個區域，數種腸溶/pH反應性包衣及賦形劑係可用的。基於所需藥物釋放之GI區域來選擇，此等物質通常係經設計以在特定pH範圍下溶解或腐蝕之聚合物。此等物質亦起作用以在活性成分可能刺激上部GI之情況下保護酸不穩定藥物免遭胃液或極限暴露破壞(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric (聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)、Eudragit系列(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)及Marcoat)。其他技術包括對胃腸道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊(Pulsincap)。

眼部組合物可包括但不限於以下任一者中之一或多者：黏稠元(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，普洛尼克(Pluronic) (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定之氧氯錯合物；Allergan, Inc.))。

局部組合物可包括軟膏及乳膏。軟膏係通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選擇活性劑之乳膏通常係黏稠液體或半固體乳液，經常係水包油或油包水的。乳膏基質通常係水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般包含石蠟脂及脂肪醇諸如十六醇或十八醇；儘管不必需，但水相之體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。如同其他載劑或媒劑，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性及不敏感的。

在前述實施例中之任一者中，本文所描述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。

劑量劑量可視患者需求、所治療病況之嚴重性及所採用之特定化合物而變化。針對特定情況之適當劑量可由熟習醫學技術者來確定。每日總劑量可劃分為多份且全天內數份投與或藉由提供連續遞送之手段投與。

在一些實施例中，本文所描述之化合物之投與劑量係約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg (例如，約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)。

方案前述劑量可以每日劑量(例如，單次劑量或兩個或更多個分次劑量)或非每日劑量(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。

在一些實施例中，本文中所描述之化合物之投與時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，在其期間停止投與之時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一實施例中，在一時間段裏向個人投與治療性化合物，隨後為一獨立的時間段。在另一實施例中，在第一時段及第一時段後的第二時段裏投與治療性化合物，其中在第二時段期間投與停止，隨後為開始投與治療性化合物之第三時段，且接著在第三時段後為停止投與之第四時段。在此實施例之一態樣中，將繼之以停止投與之時段的治療性化合物投與時段重複經確定或未經確定之時間段。在另一實施例中，投與時段係持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，在其期間停止投與之時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。

治療之方法 適應症本文提供用於抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶(EGFR)及/或人類表皮生長因子受體2 (HER2)之方法。例如，本文提供適用於治療或預防與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關之疾病或病症的EGFR抑制劑，該等疾病或病症諸如中樞神經系統疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、發炎性及/或自體免疫性疾病或癌症(例如EGFR相關癌症)。在一些實施例中，本文提供HER2抑制劑，其適用於治療或預防與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關的疾病或病症，諸如癌症(例如HER2相關癌症)。在一些實施例中，本文提供EGFR及HER2之抑制劑。

如本文所用之「EGFR抑制劑」包括呈現EGFR失活活性(例如抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，EGFR抑制劑可對具有一或多個突變之EGFR激酶具有選擇性。例如，EGFR抑制劑可結合至酪胺酸激酶域之三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，EGFR抑制劑為異位抑制劑。

本文所提供之化合物可抑制EGFR。在一些實施例中，化合物可結合至酪胺酸激酶域中之EGFR三磷酸腺苷(ATP)結合位點。

可藉由此項技術中已知之分析來證實測試化合物充當EGFR抑制劑之能力。作為EGFR抑制劑之本發明提供之化合物及組合物的活性可在活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析包括測定激酶及/或ATP酶活性之抑制的分析。替代性活體外分析定量抑制劑結合至蛋白激酶之能力，且可藉由在結合之前先放射性標記化合物、分離化合物/激酶錯合物且測定放射性標記結合之量，或由新穎化合物與已結合至已知放射性配位體之激酶一起培育所進行之競爭實驗來量測。在一些情況下，EGFR抑制劑可藉由其對EGFR酪胺酸激酶催化肽磷酸化之初始速度的影響來評估(例如Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。在一些實施例中，EGFR抑制劑之結合常數可使用螢光動力學測定(例如Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。表面電漿子共振(SPR)結合分析之實例包括Li, Shiqing等人, Cancer cell 7.4 (2005): 301-311中所揭示之彼等。其他EGFR抑制劑分析可見於例如WO 2019/246541及WO 2019/165358 (其兩者均以全文引用之方式併入)。

分析可包括例如增殖抑制分析，諸如彼等量測細胞生長抑制之分析，諸如MTS分析或藉由細胞效價Glo發光細胞存活率分析(Promega®)。為執行此類分析，在暴露於測試化合物持續不同持續時間之前，先接種細胞且生長於細胞培養板中。隨後在此暴露之後進行細胞存活率之評定。數據係相對於未經處理細胞進行歸一化，且可以圖示方式呈現。可使用具有S形劑量反應之非線性回歸模型擬合生長曲線。作為另一實例，可使用西方墨點分析。在此類分析中，細胞接種且生長於培養板中，且次日接著使用測試化合物處理不同時間。細胞用PBS洗滌且溶解。利用SDS-PAGE凝膠分離已轉移至硝化纖維膜之溶胞物，且用適當抗體(例如磷酸-EGFR (Tyrl 068)(3777)、總EGFR (2232)、p-Akt (Ser473) (4060)、總Akt (9272)、p-ERK (Thr202/Tyr204)(4370)、總ERK (9102)及HSP90 (SC-7947))進行探測。

額外分析可包括例如基於ALPHALISA TECHNOLOGY®之分析(例如，參見來自Promega之ALPHALISA® EGF/EGFR結合套組)。此類分析使用發光氧通道化學法來偵測例如緩衝液、細胞培養基、血清及血漿中之所關注分子。例如，生物素化之EGF結合於抗生蛋白鏈菌素塗佈之α供體珠粒，且EGFR-Fc係由抗人類IgG Fc特異性AlphaLISA受體珠粒捕捉。當EGF結合至EGFR時，供體珠粒及受體珠粒緊密接近，且激發供體珠粒引起單態氧分子之釋放，該等單態氧分子觸發受體珠粒中之一連串能量轉移。此導致出現在615 nm處之發射光陡峰。此類分析可用於例如競爭性結合實驗中。

分析之另外實例可包括基於Sox技術之分析(例如，參見來自ASSAYQUANT®之基於PHOSPHOSENS® Sox之均質、動力學或終點/紅色螢光之檢定)。此類分析利用螯合增強螢光(CHEF)，在肽或蛋白質底物中使用磺醯胺基-咢辛(Sox)發色團產生磷酸化之即時感測器。參見例如美國專利第8,586,570及6,906,194號。

如本文所提供之EGFR抑制劑之效力可藉由EC ₅₀值來測定。如在基本上類似的條件下所測定，與具有較高EC ₅₀值之化合物相比，具有較低EC ₅₀值之化合物為更有效的抑制劑。在一些實施例中，基本上類似條件包含測定活體外或活體內EGFR依賴性磷酸化含量(例如在表現野生型EGFR、突變型EGFR或其任何片段之腫瘤細胞、A431細胞、Ba/F3細胞或3T3細胞中)。

如本文所提供之EGFR抑制劑之效力亦可藉由IC ₅₀值來測定。如在基本上類似的條件下所測定，與具有較高IC ₅₀值之化合物相比，具有較低IC ₅₀值之化合物為更有效的抑制劑。在一些實施例中，基本上類似條件包含測定活體外或活體內EGFR依賴性磷酸化含量(例如在表現野生型EGFR、突變型EGFR或其任何片段之腫瘤細胞、A431細胞、Ba/F3細胞或3T3細胞中)。

如本文所描述之野生型EGFR與含有一或多個突變之EGFR之間的選擇性亦可使用細胞增殖分析量測，其中細胞增殖視激酶活性而定。例如，可使用用適合版本的野生型EGFR (諸如VIII；含有野生型EGFR激酶域)轉染之鼠Ba/F3細胞，或用L858R/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R、外顯子19缺失/T790M或外顯子20插入，諸如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX或H773_V774insX (例如A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH或P772_H773insPNP)轉染之Ba/F3細胞。在一系列抑制劑濃度(例如10 µM、3 µM、1.1 µM、330 nM、110 nM、33 nM、11 nM、3 nM、1 nM)下進行增殖分析且計算EC ₅₀。

量測對EGFR活性之作用的替代方法為分析EGFR磷酸化。野生型或突變型(L858R/T790M、Del/T790M、Del/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S、Del/T790M/C797S、L858R/T790M/I941R或L858R/T790M/L718Q) EGFR可經轉染至通常不表現內源性EGFR之細胞中，且可分析抑制劑(例如使用上述濃度)抑制EGFR磷酸化之能力。細胞暴露於增加濃度之抑制劑且用EGF刺激。藉由西方墨點法使用磷酸特異性EGFR抗體分析對EGFR磷酸化之影響。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現有效及選擇性EGFR抑制。例如，本文所提供之化合物可結合至酪胺酸激酶域之EGFR三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現針對包括活化突變或EGFR抑制劑抗性突變之EGFR激酶的奈莫耳效力，且對相關激酶(例如野生型EGFR)活性最小，該突變包括例如 表 2a及 2b中之抗性突變(例如L747S、D761Y、T790M及T854A)。抑制野生型EGFR可以引起不合需要的副作用(例如腹瀉及皮膚皮疹)，其可以影響生活品質及依從性。在一些情況下，野生型EGFR之抑制劑可引起劑量限制性毒性。參見例如Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437及Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性靶向EGFR激酶。例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR激酶而非另一種激酶或非激酶標靶。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變(例如如於 表 1a及 1b中描述之一或多個突變)之EGFR更大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有一或多個突變之EGFR至多1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與野生型EGFR之抑制相比對具有突變組合之EGFR至多10000倍大的抑制。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR約2倍至約10倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR約10倍至約100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR約100倍至約1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR約1000倍至約10000倍大的抑制。

在其他實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變(例如如於 表 1a及 1b中描述之一或多個突變)之EGFR更大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有本文所描述之一或多個突變之EGFR至多1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與野生型EGFR之抑制相比對具有本文所描述之突變組合之EGFR至多10000倍大的抑制。

在其他實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR約2倍至約10倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR約10倍至約100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR約100倍至約1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與野生型EGFR之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR約1000倍至約10000倍大的抑制。

式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可以用EGFR抑制劑治療之疾病或病症，諸如EGFR相關疾病及病症，例如中樞神經系統疾病(例如神經退化性疾病)、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、發炎性及/或自體免疫性疾病(例如牛皮癬及異位性皮膚炎)及增殖性病症諸如癌症(包括血液癌)及實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤)。

如本文所用之「HER2抑制劑」包括呈現HER2失活活性(例如抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，HER2抑制劑可對具有一或多個突變之HER2激酶具有選擇性。在一些實施例中，HER2抑制劑可結合至酪胺酸激酶域中之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。

本文所提供之化合物可抑制HER2。例如，化合物可結合至酪胺酸激酶域之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文所提供之化合物可抑制野生型HER2。在一些實施例中，本文所提供之化合物可抑制具有如本文所描述之一或多個突變之HER2。

可藉由此項技術中已知之分析來證實測試化合物充當HER2抑制劑之能力。作為HER2抑制劑之本發明提供之化合物或組合物的活性可在活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析包括測定激酶及/或ATP酶活性之抑制的分析。替代性活體外分析定量抑制劑結合至蛋白激酶之能力，且可藉由在結合之前放射性標記化合物、分離化合物/激酶錯合物且測定放射性標記結合之量，或藉由進行其中將新穎化合物與結合至已知放射性配位體之激酶一起培育的競爭實驗來量測。在一些情況下，HER2抑制劑可藉由其對HER2酪胺酸激酶催化肽磷酸化之初始速度的影響來評估(例如Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。例如，可使用間接量測由HER2激酶反應形成之ADP的分析(參見例如ATP/NADH偶合分析系統及發光激酶分析，諸如來自Promega之ADP-GLO ^TM激酶分析)。參見例如Hanker等人, Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):575-585；Robichaux等人, Nat Med. 2018 May; 24(5): 638-646；及Yun等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 12;105(6):2070-5。在一些實施例中，可使用使用經標記之抗磷酸-酪胺酸抗體偵測底物磷酸化的分析(參見例如Rabindran等人, Cancer Res. 2004 Jun 1;64(11):3958-65)。在一些實施例中，HER2抑制劑之結合常數可使用螢光動力學測定(例如Yun等人, Cancer Cell. 2007;11(3):217-227)。SPR結合分析之實例包括Li, Shiqing, et al. Cancer cell 7.4 (2005): 301-311中所揭示之彼等分析。在一些實施例中，HER2抑制劑與HER2之共價結合可使用質譜法偵測，參見例如Irie等人, Mol Cancer Ther. 2019 Apr;18(4):733-742。額外HER2抑制劑分析可見於例如美國專利第9,920,060、WO 2019/241715及美國公開案第2017/0166598號中，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。

如本文所提供之HER2抑制劑之效力可藉由EC ₅₀值來測定。如在基本上類似的條件下所測定，與具有較高EC ₅₀值之化合物相比，具有較低EC ₅₀值之化合物為更有效的抑制劑。在一些實施例中，基本上類似條件包含測定活體外或活體內HER2依賴性磷酸化含量(例如在表現野生型HER2、突變型HER2或其任何片段之腫瘤細胞或Ba/F3細胞中)。

如本文所提供之HER2抑制劑之效力亦可藉由IC ₅₀值來測定。如在基本上類似的條件下所測定，與具有較高IC ₅₀值之化合物相比，具有較低IC ₅₀值之化合物為更有效的抑制劑。在一些實施例中，基本上類似條件包含測定活體外或活體內HER2依賴性磷酸化含量(例如在表現野生型HER2、突變型HER2或其任何片段之腫瘤細胞或Ba/F3細胞中)。

分析可包括例如增殖抑制分析，諸如量測細胞生長抑制之分析，諸如MTS分析或藉由細胞效價Glo發光細胞存活率分析(Promega®)。為執行此類分析，在暴露於測試化合物持續不同持續時間之前，細胞接種且生長於細胞培養板中。隨後在此暴露之後進行細胞存活率之評定。資料相對於未經處理細胞進行歸一化且可以圖形方式呈現。可使用具有S形劑量反應之非線性回歸模型擬合生長曲線。作為另一實例，可使用西方墨點分析。在此類分析中，細胞接種且生長於培養板中，且接著第二天用測試化合物處理不同時間。細胞用PBS洗滌且溶解。SDS-PAGE凝膠用於分離轉移至硝化纖維膜之溶解物，且用適當抗體(例如磷酸-HER2(Tyr1248)(2247)、磷酸-EGFR-Tyr1173 磷酸-HER2-Tyr877、磷酸-HER2-Tyr1221、總HER2、磷酸-AKT-Thr308、磷酸-AKT-Ser374、總AKT、磷酸-p44/42 MAPK-Thr202/Tyr204及p44/42 MAPK)進行探測。

如本文所描述之野生型HER2與含有一或多個突變之HER2之間的選擇性亦可使用細胞增殖分析量測，其中細胞增殖視激酶活性而定。例如，可使用用適合版本的野生型HER2轉染之鼠Ba/F3細胞，或用具有一或多個突變(諸如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG或P780_Y781insGSP)之HER2轉染之Ba/F3細胞。在一系列抑制劑濃度(例如10 µM、3 µM、1.1 µM、330 nM、110 nM、33 nM、11 nM、3 nM、1 nM)下進行增殖分析且計算EC ₅₀。

量測對HER2活性之作用的替代方法為分析HER2磷酸化。野生型或突變型(S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG或P780_Y781insGSP) HER2可經轉染至通常不表現內源性HER2之細胞中，且可分析抑制劑(例如使用上述濃度)抑制HER2磷酸化之能力。細胞暴露於增加濃度之抑制劑且用EGF刺激。藉由西方墨點法使用磷酸特異性HER2抗體分析對HER2磷酸化之影響。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現有效及選擇性HER2抑制。例如，本文所提供之化合物可結合至酪胺酸激酶域之HER2三磷酸腺苷(ATP)結合位點。在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現針對包括活化突變或HER2抑制劑抗性突變之HER2激酶的奈莫耳效力，且對相關激酶(例如野生型EGFR)活性最小，該突變包括例如 表 5中之外顯子20插入及/或抗性突變(例如L755S、L755P、T798I及T798M)。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性靶向HER2激酶。例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向HER2激酶而非另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶。由於可影響生活品質及依從性之不合需要的副作用(例如腹瀉及皮膚皮疹)，因此可希望選擇性地靶向HER2激酶而非野生型EGFR激酶。參見例如Morphy. J. Med. Chem. 2010, 53, 4, 1413-1437及Peters. J. Med. Chem. 2013, 56, 22, 8955-8971。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變(例如如於 表 3中描述之一或多個突變)之HER2更大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至多1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或具有如本文所描述之突變組合之HER2至多10000倍大的抑制。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約2倍至約10倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約10倍至約100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約100倍至約1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約1000倍至約10000倍大的抑制。

在其他實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變(例如如於 表 3中描述之一或多個突變)之HER2更大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至多1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或具有如本文所描述之突變組合之HER2至多10000倍大的抑制。

在其他實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約2倍至約10倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約10倍至約100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約100倍至約1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約1000倍至約10000倍大的抑制。

式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可以用HER2抑制劑治療之疾病或病症，諸如HER2相關疾病及病症，例如增殖性病症諸如癌症(例如HER2相關癌症) (包括血液癌)及實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤)。

在一些實施例中，本文所提供之化合物亦可抑制如本文所描述之EGFR及HER2。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現有效及選擇性EGFR及HER2抑制。在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現針對具有一或多個突變(包括例如 表 1a 、 1b及 2a、 2b中之一或多個突變)之EGFR激酶及具有一或多個突變(包括例如 表 3中之突變)之HER2激酶的奈莫耳效力，且對相關激酶(例如野生型EGFR)活性最小。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性靶向EGFR及HER2激酶。例如，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向EGFR激酶及HER2激酶而非另一種激酶或非激酶標靶。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變(例如如於 表 3 - 5中描述之一或多個突變)之HER2更大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至多1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或具有如本文所描述之一或多個突變之HER2至多10000倍大的抑制。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約2倍至約10倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約10倍至約100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約100倍至約1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約1000倍至約10000倍大的抑制。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變(例如如於 表 3中描述之一或多個突變)之HER2更大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至多1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及野生型HER2或含有如本文所描述之一或多個突變之HER2至多10000倍大的抑制。

在其他實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約2倍至約10倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約10倍至約100倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及含有如本文所描述之一或多個突變之第二HER2約100倍至約1000倍大的抑制。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二EGFR及/或第二HER2抑制劑組合可展現出與另一種激酶(例如野生型EGFR)或非激酶標靶之抑制相比對含有如本文所描述之一或多個突變之EGFR及含有如本文所描述之一或多個突變之HER2約1000倍至約10000倍大的抑制。

本文亦提供一種用於抑制BUB (budding uninhibited by benzimidazole，BUB1-3)激酶之方法。例如，本文提供BUB1激酶之抑制劑，其適用於治療或預防與不受控增殖性細胞過程相關之疾病或病症，諸如癌症、炎症、關節炎、病毒性疾病、心血管病或真菌性疾病。參見例如WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698、WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO 2014/202590、WO 2014/202588、WO 2014/202584、WO 2014/202583、WO 2015/063003、WO2015/193339、WO 2016/202755及WO 2017/021348。在一些實施例中，疾病或病症為癌症。

如本文所用之「BUB1抑制劑」包括呈現BUB1失活活性(例如抑制或降低)之任何化合物。在一些實施例中，BUB1抑制劑可對BUB1而非其他激酶(例如野生型EGFR)具有選擇性。

本文所提供之化合物可抑制Bub激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物可抑制BUB1激酶。

可藉由此項技術中已知之分析來證實測試化合物充當BUB1抑制劑之能力。作為BUB1抑制劑之本發明提供之化合物及組合物的活性可在活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析包括測定激酶抑制之分析。例如，本文所提供之化合物對BUB1之抑制可使用時差式螢光能量轉移(TR-FRET)分析測定，該分析量測人類BUB1 (胺基酸704至 1085)之(重組)催化域之合成肽(例如生物素-AHX-VLLPKKSFAEPG (呈醯胺形式之C端))之磷酸化，在Hi5昆蟲細胞中與N端His6-標籤表現且藉由親和力-(Ni-NTA)及尺寸排阻層析法純化。參見例如WO 2017/021348。此外，BUB1活性可使用類似於上述方法之BUB1 TR-FRET高ATP激酶分析在高ATP濃度下測定。參見例如WO 2019/081486。

在一些實施例中，本文所提供之化合物展現中樞神經系統(CNS)通透性。例如，此類化合物可能夠穿過血腦屏障(BBB)且抑制腦及/或其他CNS結構中之EGFR及/或HER2激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物能夠以治療有效量穿越血腦障壁。例如，治療患有癌症(例如EGFR相關癌症或HER2相關癌症，諸如EGFR或HER2相關腦癌或CNS癌症、或已轉移至腦或CNS之EGFR相關癌症或HER2相關癌症)之患者可包括向患者投與(例如經口投與)化合物。

可藉由此項技術中已知之分析來證實本文所描述之化合物穿越BBB之能力。此類分析包括BBB模型，諸如transwell系統、中空纖維(動態活體外BBB)模型、其他微流BBB系統、BBB球狀體平台及其他基於細胞聚集物之BBB模型。參見例如Cho等人, Nat Commun. 2017; 8: 15623；Bagchi等人, Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 3591-3605；Gastfriend等人, Curr Opin Biomed Eng. 2018 Mar; 5: 6-12；及Wang等人, Biotechnol Bioeng. 2017 Jan; 114(1): 184-194。在一些實施例中，本文所描述之化合物經螢光標記，且螢光標記可使用顯微術(例如共聚焦顯微術)偵測。在一些此類實施例中，化合物穿透模型表面障壁之能力可由表面以下給定深度之螢光強度表示。在一些分析，諸如基於鈣黃綠素AM之分析中，螢光標記為非螢光的直至其滲透活細胞且由胞內酯酶水解以產生保留在細胞中且可用分光光度計定量之螢光化合物。可用於本文所描述之分析中之螢光標記之非限制性實例包括Cy5、若丹明(rhodamine)、紅外IRDye® CW-800 (LICOR #929-71012)、遠紅IRDye® 650 (LICOR #929-70020)、螢光素鈉(Na-F)、螢光黃(LY)、5'羧基螢光素(5' carboxyfluorescein)及鈣黃綠素乙醯氧基甲基酯(calcein-AM)。在一些實施例中，可對BBB模型(例如組織或細胞聚集物)進行切片，且可使用質譜法(例如MALDI-MSI分析)在一或多個切片中偵測本文所描述之化合物。在一些實施例中，本文所描述之化合物通過諸如受體介導之轉運(RMT)、載劑介導之轉運(CMT)或主動外排轉運(AET)之跨細胞轉運系統跨越BBB之能力可藉由此項技術中已知之分析證明。參見例如Wang等人, Drug Deliv. 2019; 26(1): 551-565。在一些實施例中，確定化合物是否可藉由P-糖蛋白(Pgp)外排之分析包括單層外排分析，其中化合物經由Pgp之移動藉由量測地高辛(一宗模型Pgp底物)之移動來定量(參見例如Doan等人, 2002. J Pharmacol Exp Ther. 303(3):1029-1037)。用於鑑別穿過血腦障壁之化合物的替代性活體內分析包括基於噬菌體之系統(參見例如Peng等人, 2019. ChemRxiv. Preprint doi.org/10.26434/chemrxiv.8242871.v1)。在一些實施例中，對本文所描述之化合物與腦組織之結合進行定量。例如，腦組織結合分析可使用平衡透析進行，且未與腦組織結合之本文所描述之化合物的部分可使用LC-MS/MS偵測(Cyprotex：腦組織結合分析www.cyprotex.com/admepk/protein_binding/brain-tissue-binding/)。

式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可以用EGFR抑制劑、HER2抑制劑、EGFR及HER2雙重抑制劑及/或BUB1抑制劑治療之疾病或病症，諸如本文所描述之彼等疾病及病症，例如癌症。因此，本文提供一種治療有需要之個體之如本文所提供之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，疾病或病症為癌症。

如本文所用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或姑息性措施。有益或所需臨床結果包括(但不限於)與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定(亦即不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病病況(例如疾病之一或多種症狀)改善或緩和，以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療時之預計存活期相比延長的存活期。

如本文所用，術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現所治療及/或預防之疾病或病症的至少一種症狀。

在一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(EGFR相關癌症) (例如如使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組所確定)。在一些實施例中，個體患有對 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用管制機構批准的分析或套組所確定)。例如，個體患有對如 表 1a及 1b中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有腫瘤之個體，該腫瘤對 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性(例如如使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組鑑別為陽性)。個體可為其腫瘤具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其表現或活性或含量之失調的個體(例如其中使用管制機構批准(例如FDA批准)的套組或分析鑑別該腫瘤如此)。在一些實施例中，個體疑似患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄表明，該個體患有具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文提供之組合物中之任一者治療)。

在一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有具有 HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(HER2相關癌症) (例如如使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組所確定)。在一些實施例中，個體患有對 HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤(例如如使用管制機構批准的分析或套組所確定)。例如，個體患有對如 表 3中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有腫瘤之個體，該腫瘤對 HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性(例如如使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組鑑別為陽性)。個體可為其腫瘤具有 HER2基因、HER2蛋白質或其表現或活性或含量之失調的個體(例如其中使用管制機構批准(例如FDA批准)的套組或分析鑑別該腫瘤如此)。在一些實施例中，個體疑似患有HER2相關癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄表明，該個體患有具有 HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文提供之組合物中之任一者治療)。

在一些實施例中，個體為兒科個體。

如本文所用，術語「兒科個體」係指在診斷或治療時年齡在21歲以下的個體。術語「兒科」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人, Rudolph ' s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科個體為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲，或12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，兒科個體為出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲或15歲至小於22歲。

在某些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於預防如本文所定義之疾病或病症(例如自體免疫性疾病、發炎性疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染、中樞神經系統疾病(例如神經退化性疾病)及癌症)。如本文所用，術語「預防」意謂延緩如本文所描述之疾病或病況或其症狀之全部或部分發作、復發或擴散。

如本文所用，術語「EGFR相關疾病或病症」係指與 EGFR基因、EGFR激酶(本文亦稱為EGFR激酶蛋白質)或其中任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如本文所描述之 EGFR基因、EGFR激酶、EGFR激酶域或其中任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。EGFR相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症、中樞神經系統疾病、肺部病症、心血管疾病、局部缺血、肝病、胃腸道病症、病毒或細菌感染及發炎性及/或自體免疫性疾病(例如牛皮癬、濕疹、異位性皮膚炎及動脈粥樣硬化)。

在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，發炎性及/或自體免疫性疾病係選自關節炎、全身性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化及皮膚相關病症，諸如牛皮癬、濕疹及異位性皮膚炎。參見例如Wang等人, Am J Transl Res. 2019; 11(2): 520-528；Starosyla等人, World J Pharmacol. Dec 9, 2014; 3(4): 162-173；Choi等人, Biomed Res Int. 2018 May 15;2018:9439182；及Wang等人, Sci Rep. 2017; 7: 45917。

在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，中樞神經系統疾病為神經退化性疾病。在一些實施例中，中樞神經系統疾病係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏症(Huntington's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓損傷、周邊神經病變、腦局部缺血及精神病症，諸如精神分裂症。參見例如Iwakura及Nawa. Front Cell Neurosci. . 2013 Feb 13;7:4；及Chen等人, Sci Rep. 2019 Feb 21;9(1):2516。

如本文所用，術語「EGFR相關癌症」係指與 EGFR基因、EGFR激酶(本文亦稱為EGFR激酶蛋白質)或其任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。EGFR相關癌症之非限制性實例係描述於本文中。

片語「 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起相較於野生型EGFR蛋白質包括至少一個胺基酸缺失之EGFR蛋白質表現的 EGFR基因突變；引起相較於野生型EGFR蛋白質具有一或多個點突變之蛋白質表現的 EGFR基因突變；引起相較於野生型EGFR蛋白質具有至少一個插入胺基酸之EGFR蛋白質表現的 EGFR基因突變；引起細胞中之EGFR蛋白質含量增加的基因複製；或引起細胞中之EGFR蛋白質含量增加的調控序列(例如啟動子及/或增強子)突變；EGFR mRNA之替代剪接形式，相較於野生型蛋白質，引起在EGFR蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失的EGFR蛋白質)；或哺乳動物細胞中之野生型EGFR激酶表現增加(例如含量增加)，其歸因於異常的細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導的失調(例如相較於對照非癌細胞)。作為另一實例， EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為 EGFR基因中之突變，該 EGFR基因編碼具有組成型活性或相較於由不包括該突變之 EGFR基因編碼之蛋白質具有增加之活性之EGFR蛋白質。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 1b中。EGFR激酶蛋白質突變(例如點突變)之其他實例為EGFR抑制劑抗性突變(例如EGFR抑制劑突變)。EGFR抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於 表 2a及 2b中。例如，一或多個EGFR抑制劑抗性突變可包括在胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。此類突變及過度表現與多種癌症之進展相關(Shan等人, Cell2012, 149(4) 860-870)。

在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由 EGFR基因之活化突變引起。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由引起EGFR激酶表現的基因突變引起，該EGFR激酶相較於例如野生型EGFR激酶對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)具有增加之抗性(參見例如 表 2a及 2b中之胺基酸取代)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由引起改變之EGFR蛋白質表現的編碼改變之EGFR蛋白質(例如，具有突變(例如原發性突變)之EGFR蛋白質))的核酸中的突變引起，該EGFR蛋白質相較於例如野生型EGFR激酶對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)具有增加之抗性(參見例如 表 2a及 2b中之胺基酸取代)。 表 1a 、 1b及 2a 、 2b中所示之例示性EGFR激酶點突變、插入及缺失可由活化突變引起及/或可引起對EGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多重激酶抑制劑(MKI)具有增強之抗性的EGFR激酶表現。

在一些實施例中，個體具有兩個或更多個增加癌症對第一EGFR抑制劑之抗性的EGFR抑制劑抗性突變。例如，個體可具有兩個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，兩個突變存在於相同EGFR蛋白質中。在一些實施例中，兩個突變存在於單獨EGFR蛋白質中。在一些實施例中，個體可具有三個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，三個突變存在於相同EGFR蛋白質中。在一些實施例中，三個突變存在於單獨EGFR蛋白質中。例如，個體具有兩個或更多個EGFR抑制劑抗性突變，其選自Del 19/L718Q、Del 19/T790M、Del 19/L844V、Del 19/T790M/L718Q、Del/T790M/C797S、Del 19/T790M/L844V、L858R/L718Q、L858R/L844V、L858R/T790M、L858R/T790M/L718Q、L858R/T790M/C797S及L858R/T790M/I941R或其任何組合；例如上述EGFR抑制劑抗性突變中之任何兩個。

術語「活化突變」描述 EGFR基因中之突變，該突變引起具有增強之激酶活性的EGFR激酶表現，例如相較於野生型EGFR激酶，例如在相同條件下分析時。例如，活化突變可為 EGFR基因之突變，該突變引起具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸取代之EGFR激酶表現(例如本文所描述之任何胺基酸取代之任何組合)，該EGFR激酶相較於例如野生型EGFR激酶具有增加之激酶活性，例如在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 EGFR基因之突變，該突變引起相較於例如野生型EGFR激酶具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸缺失的EGFR激酶表現，例如在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 EGFR基因之突變，該突變引起相較於例如野生型EGFR激酶(例如本文所描述之例示性野生型EGFR激酶)具有至少一個(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個)胺基酸插入的EGFR激酶表現，例如在相同條件下分析時。活化突變之其他實例為此項技術中已知的。

術語「野生型(wild type)」或「野生型(wild-type)」描述一種核酸(例如 EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白質(例如EGFR蛋白質)序列，該序列通常發現在不患有與參考核酸或蛋白質相關的疾病或病症的個體中。

術語「野生型(wild type)」或「野生型(wild-type)」描述一種核酸(例如 EGFR基因或EGFR mRNA)或蛋白質(例如EGFR蛋白質)，其發現在不患有EGFR相關疾病(例如EGFR相關癌症) (且視情況亦無出現EGFR相關疾病之增加風險及/或未懷疑患有EGFR相關疾病)的個體中，或發現在來自不患有EGFR相關疾病(例如EGFR相關癌症) (且視情況亦無出現EGFR相關疾病之增加風險及/或未懷疑患有EGFR相關疾病)之個體的細胞或組織中。

本文提供一種治療需要此類治療之個體之癌症(例如EGFR相關癌症)的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。例如，本文提供一種用於治療需要此類治療之個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自該個體之樣品中 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR激酶蛋白質點突變/插入。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 1b中。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19中之缺失(例如L747_A750del)及外顯子20中之插入(例如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX或H773_V774insX)。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：L858R、外顯子19中之缺失(例如L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為外顯子20插入。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。例如，EGFR激酶蛋白質插入為選自以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP；或其任何組合；例如任何兩個或更多個獨立選擇之外顯子20插入；例如任何兩個獨立選擇之外顯子20插入(例如V769_D770insASV及D770_N771insSVD)。

在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如EGFR相關癌症)選自血液癌(例如急性淋巴球性癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病及急性淋巴球性白血病(ALL))、中樞或周邊神經系統組織癌、內分泌或神經內分泌癌(包括多種神經內分泌I型及II型腫瘤)、李-佛美尼腫瘤(Li-Fraumeni tumor)、肺泡橫紋肌肉瘤、骨癌、腦癌、乳癌、肛門癌、肛管癌或肛腸癌、眼癌、肝內膽管癌、關節癌、頸癌、膽囊癌或胸膜癌、鼻癌、鼻腔癌或中耳癌、口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌、泌尿生殖癌、外陰癌、大腸癌、食道癌、氣管癌、子宮頸癌、胃腸道類癌、下咽癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、惡性間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、卵巢癌、胰臟癌包括胰島細胞癌、腹膜、腸網膜及腸系膜癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(例如腎細胞癌(RCC))、小腸癌、軟組織癌、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、垂體瘤、腎上腺瘤、尿管癌、膽癌及膀胱癌。在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：頭頸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌及食道癌、胰臟癌、胃腸癌、胃癌、乳癌、子宮內膜癌及大腸直腸癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、膀胱癌、肺癌，例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、肺癌或乳癌。在一些情況下，癌症為黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病或乳癌。

在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。例如，化合物可用於治療以下中之一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性膠質母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤及混合性神經膠質瘤、脊膜瘤、髓母細胞瘤、神經節膠質瘤、施萬細胞瘤(schwannomas)(神經鞘瘤)及顱咽管瘤(參見例如Liu等人, J Exp Clin Cancer Res. 2019 May 23;38(1):219) ；及Ding等人, Cancer Res. 2003 Mar 1;63(5):1106-13)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤，例如來自肺癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、膀胱癌或未分化性瘤之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為來自肺癌(例如非小細胞肺癌)之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，本文所提供之化合物展現腦部及/或中樞神經系統(CNS)通透性。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑治療，例如另一種EGFR及/或HER2抑制劑(例如不為式I化合物之化合物)或多激酶抑制劑。

在一些實施例中，癌症為B細胞來源之癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症，其中EGFR或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調在癌症之起始及/或進展中起作用。

在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。因此，本文亦提供一種用於治療診斷患有或鑑別患有EGFR相關癌症，例如本文所揭示之例示性EGFR相關癌症中之任一者的個體的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，如本文所定義。

在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括EGFR激酶中之一或多個缺失(例如位置4處之胺基酸缺失)、插入或點突變。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括EGFR基因中之至少一個缺失、插入或點突變，其引起產生具有 表 1a及 1b中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括來自EGFR激酶之一或多個殘基的缺失，從而引起EGFR激酶域的組成型活性。

在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生相較於野生型EGFR激酶具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶(參見例如 表 1a及 1b中之點突變)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生具有 表 1a及 1b中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。

在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因之外顯子20中一或多個殘基之插入(例如 表 1a及 1b中所描述之外顯子20插入中之任一者)。EGFR之外顯子20具有兩個主要區域：c-螺旋(殘基762-766)及在c-螺旋之後的環(殘基767-774)。研究表明，對於一些外顯子20插入(例如在殘基764之後的插入)，穩定及脊活性構形誘導對第一代EGFR抑制劑之抗性。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個殘基之插入，該插入選自由以下組成之群：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。例如，EGFR激酶蛋白質插入為選自以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP；或其任何組合；例如任何兩個或更多個獨立選擇之外顯子20插入；例如任何兩個獨立選擇之外顯子20插入(例如V769_D770insASV及D770_N771insSVD)。

表 1a .EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 ^A

胺基酸位置	非限制性例示性突變	非限制性例示性EGFR 相關癌症
62	L62R 11,B
108	R108K 11,B
216	A216T 11,B
222	R222C 11,B
252	R252C 11,B
289	A289D、A289T、A289V 11,B
292	V292L 11,B
304	H304Y 11,B
306	S306L 11,B
492	S492R 11,B
596	P596L 11,B
598	G598V 11,B
688	L688F 6	肺腺癌 6
689	V689L 6	肺腺癌 6
703	L703I、L703P 11,B
706	I706T 6	肺腺癌 6
709	E709A、E709G、E709K、E709H、E709V 2,6,9	肺腺癌 2,6、NSCLC 9
709-710 (有時亦稱為外顯子18缺失或del_18)	E709_T710delinsD 9	NSCLC 9
714	K714R 11,B
718	L718Q 1,11,B
719	G719S、G719C、G719A、G719D 1,4	NSCLC 3
719及706	G719A/I706T 6	肺腺癌 6
719及709	G719S/E709K 6、G719S/E709A 11,B、G719C/E709A 11,B	肺腺癌 6
719及外顯子18缺失	G719X/del_18 9	NSCLC 9
720	S720F 11,B
735	G735S 11,B
741	P741L 11,B
744	I744M 11,B
747	L747S 11,B
749	E749Q 6	肺腺癌 6
750	A750P 5,10	NSCLC 5、肺腺癌 10
750及749	A750P/E749Q 6
751	T751I 11,B
752	S752F 10	肺腺癌 10
753	P753S 11,B
765	V765A 3、V765M 11,B	NSCLC 3
767	A767V 11,B
768	S768I 2,9	肺腺癌 2、NSCLC 9
768及719	S768I/G719A 11,B、S768I/G719C 11,B、S768I/G719S 11,B,
769	V769M 3、V769L 11,B
771	N771F 6	肺腺癌 6
773	H773Y 6、H773L 11,B、H773Y 11,B	肺腺癌 6
774	V774M、V774A 2,3	肺腺癌 2、NSCLC 3
774及773	V774M/H773L 10	NSCLC 10
776	R776H、R776C 6、R776G 11,B	肺腺癌 6
776及719	R776H/G719S 6	肺腺癌 6
779	G779S 11,B
783	T783A 3	NSCLC 3
784	S784P 3
785	T785I 6	肺腺癌 6
786	V786M 11,B
790	T790M 3	NSCLC 3
790及719	T790M/G719A 11,B
790及948	T790M/V948R 1
797及790	C797S/T790M 11,B
798	P798H 11,B
802	V802I 11,B
813	Y813H 6	肺腺癌 6
824	G824S 6	肺腺癌 6
824及688	G824S/L688F 6	肺腺癌 6
831	R831H、R831L 11,B
833	L833V 2,8、L833F 11,B	肺腺癌 2、NSCLC 8
834	V834L、V834M 11,B
835	H835L 11,B
835、833及670	H835L/L833V/R670W 8	NSCLC 8
838	L838V 11,B
843	V843I 3	NSCLC 3
844	L844V 1
845	V845M 6	肺腺癌 6
848	P848L 11,B
851	V851I 6	肺腺癌 6
854	T854A 11,B
857	G857R 6	肺腺癌 6
857、851、845、813及785	G857R/V851I/V845M/Y813H/T785I 6	肺腺癌 6
858	L858R 1
858及108	L858R/R108K 11,B
858及289	L858R/A289T 11,B
858及292	L858R/V292L 11,B
858及306	L858R/S306L 11,B
858及703	L858R/L703I 11,B
858及709	L858R/E709A 11,B、L858R/E709G 11,B、L858R/E709K 11,B、L858R/E709V 11,B,
858及714	L858R/K714R 11,B
858及718	L858R/L718Q 1
858及720	L858R/S720F 11,B
858及744	L858R/I744M 11,B
858及768	L858R/S768I 11,B
858及769	L858R/V769L 6	肺腺癌 6
858及776	L858R/R776H 6、L858R/R776C 11,B、L858R/R776G 11,B	肺腺癌 6
858及790	L858R/T790M 11,B
858及833	L858R/L833V 6	肺腺癌 6
858及838	L858R/L838V 11,B
858及843	L858R/V843I 11,B
858及844	L858R/L844V 1
858及外顯子18缺失	L858R/del_18 9	NSCLC 9
859	A859T 11,B
860	K860R 11,B
861	L861Q、L861R、L681G 1,5,6,7,9	肺腺癌 6、NSCLC 5,9
861及719	L861Q/G719X 10、L861Q/G719A 11,B、L861R/G719A 11,B	肺腺癌 10
861及858	L861Q/L858R 11,B
861、768及719	L861Q/S768I/G719X 10	肺腺癌 10
864	A864T 11,B
865	E865K 11,B
870	H870R 6	肺腺癌 6
870及858	H870R/L858R
871	A871E、A871G 3,6、A871T 11,B	肺腺癌 6
871及858	A871G/L858R 6	肺腺癌 6
873	G873E 11,B
874	G874S 11,B
941	I941R 1
948	V948R 1
1118	A1118T 11,B
1153	S1153I 11,B
外顯子19 插入 ( 有時亦稱為ins _19 )
	V738_K739insKIPVAI 6	肺腺癌 6
	I744_K745insKIPVAI 9,10	NSCLC 9,10
	K745_E746insTPVAIK 9,10	NSCLC 9,10
	K745_E746insVPVAIK 10	NSCLC 10
	K745_E746insIPVAIK 9,10	NSCLC 9,10
外顯子19 缺失 ( 有時亦稱為del _19 ) 1 ,2
	E746_A750del 1
	E746_A750delinsP 1
	E746_A750delinsIP 11,B
	E746_A750del/T790M 11,B
	E746_A750del/A1118T 11,B
	E746_T751delinsV 11,B
	E746_S752delinsV 2	肺腺癌 2
	E746_S752delinsV/A216T 11,B
	L747_E749del 5	NSCLC 5
	L747_A750del 3	NSCLC 3
	L747_A750delinsP 2	肺腺癌 2
	L747_T751del 2	肺腺癌 2
	L747_T751delinsA 10	NSCLC 10
	L747_T751delinsP 10	NSCLC 10
	L747_T751delinsS 11,B
	L747_T751delinsQ 2	肺腺癌 2
	L747_S752del 2	肺腺癌 2
	L747_P753del 10	NSCLC 10
	L747_P753delinsS 2	肺腺癌 2
	L747_P753delinsQ 11,B
	L747_P753delinsVS 10	NSCLC 10
	T751_I759delinsN 11,B
	S752_I759del 2,10	肺腺癌 2、NSCLC 10
外顯子19缺失及706	Del_19及I706T 6	肺腺癌 6
外顯子19缺失及718	Del_19及L718Q 1
外顯子19缺失及844	Del_19及L844V 1
外顯子19缺失及858	Del_19及L858R 6	肺腺癌 6
外顯子19缺失及外顯子18缺失	Del_19及del_18 9	NSCLC 9
外顯子20 插入 ( 有時亦稱為ins _20 ) 1
	D761_E762insX 5，例如D761_E762insEAFQ 10	NSCLC 5
	A763_Y764insX 5，例如A763_Y764insFQEA 5,9,10	NSCLC 5,9,10
	Y764_V765insX 5，例如V764_V765insHH 13	NSCLC 5
	V765_M766insX 5	NSCLC 5
	M766_A767insASV 6	肺腺癌 6
	A767_S768insX 5；A767insASV 14	NSCLC 5
	A767_V769dupASV 5	NSCLC 5
	S768_V769insX 12；S768dupSVD 14	NSCLC
	V769_D770insX 5，例如V769_D770insASV 8,9,10	NSCLC 5,8,10
	D770delinsGY 5,10	NSCLC 5,10
	D770_N771insX 5，例如D770_N771insNPG 2,5,9、D770_N771insG+N771T 6、D770_N771insNPY 6、D770_N771insSVD 9,10、D770_N771insGL 13	NSCLC 3,5,10
	D770_N771insX及胺基酸位置773，例如D770_N771insNPY/H773Y 6	肺腺癌 6
	N771_P772insX 5，例如N771_P772insN 10、N771_P772insH 13、N771_P772insV 13	NSCLC 5,10
	N771_H773dupNPH 5	NSCLC 5
	N771delinsGY 13；N771del insFH 14
	P772_H773insX 5，例如P772_H773insDNP 9、P772_H773insPNP 9	NSCLC 5,9
	H773_V774insX 5，例如H773_V774insNPH 9、H773_V774insH 10、H773_V774insPH 10、H773_V774insAH 10、P772_H773insPNP 13	NSCLC 5,9,10
	H773_dupH 13
	V774_C775insX 5，例如V774_C775insHV 10	NSCLC 5
	A775_G776insX，例如A775_G776insYVMA 13
激酶域複製(KDD)	外顯子18-25、18-26、14-26或17-25 9之複製	NSCLC 9

^A所示EGFR突變可為活化突變及/或向EGFR賦予增加之針對EGFR抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)的抗性，例如相較於野生型EGFR。 ^B潛在致癌變異體。參見例如Kohsaka, Shinji等人, Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566。 ¹PCT專利申請公開案第WO2019/246541號。 ²Grosse A, Grosse C, Rechsteiner M, Soltermann A. Diagn Pathol. 2019;14(1):18. 於2019年2月11日公開. doi:10.1186/s13000-019-0789-1. ³Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06. ⁴Pines, Gur, Wolfgang J. Köstler及Yosef Yarden. FEBS letters 584.12 (2010): 2699-2706. ⁵Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31. ⁶Kim EY, Cho EN, Park HS等人, Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. doi:10.1080/15384047.2016.1139235. ⁷Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019)。 ⁸Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701. ⁹Beau-Faller, Michele等人, (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015. ¹⁰Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004. ¹¹Kohsaka, Shinji等人, Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566. ¹²Vyse及Huang等人, Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5. doi: 10.1038/s41392-019-0038-9. ¹³PCT專利申請公開案第WO2019/046775號。 ¹⁴PCT專利申請公開案第WO 2018/094225號。

表 1b .EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 ^A

胺基酸位置	非限制性例示性突變	非限制性例示性EGFR 相關癌症
62	L62R 11,B
108	R108K 11,B
216	A216T 11,B
222	R222C 11,B
252	R252C 11,B
289	A289D、A289T、A289V 11,B
292	V292L 11,B
304	H304Y 11,B
306	S306L 11,B
492	S492R 11,B
596	P596L 11,B
598	G598V 11,B
688	L688F 6	肺腺癌 6
689	V689L 6	肺腺癌 6
703	L703I、L703P 11,B
706	I706T 6	肺腺癌 6
709	E709A、E709G、E709K、E709H、E709V 2,6,9	肺腺癌 2,6、NSCLC 9
709-710 (有時亦稱為外顯子18缺失或del_18)	E709_T710delinsD 9	NSCLC 9
714	K714R 11,B
718	L718Q 1,11,B
719	G719S、G719C、G719A、G719D 1,4	NSCLC 3
719及706	G719A/I706T 6	肺腺癌 6
719及709	G719S/E709K 6、G719S/E709A 11,B、G719C/E709A 11,B	肺腺癌 6
719及外顯子18缺失	G719X/del_18 9	NSCLC 9
720	S720F 11,B
735	G735S 11,B
741	P741L 11,B
744	I744M 11,B
747	L747S 11,B
749	E749Q 6	肺腺癌 6
750	A750P 5,10	NSCLC 5、肺腺癌 10
750及749	A750P/E749Q 6
751	T751I 11,B
752	S752F 10	肺腺癌 10
753	P753S 11,B
765	V765A 3、V765M 11,B	NSCLC 3
767	A767V 11,B
768	S768I 2,9	肺腺癌 2、NSCLC 9
768及719	S768I/G719A 11,B、S768I/G719C 11,B、S768I/G719S 11,B,
769	V769M 3、V769L 11,B
771	N771F 6	肺腺癌 6
773	H773Y 6、H773L 11,B、H773Y 11,B	肺腺癌 6
774	V774M、V774A 2,3	肺腺癌 2、NSCLC 3
774及773	V774M/H773L 10	NSCLC 10
776	R776H、R776C 6、R776G 11,B	肺腺癌 6
776及719	R776H/G719S 6	肺腺癌 6
779	G779S 11,B
783	T783A 3	NSCLC 3
784	S784P 3
785	T785I 6	肺腺癌 6
786	V786M 11,B
790	T790M 3	NSCLC 3
790及719	T790M/G719A 11,B
790及948	T790M/V948R 1
797及790	C797S/T790M 11,B
798	P798H 11,B
802	V802I 11,B
813	Y813H 6	肺腺癌 6
824	G824S 6	肺腺癌 6
824及688	G824S/L688F 6	肺腺癌 6
831	R831H、R831L 11,B
833	L833V 2,8、L833F 11,B	肺腺癌 2、NSCLC 8
834	V834L、V834M 11,B
835	H835L 11,B
835、833及670	H835L/L833V/R670W 8	NSCLC 8
838	L838V 11,B
843	V843I 3	NSCLC 3
844	L844V 1
845	V845M 6	肺腺癌 6
848	P848L 11,B
851	V851I 6	肺腺癌 6
854	T854A 11,B
857	G857R 6	肺腺癌 6
857、851、845、813及785	G857R/V851I/V845M/Y813H/T785I 6	肺腺癌 6
858	L858R 1
858及108	L858R/R108K 11,B
858及289	L858R/A289T 11,B
858及292	L858R/V292L 11,B
858及306	L858R/S306L 11,B
858及703	L858R/L703I 11,B
858及709	L858R/E709A 11,B、L858R/E709G 11,B、L858R/E709K 11,B、L858R/E709V 11,B,
858及714	L858R/K714R 11,B
858及718	L858R/L718Q 1
858及720	L858R/S720F 11,B
858及744	L858R/I744M 11,B
858及768	L858R/S768I 11,B
858及769	L858R/V769L 6	肺腺癌 6
858及776	L858R/R776H 6、L858R/R776C 11,B、L858R/R776G 11,B	肺腺癌 6
858及790	L858R/T790M 11,B
858及833	L858R/L833V 6	肺腺癌 6
858及838	L858R/L838V 11,B
858及843	L858R/V843I 11,B
858及844	L858R/L844V 1
858及外顯子18缺失	L858R/del_18 9	NSCLC 9
859	A859T 11,B
860	K860R 11,B
861	L861Q、L861R、L681G 1,5,6,7,9	肺腺癌 6、NSCLC 5,9
861及719	L861Q/G719X 10、L861Q/G719A 11,B、L861R/G719A 11,B	肺腺癌 10
861及858	L861Q/L858R 11,B
861、768及719	L861Q/S768I/G719X 10	肺腺癌 10
864	A864T 11,B
865	E865K 11,B
870	H870R 6	肺腺癌 6
870及858	H870R/L858R
871	A871E、A871G 3,6、A871T 11,B	肺腺癌 6
871及858	A871G/L858R 6	肺腺癌 6
873	G873E 11,B
874	G874S 11,B
941	I941R 1
948	V948R 1
1118	A1118T 11,B
1153	S1153I 11,B
外顯子19 插入 ( 有時亦稱為ins _19 )
	V738_K739insKIPVAI 6	肺腺癌 6
	I744_K745insKIPVAI 9,10	NSCLC 9,10
	K745_E746insTPVAIK 9,10	NSCLC 9,10
	K745_E746insVPVAIK 10	NSCLC 10
	K745_E746insIPVAIK 9,10	NSCLC 9,10
外顯子19 缺失 ( 有時亦稱為del _19 ) 1 ,2
	E746_A750del 1
	E746_A750delinsP 1
	E746_A750delinsIP 11,B
	E746_A750del/T790M 11,B
	E746_A750del/A1118T 11,B
	E746_T751delinsV 11,B
	E746_S752delinsV 2	肺腺癌 2
	E746_S752delinsV/A216T 11,B
	L747_E749del 5	NSCLC 5
	L747_A750del 3	NSCLC 3
	L747_A750delinsP 2	肺腺癌 2
	L747_T751del 2	肺腺癌 2
	L747_T751delinsA 10	NSCLC 10
	L747_T751delinsP 10	NSCLC 10
	L747_T751delinsS 11,B
	L747_T751delinsQ 2	肺腺癌 2
	L747_S752del 2	肺腺癌 2
	L747_P753del 10	NSCLC 10
	L747_P753delinsS 2	肺腺癌 2
	L747_P753delinsQ 11,B
	L747_P753delinsVS 10	NSCLC 10
	T751_I759delinsN 11,B
	S752_I759del 2,10	肺腺癌 2、NSCLC 10
外顯子19缺失及706	Del_19及I706T 6	肺腺癌 6
外顯子19缺失及718	Del_19及L718Q 1
外顯子19缺失及844	Del_19及L844V 1
外顯子19缺失及858	Del_19及L858R 6	肺腺癌 6
外顯子19缺失及外顯子18缺失	Del_19及del_18 9	NSCLC 9
外顯子20 插入 ( 有時亦稱為ins _20 ) 1
	D761_E762insX 5，例如D761_E762insEAFQ 10	NSCLC 5
	A763_Y764insX 5，例如A763_Y764insFQEA 5,9,10	NSCLC 5,9,10
	Y764_V765insX 5，例如V764_V765insHH 13	NSCLC 5
	V765_M766insX 5	NSCLC 5
	M766_A767insASV 6	肺腺癌 6
	M766delinsMASVx2 15	兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
	A767_S768insX 5；A767insASV 14	NSCLC 5
	A767_V769dupASV 5	NSCLC 5
	A767delinsASVDx3；A767delinsASVG 15	兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
	S768_V769insX 12；S768dupSVD 14,16	NSCLC 12,14; 鼻竇鱗狀細胞癌 16
	V769_D770insX 5，例如V769_D770insASV 8,9,10	NSCLC 5,8,10
	D770delinsGY 5,10；D770delinsDN；D770delinsDNPH 15	NSCLC 5,10; 兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
	D770_N771insX 5,16，例如D770_N771insNPG 2,5,9、D770_N771insG+N771T 6、D770_N771insNPY 6、D770_N771insSVD 9,10、D770_N771insGL 13	NSCLC 3,5,10; 鼻竇鱗狀細胞癌 16
	D770_N771insX及胺基酸位置773，例如D770_N771insNPY/H773Y 6	肺腺癌 6
	N771_P772insX 5,16，例如N771_P772insN 10、N771_P772insH 13、N771_P772insV 13	NSCLC 5,10; 鼻竇鱗狀細胞癌 16
	N771_H773dupNPH 5	NSCLC 5
	N771delinsGY 13；N771del insFH 14；N771delinsNPH 15	NSCLC 13,14; 兒科雙丘腦神經膠質瘤 15
	N771_H773dup 16	鼻竇鱗狀細胞癌 16
	P772_H773insX 5，例如P772_H773insDNP 9、P772_H773insPNP 9	NSCLC 5,9
	H773_V774insX 5，例如H773_V774insNPH 9、H773_V774insH 10、H773_V774insPH 10、H773_V774insAH 10、P772_H773insPNP 13	NSCLC 5,9,10
	H773_dupH 13
	V774_C775insX 5，例如V774_C775insHV 10	NSCLC 5
	A775_G776insX，例如A775_G776insYVMA 13
激酶域複製(KDD)	外顯子18-25、18-26、14-26或17-25 9之複製	NSCLC 9

^A所示EGFR突變可為活化突變及/或向EGFR賦予增加之針對EGFR抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)的抗性，例如相較於野生型EGFR。 ^B潛在致癌變異體。參見例如Kohsaka, Shinji等人, Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566. ¹PCT專利申請公開案第WO2019/246541號。 ²Grosse A, Grosse C, Rechsteiner M, Soltermann A. Diagn Pathol. 2019;14(1):18. 於2019年2月11日公開. doi:10.1186/s13000-019-0789-1. ³Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06. ⁴Pines, Gur, Wolfgang J. Köstler及Yosef Yarden. FEBS letters 584.12 (2010): 2699-2706. ⁵Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31. ⁶Kim EY, Cho EN, Park HS等人, Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. doi:10.1080/15384047.2016.1139235. ⁷Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019)。 ⁸Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701. ⁹Beau-Faller, Michele等人, (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015. ¹⁰Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004. ¹¹Kohsaka, Shinji等人, Science translational medicine 9.416 (2017): eaan6566. ¹²Vyse及Huang等人, Signal Transduct Target Ther. 2019 Mar 8;4:5. doi: 10.1038/s41392-019-0038-9. ¹³PCT專利申請公開案第WO2019/046775號。 ¹⁴PCT專利申請公開案第WO 2018/094225號。 ¹⁵Mondal, Gourish等人, Acta Neuropathol. 2020; 139(6): 1071-1088 ¹⁶Udager, Aaron M.等人, Cancer Res, 2015; 75(13): 2600-2606

在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調包括EGFR mRNA中之剪接變異，該剪接變異引起具有至少一個殘基缺失(相較於野生型RET激酶)之EGFR之替代剪接變異體的蛋白質表現，從而產生EGFR激酶域之組成型活性。

在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生在 EGFR基因中具有一或多個胺基酸取代或插入或缺失之EGFR激酶，其引起產生與野生型EGFR激酶相比具有一或多個胺基酸插入或移除之EGFR激酶。在一些情況下，相較於野生型EGFR激酶或不包括相同突變之EGFR激酶，所得EGFR激酶對一或多種第一EGFR抑制劑的抑制(例如其信號傳導活性之抑制)更具抗性。此類突變視情況不降低具有EGFR激酶之癌細胞或腫瘤對式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的敏感性(例如與不包括特定EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤相比)。

在其他實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 EGFR基因中之至少一個點突變，其引起產生相較於野生型EGFR激酶具有一或多個胺基酸取代的EGFR激酶，且相較於野生型EGFR激酶或不包括相同突變之EGFR激酶，該EGFR激酶對式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽增加之抗性。在此等實施例中，EGFR抑制劑抗性突變可引起EGFR激酶在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之存在下具有增加之V _max、減少之K _m及減少之K _D中之一或多種，相較於野生型EGFR激酶或不具有相同突變之EGFR激酶在相同式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之存在下。

成熟人類EGFR蛋白質之例示性序列(UniProtKB entry P00533) (SEQ ID NO: 1)

在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括EGFR基因中之至少一個EGFR抑制劑抗性突變，其引起產生具有 表 2a及 2b中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的EGFR激酶。在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物可用於治療患有EGFR抑制劑抗性突變(例如，導致對第一EGFR抑制劑之抗性增加，例如在位置718、747、761、790、797或854處胺基酸取代(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)及/或 表 2a及 2b中所列出之一或多個EGFR抑制劑抗性突變)之癌症的個體，藉由組合給藥或作為現有藥物治療(例如，EGFR之其他抑制劑；例如，第一及/或第二EGFR抑制劑)的連續或額外(例如後續)療法。

表 2a. EGFR蛋白質胺基酸抗性突變

胺基酸位置	非限制性例示性突變	非限制性例示性EGFR 相關癌症
747	L747S 2,4,6、L747P 6	NSCLC 2
761	D761Y 2,4	NSCLC 2
769	V769M 2	NSCLC 2
790	T790M 1,4	NSCLC 2
792	L792H 6	NSCLC 6
796	G796R 6	NSCLC 6
797	C797S 5	NSCLC 5
797及790	C797S/T790M 5	NSCLC 5
843	V843I 2,5	NSCLC 2
854	T854A 2,4	NSCLC 2
858及747	L858R/L747S 6	NSCLC 6
858及790	L858R/T790M 1
858、797及790	L858R/C797S/T790M 1
871	A871E 2	NSCLC 2
941、858及790	I941R/L858R/T790M 1
外顯子19缺失及790	Del_19及T790M 1
外顯子19缺失、844及790	Del_19及T790M/L844V 1
外顯子19缺失、797及790	Del_19及C797S/T790M 1
外顯子20 插入 ( 亦稱為ins _20 ) 2 ,3
	A767_V769dupASV 5	NSCLC 5
	D770_N771insX 3，例如D770_N771insNPG 2,3,7	NSCLC 2,3
	N771_H771dupNPH 3	NSCLC 3
	P772_H773insX 3，例如P772_H773insDNP 7	NSCLC 3,7
	H773_V774insNPH 7	NSCLC 7

¹PCT專利申請公開案第WO2019/246541號 ²Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06 ³Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31. ⁴Kim EY, Cho EN, Park HS等人, Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. doi:10.1080/15384047.2016.1139235 ⁵Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019)。 ⁶Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701. ⁷Beau-Faller, Michele等人, (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015 ⁸Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004

表 2b .EGFR蛋白質胺基酸抗性突變

胺基酸位置	非限制性例示性突變	非限制性例示性EGFR 相關癌症
747	L747S 2,4,6、L747P 6	NSCLC 2
761	D761Y 2,4	NSCLC 2
769	V769M 2	NSCLC 2
790	T790M 1,4	NSCLC 2
792	L792H 6	NSCLC 6
796	G796R 6	NSCLC 6
797	C797S 5	NSCLC 5
797及790	C797S/T790M 5	NSCLC 5
843	V843I 2,5	NSCLC 2
854	T854A 2,4	NSCLC 2
858及747	L858R/L747S 6	NSCLC 6
858及790	L858R/T790M 1
858及797	L858R/C797S (或C797G) 9	NSCLC 9
858、797及790	L858R/C797S/T790M 1
871	A871E 2	NSCLC 2
941、858及790	I941R/L858R/T790M 1
外顯子19缺失及790	Del_19及T790M 1
外顯子19缺失及797	Del_19及C797S (或C797G) 9	NSCLC 9
外顯子19缺失、844及790	Del_19及T790M/L844V 1
外顯子19缺失、797及790	Del_19及C797S/T790M 1
外顯子20 插入 ( 亦稱為ins _20 ) 2 ,3
	A767_V769dupASV 5	NSCLC 5
	D770_N771insX 3，例如D770_N771insNPG 2,3,7	NSCLC 2,3
	N771_H771dupNPH 3	NSCLC 3
	P772_H773insX 3，例如P772_H773insDNP 7	NSCLC 3,7
	H773_V774insNPH 7	NSCLC 7

¹PCT專利申請公開案第WO2019/246541號 ²Stewart EL, Tan SZ, Liu G, Tsao MS. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(1):67-81. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.06 ³Yasuda, Hiroyuki, Susumu Kobayashi及Daniel B. Costa. The Lancet Oncology 13.1 (2012): e23-e31. ⁴Kim EY, Cho EN, Park HS等人, Cancer Biol Ther. 2016;17(3):237-245. doi:10.1080/15384047.2016.1139235 ⁵Shah, Riyaz及Jason F. Lester. Clinical Lung Cancer (2019)。 ⁶Aran, Veronica及Jasminka Omerovic. International journal of molecular sciences 20.22 (2019): 5701. doi: 10.3390/ijms20225701. ⁷Beau-Faller, Michele等人, (2012): 10507-10507. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.09.015 ⁸Masood, Ashiq, Rama Krishna Kancha及Janakiraman Subramanian. Seminars in oncology. WB Saunders, 2019. doi: 10.1053/j.seminoncol.2019.08.004 ⁹Papadimitrakopoulou, V.A. 等人, Annals of Oncology 2018; 29 Supplement 8 VIII741

在一些實施例中，EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失包括表1a、1b及/或表2a、2b中描繪之EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失中之任何一或多個，或任何兩個或更多個(例如，任何兩個)；例如，為以下獨立選擇之EGFR蛋白質胺基酸取代/插入/缺失中之任何一或多個，或任何兩個或更多個(例如，任何兩個)：V769L；V769M；M766delinsMASVx2；A767_V769dupASV；A767delinsASVDx3；A767delinsASVG；S768_V769insX；V769_D770insX；V769_D770insASV；D770delinsDN；D770delinsDNPH；D770_N771insSV；N771delinsNPH；N771_H773dup；L858R/C797S (或C797G)；或Del_19及C797S (或C797G)，或其任意組合。

如本文所用，「EGFR之第一抑制劑」或「第一EGFR抑制劑」係如本文所定義之EGFR抑制劑，但其不包括式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物及其醫藥學上可接受之鹽，如本文所定義。如本文所用，「EGFR之第二抑制劑」或「第二EGFR抑制劑」係如本文所定義之EGFR抑制劑，但其不包括式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，如本文所定義。當EGFR之第一及第二抑制劑均存在於本文所提供之方法中時，EGFR之第一及第二抑制劑不同。在一些實施例中，與式(I)化合物相比，EGFR之第一及/或第二抑制劑結合在不同位置。例如，在一些實施例中，EGFR之第一及/或第二抑制劑可抑制EGFR之二聚化，而式(I)化合物可抑制活性位點。在一些實施例中，第一及/或第二EGFR抑制劑可為EGFR之異位抑制劑，而式(I)化合物可抑制EGFR活性位點。

例示性EGFR之第一及第二抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，EGFR之第一或第二抑制劑可選自由以下組成之群：奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療已鑑別出具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌症(導致對EGFR之第一或第二抑制劑的抗性增加，例如於 表 2a及 2b中所描述之取代包括在胺基酸位置747、761、790、797或854之取代(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A))。在一些實施例中，一或多個EGFR抑制劑抗性突變發生於編碼突變型EGFR蛋白質(例如，具有 表 2a及 2b中所描述之突變中之任一者的突變型EGFR蛋白質)之核酸序列中，產生展現EGFR抑制劑抗性之突變型EGFR蛋白質。

表皮生長因子受體(EGFR)屬於受體酪胺酸激酶(RTK)之ErbB家族且提供上皮細胞生理學中之重要功能(Schlessinger J (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol6, a008912)。其在不同類型之人類癌症中頻繁突變及/或過度表現且為當前在臨床實踐中採用之多種癌症療法之標靶(Yarden Y及Pines G (2012) Nat Rev Cancer12, 553-563)。

相應地，本文提供治療經診斷患有(或經鑑別患有)癌症之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文亦提供用於治療經鑑別或經診斷患有EGFR相關癌症之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，已經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之任一個非限制性分析實例鑑別或診斷出個體患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。例如，EGFR相關癌症可為包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌症。

術語「管制機構」係指國家批准醫藥劑之醫療用途的國家機構。例如，管制機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局(FDA)。

亦提供用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體之EGFR相關癌症；及(b)向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與另一種抗癌劑(例如第二EGFR抑制劑、第二式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一EGFR抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，已經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之任一個非限制性分析實例來確定個體患有EGFR相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。例如，EGFR相關癌症可為包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌症。

亦提供治療個體之方法，其包括對獲自個體之樣品執行分析以確定該個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及向確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的該個體投與(例如特定地或選擇性地投與)治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二EGFR抑制劑、第二式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用第一EGFR抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，個體為懷疑患有EGFR相關癌症之個體、呈現EGFR相關癌症之一或多種症狀的個體，或出現EGFR相關癌症之風險升高的個體。在一些實施例中，分析法使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或斷裂-分離FISH(break-apart FISH)分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。本文中所描述之此等方法中可使用其他非限制性分析法。此項技術中亦已知其他分析法。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變。

亦提供式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其係用於治療經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體的EGFR相關癌症，此鑑別或診斷係經由對獲自個體之樣品執行分析(例如活體外分析)以確定該個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的步驟，其中 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有EGFR相關癌症。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造治療經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體的EGFR相關癌症的藥劑，此鑑別或診斷係經由對獲自個體之樣品執行分析以確定該個體是否具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的步驟，其中 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有EGFR相關癌症。本文所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如計算機可讀媒質)中記錄該個體經由執行分析確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析法使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或斷裂-分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變。

亦提供式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之癌症或治療經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用於治療經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症之個體中之癌症的藥劑。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症，例如具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變的EGFR相關癌症。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組，鑑別或診個體者患有EGFR相關癌症。如本文所提供，EGFR相關癌症包括本文所描述且此項技術中已知的彼等癌症。

在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體已經鑑別或診斷為患有具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體患有對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤的個體。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為其腫瘤具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體疑似患有EGFR相關癌症(例如具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌症)。在一些實施例中，本文提供治療需要此類治療之個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自該個體之樣品中 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失。EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 1a及 1b中。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19缺失(例如L747_A750del)及外顯子20中之插入。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：L858R、外顯子19中之缺失(例如L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變。EGFR抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於 表 2a及 2b中。在一些實施例中，EGFR抑制劑抗性突變為在胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個點突變/插入/缺失。EGFR外顯子20突變之非限制性實例描述於 表 1a 、 1b及 2a 、 2b中。在一些實施例中，EGFR外顯子20突變為外顯子20插入，諸如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。例如，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP。在一些實施例中，使用管制機構批准(例如FDA批准)之分析或套組確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在一些實施例中，對 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤為對一或多個EGFR抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用管制機構批准(例如FDA批准)之分析或套組確定具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤。

在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體之臨床記錄表明該個體患有具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤(例如具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變的腫瘤)。亦提供治療個體之方法，其包括向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該記錄指示該個體具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

在一些實施例中，本文所提供之方法包括對自個體獲得之樣品進行分析法以確定個體是否患有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品進行分析來確定該個體患有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 EGFR基因中之一或多個點突變(例如本文中所描述之一或多個EGFR點突變中之任一者)。 EGFR基因中之一或多個點突變可引起例如具有以下胺基酸取代、缺失及插入中之一或多者的EGFR蛋白質之轉譯：G719S、G719C、G719A、L747S、D761Y、T790M、T854A、L858R、L861Q、外顯子19中之缺失(例如L747_A750del)及外顯子20中之插入(例如V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX)。 EGFR基因中之一或多個點突變可引起例如具有以下胺基酸取代或缺失中之一或多者的EGFR蛋白質之轉譯：L858R、外顯子19中之缺失(例如L747_A750del)、L747S、D761Y、T790M及T854A。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為一或多個EGFR抑制劑抗性突變(例如本文中所描述之一或多個EGFR抑制劑抗性突變之任何組合)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為一或多個EGFR外顯子20插入(例如本文所描述之外顯子20插入中之任一者)。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。在一些實施例中，EGFR激酶蛋白質插入為選自由以下組成之群的外顯子20插入：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二EGFR抑制劑、第二式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。

在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，使用來自患者之樣品確定患者是否具有 EGFR基因或EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調所用的分析可包括例如次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、斷裂-分離FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS分析、北方墨點法，及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中所熟知，分析典型地使用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行。分析法可使用此項技術中已知之其他偵測方法以偵測 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(參見例如本文中所引用之參考文獻)。在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，樣品為來自個體之生物樣品或活檢樣品(例如石蠟包埋之活檢樣品)。在一些實施例中，個體為懷疑患有EGFR相關癌症之個體、具有EGFR相關癌症之一或多種症狀的個體及/或出現EGFR相關癌症之風險增加的個體。

在一些實施例中， EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可使用液體活檢(凡此種種稱為流體活檢或流體相活檢)鑑別。參見例如Karachialiou等人, 「Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment」, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。液體活檢可對相對更易於自個體獲得(例如經由簡單的抽血)之生物樣品進行，且與用於偵測腫瘤負荷及/或 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比通常侵襲性更低。在一些實施例中，液體活檢可用於在比傳統方法更早的階段偵測 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在。在一些實施例中，用於液體活檢之生物樣品可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、支氣管肺泡灌洗物、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測無細胞DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測之無細胞DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA之分析(例如使用敏感性偵測技術，諸如(但不限於)次世代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑別 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

如本文所用，術語「HER2相關疾病或病症」係指與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如本文所描述之 HER2基因、HER2激酶、HER2激酶域或其中任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。HER2相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症。

如本文所用，術語「HER2相關癌症」係指與 HER2基因、HER2激酶(本文亦稱為HER2蛋白質)或其任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。HER2相關癌症之非限制性實例係描述於本文中。

在一些實施例中，EGFR相關癌症亦為HER2相關癌症。例如，EGFR相關癌症亦可具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

片語「 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起相較於野生型HER2蛋白質包括至少一個胺基酸缺失之HER2蛋白質表現的 HER2基因突變；引起相較於野生型HER2蛋白質具有一或多個點突變之HER2蛋白質表現的 HER2基因突變；引起相較於野生型HER2蛋白質具有至少一個插入胺基酸之HER2蛋白質表現的 HER2基因突變；引起細胞中之HER2蛋白質含量增加的基因複製；或引起細胞中之HER2蛋白質含量增加的調控序列(例如啟動子及/或增強子)突變；HER2 mRNA之替代剪接形式，相較於野生型HER2蛋白質，引起在HER2蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失的HER2蛋白質)；或哺乳動物細胞中之野生型HER2激酶表現增加(例如含量增加)，其歸因於異常的細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導的失調(例如相較於對照非癌細胞)。作為另一實例， HER2基因、HER2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為 HER2基因中之突變，該 HER2基因編碼具有組成型活性或相較於由不包括該突變之 HER2基因編碼之蛋白質具有增加之活性之HER2蛋白質。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3 - 5中。此類突變及過度表現與多種癌症之進展相關(Moasser. Oncogene. 2007 Oct 4; 26(45): 6469-6487)。

式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療諸如HER2相關疾病及病症，例如增殖性病症諸如癌症(包括血液癌)及實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤)。

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由 HER2基因中之活化突變引起。 表 3 - 5中所示之例示性HER2激酶融合或點突變、插入及缺失可由活化突變引起。

關於HER2之術語「活化突變」描述 HER2基因中之突變，該突變引起具有增加之激酶活性的HER2激酶表現，例如相較於野生型HER2激酶，例如在相同條件下分析時。例如，活化突變可為 HER2基因之突變，該突變引起具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸取代之HER2激酶表現(例如本文所描述之任何胺基酸取代之任何組合)，該HER2激酶相較於例如野生型HER2激酶具有增加之激酶活性，例如在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 HER2基因之突變，該突變引起具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸缺失的HER2激酶表現，例如相較於野生型HER2激酶，例如在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為 HER2基因之突變，該突變引起相較於例如野生型HER2激酶(例如本文所描述之例示性野生型HER2激酶)具有至少一個(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個)胺基酸插入的HER2激酶表現，例如在相同條件下分析時。活化突變之其他實例為此項技術中已知的。

術語「野生型(wild type) HER2」或「野生型(wild-type) HER2激酶」描述一種HER2核酸(例如 HER2基因或HER2 mRNA)或蛋白質(例如HER2蛋白質)，其發現在不患有HER2相關疾病(例如HER2相關癌症)(且視情況亦無出現HER2相關疾病之增強風險及/或未懷疑患有HER2相關疾病)的個體中，或發現在來自不患有HER2相關疾病(例如HER2相關癌症)(且視情況亦無出現HER2相關疾病之增強風險及/或未懷疑患有HER2相關疾病)之個體的細胞或組織中。

本文提供一種治療需要此類治療之個體之HER2相關癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。如，本文提供一種用於治療需要此類治療之個體之HER2相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自該個體之樣品中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個HER2激酶蛋白質點突變/插入。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3 - 5中。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L、V842I、Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群的外顯子20點突變/插入/缺失：V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L、S783P、M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群的外顯子20點突變/插入/缺失：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。

在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如HER2相關癌症)選自血液癌(例如急性淋巴球性癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性前髓細胞性白血病及急性淋巴球性白血病(ALL))、中樞或周邊神經系統組織癌、內分泌或神經內分泌癌(包括多種神經內分泌I型及II型腫瘤)、李-佛美尼腫瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、骨癌、腦癌、乳癌、肛門癌、肛管癌或肛腸癌、眼癌、肝內膽管癌、關節癌、頸癌、膽囊癌或胸膜癌、鼻癌、鼻腔癌或中耳癌、口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌、泌尿生殖癌、外陰癌、大腸癌、食道癌、氣管癌、子宮頸癌、胃腸道類癌、下咽癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、惡性間皮瘤、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、卵巢癌、胰臟癌包括胰島細胞癌、腹膜、腸網膜及腸系膜癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌(例如腎細胞癌(RCC))、小腸癌、軟組織癌、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、垂體瘤、腎上腺瘤、尿管癌、膽癌及膀胱癌。在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：頭頸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌及食道癌、胰臟癌、胃腸癌、胃癌、乳癌、子宮內膜癌及大腸直腸癌、肝細胞癌、神經膠母細胞瘤、膀胱癌、肺癌，例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、肺癌或乳癌。在一些情況下，癌症為黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病或乳癌。

在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。例如，化合物可用於治療以下中之一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性膠質母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤及混合性神經膠質瘤、脊膜瘤、髓母細胞瘤、神經節膠質瘤、施萬細胞瘤(schwannomas)(神經鞘瘤)及顱咽管瘤(參見例如Liu等人, J Exp Clin Cancer Res. 2019 May 23;38(1):219)；及Ding等人, Cancer Res. 2003 Mar 1;63(5):1106-13)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤，例如來自肺癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎癌、膀胱癌或未分化性瘤之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，腦腫瘤為來自肺癌(例如非小細胞肺癌)之轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，本文所提供之化合物展現腦部及/或中樞神經系統(CNS)通透性。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑治療，例如另一種EGFR及/或HER2抑制劑(例如不為式I化合物之化合物)或多激酶抑制劑。

在一些實施例中，癌症為B細胞來源之癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症。在一些實施例中，癌症為譜系依賴性癌症，其中HER2或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調在癌症之起始及/或進展中起作用。

本文亦提供一種用於治療診斷患有或鑑別患有HER2相關癌症，例如本文所揭示之例示性HER2相關癌症中之任一者的個體的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，如本文所定義。

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括HER2激酶中之一或多個缺失(例如位置12處之胺基酸缺失)、插入或點突變。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括來自HER2激酶之一或多個殘基的缺失，從而引起HER2之信號傳導活性增加。

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生相較於野生型HER2激酶具有一或多個胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶(參見例如 表 3中之點突變)。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生具有 表 3中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶。

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因之外顯子20中一或多個殘基插入(例如 表 1a及 1b中所描述之外顯子20插入中之任一者)。HER2之外顯子20具有兩個主要區域：c-螺旋(殘基770-774)及在c-螺旋之後的環(殘基775-783)。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括外顯子20中之一或多個殘基之插入，該插入選自由以下組成之群：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。

表 3 .HER2蛋白質胺基酸取代/插入/缺失 ^A

胺基酸位置	非限制性例示性突變	非限制性例示性HER2 相關癌症
122	P122L 11	轉移性大腸直腸癌
263	I263T 7	大腸直腸癌 7
265	E265K 11	轉移性大腸直腸癌
270	A270S 6	乳癌
292	G292R 11	轉移性大腸直腸癌
309	G309A 3、G309E 15	乳癌
310	S310F 7、S310Y 8	大腸直腸癌 7
311	C311R 8
313	L313V 11	轉移性大腸直腸癌
429	S429R 15、S429H 15
466	A466T 7	大腸直腸癌 7
648	A648V 10	泌尿癌
650	P650L 10、P650S 10	黑色素瘤、子宮癌
651	L651V 10	乳癌、子宮頸癌
652	T652M 10、T652R 10	肺癌、大腸直腸癌、肝癌、頭頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌
653	S653C 10、S653P 10	乳癌 10、泌尿癌、乳癌、大腸直腸癌、肝癌、轉移性大腸直腸癌 11
654	I654T 10、I654M 10、I654L 10	下部胃腸癌、神經內分泌癌、乳癌、食道癌、軟組織癌
655	I655M 10、I655V 14	肺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、泌尿癌
656	S656C 10	食道癌
657	A657V 10	前列腺癌、大腸直腸癌
659	V659E 10、V659D 10、V659L 10、V659F 10,	肺癌 10、膽癌、大腸直腸癌、乳癌、轉移性大腸直腸癌 11
659-661	V659_I661＞VVEGI 10	肺癌
659-660	V659_G660＞ER 10	肺癌
660	G660D 10	膽癌 10、肺癌、泌尿癌、大腸直腸癌、神經膠質瘤、下部胃腸癌、胃癌、肝癌、轉移性大腸直腸癌 11
661	I661V 10	大腸直腸癌
662	L662V 10	子宮頸癌、肺癌、乳癌
663	L663P 10	軟組織癌
664	V664F 10、V664I 10	肺癌、乳癌、胃癌
665	V665M 10	前列腺癌、大腸直腸癌
665-666	V665_V666del 10	乳癌
666	V666I 10	大腸直腸癌
667	L667* 10、L667S 10	乳癌、軟組織癌
668	G668E 10、G668R 10	神經膠質瘤、肺癌
669	V669A 10、V669L 10	膽癌、乳癌、神經膠質瘤
672	G672R 10	SSC其他、肺癌
673	I673F 10、I673M 10、I673V 10	大腸直腸癌、肺癌
674	L674V 10、L674I 10	大腸直腸癌、肺癌
675	I675M 10、I675T 10、I675L 10	肺癌、泌尿癌、甲狀腺癌,
676	K676M 10	肺癌
677	R677* 10、R677L 10、R677Q 10	肺癌、子宮內膜癌、胰臟癌、神經內分泌癌、大腸直腸癌、神經膠質瘤、骨髓瘤
678	R678Q 7、R678W 10、R678P 10	大腸直腸癌 7、胃癌 10、膽癌 10、泌尿癌 10、卵巢癌 10、子宮內膜癌 10、原發灶不明癌 10、肺癌 10、闌尾癌 10、胰臟癌 10、乳癌 10、神經內分泌癌 10、子宮頸癌 10、下部胃腸癌 10、前列腺癌 10、肝癌 10、中樞神經系統癌症(非神經膠質瘤) 10、黑色素瘤 10、唾液腺癌 10、轉移性大腸直腸癌 11
679	Q679E 10、Q679H 10	胰臟癌、大腸直腸癌
680	Q680del 10	子宮頸癌
681	K681N 10	肺癌
682	I682T 10、I682M 10	子宮內膜癌、大腸直腸癌
683	R683W 10、R683Q 10	乳癌、胰臟癌、子宮內膜癌、骨癌、大腸直腸癌,
684	K684N 10	大腸直腸癌
685	Y685H 10	大腸直腸癌、原發灶不明癌
686	T686M 10、T686A 10、T686R 10	大腸直腸癌、泌尿癌、卵巢癌、子宮內膜癌
688	R688L 10、R688W 10、R688Q 10	皮膚癌、大腸直腸癌、黑色素瘤
689	R689K 10、R689I 10	肺癌、子宮內膜癌
691	L691R 10	子宮內膜癌
693	E693K 10、E693G 10	卵巢癌、黑色素瘤、大腸直腸癌、乳癌、原發灶不明癌
694	T694M 10、T694S 10	原發灶不明癌、大腸直腸癌、胰臟癌
695	E695K 10	黑色素瘤、泌尿癌
697	V697L 10、V697M 10、V697del 10	乳癌、肺癌、卵巢癌、下部胃腸癌、大腸直腸癌、皮膚癌、胰臟癌、唾液腺癌、原發灶不明癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、胃癌,
699	P699del 10、P699S	子宮內膜癌
701	T701I 10	卵巢癌
702	P702S 10、P702L 10	胃癌、下部胃腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、乳癌、卵巢癌、肝癌
704	G704E 10、G704R 10	神經膠質瘤、大腸直腸癌
705	A705V 10	大腸直腸癌、軟組織癌
706	M706V 10	乳癌
707	P707L 10	軟組織癌
709	Q709L 10、Q709K 10	神經膠質瘤、肺癌、下部胃腸癌
710	A710V 10	肺癌
711	Q711H 10	乳癌、肺癌
712	M712L 10	神經內分泌癌、食道癌
713	R713Q 10、R713W 10、R713L 10	前列腺癌、肺癌、子宮內膜癌
726	L726I 15、L726F 15
733	733I 11	轉移性大腸直腸癌 11
755	L755S 2,7、L755W 3、L755P 8、L755F 14	肺腺癌 2、乳癌 3、來自乳癌之骨癌轉移 5、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
755-759	del. 755-759 3	乳癌 3
760	S760A 15
767	I767M 11	轉移性大腸直腸癌 11
769	D769H 2、D769Y 3、D769N 11	肺腺癌 2、乳癌 3、轉移性大腸直腸癌 11
773	V773M 11	轉移性大腸直腸癌 11
776	G776C 2、G776V 8、G776S 11	肺腺癌、轉移性大腸直腸癌 11
777	V777L 2,7、V777M 2	肺腺癌 2、乳癌 3、來自乳癌之骨癌轉移 5、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
779	S779T 8	乳癌
780	P780ins 3、P780L 15	乳癌 3
783	S783P2	乳癌
784	R784G 12	轉移性大腸直腸癌 12
785	L785F 15	乳癌
798	T798I 4、T798M 15	乳癌
835	Y835F 15
838	R838Q 15
842	V842I 3,7	乳癌 3、大腸直腸癌 7、轉移性大腸直腸癌 11
862	T862A 11	轉移性大腸直腸癌 11
866	866M 7	大腸直腸癌 7
868	R868W 7	大腸直腸癌 7
869	L869R 4	乳癌
869 + 798	L869R + T798I 4	乳癌
878	H878Y 11	轉移性大腸直腸癌 11
887	M887I 15
896	R896C 3、R896H 11	乳癌 3、轉移性大腸直腸癌 11
896 + 755	R896C + L755W 3	乳癌 3
1136	Q1136fs*5 11	轉移性大腸直腸癌 11
1170	P1170fs*88+ 11	轉移性大腸直腸癌 11
1189	G1189fs*9 11	轉移性大腸直腸癌 11
1201	G1201V 15
1219	N1219S 7	大腸直腸癌 7
1232	A1232fs*25+ 11	轉移性大腸直腸癌 11
外顯子16	缺失 11	轉移性大腸直腸癌 11
外顯子 20 缺失及插入
	M774AYVM 13	非小細胞肺癌 13
	M774delinsWLV 9	非小細胞肺癌 9
	A775_G776insYVMA (c. 2324_2325ins12) 1	肺腺癌
	A775_G776insAVMA (c. 2324_2325ins12) 14	肺腺癌
	A775_G776insSVMA 9	非小細胞肺癌 9
	A775_G776insVAG 14	肺腺癌
	A775insV G776C 8
	A775_G776insI 9	非小細胞肺癌 9
	G776delinsVC 2,8; G776del insVV 8; G776delinsLC 9	肺腺癌
	G776C V777insC 8; G776C V777insV 8
	V777_G778insCG 2、V777_G778insGSP 16	肺腺癌 2、非小細胞肺癌 16
	G778_S779insCPG 9	非小細胞肺癌 9
	P780_Y781insGSP 2,8	肺腺癌

^A所示HER2突變可為活化突變及/或向HER2賦予增加之針對HER2抑制劑及/或多激酶抑制劑(MKI)的抗性，例如相較於野生型HER2。 ¹Li等人, J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):414-9. ²Arcila等人, Clin Cancer Res. 2012 Sep 15; 18(18): 10.1158/1078-0432.CCR-12-0912. ³Bose等人, Cancer Discov. 2013 Feb;3(2):224-37. ⁴Hanker等人, Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):575-585. ⁵Christgen等人, Virchows Arch. 2018 Nov;473(5):577-582. ⁶Si等人, Cancer Biomark. 2018;23(2):165-171. ⁷Kavuri等人, Cancer Discov. 2015 Aug; 5(8): 832-841. ⁸Robichaux等人, Nat Med. 2018 May; 24(5): 638-646. ⁹Kosaka等人, Cancer Res. 2017 May 15; 77(10): 2712-2721. ¹⁰Pahuja等人, Cancer Cell. 2018 Nov 12; 34(5): 792-806.e5. ¹¹Ross等人, Cancer. 2018 Apr 1;124(7):1358-1373. ¹²Gharib等人, J Cell Physiol. 2019 Aug;234(8):13137-13144. ¹³Krawczyk等人, Oncol Lett. 2013 Oct; 6(4): 1063-1067. ¹⁴Lai等人, Eur J Cancer. 2019 Mar; 109: 28-35. ¹⁵Sun等人, J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701. ¹⁶Xu等人, Thorac Cancer. 2020 Mar;11(3):679-685.

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其任一者之表現或活性或含量之失調包括HER2 mRNA中之剪接變異，該剪接變異引起具有至少一個殘基缺失(相較於野生型HER2激酶)之HER2之替代剪接變異體的蛋白質表現，從而產生HER2激酶域之組成型活性。在一些實施例中，HER2之剪接變異體為Δ16HER -3或p95HER‐2。參見例如Sun等人, J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701。

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由引起改變之HER2蛋白質表現的HER2 mRNA中之剪接變異引起，該蛋白質相較於例如野生型HER2激酶(例如本文所描述之HER2變異體)對HER2抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及/或多激酶抑制劑(MKI)具有增加之抗性。參見例如Rexer及Arteaga. Crit Rev Oncog. 2012; 17(1): 1-16。

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個分別產生 HER2基因融合之染色體易位或倒位。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為基因易位之結果，其中該表現蛋白質為含有來自非HER2配偶體蛋白質及HER2之殘基的融合蛋白質，且分別包括最少功能性HER2激酶域。

表 4 . 例示性 HER2 融合蛋白及癌症

非限制性例示性HER2 融合	非限制性例示性HER2 相關癌症
ZNF207_ex2/HER2_ex18 1	胃癌
MDK_ex4/HER2_ex11 1	胃癌
NOS2_ex2/HER2_ex2 1	胃癌

¹Yu等人, J Transl Med. 2015; 13: 116。

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生在 HER2基因中具有一或多個胺基酸取代或插入或缺失之HER2激酶，其引起產生與野生型HER2激酶相比具有一或多個胺基酸插入或移除之HER2激酶。

在其他實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個點突變，其引起產生相較於野生型HER2激酶具有一或多個胺基酸取代的HER2激酶，且相較於野生型HER2激酶或不包括相同突變之HER2激酶，該HER2激酶對式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽增加之抗性。

成熟人類HER2蛋白質之例示性序列(UniProtKB entry P04626) (SEQ ID NO: 2)

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括 HER2基因中之至少一個HER2抑制劑抗性突變，其引起產生具有 表 5中之一或多個胺基酸取代、插入或缺失的HER2激酶。在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物可用於治療患有HER2抑制劑抗性突變(例如，導致對第一HER2抑制劑之抗性增加，例如在位置755或798處胺基酸取代(例如L755S、L755P、T798I及T798M)及/或 表 5中所列出之一或多個HER2抑制劑抗性突變)之癌症的個體，藉由組合給藥或作為現有藥物治療(例如，HER2之其他抑制劑；例如，第一及/或第二HER2抑制劑)的連續或額外(例如後續)療法。

表5. HER2蛋白質胺基酸抗性突變

胺基酸位置	非限制性例示性突變	非限制性例示性HER2 相關癌症
726	L726I, L726F 2	乳癌
755	L755S 2, L755P 2	乳癌
780	P780L 2	乳癌
783	S783P 2	乳癌
785	L785F 2	乳癌
798	T798I 1, T798M 2	乳癌

¹Hanker等人, Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):575-585. ²Sun等人, J Cell Mol Med. 2015 Dec; 19(12): 2691-2701.

如本文所用，「HER2之第一抑制劑」或「第一HER2抑制劑」係如本文所定義之HER2抑制劑，但其不包括式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物及其醫藥學上可接受之鹽，如本文所定義。如本文所用，「HER2之第二抑制劑」或「第二HER2抑制劑」係如本文所定義之HER2抑制劑，但其不包括式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，如本文所定義。當HER2之第一及第二抑制劑均存在於本文所提供之方法中時，HER2之第一及第二抑制劑不同。在一些實施例中，與式(I)化合物相比，HER2之第一及/或第二抑制劑結合在不同位置。例如，在一些實施例中，HER2之第一及/或第二抑制劑可抑制HER2之二聚化，而式(I)化合物可抑制活性位點。在一些實施例中，第一及/或第二HER2抑制劑可為HER2之異位抑制劑，而式(I)化合物可抑制HER2活性位點。

例示性HER2之第一及第二抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，HER2之第一或第二抑制劑可選自由以下組成之群：曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如TRAZIMERA™、HERCEPTIN®)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (例如PERJETA®)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine) (T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，例如KADCYLA®)、拉帕替尼、KU004、來那替尼(例如NERLYNX®)、達可替尼(dacomitinib) (例如VIZIMPRO®)、阿法替尼(GILOTRIF®)、圖卡替尼(tucatinib) (例如TUKYSA™)、埃羅替尼(例如TARCEVA®)、比咯替尼(pyrotinib)、波奇替尼(poziotinib)、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(sapitinib) (AZD8931)、坦螺旋黴素(tanespimycin) (17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼(pelitinib)、S-222611及AEE-788。

在一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療已鑑別出具有一或多個HER2抑制劑抗性突變之癌症(導致對HER2之第一或第二抑制劑的抗性增加，例如於 表 5中所描述之取代包括在胺基酸位置755或798之取代(例如L755S、L755P、T798I及T798M))。在一些實施例中，一或多個HER2抑制劑抗性突變發生於編碼突變型HER2蛋白質(例如，具有 表 3中所描述之突變中之任一者的突變型HER2蛋白質)之核酸序列中，產生展現HER2抑制劑抗性之突變型HER2蛋白質。

如同EGFR，表皮生長因子受體2 (HER2)屬於受體酪胺酸激酶(RTK)之ErbB家族且提供上皮細胞生理學中之重要功能(Schlessinger J (2014) Cold Spring Harb Perspect Biol6, a008912；及Moasser. Oncogene. 2007 Oct 4; 26(45): 6469-6487)。其在不同類型之人類癌症中頻繁突變及/或過度表現且為當前在臨床實踐中採用之多種癌症療法之標靶(Moasser. Oncogene. 2007 Oct 4; 26(45): 6469-6487)。

相應地，本文提供治療經鑑別或經診斷患有HER2相關癌症之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，已經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之任一個非限制性分析實例鑑別或診斷出個體患有HER2相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。亦提供用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體之HER2相關癌症；及(b)向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與另一種抗癌劑(例如第二HER2抑制劑、第二式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一HER2抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，已經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之任一個非限制性分析實例來確定個體患有HER2相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。

亦提供治療個體之方法，其包括對獲自個體之樣品執行分析以確定該個體是否具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及向確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的該個體投與(例如特定地或選擇性地投與)治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二HER2抑制劑、第二式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用第一HER2抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，個體為懷疑患有HER2相關癌症之個體、呈現HER2相關癌症之一或多種症狀的個體，或出現HER2相關癌症之風險升高的個體。在一些實施例中，分析法使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或斷裂-分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。本文中所描述之此等方法中可使用其他非限制性分析法。此項技術中亦已知其他分析法。

如本文所用，「HER2之第一抑制劑」或「第一HER2抑制劑」係如本文所定義之HER2抑制劑，其不包括式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物及其醫藥學上可接受之鹽，如本文所定義。如本文所用，「HER2之第二抑制劑」或「第二HER2抑制劑」係如本文所定義之HER2之抑制劑，其不包括式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，如本文所定義。當第一及第二HER2抑制劑均存在於本文所提供之方法中時，第一及第二HER2抑制劑不同。

亦提供式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其係用於治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體的HER2相關癌症，此鑑別或診斷係經由對獲自個體之樣品執行分析(例如活體外分析)以確定該個體是否具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的步驟，其中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有HER2相關癌症。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體的HER2相關癌症的藥劑，此鑑別或診斷係經由對獲自個體之樣品執行分析以確定該個體是否具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的步驟，其中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在可鑑別該個體患有HER2相關癌症。本文所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例進一步包括在個體之臨床記錄(例如計算機可讀媒質)中記錄該個體經由執行分析確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析法使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或斷裂-分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。

亦提供式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之癌症或治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體。亦提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用於治療經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體中之癌症的藥劑。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別個體中或來自個體之活檢樣品中之 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組，鑑別或診個體者患有HER2相關癌症。如本文所提供，HER2相關癌症包括本文所描述且此項技術中已知的彼等癌症。

在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體已經鑑別或診斷為患有具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體患有對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為患有對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤的個體。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體可為其腫瘤具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體疑似患有HER2相關癌症。在一些實施例中，本文提供治療需要此類治療之個體之HER2相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自該個體之樣品中 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多個HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失。HER2激酶蛋白質融合及點突變/插入/缺失之非限制性實例描述於 表 3 - 5中。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群：胺基酸位置310、678、755、767、773、777或842處之點突變(例如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)及/或胺基酸位置772、775、776、777及780處之插入或缺失(例如Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP)。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質點突變/插入/缺失為外顯子20點突變/插入/缺失。在一些實施例中，HER2外顯子20點突變/插入/缺失為胺基酸位置773、776、777、779、780及783處之點突變(例如V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L及S783P)及/或外顯子20插入/缺失，諸如在胺基酸位置774、775、776、777、778及780處之插入/缺失。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質插入係選自由以下組成之群的外顯子20插入：A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中，HER2激酶蛋白質突變/插入/缺失為選自由以下組成之群的外顯子20插入/缺失：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP或P780_Y781insGSP。在一些實施例中，使用管制機構批准(例如FDA批准)之分析或套組確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在一些實施例中，對 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤為對一或多個HER2抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用管制機構批准(例如FDA批准)之分析或套組確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤。

在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，個體之臨床記錄表明該個體患有具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包括向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該記錄指示該個體具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

在一些實施例中，本文所提供之方法包括對自個體獲得之樣品進行分析法以確定個體是否患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向經確定具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣品進行分析來確定該個體患有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個點突變(例如本文中所描述之一或多個HER2點突變中之任一者)。 HER2基因中之一或多個點突變可引起例如具有以下胺基酸取代中之一或多者的HER2蛋白質之轉譯：S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I。 HER2基因中之一或多個點突變可引起例如具有以下外顯子20胺基酸取代中之一或多者的HER2蛋白質之轉譯：V773M、G776C、G776V、G776S、V777L、V777M、S779T、P780L及S783P。在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 HER2基因中之一或多個插入(例如本文中所描述之一或多個HER2插入中之任一者)。 HER2基因中之一或多個插入可引起例如具有以下外顯子20插入中之一或多者的HER2蛋白質之轉譯：M774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGSP。在一些實施例中， HER2基因中之一或多個插入可引起例如具有以下外顯子20插入中之一或多者的HER2蛋白質之轉譯：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二HER2抑制劑、第二式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或免疫療法)。

在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，使用來自患者之樣品確定患者是否具有 HER2基因或HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調所用的分析可包括例如次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微術、斷裂-分離FISH分析、南方墨點法、西方墨點法、FACS分析、北方墨點法，及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中所熟知，分析典型地使用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行。分析法可使用此項技術中已知之其他偵測方法以偵測 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(參見例如本文中所引用之參考文獻)。在一些實施例中，樣品為來自個體之生物樣品或活檢樣品(例如石蠟包埋之活檢樣品)。在一些實施例中，個體為懷疑患有HER2相關癌症之個體、具有HER2相關癌症之一或多種症狀的個體，及/或出現HER2相關癌症之風險增加的個體。

在一些實施例中， HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可使用液體活檢(凡此種種稱為流體活檢或流體相活檢)鑑別。參見例如Karachialiou等人, 「Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment」, Ann. Transl. Med., 3(3):36, 2016。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。液體活檢可對相對更易於自個體獲得(例如經由簡單的抽血)之生物樣品進行，且與用於偵測腫瘤負荷及/或 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比通常侵襲性更低。在一些實施例中，液體活檢可用於在比傳統方法更早的階段偵測 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在。在一些實施例中，用於液體活檢之生物樣品可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、支氣管肺泡灌洗物、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測無細胞DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測之無細胞DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA之分析(例如使用敏感性偵測技術，諸如(但不限於)次世代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑別 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

亦提供一種抑制細胞中EGFR活性之方法，其包含使該細胞與式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。亦提供一種抑制細胞中HER2活性之方法，其包含使該細胞與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。進一步提供一種抑制細胞中EGFR及HER2活性之方法，其包含使該細胞與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，該接觸為活體外的。在一些實施例中，該接觸為活體內的。在一些實施例中，接觸為活體內接觸，其中該方法包含向具有異常EGFR活性及/或HER2活性之細胞的個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，癌細胞為EGFR相關癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為HER2相關癌細胞。如本文所用，術語「接觸」係指將所指示之部分彙集於活體外系統或活體內系統中。例如，使EGFR激酶與本文中提供之化合物「接觸」包括將本文中提供之化合物投與具有EGFR激酶之個體(individual或subject)，諸如人類，以及例如將本文中提供之化合物引入含有細胞之樣品中或含有EGFR激酶之純化製劑中。

本文亦提供一種抑制活體外或活體內細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。

本文進一步提供一種增加活體外或活體內細胞死亡之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。本文亦提供一種增加個體之腫瘤細胞死亡的方法。該方法包含向個體投與有效增加腫瘤細胞死亡之量的有效式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

術語「治療有效量」意指當向需要此類治療之個體投與時，足以(i)治療EGFR激酶相關疾病或病症或HER2激酶相關疾病或病症，(ii)緩解、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)延遲本文所描述之特定疾病、病況或病症之一或多種症狀的發作的化合物之量。將對應於此量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量將視以下因素而變化：諸如特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、需要治療之個體之身分標識(例如體重)，但仍然可常規地藉由熟習此項技術者來確定。

當用作藥物時，包括其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物可以如本文所描述之醫藥組合物的形式投與。

本文亦提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣品中的癌細胞具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑治療的抗性；及 (b) 以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文進一步提供一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a) 確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣品中的癌細胞不具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑治療的抗性；及 (b) 向該個體投與額外劑量之該第一EGFR抑制劑。

組合在醫學腫瘤學領域中，常規操作為使用不同治療形式之組合來治療每一患有癌症之個體。在醫學腫瘤學中，此類聯合治療或療法中之除本文所提供組合物之外的其他組分可為例如外科手術、放射療法及化學治療劑，諸如其他激酶抑制劑、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。例如，手術可為開放手術或最低限度侵入性手術。因此，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可適用作癌症治療之佐劑，亦即，其可與一或多種其他療法或治療劑組合使用，例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與額外治療劑或額外療法之前使用。例如，可向有需要之個體投與一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間且接著進行至少部分腫瘤的切除。在一些實施例中，在對腫瘤進行至少部分切除術之前，用一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療使腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)減小。在一些實施例中，可向有需要之個體投與一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間且進行一或多輪輻射療法。在一些實施例中，在一或多輪輻射療法之前，用一或多個劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療使腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)減小。

在一些實施例中，個體患有癌症(例如局部晚期或轉移腫瘤)，該癌症對於標準療法(例如投與化學治療劑，諸如第一EGFR抑制劑、第一HER2抑制劑或多激酶抑制劑、免疫療法，或輻射(例如放射性碘))為難治性或不耐受的。在一些實施例中，個體患有癌症(例如局部晚期或轉移腫瘤)，該癌症對於先前療法(例如投與化學治療劑，諸如第一EGFR抑制劑、第一HER2抑制劑或多激酶抑制劑、免疫療法或輻射(例如放射性碘))為難治性或不耐受的。在一些實施例中，個體患有尚無標準療法之癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)。在一些實施例中，個體未使用過EGFR抑制劑。例如，個體未用選擇性EGFR抑制劑進行治療。在一些實施例中，個體使用過EGFR抑制劑。在一些實施例中，個體未使用過HER2抑制劑。例如，個體未用選擇性HER2抑制劑進行治療。在一些實施例中，個體使用過HER2抑制劑。在一些實施例中，個體已經歷先前療法。例如，用多激酶抑制劑(MKI)、EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)、奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002治療。

在本文所描述之任何方法之一些實施例中，式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)係與治療有效量之至少一種額外治療劑組合投與，該額外治療劑選自一或多種額外療法或治療(例如化學治療)劑。

額外治療劑之非限制性實例包括：其他靶向EGFR之治療劑(亦即，第一或第二EGFR抑制劑)、其他靶向HER2之治療劑(亦即，第一或第二HER2抑制劑)、靶向RAS路徑之治療劑、PARP抑制劑、其他激酶抑制劑(例如，靶向受體酪胺酸激酶之治療劑(例如，Trk抑制劑或多激酶抑制劑)、法呢基轉移酶抑制劑、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑之調節劑(例如奧巴塔拉(obataclax))；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向藥劑，包括免疫療法及放射療法。

在一些實施例中，其他靶向EGFR之治療劑為呈現EGFR抑制活性之多激酶抑制劑。在一些實施例中，其他靶向EGFR之治療抑制劑對EGFR激酶具有選擇性。

靶向EGFR之治療劑(例如，第一EGFR抑制劑或第二EGFR抑制劑)之非限制性實例包括EGFR選擇性抑制劑、泛HER抑制劑及抗EGFR抗體。在一些實施例中，EGFR抑制劑為共價抑制劑。在一些實施例中，靶向EGFR之治療劑為奧希替尼(AZD9291、默來替尼(merelectinib)、TAGRISSOTM)、埃羅替尼(TARCEVA®)、吉非替尼(IRESSA®)、西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX®)、奈西妥木單抗(necitumumab) (PORTRAZZATM、IMC-11F8)、來那替尼(HKI-272、NERLYNX®)、拉帕替尼(TYKERB®)、帕尼單抗(panitumumab) (ABX-EGF、VECTIBIX®)、凡德他尼(vandetanib) (CAPRELSA®)、羅西替尼(rociletinib) (CO-1686)、奧莫替尼(olmutinib) (OLITATM、HM61713、BI-1482694)、納闊替尼(naquotinib) (ASP8273)、那紮替尼(nazartinib) (EGF816、NVS-816)、PF-06747775、埃克替尼(icotinib) (BPI-2009H)、阿法替尼(BIBW 2992、GILOTRIF®)、達可替尼(PF-00299804、PF-804、PF-299、PF-299804)、阿維替尼(avitinib) (AC0010)、AC0010MA EAI045、馬妥珠單抗(matuzumab) (EMD-7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab) (h-R3、BIOMAb EGFR®)、紮魯目單抗(zalutumab)、MDX447、德帕土西珠單抗(depatuxizumab) (人類化mAb 806、ABT-806)、瑪汀-迪妥昔珠單抗(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、ABT-806、mAb 806、卡奈替尼(canertinib) (CI-1033)、紫草素(shikonin)、紫草素衍生物(例如去氧紫草素、異丁醯紫草素、乙醯紫草素、β,β-二甲基丙烯醯紫草素及乙醯阿卡寧(acetylalkannin))、波奇替尼(NOV120101、HM781-36B)、AV-412、依魯替尼(ibrutinib)、WZ4002、布加替尼(brigatinib) (AP26113、ALUNBRIG®)、培利替尼(EKB-569)、他索替尼(tarloxotinib) (TH-4000、PR610)、BPI-15086、Hemay022、ZN-e4、特伐替尼(tesevatinib) (KD019、XL647)、YH25448、依吡替尼(epitinib) (HMPL-813)、CK-101、MM-151、AZD3759、ZD6474、PF-06459988、伐林替尼(varlintinib) (ASLAN001、ARRY-334543)、AP32788、HLX07、D-0316、AEE788、HS-10296、阿維替尼、GW572016、比咯替尼(SHR1258)、SCT200、CPGJ602、Sym004、MAb-425、莫多妥昔單抗(Modotuximab) (TAB-H49)、弗妥昔單抗(futuximab) (992 DS)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、KL-140、RO5083945、IMGN289、JNJ-61186372、LY3164530、Sym013、AMG 595、BDTX-189、阿瓦替尼(avatinib)、Disruptin、CL-387785、EGFRBi臂之自體T細胞及EGFR CAR-T療法。在一些實施例中，靶向EGFR之治療劑係選自奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。

額外的靶向EGFR之治療劑(例如第一EGFR抑制劑或第二EGFR抑制劑)包括WO 2019/246541；WO 2019/165385；WO 2014/176475；及US 9,029,502中所揭示之彼等治療劑，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，其他靶向HER2之治療劑為呈現HER2抑制活性之多激酶抑制劑。在一些實施例中，其他靶向HER2之治療抑制劑對HER2激酶具有選擇性。

靶向HER2之治療劑(例如，第一HER2抑制劑或第二HER2抑制劑)之非限制性實例包括HER2選擇性抑制劑、泛HER抑制劑及抗HER2抗體。例示性靶向HER2之治療劑包括曲妥珠單抗(例如TRAZIMERA™、HERCEPTIN®)、帕妥珠單抗(例如PERJETA®)、曲妥珠單抗美坦新((T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，例如KADCYLA®)、拉帕替尼、KU004、來那替尼(例如NERLYNX®)、達可替尼(例如VIZIMPRO®)、阿法替尼(GILOTRIF®)、圖卡替尼(例如TUKYSA™)、埃羅替尼(例如TARCEVA®)、比咯替尼、波奇替尼、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(AZD8931)、坦螺旋黴素(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼、S-222611及AEE-788。

額外的靶向HER2之治療劑(例如第一HER2抑制劑或第二HER2抑制劑)包括WO 2019/246541；WO 2019/165385；WO 2014/176475；及US 9,029,502中所揭示之彼等治療劑，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。

如本文所用之「靶向RAS路徑之治療劑」包括在RAS路徑中展現任何蛋白質之失活活性(例如激酶抑制、異位抑制、抑制二聚化及誘導降解)的任何化合物。RAS路徑中蛋白質之非限制性實例包括RAS-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之蛋白質中之任一者，諸如RAS (例如KRAS、HRAS及NRAS)、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKT及mTOR。在一些實施例中，RAS路徑調節劑可在RAS路徑中對蛋白質具有選擇性，例如RAS路徑調節劑可對RAS (亦稱為RAS調節劑)具有選擇性。在一些實施例中，RAS調節劑為共價抑制劑。在一些實施例中，靶向RAS路徑之治療劑為「KRAS路徑調節劑」。KRAS路徑調節劑包括在KRAS路徑中展現任何蛋白質之失活活性(例如激酶抑制、異位抑制、抑制二聚化及誘導降解)的任何化合物。KRAS路徑中蛋白質之非限制性實例包括KRAS-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之蛋白質中之任一者，諸如KRAS、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K、AKT及mTOR。在一些實施例中，KRAS路徑調節劑可在RAS路徑中對蛋白質具有選擇性，例如KRAS路徑調節劑可對KRAS (亦稱為KRAS調節劑)具有選擇性。在一些實施例中，KRAS調節劑為共價抑制劑。KRAS靶向治療劑(例如KRAS抑制劑)之非限制性實例包括BI 1701963、AMG 510、ARS-3248、ARS1620、AZD4785、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。

靶向RAS之治療劑之其他非限制性實例包括BRAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑及mTOR抑制劑。在一些實施例中，BRAF抑制劑為維羅非尼(vemurafenib) (ZELBORAF®)、達拉非尼(dabrafenib) (TAFINLAR®)及恩拉非尼(encorafenib) (BRAFTOVITM)、BMS-908662 (XL281)、索拉非尼(sorafenib)、LGX818、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766、LXH254或其組合。

在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼(trametinib) (MEKINIST®、GSK1120212)、考比替尼(cobimetinib) (COTELLIC®)、貝美替尼(binimetinib) (MEKTOVI®、MEK162)、司美替尼(selumetinib) (AZD6244)、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040 (PD184352)、寄端黴素(hypothemycin)或其組合。

在一些實施例中，ERK抑制劑為FRI-20 (ON-01060)、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE (B3CD、溴乙醯氧基鈣二醇)、FR-180204、AEZ-131 (AEZS-131)、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、KO-947、MK-8353 (SCH900353)、SCH772984、ulixertinib (BVD-523)、CC-90003、GDC-0994 (RG-7482)、ASN007、FR148083、5-7側氧基玉米赤黴醇(5-7-Oxozeaenol)、5-碘殺結核菌素(5-iodotubercidin)、GDC0994、ONC201或其組合。

在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自布帕利塞(buparlisib) (BKM120)、阿吡利塞(alpelisib) (BYL719)、WX-037、考班昔布(copanlisib) (ALIQOPATM、BAY80-6946)、達托利塞(dactolisib) (NVP-BEZ235、BEZ-235)、他司利塞(taselisib) (GDC-0032、RG7604)、索諾昔布(sonolisib) (PX-866)、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、匹替利司(pictilisib) (GDC-0941)、皮拉昔布(pilaralisib) (XL147、SAR245408)、吉達力絲(gedatolisib) (PF-05212384、PKI-587)、塞雷利司(serabelisib) (TAK-117、MLN1117、INK 1117)、BGT-226 (NVP-BGT226)、PF-04691502、阿托昔布(apitolisib) (GDC-0980)、奧米力絲(omipalisib) (GSK2126458、GSK458)、伏他利塞(voxtalisib) (XL756、SAR245409)、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084 (RG7666)、VS-5584 (SB2343)、PKI-402、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI-103、利戈色替(rigosertib)、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193 (AZD-6428)、GS-9820、AMG319、GSK2636771或其組合。

在一些實施例中，AKT抑制劑係選自米替福新(miltefosine) (IMPADIVO®)、渥曼青黴素、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、帕他色替(ipatasertib) (GDC-0068、RG7440)、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、阿瑟替布(uprosertib)、阿弗替布(afuresertib)、DC120、2-[4-(2-胺基丙-2-基)苯基]-3-苯基喹㗁啉、MK-2206、依地福新(edelfosine)、米替福新、哌立福新(perifosine)、erucylphophocholine、依羅福新(erufosine)、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、曲西立濱(triciribine) (曲西立濱磷酸酯單水合物)、API-1、N-(4-(5-(3-乙醯胺基苯基)-2-(2-胺基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲基)-3-氟苯甲醯胺、ARQ092、BAY 1125976、3-側氧基-甘遂酸(3-oxo-tirucallic acid)、乳醌黴素(lactoquinomycin)、boc-Phe-乙烯基酮、哌立福新(D-21266)、TCN、TCN-P、GSK2141795、ONC201或其組合。

在一些實施例中，mTOR抑制劑選自MLN0128、AZD-2014、CC-223、AZD2014、CC-115、依維莫司(everolimus) (RAD001)、坦羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、地磷莫司(ridaforolimus) (AP-23573)、西羅莫司(sirolimus)雷帕黴素(rapamycin)或其組合。

法呢基轉移酶抑制劑之非限制性實例包括洛那法尼(lonafarnib)、替吡法尼(tipifarnib)、BMS-214662、L778123、L744832及FTI-277。

在一些實施例中，化學治療劑包括蒽環黴素(anthracycline)、環磷醯胺、紫杉烷、基於鉑之試劑、絲裂黴素(mitomycin)、吉西他濱(gemcitabine)、艾瑞布林(eribulin) (HALAVEN ^TM)或其組合。

紫杉烷之非限制性實例包括紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、阿布拉生(abraxane)及克癌易(taxotere)。

在一些實施例中，蒽環黴素係選自道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及其組合。

在一些實施例中，基於鉑之試劑係選自卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)、賽特鉑(satraplatin)及其組合。

PARP抑制劑之非限制性實例包括奧拉帕尼(olaparib) (LYNPARZA®)、拉唑帕尼(talazoparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、BGB-290 (帕米帕里pamiparib)、CEP 9722、E7016、依尼帕瑞(iniparib)、IMP4297、NOV1401、2X-121、ABT-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436 (AZD2281)、BSI-201、PF-01367338、INO-1001及JPI-289。

免疫療法之非限制性實例包括免疫檢查點療法、阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ®)、白蛋白結合型紫杉醇。免疫檢查點療法之非限制性實例包括靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、A2AR、TIM-3、B7-H3、VISTA、IDO及其組合之抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®)。在一些實施例中，PD1抑制劑係選自帕博利珠單抗(pembrolizumab) (KEYTRUDA®)、納武單抗(nivolumab) (OPDIVO®)、西米普利單抗(cemiplimab) (LIBTAYO®)或其組合。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ®)、阿維魯單抗(avelumab) (BAVENCIO®)、度伐利尤單抗(durvalumab)(IMFINZI®)或其組合。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為IMP701 (LAG525)。在一些實施例中，A2AR抑制劑為CPI-444。在一些實施例中，TIM3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為伊諾貝利圖珠單抗(enoblituzumab)。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588。在一些實施例中，IDO抑制劑為吲哚莫德(indoximod)。參見例如Marin-Acevedo等人, J Hematol Oncol. 11: 39 (2018)。

在一些實施例中，額外療法或治療劑為阿特珠單抗與白蛋白結合型紫杉醇之組合。

相應地，本文亦提供治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含同時、分開或依序使用之(a)式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(b)額外治療劑，及(c)視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，以便治療癌症，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑的量在一起可有效治療該癌症。

在一些實施例中，額外治療劑包括作為癌症護理標準之上列療法或治療劑中之任一者，其中該癌症具有 EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

在一些實施例中，額外治療劑包括作為癌症護理標準之上列療法或治療劑中之任一者，其中該癌症具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。

此等額外治療劑可與一或多個劑量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物一起作為相同或各別劑型的一部分，經由相同或不同投與途徑及/或依相同或不同投與時程，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥操作來投與。

本文亦提供(i)用於治療有需要之個體中之癌症的醫藥組合，其包含(a)式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，(b)至少一種額外治療劑(例如本文中描述之或此項技術中已知的例示性其他治療劑中之任一者)及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其用於同時、分開或依序使用以治療癌症，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑的量在一起可有效治療該癌症；(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含此類組合；(iii)此類組合之用途，其係用於製備用以治療癌症之藥劑；及(iv)市售封裝或產品，其包含此類組合作為同時、分開或依序使用之組合製劑；及治療有需要之個體中之癌症之方法。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。例如，EGFR相關癌症具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。例如，HER2相關癌症具有一或多個HER2抑制劑抗性突變。

如本文所用之術語「醫藥組合」係指藉由混合或合併超過一種活性成分所得到的醫藥療法且包括活性成分之固定組合及非固定組合兩者。術語「固定組合」意謂式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種額外治療劑(例如化學治療劑)，兩者均以單一組合物或劑量形式同時向個體投與。術語「非固定組合」意謂式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種額外治療劑(例如化學治療劑)調配為個別組合物或劑型，使得其可在不同介入時間限制下同時、並行或依序投與有需要之個體，其中此類投與在個體體內提供兩種或更多種化合物之有效含量。此等組合亦適用於混合療法，例如投與三種或更多種活性成分。

相應地，本文亦提供治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)額外治療劑，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑同時、分開或依序投與，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑的量在一起可有效治療該癌症。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑作為單獨劑量同時投與。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑作為單獨劑型、以聯合治療有效量、以任何次序依序投與，例如每日給藥或間歇給藥。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑作為組合劑量同時投與。在一些實施例中，癌症為EGFR相關癌症。例如，EGFR相關癌症具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變。在一些實施例中，癌症為HER2相關癌症。例如，HER2相關癌症具有一或多個HER2抑制劑抗性突變。

在一些實施例中，腫瘤中存在一或多個EGFR抑制劑抗性突變使得腫瘤對第一EGFR抑制劑治療之抗性更強。下文描述當EGFR抑制劑抗性突變使得腫瘤對第一EGFR抑制劑治療抗性更強時適用的方法。例如，本文提供治療患有癌症之個體的方法，其包括：鑑別具有含有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞的個體；及向經鑑別之個體投與式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第一EGFR抑制劑組合投與。亦提供治療經鑑別具有含有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之癌細胞之個體的方法，其包括向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第一EGFR抑制劑組合投與。在一些實施例中，一或多個EGFR抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤針對第一EGFR抑制劑治療之增加的抗性。在一些實施例中，一或多個EGFR抑制劑抗性突變包括 表 2a及 2b中所列舉之一或多個EGFR抑制劑抗性突變。例如，一或多個EGFR抑制劑抗性突變可包括在胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S及T854A)。

例如，本文中提供用於治療需要此類治療之個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含(a)偵測來自該個體之樣品中EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向該個體投與治療有效量之第一EGFR抑制劑，其中該第一EGFR抑制劑係選自由以下組成之群：奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。在一些實施例中，該方法進一步包含(在(b)之後) (c)確定自個體獲得之樣品中之癌細胞是否具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變；及(d)若該個體已確定具有含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，則以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與治療有效量之式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或(e)若該個體尚未確定具有含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，則向該個體投與額外劑量之步驟(b)的該第一EGFR抑制劑。

當HER2活化突變存在於腫瘤中時適用的方法描述於本文中。例如，本文提供治療患有癌症之個體的方法，其包括：鑑別具有含有一或多個HER2活化突變之癌細胞的個體；及向經鑑別之個體投與式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供治療經鑑別具有含有一或多個HER2活化突變之癌細胞之個體的方法，其包括向該個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，一或多個HER2活化突變包括 表 3 - 5中所列之一或多個HER2活化突變。

當活化突變(例如HER2活化突變)存在於個體體內之腫瘤中時適用的方法描述於本文中。例如，本文提供治療患有癌症之個體的方法，其包括：鑑別具有含有一或多個HER2活化突變之癌細胞的個體；及向經鑑別之個體投與式( I) (例如，式 ( I - a ) 、 ( I - a1 ) 、 ( I - a2 ) 、 ( I - a3 ) 、 ( I - a4 ) 、 ( I - a5 ) 、 ( I - b ) 、 ( I - c ) 、 ( I - d ) 、 ( I - e ) 、 ( I - f ) 、 ( I - g ) 、 ( I - g1 ) 、 ( I - g1 - 1 ) 、 ( I - g1 - 2 )或 ( I - h ))化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

化合物製備  本文所揭示之化合物可以多種方式使用市售起始物質、文獻中已知的化合物或由容易製備之中間物，藉由採用熟習此項技術者已知之或按照本文的教示之標準合成方法及程序來製備。本文所揭示之化合物之合成可藉由遵循本文所提供之流程一般實現，其中對特定所需取代基進行修飾。

製備有機分子及官能基轉化及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自該領域之標準教科書獲得。儘管不限於任一或若干個來源，但諸如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999，為熟習此項技術者已知之適用且公認的有機合成之參考教科書。合成方法之以下描述經設計以說明(但不限制)製備本發明化合物之通用程序。

文所揭示之合成方法可容許多種官能基；因此，可使用各種經取代之起始材料。該等製程通常在整個過程結束或接近結束時提供所需最終化合物，但在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥學上可接受之鹽。

實例 1：N-(4-(3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)吡啶-3-基)新戊醯胺( 化合物 101)

Int1A與1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2,2-二氧化物在鹼性條件(例如，用NaH在DMF中)下反應以提供 Int1B。在酸性條件(例如HCl/二㗁烷及DCM)下自 Int1B移除Boc保護基，之後在鹼性條件(例如含MeONa/MeOH)下使所得胺內醯胺化，得到 Int1D。依序進行 Int1D之宮浦硼基化(Miyaura borylation)及所得

酸( Int 1E)與4-氯吡啶-3-胺之鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)提供 Int1F。 Int1F與特戊醯氯在鹼性條件(例如，Et ₃N/DMF)下反應，隨後用NaOH及H ₂O在THF中進行處理，以提供 Int1G。 Int1G例如用1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮在AcOH中在100℃下溴化提供 Int1H。最後， Int1H與3-氟-2-甲氧基苯胺進行布赫瓦爾德-哈特維希胺化(Buchwald-Hartwig amination)提供 化合物 101。

實例 2：N-(4-(3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺( 化合物 102)

部分 1：合成2-甲氧基-2-甲基丙醯氯 使2-甲氧基-2-甲基丙酸與2-氯丙烯醯氯(例如在DCM及DMF存在下)在0℃下反應。隨後使反應混合物升溫至約40℃，得到2-甲氧基-2-甲基丙醯氯。

部分 2：合成 化合物 102 Int2A使用如 實例 1所描述之方法製備。 Int2A與2-甲氧基-2-甲基丙醯氯在鹼性條件(例如Et ₃N/DCM)下反應以提供 Int2B。 Int2B例如用1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮在AcOH中在100℃下進行溴化以提供 Int2C。最後， Int2C與3-氟-2-甲氧基苯胺之布赫瓦爾德-哈特維希胺化(例如，在Ephos Pd G4、Ephos、Cs ₂CO ₃/二㗁烷中之存在下)得到 化合物 102。

實例 3 ：3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮( 化合物 103)

Int3D使用如 實例 1所描述之方法製備。 Int3A與1-碘-2-甲氧基乙烷在鹼性條件(例如NaH/DMF)下反應以提供 Int3B。自 Int3B移除Boc保護基，接著與 Int3D進行鈴木-宮浦偶合提供 Int3E。 Int3E例如用1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮在AcOH中在100℃下進行溴化以提供 Int3F。 Int3F與3-氟-2-甲氧基苯胺之布赫瓦爾德-哈特維希胺化(例如，在Ephos Pd G4、Ephos、Cs ₂CO ₃/二㗁烷中之存在下)得到 Int3G。 Int3G進行酸性處理(例如，用TFA)提供 化合物 103。

實例4. 3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(化合物347)

3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)及H ₂O (1 mL)中，添加4-氯-7-甲氧基-1,6-㖠啶(156.98 mg)、Cs ₂CO ₃(438 mg)、PCy3(37.7 mg)及Pd ₂(dba) ₃(123.1 mg)，將反應攪拌12小時，將反應在N ₂氛圍下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(260 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH OBD管柱 30*150mm 5um；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至45% B/8 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.10)得到呈淺黃色固體狀之3-氯-2-(1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(116.1 mg，48.50%)。 LC-MS: M+H實驗值：300。

將3-氯-2-(1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg)溶解於DMF(5 mL)中，添加3-氯-2-甲氧基苯胺(105 mg)、Cs ₂CO ₃(326 mg)、EPhos Pd G4(306 mg)及EPhos (89 mg)，將反應在N ₂氛圍下攪拌4小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至50% B/7 min, 50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.18)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(24.7 mg，17.50%)。 LC-MS: M+H實驗值：421。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.57 (dt, J = 15.8, 7.7 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。

實例5. 3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(化合物344)

將2-溴-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(500.00 mg，1.996 mmol，1.00當量)、吡啶-4-基

酸 (368.05 mg，2.994 mmol，1.50當量)、Pd(dppf)Cl ₂(146.06 mg，0.200 mmol，0.10當量)及K ₂CO ₃(827.64 mg，5.988 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (40:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(200 mg，40.29%)。 LC-MS: M+H實驗值：249。

將3-氯-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100.00 mg，0.402 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(95.07 mg，0.603 mmol，1.50當量)、EPhos Pd G4 (36.94 mg，0.040 mmol，0.10當量)、EPhos (21.51 mg，0.040 mmol，0.10當量)及K ₂CO ₃(166.73 mg，1.206 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(1.00 mL)及甲苯(1.00 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(120 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1% NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.58)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(35.6 mg，23.87%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：370。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.57 (s, 2H), 7.69 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.50 (m, 2H), 6.19 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 - 3.75 (m, 2H)。

實例 6.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 348)

將3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)及H ₂O (1 mL)中，添加4-氯-7-甲氧基-1,6-㖠啶(156.98 mg)、Cs ₂CO ₃(438 mg)、PCy3(37.7 mg)及Pd ₂(dba) ₃(123.1 mg)，將反應攪拌12小時，將反應在N ₂氛圍下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(260 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至45% B/8 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.10)得到呈淺黃色固體狀之3-氯-2-(7-甲氧基-1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(102.1 mg，45.50%)。 LC-MS: M+H實驗值：330。

將3-氯-2-(7-甲氧基-1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg)溶解於DMF (10 mL)中，添加3-氯-2-甲氧基苯胺(96 mg)、Cs ₂CO ₃(296 mg)、EPhos Pd G4(139 mg)及EPhos (81 mg)，將反應在N ₂氛圍下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至45% B/8 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.10)得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(46.1 mg，17.50%)。LC-MS: M+H實驗值：451。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.67 - 6.50 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (s, 2H)。

實例 7.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-{1H-吡咯并[3,2-b] 吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮 ( 化合物 346)

將7-溴-1H-吡咯并[3,2-b] 吡啶(500 mg，2.538 mmol，1.00當量)、Boc ₂O (664.59 mg，3.046 mmol，1.2當量)及DMAP (31.00 mg，0.254 mmol，0.1當量)於THF (10 mL，123.430 mmol)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈棕色油狀物之7-溴吡咯并[3,2-b] 吡啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，92.83%)。 LC-MS: M+H實驗值：297。

將7-溴吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.356 mmol，1.00當量)、3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(841.13 mg，2.827 mmol，1.2當量)、Pd(DtBPF)Cl ₂(153.53 mg，0.236 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(976.71 mg，7.068 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(15 mL，170.251 mmol)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。用DCM萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度/20 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之7-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，54.73%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：388。

將7-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基}吡咯并 [3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.516 mmol，1.00當量)、EPhos Pd G4 (47.37 mg，0.052 mmol，0.1當量)及Cs2CO3 (504.08 mg，1.548 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用DCM萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (50:1)溶離，得到呈白色固體狀之7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基} 吡咯并 [3,2-b] 吡啶-1-甲酸三級丁酯(35 mg，13.33%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：509。

將7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基} 吡咯并 [3,2-b] 吡啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.098 mmol，1.00當量)及TFA (56.01 mg，0.490 mmol，5當量)於DCM (1 mL，15.730 mmol)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-{1H-吡咯并[3,2-b] 吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(37 mg，92.12%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：409。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.23 (s, 1H), 8.36 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.77 - 6.65 (m, 2H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.16 (dd, J= 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)。

實例 8.2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 335)

向2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.00 g，4.629 mmol，1.00當量)及N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(1.78 g，5.555 mmol，1.20當量)於二㗁烷(10.00 mL)及H ₂O (2.00 mL)中之溶液中添加 K ₂CO ₃(1.28 g，9.258 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(0.75 g，0.926 mmol，0.20當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。過濾所得混合物，用EA (20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾餅得到呈白色固體狀之N-(4-[4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.05 g，68.87%)。 LC-MS: M+H實驗值：330。

在0℃下向N-(4-[4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，3.036 mmol，1.00當量)於DMF (20.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加NBS (0.54 g，3.036 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，且用H ₂O用EA洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾餅得到呈白色固體狀之N-(4-[3-溴-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(700 mg，56.47%)。 LC-MS: M+H實驗值：408。

向N-(4-[3-溴-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.490 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(154.41 mg，0.980 mmol，2.00當量)於THF (4.00 mL)中之溶液中添加t-BuONa (70.62 mg，0.735 mmol，1.50當量)及Pd PEPPSI IPentCl (42.16 mg，0.049 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時後，用H ₂O (20 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EA (3 x 20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x10mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化得到呈粉色固體狀之N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(30 mg，12.63%)。 LC-MS: M+H實驗值：485。

在室溫下向N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(30.00 mg)於DCM (6.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (2.00 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30x150mm 5um；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B/8 min, 50% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.97)得到呈淺黃色固體狀之2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(6.0 mg，25.0%)。 LC-MS: M+H實驗值：385。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.79 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.35 (dd, J= 7.1, 5.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (ddd, J= 7.7, 4.7, 2.6 Hz, 2H)。

實例 9.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 351)

向2-溴-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100.00 mg，0.399 mmol，1.00當量)及1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基

酸 (78.06 mg，0.000 mmol，1.20當量)於二㗁烷(2.00 mL)及H ₂O (0.40 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(110.35 mg，0.798 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(32.52 mg，0.040 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (20:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(400 mg，69.41%)。 LC-MS: M+H實驗值：289。

在0℃下向3-氯-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(400.00 mg，1.386 mmol，1.00當量)於DMF (8.00 mL)中之溶液中添加NaH (66.50 mg，1.663 mmol，1.20當量，60%)。將混合物攪拌15分鐘。添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(277.19 mg，1.663 mmol，1.20當量)，且使混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。反應在0℃下用H ₂O (50 ml)淬滅。過濾所得混合物，用H ₂O (30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體狀之3-氯-5-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，40.61%)。 LC-MS: M+H實驗值：549。

向3-氯-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，0.910 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(286.95 mg，1.820 mmol，2當量)於DMF (12.50 mL，161.452 mmol，177.42當量)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(593.24 mg，1.820 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (418.12 mg，0.455 mmol，0.5當量)、EPhos (486.87 mg，0.910 mmol，1當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，用H ₂O (50 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化得到呈棕色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，14.98%)。 LC-MS: M+H實驗值：670。

將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200.00 mg)溶解於含HCl(g)之1,4-二㗁烷(5.00 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物。殘留物溶解於DCM (5 mL)中，在0℃下添加EDA (1 mL)，隨後將混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物用H ₂O (50 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x20mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化得到粗產物。粗產物(25 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至51% B/7 min, 51% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.37)，得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(2.4 mg，11.4%)。 LC-MS: M+H實驗值：410。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz,  2H)。

實例 10.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 352)

在室溫下在N ₂氛圍下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (380.95 mg，1.768 mmol，2.00當量)及4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶(150.00 mg，0.884 mmol，1.00當量)於二㗁烷(5.00 mL，59.020 mmol，66.74當量)及H2O (1.00 mL，0.056 mmol，0.06當量)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(64.70 mg，0.088 mmol，0.10當量)及K ₂CO ₃(244.42 mg，1.768 mmol，2.00當量)。隨後，在80℃下攪拌溶液2小時。用300 ml水稀釋混合物且過濾固體得到呈黑色固體狀之3-氯-2-[噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(109 mg，40.45%)。 LC-MS: M+1實驗值：304.95。

在室溫下在N ₂氛圍下向3-氯-2-[噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(130.00 mg，0.427 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(134.46 mg，0.853 mmol，2當量)於DMF (7.00 mL，0.008 mmol，0.25當量)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(277.98 mg，0.853 mmol，2.00當量)、EPhos (228.13 mg，0.427 mmol，1.00當量)及EPhos Pd G4 (195.92 mg，0.213 mmol，0.50當量)。隨後，在50℃下攪拌溶液2小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用3×40 mL EA洗滌。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO3+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.62)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.9 mg，3.25%)。 LC-MS: M+1實驗值：425.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)。

實例 11.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并 [1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 353)

將2-溴-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，2.00 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(1013.81 mg，3.99 mmol，2.00當量)、KOAc (489.77 mg，4.99 mmol，2.50當量)及Pd(dppf)Cl ₂(146.06 mg，0.200 mmol，0.1當量)於DME (30.00 mL，309.92 mmol)中之溶液在100℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物，用DCM (2x2 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物溶解於EA (5ml)。過濾反應混合物，用EA (2x2 10ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黑色油狀物之粗產物3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (800 mg)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：216.3。

在0℃下向7-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(500 mg，2.52 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL，64.61 mmol，25.59當量)中之溶液中添加氫化鈉(60%/油，90.98 mg)。攪拌混合物15分鐘，隨後添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(547.25 mg，3.28 mmol，1.30當量)，且使混合物升溫至室溫，攪拌3小時。反應混合物用水淬滅且用DCM (3*25 mL)萃取。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH =15:1)純化得到呈棕色固體狀之7-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[4,3-b]吡啶(400 mg，48.26%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：328.1。

向7-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[4,3-b]吡啶(400 mg，1.22 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (787.36 mg，3.65 mmol，3當量)於二㗁烷(20.00 mL)及H ₂O (4.00 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(420.99 mg，3.045 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl ₂(89.15 mg，0.122 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (20:1)溶離得到呈棕色固體狀之3-氯-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(250 mg，48.97%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：419.3。

向3-氯-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.477 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(112.85 mg，0.716 mmol，1.5當量)於DMF (10.00 mL)及EPhos (127.65 mg，0.238 mmol，0.5當量)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(388.84 mg，1.192 mmol，2.50當量)及EPhos Pd G4 (219.25 mg，0.239 mmol，0.50當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時後，用EA (3x50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3x20ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH 20:1)純化三次得到呈米白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[(2Z)-3-[(E)-(2-亞胺基亞乙基) 胺基]丙-2-烯-1-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(20 mg，純度：50%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：540.4。

將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基} 吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg)溶解於含HCl (g)之二㗁烷(250 mL)中。將溶液在室溫下在N ₂氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3 x 20ml)萃取。合併之有機層用鹽水(3x15 ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。萃取後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至45% B/10 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.42)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并 [1,5-a]吡𠯤-4-酮(7.1 mg，1.9 %)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：410.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H)。

實例 12.(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 302)

在室溫下向40 mL小瓶中添加(7S)-3-胺基-2-溴-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.816 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯基

酸 (208.03 mg，1.224 mmol，1.5當量)及Cu(OAc) ₂(29.64 mg，0.163 mmol，0.2當量)及吡啶(32.28 mg，0.408 mmol，0.5當量)於MeOH (15mL)中。將所得混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，且用MeOH (3x10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用EtOAc (3 x 10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3x5 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM/MeOH 15:1)純化，得到呈粉色固體狀之(7S)-2-溴-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(170 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：370.80。

向8-mL小瓶中放入(7S)-2-溴-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.271 mmol，1當量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(212.43 mg，0.867 mmol，3.2當量)、K ₂CO ₃(93.59 mg，0.677 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(22.06 mg，0.027 mmol，0.1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H ₂O (0.4 mL)中。將所得溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (12:1)溶離得到呈黃色粗製固體狀之(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至50% B/8 min, 50% B；波長：254;220 nm；RT1(min)：7.7)，得到呈米白色固體狀之(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(40.6 mg，18.40%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：408.05。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.17 - 13.12 (m, 1H), 8.44 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 1H), 6.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 1.65 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

實例 13.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 301)

在室溫下向40 mL小瓶中添加(7S)-3-胺基-2-溴-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.816 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯基

酸 (228.17 mg，1.224 mmol，1.5當量)及Cu(OAc) ₂(29.64 mg，0.163 mmol，0.2當量)及吡啶(32.28 mg，0.408 mmol，0.5當量)於MeOH (15mL)中。將所得混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，用MeOH (3x10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用EtOAc (3 x 10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3x5 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (CHCl ₃/MeOH 15:1)純化得到呈粉色固體狀之(7S)-2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，47.66%)。 LC-MS: M+H實驗值：385.00。

向小瓶中放入(7S)-2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.259 mmol，1當量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(203.37 mg，0.829 mmol，3.2當量)、K ₂CO ₃(89.59 mg，0.647 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(21.12 mg，0.026 mmol，0.1當量)、1,4-二㗁烷(20 mL)及H ₂O (1 mL)。將所得溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (12:1)溶離得到呈黃色粗製固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(33.5 mg，30.48%)。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至50% B/8 min, 50% B；波長：254;220 nm；RT1(min)：7.7)得到呈米白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(33.5 mg，30.48%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：424.00。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.15 (s, 1H), 8.45 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.15 (dd, J= 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.44 (ddd, J= 13.0, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

實例 14.2-[2-(2-胺基乙氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 314)

在-78℃下在氬氣氛圍下向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(5 g，29.476 mmol，1.00當量)於THF (12 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LDA (3.79 g，35.371 mmol，1.20當量)。將所得混合物在-78℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。向上述混合物中逐滴添加碘(9.35 g，36.845 mmol，1.25當量)於THF (5.2 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌溶液2小時。藉由LCMS監測反應。在0℃下藉由添加飽和NH ₄Cl (水溶液) (10 mL)來淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (2:1)溶離得到呈黃色固體狀之7-氯-2-碘噻吩并[3,2-b]吡啶(5.6 g，64.29%)。 LC-MS: M+H實驗值：296。

向7-氯-2-碘噻吩并[3,2-b]吡啶(1 g，3.384 mmol，1當量)及N-(2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁酯(545.48 mg，3.384 mmol，1當量)於甲苯中之攪拌溶液中添加RockPhos Pd G3 (170.23 mg，0.203 mmol，0.06當量)及Cs ₂CO ₃(2205.06 mg，6.768 mmol，2當量)。將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌，隨後在90℃下加熱2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由製備型TLC (PE/EA 1:1)純化得到呈紅色固體狀之N-[2-({7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(450 mg，40.44%)。 LC-MS: M+H實驗值：329。

將雙(頻哪醇根基)二硼(154.46 mg，0.608 mmol，2當量)、N-[2-({7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.304 mmol，1.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(24.77 mg，0.030 mmol，0.1當量)於二㗁烷中之混合物在120℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。LCMS表明反應完成。在真空下濃縮所得混合物。所得混合物用DCM (10 mL)稀釋。過濾所得混合物，隨後用DCM (3x3mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。所得混合物用EA (10 mL)稀釋。過濾所得混合物，用EA (3X3mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物得到2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙氧基}噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基

酸 (300 mg，291.68%)。 LC-MS: M+H實驗值：421。

將2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙氧基}噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基

酸 (136.51 mg，0.404 mmol，1.5當量)、2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.269 mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(21.92 mg，0.027 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(74.38 mg，0.538 mmol，2當量)於二㗁烷/H ₂O (0.5mL, 5:1)中之溶液在100℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MEOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之N-{2-[(7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氧基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(80 mg，50.81%)。 LC-MS: M+H實驗值：585。

向N-{2-[(7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氧基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.171 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液/混合物中添加含HCl (g)之1,4-二㗁烷(1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在真空下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至57% B/10 min, 57% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.37)得到呈白色固體狀之2-[2-(2-胺基乙氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(27.5 mg，33.04%)。 LC-MS: M+H實驗值：485。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.32 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 3H), 6.13 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。

實例 15.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 312)

向中之攪拌溶液中2-[2-(2-胺基乙氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.165 mmol，1當量)於MeOH添加HCHO (9.91 mg，0.330 mmol，2當量)及一滴AcOH。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加NaBH3CN (103.67 mg，1.650 mmol，10當量)，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：47% B至57% B/8 min, 57% B；波長：254；220 nm；RT1(min)：7.32)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(33.1 mg，38.96%)。 LC-MS: M+H實驗值：513。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.29 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 6.73 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 6.13 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H)。

實例 16.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮( 化合物 313)

在室溫下在氮氣氛圍下將N-[2-({7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(250 mg，0.760 mmol，1當量)於MeOH中之溶液用HCHO (45.66 mg，1.520 mmol，2當量)及一滴乙酸處理30分鐘，隨後在室溫下分批添加NaBH3CN (477.80 mg，7.600 mmol，10當量)。反應用H ₂O淬滅，且用EA (3x3 5 mL)萃取。合併之有機相經濃縮得到呈棕色固體狀之N-[2-({7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}氧基)乙基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(230 mg，88.24%)。 LC-MS: M+H實驗值：343。

將雙(頻哪醇根基)二硼(148.14 mg，0.584 mmol，2當量)、N-[2-({7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}氧基)乙基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.292 mmol，1.00當量)、AcOK (57.25 mg，0.584 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl ₂(21.34 mg，0.029 mmol，0.1當量)於二㗁烷中之溶液在120℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物在真空下濃縮，隨後重新溶解在DCM (10 mL)中。過濾所得混合物，用DCM (3x3mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。所得混合物用EA (10mL)稀釋。過濾所得混合物，隨後用EA (3X3 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到2-{2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]乙氧基}噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基

酸 (300 mg，292.02%) LC-MS: M+H實驗值：353。

將2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.269 mmol，1當量)、2-{2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]乙氧基}噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基

酸 (189.55 mg，0.538 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl ₂(19.69 mg，0.027 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(74.38 mg，0.538 mmol，2當量)於二㗁烷/H ₂O (0.5 mL，5:1)中之溶液在100℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MEOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之N-{2-[(7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氧基]乙基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(40 mg，24.81%)。 LC-MS: M+H實驗值：599。

向N-{2-[(7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)氧基]乙基}-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.334 mmol，1當量)於DCM (2.00 mL)中之攪拌溶液/混合物中添加2 mL HCl/二㗁烷。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：27% B至47% B/8 min, 47% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：7.02)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(84.1 mg，50.49%)。 LC-MS: M+H實驗值：499。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.37 (dd, J= 16.4, 4.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 3H), 6.13 (dd, J= 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (dt, J= 56.5, 5.8 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。

實例 17.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-側氧基-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 336)

在室溫下向4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.00 g，29.221 mmol，1.00當量)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(9.82 g，43.831 mmol，1.5當量)於DMF (50.00 mL)中之攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(8.08 g，58.441 mmol，2當量)及NaI (2.19 g，14.610 mmol，0.5當量)。在室溫下攪拌溶液16小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (4x50mL)萃取。合併之有機相在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之2-[2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基]-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(11.8 g)。 LC-MS: M+Na實驗值：337.10。

將2-[2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基]-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(6.00 g)於1,4-二㗁烷/HCl (20.00 mL)及DCM (40.00 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。所得混合物用DCM萃取，合併之有機層用飽和NaHCO ₃洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液得到約4.2 g呈黃色固體狀之2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯。 LC-MS: M+H實驗值：215.20。

將2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(4.20 g，19.610 mmol，1.00當量)及K ₂CO ₃(9.49 g，68.635 mmol，3.50當量)於EtOH (40.00 mL，688.541 mmol，35.11當量)中之溶液在50℃下攪拌約16小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (4x50mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3x30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且得到約650 mg呈白色固體狀之3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：183.10。

在室溫下向100 mL直立燒瓶中添加3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(0.6 g)、Pd/C (0.26 g)及EtOH (35.00 mL)。將燒瓶密封、吹掃/抽空，隨後連接到氫氣包上。在室溫下攪拌溶液16小時。過濾所得混合物，用MeOH洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到約520 mg呈白色固體狀之3-胺基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：153.10。

在0℃下向3-胺基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500.00 mg，3.286 mmol，1.00當量)於MeCN (5.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NBS (643.36 mg，3.615 mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌溶液30分鐘。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (4x50mL)萃取。合併之有機層在減壓下濃縮得到約370 mg呈黃色固體狀之3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(產率= 49%)。 LC-MS: M+H實驗值：231。

將3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(10.00 mg，0.043 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯基

酸 (9.68 mg，0.052 mmol，1.20當量)、Cu(OAc) ₂(8.65 mg，0.048 mmol，1.1當量)、Et ₃N (13.14 mg，0.130 mmol，3當量)於DCE (0.50 mL)中之混合物在25℃下在氧氣氛圍下攪拌12小時。殘留物溶解於水(10 mL)中。所得混合物用DCM (10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化得到呈白色固體狀之2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5 mg，29.53%)。 LC-MS: M+H實驗值：371.05。

在室溫下在N ₂氛圍下向7-溴-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(325.00 mg，1.519 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(771.23 mg，3.037 mmol，2.00當量)於DMF (4.00 mL，51.687 mmol，44.25當量)中之攪拌溶液中添加KOAc (298.07 mg，3.037 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂(222.22 mg，0.304 mmol，0.20當量)。將溶液在微波反應器中在150℃下攪拌。所得混合物用5 mL DMF稀釋且過濾。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，1%至100%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm)得到呈棕色固體狀之2-側氧基-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基

酸 (138 mg，66.02%)。 LC-MS: M+H實驗值：180.05。

在室溫下在N ₂氛圍下向2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(40.00 mg，0.108 mmol，1.00當量)及2-側氧基-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基

酸 (38.52 mg，0.215 mmol，2當量)於THF (0.40 mL)及H ₂O (0.10 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(29.75 mg，0.216 mmol，2.00當量)及XPhos Pd G3 (18.22 mg，0.022 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用EA (1x1 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (EA及MeOH 50:1)純化得到呈米白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-側氧基-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(3.8 mg，8.17%)。 LC-MS: M+H實驗值：426.2。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 6.13 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (q, J = 6.6, 4.8 Hz, 2H)。

實例 18.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 350)

將6-甲氧基-1H-1,7-㖠啶-4-酮(300 mg，1.703 mmol，1.00當量)及三氯氧磷(3 mL，19.567 mmol，11.49當量)中之攪拌混合物在100℃下在N ₂氛圍下放置2小時。反應在0℃下用H ₂O淬滅。水層用EA及H ₂O (3x1 150 mL)萃取。殘留物藉由製備型TLC (DCM及MeOH 18:1)純化得到呈淺黃色油狀物之4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶(120 mg，36.21%)。 LC-MS: M+H實驗值：194.95。

在室溫下向4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶(360 mg，1.850 mmol，1.00當量)及3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1100.79 mg，3.700 mmol，2當量)於二㗁烷(4 mL，47.216 mmol，25.53當量)及H ₂O (1 mL，55.508 mmol，30.01當量)中之攪拌混合物中分批添加Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(150.69 mg，0.185 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(511.29 mg，3.700 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。過濾反應混合物，用EA (10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10:1)純化得到呈淺黃色固體狀之3-氯-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(320 mg，52.46%)。 LC-MS: M+H實驗值：330.2。

在室溫下在N ₂氛圍下向3-氯-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200.00 mg，0.607 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(114.71 mg，0.728 mmol，1.2當量)於二㗁烷(5.00 mL)中之攪拌混合物中分批添加Cs ₂CO ₃(592.87 mg，1.821 mmol，3.00當量)及EPhos (32.44 mg，0.061 mmol，0.10當量)及EPhos Pd G4 (55.71 mg，0.061 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。過濾反應混合物，用EA (1x1 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM及MeOH 18:1)純化得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(37.0 mg，13.57%)。 LC-MS: M+H實驗值：451.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H)。

實例 19.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮 ( 化合物 359)

向(7R)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(651.62 mg，2.092 mmol，2.5當量)及4-溴-6-甲氧基-1,7-㖠啶(200 mg，0.837 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(289.05 mg，2.092 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl ₂(61.21 mg，0.084 mmol，0.1當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7R)-3-氯-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg 73.2%)。 LC-MS: M+H實驗值：344.0。

在80℃下在N ₂氛圍下向(7R)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100.00 mg，0.268 mmol，1.00當量)、Cs ₂CO ₃(262.19 mg，0.804 mmol，3.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(50.73 mg，0.322 mmol，1.20當量)於DMF (5.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos (71.72 mg，0.134 mmol，0.50當量)及EPhos Pd G4 (123.19 mg，0.134 mmol，0.50當量)。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用EA (3 x 50ml)萃取。合併之有機層用鹽水(2x1 20ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM: MeOH=15:1)純化得到粗產物(50 mg，78%)。粗產物(mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：29% B至59% B/8 min, 59% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.77)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(8.1mg 99.4%)。 LC-MS: M+H實驗值：464.95。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 20.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 357)

向4-氯-6-甲氧基喹啉(150.00 mg，0.775 mmol，1.00當量)及(7S)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(965.46 mg，3.10 mmol，4.00當量)於二㗁烷(5.00 mL)及H ₂O (1.00 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(214.13 mg，1.550 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(63.11 mg，0.078 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，用H ₂O (100 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EA (3 x 50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x30mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7S)-3-氯-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，43.55%)。 LC-MS: M+H實驗值：343。

向(7S)-3-氯-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150.00 mg，0.438 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(137.93 mg，0.876 mmol，2.00當量)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(285.16 mg，0.876 mmol，2.00當量)、E Phos Pd G4 (200.98 mg，0.219 mmol，0.50當量)及EPhos (234.03 mg，0.438 mmol，1.00當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，用H ₂O (100 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)顯影，隨後藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1% NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B/8 min, 55% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.85)純化得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(44.4 mg，21.70%)。 LC-MS: M+H實驗值：464。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.70 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.34 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.52 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.13 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (dd, J= 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (ddd, J= 13.1, 8.5, 2.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。

實例 21.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮 ( 化合物 358)

向4-溴-6-甲氧基喹啉(200 mg，0.840 mmol，1.00當量)及(7R)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(654.33 mg，2.100 mmol，2.5當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(290.25 mg，2.100 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl ₂(61.47 mg，0.084 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC純化，用DCM: MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7R)-3-氯-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并 [1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，66.9%)。 LC-MS: M+H實驗值：343.0。

在80℃下在N ₂氛圍下向(7R)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100.00 mg，0.268 mmol，1.00當量)、Cs ₂CO ₃(262.19 mg，0.804 mmol，3.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(50.73 mg，0.322 mmol，1.20當量)於DMF (5.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos (71.72 mg，0.134 mmol，0.50當量)及EPhos Pd G4 (123.19 mg，0.134 mmol，0.50當量)。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM: MeOH 15:1)純化得到粗產物。粗產物(mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B/8 min, 55% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.82)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(15mg 98.2%)。 LC-MS: M+H實驗值：464.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (ddd, J = 13.2, 8.4, 2.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 22.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 361)

向4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(150.00 mg，0.559 mmol，1.00當量)及(7S)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(697.26 mg，2.236 mmol，4.00當量)於二㗁烷(5.00 mL)及H ₂O (1.00 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(154.64 mg，1.118 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(45.58 mg，0.056 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，所得混合物用H ₂O (100 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7S)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，68.61%)。 LC-MS: M+H實驗值：373。

向(7S)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150.00 mg，0.402 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(137.93 mg，0.876 mmol，2.00當量)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(285.16 mg，0.876 mmol，2.00當量)、EPhos Pd G4 (200.98 mg，0.219 mmol，0.50當量)及EPhos (234.03 mg，0.438 mmol，1.00當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，所得混合物用H ₂O (100 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1 x 30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離，且用製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：43% B至53% B/8 min, 53% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.60)純化得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(42.8 mg，21.43%)。 LC-MS: M+H實驗值：494。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.53 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.11 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J= 8.6, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.48 (ddd, J= 13.0, 8.6, 2.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。

實例 23.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 360)

向4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(300 mg，1.119 mmol，1當量)及(7R)-2-硼烷基-3-氯-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(552.28 mg，2.797 mmol，2.5當量)於DMF (6 mL)中之溶液中添加 K2CO3 (386.61 mg，2.797 mmol，2.50當量)及Pd(dppf)Cl ₂(122.81 mg，0.168 mmol，0.15當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (20:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7R)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，90.8%)。 LC-MS: M+H實驗值：373.00。

在50℃下在N ₂氛圍下向(7R)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，0.805 mmol，1當量)、Cs2CO3 (655.47 mg，2.013 mmol，2.5當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(380.46 mg，2.414 mmol，3.00當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加EPhos Pd G4 (369.58 mg，0.403 mmol，0.5當量)及EPhos (215.17 mg，0.403 mmol，0.5當量)。所得混合物用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至59% B/7 min, 59% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.42)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(10.3 mg，98.4%)。 LC-MS: M+H實驗值：494.00。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 24.(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 368)

向20 mL密封管中放入於DMF (2 mL)中之(7S)-3-氯-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.469 mmol，1.00當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(198.63 mg，1.407 mmol，3當量)、EPhos Pd G4 (129.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)及Cs2CO3 (458.51 mg，1.407 mmol，3當量)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。在真空下濃縮所得溶液，且殘留物藉由具有DCM/MeOH (25:1)之製備型TLC純化。半純產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：46% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.60)。此產生67 mg呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(67.8 mg，33.10%)。 LC-MS: M+H實驗值：425。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 6.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.51 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 25.2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 369)

向20 mL密封管中放入於DMF (2 mL)中之(7R)-3-氯-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.469 mmol，1.00當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(198.63 mg，1.407 mmol，3當量)、EPhos Pd G4 (129.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)、EPhos (75.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(458.51 mg，1.407 mmol，3當量)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。在真空下濃縮所得溶液，且殘留物藉由具有DCM/MeOH (30:1)之製備型TLC純化。半純產物進一步藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.95)。此產生呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(53.6 mg，26.81%)。 LC-MS: M+H實驗值：425。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.74 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 26.2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 298)

在室溫下在N ₂氛圍下向6-氯-1H-1,7-㖠啶-4-酮(300 mg，1.661 mmol，1.00當量)及苯甲基溴(340.95mg，1.993 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(459.18 mg，3.322 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3 x 150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (30:1)溶離得到呈黃色固體狀之4-(苯甲氧基)-6-氯-1,7-㖠啶(372.8 mg，82.89%)。 LC-MS: (M+H)實驗值：271。

在100℃下在N ₂氛圍下向4-(苯甲氧基)-6-氯-1,7-㖠啶(440 mg，1.625 mmol，1當量)及胺基甲酸三級丁酯(761.60 mg，6.500 mmol，4當量)於THF (20 mL)中之攪拌混合物中分批添加X-Phos (232.44 mg，0.487 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(1482.75 mg，4.550 mmol，2.8當量)及Pd ₂(dba)3*CHCl3 (504.70 mg，0.487 mmol，0.3當量)。將所得混合物在100℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物用EA (3 x 400 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈棕黃色固體狀之N-[4-(苯甲氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(745.8 mg，97.86%)。 LC-MS: (M+H)實驗值：352。

在室溫下在H ₂氛圍下向雙(N-[4-(苯甲氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯) (989 mg，1.407 mmol，1當量)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中分批添加Pd/C (200 mg，60%)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (3x300 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化直接用於下一步得到呈橘黃色固體狀之雙(N-(4-羥基-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯)( 765.7 mg，83.72%)。 LC-MS: (M+H)實驗值：262。

在室溫下在N ₂氛圍下向N-(4-羥基-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(230 mg，0.880 mmol，1當量)及NTf ₂Ph (2199.82 mg，6.160 mmol，7當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (712.60 mg，7.040 mmol，8當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物用EA (3 x 300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之N-[4-(三氟甲磺醯基氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(322 mg，71.14%)。 LC-MS: (M+H)實驗值：394。

在60℃下在N ₂氛圍下向N-[4-(三氟甲磺醯基氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(260 mg，0.661 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (170.86 mg，0.793 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(7.5 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之攪拌混合物中分批添加Pd ₂(dba) ₃*CHCl3 (68.42 mg，0.066 mmol，0.1當量)及PCy ₃(18.54 mg，0.066 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(646.11 mg，1.983 mmol，3當量)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用DCM (3 x 200 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之N-(4-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，42.81%)。 LC-MS: (M+H)實驗值：415。

在60℃下在N ₂氛圍下向N-(4-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(62 mg，0.149 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(42.40 mg，0.268 mmol，1.8當量)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G4 (96.10 mg，0.104 mmol，0.7當量)及EPhos (55.95 mg，0.104 mmol，0.7當量)及Cs ₂CO ₃(194.78 mg，0.596 mmol，4當量)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌8小時。過濾所得混合物，用DCM (3 x 20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM: MeOH=25:1 )純化得到呈棕黃色固體狀之N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(62.4 mg，36.85%)。 LC-MS: (M+H)實驗值：536。

將N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(60 mg，0.112 mmol，1當量)及TFA (1 mL)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌20分鐘。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：28% B至38% B/8 min, 38% B；波長：254;220 nm；RT1(min)：6.9)得到呈黃綠色固體狀之2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(4.1 mg，8.27%)。 LC-MS: (M+H)+實驗值：436.1。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.68 - 6.48 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 6.08 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 5H)。

實例 27.2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 317)

在室溫下在N ₂氛圍下向6-氯-1H-1,7-㖠啶-4-酮(300 mg，1.661 mmol，1.00當量)及苯甲基溴(340.95 mg，1.993 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(459.18 mg，3.322 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3 x 150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (30:1)溶離得到呈黃色固體狀之4-(苯甲氧基)-6-氯-1,7-㖠啶(372.8 mg，82.89%)。 LC-MS: M+H實驗值：271。

在100℃下在N ₂氛圍下向4-(苯甲氧基)-6-氯-1,7-㖠啶(440 mg，1.625 mmol，1當量)及胺基甲酸三級丁酯(761.60 mg，6.500 mmol，4當量)於THF (20 mL)中之攪拌混合物中分批添加X-Phos (232.44 mg，0.487 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(1482.75 mg，4.550 mmol，2.8當量)及Pd ₂(dba) ₃CHCl ₃(504.70 mg，0.487 mmol，0.3當量)。將所得混合物在100℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物用EA (3 x 400 ml)萃取。合併之有機層用鹽水(3x200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈棕黃色固體狀之N-[4-(苯甲氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(745.8 mg，97.86%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：352。

在室溫下在H ₂氛圍下向雙(N-[4-(苯甲氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯) (989 mg，1.407 mmol，1當量)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中分批添加Pd/C (200 mg，60%)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (3 x 300 mL)洗滌濾餅，用在減壓下濃縮濾液得到呈橘黃色固體狀之雙(N-(4-羥基-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯)( 765.7 mg，83.72%)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H)+實驗值：262。

在室溫下在N ₂氛圍下向N-(4-羥基-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(230 mg，0.880 mmol，1當量)及NTf ₂Ph (2199.82 mg，6.160 mmol，7當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (712.60 mg，7.040 mmol，8當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物用EA (3 x 300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之N-[4-(三氟甲磺醯基氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(322 mg，71.14%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：394。

在60℃下在N ₂氛圍下向N-[4-(三氟甲磺醯基氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(260 mg，0.661 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (170.86 mg，0.793 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(7.5 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之攪拌混合物中分批添加Pd ₂(dba) ₃CHCl ₃(68.42 mg，0.066 mmol，0.1當量)及PCy ₃(18.54 mg，0.066 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(646.11 mg，1.983 mmol，3當量)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用DCM (3x200ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之N-(4-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，42.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：415。

在60℃下在N ₂氛圍下向2-{6-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1,7-㖠啶-4-基}-3-氯-4-側氧基-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5-甲酸三級丁酯(125 mg，0.243 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(102.78 mg，0.729 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G ₄(44.59 mg，0.049 mmol，0.2當量)及EPhos (25.96 mg，0.049 mmol，0.2當量)及Cs ₂CO ₃(158.17 mg，0.486 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌3小時。所得混合物在減壓下濃縮。藉由過濾收集所沈澱之固體且用DCM (3x100 ml)洗滌。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH 25:1)純化得到呈淺黃色固體狀之2-{6-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1,7-㖠啶-4-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5-甲酸三級丁酯(44 mg，26.33%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：520。

將N-(4-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(50 mg，0.096 mmol，1當量)及TFA (2 mL)於DCM (6 mL)中之混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌20分鐘。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C ₁₈, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至35% B/8 min, 35% B；波長：254;220 nm；RT1(min)：7.7)得到呈黃綠色固體狀之2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(4.5 mg，11.14%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.35 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 5.93 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H)。

實例 28.N-(4-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)丙-2-烯醯胺 ( 化合物 322)

在室溫下在N ₂氛圍下向6-氯-1H-1,7-㖠啶-4-酮(300 mg，1.661 mmol，1.00當量)及苯甲基溴(340.95 mg，1.993 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(459.18 mg，3.322 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3 x 150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (30:1)溶離得到呈黃色固體狀之4-(苯甲氧基)-6-氯-1,7-㖠啶(372.8 mg，82.89%)。 LC-MS: M+H實驗值：271。

在100℃下在N ₂氛圍下向4-(苯甲氧基)-6-氯-1,7-㖠啶(440 mg，1.625 mmol，1當量)及胺基甲酸三級丁酯(761.60 mg，6.500 mmol，4當量)於THF (20 mL)中之攪拌混合物中分批添加X-Phos (232.44 mg，0.487 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(1482.75 mg，4.550 mmol，2.8當量)及Pd ₂(dba) ₃CHCl ₃(504.70 mg，0.487 mmol，0.3當量)。將所得混合物在100℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物用EA (3 x 400 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈棕黃色固體狀之N-[4-(苯甲氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(745.8 mg，97.86%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：352。

在室溫下在H ₂氛圍下向雙(N-[4-(苯甲氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯) (989 mg，1.407 mmol，1當量)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中分批添加Pd/C (200 mg，60%)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (3x300 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化直接用於下一步得到呈橘黃色固體狀之雙(N-(4-羥基-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯) (765.7 mg，83.72%)。 LC-MS: (M+H)實驗值：262。

在室溫下在N ₂氛圍下向N-(4-羥基-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(230 mg，0.880 mmol，1當量)及NTf ₂Ph (2199.82 mg，6.160 mmol，7當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (712.60 mg，7.040 mmol，8當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物用EA (3 x 300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之N-[4-(三氟甲磺醯基氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(322 mg，71.14%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：394。

在60℃下在N ₂氛圍下向N-[4-(三氟甲磺醯基氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(260 mg，0.661 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (170.86 mg，0.793 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(7.5 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之攪拌混合物中分批添加Pd ₂(dba) ₃CHCl ₃(68.42 mg，0.066 mmol，0.1當量)及PCy ₃(18.54 mg，0.066 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(646.11 mg，1.983 mmol，3當量)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用DCM (3x200 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之N-(4-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，42.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：415。

在60℃下在N ₂氛圍下向2-{6-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1,7-㖠啶-4-基}-3-氯-4-側氧基-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5-甲酸三級丁酯(125 mg，0.243 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(102.78 mg，0.729 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G ₄(44.59 mg，0.049 mmol，0.2當量)及EPhos (25.96 mg，0.049 mmol，0.2當量)及Cs ₂CO ₃(158.17 mg，0.486 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌3小時。所得混合物在減壓下濃縮。藉由過濾收集所沈澱之固體且用DCM (3 x 100 mL)洗滌。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH 25:1)純化得到呈淺黃色固體狀之2-{6-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1,7-㖠啶-4-基}-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5-甲酸三級丁酯(44 mg，26.33%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：520。

將N-(4-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(44 mg，0.085 mmol，1當量)及TFA (2 mL)於DCM (6 mL)中之混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌30分鐘。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化直接用於下一步得到呈淺黃色固體狀之2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(56 mg，152.92%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：420。

在室溫下在N ₂氛圍下向2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(46 mg，0.110 mmol，1當量)及丙烯醯氯(5.96 mg，0.066 mmol，0.6當量)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中分批添加NaHCO ₃(2 mL，23.808 mmol)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：3% B至51% B/10 min, 51% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.5/9.07)得到呈淺黃色固體狀之N-(4-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)丙-2-烯醯胺(9.9 mg，19.01%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.34 (m, 3H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.2 Hz, 5H)。

實例 29.N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)丙-2-烯醯胺 ( 化合物 321)

在室溫下在N ₂氛圍下向6-氯-1H-1,7-㖠啶-4-酮(300 mg，1.661 mmol，1.00當量)及苯甲基溴(340.95 mg，1.993 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(459.18 mg，3.322 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3 x 150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (30:1)溶離得到呈黃色固體狀之4-(苯甲氧基)-6-氯-1,7-㖠啶(372.8 mg，82.89%)。 LC-MS: M+H實驗值：271。

在100℃下在N ₂氛圍下向4-(苯甲氧基)-6-氯-1,7-㖠啶(440 mg，1.625 mmol，1當量)及胺基甲酸三級丁酯(761.60 mg，6.500 mmol，4當量)於THF (20 mL)中之攪拌混合物中分批添加X-Phos (232.44 mg，0.487 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(1482.75 mg，4.550 mmol，2.8當量)及Pd ₂(dba) ₃CHCl ₃(504.70 mg，0.487 mmol，0.3當量)。將所得混合物在100℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物用EA (3 x 400 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈棕黃色固體狀之N-[4-(苯甲氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(745.8 mg，97.86%)。 LC-MS: (M+H)實驗值：352。

在室溫下在H ₂氛圍下向雙(N-[4-(苯甲氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯) (989 mg，1.407 mmol，1當量)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中分批添加Pd/C (200 mg，60%)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH (3x300ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化直接用於下一步得到呈橘黃色固體狀之雙(N-(4-羥基-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯) (765.7 mg，83.72%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：262。

在室溫下在N ₂氛圍下向N-(4-羥基-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(230 mg，0.880 mmol，1當量)及NTf ₂Ph (2199.82 mg，6.160 mmol，7當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (712.60 mg，7.040mmol, 8當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌16小時。所得混合物用EA (3 x 300ml)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之N-[4-(三氟甲磺醯基氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(322 mg，71.14%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：394。

在60℃下在N ₂氛圍下向N-[4-(三氟甲磺醯基氧基)-1,7-㖠啶-6-基]胺基甲酸三級丁酯(260 mg，0.661 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (170.86 mg，0.793 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(7.5 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之攪拌混合物中分批添加Pd ₂(dba) ₃CHCl ₃(68.42 mg，0.066 mmol，0.1當量)及PCy ₃(18.54 mg，0.066 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(646.11 mg，1.983 mmol，3當量)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用DCM (3 x 20 0mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (25:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之N-(4-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(130 mg，42.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：415。

在60℃下在N ₂氛圍下向N-(4-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(62 mg，0.149 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(42.40 mg，0.268mmol，1.8當量)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G ₄(96.10 mg，0.104 mmol，0.7當量)及EPhos (55.95 mg，0.104 mmol，0.7當量)及Cs ₂CO ₃(194.78 mg，0.596 mmol，4當量)。將所得混合物在60℃下在N ₂氛圍下攪拌8小時。過濾所得混合物，用DCM (3x20)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM: MeOH=25:1 )純化得到呈棕黃色固體狀之N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(62.4 mg，36.85%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：536。

在室溫下在N ₂氛圍下向N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)胺基甲酸三級丁酯(57 mg，0.106 mmol，1當量)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中分批添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌20分鐘。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化直接用於下一步得到呈黃綠色固體狀之2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(14 mg，21.93%)。. LC-MS: (M+H)實驗值：436。

在室溫下在N ₂氛圍下向2-(6-胺基-1,7-㖠啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(65 mg，0.149mmol, 1當量)及丙烯醯氯(9.45 mg，0.104 mmol，0.7當量)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中分批添加NaHCO ₃(2 mL，23.808 mmol)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 90 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至54% B/10 min, 54% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8.65)得到呈淺黃色固體狀之N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1,7-㖠啶-6-基)丙-2-烯醯胺(3 mg，4.08%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 2H), 6.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H)。

實例 30.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 279)

在0℃下在氮氣氛圍下向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(6 g，29.267 mmol，1.00當量)及DIEA (11.35 g，87.801 mmol，3當量)於DCM (60.00 mL，943.861 mmol，32.25當量)中之攪拌溶液中逐滴添加SEM-Cl (6.83 g，40.974 mmol，1.4當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (50:1)溶離得到呈白色油狀物之5-溴-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(5.68 g，57.89%)。 LCMS: [M+H] ⁺實驗值：335。

在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(2.73 g，8.143 mmol，1.00當量)及吡啶-4-基

酸 (3.00 g，24.429 mmol，3當量)於二㗁烷(83 mL，979.739 mmol，120.32當量)及H ₂O (8.3 mL，460.719 mmol，56.58當量)中之混合物中分批添加K ₃PO ₄(3.46 g，16.286 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(1.33 g，1.629 mmol，0.20當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (2:1)溶離得到呈棕色固體狀之5-(吡啶-4-基)-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(2.23 g，82.13%)。 LCMS: [M+H] ⁺實驗值：334。

在0℃下在氮氣氛圍下向5-(吡啶-4-基)-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(2.2 g，6.597 mmol，1.00當量)、5-(吡啶-4-基)-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(2.2 g，6.597 mmol，1.00當量)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (20 mL，269.261 mmol，40.81當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。此產生呈淺黃色固體狀之5-(吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.83 g，136.51%)。粗產物/所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。 LCMS: [M+H] ⁺實驗值：204。

在室溫下在氮氣氛圍下向5-(吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.38 g，6.791 mmol，1.00當量)於CH ₂Cl ₂(15.50 mL，243.865 mmol，35.91當量)中之攪拌混合物中分批添加NBS (1.21 g，6.791 mmol，1.0當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。此產生呈白色固體狀之4-溴-5-(吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.4 g，73.08%)。粗產物/所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：282。

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-5-(吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.4 g，4.963 mmol，1.00當量)及2-溴乙腈(0.71 g，5.956 mmol，1.2當量)於MeCN (30 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(1.37 g，9.926 mmol，2.0當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1:1)溶離得到呈白色固體狀之4-溴-2-(氰基甲基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯。 LCMS: [M+H]+實驗值：321。

在室溫下將(HCHO) _n(2.10 g，46.70 mmol，6當量)於二甲胺(23.35 mL，2M/THF, 6當量)中之混合物攪拌2小時且逐滴添加至4-溴-2-(氰基甲基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(2.5 g，7.785 mmol，1.00當量)於DMF (25 mL)中之混合物中。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。水層用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用EtOAc溶離得到呈黃色固體狀之4-溴-2-[1-氰基-2-(二甲基胺基)乙基]-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(460 mg，15.62%)。 LCMS: [M+H] ⁺實驗值：378。

在0℃下在氮氣氛圍下向4-溴-2-[1-氰基-2-(二甲基胺基)乙基]-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(200 mg，0.529 mmol，1.00當量)及CoCl ₂(205.97 mg，1.587 mmol，3當量)於MeOH (10.00 mL，247.091 mmol，467.09當量)中之混合物中分批添加NaBH ₄(60.02 mg，1.587 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。殘留物藉由逆相急驟在以下條件下純化得到呈黃色固體狀之3-溴-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，48.60%)。 LCMS: [M+H] ⁺實驗值：350。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-溴-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.257 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(40.50 mg，0.257 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加Cs2CO3 (251.19 mg，0.771 mmol，3當量)及Ephos (13.74 mg，0.026 mmol，0.1當量)及Ephos Pd G4 (23.61 mg，0.026 mmol，0.1當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。粗產物藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下純化(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B/12.5 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：4.54；RT2(min)：5.66)得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(7.0 mg，6.10%)。 LCMS: [M+H] ⁺實驗值：427。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.57 (s, 2H), 7.68 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.94 (dd, J= 35.1, 22.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H)。

實例 31.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 280)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-溴-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.257 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(40.50 mg，0.257 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中分批添加Cs ₂CO ₃(251.19 mg，0.771 mmol，3當量)及Ephos (13.74 mg，0.026 mmol，0.1當量)及Ephos Pd G4 (23.61 mg，0.026 mmol，0.1當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。殘留物/粗產物藉由逆相急驟在以下條件下純化(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B/12.5 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：4.54；RT2(min)：5.66)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(8.6 mg)。 LCMS: [M+H] ⁺實驗值：427。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.66 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 1H), 4.02 (s, 5H), 3.31 (s, 2H), 2.82 (s, 6H)。

實例 32.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 283)

將2-(氰基甲基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(2 g，8.256 mmol，1當量)及2-溴乙酸三級丁酯(2.42 g，12.384 mmol，1.5當量)於THF (50 mL)中之混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時，添加NaH (0.20 g，8.256 mmol，1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應後，在減壓下濃縮混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-[3-(三級丁氧基)-1-氰基-3-側氧基丙基]-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(1.1 g，37.38%)。 LC-MS: M+H實驗值：357.1。

在0℃下向2-[3-(三級丁氧基)-1-氰基-3-側氧基丙基]-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(1.1 g，3.087 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加CoCl ₂(1.20 g，9.261 mmol，3當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時，且添加NaBH ₄(1.17 g，30.870 mmol，10當量)。將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應後，用NH ₄Cl (50 mL)稀釋所得混合物。水層用EtOAc 50 mL萃取三次。合併之有機相在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-[4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基]乙酸三級丁酯(400 mg，39.47%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：329.0。

在室溫下向2-[4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基]乙酸三級丁酯(500 mg，1.523 mmol，1當量)及KOAc (224.16 mg，2.284 mmol，1.5當量)於HOAc (10 mL)中之混合物中添加Br ₂(267.67 mg，1.675 mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。所得混合物用H ₂O (40 mL)稀釋，且用EtOAc 50 mL萃取三次。合併之有機相在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-[3-溴-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基]乙酸酯(420 mg，67.73%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：406.9。

將2-[3-溴-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基]乙酸三級丁酯(420 mg，1.031 mmol，1當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(243.79 mg，1.546 mmol，1.5當量)、EPhos Pd G4 (94.73 mg，0.103 mmol，0.1當量)、EPhos (55.15 mg，0.103 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(672.01 mg，2.062 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物置於在室溫下。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應混合物用H ₂O (40 mL)稀釋且用EtOAc 50 mL萃取三次。合併之有機相在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基}乙酸三級丁酯(200 mg，40.07%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：484.0。

在0℃下向2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基}乙酸三級丁酯(200 mg，0.413 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加CH ₃MgBr(於3M Et ₂O中) (1.239 mL，1.239 mmol，3當量)，將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS偵測所需產物。反應完成後，濃縮所得混合物得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-側氧基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120 mg，68.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：426.0。

在0℃下向d3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-側氧基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120 mg，0.282 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加CH ₃Li (0.846 mL，0.846 mmol，3當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS偵測所需產物。反應後，用NH ₄Cl (30 mL)稀釋所得混合物。水層用EtOAc 40 mL萃取三次，且合併之有機相在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:2)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(40 mg，32.12%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：442.3。

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(30 mg，0.068 mmol，1.00當量)用於進行對掌性分離(管柱：CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：IPA-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B/19 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：7.92；RT2(min)：9.81)，產生呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(4.5 mg，14.93%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：442.3。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.58 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.37 - 3.39 (m, 5H), 2.95 (s, 1H), 2.46 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.42 (s, 6H)。

實例 33.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 284)

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(30 mg，0.068 mmol，1.00當量)用於進行對掌性分離(管柱：CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：IPA-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B/19 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：7.92；RT2(min)：9.81)，產生呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(峰2, 4.7 mg，14.99%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：442.3。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.75 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (ddd, J = 13.0, 7.7, 2.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 1.4 Hz, 6H)。

實例 34.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 311)

在0℃下在氮氣氛圍下向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，5.844 mmol，1.00當量)及PPh ₃(2299.24 mg，8.766 mmol，1.5當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIAD (1418.07 mg，7.013 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。反應後，在真空下濃縮所得混合物，且得到呈黃色固體狀之2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(2 g，粗品)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：315。

將2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，3.182 mmol，1當量)及HCl(氣體)/1,4-二㗁烷(5 mL，164.564 mmol，51.72當量)於DCM (10 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。反應後，在減壓下濃縮混合物。反應後，在真空下濃縮所得混合物，且得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(700 mg，102.72%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：215。

將2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，4.669 mmol，1.00當量)及Et ₃N (708.68 mg，7.003 mmol，1.50當量)於甲苯(10 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物用水(10 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(2 x 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮固體得到呈棕色固體狀之3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(240 mg，28.22%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：183。

在氮氣氛圍下向3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1 g，5.490 mmol，1.00當量)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (116.86 mg，1.098 mmol，0.2當量)。將混合物在室溫下氫化3小時，通過矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。過濾所得混合物，用EtOH (2 x 20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈米白色固體狀之3-胺基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(650 mg，77.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：153。

在-35℃下在氮氣氛圍下向3-胺基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，3.286 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中分批添加NBS (701.84 mg，3.943 mmol，1.20當量)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。所得混合物用EtOAc (4 x 40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (PE/EtOAc 1:1)純化得到呈白色固體狀之3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(320 mg，42.15%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：231。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(10 g，43.280 mmol，1當量)及1-氯-3-碘-2-甲氧基苯(17.43 g，64.920 mmol，1.5當量)於甲苯(100 mL)中之攪拌混合物中添加Xantphos (5.01 g，8.656 mmol，0.2當量)及三級丁氧基鈉(4.16 g，43.280 mmol，1當量)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 300 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (3:1)溶離得到呈灰色固體狀之2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(10 g，62.17%)。 LC-MS: M+H實驗值：373.0。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(3.6 g，9.687 mmol，1當量)及六甲基二錫(12.70 g，38.748 mmol，4當量)於甲苯(50 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(PPh ₃) ₄(2.24 g，1.937 mmol，0.2當量)。將所得混合物在140℃下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，用MeCN (3 x 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至60%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.5 g，33.99%)。 LC-MS: M+H實驗值：457.25。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.439 mmol，1當量)及N-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-胺(135.76 mg，0.483 mmol，1.1當量)於DMF (5 mL)中之攪拌混合物中分批添加XPhos Pd G3 (37.16 mg，0.044 mmol，0.1當量)、XPhos (20.93 mg，0.044 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(119.70 mg，0.878 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱, 30*100 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至50% B/9 min, 50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.17)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(3.8 mg，1.74%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：493。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.24 - 8.18 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 3.89 - 3.81 (m, 2H)。

實例 35.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 310)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.439 mmol，1當量)及N-(4-溴吡啶-2-基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(135.76 mg，0.483 mmol，1.1當量)於DMF (5 mL)中之攪拌混合物中分批添加XPhos Pd G3 (37.16 mg，0.044 mmol，0.1當量)、XPhos (20.93 mg，0.044 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(119.70 mg，0.878 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：42% B至72% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(39.1 mg，17.92%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：493。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 4.0, 1.8 Hz, 2H), 8.23 (dd, J= 5.4, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.17 (dd, J= 7.3, 2.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J= 9.6 Hz, 6H), 3.66 (dq, J= 7.8, 4.6, 3.6 Hz, 2H)。

實例 36.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 309)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.439 mmol，1當量)及N-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺(135.76 mg，0.483 mmol，1.1當量)於DMF (5 mL，68.404 mmol)中之攪拌混合物中分批添加XPhos Pd G3 (37.16 mg，0.044 mmol，0.1當量)、XPhos (20.93 mg，0.044 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(119.70 mg，0.878 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。粗產物藉由過濾純化得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(58.6 mg，24.56%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：493。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.91 - 8.85 (m, 1H), 8.29 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 6.37 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (dq, J= 7.7, 4.3, 3.5 Hz, 2H)。

實例 37.(R)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 ( 化合物 288)

在室溫下向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(10 g，48.778 mmol，1.00當量)於MeCN (100 mL)中之攪拌混合物中添加NCS (6.51 g，48.778 mmol，1當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離得到呈白色固體狀之5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸甲酯。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：239.00。

在室溫下向5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(11.4 g，47.609 mmol，1.00當量)於MeOH (100 mL)中之攪拌混合物中添加NaOH (20 mL，500.036 mmol，10.50當量)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈米白色固體狀之5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸。 LC-MS: M+H實驗值：225.00。

在室溫下向5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(10 g，44.360 mmol，1.00當量)及草醯氯(11.26 g，88.720 mmol，2當量)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DMF (2 mL，25.844 mmol，0.58當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.6小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。在室溫下向上述混合物中添加Et3N (13.47 g，133.080 mmol，3當量)及於DCM (100 mL)中之1,1,1-三氟-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙烷-2-醇(11.06 g，44.360 mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用DCM (3 x 150 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之5-溴-4-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2H-吡唑-3-甲醯胺。 LC-MS: M+H實驗值：456.00。

在0℃下向5-溴-4-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2H-吡唑-3-甲醯胺(6 g，13.139 mmol，1.00當量)於Et ₃N (3.99 g，39.417 mmol，3當量)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加於DCM (20 mL)中之TsCl (5.01 g，26.278 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。藉由LCMS偵測所需產物。藉由在室溫下添加水(300 mL)來淬滅反應。水層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物溶解於DMF (100 mL)中。在室溫下向上述混合物中分批添加K ₂CO ₃(5.45 g，39.417 mmol，3當量)。將所得混合物在100℃下再攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3x100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：438.00。

將2-溴-3-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(3.5 g)溶解於三氟乙醛(20 mL)中。將所得混合物在60℃下攪拌3小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。混合物/殘留物用飽和NaHCO ₃(水溶液)鹼化/酸化/中和至pH為7。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc溶離得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氯-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮)。 LC-MS: M+H實驗值：318.00。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-3-氯-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.7 g，5.338 mmol，1.00當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶(1.44 g，10.676 mmol，2當量)於二㗁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之攪拌混合物中分批添加Na ₂CO ₃(1.13 g，10.676 mmol，2當量)及XPhos Pd G3 (0.90 g，1.068 mmol，0.2當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:3)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：374.00。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(490 mg，1.311 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(222.06 mg，1.573 mmol，1.2當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中分批添加Cs ₂CO ₃(854.35 mg，2.622 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (120.43 mg，0.131 mmol，0.1當量)及EPhos (70.12 mg，0.131 mmol，0.1當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(180 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH C18 OBD管柱 30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至63% B/8 min, 63% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：479.00。

產物藉由對掌性Sep (管柱：CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50% B至50% B/22 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.08；RT2(min)：16.38)分離，得到8.0 mg呈白色固體狀之(R)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(峰1)。 LC-MS: M+H實驗值：479.00。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.39 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 6.01 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.13 (m, J = 1.7 Hz, 4H)。

實例 38.(S)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 ( 化合物 289)

產物藉由對掌性Sep (管柱：CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50% B至50% B/22 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.08；RT2(min)：16.38)分離，得到10.6 mg呈白色固體狀之(S)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(峰2)。 LC-MS: M+H實驗值：479.00。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.25 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.09 - 5.98 (m, 2H), 5.18 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (m, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 4H)。

實例 39.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 292)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.198 mmol，1.00當量)及4-溴-N-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(55.22 mg，0.218 mmol，1.1當量)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌混合物中分批添加XPhos Pd G3 (16.72 mg，0.020 mmol，0.1當量)、XPhos (9.42 mg，0.020 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(53.86 mg，0.396 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至47% B/7 min, 47% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.98)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(33.4 mg，36.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465.90。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.73 (q, J = 5.3, 4.8 Hz, 2H), 6.15 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。

實例 40.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 307)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.198 mmol，1當量)及4-溴-N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)吡啶-2-胺(58.71 mg，0.218 mmol，1.1當量)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌混合物中分批添加XPhos Pd G3 (16.72 mg，0.020 mmol，0.1當量)、XPhos (9.42 mg，0.020 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(53.86 mg，0.396 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：29% B至47% B/10 min, 47% B；波長：254 nm；RT1(min)：9.72)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(25.1 mg，26.31%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：481.90。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 2H), 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (q, J = 5.2, 4.6 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.17 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)。

實例 41.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基咪唑-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 293)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.198 mmol，1.00當量)及4-溴-N-(1-甲基咪唑-4-基)吡啶-2-胺(55.01 mg，0.218 mmol，1.1當量)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中分批添加Xphos Pd G3 (16.72 mg，0.020 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(53.86 mg，0.396 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xcelect CSH F-pheny OBD管柱, 19*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至30% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基咪唑-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(3.5 mg，3.80%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465.25 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)。

實例 42.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-甲基-1,2-㗁唑-5-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 306)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.220 mmol，1當量)及4-溴-N-(3-甲基-1,2-㗁唑-5-基)吡啶-2-胺(61.36 mg，0.242 mmol，1.1當量)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物中添加XPhos Pd G3 (18.58 mg，0.022 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(59.85 mg，0.440 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至65% B/10 min, 65% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：10.13)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(3-甲基-1,2-㗁唑-5-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(9.9 mg，9.41%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：466.25。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。

實例 43.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 305)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.220 mmol，1當量)及4-溴-N-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺(61.12 mg，0.242 mmol，1.1當量)於二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌混合物中添加XPhos Pd G3 (18.58 mg，0.022 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(59.85 mg，0.440 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱, 19*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TEA)，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：25 mL/min；梯度：36% B至56% B/7 min, 56% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(24.3 mg，23.69%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465.25。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)。

實例 44.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 294)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.329 mmol，1當量)及4-溴-N-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(100.40 mg，0.395 mmol，1.2當量)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌混合物中添加XPhos Pd G3 (27.87 mg，0.033 mmol，0.1當量)、XPhos (15.70 mg，0.033 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(89.77 mg，0.658 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：14% B至38% B/8 min, 38% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(16.1 mg，10.46%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465.95。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 6.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 6H), 3.86 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 2H)。

實例 45.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(4-甲氧基-1-甲基吡唑-3-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 300)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.439 mmol，1當量)及4-溴-N-(4-甲氧基-1-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-胺(149.17 mg，0.527 mmol，1.2當量)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌混合物中添加XPhos Pd G3 (37.16 mg，0.044 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(119.70 mg，0.878 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(200 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至49% B/10 min, 49% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.25)得到呈米白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(4-甲氧基-1-甲基吡唑-3-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(44 mg，19.72%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：494.95。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (d, J = 15.9 Hz, 6H)。

實例 46.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 308)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.329 mmol，1當量)及4-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(104.37 mg，0.395 mmol，1.2當量)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌混合物中添加XPhos Pd G3 (27.87 mg，0.033 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(89.77 mg，0.658 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(150 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至67% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)，得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(27.0 mg，16.92%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：468.90。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。

實例 47.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 304)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(三甲基錫烷基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.329 mmol，1當量)及4-溴-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-2-胺(104.37 mg，0.395 mmol，1.2當量)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌混合物中添加XPhos Pd G3 (27.87 mg，0.033 mmol，0.1當量)及ZnCl ₂(89.77 mg，0.658 mmol，2當量)。將所得混合物在90℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(150 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至67% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(27.0 mg，16.92%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：476.00 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.73 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 6.17 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。

實例 48.(6S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 278)

在室溫下在氮氣氛圍下向(6S)-3-胺基-2-溴-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(800 mg，3.264 mmol，1當量)、1-氯-3-碘-2-甲氧基苯(1.31 g，4.896 mmol，1.5當量)及t-BuONa (627.41 mg，6.528 mmol，2當量)於甲苯(30 mL)中之攪拌溶液中分批添加XantPhos (377.75 mg，0.653 mmol，0.2當量)及Pd ₂(dba) ₃(597.83 mg，0.653 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淺黃色固體狀之(6S)-2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.2 g，95.32%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：384.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向(6S)-2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，0.778 mmol，1當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(305.87 mg，1.167 mmol，1.5當量)於二㗁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之攪拌溶液中分批添加Cs ₂CO ₃(506.92 mg，1.556 mmol，2當量)及第2代XPhos預催化劑(61.21 mg，0.078 mmol，0.1當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(132 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱 30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：39% B至57% B/8 min, 57% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)，得到呈黃色固體狀之(6S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(68.3 mg，19.91%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：440.90。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.31 (s, 1H), 8.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 6.20 (dd, J= 7.4, 2.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 12.8, 4.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。

實例 49.(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 277)

在室溫下在氮氣氛圍下向(6R)-3-胺基-2-溴-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(480 mg，1.959 mmol，1.00當量)、1-氯-3-碘-2-甲氧基苯(788.74 mg，2.939 mmol，1.5當量)及t-BuONa (376.45 mg，3.918 mmol，2當量)於甲苯(15 mL)中之攪拌溶液中分批添加XantPhos (226.65 mg，0.392 mmol，0.2當量)及Pd ₂(dba) ₃(358.70 mg，0.392 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，40%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淺黃色固體狀之(6R)-2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(720 mg，95.32%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：384.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向(6R)-2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，0.778 mmol，1當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(305.87 mg，1.167 mmol，1.5當量)於二㗁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之攪拌溶液中分批添加Cs ₂CO ₃(506.92 mg，1.556 mmol，2當量)及第2代XPhos預催化劑/ (122.41 mg，0.156 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(225mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，30*250 mm, 5μm；移動相A：水(0.05%TFA )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：41% B至71% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈黃色固體狀之(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(91.9 mg，26.79%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：440.95。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.31 (s, 1H), 8.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 6.20 (dd, J= 7.4, 2.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 12.8, 4.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 12.9, 9.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

實例 50.3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 ( 化合物 291)

將(3-氯-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)

酸 (1.80 g，8.37 mmol，1.00當量)、4-溴-2-氟吡啶(1.46 g，8.37 mmol，1.00當量)、K ₃PO ₄(5.37 g，25.1 mmol，3.00當量)、Pd(dppf)Cl ₂(0.67 g，0.83 mmol，0.1當量)及水(1 mL)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。反應在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc溶離 (4:1)得到呈黃色油狀物之3-氯-2-(2-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(0.9 g，36%)。 LC-MS: M+H實驗值：267.0。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-(2-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(900.00 mg，3.36 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(689 mg，4.36 mmol，1.3當量)及Cs ₂CO ₃(2.18 g，6.72 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)中之攪拌溶液中添加EPhos (387 mg，0.67 mmol，0.20當量)及EPhos Pd G4 (300 mg，0.33 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC純化(EtOAc /石油醚1:3)得到呈黃色固體狀之3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(400 mg，31%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：388。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(100.00 mg，0.26 mmol，1.00當量)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(38 mg，0.39 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(1.00 mL)中之攪拌溶液中添加3N HCl (0.1 mL)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B/7 min, 50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.32)得到呈白色固體狀之3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(20.7 mg，17%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.66 (m, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 2H)。

實例 51.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)乙醯胺 ( 化合物 337)

在0℃下在氮氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(60 mg，0.16 mmol，1.00當量)於吡啶中之攪拌溶液中逐滴添加於0.5 ml DCM中之Ac ₂O (33 mg，0.33 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣下攪拌30分鐘。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：13% B至43% B/7 min, 43% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)乙醯胺(13.2 mg，18.38%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：411.05。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ9.90 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.64-6.47 (m, 2H), 6.07 (d, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 2.34 (s, 3H)。

實例 52.3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮-6,6,7,7-d4 ( 化合物 276)

在0℃下向甘胺酸-2,2-d2 (2.0 g，25.95 mmol，1.00當量)於MeOH (100.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙醯氯(3.46 g，44.11 mmol，1.70當量)。將混合物在68℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：91.95。

在0℃下向甘胺酸甲酯-2,2-d2 (2.30 g，25.24 mmol，1.00當量)於THF (80.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiAlD ₄(2.12 g，50.49 mmol，2.00當量)。將混合物在0℃至室溫下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。反應藉由LCMS及TLC監測。反應在0℃下用水(20 mL)淬滅且在室溫下攪拌10分鐘。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：66.25。

在室溫下向2-胺基乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇(1.9 g，29.18 mmol，1.00當量)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二三級丁酯(6.37 g，29.18 mmol，1.00當量)且攪拌10分鐘。添加Na ₂CO ₃(飽和)將PH調節至10。將混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。反應藉由LCMS及TLC監測。水層用CH ₂Cl ₂(3x20 mL)萃取。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (0:100)溶離得到呈無色油狀物之(2-羥基乙基-1,1,2,2-d4)胺基甲酸三級丁酯(2.7 g，56.00%)。 LC-MS: (M+H+Na) ⁺實驗值：188.05。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 5.05 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.46 (d, 1H)。

在室溫下向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.0 g，4.88 mmol，1.00當量)於THF (50.00 mL)中之攪拌溶液中添加PPh ₃(1.92 g，7.32 mmol，1.50當量)及(2-羥基乙基-1,1,2,2-d4)胺基甲酸三級丁酯(0.81 g，4.88 mmol，1.00當量)。將混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌30分鐘。在0℃下分批添加DIAD (1.48 g，7.32 mmol，1.50當量)。將混合物在0℃至室溫下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。反應在室溫下用水(2 mL)淬滅。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (4:1)溶離得到呈無色油狀物之5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基](1,1,2,2-d4)乙基}吡唑-3-甲酸甲酯(1.9 g，95.11%)。 LC-MS: (M+H-56) ⁺實驗值：298.1。

在0℃下向5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基](1,1,2,2-2H4)乙基}吡唑-3-甲酸甲酯(1.8 g，5.11 mmol，1.00當量)於DCM (5.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加HCl(氣體) (4M/1,4-二㗁烷，15.00 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：252.1。

在0℃下向MeONa (1.37 g，25.38 mmol，5.00當量)於MeOH (20.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-[2-胺基(1,1,2,2-2H4)乙基]-5-溴吡唑-3-甲酸甲酯(1.28 g，5.08mmol, 1.00當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (98:2)溶離得到呈白色固體狀之2-溴(6,6,7,7-2H4)-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.0 g，89.50%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：220.1。

在室溫下向2-溴(6,6,7,7-2H4)-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.0 g，4.54 mmol，1.00當量)於DMF (20.00 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (607 mg，4.54 mmol，1.00當量)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。反應在室溫下用Na ₂SO ₃(水溶液) (2 mL)淬滅。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (97:3)溶離得到呈白色固體狀之2-溴-3-氯(6,6,7,7-2H4)-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.0 g，86.47%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：254.1。

在室溫下向2-溴-3-氯(6,6,7,7-2H4)-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.0 g，3.93 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(15.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(320 mg，0.39 mmol，0.10當量)、KOAc (1.16 g，11.79 mmol，3.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.01 g，7.86 mmol，2.00當量)。將混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，且用DCM (3x5 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物用乙酸乙酯(5 mL)濕磨隨後藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (0:100)溶離得到呈白色固體狀之3-氯-4-側氧基(6,6,7,7-2H4)-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (700 mg，81.19%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：220.2。

在室溫下向7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(460 mg，2.70 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加於H ₂O (2.00 mL)中之Na ₂CO ₃(857 mg，8.09 mmol，3.00當量)、Xphos Pd G2 (212 mg，0.27 mmol，0.10當量)及3-氯-4-側氧基(6,6,7,7-2H4)-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (710 mg，3.23 mmol，1.20當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。藉由過濾收集所沈澱之固體且用MeCN (3 x 3 mL)及H ₂O (3 x 3 mL)洗滌。隨後用MeCN (2 x 2 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈黃色固體狀之3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}(6,6,7,7-2H4)-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(700 mg，83.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：309.90。

向3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}(6,6,7,7-2H4)-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(460 mg，1.49 mmol，1.00當量)於DMF (7.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(968 mg，2.97 mmol，2.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(234 mg，1.49 mmol，1.00當量)及EPhos Pd G4 (245 mg，0.28 mmol，0.20當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (94:6)溶離得到粗產物，粗產物(400 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(0.05% TEA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至62% B/7 min, 62% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈淺黃色固體狀之3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮-6,6,7,7-d4 (191.8 mg，29.40%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：431.20。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ 9.31 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 6.21 - 6.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H)。

實例 53.3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 282)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (150 mg，0.70 mmol，1.00當量)及7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(236 mg，1.40 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(4.00 mL)及H ₂O (0.80 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(54 mg，0.07 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(221 mg，2.10 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之3-氯-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，32.98%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：304.85。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，0.20 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G4 (36 mg，0.04 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(128 mg，0.40 mmol，2.00當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加2-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(105 mg，0.60 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下再攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(14.8 mg，16.07%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：445.90。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ8.58 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.90 - 6.85(m, 1H), 6.66 - 6.61(m, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 3.72 (s, 2H)。

實例 54.3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 281)

在室溫下向3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.26 mmol，1.00當量)及2-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(139 mg，0.78 mmol，3.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Cs ₂CO ₃(171 mg，0.52 mmol，2.00當量)及Ephos Pd G4 (48 mg，0.05 mmol，0.20當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (20:1)溶離得到50 mg粗產物。粗產物溶解於MeCN (2 mL)。藉由過濾收集所沈澱之固體且用MeCN (1 mL)洗滌得到呈白色固體狀之3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(29.8 mg，25.23%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：447.20。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ9.32 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.73 (s, 2H)。

實例 55.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 285)

在-78℃下在氬氣氛圍下向4-氯吡啶-3-甲醛(300 mg，2.12 mmol，1.00當量)於DCM (20.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DAST (1.71 g，10.60 mmol，5.00當量)。將混合物在-78℃至室溫下攪拌過夜。反應藉由TLC監測。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3x20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下在0℃下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。

在室溫下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基

酸 (200 mg，0.93 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加於H ₂O (1.00 mL)中之Na ₂CO ₃(295 mg，2.79 mmol，3.00當量)、Xphos Pd G2 (73 mg，0.09 mmol，0.10當量)及4-氯-3-(二氟甲基)吡啶(304 mg，1.86 mmol，2.00當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (97:3)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[3-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(220 mg，65.84%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：298.85。

在室溫下向3-氯-2-[3-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.28 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(181 mg，0.56 mmol，2.00當量)、EPhos Pd G4 (26 mg，0.02 mmol，0.10當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(44 mg，0.28 mmol，1.00當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (98:2)溶離得到粗產物。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至47% B/8 min, 47% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(15.6 mg，13.35%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值420.20。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.91 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 - 7.34 (m, 3H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 6.18 - 6.15 (m, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (t, 2H)。

實例 56.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 287)

在-78℃下在氬氣氛圍下向4-溴吡啶-2-甲醛(200 mg，1.07 mmol，1.00當量)於DCM (11.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加DAST (347 mg，2.15 mmol，2.00當量)。將混合物在-78℃至室溫下攪拌過夜。反應藉由TLC監測。反應在0℃下用飽和亞硫酸鈉淬滅。所得混合物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(3x10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下在0℃下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。

在室溫下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (100 mg，0.46 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加於H ₂O (1.00 mL)中之Na ₂CO ₃(148 mg，1.39 mmol，3.00當量)、XPhos Pd G2 (37 mg，0.05 mmol，0.10當量)及4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(193 mg，0.93 mmol，2.00當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (97:3)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(75 mg，54.09%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：299.20。

在室溫下向3-氯-2-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.30 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(197 mg，0.60 mmol，2.00當量)、Ephos Pd G4 (17 mg，0.03 mmol，0.10當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(47 mg，0.30 mmol，1.00當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (98:2)溶離得到粗產物。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至53% B/10 min, 53% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：8.00)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(10.8 mg，8.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：420.20。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.66 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.17 - 6.13 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 2H)。

實例 57.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 286)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (100 mg，0.46 mmol，1.00當量)及4-溴-2-氟吡啶(98 mg，0.55 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)及H ₂O (1.00 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(39 mg，0.05 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(147 mg，1.38 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之3-氯-2-(2-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(65 mg，52.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：266.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-(2-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，0.23 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中添加EPhos Pd G4 (41 mg，0.04 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(146 mg，0.46 mmol，2.00當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(35 mg，0.23 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下在攪拌5小時。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物(45 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12.2 mg，13.95%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：388.20。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ8.34 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 6.19 - 6.15 (m, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)。

實例 58.2-[6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 296)

在室溫下向2-甲氧基-4-硝基苯胺(3.00 g，17.84 mmol，1.00當量)及Boc ₂O (20.00 mL)中之混合物中添加雙(三氟甲磺醯基氧基)三氟甲磺酸鈧(439 mg，0.89 mmol，0.05當量)。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之N-三級丁基-2-甲氧基-4-硝基苯胺(720 mg，18.00%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：168.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向N-三級丁基-2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.53 g，6.82 mmol，1.00當量)於MeOH (20.00 mL)中之攪拌溶液中添加10 % Pd/C (300 mg，20 w/w%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。過濾所得混合物得到呈黃色油狀物之N1-三級丁基-2-甲氧基苯-1,4-二胺(1.08 g，83.07%)。 LC-MS: (M+H)+實驗值：195.00。

在室溫下向N1-三級丁基-2-甲氧基苯-1,4-二胺(1.08 g，5.54 mmol，1.00當量)於DMF (10.00 mL)中之攪拌溶液中添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.03 g，5.54 mmol，1.00當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。殘留物用MeOH (10 mL)稀釋。過濾所得混合物，用MeOH (3x10.00 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體狀之5-[(1E)-{[4-( 三級丁基胺基)-3- 甲氧基苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮) (1.90 g，98.29%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：349.10。

向熱(230℃)二苯醚(100.00 mL)中添加5-[(1E)-{[4-(三級丁基胺基)-3-甲氧基苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(2.00 g，5.74 mmol，1.00當量)。將所得混合物在230℃下攪拌5分鐘。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至30℃。所得混合物用正己烷(200 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用己烷(50.00 mL)洗滌得到呈棕色油狀物之6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-醇(1.50 g，95.48%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：247.00。

在0℃下在N ₂氛圍下向6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-醇(1.40 g，5.68 mmol，1.00當量)於DMF (40.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加PBr ₃(1.69 g，6.25 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EA (3 x 100 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE (20%)溶離得到呈白色固體狀之4-溴-N-三級丁基-7-甲氧基喹啉-6-胺(200 mg，10.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：310.85。

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-N-三級丁基-7-甲氧基喹啉-6-胺(130 mg，0.42 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (108 mg，0.50 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(3.50 mL)及H ₂O (0.70 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(33 mg，0.04 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(133 mg，1.26 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到米白色固體狀之2-[6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(130 mg，77.32%) 呈。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：400.00。

在室溫下在氬氣氛圍下向2-[6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.25 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(39 mg，0.25 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Cs ₂CO ₃(163 mg，0.50 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (23 mg，0.02 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌12小時。藉由LCMS監測反應。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至67% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈固體狀之2-[6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(18.9 mg，14.46%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：521.00。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.38 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (s, 1H),6.73 - 6.51 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.83 (s, 1H),4.42 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)。

實例 59.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 274)

在0℃下在N ₂氛圍下向7-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.00 g，10.10 mmol，1.00當量)及Cs ₂CO ₃(6.58 g，20.20 mmol，2.00當量)於二甲基甲醯胺(20.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加PMBCl (2.37 g，15.15 mmol，1.50當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EA (3x 50 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3x 50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE (20%)溶離得到呈白色固體狀之7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶(1.20 g，33.61%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：319.80。

向7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶(1.00 g，3.14 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (0.81 g，3.77 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(20.00 mL)及XPhos Pd G3 (0.27 g，0.31 mmol，0.10當量)中之溶液中添加於H ₂O (4.00 mL)中之Na ₂CO ₃(1.00 g，9.42 mmol，3.00當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌20分鐘後，在減壓下濃縮所得混合物。藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE (20%)溶離得到呈白色固體狀之3-氯-2-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(600 mg，44.36%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：408.95。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-氯-2-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.24 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(103 mg，0.72 mmol，3.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Ephos Pd G4 (22 mg，0.02 mmol，0.10當量)及Cs ₂CO ₃(159 mg，0.48 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH/DCM (3%)溶離，得到呈黃綠色油狀物之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，64.49%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：514.10。

在室溫下向TFA (2.00 mL)中添加3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.19 mmol，1.00當量)。將所得混合物在70℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至48% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(16.7 mg，21.74%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：394.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ13.25 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.72 - 6.52 (m, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)。

實例 60.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 319)

在室溫下在氮氣氛圍下向8-溴-2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(260 mg，1.08 mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(412 mg，1.62 mmol，1.50當量)於1,4-二㗁烷(2.00 mL)中之攪拌混合物中分批添加Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(88 mg，0.11 mmol，0.10當量)及KOAc (319 mg，3.25 mmol，3.00當量)。將所得混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，0%至70%梯度/30 min；偵測器，UV 254 nm.得到呈白色固體狀之2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基

酸 (170 mg，72.75%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：206.20。

向2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基

酸 (79 mg，0.39 mmol，1.80當量)於1,4-二㗁烷(3.00 mL)及H ₂O (0.50 mL)中之溶液中添加2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.22 mmol，1.00當量)、Na ₂CO ₃(46 mg，0.43 mmol，2.00當量)、XPhos Pd G2 (18 mg，0.02 mmol，0.10當量)。將反應在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH/DCM (3%)溶離得到粗產物(80 mg)。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：21% B至51% B/7 min, 51% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.1)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(37.8 mg，38.63%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：452.20。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.59 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 6.37-6.34 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。

實例 61.2-(6-胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮;甲酸 ( 化合物 316)

將3-甲氧基-4-硝基苯胺(5.00 g，29.74 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(6.64 g，35.67 mmol，1.20當量)於DMF (50.00 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫。藉由添加MeOH (50 mL)沈澱產物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用MeOH (20 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之5-[(1E)-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(8.92 g，93.08%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：323.95。

在230℃下持續10分鐘向二苯醚(80.00 mL)之攪拌溶液中逐滴添加5-[(1E)-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.60 g，4.97 mmol，1.00當量)。藉由添加己烷(200 mL)沈澱產物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用己烷(100 mL)洗滌，得到呈棕色固體狀之7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-醇(0.90 g，82.33%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：220.90。

在0℃下在氮氣氛圍下向7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-醇(0.95 g，4.31 mmol，1.00當量)於DMF (28.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加PBr ₃(1.28 g，4.75 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。藉由添加飽和Na ₂CO ₃水溶液來淬滅反應。所得混合物用EA (50ml x 3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH=30:1溶離得到呈黃色固體狀之4-溴-7-甲氧基-6-硝基喹啉(0.90 g，73.69%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：282.97

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-7-甲氧基-6-硝基喹啉(300 mg，1.06 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (273 mg，1.27 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)及H ₂O (2.00 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(83 mg，0.11 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(337 mg，3.18 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用2 x 5 mL水洗滌。藉由過濾收集所沈澱之固體且用乙腈(3 x 3 mL)洗滌。所得混合物在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之3-氯-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(310 mg，78.27%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：374.10。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(280 mg，0.75 mmol，1.00當量)於DMF (5.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(488 mg，1.49 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (137 mg，0.15 mmol，0.20當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氟-2-甲氧基苯胺(317 mg，2.25 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下再攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(330 mg，92.07%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：479.15。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.21 mmol，1.00當量)於EtOH (2.50 mL)及H ₂O (0.50 mL)中之攪拌溶液中添加Fe (70 mg，1.26 mmol，6.00當量)及NH ₄Cl (67 mg，1.26 mmol，6.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。過濾所得混合物，用MeOH (3x30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱 30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8% B至27% B/8 min, 27% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.5)得到呈黃色固體狀之2-(6-胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮;甲酸(37.7 mg，36.00%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：449.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ8.40 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 5.92 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 2H)。

實例 62.N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-7-甲氧基喹啉-6-基)丙-2-烯醯胺 ( 化合物 320)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(300 mg，0.80 mmol，1.00當量)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(523 mg，1.60 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (147 mg，0.16 mmol，0.20當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(126 mg，0.80 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下再攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(160 mg，40.28%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：495.1。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.30 mmol，1.00當量)及Fe (101 mg，1.82 mmol，6.00當量)於EtOH (3.00 mL)及H ₂O (0.60 mL)中之攪拌混合物中添加NH ₄Cl (97 mg，1.82 mmol，6.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。過濾所得混合物，用MeOH (3x 20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之2-(6-胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(140 mg，99.35%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465.00。

在0℃下在氮氣氛圍下向2-(6-胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，0.15 mmol，1.00當量)於4-甲基𠰌啉(0.50 mL)及THF (2.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(16 mg，0.17 mmol，1.15當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。反應在0℃下用水淬滅。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(50 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：21% B至44% B/10 min, 44% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：10.17)得到呈米白色固體狀之N-(4-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-7-甲氧基喹啉-6-基)丙-2-烯醯胺(10.8 mg，13.74%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：518.95。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.81-6.73 (m,1H), 6.55-6.53 (m,1H), 6.46 (t, 1H), 6.31-6.26 (m,1H), 6.08-6.05 (m,1H), 5.78-5.75 (m,1H), 4.55 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.64 (s, 3H)。

實例 63.N-(4-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-7-甲氧基喹啉-6-基)丙-2-烯醯胺 ( 化合物 290)

在0℃下在氮氣氛圍下向2-(6-胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.22 mmol，1.00當量)於DMF (2.50 mL)及4-甲基𠰌啉(0.50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(23 mg，0.25 mmol，1.15當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。反應在0℃下用水淬滅。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(80 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：14% B至44% B/10 min, 44% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：11.32)得到呈米白色固體狀之N-(4-{3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-7-甲氧基喹啉-6-基)丙-2-烯醯胺(17.4 mg，15.48%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：502.95。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.82-6.73 (m,1H), 6.45 - 6.26 (m, 3H), 5.90 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。

實例 64.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 295)

在0℃下在氮氣氛圍下向2-甲氧基-4-硝基苯胺(2.00 g，11.89 mmol，1.00當量)於THF (50.00 mL)中之溶液中添加NaH (1.19 g，29.74 mmol，2.50當量，60%)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨後添加MeI (2.03 g，14.27 mmol，1.20當量)且在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。反應在0℃下用水淬滅。混合物用EtOAc萃取且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法純化得到呈黃色固體狀之2-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯胺(1.00 g，46.15%)。 LC-MS: M+H實驗值：182.90

在室溫下在氫氣氛圍下向2-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯胺(1.00 g，5.49 mmol，1.00當量)於EA (50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (115 mg，10w/w%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOAc洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體狀之粗產物2-甲氧基-N1-甲基苯-1,4-二胺(800 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：153.10

將2-甲氧基-N1-甲基苯-1,4-二胺(700 mg，4.60 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(942 mg，5.06 mmol，1.10當量)於DMF (7.00 mL)中之混合物。將所得混合物在80℃下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (5:1)溶離得到呈黃色固體狀之5-[(1E)-{[3-甲氧基-4-(甲基胺基)苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(750 mg，53.23%)。 LC-MS: M+H實驗值：306.95。

將5-[(1E)-{[3-甲氧基-4-(甲基胺基)苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(650 mg，2.12 mmol，1.00當量)於二苯醚(40 mL)中之混合物。將所得混合物在230℃下在空氣氛圍下攪拌30分鐘。藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物冷卻至室溫且用己烷(80 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用己烷洗滌得到呈棕色固體狀之粗產物7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-醇(550 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：205.05。

向7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-醇(200 mg，0.98 mmol，1.00當量)於POCl ₃(5.00 mL)中之混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色油狀物之4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-胺(70 mg，32.10%)。 LC-MS: M+H實驗值：222.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-胺(130 mg，0.58 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (151 mg，0.70 mmol，1.20當量)於二㗁烷(1.00 mL)及H ₂O (0.1 mL)中之溶液中添加AcOK (172 mg，1.75 mmol，3.00當量)及PCy ₃*HBF ₄(43 mg，0.12 mmol，0.20當量)及Pd ₂(dba) ₃(54 mg，0.06 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，28.72%)。 LC-MS: M+H實驗值：357.90。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-氯-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，0.17 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(26 mg，0.17 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (31 mg，0.03 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(109 mg，0.34 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物(30 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：21% B至49% B/8 min, 49% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.53)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.3 mg，6.49%)。 LC-MS: M+H實驗值：479.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63-6.43 (m, 2H), 6.20-6.07 (m, 1H), 5.81-5.66 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 5H), 2.79-2.64 (m, 3H)。

實例 65.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 315)

在0℃下在氮氣氛圍下向2-甲氧基-4-硝基苯胺(2.00 g，11.9 mmol，1.00當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (1.19 g，29.7 mmol，2.5當量，60%)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨後添加MeI (2.03 g，14.3 mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌隔夜。反應在0℃下用水淬滅。混合物用EtOAc萃取且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：(管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度/20 min；偵測器，UV 254 nm)得到呈黃色固體狀之2-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯胺(1.00 g，46.15%)。 LC-MS: M+H實驗值：182.90

在室溫下在氫氣氛圍下向2-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯胺(1.00 g，5.49 mmol，1.00當量)於EA (50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (115 mg，10 w/w%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOAc洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體狀之粗產物2-甲氧基-N1-甲基苯-1,4-二胺(800 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：153.10

將2-甲氧基-N1-甲基苯-1,4-二胺(700 mg，4.60 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(942 mg，5.06 mmol，1.1當量)於DMF (7 mL)中之混合物。將所得混合物在80℃下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (5:1)溶離得到呈黃色固體狀之5-[(1E)-{[3-甲氧基-4-(甲基胺基)苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(750 mg，53.23%)。 LC-MS: M+H實驗值：306.95。

將5-[(1E)-{[3-甲氧基-4-(甲基胺基)苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(650 mg，2.12 mmol，1.00當量)於二苯醚(40 mL)中之混合物。將所得混合物在230℃下攪拌30分鐘。將所得混合物冷卻至室溫且用己烷(80 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用己烷洗滌得到呈棕色固體狀之粗產物7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-醇(550 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：205.05

向7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-醇(200 mg，0.979 mmol，1.00當量)於POCl ₃(5 mL)中之混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色油狀物之4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-胺(70 mg，32.10%)。 LC-MS: M+H實驗值：222.90

在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-胺(500 mg，2.24 mmol，1當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (580 mg，2.69 mmol，1.2當量)於二㗁烷(6 mL)及H ₂O (0.6 mL)中之溶液中添加AcOK (661 mg，6.74 mmol，3當量)、PCy ₃HBF ₄(165 mg，0.449 mmol，0.2當量)及Pd ₂(dba) ₃(206 mg，0.225 mmol，0.1當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，18.67%)。 LC-MS: M+H實驗值：357.90。

將3-氯-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，0.196 mmol，1當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(55.2 mg，0.392 mmol，2當量)、Ephos Pd G4 (35.94 mg，0.039 mmol，0.2當量)及Cs ₂CO ₃(127.49 mg，0.392 mmol，2當量)於DMF (1 mL)中之混合物置於在室溫下在Ar氛圍下。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱, 19*250 mm, 10μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10% B至40% B/7 min, 40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：5.98)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(17.2 mg，19.01%)。 LC-MS: M+H實驗值：463.30 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.42 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.48-6.32 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 5.79-5.70 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.71 (d, 3H)。

實例 66.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 275)

在0℃下向茴香酒(860 mg，6.19 mmol，1.05當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(260 mg，6.50 mmol，1.10當量，60%/油)。將混合物攪拌15分鐘。添加7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.00 g，5.90 mmol，1.00當量)且使混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。反應混合物用水淬滅且用DCM (3*25 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1:1)溶離得到呈白色固體狀之7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶(1.4 g，87.53%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值：272.1.

將7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶(1.30 g，4.79 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液在-78℃下在氮氣氛圍下用n-BuLi (4.2 mL，10.54 mmol，2.20當量)處理1小時，隨後在-78℃下逐滴添加四溴化碳(1.59 g，4.79 mmol，1.00當量)。將所得混合物在-78℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由在0℃下添加飽和NH ₄Cl (水溶液) (40 mL)來淬滅反應。用EtOAc (3 x 40mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1:1)溶離得到呈白色固體狀之2-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶(1.2 g，71.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：350.0。

將2-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶(1.10 g，3.15 mmol，1.00當量)於TFA (15 mL)及DCM (15 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物用乙醚及戊烷再結晶得到呈白色固體狀之2-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇;三氟乙酸(1.2 g，99.93%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：230.0。

在120℃下在氬氣氛圍下向2-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇;三氟乙酸(1.10 g，3.20 mmol，1.00當量)及NaOMe/MeOH (4.30 g，15.99 mmol，5.00當量，30w/w%)於MeOH (30 mL)中之攪拌混合物中添加CuBr (70 mg，0.48 mmol，0.10當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌2天。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈淺棕色固體狀之2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(530 mg，61.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：182.00。

將2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(530 mg，2.93 mmol，1.00當量)於三氯氧磷(6 mL)中之混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在0℃下添加水/冰(30 mL)來淬滅反應，用50%氫氧化鈉水溶液處理。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (3:1)溶離得到呈白色固體狀之7-氯-2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶(250 mg，42.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：199.90。

向8 mL小瓶中添加7-氯-2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶(40 mg，0.20 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(102 mg，0.40 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂(14 mg，0.02 mmol，0.10當量)及KOAc (39 mg，0.40 mmol，2.00當量)及二㗁烷(2 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌1天。藉由LCMS監測反應。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：210.2。

在室溫下在氬氣氛圍下向2-溴-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.14 mmol，1.00當量)及2-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(49 mg，0.17 mmol，1.20當量)於二㗁烷(1.0 mL)及H ₂O (0.2 mL)中之攪拌混合物中分批添加XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II)(11 mg，0.01 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(30 mg，0.28 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。過濾所得混合物，用CH ₂Cl ₂(3x10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (PE/EA 1:1)純化得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(11.7 mg，18.87%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：439.95。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.31 - 8.42 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.63 - 6.73 (m, 2H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 5.98 - 5.96 (m, 1H), 4.47 - 4.45 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (t, 2H)

實例 67.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 (365)

在室溫下向8 mL小瓶中添加2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基

酸 (40 mg，0.19 mmol，1.00當量)及2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(71 mg，0.19 mmol，1.00當量)及第2代XPhos預催化劑(15 mg，0.02 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(61 mg，0.57 mmol，3.00當量)及二㗁烷(2.0 mL)及H ₂O (0.4 mL)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (50:1)溶離得到粗產物(100 mg)。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：47% B至69% B/10 min, 69% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：5.63)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(17.2 mg，19.62%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值：455.90。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.40 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 3H), 6.16 - 6.10 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 2H)。

實例 68.8-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1H-1,5-㖠啶-2-酮 ( 化合物 345)

在0℃下在氬氣氛圍下向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(50.00 g，292.21 mmol，1.00當量)及PPh ₃(91.97 g，350.65 mmol，1.20當量)於無水THF (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加N-(2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁酯(56.52 g，350.65 mmol，1.20當量)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌20分鐘。隨後，在0℃下在氬氣氛圍下向上述混合物中逐滴添加DIAD (70.90 g，350.65 mmol，1.20當量)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 x 500 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體狀之2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(150 g，粗品)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：315。

在0℃下向2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(150 g，477.25 mmol，1.00當量)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4 M HCl/二㗁烷(600 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集所沈澱之固體且用CH ₂Cl ₂(3x100 mL)洗滌得到呈米白色固體狀之2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(108 g，粗品)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：215。

在室溫下在空氣氛圍下向2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(108.00 g，504.25 mmol，1.00當量)於甲苯(1000 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (102.05 g，1.00 mol, 2.00當量)。將所得混合物在100℃下在空氣氛圍下攪拌3小時。藉由過濾收集所沈澱之固體且用DCM (3x50 mL)洗滌得到呈米白色固體狀之3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(68 g，74.04%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：183。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(15.00 g，82.36 mmol，1.00當量)於甲醇(150 mL)中之攪拌溶液中添加10%濕Pd/C (5.00 g，33w/w%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，用MeOH (4x100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈米白色固體狀之3-胺基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12 g，95.76%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：153。

在-30℃下向3-胺基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(2.00 g，13.14 mmol，1.00當量)於ACN (200 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (2.34 g，13.14 mmol，1.00當量)。將所得混合物攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由逆相急驟層析法純化(移動相，MeCN/水，0%至100%/30 min)得到呈黃色固體狀之3-胺基-2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(2.00 g，65.85%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：231。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(800 mg，3.46 mmol，1.00當量)及Cs ₂CO ₃(2256 mg，6.92 mmol，2.00當量)於DMF (15.00 mL)中之溶液中添加Ephos Pd G4 (477 mg，0.52 mmol，0.15當量)及1-氯-3-碘-2-甲氧基苯(1115 mg，4.15 mmol，1.20當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (30:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，38.86%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：371。

向8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(500 mg，2.20 mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(671 mg，2.64 mmol，1.20當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加KOAc (540 mg，5.51 mmol，2.50當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(179 mg，0.22 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM:CH ₃OH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之6-氟-1,5-㖠啶-4-基

酸 (200 mg，47.31%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：193。

向6-氟-1,5-㖠啶-4-基

酸 (62 mg，0.32 mmol，1.50當量)及2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.21 mmol，1.00當量)於二㗁烷(1.0 mL)及H ₂O (0.1 mL)中之溶液中添加Na ₂CO ₃(69 mg，0.65 mmol，3.00當量)及第2代XPhos預催化劑(17 mg，0.02 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM:CH ₃OH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，63.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：439。

向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)及THF (5.00 mL)、DMSO (0.2 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (9 mg，0.23 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：21% B至51% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈黃色固體狀之8-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1H-1,5-㖠啶-2-酮(15.2 mg，29.01%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：436.90。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ11.53 (s, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 6.25 - 6.17 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (d, 2H)。

實例 69.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 299)

將三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(78 mg，0.53 mmol，1.13當量)於氯仿(5 mL)中之溶液在10℃下在氮氣下用7-溴-1H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(100 mg，0.47 mmol，1.00當量)處理10分鐘。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2天。所得混合物用1x5 mL EtOAc洗滌。所得混合物用EtOEt (3 x 10mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC純化(CH ₂Cl ₂/MeOH 10:1)得到呈淺黃色固體狀之7-溴-2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(80 mg，75.06%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值：226.95。

在室溫下向8 mL小瓶中添加7-溴-2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(45 mg，0.20 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(100 mg，0.40 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(16 mg，0.02 mmol，0.10當量)及KOAc (39 mg，0.40 mmol，2.00當量)及二㗁烷(2 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(50 mg)不經進一步純化直接用於下一步 LC-MS : M+H實驗值：275.2。

在室溫下向20 mL小瓶中添加2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基

酸 (35 mg，0.18 mmol，1.00當量)及2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(68 mg，0.18 mmol，1.00當量)及Na ₂CO ₃(58 mg，0.55 mmol，3.00當量)及第2代XPhos預催化劑(14 mg，0.02 mmol，0.10當量)及二㗁烷(3.5 mL)及H ₂O (0.7 mL)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物(60 mg)。粗產物(60 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至47% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(11.9 mg，14.75%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值：439.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ9.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.19 - 6.13 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (d, 3H), 3.61 (s, 2H)。

實例 70.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 364)

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-3-碘吡啶(500 mg，1.77 mmol，1.00當量)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(124 mg，0.18 mmol，0.10當量)、TEA (535 mg，5.31 mmol，3.0當量)於MeCN (6 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (34 mg，0.18 mmol，0.10當量)及1-(二氟甲基)-1-乙炔基環丙烷(250 mg，2.12 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用MeCN (2x10 mL)洗滌濾餅。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (20:1)溶離得到呈黃色油狀物之4-溴-3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}吡啶(465 mg，97.03%)。 LC-MS: M+H實驗值：272.0。

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}吡啶(300 mg，1.10 mmol，1.00當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (420 mg，1.16 mmol，1.50當量)、Pd2(dba)3.CHCl3 (100 mg，0.11 mmol，0.10當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加PPh ₃(28 mg，0.11 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用MeOH (10 mL)洗滌濾餅。所得混合物在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(400 mg)。粗產物混合物無需進一步純化即可直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：320.1。

向40-mL小瓶中放入2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.27 mmol，1.00當量)、3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}吡啶-4-基

酸 (77 mg，0.32 mmol，1.20當量)、Na ₂CO ₃(86 mg，0.81 mmol，2.00當量)、Pd(PPh3)4 (31.2 mg，0.03 mmol，0.10當量)於二㗁烷(5 mL)及H ₂O (1 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。將所得混合物用DCM (6 mL)稀釋。過濾所得混合物，用MeOH (2x1 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至53% B/8 min, 53% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.18)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(46.9 mg，36.0%)。 LC-MS: (M+H)+實驗值：484.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.49 (d,1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.67 (d,  2H), 6.15 (t, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (d, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 4H)。

實例 71.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺 ( 化合物 333)

在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.26 mmol，1.00當量)及1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(54 mg，0.32 mmol，1.2當量)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (522 mg，4.03 mmol，15當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(15 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(3 x 5 mL)洗滌。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH = 10:1)純化得到呈淺黃色固體狀之2-(3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，50.35%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：519.05。

在0℃下在空氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，0.19 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙醛(2.00 mL)。將所得混合物在50℃下在空氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用DCM (10 mL)稀釋。用氨水將混合物鹼化至pH為8。在真空下濃縮所得混合物。粗產物混合物無需進一步純化即可直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：368.95。

在0℃下在氬氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(55 mg，0.14 mmol，1.00當量)於吡啶(1 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加)於DCM (0.5 mL)中之甲氧基乙醯氯(32 mg，0.29 mmol，2當量。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (1 mL)來淬滅反應。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至63% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈米白色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(8.8 mg，13.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：441.05。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.20 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.48 - 8.10 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 6.63 - 6.45 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 3.49 (s, 3H)。

實例 72.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 334)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，0.18 mmol，1.00當量)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(1.00 mL)於DMSO (1.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加DIEA (365 mg，2.83 mmol，15.00當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌2天。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：10% B至30% B/7 min, 30% B；波長：220 nm；RT1(min)：5.9)得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.7 mg，6.86%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：441.10。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.33 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.49 - 6.98 (m, 3H), 6.80 - 6.38 (m, 2H), 5.97 (dt, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H)。

實例 73.2-[3-[(2,2-二甲基丙基)胺基]吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 343)

將3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.40 mmol，1.00當量)及DIEA (783 mg，6.06 mmol，15.00當量)於2,2-二甲基-1-丙胺(3 mL)及DMSO (2 mL)中之溶液置於在室溫下在空氣氛圍下。將所得混合物在120℃下在空氣氛圍下攪拌36小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至65% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5;)得到呈淺黃色固體狀之2-[3-[(2,2-二甲基丙基)胺基]吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(20.60 mg，11.51%)。 LC-MS: M+H實驗值：439.10。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 6.68 (m, J= 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.54 (m, J= 11.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 5.97 (m, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 6.9, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 3.69 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.08 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H)

實例 74.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丙烷甲醯胺 ( 化合物 338)

在室溫下在空氣氛圍下向容積中添加3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(100 mg，0.27 mmol，1.00當量)、DIEA (522 mg，4.04 mmol，15.00當量)、1-(2,4-二甲氧基苯基) 甲胺(1.50 mL)及DMSO (1.50 mL)。將所得混合物在120℃下在空氣氛圍下攪拌50小時。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淺黃色固體狀之2-(3-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基] 胺基] 吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(47 mg，33.66%)。 LC-MS: M+H實驗值：519.05。

在0℃下在空氣氛圍下向2-(3-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基] 胺基]吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(47 mg，0.09 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙醛(2.00 mL)。將所得混合物在0℃下在空氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用DCM (10 mL)稀釋。用氨水將混合物鹼化至pH為8。在真空下濃縮所得混合物。此產生呈淺黃色固體狀之2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(30 mg，89.85%)。粗產物混合物無需進一步純化即可直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：369.10。

在-30℃下在氬氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(46 mg，0.13 mmol，1.00當量)於吡啶(1.50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於DCM (0.10 mL)中之環丙烷甲醯氯(14 mg，0.14 mmol，1.10當量)。將所得混合物在-30℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。粗產物(40 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH C18 OBD管柱 30*150mm 5μm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至34% B/8 min；波長：220 nm；RT1(min)：8)得到呈淺黃色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丙烷甲醯胺(5.80 mg，10.64%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：437.05。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ10.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.74 - 6.44 (m, 2H), 6.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.89 (p, J= 6.3 Hz, 1H), 0.83 (d, J= 6.1 Hz, 4H)。

實例 75.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)-2-甲基丙醯胺 ( 化合物 339)

在0℃下在氮氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.13 mmol，1.00當量)及2-甲基-丙醯氯(28.9 mg，0.271 mmol，2.00當量)於吡啶(2.0 mL)中之攪拌混合物中分批。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(60 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至36% B/8 min, 36% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.75)得到呈白色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)-2-甲基丙醯胺(4.2 mg,12.93%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：438。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.10 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.64 (td, J= 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J= 10.0, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (ddd, J= 7.8, 4.8, 2.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。

實例 76.2,2,2-三氟-N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)乙醯胺;甲酸 ( 化合物 340)

將2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.13 mmol，1.00當量)於三氟乙酸酐(2.00 mL)中之混合物置於在室溫下在氮氣氛圍下。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(40 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至50% B/8 min, 50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7)得到呈淺黃色固體狀之2,2,2-三氟-N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)乙醯胺;甲酸(10.4 mg，15%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ11.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 - 8.05 (m, 2H), 7.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.77 - 6.35 (m, 3H), 6.19 (dt, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (ddd, J= 7.8, 4.9, 2.8 Hz, 2H)。

實例 77.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺 ( 化合物 341)

將2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.13 mmol，1.00當量)於吡啶(2.00 mL)中之混合物置於在0℃下在氬氣氛圍下。在0℃下向上述混合物中逐滴添加環丁烷甲醯氯(32 mg，0.27 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌30分鐘。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(50mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至35% B/8 min, 35% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.7)得到呈米白色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(6.8 mg，11.00%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：451.05。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ10.09 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.87 - 6.26 (m, 2H), 6.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 27.9 Hz, 1H), 2.21 (dq, J= 19.4, 9.6 Hz, 4H), 2.09 - 1.49 (m, 2H)。

實例 78.(1r,3r)-3-(二甲基胺基)-N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺;甲酸 ( 化合物 342)

在0℃下在氬氣氛圍下向(1r,3r)-3-(二甲基胺基)環丁烷-1-甲酸(60 mg，0.41 mmol，1.00當量)於THF (4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加草醯氯(79 mg，0.62 mmol，1.5當量)及DMF (0.1 mL)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌30分鐘。反應藉由TLC (DCM/MeOH = 5/1)監測。所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。

在0℃下在氬氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.13 mmol，1.00當量)於吡啶(0.3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於DCM (0.5 mL)中之(1r,3r)-3-(二甲基胺基)環丁烷-1-甲醯氯(65 mg，0.40 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (1 mL)來淬滅反應。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7% B至20% B/8 min, 20% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.5)得到呈米白色固體狀之(1r,3r)-3-(二甲基胺基)-N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺;甲酸(14.4 mg，18.84%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：494.10。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.03 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 8H)。

實例 79.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-羥基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 349)

在120℃下在氬氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.40 mmol，1.00當量)及苯甲醇(7.77 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(334 mg，2.42 mmol，6當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌4天。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物產物藉由逆相急驟法純化得到呈淺黃色固體狀之2-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(48 mg，25.86%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：460.05。

在室溫下在氬氣氛圍下向2-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(40 mg，0.087 mmol，1.00當量)於HAc (5.00 mL)中之攪拌混合物中分批添加Pd/C (55 mg，0.52 mmol，6.00當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌4小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：12% B至42% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-羥基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12.8 mg，39.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：370.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ9.97 (s, 1H), 8.47 -7.94 (m, 3H), 7.50 (dd, J= 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.70 (td, J= 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.53 (ddd, J= 10.9, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.00 (dt, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 3.65 (dt, J= 7.7, 3.1 Hz, 2H)。

實例 80.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 354)

在50℃下在氬氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.69 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(132 mg，0.83 mmol，1.2當量)於二㗁烷(2.50 mL)中之攪拌混合物中分批添加Cs ₂CO ₃(454 mg，1.39 mmol，2當量)及Ephos Pd G4 (128 mg，0.14 mmol，0.20當量)。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(30 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：Water 10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：29% B至59% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.7 mg，10.53%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：388.00。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.79 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J= 10.3, 2.9, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.83 - 6.62 (m, 2H), 6.16 (dd, J= 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 2H)。

實例 81.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 355)

在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.12 mmol，1.00當量)於2-甲氧基乙醇(5.00 mL)中之攪拌混合物中分批添加碳酸鉀(125 mg，0.90 mmol，7.00當量)。將所得混合物在150℃下在氬氣氛圍下攪拌1.5天。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至54% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(8.1 mg，14.15%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：444.00。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.53 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 25.5, 2.7 Hz, 2H), 7.62 (dd, J= 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 - 6.56 (m, 2H), 6.15 (dd, J= 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.44 (m, 4H), 3.30 (d, J= 19.3 Hz, 3H)。

實例 82.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 356)

在室溫下在氬氣氛圍下向3-溴-4-氯吡啶(500 mg，2.59 mmol，1.00當量)及環丙基

酸 (245 mg，2.85 mmol，1.10當量)及Cs ₂CO ₃(1693 mg，5.19 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(105 mg，0.13 mmol，0.05當量)於二㗁烷(10.0 mL)及H ₂O (2.0 mL)中之攪拌混合物中分批。將所得混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH 20/1)純化得到呈黃色油狀物之4-氯-3-環丙基吡啶(290 mg，72.66%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：154。

在室溫下在氬氣氛圍下向4-氯-3-環丙基吡啶(200 mg，1.30 mmol，1.00當量)及4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (235 mg，1.30 mmol，1.00當量)及Na ₂CO ₃(413 mg，3.90 mmol，3當量)及XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II)(102 mg，0.13 mmol，0.1當量)於二㗁烷(13.0 mL)及H ₂O (1.3 mL)中之攪拌混合物中分批。將所得混合物在60℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH 20:1)純化得到呈黃色油狀物之2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(230 mg，69.47%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：255。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.786 mmol，1.00當量)及dbdmh (337 mg，1.18 mmol，1.50當量)於AcOH (7.8 mL)中之攪拌混合物中分批。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH 15:1)純化得到呈白色固體狀之3-溴-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(130 mg，49.61%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：333。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-溴-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.30 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(47 mg，0.30 mmol，1.00當量)及Ephos Pd G4 (27 mg，0.03 mmol，0.10當量)及EPhos (32 mg，0.06 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(195 mg，0.60 mmol，2.00當量)於DMF (0.50 mL)中之攪拌混合物中分批。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至36% B/8 min, 36% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.62)得到呈紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12.6 mg，10.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：410。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.43 - 8.23 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 2H), 6.76 - 6.48 (m, 2H), 6.18 (dd, J= 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 7.1, 4.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (ddd, J= 7.6, 4.9, 2.7 Hz, 2H), 2.21 (tt, J= 8.5, 5.3 Hz, 1H), 1.00 - 0.81 (m, 2H), 0.79 - 0.62 (m, 2H)。

實例 83.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 363)

在室溫下在氬氣氛圍下向2-溴-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，1.99 mmol，1.00當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(1 g，3.99 mmol，2.00當量)及KOAc (392 mg，3.99 mmol，2.00當量)於DME (20.00 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(243 mg，0.29 mmol，0.15當量)。將所得混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用DCM (3 x 100 mL)洗滌。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用乙酸乙酯(3 x 5 mL)洗滌。此產生呈棕黃色固體狀之3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (400 mg，83.73%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：216.0。

將3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (530 mg，2.46 mmol，1.00當量)、7-氯-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(542 mg，2.95 mmol，1.20當量)、PCy ₃(138 mg，0.49 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(2.4 g，7.38 mmol，3.00當量)於二㗁烷(20.00 mL)及H ₂O (4.00 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌。在氮氣氛圍下向上述混合物中添加Pd ₂(dba) ₃(225 mg，0.24 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下再攪拌隔夜。過濾所得混合物，且用MeOH (3 x 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈棕色固體狀之3-氯-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(210 mg，25.70%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：319.0。

將中之混合物3-氯-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.31 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)置於在氬氣氛圍下。在氬氣氛圍下向上述混合物中添加3-氟-2-甲氧基苯胺(88 mg，0.62 mmol，2.00當量)、EPhos (83 mg，0.15 mmol，0.50當量)、EPhos Pd G4 (144 mg，0.15 mmol，0.50當量)及Cs ₂CO ₃(306 mg，0.94 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。藉由添加管柱使產物沈澱：XBridge Prep C18 OBD管柱, 30*100 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至48% B/10 min, 48% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.28)。此產生呈米白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(17.5 mg，13.09%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：423.95。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.49 (m, 2H), 5.98 (dt, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (dd, J= 6.9, 3.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。

實例 84.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 362)

將中之混合物3-氯-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.25 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)置於在氬氣氛圍下。在氬氣氛圍下向上述混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(79 mg，0.50 mmol，2.00當量)、EPhos (67 mg，0.12 mmol，0.50當量)、EPhos Pd G4 (115 mg，0.12 mmol，0.50當量)及Cs ₂CO ₃(245 mg，0.75 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。藉由管柱使產物沈澱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：34% B至50% B/10 min, 50% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：9.0)。此產生呈米白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(9 mg，8.01%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：440.20。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.49 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 2H), 6.13 (dd, J= 7.1, 2.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 7.1, 4.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (ddd, J= 7.9, 4.7, 2.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。

實例 85.3-[(3-氟-2-甲氧基-4-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 367)

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，4.87 mmol，1當量)及N-(2-羥基-2-甲基丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.85 g，9.75 mmol，2當量)於THF (20 mL)中之攪拌混合物中分批添加DIAD (1.78 g，8.78 mmol，1.8當量)及PPh ₃(2.30 g，8.78 mmol，1.8當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (8:1)溶離得到呈白色固體狀之4-溴-2-{1-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙烷-2-基}吡唑-3-甲酸甲酯(1.5 g，81.73%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：375.90。

將4-溴-2-{1-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙烷-2-基}吡唑-3-甲酸甲酯(2 g，5.316 mmol，1當量)於HCl (氣體)/1,4-二㗁烷(10 mL)及DCM (10 mL)中之混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。此產生呈淺黃色油狀物之2-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-4-溴吡唑-3-甲酸甲酯(1.3 g，88.57%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：275.90。

將2-(1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)-4-溴吡唑-3-甲酸甲酯(1.3 g，4.70 mmol，1當量)及甲醇鈉(1.27 g，23.54 mmol，5當量)於甲醇(13 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1:1)溶離得到呈白色固體狀之3-溴-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(650 mg，56.56%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：244.00。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-溴-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，1.22 mmol，1當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(520 mg，3.68 mmol，3當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中分批添加Ephos Pd G4 (338 mg，0.36 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(800 mg，2.45 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (20:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，80.21%)。 LC-MS: [M-H] ^-實驗值：302.90。

將3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.49 mmol，1當量)及NBS (87 mg，0.49 mmol，1當量)於DMF (2 mL)在中之混合物室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (20:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(4-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(180 mg，95.29%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：383.00。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(4-溴-3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(190 mg，0.49 mmol，1當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(258 mg，0.99 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌混合物中分批添加XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II)(39 mg，0.05 mmol，0.1當量)及Na ₂CO ₃(157 mg，1.48 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至54% B/8 min, 54% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7)得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基-4-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(49.6 mg，22.87%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：438.00。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。

實例 86.3-[(3-氯-2-甲氧基-4-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 366)

在室溫下在氬氣氛圍下向3-溴-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，1.22 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(290 mg，1.84 mmol，1.5當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中分批添加Ephos Pd G4 (112 mg，0.12 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(800 mg，2.45 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (20:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，50.73%)。 LC-MS: [M-H] ^-實驗值：320.95。

將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(190 mg，0.59 mmol，1當量)及NBS (105 mg，0.59 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。反應在室溫下用飽和亞硫酸鈉(水溶液)淬滅。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (15:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(4-溴-3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，84.49%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：399.00。

在室溫下在氬氣氛圍下向7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶(300 mg，1.40 mmol，1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(391 mg，1.54 mmol，1.1當量)及KOAc (206 mg，2.10 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之攪拌混合物中分批添加PCy ₃*HBF ₄(36 mg，0.098 mmol，0.07當量)及Pd ₂(dba) ₃(38 mg，0.04 mmol，0.03當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，且用1,4-二㗁烷(1 x 4 mL)洗滌濾餅。濾液直接用於下一步響應。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：262.00。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(4-溴-3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(190 mg，0.47 mmol，1當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(248 mg，0.95 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之攪拌混合物中分批添加XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II)(37 mg，0.048 mmol，0.1當量)及Na ₂CO ₃(100 mg，0.95 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至54% B/8 min, 54% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基-4-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}苯基)胺基]-7,7-二甲基-5H,6H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(26.4 mg，12.01%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：454.00。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。

實例 87.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6,6-二甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 297)

將咪唑(431 mg，6.34 mmol，6.00當量)於DCM (10 mL)中之溶液在-5℃下在氮氣氛圍下用SO ₂Cl ₂(256 mg，1.90 mmol，1.8當量)處理30分鐘，隨後在0℃下分批添加N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，1.05 mmol，1.00當量)。所需產物可藉由TLC偵測。水層用CH ₂Cl ₂(2x100 mL)萃取。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (10:1)溶離得到呈無色油狀物之4,4-二甲基-2-側氧基-1,2λ4,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(220 mg，88.47%)。

將4,4-二甲基-2-側氧基-1,2λ4,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(240 mg，1.02 mmol，1.00當量)、NaIO ₄(218 mg，1.00 mmol，1.00當量)及RuCl ₃.H ₂O (0.11 mg，0.001 mmol，0.0005當量)於MeCN (10 mL)及H ₂O (7 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌0.5小時。所需產物可藉由TLC偵測。水層用CH ₂Cl ₂(2 x 100 mL)萃取。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (10:1)溶離得到呈白色固體狀之4,4-二甲基-2,2-二側氧基-1,2λ6,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(170 mg，66.32%)。

將5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(500 mg，2.43 mmol，1當量)及Cs ₂CO ₃(371 mg，4.87 mmol，2當量)於DMF (20.00 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (7:1)溶離得到呈米白色固體狀之5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}吡唑-3-甲酸甲酯(450 mg，49.04%)。 LC-MS: (M-H) ^-實驗值：375.95。

將5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}吡唑-3-甲酸甲酯(450 mg，1.19 mmol，1當量)於DCM (4 mL)及HCl (氣體)/1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：275.80。

將2-(2-胺基-2-甲基丙基)-5-溴吡唑-3-甲酸甲酯(430 mg，1.55 mmol，1當量)及甲醇鈉(420 mg，7.78 mmol，5當量)於甲醇(10 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (5:1)溶離得到呈米白色固體狀之2-溴-6,6-二甲基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(310 mg，81.56%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：243.85。

將2-溴-6,6-二甲基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，1.22 mmol，1當量)及NCS (196 mg，1.47 mmol，1.2當量)於DMF (10 mL)中之混合物在100℃下在空氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH (20:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之2-溴-3-氯-6,6-二甲基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(330 mg，96.40%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：277.80。

將2-溴-3-氯-6,6-二甲基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.18 mmol，1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.27 mmol，1.5當量)、乙酸鉀(52 mg，0.54 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl ₂(13 mg，0.018 mmol，0.1當量)於二㗁烷(2 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值326.00。

將7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(200 mg，1.17 mmol，1當量)、3-氯-6,6-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(458 mg，1.40 mmol，1.2當量)、XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II)(92 mg，0.11 mmol，0.1當量)及Na ₂CO ₃(372 mg，3.51 mmol，3當量)於二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (20:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-6,6-二甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(185 mg，47.28%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：333.90。

將3-氯-6,6-二甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.30 mmol，1.00當量)、EPhos Pd G4 (27 mg，0.03 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(195 mg，0.60 mmol，2當量)於DMF (2 mL)中之溶液在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱, 30*100 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至64% B/8 min, 64% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.32)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6,6-二甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(7.2 mg，5.24%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：454.93。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ9.31 (s, 1H), 8.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.22 - 6.15 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。

實例 88.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{3-[(3-甲氧基丙基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 303)

在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.20 mmol，1.00當量)及3-甲氧基丙基胺(0.5 mL)於DMSO (1 mL)中之攪拌混合物中分批添加DIEA (399 mg，3.09 mmol，15當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(80 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至40% B/10 min, 40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.38)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{3-[(3-甲氧基丙基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(7.5 mg，7.90%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：457。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ1.84 (m, J= 6.5 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 6.1 Hz, 5H), 3.45 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.68 (q, J= 6.7, 4.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.41 (dd, J= 7.1, 5.0 Hz, 2H), 6.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.3, 5.0 Hz, 3H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (t, J= 2.7 Hz, 1H)

實例 89.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(2-環丙基乙炔基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 185)

將3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(220 mg，0.95 mmol，1.00當量)於DCE (10.00 mL)添加3-氯-2-甲氧基苯基

酸(425 mg，2.29 mmol，2.40當量)、Cu(OAc) ₂(190 mg，1.05 mmol，1.10當量)、TEA (289 mg，2.85 mmol，3.00當量)於DCE (10.00 mL)中之混合物在室溫下在氧氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (5:1)溶離得到呈米白色固體狀之2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120 mg，33.91%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：372.90。

將2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.26 mmol，1.00當量)、3-(2-環丙基乙炔基)吡啶-4-基

酸 (50 mg，0.26 mmol，1.00當量)、Na ₂CO ₃(57 mg，0.52 mmol，2.00當量)及XPhos Pd G2 (21 mg，0.03 mmol，0.10當量)於1,4-二㗁烷(2.00 mL)及水(0.50 mL)中之混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 19*250 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：40% B至46% B/10 min, 46% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.88)得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(2-環丙基乙炔基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(11.3 mg，9.62%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：434.00。 ¹H NMR (300 MHz, MeOD- d ₄) δ8.40 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 6.59 - 6.46 (m, 2H), 6.13 -6.10 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 0.83 - 0.79 (m, 2H), 0.70 - 0.60(m, 2H)。

實例 90.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 252)

將4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(200 mg，0.74 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(3.00 mL)中之混合物添加雙(頻哪醇根基)二硼(284 mg，1.11 mmol，1.50當量)、KOAc (146 mg，1.48 mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl ₂(54 mg，0.07 mmol，0.10當量)。將反應在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。藉由過濾收集沈澱之固體。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：316.15。

將6,7-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉(100 mg，0.32 mmol，1.00當量)、2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(141 mg，0.38 mmol，1.20當量)、Na ₂CO ₃(67 mg，0.64 mmol，2.00當量)及XPhos Pd G2 (24 mg，0.03 mmol，0.10當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物在80℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱, 30*100 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至42% B/10 min, 42% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.38)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(25.3 mg，16.48%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：480.00。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.63 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 2H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (s, 6H)。

實例 91.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 221)

在 250-mL 圓底燒瓶中，在-78℃下在N ₂氛圍下向2,2,6,6-四甲基哌啶(4.73 g，33.45 mmol，1.10當量)於THF (30.00 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.05 g，31.93 mmol，1.05當量)溶液(1.6 M/己烷，20 mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌10分鐘。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。隨後逐滴添加4-氯-3-氟吡啶(4.00 g，30.41 mmol，1.00當量)於20 mL THF中之溶液且將混合物再攪拌20分鐘。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。在-78℃下向上述混合物中逐滴添加𠰌啉-4-甲醛(3.68 g，31.93 mmol，1.05當量)持續10分鐘。將所得混合物在-78℃下再攪拌20分鐘。反應用冰水(1 mL)淬滅。所得混合物經Na ₂SO ₄乾燥。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (20:1)溶離得到呈黃色固體狀之4-氯-3-氟吡啶-2-甲醛(1.50 g，30.92%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：158.9。

在0℃下在氮氣氛圍下向(4-甲氧基苯基)甲硫醇(4.06 g，26.33 mmol，0.70當量)於THF (80.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuOK (2.95 g，26.33 mmol，0.70當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在-78℃下向上述混合物中逐滴添加4-氯-3-氟吡啶-2-甲醛(6.00 g，37.61 mmol，1.00當量)持續20分鐘。將所得混合物在0℃下再攪拌30分鐘。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (30:1)溶離得到呈黃色油狀物之4-氯-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基] 硫基}吡啶-2-甲醛(4.80 g，43.45%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：293.80。

在0℃下在氮氣氛圍下向4-氯-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基}吡啶-2-甲醛(18.00 g，61.27 mmol，1.00當量)於DCE (400 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SO ₂Cl ₂(16.54 g，1.23 mol, 2.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。在0℃下向上述混合物中逐滴添加氨(7.0 M溶液/MeOH，44.00 mL，308.00 mmol，5.00當量)持續20分鐘。將所得混合物在0℃下再攪拌1小時。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE (1:4)溶離得到呈米白色固體狀之7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(2.50 g，23.8%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：171.0。

在室溫下在氮氣氛圍下向7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(3.60 g，21.10 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (5.45 g，25.32 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(100.00 mL)及H ₂O (20.00 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(1.66 g，2.11 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(6.71 g，63.30 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用2 x 20 mL水洗滌。藉由過濾收集所沈澱之固體且用乙腈(3 x 20 mL)洗滌。所得混合物在減壓下濃縮得到呈淺黃色固體狀之3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(2.64 g，40.9%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：305.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(8.00 g，26.17 mmol，1.00當量)於DMF (80.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(17.05 g，52.33 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (4.81 g，5.23 mmol，0.20當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(4.12 g，26.17 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌3小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱 30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至62% B/7 min, 62% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.52)得到呈米白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(2.4125 g，21.34%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：427.10。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ9.30 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)。

實例 92.3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 282)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (150 mg，0.70 mmol，1.00當量)及7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(236 mg，1.40 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(4.00 mL)及H ₂O (0.80 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(54 mg，0.07 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(221 mg，2.10 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之3-氯-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，32.98%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：304.85。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，0.20 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G4 (36 mg，0.04 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(128 mg，0.40 mmol，2.00當量)。在室溫下向上述混合物中逐滴添加2-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(105 mg，0.60 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下再攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(14.8 mg，16.07%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：445.90。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ8.58 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.90 - 6.85(m, 1H), 6.66 - 6.61(m, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 3.72 (s, 2H)。

實例 93.3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 281)

在室溫下向3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.26 mmol，1.00當量)及2-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺(139 mg，0.78 mmol，3.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Cs ₂CO ₃(171 mg，0.52 mmol，2.00當量)及Ephos Pd G4 (48 mg，0.05 mmol，0.20當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (20:1)溶離得到50 mg粗產物。將粗產物溶解於MeCN (2 mL)。藉由過濾收集所沈澱之固體且用MeCN (1 mL)洗滌得到呈白色固體狀之3-{[2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]胺基}-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(29.8 mg，25.23%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：447.20。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ9.32 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.73 (s, 2H)。

實例 94.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 285)

在-78℃下在氬氣氛圍下向4-氯吡啶-3-甲醛(300 mg，2.12 mmol，1.00當量)於DCM (20.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DAST (1.71 g，10.60 mmol，5.00當量)。將混合物在-78℃至室溫下攪拌過夜。反應藉由TLC監測。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3x20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下在0℃下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。

在室溫下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基

酸 (200 mg，0.93 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加Na ₂CO ₃(295 mg，2.79 mmol，3.00當量)於H ₂O (1.00 mL)、Xphos Pd G2 (73 mg，0.09 mmol，0.10當量)及4-氯-3-(二氟甲基)吡啶(304 mg，1.86 mmol，2.00當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (97:3)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[3-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(220 mg，65.84%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：298.85。

在室溫下向3-氯-2-[3-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.28 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(181 mg，0.56 mmol，2.00當量)、EPhos Pd G4 (26 mg，0.02 mmol，0.10當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(44 mg，0.28 mmol，1.00當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (98:2)溶離得到粗產物。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至47% B/8 min, 47% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(15.6 mg，13.35%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：420.20。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.91 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 - 7.34 (m, 3H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 6.18 - 6.15 (m, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (t, 2H)。

實例 95.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 287)

在-78℃下在氬氣氛圍下向4-溴吡啶-2-甲醛(200 mg，1.07 mmol，1.00當量)於DCM (11.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加DAST (347 mg，2.15 mmol，2.00當量)。將混合物在-78℃至室溫下攪拌過夜。反應藉由TLC監測。反應在0℃下用飽和亞硫酸鈉淬滅。所得混合物用2-甲氧基-2-甲基丙烷(3x10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下在0℃下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。

在室溫下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (100 mg，0.46 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加Na ₂CO ₃(148 mg，1.39 mmol，3.00當量)於H ₂O (1.00 mL)、XPhos Pd G2 (37 mg，0.05 mmol，0.10當量)及4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(193 mg，0.93 mmol，2.00當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (97:3)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(75 mg，54.09%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：299.20。

在室溫下向3-氯-2-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.30 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(197 mg，0.60 mmol，2.00當量)、Ephos Pd G4 (17 mg，0.03 mmol，0.10當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(47 mg，0.30 mmol，1.00當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (98:2)溶離得到粗產物。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至53% B/10 min, 53% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：8.00)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(10.8 mg，8.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：420.20。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.66 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.17 - 6.13 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, 2H)。

實例 96.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 286)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (100 mg，0.46 mmol，1.00當量)及4-溴-2-氟吡啶(98 mg，0.55 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)及H ₂O (1.00 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(39 mg，0.05 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(147 mg，1.38 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之3-氯-2-(2-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(65 mg，52.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：266.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-(2-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，0.23 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中添加EPhos Pd G4 (41 mg，0.04 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(146 mg，0.46 mmol，2.00當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(35 mg，0.23 mmol，1.00當量)。將所得混合物在50℃下在攪拌5小時。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物(45 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：32% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(2-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12.2 mg，13.95%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：388.20。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ8.34 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 6.19 - 6.15 (m, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)。

實例 97.2-[6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 296)

在室溫下向2-甲氧基-4-硝基苯胺(3.00 g，17.84 mmol，1.00當量)及Boc ₂O (20.00 mL)中之混合物中添加雙(三氟甲磺醯基氧基)三氟甲磺酸鈧(439 mg，0.89 mmol，0.05當量)。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之N-三級丁基-2-甲氧基-4-硝基苯胺(720 mg，18.00%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：168.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向N-三級丁基-2-甲氧基-4-硝基苯胺(1.53 g，6.82 mmol，1.00當量)於MeOH (20.00 mL)中之攪拌溶液中添加10 % Pd/C (300 mg，20 w/w%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。過濾所得混合物得到呈黃色油狀物之N1-三級丁基-2-甲氧基苯-1,4-二胺) (1.08 g，83.07%)。 LC-MS: (M+H)+實驗值：195.00。

在室溫下向N1-三級丁基-2-甲氧基苯-1,4-二胺(1.08 g，5.54 mmol，1.00當量)於DMF (10.00 mL)中之攪拌溶液中添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.03 g，5.54 mmol，1.00當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。殘留物用MeOH (10 mL)稀釋。過濾所得混合物，用MeOH (3x10.00 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體狀之5-[(1E)- {[4-( 三級丁基胺基)-3- 甲氧基苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮) (1.90 g，98.29%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：349.10。

在230℃下向二苯醚(100.00 mL) (230℃)中添加5-[(1E)-{[4-(三級丁基胺基)-3-甲氧基苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(2.00 g，5.74 mmol，1.00當量)。將所得混合物在230℃下攪拌5分鐘。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至30℃。所得混合物用己烷(200 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用己烷(50.00 mL)洗滌得到呈棕色油狀物之6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-醇(1.50 g，95.48%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：247.00。

在0℃下在N ₂氛圍下向6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-醇(1.40 g，5.68 mmol，1.00當量)於DMF (40.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加PBr ₃(1.69 g，6.25 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EA (3x 100 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE (20%)溶離得到呈白色固體狀之4-溴-N-三級丁基-7-甲氧基喹啉-6-胺(200 mg，10.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：310.85。

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-N-三級丁基-7-甲氧基喹啉-6-胺(130 mg，0.42 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (108 mg，0.50 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(3.50 mL)及H ₂O (0.70 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(33 mg，0.04 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(133 mg，1.26 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之2-[6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(130 mg，77.32%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：400.00。

在室溫下在Ar氛圍下向2-[6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.25 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(39 mg，0.25 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Cs ₂CO ₃(163 mg，0.50 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (23 mg，0.02 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在Ar氛圍下攪拌12小時。藉由LCMS監測反應。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至67% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈固體狀之2-[6-(三級丁基胺基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(18.9 mg，14.46%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：521.00。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.38 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (s, 1H),6.73 - 6.51 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.83 (s, 1H),4.42 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)。

實例 98.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6,6-二甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 297)

將咪唑(431 mg，6.36 mmol，6.00當量)於DCM (10.00 mL)中之溶液在-5℃下在氮氣氛圍下用SO ₂Cl ₂(257 mg，1.91 mmol，1.80當量)處理30分鐘，隨後在0℃下分批添加N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，1.06 mmol，1.00當量)。所需產物可藉由TLC偵測。水層用CH ₂Cl ₂(2x100 mL)萃取。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (10:1)溶離得到呈無色油狀物之4,4-二甲基-2-側氧基-1,2λ4,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(220 mg，88.47%)。

將4,4-二甲基-2-側氧基-1,2λ4,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(240 mg，1.02 mmol，1.00當量)、NaIO ₄(218 mg，1.02 mmol，1.00當量)及RuCl ₃.H ₂O (1 mg，0.01 mmol，0.005當量)於MeCN (10.00 mL)及H ₂O (7.00 mL)中之混合物在室溫下在空氣氛圍下攪拌0.5小時。所需產物可藉由TLC偵測。水層用CH ₂Cl ₂(2x100 mL)萃取。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (10:1)溶離得到呈白色固體狀之4,4-二甲基-2,2-二側氧基-1,2λ6,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(170 mg，66.32%)。

將5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(500 mg，2.43 mmol，1.00當量)於DMF (10.00 mL)中之混合物添加Cs ₂CO ₃(371 mg，4.86 mmol，2.00當量)、4,4-二甲基-2,2-二側氧基-1,2λ6,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯(612 mg，2.43 mmol，1.00當量)。將反應在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (7:1)溶離得到呈米白色固體狀之5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}吡唑-3-甲酸甲酯(450 mg，49.04%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：375.95。

將5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}吡唑-3-甲酸甲酯(450 mg，1.20 mmol，1.00當量)於DCM (4.00 mL)及4M HCl/1,4-二㗁烷(4.00 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：277.80。

在0℃下將2-(2-胺基-2-甲基丙基)-5-溴吡唑-3-甲酸甲酯(430 mg，1.56 mmol，1.00當量)於甲醇(10.00 mL)中之混合物緩慢添加甲醇鈉(421 mg，7.80 mmol，5.00當量)。將反應在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (5:1)溶離得到呈米白色固體狀之2-溴-6,6-二甲基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(310 mg，81.56%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：243.85。

將2-溴-6,6-二甲基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，1.23 mmol，1.00當量)及NCS (196 mg，1.47 mmol，1.20當量)於DMF (10.00 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (20:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之2-溴-3-氯-6,6-二甲基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(330 mg，96.40%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：279.80。

將2-溴-3-氯-6,6-二甲基-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.18 mmol，1.00當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(68 mg，0.27 mmol，1.50當量)、乙酸鉀(52 mg，0.54 mmol，3.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂(13 mg，0.02 mmol，0.10當量)於1,4-二㗁烷(2.00 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：326.00。

將7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(200 mg，1.17 mmol，1.00當量)、3-氯-6,6-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(458 mg，1.40 mmol，1.20當量)、XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II)(92 mg，0.12 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(372 mg，3.52 mmol，3.00當量)於二㗁烷(5.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (20:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-6,6-二甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(185 mg，47.28%)。 LC-MS: [M+H] ⁺實驗值：333.90。

將3-氯-6,6-二甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.30 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(47 mg，0.30 mmol，1.00當量)、EPhos Pd G4 (27 mg，0.03 mmol，0.10當量)及Cs ₂CO ₃(195 mg，0.60 mmol，2.00當量)於DMF (2.00 mL)中之溶液在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱, 30*100 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至64% B/8 min, 64% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.32)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6,6-二甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(7.2 mg，5.24%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：454.93。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ9.31 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.22 - 6.15 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。

實例 99.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 274)

在0℃下在N ₂氛圍下向7-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.00 g，10.10 mmol，1.00當量)及Cs ₂CO ₃(6.58 g，20.20 mmol，2.00當量)於二甲基甲醯胺(20.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加PMBCl (2.37 g，15.15 mmol，1.50當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用EA (3x 50 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽溶液(3x50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE (20%)溶離得到呈白色固體狀之7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶(1.20 g，33.61%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：319.80。

向7-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶(1.00 g，3.14 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (0.81 g，3.77 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(20.00 mL)及XPhos Pd G3 (0.27 g，0.31 mmol，0.10當量)中之溶液中添加於H ₂O (4.00 mL)中之Na ₂CO ₃(1.00 g，9.42 mmol，3.00當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌20分鐘，在減壓下濃縮所得混合物。藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA/PE (20%)溶離得到呈白色固體狀之3-氯-2-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(600 mg，44.36%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：408.95。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-氯-2-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.24 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(103 mg，0.72 mmol，3.00當量)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Ephos Pd G4 (22 mg，0.02 mmol，0.10當量)及Cs ₂CO ₃(159 mg，0.48 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH/DCM (3%)溶離得到呈黃綠色油狀物之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，64.49%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：514.10。

在室溫下向TFA (2.00 mL)中添加3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.19 mmol，1.00當量)。將所得混合物在70℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：18% B至48% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(16.7 mg，21.74%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：394.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ13.25 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.72 - 6.52 (m, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)。

實例 100.2-(6-胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮;甲酸 ( 化合物 316)

將3-甲氧基-4-硝基苯胺(5.00 g，29.74 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(6.64 g，35.67 mmol，1.20當量)於DMF (50.00 mL)中之混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌1小時。使混合物冷卻至室溫。藉由添加MeOH (50 mL)來沈澱產物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用MeOH (20 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之5-[(1E)-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(8.92 g，93.08%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：323.95。

在230℃下向二苯醚(80.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加5-[(1E)-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)亞胺基]甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.60 g，4.97 mmol，1.00當量)持續10分鐘。藉由添加己烷(200 mL)來沈澱產物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用己烷(100 mL)洗滌得到呈棕色固體狀之7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-醇(0.90 g，82.33%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：220.90。

在0℃下在N ₂氛圍下向7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-醇(0.95 g，4.31 mmol，1.00當量)於DMF (28.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加PBr ₃(1.28 g，4.75 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌30分鐘。藉由添加Na ₂CO ₃飽和水溶液來淬滅反應。所得混合物用EA (50ml x 3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH=30:1溶離得到呈黃色固體狀之4-溴-7-甲氧基-6-硝基喹啉(0.90 g，73.69%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：282.97

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-7-甲氧基-6-硝基喹啉(300 mg，1.06 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (273 mg，1.27 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)及H ₂O (2.00 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos預催化劑(83 mg，0.11 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(337 mg，3.18 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用2 x 5 mL水洗滌。藉由過濾收集所沈澱之固體且用乙腈(3 x 3 mL)洗滌。所得混合物在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之3-氯-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(310 mg，78.27%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：374.10。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(280 mg，0.75 mmol，1.00當量)於DMF (5.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(488 mg，1.49 mmol，2.00當量)及EPhos Pd G4 (137 mg，0.15 mmol，0.20當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氟-2-甲氧基苯胺(317 mg，2.25 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下再攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(330 mg，92.07%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：479.15。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-6-硝基喹啉-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.21 mmol，1.00當量)於EtOH (2.50 mL)及H ₂O (0.50 mL)中之攪拌溶液中添加Fe (70 mg，1.26 mmol，6.00當量)及NH ₄Cl (67 mg，1.26 mmol，6.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。過濾所得混合物，用MeOH (3x30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱 30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8% B至27% B/8 min, 27% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.5)得到呈黃色固體狀之2-(6-胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮;甲酸(37.7 mg，36.00%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：449.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ8.40 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.45 - 6.31 (m, 2H), 5.92 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 2H)。

實例 101.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 334)

在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(2.00 g，9.26 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(24.00 mL)及水(6.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加3-氟吡啶-4-基

酸(1.57 g，11.10 mmol，1.20當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(0.75 g，9.26 mmol，0.10當量)及K ₃PO ₄(5.89 g，27.78 mmol，3.00當量)。將所得混合物在60℃下再攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈淺黃色固體狀之2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.6 g，74.4%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：233.08。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.00 g，4.30 mmol，1.00當量)於HOAc (21.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(1.85 g，6.459 mmol，1.50當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS顯示反應完成。反應在室溫下用飽和Na ₂SO ₃(水溶液) (10 mL)淬滅。所得混合物在減壓下濃縮。用飽和Na ₂CO ₃(水溶液)將混合物鹼化至pH為7。藉由過濾收集所沈澱之固體且用EtOAc (3x50 mL)洗滌得到呈淺黃色固體狀之3-溴-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.3 g，96.9%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：310.99。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-溴-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(600 mg，1.93 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G4(354 mg，0.38 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(1.25 g，3.86 mmol，2.00當量)。在室溫下向上述混合物中添加3-氟-2-甲氧基苯胺(816 mg，5.78 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜。LCMS顯示反應完成。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈米白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，74.7%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：372.13。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，0.19 mmol，1.00當量)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(1.00 mL)於DMSO (1.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加DIEA (365 mg，2.84 mmol，15.00當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌2天。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：10% B至30% B/7 min, 30% B；波長：220 nm；RT1(min)：5.9)得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.7 mg，6.86%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：441.10。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03(t, 1H), 6.70 - 6.45 (m, 2H), 5.96 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 1.21 (s, 6H)。

實例 102.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-羥基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 349)

在120℃下在氬氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.40 mmol，1.00當量)及苯甲醇(7.00 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(334 mg，2.42 mmol，6.00當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌4天。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由製備型MPLC純化得到呈淺黃色固體狀之2-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(48 mg，25.86%)。 LC-MS: M+H實驗值：460.05。

在室溫下在氬氣氛圍下向2-[3-(苯甲氧基)吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(40 mg，0.087 mmol，1.00當量)於HOAc (5.00 mL)中之攪拌混合物中添加10% Pd/C (55 mg)。將燒瓶抽真空且用氮氣沖洗三次，隨後用氫氣沖洗。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌4小時。混合物通過矽藻土墊過濾。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：12% B至42% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-羥基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12.8 mg，39.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：370.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.02(d, 1H) 7.50-7.48 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.76-6.62 (m, 1H), 6.58-6.48 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (s, 2H)。

實例 103.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 354)

在室溫下在氬氣氛圍下向2-(3-氟吡啶-4-基)-3-碘-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.69 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(132 mg，0.84 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(2.50 mL)中之攪拌混合物中添加Cs ₂CO ₃(455 mg，1.39 mmol，2.00當量)及Ephos Pd G4 (128 mg，0.14 mmol，0.20當量)。將混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物(30 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：29% B至59% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.7 mg,10.53%)。 LC-MS: M+H實驗值：388.00。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ8.78 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 -6.69 (m, 2H), 6.19-6.11 (m, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66(s, 2H)。

實例 104.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 355)

在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.13 mmol，1.00當量)於2-甲氧基乙醇(5.00 mL)中之攪拌混合物中添加碳酸鉀(126 mg，0.90 mmol，7.00當量)。將所得混合物在150℃下在氬氣氛圍下攪拌1.5天。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至54% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(8.1 mg，14.15%)。 LC-MS: M+H實驗值：444.00。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ8.52 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20(d, 1H), 764-7.59 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 6.8-6.12 (m, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.60-3.52(m, 3H), 3.26(s, 3H)。

實例 105.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-[[(2R)-氧雜環戊烷-2-基甲基]胺基]吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 105a)

向8-mL密封管中，放入3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120 mg，0.32 mmol，1.00當量)、DMSO (3.00 mL)、DIEA (626 mg，4.85 mmol，15.00當量)、1-[(2R)-氧雜環戊烷-2-基]甲胺(1.50 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌2天。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(150 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：25% B至50% B/8 min, 50% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.7)得到呈米白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-[[(2R)-氧雜環戊烷-2-基甲基]胺基]吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(19.6 mg，13.31%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：453.10。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.80-6.61 (m, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 6.01-5.82 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.73-3.61 (m, 3H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H)。

實例 106.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-[[(2s)-氧雜環戊烷-2-基甲基]胺基]吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 105b)

向8-mL密封管中，放入3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120 mg，0.32 mmol，1.00當量)、DMSO (3.00 mL)、DIEA (626 mg，4.85 mmol，15.00當量)、1-[(2s)-氧雜環戊烷-2-基]甲胺(1.50 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌2天。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(150 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10MMOL/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：25% B至40% B/8 min, 40% B；波長：254 nm；RT1(min)：7.03)得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-[[(2s)-氧雜環戊烷-2-基甲基]胺基]吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(20.9 mg，14.26%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：453.10。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 1H), 6.56-6.45 (m, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H)。

實例 107.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 295)

在0℃下在氮氣氛圍下向2-甲氧基-4-硝基苯胺(2.00 g，11.89 mmol，1.00當量)於THF (50.00 mL)中之溶液中添加NaH (1.19 g，29.74 mmol，2.50當量，60%)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨後添加MeI (2.03 g，14.27 mmol，1.20當量)且在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。反應在0℃下用水淬滅。混合物用EtOAc萃取且經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法純化得到呈黃色固體狀之2-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯胺(1.00 g，46.15%)。 LC-MS: M+H實驗值：182.90。

在室溫下在氫氣氛圍下向2-甲氧基-N-甲基-4-硝基苯胺(1.00 g，5.49 mmol，1.00當量)於EA (50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (115 mg，10 w/w%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOAc洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體狀之粗產物2-甲氧基-N1-甲基苯-1,4-二胺(800 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：153.10。

將2-甲氧基-N1-甲基苯-1,4-二胺(700 mg，4.60 mmol，1.00當量)及5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(942 mg，5.06 mmol，1.10當量)於DMF (7.00 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (5:1)溶離得到呈黃色固體狀之5-[(1E)-{[3-甲氧基-4-(甲基胺基)苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(750 mg，53.23%)。 LC-MS: M+H實驗值：306.95。

將5-[(1E)-{[3-甲氧基-4-(甲基胺基)苯基]亞胺基}甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(650 mg，2.12 mmol，1.00當量)於二苯醚(40 mL)中之混合物在230℃下在空氣氛圍下攪拌30分鐘。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用己烷(80 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用己烷洗滌得到呈棕色固體狀之粗產物7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-醇(550 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：205.05。

向7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-醇(200 mg，0.98 mmol，1.00當量)於POCl ₃(5.00 mL)中之混合物中在100℃下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色油狀物之4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-胺(70 mg，32.10%)。 LC-MS: M+H實驗值：222.90。

在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-胺(130 mg，0.58 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (151 mg，0.70 mmol，1.20當量)於二㗁烷(1.00 mL)及H ₂O (0.1 mL)中之溶液中添加AcOK (172 mg，1.75 mmol，3.00當量)及PCy ₃.HBF ₄(43 mg，0.12 mmol，0.20當量)及Pd ₂(dba) ₃(54 mg，0.06 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，28.72%)。 LC-MS: M+H實驗值：357.90。

在50℃下在氬氣氛圍下向3-氯-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，0.17 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(26 mg，0.17 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (31 mg，0.03 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(109 mg，0.34 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。粗產物(30 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：21% B至49% B/8 min, 49% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.53)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[7-甲氧基-6-(甲基胺基)喹啉-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.3 mg，6.49%)。 LC-MS: M+H實驗值：479.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63-6.43 (m, 2H), 6.20-6.07 (m, 1H), 5.81-5.66 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 5H), 2.79-2.64 (m, 3H)。

實例 108.2,2,2-三氟-N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)乙醯胺;甲酸 ( 化合物 340)

將2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.13 mmol，1.00當量)於三氟乙酸酐(2.00 mL)中之混合物置於在室溫下在氮氣氛圍下。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(40 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至50% B/8 min, 50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7)得到呈淺黃色固體狀之2,2,2-三氟-N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)乙醯胺;甲酸(10.4 mg，15%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ11.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.51 - 8.38 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.77 - 6.35 (m, 3H), 6.19 - 6.11 (m, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 - 3.66 (m, 2H)。

實例 109.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺 ( 化合物 341)

將2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.13 mmol，1.00當量)於吡啶(2.00 mL)中之混合物置於在0℃下在氬氣氛圍下。在0℃下向上述混合物中逐滴添加環丁烷甲醯氯(32 mg，0.27 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌30分鐘。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(50mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至35% B/8 min, 35% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.7)得到呈米白色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丁烷甲醯胺(6.8 mg，11.00%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：451.05。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ10.09 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.87 - 6.26 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.56 - 3.29 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 1.82 (m, 2H)。

實例 110.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 363)

在室溫下在氬氣氛圍下向2-溴-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，1.99 mmol，1.00當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.04 g，3.99 mmol，2.00當量)及KOAc (392 mg，3.99 mmol，2.00當量)於DME (20.00 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (243 mg，0.29 mmol，0.15當量)。將所得混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用3x100 mL DCM洗滌。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用乙酸乙酯(3x5 mL)洗滌。此產生呈棕黃色固體狀之3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (400 mg，83.73%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：216.0。

將3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (530 mg，2.46 mmol，1.00當量)、7-氯-2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶(542 mg，2.95 mmol，1.20當量)、PCy ₃(138 mg，0.49 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(2.4 g，7.38 mmol，3.00當量)於二㗁烷(20.00 mL)及H ₂O (4.00 mL)中之混合物置於在室溫下在氮氣氛圍下。在氮氣氛圍下向上述混合物中添加Pd ₂(dba) ₃(225 mg，0.24 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下再攪拌隔夜。過濾所得混合物，用MeOH (3x10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18球形管柱；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/30 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈棕色固體狀之3-氯-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(210 mg，25.70%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：319.0。

將3-氯-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.31 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之混合物置於在氬氣氛圍下。在氬氣氛圍下向上述混合物中添加3-氟-2-甲氧基苯胺(88 mg，0.62 mmol，2.00當量)、EPhos (83 mg，0.15 mmol，0.50當量)、EPhos Pd G4 (144 mg，0.15 mmol，0.50當量)及Cs ₂CO ₃(306 mg，0.94 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。產物藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱, 30*100 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至48% B/10 min, 48% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.28.  此產生呈米白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(17.5 mg，13.09%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：423.95。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.49 (d, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.76 - 6.49 (m, 2H), 5.98 - 5.96 (m, 1H), 4.49 - 4.55 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 2.65 (d, 3H)。

實例 111.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 362)

將3-氯-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.25 mmol，1.00當量)於DMF (3.00 mL)中之混合物置於在氬氣氛圍下。在氬氣氛圍下向上述混合物中添加3-氯-2-甲氧基苯胺(79 mg，0.50 mmol，2.00當量)、EPhos (67 mg，0.12 mmol，0.50當量)、EPhos Pd G4 (115 mg，0.12 mmol，0.50當量)及Cs ₂CO ₃(245 mg，0.75 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物。藉由管柱使產物沈澱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：34% B至50% B/10 min, 50% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：9.0. 此產生呈米白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(9 mg，8.01%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：440.20。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.49 (d, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 2H), 6.13 - 6.10 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.65 (d, 3H)。

實例 112.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基] 乙炔基}吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 364)

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-3-碘吡啶(500 mg，1.77 mmol，1.00當量)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(124 mg，0.18 mmol，0.10當量)、TEA (535 mg，5.31 mmol，3.00當量)於MeCN (6 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (34 mg，0.18 mmol，0.10當量)及1-(二氟甲基)-1-乙炔基環丙烷(1.17 g，2.12 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用MeCN (2x10 mL)洗滌濾餅。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (20:1)溶離得到呈黃色油狀物之4-溴-3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}吡啶(490 mg，99%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值：272。

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}吡啶(300 mg，1.10 mmol，1.00當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (420 mg，1.16 mmol，1.50當量)、Pd ₂(dba) ₃.CHCl ₃(100 mg，0.11 mmol，0.10當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加PPh ₃(28 mg，0.11 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得混合物，用MeOH (10 mL)洗滌濾餅。所得混合物在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(400 mg)。粗產物混合物無需進一步純化即可直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：320.1。

向40-mL小瓶中放入2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.27 mmol，1.00當量)、3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基]乙炔基}吡啶-4-基

酸 (77 mg，0.32 mmol，1.20當量)、Na ₂CO ₃(86 mg，0.81 mmol，2.00當量)、Pd(PPh ₃) ₄(31 mg，0.03 mmol，0.10當量)於二㗁烷(5 mL)及H ₂O (1 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。將所得混合物用DCM (6 mL)稀釋。過濾所得混合物，用MeOH (2x1 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：37% B至53% B/8 min, 53% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.18)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-{2-[1-(二氟甲基)環丙基] 乙炔基}吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(46.9 mg，36.0%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：484.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.62 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.67 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 1.26 - 1.13 (m, 4H)。

實例 113.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 228)

在室溫下在氬氣氛圍下將3-氯-2-{[1,2] 噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120 mg，0.39 mmol，1.00當量)於DMF (4.00 mL)中之混合物添加3-氟-2-甲氧基苯胺(110 mg，0.78 mmol，2.00當量)、EPhos (104 mg，0.19 mmol，0.50當量)、EPhos Pd G4 (180 mg，0.19 mmol，0.50當量)及Cs ₂CO ₃(383 mg，1.17 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (40:1)溶離得到粗產物。粗產物(35 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：31% B至50% B/8 min；波長：254/220 nm；RT1(min)：8;)得到呈米白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(8.2 mg，5.04%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：411.25。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ9.32 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.89 - 6.53 (m, 2H), 6.08 - 6.03 (m, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 2H)。

實例 114.3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 275)

在0℃下向茴香酒(860 mg，6.19 mmol，1.05當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(260 mg，6.50 mmol，1.10當量，60%/油)。將混合物攪拌15分鐘。添加7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.00 g，5.90 mmol，1.00當量)且使混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。反應混合物用水淬滅且用DCM (3*25 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1:1)溶離得到呈白色固體狀之7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶(1.4 g，87.53%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值：272.1。

將7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶(1.30 g，4.79 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液在-78℃下在氮氣氛圍下用n-BuLi (4.2 mL，10.54 mmol，2.20當量)處理1小時，隨後在-78℃下逐滴添加四溴化碳(1.59 g，4.79 mmol，1.00當量)。將所得混合物在-78℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由在0℃下添加飽和NH ₄Cl (水溶液) (40 mL)來淬滅反應。用EtOAc (3 x 40mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1:1)溶離得到呈白色固體狀之2-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶(1.2 g，71.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：350.0。

將2-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]噻吩并[3,2-b]吡啶(1.10 g，3.15 mmol，1.00當量)於TFA (15 mL)及DCM (15 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物用乙醚及戊烷再結晶得到呈白色固體狀之2-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇;三氟乙酸(1.2 g，99.93%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：230.0。

在120℃下在氬氣氛圍下向2-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇;三氟乙酸(1.10 g，3.20 mmol，1.00當量)及NaOMe/MeOH (4.30 g，15.99 mmol，5.00當量，30w/w%)於MeOH (30 mL)中之攪拌混合物中添加CuBr (70 mg，0.48 mmol，0.10當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌2天。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈淺棕色固體狀之2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(530 mg，61.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：182.00。

將2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(530 mg，2.93 mmol，1.00當量)於三氯氧磷(6 mL)中之混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由在0℃下添加水/冰(30 mL)來淬滅反應，用50%氫氧化鈉水溶液處理。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (3:1)溶離得到呈白色固體狀之7-氯-2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶(250 mg，42.81%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：199.90。

向8 mL小瓶中添加7-氯-2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶(40 mg，0.20 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(102 mg，0.40 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂(14 mg，0.02 mmol，0.10當量)及KOAc (39 mg，0.40 mmol，2.00當量)及二㗁烷(2 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌1天。藉由LCMS監測反應。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：210.2。

在室溫下在氬氣氛圍下向2-溴-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.14 mmol，1.00當量)及2-甲氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(49 mg，0.17 mmol，1.20當量)於二㗁烷(1.0 mL)及H ₂O (0.2 mL)中之攪拌混合物中分批添加XPhos聯苯-2-胺氯化鈀(II)(11 mg，0.01 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(30 mg，0.28 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。過濾所得混合物，用CH ₂Cl ₂(3x10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (PE/EA 1:1)純化得到呈白色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(11.7 mg，18.87%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：439.95。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.31 - 8.42 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.63 - 6.73 (m, 2H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 5.98 - 5.96 (m, 1H), 4.47 - 4.45 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (t, 2H)

實例 115.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 365)

在室溫下向8 mL小瓶中添加2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基

酸 (40 mg，0.19 mmol，1.00當量)及2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(71 mg，0.19 mmol，1.00當量)及第2代XPhos預催化劑(15 mg，0.02 mmol，0.10當量)及Na ₂CO ₃(61 mg，0.57 mmol，3.00當量)及二㗁烷(2.0 mL)及H ₂O (0.4 mL)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (50:1)溶離得到粗產物(100 mg)。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：47% B至69% B/10 min, 69% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：5.63)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(17.2 mg，19.62%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值：455.90。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.40 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 3H), 6.16 - 6.10 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 2H)。

實例 116.8-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1H-1,5-㖠啶-2-酮 ( 化合物 345)

在0℃下在氬氣氛圍下向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(50.00 g，292.21 mmol，1.00當量)及PPh ₃(91.97 g，350.65 mmol，1.20當量)於無水THF (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加N-(2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁酯(56.52 g，350.65 mmol，1.20當量)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌20分鐘。隨後，在0℃下在氬氣氛圍下向上述混合物中逐滴添加DIAD (70.90 g，350.65 mmol，1.20當量)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 x 500 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液得到呈黃色固體狀之2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(150 g，粗品)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：315。

在0℃下向2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基}-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(150 g，477.25 mmol，1.00當量)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4 M HCl於二㗁烷(600 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集所沈澱之固體且用CH ₂Cl ₂(3x100 mL)洗滌得到呈米白色固體狀之2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(108 g，粗品)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：215。

在室溫下在空氣氛圍下向2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(108.00 g，504.25 mmol，1.00當量)於甲苯(1000 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (102.05 g，1.00 mol, 2.00當量)。將所得混合物在100℃下在空氣氛圍下攪拌3小時。藉由過濾收集所沈澱之固體且用DCM (3x50 mL)洗滌得到呈米白色固體狀之3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(68 g，74.04%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：183。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(15.00 g，82.36 mmol，1.00當量)於甲醇(150 mL)中之攪拌溶液中添加10%濕Pd/C (5.00 g，33w/w%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，用MeOH (4x100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈米白色固體狀之3-胺基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12 g，95.76%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：153。

在-30℃下向3-胺基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(2.00 g，13.14 mmol，1.00當量)於ACN (200 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (2.34 g，13.14 mmol，1.00當量)。將所得混合物攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由逆相急驟層析法純化(移動相，MeCN/水，0%至100%/30 min)得到呈黃色固體狀之3-胺基-2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(2.00 g，65.85%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：231。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(800 mg，3.46 mmol，1.00當量)及Cs ₂CO ₃(2256 mg，6.92 mmol，2.00當量)於DMF (15.00 mL)中之溶液中添加Ephos Pd G4 (477 mg，0.52 mmol，0.15當量)及1-氯-3-碘-2-甲氧基苯(1115 mg，4.15 mmol，1.20當量)。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (30:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，38.86%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：371。

向8-溴-2-氟-1,5-㖠啶(500 mg，2.20 mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(671 mg，2.64 mmol，1.20當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加KOAc (540 mg，5.51 mmol，2.50當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(179 mg，0.22 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM:CH ₃OH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之6-氟-1,5-㖠啶-4-基

酸 (200 mg，47.31%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：193。

向6-氟-1,5-㖠啶-4-基

酸 (62 mg，0.32 mmol，1.50當量)及2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.21 mmol，1.00當量)於二㗁烷(1.0 mL)及H ₂O (0.1 mL)中之溶液中添加Na ₂CO ₃(69 mg，0.65 mmol，3.00當量)及第2代XPhos預催化劑(17 mg，0.02 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM:CH ₃OH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(60 mg，63.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：439。

向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-氟-1,5-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.11 mmol，1.00當量)於DMF (2.00 mL)及THF (5.00 mL)、DMSO (0.2 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (9 mg，0.23 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：21% B至51% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈黃色固體狀之8-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}-1H-1,5-㖠啶-2-酮(15.2 mg，29.01%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：436.90。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ11.53 (s, 1H), 8.50 - 8.36 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 6.25 - 6.17 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (d, 2H)。

實例 117.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 299)

將三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(78 mg，0.53 mmol，1.13當量)於氯仿(5 mL)中之溶液在10℃下在氮氣下用7-溴-1H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(100 mg，0.47 mmol，1.00當量)處理10分鐘。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2天。所得混合物用1x5 mL EtOAc洗滌。所得混合物用EtOEt (3 x 10mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH 10:1)純化得到呈淺黃色固體狀之7-溴-2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(80 mg，75.06%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值226.95。

在室溫下向8 mL小瓶中添加7-溴-2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(45 mg，0.20 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(100 mg，0.40 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(16 mg，0.02 mmol，0.10當量)及KOAc (39 mg，0.40 mmol，2.00當量)及二㗁烷(2 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(50 mg)不經進一步純化直接用於下一步 LC-MS : M+H實驗值：275.2。

在室溫下向20 mL小瓶中添加2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基

酸 (35 mg，0.18 mmol，1.00當量)及2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(68 mg，0.18 mmol，1.00當量)及Na ₂CO ₃(58 mg，0.55 mmol，3.00當量)及第2代XPhos預催化劑(14 mg，0.02 mmol，0.10當量)及二㗁烷(3.5 mL)及H ₂O (0.7 mL)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到粗產物(60 mg)。粗產物(60 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至47% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{2-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(11.9 mg，14.75%)。 LC-MS: M+H ⁺實驗值：439.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ9.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.19 - 6.13 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (d, 3H), 3.61 (s, 2H)。

實例 118.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{3-[(3-甲氧基丙基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 303)

在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(3-氯-2-甲氧基苯基 )胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.21 mmol，1.00當量)及3-甲氧基丙基胺(0.50 mL)於DMSO (1.00 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DIEA (400 mg，3.15 mmol，15.00當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(80 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至40% B/10 min, 40% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：10.38)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{3-[(3-甲氧基丙基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(7.5 mg，7.90%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：457.00。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 6.81-6.49 (m, 3H), 6.19-6.02 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 5H), 1.98-1.70(m, 2H)。

實例 119.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺 ( 化合物 333)

在室溫下在氬氣氛圍下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.27 mmol，1.00當量)及1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(54 mg，0.32 mmol，1.20當量)於DMSO (3.00 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (522 mg，4.04 mmol，15.00當量)。將所得混合物在120℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(15 mL)稀釋。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(3x5 mL)洗滌。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH 10:1)純化得到呈淺黃色固體狀之2-(3-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]胺基}吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70.0 mg，50.35%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：519.05。

在0℃下向3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(70 mg，0.19 mmol，1.00當量)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (2.00 mL)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用DCM (10 mL)稀釋。用氨水將混合物鹼化至pH為8。在真空下濃縮所得混合物。粗產物混合物無需進一步純化即可直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：368.95。

在0℃下在氬氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(55 mg，0.15 mmol，1.00當量)於吡啶(1.00 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加於DCM (0.50 mL)中之甲氧基乙醯氯(32 mg，0.30 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。藉由在0℃下添加MeOH (1 mL)來淬滅反應。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至63% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈米白色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(8.8 mg，13.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：441.05。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ11.20 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.48-8.10 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.75-6.60 (m, 1H), 6.59-6.47 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.65-4.37 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)。

實例 120.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{3-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 332)

將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(80 mg，0.21 mmol，1.00當量)及DIEA (400 mg，3.15 mmol，15.00當量)於2-甲氧基-乙胺(0.50 mL)及DMSO (1.00 mL)中之攪拌混合物置於在室溫下在氮氣氛圍下。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{3-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-4-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.9 mg，5.84%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：443.30。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.46-8.29 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.73-6.61 (m, 2H), 6.12-6.04 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)。

實例 121.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)-2-甲基丙醯胺 ( 化合物 339)

在0℃下在氮氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.14 mmol，1.00當量)及2-甲基-丙醯氯(30 mg，0.27 mmol，2.00當量)於吡啶(2.00 mL)中之攪拌混合物中分批。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(60 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至36% B/8 min, 36% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.75)得到呈白色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)-2-甲基丙醯胺(4.2 mg,12.93%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：439.05。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.10 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.56 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.59-6.45 (m, 1H), 6.14-6.10 (m, 1H), 4.61-4.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),3.72-3.60 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 1H), 1.16 (s, 6H)。

實例 122.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)乙醯胺 ( 化合物 337)

在0℃下在氮氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(60 mg，0.16 mmol，1.00當量)於吡啶中之攪拌溶液中逐滴添加於0.5 ml DCM中之Ac ₂O (33 mg，0.33 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣下攪拌30分鐘。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：13% B至43% B/7 min, 43% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.5)得到呈白色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)乙醯胺(13.2 mg，18.38%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：411.05。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ9.90 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.64-6.47 (m, 2H), 6.07 (d, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 2.34 (s, 3H)。

實例 123.(1r,3r)-3-(二甲基胺基)-N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺;甲酸 ( 化合物 342)

在0℃下在氬氣氛圍下向(1r,3r)-3-(二甲基胺基)環丁烷-1-甲酸(60 mg，0.42 mmol，1.00當量)於THF (4.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加草醯氯(80 mg，0.63 mmol，1.50當量)及DMF (0.10 mL)。將所得混合物在0℃下在氬氣氛圍下攪拌30分鐘。藉由TLC (DCM/MeOH = 5/1)監測反應。所得混合物不經進一步純化直接用於下一步.

在0℃下在氬氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.14 mmol，1.00當量)於吡啶(0.30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於DCM (0.50 mL)中之(1r,3r)-3-(二甲基胺基)環丁烷-1-甲醯氯(66 mg，0.41 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (1 mL)來淬滅反應。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(70 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7% B至20% B/8 min, 20% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.5)得到呈米白色固體狀之(1r,3r)-3-(二甲基胺基)-N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺;甲酸(14.4 mg，18.84%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：494.10 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ10.03 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.69-4.31 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 8H)。

實例 124.N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丙烷甲醯胺 ( 化合物 338)

在室溫下在空氣氛圍下向容積中添加3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(100 mg，0.27 mmol，1.00當量)、DIEA (522 mg，4.04 mmol，15.00當量)、1-(2,4-二甲氧基苯基) 甲胺(1.50 mL)及DMSO (1.50 mL)。將所得混合物在120℃下在空氣氛圍下攪拌50小時。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淺黃色固體狀之2-(3-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基] 胺基] 吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(47 mg,33.66%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：519.05。

在0℃下在空氣氛圍下向2-(3-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基] 胺基]吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(47 mg，0.09 mmol，1.00當量)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (2.00 mL)。將所得混合物在50℃下在空氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。所得混合物用DCM (10 mL)稀釋。用氨水將混合物鹼化至pH為8。在真空下濃縮所得混合物。粗產物混合物無需進一步純化即可直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：369.10。

在-30℃下在氬氣氛圍下向2-(3-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基) 胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(46 mg，0.13 mmol，1.00當量)於吡啶(1.50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於DCM (0.10 mL)中之環丙烷甲醯氯(14 mg，0.14 mmol，1.10當量)。將所得混合物在-30℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。粗產物(40 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B/7 min；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.32;)得到呈淺黃色固體狀之N-(4-[3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-3-基)環丙烷甲醯胺(5.80 mg，10.64%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：437.05。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ10.28 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.38-8.22 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.74-6.44 (m, 2H), 6.11-5.98 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 1.90-1.76 (m, 1H), 0.89-0.76 (m, 4H)。

實例 125.2-[3-[(2,2-二甲基丙基)胺基]吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 343)

將3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-氟吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.40 mmol，1.00當量)及DIEA (783 mg，6.06 mmol，15.00當量)於2,2-二甲基-1-丙基胺(3 mL)及DMSO (2 mL)中之溶液置於在室溫下在空氣氛圍下。將所得混合物在120℃下在空氣氛圍下攪拌36小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至65% B/7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6.5;)得到呈淺黃色固體狀之2-[3-[(2,2-二甲基丙基)胺基]吡啶-4-基]-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(20.60 mg，11.51%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：439.10 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.70-6.61 (m, 1H), 6.60-6.49 (m, 1H), 5.99-5.91 (m, 1H), 4.49-4.30 (m, 2H), 3.91 ( s, 3H), 3.69 (d, 2H), 3.08 (d, 2H), 1.04 (s, 9H)。

實例 126.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 356)

將3-溴-4-氯吡啶(500 mg，2.60 mmol，1.00當量)及環丙基

酸 (246 mg，2.86 mmol，1.10當量)及Cs ₂CO ₃(1.69 g，5.20 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(106 mg，0.13 mmol，0.05當量)於二㗁烷(10.0 mL)及H ₂O(2.0 mL)中之攪拌混合物置於在室溫下在氬氣氛圍下。將所得混合物在100℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH 20:1)純化得到呈黃色油狀物之4-氯-3-環丙基吡啶(290 mg，72.66%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：154.1。

將4-氯-3-環丙基吡啶(200 mg，1.30 mmol，1.00當量)及4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸(236 mg，1.30 mmol，1.00當量)及Na ₂CO ₃(414 mg，3.90 mmol，3.00當量)及XPhos 聯苯-2-胺氯化鈀(II)(102 mg，0.13 mmol，0.10當量)於二㗁烷(13.0 mL)及H ₂O(1.3 mL)中之攪拌混合物置於在室溫下在氬氣氛圍下。將所得混合物在60℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH 20:1)純化得到呈黃色油狀物之2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(230 mg，69.47%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：254.9。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.77 mmol，1.00當量)及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(337 mg，1.18 mmol，1.50當量)於AcOH(7.8 mL)中之攪拌混合物中分批。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。藉由LCMS偵測所需產物。殘留物藉由製備型TLC (CH ₂Cl ₂/MeOH 15:1)純化得到呈白色固體狀之3-溴-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(130.00 mg，49.61%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：334.8。

在室溫下在氬氣氛圍下向3-溴-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，0.30 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(47 mg，0.30 mmol，1.00當量)及Ephos Pd G4 (28 mg，0.03 mmol，0.10當量)及EPhos(32 mg，0.06 mmol，0.20當量)及Cs ₂CO ₃(196 mg，0.60 mmol，2.00當量)於DMF (0.50 mL)中之攪拌混合物中分批。將所得混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌4小時。藉由LCMS偵測所需產物。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH OBD管柱 30*150mm 5um；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10% B至36% B/8 min, 36% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.62)得到呈紅色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(3-環丙基吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12.6 mg，10.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：410.25。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.43-8.23 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.39-7.20 (m, 2H), 6.76-6.48 (m, 2H), 6.09-6.21 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.61(m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.00-0.81 (m, 2H), 0.79-0.62 (m, 2H)。

實例 127.2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 335)

向2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.00 g，4.629 mmol，1.00當量)及N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯(1.78 g，5.555 mmol，1.20當量)於二㗁烷(10.00 mL)及H ₂O (2.00 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(1.28 g，9.258 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(0.75 g，0.926 mmol，0.20當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。過濾所得混合物，用EA (20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾餅得到呈白色固體狀之N-(4-[4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.05 g，68.87%)。 LC-MS: M+H實驗值：330。

在0℃下向N-(4-[4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，3.036 mmol，1.00當量)於DMF (20.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加NBS (0.54 g，3.036 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。過濾所得混合物，用H ₂O及EA洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾餅得到呈白色固體狀之N-(4-[3-溴-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(700 mg，56.47%)。 LC-MS: M+H實驗值：408。

向N-(4-[3-溴-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(200.00 mg，0.490 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(154.41 mg，0.980 mmol，2.00當量)於THF (4.00 mL)中之溶液中添加t-BuONa (70.62 mg，0.735 mmol，1.50當量)及Pd PEPPSI IPentCl (42.16 mg，0.049 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時後。所得混合物用H ₂O (20mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1 x 10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化得到呈粉色固體狀之N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(30 mg，12.63%)。 LC-MS: M+H實驗值：485。

在室溫下向N-(4-[3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(30.00 mg)於DCM (6.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加 TFA (2.00 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30x150mm 5um；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH _3*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B/8 min, 50% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.97)得到呈淺黃色固體狀之2-(2-胺基吡啶-4-基)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(6.0 mg，25.0%)。 LC-MS: M+H實驗值：385。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.79 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.35 (dd, J= 7.1, 5.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (ddd, J= 7.7, 4.7, 2.6 Hz, 2H)。

實例 129.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-側氧基-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 336)

在室溫下向4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.00 g，29.221 mmol，1.00當量)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(9.82 g，43.831 mmol，1.5當量)於DMF (50.00 mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3 (8.08 g，58.441 mmol，2當量)及NaI (2.19 g，14.610 mmol，0.5當量)。隨後將溶液在室溫下攪拌約16小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (4x50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液且得到約11.8 g呈白色固體狀之2-[2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基]-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯。 LC-MS: M+Na實驗值：337.10。

向2-[2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙基]-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(6.00 g)及HCl(氣體)/1,4-二㗁烷(20.00 mL)於DCM (40.00 mL)中之攪拌溶液中，且隨後將溶液在室溫下攪拌約2小時。所得混合物用DCM萃取，合併之有機層用飽和NaHCO ₃洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且得到約4.2 g呈黃色固體狀之2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯。 LC-MS: M+H實驗值：215.20。

向2-(2-胺基乙基)-4-硝基吡唑-3-甲酸甲酯(4.20 g，19.610 mmol，1.00當量)及K ₂CO ₃(9.49 g，68.635 mmol，3.50當量)於EtOH (40.00 mL，688.541 mmol，35.11當量)中之攪拌溶液中。將溶液在50℃下攪拌約16小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (4 x 50 mL)洗滌。合併之有機層用飽和鹽溶液(3 x 30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且得到約650 mg 呈白色固體狀之3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：183.10。

在室溫下向100 mL直立燒瓶中添加3-硝基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(0.6 g)、Pd/C (0.26 g)及EtOH (35.00 mL)。隨後更換氫氣且將直立燒瓶連接到氫氣包上。將溶液在室溫下攪拌16小時。過濾所得混合物，用MeOH洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈白色固體狀之粗產物，3-胺基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(520 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：153.10。

在0℃下向3-胺基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500.00 mg，3.286 mmol，1.00當量)於MeCN (5.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NBS (643.36 mg，3.615 mmol，1.10當量)。隨後將溶液在室溫下攪拌30分鐘。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (4 x 50 mL)洗滌。合併之有機層在減壓下濃縮且得到呈黃色固體狀之3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮約370 mg(產率= 49%)。 LC-MS: M+H實驗值：231。

將3-胺基-2-溴-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(10.00 mg，0.043 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯基

酸 (9.68 mg，0.052 mmol，1.20當量)、Cu(OAc) ₂(8.65 mg，0.048 mmol，1.1當量)、Et ₃N (13.14 mg，0.130 mmol，3當量)於DCE (0.50 mL)中之混合物在25℃下在氧氣氛圍下攪拌12小時。殘留物溶解於水(10 mL)中。所得混合物用DCM (10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)，洗滌經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化得到呈白色固體狀之2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5 mg，29.53%)。 LC-MS: M+H實驗值：371.05。

在室溫下在N ₂氛圍下向7-溴-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(325.00 mg，1.519 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(771.23 mg，3.037 mmol，2.00當量)於DMF (4.00 mL，51.687 mmol，44.25當量)中之攪拌溶液中添加KOAc (298.07 mg，3.037 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂(222.22 mg，0.304 mmol，0.20當量)。隨後，將溶液在微波中在150℃下攪拌。所得混合物用5ml DMF稀釋且過濾。隨後，殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，1%至100%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm得到呈棕色固體狀之2-側氧基-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基

酸 (138 mg，66.02%)。 LC-MS: M+H實驗值：180.05。

在室溫下在N ₂氛圍下向2-溴-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(40.00 mg，0.108 mmol，1.00當量)及2-側氧基-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基

酸 (38.52 mg，0.215 mmol，2當量)於THF (0.40 mL)及H ₂O (0.10 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(29.75 mg，0.216 mmol，2.00當量)及XPhos Pd G3 (18.22 mg，0.022 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物，用EA (1x1 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (EA及MeOH 50:1)純化得到呈米白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[2-側氧基-1H,3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(3.8 mg，8.17%)。 LC-MS: M+H實驗值：426.2 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 6.13 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (q, J = 6.6, 4.8 Hz, 2H)。

實例 130.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 350)

向6-甲氧基-1H-1,7-㖠啶-4-酮(300 mg，1.703 mmol，1.00當量)及三氯氧磷(3 mL，19.567 mmol，11.49當量)中之攪拌混合物中在100℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。反應在0℃下用H ₂O淬滅。水層用EA及H ₂O (3x1 150 mL)萃取。殘留物藉由製備型TLC (DCM及MeOH 18:1)純化得到呈淺黃色油狀物之4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶(120 mg，36.21%)。 LC-MS: M+H實驗值：194.95。

在室溫下向4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶(360 mg，1.850 mmol，1.00當量)及3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1100.79 mg，3.700 mmol，2當量)於二㗁烷(4 mL，47.216 mmol，25.53當量)及H ₂O (1 mL，55.508 mmol，30.01當量)中之攪拌混合物中分批添加Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(150.69 mg，0.185 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(511.29 mg，3.700 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下在N ₂氛圍下攪拌2小時。過濾反應混合物，用EA (10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM: MeOH= 10:1)純化得到呈淺黃色固體狀之3-氯-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(320 mg，52.46%)。 LC-MS: M+H實驗值：330.2。

在室溫下在N ₂氛圍下向3-氯-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200.00 mg，0.607 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(114.71 mg，0.728 mmol，1.2當量)於二㗁烷(5.00 mL)中之攪拌混合物中分批添加Cs ₂CO ₃(592.87 mg，1.821 mmol，3.00當量)及EPhos (32.44 mg，0.061 mmol，0.10當量)及EPhos Pd G4 (55.71 mg，0.061 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在N ₂氛圍下攪拌16小時。過濾反應混合物，用EA (1x1 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM及MeOH 18:1)純化得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(37.0 mg，13.57%)。 LC-MS: M+H實驗值：451.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H)。

實例 131.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 351)

向2-溴-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100.00 mg，0.399 mmol，1.00當量)及1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基

酸 (78.06 mg，0.000 mmol，1.20當量)於二㗁烷(2.00 mL)及H ₂O (0.40 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(110.35 mg，0.798 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(32.52 mg，0.040 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (20:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(400 mg，69.41%)。 LC-MS: M+H實驗值：289

在0℃下向3-氯-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(400.00 mg，1.386 mmol，1.00當量)於DMF (8.00 mL)中之溶液中添加 NaH (66.50 mg，1.663 mmol，1.20當量，60%)。將混合物攪拌15分鐘。添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(277.19 mg，1.663 mmol，1.20當量)且使混合物溫熱至室溫且攪拌2小時。反應在0℃下用H ₂O (50 ml)淬滅。過濾所得混合物，用H ₂O (30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾餅得到呈黃色固體狀之3-氯-5-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基] 吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，40.61%)。 LC-MS: M+H實驗值：549。

向3-氯-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，0.910 mmol，1當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(286.95 mg，1.820 mmol，2當量)於DMF (12.50 mL，161.452 mmol，177.42當量)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(593.24 mg，1.820 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (418.12 mg，0.455 mmol，0.5當量)、EPhos (486.87 mg，0.910 mmol，1當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。所得混合物用H ₂O (50 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1 x 20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化得到呈棕色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，14.98%)。 LC-MS: M+H實驗值：670。

將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-5-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-2-(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200.00 mg)於HCl (氣體)/1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之攪拌溶液置於在室溫下。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物。殘留物溶解於DCM (5 mL)。在0℃下添加EDA (1 ml)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物用H ₂O (50 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 30mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1 x 20mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化得到粗產物。粗產物(25 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至51% B/7 min, 51% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.37)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(2.4 mg，11.4%)。 LC-MS: M+H實驗值：410。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz,  2H)。

實例 132.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 352)

在室溫下在N ₂氛圍下向3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (380.95 mg，1.768 mmol，2.00當量)及4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶(150.00 mg，0.884 mmol，1.00當量)於二㗁烷(5.00 mL，59.020 mmol，66.74當量)及H ₂O (1.00 mL，0.056 mmol，0.06當量)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl ₂(64.70 mg，0.088 mmol，0.10當量)及K ₂CO ₃(244.42 mg，1.768 mmol，2.00當量)。隨後，在80℃下攪拌溶液2小時。用300 ml水稀釋混合物且過濾固體得到呈黑色固體狀之3-氯-2-[噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(109 mg，40.45%)。 LC-MS: M+1實驗值：304.95。

在室溫下在N ₂氛圍下向3-氯-2-[噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(130.00 mg，0.427 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(134.46 mg，0.853 mmol，2當量)於DMF (7.00 mL，0.008 mmol，0.25當量)中之攪拌溶液中添加Cs ₂CO ₃(277.98 mg，0.853 mmol，2.00當量)、EPhos (228.13 mg，0.427 mmol，1.00當量)及EPhos Pd G4 (195.92 mg，0.213 mmol，0.50當量)。隨後，將溶液在50℃下攪拌2小時。所得混合物用水(50 mL)稀釋且用3×40 ml EA洗滌。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.62)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(5.9 mg，3.25%)。 LC-MS: M+1實驗值：425.9。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 2H)。

實例 133.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并 [1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 353)

將2-溴-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，2.00 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(1013.81 mg，3.99 mmol，2.00當量)、KOAc (489.77 mg，4.99 mmol，2.50當量)及Pd(dppf)Cl2 (146.06 mg，0.200 mmol，0.1當量)於DME (30.00 mL，309.92 mmol)中之溶液在100℃下在N2氛圍下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物，用DCM (2x2 10ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物溶解於EA (5ml)中。過濾反應混合物，用EA (2x2 10ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黑色油狀物之粗產物3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (800 mg)。 LC-MS: (M+H) +實驗值：216.3。

在0℃下向7-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(500 mg，2.52 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL，64.61 mmol，25.59當量)中之溶液中添加氫化鈉(60%/油，90.98 mg)。將混合物攪拌15分鐘。添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(547.25 mg，3.28 mmol，1.30當量)且使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物用水淬滅且用DCM (3*25 mL)萃取。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH =15:1)純化得到呈棕色固體狀之7-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[4,3-b]吡啶(400 mg，48.26%)。 LC-MS: (M+H)+實驗值：328.1。

向7-溴-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[4,3-b]吡啶(400 mg，1.22 mmol，1.00當量)及3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (787.36 mg，3.65 mmol，3當量)於二㗁烷(20.00 mL)及H2O (4.00 mL)中之溶液中添加K2CO3 (420.99 mg，3.045 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl2 (89.15 mg，0.122 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌5小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (20:1)溶離得到呈棕色固體狀之3-氯-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(250 mg，48.97%)。 LC-MS: (M+H)+實驗值：419.3。

向3-氯-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg，0.477 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(112.85 mg，0.716 mmol，1.5當量)於DMF (10.00 mL)及EPhos (127.65 mg，0.238 mmol，0.5當量)中之溶液中添加Cs2CO3 (388.84 mg，1.192 mmol，2.50當量)及EPhos Pd G4 (219.25 mg，0.239 mmol，0.50當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時，所得混合物用EA (3x50 ml)萃取。合併之有機層用鹽水(3x20 ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH 20:1)純化三次得到呈米白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-[(2Z)-3-[(E)-(2-亞胺基亞乙基) 胺基]丙-2-烯-1-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(20 mg，純度：50%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：540.4。

將3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基} 吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg)於HCl/二㗁烷(2.5 mL)中之攪拌溶液在室溫下在N ₂氛圍下攪拌2小時。所得混合物用EA (3 x 20ml)萃取。合併之有機層用鹽水(3x15 ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。萃取後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至45% B/10 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：9.42)得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并 [1,5-a]吡𠯤-4-酮(7.1 mg，1.9 %)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：410.2。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H)。

實例 134.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 357)

向4-氯-6-甲氧基喹啉(150.00 mg，0.775 mmol，1.00當量)及(7S)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(965.46 mg，3.1 mmol，4.00當量)於二㗁烷(5.00 mL)及H ₂O (1.00 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(214.13 mg，1.550 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(63.11 mg，0.078 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，用H ₂O (100mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EA (3 x 50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x30mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7S)-3-氯-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，43.55%)。 LC-MS: M+H實驗值：343。

向(7S)-3-氯-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150.00 mg，0.438 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(137.93 mg，0.876 mmol，2.00當量)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(285.16 mg，0.876 mmol，2.00當量)、EPhos Pd G4 (200.98 mg，0.219 mmol，0.50當量)及EPhos (234.03 mg，0.438 mmol，1.00當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，所得混合物用H ₂O (100 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x30mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離且用製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B/8 min, 55% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.85)純化，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(44.4 mg，21.70%)。 LC-MS: M+H實驗值：464。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (ddd, J = 13.1, 8.5, 2.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 135.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮 ( 化合物 358)

向4-溴-6-甲氧基喹啉(200 mg，0.840 mmol，1.00當量)及(7R)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(654.33 mg，2.100 mmol，2.5當量)於DMF (2mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(290.25 mg，2.100 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl ₂(61.47 mg，0.084 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7R)-3-氯-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并 [1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg 66.9%)。 LC-MS: M+H實驗值：343.0。

在80℃下在N ₂氛圍下向(7R)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100.00 mg，0.268 mmol，1.00當量)、Cs ₂CO ₃(262.19 mg，0.804 mmol，3.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(50.73 mg，0.322 mmol，1.20當量)於DMF (5.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos (71.72 mg，0.134 mmol，0.50當量)及EPhos Pd G4 (123.19 mg，0.134 mmol，0.50當量)。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x1 20ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM: MeOH 15:1)純化得到粗產物。粗產物(mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B/8 min, 55% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.82)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(15mg 98.2%)。 LC-MS: M+H實驗值：464.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (ddd, J = 13.2, 8.4, 2.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 136.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮 ( 化合物 359)

向(7R)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(651.62 mg，2.092 mmol，2.5當量)及4-溴-6-甲氧基-1,7-㖠啶(200 mg，0.837 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(289.05 mg，2.092 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl ₂(61.21 mg，0.084 mmol，0.1當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7R)-3-氯-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg 73.2%)。 LC-MS: M+H實驗值：344.0。

在80℃下在N ₂氛圍下向(7R)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100.00 mg，0.268 mmol，1.00當量)、Cs ₂CO ₃(262.19 mg，0.804 mmol，3.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(50.73 mg，0.322 mmol，1.20當量)於DMF (5.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos (71.72 mg，0.134 mmol，0.50當量)及EPhos Pd G4 (123.19 mg，0.134 mmol，0.50當量)。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用EA (3 x 50ml)萃取。合併之有機層用鹽水(2x1 20ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM: MeOH=15:1)純化得到粗產物(50 mg，78%)。粗產物(mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：29% B至59% B/8 min, 59% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.77)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(8.1 mg，99.4%)。 LC-MS: M+H實驗值：464.95。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 137.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 253)

向4-氯-6-甲氧基-1,7-㖠啶(150.00 mg，0.771 mmol，1.00當量)及(7S)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(960.55 mg，3.083 mmol，4.00當量)於二㗁烷(5.00 mL)及H ₂O (1.00 mL)中之溶液中添加K2CO3 (213.04 mg，1.541 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(62.79 mg，0.077 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後。所得混合物用H ₂O (100 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7S)-3-氯-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，46.82%)。 LC-MS: M+H實驗值：344。

向(7S)-3-氯-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200.00 mg，0.582 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(183.38 mg，1.164 mmol，2當量)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (267.20 mg，0.291 mmol，0.5當量)、EPhos (311.14 mg，0.582 mmol，1當量)及Cs ₂CO ₃(379.11 mg，1.164 mmol，2.00當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，所得混合物用H ₂O (100 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)及製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至60% B/7 min, 60% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.57)純化，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6-甲氧基-1,7-㖠啶-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(75.3 mg，27.51%)。 LC-MS: M+H實驗值：465。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 13.3, 8.2, 2.3 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

實例 138.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 361)

向4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(150.00 mg，0.559 mmol，1.00當量)及(7S)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(697.26 mg，2.236 mmol，4.00當量)於二㗁烷(5.00 mL)及H2O (1.00 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(154.64 mg，1.118 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(45.58 mg，0.056 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，所得混合物用H ₂O (100 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7S)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，68.61%)。 LC-MS: M+H實驗值：373

向(7S)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150.00 mg，0.402 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(137.93 mg，0.876 mmol，2.00當量)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(285.16 mg，0.876 mmol，2.00當量)、EPhos Pd G4 (200.98 mg，0.219 mmol，0.50當量)及EPhos (234.03 mg，0.438 mmol，1.00當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，所得混合物用H ₂O (100 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析法純化，用DCM:MeOH (15:1)溶離及用製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：43% B至53% B/8 min, 53% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.60)純化，得到呈淺黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(42.8 mg，21.43%)。 LC-MS: M+H實驗值：494。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 8.6, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.48 (ddd, J = 13.0, 8.6, 2.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 139.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 360)

向4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(300 mg，1.119 mmol，1當量)及(7R)-2-硼烷基-3-氯-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(552.28 mg，2.797 mmol，2.5當量)於DMF (6 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(386.61 mg，2.797 mmol，2.50當量)及Pd(dppf)Cl ₂(122.81 mg，0.168 mmol，0.15當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (20:1)溶離得到呈棕色固體狀之(7R)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，90.8%)。 LC-MS: M+H實驗值：373.00。

在50℃下在N ₂氛圍下向(7R)-3-氯-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，0.805 mmol，1當量)、Cs ₂CO ₃(655.47 mg，2.013 mmol，2.5當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(380.46 mg，2.414 mmol，3.00當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加EPhos Pd G4 (369.58 mg，0.403 mmol，0.5當量)及EPhos (215.17 mg，0.403 mmol，0.5當量)。所得混合物用EA (3 x 30ml)萃取。合併之有機層用鹽水(3x2 20ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至59% B/7 min, 59% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.42)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(10.3 mg，98.4%)。 LC-MS: M+H實驗值：494.00。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 140.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 239b)

向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(300 mg，1.769 mmol，1.00當量)及(7R)-2-硼烷基-3-氯-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(872.91 mg，4.422 mmol，2.5當量)於DMF (5 mL，1.769 mmol，1.00當量)中之溶液中添加K ₂CO ₃(611.06 mg，4.422 mmol，2.5當量)及Pd(dppf)Cl ₂(194.11 mg，0.265 mmol，0.15當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。殘留物藉由製備型TLC純化，用DCM:MeOH (25:1)溶離得到呈黑色固體狀之(7R)-3-氯-7-甲基-2-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(350 mg，35.2%)。 LC-MS: M+H實驗值：318.90。

在50℃下在N ₂氛圍下向(7R)-3-氯-7-甲基-2-[噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200.00 mg，0.627 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(197.75 mg，1.254 mmol，2.00當量)於DMF (5.00 mL)中之攪拌溶液中分批添加Cs ₂CO ₃(613.25 mg，1.882 mmol，3當量)。所得混合物用EA (2 x 50ml)萃取。合併之有機層用NaCl (2x2 50ml)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：29% B至59% B/8 min, 59% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.77)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(25.3 mg，98.2%)。 LC-MS: M+H實驗值：439.95。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J = 9.1, 6.5, 4.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (dt, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 141.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 239a)

向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(100.00 mg，0.590 mmol，1.00當量)及(7S)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(367.35 mg，1.179 mmol，2.00當量)於二㗁烷(5.00 mL)及H ₂O (1.00 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(162.95 mg，1.179 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl ₂CH ₂Cl ₂(48.02 mg，0.059 mmol，0.10當量)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，用H ₂O (50mL)及EA (50 mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物，用H ₂O (10mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈深灰色固體狀之(7S)-3-氯-7-甲基-2-[噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(140 mg，74.50%)。 LC-MS: M+H實驗值：319。

向(7S)-3-氯-7-甲基-2-[噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120.00 mg，0.376 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(118.65 mg，0.752 mmol，2.00當量)於DMF (5.00 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (172.89 mg，0.188 mmol，0.50當量)、EPhos (201.32 mg，0.376 mmol，1.00當量)及Cs ₂CO ₃(245.30 mg，0.753 mmol，2.00當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，所得混合物用H ₂O (100 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 x 50mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1x30mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (DCM:MeOH=15:1)純化得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：41% B至71% B/8 min, 71% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.93)得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-[噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(46.0 mg，27.11%)。 LC-MS: M+H實驗值：440。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 6.14 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (dt, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 13.2, 9.2, 1.9 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

實例 142.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 247b)

在0℃下在氬氣氛圍下向2,2,6,6-四甲基哌啶(11.81 g，83.631 mmol，1.1當量)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi (5.11 g，79.829 mmol，1.05當量)。將所得混合物在-5℃下在氬氣氛圍下攪拌1小時。隨後，將混合物冷卻至-78℃。向上述混合物中添加4-氯-3-氟吡啶(5 g，38.014 mmol，1.00當量)於THF (40mL)逐滴中之溶液且在-78℃下攪拌2小時。隨後，將DMF (5.84 g，79.829 mmol，1.05當量)於THF (40 mL)中之溶液添加至上述混合物中。將所得混合物冷卻在-78℃下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH4Cl (水溶液) (20 mL)來淬滅反應。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (2:1)溶離得到呈黃色液體狀之4-氯-3-氟吡啶-2-甲醛(9.5g)。 LC-MS: M+H實驗值：159。

在0℃下在氬氣氛圍下向4-氯-3-氟吡啶-2-甲醛(5 g，28.833 mmol，1.00當量)及(4-甲氧基苯基)甲硫醇(4.45 g，28.853 mmol，1.00當量)於THF (125.00 mL，1542.854 mmol，53.51當量)中之攪拌溶液中分批添加t-BuOK (3.24 g，28.833 mmol，1當量)。藉由LCMS監測反應。過濾反應混合物，用乙酸乙酯(3x10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (50:1)溶離得到呈黃色固體狀之4-氯-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基}吡啶-2-甲醛(4.5 g，53.13%)。 LC-MS: M+H實驗值：294。

在0℃下在氬氣氛圍下向4-氯-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基}吡啶-2-甲醛(4.5 g，15.318 mmol，1.00當量)於DCE (102.28 mL，1291.920 mmol，84.34當量)中之攪拌溶液中逐滴添加SO2Cl2 (2.48 mL，30.636 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在氬氣氛圍下攪拌1小時。在室溫下向上述混合物中逐滴添加NH3(g)/MeOH (10.94 mL，76.590 mmol，5當量)持續5分鐘。將所得混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (10:1)溶離得到呈黃色固體狀之7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(800 mg，27.86%)。 LC-MS: M+H實驗值：171。

向8-mL密封管中放入7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(350 mg，2.051 mmol，1.00當量)於二㗁烷/H2O (3 mL；5:1)、(7S)-3-氯-7-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(2556.70 mg，8.204 mmol，4當量)、Pd ₂(dba) ₃(187.86 mg，0.205 mmol，0.1當量)、PCy ₃(57.53 mg，0.205 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(2005.22 mg，6.153 mmol，3當量)。將所得溶液在60℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體且用MeOH (3x5 mL)洗滌得到呈灰色固體狀之(7S)-3-氯-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，45.73%)。 LC-MS: M+H實驗值：320。

向20-mL密封管中放入3-氯-2-甲氧基苯胺(221.78 mg，1.407 mmol，3當量)於DMF (2 mL)、(7S)-3-氯-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.469 mmol，1.00當量)、Cs ₂CO ₃(458.51 mg，1.407 mmol，3當量)、EPhos Pd G4 (129.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)及EPhos (75.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。將所得溶液在真空下濃縮。殘留物藉由具有DCM/MeOH (25:1)之製備型TLC純化。半純產物進一步藉由製備型急驟HPLC在以下條件下純化：(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：42% B至72% B/8 min, 72% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.85)。此產生呈米白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(87 mg)。 LC-MS: M+H實驗值：441。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 2H), 6.20 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 10.7, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (dt, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 13.0, 9.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 143.(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 368)

向20-mL密封管中放入(7S)-3-氯-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.469 mmol，1.00當量)於DMF (2 mL)、3-氟-2-甲氧基苯胺(198.63 mg，1.407 mmol，3當量)、EPhos Pd G4 (129.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(458.51 mg，1.407 mmol，3當量)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。將所得溶液在真空下濃縮。殘留物藉由具有DCM/MeOH (25:1)之製備型TLC純化。半純產物進一步藉由製備型急驟HPLC在以下條件下純化：(管柱：YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：46% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.60)。此產生67 mg呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(67.8 mg，33.10%) LC-MS: M+H實驗值：425。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 6.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.51 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 144.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 247a)

向(7R)-2-溴-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(2 g，8.693 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (1.28 g，9.586 mmol，1.10當量)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用H ₂O (200 mL)稀釋。過濾所得混合物，且用H ₂O (20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾餅得到呈白色固體狀之(7R)-2-溴-3-氯-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(2 g，86.98%)。 LC-MS: M+H實驗值：266。

向雙(頻哪醇根基)二硼(480.02 mg，1.890 mmol，1.00當量)及(7R)-2-溴-3-氯-7-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(500 mg，1.890 mmol，1.00當量)於DME (5.00 mL)中之溶液中添加KOAc (371.03 mg，3.780 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl ₂(414.94 mg，0.567 mmol，0.3當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時後。過濾所得混合物，用DCM洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且用EA稀釋。過濾所得混合物，用EA洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到呈黑色固體狀之(7R)-3-氯-7-甲基-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (1.5 g，粗品)。 LC-MS: M+H實驗值：230。

向8-mL密封管中放入(7R)-3-氯-7-甲基-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基

酸 (403.43 mg，1.758 mmol，1當量)於二㗁烷/H2O(3 mL；5:1)、7-氯-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(300 mg，1.758 mmol，1.00當量)、Pd2(dba)3 (161.02 mg，0.176 mmol，0.1當量)、PCy3 (49.31 mg，0.176 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(1718.76 mg，5.274 mmol，3當量)。將所得溶液在60℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體且用MeOH (3x5 mL)洗滌得到呈灰色固體狀之(7R)-3-氯-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(300 mg，53.35%)。 LC-MS: M+H實驗值：171。

向(7R)-3-氯-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.469 mmol，1.00當量)、Cs ₂CO ₃(458.51 mg，1.407 mmol，3當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(221.78 mg，1.407 mmol，3當量)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加EPhos Pd G4 (129.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)、EPhos (75.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(458.51 mg，1.407 mmol，3當量)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時後，在真空下濃縮所得溶液。殘留物藉由具有DCM/MeOH (25:1)之製備型TLC純化。粗產物藉由製備型急驟HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至67% B/10 min, 67% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8.77)。此產生呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(39.6 mg，19.11%)。 LC-MS: M+H實驗值：441。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 2H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 145.(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 369)

向20-mL密封管中放入於DMF (2 mL)中之(7R)-3-氯-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(150 mg，0.469 mmol，1.00當量)、3-氟-2-甲氧基苯胺(198.63 mg，1.407 mmol，3當量)、EPhos Pd G4 (129.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)、EPhos (75.26 mg，0.141 mmol，0.3當量)及Cs ₂CO ₃(458.51 mg，1.407 mmol，3當量)。將所得溶液在50℃下攪拌2小時。將所得溶液在真空下濃縮。殘留物具有DCM/MeOH (30:1)之製備型TLC純化。半純產物藉由製備型急驟HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：36% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.95)。此產生呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-7-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(53.6 mg，26.81%) LC-MS: M+H實驗值：425。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.74 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

實例 146.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 257b)

在室溫下向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(500 mg，2.439 mmol，1.00當量)及2-溴乙腈(351.05 mg，2.927 mmol，1.2當量)於ACN (5 mL，95.123 mmol，39.00當量)中之攪拌溶液中分批添加Cs ₂CO ₃(1589.28 mg，4.878 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在N ₂氛圍下攪拌5小時。所得混合物用H ₂O (40 mL)稀釋，水層用EtOAc (50 mL)萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc溶離 (4:1)得到呈淺黃色固體狀之5-溴-2-(氰基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(500 mg，84.00%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：244.1。

將5-溴-2-(氰基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(500 mg，2.049 mmol，1.00當量)、吡啶-4-基

酸 (377.75 mg，3.074 mmol，1.5當量)、K ₃PO ₄(869.77 mg，4.098 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl ₂(299.82 mg，0.410 mmol，0.2當量)於1,4-二㗁烷(6 mL，70.825 mmol，34.57當量)及H ₂O (1.5 mL，83.263 mmol，40.64當量)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應後，所得混合物用H ₂O (50 mL)稀釋，水層用EtOAc (50 mL)萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc溶離 (3:1)得到呈淺黃色固體狀之2-(氰基甲基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(250 mg，50.37%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：243.0。

在0℃下向50 mL圓底燒瓶中添加2-(氰基甲基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(450 mg，1.858 mmol，1當量)、2-溴乙基甲醚(309.84 mg，2.230 mmol，1.2當量)及DMF (20 mL)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時且添加NaH (44.58 mg，1.858 mmol，1當量)，將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應後，在減壓下濃縮混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc溶離 (3:2)得到呈黃色固體狀之2-(1-氰基-3-甲氧基丙基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(100 mg，17.92%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：301.0。

在0℃下向2-(1-氰基-3-甲氧基丙基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(400 mg，1.332 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加CoCl ₂(518.81 mg，3.996 mmol，3當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時且添加NaBH ₄(503.91 mg，13.320 mmol，10當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應後，所得混合物用NH ₄Cl (50 mL)稀釋，水層用EtOAc (50 mL)萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(170 mg，46.87%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：273.0。

在室溫下向25 mL圓底燒瓶中添加7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(140 mg，0.514 mmol，1當量)、Br ₂(90.38 mg，0.565 mmol，1.1當量)、KOAc (75.69 mg，0.771 mmol，1.5當量)及HOAc (5 mL)，將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應後，所得混合物用H ₂O (30 mL)稀釋，水層用EtOAc (30 mL)萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-溴-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg，55.38%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：350.9。

將3-溴-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.256 mmol，1當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(60.58 mg，0.384 mmol，1.5當量)、EPhos Pd G4 (23.54 mg，0.026 mmol，0.1當量)、EPhos (13.70 mg，0.026 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(166.99 mg，0.512 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應後，所得混合物用H ₂O (30 mL)稀釋，水層用EtOAc (30 mL)萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，45.60%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：428.0。

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.117 mmol，1.00當量)用於進行對掌性分離(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：41% B至67% B/8 min, 67% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)，且自材料中分離出2個峰，第一個峰為產物(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(13.2 mg，26.22%)，此產生呈黃色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(13.2 mg，26.22%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：428.2。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H)。

實例 147.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 257a)

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(50 mg，0.117 mmol，1.00當量)用於進行對掌性分離(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：41% B至67% B/8 min, 67% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)，且自材料中分離出2個峰，第一個峰為產物(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12.9 mg，25.59%)，此產生呈黃色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-甲氧基乙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(12.9 mg，25.59%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：428.3 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.15 (s, 1H)。

實例 148.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 283)

在0℃下向100 mL圓底燒瓶中添加2-(氰基甲基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(2 g，8.256 mmol，1當量)、2-溴乙酸三級丁酯(2.42 g，12.384 mmol，1.5當量)及THF (50 mL)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時且添加NaH (0.20 g，8.256 mmol，1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應後，在減壓下濃縮混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-[3-(三級丁氧基)-1-氰基-3-側氧基丙基]-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(1.1 g，37.38%)。 LC-MS: M+H實驗值：357.1。

在0℃下向2-[3-(三級丁氧基)-1-氰基-3-側氧基丙基]-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(1.1 g，3.087 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加CoCl ₂(1.20 g，9.261 mmol，3當量)。將混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌0.5小時且添加NaBH ₄(1.17 g，30.870 mmol，10當量)，將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應後，所得混合物用NH ₄CL (50 mL)稀釋，水層用EtOAc (50 mL)萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-[4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基]乙酸三級丁酯(400 mg，39.47%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：329.0。

在室溫下向2-[4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基]乙酸三級丁酯(500 mg，1.523 mmol，1當量)及KOAc (224.16 mg，2.284 mmol，1.5當量)於HOAc (10 mL)中之混合物中添加Br ₂(267.67 mg，1.675 mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應後，所得混合物用H ₂O (40 mL)稀釋，水層用EtOAc (50 mL)萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (2:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-[3-溴-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基]乙酸三級丁酯(420 mg，67.73%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：406.9。

將2-[3-溴-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基]乙酸三級丁酯(420 mg，1.031 mmol，1當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(243.79 mg，1.546 mmol，1.5當量)、EPhos Pd G4 (94.73 mg，0.103 mmol，0.1當量)、EPhos (55.15 mg，0.103 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(672.01 mg，2.062 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物置於在室溫下，將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應後，所得混合物用H ₂O (40 mL)稀釋，水層用EtOAc (50 mL)萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基}乙酸三級丁酯(200 mg，40.07%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：484.0。

在0℃下向2-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-4-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-7-基}乙酸三級丁酯(200 mg，0.413 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加CH ₃MgBr(於3M Et ₂O中) (1.239 mL，1.239 mmol，3當量)，將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS偵測所需產物。反應後，濃縮所得混合物得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-側氧基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120 mg，68.18%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：426.0。

在0℃下向中之混合物中d3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-側氧基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(120 mg，0.282 mmol，1當量)於THF (10 mL)添加CH ₃Li (0.846 mL，0.846 mmol，3當量)，將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS偵測所需產物。反應後，用NH ₄Cl (30 mL)稀釋所得混合物，水層用EtOAc 40 mL萃取三次，有機溶液在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc溶離 (1:2)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(40 mg，32.12%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：442.3。

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(30 mg，0.068 mmol，1.00當量)用於進行對掌性分離(管柱：CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH ₃-MeOH)- HPLC，移動相B：IPA-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B/19 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：7.92；RT2(min)：9.81)，且自材料中分離出2個峰，預峰為產物(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(4.5 mg，14.93%)。此產生呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(4.5 mg，14.93%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：442.3。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.58 (s, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.37 - 3.39 (m, 5H), 2.95 (s, 1H), 2.46 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.42 (s, 6H)。

實例 149.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 284)

3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(30 mg，0.068 mmol，1.00當量)用於進行對掌性分離(管柱：CHIRALPAK IG, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B/19 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：7.92；RT2(min)：9.81)，且自材料中分離出2個峰，後峰為產物(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(4.7 mg，14.99%)。此產生呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(4.7 mg，14.99%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：442.3。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.75 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (ddd, J = 13.0, 7.7, 2.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 1.4 Hz, 6H)。

實例 150.(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 279)

在0℃下在氮氣氛圍下向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(6 g，29.267 mmol，1.00當量)及DIEA (11.35 g，87.801 mmol，3當量)於DCM (60.00 mL，943.861 mmol，32.25當量)中之攪拌溶液中逐滴添加SEM-Cl (6.83 g，40.974 mmol，1.4當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (50:1)溶離得到呈白色油狀物之5-溴-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(5.68 g，57.89%)。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：335。

在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(2.73 g，8.143 mmol，1.00當量)及吡啶-4-基

酸 (3.00 g，24.429 mmol，3當量)於二㗁烷(83 mL，979.739 mmol，120.32當量)及H ₂O (8.3 mL，460.719 mmol，56.58當量)中之混合物中分批添加K ₃PO ₄(3.46 g，16.286 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl ₂*CH ₂Cl ₂(1.33 g，1.629 mmol，0.20當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (2:1)溶離得到呈棕色固體狀之5-(吡啶-4-基)-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(2.23 g，82.13%)。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：334。

在0℃下在氮氣氛圍下向5-(吡啶-4-基)-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(2.2 g，6.597 mmol，1.00當量)、5-(吡啶-4-基)-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}吡唑-3-甲酸甲酯(2.2 g，6.597 mmol，1.00當量)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (20 mL，269.261 mmol，40.81當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。此產生呈淺黃色固體狀之5-(吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.83 g，136.51%)。粗產物/所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：204。

在室溫下在氮氣氛圍下向5-(吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.38 g，6.791 mmol，1.00當量)於CH ₂Cl ₂(15.50 mL，243.865 mmol，35.91當量)中之攪拌混合物中分批添加NBS (1.21 g，6.791 mmol，1.0當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。此產生呈白色固體狀之4-溴-5-(吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.4 g，73.08%)。粗產物/所得混合物不經進一步純化直接用於下一步。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：282。

在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴-5-(吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.4 g，4.963 mmol，1.00當量)及2-溴乙腈(0.71 g，5.956 mmol，1.2當量)於MeCN (30 mL)中之攪拌混合物中分批添加K ₂CO ₃(1.37 g，9.926 mmol，2.0當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1:1)溶離得到呈白色固體狀之4-溴-2-(氰基甲基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：321。

將(HCHO)n (2.10 g，46.70 mmol，6當量)於二甲胺(23.35mL，2M/THF，6當量)中之混合物攪拌2小時，且在室溫下逐滴添加至4-溴-2-(氰基甲基)-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(2.5 g，7.785 mmol，1.00當量)於DMF (25 mL)中之混合物中。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。水層用EtOAc (3x50 mL)萃取。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (0:1)溶離得到呈黃色固體狀之4-溴-2-[1-氰基-2-(二甲基胺基)乙基]-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(460 mg，15.62%)。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：378。

在0℃下在氮氣氛圍下向4-溴-2-[1-氰基-2-(二甲基胺基)乙基]-5-(吡啶-4-基)吡唑-3-甲酸甲酯(200 mg，0.529 mmol，1.00當量)及CoCl ₂(205.97 mg，1.587 mmol，3當量)於MeOH (10.00 mL，247.091 mmol，467.09當量)中分批添加NaBH ₄(60.02 mg，1.587 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時。殘留物/粗產物藉由逆相急驟在以下條件下純化得到呈黃色固體狀之3-溴-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，48.60%)。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：350。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-溴-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.257 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(40.50 mg，0.257 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加Cs ₂CO ₃(251.19 mg，0.771 mmol，3當量)及Ephos (13.74 mg，0.026 mmol，0.1當量)及Ephos Pd G4 (23.61 mg，0.026 mmol，0.1當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。粗產物藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下純化：(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B/12.5 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：4.54；RT2(min)：5.66)得到呈白色固體狀之(7S)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(7.0 mg，6.10%)。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：427。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.57 (s, 2H), 7.68 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.94 (dd, J= 35.1, 22.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 6H)。

實例 151.(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 280)

在室溫下在氮氣氛圍下向3-溴-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(90 mg，0.257 mmol，1.00當量)及3-氯-2-甲氧基苯胺(40.50 mg，0.257 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中分批添加C _s2CO ₃(251.19 mg，0.771 mmol，3當量)及Ephos (13.74 mg，0.026 mmol，0.1當量)及Ephos Pd G4 (23.61 mg，0.026 mmol，0.1當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。殘留物/粗產物藉由逆相急驟在以下條件下純化(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B/12.5 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：4.54；RT2(min)：5.66)得到呈白色固體狀之(7R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-7-[(二甲基胺基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(8.6 mg)。 LCMS: [M-H] ⁺實驗值：427。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.66 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 1H), 4.02 (s, 5H), 3.31 (s, 2H), 2.82 (s, 6H)。

實例 152.(R)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 ( 化合物 288)

向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(10 g，48.778 mmol，1.00當量)於MeCN (100 mL)中之攪拌混合物中添加NCS (6.51 g，48.778 mmol，1當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:1)溶離得到呈白色固體狀之5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸甲酯。 LC-MS: M+H實驗值：239.0

在室溫下向5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(11.4 g，47.609 mmol，1.00當量)於MeOH (100 mL)中之攪拌混合物中添加NaOH (20 mL，500.036 mmol，10.50當量)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈米白色固體狀之5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸。

在室溫下向5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(10 g，44.360 mmol，1.00當量)及草醯氯(11.26 g，88.720 mmol，2當量)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DMF (2 mL，25.844 mmol，0.58當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.6小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。在室溫下向上述混合物中添加Et3N (13.47 g，133.080 mmol，3當量)及1,1,1-三氟-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙烷-2-醇(11.06 g，44.360 mmol，1當量)於DCM (100 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之5-溴-4-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2H-吡唑-3-甲醯胺。 LC-MS: M+H實驗值：456.00。

在0℃下向5-溴-4-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2H-吡唑-3-甲醯胺(6 g，13.139 mmol，1.00當量)及Et ₃N (3.99 g，39.417 mmol，3當量)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加於DCM (20 ml)中之TsCl (5.01 g，26.278 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。藉由LCMS偵測所需產物。藉由在室溫下添加水(300 mL)來淬滅反應。水層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物溶解於DMF (100 mL)。在室溫下向上述混合物中分批添加K ₂CO ₃(5.45 g，39.417 mmol，3當量)。將所得混合物在100℃下再攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3x100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：438.00。

將2-溴-3-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(3.5 g)溶解於三氟乙醛(20 mL)中。將所得混合物在60℃下攪拌3小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。混合物/殘留物用飽和NaHCO ₃(水溶液)鹼化/酸化/中和至pH為7。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc溶離得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氯-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮)。 LC-MS: M+H實驗值：318.00。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-3-氯-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.7 g，5.338 mmol，1.00當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶(1.44 g，10.676 mmol，2當量)於二㗁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之攪拌混合物中分批添加Na ₂CO ₃(1.13 g，10.676 mmol，2當量)及XPhos Pd G3 (0.90 g，1.068 mmol，0.2當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:3)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：374.00。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(490 mg，1.311 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(222.06 mg，1.573 mmol，1.2當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中分批添加Cs ₂CO ₃(854.35 mg，2.622 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (120.43 mg，0.131 mmol，0.1當量)及EPhos (70.12 mg，0.131 mmol，0.1當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(180 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH C18 OBD管柱 30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至63% B/8 min, 63% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：479.00。

產物藉由對掌性Sep (管柱：CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50% B至50% B/22 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.08；RT2(min)：16.38)分離。得到(R)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮。 LC-MS: M+H實驗值：479.00。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.39 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 6.01 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.13 (m, J = 1.7 Hz, 4H)。

實例 153.(S)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮 ( 化合物 289)

向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(10 g，48.778 mmol，1.00當量)於MeCN (100 mL)中之攪拌混合物中添加NCS (6.51 g，48.778 mmol，1當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:1)溶離得到呈白色固體狀之5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸甲酯。 LC-MS: M+H實驗值：239.00

在室溫下向5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(11.4 g，47.609 mmol，1.00當量)於MeOH (100 mL)中之攪拌混合物中添加NaOH (20 mL，500.036 mmol，10.50當量)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈米白色固體狀之5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸。 LC-MS: M+H實驗值：225.00。

在室溫下向5-溴-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(10 g，44.360 mmol，1.00當量)及草醯氯(11.26 g，88.720 mmol，2當量)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DMF (2 mL，25.844 mmol，0.58當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.6小時。藉由LCMS偵測所需產物。在真空下濃縮所得混合物。在室溫下向上述混合物中添加Et3N (13.47 g，133.080 mmol，3當量)及1,1,1-三氟-3-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}丙烷-2-醇(11.06 g，44.360 mmol，1當量)於DCM (100 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之5-溴-4-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2H-吡唑-3-甲醯胺。 LC-MS: M+H實驗值：456.00。

在0℃下向5-溴-4-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-2H-吡唑-3-甲醯胺(6 g，13.139 mmol，1.00當量)及Et ₃N (3.99 g，39.417 mmol，3當量)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加於DCM (20 ml)中之TsCl (5.01 g，26.278 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。藉由LCMS偵測所需產物。藉由在室溫下添加水(300 mL)來淬滅反應。水層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物溶解於DMF (100 mL)。在室溫下向上述混合物中分批添加K ₂CO ₃(5.45 g，39.417 mmol，3當量)。將所得混合物在100℃下再攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3x100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (1:1)溶離得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：438.00。

將2-溴-3-氯-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-(三氟甲基)-6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(3.5 g)溶解於三氟乙醛(20 mL)中。將所得混合物在60℃下攪拌3小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物在減壓下濃縮。混合物/殘留物用飽和NaHCO ₃(水溶液)鹼化/酸化/中和至pH為7。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc溶離得到呈黃色固體狀之2-溴-3-氯-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮)。 LC-MS: M+H實驗值：318.00。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-3-氯-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(1.7 g，5.338 mmol，1.00當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異噻唑并[4,5-b]吡啶(1.44 g，10.676 mmol，2當量)於二㗁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之攪拌混合物中分批添加Na ₂CO ₃(1.13 g，10.676 mmol，2當量)及XPhos Pd G3 (0.90 g，1.068 mmol，0.2當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (1:3)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：374.00。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(490 mg，1.311 mmol，1.00當量)及3-氟-2-甲氧基苯胺(222.06 mg，1.573 mmol，1.2當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌混合物中分批添加Cs ₂CO ₃(854.35 mg，2.622 mmol，2當量)及EPhos Pd G4 (120.43 mg，0.131 mmol，0.1當量)及EPhos (70.12 mg，0.131 mmol，0.1當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物用CH ₂Cl ₂(3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(180 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH C18 OBD管柱 30*150mm 5μm, n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：38% B至63% B/8 min, 63% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8)得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-2-甲氧基苯基)胺基]-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-7-(三氟甲基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮。 LC-MS: M+H實驗值：479.00。

產物藉由對掌性Sep (管柱：CHIRALPAK IH, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50% B至50% B/22 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：6.08；RT2(min)：16.38)分離。得到(S)-3-((3-氟-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(異噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-7-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮。 LC-MS: M+H實驗值：479.00。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.25 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.09 - 5.98 (m, 2H), 5.18 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (m, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 4H)。

實例 154.3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5 H)-酮 ( 化合物 291)

將(3-氯-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基)

酸 (1.80 g，8.37 mmol，1.00當量)、4-溴-2-氟吡啶(1.46 g，8.37 mmol，1.00當量)、K ₃PO ₄(5.37 g，25.1 mmol，3.00當量)、Pd(dppf)Cl ₂(0.67 g，0.83 mmol，0.1當量)及水(1 mL)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。反應在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3x30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (4:1)溶離得到呈黃色油狀物之3-氯-2-(2-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5H)-酮(0.9 g，36%)。 LC-MS: M+H實驗值：267.0。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2-(2-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5 H)-酮(900.00 mg，3.36 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(689 mg，4.36 mmol，1.3當量)及Cs ₂CO ₃(2.18 g，6.72 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)中之攪拌溶液中添加EPhos (387 mg，0.67 mmol，0.20當量)及EPhos Pd G4 (300 mg，0.33 mmol，0.10當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型TLC (EtOAc /石油醚1:3)純化得到呈黃色固體狀之3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5 H)-酮(400 mg，31%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：388。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5 H)-酮(100.00 mg，0.26 mmol，1.00當量)、1-甲基-1 H-吡唑-4-胺(38 mg，0.39 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(1.00 mL)中之攪拌溶液中添加3N HCl (0.1 mL)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 x 50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B/7 min, 50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.32)純化，得到呈白色固體狀之3-((3-氯-2-甲氧基苯基)胺基)-2-(2-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4(5 H)-酮(20.7 mg，17%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：465。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 6.17-6.15 (m, 1H), 4.38 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.88 (s 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 2H)。

實例 155.rac-(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 278)

在0℃下在氮氣氛圍下向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(10 g，48.778 mmol，1.00當量)、N-(1-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(10.26 g，58.534 mmol，1.2當量)及PPh ₃(19.19 g，73.167 mmol，1.5當量)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIAD (14.79 g，73.167 mmol，1.5當量)。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (7:1)溶離得到呈白色固體狀之5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙基}吡唑-3-甲酸甲酯(16 g，90.56%)。 LC-MS: M+H實驗值：362.15。

在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙基}吡唑-3-甲酸甲酯(16 g，44.172 mmol，1.00當量)於DCM (120 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl (氣體)/1,4-二㗁烷(30 mL，822.797 mmol，18.63當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。藉由過濾收集所沈澱之固體且用CH ₂Cl ₂(3 x 20 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之2-(2-胺基丙基)-5-溴吡唑-3-甲酸甲酯(10.5 g，90.69%)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：262.2。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-(2-胺基丙基)-5-溴吡唑-3-甲酸甲酯(10 g，38.152 mmol，1.00當量)於EtOH (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Et ₃N (11.58 g，114.456 mmol，3當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。藉由過濾收集所沈澱之固體且用EtOH (3 x 20 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之2-溴-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(8 g，91.14%)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：230。

將2-溴-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(6 g，26.080 mmol，1.00當量)及NCS (3.48 g，26.080 mmol，1當量)於DMF (200 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛圍下3小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離得到呈白色固體狀之2-溴-3-氯-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(6.5 g，94.23%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：264.0。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-3-氯-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(400 mg，1.512 mmol，1當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(594.60 mg，2.268 mmol，1.5當量)中之攪拌溶液中分批添加Na ₂CO ₃(320.56 mg，3.024 mmol，2當量)及第2代XPhos預催化劑(237.96 mg，0.302 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淺黃色固體狀之3-氯-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(280 mg，57.90%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：264.0。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(130 mg，0.407 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(76.89 mg，0.488 mmol，1.2當量)及Cs ₂CO ₃(264.92 mg，0.814 mmol，2當量)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G4 (37.34 mg，0.041 mmol，0.1當量)及EPhos (43.48 mg，0.081 mmol，0.2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(20mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱, 30*100 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至55% B/9 min, 55% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8.85)且藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下純化(管柱：(R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.11*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH ₃-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50% B至50% B/38 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：27.906；RT2(min)：32.398)，得到呈白色固體狀之rac-(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(0.8 mg，0.45%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：441.20。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.50 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。

實例 156.rac-(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 277)

在0℃下在氮氣氛圍下向5-溴-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(10 g，48.778 mmol，1.00當量)、N-(1-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(10.26 g，58.534 mmol，1.2當量)及PPh ₃(19.19 g，73.167 mmol，1.5當量)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIAD (14.79 g，73.167 mmol，1.5當量)。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/ EtOAc (7:1)溶離得到呈白色固體狀之5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙基}吡唑-3-甲酸甲酯(16 g，90.56%)。 LC-MS: M+H實驗值：362.15。

在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙基}吡唑-3-甲酸甲酯(16 g，44.172 mmol，1.00當量)於DCM (120 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl (氣體)/1,4-二㗁烷(30 mL，822.797 mmol，18.63當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。藉由過濾收集所沈澱之固體且用CH ₂Cl ₂(3 x 20 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之2-(2-胺基丙基)-5-溴吡唑-3-甲酸甲酯(10.5 g，90.69%)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：262.2。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-(2-胺基丙基)-5-溴吡唑-3-甲酸甲酯(10 g，38.152 mmol，1.00當量)於EtOH (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Et ₃N (11.58 g，114.456 mmol，3當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。藉由過濾收集所沈澱之固體且用EtOH (3 x 20 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之2-溴-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(8 g，91.14%)。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：230。

將2-溴-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(6 g，26.080 mmol，1.00當量)及NCS (3.48 g，26.080 mmol，1當量)於DMF (200 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛圍下3小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 x 200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離得到呈白色固體狀之2-溴-3-氯-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(6.5 g，94.23%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：264.0。

在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-3-氯-6-甲基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(400 mg，1.512 mmol，1當量)及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶(594.60 mg，2.268 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中分批添加Na ₂CO ₃(320.56 mg，3.024 mmol，2當量)及第2代XPhos預催化劑(237.96 mg，0.302 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淺黃色固體狀之3-氯-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(280 mg，57.90%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：320。

在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(130 mg，0.407 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(76.89 mg，0.488 mmol，1.2當量)及Cs ₂CO ₃(264.92 mg，0.814 mmol，2當量)於二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中分批添加EPhos Pd G4 (37.34 mg，0.041 mmol，0.1當量)及EPhos (43.48 mg，0.081 mmol，0.2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (3 x 20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(20 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱, 30*100 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至55% B/9 min, 55% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：8.85)且藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下純化(管柱：(R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.11*25 cm, 5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：50% B至50% B/38 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：27.906；RT2(min)：32.398)，得到呈白色固體狀之rac-(6R)-3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-6-甲基-2-{[1,2]噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(6.4 mg，3.57%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：441.20。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.49 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。

實例 157.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 344)

將2-溴-3-氯-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(500.00 mg，1.996 mmol，1.00當量)、吡啶-4-基

酸 (368.05 mg，2.994 mmol，1.50當量)、Pd(dppf)Cl ₂(146.06 mg，0.200 mmol，0.10當量)及K ₂CO ₃(827.64 mg，5.988 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(10.00 mL)及水(1.00 mL)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH (40:1)溶離得到呈黃色固體狀之3-氯-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(200 mg，40.29%)。 LC-MS: M+H實驗值：249。

將3-氯-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100.00 mg，0.402 mmol，1.00當量)、3-氯-2-甲氧基苯胺(95.07 mg，0.603 mmol，1.50當量)、EPhos Pd G4 (36.94 mg，0.040 mmol，0.10當量)、EPhos (21.51 mg，0.040 mmol，0.10當量)及K ₂CO ₃(166.73 mg，1.206 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(1.00 mL)及甲苯(1.00 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(120 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH _3.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至56% B/8 min, 56% B；波長：254; 220 nm；RT1(min)：6.58)，得到呈白色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(吡啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(35.6mg,23.87%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：370。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (s, 2H), 7.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.73 - 6.50 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 - 3.75 (m, 2H)。

實例 158.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-{1H-吡咯并[3,2-b] 吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮 ( 化合物 346)

將7-溴-1H-吡咯并[3,2-b] 吡啶(500 mg，2.538 mmol，1.00當量)、Boc2O (664.59 mg，3.046 mmol，1.2當量)及DMAP (31.00 mg，0.254 mmol，0.1當量)於THF (10 mL，123.430 mmol)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈棕色油狀物之7-溴吡咯并[3,2-b] 吡啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，92.83%)。 LC-MS: M+H實驗值：297。

將7-溴吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.356 mmol，1.00當量)、3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(841.13 mg，2.827 mmol，1.2當量)、Pd(DtBPF)Cl ₂(153.53 mg，0.236 mmol，0.1當量)及K ₂CO ₃(976.71 mg，7.068 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(15 mL，170.251 mmol)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。所得混合物用CH ₂Cl ₂萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水，10%至50%梯度/20 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之7-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基}吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，54.73%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：388。

將7-{3-氯-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基}吡咯并 [3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.516 mmol，1.00當量)、EPhos Pd G4 (47.37 mg，0.052 mmol，0.1當量)及Cs ₂CO ₃(504.08 mg，1.548 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用CH ₂Cl ₂萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl _2/MeOH (50:1)溶離得到呈白色固體狀之7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基} 吡咯并 [3,2-b] 吡啶-1-甲酸三級丁酯(35 mg，13.33%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：509。

將7-{3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-4-側氧基-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-2-基} 吡咯并 [3,2-b] 吡啶-1-甲酸三級丁酯(50 mg，0.098 mmol，1.00當量)及TFA (56.01 mg，0.490 mmol，5當量)於DCM (1 mL，15.730 mmol)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。所得混合物用水稀釋。用EtOAc萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。殘留物藉由逆相急驟層析法在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeOH/水，10%至50%梯度/10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基) 胺基]-2-{1H-吡咯并[3,2-b] 吡啶-7-基}-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a] 吡𠯤-4-酮(37 mg，92.12%)。 LC-MS: (M+H) ⁺實驗值：409。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.77 - 6.65 (m, 2H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)。

實例 159.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 347)

將3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)及H2O (1 mL)中，添加4-氯-7-甲氧基-1,6-㖠啶(156.98 mg)、Cs ₂CO ₃(438 mg)、PCy3(37.7 mg)及Pd ₂(dba) ₃(123.1 mg)，將反應攪拌12小時，將反應在N ₂氛圍下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(260 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH OBD管柱 30*150mm 5um；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至45% B/8 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.10)得到呈淺黃色固體狀之3-氯-2-(1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(116.1 mg，48.50%)。 LC-MS: M+H實驗值：300。

將3-氯-2-(1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg)溶解於DMF(5 mL)中，添加3-氯-2-甲氧基苯胺(105 mg)、Cs ₂CO ₃(326 mg)、EPhos Pd G4(306 mg)及EPhos (89 mg)，將反應在N ₂氛圍下攪拌4小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱, 30*150 mm, 5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃*H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：17% B至50% B/7 min, 50% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.18)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(24.7 mg，17.50%)。 LC-MS: M+H實驗值：421。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.57 (dt, J = 15.8, 7.7 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。

實例 160.3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 ( 化合物 348)

將3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(200 mg)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)及H ₂O (1 mL)中，添加4-氯-7-甲氧基-1,6-㖠啶(156.98 mg)、Cs ₂CO ₃(438 mg)、PCy ₃(37.7 mg)及Pd ₂(dba) ₃(123.1 mg)。將反應在N ₂氛圍下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(260 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH OBD管柱 30*150mm 5um, n；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至45% B/8 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.10)，得到呈淺黃色固體狀之3-氯-2-(7-甲氧基-1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(102.1 mg，45.50%)。 LC-MS: M+H實驗值：330。

將3-氯-2-(7-甲氧基-1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(100 mg)溶解於DMF (10 mL)中，且添加3-氯-2-甲氧基苯胺(96 mg)、Cs ₂CO ₃(296 mg)、EPhos Pd G4(139 mg)及EPhos (81 mg)。將反應混合物在N ₂氛圍下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮。粗產物(100 mg)藉由製備型HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect  CSH OBD管柱 30*150mm 5um；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至45% B/8 min, 45% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：7.10)，得到呈淺黃色固體狀之3-[(3-氯-2-甲氧基苯基)胺基]-2-(7-甲氧基-1,6-㖠啶-4-基)-5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮(46.1 mg，17.50%)。 LC-MS: M+H實驗值：451。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.67 - 6.50 (m, 2H), 6.16 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (s, 2H)。

生物活性 實例 A .對EGFR依賴性細胞生長之抑制劑活性 藉由用含有具有EGFR WT、EGFR L858R、EGFR外顯子19del、EGFR L858R/C797S、EGFR外顯子20 NPG Ins D770_N771、EGFR外顯子20 ASV Ins V769_D770、EGFR外顯子20 SVD Ins D770_N771或EGFR外顯子20 FQEA Ins A763_V764基因及嘌呤黴素選擇標記物之載體的反轉錄病毒轉導Ba/F3細胞來產生細胞株。經轉導細胞用嘌呤黴素選擇7天且隨後轉移至不含介白素3 (IL3)之培養基中。EGFR WT細胞用補充之EGF維持。藉由西方墨點法確認存活細胞表現EGFR且作為池進行維持。

研究設計 1 細胞接種1.1 將細胞自燒瓶收集至細胞培養基中且計數細胞數目。 1.2 細胞用培養基稀釋至所需密度且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養板之各孔中且接種密度為800 (FQEA、外顯子19del)、600 (WT、NPG、L858R/C797S)或400 (ASV、SVD、L858R)個細胞/孔。

2 化合物製備及處理2.1 測試化合物在DMSO儲備溶液中溶解至10 mM。將45 μL儲備溶液轉移至384聚丙烯板(pp板)中。經由使用TECAN (EVO200)液體處理器將15 µL化合物轉移至30 μL DMSO中來進行3倍、10點稀釋。 2.2 在室溫下在1,000 RPM下旋轉板1分鐘。 2.3 將120 nL經稀釋之化合物自化合物源板轉移至細胞板中。 2.4 化合物處理72小時之後，如「偵測」部分中所描述對化合物處理板進行CTG偵測。

3 偵測3.1 將板自培育箱移除且在室溫下平衡15分鐘。 3.2 解凍CellTiter Glo試劑且允許在實驗之前平衡至室溫。 3.3 將40 μL CellTiter-Glo試劑添加至各孔中(以1:1添加至培養基)。接著將板在室溫下置放30分鐘，接著在EnVision上讀取。

4 資料分析4.1  抑制活性根據下式計算： 抑制%= 100 x (LumHC - LumSample)/(LumHC -LumLC) 其中HC僅自用0.1% DMSO處理之細胞獲得；且LC僅自培養基獲得。 4.2 2. 藉由使用Xlfit (v5.3.1.3)、方程式201擬合曲線來計算IC ₅₀： Y = 底部+ (頂部– 底部)/(1 + 10^((LogIC ₅₀- X)*希爾斜率)) IC50日期包括於 表 6及 表 7中。

實例 B .EGFR磷酸化(pEGFR)之抑制劑活性 藉由用含有表現EGFR L858R、EGFR外顯子19del、EGFR L858R/C797S、EGFR外顯子20 NPG Ins D770_N771、EGFR外顯子20 ASV Ins V769_D770或EGFR外顯子20 SVD Ins D770_N771以及嘌呤黴素選擇標記物之載體的反轉錄病毒轉導來產生EGFR突變型Ba/F3細胞。經轉導細胞用嘌呤黴素選擇7天且隨後轉移至不含介白素3 (IL3)之培養基中。藉由西方墨點法確認存活細胞表現EGFR且作為池進行維持。CUTO14細胞自科羅拉多大學的Dr. Robert C. Doebele獲得。IC50日期包括於 表 6及 表 7中。

研究設計 1 細胞接種1.1 將細胞自燒瓶收集至細胞培養基中且計數細胞數目。 1.2 細胞用培養基稀釋至所需密度且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養盤之各孔中且接種密度為50K個細胞/孔(Ba/F3)或12.5K個細胞/孔(CUTO14)。

2 化合物製備及處理2.1 測試化合物在DMSO儲備溶液中溶解至10 mM。將45 μL儲備溶液轉移至384聚丙烯板(pp板)中。經由使用TECAN (EVO200)液體處理器將15 µL化合物轉移至30 μL DMSO中來進行3倍、10點稀釋。 2.2 在室溫下在1,000 RPM下旋轉板1分鐘。 2.3 將5 nL經稀釋之化合物自化合物源板轉移至細胞板中。 2.4 化合物處理2小時之後，如「偵測」部分中所描述藉由AlphaLISA對化合物處理板進行pEGFR偵測。

3 藉由 pEGFR AlphaLISA ( Perkin - Elmer ) 偵測3.1 將板自培育箱移除且在室溫下平衡10分鐘，且移除培養基。 3.2 添加10 μL裂解緩衝液且在600 rpm下振盪板1小時。 3.3 恰好在使用之前製備受體混合物，且將5 μL受體混合物分配至所有孔。在暗處在350 rpm下振盪1小時。 3.4 在使用之前在低光條件下製備供體混合物。將5 μL供體混合物分配至所有孔中。在振盪器上充分混合、密封及包覆於鋁箔中且在室溫下在暗處培育1.5小時。 3.5 將18.5 μL混合物轉移至OptiPlate 384，且使用Envision讀取。 IC50日期包括於 表 6及 表 7中。

表 6 . EGFR 活性及抑制劑活性對 EGFR 磷酸化 ( pEGFR ) 之 IC50 資料 ¹

化合物 編號	BaF3 ASV IC50	BaF3 SVD IC50	BaF3 NPG IC50	BaF3 FQEA IC50	BaF3 WT IC50	ASV IC50 (pEGFR)	SVD IC50 (pEGFR)	NPG IC50 (pEGFR)	CUTO14 IC50 (pEGFR)
101	++	+++	+++	++	++	+++	+++	+++	NA
102	NA	NA	++	NA	+	NA	NA	NA	NA
103	++	++	++	++	++	NA	NA	+++	NA
106	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
185	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
218	+++	+++	+++	+++	++	NA	NA	NA	NA
219	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
220	++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
221	+++	+++	+++	+++	++	+++	+++	+++	+++
225	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
226	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
227	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
228	+++	+++	+++	+++	++	NA	NA	NA	+++
238	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
252	+++	+++	+++	+++	++	NA	NA	NA	NA
253	+++	+++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
255	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
274	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
275	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
277	++	++	++	+	++	NA	NA	NA	NA
278	+++	+++	+++	+++	++	NA	NA	NA	NA
279	+	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
280	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
281	+++	+++	+++	++	++	NA	NA	NA	NA
282	++	+++	NA	++	++	NA	NA	NA	NA
283	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
284	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
285	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
286	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
287	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
288	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
289	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
290	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	+++	NA
291	+++	+++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
292	++	++	+++	NA	+	NA	NA	NA	NA
293	++	++	++	NA	+	NA	NA	NA	NA
294	+++	+++	+++	NA	+	NA	NA	NA	NA
295	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
296	+++	+++	+++	+++	+++	NA	NA	NA	NA
297	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
298	+	+	+	NA	+	NA	NA	NA	NA
299	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
300	+	+	+	NA	+	NA	NA	NA	NA
301	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	+++	+++
302	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	+++	+++
303	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
304	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	NA	+++
305	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	NA	NA
306	+	+	+	NA	+	NA	NA	NA	NA
307	+	++	++	NA	+	NA	NA	NA	NA
308	+	+	+	NA	+	NA	NA	NA	NA
309	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	+++	+++
310	+++	+++	+++	NA	+	NA	NA	NA	NA
311	+++	+++	+++	NA	+++	NA	NA	+++	+++
312	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	NA	NA
313	++	+++	++	NA	++	NA	NA	NA	NA
314	++	+++	+++	NA	++	NA	NA	NA	NA
315	+++	+++	+++	NA	+	NA	NA	NA	NA
316	+	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
317	+	+	+	NA	+	NA	NA	NA	NA
319	+	+	+	NA	+	NA	NA	NA	NA
320	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	+++	NA
321	+++	+++	+++	+++	++	NA	NA	NA	+++
322	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	NA	+++
323	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	NA	+++
324	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	NA	+++
325	+++	+++	+++	NA	+++	NA	NA	NA	+++
326	+++	+++	+++	NA	++	NA	NA	NA	+++
332	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
333	++	++	NA	++	+	+++	NA	NA	NA
334	NA	NA	++	NA	+	NA	NA	+++	NA
335	+	+	NA	+	+	+	NA	NA	NA
336	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
337	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
338	++	++	NA	+	+	++	NA	NA	NA
339	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
340	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
341	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
342	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
343	++	++	+++	++	++	++	NA	+++	NA
344	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
345	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
346	+++	+++	+++	+++	++	NA	NA	NA	NA
347	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
348	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
349	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
350	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
351	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
352	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
353	+++	+++	+++	+++	++	+++	+++	+++	+++
354	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
355	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
356	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
357	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
358	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
359	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
360	+++	+++	+++	+++	++	NA	NA	NA	NA
361	+++	+++	+++	+++	+++	NA	NA	NA	NA
362	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
363	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
364	++	++	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
365	+++	+++	+++	+++	++	+++	+++	+++	+++
366	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
367	+	+	NA	+	+	NA	NA	NA	NA
368	+++	+++	+++	+++	++	NA	NA	NA	NA
369	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
105a	NA	NA	++	NA	+	NA	NA	+++	NA
105b	++	++	++	++	++	NA	NA	+++	NA
239a	+++	+++	NA	+++	+++	NA	NA	NA	NA
239b	+++	+++	NA	+++	++	NA	NA	NA	NA
247a	+++	+++	+++	+++	++	+++	+++	+++	+++
247b	+++	+++	+++	+++	++	+++	+++	+++	+++
257a	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA
257b	++	++	NA	++	+	NA	NA	NA	NA

¹「+++」指示IC50＜100 nM； 「++」指示100 nM ＜= IC50 ＜ 1000 nM； 「+」指示IC50 ＞= 1000 nM。 「NA」指示IC50資料不適用於此化合物。

表 7 . EGFR 活性及抑制劑活性對 EGFR 磷酸化 ( pEGFR ) 之 IC50 資料 - 續 ¹

化合物編號	BaF3 L858R IC50	BaF3 Del19 IC50	BaF3 L858R/C797S IC50	L858R IC50 (pEGFR)	Del19 IC50 (pEGFR)	L858R/C797S IC50 (pEGFR)
219	+++	+++	NA	NA	NA	NA
221	+++	+++	+++	+++	+++	+++
228	+++	+++	+++	+++	+++	+++
252	+++	+++	NA	NA	NA	NA
278	+++	+++	+++	+++	+++	+++
296	+++	+++	NA	NA	NA	NA
297	+++	+++	NA	NA	NA	NA
321	+++	+++	NA	NA	NA	NA
353	+++	+++	NA	NA	NA	NA
360	+++	+++	NA	NA	NA	NA
365	+++	+++	+++	+++	+++	+++
368	+++	+++	+++	+++	+++	+++
369	+++	+++	NA	NA	NA	NA
247a	+++	+++	+++	+++	+++	+++
247b	+++	+++	+++	+++	+++	+++

¹「+++」指示IC50＜100 nM； 「++」指示100 nM ＜= IC50 ＜ 1000 nM； 「+」指示IC50 ＞= 1000 nM。 「NA」指示IC50資料不適用於此化合物。


          <![CDATA[<110>  美商史考皮恩治療有限公司(Scorpion Therapeutics, Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  治療癌症之方法]]>
          <![CDATA[<140>  110136598]]>
          <![CDATA[<141>  2021-09-30]]>
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          <![CDATA[<151>  2021-01-29]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  成熟人類EGFR蛋白質]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu 
              130                 135                 140                 
          His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met 
                          165                 170                 175     
          Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg 
              210                 215                 220                 
          Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His 
              290                 295                 300                 
          Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val 
                          325                 330                 335     
          Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp 
                  355                 360                 365             
          Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr 
              370                 375                 380                 
          Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp 
                          405                 410                 415     
          Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln 
                      420                 425                 430         
          His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser 
              450                 455                 460                 
          Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro 
                      500                 505                 510         
          Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn 
                  515                 520                 525             
          Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly 
              530                 535                 540                 
          Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro 
                          565                 570                 575     
          Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val 
                      580                 585                 590         
          Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp 
                  595                 600                 605             
          Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys 
              610                 615                 620                 
          Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu 
                          645                 650                 655     
          Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His 
                      660                 665                 670         
          Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu 
                  675                 680                 685             
          Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu 
              690                 695                 700                 
          Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu 
                          725                 730                 735     
          Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser 
                      740                 745                 750         
          Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser 
                  755                 760                 765             
          Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser 
              770                 775                 780                 
          Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp 
          785                 790                 795                 800 
          Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn 
                          805                 810                 815     
          Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg 
                      820                 825                 830         
          Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro 
                  835                 840                 845             
          Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala 
              850                 855                 860                 
          Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp 
          865                 870                 875                 880 
          Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp 
                          885                 890                 895     
          Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser 
                      900                 905                 910         
          Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu 
                  915                 920                 925             
          Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr 
              930                 935                 940                 
          Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys 
          945                 950                 955                 960 
          Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln 
                          965                 970                 975     
          Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro 
                      980                 985                 990         
          Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala  Leu Met Asp Glu Glu  Asp Met Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Asp Val  Val Asp Ala Asp Glu  Tyr Leu Ile Pro Gln  Gln Gly Phe 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Ser  Ser Pro Ser Thr Ser  Arg Thr Pro Leu Leu  Ser Ser Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Ala  Thr Ser Asn Asn Ser  Thr Val Ala Cys Ile  Asp Arg Asn 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Leu  Gln Ser Cys Pro Ile  Lys Glu Asp Ser Phe  Leu Gln Arg 
              1055                 1060                 1065             
          Tyr Ser  Ser Asp Pro Thr Gly  Ala Leu Thr Glu Asp  Ser Ile Asp 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Thr  Phe Leu Pro Val Pro  Glu Tyr Ile Asn Gln  Ser Val Pro 
              1085                 1090                 1095             
          Lys Arg  Pro Ala Gly Ser Val  Gln Asn Pro Val Tyr  His Asn Gln 
              1100                 1105                 1110             
          Pro Leu  Asn Pro Ala Pro Ser  Arg Asp Pro His Tyr  Gln Asp Pro 
              1115                 1120                 1125             
          His Ser  Thr Ala Val Gly Asn  Pro Glu Tyr Leu Asn  Thr Val Gln 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Thr  Cys Val Asn Ser Thr  Phe Asp Ser Pro Ala  His Trp Ala 
              1145                 1150                 1155             
          Gln Lys  Gly Ser His Gln Ile  Ser Leu Asp Asn Pro  Asp Tyr Gln 
              1160                 1165                 1170             
          Gln Asp  Phe Phe Pro Lys Glu  Ala Lys Pro Asn Gly  Ile Phe Lys 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Ser  Thr Ala Glu Asn Ala  Glu Tyr Leu Arg Val  Ala Pro Gln 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Ser  Glu Phe Ile Gly Ala  
              1205                 1210 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  1255]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  成熟人類HER2蛋白質]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His 
                  35                  40                  45              
          Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr 
              50                  55                  60                  
          Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr 
                      100                 105                 110         
          Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro 
                  115                 120                 125             
          Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys 
                      180                 185                 190         
          His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys 
              210                 215                 220                 
          Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu 
                          245                 250                 255     
          His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val 
                      260                 265                 270         
          Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg 
                  275                 280                 285             
          Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys 
                  355                 360                 365             
          Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr 
                          485                 490                 495     
          Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His 
                      500                 505                 510         
          Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys 
                  515                 520                 525             
          Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys 
              530                 535                 540                 
          Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys 
                          565                 570                 575     
          Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp 
                      580                 585                 590         
          Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu 
                  595                 600                 605             
          Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln 
              610                 615                 620                 
          Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser 
                          645                 650                 655     
          Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly 
                      660                 665                 670         
          Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg 
                  675                 680                 685             
          Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly 
              690                 695                 700                 
          Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys 
                          725                 730                 735     
          Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile 
                      740                 745                 750         
          Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu 
                  755                 760                 765             
          Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg 
              770                 775                 780                 
          Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg 
                          805                 810                 815     
          Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly 
                      820                 825                 830         
          Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala 
                  835                 840                 845             
          Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe 
              850                 855                 860                 
          Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg 
                          885                 890                 895     
          Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val 
                      900                 905                 910         
          Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala 
                  915                 920                 925             
          Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro 
              930                 935                 940                 
          Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met 
          945                 950                 955                 960 
          Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe 
                          965                 970                 975     
          Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu 
                      980                 985                 990         
          Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu  Asp Ser Thr Phe Tyr  Arg Ser Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Glu  Asp Asp Asp Met Gly  Asp Leu Val Asp Ala  Glu Glu Tyr 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Pro Gln Gln Gly Phe  Phe Cys Pro Asp Pro  Ala Pro Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Gly  Gly Met Val His His  Arg His Arg Ser Ser  Ser Thr Arg 
              1040                 1045                 1050             
          Ser Gly  Gly Gly Asp Leu Thr  Leu Gly Leu Glu Pro  Ser Glu Glu 
              1055                 1060                 1065             
          Glu Ala  Pro Arg Ser Pro Leu  Ala Pro Ser Glu Gly  Ala Gly Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Val  Phe Asp Gly Asp Leu  Gly Met Gly Ala Ala  Lys Gly Leu 
              1085                 1090                 1095             
          Gln Ser  Leu Pro Thr His Asp  Pro Ser Pro Leu Gln  Arg Tyr Ser 
              1100                 1105                 1110             
          Glu Asp  Pro Thr Val Pro Leu  Pro Ser Glu Thr Asp  Gly Tyr Val 
              1115                 1120                 1125             
          Ala Pro  Leu Thr Cys Ser Pro  Gln Pro Glu Tyr Val  Asn Gln Pro 
              1130                 1135                 1140             
          Asp Val  Arg Pro Gln Pro Pro  Ser Pro Arg Glu Gly  Pro Leu Pro 
              1145                 1150                 1155             
          Ala Ala  Arg Pro Ala Gly Ala  Thr Leu Glu Arg Pro  Lys Thr Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Ser Pro  Gly Lys Asn Gly Val  Val Lys Asp Val Phe  Ala Phe Gly 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Ala  Val Glu Asn Pro Glu  Tyr Leu Thr Pro Gln  Gly Gly Ala 
              1190                 1195                 1200             
          Ala Pro  Gln Pro His Pro Pro  Pro Ala Phe Ser Pro  Ala Phe Asp 
              1205                 1210                 1215             
          Asn Leu  Tyr Tyr Trp Asp Gln  Asp Pro Pro Glu Arg  Gly Ala Pro 
              1220                 1225                 1230             
          Pro Ser  Thr Phe Lys Gly Thr  Pro Thr Ala Glu Asn  Pro Glu Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Leu Gly  Leu Asp Val Pro Val  
              1250                 1255 
          

Claims (512)

1. 一種式 ( I )化合物：

   

   式 (I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C係選自由以下組成之群： C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； 包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； 包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代； X ¹ 為-( X ² ) _m-L ¹-R ⁵ ，其中： m為0或1； X ² 係選自由以下組成之群： -O-、-N( R ^N )-或-S(O) _0-2；

   

   ； -C(=O)O-*、-C(=O)N( R ^N )-*或-S(O) _1-2N( R ^N )-*； -OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N )S(O) _1-2-*；及 -OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*或-N( R ^N )S(O) _1-2N( R ^N )-*， 其中星號表示與 L ¹ 之連接點； L ¹ 係選自由以下組成之群：鍵及視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基； R ⁵ 係選自由以下組成之群： H； 鹵基； -OH； -N R ^eR ^f ； -C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 取代； - R ^g ； - L ⁵ - R ^g ； -R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y ； - L ⁵ - R ^g2-R ^W 或- L ⁵ - R ^g2-R ^Y ；及 -R ^W 其限制條件為： 當 L ¹ 為鍵時，則 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H、- R ^g 、 - R ^g2 - R ^W 及- R ^g2 - R ^Y ；及 X ¹ 不為H、-OH或NH ₂； L ⁵ 係選自由以下組成之群：-O-、-S(O) _{0 - 2}、-NH及-N( R ^d )-； R ^W 為- L ^W-W ， 其中 L ^W 為C(=O)、S(O) _{1 - 2}、OC(=O)*、NHC(=O)*、N R ^d C(=O)*、NHS(O) _{1 - 2}*或N R ^d S(O) _{1 - 2}*，其中星號表示與 W之連接點，及 W係選自由以下組成之群： C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；或C _{3 - 10}丙二烯基，其中之每一者視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 或 sp雜化碳原子連接至 L ^W ，由此提供α,β-不飽和系統；及 雙環[ x. y.0]環烷基，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 x為1或2；且 y為1至6之整數； R ^Y 係選自由以下組成之群：- R ^g 及- (L ^g) _g- R ^g ； R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C(O)OH或-C(O)NH ₂；-CN；- R ^b ；- L ^b - R ^b ；-C _{1 - 6}烷氧基或-C _{1 - 6}硫代烷氧基，各自視情況經1至6個 R ^a 取代；-N R ^eR ^f ；- R ^g ；及- ( L ^g ) _g- R ^g ；其限制條件為 R ^1c 不為鹵基、-CN或-C(O)OH；或 變數 R ^1c 、 R ^2a 、 R ^2b 、 R ^3a 及 R ^3b 中之兩者與各自連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； 其中該等環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子(當-N( R ^1c )-形成該稠合飽和或不飽和環之一部分時，亦選自N( R ^1c )-)，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基、 R ^c 及 R ^W 組成之群的取代基取代；或 R ^2a 及 R ^2b 中之一者與 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合而在各自連接之 環 B原子之間形成雙鍵； 環 A為 R ^g ； R ^a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R ^eR ^f ；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；及氰基； R ^b 在每次出現時獨立地為C _{1 - 6}烷基、C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基，其中之每一者視情況經1至6個 R ^a 取代； L ^b 在每次出現時獨立地為C(=O)；C(=O)O；S(O) _{1 - 2}；C(=O)NH*；C(=O)N R ^d *；S(O) _{1 - 2}NH*；或S(O) _{1 - 2}N( R ^d )*，其中星號表示與 R ^b 之連接點； R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C _{1 - 10}烷基，其視情況經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代；C _{2 - 6}烯基；C _{2 - 6}炔基；視情況經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-S(O)(=NH)(C _{1 - 4}烷基)；-N R ^eR ^f ；-OH；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-C _{1 - 4}硫代烷氧基；-NO ₂；-C(=O)(C _{1 - 10}烷基)；-C(=O)O(C _{1 - 4}烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N R ' R ''；及-SF ₅； R ^d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個獨立選擇之 R ^a 取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^e 及 R ^f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自由N R ' R ''、-OH、C _{1 - 6}烷氧基、C _{1 - 6}鹵代烷氧基及鹵基組成之群的取代基取代；-C(O)(C _{1 - 4}烷基)；-C(O)O(C _{1 - 4}烷基)；-CON R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}N R ' R ''；-S(O) _{1 - 2}(C _{1 - 4}烷基)；-OH；及C _{1 - 4}烷氧基； R ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； 包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代； 包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基； L ^g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-O-、-NH-、-N R ^d 、-S(O) _{0 - 2}、C(O)及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基； 各 g獨立地為1、2或3； 各 R ^g2 為二價 R ^g 基團； R '及 R ''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C _{1 - 4}烷基；及 R ^N 在每次出現時獨立地為H、C _{1 - 3}烷基或C _{3 - 6}環烷基。
2. 如請求項1之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群： 包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代；及 C _{6 - 10}芳基，其視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代。
3. 如請求項1或2之化合物，其中 環 C為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個 R ^c 取代。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 環 C為包括5至6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 環 C為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 環 C為吡啶基或嘧啶基，其中之每一者經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。
7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 環 C為

   

   ，其中 n為0、1或2。
8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 環 C為

   

   ，其中 n為0、1或2。
9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 環 C為

   

   ，其中 n為0、1或2。
10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 環 C為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。
11. 如請求項1至3或10中任一項之化合物，其中 環 C為包括9至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代。
12. 如請求項1至3或10至11中任一項之化合物，其中： (i) 環 C為包括10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代； ( ii) 環 C係選自由以下組成之群：喹啉基；㖠啶基，諸如1,5-㖠啶-4-基；及吡啶并嘧啶基，諸如吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基，其中之每一者經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代；或 (iii) 環 C係選自由以下組成之群：

    

    

    

    ，其中之每一者視情況經1至2個 R ^c 取代。
13. 如請求項1至3或10至11中任一項之化合物，其中： (i) 環 C為包括9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代；例如 環 C為

    

    ； ( ii) 環 C為噻吩并[3,2-b]吡啶基，其經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至3個 R ^c 取代；或 (iii) 環 C為

    

    ，其視情況經1至2個 R ^c 取代。
14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中 m為1。
15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中 m為0。
16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中 X ² 為-O-、-N( R ^N )-或-S(O) _{0 - 2}。
17. 如請求項1至14或16中任一項之化合物，其中 X ² 為-O-。
18. 如請求項1至14或16中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )-。
19. 如請求項1至14、16或18中任一項之化合物，其中 X ² 為-N(H)-。
20. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中 X ² 為

    

    。
21. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中 X ² 係選自由以下組成之群：-OC(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)-*及-N( R ^N )S(O) _{1 - 2}-*。
22. 如請求項1至14或21中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )C(=O)-*，諸如-N(H)C(=O)-*。
23. 如請求項1至14或21中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )S(O) _{1 - 2}-*，諸如-N(H)S(O) ₂-*。
24. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中 X ² 係選自由以下組成之群：-OC(=O)N( R ^N )-*、-N( R ^N )C(=O)O-*、-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*及-N( R ^N )S(O) _{1 - 2}N( R ^N )-。
25. 如請求項1至14或24中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )C(=O)O-*，諸如-N(H)C(=O)O-*。
26. 如請求項1至14或24中任一項之化合物，其中 X ² 為-N(H)C(=O)N( R ^N )-*，諸如-N(H)C(=O)N(C _{1 - 3}烷基)-*。
27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中 L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 10}伸烷基。
28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中 L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基。
29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中 L ¹ 為C _{1 - 3}伸烷基。
30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中 L ¹ 為-CH ₂-。
31. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中 L ¹ 為-CH(Me)-，諸如

    

    。
32. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中 L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。
33. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中 L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{3 - 8}伸烷基。
34. 如請求項1至27或33中任一項之化合物，其中 L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。
35. 如請求項1至27或33至34中任一項之化合物，其中 L ¹ 為分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。
36. 如請求項1至27或33至35中任一項之化合物，其中 L ¹ 係選自由以下組成之群：

    

    ，其中 aa 為與 R ⁵ 之連接點。
37. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中 L ¹ 為鍵。
38. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：-OH；-N R ^eR ^f ；及C _{1 - 6}烷氧基或-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)，其各視情況經1至6個 R ^a 取代。
39. 如請求項1至36或38中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。
40. 如請求項1至36或38至39中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基，諸如甲氧基。
41. 如請求項1至36或38中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之-S(O) _{0 - 2}(C _{1 - 6}烷基)。
42. 如請求項1至36、38或41中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之-S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)。
43. 如請求項1至36、38或41至42中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為-S(O) ₂(C _{1 - 3}烷基)。
44. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為- R ^g 。
45. 如請求項1至37或44中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
46. 如請求項1至37或44至45中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
47. 如請求項1至37或44至46中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括4至8個環原子之雜環基，其中1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至3個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
48. 如請求項1至37或44至47中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

    

    ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )； x1為0、1或2；且 x0為0、1、2或3，其限制條件為 x0 + x1≥1。
49. 如請求項1至37或44至48中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

    

    ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。
50. 如請求項48或49之化合物，其中 x1為0。
51. 如請求項48至50中任一項之化合物，其中 X ^a 為-O-。
52. 如請求項1至37或44至51中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

    

    ，諸如

    

    。
53. 如請求項1至37或44至51中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

    

    ，諸如

    

    。
54. 如請求項48至50中任一項之化合物，其中 X ^a 為N(H)或N( R ^d )，諸如N( R ^d )，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
55. 如請求項1至37、44至50或54中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

    

    ，諸如

    

    ；

    

    (例如

    

    )，諸如

    

    (例如

    

    )或

    

    (例如

    

    )；

    

    ，諸如

    

    ；及

    

    ，諸如

    

    ，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
56. 如請求項48或49之化合物，其中 x1為1或2。
57. 如請求項48至49或56中任一項之化合物，其中 X ^a 為-O-。
58. 如請求項1至37、44至49或56至57中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

    

    ，諸如

    

    ；

    

    ；及

    

    。
59. 如請求項48至49或56中任一項之化合物，其中 X ^a 為N(H)或N( R ^d )，諸如N( R ^d )，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
60. 如請求項1至37、44至49、56或59中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

    

    。
61. 如請求項1至37或44至47中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

    

    ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^b 及 X ^c 各自獨立地選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}。
62. 如請求項1至37、44至47或61中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

    

    ，諸如

    

    ；

    

    ，諸如

    

    ；及

    

    ，諸如

    

    

    ，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。
63. 如請求項1至37或44至46中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括6至10個環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
64. 如請求項1至37、44至46或63中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

    

    ；或

    

    ，諸如

    

    。
65. 如請求項1至37或44中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
66. 如請求項1至37、44或65中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括5至6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
67. 如請求項1至37、44或65至66中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。
68. 如請求項1至37、44或65至67中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代。
69. 如請求項1至37、44或65至68中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

    

    

    。
70. 如請求項1至37、44或65至66中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
71. 如請求項1至37、44、65至66或70中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

    

    

    。
72. 如請求項1至37、44或65中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
73. 如請求項1至37、44、65或72中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括8個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
74. 如請求項1至37、44、65或72至73中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

    

    ，各自視情況經1至2個 R ^c 取代。
75. 如請求項1至37、44、65或72中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為包括9至10個，諸如9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如其中 R ⁵ 為

    

    。
76. 如請求項1至37或44中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至2個 R ^c 取代之苯基，諸如未經取代之苯基。
77. 如請求項1至37或44中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基或C _{3 - 10}環烯基，其中之每一者視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
78. 如請求項1至37、44或77中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
79. 如請求項1至37、44或77至78中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為C _{3 - 6}環烷基，諸如環丙基或環戊基。
80. 如請求項1至37、44或77至78中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為經選自由以下組成之群的取代基取代之C _{3 - 6}環烷基：C _{1 - 4}烷基；經 R ^a 取代之C _{1 - 4}烷基，諸如經C _{1 - 4}烷氧基取代之C _{1 - 4}烷基；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基，且其中該環烷基進一步視情況經1至2個 R ^c 取代。
81. 如請求項1至37、44、77至78或80中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

    

    (例如

    

    ，諸如

    

    )；

    

    (例如

    

    )；

    

    (例如

    

    )；及

    

    (例如

    

    )。
82. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為H或鹵基，諸如H。
83. 如請求項1至37之化合物，其中 R ⁵ 為 R ^W 。
84. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 或- R ^g2 - R ^Y ，視情況其中 R ⁵ 為- R ^g2 - R ^W 。
85. 如請求項1至37或83至84中任一項之化合物，其中存在於 R ⁵ 中之該 - R ^g2 基團為包括4至8個環原子之伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
86. 如請求項1至37或83至85中任一項之化合物，其中存在於 R ⁵ 中之該- R ^g2 基團為

    

    ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。
87. 如請求項86之化合物，其中 x1為0。
88. 如請求項1至37或83至86中任一項之化合物，其中存在於 R ⁵ 中之該- R ^g2 基團係選自由以下組成之群：

    

    ，諸如

    

    ；

    

    ，諸如

    

    ；

    

    (例如

    

    )，諸如

    

    (例如

    

    )或

    

    (例如

    

    )；及

    

    ，諸如

    

    ，其中 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點。
89. 如請求項1至37或83至85中任一項之化合物，其中存在於 R ⁵ 中之該- R ^g2 基團為

    

    ，諸如

    

    ，其視情況經1至2個 R ^c 取代； X ^b 係選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}；且 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點。
90. 如請求項1至37、83至85或89中任一項之化合物，其中存在於 R ⁵ 中之該- R ^g2 基團係選自由以下組成之群：

    

    ，諸如

    

    ；及

    

    ，諸如

    

    ，其中 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點；且視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。
91. 如請求項1至37或83至85中任一項之化合物，其中存在於 R ⁵ 中之該 R ^g2 基團為包括6至10個環原子之雙環伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ^g2 為

    

    ，諸如

    

    ，其中 bb 為與 R ^W 或 R ^Y 之連接點。
92. 如請求項1至37或83至91中任一項之化合物，其中存在於 R ⁵ 中之 R ^W 為-C(=O)- W、-S(O) ₂- W或-NH-C(=O)- W，諸如其中 R ^W 為-C(=O)- W或-NH-C(=O)- W。
93. 如請求項92之化合物，其中 W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基或C _{2 - 6}炔基。
94. 如請求項92或93之化合物，其中 R ^W 為

    

    ；或

    

    ，諸如

    

    ；或

    

    ；或

    

    ，諸如

    

    ；或

    

    。
95. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中 m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

    

    、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 、-OH及-N R ^eR ^f 取代。
96. 如請求項95之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。
97. 如請求項95或96之化合物，其中 R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基。
98. 如請求項95之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)。
99. 如請求項95或98之化合物，其中 R ⁵ 為S(O) ₂(C _{1 - 3}烷基)。
100. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中： m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
101. 如請求項100之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )； x1為0、1或2；且 x0為0、1、2或3，其限制條件為 x0 + x1≥1。
102. 如請求項100之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。
103. 如請求項101或102之化合物，其中 x1為0。
104. 如請求項101至103中任一項之化合物，其中 X ^a 為-O-。
105. 如請求項100至104中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，諸如

     

     ；或其中 R ⁵ 為

     

     ，諸如

     

     。
106. 如請求項101至103中任一項之化合物，其中 X ^a 為N( R ^d )，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
107. 如請求項100至103或106中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     (例如

     

     )，諸如

     

     (例如

     

     )或

     

     (例如

     

     )；

     

     ，諸如

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     

     ，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
108. 如請求項101或102之化合物，其中 x1為1或2。
109. 如請求項100至102或108中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     。
110. 如請求項100之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^b 及 X ^c 各自獨立地選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}。
111. 如請求項100或110之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     ，諸如

     

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     ，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。
112. 如請求項100之化合物，其中 R ⁵ 為包括6至10個環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ⁵ 為

     

     ；或

     

     ，諸如

     

     。
113. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中： m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群： 包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基。
114. 如請求項113之化合物，其中 R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。
115. 如請求項113或114之化合物，其中 R ⁵ 係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代，諸如

     

     

     。
116. 如請求項113之化合物，其中 R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如

     

     

     。
117. 如請求項113之化合物，其中 R ⁵ 為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
118. 如請求項113或117之化合物，其中 R ⁵ 為包括8個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，各自視情況經1至2個 R ^c 取代。
119. 如請求項113之化合物，其中 R ⁵ 為包括9至10個，諸如9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如其中 R ⁵ 為

     

     。
120. 如請求項113之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至2個 R ^c 取代之苯基，諸如未經取代之苯基。
121. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中： m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
122. 如請求項121之化合物，其中 R ⁵ 為C _{3 - 6}環烷基，諸如環丙基或環戊基。
123. 如請求項121之化合物，其中 R ⁵ 為經選自由以下組成之群的取代基取代之C _{3 - 6}環烷基：C _{1 - 4}烷基；經 R ^a 取代之C _{1 - 4}烷基，諸如經C _{1 - 4}烷氧基取代之C _{1 - 4}烷基；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基，且其中該環烷基進一步視情況經1至2個 R ^c 取代，諸如： 其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     (例如

     

     ，諸如

     

     )；

     

     (例如

     

     )；

     

     (例如

     

     )；及

     

     (例如

     

     )。
124. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中： m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為- R ^g2-R ^W ，其中： R ⁵ 之該 - R ^g2 為包括4至8個環原子之伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 -R ^W 為 -C(=O) -W或-S(O) ₂- W。
125. 如請求項124之化合物，其中 R ^g2 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 bb 為與 R ^W 之連接點；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2，視情況其中 x1為0。
126. 如請求項124或125之化合物，其中 R ^g2 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     ，諸如

     

     

     ；

     

     (例如

     

     )，諸如

     

     (例如

     

     )或

     

     (例如

     

     )；及

     

     ，諸如

     

     ，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。
127. 如請求項124之化合物，其中 R ^g2 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代； X ^b 係選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}；且 bb 為與 R ^W 之連接點。
128. 如請求項124或127之化合物，其中 R ^g2 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     ，其中 bb 為 R ^W 之連接點；且視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。
129. 如請求項124之化合物，其中 R ^g2 為包括6至8個環原子之雙環伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ^g2 為

     

     ，諸如

     

     ，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。
130. 如請求項124至129中任一項之化合物，其中 R ^W 為-C(=O)- W。
131. 如請求項124至130中任一項之化合物，其中 W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基。
132. 如請求項124至131中任一項之化合物，其中 R ^W 為

     

     

     ，諸如

     

     。
133. 如請求項95至132中任一項之化合物，其中 m為1。
134. 如請求項95至133中任一項之化合物，其中 X ² 為-O-。
135. 如請求項95至133中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )-，諸如-N(H)-。
136. 如請求項95至133中任一項之化合物，其中 X ² 為

     

     。
137. 如請求項95至133中任一項之化合物，其中 X ² 為-N(R ^N)C(=O)*或-N(R ^N)S(O) ₂-*，諸如-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-*。
138. 如請求項95至132中任一項之化合物，其中 m為0。
139. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中： m為1； X ² 為-N( R ^N )C(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)O-*或-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*； L ¹ 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為H。
140. 如請求項139之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )C(=O)-*，諸如-N(H)C(=O)-*。
141. 如請求項139之化合物，其中 X ² 係選自由以下組成之群：-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*，諸如-N(H)C(=O)N( R ^N )-*；及-N( R ^N )C(=O)O-*，諸如-N(H)C(=O)O-*。
142. 如請求項95至141中任一項之化合物，其中 L ¹ 為CH ₂。
143. 如請求項95至141中任一項之化合物，其中 L ¹ 為-CH(Me)-。
144. 如請求項95至141中任一項之化合物，其中 L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。
145. 如請求項100至138中任一項之化合物，其中 L ¹ 為鍵。
146. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中： m為1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之分支鏈C _{3 - 6}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a ；-OH；-N R ^eR ^f ；及H取代。
147. 如請求項146之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基。
148. 如請求項146或147之化合物，其中 R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基。
149. 如請求項146之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)。
150. 如請求項146至149中任一項之化合物，其中 X ² 為-O-。
151. 如請求項146至149中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )-，諸如-N(H)-。
152. 如請求項146至149中任一項之化合物，其中 X ² 為

     

     。
153. 如請求項146至149中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*，諸如-N(H)C(=O)-*或-N(H)S(O) ₂-*。
154. 如請求項146至153中任一項之化合物，其中 L ¹ 為分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。
155. 如請求項146至154中任一項之化合物，其中 L ¹ 係選自由以下組成之群：

     

     ，其中 aa 為與 R ⁵ 之連接點。
156. 如請求項1或2之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群： 包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基。
157. 如請求項1至2或156中任一項之化合物，其中 環 C為包括5至6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
158. 如請求項1至2或156至157中任一項之化合物，其中 環 C為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。
159. 如請求項1至2或156至158中任一項之化合物，其中 環 C係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代。
160. 如請求項1至2或156至159中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     。
161. 如請求項1至2或156至157中任一項之化合物，其中 環 C為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
162. 如請求項1至2、156至157或161中任一項之化合物，其中 環 C係： (i)選自由以下組成之群：

     

     

     ； (ii)選自由以下組成之群：

     

     

     ； (iii)選自由以下組成之群：

     

     ，其中存在於 環 C中之該 R ^c 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (iv)選自由以下組成之群：

     

     ，其中存在於 環 C中之該 R ^c 係選自由以下組成之群：鹵基及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，視情況其中該 R ^c 為-F、-Cl或視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。
163. 如請求項1至2或156中任一項之化合物，其中 環 C為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
164. 如請求項1至2、156或163中任一項之化合物，其中 環 C為包括9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
165. 如請求項164之化合物，其中 環 C經由5員環連接至

     

     。
166. 如請求項1至2、156或163至165中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：

     

     

     

     。
167. 如請求項164之化合物，其中 環 C經由6員環連接至

     

     。
168. 如請求項1至2、156、164或167中任一項之化合物，其中 環 C為：

     

     ，其中 Z ⁰ 為N或CH (例如CH)；且 環 D為包括5個環原子之芳族或部分不飽和(例如芳族)環，其中1至3個(例如1或2個)環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，其中 環 D視情況經1至2個 R ^c 取代。
169. 如請求項1至2、156、163至164或167至168中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：

     

     

     

     ，各自進一步視情況經1至2個 R ^c 取代。
170. 如請求項1至2、156、163至164或167至168中任一項之化合物，其中 環 C係選自由以下組成之群：

     

     。
171. 如請求項1至2、156或163中任一項之化合物，其中 環 C係： (i)包括10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代； (ii)選自由以下組成之群：

     

     

     

     ；或 (iii)選自由以下組成之群：

     

     

     。
172. 如請求項1或2之化合物，其中 環 C為包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如： 其中 環 C為包括4至8個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中環 C為四氫哌喃基，諸如

     

     。
173. 如請求項1至172中任一項之化合物，其中存在於 環 C之一或多個環原子上的 R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 3}烷基；經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；鹵基；氰基；N R ^eR ^f ，諸如NH ₂、NH(C _{1 - 3}烷基)、N(C _{1 - 3}烷基) ₂或NHC(=O)C _{1 - 3}烷基；-OH；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。
174. 如請求項1至173中任一項之化合物，其中 R ^1c 為H。
175. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 為H。
176. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之1至2個，諸如1個為除H以外之取代基。
177. 如請求項1至174或176中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如C _{1 - 3}烷基；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。
178. 如請求項1至174或176中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者為 R ^g ；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。
179. 如請求項1至174、176或178中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者為包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。
180. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； 其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
181. 如請求項1至174或180中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。
182. 如請求項1至181中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 為H。
183. 如請求項1至181中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之1至2個，諸如1個為除H以外之取代基。
184. 如請求項1至181或183中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為 R ^b ；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
185. 如請求項1至181或183至184中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
186. 如請求項1至181或183至185中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
187. 如請求項1至181或183至186中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為甲基、乙基或異丙基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
188. 如請求項1至181或183至185中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
189. 如請求項1至181、183至185或188中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為-CH ₂F、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₂CHF ₂或-CH ₂CH ₂F；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
190. 如請求項1至181或183至185中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
191. 如請求項1至181、183至185或190中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe、-CH ₂OEt、-CH ₂CH ₂OCHF ₂、-CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂N(CF ₃)Me)或-CH ₂CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂CH ₂NMe ₂)；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
192. 如請求項1至181或183中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為 R ^g 或- ( L ^g ) _g - R ^g ；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
193. 如請求項1至181、183或192中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者係選自由以下組成之群： 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；及 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
194. 如請求項1至181、183或192至193中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者係選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基及氮雜環丁烷基，其中之每一者視情況經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C _{1 - 3}烷基及鹵基，其中該氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R ^d 取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
195. 如請求項1至181、183或192中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g 或-(C _{1 - 3}伸烷基)-O- R ^g ，視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 中之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
196. 如請求項1至181、183、192或195中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 中之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
197. 如請求項1至181、183、192或195至196中任一項之化合物，其中R ^3a及R ^3b中之一者為-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團係選自由以下組成之群： 環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基及氮雜環丁烷基，其中之每一者視情況經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C _{1 - 3}烷基及鹵基，其中該氮雜環丁烷基之環氮視情況經 R ^d 取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H； 視情況其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者係選自由以下組成之群：

     

     ；

     

     ；

     

     ，諸如

     

     ；

     

     ，諸如

     

     

     ；

     

     ，諸如

     

     ；及

     

     。
198. 如請求項1至181或183中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 各自為獨立選擇之 R ^b 。
199. 如請求項1至181、183或198中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 各自獨立地為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基。
200. 如請求項1至181、183或198至199中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 各自獨立地為C _{1 - 3}烷基，諸如甲基。
201. 如請求項1至181中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； 其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
202. 如請求項1至181或201中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之環烷基環，其中稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。
203. 如請求項1至181或201至202中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成稠合環丙基或環丁基。
204. 如請求項1至181或201中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； 其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中4至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
205. 如請求項1至181、201或204中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成： (i)

     

     ； (ii)

     

     ； (iii) ( ii )中之任何基團，其中 R ^d 為視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基； (iv) ( ii )中之任何基團，其中 R ^d 為經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (v) ( ii )中之任何基團，其中 R ^d 為-CH ₂CF ₃。
206. 如請求項1至181中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； 其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中4至6個環原子之稠合飽和環經 R ^W 取代且進一步視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
207. 如請求項1至181或206中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成： (i)

     

     ； (ii) ( i )之任何基團，其中 R ^W 為- L ^W - W，其中 L ^W 為C(=O)或S(O) ₂；且 R ^W 為C _{2 - 6}烯基，其視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 雜化碳原子連接至 L ^W ； (iii) ( i )之任何基團，其中 R ^W 為

     

     ；或 (iv)

     

     ，其中 R ^W 為

     

     。
208. 如請求項201至207中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H。
209. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環； 其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中3至12個環原子之稠合飽和或不飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
210. 如請求項1至174或209中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至8個環原子之稠合飽和環； 其中環原子中之0至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中3至8個環原子之稠合飽和環視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
211. 如請求項1至174或209至210中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者與其各自所連接之 環 B環原子一起形成稠合C _{3 - 6}環烷基，其視情況經1至2個 R ^c 取代，諸如：其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者與其各自所連接之 環 B環原子一起形成稠合環丙基或環丁基。
212. 如請求項1至174中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合，以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵。
213. 如請求項209至212中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。
214. 如請求項209至212中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： R ^b 、 R ^g 及- ( L ^g ) _g - R ^g 。
215. 如請求項209至212或214中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基； (ii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基； (iii)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基； (iv)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (v) -R ^g 、-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
216. 如請求項209至212或214至215中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為： (i)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基；或 (ii)-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe、-CH ₂OEt、-CH ₂CH ₂OCHF ₂、-CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂N(CF ₃)Me)或-CH ₂CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂CH ₂NMe ₂)。
217. 如請求項209至212或214至215中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為： (i)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基； (ii)-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe、-CH ₂OEt或-CH ₂CH ₂OCHF ₂；或 (iii)-CH ₂OMe或-CH ₂CH ₂OMe。
218. 如請求項209至217中任一項之化合物，其中 R ^1c 為-H。
219. 如請求項1至173中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H；且 存在於 R ^3a 或 R ^3b 中之各 R ^a 取代基視情況獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C _{1 - 4}烷氧基及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。
220. 如請求項1至173或219中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
221. 如請求項1至173或219中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
222. 如請求項1至173或219中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
223. 如請求項1至173中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為- R ^g 、-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g 或-(C _{1 - 3}伸烷基)-O- R ^g ， 視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
224. 如請求項1至173中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環碳原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之稠合環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。
225. 如請求項1至173中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； 其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中4至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
226. 如請求項1至225中任一項之化合物，其中 環 A為

     

     ，其中各 R ^cB 為獨立選擇之 R ^c ；且 m為0、1、2、3或4。
227. 如請求項226之化合物，其中 m為1、2或3。
228. 如請求項226或227之化合物，其中 m為1或2，諸如2。
229. 如請求項1至228中任一項之化合物，其中 環 A為

     

     

     (例如

     

     )，其中各 R ^cB 為獨立選擇之 R ^c 。
230. 如請求項226至229中任一項之化合物，其中各 R ^cB 獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。
231. 如請求項1至228中任一項之化合物，其中 環 A為

     

     ，其中 R ^cB1 為 R ^c ；且 R ^cB2 為H或 R ^c ，視情況其中 R ^cB1 及 R ^cB2 各自獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。
232. 如請求項231之化合物，其中 R ^cB1 為鹵基，諸如-F或-Cl，諸如-F。
233. 如請求項231之化合物，其中 R ^cB1 為C _{1 - 3}烷基或經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基，諸如其中 R ^cB1 為甲基、-CHF ₂或-CF ₃。
234. 如請求項231至233中任一項之化合物，其中 R ^cB2 係選自由以下組成之群：鹵基；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。
235. 如請求項231至234中任一項之化合物，其中 R ^cB2 為C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基。
236. 如請求項231至234中任一項之化合物，其中 R ^cB2 係選自由以下組成之群：氰基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基，諸如其中 R ^cB2 為氰基、甲基、乙基、-CHF ₂、-CF ₃或-CH ₂CHF ₂。
237. 如請求項1至225中任一項之化合物，其中 環 A為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R ^c 及側氧基組成之群的取代基取代。
238. 如請求項1至225或237中任一項之化合物，其中 環 A為包括9至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R ^c 及側氧基組成之群的取代基取代。
239. 如請求項1至225或237至238中任一項之化合物，其中 環 A係選自由以下組成之群：

     

     

     ，其中之每一者進一步視情況經 R ^c 取代。
240. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - a )化合物：

     

     式 (I-a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2。
241. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - b )化合物：

     

     式 (I-b)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2。
242. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - c )化合物：

     

     式 (I-c)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2。
243. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - d )化合物：

     

     式 (I-d)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 n為0、1或2。
244. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - e )化合物：

     

     式 (I-e)或其醫藥學上可接受之鹽。
245. 如請求項240至244中任一項之化合物，其中 m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)-*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a 、-OH及-N R ^eR ^f 取代。
246. 如請求項245之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基，諸如其中 R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基。
247. 如請求項245之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之S(O) ₂(C _1-6烷基)，諸如其中 R ⁵ 為S(O) ₂(C _1-3烷基)。
248. 如請求項240至244中任一項之化合物，其中： m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為包括3至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
249. 如請求項248之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )； x1為0、1或2；且 x0為0、1、2或3，其限制條件為 x0 + x1≥1。
250. 如請求項248之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。
251. 如請求項249或250之化合物，其中 x1為0。
252. 如請求項249至251中任一項之化合物，其中 X ^a 為-O-。
253. 如請求項248至252中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，諸如

     

     ；或其中 R ⁵ 為

     

     ，諸如

     

     。
254. 如請求項249至251中任一項之化合物，其中 X ^a 為N( R ^d )，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
255. 如請求項248至251或254中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     (例如

     

     )，諸如

     

     (例如

     

     )或

     

     (例如

     

     )；

     

     ，諸如

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     

     ，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
256. 如請求項249或250之化合物，其中 x1為1或2。
257. 如請求項248至250或256中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     。
258. 如請求項248之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^b 及 X ^c 各自獨立地選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}。
259. 如請求項248或258之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     ，諸如

     

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     ，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。
260. 如請求項248之化合物，其中 R ⁵ 為包括6至10個環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ⁵ 為

     

     ，諸如

     

     。
261. 如請求項240至244中任一項之化合物，其中： m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群： 包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代；及 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{6 - 10}芳基。
262. 如請求項261之化合物，其中 R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。
263. 如請求項261或262之化合物，其中 R ⁵ 係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代，諸如

     

     

     。
264. 如請求項261之化合物，其中 R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如

     

     

     。
265. 如請求項261之化合物，其中 R ⁵ 為包括8個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，各自視情況經1至2個 R ^c 取代。
266. 如請求項261之化合物，其中 R ⁵ 為包括9至10個，諸如9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如其中 R ⁵ 為

     

     。
267. 如請求項261之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至2個 R ^c 取代之苯基，諸如未經取代之苯基。
268. 如請求項240至244中任一項之化合物，其中： m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
269. 如請求項268之化合物，其中 R ⁵ 為C _{3 - 6}環烷基，諸如環丙基或環戊基。
270. 如請求項268之化合物，其中 R ⁵ 為經選自由以下組成之群的取代基取代之C _{3 - 6}環烷基：C _{1 - 4}烷基；經 R ^a 取代之C _{1 - 4}烷基，諸如經C _{1 - 4}烷氧基取代之C _{1 - 4}烷基；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基，且其中該環烷基進一步視情況經1至2個 R ^c 取代，諸如： 其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     (例如

     

     ，諸如

     

     )；

     

     (例如

     

     )；

     

     (例如

     

     )；及

     

     (例如

     

     )。
271. 如請求項240至244中任一項之化合物，其中： m為0或1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為鍵或視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為- R ^g2-R ^W ，其中： R ⁵ 之該 - R ^g2 為包括4至8個環原子之伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 -R ^W 為 -C(=O) -W或-S(O) ₂- W。
272. 如請求項271之化合物，其中 R ^g2 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 bb 為與 R ^W 之連接點；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2，視情況其中 x1為0。
273. 如請求項271或272之化合物，其中 R ^g2 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     ，諸如

     

     

     ；

     

     (例如

     

     )，諸如

     

     (例如

     

     )或

     

     (例如

     

     )；及

     

     ，諸如

     

     

     或

     

     ，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。
274. 如請求項271之化合物，其中 R ^g2 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代； X ^b 係選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}；且 bb 為與 R ^W 之連接點。
275. 如請求項271或274之化合物，其中 R ^g2 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     ，其中 bb 為與 R ^W 之連接點；且視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。
276. 如請求項271之化合物，其中 R ^g2 為包括6至8個環原子之雙環伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ^g2 為

     

     ，諸

     

     ，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。
277. 如請求項271至276中任一項之化合物，其中 R ^W 為-C(=O)- W。
278. 如請求項271至277中任一項之化合物，其中 W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基。
279. 如請求項271至278中任一項之化合物，其中 R ^W 為

     

     

     ，諸如

     

     。
280. 如請求項240至279中任一項之化合物，其中 m為1。
281. 如請求項240至280中任一項之化合物，其中 X ² 為-O-。
282. 如請求項240至280中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )-，諸如-N(H)-。
283. 如請求項240至280中任一項之化合物，其中 X ² 為

     

     。
284. 如請求項240至280中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*，諸如-N(H)C(=O)*或-N(H)S(O) ₂-*。
285. 如請求項240至279中任一項之化合物，其中 m為0。
286. 如請求項240至244中任一項之化合物，其中： m為1； X ² 為-N( R ^N )C(=O)-*、-N( R ^N )C(=O)O-*或-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*； L ¹ 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}伸烷基；且 R ⁵ 為H。
287. 如請求項286之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )C(=O)-*，諸如-N(H)C(=O)-*。
288. 如請求項286之化合物，其中 X ² 係選自由以下組成之群：-N( R ^N )C(=O)N( R ^N )-*，諸如-N(H)C(=O)N( R ^N )-*；及-N( R ^N )C(=O)O-*，諸如-N(H)C(=O)O-*。
289. 如請求項240至288中任一項之化合物，其中 L ¹ 為CH ₂。
290. 如請求項240至288中任一項之化合物，其中 L ¹ 為-CH(Me)-。
291. 如請求項240至288中任一項之化合物，其中 L ¹ 為-CH ₂CH ₂-。
292. 如請求項240至244或248至285中任一項之化合物，其中 L ¹ 為鍵。
293. 如請求項240至244中任一項之化合物，其中： m為1； X ² 為-O-、-N( R ^N )-、

     

     、-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N) S(O) ₂-*； L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之分支鏈C _{3 - 6}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a ；-OH；及-N R ^eR ^f 取代。
294. 如請求項293之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷氧基，諸如其中 R ⁵ 為C _{1 - 3}烷氧基。
295. 如請求項293之化合物，其中 R ⁵ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)。
296. 如請求項293至295中任一項之化合物，其中 X ² 為-O-。
297. 如請求項293至295中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )-，諸如-N(H)-。
298. 如請求項293至295中任一項之化合物，其中 X ² 為

     

     。
299. 如請求項293至295中任一項之化合物，其中 X ² 為-N( R ^N )C(=O)*或-N( R ^N )S(O) ₂-*，諸如-N(H)C(=O)-*或-N(H)S(O) ₂-*。
300. 如請求項240至244或293至299中任一項之化合物，其中 L ¹ 為分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。
301. 如請求項240至244或293至299中任一項之化合物，其中 L ¹ 係選自由以下組成之群：

     

     

     ，其中 aa 為與 R ⁵ 之連接點。
302. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - f )化合物：

     

     式 (I-f)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C1為包括5至6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
303. 如請求項302之化合物，其中 環 C1為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代。
304. 如請求項302或303之化合物，其中 環 C1係選自由吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基及噻二唑基組成之群，其各自視情況經1至2個 R ^c 取代，且其中環氮原子視情況經 R ^d 取代。
305. 如請求項302之化合物，其中 環 C1係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如其中 環 C1為：

     

     。
306. 如請求項302之化合物，其中 環 C1為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
307. 如請求項302或306之化合物，其中 環 C1係選自由以下組成之群：

     

     

     。
308. 如請求項302或306至307中任一項之化合物，其中 環 C1係： (i)選自由以下組成之群：

     

     ，其中存在於 環 C中之該 R ^c 為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (ii)選自由以下組成之群：

     

     ，其中存在於 環 C中之該 R ^c 係選自由以下組成之群：鹵基及視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，視情況其中該 R ^c 為-F、-Cl或視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。
309. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - g )化合物：

     

     式 (I-g)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C2為包括8至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
310. 如請求項309之化合物，其中 環 C2為包括9個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代。
311. 如請求項309或310之化合物，其中 環 C2係選自由以下組成之群： (i)

     

     

     

     ； (ii)

     

     

     ，各自進一步視情況經1至2個 R ^c 取代；或 (iii)

     

     。
312. 如請求項309之化合物，其中： (i) 環 C2為包括10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代； (ii) 環 C2係選自由以下組成之群：

     

     

     

     ；或 (iii) 環 C2係選自由以下組成之群：

     

     

     。
313. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - h )化合物：

     

     式 (I-h)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環 C3為包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基或雜環烯基視情況經 X ¹ 取代且進一步視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
314. 如請求項313之化合物，其中 環 C3為包括4至8個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 環 C為四氫哌喃基，諸如

     

     。
315. 如請求項302至314中任一項之化合物，其中存在於 環 C1 、 環 C2或 環 C3之一或多個環原子上的 R ^c 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C _{1 - 3}烷基；經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；鹵基；氰基；N R ^eR ^f ，諸如NH ₂、NH(C _{1 - 3}烷基)或N(C _{1 - 3}烷基) ₂；-OH；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。
316. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - a1 )化合物：

     

     式 (I-a1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2；且 R ⁵ 為包括4至10個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
317. 如請求項316之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^a 為O、N(H)或N( R ^d )； x1為0、1或2；且 x0為0、1、2或3，其限制條件為 x0 + x1≥1。
318. 如請求項317之化合物，其中 x1為0。
319. 如請求項317或318之化合物，其中 X ^a 為-O-。
320. 如請求項316至320中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，諸如

     

     ；或其中 R ⁵ 為

     

     ，諸如

     

     。
321. 如請求項317或318之化合物，其中 X ^a 為N( R ^d )，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
322. 如請求項316至318或321中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     (例如

     

     )，諸如

     

     (例如

     

     )或

     

     (例如

     

     )；

     

     ，諸如

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     

     ，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基或其中 R ^d 為C(=O)(C _{1 - 4}烷基)或S(O) ₂(C _{1 - 4}烷基)。
323. 如請求項317之化合物，其中 x1為1或2。
324. 如請求項316至317或323中任一項之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     。
325. 如請求項316之化合物，其中 R ⁵ 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 X ^b 及 X ^c 各自獨立地選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}。
326. 如請求項316或325之化合物，其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     ，諸如

     

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     ，視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。
327. 如請求項316之化合物，其中 R ⁵ 為包括6至10個環原子之雙環雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ⁵ 為

     

     ；或

     

     ，諸如

     

     。
328. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - a2 )化合物：

     

     式 (I-a2)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群： 包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代；及 視情況經1至4個 R ^c 取代之C ₆芳基。
329. 如請求項328之化合物，其中 R ⁵ 為包括5個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如2至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至3個 R ^c 取代，諸如： 其中 R ⁵ 為

     

     

     。
330. 如請求項328之化合物，其中 R ⁵ 為包括6個環原子之單環雜芳基，其中1至4個，諸如1至2個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)及N( R ^d )組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R ^c 取代，諸如

     

     

     。
331. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - a3 )化合物：

     

     式 (I-a3)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2；且 R ⁵ 為C _{3 - 10}環烷基，其視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
332. 如請求項331之化合物，其中 R ⁵ 為C _{3 - 6}環烷基，諸如環丙基或環戊基。
333. 如請求項331之化合物，其中 R ⁵ 為經選自由以下組成之群的取代基取代之C _{3 - 6}環烷基：C _{1 - 4}烷基；經 R ^a 取代之C _{1 - 4}烷基，諸如經C _{1 - 4}烷氧基取代之C _{1 - 4}烷基；C _{1 - 4}烷氧基；及C _{1 - 4}鹵代烷氧基，且其中該環烷基進一步視情況經1至2個 R ^c 取代，諸如： 其中 R ⁵ 係選自由以下組成之群：

     

     (例如

     

     ，諸如

     

     )；

     

     (例如

     

     )；

     

     (例如

     

     )；及

     

     (例如

     

     )。
334. 如請求項1之化合物，其中該式 ( I )化合物為式 ( I - a4 )化合物：

     

     式 (I-a4)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2；且 R ⁵ 為- R ^g2-R ^W ，其中： R ⁵ 之該 - R ^g2 為包括4至8個環原子之伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 -R ^W 為 -C(=O) -W或-S(O) ₂- W。
335. 如請求項334之化合物，其中 R ^g2 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代，其中 bb 為與 R ^W 之連接點；且 x1及 x2各自獨立地為0、1或2。
336. 如請求項335之化合物，其中 x1為0。
337. 如請求項334至336中任一項之化合物，其中 R ^g2 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；

     

     ，諸如

     

     ；

     

     (例如

     

     )，諸如

     

     (例如

     

     ) 或

     

     (例如

     

     )；及

     

     ，諸如

     

     ，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。
338. 如請求項334之化合物，其中 R ^g2 為

     

     ，其視情況經1至2個 R ^c 取代； X ^b 係選自由以下組成之群：O、N(H)、N( R ^d )及S(O) _{0 - 2}；且 bb 為與 R ^W 之連接點。
339. 如請求項334或338之化合物，其中 R ^g2 係選自由以下組成之群：

     

     ，諸如

     

     ；及

     

     ，諸如

     

     ，其中 bb 為 R ^W 之連接點；且視情況其中 R ^d 為C _{1 - 4}烷基，諸如甲基。
340. 如請求項334之化合物，其中 R ^g2 為包括6至8個環原子之雙環伸雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該伸雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代，諸如其中 R ^g2 為

     

     ，諸如

     

     ，其中 bb 為與 R ^W 之連接點。
341. 如請求項334至340中任一項之化合物，其中 R ^W 為-C(=O)- W。
342. 如請求項334至341中任一項之化合物，其中 W為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{2 - 6}烯基。
343. 如請求項334至342中任一項之化合物，其中 R ^W 為

     

     

     ，諸如

     

     。
344. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - a5 )化合物：

     

     式 (I-a5)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1或2； L ¹ 為視情況經1至6個 R ^a 取代之C _{1 - 6}伸烷基；且 R ⁵ 係選自由以下組成之群：H；C _{1 - 6}烷氧基或S(O) ₂(C _{1 - 6}烷基)，各自視情況經1至6個 R ^a ；-OH；及-N R ^eR ^f 取代。
345. 如請求項344之化合物，其中 L ¹ 為分支鏈C _{3 - 6}伸烷基。
346. 如請求項344或345之化合物，其中 L ¹ 係選自由以下組成之群：

     

     ，其中 aa 為與 R ⁵ 之連接點。
347. 如請求項344至346中任一項之化合物，其中 R ⁵ 為H。
348. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 ( I - g1 )化合物：

     

     式 (I-g1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1； Y ¹ 、 Y ² 及 Y ³ 各自獨立地選自由以下組成之群：N、NH、N R ^d 、CH、C R ^c 、C X ¹ 、O及S；且 各

     

     獨立地為單鍵或雙鍵， 其限制條件為包括 Y ¹ 、 Y ² 及 Y ³ 之5員環為雜芳基；且 Y ¹ 、 Y ² 及 Y ³ 中之0至1個係選自由以下組成之群：O、S及C R ^X1 。
349. 如請求項348之化合物，其中 Y ¹ 為S。
350. 如請求項348或349之化合物，其中 Y ² 係選自由以下組成之群：N、CH、C R ^c 及C X ¹ 。
351. 如請求項348至350中任一項之化合物，其中 Y ² 為CH或C R ^c 。
352. 如請求項348至350中任一項之化合物，其中 Y ² 為N。
353. 如請求項348至352中任一項之化合物，其中 Y ³ 係選自由CH及C R ^c 組成之群。
354. 如請求項348至353中任一項之化合物，其中 Y ³ 為CH。
355. 如請求項348之化合物，其中 Y ¹ 為S；且 Y ² 及 Y ² 各自為CH。
356. 如請求項348之化合物，其中 Y ¹ 為S； Y ² 為N；且 Y ³ 為CH。
357. 如請求項348之化合物，其中 Y ¹ 為S； Y ² 為C R ^c ；且 Y ³ 為CH。
358. 如請求項348至351、353至354或357中任一項之化合物，其中存在於 Y ² 中之該 R ^c 基團係選自由以下組成之群： (i)C _1-6烷基； (ii)鹵基；及 (iii)經1至6個獨立選擇之 R ^a 取代之C _{1 - 6}烷基。
359. 如請求項358之化合物，其中存在於 Y ² 中之該 R ^c 基團係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基(例如甲基)； (ii)鹵基(例如-F)；及 (iii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基(例如 R ^c 為-CHF ₂)。
360. 如請求項1或348之化合物，其中該化合物為式 ( I - g1 - 1 )化合物：

     

     式 (I-g1-1) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0或1，諸如0。
361. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 為H。
362. 如請求項240至361中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 為H。
363. 如請求項240至361中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之1至2個，諸如1個為除H以外之取代基。
364. 如請求項240至361或363中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如C _{1 - 3}烷基(例如甲基)；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。
365. 如請求項240至361或363中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者為包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H。
366. 如請求項240至361中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。
367. 如請求項240至366中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 為H。
368. 如請求項240至366中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之1至2個，諸如1個為除H以外之取代基。
369. 如請求項240至366或368中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
370. 如請求項240至366或368至369中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為視情況經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基，諸如-CH ₃、-CH ₂F、-CH ₂CH ₂F或-CHF ₂；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
371. 如請求項240至366或368至369中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基，諸如其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者為-CH ₂OMe、-CH ₂CH ₂OMe、-CH(Me)CH ₂OMe、-CH ₂CH(Me)OMe、-CH ₂OEt、-CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂N(CF ₃)Me)或-CH ₂CH ₂N R ^eR ^f (例如-CH ₂CH ₂NMe ₂)；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
372. 如請求項240至366或368中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 中之一者係選自由以下組成之群： 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；及 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
373. 如請求項240至366或368中任一項之化合物， R ^3a 及 R ^3b 中之一者為-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g 或-(C _{1 - 3}伸烷基)-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 中之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
374. 如請求項240至366中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3或4個環原子之環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。
375. 如請求項240至366中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； 其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中4至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
376. 如請求項240至366中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； 其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中4至6個環原子之稠合飽和環經 R ^W 取代且進一步視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
377. 如請求項240至366或376中任一項之化合物，其中 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成： (i)

     

     ； (ii) ( i )之任何基團，其中 R ^W 為- L ^W - W，其中 L ^W 為C(=O)或S(O) ₂；且 R ^W 為C _{2 - 6}烯基，其視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 雜化碳原子連接至 L ^W ；或 (iii) ( i )之任何基團，其中 R ^W 為

     

     ；或 (iv)

     

     ，其中 R ^W 為

     

     。
378. 如請求項240至361中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者與其各自所連接之 環 B環原子一起形成視情況經1至2個 R ^c 取代之稠合C _{3 - 6}(例如C ₃或C ₄)環烷基。
379. 如請求項240至361中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合，以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵。
380. 如請求項378或379之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。
381. 如請求項378或379之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： R ^b 、 R ^g 及- ( L ^g ) _g - R ^g 。
382. 如請求項378至379或381中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基； (ii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基； (iii)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基； (iv)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (v) -R ^g 、-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
383. 如請求項378至379或381至382中任一項之化合物，其中 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基。
384. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為視情況經1至3個 R ^a 取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H，視情況存在於 R ^3a 或 R ^3b 中之各 R ^a 取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C _{1 - 4}烷氧基及C _{1 - 4}鹵代烷氧基。
385. 如請求項240至360或384中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
386. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 為獨立選擇之C _{1 - 3}烷基。
387. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H； R ^3a 及 R ^3b 中之一者為- R ^g 、-(C _{1 - 3}伸烷基)- R ^g 或-(C _{1 - 3}伸烷基)-O- R ^g ， 視情況其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為H。
388. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環碳原子一起形成具有3至6個環原子，諸如3個環原子之稠合環烷基環，其中該稠合環烷基環視情況經1至2個 R ^c 取代。
389. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成具有4至6個環原子之稠合飽和環； 其中環原子中之1至2個各自為獨立選擇之雜原子，其中該等獨立選擇之雜原子中之每一者係選自由N、NH、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群；且 其中4至6個環原子之稠合飽和環視情況經1至2個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
390. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 、 R ^2a 及 R ^2b 各自為H；且 R ^3a 及 R ^3b 與其各自所連接之 環 B環原子一起形成： (i)

     

     ； (ii) ( i )之任何基團，其中 R ^W 為- L ^W - W，其中 L ^W 為C(=O)或S(O) ₂；且 R ^W 為C _{2 - 6}烯基，其視情況經1至3個 R ^a 取代且進一步視情況經 R ^g 取代，其中 W經由 sp ² 雜化碳原子連接至 L ^W ；或 (iii) ( i )之任何基團，其中 R ^W 為

     

     。
391. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 為H； R ^2a 及 R ^2b 中之一者以及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者與其各自所連接之 環 B環原子一起形成視情況經1至2個 R ^c 取代之稠合C _{3 - 6}(例如C ₃或C ₄)環烷基；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。
392. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 為H； R ^2a 及 R ^2b 中之一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合，以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵；且 R ^2a 及 R ^2b 中之另一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者各自為H。
393. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 為H； R ^2a 及 R ^2b 中之一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合，以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵； R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者係選自由以下組成之群： (i)C _1-3烷基； (ii)經1至3個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基； (iii)經C _{1 - 4}烷氧基、C _{1 - 4}鹵代烷氧基或N R ^eR ^f 取代之C _{1 - 3}烷基； (iv)經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基；或 (v) -R ^g 、-CH ₂- R ^g 、-CH ₂CH ₂ R ^g 或-CH ₂-O- R ^g ，其中 R ^3a 或 R ^3b 之該 R ^g 基團為： 視情況經1至4個 R ^c 取代之C _{3 - 6}環烷基，或 包括4至6個環原子之雜環基，其中1至3個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜環基視情況經1至4個獨立地選自由側氧基及 R ^c 組成之群的取代基取代。
394. 如請求項240至360中任一項之化合物，其中 R ^1c 為H； R ^2a 及 R ^2b 中之一者及 R ^3a 及 R ^3b 中之一者組合，以在各自連接之 環 B環原子之間形成雙鍵； R ^2a 及 R ^2b 中之另一者為H；且 R ^3a 及 R ^3b 中之另一者為經C _{1 - 4}烷氧基或C _{1 - 4}鹵代烷氧基取代之C _{1 - 3}烷基。
395. 如請求項240至394中任一項之化合物，其中 環 A為

     

     ，其中各 R ^cB 為獨立選擇之 R ^c ；且 m為0、1、2、3或4。
396. 如請求項395之化合物，其中 m為1或2，諸如2。
397. 如請求項240至396中任一項之化合物，其中 環 A為

     

     (例如

     

     )，其中各 R ^cB 為獨立選擇之 R ^c 。
398. 如請求項395至397中任一項之化合物，其中各 R ^cB 獨立地選自由以下組成之群：-鹵基，諸如-Cl及-F；-CN；C _{1 - 4}烷氧基；C _{1 - 4}鹵代烷氧基；C _{1 - 3}烷基；及經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C _{1 - 3}烷基。
399. 如請求項240至398中任一項之化合物，其中 環 A係選自由以下組成之群：

     

     

     。
400. 如請求項240至394中任一項之化合物，其中 環 A為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R ^c 及側氧基組成之群的取代基取代。
401. 如請求項240至394或400中任一項之化合物，其中 環 A為包括9至10個環原子之雙環雜芳基，其中1至4個環原子為雜原子，各自獨立地選自由N、N(H)、N( R ^d )、O及S(O) _{0 - 2}組成之群，且其中該雜芳基視情況經1至4個獨立地選自由 R ^c 及側氧基組成之群的取代基取代，諸如：其中 環 A係選自由以下組成之群：

     

     

     ，其中之每一者進一步視情況經 R ^c 取代。
402. 如請求項7至9、240至244或316至401中任一項之化合物，其中 n為0。
403. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自由 表 C1中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
404. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
405. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
406. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
407. 一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有EGFR相關癌症的個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
408. 一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含： (a)    確定該個體之該癌症為EGFR相關癌症；及 (b)    向該個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
409. 一種治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項404之醫藥組合物，該記錄指示該個體具有 EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
410. 如請求項406或408之方法，其中確定該個體中之該癌症為EGFR相關癌症的步驟包括進行分析以偵測來自該個體之樣品中 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
411. 如請求項410之方法，其進一步包含自該個體獲得樣品。
412. 如請求項411之方法，其中該樣品為活檢樣品。
413. 如請求項410至412中任一項之方法，其中該分析係選自由定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)組成之群。
414. 如請求項413之方法，其中該FISH為斷裂-分離FISH(break-apart FISH)分析。
415. 如請求項413之方法，其中該定序為焦磷酸定序或次世代定序。
416. 如請求項406、409或410中任一項之方法，其中 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的該失調為該 EGFR基因中之一或多個點突變。
417. 如請求項416之方法，其中 EGFR基因中之該一或多個點突變引起在 表 1a及 1b中所例示之以下胺基酸位置中之一或多者處具有一或多個胺基酸取代之EGFR蛋白質的轉譯。
418. 如請求項417之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 1a及 1b中之突變(例如L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外顯子19中之缺失及/或外顯子20中之插入)。
419. 如請求項417之方法，其中該一或多個點突變為EGFR抑制劑抗性突變(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
420. 如請求項417之方法，其中 EGFR基因中之該一或多個點突變包括人類 EGFR基因之外顯子19中之缺失。
421. 如請求項417之方法，其中該一或多個突變為人類 EGFR基因之外顯子20中之EGFR插入。
422. 如請求項421之方法，其中人類EGFR基因之外顯子20中的該插入係選自：V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。
423. 如請求項421或422之方法，其中人類 EGFR基因之外顯子20中的該插入係選自：Y772_A775dup、A775_G776insYVMA、G776delinsVC、G776delinsVV、V777_G778insGSP及P780_Y781insGSP。
424. 如請求項406至408及410至423中任一項之方法，其中該EGFR相關癌症係選自由以下組成之群：口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸道癌、泌尿生殖癌、胃腸癌、中樞或周邊神經系統組織癌、內分泌或神經內分泌癌、造血癌、神經膠質瘤、肉瘤、癌瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、纖維瘤、脊膜瘤、腦癌、口咽癌、鼻咽癌、腎癌、膽癌、嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)、李-佛美尼腫瘤(Li-Fraumeni tumor)、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、垂體瘤、腎上腺瘤、骨原性肉瘤、乳癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌、食道癌、氣管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、睪丸癌、大腸癌、直腸癌及皮膚癌。
425. 如請求項407、408及410至424中任一項之方法，其中該EGFR相關癌症係選自由以下組成之群：肺癌、胰臟癌、頭頸癌、黑色素瘤、大腸癌、腎癌、白血病、神經膠母細胞瘤或乳癌。
426. 如請求項424或425之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
427. 如請求項405至426中任一項之方法，其中該癌症為HER2相關癌症。
428. 如請求項427之方法，其中該HER2相關癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關。
429. 如請求項427及428中任一項之方法，其中確定該個體之該癌症為HER2相關癌症包括進行分析以偵測來自該個體之樣品中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
430. 如請求項429之方法，其進一步包含自該個體獲得樣品。
431. 如請求項430之方法，其中該樣品為活檢樣品。
432. 如請求項429至431中任一項之方法，其中該分析係選自由定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)組成之群。
433. 如請求項432之方法，其中該定序為焦磷酸定序或次世代定序。
434. 如請求項428至433中任一項之方法，其中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的該失調為該 HER2基因中之一或多個點突變。
435. 如請求項434之方法，其中 HER2基因中之該一或多個點突變引起在 表 3中所例示之以下胺基酸位置中之一或多者處具有一或多個胺基酸取代之HER2蛋白質的轉譯。
436. 如請求項435之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 3中之突變(例如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
437. 如請求項405至436中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、胰臟癌及大腸直腸癌。
438. 如請求項405至437中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與額外療法或治療劑。
439. 如請求項438之方法，其中該額外療法或治療劑係選自放射療法、細胞毒性化學治療劑、靶向激酶之治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、靶向免疫之療法及靶向血管生成之療法。
440. 如請求項439之方法，其中該額外治療劑係選自一或多種靶向激酶之治療劑。
441. 如請求項440之方法，其中該額外治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
442. 如請求項441之方法，其中該額外治療劑為第二EGFR抑制劑。
443. 如請求項438至443中任一項之方法，其中該額外治療劑係選自奧希替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
444. 如請求項438之方法，其中該額外治療劑為如請求項1至403中任一項之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
445. 如請求項438之方法，其中該額外治療劑為HER2抑制劑。
446. 如請求項445之方法，其中該HER2抑制劑係選自曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)、拉帕替尼、KU004、來那替尼、達可替尼(dacomitinib)、阿法替尼、圖卡替尼(tucatinib)、埃羅替尼、比咯替尼(pyrotinib)、波奇替尼(poziotinib)、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(sapitinib) (AZD8931)、坦螺旋黴素(tanespimycin) (17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼(pelitinib)、S-222611及AEE-788。
447. 如請求項438至446中任一項之方法，其中如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物與該額外治療劑係以分開劑量同時投與。
448. 如請求項438至446中任一項之方法，其中如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物係與該額外治療劑以分開劑量按任何次序依序投與。
449. 一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)    在一段時間內向該個體投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑； (b)    在(a)後，確定獲自該個體之樣品中之癌細胞是否具有至少一個EGFR抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療的抗性；及 (c)    若該個體已確定具有含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療的抗性，則以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式，向該個體投與如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (d)    若該個體尚未確定具有含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對步驟(a)之該第一EGFR抑制劑治療的抗性，則向該個體投與額外劑量之步驟(a)的該第一EGFR抑制劑。
450. 如請求項449之方法，其中步驟(c)中之該抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法、HER2抑制劑或其組合。
451. 如請求項449之方法，其中步驟(c)中之該抗癌劑為在步驟(a)中投與之該第一EGFR抑制劑。
452. 如請求項449之方法，其中向該個體投與額外劑量之步驟(a)的該第一EGFR抑制劑，且該方法進一步包含(e)向該個體投與另一種抗癌劑。
453. 如請求項452之方法，其中步驟(e)之該抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法或其組合。
454. 如請求項452之方法，其中步驟(e)中之該抗癌劑為如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
455. 如請求項449至454中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑抗性突變為在胺基酸位置718、747、761、790、797或854處之取代(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
456. 一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變之EGFR相關癌症的個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
457. 一種治療個體之EGFR相關癌症的方法，該方法包含： (a)    確定該個體之該癌症具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變；及 (b)    向該個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
458. 一種治療患有癌症之個體的方法，其中該方法包含： (a)    確定獲自患有癌症且先前投與一或多個劑量之第一EGFR抑制劑之個體之樣品中的癌細胞是否具有一或多個EGFR抑制劑抗性突變，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑治療的抗性；及 (b)    若該個體已確定具有含有至少一個EGFR抑制劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR調節劑治療的抗性，則以單一療法或以與另一種抗癌劑結合之形式向該個體投與如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；或 (c)    若該個體尚未確定具有含有至少一個EGFR調節劑抗性突變的癌細胞，該突變賦予癌細胞或腫瘤增加之針對先前向該個體投與之該第一EGFR調節劑治療的抗性，則向該個體投與額外劑量之該第一EGFR調節劑。
459. 如請求項458之方法，其中步驟(b)之該抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法、HER2抑制劑或其組合。
460. 如請求項458之方法，其中步驟(b)之該抗癌劑為先前向該個體投與之該第一EGFR抑制劑。
461. 如請求項458之方法，其中向該個體投與額外劑量之先前投與該個體的該第一EGFR抑制劑，且該方法進一步包含(d)向該個體投與另一種抗癌劑。
462. 如請求項461之方法，其中步驟(d)之該抗癌劑為第二EGFR抑制劑、免疫療法或其組合。
463. 如請求項461之方法，其中步驟(d)中之該抗癌劑為如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
464. 如請求項462之方法，其中該第二EGFR抑制劑係選自奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
465. 如請求項456至464中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、胰臟癌及大腸直腸癌。
466. 如請求項456至465中任一項之方法，其中該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關。
467. 如請求項466之方法，其中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的該失調為該 HER2基因中之一或多個點突變。
468. 如請求項467之方法，其中 HER2基因中之該一或多個點突變引起在表3中所例示之以下胺基酸位置中之一或多者處具有一或多個胺基酸取代之HER2蛋白質的轉譯。
469. 如請求項468之方法，其中該一或多個點突變係選自表3中之突變(例如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
470. 一種用於調節哺乳動物細胞中之EGFR的方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
471. 如請求項470之方法，其中該接觸在活體內發生。
472. 如請求項470之方法，其中該接觸在活體外發生。
473. 如請求項470至472中任一項之方法，其中該哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。
474. 如請求項473之方法，其中該哺乳動物癌細胞為哺乳動物EGFR相關癌細胞。
475. 如請求項470至473中任一項之方法，其中該細胞具有 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
476. 如請求項475之方法，其中 EGFR基因、EGFR激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的該失調為該 EGFR基因中之一或多個點突變。
477. 如請求項476之方法，其中 EGFR基因中之該一或多個點突變引起在 表 1a及 1b中所例示之以下胺基酸位置中之一或多者處具有一或多個胺基酸取代之EGFR蛋白質的轉譯。
478. 如請求項476之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 1a及 1b中之突變(例如L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q、外顯子19中之缺失及/或外顯子20中之插入)。
479. 如請求項476之方法，其中該一或多個點突變為EGFR抑制劑抗性突變(例如L718Q、L747S、D761Y、T790M、C797S、T854A)。
480. 如請求項476之方法，其中 EGFR基因中之該一或多個點突變包括人類 EGFR基因之外顯子19中之缺失。
481. 如請求項476之方法，其中該一或多個點突變為人類 EGFR基因之外顯子20中之EGFR插入。
482. 如請求項476或481之方法，其中人類 EGFR基因之外顯子20中的該插入係選自：A767_V769insX、V769_D770insX、D770_N771insX、N771_P772insX、P772_H773insX及H773_V774insX。
483. 如請求項482之方法，其中人類 EGFR基因之外顯子20中的該插入係選自：A767_V769dupASV、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insNPY、D770_N771insSVD、D770_N771insGL、N771_H773dupNPH、N771_P772insN、N771_P772insH、N771_P772insV、P772_H773insDNP、P772_H773insPNP、H773_V774insNPH、H773_V774insH、H773_V774insPH、H773_V774insAH及P772_H773insPNP。
484. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含(a)確定該癌症與 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)向該個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
485. 一種治療個體之HER2相關癌症之方法，該方法包含向經鑑別或診斷患有HER2相關癌症之個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
486. 一種治療個體之HER2相關癌症之方法，該方法包含： (a)    確定該個體之該癌症為HER2相關癌症；及 (b)    向該個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
487. 一種治療個體之方法，該方法包含向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項404之醫藥組合物，該記錄指示該個體具有 HER2基因、HER2激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
488. 如請求項484及486中任一項之方法，其中確定該個體之該癌症為HER2相關癌症的步驟包括進行分析以偵測來自該個體之樣品中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
489. 如請求項488之方法，其進一步包含自該個體獲得樣品。
490. 如請求項489之方法，其中該樣品為活檢樣品。
491. 如請求項484至490中任一項之方法，其中該分析係選自由定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)組成之群。
492. 如請求項491之方法，其中該FISH為斷裂-分離FISH分析。
493. 如請求項491之方法，其中該定序為焦磷酸定序或次世代定序。
494. 如請求項484至488中任一項之方法，其中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的該失調為該 HER2基因中之一或多個點突變。
495. 如請求項494之方法，其中 HER2基因中之該一或多個點突變引起在 表 3中所例示之以下胺基酸位置中之一或多者處具有一或多個胺基酸取代之HER2蛋白質的轉譯。
496. 如請求項494之方法，其中該一或多個點突變係選自 表 3中之突變(例如S310F、S310Y、R678Q、R678W、R678P、I767M、V773M、V777L及V842I)。
497. 如請求項484至488中任一項之方法，其中 HER2基因、HER2激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量的該失調為該人類 HER2基因之外顯子20中的插入。
498. 如請求項497之方法，其中該人類 HER2基因之外顯子20中的該插入為在選自以下之胺基酸位置處的缺失：774、775、776、777、778及780。
499. 如請求項498之方法，其中人類 HER2基因之外顯子20中的該插入係選自：774AYVM、M774del insWLV、A775_G776insYVMA、A775_G776insAVMA、A775_G776insSVMA、A775_G776insVAG、A775insV G776C、A775_G776insI、G776del insVC2、G776del insVV、G776del insLC、G776C V777insC、G776C V777insV、V777_G778insCG、G778_S779insCPG及P780_Y781insGS。
500. 如請求項485、486及488中任一項之方法，其中該HER2相關癌症係選自由以下組成之群：大腸癌、肺癌或乳癌。
501. 如請求項500之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
502. 如請求項487至501中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與額外療法或治療劑。
503. 如請求項502之方法，其中該額外療法或治療劑係選自放射療法、細胞毒性化學治療劑、靶向激酶之治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、靶向免疫之療法及靶向血管生成之療法。
504. 如請求項502之方法，其中該額外治療劑為如請求項1至403中任一項之第二化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物。
505. 如請求項502之方法，其中該額外治療劑係選自一或多種靶向激酶之治療劑。
506. 如請求項502之方法，其中該額外治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
507. 如請求項502之方法，其中該額外治療劑為EGFR抑制劑。
508. 如請求項502之方法，其中該額外治療劑係選自奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686、WZ4002及其組合。
509. 如請求項502之方法，其中該額外治療劑為HER2抑制劑。
510. 如請求項509之方法，其中該HER2抑制劑係選自曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦新、拉帕替尼、KU004、來那替尼、達可替尼、阿法替尼、圖卡替尼、埃羅替尼、比咯替尼、波奇替尼、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼(AZD8931)、坦螺旋黴素(17-AAG)、IPI-504、PF299、培利替尼、S-22261 1及AEE-788。
511. 如請求項505至510中任一項之方法，其中如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物與該額外治療劑係以分開劑量同時投與。
512. 如請求項505至510中任一項之方法，其中如請求項1至403中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項404之醫藥組合物與該額外治療劑係以分開劑量按任何次序依序投與。