[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA114407C2 - Заміщені 2-(хроман-6-ілокси)тіазоли і їх застосування як фармацевтичних засобів - Google Patents

Заміщені 2-(хроман-6-ілокси)тіазоли і їх застосування як фармацевтичних засобів Download PDF

Info

Publication number
UA114407C2
UA114407C2 UAA201403780A UAA201403780A UA114407C2 UA 114407 C2 UA114407 C2 UA 114407C2 UA A201403780 A UAA201403780 A UA A201403780A UA A201403780 A UAA201403780 A UA A201403780A UA 114407 C2 UA114407 C2 UA 114407C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
formula
cycloalkyl
yloxy
Prior art date
Application number
UAA201403780A
Other languages
English (en)
Inventor
Вернгард Чехтізкій
Вернгард Чэхтизкий
Джон Вестон
Джон Вэстон
Нільс Ракельманн
Нильс РАКЕЛЬМАНН
Міхаель Подешва
Михаель Подэшва
Петра АРНДТ
Пэтра Арндт
Клаус Вірт
Клаус ВИРТ
Хайнц Гегеляйн
Олаф Рітцелер
Олаф Ритцэлер
Фолькер Крафт
Патріс Белльверг
Патрис Белльверг
Гарі МакКорт
Гари Маккорт
Original Assignee
Санофі
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофі, Санофи filed Critical Санофі
Publication of UA114407C2 publication Critical patent/UA114407C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується заміщених 2-(хроман-6-ілокси)тіазолів формули І , І в якій Аr, R2, R3 і R4 мають значення, як в формулі винаходу. Сполуки формули І є інгібіторами натрій-кальцієвого обміну (NCX), особливо натрій-кальцієвого обміну типу 1 (NCX1), і є придатними для лікування різних порушень, при яких порушений внутрішньоклітинний гомеостаз кальцію, таких як аритмії, серцева недостатність і "удар". Винахід далі стосується способів одержання сполук формули І, їх застосування як фармацевтичних засобів і фармацевтичних композицій, що їх містять.

Description

(57) Реферат:
Даний винахід стосується заміщених 2-(хроман-6-ілокси)тіазолів формули І увоше й
Ї У, кЗ
Аг (в) ва в якій Аг, Н2, ВЗ і В4 мають значення, як в формулі винаходу. Сполуки формули І є інгібіторами натрій-кальцієвого обміну (МСХ), особливо натрій-кальцієвого обміну типу 1 (МОХ), ії є придатними для лікування різних порушень, при яких порушений внутрішньоклітинний гомеостаз кальцію, таких як аритмії, серцева недостатність і "Удар". Винахід далі стосується способів одержання сполук формули !, їх застосування як фармацевтичних засобів і фармацевтичних композицій, що їх містять.
Даний винахід стосується заміщених 2-(хроман-6-ілокси)тіазолів формули (1) вза
У.
М
Аг (в) рі КЗ в якій Аг, К2, КЗ і К4 мають значення, вказані нижче. Сполуки формули (І) є інгібіторами натрій-кальцієвого обміну (МСХ), особливо натрій-кальцієвого обміну підтипу 1 (МСХІ1), ї є придатними для лікування різноманітних порушень, при яких порушений внутрішньоклітинний кальцієвий гомеостаз, таких як аритмія, серцева недостатність і мозковий крововилив. Винахід далі стосується способів одержання сполук формули (І), їх застосування як фармацевтичних засобів і фармацевтичних композицій, що їх містять.
Протягом останнього десятиріччя основні фармакологічні поліпшення були здійснені в методиці лікування серцевої недостатності (НЕ) або застійної серцевої недостатності (СНЕ).
Виявлено, що бета-блокатори і інгібітори системи ренін-ангіотензин-альдостерон мають сприятливу дію при СНЕ відносно летальності і поліпшення симптомів (Оіскеїеїп К. еї аї., Еиг. 5).
Неап Гаї. 10 (2008):933-989). Проте, захворюваність і летальність залишалися недопустимо високими. Кількість пацієнтів з СНЕ і, зокрема, з більш важкими формами СНЕ росте, зокрема, парадоксально навіть внаслідок успіху цих підходів до лікування. Таким чином, все ж існує потреба в агентах, які можуть допомогти поліпшити результат захворювання СНЕ і поліпшити якість життя. Блокатори натрій-кальцієвого обміну (МСХ), транспортний білок, який бере участь в регуляції клітинних рівнів кальцію і натрію, мають потенціал для поліпшення прогнозу СНЕ і якості життя.
Функцією МСХ є виштовхування кальцію в кардіоміоцитах і інших типах клітин, таких як нейрони. Показано, що при СНЕ відбувається підвищення рівня регуляції МСХ, що тим самим позбавляє клітину кальцію і далі знижує скоротність серцевого м'яза (Ріезсі М. еї аї., Сігсшіаєоп 94 (1996):992-1002; Навзепіиє5 (Сх. еї аї., Сігсціайоп 99 (1999):641-648). Застійна серцева недостатність при СНЕ зумовлена не тільки необоротними структурними змінами і втратою активності серцевого м'яза, але зумовлена також несприятливими функціональними змінами, що включають в себе порушення внутрішньоклітинного гомеостазу кальцію. Останнє порушення можна лікувати інгібуванням МСХ. Описано три підтипи МОХ. У серці переважно експресується підтип 1.
За допомогою МСХ кальцій обмінюється на натрій, і позаклітинний натрій є рушійною силою
Зо для обміну. Стехіометрія обміну є такою, що три іони натрію входять в клітину для витіснення одного іона кальцію. Ця стехіометрія викликає позитивний внутрішній струм, який є деполяризуючим за природою. Деполяризуючий струм, якщо він є струмом достатньої величини, може індукувати подальшу деполяризацію вентрикулярного і передсердного потенціалу дії. Подальші деполяризації є осциляціями електричного потенціалу мембран і можуть мати місце під час (ранні подальші деполяризації, ЕАБ) або після (затримані подальші деполяризації, АВ) потенціалу серцевої дії. Поява ЕАО пов'язана з потенціалом пролонгованої вентрикулярної дії (видимої як пролонгований інтервал ОТ на електрокардіограмі (ЕКГ)), що є звичайною ознакою серцевої недостатності. Вважається, що подальші деполяризації є основним провокуючим фактором серцевих аритмій, який тому називають також активністю, що запускається (Вег5 О. М. еї аІ., Апп. М. М. Асай. 5сі. 1080 (2006): 165-177; бірідо К. В. еї аї.,
РПндетгв Агсп. 430 (1995):871-878; Меткеїк А. 0. еї аї., Сігсшайноп 104 (2001):2728-2733; Рой С. еї а!., Ситепі Огид Тагдеїв 12 (2011):737-747; Апіоопв С. вї аї., Рпаптасої. Тег. 134 (2012):26-42).
Передчасні скорочення серця, що з'являються внаслідок МСХ-індукованих деполяризуючих струмів, можуть викликати більш складні і необоротні аритмії, такі як епізоди тахікардії, тріпотіння шлуночка або вентрикулярної фібриляції.
Пацієнти із застійною серцевою недостатністю або серцевою недостатністю звичайно страждають на аритмії і вмирають від аритмії. Приблизно 50 95 серцевої смертності при СНЕ зумовлене смертністю від аритмії. Блокада МСХ, таким чином, є засобом поліпшення стану при застійній серцевій недостатності і пов'язаними з нею симптомами, а також зниження смертності при аритмії. Сучасні позитивні інотропні лікарські засоби пов'язані з проаритмічними діями, які або підвищують смертність, наприклад, у випадку інгібіторів фосфодіестерази, або відміняють позитивні ефекти, досягнуті поліпшенням симптомів застійної серцевої недостатності позитивною інотропною дією (Рагіб5і5 9. Т. еї аїІ., Си. Оріп. Стгії. Саге 16 (2010):432-441). З іншого боку, ряд клінічно застосовних антиаритмічних лікарських засобів має негативну інотропну дією на прогресування симптомів застійної серцевої недостатності. Блокатори МСХ є терапевтично унікальними в тому, що їх можна застосовувати для вирішення двох основних проблем СНЕ, застійної серцевої недостатності і аритмій.
Блокада МСХ є особливо важливою для пізніх стадій СНЕ, подібних класам І і ІМ МИНА, згідно з функціональною класифікацією серцевої недостатності Мем/ МогК Неагі Авзосіайоп, тобто бета-блокатори, інгібітори системи ренін-ангіотензин-альдостерон, діуретики |і судинорозширювальні засоби вже повністю використовуються. Немолоді пацієнти, у яких НЕ розвивається до кінцевої стадії, являють собою нову популяцію, що з'являється. У цій останній стадії ефект судинорозширювального фактора не є більш бажаним для значної частини пацієнтів внаслідок того, що кров'яний тиск вже знижується як наслідок недостатності скорочувальної здатності серця. Інгібітори фосфодіестерази як позитивні інотропні лікарські засоби мають недоліком не тільки те, що вони є проаритмічними, але також те, що вони мають ефект судинорозширювального фактора.
Миготлива аритмія (АР) є найбільш частою аритмією. АЕ уражує приблизно 6,8 мільйона пацієнтів в США і Європейському Союзі і її переважання стійко збільшується внаслідок старіння популяції і вдалого лікування інфаркту міокарда, ішемічної хвороби серця і застійної серцевої недостатності. АЕ викликає приблизно 25 95 всіх мозкових крововиливів ("Ударів") і збільшує смертність. При АЕ було також показане підвищення рівня регуляції МСХ (ЗспоЦеп Ш. еї аї.,
Сагаіомазс. Вев. 53 (2002):192-201). Підвищення рівня регуляції МСХ може брати участь в індукуванні АЕ аритмогенною активністю МСХ і в її підтриманні і тому блокатори МСХ мають терапевтично сприятливі дії при терапії і запобіганні АБ. Оскільки АЕ є захворюванням, що збільшується, у старіючої популяції, і часто пов'язана з серцевою недостатністю у приблизно аж до 45 95 пацієнтів (Замеїїема І. еї аІ., Еигорасе, 5 5,иррі 1 (2004):55-519), блокатори МСХ можуть бути особливо сприятливими для пацієнтів з АЕ і СНЕ.
Оскільки блокатори МСХ виявляють також позитивну інотропну дію в передсерді, вони можуть бути особливо сприятливими при діастолічній серцевій недостатності, коли вентрикулярне наповнення є основною проблемою внаслідок вентрикулярної ригідності. Більш
Зо енергійне скорочення передсердя може поліпшити вентрикулярне наповнення при діастолічній серцевій недостатності.
Оскільки знижений серцевий викид надає шкідливі дії на перфузію органів, таких як нирки, головний мозок і серце, інгібування МСХ, яке підвищує скоротність серця, здатне поліпшити перфузію головного мозку, серця і нирок для терапії або запобігання мозковому крововиливу, деменції і хворобі Альцгеймера, нирковій недостатності і серцевій ішемії. Оскільки МСХ бере також участь в чутливій до солі гіпертензії, його інгібування також є придатним для лікування гіпертензії.
Інгібітори МСХ є також придатними для терапії і запобігання небезпечним для життя станам, при яких інотропне підтримання потрібне для підтримання достатнього рівня кровопостачання.
Вони включають в себе всі форми шоку, гемодинамічного шоку, кардіогенного шоку і септичного шоку. Інгібітори МСХ є особливо придатними для лікування цих станів, оскільки вони надають нейтральну дію на частоту серцевих скорочень і позбавлені проаритмічних або судинорозширювальних або судинозвужувальних властивостей інших інотропних лікарських засобів.
При "ударі" блокатори МСХ мають потенціал поліпшення результату лікування, оскільки при нейрональній гіпоксії, яка має місце при "Ударі", МСХ реверсує напрям перенесення в зворотний тип перенесення і завантажує клітини кальцієм, що приводить до перевантаження кальцієм. Це приводить до прискореної загибелі клітин внаслідок надмірних внутрішньоклітинних концентрацій кальцію. Крім того, низький серцевий викид крові може привести до ішемії головного мозку, сприяючої "удару" Блокатори МСХ можуть збільшувати серцевий викид і підвищувати перфузію головного мозку. Отже, блокатори МСХ мають потенціал дії при терапії і запобіганні "удару" (Маї5цаа Т. єї а!., У. Рнаптасої. Ехр. Тег. 298 (2001):249-2569.
Деякі сполуки, здатні інгібувати МСХ, вже були описані, наприклад, в ЕР 0978506, ОР 2008/189592, МО 2004/000813, УМО 2004/063191, МО 03/006452, МО 02/32883, МО 97/09306.
Однак, все ж існує потреба в додаткових сполуках, які інгібують МСХ і є придатними для застосування як лікарських засобів при лікуванні вказаних патологічних станів. Тепер виявлено, що сполуки формули (І) є чудовими інгібіторами натрій-кальцієвого обміну (МСХ), особливо натрій-кальцієвого обміну підтипу 1 (МСХ1), і мають придатний профіль властивостей для такого застосування.
Таким чином, об'єктом винаходу є сполуки формули (І) в будь-якій з їх стереоізомерних форм і суміші стереоїзомерних форм в будь-якому відношенні і їх фармацевтично прийнятні солі
Ше 2 4
Бад
Аг (в) рі КЗ в якій
Аг вибраний з групи, що складається з фенілу і 5-членного або б-ч-ленного моноциклічного ароматичного гетероциклу, всі з яких є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками КІ, де гетероцикл містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і зв'язаний за допомогою атома вуглецю кільця;
К1 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, фенілу, Ней, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-О-, (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-О-, феніл-О-, Ней-О- і (Сі-Св)-алкіл-5(О)-, і дві групи КІ, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю кільця в Аг, разом з атомами вуглецю, зв'язаними з ними, можуть утворювати від 5-ч-ленного до 7-членного мононенасиченого кільця, яке містить 0, 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу;
К2 вибраний з групи, що складається з В5-М(Нб6)-С(0)-, В5-М(Нб6)-СНе-, В7-С(О)-МН-СН-»- і
В87-5(0)2-МН-СНе-;
КЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену, (С1-Са4)-алкілу і (С1-Са4)-алкіл-О-;
К4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу і (С1-С4)-алкіл-О-;
К5 і Кб незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-Сто)-біциклоалкілу, фенілу, Ней і Неї, де (С1-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками КІ0, і всі з (Сз-С7)- циклоалкілу, (Св-С1о)-біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К11, або групи К5 і Кб разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-10-членний
Зо моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, що має замісники К5 і Кб, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К12;
К7 вибраний з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, фенілу, Не і
Не, де всі з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і Неї? є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К10, і всі з фенілу і НеїЗ є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К13;
К10 вибраний з групи, що складається з К14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, Н15-С(0)-
О-, В815-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-,. (НО2Р(О)-О-,. (НО2Р(О)-О-СН»-О-С(0)-0-, (С1-Св)-алкіл-
З(О)н-, В16-М(А17)-, В18-С(0)-М(А17)-, В16-М(А17)-С(0)-, В19-0-0(0)- і К16-М(А17)-5(0)2-;
КІ11 ї К1І2 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО- (С1-С4)-алкілу, К16-М(А17)-(С1-С4)-алкілу, К19-0-С(О)-(С1-Са)-алкілу, К14, фтору, НО-, оксо, (Сі-
Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-0-, А15-МН-С(О0)-О-, НО-5(0)2-О, (НО)гР(О)-О-, (НО)гР(О)-О-СНо-О-С(0)-
О-, (С1-Св)-алкіл-5(О)и-, В16-М(А17)-, В18-С(0)-М(В17)-, В16-М(А17)-С(0)-, В19-0-0(0)- і К16-
М(817)-5(0)2-;
К13 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, НО-, (С1-Са4)-алкіл-О- і К16-
М(А17)-, і два замісники К13, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю кільця в К7, разом з атомами вуглецю, зв'язаними з К13, можуть утворювати 5-7--ленне мононенасичене кільце, яке містить 0, 1 або 2 однакові гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і
БО сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (Сі-С4)-алкілу;
КІ4 являє собою 3-10-членне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2, З або 4 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К20;
КІ15 і К18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-
С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, феніл-(С1-Са4)-алкіл- і Ней-(С1-Са)-алкіл-;
К16 ії К17 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)- алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-, феніл-(С1-Са4)-алкіл- Її Ней-(С1-С4)- алкіл-; або групи К16 і К17 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-7-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, зв'язаного з К16 і К17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу;
К19 вибраний з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, феніл-(С1-Са)-алкіл- і Нен-(С1-Са)-алкіл-;
К20 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-
О-, (НО)26Р(О)-О-СНг-О-С(0)-0-,. (С1-Св)-алкіл-Б(О)н-, В16-М(А17)-, ВН18-С(0)-М(В17)-, А18-0-
С(0О)-М(В17)-, МО-, В18-С(0)-, В16-М(А17)-С(О)-, В19-0-6(0)- і К16-М(А17)-5(0)2-;
Не являє собою 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу і (С1-Са4)- алкіл-О-;
Неї2 являє собою 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки;
НеїЗ являє собою 5-10-ч-ленний моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл, що
Зо містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; п дорівнює числу, вибраному з групи, що складається з 0, 1 їі 2, де всі числа п є незалежними одне від одного; де всі фенільні групи, якщо не указано інакше, є незаміщеними або заміщеними одним або
З5 декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, (С1-Са)-алкілу і -0-(С1-Са)-алкілу; де всі циклоалкільні і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми у циклоалкільній або біциклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми у алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору.
Групи К2 ї КЗ в сполуках формули І! і у всіх інших сполуках, у яких є групи К2 і КЗ, їі у відповідних формулах не зв'язані з певним атомом кільця, можуть бути зв'язані з будь-яким з двох атомів вуглецю системи кільця тіазолу, зображеного в формулі І яка має вільне для зв'язування положення, тобто з атомами вуглецю в положеннях 4 і 5 системи кільця тіазолу, як указано зв'язками, що відходять від К2 і КЗ, які не направлені до певного атома вуглецю. Одна з груп К2 і КЗ зв'язана з атомом вуглецю в положенні 4 системи кільця тіазолу, і інша з груп К2 і
ЕЗ зв'язана з атомом вуглецю в положенні 5 кільця системи кільця тіазолу. Це ж застосовне для інших груп в сполуках, що указуються в контексті, положення зв'язування яких не фіксоване в їх формулах, таких як, наприклад, група У в сполуках формул ПІ і ІМ 4 5
З Ше 2 й
А «С МВ
Г (в) В рі А
Таким же чином, групи КА в сполуках формули І і всіх інших сполуках, у яких присутні групи
К4, які є відмінними від атома водню, можуть бути зв'язані з будь-якими атомами вуглецю системи кільця хроману, показаної, наприклад, в формулі І, яка має вільне для зв'язування положення, тобто з атомами вуглецю в положеннях кільця 2, 3, 4, 5, 7 і 8 системи кільця хроману, як указано зв'язком, що відходить від К4, який не направлений до певного атома вуглецю кільця хроману. У всіх вільних для зв'язування положеннях атомів вуглецю в положеннях кільця 2, 3, 4, 5, 7 і 8 системи кільця хроману, які не зайняті групами К4, відмінними від водню, присутні атоми водню, тобто, якщо в сполуці формули І не присутня група КА, яка є відмінною від водню, атоми вуглецю в положеннях кільця 2, 5, 7 і 8 системи кільця хроману містять один атом водню, і атоми вуглецю в положеннях З і 4 системи кільця хроману містять два атоми водню. Якщо присутні замісники К4, тобто атоми або групи, що представляють КА, які є відмінними від водню, то один або декілька вказаних атомів водню замінені замісниками
ВА.
Якщо структурні елементи, такі як, наприклад, групи, замісники або числа, можуть бути присутніми в сполуках формули І! декілька разів, вони всі є незалежними один від одного і можуть в кожному випадку мати будь-яке з вказаних значень, і вони можуть бути в кожному випадку однаковими або відмінними від будь-якого іншого такого елемента. У діалкіламіногрулпі, наприклад, алкільні групи можуть бути однаковими або різними.
Алкільні групи, тобто насичені вуглеводневі залишки, можуть бути нерозгалуженими (ланцюг нормальної будови) або розгалуженими. Це також застосовне у випадках, коли ці групи є заміщеними або є частиною іншої групи, наприклад групи алкіл-О- (алкілоксигрупа, алкоксигрупа) або НО-заміщеної алкільної групи (НоО-алкіл-, гідроксіалкільна група). Залежно від відповідного визначення, числом атомів вуглецю в алкільній групі може бути 1, 2, 3, 4, 5 або 6 або 1, 2, З або 4, або 1, 2 або 3, або 1 або 2, або 1. Прикладами алкілу є метил, етил, пропіл, включаючи н-пропіл і ізопропіл, бутил, включаючи н-бутил, втор-бутил, ізобутил і трет-бутил, пентил, включаючи н-пентил, 1-метилбутил, ізопентил, неопентил і трет-пентил, і гексил, включаючи н-гексил, 3,3-диметилбутил і ізогексил. Прикладами груп алкіл-О- є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, н-пентокси. Прикладами груп алкіл-З(О)и- є метилсульфаніл- (СНз-5-), метансульфініл- (СНз-5(0)-), метансульфоніл (СНз- 5(0)2-), етилсульфаніл- (СНаз-СНео-5-), етансульфініл- (СНз-СН»-5(0)-), етансульфоніл (СНаз-СНе-
З(0)2-), 1-метилетилсульфаніл- ((СНз)»СН-5-), 1-метилетансульфініл- ((СНз)»СН-5(0)-), 1- метилетансульфоніл (СНз)2.СН-5(0)2-). В одному варіанті здійснення число п вибране з групи, що складається з 0 і 2, де всі числа п є незалежними одне від одного і можуть бути однаковими або різними. В іншому варіанті здійснення число п в будь-якому з його випадків, незалежно від його значення в інших випадках, дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення число п в будь-якому з його випадків, незалежно від його значення в інших випадках, дорівнює 2.
Заміщена алкільна група може бути заміщена в будь-якому положенні, за умови, що відповідна сполука є достатньо стабільною і є придатною як фармацевтично активна сполука.
Необхідну умову, що конкретна група і сполука формули | є достатньо стабільними і придатними як фармацевтично активна сполука, застосовують звичайно для визначень всіх груп в сполуках формули І. Як приклади заміщених алкільних груп, особливо НО-(С1-Са4)- алкільних груп, можна указати, наприклад, гідроксиметил, 1-гідроксіетил, 2-гідроксіетил, 1- гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, З-гідроксипропіл, 1-гідрокси-1-метилетил, 2-гідрокси-1- метилетил, 1-гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2-гідрокси-і-метилпропіл або 2-гідрокси-1- метилпропіл. Алкільна група, яка незалежно від будь-яких інших замісників може бути заміщеною одним або декількома атомами фтору, може бути незаміщеною атомами фтору, тобто не має замісників атомів фтору, або є заміщеною, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11 атомами фтору або 1, 2, 3, 4 або 5 атомами фтору, або 1, 2 або З атомами фтору, які можуть бути розташовані в будь-яких положеннях. Наприклад, у фторзаміщеній алкільній групі одна або кожна з декількох метильних груп може бути заміщена трьома атомами фтору і може бути присутньою як трифторметильна група, і/або одна або кожна з декількох метиленових груп (СН2г) може бути заміщена двома атомами фтору і може бути присутньою як дифторметиленова група. Пояснення відносно заміщення групи фтором застосовують також, якщо група додатково має інші замісники і/або є частиною іншої групи, наприклад групи алкіл-О-. Прикладами фторзаміщених алкільних груп є трифторметил, 2-фторетил, 1-фторетил, 1,1-дифторетил, 2,2,2--рифторетил, пентафторетил, 3,3,3-трифторпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл, 4,4,4- трифторбутил і гептафторізопропіл. Прикладами фторзаміщених груп алкіл-О- є трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси і 3,3,3-трифторпропокси. Прикладами фторзаміщених груп алкіл-З(О)и- є трифторметилсульфаніл- (СЕз-5-), трифторметансульфініл- (510) (СЕз-5(0)-) і трифторметансульфоніл- (СЕз-5(0)2-). Що стосується всіх груп або замісників в сполуках формули І, які можуть бути алкільною групою, яка може містити один або декілька атомів фтору, як приклад груп або замісників, що містять фторзаміщений алкіл, які можуть бути включені у визначення такої групи або замісника, можна указати групу СЕз (трифторметил) або відповідні групи, такі як СЕз-О- або СЕз-5-.
Наведені вище пояснення до алкільних груп застосовують відповідно для алкільних груп, які у визначенні групи в сполуках формули І зв'язані з двома сусідніми групами або зв'язані з двома групами і можуть розглядатися як двовалентні алкільні групи (алкандіїльні групи), як у випадку алкільної частини заміщеної алкільної групи. Таким чином, такі групи можуть також бути нерозгалуженими або розгалуженими, зв'язки до сусідніх груп можуть бути розташовані в будь- яких положеннях і можуть починатися від одного і того ж атома вуглецю або від різних атомів вуглецю, і вони можуть бути незаміщеними або заміщеними атомами фтору, незалежно від будь-яких інших замісників. Прикладами таких двовалентних алкільних груп є -СНе-, -СНо-СНе-, - сн.-сСнНо-СНе-, -СН-АСНо-СНе-СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2г-, -СН(СНз)-СНе-, -«СН».-СН(СНз)-, -С(СНз)»-
СНе-, -СН--С(СНз)»-. Прикладами фторзаміщених алкандіїльних груп, які можуть бути заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами фтору, є, наприклад, -СНЕ-, -СЕ2-, -СЕ»-СНе-, -СН2о-Стге-, -СІБ2-Сге-, -
С(СнНз)-, -С(СЕз)»2-, -С(СНз)2-С2-, -«СЕ»-б(СНЗз) 2-.
Число атомів вуглецю кільця в (Сз-С7)-циклоалкільній групі може дорівнювати 3, 4, 5, 6 або 7. Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Число атомів вуглецю кільця в (Св-Ст1о)-біциклоалкільній групі може дорівнювати 6, 7, 8, 9 або 10. Два цикли в біциклоалкільній групі можуть мати загальні для циклів один, два або більше атомів вуглецю і можуть бути конденсованими або утворюють місточковий біцикл або спіроцикл.
Прикладами біциклоалкілу є біциклої(2.1.1)гексил, біцикло(2.2.1|)гептил, біциклоїЇ3.1.1|гептил, біцикло|2.2.2|октил, біциклоЇ3.2. Цоктил, біциклоЇ3.2.2|ноніл і біцикло|4.4.0|)децил.
Біциклоалкільні групи можуть бути зв'язані через будь-який атом вуглецю кільця. Циклоалкільні і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, можуть бути заміщені одним або декількома (С1-С4)-алкільними замісниками, можуть бути не заміщеними алкільними замісниками, тобто не мають алкільні замісники, або можуть бути заміщені, наприклад, 1, 2, З або 4 однаковими або різними (С1-С4)-алкільними замісниками, наприклад метильними групами, причому замісники можуть бути розташовані в будь-якому положенні. Прикладами таких
Зо алкілзаміщених циклоалкільних груп і біциклоалкільних груп є 1-метилциклопропіл, 2,2- диметилциклопропіл, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4- метилциклогексил, 4-ізопропілциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, 3,3,5,5- тетраметилциклогексил, 7,7-диметилбіцикло|2.2.1|)гептил, 6,6б-диметилбіцикло|3.1.1|)гептил. |і 1,7,7-триметилбіцикло|2.2.1|)гептил. Циклоалкільні групи і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору, можуть бути не заміщені атомами фтору, тобто не мають атоми фтору як замісники, або заміщені, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11 атомами фтору або 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами фтору, або 1, 2 або З атомами фтору. Замісники атоми фтору можуть бути розташовані в будь- яких положеннях циклоалкільної групи або біциклоалкільної групи, а також можуть бути розташовані в алкільному заміснику. Прикладами фторзаміщених циклоалкільних груп і біциклоалкільних груп є 1-фторциклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, З,3-дифторциклобутил, 1- фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 1- фторбіциклої2.2.2|октил і 1,4-дифторбіциклої|2.2.2|октил. Циклоалкільні групи можуть бути також заміщені одночасно фтором і алкілом. Прикладами групи (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл- є циклопропілметиля, циклобутилметиле, циклопентилметилая, циклогексилметиля, циклогептилметила-, 1-циклопропілетил-, 2-циклопропілетилч-, 1-циклобутилетил-, 2- циклобутилетил-, 1-циклопентилетил-, 2-циклопентил-, 1-циклогексилетил-, 2-циклогексилетиля, 1-циклогептилетил-, 2-циклогептилетил-. В одному варіанті здійснення даного винаходу група (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл в будь-якому одному або декількох випадках присутності такої групи, незалежно від будь-яких інших випадків, є групою (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С2)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення групою (Сз-С7)-циклоалкіл-СНе-. В групі (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)- алкіл-, а також у всіх інших групах кінцевий дефіс означає вільний зв'язок, за допомогою якого зв'язується ця група, і таким чином вказує, що за допомогою цієї підгрупи зв'язується група, що складається з підгруп.
У заміщених фенільних групах, в тому числі фенільних групах, що являють собою Аг і К14, замісники можуть бути розташовані в будь-яких положеннях. У монозаміщених фенільних групах замісник може бути розташований в положенні 2, в положенні З або в положенні 4. В дизаміщених фенільних групах замісники можуть бути розташовані в положеннях 2 і 3, в положеннях 2 і 4, в положеннях 2 і 5, в положеннях 2 і 6, в положеннях З і 4 або в положеннях З і бо 5. В тризаміщених фенільних групах замісники можуть бути розташовані в положеннях 2, З і 4, в положеннях 2, З і 5, в положеннях 2, З і 6, в положеннях 2, 4 і 5, в положеннях 2,416 або в положеннях 3, 4 і 5. Якщо фенільна група має чотири замісники, деякі з яких можуть бути атомами фтору, замісники можуть бути розташовані, наприклад, в положеннях 2, 3,4 і 5, в положеннях 2, 3, 4 і 6 або в положеннях 2, 3, 5 і 6. Якщо полізаміщена фенільна група або будь- яка інша полізаміщена група має різні замісники, кожний замісник може бути розташований в будь-якому придатному положенні, і даний винахід включає всі позиційні ізомери. Число замісників в заміщеній фенільній групі може дорівнювати 1, 2, 3, 4 або 5. В одному варіанті здійснення винаходу число замісників в заміщеній фенільній групі, подібно числу замісників в будь-якій іншій заміщеній групі, яка може мати один або декілька замісників, дорівнює 1, 2, З або 4, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1, де число замісників у будь-якому випадку такої заміщеної групи не залежить від числа замісників в інших випадках.
У гетероциклічних групах, що включають в себе групи Ней, Неї? і НеїЗ, гетероцикли, що являють собою Аг і К14 і інші гетероциклічні кільця, які можуть бути присутніми в сполуках формули І, такі як кільця, утворені двома групами разом з атомом або атомами, що їх містять, члени гетерокільця можуть бути присутніми в будь-якій комбінації і можуть бути розташовані в будь-яких придатних положеннях кільця, за умови, що група, що утворюється, і сполука формули І є придатними і достатньо стабільними як фармацевтична активна сполука. У одному варіанті здійснення винаходу два атоми кисню в будь-якому гетероциклічному кільці в сполуках формули І не можуть бути присутніми в сусідніх положеннях кільця. У іншому варіанті здійснення винаходу два члени гетерокільця, вибрані з групи, що складається з атомів кисню і атомів сірки, не можуть бути присутніми в сусідніх положеннях кільця в будь-якому гетероциклічному кільці в сполуках формули І. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, два члени гетерокільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, які мають як замісник екзоциклічну групу, подібну атому водню або заміснику, атоми сірки і атоми кисню не можуть бути присутніми в сусідніх положеннях кільця в будь-якому гетероциклічному кільці в сполуках формули І. Вибір членів гетерокільця в ароматичному гетероциклічному кільці обмежений передумовою, що кільце є ароматичним, тобто воно містить циклічну систему з шести делокалізованих пі-електронів. Моноциклічні ароматичні гетероцикли є 5-ч-ленними або 6-
Зо членними кільцями, у випадку 5-членного кільця вони містять один гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з кисню, сірки і азоту, причому атом азоту кільця має екзоциклічну групу, подібну атому водню або заміснику, і необов'язково має один або декілька додаткових атомів азоту кільця, і у випадку б-ч-ленного кільця вони містять один або декілька атомів азоту як гетероатоми кільця, але не містять атоми кисню і атоми сірки як гетероатоми кільця. Якщо не вказане інше у визначенні групи, гетероциклічні групи можуть бути зв'язані за допомогою будь- якого придатного атома кільця, тобто будь-якого атома кільця, який має атом водню або замісник, включаючи атоми вуглецю кільця і атоми азоту кільця. У одному варіанті здійснення винаходу будь-яка з гетероциклічних груп, присутніх в сполуках формули І в будь-якому з її випадків, не залежить від інших її випадків присутності і не залежить від будь-якої іншої гетероциклічної групи, зв'язаної за допомогою атома вуглецю кільця і в іншому варіанті здійснення за допомогою атома азоту кільця, якщо це застосовне. У заміщених гетероциклічних групах замісники можуть бути розташовані в будь-яких положеннях.
Число гетероатомів кільця, які можуть бути присутніми в гетероциклічній групі сполук формули І, число циклів, тобто чи може гетероциклічна група бути моноциклічною і/або біциклічною, число членів кільця, які можуть бути присутнім, і міра насичення, тобто чи є гетероциклічна група насиченою і не містить подвійний зв'язок в кільці або чи є вона частково ненасиченою і чи містить один або декілька, наприклад один або два, подвійних зв'язків в кільці, але не є ароматичною, або чи є вона ароматичною і тому містить два подвійні зв'язки в кільці у випадку 5-членного моноциклічного ароматичного гетероциклу, три подвійні зв'язки в кільці у випадку б-ч-ленного моноциклічного ароматичного гетероциклу, чотири подвійні зв'язки в кільці у випадку 9-ч-ленного біциклічного ароматичного гетероциклу і п'ять подвійних зв'язків в кільці у випадку 10-ч-ленного ароматичного гетероциклу, вказується у визначеннях індивідуальних груп в сполуках формули І. Два цикли в біциклічній групі можуть мати загальні один, два або більше атомів кільця і можуть бути конденсовані або утворюють місточковий біцикл або спіроцикл. Як приклади систем гетероциклічних кілець, з яких можуть бути утворені гетероциклічні групи в сполуках формули !, ії з будь-якої однієї або декількох таких систем вибрана будь-яка з гетероциклічних груп в сполуках формули І в одному варіанті здійснення винаходу, за умови, що система кілець містить визначення групи, можна указати оксетан, тієтан, азетидин, фуран, тетрагідрофуран, тіофен, тетрагідротіофен, пірол, піролін, піролідин, 1,3-діоксол, 1,3-діоксолан, 60 ізоксазол (П1,2|оксазол), ізоксазолін, ізоксазолідин, оксазол (1,3З|оксазол), оксазолін,
оксазолідин, ізотіазол ((1,2Ігіазол), ізотіазолін, ізотіазолідин, тіазол (П,З|гіазол), тіазолін, тіазолідин, піразол, піразолін, піразолідин, імідазол, імідазолін, імідазолідин, (1,2,3)|)гриазол,
П,2,4)гриазол, 1(|1,2,4|оксадіазол, (|1,3,оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, (|1,2,4Цгіадіазол, 1Н- тетразол, піран, тетрагідропіран, тіопіран, тетрагідротіопіран, 2,3-дигідро|1,4|діоксин, 1,4- діоксан, піридин, 1,2,5,6-тетрагідропіридин, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, піридазин, піримідин, піразин, (1,2,4|гриазин, оксепан, тієпан, азепан, (1,З|діазепан,
П,Ядіазепан, ІП1,оксазепан, П.А тіазепан, азокан, З-азабіциклої3.1.О|гексан, октагідроциклопента|Б|пірол, октагідроциклопента|сІ|-пірол, 2-азаспіро|4.4|Інонан, 1- азабіцикло(|2.2.1|гептан, 2,7-діазаспіро|(4.4|Інонан, октагідропіроло|3,4-б|Іпірол, 6,7-дигідро-5Н- піроло|2,1-с|1,2,Агриазол, імідазо-(2,1-Бб|гіазол, 6,7-дигідро-5Н-тіазолоїЇ3,2-а|піримідин, бензофуран, ізобензофуран, бензотіофен (бензо|БІгіофен), 1Н-індол, 2,3-дигідро-1Н-індол, октагідроіндол, 2Н-ізоіндол, октагідроіїзоїндол, бензо|1,3З|діоксол, бензоксазол, бензтіазол, 1Н- бензімідазол, імідазо(1,2-а|піридин, (1,2,4Ігриазолої|4,3-а|Іпіридин, хроман, ізохроман, тіохроман, бензо|1,4|діоксан, 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин, 3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|гіазин, 2- азаспіроІ(4.5|декан, З3-азабіцикло|3.2.2)|нонан, хінолін, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін, 5,6,7,8- тетрагідрохінолін, ізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін, 2,7- діазаспіро(4.5|декан, 2,8-діазаспіро(4.5|декан, цинолін, хіназолін, хіноксалін, фталазин і
П,8Інафтиридин, всі з яких можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-яких придатних положеннях, що указуються у визначенні відповідної групи в сполуках формули І, причому дана міра ненасиченості вказується тільки як приклад, і в окремих групах може бути присутньою також система кілець з більшою або меншою мірою насичення або гідрування, або ненасиченості, як указано у визначенні групи.
Як указано вище, гетероциклічні групи можуть бути зв'язані за допомогою будь-якого придатного атома кільця. Наприклад, серед інших кілець, кільце оксетану і тієтану може бути зв'язане через положення 2 і 3, кільце азетидину через положення 1, 2 і 3, кільце фурану, кільце тетрагідрофурану, кільце тіофену і кільце тетрагідротіофену через положення 2 і 3, кільце піролу і кільце піролідину через положення 1, 2 і 3, кільце ізоксазолу і кільце ізотіазолу через положення 3, 4 і 5, кільце піразолу через положення 1, 3, 4 і 5, кільце оксазолу і кільце тіазолу через положення 2, 4 і 5, кільце імідазолу і кільце імідазолідину через положення 1, 2, 4 і 5,
Зо кільце 1Н-тетразолу через положення 1 і 3, кільця тетрагідропірану і тетрагідротіопірану через положення 2, З і 4, кільце 1,4-діоксану через положення 2, кільце піридину через положення 2, З і 4, кільце піперидину через положення 1, 2, З і 4, кільце морфоліну і кільце тіоморфоліну через положення 2, З і 4, кільце піперазину через положення 1 і 2, кільце піримідину через положення 2, 4 і 5, кільце піразину через положення 2, кільце азепану через положення 1, 2, З і 4, кільце 3- азабіцикло/3.1.0)гексану через положення З і б, кільце октагідроциклопента|р|піролу і кільце октагідроциклопента|с|Іпіролу через положення 1, кільце 2-азаспіро(4.4Інонану через положення 2, кільце 7-азабіцикло(2.2.1|)гептану через положення 7, кільце октагідропіроло|3,4-б|піролу через положення 1 і 5, кільце 6,7-дигідро-5Н-піроло(|2,1-с|1,2,4Ітриазолу через положення 3, кільце імідазо(2,1-б|тіазолу через положення 2, 5 і б, кільце 6,7-дигідро-5Н-тіазолої|3,2- а|Іпіримідину через положення 3, кільце бензофурану і кільце бензотіофену через положення 2, 3, 4, 5, 6 і 7, кільце 1Н-індолу, кільце 2,3-дигідро-1Н-індолу і кільце октагідроіїндолу через положення 1, 2, 3, 4, 5, 6 і 7, кільце бензо|(1,З|діоксолу через положення 4, 5,6 і 7, кільце бензоксазолу і кільце бензотіазолу через положення 2, 4, 5, 6 і 7, кільце 1Н-бензімідазолу через положення 1, 2, 4, 5, 6 і 7, кільце імідазо|1,2-а|піридину через положення 2 і 3, кільце
П1,2,4Ігриазоло|4,3-а|піридину через положення 3, кільце бензо|1,4|діоксану через положення 5, 6, 7 і 8, кільце 3-азабіциклоЇ3.2.2|нонану через положення 3, кільце хіноліну через положення 2, 3, 4, 5,6, 7 і 8, кільце 1,2,3,4-тетрагідрохіноліну через положення 1, 5, 6, 7 і 8, кільце 5,6,7,8- тетрагідрохіноліну через положення 2, З і 4, кільце ізохіноліну через положення 1, 3,4,5,6, 718, кільце 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну через положення 2, 5, 6, 7 і 8, кільце 5,6,7,8- тетрагідроїзохіноліну через положення 1, 3, 4 і 5, кільце 2,7-діазаспіроІ4.5|декану через положення 2 і 7, кільце 2,8-діазаспіро(4.5|декану через положення 2 і 8, де всі залишки гетероциклічних груп, що утворюються, можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-яких придатних положеннях, як указано у визначенні відповідної групи в сполуках формули І.
Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. У одному варіанті здійснення даного винаходу в будь-якому з його випадків галоген являє собою фтор, хлор або бром, в іншому варіанті здійснення фтор або хлор, в іншому варіанті здійснення фтор, в іншому варіанті здійснення хпор, де всі випадки галогену є незалежними один від одного.
Оксогрупа, тобто зв'язаний подвійним зв'язком атом кисню, коли він зв'язаний з атомом вуглецю, заміняє два атоми водню біля атома вуглецю "батьківської" системи. Таким чином, 60 якщо атоми водню СНе-групи замінені оксогрупою, ця група стає карбонільною групою (С(О),
С-0). Оксогрупи можуть також бути присутніми біля атомів сірки, таких як атоми сірки кільця в насичених і частково ненасичених гетероциклах, в яких звичайно крім атома сірки кільця можуть бути присутніми також група 5(0) (5(-0)) і група 5(0)2 (5(-0)2) як члени гетероциклічного кільця. Оксогрупа не може бути присутньою як замісник біля атома вуглецю в ароматичному кільці, такому як кільце в фенільній групі.
Даний винахід включає всі стереоїзомерні форми сполук формули !, наприклад всі енантіомери і діастереомери, в тому числі цис/транс-ізомери. Винахід включає також суміші двох або більше стереоіїзомерних форм, наприклад суміші енантіомерів і/або діастереомерів, в тому числі цис/гтранс-ізомерів, у всіх відношеннях. Асиметричні центри, що містяться в сполуках формули І, наприклад біля атома вуглецю в положенні 2 циклічної системи хроману або в незаміщених або заміщених алкільних групах, можуть всі, незалежно один від одного, мати 5- конфігурацію або БК-конфігурацію. Винахід стосується енантіомерів, як лівообертального, так і правообертального антиподу, в енантіомерно чистій формі і по суті енантіомерно чистій формі, наприклад, з молярним відношенням двох енантіомерів 98:2 або 99:1 або більше, і в формі їх рацемату, тобто суміші двох енантіомерів в молярному співвідношенні 1:11, і в формі сумішей двох енантіомерів у всіх відношеннях. Винахід стосується також діастереомерів у формі чистих і по суті чистих діастереомерів і у формі сумішей двох або більше діастереомерів у всіх відношеннях. Винахід включає також всі цис/транс-ізомери сполук формули І в чистій формі і по суті чистій формі, наприклад, з молярним відношенням цис/транс-ізомер 98:2 або 99:1 або більше, і у формі сумішей цис-ізомеру і транс-ізомеру у всіх відношеннях. Цис/гранс-ізомерія може мати місце в заміщених кільцях. Одержання індивідуальних стереоізомерів, якщо потрібно, можна здійснити розділенням суміші згідно із звичайними методами, наприклад хроматографією або кристалізацією, або із застосуванням стереохімічно однорідних вихідних сполук для синтезу, або стереоселективними реакціями. До розділення стереоізомерів необов'язково можна проводити перетворення їх в похідні. Розділення суміші стереоізомерів можна проводити на стадії одержання сполуки формули І або на стадії одержання проміжного продукту в процесі синтезу. Наприклад, у випадку сполуки формули І, що містить асиметричний центр, індивідуальні енантіомери можна одержати спочатку синтезом рацемату сполуки формули І ії розділенням її на енантіомери високоефективною рідинною хроматографією на
Зо хіральній фазі згідно зі стандартними процедурами, або розділенням рацемату будь-якого проміжного продукту в процесі його синтезу такою хроматографією або кристалізацією його солі з оптично активним аміном або кислотою і перетворенням енантіомерів проміжного продукту в енантіомерні форми кінцевої сполуки формули І, або проведенням енантіоселективної реакції в процесі синтезу. Винахід включає також всі таутомерні форми сполук формули І.
Якщо сполуки формули І містять одну або декілька кислотних або основних груп, наприклад основні гетероциклічні групи, відповідні фізіологічно або токсикологічно прийнятні солі також включені у винахід, особливо фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули І таким чином можуть бути депротонованими біля кислотної групи і їх можна застосовувати, наприклад, у вигляді солей лужних металів, наприклад солей натрію або калію, або у вигляді амонієвих солей, наприклад у вигляді солей з аміаком або органічними амінами або амінокислотами.
Сполуки формули І, що містять щонайменше одну основну групу, можна також одержувати і застосовувати у формі їх кислотно-адитивних солей, наприклад у формі фармацевтично прийнятних солей з неорганічними кислотами і органічними кислотами, таких як, наприклад, солі з хлористоводневою кислотою, і таким чином вони можуть бути присутніми у формі гідрохлоридів. Солі загалом можна одержувати з кислотних і основних сполук формули реакцією з кислотою або основою в розчиннику або розріджувачі згідно зі звичайними процедурами. Якщо сполуки формули І містять одночасно кислотну групу і основну групу в молекулі, винахід включає в себе також внутрішні солі (бетаїни, цвітер-іони) крім вказаних форм солей. Даний винахід включає також всі солі сполук формули !/, які внаслідок низької фізіологічної переносимості не є безпосередньо приданими для застосування як лікарського засобу, але є придатними як проміжні сполуки для хімічних реакцій або для одержання фізіологічно прийнятних солей, наприклад, за допомогою аніонообміну або катіонообміну.
У одному варіанті здійснення винаходу ароматичний гетероцикл, що представляє групу Аг, містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми в кільці, які вибрані з групи, що складається з азоту і сірки. У іншому варіанті здійснення ароматичний гетероцикл, що являє собою Аг, є 5- членним гетероциклом, який містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, які вибрані з групи, що складається з азоту і сірки, в іншому варіанті 1 гетероатом кільця, який є атомом сірки, або є б6--ленним гетероциклом, який містить 1 або 2 гетероатоми в кільці, які Є атомами азоту. У іншому варіанті здійснення ароматичний гетероцикл, що являє собою Аг, вибирають з бо групи, що складається з тіофену, тіазолу, піридину, піридазину, піримідину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з тіофену, піридину, піридазину, піримідину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з тіофену, піридину, піримідину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з тіофену, піридину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піридину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з тіофену і піридину, в іншому варіанті здійснення він являє собою тіофен і в іншому варіанті здійснення він являє собою піридин, причому всі гетероцикли, як указано, є незаміщеними або заміщеними. У одному варіанті здійснення винаходу Аг являє собою феніл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками КТ, в іншому варіанті здійснення Аг являє собою 5-членний або б--ленний ароматичний гетероцикл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К1!. У одному варіанті здійснення винаходу число замісників КІ, які можуть бути присутніми в групі Аг, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 1.
Подвійний зв'язок, який присутній в мононенасиченому кільці, яке може бути утворене двома замісниками КІ, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в Аг, разом з атомами вуглецю, що їх містять, присутній між вказаними двома сусідніми атомами вуглецю кільця в ароматичному кільці Аг, які є загальними для кільця Аг і кільця, утвореного двома групами КІ, і внаслідок правил номенклатури для конденсованих кілець розглядається як подвійний зв'язок, присутній в обох кільцях. Випадок, коли дві групи КІ, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю в Аг, разом з атомами вуглецю, що їх містять, утворюють 5-7--ленне мононенасичене кільце, яке є моноциклічним кільцем, можна в інших термінах розглядати як дві групи Кт, що разом утворюють двовалентний залишок, що містить ланцюг з 3-5 атомів, з яких 0, 1 або 2 є однаковими або різними гетероатомами, вибраними з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, кінцеві атоми якого зв'язані з двома сусідніми атомами вуглецю в Аг і відділені один від одного 1-3 атомами. Прикладами таких двовалентних залишків, причому дві групи К1 будь-якого одного або декількох таких залишків, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю в Аг, вибрані в одному варіанті здійснення винаходу, є залишки -СН»-СНе-СНе-, -«СН»-СНо-СНе-СНе-, -
Сн.-СнНо-СНо-СнНо-СНе-, -0-СНо-СНе-, -СНо-СН»е-О-, -0-СНе-О-, -0-СНо-СНе-О-, -0-СНо-СНо-СНе- о-, -МН-СН»-СнНо-О-, -0-СнНо-СНео-МН-, -5-СН»-СНе-МН- і- МН-СН»-СНе-5-, всі з яких можуть бути
Зо заміщені біля атомів вуглецю і атомів азоту замісниками, вибраними з групи, що складається з атома фтору і (Сі-С4)-алкілу, наприклад атома фтору і метилу, і можуть таким чином бути присутніми також, наприклад, у вигляді двовалентних залишків -О-СЕ2-0О-, -ОС(СНз)2-О-, -
М(СНз)-СНо-СнНе-О-,. -0О-СНа.-СНо-М(СНз)-,. -5-СН»-СНо-М(СНз)- ії -МЩ(СНз)-СНа-СНег-5-. В одному варіанті здійснення винаходу кільце, яке може бути утворене двома групами КІ, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю в Аг, разом з атомами вуглецю, що мають такі групи, є 5-членним або 6б-членним, в іншому варіанті здійснення 5-ч-ленним, в іншому варіанті б--ленним кільцем. У одному варіанті здійснення даного винаходу число замісників, вибраних з групи, що складається з атома фтору і (С1-С4)-алкілу, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному двома групами КІ, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю в Аг, разом з атомами вуглецю, що їх містять, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті 1 або 2, в іншому варіанті 1. В одному варіанті здійснення винаходу замісниками, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному двома групами КІ, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю в Аг, разом з атомами вуглецю, що їх містять, є атоми фтору, і в іншому варіанті здійснення вони є (С1-С4)-алкільними замісниками, наприклад метильними замісниками, і в іншому варіанті здійснення є замісниками в такому кільці, зв'язаними з атомом азоту кільця, вибраними з групи, що складається з (С1-С4)-алкілів.
У одному варіанті здійснення винаходу КІ вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-
Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-Ст)- циклоалкіл-О- і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-О-, в іншому варіанті з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО- і (С1-Св)-алкіл-О-, в іншому варіанті з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу і (С1-Св)-алкіл-О-, в іншому варіанті з групи, що складається з галогену і (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті з групи, що складається з галогену, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-,
НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл- (ОО) -, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО-, (С1-
Св)-алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл-З(О)п-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (С1-Св)-алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл-5(О) -, і у всіх цих варіантах здійснення дві групи КІ, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю в Аг, разом з атомами вуглецю, що мають такі групи, можуть утворювати 5-7-ч-ленне мононенасичене кільце, яке містить 0, 1 або 2 бо однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з атома фтору і (С1-С4)-алкілу. У іншому варіанті здійснення КІ! вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-, фенілу, Ней, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-С7)- циклоалкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-О-, феніл-О-, Ней-О- і (С1-Св)-алкіл-З(О) п, В іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-О- і (Сз-
С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО- ї (С1-Св)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу і (Сі-Св)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену і (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-
С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл- (С1-С4)-алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл-5(О)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО-, (С1-Св)-алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл-5(О) -, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (С1-Св)-алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл-Б(О)н-.. В одному варіанті здійснення замісники КІ, які зв'язані з атомом азоту кільця в Аг, такі як у випадку кільця піролу, піразолу або імідазолу, що являє собою Аг, вибирають з групи, що складається з (Сі-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-, фенілу і
Нен, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу.
У одному варіанті здійснення даного винаходу (С1-Св)-алкільна група, яка являє собою К1 або присутня в групах (С1-Св)-алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл-5(О)п-, що являють собою КІ, є (С1-Са)- алкільною групою, в іншому варіанті здійснення (С1-Сз)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення (С1-С2)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення метильною групою. У одному варіанті здійснення винаходу, (Сз-С7)-циклоалкільна група, яка являє собою КІ1 або присутня в
КІ, є (Сз-Св)-циклоалкільною групою, в іншому варіанті здійснення (Сз-С4)-циклоалкільною групою, в іншому варіанті здійснення циклопропільною групою.
Прикладами груп Аг, що включають в себе необов'язкові замісники К1, причому будь-який
Ко) один або декілька Аг вибрані в одному варіанті здійснення даного винаходу, є феніл, тобто незаміщений феніл, тіофен-2-іл, тіофен-З3-іл, піридин-2-іл, піридин-З-іл, піридин-4-іл, піразин-2- іл, 2-фторфеніл, З3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2- метилфеніл (о-толіл)у, З-метилфеніл (м-толіл), 4-метилфеніл- (п-толіл), 2-етилфеніл, 3- етилфеніл, 4-етилфеніл, 2-метоксифеніл, З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-етоксифеніл, 3- етоксифеніл, 4-етоксифеніл, 2-пропоксифеніл, З-пропоксифеніл, 4-пропоксифеніл, 2- ізопропоксифеніл, З-ізопропоксифеніл, 4-ізопропоксифеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2,5-дифторфеніл, 2,6-дифторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 3,5-дифторфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,4- дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2-хлор-3- фторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-хлор-5-фторфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, З-хлор-2- фторфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, З-хлор-5-фторфеніл, 4-хлор-2-фторфеніл, 4-хлор-3- фторфеніл, 5-хлор-2-фторфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,6- диметилфеніл, 3,4-диметилфеніл, З,5-диметилфеніл, 2-фтор-З-метилфеніл, /2-фтор-4- метилфеніл, 2-фтор-5-метилфеніл, 2-фтор-6-метилфеніл, З-фтор-2-метилфеніл, З-фтор-4- метилфеніл, З-фтор-5-метилфеніл, 4-фтор-2-метилфеніл, 4-фтор-З-метилфеніл, 5-фтор-2- метилфеніл, 2-хлор-З-метилфеніл, 2-хлор-4-метилфеніл, 2-хлор-5-метилфеніл, 2-хлор-6- метилфеніл, З-хлор-2-метилфеніл, З-хлор-4-метилфеніл, З-хлор-5-метилфеніл, 4-хлор-2- метилфеніл, 4-хлор-З3-метилфеніл, 5-хлор-2-метилфеніл, 2-фтор-З-метоксифеніл, 2-фтор-4- метоксифеніл, 2-фтор-5-метоксифеніл, 2-фтор-6-метоксифеніл, З-фтор-2-метоксифеніл, 3- фтор-4-метоксифеніл, З-фтор-5-метоксифеніл, 4-фтор-2-метоксифеніл, 4-фтор-З-метоксифеніл,
Б-фтор-2-метоксифеніл, 2-метокси-3З-метилфеніл, 2-метокси-4-метилфеніл, 2-метокси-5- метилфеніл, 2-метокси-6-метилфеніл, З-метокси-2-метилфеніл, З-метокси-4-метилфеніл, 3- метокси-5-метилфеніл, 4-метокси-2-метилфеніл, 4-метокси-З-метилфеніл, 5-метокси-2- метилфеніл, З-фтортіофен-2-іл, 4-фтортіофен-2-іл, 5-фтортіофен-2-іл, 2-фтортіофен-З-іл, 4- фтортіофен-3-іл, 5-фтортіофен-3-іл, З-хлортіофен-2-іл, 4-хлортіофен-2-іл, 5-хлортіофен-2-іл, 2- хлортіофен-3-іл, 4-хлортіофен-3-іл, 5-хлортіофен-3-іл, З-метилтіофен-2-іл, 4-метилтіофен-2-іл,
Б-метилтіофен-2-іл, 2-метилтіофен-3-іл, 4-метилтіофен-з-іл, 5-метилтіофен-3-іл, З-фторпіридин- 2-іл, 4-фторпіридин-2-іл, 5-фторпіридин-2-іл, 6-фторпіридин-2-іл, 2-фторпіридин-З-іл, 4- фторпіридин-з3-іл, 5-фторпіридин-3-іл, б6-фторпіридин-3-іл, 2-фторпіридин-4-іл, З-фторпіридин-4- іл, З-хлорпіридин-2-іл, 4-хлорпіридин-2-іл, 5-хлорпіридин-2-іл, б-хлорпіридин-2-іл, /2- 60 хлорпіридин-3-іл, 4-хлорпіридин-З3-іл, 5-хлорпіридин-3-іл, б-хлорпіридин-3-іл, 2-хлорпіридин-4-іл,
З-хлорпіридин-4-іл, З-метилпіридин-2-іл, 4-метилпіридин-2-іл, 5-метилпіридин-2-іл, 6- метилпіридин-2-іл, 2-метилпіридин-З-їіл, 4-метилпіридин-З-їіл, 5-метилпіридин-З-іл, 6- метилпіридин-З-іл, 2-метилпіридин-4-іл, З-метилпіридин-4-іл, З-метоксипіридин-2-іл, 4- метоксипіридин-2-іл, 5-метоксипіридин-2-іл, б-метоксипіридин-2-іл, 2-метоксипіридин-З-іл, 4- метоксипіридин-З3-іл, 5-метоксипіридин-З-іл, б-метоксипіридин-З3-іл, 2-метоксипіридин-4-іл, 3- метоксипіридин-4-іл.
У одному варіанті здійснення даного винаходу група К2 вибрана з групи, що складається з вВ5-М(Нб)-С(О0)- і К5-М(Нб)-СнНе-, і в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з ІН7-
С(0)-МН-СН»- і К7-5(0)2-МН-СН»-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу група К2 являє собою групу Н5-М(Нб)-С(О)-, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Іа. У іншому варіанті здійснення даного винаходу, група К2 являє собою групу Н5-М(Нб)-СНе-, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ір. У іншому варіанті здійснення винаходу група К2 являє собою групу В7-С(О)-МН-СНе-, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Іс. У іншому варіанті здійснення винаходу група К2 являє собою групу Н7-5(0)2-МН-СНе-, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Іа.
Ше -Щ(0)-Ж(88)-К(5)
Що. с де о 4 З . Ід -о и
Ж
Ше СН.ОМН-С(0)-87
Ае о па кЗ . ІС увоше сними ВОНИ с
АТО ва З іа
Групи Аг, КЗ, К4, К5, Кб і К7 в сполуках формул Іа, ІБ, Іс і ІЗ мають такі ж значення, як в сполуках формули І.
У одному варіанті здійснення даного винаходу група К2 приєднана в положенні 5 кільця системи кільця тіазолу і група КЗ приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Іе. У іншому варіанті здійснення винаходу група КЗ приєднана в положенні 5 кільця системи кільця тіазолу і група К2 приєднана в положенні 4 кільця системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ії.
о З о 5 й р ро й з
Аг (о; " га Аг ГФ)
З, 4
КЗ г?
Іе І ІЙ
Групи Аг, К2, КЗ і К4 в сполуках формул Іе і Ії мають такі ж значення, як в сполуках формули
І.
У одному варіанті здійснення даного винаходу група К2 приєднана в положенні 5 кільця системи кільця тіазолу і група КЗ приєднана в положенні 4 кільця системи кільця тіазолу, і група
К2 вибрана з групи, що складається з НА5-М(Нб)-С(О0)- і К5-М(Нб)-СнН»е-, і в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з Н7-С(0)-МН-СНе- і К7-5(0)2-МН-СН»-. В іншому варіанті здійснення винаходу група К2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і група КЗ приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і група К2 вибрана з групи, що складається з вВ5-М(Нб)-С(О0)- і К5-М(Нб)-СнНе-, і в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з ІН7-
С(0)-МН-СН»- і К7-5(0)2-МН-СН»-. В іншому варіанті здійснення винаходу група К2 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу і є групою Н5-М(Нб)-С(О)- і група КЗ приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ід. У іншому варіанті здійснення винаходу група К2 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу і є групою Н5-М(Нб)-СНе- і група КЗ приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ій. У іншому варіанті здійснення даного винаходу група К2 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу і є групою В7-С(О)-МН-СН»- і група КЗ приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули ЇЇ. У іншому варіанті здійснення винаходу група К2 приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу і являє собою групу Н7-5(0)2-МН-СНо- і група КЗ приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули ІК. У іншому варіанті здійснення винаходу група К2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і є групою Н5-М(Нб)-С(О)- і група КЗ приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Іт. У іншому варіанті здійснення даного винаходу, група К2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і є групою Н5-М(Нб)-СНе- і група КЗ приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Іп. У іншому варіанті здійснення даного винаходу група К2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і є групою В7-С(0)-МН-СН»- і група КЗ приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Іо. У іншому варіанті
Зо здійснення винаходу група К2 приєднана в положенні 4 системи кільця тіазолу і являє собою групу Н7-5(0)2-МН-СН»- і група КЗ приєднана в положенні 5 системи кільця тіазолу, і відповідні сполуки позначають як сполуки формули Ір.
І «0. 5 р І уточнена
Аг о ре ВЗ .
Ко; З
БІ ун,
М пен ся Ін пф
СУ--снАМН-С(ОУВ7
З о
ОТ -53З
СНУМНА-Б(О),В і М Й тй
Аг 16; ра .
З хо иВ
Ї й: ВЗ
М
Аг о; ра . іга
С(О-М(В6)-В(5) «о
Ом З вну до ї
СН М(6)-К(5) ра ри че: їй чл
Х Ж | / й ит 00М-
СН.МНА(0)-87 и и: і | Й / кЗ
Аг о ра Що Що р
СсН.МН-(О)-В7
Групи Аг, КЗ, К4, К5, Кб і К7 в сполуках формул Ід, ІЙ, ЇЇ), ІК, Іт, Пп, Іо і Ір мають такі ж значення, як в сполуках формули І.
У одному варіанті здійснення винаходу група КЗ вибрана з групи, що складається з водню, галогену і (С1-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і галогену, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, фтору і хлору, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-С4)-алкілу, і в іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою водень.
У одному варіанті здійснення винаходу (С1-С4)-алкільна група, що являє собою КЗ або присутня в КЗ, є (С1-С2)-алкілом, в іншому варіанті вона являє собою метил, де алкільні групи, що включають в себе метильні групи, можуть бути також заміщені одним або декількома атомами фтору і, наприклад, можуть бути присутнім у вигляді трифторметильних груп, як загалом вказується для алкільних груп.
Як указано вище, у вільних для зв'язування положеннях кільця хроману, тобто в положеннях зв'язування 2, 3, 4, 5, 7 і 8 системи кільця хроману, які не зайняті зв'язками в кільці або зв'язком з групою Аг, можуть бути присутніми атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу і (С1-С4)-алкіл-О-, які являють собою групи К4. У одному варіанті здійснення винаходу у вільному для зв'язування положенні 2 системи кільця хроману, тобто у вільному для зв'язування положенні атома вуглецю кільця, що має групу Аг, присутній атом водню, і у вільних для зв'язування положеннях 3, 4, 5, 7 і 8 системи кільця хроману присутні атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу і (С1-С4)-алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу у вільних для зв'язування положеннях 2, З і 4 системи кільця хроману присутні атоми водню і у вільних для зв'язування положеннях 5, 7 і 8 системи кільця хроману присутні атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу і (С1-С4)-алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу у вільних для зв'язування положення 2 і 5 системи кільця хроману присутні атоми водню і у вільних для зв'язування положеннях 3, 4, 7 і 8 системи кільця хроману присутні атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу і (С1-С4)- алкіл-О-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу у вільних для зв'язування положеннях 2, 5, 7 і 8 системи кільця хроману присутні атоми водню і у вільних для зв'язування положеннях З і 4 системи кільця хроману присутні атоми водню або замісники, вибрані з групи, що складається з галогену, (Сі-С4)-алкілу і (С1-С4)-алкіл-О-. В одному варіанті здійснення число груп КА, які відрізняються від водню, тобто число замісників К4, які вибирають з галогену, (С1-С4)-алкілу і (С1-С4)-алкіл-О-, дорівнює 3, в іншому варіанті здійснення дорівнює 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1 і в іншому варіанті здійснення дорівнює 0, і, таким чином, в останньому варіанті здійснення ніякі групи КА, які не є атомами водню, не присутні в системі кільця хроману, і атоми водню присутні у всіх таких вільних для зв'язування положеннях. У одному варіанті здійснення К4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення КА являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи що складається з фтору, хлору і (С1-С4)-алкілу. У одному варіанті здійснення КА у вільних для зв'язування положеннях 2, З і 4 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з фтору і (С1-Са4)- алкілу, в іншому варіанті здійснення КА у вільних для зв'язування положеннях 2, З і 4 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу, і К4 у вільних для зв'язування положеннях 5,
Ко) 7 і 8 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу і (С1-С4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення К4 у вільних для зв'язування положеннях 5, 7 і 8 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення КА у вільних для зв'язування положеннях 5, 7 і 8 системи кільця хроману являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену. У одному варіанті здійснення винаходу (С1-С4)-алкільна група, що являє собою КА або присутня в
КА, є (С1-С2)-алкілом, в іншому варіанті здійснення вона є метилом.
У одному варіанті здійснення даного винаходу К5 і Кб незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-С:іо)-біциклоалкілу і Неї, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу і (Св-С10о)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і Неї2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (Сі-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-Св)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (С1-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками КІ0, і всі з (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-С1о)-біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К11, або групи К5 і Кб разом з атомом азоту, що їх містить, утворюють 4-10--ленний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить К5 і Кб, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками
К12. У іншому варіанті здійснення даного винаходу, К5 і Кб незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-Ст1о)-біциклоалкілу і
Неї, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу і (Св-С10)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і Неї2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (Сі-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-Св)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (С1-Св)-алкіл є 60 незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками КІ10, і всі з (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-С1о)-біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К11.
У одному варіанті здійснення даного винаходу одну з груп К5 і Кб вибирають з групи, що складається з водню і (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, і в іншому варіанті здійснення одна з таких груп являє собою водень і інша з груп К5 і Кб вибрана з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-Ст1о)-біциклоалкілу і
Неї, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу і (Св-С:іо)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і Неї2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (Сі-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (Сі-Св)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (С1-Св)-алкіл, (Сі-
Са4)-алкіл і метил, які являють собою К5 або Кб, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К10, і всі з (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-Ст10)- біциклоалкілу і Неї? є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К11, або групи К5 і Кб разом з атомом азоту, що містить їх як замісники, утворюють 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного К5 і Кб, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К12. У іншому варіанті здійснення даного винаходу, одна з груп К5 і Кб вибрана з групи, що складається з водню і (С1-
Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-Са4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, і в іншому варіанті здійснення являє собою водень, і інша з груп К5 і Кб вибрана з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-Сіо)-біциклоалкілу і Неї, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (Сі1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Св-С1о)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і
Неї2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу і (Сз-С7)- циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-Св)-алкілу, де у
Ко) всіх цих варіантах здійснення (С1-Св)-алкіл, (С1-Са4)-алкіл і метил, які являють собою К5 або Вб, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками
КІ10, і всі з (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-С1о)-біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К11.
У одному варіанті здійснення даного винаходу одну з груп К5 і Кб вибирають з групи, що складається з водню і (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, і в іншому варіанті здійснення одна з таких груп являє собою водень і іншу з груп К5 і Кб вибирають з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-С1о)-біциклоалкілу і
Неї, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Св-Сіо)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і Неїг, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (С1-Св)-алкіл, (С1-Са4)-алкіл і метил, які являють собою К5 або Кб, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками
КІ10, і всі з (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-С1о)-біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К11, або групи К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, утворюють 4-10-членний, моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного К5 і Кб, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту,
БО кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К12. У іншому варіанті здійснення даного винаходу одну з груп К5 і Кб вибирають з групи, що складається з водню і (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, і в іншому варіанті здійснення одна з таких груп являє собою водень і іншу з груп К5 і Кб вибирають з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу, (Св-Сіо)-біциклоалкілу і Неї, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Св-С1іо)-біциклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і Неї2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, в іншому варіанті здійснення з 60 групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, де у всіх цих варіантах здійснення (С1-Св)-алкіл, (С1-С4)-
алкіл і метил, які являють собою К5 або Кб, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К10, і всі з (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-Ст10)- біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К11.
У одному варіанті здійснення винаходу (С1-Св)-алкільна група, що являє собою К5 або Кб, є (С1-С4)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення (С1-Сз)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення (С1-С2)-алкільною групою, в іншому варіанті здійснення будь-якою однією або декількома групами, вибраними з групи, що складається з бутилу, пропілу, ізопропілу, етилу і метилу, наприклад, вибраними з групи, що складається з метилу, етилу і пропілу, які всі є незаміщеними або заміщеними одним або декількома, наприклад 1, 2 або З або 1 або 2, або 1, однаковими або різними замісниками К10, причому замісники можуть бути присутніми в будь- яких положеннях, наприклад в положенні 1 і/або в положенні 2 етильної групи, що являє собою
Е5 або Кб, або в положенні 1 і/або в положенні 2, і/або в положенні З пропільної групи, що являє собою 5 або б.
У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників К10, які необов'язково присутні в (С1-Св)-алкільній групі, що являє собою К5 або Кб, дорівнює 1, 2, З або 4, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп К14, що являють собою замісники К10, які необов'язково присутні в (С1-Св)-алкільній групі, що являє собою К5 або Кб, крім будь-яких інших замісників К10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 0 (нулю), тобто в останньому варіанті здійснення К10 є таким, як указано в контексті, але не К14.
У одному варіанті здійснення число ооксогруп, що представляють замісники КІ10, які необов'язково присутні в (С1-Св)-алкільній групі, що являє собою К5 або Кб, крім будь-яких інших замісників К10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійсненні число груп, вибраних з групи, що складається з В16-М(В17)-С(0)-, В19-0-
С(О0)- ї К16-М(А17)-5(0)2-, що являють собою замісники К10, які необов'язково присутні в (С1-
Св)-алкільній групі, що являє собою К5 або Кб, крім будь-яких інших замісників К10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1.
У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників К11, які необов'язково присутні в групах (Сз-С7)-циклоалкіл, (Св-С:іо)-біциклоалкіл і Неї2, що являють собою К5 або Кб, незалежно один від одного, дорівнює 1, 2, З або 4, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп К14, що являють собою замісники К11, які необов'язково присутні в групах (Сз-С7)-циклоалкіл, (Св-Ст10)- біциклоалкіл і Неї2, що являють собою К5 або Кб, крім будь-яких інших замісників К11, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 0. В одному варіанті здійснення число оксогруп, що являють собою замісники
КІ11, які необов'язково присутні в групах (Сз-С7)-циклоалкіл, (Св-Сто)-біциклоалкіл і Не, що являють собою К5 або б, крім будь-яких інших замісників К11, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп, вибраних з групи, що складається з Н19-0-2(0)-(С1-С4)-алкіл-, В16-М(В17)-С(0)-, 19-0-С(0)- і К16-М(А17)-5Х0)2-, що являють собою замісники К11, які необов'язково присутні в групах (Сз-С7)-циклоалкіл, (Св-
Сіо)-біциклоалкіл і Неї2, що являють собою К5 або б, крім будь-яких інших замісників К11, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1.
Моноциклічний або біциклічний гетероцикл, який може бути утворений групами К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, і який таким чином приєднаний через атом азоту кільця, може бути 4-членним, 5-ч-ленним, б-ч-ленним, 7-членним, 8--ленним, 9-членним або 10- членним. У одному варіанті здійснення винаходу цей гетероцикл є 5-10-членним, в іншому варіанті здійснення він є 5-8--ленним, в іншому варіанті здійснення він є 5-членним або 6- членним. У одному варіанті здійснення винаходу моноциклічний гетероцикл, утворений групами
К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, є 4-ч-ленним, 5-ч-ленним, б--ленним або 7- членним, і біциклічний гетероцикл, утворений групами К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, є б-членним, 7--ленним, 8--ленним, 9-членним або 10-членним. У одному варіанті здійснення гетероцикл, утворений групами К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, є моноциклічним, в іншому варіанті здійснення він є біциклічним. Ці два цикли в біциклічній гетероциклічній групі, утвореній групами К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, можуть бути конденсованими або утворюють місточковий біцикл або спіроцикл. У одному варіанті здійснення гетероцикл, утворений групами К5 їі Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, є 60 насиченим або містить один подвійний зв'язок в кільці, в іншому варіанті здійснення він є насиченим. У одному варіанті здійснення додатковий гетероатом кільця, який необов'язково присутній в гетероциклі, утвореному групами К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибирають з групи, що складається з атомів азоту і кисню, в іншому варіанті здійснення він являє собою атом азоту, і в іншому варіанті здійснення він є атомом кисню. Прикладами гетероциклічних груп, причому будь-яка одна або декілька таких гетероциклічних груп, утворених групами К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибрані в одному варіанті здійснення даного винаходу, є групи наступних формул:
М т12 12 12 х, - го Ст вн г -к
М ; мой дк. М ре, 7 12 к12 ї
В12 / 2 к В12
Кк12. і до / дк св м Му см .. ним . . в яких лінія, що перетинається з символом л являє собою вільний зв'язок, за допомогою якого приєднується група. Зв'язок, який починається біля замісника К12, який показаний в цих формулах, і яка не направлена до певного атома, вказує, що ці гетероциклічні групи необов'язково заміщені одним або декількома однаковими або різними замісниками К12, які можуть бути присутніми в будь-яких положеннях.
У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників К12, які необов'язково присутні в гетероциклі, утвореному К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, дорівнює 1, 2, З або 4, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп К14, що являють собою замісники К12, які необов'язково присутні в гетероциклі, утвореному К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, крім будь- яких інших замісників К12, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 0. В одному варіанті здійснення число оксогруп, що являють собою замісники К12, які необов'язково присутні в гетероциклі, утвореному К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, крім будь-яких інших замісників К12, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп, вибраних з групи, що складається з Н19-0-0(0)-(С1-С4)-алкіл-, В16-М(А17)-С(0)-, В19-0-С(0)- і
В16-М(А17)-5(0)2-, що являють собою замісники К12, які необов'язково присутні в гетероциклі, утвореному К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, крім будь-яких інших замісників
К12, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1.
У одному варіанті здійснення даного винаходу К7 в будь-якому з його випадків присутності,
Зо незалежно від інших випадків, вибраний з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, фенілу, Неї? і
НеіЗ3, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (Сі1-Св)-алкілу, Неї2 і Не, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу і Неї2, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу і НеВ, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фенілу і НеїЗ, і в іншому варіанті здійснення являє собою (С1-Св)-алкіл, в іншому варіанті здійснення являє собою феніл, в іншому варіанті здійснення являє собою Неї? і в іншому варіанті здійснення являє собою Не, де всі групи (С1-Св)-алкіл і Неї? є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К10, і всі групи феніл і НеїЗ є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К13.
У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників К10, які необов'язково присутні в групах (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл і Неї2, що являють собою К7,
незалежно один від одного, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп
К14, що являють собою замісники К10, які необов'язково присутні в групах (С1-Св)-алкіл, (Сз-
С7)-циклоалкіл і Неї2, що являють собою К7, крім будь-яких інших замісників К10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті воно дорівнює 1, в іншому варіанті воно дорівнює 0. В одному варіанті здійснення число оксогруп, що являють собою замісники К10, які необов'язково присутні в групах (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл і Неї2, що являють собою К7, крім будь-яких інших замісників К10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп, вибраних з групи, що складається з В16-М(А17)-С(0)-, В19-0-
С(0)- і К16-М(А17)-5(0)2-, що являють собою замісники К10, які необов'язково присутні в групах (С1-Св)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл і Неї2, що являють собою К7, крім будь-яких інших замісників
К10, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1. В одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників К13, які необов'язково присутні в фенілі, і груп
Неї3, що являють собою К7, незалежно один від одного, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 0.
У одному варіанті здійснення винаходу К10 вибраний з групи, що складається з К14, фтору,
НО-, оксо, (Сі-Св)-алкіл-0О-, В15-0(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-, (НО)»2Р(О)-О-, (НОР(О)-О-СН»-О-С(0)-0-, В16-М(В17)-, 818-С(0)-М(В17)-, В16-М(А17)-С(0)- і К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-
С(0)-О-, А15-МН-С(О0)-0О-, НО-5(0)2-О-, (НО)гР(О0)-О-, (НО)гР(О)-О-СНо-О-С(0)-О-, (С1-Св)-алкіл-
З(О)н-, В16-М(Н17)-, 818-С(0)-М(В17)-, В16-М(А17)-С(0)-, В19-0-С(0)- і К16-М(А17)-5(0)2-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з К14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-,
В15-С2(0)-0-, В15-МН-С(О0)-0О-, НО-5(0)2-0-,. (НО)2Р(О)-О-,. (НО2Р(О)-О-СН»-О-С(0)-0-, В16-
М(В817)- ї КЕ18-С(О0)-М(В17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з К14, фтору,
НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-0О-, В15-МН-С(0)-0-,. НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2гР(О)-О-
СНнг-О-С(0)-0-, В16-М(А17)-, В818-С(0)-М(В17)-, В16-М(817)-С(0)- і К19-0-0(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-
МН-С(0)-0О-, НО-5(0)2-0-,. (НО)2Р(О)-О-,. (НО)2гР(О)-0О-СН2г-О-С(0)-0О-, В16-М(А17)-, В18-С(0)-
Коо) М(В17)-, А16-М(А17)-С(О)- ії К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з
К14, фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-,. (НО)2Р(О)-О-,
В16-М(А17)-, В18-С(0)-М(А17)-, В16-М(А17)-С(0)- і К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-
О-, (НО)2гР(О)-О-, В16-М(А17)-, В18-С(0)-М(А17)-, В16-М(В17)-С(0)- і К19-0-6(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з К14, фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-О-,
В15-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-0-,. (НО2Р(О)-О-,. (НО2Р(О)-О-СН»-О-С(0)-0-, В16-М(А17)- і К18-
С(О)-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл- о-, 815-0(0)-0-, В15-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)гР(0)-0О-СН»-0-0(0)-0-, В16-
М(В817)- ії К18-С(0)-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з К14, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0О-, НО-5(0)2-0-, (НО)гР(0)-0-, (НО)гР(О)-О-СНо-О-
С(0)-О-, В16-М(А17)- ії К18-С(0)-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з
НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-0О-, В15-МН-С(0)-0-,. НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2гР(О)-О-
Сно-О-С(0)-0-, В16-М(А17)- ії К18-С(0)-М(Н17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з К14, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)- 0- їі (НФООР(О)-О-СНо-О-0(0)-0-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, Н15-С(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-О-, (НО)2Р(О)-О- і (НО2Р(0О)-0О-СНо-О-
С(О)-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з К14, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-
С(0)-0О-, 815-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-О- і (НО2Р(О)-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-О- і (НО)2гР(О)-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з НО-, Н15-С(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-
З(О)2-О- і (НО)гР(О)-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з НО-, НО-5(0)»2-
О- ї (НО2Р(О)-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з НО- і (НО)2Р(О)-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з К14, НО- і (НО)2гР(О)-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з К14 і НО-, і в іншому варіанті здійснення К10 являє собою
НО- і в іншому варіанті здійснення К10 являє собою РК14, де, у випадку, коли присутній більше ніж один замісник К10, замісники К10 незалежно один від одного мають значення, як указано в будь-якому з цих варіантів здійснення.
У одному варіанті здійснення даного винаходу К11 і К12 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са)-алкіл-, В16-М(А17)-(С1-Са4)-алкіл-, Н19-0- 60 00 С(0)-(С1-Са)-алкіл-, К14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, А15-С(0)-0О-, А15-МН-С(О0)-О-, НО-
З(0)2-0-, (НО)гР(О)-О-, | (НО)2Р(О)-О-СН2-О-С(0)-0-, А16-М(Н17)-, В18-С(0)-М(А17)-, А16-
М(Н17)-С(0)- і К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)- алкілу, НО-(С1-С4)-алкіл-, В16-М(А17)-С1-С4)-алкіл-, Н19-0-С(О)-(С1-С4)-алкіл-, К14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, А15-С(0)-0О-, А15-МН-С(О0)-0О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)гР(О)-О- СНо-О-Ф(0)-0-, В16-М(АВ17)-, В18-С(0)-М(А17)- ії К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, В16-М(А17)-(С1-С4)-алкіл-, Н19-0-
С(0)-(С1-Са)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, А15-С(0)-0-, А15-МН-С(О)-О-, НО-5(О)2-
О-, (НО)гР(О)-О-, (НО)гР(О)-О-СН2г-О-С(0)-0-, В16-М(А17)-, В18-С(0)-М(А17)- і К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, Н16-
М(817)-(С1-С4)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(О0)-0-, НО-
З(0)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, (ОН)2Р(Ф)-0О-СНо-О-С(О0)-0-, В16-М(А17)- ії К18-С(0)-М(В17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу, НО-(С1-С4)-алкіл-, 816-М(А17)-(С1-
Са4)-алкіл-, В19-0-С(О)-(С1-Са4)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-0-, В15-МН-
С(0)-0О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-О-, В16-М(А17)-, В18-С(0)-М(К17) і К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу, НО-(С1-С4)-алкіл-, А16-М(ВН17)-(С1-
С4)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-0-, В15-МН-С(0)-0О-, НО-5(0)2-О-, (НО2Р(О)-О-, В16-М(Н17)- і К18-С(0)-М(А17)-, в іншому варіанті з групи, що складається з (С1-
Сал)-алкілу, НО-(С1-Са)-алкіл-, Н16-М(А17)-(С1-Са)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, НО-
З(0)2-О-, (НО)гР(0)-О-, А16-М(А17)- ії К18-С(0)-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу, НО-(С1-Са)-алкіл-, А16-М(ВН17)-(С1-Са)-алкіл-, фтору, НО-, (Сч-
Св)-алкіл-О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(0)-О-, В16-М(Н17)- і К18-С(0)-М(В17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са)-алкіл-, В816-М(А17)-(С1-Са4)-алкіл- ; фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О- і К16-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, В16-М(А17)-(С1-Са4)-алкіл-, фтору, НО-, (С1-Св)- алкіл-О- і К16-М(В17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу,
НО-(С1-Са4)-алкіл-, А16-М(А17)-(С1-Са)-алкіл-, фтору, НО-, оксо і К16-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, фтору і оксо, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, В16-М(А17)-(С1-Са4)-алкіл-, фтору, НО- і К16-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са)- алкіл-, 8В16-М(А17)-(С1-Са)-алкіл-, НО- і К16-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са)-алкіл-, В16-М(А17)-(С1-Са4)-алкіл-, В19-0-С(0)-(С1-Са4)- алкіл-, НО-, В16-М(В17)- і К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу,, НО-(С1-Са4)-алкіл-, В16-М(Н17)-(С1-Са)-алкіл-, НО-, В16-М(А17)- і К19-00-(0)-, причому у випадку, коли присутній більше ніж один замісник К11 або К12, то замісники К11 і
К12 незалежно один від одного мають значення, вказані в будь-якому з цих варіантів здійснення. У одному варіанті здійснення замісники К11 і К12, які зв'язані з атомом азоту кільця, як може бути у випадку групи Неї2 або кільця, яке може бути утворене К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибирають з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-,
В16-М(А17)-(С1-Са4)-алкіл- і К14, де К14 зв'язаний за допомогою атома вуглецю кільця, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу.
Пояснення, наведені вище для кільця, яке може бути утворене двома замісниками КІ, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в Аг, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, застосовують відповідно для кільця, яке може бути утворене двома замісниками К13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в К7, яке є моноциклічним кільцем. Тобто кільце, яке може бути утворене двома замісниками К13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в К7, є мононенасиченим, оскільки воно конденсоване з ароматичним кільцем, тобто фенільною групою або групою НеїЗз, що являє собою 7, і дві такі групи К13, що утворюють кільце разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, можна в інших термінах розглядати як такі, що разом утворюють двовалентний залишок, що містить ланцюг з 3-5 атомів, з яких 0, 1 або 2 є однаковими або різними гетероатомами, вибраними з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки. Приклади таких двовалентних залишків, наведених вище для кільця, яке може бути утворене двома групами КІ разом з атомами вуглецю кільця, заміщеними ними, застосовують аналогічно для кільця, яке може бути утворене двома замісниками К13 разом з атомами вуглецю кільця, заміщеними ними. У одному варіанті здійснення винаходу кільце, яке може бути утворене двома групами К13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в К7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, є 5--ленним або б-членним, в іншому варіанті здійснення 5-членним, в іншому варіанті здійснення б-ч-ленним кільцем. У одному варіанті здійснення даного винаходу число замісників, вибраних з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному двома групами К13, бо зв'язаними з сусідніми атомам вуглецю кільця в К7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 1 або 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1. В одному варіанті здійснення винаходу замісники, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному двома групами К13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в К7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, є атомами фтору, і в іншому варіанті здійснення вони є (С1і-С4)-алкільними замісниками, наприклад метильними замісниками, і в іншому варіанті здійснення є замісниками в такому кільці, зв'язаними з атомом азоту кільця і вибраними з групи, що складається з (Сі-С4)-алкілу. У одному варіанті здійснення кільце, утворене двома замісниками К13, зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю кільця в К7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, містить 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 2, однакові або різні гетероатоми в кільці, причому в одному варіанті здійснення гетероатоми кільця вибрані з групи, що складається з атомів азоту і сірки, і в іншому варіанті здійснення в такому кільці присутній 1 атом азоту кільця і 1 атом сірки кільця.
У одному варіанті здійснення винаходу К13 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, (С1-С4)-алкіл-О- і К16-М(Н17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, НО- і (С1-С4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу і (С1-С4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу і К16-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу, і два замісники К13, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю кільця в К7, разом з атомами вуглецю, заміщеними ними, можуть утворювати 5-7--ленне мононенасичене кільце, яке містить 0, 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу. У іншому варіанті здійснення К13 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-, (С1-С4)-алкіл-О- і К16-М(В17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, (С1-С4)-алкіл-О- і К16-М(В17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО- і (С1-Сд)- алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу і (С1-
С4)-алкіл-О-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу і
В16-М(Р17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу.
Зо Моноциклічна або біциклічна група К14 може бути З-ч-ленною, 4-ч-ленною, 5-членною, 6- членною, 7--ленною, 8--ленною, 9--ленною або 10-членною. У одному варіанті здійснення даного винаходу моноциклічна група К14 є 3-членною, 4-ч-ленною, 5-ч-ленною, б-ч-ленною або 7- членною і біциклічна група К14 є б-членною, 7--ленною, 8-ч-ленною, 9--ленною або 10-членною.
У одному варіанті здійснення винаходу група К14 є моноциклічною, в іншому варіанті здійснення вона є біциклічною. Ці два цикли в біциклічній групі К14 можуть бути конденсованими або вони утворюють місточковий біцикл або спіроцикл. Моноциклічне або біциклічне кільце К14 може бути насиченим, тобто воно не містить ніяких подвійних зв'язків в системі кільця, або може бути частково ненасиченим, тобто містить один або декілька подвійних зв'язків в системи кільця, наприклад один, два, три або чотири подвійні зв'язки або один, два або три подвійні зв'язки, або один або два подвійні зв'язки, або один подвійний зв'язок, але воно не є повністю ароматичним, тобто не містить циклічну систему з шести делокалізованих пі- електронів у випадку моноциклу або десять делокалізованих пі-електронів у випадку біциклу, або воно може бути ароматичним. Число подвійних зв'язків, які можуть бути присутніми в кільці, залежить від типу системи кільця і розміру кільця. Частково ненасичені кільця К14 включають в себе також біциклічні системи кілець, в яких один з двох циклів є ароматичним, а інший не є ароматичним. Кільце К14 може бути карбоциклічним, тобто містить 0 (нуль) гетероатомів в кільці, або гетероциклічним, тобто містить 1, 2, З або 4 однакові або різні гетероатоми в кільці. У одному варіанті здійснення число гетероатомів в кільці, які присутні в К14, дорівнює 0, 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 0, 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 0 або 1. В одному варіанті здійснення даного винаходу К14 являє собою в будь-якому з його випадків присутності, незалежно від інших випадків, карбоциклічне кільце, і в іншому варіанті здійснення воно являє собою гетероциклічне кільце. У біциклічному кільці К14 гетероатоми кільця можуть бути присутніми в одному з двох кілець або в обох кільцях в будь-яких придатних положеннях. У місточкових і конденсованих біциклічних кільцях атоми азоту кільця можуть також бути присутніми в головних положеннях містка і положеннях конденсації. У одному варіанті здійснення даного винаходу, З--ленне кільце К14 являє собою карбоциклічне кільце, зокрема кільце циклопропану, тобто в цьому випадку група К14 являє собою циклопропільну групу. У одному варіанті здійснення гетероатоми кільця, які присутні в К14, вибирають з групи, що складається з атомів азоту і кисню, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з бо атомів азоту і сірки, і в іншому варіанті здійснення вони є атомами азоту. У іншому варіанті здійснення К14 має вказані вище значення, але не є піразолільною групою, яка є незаміщеною або заміщеною одним або декількома однаковими або різними (С1-С4)-алкільними замісниками.
К14 може бути зв'язаний через будь-який атом вуглецю кільця і будь-який атом азоту кільця, яке має вільне для зв'язування положення. У біциклічній групі К14 атом кільця, через який приєднана група К14, може бути присутнім в насиченому кільці, частково ненасиченому кільці або в ароматичному кільці. У одному варіанті здійснення даного винаходу, К14 приєднаний в будь-якому з його випадків присутності, незалежно від інших його випадків присутності, через атом вуглецю кільця, в іншому варіанті здійснення через атом азоту кільця.
Типами циклічних груп, які включені у визначення К14, є циклоалкільні групи, біциклоалкільні групи, фенільні групи, нафтильні групи, включаючи нафталін-1-ільні групи і нафталін-2-ільні групи, частково гідровані нафтильні групи, такі як 1,2,3,4- тетрагідронафталенільні групи, моноциклічні і біциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як групи Ней і НеїЗ, і насичені і частково ненасичені моноциклічні і біциклічні гетероциклічні групи, такі як група Неї2. Пояснення, наведені вище і нижче для таких груп, застосовують відповідно для таких груп, що являють собою КІ14, як і пояснення, наведені вище для гетероциклічних груп загалом. Прикладами груп К14, будь-яка одна або декілька з яких вибрані з одного варіанта здійснення винаходу, є групи наступних формул
М ха КІ ме. хі
М" М (0 | ! ше го Но во Н го 8 20 Е
КЕ зе | кт:
М в й їх І. х У а х М - 5 й
Н у Ї в й 1 Ку ш- | ЩІ що » о; 7 з М. 2 го Кк2о
Ккго М М ш-. -М 20 ря т М т ; рити 5
М : - М : х 220 у кго Ба о з М.
Ж хе М М 8-6
М ХХ ДШМ го пл- о пн й шо Я - М : і х М. М, не, я 20 вод во 20 00020 8-9 ,
М 2 з т? т х к2го М го кго к2о я их знизивши она
КО
К2о М я нм . й «. а . - ' в яких лінія, що перетинається з символом л являє собою вільний зв'язок, за допомогою якого приєднується група. Зв'язок, який починається біля замісника К20, який показаний на цих формулах, і який не направлений до певного атома, вказує на те, що ці групи необов'язково заміщені одним або декількома однаковими або різними замісниками К20, які можуть бути присутніми в будь-яких положеннях.
У одному варіанті здійснення винаходу число однакових або різних замісників К20, які необов'язково присутні в групі К14, дорівнює 1, 2, З або 4, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число оксогруп, що являють собою замісники К20, які необов'язково присутні в К14, крім будь-яких інших замісників К20, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1. В одному варіанті здійснення число груп, вибраних з групи, що складається з А16-М(Н17)-С(0)-, 819-0-С(0)- і К16-М(А17)-5(0)2-, що являють собою замісники К20, які необов'язково присутні в К14, крім будь-яких інших замісників
Е20, дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення воно дорівнює 1.
У одному варіанті здійснення винаходу група К15 вибрана в будь-якому з її випадків присутності, незалежно від інших її випадків присутності, з групи, що складається з (С1-Св)- алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (Сі-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу, і в іншому варіанті здійснення К15 являє собою метил.
У одному варіанті здійснення даного винаходу, К16 і К17 в будь-якому з їх випадків присутності, незалежно від інших випадків присутності і незалежно один від одного, вибирають з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу ї (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)- алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (Сі-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу, або групи К16 і К17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, утворюють 4-7--ленний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного К16 і К17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу. У іншому варіанті здійснення К16 і К17 у будь-яких їх випадках присутності, незалежно від інших випадків присутності і незалежно один від одного, вибрані з групи, що складається з водню, (Сі-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і метилу.
Моноциклічний гетероцикл, який може бути утворений групами К16 і К17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, і який таким чином є приєднаним через атом азоту кільця, може бути 4- членним, 5-членним, б-членним або 7-членним. У одному варіанті здійснення винаходу гетероцикл, утворений групами КІ16 і К17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, є 5-ч-ленним або б-ч-ленним, в іншому варіанті здійснення він є б--ленним. У одному варіанті здійснення додатковий гетероатом кільця, який необов'язково присутній в гетероциклі, утвореному групами
К16 і К17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибирають з групи, що складається з атомів азоту і кисню, в іншому варіанті здійснення він є атомом азоту і в іншому варіанті здійснення він є атомом кисню. У одному варіанті здійснення даного винаходу число замісників, вибраних з групи, що складається з фтору ії (С1-С4)-алкілу, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному групами К16 і К17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 1. В одному варіанті здійснення винаходу замісниками, які можуть бути присутніми в кільці, утвореному групами КІ16 і К17 разом
Зо з атомом азоту, заміщеним ними, є атоми фтору, і в іншому варіанті здійснення вони є (С1-С4)- алкільними замісниками, наприклад метильними замісниками, і в іншому варіанті здійснення є замісниками в такому кільці, зв'язаному з атомом азоту кільця, вибраними з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу. Прикладами гетероциклічних груп, причому будь-яка одна або декілька з цих гетероциклічних груп, утворених групами К16 і К17 разом з атомом азоту, заміщеним ними, вибрані в одному варіанті здійснення винаходу, є азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл і 4-метилпіперазин-1-іл.
У одному варіанті здійснення даного винаходу К18 в будь-якому з його випадків присутності, незалежно від інших його випадків присутності, вибирають з групи, що складається з (С1-Св)- алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу, і в іншому варіанті здійснення К18 являє собою метил.
У одному варіанті здійснення винаходу К19 в будь-якому з випадків його присутності, незалежно від інших випадків його присутності, вибирають з групи, що складається з водню, (С1-
Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (Сі-Св)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з водню і (С1-С4)-алкілу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (С1-
Са4)-алкілу, і в іншому варіанті здійснення К19 являє собою водень.
У одному варіанті здійснення винаходу К20 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)-циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, А15-С(0)-О-,
В15-МН-С(О0)-0О-, НО-5(0)2-0-,. (НО26Р(О)-О-,. (НО)2гР(О)-О-СН»-О-С(0)-0-, В16-М(А17)-, В18-
С(О)-М(В17)-, В18-0О-С(0)-М(В17)-, МО-, В18-С(0)-, В16-М(А17)-С(О0)- і К19-0-С(0)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-С4)-алкіл-, (Сз-С7)- циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-
О-, (НО)2Р(О)-О-СН»-О-0(0)-0-, В16-М(В17)-, В18-С(0)-М(В17)-, В18-0-С(0)-МА17)- ії МС-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)-циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, Н15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, В16-М(А17)- і МО-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)-циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, НО-
З(0)2-О-, (НО)гР(0)-0-, В16-М(А17)- і МС-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається бо з галогену, (С1-С4)-алкілу,, НО-(С1-С4)-алкіл-, (Сз-С7)-циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-,
(НО)2Р(О)-О-, В16-М(А17)- і МО-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)-циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В16-
М(В17)- ї МС-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В16-М(В17)- і МС-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, оксо, (С1-Св)-алкіл-О- і К16-М(А17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, (Сі-Св)-алкіл-О-, В16-
М(АВ17)-, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з (Сі-С4)-алкілу і оксо, де у випадку, коли присутній більше ніж один замісник К20, замісники К20, незалежно один від одного, мають значення, як в будь-якому з цих варіантів здійснення.
У одному варіанті здійснення винаходу ароматична група Ней являє собою в будь-якому з її випадків присутності, незалежно від інших випадків присутності, 5-членний гетероцикл, який містить один гетероатом кільця, який вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і додатковий гетероатом кільця, який являє собою атом азоту кільця, або вона являє собою б-членний гетероцикл, який містить один або два атоми азоту в кільці, в іншому варіанті здійснення Ней вибраний з групи, що складається з ароматичних гетероциклів, піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу, піридину, піримідину і піразину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу, піридину і піримідину, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу і піридину, всі з яких є незаміщеними або заміщеними, як указано в контексті.
У одному варіанті здійснення група Ней зв'язана за допомогою атома вуглецю кільця. У одному варіанті здійснення число замісників, які необов'язково присутні в групі Ней, дорівнює 1, 2 або
З, в іншому варіанті здійснення 1 або 2, в іншому варіанті здійснення 1. В одному варіанті здійснення замісники, які необов'язково присутні в Не, вибирають з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу. У одному варіанті здійснення замісник, який зв'язаний з атомом азоту кільця, наприклад в кільці піролу, піразолу або імідазолу, вибирають з групи, що складається з (С1-Са)-алкілів.
Гетероциклічна група Неї2 може бути 4-членною, 5-ч-ленною, б-членною, 7-членною, 8- членною, 9-членною або 10-членною. У одному варіанті здійснення даного винаходу моноциклічна група Неї2 є 4-ч-ленною, 5-ч-ленною, б-ч-ленною або 7-членною, і біциклічна група
Неї2 є б-членною, 7-членною, 8-членною, 9--ленною або 10-членною. У одному варіанті здійснення винаходу Неїг є в будь-якому з її випадків присутності, незалежно від інших випадків присутності, моноциклічною і в іншому варіанті здійснення вона є біциклічною. Ці два цикли в біциклічній групі Неї2 можуть бути конденсованими або можуть утворювати місточковий біцикл або спіроцикл. У одному варіанті здійснення група Неї2 є насиченою або містить один подвійний зв'язок в кільці, в іншому варіанті здійснення вона є насиченою. У одному варіанті здійснення додатковий гетероатом кільця, який необов'язково присутній в групі Неї2, вибирають з групи, що складається з атомів азоту і кисню, в іншому варіанті здійснення він являє собою атом азоту і в іншому варіанті здійснення він являє собою атом кисню. Неї2 може бути зв'язана через будь- який атом вуглецю кільця і будь-який атом азоту кільця, який має вільне для зв'язування положення. У одному варіанті здійснення винаходу Неї2 зв'язана в будь-якому з її випадків присутності, незалежно від інших її випадків присутності, за допомогою атома вуглецю кільця, в іншому варіанті здійснення за допомогою атома азоту кільця. Прикладами гетероциклічних груп, причому будь-яка одна або декількох таких груп Неї2 вибрані в одному варіанті здійснення винаходу, є азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, азепаніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл і З-азабіцикло|3.1.0)гексил, які в одному варіанті здійснення зв'язані через атом вуглецю кільця і, наприклад, є залишками азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піролідин-2-іл, піролідин-
З-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл і З-азабіциклоїЇ3.1.О|гекс-б-ил.
У одному варіанті здійснення винаходу ароматична група НеїЗ являє собою 5-членний або б-членний моноциклічний гетероцикл або 8-членний, 9--ленний або 10-членний біциклічний гетероцикл, в іншому варіанті здійснення 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний гетероцикл або 9-ч-ленний або 10-членний біциклічний гетероцикл. У біциклічному гетероциклі, що являє собою НеїЗ, гетероатоми кільця можуть бути присутніми в одному з кілець або в обох кільцях. У одному варіанті здійснення один з гетероатомів кільця в НеїЗ є атомом азоту кільця і не присутній додатковий гетероатом кільця або присутній другий гетероатом кільця, який вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки. У одному варіанті здійснення Неї3з вибирають з групи, що складається з ароматичних гетероциклів піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу, піридину, піримідину, піразину, бензімідазолу, бензоксазолу, бензотіазолу, хіноліну і ізохіноліну, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, тіазолу, піридину, бензімідазолу, бензоксазолу і бензотіазолу, в іншому бо варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, імідазолу, ізоксазолу, тіазолу, піридину,
бензімідазолу і бензотіазолу, в іншому варіанті здійснення з групи, що складається з піразолу, імідазолу, ізоксазолу, тіазолу, піридину і бензтіазолу.
У одному варіанті здійснення даного винаходу замісники в фенільній групі у будь-якому випадку присутності в сполуці формули І, незалежно від будь-яких інших випадків присутності, вибирають з групи, що складається з галогену ії (С1-С4)-алкілу, якщо не вказане інше. У одному варіанті здійснення число замісників в фенільній групі дорівнює 1, 2 або 3, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1 або 2, в іншому варіанті здійснення дорівнює 1, якщо не вказане інше.
У одному варіанті здійснення винаходу в положенні 2 системи кільця хроману в сполуці формули І присутній або по суті присутній хіральний атом вуглецю, наприклад, який має молярні відношення двох стереоізомерів з однорідною конфігурацією, або Е-конфігурацією, або
З-конфігурацією, 98:2 або 99:1 або більше, що визначено хвилястою лінією в сполуці формули
Ід. У іншому варіанті здійснення винаходу в положенні 2 системи кільця хроману в сполуці формули І присутній або по суті присутній хіральний атом вуглецю з конфігурацією, зображеною в формулі Іг, наприклад, який має молярне відношення двох стереоізомерів 98:2 або 99:11 або вище, тобто у відповідній сполуці формули І група Аг розташована вище площини, яка, як можна передбачити, утворена системою кільця хроману, розташованою, як показано в формулах Іг і І5, причому конфігурація є К-конфігурацією у випадку, коли всі групи КА є атомом водню. У іншому варіанті здійснення винаходу присутній або по суті присутній хіральний атом вуглецю в положенні 2 системи кільця хроману в сполуці формули ! з конфігурацією, зображеною в формулі І5, наприклад, з молярним відношенням двох стереоізомерів 98:2 99:1 або вище, тобто у відповідній сполуці формули І група Аг розташована нижче площини, яка, як можна передбачити, утворена системою кільця хроману, розташованою, як показано в формулах Іг і І5, причому конфігурація є 5-конфігурацією у випадку, коли всі групи КА є атомом водню. о. 5 82
СА
М--7 Їд
Аг о 4 пк й о. 85 82
Ж У,
С» М й
Аг о А КЗ " о 5 АВ2
СУ М - І5 дг (о; рА 3
Групи Аг, К2, КЗ і К4 в сполуках формул Ід, Іг і ІБ; мають значення, як в сполуках формули І.
Об'єктом даного винаходу є всі сполуки формули І!, в якій будь-який один або декілька структурних елементів, таких як групи, залишки, замісники і числа, мають значення, як в будь- якому з вказаних варіантів здійснення або визначень елементів, або мають одне або декілька конкретних значень, які вказуються в контексті як приклади елементів, де всі комбінації одного або декількох визначень сполук або елементів і/або вказаних варіантів здійснення, і/або конкретних значень елементів є об'єктом даного винаходу. Крім того, що стосується всіх таких сполук формули І, всі їх стереоізомерні форми і суміші стереоїзомерних форм в будь-якому відношенні і їх фармацевтично прийнятні солі є об'єктом даного винаходу.
Як приклад сполук винаходу, які відносно будь-яких структурних елементів мають значення, як у вказаних варіантах здійснення винаходу або визначеннях таких елементів, можна указати сполуки формули Ї, в яких
Аг вибраний з групи, що складається з фенілу, тіофенілу, піридинілу і піразинілу, всі з яких є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К1;
К1 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1- бл)-алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл-З(О)-;
К2 вибраний з групи, що складається з В5-М(Нб6)-С(0)-, В5-М(Нб6)-СНе-, В7-С(О)-МН-СН-»- і
В87-5(0)2-МН-СНе-;
ЕЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (С1-С4)-алкілу;
К4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу;
К5 і Кб незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св-С:іо)-біциклоалкілу і Неї, де (Сі-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками КІ10, і всі з (Сз-С7)- циклоалкілу, (Св-С1іо)-біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К11, або групи К5 і Кб разом з атомом азоту, заміщеним ними, утворюють 4-10-членний моноциклічний або біциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного 5 і
Еб6, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К12;
К7 вибраний з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, Неї2 і Неї де всі з (С1-Св)-алкілу і
Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками КТІ0, і НеїЗ є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К13;
К10 вибраний з групи, що складається з Р14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-
О-, 815-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-О-, (НО)гР(0)-0-, (НОР(О)-О-СНо-О-С(0)-0-, В16-М(А17)-, В18-
С(О)-М(АВ17)-, В16-М(А17)-С(0)- і К19-0-6(0)-;
КІ11 ї К1І2 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО- (С1-Са4)-алкіл-, В16-М(В17)-(С1-Са)-алкіл-, В19-0-С(0)-(С1-С4)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)- алкіл-О-, В15-С(0)-0-, В15-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-О-, (НО)гР(О0)-О-, (НО)гР(О)-О-СН»-О-С(0)-О-,
В16-М(А17)-, В18-С(0)-М(А17)-, В16-М(А17)-С(0)- і К19-0-С(0)-;
КІЗ вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, (С1-С4)-алкіл-О- і К16-
М(В17)-;
КІ4 являє собою 3-10-членне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2 або З однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К20;
КІ15 і К18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-
С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-;
К16 ії К17 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)- алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, або групи К16 і К17 разом з атомом азоту, що містить їх як замісники, утворюють 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного К16 і
К17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са4)-алкілу;
К19 вибраний з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-;
К20 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)- циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-
О-, 816-М(В17)- і МО-;
Неї2 являє собою 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки;
НеїЗ являє собою 5-10-членний моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; п дорівнює числу, вибраному з групи, що складається з чисел 0, 1 і 2, причому всі числа п є незалежними одне від одного;
де всі циклоалкільні і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в циклоалкільній або біциклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са4)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору; в будь-яких їх стереоїзомерних формах або суміші стереоїзомерних форм в будь-якому відношенні, а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Як інший такий приклад можна указати сполуки формули І, в яких
Аг вибраний з групи, що складається з фенілу, тіофенілу, піридинілу і піразинілу, всі з яких є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками К1;
К1 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО- і (Сі-Св)-алкіл-О-;
К2 вибраний з групи, що складається з В5-М(Нб6)-С(0)-, В5-М(Нб6)-СНе-, В7-С(О)-МН-СН-»- і
В87-5(0)2-МН-СНе-;
ЕЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (С1-С4)-алкілу;
К4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу;
К5 і КЄ незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, де (С1-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К10, і (Сз-С7)-циклоалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К11, або групи 5 і Кб разом з атомом азоту, що містить їх як замісники, утворюють 4-10-членний моноциклічний або біциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного 5 і
Еб6, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками К12;
К?7 вибраний з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу і НеїзЗ3, де (С1-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К10 і Неї3З є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К13;
К10 вибраний з групи, що складається з Р14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-С(0)-
О-, 815-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-О-, (НО)гР(0)-0-, (НОР(О)-О-СНо-О-С(0)-0-, В16-М(А17)-, В18-
С(О)-М(АВ17)-, В16-М(А17)-С(0)- і К19-0-6(0)-;
КІ11 ї К1І2 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО- (С1-Са4)-алкіл-, В16-М(В17)-(С1-Са4)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, НО-5(0)2-О-, (НО2Р(О)-О-, В16-М(А17)- ії К18-С(0)-М(А17)-;
КІЗ вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, (С1-С4)-алкіл-О- і К16-
М(В17)-;
КІ4 являє собою 3-10-членне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2 або З однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К20;
КІ15 і К18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-
С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-;
К16 ї 217 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)- алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, або групи К16 і К17 разом з атомом азоту, що містить їх як замісники, утворюють 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного К16 і
В17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са4)-алкілу;
К19 вибраний з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-;
К20 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)- циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-
О-, 816-М(В17)- і МО-;
НеїЗ являє собою 5-10-ч-ленний моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки;
де всі циклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в циклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (Сі-С4)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору; в будь-яких їх стереоїзомерних формах або суміші стереоїізомерних форм в будь-якому відношенні, а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Як інший такий приклад можна указати сполуки формули І, які Є сполуками формули їе о 5
ТО у-яо
М--И
Аг о) е
КА КІ в якій
Аг являє собою феніл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К1;
К1 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО- і (Сі-Св)-алкіл-О-;
К2 вибраний з групи, що складається з А5-М(Нб)-С(О)- і К5-М(Аб6)-СНе-;
ЕЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (С1-С4)-алкілу;
К4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу; одна з груп К5 і Кб являє собою водень і інша з груп К5 і Кб вибрана з групи, що складається з (Сі-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, де (Сі-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К10, ї (Сз-С7)-циклоалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К11;
К1ТО вибраний з групи, що складається з К14, фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, Н15-С(0)-О-,
В15-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-0-,. (НО2Р(О)-О-,. (НО2Р(О)-О-СНо-О-С(0)-0-, В16-М(А17)- і К18-
С(О)-М(В17)-;
К11 вибраний з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, В16-М(А17)-(С1-
Са)-алкіл-, фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2гР(0)-О-, А16-М(Н17)- і К18-С(0)-
М(В17)-;
КІ4 являє собою 3-10-членне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2 або З однакові або різні гетероатоми
Зо кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К20;
КІ15 і К18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-
С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-;
К16 ії К17 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)- алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-; або групи К16 і К17 разом з атомом азоту, що містить їх як замісники, утворюють 5--ленний або б-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного К16 і
К17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са4)-алкілу;
К20 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)- циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-
О-, 816-М(В17)- і МО-; де всі циклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в циклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору; в будь-якій з їх стереоїзомерних форм або суміші стереоїзомерних форм в будь-якому відношенні і їх фармацевтично прийнятні солі.
Як інший такий приклад можна указати сполуки формули І, які Є сполуками формули їе
Зо і, 5 т р-а
А о) М Іе г 4 рз в якій
Аг являє собою феніл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К1;
К1 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО- і (Сі-Св)-алкіл-О-;
К2 вибраний з групи, що складається з А5-М(Нб)-С(О)- і К5-М(Аб6)-СНе-;
ЕЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (С1-С4)-алкілу;
К4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу; одна з груп К5 і Кб являє собою водень і інша з груп К5 і Кб вибрана з групи, що складається з (Сі-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, де (Сі-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К10, ї (Сз-С7)-циклоалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками К11;
К10 вибраний з групи, що складається з фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-
С(0)-0-, НО-5(0)2-0-,. (НО)гР(О)-0-,. (НО)гР(О)-О-СН2-О-С(0)-0-, В16-М(А17)- і К18-С(0)-
М(В17)-;
К11 вибраний з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са)-алкіл-, В16-М(Н17)-(С:-
Са)-алкіл-, фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, НО-5(0)2-0-, (НО)2гР(0)-О-, А16-М(Н17)- і К18-С(0)-
М(В17)-;
КІ15 і К18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-
С7)-циклоалкілу ії (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-;
К16 ії К17 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)- алкілу, (С1-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, або групи К16 і К17 разом з атомом азоту, що містить їх як замісники, утворюють 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, заміщеного К16 і
К17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са4)-алкілу; де всі циклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути
Зо присутніми в циклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору; в будь-якій з їх стереоїзомерних форм або суміші стереоїзомерних форм в будь-якому відношенні і їх фармацевтично прийнятні солі.
Об'єктом даного винаходу є також сполука формули І, яка вибрана з будь-якої з вказаних сполук формули І, які описані в контексті, або є будь-якою з вказаних сполук формули І, які описані в контексті, незалежно від того, чи описані вони як вільна сполука і/або як конкретна сіль, або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули І є об'єктом винаходу в будь- якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоїзомерних форм в будь-якому відношенні. Наприклад, об'єктом даного винаходу є сполука формули І, яка вибрана з групи, що складається з (2-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)етил|аміду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, циклопропіламіду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, 2-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметил|ацетаміду, (2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліаміду ізоксазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (ізоксазол-5-ілметил)аміду 4-метил-2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти,
моно-(2-Щ2-(5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)етилового) ефіру фосфорної кислоти, (6,7-дигідро-5Н-піроло|2,1-с|(1,2,4|Ігриазол-3З-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-6- ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-хлорпіридин-4-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (1,5-диметил-1Н-піразол-4-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5-ілметиліІаміду 1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-сульфонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(В)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти і (2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5-ілметил|піридин-4-ілметиламіну, або яка є будь-якою з цих сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, де сполука формули І! в будь-якій з її стереоїзомерних форм або суміші стереоїзомерних форм в будь- якому відношенні є предметом винаходу, якщо конкретна стереоїзомерна форма не вказана відносно будь-яких атомів вуглецю у відповідній сполуці.
Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули І, яка вибрана з групи, що складається з (2-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)етил|аміду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, циклопропіламіду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, 2-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметил|ацетаміду, (2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліаміду ізоксазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (ізоксазол-5-ілметил)аміду 4-метил-2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти,
Зо моно-(2-Щ2-(5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)етилового) ефіру фосфорної кислоти, (6,7-дигідро-5Н-піроло|2,1-с|(1,2,4|Ігриазол-3З-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-6- ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-хлорпіридин-4-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(В)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти і (2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5-ілметил|піридин-4-ілметиламіну, або яка є будь-якою з цих сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, де об'єктом винаходу є сполука формули І в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоїзомерних форм в будь-якому відношенні, якщо не вказана конкретна стереоізомерна форма відносно будь-яких атомів вуглецю у відповідній сполуці.
У одному варіанті здійснення винаходу сполуки формули І мають значення, що указуються вище в їх "родовому" визначенні або в будь-якому більш конкретному визначенні або варіанті здійснення, за умови, що сполука формули І не є однією з наступних сполук, які названі згідно з номенклатурою системи Спетісаї! АБзігасів: 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)етил/|-5- триазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,З3-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі/|-5- триазолметанамін,
М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1,3,5-триметил-1Н- піразол-4-сульфонамід,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1,5-диметил-1 Н- піразол-4-карбоксамід,
М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1,3,5-триметил-1Н- піразол-4-карбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-М-(2-(3,5-диметил-Н-піразол-1-іл)етилі|-5- тіазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-((1-етил-З-метил-1Н-піразол-4- іл)уметил)|-5-тіазолметанамін,
2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-((1-метил-1Н-піразол-5-іл)уметил|-5- тіазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-З-ілуметилі/|-5- тіазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,З3-диметил-1Н-піразол-5-ілуметилі/|-5- тіазолметанамін,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1,5-диметил-1 Н- піразол-4-сульфонамід,
М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-метил-1Н-піразол- 4-сульфонамід,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-етил-1Н-піразол-3- карбоксамід,
М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1 Н-піразол-1- ацетамід,
М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метил|-3-метил-1Н-піразол- 1-ацетамід,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-етил-1Н-піразол-5- карбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(3-(1 Н-піразол-1-іл)пропіл|-5- тіазолметанамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-М-(2-(З-метил-1Н-піразол-1-іл)етил|-5- тіазолметанамін,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-етил-1Н-піразол-4- карбоксамід,
М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметил/|-2-Ц(2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-6б- іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-М-((1-етилацетат ил-1Н-піразол-4- ілуметил|-5-тіазолкарбоксамід,
М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1 Н-піразол-1- пропанамід,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метил|-5-метил-1-(1- метилетил)-1Н-піразол-4-сульфонамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі/|-5- тіазолкарбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)етил/|-5- тіазолкарбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(11-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)етил/|-5- тіазолкарбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі/|-5- тіазолметанамін,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-етил-1Н-піразол-4- сульфонамід,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1,3-диметил-1 Н- піразол-5-карбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(2-(1Н-піразол-1-іл)етил/|-5- тіазолметанамін,
М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-метил-1Н-піразол-
Б-сульфонамід,
М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-метил-1Н-піразол-
БО Б-карбоксамід,
М-К(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-2-((2Н8)-2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1- бензопіран-б-іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід,
М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметил/|-2-((25)-2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1- бензопіран-б-іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід, 2-І(28)-3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл|іокси|1-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4- ілуметил|-5-тіазолкарбоксамід і 2-І(25)-3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл|окси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4- ілуметил|-5-тіазолкарбоксамід, де у виключених сполуках атом вуглецю в положенні 2 кільця хроману, який має фенільну бо групу або 3-фторфенільну групу як замісник, присутній в рацемічній формі, якщо не вказане інше, і в іншому варіанті здійснення виключені сполуки знаходяться у формі вільних сполук, тобто не у формі адитивної солі з кислотою, і в формі їх 2,2,2-трифторацетатів, тобто їх кислотно-адитивних солей з трифтороцтовою кислотою.
У іншому варіанті здійснення винаходу сполуки формули | мають значення, що указуються вище в їх "родовому" визначенні або в будь-якому з більш конкретних визначень або варіантів здійснення, за умови, що сполука формули І не є сполукою, у якій одночасно група Аг являє собою незаміщену фенільну групу, групи КЗ і К4 являють собою водень, одна з груп К5 і Кб являє собою водень, інша з груп Е5 і б являє собою К40-(С1-С4)-алкіл- і К7 являє собою К40 або 40-(С1-С4)-алкіл-, де К40 являє собою піразоліл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними (С1-С4)-алкільними замісниками, і атом вуглецю в положенні 2 кільця хроману, який містить як замісник групу Аг, присутній в рацемічній формі, і, за умови, що сполука формули І не є однією з наступних сполук, які названі згідно з системою номенклатури Спетісаї Арзігасів:
М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметил/|-2-Ц(2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-6б- іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід,
М-К(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метилі-2-((2Н8)-2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1- бензопіран-б-іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід,
М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметил/|-2-((25)-2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1- бензопіран-б-іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід, 2-І(28)-3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл|іокси|1-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4- ілуметил|-5-тіазолкарбоксамід і 2-І(25)-3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл|окси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4- ілуметил|-5-тіазолкарбоксамід, і в іншому варіанті здійснення виключені сполуки мають форму вільних сполук, тобто не мають форму адитивної солі з кислотою і форму їх 2,2,2-трифторацетатів, тобто їх кислотно- адитивних солей з трифтороцтовою кислотою.
У іншому варіанті здійснення винаходу сполуки формули | мають значення, що указуються вище в їх "родовому" визначенні або в будь-якому з більш конкретних визначень або варіантів здійснення, за умови, що сполука формули І не є сполукою, у якій одночасно група Аг являє
Зо собою незаміщений феніл або 3-фторфеніл, групи КЗ і К4 являє собою водень, одна з груп К5 і
Кб являє собою водень і інша з груп 25 і Кб являє собою К40-(С1-С4)-алкіл- і 27 являє собою
К40 або К40-(С1-С4)-алкіл-, де К40 являє собою піразоліл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними (С1-С4)-алкільними замісниками, і в іншому варіанті здійснення виключені сполуки мають форму вільних сполук, тобто не мають форму адитивної солі з кислотою, і форму їх 2,2,2-трифторацетатів, тобто їх кислотно-адитивних солей з трифтороцтовою кислотою.
Іншим об'єктом даного винаходу є способи одержання сполук формули І, які описані нижче і за допомогою яких можна одержати сполуки формули І і проміжні продукти, що утворюються в процесі їх синтезу. Наприклад, один такий спосіб стосується одержання сполук формули І з хроман-б-олів формули ІІ ї 2-хлортіазолів формули ІП і включає в себе зв'язування кільця тіазолу з кільцем хроману з утворенням сполук формули ІМ і подальше перетворення групи У в групу К2, яку приєднують до кільця тіазолу в кінцевих сполуках формули І.
во
Аг о, рі
І Ше у тт Ж
М
Аг (о, рА З (Я, Ї
КЗ
ПІ
Групи Аг, КЗ і К4 в сполуках формул ІЇ, ПІ ї ІМ мають значення, як в сполуках формули |, і додатково можуть бути присутніми функціональні групи в захищеній формі або у формі групи- попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу. Групу У в сполуках формул ЇЇ ї ІМ, яку потім перетворюють в групу К2 в сполуці формули І, вибирають з групи, що складається з К50-
О-С(О0)-, Н-С(О)- і МС-, де К50 являє собою (С1-С4)-алкіл. Реакцію сполук формул ЇЇ і І звичайно проводять в інертному розчиннику, зокрема в апротонному розчиннику, наприклад простому ефірі, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або 1,2-диметоксіетан (ОМЕ), або аміді, такому як диметилформамід (ДМФА), диметилацетамід або М-метилпіролідин-2-он (ММР), в присутності основи, наприклад основної солі лужного металу, подібної карбонату лужного металу, такої як карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, при температурі від приблизно 20 "С до приблизно 100 "С, зокрема від приблизно 40 "С до приблизно 60 С. У одному варіанті здійснення даного винаходу, К50 являє собою (С1-С2)-алкіл, наприклад метил або етил, в іншому варіанті здійснення він являє собою трет-бутил.
Сполуки формули ІМ, в якій група М являє собою групу К50-0О-С(О)-, які позначають як сполуки формули Ма, зокрема сполуки формули ІМа, в якій Е50О являє собою (С1-С2)-алкіл, можна піддати реакції з амінами формули М в стандартних умовах для амінолізу складних ефірів, наприклад, в розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад толуол, хлорований вуглеводень, наприклад дихлорметан, 1,2-дихлорметан або хлорбензол, або простий ефір, наприклад ТГФ, діоксан або ОМЕ, при температурах від приблизно 20 "С до приблизно 120 "С, з одержанням сполук формули І, у яких К2 являє собою групу Н5-М(Нб)-С(О)-, тобто сполук формули Іа.
К5
НАМ о З -0-8. х те Сс(0)-0-850 ве
М - - жь25 Іа
ІМа М, М /
У.
М
Аг (Ф) вА КЗ
МІ
Сполуки формули ІМ можна також перетворити в сполуки формули Іа придатним способом, спочатку перетворенням сполуки формули Ма у відповідну карбонову кислоту формули МІ або її сіль і взаємодією сполуки формули МІ або її солі з аміном формули М в стандартних умовах для утворення амідів з карбонових кислот. Групи Аг, КЗ, К4, К5 і Еб6 в сполуках формул Ма, М і
МІ мають такі ж значення, як в сполуках формули І, і додатково функціональні групи можуть бути присутніми у формі захищеної групи або у формі групи-попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу.
Сполуки формули Ма можна перетворити в сполуки формули МІ обробкою кислотою або основою, наприклад обробкою гідроксидом лужного металу, таким як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТГФ, діоксан або
ОМЕ, або спирт, такий як метанол або етанол, або суміші розчинників, зокрема у водному розчиннику або суміші розчинників, або обробкою хлористоводневою кислотою або трифтороцтовою кислотою в розчиннику, такому як хлорований вуглеводень, наприклад дихлорметан, простий ефір або спирт, зокрема у випадку складного трет-бутилового ефіру, при температурі від приблизно 20"С до приблизно 100"С, з подальшими стандартними процедурами обробки, такими як підкислення, у випадку, коли складний ефір формули ІМа гідролізують в присутності основи і одержують вільну карбонову кислоту формули МІ, причому докладні умови процедури звичайно залежать від особливостей конкретного випадку, вони можуть бути легко вибрані фахівцем в даній галузі. Для реакції із сполукою формули М групу карбонової кислоти НО-С(0)- в сполуці формули МІ звичайно активують іп 5йи за допомогою звичайного амідного реагенту сполучення або перетворюють в реакційноздатне похідне карбонової кислоти, яке можна одержати іп 5йи або виділити. Наприклад, сполуку формули МІ можна перетворити в галогенангідрид кислоти, наприклад, обробкою тіонілхлоридом, пентахлоридом фосфору або оксалілхлоридом, або можна обробити алкілхлорформіатом, наприклад етилхлорформіатом або ізобутилхлорформіатом, з одержанням змішаного ангідриду. Звичайними реагентами сполучення, які можна застосовувати, є ангідрид пропанфосфонової кислоти, М,М'-карбонілдіазоли, наприклад М, М'-карбонілдіімідазол (СОЇ),
Ко) карбодіїміди, такі як 1,3-діїззопропілкарбодіїмід (ОІС), 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (ОСС) або гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіміду (ЕОС), карбодіміди разом з добавками, наприклад з 1-гідроксибензотриазолом (НОВТ) або 1-гідроксі-7-азабензотриазолом (НОАТ), реагенти сполучення на основі уранію, такі як гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол- 1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію (НАТУ), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'-
З5 тетраметилуронію (НВТІШ) або тетрафторборат О-(ціано(етоксикарбоніл)метиленаміно)-
М,М,М' М'-тетраметилуронію (ТОТІ), і реагенти сполучення на основі фосфонію, такі як гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію (ВОР), гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)утрипіролідинфосфонію (РУВОР) або гексафторфосфат бромтрипіролідинфосфонію (РуВгоР). Реакцію активованої сполуки формули
МІ або реакційноздатного похідного сполуки формули МІ звичайно проводять в інертному розчиннику, наприклад вуглеводні, такому як толуол, хлорований вуглеводень, такий як дихлорметан, простий ефір, такий як ТГФ, діоксан або ЮМЕ, складному ефірі, такому як
Зб етилацетат або бутилацетат, нітрилі, такому як ацетонітрил, аміді, такому як ДМФА або ММР, або воді або суміші розчинників, при температурі від приблизно -10 "С до приблизно 100 "С, зокрема при температурах від приблизно 0 С до приблизно 60 "С. Реакцію сприятливо проводять в присутності основи, такої як третинний амін, наприклад триетиламін, етилдіізопропіламін, М-метилморфолін або піридин, або неорганічної основи, такої як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат лужного металу, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію або гідрокарбонат натрію.
Сполуки формули ІМ, в якій група М являє собою групу Н-С(0)-, тобто альдегідну групу або формільну групу, які позначають як сполуки формули ІМБ, можна піддати взаємодії з амінами формули У, зокрема з амінами, у яких щонайменше одна з груп К5 і Кб не означає водень, по реакції відновного амінування з одержанням сполук формули І, у яких К2 являє собою групу Н5-
М(86)-СНе-, тобто сполук формули Ір.
Ко
Н М
0. 85 с(0)-Н ще
М -? Ір
ІМр
Групи Аг, КЗ ї К4 в сполуках формули МО мають значення, як в сполуках формули |, і додатково можуть бути присутніми функціональні групи в захищеній формі або у формі групи- попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу. Відновне амінування можна проводити комплексним борогідридом як відновним агентом, таким як ціаноборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид натрію, який зручно можна застосовувати також у формі, зв'язаній з полімером, в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТГФ, діоксан або ЮОМЕ, спирт, наприклад метанол або етанол, або кислота, наприклад оцтова кислота, або суміші розчинників, при температурі від приблизно 0 "С до приблизно 70 "С.
Сполуки формули ІМ, у яких група М являє собою групу МС-, тобто нітрильну групу або ціаногрупу, які позначають як сполуки формули ІМс, можна відновити в амінометилсополуки формули Її, які потім можна ацилювати сполуками формули МІІ і сульфонілувати сполуками формули МІ з одержанням інших сполук формули І, у яких К2 являє собою групу Н7-С(0)-МН-
СнНе- і групу Н7-5(0)2-МН-СН»-, відповідно, тобто сполуки формул Іс і Ід.
Ше см Ше сн.МН, а ГУ, о М КІ
Аг (в) р4 Аг (в) р4
І
ЇМс
В7-С(0)УХ1 / М, В7-5(0)2х2
МІ! МІ!
Ге) Іа
Зо
Групи Аг, КЗ, К4 і К7 в сполуках формул Ії, ЇМс, МІ! ї МІ мають значення, як в сполуках формули І, і додатково функціональні групи можуть бути присутніми в захищеній формі або у формі групи-попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу. Групи Х1 ї Х2 в сполуках формул МІЇ ї МІ є нуклеофільно заміщуваними відхідними групами, зокрема хлором, причому у останньому випадку сполуки формул МИ і МІ є хлорангідридами карбонових кислот і хлорангідридами сульфонових кислот. Групи Х71 ії Х2 можуть бути також гідроксигрупами, у цьому випадку сполуки формул МІЇ ії МІ! є карбоновими кислотами і сульфоновими кислотами, які звичайно активують іп 5йи за допомогою звичайного амідного реагенту конденсації або перетворюють в реакційноздатне похідне карбонової кислоти, таке як сполука, у якій Х1 або Х2 являють собою хлор, для реакції із сполукою формула Її. Пояснення по активуючих агентах і умовах реакції, наведені вище для реакції сполук формули МІ із сполуками формули М для одержання карбоксамідів, застосовують відповідно для реакції сполук формул МІ ї МІ із сполуками формули Ії для одержання карбоксамідів і сульфонамідів. Відновлення нітрильної групи в сполуках формули ІМс в амінометильну групу в сполуках формули ЇЇ можна проводити різними відновними агентами, відомими фахівцю в даній галузі, такими як комплексні гідриди або борани металів, або каталітичним гідруванням в присутності каталізатора гідрування, наприклад нікелю Ренея, в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТГФ, діоксан або
ОМЕ, спирт, наприклад метанол або етанол, або вода, або в суміші розчинників, при температурі від приблизно 0 С до приблизно 80 "С, причому докладні умови залежать від вибраного відновного агента і особливо конкретного випадку.
Сполуки формули ІМ і Ж можна перетворити в інші сполуки формули І також згідно з іншими синтетичними стратегіями. Наприклад, у випадку, коли треба одержати сполуки формули ІБ, у яких одна з груп К5 і Кб являє собою водень і інша являє собою заміщену метильну групу, таку як група типу А14-СН»-, реакцію відновного амінування із застосуванням сполуки формули Її і альдегіду формули К14-С(0)-Н можна проводити способом, описуваним вище для реакції сполук формул ІМБ і М. Сполуки формул ІБ, Іс і Ії можна також одержати відновленням сполуки формули ІМа або сполуки формули І Мр у відповідну сполуку, в якій група М являє собою гідроксиметильну групу НО-СНо-, перетворенням гідроксигрупи в нуклеофільно заміщувану відхідну групу, таку як хлор або бром, або сульфонілоксигрупу, наприклад метансульфонілокси, і взаємодією одержаного алкілувального агента з аміном формули М, амідом формули Н7-С(0)-
МН» або його сіллю, або сульфонамідом формула Н7-5(0)2-МН» або його сіллю, відповідно, де в сполуках формул Н7-С(О)-МНе» ї В7-5(0)2-МН»е групи К7 мають значення, як в сполуках формули
І, ї додатково функціональні групи, які можуть бути присутніми в захищеній формі або у формі групи-попередника, потім перетворюють в кінцеву групу. Крім того, сполуки формул ІМа, ІМБ, ІМс і МІ можна перетворювати одна в одну. Якщо більш зручною в конкретному випадку є реакція сполуки формули ІІ із сполукою формули І, в якій М являє собою або К50-0-С(0)-, Н-С(О)- або -МС, одержану сполуку формули ІМ або надалі одержану сполуку формули МІ можна
Зо перетворити стандартними процедурами в сполуки формули ІМ, в якій У має інше значення.
Наприклад, ефір карбонової кислоти формули ІМа або нітрил формули ІМс можна відновити в альдегід формули ІМО або сполуку формули ІМа або формули МІ можна перетворити в карбоксамід і останній можна дегідратувати в нітрил формули ІМс, або альдегід формули ІМ можна окислити в карбонову кислоту формули Мі, або нітрил формули ІМс можна гідролізувати в карбонову кислоту формули МІ.
Для одержання інших сполук формули !// можна проводити різні перетворення функціональних груп в стандартних умовах в сполуках формули І, одержаних як описано вище, або в проміжних або вихідних сполуках при синтезі сполук формули І. Наприклад, гідроксигрупу можна піддати взаємодії з карбоновою кислотою або її реакційноздатним похідним способом, аналогічним способу, описуваному вище для реакції карбонової кислоти з аміном для одержання ефіру карбонової кислоти. Перетворення гідроксигруп в групи простих ефірів можна проводить алкілуванням відповідною сполукою галогену, наприклад бромідом або йодидом, в присутності основи, такої як карбонат лужного металу, наприклад карбонат калію або карбонат цезію, в інертному розчиннику, такому як амід, наприклад ДМФА або ММР, або кетон, наприклад ацетон або бутан-2-он, або відповідним спиртом в умовах реакції Міцунобу в присутності фосфіну, такого як трифенілфосфін або трибутилфосфін, і похідного азодикарбонової кислоти, такого як діетилазодикарбоксилат або діїзопропілазодикарбоксилат. Реакцією з ізоціанатом гідроксигрупу можна перетворити в ефір М-заміщеної карбамінової кислоти. Обробкою придатним галогенуючим агентом гідроксигрупу можна перетворити в галогенід. Обробкою триоксидом сірки в присутності піридину гідроксигрупу можна перетворити в моноефір сірчаної кислоти. Обробкою придатним фосфорамідитом, таким як дибензил-М,М- діззопропілфосфорамідит, діаліл-М,М-діїізопропілфосфорамідит або ди-трет-бутил-М,М- дізопропілфосфорамідит формули (ізопропіл)2М-Р(О-А55)», в якій К55 являє собою бензил, аліл або трет-бутил, наприклад, в присутності тетразолу і подальшим окисленням, наприклад перкислотою, такою як З-хлор-хлорпербензойна кислота, гідроксигрупу можна перетворити в її дибензиловий ефір фосфорної кислоти, діаліловий ефір фосфорної кислоти і ди-трет- бутиловий ефір фосфорної кислоти, відповідно, які можна розщепити з утворенням моноефіру фосфорної кислоти гідроксигрупи, тобто сполуки, яка містить групу (НО)2Р(0)-, приєднану до атома кисню гідроксигрупи, каталітичним гідруванням в присутності паладієвого каталізатора у бо випадку дибензилового ефіру, каталізованим паладієм нуклеофільним заміщенням у випадку діалілого ефіру і обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, у випадку ди-трет- бутилового ефіру. Обробкою хлорметилхлорформіатом і потім дибензилфосфатом срібла гідроксигрупу можна перетворити в дибензилоксифосфорилоксиметиловий ефір вугільної кислоти, який можна розщепити з утворенням фосфонооксиметилового ефіру гідроксигрупи ефіру вугільної кислоти, тобто сполуки, яка містить групу (НО)гР(0)-О-СНо-О-(0)-, приєднану до атома кисню гідроксигрупи, каталітичним гідруванням в присутності паладієвого каталізатора (див. МО 2010/039474). Атом галогену можна замінити різними групами в реакції заміщення, яка також може бути реакцією, каталізованою перехідним металом. Аміногрупу можна модифікувати в стандартних для алкілування умовах, наприклад, реакцією із сполукою галогену або відновним амінуванням карбонільної сполуки, або для ацилювання або сульфонілування, наприклад, реакцією з активованою карбоновою кислотою або похідним карбонової кислоти, таким як хлорангідрид або ангідрид кислоти. Групу ефіру карбонової кислоти можна гідролізувати в кислотних або основних умовах з одержанням карбонової кислоти. Групу карбонової кислоти можна активувати або перетворити в реакційноздатне похідне, як описано вище, і піддати взаємодії зі спиртом або аміном, або аміаком з одержанням складного ефіру або аміду. Первинний амід можна дегідратувати для одержання нітрилу. Атом сірки в групі алкіл-5- або в гетероциклічному кільці можна окислити пероксидом, таким як пероксид водню або перкислота, з утворенням сульфоксидного залишку (5(0)) або сульфонового залишку (5(0)2).
Групу карбонової кислоти, групу ефіру карбонової кислоти і кетонову групу можна відновити в спирт, наприклад, комплексним гідридом, таким як літійалюмінійгідрид, борогідрид літію або борогідрид натрію. Гідроксигрупу можна окислити в оксогрупу за допомогою, наприклад, хлорхромату піридинію або періодинанового реагенту Десса-Мартіна. Всі такі реакції для одержання сполук формули І! відомі самі по собі і їх можна проводити способом, знайомим фахівцю в даній галузі, згідно з або аналогічно процедурам, які описані в стандартній літературі, наприклад в публікаціях Ноиреп-УУеу!ї, Меїйпод5 ої Огдапіс Спетівігу, Тпієте; ог Огдапіс
Веасійопв, допп У/йеу б Бопв; ог В. б. І атосК, Сотргепепвіме Огдапіс Тгапетогптаїййопе: А Сціде
Еипсеїопаї Сгоир Ргерагайоп5, 2. ей. (1999), хУопп Уміеу 5 5опв, і посиланнях, вказаних в них.
Хроман-б-оли формули Ії, які застосовують в синтезі сполук формули ІМ, описаних вище, можна одержати різними способами. У одному з них ацетофенон формули ІХ, який заміщений в
Зо кільці бензолу гідроксигрупою і групою 1 і може бути додатково заміщений в кільці бензолу і ацетильній групі замісників К4, конденсують з альдегідом формули Х в присутності основи, одержуючи при цьому хроман-4-он формули ХІЇ і/або халкон формули ХІ, і одержаний халкон формули ХІ потім циклізують в хроман-4-он формули ХІЇ. 7 Ї 1 с діб
ХІ но щі) ва Кі
Іх ї
Ф,; (6) 1 ді
ХІЇ
Аг (Ф)
Б Х кА
Групи Аг ї К4 в сполуках формул ІХ, Х, ХІ ї ХІЇ мають значення, як в сполуках формули |, і додатково можуть бути присутніми функціональні групи в захищеній формі або у формі групи- попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу. Група 1 в сполуках формул ІХ, ХІ ії ХІЇ являє собою гідроксигрупу або бром. При проведенні реакції сполук формул ІХ і Х в присутності гідроксиду лужного металу, такого як гідроксид калію, як основи в розчиннику, такому як спирт, наприклад метанол або етанол, при температурах від приблизно 30 "С до приблизно 70 "с,
одержаним продуктом є халкон формули ХІІ. При проведенні реакції сполук формул ЇХ і Х в присутності солі слабкої кислоти, такої як ацетат амонію, наприклад, в розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурі від приблизно 100 С до приблизно 120 С одержаним продуктом є суміш халкону формули ХІ і хроман-4-ону формули ХІІ. Сполуку формули ХІ, а також суміш сполук формул ХІ ї ХІЇ можна застосовувати в реакції циклізації для одержання сполуки формули ХІЇ, реакцію можна проводити обробкою вихідної речовини кислотою, такою як хлористоводнева кислота, або аміном, таким як етилдіззопропіламін, і фторидом калію, в розчиннику, такому як спирт, наприклад метанол або етанол, при температурах від приблизно 60 "С до приблизно 100 "С.
Оксогрупу в положенні 4 кільця сполук формули ХіІЇ потім відновлюють в групу СН», одержуючи при цьому сполуки формули ХІМ, причому реакцію проводять сприятливо ступінчастим чином через утворення похідних 4-гідроксихроману формули ХІПІ. он с1 1
ХІІ - - -- Ба - , нїциії
Аг о ва Аг Ф) рА
ХІЇ! ХІМ
Групи Аг і К4 в сполуках формул ХІІ ії ХІМ мають значення, як в сполуках формули |, і додатково можуть бути присутніми функціональні групи в захищеній формі або у формі групи- попередника, які потім перетворюють в кінцеву групу. Групою С1 в сполуках формул ХІШ і ХІМ є гідроксигрупа або бром. Відновлення сполук формули ХіЇ в сполуки формули Хі можна проводити в стандартних умовах для відновлення кетону в спирт, наприклад, за допомогою комплексного гідриду як відновного агента, або похідного борану, такого як комплекс боран- тетрагідрофуран, в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТГФ або діоксан, при температурах від приблизно 30 "С до приблизно 80 "С. Відновлення сполук формули ХІЇЇ в сполуки формули ХІМ можна проводити, наприклад, обробкою силановим відновним агентом, таким як триалкілсилан, наприклад триетилсилан, і кислотою, такою як трифтороцтова кислота, в розчиннику, такому як хлорований вуглеводень, наприклад дихлорметан, при температурах від приблизно 0 "С до приблизно 40 "С. У випадку, коли група С1 в сполуці формули ХІЇ! ії сполуках-попередниках є гідроксигрупою, одержана сполука формули ХІМ вже є сполукою формули ІІ. У випадку, коли група 51 в одержаній сполуці формули ХІМ являє собою бром, її
Зо можна перетворити в гідроксигрупу металюванням сполуки формули ХІМ літійорганічною сполукою, такою як бутиллітій, і обробкою триалкілборатом, таким як триїзопропілборат, в розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад гептан або циклогексан, або простий ефір, такий як ТГФ або діоксан, при температурах від приблизно -80 "С до приблизно 0 "С, з подальшим окислювальним розщепленням, наприклад за допомогою пероксиду водню, в присутності основи, такої як гідроксид натрію.
Наступні способи одержання хроман-б-олів формули І включають в себе циклізацію похідного З3-гідроксипропілзаміщеного бензолу формули ХУ, яке заміщене в бензольному кільці двома придатними групами 2 і 53 і може бути додатково заміщене в бензольному кільці і пропільній групі замісниками К4, з одержанням похідного хроману формули ХМІ, де групу 53 потім перетворюють в гідроксигрупу, присутню в сполуках формули ІІ.
Аг 3 3 дід) -- --415511 с2 ва Аго ва
ХМ ХМ
Групи Аг і КА в сполуках формул ХМ і ХМІ мають такі ж значення, як в сполуках формули І, і додатково можуть бути присутніми функціональні групи в захищеній формі або у формі групи- попередника, які потім перетворюють в кінцеву групу. Групою 52 в сполуках формули ХМ може бути гідроксигрупа або нуклеофільно заміщувана відхідна група, наприклад фтор. Групою 3 в сполуках формул ХМ і ХМІ може бути, наприклад, бром або група (С1-С4)-алкіл-О-, така як метокси. У випадку, коли (3 являє собою бром, перетворення групи 3 в сполуці формули ХМІ в гідроксигрупу в сполуці формули ІЇ можна проводити, як описано вище для перетворення сполук формули ХІМ в сполуки формула ЇЇ. У випадку, коли 53 являє собою групу (С1-С4)-алкіл-
О-, перетворення її в гідроксигрупу можна проводити згідно зі стандартними процедурами розщеплення простого ефіру, наприклад, обробкою трибромідом бору в хлорованому вуглеводні, такому як дихлорметан, при температурах від приблизно -20 "С до приблизно 10 С у випадку метоксигрупи. У випадку, коли група 52 являє собою гідроксигрупу, циклізацію сполуки формули ХМ в сполуку формули ХМІ можна зручно проводити в умовах реакції
Міцунобу обробкою фосфіном, таким як трифенілфосфін або трибутилфосфін, і похідним азодикарбонової кислоти, таким як діетилазодикарбоксилат або діїізопропілазодикарбоксилат, в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТГФ або діоксан, при температурі від приблизно 0 "С до приблизно 30 "С. У випадку, коли бензольне кільце, заміщене 52 в сполуці формули ХУ, є сприйнятливим до нуклеофільного ароматичного заміщення, і (2 являє собою відхідну групу, таку як фтор, циклізацію можна проводити обробкою сполуки формули ХМ основою, яка збільшує нуклеофільність гідроксигрупи в положенні З пропільної групи, наприклад амідом лужного металу або гідридом лужного металу, таким як гідрид натрію, в інертному розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТГФ або діоксан, або амід, наприклад ДМФА або ММР, при температурі від приблизно -20 "С до приблизно 100 "С.
Циклізацією сполук формули ХМ можна також зручно одержувати індивідуальні стереоіїзомерні форми сполук формули ХМІ і Ії, ї, нарешті, сполук формули І, у яких хіральний атом вуглецю в положенні 2 системи кільця хроману має або К-конфігурацію, або 5- конфігурацію. Для синтезу таких індивідуальних стереоізомерів, які можна в іншому випадку одержати, наприклад, хроматографічним розділенням на хіральній фазі суміші стереоізомерів
Зо кінцевих сполук формули І або на будь-якій стадії синтезу, застосовують індивідуальні стереоізомерні форми 3-гідроксипропілзаміщеного бензолу формули ХУ, тобто сполук формули
Хма. Залежно від реакції циклізації і вибраних умов, циклізація може протікати зі збереженням або інверсією конфігурації хірального атома вуглецю при одержанні індивідуальних стереоіїзомерних форм сполук формули ХМІ, тобто сполук формули ХМіа, які можна далі піддати реакції для одержання індивідуальних стереоїзомерних форм сполук формул ЇЇ і І. В сполуках формул ХмМа і ХМіа є групи Аг, К4, 52 і 03, які мають такі ж значення, як в сполуках формули ХМ і ХМІ, відповідно, і присутній або по суті присутній показаний в формулі хіральний атом вуглецю, або з К-конфігурацією, або з 5-конфігурацією, як показано хвилястою лінією.
Аг 3 3 но -- 62 ва не; в4
ХУа ХМа
Один варіант здійснення даного винаходу, таким чином, стосується способу одержання сполуки формули
Аг 3 ОЗ он но - --
ХУ ХМ Її
СІ 5 У о 5-Х 3 о-- т
М ШІ
Аг Ф) ра4 КЗ
ІМ який включає циклізацію сполуки формули ХМ в сполуку формули ХМІ, перетворення сполуки формули ХМІ в сполуку формули ІІ, реакцію сполуки формули ІЇ із сполукою формули ПІ 5 з одержанням сполуки формули ІМ і перетворення сполуки формули ІМ в сполуку формули І, де групи Аг, КЗ ї К4 в сполуках формул ІЇ, І, ЇМ, ХМ ї ХМІ мають такі ж значення, як в сполуках формули І, і додатково можуть бути присутніми функціональні групи в захищеній формі або у формі групи-попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу, група 52 в сполуці формули
ХМ являє собою гідроксигрупу або нуклеофільно заміщувану відхідну групу, наприклад фтор, група 53 в сполуках формул ХМ і ХМІ являє собою бром або (С1-С4)-алкіл-О- і група М в сполуках формул ПІ і ІМ являє собою К50-0-С(0)-, Н-С(О)- або МС-, де К50 являє собою (С1-С4)- алкіл.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується способу, описаного вище, в якому хіральний атом вуглецю, що має як замісник групу Аг, в сполуках формул ІІ, ІМ, ХМ і ХМІ присутній або по суті присутній у формі однорідної конфігурації, або з Е-конфігурацією, або з 5- конфігурацією, тобто способу одержання сполуки формули Ід
Аг 3 ОЗ он но -- --
Хуа ХМа Ма
Ш / сі 5 У
ВЕ
М
З о З АН2 Ши У
М М
Те ма який включає циклізацію сполуки формули ХМа в сполуку формули ХМіа, перетворення сполуки формули ХМіа в сполуку формули Па, реакцію сполуки формули Па із сполукою формули ПІ з одержанням сполуки формули Ма і перетворення сполуки формули Ма в сполуку формули Ід, де групи Аг, К2, КЗ і К4 в сполуках формул Ід, Па, ПІ, Ма, Хма і Хміа мають такі ж значення, як в сполуках формули І, і додатково можуть бути присутніми функціональні групи в захищеній формі або у формі групи-попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу, група с2 в сполуках формули Хма є гідроксигрупою або нуклеофільно заміщуваною відхідною групою, наприклад фтором, група 23 в сполуках формул Хма і Хміа являє собою бром або (С1-Са)-алкіл-
О- і група М в сполуках формул ПІ ії ІМа являє собою К50-0-С(О0)-, Н-С(О)- або МС-, де Е50 являє собою (С1-С4)-алкіл, і хіральний атом вуглецю, що має як замісник групу Аг, в сполуках формул
Ід, Па, ма, Хма і Хміа присутній або по суті присутній у формі однорідної конфігурації, або з К- конфігурацією, або з 5-конфігурацією.
Сполуки формули ХУ, що включають стереоізомерні форми формули ХмМа, які застосовують в реакції циклізації для одержання сполук формул ХМІ і Хміа, описаних вище, можна одержати згідно з або аналогічно різним способам, які описані в літературі. Наприклад, ефір 3- оксопропіонової кислоти формули ХМІІ можна алкілувати бензилгалогенідом формули ХМ з одержанням похідного 3З-оксопропілзаміщеного бензолу формули ХІХ, де кетонну групу потім відновлюють в спиртову групу, одержуючи при цьому сполуку формули ХМ.
С(0)-0О-851 ре Аг Аг 3
Аг (Ф) о 3 НО
ХМ ни -у -У 2 рА 2 4 хЗ 3 ва; ХІХ ХМ 2 вА
ХМ!
Групи Аг і К4 в сполуках формул ХМІЇ, ХМ ї ХІХ мають такі ж значення, як в сполуках формули І, ії додатково функціональні групи можуть бути присутніми в захищеній формі або у формі групи-попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу. При одержанні сполук формули ХМ згідно з цим способом група 52 в сполуках формул ХМІЇ ї ХІХ, зокрема, являє собою нуклеофільно заміщувану відхідну групу, наприклад фтор, і група 3 в сполуках формул
ХМ! і ХІХ, зокрема, являє собою бром. Група К51 в сполуках формули ХМІ! являє собою (С1-
С4)-алкіл, наприклад метил або етил. Група ХЗ3 в сполуках формули ХМ являє собою
Зо нуклеофільно заміщувану відхідну групу, наприклад хлор або бром. Реакцію сполук формул
ХМІІ ї ХМ для одержання сполук формули ХІХ проводять в інертному розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТГФ, діоксан або ОМЕ, в присутності основи, такої як алкоксид лужного металу або гідрид лужного металу, наприклад гідрид натрію, при температурі від приблизно
ОС до приблизно 50 "С. Потім обробкою одержаного ефіру бензилованої З-оксопропіонової кислоти кислотою, наприклад хлористоводневою кислотою, у водному розчиннику, такому як простий ефір, наприклад діоксан, або кислота, наприклад оцтова кислота, або суміші розчинників, при температурі від приблизно 60 "С до приблизно 120 "С складноефірний залишок омилюють і декарбоксилюють, одержуючи при цьому кетон формули ХІХ. Для відновлення кетонового залишку в сполуках формули ХІХ і одержання сполук формули ХМ можна застосовувати різні відновні агенти, наприклад комплексний гідрид металу, такий як борогідрид натрію або борогідрид літію, в розчиннику, такому як простий ефір або спирт.
Реакцією асиметричного відновлення із застосуванням хірального відновного агента, наприклад енантіомерної форми хірального комплексного гідриду металу або хірального борану, такого як органоборан на основі альфа-пінену, наприклад В-хлордіїзопінокамфенілборану, який звичайно скорочено позначають як (-)-ІрсгВСІ або (-)-Оірсі ї (5-ІрсгВСІ або (ж)-ОірсіІ, відповідно, в інертному розчиннику, такому як простий ефір, наприклад ТГФ або діоксан, при температурах від приблизно -40 "С до приблизно 30 "С, можна зручно одержати індивідуальні стереоізомерні форми сполук формули ХУ, тобто сполуки формули Хма, які можна циклізувати в енантіомерні форми сполук формули ХМІ, тобто сполуки формули ХМіа, як описано вище.
У іншому способі одержання сполук формули ХМ індан-1-он формули ХХ піддають реакції розширення кільця, одержуючи при цьому хроман-2-он формули ХХІ, де лактоновий залишок можна відновити в альдегідний залишок, який присутній у формі циклічного напівацеталю формули ХХІ! і який можна піддати реакції з придатною металоорганічною сполукою формули
ХХІ. 3 3 п ЗІ ва оо ва (Ф)
ХХ І ХХІ
Аг сЗ 3 но Аг-М
ОК
2 ВА ХХ 9 Ка
ХУ ХХІ!
Групи Аг ії К4 в сполуках формул ХХ, ХХІ, ХХІЇ ї ХХІ мають такі ж значення, як в сполуках формули І, і додатково можуть бути присутніми функціональні групи в захищеній формі або у формі групи-попередника, яку потім перетворюють в кінцеву групу. При одержанні сполук формули ХМ згідно з цим способом, група 53 в сполуках формул ХХ, ХХІ і ХХІ! являє собою, зокрема, групу (С1-С4)-алкіл-О-. Група М в сполуках формули ХХІЇЇ являє собою метал або еквівалент металу, наприклад літій. Перетворення сполуки формули ХХ в сполуку формули ХХІ можна проводити обробкою перкислотою, такою як З-хлорпербензойна кислота, в розчиннику, такому як хлорований вуглеводень, наприклад дихлорметан, при температурі від приблизно - 10С до приблизно 30 "С. Для відновлення залишку лактону в сполуці формули ХХІ в захищений залишок альдегіду в сполуці формули ХХІЇ можна застосовувати комплексну сполуку металу як відновний агент, наприклад діїзобутилалюмінійгідрид, в розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад циклогексан або толуол, або хлорований вуглеводень, наприклад дихлорметан, або простий ефір, наприклад ТГФ або діоксан, або суміші розчинників, при температурах від приблизно -80 "С до приблизно 30 "С. Для подальшої стадії сполуку формули
ХХІ звичайно одержують іп 5йши з придатного відповідного похідного бензолу або ароматичного гетероциклу або галогензаміщеного бензолу або галогензаміщеного ароматичного гетероциклу металюванням, наприклад, літійорганічною сполукою, такою як бутиллітій або амід літію, наприклад діїзопропіламід літію або 2,2,6,6-тетраметилпіперидид літію, і піддають реакції із сполукою формули ХХІЇ в інертному розчиннику, такому як вуглеводень, наприклад гептан або
Зо циклогексан, або простий ефір, такий як ТГФ, або суміші розчинників, при температурі від приблизно -80 "С до приблизно 30 "С.
Як вже указано, може бути вигідно або необхідно у всіх реакціях, які проводять в ході одержання сполук формули І, тимчасово захистити функціональні групи або мати їх спочатку у формі груп-попередників і потім звільнити їх від захисної групи або перетворити їх в потрібні групи. Придатні стратегії синтезу і захисні групи і групи-попередники, які є придатними для відповідного випадку, відомі фахівцям в даній галузі і їх можна знайти, наприклад, в УУцї5 Р. о.
М. апа Стеепе Т. МУ. Стеєпе'5 Ргоїесіїме Стоимрз іп Огдапіс 5упіпевів. 4. ей. (2007), дУопп У/їву 8
Боп5. Прикладами захисних груп, які можна указати, є бензильні захисні групи, наприклад в бензилових ефірах гідроксисполук і бензилових ефірах карбонових кислот, у яких бензильну групу можна видалити каталітичним гідруванням в присутності паладієвого каталізатора, трет- бутильні захисні групи, наприклад в трет-бутилових ефірах карбонових кислот, у яких трет- бутильну групу можна видалити обробкою трифтороцтовою кислотою, ацильні захисні групи, наприклад у складних ефірах і амідах гідроксисполук і аміносполук, які можна знов розщепити кислотним або лужним гідролізом, або алкоксикарбонільні захисні групи, наприклад у трет- бутоксикарбонілпохідних аміносполук, які можна знов розщепити обробкою трифтороцтовою кислотою. Прикладами попередників, які можна указати, є атоми галогену, які можна замінити багатьма іншими групами, або нітрогрупи, які можна перетворити, наприклад, каталітичним гідруванням, в аміногрупи, які можна діазотувати і перетворити у велике число інших груп.
Вихідні речовини, застосовувані в процедурах, описаних вище, є комерційно доступними або їх можна одержати згідно з процедурами або аналогічно процедурам, описаними в літературі. Процедури одержання похідних 2-хлортіазолів формули І, наприклад, описані в патенті США 4168380, УМО 01/17995 або, наприклад, в публікації Зау/ппеу І. еї аї. У. Спет. боб.
Рекіп Тгапв. 1 (1990), 329-331.
Для всіх реакцій, що проводяться в ході синтезу сполуки формули І, придатні подробиці умов, застосовуваних в конкретному способі одержання, в тому числі розчинник, основа або кислота, температура, порядок додавання, молярні співвідношення і інші параметри, звичайно вибираються фахівцем в даній галузі з урахуванням характеристик вихідних сполук і цільової сполуки і інших особливостей конкретного випадку. Як відомо також фахівцю в даній галузі, не всі способи, описані в контексті, будуть таким же чином придатними для одержання всіх сполук формули І! і їх проміжних сполук, для них мають бути зроблені адаптації. У всіх способах одержання сполук формули І, обробку реакційної суміші і очищення продукту здійснюють згідно із звичайними способами, відомими фахівцями в даній галузі, які включають, наприклад, гасіння реакційної суміші водою, регулювання деяких значень рН, осадження, екстракцію, сушіння, концентрування, кристалізацію, перегонку і хроматографію. Для характеристики продукту застосовують також звичайні методи, такі як ЯМР-, ІК- і мас-спектроскопію.
Іншим об'єктом даного винаходу є нові вихідні сполуки і проміжні продукти, що зустрічаються при синтезі сполук формули І, в тому числі сполуки формул І, ПІ, ІМ, ІМа, ІМ, ІмМс,
ЇМа, м, МІ, МІ, М, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХП, ХІМ, ХУ, ХмМа, ХМІ, ХМміа, ХМІ, ХМІЇ, ХІХ, ХХ, ХХІ, ХХІ! ї ХХІ, де групи Аг, К2, КЗ, К4, 5, Кб, К7, К50, К51, С1, 62, 3, М, Х1, Х2, ХЗ ії М мають значення, вказані вище, в будь-якій з їх стереоїзомерних форм або суміші їх стереоїзомерних форм в будь-якому відношенні і їх солей, і їх застосування як синтетичних проміжних сполук або вихідних сполук. Всі загальні пояснення, характеристики варіантів здійснення і визначення чисел і груп, вказані вище відносно сполук формули І, застосовують відповідно для вказаних проміжних сполук і вихідних сполук. Об'єктом даного винаходу є, зокрема, нові конкретні вихідні сполуки і проміжні сполуки, описані в контексті. Незалежно від того, чи описані вони як вільна сполука і/або як конкретна сіль, вони є об'єктом даного винаходу як у формі вільних сполук, так і у формі їх солей, і, якщо описана конкретна сіль, додатково у формі цієї конкретної солі.
Сполуки формули І інгібують натрій-кальцієвий обмін (МСХ), особливо натрій-кальцієвий обмін підтипу 1 (МОХ), як може бути показано в фармакологічних тестах, описаних нижче, і в інших фармакологічних тестах, які відомі фахівцю в даній галузі, наприклад на моделях тварин, на яких вплив на функцію серця можна визначити ех мімо або іп мімо. Таким чином, сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі є цінними фармацевтично активними сполуками.
Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати для лікування серцевої недостатності, в тому числі гострої і хронічної застійної серцевої недостатності (СНЕ), систолічної серцевої недостатності, діастолічної серцевої недостатності, серцевої недостатності із збереженою фракцією викиду, діабетичної серцевої недостатності і декомпенсованої серцевої недостатності, і для лікування серцевої недостатності такою сполукою, в поєднанні з пристроєм, серцевих аритмій, що включають в себе передсердні аритмії, передсердну фібриляцію, передсердну фібриляцію у пацієнтів 3 СНЕ, шлуночкові аритмії, шлуночкову тахікардію, мономорфну шлуночкову тахікардію, поліморфну шлуночкову тахікардію, тахікардію з тріпотінням-мерехтінням шлуночків і шлуночкові аритмії у пацієнтів з
СНЕ, "удару", деменції, в тому числі хвороби Альцгеймера, гіпертензії, ішемічної хвороби серця, ниркової недостатності, шоку, включаючи гемодинамічний шок, кардіогенний шок і септичний шок, вікових захворювань і захворювань, які викликаються, наприклад, додатково пов'язаним з
МОХ пошкодженням. Під лікуванням захворювань потрібно розуміти як терапію існуючих патологічних змін або порушень в роботі організму або існуючих симптомів з метою полегшення, ослаблення або лікування захворювання, так і профілактику або запобігання патологічним змінам або порушенням функцій організму або симптомам у людей або тварин, які сприйнятливі до них і потребують такої профілактики або запобігання, з метою запобігання або пригнічення їх появи або ослаблення у випадку їх появи. Наприклад, у пацієнтів, які на основі їх історії хвороби є сприйнятливими до серцевої аритмії або серцевої недостатності, виникнення або повторну появу аритмій або серцеву декомпенсацію можна попередити або їх міру потім знизити за допомогою профілактичного або превентивного лікарського лікування. Лікування захворювань може мати місце як у випадках гострих, так і у випадках хронічних захворювань. бо Сполуки формули І ї їх фармацевтично прийнятні солі можна також застосовувати при різних порушеннях для досягнення поліпшення перфузії серця, головного мозку і нирок і загалом при порушеннях, в яких порушується внутрішньоклітинний кальцієвий гомеостаз або МОХ активується небажаним чином, або інгібування МСХ призначається лікарем для поліпшення стану пацієнта, причому сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі можна також застосовувати у випадках, коли потрібне тільки деяке часткове інгібування МСХ, наприклад, за допомогою застосування низької дози.
Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі таким чином можна застосовувати для тварин, зокрема для ссавців і особливо для людей, як фармацевтичний або лікарський засіб як такий, у вигляді сумішей одного з одним або у вигляді фармацевтичних композицій.
Об'єктом даного винаходу є також сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі для застосування як фармацевтичного засобу. Об'єктом даного винаходу є також фармацевтичні композиції і лікарські препарати, які містять щонайменше одну сполуку формули І! і/або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт в ефективній дозі для необхідного застосування і фармацевтично прийнятний носій, тобто один або декілька фармацевтично нешкідливих або безпечних носіїв і/або ексципієнтів і необов'язково одну або декілька інших фармацевтично активних сполук. Об'єктом даного винаходу є також сполуки формули | і їх фармацевтично прийнятні солі для застосування як антиаритмічних засобів. Об'єктом даного винаходу є також сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі для застосування при лікуванні захворювань, вказаних вище або нижче, в тому числі при лікуванні будь-якого з вказаних захворювань, наприклад серцевої недостатності, серцевих аритмій, "удару", деменції, гіпертензії, ішемії серця, ниркової недостатності, шоку, вікових порушень або захворювань, які викликаються додатково пов'язаним з МСХ пошкодженням, де лікування захворювань включає їх терапію і профілактику, як вказано вище, або для застосування як інгібітору МСХ. Об'єктом даного винаходу є також застосування сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарських препаратів для лікування захворювань, вказаних вище або нижче, включаючи лікування будь-якого з вказаних захворювань, наприклад серцевої недостатності, серцевих аритмій, "удару", деменції, гіпертензії, ішемії серця, ниркової недостатності, шоку, вікових порушень або захворювань, які викликаються додатково пов'язаним з МОХ пошкодженням, де лікування захворювань включає їх терапію і профілактику, як вказано вище,
Зо або лікарський препарат для інгібування МСХ. Об'єктом даного винаходу є також способи лікування захворювань, вказаних вище або нижче, включаючи лікування будь-якого з вказаних захворювань, наприклад серцевої недостатності, серцевої аритмії, "удару", деменції, гіпертензії, ішемії серця, ниркової недостатності, шоку, вікових порушень або захворювань, які викликаються додатково пов'язаним з МСХ пошкодженням, де лікування захворювань включає їх терапію і профілактику, як вказано вище, і спосіб інгібування МСХ, який включає введення ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятної солі людині або тварині, що цього потребує. Сполуки формули І і їх фФармацевтично прийнятні солі і фармацевтичні композиції і лікарські препарати, що їх містять, можна вводити ентерально, наприклад пероральним або ректальним введенням, парентерально, наприклад внутрішньовенною, внутрішньом'язовою або підшкірною ін'єкцією або інфузією, або іншим типом введення, таким як місцеве, підшкірне, черезшкірне, назальне, фарингеальне або інгаляційне введення, причому переважна форма введення залежить від конкретного випадку.
Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі можна також застосовувати в поєднанні з іншими фармацевтично активними сполуками.
Фармацевтичні композиції і лікарські препарати згідно з винаходом звичайно містять від приблизно 0,5 до приблизно 90 масових процентів сполуки або сполук формули | або їх фармацевтично прийнятних солей, і кількість активного інгредієнта формули ! і/або його фармацевтично прийнятної солі звичайно складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 1 г, зокрема від приблизно 0,2 мг до приблизно 500 мг, наприклад від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, на уніфіковану дозу. Залежно від типу фармацевтичної композиції і інших особливостей конкретного випадку, кількість може відрізнятися від вказаних кількостей. Одержання фармацевтичних композицій і лікарських препаратів можна проводити способом, відомим рег 5е і знайомим фахівцю в даній галузі. Для цього сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі змішують з одним або декількома твердими або рідкими носіями і/або ексципієнтами, при бажанні в поєднанні також з однією або декількома іншими фармацевтично активними сполуками, і суміш перетворюють у форму, придатну для дозування і введення, яку потім можна застосовувати в медицині або ветеринарії.
Як наповнювачі, які також можна розглядати як розріджувачі або розчинники, або наповнювачі і ексципієнти, можна застосовувати придатні органічні і неорганічні речовини, які не бо реагують небажаним чином із сполуками формули І. Як приклади типів ексципієнтів або добавок, які можуть міститися в фармацевтичних композиціях і лікарських препаратах, можна указати мастильні речовини, консерванти, гелеутворювальні агенти, загусники, стабілізатори, дезінтегруючі засоби, змочувальні агенти, емульгатори, диспергатори, протипінні агенти, солі, буферні речовини, барвні речовини, коригенти і антиоксиданти. Прикладами наповнювачів і ексципієнтів є вода, фізіологічний розчин, рослинні олії, такі як соняшникова олія, тваринні масла, такі як риб'ячий жир, віск, спирти, такі як етанол, ізопропанол, 1,2-пропандіол, гліцерин, поліоли, поліетиленгліколі, полівінілпіролідон, желатин, гуміарабік, целюлоза, вуглеводи, такі як глюкоза, лактоза або крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль, карбонат магнію, фосфат калію, хлорид натрію, стеаринова кислота і її солі, такі як стеарат магнію, тальк, ланолін, вазелін, або їх суміші, наприклад суміші води або фізіологічного розчину з одним або декількома органічними розчинниками, такі як суміші води зі спиртами.
Для перорального і ректального застосування можна використовувати такі фармацевтичні форми, як, наприклад, таблетки, покриті оболонкою таблетки, таблетки з цукровим покриттям, гранули, тверді і м'які желатинові капсули, супозиторії, розчини, в тому числі масляні, спиртові або водні розчини, або краплі, крім того суспензії або емульсій. Для парентерального застосування, наприклад ін'єкцією або інфузією, можна застосовувати такі фармацевтичні форми, як розчини, наприклад водні розчини. Для місцевого застосування можна застосовувати такі фармацевтичні форми, як мазі, креми, пасти, лосьйони, гелі, спреї, піни, аерозолі, розчини або порошки.
Фармацевтичні препарати, такі як, наприклад, аерозолі і спреї, можуть містити розчини, суспензії або емульсії активного інгредієнта в фармацевтично прийнятному розчиннику, такому як етанол або вода, або в суміші таких розчинників. Препарат може також містити інші фармацевтичні ексципієнти, такі як поверхнево-активні речовини, емульгатори і стабілізатори, і газ-пропелент. Така фармацевтична форма звичайно містить активний інгредієнт при концентрації від приблизно 0,1 до приблизно 10 95, зокрема від приблизно 0,3 до приблизно З мас. 95.
Як звичайно, дозування сполук формули І і частота введення залежать від обставин конкретного випадку і коректуються лікарем згідно із звичайними правилами і процедурами.
Вони залежать, наприклад, від сполуки формули І, що вводиться, і її ефективності і тривалості дії від природи і тяжкості окремого синдрому, від статі, віку, маси і індивідуальної сприйнятливості людини або тварини, що піддається лікуванню, від того, чи є лікування екстреною терапією або постійним або профілактичним лікуванням, або від того, чи вводять додаткові фармацевтично активні сполуки крім сполуки формули І. Звичайно у випадку введення дорослій людині з масою приблизно 75 кг доза від приблизно 0,1 мг до приблизно 100 мг на кг на день, зокрема від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг на кг на день (в кожному випадку в мг на кг маси тіла), є достатньою. Добову дозу можна вводити у вигляді однієї дози або розділеної на декілька окремих доз, наприклад дві, три або чотири окремі дози. Введення можна також проводити безперервно, наприклад безперервною ін'єкцією або інфузією. Залежно від індивідуальної поведінки в конкретному випадку, може бути необхідне відхилення у бік збільшення або зменшення від вказаних доз.
Крім застосування як фармацевтично активної сполуки в медицині і ветеринарії, сполуки формули І можна також застосовувати як допоміжний засіб в біохімічних дослідженнях або як науковий засіб для діагностичних цілей, наприклад, при діагностиці іп міго біологічних зразків, якщо передбачається інгібування МСХ. Сполуки формули І і їх солі можна також застосовувати як проміжні сполуки для одержання інших фармацевтично активних речовин.
Наступні приклади ілюструють винахід.
Коли сполуки прикладів, що містять основну групу, очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) на колонці з речовиною з оберненою фазою (КР) і, як звичайно, елюентом була градієнтна суміш води і ацетонітрилу, що містить трифтороцтову кислоту, їх частково одержували у формі їх кислотно-адитивних солей з трифтороцтовою кислотою, залежно від подробиць обробки, таких як умови випарювання або ліофілізації. У назвах сполук прикладів і структурних формулах трифтороцтова кислота, що міститься в них, не вказується.
Одержані сполуки звичайно характеризували спектроскопічними даними і хроматографічними даними, зокрема мас-спектрами (МС) і часами утримування ВЕРХ (КС в хвилинах), які одержували комбінованим способом аналітична ВЕРХ/МС (РХ/МС) і/або спектрами ядерного магнітного резонансу (ЯМР). Якщо не указано інакше, "Н-ЯМР-спектри реєстрували при 500 МГц в ДМСО-йє як розчиннику при 298 К. При ЯМР-характеризації вказуються хімічний зсув б (в м.ч.), число атомів водню (Н) і мультиплетність (с: синглет, д: бо дублет, дд: дублет дублетів, т: триплет, м: мультиплет, ушир.: уширений) піків, що визначаються на друкувальних пристроях. При характеризації МС вказуються звичайно масове число (Іт/727) піка молекулярного іона (МІ, наприклад |М'"|, або близького іона, такого як іон (М-Н1І|, наприклад ((Ма-1)7), тобто протонованого молекулярного іона (МН) (МН) або іона (|М-11, наприклад ((М-1У), тобто депротонованого молекулярного іона |((М-Н)УЇ), які утворюються залежно від застосовуваного способу іонізації. Способом іонізації звичайно була іонізація електророзпиленням (Е5І"). УФ-довжина хвилі для детектування ВЕРХ звичайно була 220 нм.
Подробицями застосовуваних способів РХ/МС є наступні. "АСМ" означає ацетонітрил, "ТЕА" означає трифтороцтову кислоту і "ГА" означає мурашину кислоту.
Спосіб А
Колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 3,5 мкм, 3х100 мм; температура: 55 "С; елюент А: вода к 0,05 95 ТЕА (трифтороцтова кислота); елюент В: АСМ (ацетонітрил) ї- 0,05 95 ТЕА; швидкість потоку: 1 мл/хв.; градієнт: від 5 95 В до 95 95 В за 5 хв.
Спосіб В
Колонка: Умаїегє ХВгідде С18, 2,5 мкм, 4,6х50 мм; температура: 50 "С; елюент А: вода жк 0,05 95 ТЕА; елюент В: АСМ-0,05 95 ТЕА; швидкість потоку: 1,7 мл/хв.; градієнт: 5 95 В протягом 0,2 хв., потім до 95 95 В за 2,2 хв., потім до 95 95 В протягом 1,1 хв., потім до 5 905 В за 0,1 хв., потім 5 95 В протягом 0,9 хв.
Спосіб С
Колонка: Айапії5 ТЗ С18, З мкм, 3х100 мм; температура: 55 "С; елюент А: вода ї 0,05 95 ТЕА; елюент В: АСМ--0,05 95 ТЕА; швидкість потоку: 1 мл/хв.; градієнт: від 5 95 В до 95 95 В за 5 хв.
Спосіб Ю
Колонка: Асдийу ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм; температура: 40 "С; елюент А: вода ях 0,05 95
ТЕА; елюент В: АСМ--0,0035 95 ТЕА; швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; градієнт: від 2 95 В до 100 95 В за 1,6 хв., потім 100 95 В протягом 0,5 хв., потім до 2 95 В протягом 0,4 хв., потім 2 95 В протягом 0,5 хв.
Спосіб Е
Колонка: МегоекК Спготоїййп Разістай КР-18е, 1,6 мкм, 2х50 мм; температура: 50 "С; елюент
А: вода ж 0,05 95 ТЕА; елюент В: АСМ--0,05 95 ТЕА; швидкість потоку: 2,0 мл/хв.; градієнт: 2 95 В протягом 0,2 хв., потім до 98 95 В протягом 2,2 хв., потім 98 95 В протягом 0,8 хв., потім до 2 95 В протягом 0,1 хв., потім 2 95 В протягом 0,7 хв.
Спосіб Е
Колонка Кготавії С18, 3,5 мкм, 2х50 мм; температура: 40 "С; елюент А: 5 мМ водний розчин ацетату амонію ж З 956 АСМ; елюент В: АСМ; швидкість потоку: 0,8 мл/хв.; градієнт: від 0 95 В до 100 95 В за 5,5 хв., 100 95 В протягом 1,5 хв., потім до 0 95 В за 0,1 хв., потім 0 95 В протягом 2,9
ХВ.
Спосіб о
Колонка: УМСОС-Раск Овєрпеге НВО, 4 мкм, 2,1х33 мм; температура: кімнатна температура; елюент А: вода -- 0,05 956 ТЕА; елюент В: АСМ-О,05 95 ТЕА; швидкість потоку: 1 мл/хв.; градієнт: 2 У В протягом 1,0 хв., потім до 95 95 В за 4 хв., потім 95 95 В протягом 1,25 хв.
Спосіб Н
Колонка: Магег5 ОРІ С ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм; температура: 55 "С; елюент А: вода ях 0,1 95 БА; елюент В: АСМ-0,08 95 БА; швидкість потоку: 0,9 мл/хв.; градієнт: від 5 95 В до 95 95 В за 1,1 хв., потім 95 95 В протягом 0,6 хв., потім до 5 95 В за 0,1 хв., потім 5 95 В протягом 0,2 хв.
Спосіб І
Колонка: УМасег5 ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм; температура: 50 "С; елюент А: вода я 0,1 95
ЕА; елюент В: АСМчО,1 95 БА; швидкість потоку: 0,8 мл/хв.; градієнт: від 5 95 В до 6 95 В за 0,05 хв., потім до 100 95 В за 2,45 хв.
Спосіб У
Колонка: Умаїег5 ХВгідде С18, 2,5 мкм, 4,6х50 мм; температура 45 "С; елюент А: вода к 0,1 95 БА; елюент В: АСМО,1 95 БА; швидкість потоку: 1,3 мл/хв.; градієнт: від З 95 В до 60 95 В за 3,5 хв., потім до 98 95 В за 0,5 хв., потім 98 95 В протягом 1 хв., потім до З 95 В за 0,2 хв., потім
З 95 В протягом 1,3 хв.
Спосіб К
Колонка: Умаїег5 ОРІ С ВЕН С18 2, 1,7 мкм, 1х50 мм; температура: 55 "С; елюент А: вода ях 0,05 95 БА; елюент В: АСМ--0,035 95 ЕА; швидкість потоку: 0,9 мл/хв.; градієнт: від 5 95 В до 95 95
В за 1,1 хв., потім 95 95 В протягом 0,6 хв., потім до 5 95 В за 0,1 хв., потім 5 956 В протягом 0,2
ХВ.
Спосіб І.
Колонка: УМОС-Раск Озрпеге НВО, 4 мкм, 2,1х33 мм; температура: кімнатна температура; елюент А: вода ї- 0,05 95 ТЕА; швидкість потоку: 1 мл/хв.; градієнт В: метанол ж 0,05 ТЕА; градієнт: 2 95 В протягом 1 хв., потім до 95 95 В за 4 хв., потім 95 95 В протягом 1,25 хв.
Спосіб М
Колонка: Асдийу ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм; температура: 40 "С; елюент А: вода ях 0,05 95
ЕА; елюент В: АСМ--0,035 95 БА; швидкість потоку: 1,0 мл/хв.; градієнт: від 2 95 В до 100 95 В за 1,6 хв., потім 100 95 В протягом 0,5 хв., потім до 2 95 В за 0,4 хв., потім 2 95 В протягом 0,5 хв.
Спосіб М
Колонка: Магег5 ОРІ С ВЕН СТ18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм; температура: 55 "С; елюент А: вода ях 0,05 95 БА; елюент В: АСМ--0,035 95 ЕА; швидкість потоку: 0,9 мл/хв.; градієнт: від 5 95 В до 95 95
В за 1,1 хв., потім 95 95 В протягом 0,6 хв., потім до 5 95 В за 0,2 хв., потім 5 95 В протягом 0,1
ХВ.
Спосіб О
Колонка: М/агег5 ВЕН ЗпПієЇй КРІ18, 1,7 мкм, 2,1х50 мм; температура: 50 "С; елюент А: вода 0,1 95 БА; елюент В: АСМ-О,1 95 БА; швидкість потоку: 0,8 мл/хв.; градієнт: від 5 95 В до 6 95 В за 0,05 хв., потім до 100 95 В за 2,45 хв.
Приклади синтезів
Приклад А (Є)-1-(2,5-дигідроксифеніл)-3-(5-фторпіридин-3-іл/упропенон і 2-(5-фторпіридин-З-іл)-6- гідроксихроман-4-он 8; (о) Вг сх Вг го тя - но і - 2,5-Дигідроксіацетофенон (3,4 г, 22,4 ммоль), 5-фторпіридин-З-карбальдегід (3,1 г, 24,6 ммоль, 1,1 екв.) і ацетат амонію (2,2 г, 29,1 ммоль, 1,3 екв.) суспендували в оцтовій кислоті (100 95, 70 мл) і нагрівали для кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 8 годин. Розчину давали можливість досягнути кімнатної температури. Об'єм одержаної суспензії зменшували до половини об'єму при зниженому тиску. Суміш виливали на льодяну воду і обережно нейтралізували за допомогою карбонату натрію. Водний шар промивали етилацетатом і осад,
Зо що залишився, відділяли фільтруванням. Твердий (Е)-1-(2,5-дигідроксифеніл)-3-(5-фторпіридин-
З-іл)упропенон (2,4 г, 4295) одержували у вигляді коричнюватої твердої речовини і застосовували в реакції циклізації без додаткового очищення. Водний розчин, що залишився, екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували, розчинник видаляли при зниженому тиску і одержану тверду речовину обробляли невеликою кількістю дихлорметану. 2-(5-Фторпіридин-3-іл)-6-гідроксихроман-4-он одержували у вигляді коричневої твердої речовини (2,3 г, 39 95) і застосовували в наступній стадії без додаткового очищення. (Є)-1-(2,5-дигідроксифеніл)-3-(5-фторпіридин-3-іл)пропенон (2,4 г, 9,3 ммоль) суспендували в метанолі (55 мл) і додавали фторид калію (2,7 г, 46,3 ммоль, 5 екв.) і діззопропілетиламін (1,2 г, 9,3 ммоль, 1 екв.). Суміш нагрівали для кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 8 годин і потім надавали їй можливість досягнути кімнатної температури. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Одержаний залишок суспендували у воді і промивали етилацетатом. Суміш фільтрували і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, розчинник видаляли при зниженому тиску і одержану тверду речовину обробляли невеликою кількістю дихлорметану. 2-(5-Фторпіридин-3-іл)-6-гідроксихроман-4-он одержували у вигляді коричневої твердої речовини (2,1 г, 88 95) і застосовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Згідно з описаною процедурою синтезували також наступні хроманони: 2-(6-хлорпіридин-3-іл)-6-гідроксихроман-4-он, б-гідрокси-2-(б-метилпіридин-3-ілухроман-4-он, б-гідрокси-3-метил-2-фенілхроман-4-он,
2-(2-фтор-3-метоксифеніл)-6-гідроксихроман-4-он, б-гідрокси-3-метил-2-фенілхроман-4-он.
Приклад В (Е)-1-(5-бром-2-гідроксифеніл)-3-о-толілпропенон і 6-бром-2-о-толілхроман-4-он
Он сс СС -
ГТ Су Й і і - рин
До розчину о-толілальдегіду (4,1 г, 33,7 ммоль, 1,1 екв.) і 5-бром-2-гідроксіацетофенону (6,9 г, 32,1 ммоль) в етанолі (100 мл) при кімнатній температурі додавали порошкоподібний гідроксид калію (5,2 г, 93 ммоль, 5 екв.) і суспензію перемішували при 50 "С протягом З годин, протягом цього часу утворювався червоний розчин. Розчину давали можливість досягнути кімнатної температури і потім виливали його на лід. рН водної суміші регулювали до «7 за допомогою водної хлористоводневої кислоти. Одержану жовту суспензію перемішували доти, поки не утворювалася жовта тверда речовина, і осад відділяли фільтруванням, промивали водою і сушили. Жовтий (Е)-1-(5-бром-2-гідроксифеніл)-3-о--толіллропенон (9,6 г, 94 95) застосовували в реакції циклізації без додаткового очищення.
До розчину (Е)-1-(5-бром-2-гідроксифеніл)-3-о-толілпропенону (9,6 г, 30,3 ммоль) в етанолі (130 мл) додавали концентровану водну хлористоводневу кислоту (1,5 мл). Розчин нагрівали для кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після цього розчин охолоджували до кімнатної температури і розчинник видаляли при зниженому тиску. Одержаний червоний 6- бром-2-о-толілхроман-4-он (9,5 г, 100 95) застосовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Згідно з описаною процедурою синтезували також наступні хроманони: 2-(3-фторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он, б-бром-2-(3-ізопропоксифеніл)хроман-4-он, б-бром-2-(2-етилфеніл)ухроман-4-он, б-гідрокси-2-тіофен-3з-ілхроман-4-он, 2-(2,5-дифторфеніл)-6-гідроксихроман-4-он, б-бром-2-(2,6-диметилфеніл)хроман-4-он,
Зо б-гідрокси-2-(4-метансульфонілфеніл)хроман-4-он, б6-бром-2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-4-он, б-гідрокси-2-піридин-3-ілхроман-4-он.
Приклад С 6-Бром-2-о-толілхроман-4-ол і 6-бром-2-о-толілхроман
Он
Вг | х Вг рок о А о і
До розчину 6-бром-2-о-толілхроман-4-ону (11,0 г, 34,7 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл) при кімнатній температурі по краплях додавали розчин аддукту боран-тетрагідрофуран (М в тетрагідрофурані, 86,7 мл, 2,5 екв.). Розчин нагрівали для кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури і обережно додавали до суміші льодяної води і їн водної хлористоводневої кислоти. Водний шар 5О0 екстрагували дихлорметаном і об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. 6-Бром-2-о- толілхроман-4-ол одержували у вигляді жовтого масла (11,1 г, 100 95) і застосовували при відновленні хроману без додаткового очищення.
До розчину 6-бром-2-о-толілхроман-4-олу (11,9 г, 37,3 ммоль) в дихлорметані (130 мл) при 0 С додавали триєетилсилан (29,6 г, 255 ммоль, 6,8 екв.) і трифтороцтову кислоту (75 мл, 27 екв.). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розділяли між водою і етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, градієнт суміші етилацетат/гептан). 6-Бром-2-о-толілхроман одержували у вигляді блідо-жовтого масла (7,10 г, 63 95).
Згідно з описаною процедурою синтезували також наступні похідні хроману: 2-(3-фторфеніл)хроман-6-ол, б-бром-2-(3-ізопропоксифеніл)хроман, б-бром-2-(2-етилфеніл)хроман, 2-(6-метилпіридин-3-іл)ухроман-6-ол, 2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-ол, б-бром-2-(2,6-диметилфеніл)хроман, б-бром-2-(4-метансульфонілфеніл)хроман, б-бром-2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман, 2-(6-хлорпіридин-3-іл)ухроман-6-ол, 2-піридин-3-ілхроман-6-ол, 2-тіофен-3-ілхроман-6-ол, 2-(5-фторпіридин-3-ілухроман-6б-ол, 7-метил-2-о-толілхроман-6б-ол, 2-(2-фтор-3-метоксифеніл)хроман-6-ол,
З-метил-2-фенілхроман-6-ол.
Приклад О (5)-6-бром-2-о-толілхроман
С а) 3-(5-Бром-2-фторфеніл)-1-о-толілпропан-1-он
Гідрид натрію (60 95 в маслі, 2,1 г, 52 ммоль) і метил-З-оксо-3-о-толілпропаноат (10 г, 52 ммоль) суспендували в тетрагідрофурані і додавали 4-бром-2-(бромметил)-1-фторбензол (15,3 г, 57 ммоль). Після завершення перетворення суміш гасили льодом і насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували н-гептаном. Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином хлориду амонію, водою і насиченим розчином солі. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і упарювали досуха. Одержане жовте масло розчиняли в 25 мл оцтової кислоти, 25 мл концентрованої хлористоводневої кислоти і 20 мл 1,4-діоксану і нагрівали для кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 4 годин доти, поки аналіз РХ/МС не показав витрату вихідної речовини. Додавали 50 мл води і 100 мл трет-бутилметилового простого ефіру і продукт екстрагували. Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином хлориду амонію, водою і насиченим розчином солі. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і випарювали досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, градієнт суміші гептан/етилацетат), одержуючи при цьому 11,2 г 3-(5-бром-2- фторфеніл)-1-о-толілпропан-1-ону у вигляді безбарвного масла. р) (5)-3-(5-бром-2-фторфеніл)-1-о-толілпропан-1-ол
3-(5-Бром-2-фторфеніл)-1-о-толілпропан-1-он (14 г, 43,6 ммоль) розбавляли 20 мл сухого тетрагідрофурану і по краплях додавали до розчину (-)-ВД-хлордізопінокамфенілборану ((-)- рірсі, 27,96 г, 87,2 ммоль) в 100 мл сухого тетрагідрофурану при підтриманні температури між - 30 С її -25 "С. Через 6 годин аналіз РХ/МС показав повне перетворення вихідної речовини.
Холодну суміш гасили 10 мл метанолу і 10 г гідрокарбонату натрію і давали їй можливість нагрітися до кімнатної температури. Розчинники видаляли у вакуумі і одержане жовте масло розчиняли в 200 мл етилацетату і насиченого розчину хлориду амонію. Фази розділяли і органічний шар промивали один раз 50 мл насиченого водного розчину солі, сушили над сульфатом магнію і упарювали, одержуючи при цьому 45 г жовтого масла. Це масло очищали колонковою хроматографією (силікагель, градієнт суміші гептан/етилацетат), одержуючи при цьому 11,2 г (5)-3-(5-бром-2-фторфеніл)-1-о-толілпропан-1-олу у вигляді безбарвного масла.
Відношення енантіомерів (ВЕРХ; колонка: СНігаїсєЇ! 090-Н, 250х4,6 мм; елюент гептан/етилацетат/метанол 20:1:1): (5):(К)-99,4:0,6. с) (5)-6-бром-2-о-толілхроман 3-(5-Бром-2-фторфеніл)-1-о-толіллропан-1ї-ол (10,5 г) розчиняли в 10 мл сухого М- метилпіролідин-2-ону і розчин по краплях додавали до суспензії гідриду натрію (60 95 в маслі, 1,56 г, 39 ммоль) в 20 мл сухого М-метилпіролідин-2-ону при 60 "С. Після завершення додавання суміш перемішували при 60 "С до досягнення повної витрати вихідної речовини після 12 годин. Потім суміш гасили на льоду насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували н-гептаном. Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином хлориду амонію, водою і насиченим водним розчином солі. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і упарювали, одержуючи при цьому 12 г прозорого масла. Це масло очищали колонковою хроматографією (силікагель, градієнт суміші гептан/етилацетат), одержуючи при цьому 7,7 г (5)-6-бром-2-о-толілхроману у вигляді безбарвного масла.
Приклад Е 2-0о-Толілхроман-6б-ол фі он
Зо До розчину 6-бром-2-о-толілхроману (1 г, 3,3 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) при -787С повільно додавали н-бутиллітій (2,2М в циклогексані, 1,8 мл, 1,2 екв.) і суміш витримували при - 78Сб протягом 30 хв. Додавали триїзопропілборат (1,9 г, 2,3 мл, 9,9 ммоль, З екв.) і перемішування продовжували при такій же температурі протягом 1 години. Холодний розчин виливали в розчин етанолу (1,1 мл), води (3,0 мл) і водного гідроксиду натрію (8М, 1,6 мл). До цього розчину повільно додавали пероксид водню (водний 3595, 0,9 мл, 3,1 екв.) при підтриманні температури «30 "С. Перемішування при кімнатній температурі продовжували протягом 15 хв., суспензію охолоджували до 0 "С і рН регулювали до «7 за допомогою водної хлористоводневої кислоти. До одержаного розчину додавали насичений водний розчин сульфіту натрію (4 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили сульфатом натрію і фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель; градієнт суміші етилацетат/гептан). 2-0о-Толілхроман-б-ол одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (480 мг, 60 Об).
Згідно з описаною процедурою синтезували також наступні хроманоли: 2-(3-ізопропоксифеніл)-хроман-6-ол, 2-(2-етилфеніл)-хроман-б-ол, (5)-2-о-толілхроман-6б-ол, 2-(4-метансульфонілфеніл)хроман-6-ол, 2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-6-ол, 2-(2,6-диметилфеніл)-хроман-б-ол.
Приклад Е 2-Піразин-2-ілхроман-б-ол он
М
ГО
Г щ-
М а) 6-Метоксихроман-2-он
До розчину 5-метоксіїндан-1-ону (4,2 г, 25,9 ммоль) в 240 мл дихлорметану, охолодженого на льодяній бані, додавали гідрокарбонат натрію (4,36 г, 51,8 ммоль). Порціями додавали 3- хлорпербензойну кислоту (11,61 г, 51,8 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0" протягом 2 годин і при кімнатній температурі протягом ночі. Осад відділяли фільтруванням і промивали дихлорметаном. Фільтрат промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію і сушили сульфатом натрію. Після випарювання розчинника одержували б-метоксихроман-2-он (3,68 г, 80 95) у вигляді оранжевого масла, що застосовували без додаткового очищення.
Б) 6-Метоксихроман-2-ол
Розчин б-метоксихроман-2-ону (3,66 г, 20,53 ммоль) в 300 мл дихлорметану охолоджували до -70 "С і по краплях додавали розчин діїзобутилалюмінійгідриду (40 мл 1М розчину в толуолі, 40 ммоль). Розчин перемішували при -70 "С протягом 2 годин і потім додавали етилацетат (10 мл). Після перемішування протягом 15 хв. по краплях додавали 200 мл насиченого розчину солі
Коспеїе і суміш нагрівали до кімнатної температури. Додавали 200 мл етилацетату і суміш енергійно перемішували протягом 2 годин і потім декантували. Органічний шар промивали водою і насиченим розчином солі і сушили сульфатом натрію, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат в циклогексані), одержуючи при цьому 2,90 г білих кристалів (78 Об). с) 2-(3-Гідрокси-3-піразин-2-ілпропіл)-4-метоксифенол
Розчин 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (8,5 мл, 50,4 ммоль) в 200 мл безводного тетрагідрофурану охолоджували до -30 "С, по краплях додавали н-бутиллітій (20 мл 2,5М розчину в гексані, 50 ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С. Після охолоджування до -70 "С по краплях додавали розчин піразину (4,0 г, 49,9 ммоль) в 50 мл безводного тетрагідрофурану. Через 10 хв. при -70 "С додавали б-метоксихроман-2-ол (1,8 г, 10,0 ммоль) і перемішування продовжували при -70 "С протягом 1,5 години. Реакційну суміш гасили 20 мл води і додавали хлористоводневу кислоту до досягнення рН 5-6. Після екстракції
Зо етилацетатом органічний шар промивали водою і насиченим розчином солі, сушили сульфатом натрію і концентрували. Одержане неочищене оранжеве масло (960 мг) застосовували без додаткового очищення. а) 2-(6-Метоксихроман-2-іл)піразин
Діетилазодикарбоксилат (0,87 мл, 5,53 ммоль) додавали по краплях при кімнатній температурі до суміші 2-(3-гідрокси-3-піразин-2-ілпропіл)-4-метоксифенолу (960 мг, 3,69 ммоль) і трифенілфосфіну (1,45 г, 5,53 ммоль) в 20 мл тетрагідрофурану. Після перемішування при 20"С протягом 1 години реакційну суміш концентрували і очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат в циклогексані).. 2-(6б-Метоксихроман-2-іл)піразин одержували у вигляді білих кристалів (665 мг, 74 Об). е) 2-Піразин-2-ілхроман-б-ол
Розчин 2-(6б-метоксихроман-2-іл)піразину (663 мг, 2,74 ммоль) в 50 мл безводного дихлорметану охолоджували до -10 "С і по краплях додавали розчин триброміду бору (9,6 мл 1М розчину в дихлорметані, 9,6 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 1 години додавали 1 мл розчину триброміду бору і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 години. Реакційну суміш гасили повільним додаванням води і через 10 хв. нейтралізували додаванням розчину гідрокарбонату натрію. Після декантації і екстракції дихлорметаном органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Після хроматографії на силікагелі (метанол в дихлорметані), 2-піразин-2-ілхроман-6-ол одержували у вигляді жовтого порошку (625 мг, 100 95).
Приклад С
Метиловий ефір 2-(2-о-толілхроман-6б-ілокси)утриазол-5-карбонової кислоти оз о 0-х 5, о
Суспензію 2-о-толілхроман-б-олу (2,5 г, 10,4 ммоль), метил-2-хлортриазол-5-карбоксилату (1,9 г, 10,6 ммоль, 1,02 екв.) і карбонату калію (1,9 г, 1,3 екв.) в диметилформаміді (30 мл) перемішували при 50 "С протягом 10 годин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою. Водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари промивали водою, сушили сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель; градієнт суміші етилацетат/гептан). Продукт одержували у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (3,87 г, 98 об).
Згідно з описаною процедурою синтезували також наступні похідні 2-(хроман-6- ілокси)тіазолу: метиловий ефір 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)триазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-хлор-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)триазол-5-карбонової кислоти, 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)утриазол-5-карбонітрил, метиловий ефір 4-метил-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)триазол-5-карбонової кислоти, 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбальдегід, метиловий ефір 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)-4-трифторметилтіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(3-фторфеніл)хроман-б-ілокси|Їгіазол-5-карбонової кислоти, 2-(2-(3-фторфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5-карбонітрил, метиловий ефір 2-(2-(4-метансульфонілфеніл)ухроман-б-ілокси|)гіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 4-метил-2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-піридин-3-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)-хроман-б-ілокси|)гіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(5-фторпіридин-3-іл)ухроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(2-етилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти,
Зо метиловий ефір 2-(2-тіофен-3-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(2,6-диметилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(б-хлорпіридин-3-іл)-хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-піразин-2-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(б-метилпіридин-3-ілухроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонітрил, метиловий ефір 2-(2-(3-ізопропоксифеніл)ухроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-((5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-4-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(2-(2-фтор-3-метоксифеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(7-метил-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, метиловий ефір 2-(3З-метил-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти.
Приклад Н 2-(2-о-Толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонова кислота оо о 0-х
СО о
До розчину метилового ефіру 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти (300 мг, 0,8 ммоль) в тетрагідрофурані (5,5 мл) і метанолі (1,0 мл) при кімнатній температурі додавали розчин гідроксиду літію (18,9 мг, 1,0 екв.) у воді (1,0 мл) і суміш перемішували протягом З годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і одержаний залишок розчиняли у воді і ліофілізували. Одержану білу літієву сіль 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти (вихід 100 95) застосовували при одержанні амідів 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5- карбонової кислоти без додаткового очищення. Для одержання вільної кислоти неочищену літієву сіль розчиняли у воді, і одержаний розчин підкисляли водною хлористоводневою кислотою. Одержану суспензію фільтрували і осад промивали водою. Одержану 2-(2-о0- толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту сушили при зниженому тиску. Її можна застосовувати в наступній стадії без додаткового очищення, як описано для літієвої солі.
Згідно з описаною процедурою синтезували також наступні /2-(хроман-6- ілокси)тіазолкарбонові кислоти у формі вільної кислоти або її літієвої солі: 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 4-хлор-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 4-метил-2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)-4-трифторметилтіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(3-фторфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(4-метансульфонілфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 4-метил-2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-піридин-3-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(2,5-дифторфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(5-фторпіридин-3-ілухроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(2-етилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-тіофен-3-ілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(2,6-диметилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту,
Зо 2-(2-(б-хлорпіридин-3-іл)ухроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-піразин-2-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(3-ізопропоксифеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-4-карбонову кислоту, 2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 2-(2-(2-фтор-3-метоксифеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонову кислоту, 2-(7-метил-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту, 2-(3-метил-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонову кислоту.
Приклад . (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-кабонової кислоти
Фі Шк (в, 0-х
М М
ЩІ о НОМ он
До розчину літієвої солі 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти (100 мг, 0,27 ммоль) в диметилформаміді (2 мл) додавали гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (72 мг, 0,38 ммоль, 1,4 екв.), 1-гідроксибензотриазол (51 мг, 0,38 ммоль, 1,4 екв.) ї М-метилморфолін (68 мг, 0,67 ммоль, 2,5 екв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Додавали етаноламін (25 мг, 0,40 ммоль, 1,5 екв.) і перемішування продовжували протягом 16 годин. Суміш розбавляли водою, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розбавленим водним розчином карбонату натрію і насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель градієнт суміші етилацетат/метанол). Потрібну сполуку одержували у вигляді білого порошку (43 мг, 39 б).
Приклад К (2-(2-о-Толілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметиламін
З?
Щі Й фі о М / МН,
До розчину 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонітрилу (2,3 г, 66 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл) додавали водну суспензію нікелю Ренея (приблизно 500 му") і одержану суспензію енергійно перемішували в атмосфері водню (атмосферний тиск) протягом 1 години (контроль ТШХ) при 45"С. Суспензію фільтрували через целітний шар, і фільтрувальний осад промивали етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, градієнт суміші етилацетат/метанол). (2-(2-о0-
Толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиламін одержували у вигляді блідо-жовтого масла (834 мг,
Зб Об).
Приклад Г. (2-(2-о-Толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліамід ізоксазол-5-карбонової кислоти
СИ о Н ї о р М
Коо)
До розчину (2-(2-о-толілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметиліаміну (150 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА (2 мл) додавали гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (114 мг, 0,60 ммоль, 1,4 екв.), 1-гідроксибензотриазол (81 мг, 0,60 ммоль, 1,4 екв.) ії М-метилморфолін (107 мг, 1,07 ммоль, 2,5 екв.) і ізоксазол-5-карбонову кислоту (72 мг, 0,64 ммоль, 1,5 екв.). Суміш перемішували протягом 16 годин, потім розбавляли водою і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розбавленим водним розчином карбонату натрію і насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, градієнт суміші етилацетат/метанол). (2-(2-о-Толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-
ілметиліамід ізоксазол-5-карбонової кислоти (112 мг, 59 95) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Приклад М (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліІпіридин-4-ілметиламін
З у
Що и о ща -йипи
До суспензії 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбальдегіду (54 мг, 0,13 ммоль) і піридин- 4-ілметиламіну (17 мг, 0,16 ммоль, 1,2 екв.) в тетрагідрофурані (З мл) і оцтовій кислоті (0,5 мл) при 0 "С додавали ціаноборогідрид натрію (зв'язок з полімером, 2,19 мМ/г, 137 мг, 0,30 ммоль, 2,3 екв.) і суміш перемішували при 40 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували, леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і одержаний залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт суміші вода/ацетонітрил (40,1 95 трифтороцтової кислоти)), одержуючи при цьому 30 мг (42 95) (2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметил|піридин-4-ілметиламіну у формі його солі з трифтороцтовою кислотою.
Приклад М (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліамід 1,3,5-триметил-1 Н-піразол-4-сульфонової кислоти о) 5 о) пЙ- Му /л
М м - (в) Н | М /
АХ
33 мг хлорангідриду 1,3,5-триметил-1 Н-піразол-4-сульфонової кислоти (0,16 ммоль, 1,2 екв.) зважували в реакційній колбі і розчиняли в сухому тетрагідрофурані (1 мл). Додавали 44 мг (2- (2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5-ілметиліаміну (0,13 ммоль) в сухому тетрагідрофурані (З мл) і додавали 30 мг триетиламіну (0,3 ммоль, 2,3 екв.), колбу промивали струменем аргону, закривали гвинтовим ковпачком і струшували протягом ночі при 40 "С. Додавали 0,008 мл трис- (2-аміноетил)аміну в 0,5 мл тетрагідрофурану, суміш струшували протягом 2 годин при кімнатній температурі і потім упарювали. Залишок розчиняли в 2 мл суміші диметилформамід/трифтороцтова кислота (19:1), фільтрували і піддавали очищенню
Зо препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт суміші вода/ацетонітрил (0,1 95 трифтороцтової кислоти)). (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліамід 1,3,5-триметил-1 Н- піразол-4-сульфонової кислоти одержували у вигляді білої твердої речовини (42 мг, 63 95).
Приклад О
Двонатрієва сіль моно-(2-(Ц2-(5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5- карбоніл|аміно)етилового) ефіру фосфорної кислоти
Сто 0-х це М М
Сг Ще -р-ОМа о
ОМа а) 2-Ц2-(5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)детиловий ефір дибензилового ефіру фосфорної кислоти
До суспензії (2-гідроксіеєтил)іаміду 2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти (1 г, 2,44 ммоль) і тетразолу (222 мг, 3,17 ммоль, 1,3 екв.) в дихлорметані (14 мл) і ацетонітрилі (14 мл) при 0 "С додавали дибензил-М, М-дізопропілфосфорамідит (1,01 г, 2,92 ммоль, 1,2 екв.) і суміш перемішували при 0 "С протягом 70 хв. До одержаного розчину у вигляді однієї порції додавали З-хлорпербензойну кислоту (65 95, 776 мг, 2,92 ммоль, 1,2 екв.) і енергійне перемішування при 0 С продовжували протягом 10 хв. Суміш розбавляли дихлорметаном і органічний шар промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і потім насиченим водним розчином хлориду амонію. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, етилацетат). 2-Ц2-(5)-2-о- толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|іамінодоетиловий ефір дибензилового ефіру фосфорної кислоти одержували у вигляді безбарвного масла (1,30 г, 80 95). р) Двонатрієва сіль моно-(2-(Ц2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5- карбоніл|іаміно)детилового) ефіру фосфорної кислоти 2-Ц2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-о-карбоніл|амінодетиловий ефір дибензилового ефіру фосфорної кислоти (1,3 г, 1,95 ммоль) розчиняли в метанолі (40 мл) і додавали паладій на вугіллі (10 95 Ра, 54 95 води, 1,3 г). Суспензію енергійно перемішували в атмосфері водню.
Суміш фільтрували і фільтрувальний осад промивали метанолом. Фільтрат упарювали при зниженому тиску і одержаний неочищений продукт піддавали очищенню препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт суміші вода/ацетонітрил (0,195 трифтороцтової кислоти)).
Одержаний моно-(2-Щ2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іамінодетиловий) ефір фосфорної кислоти суспендували у воді і перетворювали в двонатрієву сіль додаванням 2 еквівалентів водного 0,5М розчину гідроксиду натрію. Одержаний водний розчин ліофілізували, одержуючи при цьому двонатрієву сіль моно-(2-Ц2-(5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5- карбоніл|аміно)етилового) ефіру фосфорної кислоти (460 мг, 44 95).
Зо Аналогічно з процедурами, описаними вище в прикладах синтезу, одержували сполуки прикладів формули І, перераховані в таблиці 1. В таблиці 1 "Мо пр." означає номер сполуки прикладу; "РХ/МС" означає описаний вище спосіб РХ/МС, який застосовували при характеризації за допомогою ВЕРХ і МС сполуки прикладу; "М5" означає масове число (в атомних одиницях маси) піка молекулярного іона або спорідненого іона, такого як МА1, в мас- спектрі у випадку солі "батьківської" сполуки, тобто вільної кислоти або основи; "Кі" означає час утримування ВЕРХ (в хвилинах); і "МСХІ гм ІСво" означає величину ІСво для інгібування МСХ1 в зворотному типі перенесення, визначену в аналізі інгібування припливу Са?" в клітини (зворотний тип перенесення), описаному нижче (в мкМ (мікромоль/літр).
Таблиця 1
Сполуки формули І прикладів
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле (1-Єтил-1Н-піразол-4-ілметил)амід 2-(2- 1 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової А 461 4,97 0,3 кислоти (6,7-Дигідро-5Н-піроло|2,1-с)(11,2,4|-триазол-3- 2 ілметил)амід 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол- В 474,21 2,15 0,
Б-карбонової кислоти (2-Етил-2Н-піразол-3-ілметил)амід 2-(2-
З фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової (о; 461,29 5,02 0,4 кислоти
А (Піридин-4-ілметил)амід 2-(2-фенілхроман-6- в 44417 241 0,3 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти (2-Метил-2Н-піразол-3-ілметил)амід 2-(2- фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової в 44717 2,4 0,4 кислоти в (1 "-Піридин-4-ілетил)амід 2-(2-фенілхроман-6- с 458,27 4,02 А ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти (2-(4-Метилтіазол-5-ілуетиліІамід 2-(2- 7 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової в 478,14 2,23 0,3 кислоти
І1-41,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)/етилІамід 2-(2- 8 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової (о; 475,23 4,9 0,68 кислоти (2-Метилпіридин-4-ілметил)амід 2-(2- 9 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової в 458,18 2,13 0,68 кислоти (2-Метоксипіридин-4-ілметил)амід 2-(2- фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової в 474,14 2,38 0,6 кислоти (2-Амінопіридин-4-ілметил)амід 2-(2- 11 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової р 459 113 0,4 кислоти (2-Амінопіридин-4-ілметил)амід 2-(2-(3- 12 фторфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- р 477 1,14 0,2 карбонової кислоти
Гідрохлорид (1-піридин-4-ілетил)-аміду 2-(2-(3- 13 фторфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- р 476 1,14 0,3 карбонової кислоти (1,5-Диметил-1Н-піразол-4-ілметил)амід 2-(2- 14 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової (о; 461,33 4,75 0,3 кислоти
Пдрохлорид М-(2-(2-фенілхроман-6- п 444 116 би ілокси)тіазол-5-ілметилі|нікотинаміду
Гідрохлорид М-(2-(2-фенілхроман-б- 16 ілокси)тіазол-5-ілметил|-2-піридин-3- р 458 1,08 0,1 ілацетаміду
Гідрохлорид (І1,2,4|гтриазолої|4,3-а|піридин-3- 17 ілметил)аміду 2-(2-(3-фторфеніл)хроман-6- р 502 12 0,2 ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти
Гідрохлорид (піридин-4-ілметил)-аміду 2-(2-(3- 18 фторфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- р 462 113 0,2 карбонової кислоти
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле
Гідрохлорид М-(2-(2-фенілхроман-б- 19 ілокси)тіазол-5-ілметил|-2-піридин-2- р 458 1,09 0,1 ілацетаміду
Гідрохлорид (6, 7-дигідро-5Н-піроло-(2,1- сІ01,2,4Ігриазол-3-ілметил)аміду 2-(2-(3- фторфеніл)хроман-6-ілокси|гіазол-5- р 492 1715 0,2 карбонової кислоти (2-Метилпіримідин-4-ілметил)амід 2-(2- 21 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової (о; 459,69 4,64 0,1 кислоти
І(5)-1-(6-метоксипіридин-3-іл)пропіл|амід 2-(2- 22 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової Е 502,15 1,86 0,4 кислоти
І1-41,3-Диметил-1Н-піразол-4-іл)/етилІамід 2-(2- 23 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової Е 475,17 1,73 0,68 кислоти 24 (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-фенілхроман-6- Е 43412 177 би ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти (2-Піролідин-1-ілпіридин-4-ілметил)амід 2-(2- фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової Е 513,17 1,6 0,4 кислоти
Метил-(2-піролідин-1-ілпіридин-4-ілметил)амід 26 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Е 527,21 1,61 0,3 кислоти
МА)-1-(6-метоксипіридин-З-іл)пропіл|амід 2-(2- 27 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової Е 502,17 1,86 0,3 кислоти (2-Морфолін-4-ілпіридин-4-ілметил)амід 2-(2- 28 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової Е 529,19 1,57 0,2 кислоти (2-Диметиламінопіридин-4-ілметил)амід 2-(2- 29 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової Е 487,17 1,57 0,1 кислоти
Гідрохлорид (піридин-4-ілметил)-аміду 2-(2- фенілхроман-б-ілокси)-4-трифторметилтіазол- Е 512 1,21 0,3
Б-карбонової кислоти
І1-(3,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)/етилІамід 2-(2- 31 / фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової (Є. 475,31 3,15 1,0 кислоти (Піримідин-4-ілметил)амід 2-(2-фенілхроман-б- 32 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти б 445,27 ЗА 0,6 (4,6-Диметилпіримідин-2-ілметил)амід 2-(2- 33 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової (Є. 473,26 3,54 0,2 кислоти (2-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)етиліамід 2-(2- 34 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової (Є. 476,27 3,82 0,2 кислоти (1,2,4)Триазолої|4,3-а|піридин-3-ілметил)амід 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-б-карбонової С 484,27 3,27 0,6 кислоти зв (Піридин-4-ілметил)амід 2-(5)-2-фенілхроман- р 444 112 би б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти (Піридин-4-ілметил)амід 2-(Н)-2-фенілхроман- 37 б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти щ 444,35 3,89 0,2
ІЇЗ-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)пропіл|амід 2-(2- 38 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової (Є. 490,26 3,95 0,3 кислоти бо
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле (2-Хлорпіридин-4-ілметил)амід 2-(2- 39 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової (Є. 478,21 3,89 0,3 кислоти (З-Хлорпіридин-4-ілметил)амід 2-(2- фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової Н 478,2 1,29 0,4 кислоти (Імідазолі1,2-а|піридин-2-ілметил)амід 2-(2- 41 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової (Є. 483,25 3,05 5,0 кислоти (2-Гідроксипіридин-4-ілметил)амід 2-(2- 42 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5о-карбонової Н 460,19 1,18 0,2 кислоти
Гідрохлорид М-(2-(2-фенілхроман-б- 43 ілокси)тіазол-5-ілметил|-2-піридин-4- р 458 1,08 0, ілацетаміду 44 Гідрохлорид М-(2-(2-(3-фторфеніл)хроман-6- р 462 117 0,2 ілокси|)тіазол-5-ілметил)нікотинаміду
Гідрохлорид М-(2-(2-(3-фторфеніл)-хроман-6- ілокси|гіазол-5-ілметил)-2-піридин-3- р 476 11 0,1 ілацетаміду
Гідрохлорид М-(2-(2-(3-фторфеніл)-хроман-6- 46 ілокси|гіазол-5-ілметил)-2-піридин-4- р 476 11 02 ілацетаміду
Гідрохлорид (2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол- 47 5-ілметиліІаміду піридин-3-сульфонової р 480 1,31 0,1 кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 48 ілметиліамід ізоксазол-5-карбонової кислоти с 434,67 5 Ш (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(3- 49 фторфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- Е 452 4,62 0,1 карбонової кислоти
Гідрохлорид (2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол- 5-ілметиліІамід 1-метил-1Н-імідазол-4- р 1,3 483 02 сульфонової кислоти (1,5-Диметил-1Н-піразол-4-ілметил)амід 2-(2- 51 (З-фторфеніл)-хроман-б-ілокси|гіазол-5- р 479 1,28 0,2 карбонової кислоти
І(5)-1-(4-циклопропілтіазол-2-іл)етил|амід 2-(2- 52 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Г 504,13 4,75 0,4 кислоти
І(5)-1-(4-ізопропілтіазол-2-іл)етил|амід 2-(2- 53 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Г 506,13 4,77 0,7 кислоти
БА (5) -тіазол-г-ілетил)амід 2-(2-фенілхроман-6- ї 4644 447 0,2 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти
Гідрохлорид (піридин-4-ілметил)-аміду 2-(5- хлор-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Ї 478 1,31 12 карбонової кислоти
Гідрохлорид (2-метилпіримідин-4- 56 ілметил)аміду 2-(2-(3-фторфеніл)-хроман-б- р 477 1,28 0,2 ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти 57 С-е-(г-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- с п іл|метиламін
Гідрохлорид (ізоксазол-5-ілметил)-аміду 2-(2- 58 піридин-3З-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- І 435 0,97 0,6 карбонової кислоти
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС Ві Ши
Гідрохлорид (піридин-4-ілметил)-аміду 4- 59 метил-2-(2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- (о; 458,31 3,99 0,1 карбонової кислоти
Гідрохлорид (піридин-4-ілметил)-аміду 2-(2- бО // тіофен-3-ілхроман-б-ілокси)тіазол-о-карбонової | 450 115 0,1 кислоти
Гідрохлорид (2-піридин-4-ілетил)-аміду 2-(2- б1 фенілхроман-б-ілокси)-тіазол-5--карбонової р 458 1,11 0,2 кислоти (1,5-Диметил-1Н-піразол-4-ілметил)амід 2-((5)- 6б2 2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової р 461 1,29 0,3 кислоти (1,5-Диметил-1Н-піразол-4-ілметил)амід 2-(Н)- 63 2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової р 461 1,29 0,6 кислоти ва 6-Метил-м-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол- Н 458,42 127 13
Б-ілметилі|нікотинамід (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 6б5 ілметиліамід З3,5-диметилізоксазол-4- н 462,41 1,33 02 карбонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 66 ілметиліамід 2,5-диметил-2Н-піразол-3- н 461,44 1,33 0,6 карбонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 67 ілметиліамід 1,3,5-триметил-1Н-піразол-4- н 475,45 1,29 0, карбонової кислоти 68 2г-Хлор-М-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-о- Н 478,36 1,36 0,8 ілметил|-ізонікотинамід (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 69 ілметиліамід 4-метилоксазол-5-карбонової н 448,38 1,31 0,5 кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 70 ілметиліамід 2-етил-2Н-піразол-З-карбонової н 461,43 1,34 0, кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 71 ілметиліамід 1,5-диметил-1Н-піразол-4- н 461,43 1,28 0,7 карбонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 72 ілметиліамід 1-етил-1Н-піразол-З-карбонової н 461,42 1,29 0, кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 73 ілметиліамід 2-метилтіазол-4-карбонової н 464,35 1,35 0, кислоти 74 2-(3-Метилпіразол-1-іл)-М-(2-(2-фенілхроман-6б- Н 461,45 13 0,3 ілокси)тіазол-5-ілметилІацетамід (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 75 ілметиліамід 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- н 527,12 1,3 9,8
П,2Лбіпіридиніл-4"-карбонової кислоти 76 2" Метокси-МЧег(2-фенілхроман-б- Н 47441155 5,6 ілокси)тіазол-5-ілметил|-ізонікотинамід 2-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-(2-(2- 77 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 476,42 1,31 0,4 ілметилІ|ацетамід (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 78 ілметиліамід 2,4-диметилоксазол-5-карбонової н 462,38 1,31 0, кислоти 79 М-(2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-о- Н 444,38 127 0,2 ілметиліізонікотинамід
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле во З-Хлор-М-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-о- Н 478,34 1,32 0,2 ілметил|-ізонікотинамід ві З-Фтор-М-(2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-о- Н 462,37 1,32 1и ілметил|-ізонікотинамід во 2-Метил-М-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси) тіазол- Н 458,43 1,26 А
Б-ілметил|і-ізонікотинамід 83 2-Морфолін-4-іл-М-(2-(2-фенілхроман-6- Н 529,47 1,81 РЕ ілокси)тіазол-5-ілметиліізонікотинамід (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 84 ілметиліамід З-метилізоксазол-5-карбонової Н 448,36 1,33 0,3 кислоти 85 2-Аміно-М-(2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- Н 459,4 112 10,9 ілметил|-ізонікотинамід (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 86 ілметиліамід 2-метил-2Н-піразол-З-карбонової н 447,39 1,32 0, кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 87 ілметиліамід піримідин-2-карбонової кислоти Н 445,39 1,27 0,4 2-Гідрокси-М-(2-(2-фенілхроман-б- 88 ілокси)тіазол-5-ілметил|-ізонікотинамід й 460,32 1,23 5,0 (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 89 ілметиліІамід піримідин-4-карбонової кислоти Н 445,4 1,31 0,2
М-(2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5-
Зо ілметил|-З-піразол-1-ілпропіонамід Н 461,44 1,28 0,6 (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 91 ілметиліамід 2,6-диметилпіримідин-4- Н 473,44 1,36 5,3 карбонової кислоти 92 М-(2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-о- Н 447 42 1,28 1и ілметил|-2-піразол-1-ілацетамід (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 93 ілметиліамід 1-етил-1Н-піразол-3З-карбонової Н 461,44 1,33 0,5 кислоти 3-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-(2-(2- 94 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 490,46 1,31 0,9 ілметил|пропіонамід 2-(2,5-Діоксоіїмідазолідин-1-іл)-М-(2-(2- 95 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 479,3 1,19 0,6 ілметилІ|ацетамід (Піридин-4-ілметил)амід 2-(2-(3- 96 ізопропоксифеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5- Н 502,48 1,12 0,68 карбонової кислоти (2-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-етил|амід 2-(2- 97 (З3-ізопропоксифеніл)-хроман-б-ілокси|гіазол-5- Н 534,35 1,39 12 карбонової кислоти
Гідрохлорид (піридин-4-ілметил)-аміду 4- 98 метил-2-((5)-2-фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- р 458 1,13 0,3 карбонової кислоти 99 Бутилметил-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси) тіазол- у 409,34 4,99 0,7
Б-ілметил|амін (28, 65)-2,6-диметил-4-(2-(2-фенілхроман-6- 100 ілокси)тіазол-5-ілметил|Іморфолін й 437,34 1719 1,0
Ізобутил-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 101 ілметиліамін що 395,29 1,16 0,4 1-Метил-4-(2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 102 ілметил|піперазин-2-он Н 436,3 1,26 0,4
Циклопропіл-(2-(2-фенілхроман-б- 103 ілокси)тіазол-5-ілметил|амін й 379,26 173 0,2
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле 104 2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)-5-піролідин-1- Н 393,29 113 А ілметилтіазол (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметилі- 105 (1,2,2-триметилпропіл)амін Н 423,33 119 0,8 (1-Єтилпропіл)-(2-(2-фенілхроман-6- 106 ілокси)тіазол-5-ілметил|амін й 409,3 117 0,5 (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметилі- 107 (2,2,2-трифторетил)амін Н 421,24 1,39 0,2 3-(2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5-ілметилі- 108 З-азабіцикло|3.2.2|нонан Н 44737 119 14 4,4-Дифтор-1-(2-(2-фенілхроман-6- 109 ілокси)тіазол-5-ілметил|піперидин й 443,28 1,28 0,7 110 Циклобутил-(г-(2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол- Н 393,28 114 0,2
Б-ілметил|амін 144 (3-Метилізоксазол-5-іл)-(2-(2-фенілхроман-6- Н 420,26 1,28 0,8 ілокси)тіазол-5-ілметил|амін (1,1-Диметилпропіл)-(2-(2-фенілхроман-б- 112 ілокси)тіазол-5-ілметил|амін й 409,31 1715 0,3 113 Ізопропіл-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-о- Н 381,27 113 0,3 ілметилі|амін (2-Метоксіетил)-(2-(2-фенілхроман-6-
Ши ілокси)тіазол-5-ілметил|амін й 397,28 173 0,2 (3-Метилбутил)-(2-(2-фенілхроман-6- 115 ілокси)тіазол-5-ілметил|амін й 409,29 14 0,6 116 (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 381,25 113 0,2 ілметил|пропіламін
А-(2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 117 ілметил|іморфолін Н 409,26 1,14 0,3
Трет-бутил-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол- 118 в-ілметил|амін що 395,26 1,13 0,4 119 Диметил-(2-(г-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-о- Н 367,23 1 А ілметилі|амін
Циклопропілметил-(2-(2-фенілхроман-6- 120 ілокси)тіазол-5-ілметил|амін й 393 1,02 0,3 7-(2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|- 121 7-азабіцикло|2.2.1|)гептан у 419,34 3,16 0,6 122 1-Метил-4-(2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- Н 422,33 114 0,8 ілметил|піперазин (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 123 ілметиліамід 4-метил-3,4-дигідро-2Н- Н 550,3 1,36 11 бензо|1,4оксазин- 7-сульфонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 124 ілметиліамід 2-метилбензотіазол-б- Н 550,24 1,35 0,9 сульфонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 125 ілметиліамід 1,3,5-триметил-1Н-піразол-4- Н 511,29 1,31 92 сульфонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 126 ілметиліамід 2,4-диметилтіазол-б5-сульфонової НН 514,25 1,34 0,6 кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 127 ілметиліамід 2,3-диметил-ЗН-імідазол-4- н 497,3 1,22 1,1 сульфонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 128 ілметиліамід 2-метил-2Н-піразол-3- н 483,26 1,32 0, сульфонової кислоти
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 129 ілметиліамід 1-метил-1Н-піразол-4- Н 483,24 1,29 0,9 сульфонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 130 ілметиліамід 1-ізопропіл-5-метил-1Н-піразол-4-..-/ Н 525,31 1,35 0,7 сульфонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 131 ілметиліамід 3З,5-диметил-1Н-піразол-4- н 497,24 1,27 23,8 сульфонової кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 132 ілметиліамід 1-етил-1Н-піразол-4-сульфонової Н 497,27 1,31 0,3 кислоти (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 133 ілметиліамід 1,5-диметил-1Н-піразол-4- Н 497,26 1,3 0,4 сульфонової кислоти 134 2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-о- Н 430,29 14 0,2 ілметил|піридин-4-ілметиламін (5-Метилпіразин-2-ілметил)-(2-(2-фенілхроман- 135 б-ілокси)тіазол-5-ілметил|амін Н 445,32 113 0,5 (2-(3-Метилпіразол-1-іл)етилі-(2-(2- 136 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 447,33 1116 0,5 (1,3-Диметил-1Н-піразол-4-ілметил)-(2-(2- 137 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 447,33 112 0,А (1,5-Диметил-1Н-піразол-4-ілметил)-(2-(2- 138 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 447,33 112 0,3 (1-Єтил-3-метил-1Н-піразол-4-ілметил)-(2-(2- 139 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 461,36 173 0,5 (5-Метилізоксазол-З-ілметил)-(2-(2- 140 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 434,3 1715 0,2 (2,5-Диметил-2Н-піразол-З-ілметил)-(2-(2-
Шо фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 447,33 173 0,А (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметилі- 142 (З-піразол-1-ілпропіл)амін Н 447,36 113 0,3 (4,6-Диметилпіримідин-2-ілметил)-(2-(2- 143 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 459,35 1715 0,5 (6,7-Дигідро-5Н-тіазоло|З3,2-а|Іпіримідин-3- 144 ілметил)-(2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 491,33 1,11 0,68 ілметилі|амін (2-Морфолін-4-ілпіридин-3-ілметил)-(2-(2- 145 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін у 515,32 37 0, (2-Метил-2Н-піразол-3-ілметил)-(2-(2- 146 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін 433,32 112 0,2 (1,5-Диметил-1Н-піразол-З-ілметил)-(2-(2- 147 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 447,35 114 0,3
І1-41,5-Диметил-1Н-піразол-4-іл)етилі-(2-(2- 148 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 461,36 112 0,А (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметилі- 149 (2-піразол-1-ілетил)амін Н 433,32 114 0,3 (2-(3,5-Диметилпіразол-1-іл)етилі-(2-(2- 150 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 461,37 117 0,8 (2-(4-Метилтіазол-2-іл)етиліІ-(2-(2-фенілхроман- 151 б-ілокси)тіазол-5-ілметил|амін Н 464,32 1,16 0,4 (3,5-Диметилізоксазол-4-ілметил)-(2-(2- 152 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 448,31 114 0,3
ІЗ-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)пропіл|-(2-(2- 153 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 476,36 1715 0,5
А-Ц2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)-тіазол-5- 154 ілметил|Іаміно)метил)-піридин-2-ол Н 446,3 1,08 0,3
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле
А-Ц2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 155 ілметил|Іаміно)-метил)піридин-2-іламін Н 445,31 1,04 0,4 (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 156 ілметилі(1,2,гриазолої|4,3-а|піридин-3- н 470,34 1,15 0,4 ілметиламін 5-((2-(2-Фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- 157 ілметиліІаміно)-метил)піридин-2-карбонітрил й 455,3 116 0,2
Імідазо|2,1-Б|гіазол-б-ілметил-(2-(2- 158 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 475,29 114 0,3
Ізоксазол-5-ілметил-(2-(2-фенілхроман-6- 159 ілокси)тіазол-5-ілметил|амін й 420,28 1715 би
З-Метилізоксазол-5-ілметил-(2-(2- 160 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 434,3 1116 0,2 161 (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 431,29 112 0,3 ілметил|піримідин-4-ілметиламін (2-Морфолін-4-ілпіридин-4-ілметил)-(2-(2- 162 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметилі|амін й 515,4 173 0,А (2-(2-Фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 163 ілметиліамід 1,2-диметил-1Н-імідазол-4- н 497,3 1,26 0,4 сульфонової кислоти 2-(3-Метил-2,5-діоксоіїмідазолідин-1-іл)-М-(2-(2- 164 фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- Н 493,26 1,25 0,7 ілметилІ|ацетамід 2-(2-Оксопіролідин-1-іл)-М-(2-(2-фенілхроман- 165 б-ілокси)тіазол-5-ілметил|ацетамід Н 464,26 1,25 0,5 (Ізоксазол-5-ілметил)амід 4-метил-2-(2- 166 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової М 448 1,31 0,3 кислоти
Гідрохлорид (2-хлорпіридин-4-ілметил)аміду 4- 167 метил-2-(2-фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- М 492 1,39 0,5 карбонової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 4-метил-2-((5)-2- 168 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової (о; 448,29 5,14 0,2 кислоти
Гідрохлорид (2-піридин-4-ілетил)-аміду 4- 169 метил-2-((5)-2-фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- М 472 1,01 0,3 карбонової кислоти
Гідрохлорид (2-піридин-4-ілетил)-аміду 4- 170 метил-2-(2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- М 472 1,02 0,3 карбонової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-((5)-(2- 171 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової (о; 434,27 5,05 0,1 кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-((Н)-2- 172 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової М 434 1,28 0,4 кислоти (2-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)етилі|-амід 2-(2- 173 (З-гідроксифеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5- Н 492,32 1,22 2,3 карбонової кислоти
Гідрохлорид (піридин-4-ілметил)-аміду 2-(2-(3- 174 тгідроксифеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5- Н 460,24 1,07 0,68 карбонової кислоти 2-((8)-3-гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(2-(2- 175 фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- Н 466,16 0,99 0,4 ілметилІ|ацетамід (2-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)етил|-аміду 2-(2- 176 о-толілхроман-б-ілокси)-тіазол-5-карбонової н 490,16 1,26 0,4 кислоти
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле
Гідрохлорид (піридин-4-ілметил)-аміду 4-хлор- 177 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової р 0,3 кислоти
Гідрохлорид (2-хлорпіридин-4-ілметил)аміду 4- 178 метил-2-((5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- р 0,4 карбонової кислоти (Піридин-4-ілметил)амід 2-(2-о-толілхроман-6- 173 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти й 458,07 1,08 0,5
Етиловий ефір (5)-2-Ч2-((5)-2-фенілхроман-6- 180 ілокси)тіазол-5-карбоніліаміно)пропіонової Н 453,26 1,36 0,2 кислоти 181 Метиловий ефір (2-(5)-2-фенілхроман-6- Н 42522181 0,2 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Ііамінозоцтової кислоти
Метиловий ефір 2-метил-2-Ц2-((5)-2- 182 фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- Н 453,25 1,35 0,6 карбоніліаміно)пропіонової кислоти
Метиловий ефір (5)-3-метил-2-Ц2-((5)-2- 183 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 481,34 1,41 12 карбоніл|аміно)пентанової кислоти
Метиловий ефір (К)-2-Ц2-((5)-2-фенілхроман- 184 б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|іаміно)пропіонової Н 439,25 1,34 0,4 кислоти
Метиловий ефір (5)-1-(2-(5)-2-фенілхроман-б- 185 ілокси)тіазол-5-карбоніл|піролідин-2- н 465,11 1,24 0,5 карбонової кислоти
Етиловий ефір (5)-3-метил-2-Ц2-((5)-2- 186 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 481,35 1,42 0,7 карбоніліаміно)масляної кислоти
Метиловий ефір 1-Ц2-((5)-2-фенілхроман-6- 187 ілокси)тіазол-5-карбоніл|іаміно)- Н 479,31 1,38 0,6 циклопентанкарбонової кислоти
Етиловий ефір 1-Ц2-((5)-2-фенілхроман-6- 188 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)- Н 465,31 1,35 0,6 циклопропанкарбонової кислоти
Етиловий ефір (1К, 25)-2-Ц2-(5)-2- 189 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно).й - Н 507,38 1,43 0,6 циклогексанкарбонової кислоти (Метил-(2-(5)-2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол- 190 Б-карбоніл|Іаміноюоцтова кислота Н 425,26 1,27 0,9 (5)-2-Ц2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 191 карбоніліаміно)-пропіонова кислота й 425,26 128 0,6 192 Це-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 411,25 1,25 0,5 карбоніл|іаміно)-оцтова кислота 2-Метил-2-Ц2-(5)-2-фенілхроман-6- 193 ілокси)тіазол-5-карбоніліаміно)-пропіонова Н 439,12 1,18 0,6 кислота 194 (п)-2-Це-(5)-2-фенілхроман-б6-ілокси) тіазол-5- Н 425412 116 0,7 карбоніліаміно)-пропіонова кислота 1-ЦЩ2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 195 карбоніл|аміно)-циклопентанкарбонова Н 465,12 1,21 0,7 кислота (5)-3-метил-2-Ц2-(5)-2-фенілхроман-6- 196 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)-пентанова Н 467,17 1,24 0,5 кислота (5)-3-метил-2-Ц2-(5)-2-фенілхроман-6- 197 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іаміно)-масляна Н 453,14 1,21 0,6 кислота
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле 14-(2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 198 карбоніл|піперазин-1-іліоцтова кислота Н 480,16 1,05 1,3 1-ЦЩ2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 199 карбоніл|аміно)-циклопропанкарбонова Н 4371 1,16 1,0 кислота (18, 25)-2-Ц2-(5)-2-фенілхроман-б- 200 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)- Н 479,16 1,23 0,4 циклогексанкарбонова кислота ((5)-2-гідрокси-1-фенілетил)амід 2-((5)-2- 201 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Н 473,26 1,33 0,3 кислоти (15, 25)-2-гідрокси-1-гідроксиметилпропіл)амід 202 2-((5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 43913 1,12 02 карбонової кислоти ((5)-1-гідроксиметил-2-метилпропіл)-амід 2- 203 ((5)-2-фенілхроман-б-ілокси)-тіазол-5- що 439,28 1,32 0,4 карбонової кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-((5)-2-фенілхроман-6- 204 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти й 397,03 114 би ((5)-2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)-(2-((5)-2- 205 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметанон й 437,27 13 0,3 (1-Циклопропіл-3-гідроксипропіл)-амід 2-((5)-2- 206 фенілхроман-б-ілокси)-тіазол-5--карбонової Н 451,29 1,32 0,3 кислоти (18, 28)-2-гідроксициклогексилметил)амід 2- 207 (5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 465,14 1,25 0,5 карбонової кислоти (15, 25)-1-гідроксиметил-2-метилбутил)амід 2- 208 (5)-2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- що 453,15 1,24 0,4 карбонової кислоти (18, 28)-1-гідроксиметил-2-метилбутил)амід 209 2-(5)-2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- що 453,29 1,35 0,3 карбонової кислоти 210 Ізоксазол-5-ілметил-(2-((5)-г-фенілхроман-6- о 420 117 би ілокси)тіазол-5-ілметил|амін 214 (2г-Хлорпіридин-4-ілметил)амід 2-(2-тіофен-3- Е 484 47 А ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти 212 (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-тіофен-3- Е 440 4,45 0,3 ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти
Гідрохлорид (4-метилпіперазин-1-іл)-(2-((5)-2- 213 фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5-ілїметанону Е 436 44 0,8 214 Морфолін-4-іл-(2-((5)-г-фенілхроман-6- Е 423 457 0,5 ілокси)тіазол-5-іл|метанон (2-Хлорпіридин-4-ілметил)амід 2-(2-0- 215 толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової І 492,2 4,7 1,0 кислоти (2-(2-Оксоіїмідазолідин-1-іл)етиліІамід 2-(2-о0- 216 толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової І 479,29 4,35 0, кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(2,5- 217 дифторфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- (в) 470 1,83 0,2 карбонової кислоти
Метиловий ефір 2-метил-3-феніл-2-Ц2-((5)-2- 218 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно).й / Н 529,09 1,31 2,5 пропіонової кислоти
Етиловий ефір (5)-3-феніл-2-Ц2-((5)-2- 219 фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- Н 529,08 1,31 4,8 карбоніліаміно)пропіонової кислоти
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле
Метиловий ефір (5)-3,3-диметил-2-(Ц2-((5)-2- 220 фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- Н 481,13 13 0,6 карбоніліаміно)масляної кислоти
Метиловий ефір 1-(2-(5)-2-фенілхроман-6- 221 ілокси)тіазол-5-карбоніл/|-4- н 533,04 1,27 0, трифторметилпіролідин-З-карбонової кислоти
Метиловий ефір (1К, 25, 55)-3-(2-((5)-2- 222 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|-3- Н 477,09 1,25 0,9 азабіциклоїЇ3.1.0|гексан-2-карбонової кислоти
Метиловий ефір (5)-4,4-диметил-1-(2-((5)-2- 223 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 493,25 1,41 1,3 карбоніл|Іпіролідин-2-карбонової кислоти
Метиловий ефір 4-метил-1-(2-((5)-2- 224 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 479,22 1,37 0, карбоніл|піролідин-3-карбонової кислоти
Метиловий ефір З-метил-1-(2-((5)-2- 225 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 479,25 1,37 0,5 карбоніл|піролідин-3-карбонової кислоти
Метиловий ефір (2К, 35)-2-гідрокси-5-метил-3- 226 Це-((5)-2-фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- що 511,29 1,38 0,7 карбоніл|іаміно)-гексанової кислоти
Етиловий ефір (35, 45)-5-циклогексил-3- гідрокси-4-Ц2-(5)-2-фенілхроман-6- ЗО до 227 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)-пентанової й 979,33 1,46 (1) кислоти
Трет-бутиловий ефір (К)-4-метил-2-Ц2-((5)-2- Ав о, 228 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно).й / Н 523,32 1,48 (1 у пентанової кислоти
Трет-бутиловий ефір (5)-4-метил-2-Ц2-((5)-2- 44 о, 229 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно).й / Н 523,33 1,48 (1 у пентанової кислоти
Етиловий ефір 4-метил-2-(Ц2-((5)-2- 230 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 509,28 1,44 1,5 карбоніліаміно)метил)пентанової кислоти
Метиловий ефір 2,4-диметил-2-Ц2-((5)-2- 231 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 459,27 1,44 1,5 карбоніл|аміно)пентанової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(6- 232 метилпіридин-З3-іл)ухроман-б-ілокси|гіазол-5- н 449,21 0,68 1,5 карбонової кислоти 2-Метил-3-феніл-2-Ц2-((5)-2-фенілхроман-6- 233 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іаміно)пропіонова Н 515,24 1,25 0,68 кислота (5)-4,4-диметил-1-(2-(5)-2-фенілхроман-6- 234 ілокси)тіазол-5-карбоніл|піролідин-2-карбонова. /-Н 479,21 1,22 1,0 кислота 4-Метил-1-(2-(5)-2-фенілхроман-6- 235 ілокси)тіазол-5-карбоніл|піролідин-З3-карбонова НН 465,21 1,18 0,5 кислота (28, 35)-2-гідрокси-5-метил-2-(Ц2-((5)-2- 236 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 497,25 1,21 1,6 карбоніл|аміно)гексанова кислота (8)-4-метил-2-Ц2-((5)-2-фенілхроман-6- 237 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)-пентанова Н 467,24 1,24 0,68 кислота 4-Метил-2-((Ц2-(5)-2-фенілхроман-6- 238 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)- Н 481,26 1,24 0,3 метил)пентанова кислота
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле
З-Метил-1-(2-(5)-2-фенілхроман-6- 239 ілокси)тіазол-5-карбоніл|піролідин-З3-карбонова НН 465,21 1,18 2,4 кислота (35, 45)-5-циклогексил-3-гідрокси-4-Ц2-((5)-2- 240 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно).й / Н 551,28 1,27 11 пентанова кислота (5)-4-метил-2-Ц2-(5)-2-фенілхроман-6- 241 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)-пентанова Н 467,24 1,24 0,6 кислота 2,4-Диметил-2-Ц2-((5)-2-фенілхроман-6- 242 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іаміно)пентанова Н 481,25 1,26 0,7 кислота 1-(2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 243 карбоніл|-4-трифторметилпіролідин-3- Н 519,19 1,22 0,7 карбонова кислота (5)-3-феніл-2-Це-((5)-2-фенілхроман-6- 244 ілокси)тіазол-5-карбоніліаміно)-пропіонова Н 501,23 1,23 0,6 кислота 245 Метиловий ефір (2-((5)-2-фенілхроман-6- Н 411,28 1,01 п ілокси)тіазол-5-ілметиліаміноюцтової кислоти
Це-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 246 ілметилІіаміноюцтова кислота Н 397,19 113 0,6 (2-Хлорпіридин-4-ілметил)амід 2-(2-(5- 247 фторпіридин-3-іл)ухроман-б-ілокси|гіазол-5- Н 497,16 1,26 0,7 карбонової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(5-фторпіридин- 248 З-іл)ухроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової Н 453,17 1,21 0,68 кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-піридин-3-ілхроман-б- 243 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти Н 398,2 0,95 14
Метиловий ефір 412-(2-піридин-3-ілхроман-б- 250 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Ііамінозоцтової кислоти Н 426,19 1,03 12 ((5)-2-гідрокси-1-фенілетил)амід 2-(2-піридин- 251 З-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової н 47425 11 1,1 кислоти (1-Циклопропіл-3З-гідроксипропіл)-амід 2-(2- 252 піридин-З-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- в) 452,22 2,95 32 карбонової кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-(5-фторпіридин-3- 253 ілухроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти й 68 114 0,6 ((35, 45)-4-метоксипіролідин-З-іл)амід 2-((5)-2- 254 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Н 450,39 1,14 0,4 кислоти (3-АзабіциклоїЇ3.1.ОІгеко-6-ил)амід 2-((5)-2- 255 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Н 434,21 1,14 0,3 кислоти (15, 25)-2-аміноциклопропіл)амід 2-((5)-2- 256 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Н 408,2 1,12 0,3 кислоти 257 (3-Аміноциклобутил)амід 2-((5)-2-фенілхроман- Н 422,22 113 0,4 б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти 2-(2-Гідроксіетил)-(2-(5)-2-фенілхроман-6- 258 ілокси)тіазол-5-ілметил|аміно)етанол й 421,25 1,08 0,2 ((5)-2-гідроксиметилпіролідин- 1-іл)-(2-(2- 259 піридин-3-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- п) 438,25 2,79 1,8 іл|Іметанон
Ц2-(2-Піридин-3-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 38 9о 260 карбоніл|іаміно)-оцтова кислота Н 217 0,95 (1)
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле
Метиловий ефір (25, 35)-3-метил-2-Ц2-(2- 261 піридин-З-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 482,26 1,22 З карбоніл|іаміно)-пентанової кислоти
Етиловий ефір (5)-3-феніл-2-Ц2-(2-піридин-3- 262 ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 530,27 1,24 0,8 карбоніліаміно)пропіонової кислоти
Етиловий ефір (5)-3-феніл-2-Ц2-(2-піридин-3- 263 ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 482,26 1,22 25,2 карбоніліаміно)масляної кислоти
Метиловий ефір (5)-3,3-диметил-2-Ц2-(2- 264 піридин-3-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- п) 482,25 3,84 31 карбоніліаміно)-масляної кислоти
Гідрохлорид (3-аміноциклобутил)-аміду 2-(2- 265 піридин-З-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 423,2 0,87 7,3 карбонової кислоти 2-Ц2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 266 ілметил|аміно)етанол Н 383,2 1,08 б
Гідрохлорид ((15, 25)-2- 267 аміноциклопропіл)аміду 2-(2-піридин-3- н 409,17 0,66 0,6 ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти (3-Азабіцикло!|3.1.0|гекс-6-ил)амід 2-(2-піридин- 268 З-ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової н 435,18 0,68 2,5 кислоти
Гідрохлорид ((35, 45)-4-метоксипіролідин-3- 269 іл)аміду 2-(2-піридин-3-ілхроман-6- Н 453,19 0,9 2,6 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти (25, 35)-3-метил-2-Це-(2-піридин-3-ілхроман-6- 270 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іаміно)пентанова Н 468,23 1,12 12,5 кислота (5)-3-феніл-2-Це-(2-піридин-3-ілхроман-6- 271 ілокси)тіазол-5-карбонілІаміно)пропіонова Н 502,22 113 121 кислота (5)-3-метил-2-Ц2-(2-піридин-3-ілхроман-6- 272 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іамінодумасляна Н 454,21 1,08 15,6 кислота (5)-3,3-диметил-2-Ц2-(2-піридин-3-ілхроман-6- 273 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іамінодумасляна Н 467,89 113 10,1 кислота
Гідрохлорид (2-метилпіридин-4-ілметил)аміду 274 2-(5)-2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- в) 458 96 0,4 карбонової кислоти
Метиловий ефір (К)-2-Ц2-(2-піридин-3- 275 ілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 440,22 1,08 З карбоніліаміно)пропіонової кислоти
Етиловий ефір (5)-2-Ц2-(2-піридин-3-ілхроман- 276 б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іаміно)пропіонової Н 454 24 113 0,4 кислоти
Гідрохлорид (ізоксазол-5-ілметил)аміду 2-(2-(6- 277 хлорпіридин-3-іл)ухроман-б-ілокси|гіазол-5- Н 469,13 1,26 2,0 карбонової кислоти
Гідрохлорид (2-хлорпіридин-4-ілметил)аміду 2- 278 |2-(б-хлорпіридин-3-іл)ухроман-б-ілокси|гіазол- Н 513,12 1,3 1,3
Б-карбонової кислоти (2-Диметиламіноетил)амід 2-((5)-2- 279 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Н 468,39 113 0,5 кислоти 280 (4-Ізопропілфеніл)амід 2-(5)-2-фенілхроман-6- Н 471719 147 38 90 ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти (1)
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле
Пропіламід 2-((5)-2-фенілхроман-6- 281 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти й 395,16 1,36 0,6 (3,3-Диметилпіперазин-1-іл)-(2-((5)-2- 282 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметанон й 450,2 173 1,2
Гідрохлорид (За5, баб)-гексагідропіроло!Ї3,4- 283 ВІпірол-1-іл-(2-((5)-2-фенілхроман-6- Н 448,22 1,01 0,6 ілокси)тіазол-5-іл|метанону
Гідрохлорид ((5)-2-аміноциклопропіл)аміду 2- 284 (5)-2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- що 408,2 1 0,2 карбонової кислоти
Гідрохлорид ((ЗК, 4К)-4-метил-3- 285 метиламінопіперидин-1-іл)-(2-((5)-2- н 464,26 1,02 0,9 фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5-ілїметанону (2-Диметиламінометилморфолін-4-іл)-(2-((5)-2- 286 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметанон у 480,2 3,53 1,5 (Піперидин-2-ілметил)амід 2-((5)-2- 287 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Н 450,22 1,14 0,5 кислоти 288 (2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 424 23 127 А іл|Іпіперидин-1-ілметанон (3-Амінопропіл)амід 2-((5)-2-фенілхроман-6- 289 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти й 4544 0,98 0,3 (2,7-Діазаспіро|4,5|дец-2-ил)-(2-((5)-2- 290 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметанон й 475,85 ! 0,6 (2-Амінометилпіролідин- 1-іл)-(2-((5)-2- 291 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметанон й 436,21 114 0,А 292 (3-Амінопіролідин-1-іл)-(2-((5)-г-фенілхроман- Н 42218 1 0,3 б-ілокси)тіазол-5-іл|Іметанон (18, 28, 35, 45)-3- амінометилбіциклої|2.2.1|гепт-2-ил)амід 2-((5)- 293 2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової й 476,25 117 1,0 кислоти
Метиловий ефір 12-(2-фенілхроман-б- 294 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)-оцтової Н 425,1 1,31 0,2 кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-фенілхроман-6- 295 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти й 397,08 1,25 0,А 3-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)-М-(2-((5)-2- 296 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- н 490,18 1,32 0,4 ілметил|пропіонамід
М-(2-(5)-2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- 297 ілметил|-3-(1,3,5-триметил-1Н-піразол-4- Н 503,21 1,26 11 іл)упропіонамід (А)-З-гідроксипіролідин- 1-іл)-(2-(2- 298 фенілхроман-6б-ілокси)тіазол-5-ілметанон й 423,12 1,26 0,6 299 (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-о-толілхроман-6- Н 411,27 1,28 А ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти ((А)-З-гідроксипіролідин- 1-іл)-(2-(2-0- 300 толілхроман-б6-ілокси)тіазол-5-ілметанон й 43717 13 0,2 (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(4- 301 метансульфонілфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол- Н 512,15 1,19 6,9
Б-карбонової кислоти 2-Аміно-М-І(2-((5)-2-фенілхроман-6- 302 ілокси)тіазол-5-ілметилІацетамід й 396,13 112 0,А (5)-2-аміно-М-(2-(5)-2-фенілхроман-6- 303 ілокси)тіазол-5-ілметил|пропіонамід й 05 114 0,3 (5)-2-аміно-3-феніл-М-(2-(5)-2-фенілхроман-6-
Зо ілокси)тіазол-5-ілметил|пропіонамід й 486,2 178 1,9
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле (2,3-Дигідроксипропіл)амід 2-(2-фенілхроман-б- 305 ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти й 427и3 1,23 0,3
Трет-бутиловий ефір (2-(2-фенілхроман-6- 306 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Ііамінозоцтової кислоти Н 467,15 1,39 0,5
Ізопропіловий ефір «2-(2-фенілхроман-6- 307 ілокси)тіазол-5-карбоніл|Ііамінозоцтової кислоти Н 453,16 1,37 0,2
Етиловий ефір Л2-(2-фенілхроман-6- 308 ілокси)тіазол-5-карбоніл|аміно)-оцтової Н 43913 1,34 0,2 кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-піразин-2- 309 ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти о 436 1,32 57 (2-Хлорпіридин-4-ілметил)амід 2-(2-піразин-2-
Зо ілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти о 480 1,49 2,6 2-Ц2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-б-
З ілметил|аміно)етанол у 383,2 3,33 б 312 Біс-(2-тідроксіетил)амід 2-(2-фенілхроман-6- Н 444,21 1и п ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти (4-Метилпіперазин-1-іл)-(2-(2-фенілхроман-6- 313 ілокси)тіазол-5-іл|метанон й 436,2 173 0,А
Морфолін-4-іл-(2-(2-фенілхроман-б-
За ілокси)тіазол-5-іл|метанон й 423,16 1,33 би
Циклопропіламід 2-(2-фенілхроман-6- ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти К 393,3 12 0,0 316 (2-(2-Фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 42118 14 0,5 іл|Іпіперидин-1-ілметанон 317 Бутиламід 2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-о- Н 409,18 14 би карбонової кислоти
Ізобутиламід 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол- 318 Б-карбонової кислоти К 409,34 1,25 б 319 2-Ц2-Гідроксіетил)-(2г-(2-фенілхроман-6- Н 4272 112 0,8 ілокси)тіазол-5-ілметил|аміно)етанол
Ізопропіламід 2-(2-фенілхроман-6- 320 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти й 395,15 1,37 0,3
Пропіламід 2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол- 321 Б-карбонової кислоти Н 395,22 1,36 0,4 (2-(2-Оксоімідазолідин-1-іл)етиліІамід 2-(2-(2- 322 етилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової /-Н 493,23 1,31 11 кислоти (2-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)етилі|-амід 2-(2- 323 (2-етилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5- Н 504,24 1,4 0,9 карбонової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(2- 324 етилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової /-Н 462,2 1,38 0,5 кислоти 325 (2-Гідроксіетил)амід 2-(Н)-2-о-толілхроман-6- М 41116 115 0,2 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-((5)-2-о-толілхроман-6- 326 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти М 16 1715 би 2-(2-Оксопіролідин-1-іл)-М-(2-(2-о-толілхроман- 327 б-ілокси)тіазол-5-ілметил|ацетамід К 478,21 1,16 0,5 2-(2,5-Діоксоіїмідазолідин-1-іл)-М-(2-(2-0- ( 328 толілхроман-6-ілокси)тіазол-5- К 493,26 113 0,9 ілметилІ|ацетамід 329 (г-(2-о-Толілхроман-б-ілокси)тіазол-о- Кк 448,2 1,21 0,6 ілметиліамід ізоксазол-5-карбонової кислоти
Пропіламід 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол- 330 Б-карбонової кислоти К 409,27 1,25 0,3
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС Ві Ши (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(2,6- 331 диметилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5- Кк 462,2 1,24 5,5 карбонової кислоти
Пропіламід 4-метил-2-(2-о-толілхроман-6- 332 ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти К 423,27 1,27 10,0 (2-(2-Оксоіїмідазолідин-1-іл)етиліамід 4-метил- 333 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5- Н 493,2 1,28 0,6 карбонової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 4-метил-2-(2-о- 334 толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Н 462,18 1,36 0,5 кислоти (2-Гідроксіетил)амід 4-метил-2-(2-0- 335 толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової н 425,17 1,3 0, кислоти ((А)-З-гідроксипіролідин-1-іл)-(4-метил-2-(2-0- 336 толілхроман-б6-ілокси)тіазол-5-ілметанон й 451,21 1,27 0,6 (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-(2,6- 337 диметилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5- н 425,15 1,29 7,6 карбонової кислоти
Диметиламід 2-(2-(2,6-диметилфеніл)-хроман- 338 б-ілокси|)гіазол-5о-карбонової кислоти К 409,21 1,26 8,7
Амід 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)-тіазол-5- 339 карбонової кислоти нн 353,15 1,25 0,4
Гідрохлорид (5)-2-аміно-3-гідрокси-М-(2-(2- 340 фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5- Н 426,16 1,09 0,9 ілметил|пропіонаміду
Гідрохлорид (2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол- 341 5-ілметиліаміду (5)-піролідин-2-карбонової Н 436,19 1,11 0,9 кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-(5-фтор-2- 342 метилфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- Н 429,16 1,27 0,4 карбонової кислоти
Пропіламід 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман- 343 б-ілокси|)гіазол-5о-карбонової кислоти Н 4272 1,38 0,5 (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(5-фтор-2- 344 метилфеніл)хроман-6-ілокси|гіазол-5- Н 466,17 1,34 0,68 карбонової кислоти
Двонатрієва сіль моно-(2-Ц2-((5)-2-о- толілхроман-6-ілокси)тіазол-5- 345 карбоніліаміно)етилового) ефіру фосфорної у 491,19 4,36 0,07 кислоти
Гідрохлорид М-(2-(2-фенілхроман-б- 346 ілокси)тіазол-5-ілметил|-2-піролідин-1- Кк 450,24 1 0,17 ілацетаміду (2-(2-Оксоіїмідазолідин-1-іл)етиліамід 2-(2-(2,6- 347 диметилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5- н 488,29 1,07 1,5 карбонової кислоти
Диметиламід 2-(2-(5-фтор-2- 348 метилфеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- Н 413,15 1,35 0,64 карбонової кислоти (2-(2-Оксоїмідазолідин-1-іл/уетиліІамід 2-(2-(5- 349 фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5- Н 497,18 1,27 0,20 карбонової кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-((5)-2-фенілхроман-6- 350 ілокси)тіазол-4-карбонової кислоти Н 397,06 1,26 012
Пропіламід 2-((5)-2-фенілхроман-6- 51 ілокси)тіазол-4-карбонової кислоти Н 395,07 1,38 ол
Ме пр. Назва сполуки РХ/МС МС воле (2-(2-Оксоїмідазолідин-1-іл)етиліамід 2-((5)-2- 352 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-4-карбонової К 465,08 1,26 0,21 кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-((5)-2- 353 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-4-карбонової п) 43417 4,77 0,092 кислоти
ЗБА (2-Гідроксипропіл)амід 2-(2-фенілхроман-6- Кк 411,22 114 бив ілокси)тіазол-5о-карбонової кислоти (2-Гідроксициклопентил)амід 2-(2- 355 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової К 437,29 1,17 0,25 кислоти (2-(2-(5-Фтор-2-метилфеніл)хроман-6- 356 ілокси|гіазол-5-іл)-((Н)-3-гідроксипіролідин- 1- К 455,08 1,29 0,54 іл)уметанон (2-Гідроксіетил)амід 2-(7-метил-2-о- 357 толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової К 425,05 1,33 0,60 кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(7-метил-2-о- 358 толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Кк 462,15 1,24 0,83 кислоти (2-Етил-2Н-піразол-3-ілметил)амід 2-(7-метил- 359 2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової Кк 487,24 1,25 1,5 кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-(2-фтор-3- 360 метоксифеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- К 445,05 1,25 1,8 карбонової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(2-фтор-3- 361 метоксифеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- К 482,06 1,31 9,6 карбонової кислоти (2-Етил-2Н-піразол-3-ілметил)амід 2-(2-(2- 362 фтор-3-метоксифеніл)хроман-б-ілокси|гіазол- К 509,09 1,32 1,5
Б-карбонової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(З-метил-2- 363 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової К 448,06 1,36 1,9 кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-(3З-метил-2- 364 фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової К 411,06 1,3 0,96 кислоти (2-Етил-2Н-піразол-3-ілметил)амід 2-(2-(3- 365 фтор-2-метоксифеніл)хроман-б-ілокси|гіазол- К 509,07 1,35 0,55
Б-карбонової кислоти (Ізоксазол-5-ілметил)амід 2-(2-(3-фтор-2- 366 метоксифеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- п) 482,11 4,84 0,18 карбонової кислоти (2-Гідроксіетил)амід 2-(2-(3-фтор-2- 367 метоксифеніл)хроман-б6-ілокси|гіазол-5- К 445,04 1,28 0,27 карбонової кислоти (1) Інгібування в 95 при 30 мкМ; величину ІСзо не визначали.
Дані ЯМР сполук прикладів
Приклад 2 "Н-ЯМР (400 МГц): б (м.ч.) - 9,29 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,20 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,18 (дд, 1Н), 4,60 (д, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 2,90-3,07 (м, ЗН), 2,71-2,81 (м, 1Н), 2,62- 2,70 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 1,95-2,07 (м, 1Н).
Приклад 14
"Н-ЯМР: 5 (м.ч.) - 8,72 (т, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,30-7,48 (м, 5Н), 7,27 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,17 (дд, 1Н), 4,19 (д, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,72-2,80 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,15-2,22 (м, 1Н), 1,95-2,07 (м, 1Н).
Приклад 39 "Н-ЯМР: б (м.ч.) - 9,20 (т, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,39-7,50 (м, 5Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,15 (дд, 1Н), 4,48 (д, 2Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,72-2,82 (м, 1Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 1,95-2,07 (м, 1Н).
Приклад 125 "Н-ЯМР: 5 (м.ч.) - 7,90 (т, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,10 (с, 1Н), 7,07-7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 5,15 (дд, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,73-2,82 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,20 (с,
ЗН), 2,15-2,25 (м, 1Н), 1,95-2,08 (м, 1Н).
Приклад 134 "Н-ЯМР: 5 (м.ч.) - 9,60-9,25 (уш. с, 2Н), 8,70-8,60 (м, 2Н), 7,52-7,30 (м, 8Н), 7,15 (с, 1Н), 7,15- 7,08 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,15 (дд, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,80-2,70 (м, 1Н), 2,23-2,15 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 1Н).
Приклад 321 "Н-ЯМР: б (м.ч.) - 8,49 (т, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,18 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,18 (дд, 1Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,72-2,80 (м, 1Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 1,97-2,07 (м, 1Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 0,87 (т, ЗН).
Приклад 326 "Н-ЯМР: 5 (м.ч.) - 8,52 (т, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,19-7,28 (м, 4Н), 7,13 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,29 (д, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 3,45-3,50 (м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,03-3,10 (м, 1Н), 2,80-2,86 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,12-2,20 (м, 1Н), 1,89-1,99 (м, 1Н).
Приклад 329 "Н-ЯМР: б (м.ч.) - 9,6 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,35-7,48 (м, 1Н), 7,00-7,30 (м, 7Н), 6,82-6,95 (м, 1Н), 5,20-5,33 (м, 1Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 2,70-2,86 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,10-2,20 (м, 1Н), 1,85-2,00 (м, 1Н).
Приклад 345 "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б (м.ч.) - 7,73 (с, 1Н), 7,41-7,49 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, ЗН), 7,10-7,13
Зо (м, 1Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,33 (дд, 1Н), 3,77-3,85 (м, 2Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 2,95-3,07 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 2,10-2,20 (м, 1Н), 1,97-2,10 (м, 1Н).
Фармакологічні приклади
А) Спосіб аналізу для визначення інгібувальної активності МСХ1
Натрій-кальцієвий обмін МСХ1 може переносити іони кальцію і іони натрію через мембрани клітин. Перенесення є обміном Са»: і Ма" в двох напрямах залежно від потенціалу мембрани і іонних градієнтів. При першому напрямі, названому "прямим типом перенесення" або "способом винесення кальцію", Са?" переноситься з клітини і Ма" переноситься в клітину. При іншому напрямі, названому "зворотним типом перенесення" або "типом внесення кальцію", напрям перенесення є зворотним. Вплив сполук винаходу на МСХ1І визначали в клітинах СНО, стабільно експресуючих МСХІ людини (символ гена 5І С8А1; див. УМО 2009/115238). Аналіз оснований на моніторингу концентрацій внутрішньоклітинного Са? із застосуванням кальційчутливого флуоресцентного барвника, який детектують за допомогою пристрою ЕГІРВ (Ріногітейнс Ітадіпа Ріаїе Неадег, Моіесшаг Оемісев).
Технологія аналізу - зворотний тип перенесення
Аналіз оснований на моніторингу концентрацій внутрішньоклітинного Са: із застосуванням кальційчутливого барвника РіІцйо-4. Клітини СНО, експресуючі МСХ1, завантажували барвником за допомогою ацетоксиметилового ефіру ЕІшо-4 АМ (Іпмігодеп, Е14202), який розщеплюється внутрішньоклітинно естеразною активністю, утворюючи при цьому заряджений різновид вільного РІйо-4. Після періоду преїнкубації з випробуваною сполукою додавали граміцидин (Зідта, 55002). Граміцидин є іонофором для іонів Ма", опосередковуючим збільшення внутрішньоклітинних іонів Ма". Таким чином, внутрішньоклітинні іони Ма" обмінюються на внутрішньоклітинні іони Са?" (приплив Са", зворотний тип перенесення). Внутрішньоклітинне збільшення іонів Са?" детектували вимірюванням флуоресценції РІшо-4 при довжині хвилі 520 нм пристроєм ЕГІРК.
Коротко, для аналізу перенесення зворотного типу 18000 клітин на ямку засівали в 96- ямковому мікропланшеті (Согпіпд СО5ТАК 3904) і інкубували протягом ночі в культуральному середовищі (1Х Миї Міх Е12 (Нат) (бірсо, 21765-029); 10 95 (об./06.) фетальна теляча сироватка (РАА Со, А15-649); 450 мкг/мл генетицину (Сібсо, 10131-027)). Застосовували 100 мкл загального об'єму середовища на ямку. Для проведення аналізу СІ ІРК культуральне бо середовище видаляли з мікропланшетів і до кожної ямки додавали 100 мкл розчину барвника (2
МКМ РіІйо-4 АМ; 0,02 95 (об./06.), плюронік Е-127 (20 95, Іпийгтодеп, РЗОООМР); 0,1 95 (об./об.) розчину бичачого сироваткового альбуміну (30 95 (об./06.), Зідта, А9У205) в буфері для аналізу (133,8 мМ Масі (Зідта, 55886); 4,7 мМ КСІ (Зідта, РЗ3911); 1,25 мМ Маосі» (МегекК, 1.05833.0250); 3,5 мМ Сасі» (Мегск, 1.02083.0250); 5 мМ глюкози (Зідта, 57021); 10 мМ Нерез (Зідта, Н4034); 0,01 95 (о06б./06.) плюронік Е-127 (5595, бідта, Р2443); 2,5 мМ пробенециду (МауБбгідде, 5ВО00915ЕВ); рН 7,4). Планшети інкубували в темряві при кімнатній температурі протягом 80 хв.
Після періоду інкубації розчин барвника видаляли і ямки промивали 100 мкл буфера для аналізу. Потім в ямки додавали 80 мкл розчину випробуваної сполуки в буфері для аналізу при різних концентраціях. Планшети інкубували при 16 "С протягом 45 хв. Тим часом одержували 60
МКМ розчин граміцидину в буфері для аналізу (47) і зберігали в ямках 96-ямкового мікропланшета (96-ямковий мікропланшет, поліпропілен, О-форма (Огеіпег Віо-Опе, 650201)) при 4"С до початку вимірювання. Моніторинг флуоресценції проводили в 240 точках вимірювання з інтервалами між вимірюваннями 2 сек. Після вимірювання в п'яти точках додавали 40 мкл розчину граміцидину до кожної ямки аналітичних планшетів до одержання кінцевої концентрації граміцидину 20 мкМ. Для визначення величин ІСхо мінімальну величину флуоресценції віднімали з максимальної величини флуоресценції для всіх точок вимірювання.
Обчислення величин ІСзо шляхом процентних інгібувань припливу Са": в клітини (перенесення зворотного типу), здійснюваних випробуваною сполукою, проводили в ВіобіФі Зреей 2.0.
Результати, одержані зі сполуками винаходу, наводяться в таблиці 1.
Технологія аналізу - прямий тип перенесення
Аналіз оснований на моніторингу концентрацій внутрішньоклітинного Са?" із застосуванням набору для аналізу кальцію РВХ від ВО (Весіоп, Ріскіпбоп апа Сотрапу) з барвником- індикатором кальцію 51-9000177ВКа (ВО, 640177). Клітини СНО, експресуючі МСХ1, завантажували барвником і після періоду преїнкубації з випробуваною сполукою додавали іономіцин (СаІбіоспет, 407950). Іономіцин є іонофором для іонів Са», опосередковуючим збільшення внутрішньоклітинних іонів Са. Таким чином, внутрішньоклітинні іони Са: обмінюються на внутрішньоклітинні іони Ма: (відтік Са", прямий тип перенесення). Зменшення внутрішньоклітинних іонів Са?" детектували вимірюванням флуоресценції барвника-індикатора кальцію при довжині хвилі 520 нм пристроєм ЕГІРК.
Зо Коротко, аналогічно, як для зворотного типу перенесення, для аналізу прямого типу перенесення 18000 клітин на ямку висівали в 9б-ямковому мікропланшеті (Согпіпда СОБТАК 3904) і інкубували протягом ночі в культуральному середовищі (див. вище). Застосовували 100 мкл загального об'єму середовища на ямку. Для проведення аналізу ЕГІРК культуральнує середовище видаляли з планшетів і до кожної ямки в стадії промивання додавали 100 мкл буфера для аналізу (133,8 мМ Масі (бідта, 55886); 4,7 мМ КСІ (бідта, Р3911); 1,25 мМ Масі» (МегскК, 1.05833.0250); 3,5 мМ Сасіг (МегскК, 1.02083.0250); 5 мМ глюкози (Зідта, 57021); 10 мМ
Нерез (бідта, Н4034); рН 7,4). Буфер для аналізу видаляли і в ямки додавали 100 мкл розчину випробуваної сполуки в буфері для аналізу при різних концентраціях. Далі, в кожну ямку додавали 100 мкл розчину барвника (0,09 95, об./06.), барвника-індикатора кальцію, 9,1 95 (об./06.) підсилювача сигналу (з набору для аналізу кальцію РВХ); в буфері для аналізу.
Планшети інкубували в темряві при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Тим часом одержували 10 мкМ розчин лономіцину в буфері для аналізу (що додатково містить 0,05 95 фетальної телячої сироватки (див. вище); 4 "С) і зберігали в ямках 96-ямкового мікропланшета (9б-ямковий мікропланшет, поліпропілен, О-форма (Огеіїпег Віо-Опе, 650201)). Моніторинг флуоресценції проводили в 60 точках вимірювання з інтервалами вимірювання 2 сек. Після вимірювання в п'яти точках додавали 50 мкл розчину лономіцину до кожної ямки аналітичного планшета до одержання кінцевої концентрації лономіцину 2 мкМ. Для визначення величин ІСво мінімальну величину флуоресценції віднімали з максимальної величини флуоресценції для точок від п'ятнадцяти до п'ятдесяти п'яти. Обчислення величин ІСсо шляхом процентних інгібувань відтоку Са? з клітин (прямий тип перенесення), здійснюваних випробуваною сполукою, проводили в Віоз(Фі Зреей 2.0. Результати, одержані із сполуками винаходу, наводяться в таблиці 2. "МОХ М ІСво" в таблиці 2 означає величину ІСво для інгібування МСХ1 при прямому типі перенесення (в мкМ (мікромоль/літр).
Таблиця 2
Величини ІСво для інгібування МСХ1 при прямому типі перенесення сполуками прикладів 1817 171111111710097111711111111255.....Г. | ..Й06 Дж 2 12714171 221 11111125 | 77/99 ДщД 21877117 177711111171066777771117 17777171 299.77.... |... 06 111117158.7777777 |... 46960) | 77 /335......ЮЦ.|.ЙЮСЄЮЙБЄ..09.6ЖБ2кБж 0221777 177711111106871111711711111111342 | 7710771 11127182 | 77777 8960) |77777171711343 | 7777777108 2 22271897 17960) |7777771711348 | 77777108 пи: и а ЛЕ: Я ОО ПО (1) Інгібування в 95 при 10 мкМ; величина ІСзхо не визначена.
В) Спосіб визначення іп мімо дії на скорочувальну здатність серця
Дорослих самців мишей Зргадное-Оаулеу (Напап М/пкеїІтапп, Вогспеп, Сеппапу), що важать 340-370 г, анестезували пентобарбіталом (100 мг/кг, внутрішньоочеревинно) і вентилювали сумішшю кисню (40 95) і кімнатного повітря (60 95) при приливно-відливному об'ємі 1 мл/100 г і при 60 вдихів/хв. Температуру тіла підтримували при 36,5:50,3 С за допомогою лампи інфрачервоного випромінювання і моніторинг температури проводили ректальним термодатчиком. Системний кров'яний тиск вимірювали в лівій сонній артерії із застосуванням датчика тиску (Сотріїгап5; В. Вгашп МеІзипдеп АС, Меїзипдеп, Септапу), сполученого з ОС- риідде-ампліфікатором (Р ООЗУБ/АОС Туре 663; Нагмага Аррагайе ОтбрнН, Магсп-Нидвіенеп,
Септапу). Електрокардіограму вимірювали як відведення ЇЇ за допомогою підшкірно поміщених електродів, сполучених з Неагп-Наїе-Модшие (РІ 0СЗУБ/НАМ Туре 669; Нагуага Аррагаїиз Стрн,
Магсп-Нидзіенеп, Сегтапу). Катетер з мікронаконечником (2 Егепсп, БРК-320; МіПаг Іпвігитепів,
Ноивіоп, ТХ, ОБА) поміщали через праву сонну артерію в лівий шлуночок і безперервно вимірювали тиск лівого шлуночка (МР) і кінцево-діастолічний тиск (ЕОР). Реєстрацію гемодинамічних даних проводили за допомогою аналогічного цифрового конвертора персональним комп'ютером із застосуванням програмного забезпечення Моїосога (версія 3.5
НЕМ). Скоротність лівого шлуночка (др/аїлах) і релаксацію (др/аїтліп) обчислювали з сигналу І МР.
Для внутрішньовенного введення випробуваних сполук готували ліву яремну вену і вводили катетер РР-50. Випробувану сполуку вводили або внутрішньовенною ін'єкцією болюсу, або внутрішньовенною інфузією за допомогою інфузійного насоса (Опіпа; В. Вгашп МеїЇзипдеп Ас,
Меїзипдеп, Сегтапу). Випробувану сполуку розчиняли в суміші глікофуролу (75 95) і кремофору (25 Фо) і розчин далі розводили дистильованою водою (1:4). У типовому експерименті декілька доз випробуваної сполуки вводили послідовно при збільшенні доз. Статистичну значущість даних, одержаних з лікарським засобом, в порівнянні з контрольними експериментами, в яких вводили розчинник, оцінювали 2-стороннім тестом АМОМА (програма Емегвіа). Збільшення в скоротності лівого шлуночка (процентне збільшення) сполуками прикладів вказується в таблиці
З в порівнянні з контрольними експериментами, в яких вводили розчинник.
Коо)
Таблиця З
Збільшення скоротності в лівому шлуночку сполуками прикладів тіла) скоротності (96) 0,1 мг/кг 36 90 2993 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг 62 9о 1,0 мг/кг 95 95 0,1 мг/кг 28 96 315 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг А оо 1,0 мг/кг 64 95 0,1 мг/кг 67 90 326 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг 105 Фо 1,0 мг/кг 138 95 0,1 мг/кг 9 9 327 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг 27 9о 1,0 мг/кг 55 9о 0,1 мг/кг 24 96 323 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг 53 95 1,0 мг/кг 101 95 0,1 мг/кг 50 95 330 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг 86 9 1,0 мг/кг 161 95 0,1 мг/кг 19 965 334 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг А оо 1,0 мг/кг 59 95 0,1 мг/кг 38 90 342 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг 73 У 1,0 мг/кг 146 95 0,1 мг/кг 20 о 343 Ін'єкція болюсу 0,3 мг/кг 25 90 1,0 мг/кг 39 90 . 0,03 мг/кг/міна 32 чо

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули ! в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль явзщея У, М Аг в) ра КЗ в якій Аг вибраний з групи, що складається з фенілу і 5-членного або б-членного моноциклічного ароматичного гетероциклу, всі з яких є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками НІ, де гетероцикл містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і зв'язаний за допомогою атома вуглецю кільця; ВІ вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-, фенілу, Ней, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-О-, (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-С4)-алкіл-О-, феніл-О-, Ней-О- і (Сі-Св)-алкіл-5(О)-, і дві групи ВІ, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю кільця в Аг, разом з атомами вуглецю, що містять їх як замісники, можуть утворювати від 5-членного до 7-ч-ленного мононенасиченого кільця, яке містить 0, 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу;
    В2 вибраний з групи, що складається з Н5-М(Нб)-С(0)-, В5-М(Нб6)-СНе-, В7-С(0)-МН-СН»- і ІВ7- З(0)2-МН-СНе-;
    ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену, (Сі-Сдалкілу і (С1-С4)-алкіл-О-;
    В4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену, (С1-Са)-алкілу і (С1-Са)-алкіл-О-;
    В5 ї Вб незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1і-Св)-алкілу, (Сз- С7)-циклоалкілу, (Св-С:іо)-біциклоалкілу, фенілу, Ней і Неїг, де (С1-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками Н10, ї всі з (Сз-С7)- циклоалкілу, (Св-С1іо)-біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками НІ11, або групи Н5 і Вб разом з атомом азоту, який містить їх як замісники, утворюють 4-10-ч-ленний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить замісники Н5 і Аб, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками Н12;
    В7 вибраний з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, фенілу, Неї? і Неїз, де всі з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками НТ10, і всі з фенілу і НеїЗ є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками Н13;
    В10 вибраний з групи, що складається з Н14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-0(0)-О-, В15-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-0-,. (НО2Р(О)-О-,. (НО2Р(О)-О-СНо-О-С(0)-0-, (С1-Св)-алкіл-5(О) п-, В16-М(А17)-, В18-С(0)-М(А17)-, В16-М(А17)-С(0)-, В19-0-С(0)- і В16-М(А17)-550)2;
    В11 їі В12 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С- Са)-алкіл-, А16-М(А17)-(С1-Са4)-алкіл-, А19-0-С(0)-(С1-Са)-алкіл-, Н14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-
    алкіл-О-, В15-С(0)-0-, А15-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-О0, (НО)гР(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-СНо-О-С(0)-О-, (С1-Св)-алкіл-З(О)н-, В16-М(В17)-, А18-С(0)-М(В17)-, В16-М(Н17)-С(0)-, В19-0-0(0)- і В16- М(817)-5(0)2-;
    В13 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-, (Сі-С4)-алкіл-О- і В16- М(А17)-, і два замісники Н13, зв'язані з сусідніми атомами вуглецю кільця в Н7, разом з атомами
    Зо вуглецю, які містять їх як замісники, можуть утворювати 5-7--ленне мононенасичене кільце, яке містить 0, 1 або 2 однакові гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу;
    В14 являє собою 3-10--ленне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2, З або 4 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками 820;
    В15 і В18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-, феніл-(С1-Са)-алкіл- і Нен -(С1-Са)-алкіл-;
    В16 ї 217 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са4)-алкіл-, феніл-(С1-Са)-алкіл- і Неї1-(С1-Са4)-алкіл-, або групи Н16 і В17 разом з атомом азоту, який містить їх як замісники, утворюють 4-7--ленний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить як замісники НІ16 і А17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту,
    кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу;
    В19 вибраний з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-, феніл-(С1-Са)-алкіл- ії Ней1-(С1-Са4)-алкіл-; 820 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)-
    циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)- О-, (НО)2Р(О)-О-СН2»-О-С(0)-О-, (С1-Св)-алкіл-Б(О)н-, В16-М(А17)-, Н18-С(0)-М(В17)-, А18-0- С(0О)-М(В17)-, МО-, В18-С(0)-, В16-М(А17)-С(О)-, В19-0-0(0)- і В16-М(А17)-5(0)2-;
    Ненй являє собою 5-членний або б--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту,
    кисню і сірки, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, (Сі-Са4)-алкілу і (С1-Са4)- алкіл-О-;
    Неї2 являє собою 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з бо групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки;
    НеїЗ являє собою 5-10--ленний моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; п дорівнює числу, вибраному з групи, що складається з 0, 1 і 2, де всі числа п є незалежними одне від одного; де всі фенільні групи, якщо не указано інакше, є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, (С1-Са)-алкілу і -0-(С1-Са)-алкілу; де всі циклоалкільні і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми у циклоалкільній або біциклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми у алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору.
    2. Сполука формули !/ в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де Аг вибраний з групи, що складається з фенілу, тіофенілу, піридинілу і піразинілу, всі з яких є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками Н1; ВІ вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу, (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, (Сз-С7)-циклоалкіл-О, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Ся)- алкіл-О- і (С1-Св)-алкіл-(О)-; В2 вибраний з групи, що складається з Н5-М(Нб)-С(0)-, В5-М(Нб6)-СНе-, В7-С(0)-МН-СН»- і ІВ7- З(0)2-МН-СНе-; ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (С1-С4)-алкілу; В4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу; В5 ї Вб незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1і-Св)-алкілу, (Сз- С7)-циклоалкілу, (Св-С1о)-біциклоалкілу і Неїг, де (С1-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками Н10, і всі з (Сз-С7)-циклоалкілу, (Св- Зо Сіо)-біциклоалкілу і Неї2 є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками В11, або групи Н5 і Вб разом з атомом азоту, який містить їх як замісники, утворюють 4-10-ч-ленний моноциклічний або біциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, який містить як замісники 5 і Вб, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками В12; В7 вибраний з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, Неїг і Не!їЗ, де всі з (С1-Св)-алкілу і Нео є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками В10, ї НеїЗ є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками В13; В10 вибраний з групи, що складається з Н14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-0(0)-О-, В15-МН-С(О0)-0О-, НО-5(0)2-0-,. (НО2Р(Ф)-О-,. (НО)2Р(О)-О-СНо-О-С(0)-0-, В16-М(А17)-, В18- С(О)-М(АВ17)-, В16-М(А17)-С(О)- і В19-0С(0)-; В11 їі В12 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С- Сал)-алкіл-, В16-М(А17)-(С1-Са4)-алкіл-, 819-0-С(0)-(С1-Са4)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл- о-, 815-0(0)-0-, В15-МН-С(О0)-0-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)гР(0)-0О-СН»-0-0(0)-0-, В16- М(817)-, 818-С(0)-М(А17)-, В16-М(А17)-С(О)- і В19-0-6(0)-; В13 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, (С1-Са4)-алкіл-О- і В16-М(А17)-; В14 являє собою 3-10--ленне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково БО ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2 або З однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками 820; В15 і В18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (Сі-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-; В16 ї 217 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-, або групи НВ16 ї В17 разом з атомом азоту, який містить їх як замісники, утворюють 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить як замісники В16 ії В17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що 60 складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу; В19 вибраний з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-; 820 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)- циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)- О-, 816-М(В17)- і МО-; Неї2 являє собою 4-10-членний моноциклічний або біциклічний, насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; НеїЗ являє собою 5-10--ленний моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; п дорівнює числу, вибраному з групи, що складається з чисел 0, 1 і 2, причому всі числа п є незалежними одне від одного; де всі циклоалкільні і біциклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в циклоалкільній або біциклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору.
    З. Сполука формули !/ в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за будь- яким з пп. 1 і 2, де Аг вибраний з групи, що складається з фенілу, тіофенілу, піридинілу і піразинілу, всі з яких є незаміщеними або заміщеними одним або декількома однаковими або різними замісниками Н1; ВІ вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО- і (С1-Св)-алкіл-О-; В2 вибраний з групи, що складається з Н5-М(Нб)-С(0)-, В5-М(Нб6)-СНе-, В7-С(0)-МН-СН»- і ІВ7- З(0)2-МН-СНе-; Зо ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (С1-С4)-алкілу; В4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу; В5 ії 86 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (Сі1-Св)-алкілу і (Сз- С7)-циклоалкілу, де (Сі-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками НІ10, їі (Сз-С7)-циклоалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками В11, або групи Н5 і Вб разом з атомом азоту, який містить їх як замісники, утворюють 4-10-ч-ленний моноциклічний або біциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить як замісники 5 і Вб, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками В12; В7 вибраний з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу і НеїЗ, де (С:і-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщений одним або декількома однаковими або різними замісниками 10, і НеїЗВ є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками В13; В10 вибраний з групи, що складається з Н14, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-0(0)-О-, В815-МН-С(0)-О, НО-5(0)2-О-, (НО)2Р(О0)-О-, (НО)2гР(0)-0О-СН2І-0О-С(0)-0-, В16-М(А17)-, Н18-С(0)- М(817)-, 816-М(817)-С(О)- і 819-0-С(0)-; В11 їі В12 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-С4)-алкілу, НО-(С- Са4)-алкіл-, В16-М(А17)-(С1-Са)-алкіл-, фтору, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, НО-5(0)2-О-, (НО)2гР(О)- О-, 816-М(В17)- ії В18-С(0)-М(А17)-; В13 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Са4)-алкілу, (С1-Са4)-алкіл-О- і В16-М(А17)-; В14 являє собою 3-10--ленне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2 або З однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками 820; В15 і В18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (Сі-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-; В16 ї 217 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-,
    або групи НВ16 ї В17 разом з атомом азоту, який містить їх як замісники, утворюють 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить як замісники В16 ії В17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу; В19 вибраний з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)- циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-; 820 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)- циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)- О-, 816-М(В17)- і МО-; НеїЗ являє собою 5-10--ленний моноциклічний або біциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 1 або 2 однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки; де всі циклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в циклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (Сі-С4)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору.
    4. Сполука формули !/ в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за будь- яким з пп. 1-3, яка є сполукою формули Іе й к2 БІ д Аг (в) в4 КЗ Ів.
    5. Сполука формули !/ в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за будь- яким з пп. 1-4, де В2 вибраний з групи, що складається з Н5-М(Нб)-С(О)- і В5-М(Аб)-СНе-.
    б. Сполука формули ! в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за будь- яким з пп. 1-4, де В2 вибраний з групи, що складається з В7-С(0)-МН-СНе- і В7-5(0)2-МН-СН»-. Зо 7. Сполука формули І в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за будь- яким з пп. 1-5, яка є сполукою формули Іе й к2 І д Аг (в) в4 З ме в якій Аг являє собою феніл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками Н1; ВІ вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО- і (С1-Св)-алкіл-О-; В2 вибраний з групи, що складається з Н5-М(Нб)-С(О)- і В5-М(Нб)-СНе-; ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (Сі-С4)-алкілу; В4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу; одна з груп Н5 і Вб являє собою водень і інша з груп Н5 і Вб вибрана з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, де (С1-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками Н10, і (Сз-С7)-циклоалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками В11; В10 вибраний з групи, що складається з Н14, фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15- МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-,. (НО2Р(О)-О-,. (НО2Р(О)-О-СН2г-О-С(0)-0-, В16-М(817)- ії В818-С(0)- М(В17)-; А11 вибраний з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, 816-М(А17)-(С1-Са)- алкіл-, фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, НО-5(0)2-О-, (НО)2Р(О)-О-, А16-М(В17)- і В18-С(0)-М(А17)-;
    В14 являє собою 3-10--ленне моноциклічне або біциклічне кільце, яке є насиченим, частково ненасиченим або ароматичним і містить 0, 1, 2 або З однакові або різні гетероатоми кільця, вибрані з групи, що складається з атомів азоту, кисню і сірки, і яке є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками 820; В15 і В18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-; В16 ї 217 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-, або групи НВ16 ї В17 разом з атомом азоту, який містить їх як замісники, утворюють 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить як замісники В16 ії В17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу; 820 вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-С4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, (Сз-С7)- циклоалкілу, НО-, оксо, (С1-Св)-алкіл-О-, В15-2(0)-0-, В15-МН-С(0)-0-, НО-5(0)2-0-, (НО)2Р(О)- О-, 816-М(В17)- і МО-; де всі циклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в циклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору.
    8. Сполука формули !/ в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за будь- яким з пп. 1-5 і 7, яка є сполукою формули їе й к2 БІ 14 Аг (в) в4 З ме в якій Аг являє собою феніл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками Н1; Зо ВІ вибраний з групи, що складається з галогену, (С1-Св)-алкілу, НО- і (С1-Св)-алкіл-О-; В2 вибраний з групи, що складається з Н5-М(Нб)-С(О)- і В5-М(Нб)-СНе-; ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогену і (С1-С4)-алкілу; В4 являє собою водень або один або декілька однакових або різних замісників, вибраних з групи, що складається з галогену і (С1-С4)-алкілу; одна з груп Н5 і Вб являє собою водень і інша з груп Н5 і Вб вибрана з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу і (Сз-С7)-циклоалкілу, де (С1-Св)-алкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками Н10, і (Сз-С7)-циклоалкіл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками В11; ВТО вибраний з групи, що складається з фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О, В15-С(0)-0-, В15-МН- С(О)-О, НО-5(0)2-О-, (НО2Р(О)-О-, (НО2Р(0)-0О-СН2г-О-С(0)-0-, В16-М(А17)- ії В18-С(О0)-М(А17)- А11 вибраний з групи, що складається з (С1-Са4)-алкілу, НО-(С1-Са4)-алкіл-, 816-М(А17)-(С1-Са)- алкіл-, фтору, НО-, (С1-Св)-алкіл-О-, НО-5(0)2-О, (НО)гР(О0)-О-, В16-М(А17)- і В18-С(0)-М(А17)-; В15 і В18 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)- циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-; В16 ї 217 незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з водню, (С1-Св)-алкілу, (Сз-С7)-циклоалкілу і (Сз-С7)-циклоалкіл-(С1-Са)-алкіл-; або групи НВ16 ї В17 разом з атомом азоту, який містить їх як замісники, утворюють 5-ч-ленний або б-членний моноциклічний насичений гетероцикл, який крім атома азоту, що містить як замісники В16 їі В17, містить 0 або 1 додатковий гетероатом кільця, вибраний з групи, що складається з атома азоту, кисню і сірки, і який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-Са)-алкілу;
    де всі циклоалкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в циклоалкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома однаковими замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору і (С1-С4)-алкілу; де всі алкільні групи, незалежно від будь-яких інших замісників, які можуть бути присутніми в алкільній групі, можуть бути заміщені одним або декількома атомами фтору.
    9. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-8, яка вибрана з групи, що складається з (2-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)/етил|аміду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, циклопропіламіду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, 2-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметил|ацетаміду, (2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліаміду ізоксазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (ізоксазол-5-ілметил)аміду 4-метил-2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (г2-гідроксіетил)аміду 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, моно-(2-Щ2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іамінодетилового) ефіру фосфорної кислоти, (6,7-дигідро-5Н-піроло|2,1-с|/И1,2,4|гіазол-3-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5- карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-хлорпіридин-4-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (1,5-диметил-1Н-піразол-4-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-(2-фенілхроман-6-ілокси)тіазол-5-ілметил|аміду 1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-сульфонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(В)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти і (2-(2-фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5-ілметил|піридин-4-ілметиламіну або їх фармацевтично прийнятних солей. Зо 10. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-9, яка вибрана з групи, що складається з (2-(2-оксоїмідазолідин-1-іл)/етил|аміду 2-(2-толілхроман-б-ілокси)тіазол-о-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, циклопропіламіду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, 2-(2-оксопіролідин-1-іл)-М-(2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметил|ацетаміду, (2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліаміду ізоксазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (ізоксазол-5-ілметил)аміду 4-метил-2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (г2-гідроксіетил)аміду 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти, моно-(2-Щ2-((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|Іамінодетилового) ефіру фосфорної кислоти, (6,7-дигідро-5Н-піролої|2,1-с|/1,2,4|гриазол-3-ілметил)аміду /2-(2-фенілхроман-б6-ілокси)тіазол-5- карбонової кислоти, пропіламіду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-хлорпіридин-4-ілметил)аміду 2-(2-фенілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти, (2-гідроксіетил)аміду 2-(В)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти і (2-(2-фенілхроман-б6б-ілокси)тіазол-5-ілметил|піридин-4-ілметиламіну або їх фармацевтично прийнятних солей.
    11. Сполука формули ! в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за будь- яким з пп. 1-10, за умови, що сполука формули І не є сполукою, в якій одночасно група Аг являє собою незаміщений феніл або 3-фторфеніл, групи ВЗ і В4 являють собою водень, одна з груп В5 ї Вб являє собою водень і інша з груп Н5 і Вб являє собою Н40-(С1-Са)-алкіл- і В7 являє собою Н40 або Н40-(Сі-С4)-алкіл, де Н40 являє собою піразоліл, який є незаміщеним або заміщеним одним або декількома однаковими або різними (С1-С4)-алкільними замісниками, і виключені сполуки знаходяться у вільній формі і у формі їх 2,2,2-трифторацетатів.
    12. Сполука формули ! в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятна сіль за будь- бо яким з пп. 1-10, за умови, що сполука формули І не є однією з наступних сполук:
    2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)етил/|-5- тіазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,З3-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі/|-5- тіазолметанамін,
    М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1,3,5-триметил-1Н- піразол-4-сульфонамід, М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилІ|-1,5-диметил-1Н-піразол- 4-карбоксамід, М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1,3,5-триметил-1Н-
    піразол-4-карбоксамід,
    2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)оксі|Д-М-(2-(3,5-диметил-1Н-піразол-1-ілуетил|-5- тіазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)оксі|-М-(1-етил-3-метил-1Н-піразол-4-іл)уметил|-5- тіазолметанамін,
    2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-((1-метил-1Н-піразол-5-іл)уметил|-5- тіазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-З-ілуметилі/|-5- тіазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,З3-диметил-1Н-піразол-5-ілуметилі/|-5-
    тіазолметанамін, М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилІ|-1,5-диметил-1Н-піразол- 4-сульфонамід, М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі/|-1-метил-1Н-піразол-4- сульфонамід,
    М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-етил-1Н-піразол-3- карбоксамід,
    М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1 Н-піразол-1-ацетамід, М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метил|-3-метил-1Н-піразол-1- ацетамід,
    Зо М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-етил-1Н-піразол-5- карбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-М-(3-(1 Н-піразол-1-іл)пропіл|-5- тіазолметанамін, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-М-(2-(З-метил-1Н-піразол-1-іл)етил|-5-
    тіазолметанамін, М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-етил-1Н-піразол-4- карбоксамід, М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)метил/|-2-Ц(2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-6б- іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід,
    2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окс|-М-(1-етил-1Н-піразол-4-ілуметил|)-5- тіазолкарбоксамід,
    М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-І-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метил|-1 Н-піразол-1-пропанамід, М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метил|-5-метил-1-(1- метилетил)-1Н-піразол-4-сульфонамід,
    2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі/|-5- тіазолкарбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)етил/|-5- тіазолкарбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(11-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)етил/|-5-
    БО тіазолкарбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі/|-5- тіазолметанамін, М-(2-К(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-етил-1Н-піразол-4- сульфонамід,
    М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1,3-диметил-1Н-піразол- Б-карбоксамід, 2-І(3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)уокси|-М-(2-(1Н-піразол-1-іл)етил|-5-тіазолметанамін, М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-метил-1Н-піразол-5- сульфонамід,
    М-(2-К3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл)окси|-5-тіазоліл|метилі|-1-метил-1Н-піразол-5- карбоксамід, М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметил/|-2-((28)-2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-б- іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід, М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметил/|-2-((25)-2-(3-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-6б- іл|окси|-5-тіазолкарбоксамід, 2-ІК28)-3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл|окси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметилі- Б-тіазолкарбоксамід і 2-І(25)-3,4-дигідро-2-феніл-2Н-1-бензопіран-б-іл|окси|-М-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)уметил|-5- тіазолкарбоксамід, де у виключених сполуках атом вуглецю в положенні 2 кільця хроману, який має як замісник фенільну групу або 3-фторфенільну групу, присутній в рацемічній формі, якщо не вказане інше, і виключені сполуки мають форму вільних сполук і форму їх 2,2,2-трифторацетатів.
    13. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-12, в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші її стереоїзомерних форм у будь-якому відношенні, що являє собою (2- гідроксіетил)амід 2-(2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти.
    14. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-12, що являє собою (2-гідроксіетил)амід 2-((5)-2-0- толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти.
    15. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-12, в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші її стереоїзомерних форм у будь-якому відношенні, що являє собою (2-(2-о- толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-ілметиліамід ізоксазол-5-карбонової кислоти.
    16. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-12, в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші її стереоїзомерних форм у будь-якому відношенні, що являє собою пропіламід 2- (2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти.
    17. Сполука формули І! за будь-яким з пп. 1-12, в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші її стереоїзомерних форм у будь-якому відношенні, що являє собою (2- гідроксіетил)амід 2-(2-(5-фтор-2-метилфеніл)хроман-б-ілокси|гіазол-5-карбонової кислоти.
    18. Сполука формули ! за будь-яким з пп. 1-12, що являє собою моно-(2-Ц2-((5)-2-о- толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбоніл|амінодоетиловий) ефір фосфорної кислоти, або її Зо фармацевтично прийнятна сіль.
    19. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-12, що являє собою (2-гідроксіетил)амід 2-(Н)-2-о- толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонової кислоти.
    20. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-12, що являє собою двонатрієву сіль моно-(2-Ц2- ((5)-2-о-толілхроман-б-ілокси)тіазол-5-карбонілІаміно)детилового) ефіру фосфорної кислоти.
    21. Спосіб одержання сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-20 Аг но --е-к» --х- Аг (в) Аг (в) 62 ва 4 4 ху хм й СІ в о в 82 ВЗ М іш В з М ще ПІ Аг (в) ва ІМ який включає циклізацію сполуки формули ХМ в сполуку формули ХМІ, перетворення сполуки формули ХМІ в сполуку формули ІІ, реакцію сполуки формули Ії із сполукою формули І з одержанням сполуки формули ІМ і перетворення сполуки формули ІМ в сполуку формули І, де групи Аг, ВАЗ ї В4 в сполуках формул Ії, І, ЇМ, ХМ ї ХМІ мають такі ж значення, як в сполуках формули І, група б2 в сполуках формули ХМ являє собою гідроксигрупу або нуклеофільно заміщувану відхідну групу, група СЗ в сполуках формул ХУ і ХМІ являє собою бром або (С1-Са)- алкіл-О- і група М в сполуках формули ПІ і ІМ являє собою Н5О-0О-С(О)-, Н-С(О)- або МСО-, де БО являє собою (С1-Са4)-алкіл.
    22. Спосіб за п. 21, в якому одержують сполуку формули Ід, в якій хіральний атом вуглецю, що має як замісник групу Аг, присутній в однорідній конфігурації, Аг сЗ 3 он но - ю ---5 Аг (в) Аг (в) 2 ва 4 4 хуа хма а ПІ ру М З - Ще М е3 З Аг (в) ва Аг 9) рА Ід їма і який включає циклізацію сполуки формули ХМа, в якій хіральний атом вуглецю, що має як 5 замісник групу Аг, присутній в однорідній конфігурації, в сполуку формули Хміа, перетворення сполуки формули ХМіа в сполуку формули Па, реакцію сполуки формули Па із сполукою формули І з одержанням сполуки формули ІМа і перетворення сполуки формули ІМа в сполуку формули Ід, де групи Аг, Нг, ВАЗ їі Н4 в сполуках формул Ід, Па, І, ЇМа, ХМа і ХМіа мають такі ж значення, як в формулі І, група (22 в сполуках формули ХуУа і група 23 в сполуках формул ХМа і ХМІіа, і група У в сполуках формул ІІ і ЇМа мають такі ж значення, як в сполуках формул ХУ, ХМІ, ІНТІМ в п. 21.
    23. Застосування сполуки формули І в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з пп. 1-20 як фармацевтичного засобу.
    24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоїзомерних форм вв будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-20 і фармацевтично прийнятний носій.
    25. Застосування сполуки формули І в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з пп. 1-20 як інгібітору натрій-кальцієвого обміну (МСХ) або при лікуванні серцевої недостатності, серцевих аритмій, "удару", деменції, гіпертензії, серцевої ішемії, ниркової недостатності, шоку або пов'язаних з віком захворювань.
    26. Застосування сполуки формули І в будь-якій з її стереоїзомерних форм або у вигляді суміші стереоіїзомерних форм в будь-якому відношенні або її фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з пп. 1-20 для одержання лікарського препарату для інгібування натрій-кальцієвого обміну (МСХ) або для лікування серцевої недостатності, серцевих аритмій, "удару", деменції, гіпертензії, серцевої ішемії, ниркової недостатності, шоку або пов'язаних з віком порушень.
UAA201403780A 2011-09-12 2012-09-10 Заміщені 2-(хроман-6-ілокси)тіазоли і їх застосування як фармацевтичних засобів UA114407C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11306128.7A EP2567958B1 (en) 2011-09-12 2011-09-12 Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
PCT/EP2012/067622 WO2013037724A1 (en) 2011-09-12 2012-09-10 Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114407C2 true UA114407C2 (uk) 2017-06-12

Family

ID=46801528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201403780A UA114407C2 (uk) 2011-09-12 2012-09-10 Заміщені 2-(хроман-6-ілокси)тіазоли і їх застосування як фармацевтичних засобів

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20140243292A1 (uk)
EP (2) EP2567958B1 (uk)
JP (1) JP5941986B2 (uk)
AR (1) AR087822A1 (uk)
BR (1) BR112014005518A2 (uk)
CO (1) CO6930365A2 (uk)
CR (1) CR20140130A (uk)
CY (2) CY1115953T1 (uk)
DK (2) DK2567958T3 (uk)
EA (1) EA027998B1 (uk)
EC (1) ECSP14013309A (uk)
ES (2) ES2528143T3 (uk)
GT (1) GT201400044A (uk)
HK (1) HK1182107A1 (uk)
HR (2) HRP20150025T1 (uk)
HU (1) HUE029233T2 (uk)
MX (1) MX343176B (uk)
NI (1) NI201400017A (uk)
PE (1) PE20141121A1 (uk)
PL (2) PL2567958T3 (uk)
PT (2) PT2567958E (uk)
RS (2) RS53748B1 (uk)
SI (2) SI2567958T1 (uk)
TN (1) TN2014000106A1 (uk)
TW (1) TWI549952B (uk)
UA (1) UA114407C2 (uk)
UY (1) UY34320A (uk)
WO (1) WO2013037724A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
TWI633095B (zh) 2013-03-08 2018-08-21 賽諾菲公司 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168380A (en) 1978-04-21 1979-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
JPH0967336A (ja) 1995-09-04 1997-03-11 Kanebo Ltd 新規なイソチオウレア誘導体
CN1166623C (zh) 1997-03-27 2004-09-15 大正制药株式会社 2-苯氧基苯胺类衍生物
EE200200123A (et) 1999-09-10 2003-08-15 Merck & Co., Inc. Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning raviotstarbeline kasutamine
AU2001295951A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 4-benzyloxyphenyl derivative and use thereof
FI20011507A0 (fi) 2001-07-10 2001-07-10 Orion Corp Uusia yhdisteitä
JPWO2004000813A1 (ja) 2002-06-25 2005-10-20 アステラス製薬株式会社 フェノキシピリジン誘導体又はその塩
ATE510073T1 (de) * 2002-12-13 2011-06-15 Hansgrohe Ag Brausehalter
FI20030030A0 (fi) * 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
JP2006199941A (ja) * 2004-12-20 2006-08-03 Chisso Corp クロマン環を有する化合物を含有する液晶組成物
WO2007073497A2 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
JP5092111B2 (ja) 2007-02-05 2012-12-05 トーアエイヨー株式会社 ブトキシアニリン誘導体
EP2103939A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 sanofi-aventis Fluorescence based assay to detect sodium/calcium exchanger (NCX) "reverse mode" modulating compounds
US8354454B2 (en) 2008-10-01 2013-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone CETP inhibitors
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
US8912224B2 (en) * 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
DK2755970T3 (en) 2016-07-18
ECSP14013309A (es) 2014-05-31
US20140243292A1 (en) 2014-08-28
CO6930365A2 (es) 2014-04-28
UY34320A (es) 2013-04-30
EP2755970B1 (en) 2016-03-30
GT201400044A (es) 2015-11-19
RS54851B1 (sr) 2016-10-31
CR20140130A (es) 2014-05-12
BR112014005518A2 (pt) 2017-03-21
EA201490618A1 (ru) 2014-07-30
SI2567958T1 (sl) 2015-01-30
MX343176B (es) 2016-10-27
PL2567958T3 (pl) 2015-04-30
ES2578184T3 (es) 2016-07-21
HRP20150025T1 (hr) 2015-02-13
PT2755970T (pt) 2016-07-07
AR087822A1 (es) 2014-04-16
MX2014002673A (es) 2014-04-14
PL2755970T3 (pl) 2016-10-31
EA027998B1 (ru) 2017-09-29
NI201400017A (es) 2014-10-10
HK1182107A1 (en) 2013-11-22
TN2014000106A1 (en) 2015-07-01
NZ622127A (en) 2016-03-31
JP2014531429A (ja) 2014-11-27
HUE029233T2 (en) 2017-02-28
EP2755970A1 (en) 2014-07-23
WO2013037724A1 (en) 2013-03-21
SI2755970T1 (sl) 2016-07-29
HRP20160687T1 (hr) 2016-07-15
EP2567958A1 (en) 2013-03-13
ES2528143T3 (es) 2015-02-04
EP2567958B1 (en) 2014-10-29
JP5941986B2 (ja) 2016-06-29
PT2567958E (pt) 2015-01-14
DK2567958T3 (en) 2015-02-02
PE20141121A1 (es) 2014-09-15
RS53748B1 (en) 2015-06-30
TW201326161A (zh) 2013-07-01
CY1118141T1 (el) 2017-06-28
TWI549952B (zh) 2016-09-21
CY1115953T1 (el) 2017-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI542590B (zh) １，２-雙取代雜環化合物
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
AU2014234906B2 (en) Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
EP2842955A1 (en) Trk-INHIBITING COMPOUND
AU2014234908B2 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
CA2964754C (en) Aldosterone synthase inhibitors
UA114407C2 (uk) Заміщені 2-(хроман-6-ілокси)тіазоли і їх застосування як фармацевтичних засобів
US20150087648A1 (en) Subsituted 2-(chroman-6-yloxyl)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
RU2666350C2 (ru) Замещенные хроман-6-илоксициклоалканы, их применение в качестве лекарственных средств
EP4147700A1 (en) N-(4-(azaindazol-6-yl)-phenyl)-sulfonamides for use in the treatment of sickle cell disease
MX2014003497A (es) Compuestos utiles como inhibidores de colina cinasa.
KR101817925B1 (ko) 치환된 ２-（크로만-６-일옥시）-티아졸 및 약제로서의 이의 용도
JP5941637B2 (ja) 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
CN116891463A (zh) 作为at2r激动剂的杂环化合物
NZ622127B2 (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
OA16755A (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals.
CN102993195A (zh) 取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑及其作为药物的用途