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TWI835884B - 神經活性類固醇及其使用方法 - Google Patents

神經活性類固醇及其使用方法 Download PDF

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TWI835884B
TWI835884B TW108136955A TW108136955A TWI835884B TW I835884 B TWI835884 B TW I835884B TW 108136955 A TW108136955 A TW 108136955A TW 108136955 A TW108136955 A TW 108136955A TW I835884 B TWI835884 B TW I835884B
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佩拉杜 馬利亞 耶稣 巴蘭可
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美商賽吉醫療公司
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中n、R19 、R5 、R3a 、R6a 、R6b 、R1 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R17b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 在本文中定義。本發明亦提供包含式(I)化合物之醫藥組合物及該等化合物(例如)在治療CNS相關病症之使用方法。

Description

神經活性類固醇及其使用方法
大腦興奮性定義為動物醒覺(在昏迷至抽搐範圍內之連續區)程度，且藉由多種神經傳遞素調節。一般而言，神經傳遞素負責調節離子跨越神經元膜之傳導。休息時，神經元膜具有大約-70 mV之電位(或膜電壓)，細胞內部相對於細胞外部係負的。電位(電壓)係跨神經元半透膜之離子(K+ 、Na+ 、Cl- 、有機陰離子)平衡的結果。神經傳遞素儲存於突觸前囊泡中且在神經元動作電位影響下釋放。當釋放至突觸間隙中時，電位自-70 mV變成-50 mV。此作用藉由突觸後菸鹼受體介導，該等突觸後菸鹼受體藉由乙醯膽鹼刺激以增加對Na+ 離子之膜滲透性。降低之膜電位以突觸後動作電位形式刺激神經元興奮性。
在GABA受體錯合物(GRC)之情況下，對大腦興奮性之作用係由γ-胺基丁酸(GABA)，即神經傳遞素介導。GABA對整體大腦興奮性具有深遠影響，因為大腦中多達40%之神經元利用GABA作為神經傳遞素。GABA藉由調節氯離子跨越神經元膜之傳導來調節個體神經元之興奮性。GABA與其在GRC上之辨認位置相互作用以促進氯離子沿著GRC之電化學梯度流下至細胞中。此陰離子水準之胞內增加引起跨膜電位過極化，使得神經元更不易於興奮輸入，亦即，降低神經元興奮性。換言之，神經元中氯離子濃度愈高，大腦興奮性及醒覺程度愈低。
有文獻充分證明，GRC負責介導焦慮、癲癇發作及鎮靜。因此，GABA及如同GABA起作用或促進GABA作用之藥物(例如治療學上適用的巴比妥酸鹽及苯并二氮呯(BZ)，諸如Valium®)藉由與GRC上之特定調節位置相互作用而產生其治療學上適用的作用。累積跡象現指示，除苯并二氮呯及巴比妥酸鹽結合位置以外，GRC含有神經活性類固醇之獨特位置。參見，例如，Lan, N. C. 等人, Neurochem. Res . (1991) 16:347-356。
神經活性類固醇可內源性地出現。最有效的內源性神經活性類固醇係3α-羥基-5-還原孕甾烷-20-酮及3α-21-二羥基-5-還原孕甾烷-20-酮，其分別為激素類固醇孕酮及去氧皮質酮之代謝物。於1986年認識到此等類固醇代謝物改變大腦興奮性之能力(Majewska, M. D. 等人, Science 232:1004-1007 (1986)；Harrison, N. L. 等人, J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987))。
需要新穎且經改善的神經活性類固醇，其用作大腦興奮性調節劑以及用於預防及治療CNS相關疾病之藥劑。本文所描述之化合物、組合物及方法正是針對此目的。
本文提供設計成例如用作GABA調節劑之化合物。在一些實施例中，預想此類化合物可用作治療CNS相關病症之治療劑。
在一態樣中，本文提供式(I )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I )化合物係式(I - a )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I )化合物係式(I - b )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I )化合物係式(I - c )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I )化合物係式(I - d )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I )化合物係式(I - e )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I )化合物係式(I - f )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I )化合物係式(I - g )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I )化合物係式(I - h )化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明化合物以有效量於醫藥組合物中提供。在某些實施例中，本發明化合物以治療有效量提供。在某些實施例中，本發明化合物以預防有效量提供。
在一態樣中，本文提供本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與。在某些實施例中，化合物經口投與。在某些實施例中，化合物長期投與。在某些實施例中，化合物例如藉由連續靜脈內輸注連續投與。
如本文所描述之本發明化合物在某些實施例中用作GABA調節劑，例如以積極或消極方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)之興奮性之調節劑，如藉由其調節GABAA 受體之能力所介導，此類化合物預期具有CNS活性。
在一態樣中，本文描述一種用於治療有需要之個體中之CNS相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CNS相關病症係睡眠病症、情緒病症、精神分裂症系列病症、痙攣性病症、記憶及/或認知病症、運動病症、人格病症、自閉症系列病症、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。
在一些實施例中，CNS相關病症係抑鬱症。在一些實施例中，CNS相關病症係產後抑鬱症。在一些實施例中，CNS相關病症係重度抑鬱病症。在一些實施例中，重度抑鬱病症係中度重度抑鬱病症。在一些實施例中，重度抑鬱病症係嚴重重度抑鬱病症。
在一些實施例中，化合物選自由本文中表 1 中識別之化合物組成之群。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2018年10月12日申請之U.S.S.N. 62/745,109之優先權，該U.S.S.N. 62/745,109之內容以全文引用之方式併入本文中。
如本文大體上所描述，本發明提供例如經設計以充當GABAA 受體調節劑之化合物。在某些實施例中，預想該等化合物可用作治療CNS相關病症(例如，如本文所描述之病症，例如抑鬱症，諸如產後抑鬱症或重度抑鬱病症)之治療劑。定義 化學定義
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics , 第75版, 內封面來識別，且特定官能基大體上如其中所描述來定義。另外，有機化學之一般原則以及特定官能部分及反應性描述於以下各者中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,March ' s Advanced Organic Chemistry , 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
異構體，例如立體異構體，可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，該等方法包括對掌性高壓液相層析(high pressure liquid chromatography，HPLC)及使對掌性鹽形成及結晶；或較佳的異構體可藉由不對稱合成製備。參見，例如，Jacques 等人,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).  本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式及替代地呈各種異構體之混合物形式的本文所描述之化合物。
「立體異構體」：亦應理解，具有相同分子式但在性質或其原子鍵結順序或其原子空間排列方面存在不同的化合物稱為「異構體」。原子空間排列方面存在不同之異構體稱為「立體異構體」。不互為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此係不可重疊之鏡像的異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體可以藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R及S定序規則描述，或藉由分子繞偏光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所使用，純對映異構化合物實質上不含化合物之其他對映異構體或立體異構體(亦即，對映異構體過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，且因此呈「R」形式之對映異構體過量。術語「對映異構性純」或「純對映異構體」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或99.9重量%之對映異構體。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有對映異構體或立體異構體之總重量。
在本文提供之組合物中，對映異構性純化合物可與其他活性或失活成分一起存在。舉例而言，包含對映異構性純R位/中心/碳化合物之醫藥組合物可包含例如約90%之賦形劑及約10%之對映異構性純R化合物。在某些實施例中，此類組合物中對映異構性純R化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量% R化合物及至多約5重量% S化合物。舉例而言，包含對映異構性純S化合物之醫藥組合物可包含例如約90%之賦形劑及約10%之對映異構性純S化合物。在某些實施例中，此類組合物中對映異構性純S化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量% S化合物及至多約5重量% R化合物。在某些實施例中，活性成分可在幾乎無賦形劑或載劑下調配。
如本文所使用，術語「非對映異構體純度」係指具有所描繪之絕對立體化學的化合物之量，以佔所描繪化合物及其非對映異構體之總量的百分比表示。術語「非對映異構性純」表示該化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%之非對映異構體。用於測定非對映異構體及對映異構體純度之方法為此項技術中所熟知的。非對映異構體純度可藉由能夠定量地區分化合物與其非對映異構體之任何分析方法，諸如高效液相層析(HPLC)測定。
冠詞「一(a)」及「一(an)」可在本文中用於指該冠詞之一個或多於一個(亦即至少一個)文法對象。舉例而言，「一種類似物」意謂一種類似物或多於一種類似物。
當列舉值之範圍時，其意欲涵蓋該範圍內之各值及子範圍。舉例而言，「C1 - 6 烷基」意欲涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1-6 、C1-5 、C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-5 、C2-4 、C2-3 、C3-6 、C3-5 、C3-4 、C4-6 、C4-5 及C5-6 烷基。
以下術語意欲具有下文提供之意義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。
「烷基」係指具有1至20個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基(「C1 - 20 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1 - 12 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C1 - 10 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C1 - 9 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1 - 8 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C1 - 7 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1 - 6 烷基」，在本文中亦稱為「低碳烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1 - 5 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1 - 4 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1 - 3 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1 - 2 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2 - 6 烷基」)。C1 - 6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁基(C5 )、第三戊基(C5 )及正己基(C6 )。烷基之其他實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )及其類似基團。除非另外說明，否則烷基在每次出現時獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基係未經取代之C1 - 10 烷基(例如-CH3 )。在某些實施例中，烷基係經取代之C1 - 10 烷基。常用烷基縮寫包括Me (-CH3 )、Et (-CH2 CH3 )、iPr (-CH(CH3 )2 )、nPr (-CH2 CH2 CH3 )、n-Bu (-CH2 CH2 CH2 CH3 )或i-Bu (-CH2 CH(CH3 )2 )。
「伸烷基」係指移除二個氫以提供二價基團的烷基且其可經取代或未經取代。未經取代之伸烷基包括(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及類似基團。例示性經取代之伸烷基，例如經一或多個烷基(甲基)取代之伸烷基包括(但不限於)經取代之亞甲基(-CH(CH3 )-、(-C(CH3 )2 -)、經取代之伸乙基(-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 -)、經取代之伸丙基(-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 C(CH3 )2 -)及類似基團。當提供用於特定伸烷基之一定範圍或數目之碳時，應理解，該範圍或數目係指直鏈碳二價鏈中之碳的範圍或數目。伸烷基可經如本文所描述之一或多個取代基取代或未經取代。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳雙鍵)及視情況選用之一或多個碳-碳參鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳參鍵)的直鏈或分支鏈烴基(「C2 - 20 烯基」)。在某些實施例中，烯基不含任何參鍵。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2 - 10 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C2 - 9 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2 - 8 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C2 - 7 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2 - 6 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2 - 5 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2 - 4 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2 - 3 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2 烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可位於內部(諸如2-丁烯基)或末端(諸如1-丁烯基)。C2 - 4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及類似基團。C2 - 6 烯基之實例包括前述C2 - 4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及類似基團。烯基之其他實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )、辛三烯基(C8 )及類似基團。除非另外說明，否則烯基在每次出現時獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基係未經取代之C2 - 10 烯基。在某些實施例中，烯基係經取代之C2 - 10 烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳參鍵(例如1、2、3或4個碳-碳參鍵)及視情況選用之一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個碳-碳雙鍵)之直鏈或分支鏈烴基(「C2 - 20 炔基」)。在某些實施例中，炔基不含任何雙鍵。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C2 - 10 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C2 - 9 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C2 - 8 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C2 - 7 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C2 - 6 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C2 - 5 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C2 - 4 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C2 - 3 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C2 炔基」)。一或多個碳-碳參鍵可位於內部(諸如2-丁炔基)或末端(諸如1-丁炔基)。C2 - 4 炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )、2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )、2-丁炔基(C4 )及類似基團。C2 - 6 烯基之實例包括前述C2 - 4 炔基以及戊炔基(C5 )、己炔基(C6 )及類似基團。炔基之其他實例包括庚炔基(C7 )、辛炔基(C8 )及類似基團。除非另外規定，否則炔基在每次出現時獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基取代；例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基係未經取代之C2 - 10 炔基。在某些實施例中，炔基係經取代之C2 - 10 炔基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其在母鏈中進一步包含1或多個(例如1、2、3或4個)雜原子(例如氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中一或多個雜原子插入母碳鏈內之相鄰碳原子之間及/或一或多個雜原子插入碳原子與母分子之間，亦即連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 10 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至9個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 9 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至8個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 8 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至7個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1 - 7 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至6個碳原子及1、2或3個雜原子的基團(「雜C1 - 6 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至5個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 5 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1 - 4 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至3個碳原子及1個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 3 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1 - 2 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1個碳原子及1個雜原子的飽和基團(「雜C1 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有2至6個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C2 - 6 烷基」)。除非另外說明，否則雜烷基在各情況下獨立地係未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基係未經取代之雜C1 - 10 烷基。在某些實施例中，雜烷基係經取代之雜C1 - 10 烷基。
「芳基」係指單環或多環(例如雙環或三環) 4n+2芳環系統(例如具有在環狀陣列中共用之6、10或14 π個電子)基團，其具有提供於芳環系統中之6至14個環碳原子及零個雜原子(「C6 - 14 芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C6 芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C10 芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C14 芳基」；例如蒽基)。「芳基」亦包括其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接基團或連接點在芳基環上，且在此類情況下，碳原子數目繼續指示芳基環系統中之碳原子數目。典型芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、甘菊環、苯、䓛、蔻、丙二烯合茀、苯并茚、并六苯(hexacene)、六苯(hexaphene)、己二烯(hexalene)、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、并八苯(octacene)、八苯(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、五苯(pentaphene)、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、茹(rubicene)、聯伸三苯及三萘。特定芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。除非另外規定，否則芳基在每次出現時獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基係未經取代之C6 - 14 芳基。在某些實施例中，芳基係經取代之C6 - 14 芳基。
在某些實施例中，芳基經選自以下之基團中的一或多者取代：鹵基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、氰基、羥基、C1 -C8 烷氧基及胺基。
代表性經取代之芳基之實例包括以下。 其中，R56 及R57 中之一者可係氫，且R56 及R57 中之至少一者各自獨立地選自C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、4員至10員雜環基、烷醯基、C1 -C8 烷氧基、雜芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR58 COR59 、NR58 SOR59 、NR58 SO2 R59 、COO烷基、COO芳基、CONR58 R59 、CONR58 OR59 、NR58 R59 、SO2 NR58 R59 、S-烷基、SO烷基、SO2 烷基、S芳基、SO芳基、SO2 芳基；或R56 及R57 可自5至8個原子接合以形成環狀環(飽和或不飽和)，其視情況含有選自N、O或S之群的一或多個雜原子。R60 及R61 獨立地係氫、C1 -C8 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環基、C6 -C10 芳基、經取代之C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基或經取代之5員至10員雜芳基。
「稠合芳基」係指其兩種環碳與第二芳基或雜芳基環相同或與碳環基或雜環基環相同的芳基。
「雜芳基」係指具有提供於芳環系統中之環碳原子及1至4個環雜原子之5員至10員單環或雙環4n+2芳環系統(例如具有在環狀陣列中共用之6或10 π個電子)之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，價數允許時，連接點可係碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接點位於雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數繼續指示雜芳基環系統中之環成員數。「雜芳基」亦包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點位於芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中之環成員數。一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及類似基團)，連接點可在任一環上，亦即，帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基係5員至10員芳族環系統，該芳族環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係具有芳環系統中所提供之環碳原子及1至4個環雜原子之5員至8員芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係5至6員芳族環系統，該芳族環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至6員雜芳基」)。在一些實施例中，5員至6員雜芳基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜芳基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另外規定，否則雜芳基在每次出現時獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜芳基」或經一或多個取代基取代(「經取代雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基係未經取代之5員至14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基係經取代之5員至14員雜芳基。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)吡啶基。含有兩個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括(但不限於)三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括(但不限於)氮呯基、氧呯基及噻呯基。例示性5,6-雙環雜芳基包括(但不限於)吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括(但不限於)㖠啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下： 其中各Z選自羰基、N、NR65 、O及S；且R65 獨立地係氫、C1 -C8 烷基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環基、C6 -C10 芳基及5員至10員雜芳基。
「碳環基」或「碳環」係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C3 - 10 碳環基」)及零個雜原子之非芳族環烴基之基團。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C3 - 8 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3 - 6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3 - 6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C5 - 10 」碳環基)。例示性C3 - 6 碳環基包括(但不限於)環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )、環己二烯基(C6 )及類似基團。例示性C3 - 8 碳環基包括(但不限於)前述C3 - 6 碳環基以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚三烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )、雙環[2.2.1]庚基(C7 )、雙環[2.2.2]辛基(C8 )及類似基團。例示性C3 - 10 碳環基包括(但不限於)前述C3 - 8 碳環基以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯基(C10 )、八氫-1H-茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )、螺[4.5]癸基(C10 )及類似基團。如前述實例所說明，在某些實施例中，碳環基係單環(「單環碳環基」)或含有稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環碳環基」)，且可係飽和的或可係部分不飽和的。「碳環基」亦包括其中如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連接點在碳環基環上，且在此類情況下，碳原子數目繼續指示碳環系統中之碳原子數目。除非另外規定，否則碳環基在每次出現時獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，碳環基係未經取代之C3 - 10 碳環基。在某些實施例中，碳環基係經取代之C3 - 10 碳環基。
在一些實施例中，「碳環基」係具有3至10個環碳原子之單環飽和碳環基(「C3 - 10 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3 - 8 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3 - 6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C5 - 6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5 - 10 環烷基」)。C5 - 6 環烷基之實例包括環戊基(C5 )及環己基(C6 )。C3 - 6 環烷基之實例包括前述C5 - 6 環烷基以及環丙基(C3 )及環丁基(C4 )。C3 - 8 環烷基之實例包括前述C3 - 6 環烷基以及環庚基(C7 )及環辛基(C8 )。除非另外規定，否則環烷基在每次出現時獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基係未經取代之C3 - 10 環烷基。在某些實施例中，環烷基係經取代之C3 - 10 環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3員至10員非芳環系統之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3員至10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，在價數准許時，連接點可係碳或氮原子。雜環基可係單環(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可係飽和的或可係部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合之環系統，其中連接點位於碳環基或雜環基環上，或其中如上文所定義之雜環基與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點位於雜環基環上，且在此類情況下，環成員數繼續指示雜環基環系統中之環成員數。除非另外規定，否則雜環基在每次出現時獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基係未經取代之3員至10員雜環基。在某些實施例中，雜環基係經取代之3員至10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至10員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5員至10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至8員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5員至6員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5員至6員雜環基」)。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括(但不限於)氮雜環丙烷基(azirdinyl)、氧雜環丙烷基(oxiranyl)、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括(但不限於)氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)及硫雜環丁烷基(thietanyl)。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)二氧戊環基(dioxolanyl)、氧硫呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有二個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有四個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)三氮雜環己烷基(triazinanyl)。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括(但不限於)氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。與C6 芳基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-雙環雜環)包括(但不限於)吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮及類似基團。與芳環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-雙環雜環)包括(但不限於)四氫喹啉基、四氫異喹啉基及類似基團。
「含氮雜環基」意謂含有至少一個氮原子之4員至7員非芳族環基，例如(但不限於)嗎啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啶酮、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪。特定實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮及哌嗪酮。
「雜」在用於描述化合物或化合物上存在之基團時，意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已置換為氮、氧或硫雜原子。雜可應用於上述烴基中之任一者，諸如具有1至5個且詳言之具有1至3個雜原子的烷基(例如，雜烷基、環烷基)、(例如)雜環基、芳基(例如雜芳基)、環烯基(例如環雜烯基)及類似基團。
「醯基」係指基團-C(O)R20 ，其中R20 如本文所定義係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。「烷醯基」係其中R20 係除氫外之基團的醯基。代表性醯基包括(但不限於)甲醯基(-CHO)、乙醯基(-C(=O)CH3 )、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基(-C(=O)Ph)、苯甲基羰基(-C(=O)CH2 Ph)、-C(O)-C1 -C8 烷基、-C(O)-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-C(O)-(CH2 )t (5員至10員雜芳基)、-C(O)-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-C(O)-(CH2 )t (4員至10員雜環基)，其中t係0至4之整數。在某些實施例中，R21 係經鹵基或羥基取代之C1 -C8 烷基；或C3 -C10 環烷基、4至10員雜環基、C6 -C10 芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經以下各者取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基。
「烷氧基」係指基團-OR29 ，其中R29 係經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。特定烷氧基係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基係低碳數烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
在某些實施例中，R29 係具有1個或更多個取代基，例如1至5個取代基，且特定言之1至3個取代基，詳言之1個取代基之基團，該等取代基選自由以下組成之群：胺基、經取代之胺基、C6 -C10 芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環基、鹵素、5員至10員雜芳基、羥基、硝基、硫烷氧基、硫芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2 -及芳基-S(O)2 -。例示性『經取代之烷氧基』包括但不限於-O-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-O-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-O-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-O-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t係0至4之整數，且所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基自身可經未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基取代。特定例示性『經取代之烷氧基』係-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 Ph、-OCH2 -環丙基、-OCH2 CH2 OH及-OCH2 CH2 NMe2 。
「胺基」係指基團-NH2 。
「側氧基」係指-C(=O)-。
「經取代之胺基」係指式-N(R38 )2 之胺基，其中R38 係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，其中R38 中之至少一者不係氫。在某些實施例中，各R38 獨立地選自氫、C1 -C8 烷基、C3 -C8 烯基、C3 -C8 炔基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環基或C3 -C10 環烷基或經鹵基或羥基取代之C1 -C8 烷基、經鹵基或羥基取代之C3 -C8 烯基、經鹵基或羥基取代之C3 -C8 炔基或-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-(CH2 )t (5員至10員雜芳基)、-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)或-(CH2 )t (4員至10員雜環基)，其中t係0與8之間的整數，其中之每一者經以下各者取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基；或兩個R38 基團接合以形成伸烷基。
例示性「經取代之胺基」包括(但不限於)-NR39 -C1 -C8 烷基、-NR39 -(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-NR39 -(CH2 )t (5員至10員雜芳基)、-NR39 -(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-NR39 -(CH2 )t (4員至10員雜環基)，其中t係0至4之整數，例如1或2，各R39 獨立地表示H或C1 -C8 烷基；且所存在之任何烷基本身可經鹵基、經取代或未經取代之胺基或羥基取代；且所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經以下各者取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基。為避免疑問，術語『經取代之胺基』包括基團烷基胺基、經取代之烷基胺基、烷基芳基胺基、經取代之烷基芳基胺基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、二烷胺基及經取代之二烷胺基，如下文所定義。經取代之胺基涵蓋單取代胺基及二取代胺基兩者。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。在某些實施例中，鹵基係氟基或氯基。
「鹵烷基」係指烷基經一或多個鹵素取代之烷基。典型鹵烷基包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基及類似基團。
「羥基」係指基團-OH。
「硝基」係指基團-NO2 。
「硫酮基」係指基團=S。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基。一般而言，無論前面是否具有術語「視情況」，術語「經取代」意謂存在於基團(例如碳或氮原子)上之至少一個氫經可容許的取代基置換，例如在取代後產生穩定化合物之取代基，該化合物例如諸如藉由重排、環化、消除或其他反應而不自發地經歷轉化之化合物。除非另外指明，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任何既定結構中之超過一個位置經取代時，取代基在各位置相同或不同。術語「經取代」預期包括經有機化合物之所有可容許的取代基、引起穩定化合物形成之本文所描述之任何取代基取代。本發明涵蓋任何及所有此類組合以得到穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數之如本文所描述之任何適合取代基且引起穩定部分之形成。
例示性碳原子取代基包括(但不限於)鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-N(Rbb )3 + X- 、-N(ORcc )Rbb 、-SH、-SRaa 、-SSRcc 、-C(=O)Raa 、-CO2 H、-CHO、-C(ORcc )2 、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-C(=O)NRbb SO2 Raa 、-NRbb SO2 Raa 、-SO2 N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、-SO2 ORaa 、-OSO2 Raa 、-S(=O)Raa 、-OS(=O)Raa 、-Si(Raa )3 、-OSi(Raa )3 、-C(=S)N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=S)SRaa 、-SC(=S)SRaa 、-SC(=O)SRaa 、-OC(=O)SRaa 、-SC(=O)ORaa 、-SC(=O)Raa 、-P(=O)2 Raa 、-OP(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 、-OP(=O)2 N(Rbb )2 、-P(=O)(NRbb )2 、-OP(=O)(NRbb )2 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 、-NRbb P(=O)(NRbb )2 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 、-B(Raa )2 、-B(ORcc )2 、-BRaa (ORcc )、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3員至14員雜環基、C6 - 14 芳基及5員至14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；或一個碳原子上之二個偕位氫經基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 或=NORcc 置換； Raa 在每次出現時獨立地選自C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3員至14員雜環基、C6 - 14 芳基及5員至14員雜芳基，或兩個Raa 基團接合以形成3員至14員雜環基或5員至14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rbb 在每次出現時獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3員至14員雜環基、C6 - 14 芳基及5員至14員雜芳基，或兩個Rbb 基團接合以形成3員至14員雜環基或5員至14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rcc 在每次出現時獨立地選自氫、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3員至14員雜環基、C6 - 14 芳基及5員至14員雜芳基，或兩個Rcc 基團接合以形成3員至14員雜環基或5員至14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rdd 在每次出現時獨立地選自鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)2 Ree 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 10 碳環基、3員至10員雜環基、C6 - 10 芳基、5員至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地係經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代，或兩個成對的Rdd 取代基可接合以形成=O或=S； Ree 在每次出現時獨立地選自C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 10 碳環基、C6 - 10 芳基、3員至10員雜環基及3員至10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代； Rff 在每次出現時獨立地選自氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 10 碳環基、3員至10員雜環基、C6 - 10 芳基及5員至10員雜芳基，或兩個Rff 基團接合以形成3員至14員雜環基或5員至14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；及 Rgg 在每次出現時獨立地係鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1-6 烷基、-ON(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)3 + X- 、-NH(C1-6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1-6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-N(OH)(C1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6 烷基、-SS(C1-6 烷基)、-C(=O)(C1-6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1-6 烷基)、-OC(=O)(C1-6 烷基)、-OCO2 (C1-6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)C(=O)(C1-6 烷基)、-NHCO2 (C1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1-6 烷基),-OC(=NH)(C1-6 烷基)、-OC(=NH)OC1-6 烷基、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1-6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1-6 烷基)、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 NH(C1-6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 OC1-6 烷基、-OSO2 C1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-Si(C1-6 烷基)3 、-OSi(C1-6 烷基)3 、-C(=S)N(C1-6 烷基)2 、-C(=S)NH(C1-6 烷基)、-C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1-6 烷基)、-C(=S)SC1-6 烷基、-SC(=S)SC1-6 烷基、-P(=O)2 (C1-6 烷基)、-P(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 10 碳環基、C6 - 10 芳基、3員至10員雜環基、5員至10員雜芳基；或二個偕位Rgg 取代基可以接合以形成=O或=S；其中X- 係相對離子。
「相對離子」或「陰離子相對離子」係與陽離子四級胺基相關之帶負電基團以便維持電子電中性。例示性相對離子包括鹵化物離子(例如F- 、Cl- 、Br- 、I- )、NO3 - 、ClO4 - 、OH- 、H2 PO4 - 、HSO4 - 、磺酸根離子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及類似離子)及羧酸根離子(例如乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及類似離子)。
此等及其他例示性取代基更詳細地描述於實施方式 及申請專利範圍 中。本發明並不意欲以任何方式受以上例示性清單之取代基限制。其他定義
如本文所使用，術語「調節」係指抑制或增強GABAA 受體功能。「調節劑」 (例如調節劑化合物)可係例如GABAA 受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
「醫藥學上可接受」意謂聯邦政府或州政府之管理機構或除美國外之國家的相應機構批准或可由其批准，或列於用於動物，且更特定言之人類的美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性之本發明化合物之鹽。詳言之，此類鹽無毒性，可係無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體而言，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸；或(2)當存在於母化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅藉由實例)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，進一步包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽及類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基的可接受之陽離子性相對離子。此類陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及類似陽離子例示。參見，例如，Berge, 等人, J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本發明之治療活性劑的無治療活性之化合物。一種用於製造前藥之方法係設計在生理條件下於目標活體內作用位置處水解或裂解而展示所需分子且接著產生其治療作用的選定部分。在某些實施例中，前藥藉由個體之酶活性轉化。在一替代性實施例中，本發明提供式(I)化合物之前藥，其中前藥包括在C3羥基上之可裂解部分，如式(I)中所描繪。
在一些實施例中，式(I)化合物係前藥，其中該前藥包括在C3羥基上之可裂解部分，如式(I)中所描繪。例示性含有羥基之前藥包括例如酯。
「互變異構體」係指係特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常係H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮係互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例係同樣藉由酸或鹼處理形成的苯基硝基甲烷之酸式形式及硝基形式。互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之達成有關。
涵蓋投與之「個體」，包括(但不限於)人類(亦即，任何年齡之男性或女性，例如兒童個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓及/或狗。在某些實施例中，個體係人類。在某些實施例中，個體係非人類動物。
在某些實施例中，存在於氧原子上之取代基係氧保護基(亦稱為羥基保護基)。氧保護基包括但不限於-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。氧保護基係此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中所詳細描述之彼等，該文獻以引用之方式併入本文中。
例示性氧保護基包括(但不限於)甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苯甲基(Bn)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁基甲氧苯基矽烷基(TBMPS)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些實施例中，存在於硫原子上之取代基係硫保護基(亦稱為硫醇保護基)。硫保護基包括但不限於-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。硫保護基係此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中所詳細描述之彼等，該文獻以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，存在於氮原子上之取代基係胺基保護基(在本文中亦稱為氮保護基)。胺基保護基包括但不限於-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-C(=O)Raa 、-C(=O)ORaa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-S(=O)2 Raa 、-C(=NRcc )Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、C1 - 10 烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3員至14員雜環基、C6 - 14 芳基及5員至14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代，且其中Raa 、Rbb 、Rcc 及Rdd 如本文所定義。胺基保護基係此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中所詳細描述之彼等，該文獻以引用之方式併入本文中。
例示性胺基保護基包括(但不限於)醯胺基團(例如-C(=O)Raa )，其包括(但不限於)甲醯胺及乙醯胺；胺基甲酸酯基團(例如-C(=O)ORaa )，其包括(但不限於)胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸第三 丁酯(BOC)及胺基甲酸苯甲酯(Cbz)；磺醯胺基團(例如-S(=O)2 Raa )，其包括(但不限於)對 甲苯磺醯胺(Ts)、甲磺醯胺(Ms)及N -[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)。
疾病、病症及病況在本文中可互換地使用。
如本文所使用，且除非另外規定，否則術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」涵蓋在個體罹患指定疾病、病症或病況時產生的降低該疾病、病症或病況之嚴重程度，或延遲或減慢該疾病、病症或病況之進展的作用。在一替代實施例中，本發明涵蓋在個體開始罹患指定疾病、病症或病況之前，投與本發明化合物作為預防。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以引起所需生物反應以例如治療CNS相關病症之量，該量足以誘導麻醉或鎮靜。如一般技術者將瞭解，有效量之本發明化合物可視諸如所需生物終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投與模式及個體年齡、體重、健康及病狀之因素而變化。有效量涵蓋治療性及預防性治療。
如本文所使用且除非另外規定，否則化合物之「治療有效量」係足以提供治療疾病、病症或病況之治療效益或延遲或使與疾病、病症或病況相關之一或多種症狀減至最少的量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合之治療劑之量，其在治療疾病、病症或病況方面提供治療益處。術語「治療有效量」可涵蓋改善整體療法、減少或避免疾病或病況的症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。
如本文所用，且除非另外規定，否則化合物之「預防有效量」係足以預防疾病、病症或病況或與疾病、病症或病況相關之一或多種症狀或預防其復發的量。化合物之預防有效量意謂治療劑單獨或與其他試劑組合之治療劑之量，其在預防疾病、病症或病況方面提供治療益處。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。化合物
應瞭解，本文所描述之式可涉及特定碳原子，諸如C17、C3、C19等。此等涉及的碳原子係根據工業中已知且使用之類固醇命名法基於碳原子之位置，如以下所示：. 例如，C17係指位置17之碳，及C3係指位置3之碳。
在一態樣中，本文提供式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：表示單鍵或雙鍵，限制條件為若存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在； R1 係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基、當連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 或R17b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基、當連接至硫時之硫保護基，或兩個RA1 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環； R3a 係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R5 係氫或甲基；當係雙鍵時，R5 不存在； R6a 及R6b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之每一者各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基、當連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環； R19 係經取代或未經取代之C3 -C6 碳環基或經取代或未經取代之芳基；及 n係0、1或2。基團 R1
在一些實施例中，R1 係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1 係氫、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1 係經取代之碳環基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中每一者進一步由經取代之碳環基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基取代。
在一些實施例中，R1 係氫。在一些實施例中，R1 係經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R1 係甲基。在一些實施例中，R1 係。在一些實施例中，R1 係。
在一些實施例中，R1 選自由以下組成之群： ； 其中： Ra 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORD4 、-N(RD4 )2 、-C(=O)RD4 、-C(=O)ORD4 、-C(=O)N(RD4 )2 、-OC(=O)RD4 、-OC(=O)ORD4 、-N(RD4 )C(=O)RD4 、-OC(=O)N(RD4 )2 、-N(RD4 )C(=O)ORD4 、-S(=O)2 RD4 、-S(=O)2 ORD4 、-OS(=O)2 RD4 、-S(=O)2 N(RD4 )2 或-N(RD4 )S(=O)2 RD4 、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之C5 - 10 芳基、經取代或未經取代之5員至10員雜芳基； RD4 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之C5 - 10 芳基、經取代或未經取代之5員至10員雜芳基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基，或兩個RD4 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環；及 p係選自0至11之整數。
在一些實施例中，R1 選自由以下組成之群：； 其中： Ra 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORD4 、-N(RD4 )2 、-C(=O)RD4 、-C(=O)ORD4 、-C(=O)N(RD4 )2 、-OC(=O)RD4 、-OC(=O)ORD4 、-N(RD4 )C(=O)RD4 、-OC(=O)N(RD4 )2 、-N(RD4 )C(=O)ORD4 、-S(=O)2 RD4 、-S(=O)2 ORD4 、-OS(=O)2 RD4 、-S(=O)2 N(RD4 )2 或-N(RD4 )S(=O)2 RD4 、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之C5 - 10 芳基、經取代或未經取代之5員至10員雜芳基； RD4 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之C5 - 10 芳基、經取代或未經取代之5員至10員雜芳基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基，或兩個RD4 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環；及 p係選自0至11之整數。基團 R2a 及 R2b
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORE5 、-OC(=O)RE5 、-OS(=O)2 ORE5 、-N(RE5 )2 、或-N(RE5 )C(=O)RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 ORE5 ；其中RE5 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RE5 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、-ORF6 、-OC(=O)RF6 、-N(RF6 )2 或-N(RF6 )C(=O)RF6 ；其中RF6 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RF6 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R2a 及R2b 獨立地係氫、-OH或經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 中之每一者獨立地係氫、-OH、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基或C1 - 6 烷氧基鹵基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 獨立地係-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R2a 及R2b 兩者係氫。
在一些實施例中，R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)。基團 R3a
在一些實施例中，R3a 係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些實施例中，R3a 係經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R3a 係經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R3 係經取代之烷基。在一些實施例中，R3a 係未經取代之烷基。
在一些實施例中，R3a 係甲基。在一些實施例中，R3a 係氫。
在一些實施例中，R3a 係。
在一些實施例中，R3a 係。基團 R4a 及 R4b
在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORE5 、-OC(=O)RE5 、-OS(=O)2 ORE5 、-N(RE5 )2 或-N(RE5 )C(=O)RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 ORE5 ；其中RE5 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RE5 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、-ORF6 、-OC(=O)RF6 、-N(RF6 )2 或-N(RF6 )C(=O)RF6 ；其中RF6 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RF6 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R4a 及R4b 獨立地係氫、-OH或經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R4a 及R4b 中之每一者獨立地係氫、-OH、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基或C1 - 6 烷氧基鹵基。
在一些實施例中，R4a 及R4b 獨立地係-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R4a 及R4b 兩者係氫。
在一些實施例中，R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)。基團 R5
在一些實施例中，R5 係相對於R19 處於順式位置之氫。在一些實施例中，R5 係相對於R19 處於反式位置之氫。在一些實施例中，R5 係相對於R19 處於順式位置之甲基。在一些實施例中，R5 係相對於R19 處於反式位置之甲基。基團 R6a 及 R6b
在一些實施例中，R6a 及R6b 獨立地係氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些實施例中，R6a 及R6b 獨立地係氫或經取代之烷基。
在一些實施例中，R6a 及R6b 獨立地係氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R6a 及R6b 兩者係氫。
在一些實施例中，R6a 係鹵基或烷基且R6b 係氫。
在一些實施例中，R6a 與R6b 兩者係鹵基。
在一些實施例中，R6a 與R6b 兩者係烷基基團 R7a 及 R7b
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORE5 、-OC(=O)RE5 、-OS(=O)2 ORE5 、-N(RE5 )2 或-N(RE5 )C(=O)RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 ORE5 ；其中RE5 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RE5 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、-ORF6 、-OC(=O)RF6 、-N(RF6 )2 或-N(RF6 )C(=O)RF6 ；其中RF6 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RF6 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R7a 及R7b 獨立地係氫、-OH或經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R7a 及R7b 中之每一者獨立地係氫、-OH、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基或C1 - 6 烷氧基鹵基。
在一些實施例中，R7a 及R7b 獨立地係-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R7a 及R7b 兩者係氫。
在一些實施例中，R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)。基團 R11a 及 R11b
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORE5 、-OC(=O)RE5 、-OS(=O)2 ORE5 、-N(RE5 )2 或-N(RE5 )C(=O)RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 ORE5 ；其中RE5 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RE5 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、-ORF6 、-OC(=O)RF6 、-N(RF6 )2 或-N(RF6 )C(=O)RF6 ；其中RF6 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RF6 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R11a 及R11b 獨立地係氫、-OH或經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R11a 及R11b 中之每一者獨立地係氫、-OH、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基或C1 - 6 烷氧基鹵基。
在一些實施例中，R11a 及R11b 獨立地係-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在某些實施例中，R11a 和R11b 兩者係氫。
在某些實施例中，R11a 和R11b 接合以形成側氧基(=O)。基團 R12a 及 R12b
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORE5 、-OC(=O)RE5 、-OS(=O)2 ORE5 、-N(RE5 )2 或-N(RE5 )C(=O)RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 RE5 、-N(RE5 )S(=O)2 ORE5 ；其中RE5 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RE5 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、-ORF6 、-OC(=O)RF6 、-N(RF6 )2 或-N(RF6 )C(=O)RF6 ；其中RF6 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RF6 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R12a 及R12b 獨立地係氫、-OH或經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地係氫、-OH、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基或C1 - 6 烷氧基鹵基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 獨立地係-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R12a 與R12b 兩者係氫。
在一些實施例中，R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)。基團 R17b
在一些實施例中，R17b 係氟、羥基、甲基或氫；其中氫可視情況經氘置換。在一些實施例中，R17b 係氫。基團 R19
在一些態樣中，R19 係經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基或經取代或未經取代之C6 - 10 芳基。在一些實施例中，R19 係經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基。在一些實施例中，R19 係環丙基。
在一些實施例中，R19 係經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基。
在一些實施例中，R19 係經取代或未經取代之C6 - 10 芳基。
在一些實施例中，R19 係選自由以下組成之群：； 其中： Rb 在每次出現時獨立地係氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORG7 、-N(RG7 )2 、-C(=O)RG7 、-C(=O)ORG7 、-C(=O)N(RG7 )2 、-OC(=O)RG7 、-OC(=O)ORG7 、-N(RG7 )C(=O)RG7 、-OC(=O)N(RG7 )2 、-N(RG7 )C(=O)ORG7 、-S(=O)2 RG7 、-S(=O)2 ORG7 、-OS(=O)2 RG7 、-S(=O)2 N(RG7 )2 或-N(RG7 )S(=O)2 RG7 、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之C5 - 10 芳基、經取代或未經取代之5員至10員雜芳基； RG7 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之C5 - 10 芳基、經取代或未經取代之5員至10員雜芳基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基，或兩個RG7 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環；及 q係選自0至11之整數。基團 R15a 及 R15b
R15a 及R15b 中之每一者各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基、當連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R15a 與R15b 兩者係氫。基團 R16a 及 R16b
在一些實施例中，R16a 及R16b 中之每一者各自獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在每次出現時獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基、當連接至硫時之硫保護基，或兩個RC3 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R16a 與R16b 兩者係氫。n
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些其他實施例中，n係2。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-b)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-c)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-d)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中：Ra 在每次出現時獨立地係鹵素、氰基、羥基或經取代或未經取代之烷基；及p係0、1、2或3。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-e)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地係-C(RN )-、-C(RN )2 -、-O-、-S-、-N-或N(RN )-，其中RN 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-S(=O)2 RGA 或-S(=O)2 N(RGA )2 ；RGA 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-f)化合物：, 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地係-C(RN )-、-C(RN )2 -、-O-、-S-、-N-或N(RN )-，其中RN 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-S(=O)2 RGA 或-S(=O)2 N(RGA )2 ；RGA 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-g)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ra 在每次出現時獨立地係鹵素、烷基、羥基或氰基；及 p係選自0至11之整數。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-h)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各X獨立地係-C(RN )-、-C(RN )2 -、-O-、-S-、-N-或N(RN )-，其中RN 獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-S(=O)2 RGA 或-S(=O)2 N(RGA )2 ；RGA 在每次出現時獨立地係氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3員至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時之氧保護基、當連接至氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子共同形成經取代或未經取代之雜環基或雜芳基環。
在一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明化合物以有效量於醫藥組合物中提供。在某些實施例中，本發明化合物以治療有效量提供。在某些實施例中，本發明化合物以預防有效量提供。
在一態樣中，本文提供本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與。在某些實施例中，化合物經口投與。在某些實施例中，化合物長期投與。在某些實施例中，化合物例如藉由連續靜脈內輸注連續投與。
如本文所描述之本發明化合物在某些實施例中用作GABA調節劑，例如以積極或消極方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)之興奮性之調節劑，如藉由其調節GABAA 受體之能力所介導，此類化合物預期具有CNS活性。
在一態樣中，本文描述一種用於治療有需要之個體中之CNS相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，CNS相關病症係睡眠病症、情緒病症、精神分裂症系列病症、痙攣性病症、記憶及/或認知病症、運動病症、人格病症、自閉症系列病症、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。
在一些實施例中，CNS相關病症係抑鬱症。在一些實施例中，CNS相關病症係產後抑鬱症。在一些實施例中，CNS相關病症係重度抑鬱病症。在一些實施例中，重度抑鬱病症係中度重度抑鬱病症。在一些實施例中，重度抑鬱病症係嚴重重度抑鬱病症。
在一些實施例中，化合物係選自由下表 1 中 識別之化合物組成之群。表 1 .
例示性本發明化合物可以由以下已知起始物質，使用熟習此項技術者已知之方法或某些參考文獻合成。在一個態樣中，本文提供本文所描述之化合物(例如，式(I)化合物)之醫藥學上可接受之鹽。替代性實施例
在替代性實施例中，本文所描述之化合物亦可包含一或多種同位素取代。舉例而言，氫可係2 H (D或氘)或3 H (T或氚)；碳可係例如13 C或14 C；氧可係例如18 O；氮可係例如15 N，及類似物。在其他實施例中，特定同位素(例如3 H、13 C、14 C、18 O或15 N)可表示佔據化合物特異位置之元素的總同位素豐度的至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。醫藥組合物
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明化合物以有效量於醫藥組合物中提供。在某些實施例中，本發明化合物以治療有效量提供。在某些實施例中，本發明化合物以預防有效量提供。
在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含預防有效量之活性成分。
本文所提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括(但不限於)經口(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌肉內(IM)投與及鼻內投與。
一般而言，本文所提供之化合物以有效量投與。實際上投與之活性劑之量將由醫師根據相關情況來判定，其包括待治療之病狀、投與之選擇途徑、投與之實際活性劑、個別患者之年齡、體重及回應，及患者症狀之嚴重性及其他相關情況。
當用於預防CNS病症發作時，應通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所述之劑量向在出現該病狀之風險下的患者投與本文提供之化合物。處於出現特定病況之風險下的個體一般包括具有該病況之家族病史之彼等個體，或已藉由基因測試或篩檢而識別為尤其易於出現該病況之彼等個體。
本文提供之醫藥組合物亦可長期投與(「長期投與」)。長期投與係指經歷一段較長時間，例如3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等投與化合物或其醫藥組合物，或可無限期地持續，例如持續至個體生命結束。在某些實施例中，慢性投與意欲提供血液中化合物之恆定含量，例如經歷一段較長時間在治療窗內。
本發明之醫藥組合物可進一步使用多種給藥方法遞送。例如，在某些實施例中，醫藥組合物可以大丸劑給出，例如以將血液中化合物之濃度提高至有效濃度。單次劑量之置放視在整個身體中所需之活性成分的全身性含量而定，例如肌肉內或皮下單次劑量允許活性成分緩慢釋放，而直接傳遞至靜脈(例如經由IV滴)之大丸劑允許快得多之傳遞，其快速提高血液中活性成分之濃度至有效含量。在其他實施例中，醫藥組合物可以連續輸注(例如藉由靜脈內滴注)投與，以使得在個體身體中維持穩定的活性成分濃度。此外，在又其他實施例中，醫藥組合物可首先以單次劑量投與，繼而連續輸注。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型存在以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充預量測之安瓿或注射器或丸劑、錠劑、膠囊或類似固體組合物。在此類組合物中，化合物通常係次要組分(約0.1至約50重量%，或較佳約1至約40重量%)，其餘部分係有助於形成所需給藥形式之各種媒劑或賦形劑及加工助劑。
在經口投藥下，每天一個至五個及尤其兩個至四個及通常三個經口劑量係代表性療法。使用此等給藥模式，各劑量提供約0.01至約20 mg/kg之本文提供之化合物，其中較佳劑量各提供約0.1至約10 mg/kg且尤其約1至約5 mg/kg。
經皮給藥一般經選擇以提供與使用注射給藥實現之血液含量類似或更低之血液含量，量大體上介於約0.01至約20重量%，較佳約0.1至約20重量%，較佳約0.1至約10重量%且更佳約0.5至約15重量%範圍內。
注射給藥含量在約0.1毫克/千克/小時至至少20毫克/千克/小時範圍內，均歷時約1至約120小時且尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更大量之預負載大丸劑以達到充分穩定含量。對於40至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約5公克/天。
適於經口投與之液體形式可包括適合水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及類似物。固體形式可包括例如以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射組合物典型地基於可注射無菌生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水或此項技術中已知之其他可注射賦形劑。如前所述，該等組合物中之活性化合物通常係次要組分，常常係約0.05至10重量%，其餘部分係可注射賦形劑及類似物。
經皮組合物通常經調配為含有活性成分之局部軟膏或乳膏。當調配係軟膏時，活性成分通常將與石蠟或水可混溶性軟膏基劑組合。或者，活性成分可使用例如水包油乳霜基劑調配成乳霜。該等經皮調配物係此項技術中所熟知且一般包括額外成分以增強活性成分或調配物之真皮穿透穩定性。所有該等已知之經皮調配物及成分均包括在本文所提供之範疇內。
本文所提供之化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲集層型或多孔膜型或固體基質類貼片來實現。
上文所描述之用於可經口投與、可注射或可表面投與組合物之組分僅係代表性的。其他物質以及加工技術及類似物闡述於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第17版, 1985, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania之第8部分，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物傳遞系統投與。代表性持續釋放物質之描述可見於Remington ' s Pharmaceutical Sciences 。
本發明亦係關於本發明化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。可用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸係形成無毒酸加成鹽，亦即，含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該鹽諸如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及類似鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑，例如適用於注射，諸如用於靜脈內(IV)投與之組合物。
醫藥學上可接受之賦形劑包括如適合於所需特定劑型，例如注射液的任何及所有稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、防腐劑、潤滑劑及類似劑型。醫藥組合物藥劑之調配及/或製造過程中之一般考慮因素可見於(例如)Remington ' s Pharmaceutical Sciences ,第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,第21版(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)。
舉例而言，可根據已知技術，使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑(諸如無菌可注射水性懸浮液)。可採用之例示性賦形劑包括(但不限於)水、無菌生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水或林格氏溶液(Ringer's solution)。
在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含環糊精衍生物。最常見的環糊精係分別由6個、7個及8個α-l,4-連接之葡萄糖單元組成的α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，視情況在連接之糖部分上包含一或多個取代基，包括(但不限於)經取代或未經取代之甲基化、羥基烷基化、醯化及磺基烷基醚取代。在某些實施例中，環糊精係磺基烷基醚β-環糊精，例如磺基丁基醚β-環糊精，亦稱為CAPTISOL®。參見，例如，U.S. 5,376,645。在某些實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精。在一更特定實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精(10-50%於水中)。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入滅菌劑來將可注射組合物滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，其在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
一般而言，本文所提供之化合物以有效量投與。實際上投與之活性劑之量將由醫師根據相關情況來判定，其包括待治療之病狀、投與之選擇途徑、投與之實際活性劑、個別患者之年齡、體重及回應、患者症狀之嚴重性及其他類似情況。
組合物以單位劑型呈現以促進精確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填、預量測之安瓿或注射器。在此類組合物中，化合物通常係次要組分(約0.1重量%至約50重量%，或較佳約1重量%至約40重量%)，其餘部分係有助於形成所需給藥形式之多種媒劑或載劑及加工助劑。
本文所提供之化合物可作為唯一活性劑投與，或其可與其他活性劑組合投與。在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物與另一藥理學活性劑之組合。組合投與可藉由熟習此項技術者清楚之任何技術進行，包括例如個別、依序、同時及交替投與。
儘管本文提供之醫藥組合物的描述大體上涉及適合於投與人類之醫藥組合物，熟習此項技術者應瞭解，此類組合物一般適合於向所有類型之動物投與。應充分理解，為使組合物適合於向多種動物投與，對適合於向人類投與之醫藥組合物進行修改，且一般獸醫藥理學家可僅用一般實驗即設計及/或進行此類修改。醫藥組合物之調配及/或製造過程中之一般考慮因素可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005。
在一個態樣中，提供包含組合物(例如固體組合物)之套組，該組合物包含式(I)化合物。使用及治療方法
在一個態樣中，設想本文所描述之化合物，例如式(I)化合物可用作治療有需要之個體(例如患有雷特氏症候群(Rett syndrome)、X脆折症候群(Fragile X syndrome)或安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)之個體)之CNS相關病症(例如睡眠病症、諸如抑鬱症之情緒病症、精神分裂症系列病症、痙攣性病症、癲癇形成、記憶及/或認知病症、運動病症、人格病症、自閉症系列病症、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群或耳鳴)的治療劑。與GABA調節相關之例示性CNS病況包括(但不限於)睡眠病症[例如失眠]、情緒病症[例如抑鬱症(例如重度抑鬱病症(MDD))、精神抑鬱症(例如輕度抑鬱症)、躁鬱症(例如第I型及/或第II型)、焦慮症(例如廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、壓力、創傷後壓力症(PTSD)、強迫性病症(例如強迫症(OCD))]、精神分裂症系列病症[例如精神分裂症、分裂情感性精神病症]、痙攣性病症[例如癲癇症(例如持續性癲癇(SE))、癲癇發作]、記憶及/或認知病症[例如注意力病症(例如注意力不足過動症(ADHD))、癡呆症(例如阿茲海默氏型(Alzheimer's type)癡呆症、路易體型(Lewis body type)癡呆症、血管型癡呆症]、運動病症[例如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)]、人格病症[例如反社會人格病症、強迫型人格病症]、自閉症系列病症(ASD) [例如自閉症、單基因成因性自閉症，諸如突觸病變，例如雷特氏症候群、X脆折症候群、安格爾曼氏症候群]、疼痛[例如神經痛、損傷相關疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、創傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如中風、局部缺血、血管畸形]、物質濫用病症及/或戒斷症候群[例如沉迷於鴉片劑、可卡因(cocaine)及/或酒精]及耳鳴。
在某些實施例中，CNS相關病症係睡眠病症、情緒病症、精神分裂症系列病症、痙攣性病症、記憶及/或認知病症、運動病症、人格病症、自閉症系列病症、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在某些實施例中，CNS相關病症係抑鬱症。在某些實施例中，CNS相關病症係產後抑鬱症。在某些實施例中，CNS相關病症係重度抑鬱病症。在某些實施例中，重度抑鬱病症係中度重度抑鬱病症。在某些實施例中，重度抑鬱病症係嚴重重度抑鬱病症。
在一態樣中，提供一種緩解或預防個體癲癇發作之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。在一些實施例中，該方法緩解或預防癲癇形成。
在又一態樣中，提供本發明化合物及另一藥理學活性劑之組合。本文提供之化合物可作為唯一活性劑投與或其可與其他藥劑組合投與。組合投與可藉由熟習此項技術者清楚之任何技術進行，包括例如個別、依序、同時及交替投與。
在另一態樣中，提供一種治療或預防易患或罹患與大腦興奮性相關之病狀的個體之大腦興奮性的方法，其包含向個體投與有效量之本發明化合物。
在又一態樣中，提供一種治療或預防個體之壓力或焦慮的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在又一態樣中，提供一種緩解或預防個體之失眠之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在又一態樣中，提供一種誘導睡眠及實質上維持在正常睡眠中發現之REM睡眠水準的方法，其中不誘導實質反彈失眠，其包含投與有效量之本發明化合物。
在又一態樣中，提供一種緩解或預防個體之經前症候群(PMS)或分娩後抑鬱症(PND)之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。
在又一態樣中，提供一種在個體中治療或預防情緒病症的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中情緒病症係抑鬱症。
在又一態樣中，提供一種藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來增強認知或治療記憶病症之方法。在某些實施例中，病症係阿茲海默氏病。在某些實施例中，病症係雷特氏症候群。
在又一態樣中，提供一種藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來治療注意力病症之方法。在其他實施例中，注意力病症係ADHD。
在某些實施例中，向個體長期投與化合物。在某些實施例中，向個體經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與化合物。神經內分泌病症及功能病症
本文提供可用於治療神經內分泌病症及功能病症之方法。如本文所用，「神經內分泌病症」或「神經內分泌功能病症」係指由直接與大腦相關之人體激素產生不平衡引起的多種病況。神經內分泌病症涉及神經系統與內分泌系統之間的相互作用。因為下視丘及腦下腺係調節激素產生之兩個大腦區域，所以例如創傷性腦損傷引起之對下視丘或腦下腺之破壞可影響激素產生及大腦其他神經內分泌功能。在一些實施例中，神經內分泌病症或功能病症與女性健康病症或病況(例如本文所描述之女性健康病症或病況)相關。在一些實施例中，與女性健康病症或病況相關之神經內分泌病症或功能病症係多囊性卵巢症候群。
神經內分泌病症之症狀包括(但不限於)行為、情感及睡眠相關之症狀、與生殖功能相關之症狀及體細胞症狀；包括(但不限於)疲乏、記憶力差、焦慮、抑鬱症、體重增加或減輕、情感不穩定、注意力不集中、注意困難、失去性力、不育、閉經、肌肉質量損失、腹部體脂肪增加、血壓低、心跳速率降低、脫髮、貧血、便秘、寒冷耐受不良及皮膚乾燥。神經退化性疾病及病症
本文所描述之方法可用於治療神經退化性疾病及病症。術語「神經退化性疾病」包括與神經元結構或功能之進行性喪失或神經元死亡相關的疾病及病症。神經退化性疾病及病症包括(但不限於)阿茲海默氏病(包括輕度、中度或重度認知病症之相關症狀)；肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)；缺氧性及缺血性損傷；共濟失調及抽搐(包括用於治療及預防及預防由分裂情感性精神病症或由用於治療精神分裂症之藥物所致的癲癇發作)；良性健忘；腦水腫；小腦共濟失調，包括麥克勞德神經性棘紅細胞增多症症候群(McLeod neuroacanthocytosis syndrome，MLS)；閉合性頭部損傷；昏迷；挫傷性損傷(例如脊髓損傷及頭部損傷)；癡呆，包括多梗塞性癡呆及老年癡呆症；意識紊亂；唐氏症候群(Down syndrome)；藥物誘導或藥物治療誘導之帕金森氏症(諸如精神安定劑誘導之急性靜坐不能、急性肌張力病症、帕金森氏症或遲發性運動不能、精神安定劑惡性症候群或藥物誘導之姿勢震顫)；癲癇症；X脆折症候群；吉爾斯德拉妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)；頭部創傷；聽覺損傷及喪失；亨廷頓氏病(Huntington's disease)；雷諾克斯症候群(Lennox syndrome)；左旋多巴誘導之運動困難；智力遲鈍；運動病症，包括運動不能及運動不能(僵硬)症候群(包括基底神經節鈣化、皮質基底核退化症、多發性系統萎縮症、帕金森氏症-ALS癡呆綜合症、帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症及進行性核上麻痹)；肌肉痙攣及與肌肉痙攣或無力相關之病症，包括舞蹈症(諸如良性遺傳性舞蹈症、藥物誘導之舞蹈症、偏身顫搐、亨廷頓氏病、神經性棘紅細胞增多症、西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham's chorea)及症狀性舞蹈症)、運動困難(包括抽搐，諸如複雜抽搐、簡單抽搐及症狀性抽搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及病灶性狂飆)、震顫(諸如休息震顫、姿勢震顫及意向震顫)及肌肉緊張不足(包括軸向肌肉緊張不足、肌張力病症性指痙攣、偏癱性肌肉緊張不足、突發性肌肉緊張不足及病灶性肌肉緊張不足，諸如眼瞼痙攣、口下頜肌張力病症及痙攣發聲病症及斜頸)；神經元損傷，包括眼損傷、視網膜病或眼睛黃斑變性；神經毒性損傷，其在大腦中風、血栓栓塞中風、出血性中風、大腦缺血、大腦血管痙攣、低血糖、健忘症、低氧、缺氧症、圍產期窒息及心跳驟停之後；帕金森氏病；癲癇發作；持續性癲癇；中風；耳鳴；管狀硬化及病毒感染誘導之神經退化(例如由後天免疫缺乏症候群(AIDS)及腦病所致)。神經退化性疾病亦包括(但不限於)神經毒性損傷，其跟隨大腦中風、血栓栓塞中風、出血性中風、大腦缺血、大腦血管痙攣、低血糖、健忘症、低氧、缺氧症、圍產期窒息及心跳驟停。治療或預防神經退化性疾病之方法亦包括治療或預防特徵係神經退化性病症之神經元功能喪失。情緒病症
本文亦提供用於治療情緒病症，例如臨床抑鬱症、分娩後抑鬱症或產後抑鬱症、圍產期抑鬱症、非典型抑鬱症、憂鬱型抑鬱症、精神病性嚴重抑鬱症、緊張型抑鬱症、季節性情緒失調症、輕鬱症、雙重抑鬱症、抑鬱症性人格異常、復發性短暫抑鬱症、輕度抑鬱病症、躁鬱症或躁狂抑鬱病症、由慢性醫學病狀引起之抑鬱症、耐治療性抑鬱症、難治性抑鬱症、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為之方法。在一些實施例中，本文所描述之方法向罹患抑鬱症(例如中度或重度抑鬱症)之個體提供治療作用。在一些實施例中，情緒病症與本文所描述之疾病或病症(例如神經內分泌疾病及病症、神經退化性疾病及病症(例如癲癇症)、運動病症、震顫(例如帕金森氏病)、女性健康病症或病況)相關。
臨床抑鬱症 亦稱為嚴重抑鬱症、重度抑鬱病症(MDD)、嚴重抑鬱症、單極抑鬱症、單極病症及復發性抑鬱症，且係指特徵為普遍及持久情緒低落，伴隨有較低自尊心及正常娛樂活動之興趣或快樂感喪失的精神病症。一些患有臨床抑鬱症之人入睡困難，體重減輕且一般感到焦躁及易受刺激。臨床抑鬱症影響個體之感覺、思想及行為，且可產生許多情感及身體問題。患有臨床抑鬱症之個體日常活動可能會出現困難，且使個體感到生活不值得過。
圍產期抑鬱症 係指妊娠期間之抑鬱症。症狀包括易怒、哭泣、感覺不寧、難以入睡、極度疲憊(情感及/或身體)、食慾變化、難以集中精力、焦慮及/或憂慮增加、來自嬰兒及/或胎兒之感覺斷開及對先前愉悅之活動失去興趣。
分娩後抑鬱症 (PND) 亦稱為產後抑鬱症 (PPD) ，且係指在分娩之後影響女性之一種臨床抑鬱症類型。症狀可包括悲傷、疲乏、睡眠及飲食習慣變化、性欲減少、哭喊事件、焦慮及易受刺激。在一些實施例中，PND係抗治療性抑鬱症(例如，如本文所描述之抗治療性抑鬱症)。在一些實施例中，PND係難治癒之抑鬱症(例如如本文所描述之難治癒之抑鬱症)。
在一些實施例中，患有PND之個體在妊娠期間亦經歷抑鬱症或抑鬱症狀。此抑鬱症在本文中稱為圍產期抑鬱症 。在一實施例中，經歷圍產期抑鬱症之個體經歷PND之風險增加。
非典型抑鬱症 (AD) 之特徵為情緒反應性(例如反常快感缺乏)及積極性，體重顯著增加或食慾增加。患有AD之患者亦可具有過度睡眠或嗜睡(睡眠過度)、四肢沉重之感覺及由於對所感知的人際排斥超敏感而有顯著社交病症。
憂鬱型抑鬱症 之特徵為在大部分或所有活動中喪失快樂(快感缺乏)、無法對快樂刺激作出反應、比哀傷或喪失更明顯之憂鬱情緒、體重過度減輕或過度內疚。
精神病性嚴重抑鬱症 (PMD) 或精神病性抑鬱症係指嚴重抑鬱症事件，尤其具有沈鬱性，其中個體經歷諸如妄想及幻覺之精神病症狀。
緊張型抑鬱症 係指涉及運動行為紊亂及其他症狀之嚴重抑鬱症。個體可變得沉默且麻木，且不能動或展現無目的或古怪動作。
季節性情緒失調症 (SAD) 係指一種季節性抑鬱症類型，其中個體具有在秋季或冬季來到之季節性模式的抑鬱症事件。
輕郁症 係指與單極抑鬱症相關之病狀，其中相同身體及認知問題顯而易見。其並非太重度且往往會持續較長時間(例如至少2年)。
雙重抑鬱症 係指持續至少2年之極其抑鬱情緒(輕鬱症)，且間雜有嚴重抑鬱症時期。
抑鬱症性人格異常 (DPD) 係指具有抑鬱症特徵之人格病症。
復發性短暫抑鬱症 (RBD) 係指其中個體約每月發生一次抑鬱症事件，各事件持續2週或更少時間且通常小於2至3天的病況。
輕度抑鬱病症 或輕度抑鬱症係指其中至少2種症狀存在2週之抑鬱症。
躁鬱症或躁狂抑鬱病症 引起極端情緒波動，其包括情感高漲(躁症或輕躁症)及低落(抑鬱症)。在躁症期間，個體可感到或行為異常歡樂、高能或易受刺激。其常常無法作出考慮周到之決定，對結果幾乎不作考慮。睡眠需求通常減少。在抑鬱症期間，可存在哭喊，眼睛與他人缺乏接觸，且對生活之觀點消極。在患有該病症之患者中自殺風險較高，20年間超過6%，同時自殘發生率達30-40%。諸如焦慮症及物質使用病症之其他精神健康問題通常與躁鬱症相關。
由慢性醫學病狀所致之抑鬱症 係指由諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、長期壓力之慢性醫學病況所導致的抑鬱症。
抗治療性抑鬱症 係指個體已針對抑鬱症進行治療，但症狀未改善之病況。舉例而言，抗抑鬱症劑或心理諮詢(心理療法)未減輕患有抗治療性抑鬱症之個體的抑鬱症狀。在一些情況下，患有耐治療性抑鬱症之個體改善症狀，但又恢復。難治癒之抑鬱症 發生在罹患抑鬱症之對包括三環抗抑鬱症劑、MAOI、SSRI及雙重及三重吸收抑制劑及/或抗焦慮劑藥物之標準藥理學治療以及非藥理學治療(例如心理療法、電驚厥療法、迷走神經刺激及/或經顱磁刺激)具抗性的患者中。
手術後抑鬱症 係指在手術程序之後引起(例如由必須對抗個體之死亡引起)的抑鬱感。舉例而言，個體可能持久地感覺悲傷或空虛的情緒，在通常喜好的業餘愛好及活動中喪失快樂或興趣，或持久地感覺無價值或絕望。
與女性健康病況或病症相關之情緒病症 係指與女性健康病況或病症(例如，如本文中所描述)相關(例如由其引起)的情緒病症(例如抑鬱症)。
自殺傾向、自殺觀念、自殺行為 係指個體自殺之傾向。自殺觀念涉及關於自殺之想法或對自殺異常專注。自殺觀念之範圍變化很大，例如一閃而過的念頭至深入的想法、詳細規劃、角色扮演、著手未遂。症狀包括討論自殺、獲得進行自殺之方式、退出社會接觸、一心想著死亡、對某事感到被困或無望、增加酒精或藥物之使用、作出有風險或自毀事情、與人們告別，好像他們不會再見面一樣。
抑鬱症狀 包括持久焦慮或悲傷感、感到無助、無望、悲觀、無價值、精神不振、坐立不安、入睡困難、不眠、易怒、疲乏、動作攻擊、缺乏娛樂活動或愛好之興趣、注意力缺乏、缺乏能量、自尊心差、無積極想法或計劃、睡眠過度、飲食過量、食慾喪失、失眠、自殘、自殺想法及自殺嘗試。症狀之存在、嚴重程度、頻率及持續時間可根據情況而有所變化。抑鬱症狀及其減輕可藉由醫師或心理學家(例如藉由精神狀態檢查)來確定。
在一些實施例中，該方法包含藉由已知之抑鬱量表，例如漢彌爾頓抑鬱(Hamilton Depression，HAM-D)量表、臨床總體印象改善量表(Clinical Golbal Impression-Improvement Scale，CGI)及蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS)監測個體。在一些實施例中，治療作用可以由個體所展現的漢彌爾頓抑鬱症(HAM-D)總分降低確定。在4、3、2或1天內；或在96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小時或更短時間內發生HAM-D總分降低。可評估整個指定治療期內之治療作用。例如，可藉由在投與本文所描述之化合物，例如式(I)化合物之後的HAM-D總評分相比於基線之降低來測定治療作用，例如在投與之後12、24或48小時；或24、48、72或96小時或更長時間；或1天、2天、14天、21天或28天；或1週、2週、3週或4週；或1個月、2個月、6個月或10個月；或1年、2年或一生。
在一些實施例中，個體患有輕度抑鬱病症，例如輕度重度抑鬱病症。在一些實施例中，個體患有中度抑鬱病症，例如中度重度抑鬱病症。在一些實施例中，個體患有嚴重抑鬱病症，例如嚴重重度抑鬱病症。在一些實施例中，個體患有極嚴重抑鬱病症，例如極嚴重重度抑鬱病症。在一些實施例中，該個體之基線HAM-D總分(亦即，在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之前)係至少24。在一些實施例中，該個體之基線HAM-D總分係至少18。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分在14與18之間(包括端值)。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分在19與包括22之間(包括端值)。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之前該個體之HAM-D總分大於或等於23。在一些實施例中，基線分數係至少10分、15分或20分。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物處理之後，個體之HAM-D總評分係約0至10 (例如小於10；0至10；0至6；0至4；0至3；0至2或1.8)。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之後HAM-D總分小於10、7、5或3。在一些實施例中，HAM-D總評分在用本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)處理之後基線評分自約20至30(例如22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)之降低至約0至10(例如小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些實施例中，用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之後基線HAM-D總分至HAM-D總分之降低係至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50或100倍)。在一些實施例中，用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之後基線HAM-D總分至HAM-D總分之降低之百分比係至少50% (例如60%、70%、80%或90%)。在一些實施例中，治療作用量測為用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之後HAM-D總分之降低，其相對於基線HAM-D總分(例如投與後12、24、48小時；或24、48、72、96小時或更長時間；或1天、2天、14天或更長時間)係至少10、15或20分。
在一些實施例中，治療抑鬱病症(例如重度抑鬱病症)之方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由漢彌爾頓抑鬱評分(HAM-D)中之降低所量測)。在一些實施例中，治療抑鬱病症(例如重度抑鬱病症)之方法在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之第一天或第二天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱病症(例如重度抑鬱病症)之方法在自用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療開始少於或等於14天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱病症(例如重度抑鬱病症)之方法在自用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療開始少於或等於21天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱病症(例如重度抑鬱病症)之方法在自用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療開始少於或等於28天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療作用係在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物處理(例如用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物處理，一日一次，持續14天)後HAM-D總評分自基線降低。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之前個體之HAM-D總分係至少24。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之前個體之HAM-D總分係至少18。在一些實施例中，在用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之前個體之HAM-D總分在包括14與包括18之間。在一些實施例中，相對於基線HAM-D總分，用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療個體之後HAM-D總分降低至少10。在一些實施例中，相對於基線HAM-D總分，用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療個體之後HAM-D總分降低至少15 (例如至少17)。在一些實施例中，與用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療個體相關之HAM-D總分不超過6至8範圍內之數值。在一些實施例中，與用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療個體相關之HAM-D總分不超過7。
在一些實施例中，方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由臨床總體印象改善量表(CGI)中之降低所量測)。在一些實施例中，CNS病症係抑鬱病症，例如重度抑鬱病症。在一些實施例中，治療抑鬱病症(例如重度抑鬱病症)之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，在治療期結束(例如投與後14天)時，治療作用自CGI評分之基線降低。
在一些實施例中，方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)中之降低所量測)。在一些實施例中，CNS病症係抑鬱病症，例如重度抑鬱病症。在一些實施例中，治療抑鬱病症(例如重度抑鬱病症)之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束(例如投與後14天)時MADRS分數自基線降低。
重度抑鬱病症之治療作用可藉由個體所展現之蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)評分之減小測定。舉例而言，MADRS分數可在4、3、2或1天；或96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小時或更短時間內降低。蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表(MADRS)係十項診斷問卷(關於面帶悲傷、報導之悲傷、內心緊張、睡眠減少、食慾減小、注意力困難、乏力、無力的感覺、悲觀想法及自殺想法)，精神病學家使用其量測患有情緒病症之患者之抑鬱事件的嚴重程度。
在一些實施例中，方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由愛丁堡分娩後抑鬱量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)中之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用係藉由EPDS所量測之改善。
在一些實施例中，方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由廣泛性焦慮症7項量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale，GAD-7)中之降低所量測)。焦慮症
本文提供用於治療焦慮症(例如廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症、恐懼症、創傷後壓力症)之方法。焦慮症 係覆蓋異常及病理學恐懼及焦慮之若干不同形式的覆蓋性術語。當前精神診斷準則識別各種焦慮症。
廣泛性焦慮症 係一種常見慢性病症，其特徵為持久焦慮，無法集中於任一個目標或情況。罹患廣泛性焦慮之彼等個體經歷非特定的持久恐懼及擔憂，且變得過度擔心每日事情。廣泛性焦慮症係影響老年人之最常見焦慮症。
在恐慌症 中，個人遭受強烈的恐懼及憂懼的短暫發作，常常特徵為戰慄、發抖、意識模糊、眩暈、噁心、呼吸困難。此等恐慌發作藉由APA定義為突然出現且在不到十分鐘內達到峰值之恐懼或不適，可持續若干小時且可藉由壓力、害怕或甚至運動觸發；不過具體病因始終不清楚。除復發性意外恐慌發作之外，診斷恐慌症亦需要該等發作具有慢性後果：擔憂發作之潛在影響、持久性害怕將來發作或與發作相關之行為變化顯著。因此，患有恐慌症之個體經歷甚至在特定恐慌事件外之症狀。通常，恐慌患者注意到心跳之正常變化，導致其認為其心臟出問題或其將再具有恐慌發作。在一些情況下，身體功能之感知加強(警覺過度)在恐慌發作期間發生，其中任何所感知之生理改變均解釋為可能威脅生命之疾病(亦即極端疑病症)。
強迫症 係主要特徵為重複困擾(令人苦惱、持久性及侵入性想法或影像)及強迫(強烈要求進行特定動作或儀式)之一種焦慮症類型。OCD思想模式可類似於迷信，到其將信念與實際上不存在之因果關係相連的程度。常常該過程全部係不合邏輯的；例如，強迫以一定模式步行可用以緩解對即將發生損害之困擾。且在許多情況下，強迫性全部不可解釋，簡單而言，強烈要求完成由緊張觸發之例行習慣。在少數情況下，OCD患者可僅經歷困擾，並無明顯強迫行為；極少患者僅經歷強迫行為。
單一最大類別之焦慮症係恐懼症 ，其包括由特定刺激或情況觸發恐懼及焦慮之所有情況。患者通常由遇到其害怕之目標來預計恐怖後果，其害怕目標可係自動物至體液位置之任何東西。
創傷後壓力症 或PTSD 係一種由創傷經歷產生之焦慮症。創傷後壓力可由極端情況引起，諸如打鬥、強姦、人質情況或甚至嚴重事故。其亦可由長期(慢性)暴露於嚴重應激物引起，例如經受個體戰鬥，但無法應付連續打鬥之士兵。常見症狀包括瞬間重曆其境、回避行為及抑鬱症。女性健康病症
本文提供用於治療女性健康相關之病況或病症之方法。女性健康相關之病況或病症包括但不限於婦科健康及病症 ( 例如 經前症候群(PMS)、經前焦慮症(PMDD))、妊娠問題 (例如流產、墮胎)、不育及相關病症 (例如多囊性卵巢症候群(PCOS))、其他病症及病況 及女性整體健康及保健相關之問題 (例如停經)。
影響女性之婦科健康及病症 包括月經及月經不規律；泌尿道健康，包括尿失禁及骨盆底病症；及諸如細菌性陰道炎、陰道炎、子宮肌瘤及外陰疼痛之病症。
經前症候群 (PMS) 係指在女性經期之前一至兩週內出現的身體及情感症狀。症狀變化但可包括出血、情緒波動、乳房觸痛、食物渴求、疲乏、易受刺激、痤瘡及抑鬱症。
經前焦慮症 (PMDD) 係PMS之嚴重形式。PMDD之症狀類似於PMS但更嚴重，且可干擾工作、社會活動及關係。PMDD症狀包括情緒波動、抑鬱情緒或感到絕望、明顯憤怒、人際關係衝突增多、緊張及焦慮、易怒、對常見活動之興趣減少、難以集中注意力、疲乏、食慾變化、感覺脫離控制或不堪重負、睡眠問題、身體問題(例如腹脹、乳房觸痛、腫脹、頭痛、關節或肌肉疼痛)。
妊娠問題 包括孕前護理及產前護理、妊娠損失(流產及死胎)、早產及過早出生、嬰兒瘁死症候群(sudden infant death syndrome，SIDS)、哺乳及出生缺陷。
流產 係指在妊娠之前20週內自行終止之妊娠。
墮胎 係指故意終止妊娠，其可在妊娠前28週期間進行。
不孕及相關病症 包括子宮肌瘤、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位及原發性卵巢功能不全。
多囊性卵巢症候群 (PCOS) 係指生殖年齡女性當中之內分泌系統病症。PCOS係一組由女性體內雄性激素升高引起之症狀。大部分患有PCOS之女性在其卵巢上生長許多小的囊泡。PCOS之症狀包括不規律月經或無月經期、月經過多、身體及面部毛髮過多、痤瘡、骨盆疼痛、難以懷孕及粗糙、變暗、光滑柔軟的皮膚之斑點。PCOS可與包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暫停、心臟病、情緒病症及子宮內膜癌之病狀相關。
僅影響女性之其他病症及病況 包括特納症候群(Turner syndrome)、雷特氏症候群及卵巢癌及宮頸癌。
女性總體健康及保健相關問題 包括針對女性之暴力、有殘疾之女性及其特有難題、骨質疏鬆及骨骼健康及停經。
停經 係指女性最後一次月經後12個月且標誌著月經週期結束。停經通常在女性40多歲或50多歲時發生。停經之物理症狀(諸如潮熱)及情感症狀可中斷睡眠、較低能量或觸發焦慮或感到悲傷或失去。停經包括天然停經及手術停經，其係一類由於諸如手術(例如子宮切除術、卵巢切除術；癌症)之事件誘導之停經。當卵巢因例如輻射、化學療法或其他藥物治療而嚴重損害時會誘發停經。癲癇症
式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組合物可用於本文所描述之方法中，例如用於治療本文所描述之病症，諸如癲癇症、持續性癲癇或癲癇發作。
癲癇症係藉由隨時間推移重複癲癇發作表徵之大腦病症。癲癇症之類型可包括(但不限於)廣泛性癲癇症，例如兒童失神癲癇症、青少年肌陣攣性癲癇症、喚醒時癲癇大發作型癲癇症、韋斯特症候群(West syndrome)、倫-加症候群(Lennox-Gastaut syndrome)；部分性癲癇症，例如兒童之顳葉性癲癇症、額葉性癲癇症、良性局灶性癲癇症。癲癇形成
本文所描述之化合物及方法可用於治療或預防癲癇形成。癲癇形成係正常大腦產生癲癇症之漸進過程(癲癇發作發生之慢性病狀)。癲癇形成因藉由初始損傷促成之神經元損害而引起(例如持續性癲癇)。持續性癲癇 (SE)
持續性癲癇(SE)可包括例如痙攣性持續性癲癇，例如早期持續性癲癇、已確定之持續性癲癇、難治性持續性癲癇、超難治性持續性癲癇；非痙攣性持續性癲癇，例如廣泛性持續性癲癇、複雜部分持續性癲癇；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性偏側性癲癇樣放電。痙攣性持續性癲癇之特徵為存在痙攣性持續性癲癇發作，且可包括早期持續性癲癇、現有持續性癲癇、難治性持續性癲癇、超難治性持續性癲癇。早期持續性癲癇用一線療法治療。現有持續性癲癇之特徵為持續性癲癇發作，儘管用一線療法治療其仍持續且投與二線療法。難治性持續性癲癇之特徵為持續性癲癇發作，儘管用一線療法及二線療法治療其仍持續且通常投與一般麻醉劑。超難治性持續性癲癇之特徵為癲癇性持續性癲癇，儘管用一線療法、二線療法及一般麻醉劑治療24小時或更長時間，其仍持續。
非痙攣性持續性癲癇可包括例如局灶性非痙攣性持續性癲癇，例如複雜部分非痙攣性持續性癲癇、簡單部分非痙攣性持續性癲癇、隱微非痙攣性持續性癲癇；廣泛性非痙攣性持續性癲癇，例如晚發性失神非痙攣性持續性癲癇、非典型失神非痙攣性持續性癲癇或典型失神非痙攣癲癇。
亦可在癲癇發作之前，向患有CNS病症(例如創傷性腦損傷；持續性癲癇，例如痙攣性持續性癲癇，例如早期持續性癲癇、確定之持續性癲癇、難治性持續性癲癇、超難治性持續性癲癇；非痙攣性持續性癲癇，例如廣泛性持續性癲癇、複雜部分性持續性癲癇；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性偏側性癲癇樣放電)之個體投與式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。癲癇
癲癇發作係大腦中異常電活動事件後發生之行為上的生理發現或改變。術語「癲癇發作」通常可與「痙攣」互換使用。痙攣係當人的身體快速且不受控制地搖晃時。在痙攣期間，人的肌肉反覆收縮及放鬆。
基於行為及大腦活動之類型，將癲癇分成兩種較寬廣類別：廣泛性及部分(亦稱為局部或局灶性)。將癲癇類型進行分類有助於醫生診斷患者是否患有癲癇症。
廣泛性癲癇由整個大腦中之電脈衝產生，而部分癲癇(至少起初)由相對較小部分大腦中之電脈衝產生。產生癲癇之大腦部分有時稱為病灶。
存在六種類型之廣泛性癲癇發作。最常見且嚴重的且因此最熟知的係廣泛性痙攣，亦稱為大發作型癲癇。在此類型癲癇中，患者失去意識且通常虛脫。失去意識後廣泛性身體僵硬(稱為癲癇之「強直性」階段)30至60秒，隨後劇烈抽動(「陣攣性」階段)30至60秒，其後患者進入深度睡眠(「發作後」或癲癇後階段)。在大發作型癲癇期間，可能會出現受傷及事故，諸如咬舌及尿失禁。
失神型癲癇發作導致短暫意識喪失(僅幾秒)，且幾乎無症狀。患者(最常為兒童)通常中斷活動且發怔。此等癲癇突然開始及結束，且可一日發生若干次。患者通常未意識到其癲癇發作，但其可能意識到「時間流失」。
肌痙攣型癲癇由偶發性肌肉抽搐組成，通常在身體兩側。患者有時將肌肉抽搐描述為短暫電擊。劇烈時，此等癲癇發作可能導致物體掉落或無意地投擲物體。
陣攣性癲癇發作為重複的節律性肌肉抽搐，其同時涉及身體兩側。
強直性癲癇發作之特徵為肌肉僵硬。
失張性癲癇發作由尤其在臂及腿中，肌肉張力之突然及一般損失組成，其通常導致跌倒。
本文所描述之癲癇可包括癲癇性癲癇發作；急性重複癲癇；密集式癲癇；連續癲癇；無間斷癲癇；長期癲癇；反覆性癲癇；持續性癲癇發作，例如難治性痙攣性持續性癲癇、非痙攣性持續性癲癇發作；難治性癲癇發作；肌陣攣性癲癇發作；強直性癲癇發作；強直性陣攣性癲癇發作；簡單部分癲癇發作；複雜部分癲癇發作；繼發廣泛性癲癇發作；非典型失神癲癇發作；失神性癲癇發作；失張性癲癇發作；良性羅蘭多(Rolandic)癲癇發作；發熱性癲癇發作；情緒性癲癇發作；局灶性癲癇發作；癡笑性癲癇發作；廣泛性發作癲癇發作；嬰兒痙攣；傑克遜氏癲癇發作(Jacksonian seizures)；大規模雙側肌陣攣癲癇發作；多灶性癲癇發作；新生兒發作型癲癇發作；夜間癲癇發作；枕葉性癲癇發作；創傷後癲癇發作；微小癲癇發作；西爾萬癲癇發作(Sylvan seizures)；視覺反射癲癇發作或撤藥癲癇發作。在一些實施例中，癲癇發作為與德拉韋症候群、倫-加症候群、結節性硬化症、雷特症候群或PCDH19女嬰癲癇症相關之廣泛性癲癇發作。運動病症
本文中亦描述用於治療運動病症之方法。如本文所用，「運動病症」係指與過動性運動病症及肌肉控制相關異常相關之多種疾病及病症。例示性運動病症包括(但不限於)帕金森氏病及帕金森氏症(具體由動作遲緩定義)、肌張力病症、舞蹈症及亨廷頓氏病、共濟失調、震顫(例如自發性震顫)、肌陣攣及驚跳、抽搐及妥瑞氏症候群、腿不寧症候群、僵人症候群及步態病症。震顫
本文所描述之方法可用於治療震顫，例如式(I)化合物可用於治療小腦震顫或意向震顫、肌張力病症性震顫、自發性震顫、直立性震顫、帕金森氏震顫、生理性震顫、心因性震顫或紅核性震顫。震顫包括：遺傳性、退化性及特發性病症，分別諸如威爾森氏病(Wilson's disease)、帕金森氏病及原發性震顫；代謝疾病(例如甲狀腺-副甲狀腺疾病、肝病及低血糖)；周邊神經病(與恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、魯西-利維病(Roussy-Levy)、糖尿病、複雜區域疼痛症候群相關)；毒素(尼古丁、汞、鉛、CO、錳、砷、甲苯)；藥物誘導(發作性睡眠病、三環化合物、鋰、可卡因、酒精、腎上腺素、支氣管擴張劑、茶鹼、咖啡鹼、類固醇、丙戊酸鹽、胺碘酮、甲狀腺激素、長春新鹼)；及精神性病症。臨床震顫可分為生理震顫、增強型生理震顫、自發性震顫症候群(包括經典自發性震顫、原發直立性震顫、及任務特異性及位置特異性震顫)、肌張力病症性震顫、帕金森式震顫、小腦震顫、霍氏震顫(亦即紅核震顫)、上顎震顫、神經病性震顫、中毒性或藥物性震顫及心因性震顫。
震顫 係非自主性、有時節律性、肌肉收縮及放鬆，其可涉及一或多個身體部分(例如手、臂、眼睛、臉、頭部、聲帶褶、軀幹、腿)之振盪或抽搐。
小腦震顫 或意向震顫 係在有目的之運動之後發生的肢端緩慢而廣泛之震顫。小腦震顫由因例如腫瘤、中風、疾病(例如多發性硬化症，一種遺傳性退化性病症)而產生之小腦病變或損傷引起。
肌張力病症性震顫 發生在受肌張力病症(一種運動病症，其中持續非自主性肌肉收縮引起扭動及重複動作及/或疼痛及異常姿勢或位置)影響之個體中。肌張力病症性震顫可影響體內任何肌肉。肌張力病症性震顫不規則地發生且常常可藉由徹底休息而減輕。
自發性震顫 或良性自發性震顫係震顫最常見類型。自發性震顫可係輕度的且在一些情況下無進展，且可緩慢進展，起始於身體一側，但會在3年內影響兩側。手最常受影響，但頭部、聲音、舌、腿及軀幹亦可涉及。震顫頻率可隨人變老而降低，但嚴重程度可增加。高漲之情感、壓力、發熱、筋疲力盡；或低血糖可觸發震顫及/或增加其嚴重程度。症狀一般隨時間推移發展且可均為發作後可見與持續。
直立性震顫 之特徵為在站立之後腿及軀幹中很快發生的快速(例如超過12 Hz)節律性肌肉收縮。大腿及腿中感覺到痙攣且患者可在要求站立在一點處時不受控制地發抖。直立性震顫可發生在患有自發性震顫之患者中。
帕金森式震顫 由對大腦內控制運動之結構之損害引起。帕金森式震顫常常係帕金森氏病之前兆且典型地表現為亦可影響下頜、嘴唇、腿及軀幹之手的「搓丸樣」動作。帕金森式震顫之發作通常在60歲之後開始。運動始於一肢或身體一側且可進展至包括另一側。
生理性震顫 可出現在正常個體中且無臨床意義。其在所有隨意肌群中均可見。生理性震顫可由某些藥物、戒酒或包括過度活躍甲狀腺及低血糖之醫學病況引起。震顫通常具有約10 Hz之頻率。
心因性震顫 或癔病性震顫可在休息時或在姿勢或動態運動期間出現。患有心因性震顫之患者可具有轉換性病症或另一精神疾病。
紅核震顫 之特徵係可在休息時、在擺姿勢時及刻意下存在之粗緩慢震顫。震顫與影響中腦中紅核之病況，經典異常中風相關。
帕金森氏病 影響大腦中產生多巴胺的神經細胞。症狀包括肌肉僵硬、震顫及語音及步態變化。帕金森氏症 之特徵為震顫、動作遲緩、強直及姿勢不穩定。帕金森氏症共用帕金森氏病中發現之症狀，但其係症候群而非進行性神經退化性疾病。
肌張力病症 係一種運動病症，其特徵為引起異常(常常為反覆)的運動或姿勢的持續性或間斷肌肉收縮。肌張力病症性運動可係模式化的，帶扭動，且可係震顫樣的。肌張力病症常由自主行動起始或惡化，並與溢出性肌肉活化相關。
舞蹈症 係一種神經性病症，其特徵為通常影響肩部、髖部及臉的肌肉抽搐式非自主運動。亨廷頓氏病 係一種引起大腦中神經細胞日益衰弱的遺傳性疾病。症狀包括不受控運動、動作笨拙及平衡問題。亨廷頓氏病可妨礙步行、講話及吞咽。
運動失調 係指喪失對肢體運動的完全控制，且可影響手指、手、手臂、腿、身體、言語及眼球運動。
肌陣攣及驚跳 係對於突然及未預期刺激的反應，刺激可係聽覺、觸覺、視覺或前庭刺激。
抽搐 係非自主運動，一般突然發病，係短暫、反覆的，但係非節律性的，其通常模仿正常行為且通常發生在正常活動背景中。抽搐可分類為運動或發聲抽搐，運動抽搐與運動相關，而發聲抽搐與聲音有關。抽搐的特徵可為簡單或複雜的。舉例而言，簡單運動抽搐僅涉及受限於特定身體部分的一些肌肉。妥瑞氏症候群 係一種在兒童中發作之遺傳性神經精神異常，其特徵為多種運動抽搐及至少一種發聲抽搐。
腿不寧症候群 係一種神經感覺運動病症，其特徵為在休息時有無法抑制的移動腿之衝動。
僵人症候群 係一種進行性運動病症，其特徵為非自主疼痛痙攣及肌肉僵硬，通常涉及下背及腿。通常產生具有加重之腰椎過度凸出的僵腿式步態。通常觀察具有脊椎旁軸肌之連續運動單元活動的EMG記錄上的特徵性異常。變體包括產生通常會影響遠端腿及腳之局灶性僵硬的「僵肢症候群」。
步態病症 係指步行方式或風格之異常，其起因於神經肌肉變化、關節炎變化或其他身體變化。步態係根據負責用於異常移動之系統而分類，且包括偏癱步態、兩側癱瘓步態、神經病性步態、肌病步態、帕金森式步態、舞蹈病狀步態、運動失調步態及感官步態。麻醉 / 鎮靜
麻醉係遺忘、鎮痛、反應性喪失、骨胳肌肉反射喪失、壓力反應減少或同時所有此等之藥理學上誘導且可逆的狀態。此等作用可由單一藥物獲得，該藥物單獨提供作用之正確組合，或間或與藥物(例如安眠藥、鎮靜劑、麻藥、鎮痛劑)組合以實現極特定組合之結果。麻醉允許患者經歷手術及其他程序，而無其將另外經歷之痛苦及疼痛。
鎮靜係藉由投與藥理學藥劑減少易怒或躁動，通常便於醫療程序或診斷程序。
鎮靜及鎮痛包括在微小鎮靜(鎮靜劑)至全身麻醉範圍內之意識狀態連續區。
微小鎮靜 亦稱為鎮靜劑。微小鎮靜係藥物誘導之狀態，在此期間患者對口頭指令反應正常。認知功能及協調可能受損。換氣及心血管功能通常不受影響。
中度鎮靜 / 鎮痛 ( 清醒性鎮靜 ) 係藥物誘導之意識抑制，在此期間患者有目的地對口頭指令作出反應，單獨或伴隨光觸感刺激。通常無需干預來維持呼吸道通暢。自發換氣通常係足夠的。心血管功能通常得以維持。
深度鎮靜 / 鎮痛係 藥物誘導之意識抑制，在此期間患者無法輕易喚醒，但在重複或疼痛性刺激之後會有目的地作出反應(非疼痛性刺激之反射撤回)。獨立換氣功能可會受損且患者可能需要幫助來維持呼吸道通暢。自發通氣可能係不足的。心血管功能通常得以維持。
全身麻醉係 藥物誘導之意識喪失，在此期間患者不可喚醒，即使有疼痛性刺激。維持獨立換氣功能之能力通常會受損且通常需要幫助來維持呼吸道通暢。由於較低自發通氣或藥物誘導之神經肌肉功能抑制，可需要正壓通氣。心血管功能可受損。
重症監護病房(ICU)中之鎮靜允許抑制患者之環境意識且減少其對外部刺激之反應。其可在護理重症患者時起作用且涵蓋將隨著患者及其疾病療程中之個體變化之症狀控制之較寬範圍。在危急護理中，深度鎮靜已用於促進氣管內導管耐受性及呼吸器同步化，通常利用神經肌肉阻斷劑。
在一些實施例中，在ICU中誘導並維持鎮靜作用(例如長期鎮靜作用、持續鎮靜作用)較長時間段(例如1天、2天、3天、5天、1週、2週、3週、1個月、2個月)。長期鎮靜劑可具有長持續時間作用。在ICU中鎮靜劑可具有較短消除半衰期。
程序鎮靜及鎮痛亦稱為清醒鎮靜，其係在具有或不具有鎮痛劑之情況下投與鎮靜劑或解離劑以誘導允許進行難以忍受之程序同時維持心肺功能之技術。實例
為了能更全面地理解本文所描述之發明，闡述以下實例。提供本申請案中所描述之合成及生物實例來說明本文提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應理解為以任何方式限制其範疇。物質及方法
本文所提供之化合物可使用以下通用方法及程序由容易獲得之起始物質來製備。應瞭解，當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)時，除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可藉由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能需要習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。對於特定官能基適合的保護基以及保護及去保護之適合的條件之選擇為此項技術中熟知的。舉例而言，許多保護基及其引入及移除描述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第二版, Wiley, New York, 1991及其中所引用之參考文獻中。
本文提供之化合物可藉由已知標準程序分離及純化。此類程序包括(但不限於)再結晶、管柱層析、HPLC或超臨界流體層析(SFC)。關於製備本文中已列出之代表性氧化甾醇的細節呈現以下流程。本文提供之化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始物質及試劑製備。可用於分離/純化本文所提供之對映異構體/非對映異構體的例示性對掌性管柱包括(但不限於)CHIRALPAK® AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL® OK。
本文報導之 1 H - NMR (例如，用於約0.5至約4 ppm之δ (ppm)之間的區域)應理解為化合物之NMR頻譜的例示性解釋(例如例示性峰值整合)。製備型HPLC之例示性通用方法：管柱：Waters RBridge製備型10 μm C18，19 × 250 mm。移動相：乙腈、水(NH4 HCO3 ) (30 L水、24 g NH4 HCO3 、30 mL NH3 .H2 O)。流動速率：25 mL/min。
分析型HPLC之例示性通用方法：移動相：A：水(10 mM NH4 HCO3 )，B：乙腈梯度：在1.6或2 min內，5%-95% B；流速：1.8或2 mL/min；管柱：XBridge C18，4.6 × 50mm，在45℃係3.5 μm。
製備型HPLC之例示性通用方法：管柱Waters Xbridge 150 × 25 5u條件水(10mM NH4 HCO3 )-ACN開始B 85結束B 100梯度時間(min) 6.5 100%B保持時間(min) 1流速(ml/min) 25注射4)。
用於SFC之例示性通用方法：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 50 mm，10 μm；條件：0.1%NH3 H2 O ETOH；開始B：25%，結束B：25%；流速(ml/min)：200)
用於LCMS/LC之例示性通用方法ELSD：30-90AB_2 min。Lcm. (移動相：1.5 mL/4L TFA/水(溶劑A)及0.75 mL/4L TFA/乙腈(溶劑B)，在1.2 mL/min之流速下經0.9分鐘使用溶離梯度30%-90% (溶劑B)且保持在90%維持0.6分鐘；管柱：Xtimate C18 2.1 × 30 mm，3 µm；波長：UV 220 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI；偵測器：PDA&ELSD)
縮寫 ： PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氫呋喃；PCC：氯鉻酸吡錠；TLC：薄層層析；PCC：氯鉻酸吡錠；t-BuOK：第三丁醇鉀；9-BBN：9-硼雙環[3.3.1]壬烷；Pd(t -Bu3 P)2 ：雙(三-第三丁基膦)鈀(0)；AcCl：乙醯氯；i -PrMgCl：異丙基氯化鎂；TBSCl：第三丁基(氯)二甲基矽烷；(i- PrO)4 Ti：四異丙醇鈦；BHT：2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化物；Me：甲基；i -Pr：異丙基；t -Bu：第三丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲醯基；BzCl：苯甲醯氯；CsF：氟化銫；DCC：二環己基碳化二亞胺；DCM：二氯甲烷；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMAP：4-二甲基胺基吡啶；DMSO：二甲亞碸；DMP：戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)；EtMgBr：乙基溴化鎂；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙氨酸；Boc：第三丁氧基羰基。Py：吡啶；TBAF：氟化肆正丁基銨；THF：四氫呋喃；TBS：第三丁基二甲基矽烷基；TMS：三甲基矽烷基；TMSCF3 ：(三氟甲基)三甲基矽烷；Ts：對甲苯磺醯基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4 ：四異丙氧基鈦；LAH：氫化鋁鋰；LDA：二異丙基胺基鋰；LiOH.H2 O：氫氧化鋰水合物；MAD：雙(2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化物)甲基鋁；MeCN：乙腈；NBS：N-溴代丁二醯亞胺；Na2 SO4 ：硫酸鈉；Na2 S2 O3 ：硫代硫酸鈉；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇； Boc：第三丁氧基羰基；MTBE：甲基第三丁基醚；K-selectride：三(第二丁基)硼氫化鉀；9-BBN二聚體：9-硼雙環(3.3.1)壬烷(二聚體)。實例 1 ： 合成 1 -(( 3R , 5R , 8S , 9S , 10R , 13S , 14S , 17S )- 10 - 環丙基 - 3 - 羥基 - 3 , 13 - 二甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 基 ) 乙 - 1 - 酮 ( A9 ) 合成 A2 在15℃向含MePPh3 Br (145 g，408 mmol)之THF (300 mL)懸浮液中添加t-BuOK (45.7 g，408 mmol)。在45℃攪拌0.5小時之後，在45℃添加含A1 (CAS# 5696-44-6) (80 g，204 mmol)之THF (200 mL)溶液且在45℃攪拌反應混合物1 h。用PE (300 mL)稀釋混合物，隨後過濾。濃縮濾液，得到油狀物(200 g)。在用PE (1 L)攪拌產物16小時之後，過濾固體且濃縮濾液，得到呈油狀物之產物A2 ，其直接用於下一步驟中。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.30 (dd,J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.15-4.96 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 8H), 2.02-1.73 (m, 7H), 1.58-1.35 (m, 13H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.81 (s, 3H)。合成 A3 在N2 氛圍下歷經1 h之時段向含Et2 Zn (30.5 mL，1M於己烷中)之DCM (50 mL)溶液逐滴添加CF3 COOH (3.47 g，30.4 mmol) (於DCM中5 mL)，隨後在0℃歷經15 min之時段向混合物中逐滴添加CH2 I2 (8.16 g，30.5 mmol) (於DCM中5 mL)。在添加之後，將A2 (4 g，10.2 mmol) (於DCM中5 mL)添加至反應混合物中且在0℃攪拌3小時，隨後在25℃攪拌16小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(80 mL)淬滅反應物，用DCM (3 × 60 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮獲得呈油狀物之A3 (4.5 g)。(基於H-NMR，剩餘約40%起始物質。)合成 A4 & A5 向含A3 (4.5 g)之THF (25 mL)溶液中添加鹽酸(12 mL，2 M水溶液)，在25℃攪拌反應混合物16小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO3 (50 mL)至pH約8，且用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化，得到A5 (1.1 g)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 50 mm，10 μm；條件：0.1% NH3 H2 O ETOH；開始B：25%，結束B：25%；流動速率(ml/min)：200)純化得到呈油狀物之A4 (550 mg，29.1%)及A5 (420 mg)。A4 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.73-2.61 (m, 1H), 2.47 (dd,J =8.8, 19.2 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.17-1.85 (m, 8H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 5H), 0.92 (s, 3H), 0.90-0.84 (m, 1H), 0.54- 0.40 (m, 2H), 0.34- 0.25 (m, 1H), 0.12- 0.04 (m, 1H)。合成 A6 在氮氣下在0℃向含BHT (2.22 g，10.08 mmol)之甲苯(6 mL)溶液中逐滴添加AlMe3 (2.6 mL，2 M於甲苯中)。在25℃攪拌混合物1 h。反應混合物不經監測及進一步純化即直接用作MAD溶液用於下一步驟。在-70℃向MAD (5.04 mmol)溶液中逐滴添加A4 (530 mg，1.68 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。在N2 下在-70℃攪拌1 h之後，在-70℃逐滴添加MeMgBr(1.7 mL，5.1 mmol，3 M於乙醚中)。在-70℃攪拌所得溶液3小時。在10℃以下將反應混合物倒入檸檬酸飽和水溶液(100 mL)中且用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A6 (480 mg，86.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.44 (dd,J =8.2, 19.2 Hz, 1H), 2.14-1.88 (m, 4H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 5H), 1.48-1.33 (m, 4H), 1.31-1.21 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.56-0.33 (m, 3H), 0.30-0.20 (m, 1H), 0.10-0.00 (m, 1H)。LCMS Rt=0.980 min/2 min層析，30-90AB_2 min。Lcm. (移動相：1.5 mL/4L TFA/水(溶劑A)及0.75 mL/4L TFA/乙腈(溶劑B)，在1.2 mL/min之流速下經0.9分鐘使用溶離梯度30%-90% (溶劑B)且保持在90%維持0.6分鐘；管柱：Xtimate C18 2.1 × 30 mm，3 µm；波長：UV 220 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI；偵測器：PDA&ELSD)，LC-ELSD純度99%；C22 H33 O [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值313.2，實驗值313.2。合成 A7 在25℃在N2 下，向含EtPPh3 Br (1.52 g，4.11 mmol)之THF(10 mL)混合物中添加t -BuOK (461 mg，4.11 mmol)。在50℃攪拌所得混合物30 min。在40℃以下添加A6 (455 mg，1.37 mmol)。在40℃再攪拌反應混合物3小時，得到懸浮液。在25℃用NH4 Cl飽和水溶液(150 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (2 × 80 mL)萃取水溶液。濃縮合併之有機相。殘餘物藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀物之A7 (320 mg，68.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.16-5.07 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 6H), 1.38-1.14 (m, 12H), 0.93-0.79 (m, 4H), 0.53-0.33 (m, 3H), 0.29-0.16 (m, 1H), 0.09-0.04 (m, 1H)。合成 A8 向含A7 (300 mg，0.88 mmol)之THF(10 mL)溶液中添加9-BBN二聚體(427 mg，1.75 mmol)且在45℃攪拌14小時。在15℃向所得混合物中添加乙醇(2 mL)，隨後在0℃添加NaOH水溶液(1.75 mL，5.0 M，8.75 mmol)。在0℃逐滴添加過氧化氫(1 mL，10 M，10 mmol)。在78℃攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至15℃。將混合物添加至水(10 mL)中。添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(20 mL)且藉由碘化鉀澱粉測試紙檢查以確認過量H2 O2 被破壞(未變成藍色)，用EtOAc (3 × 40 mL)萃取水相。經合併有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(10~35% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之異構體1 (150 mg)及異構體2 (80 mg)。異構體 1 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.76-3.63 (m, 1H), 2.02-1.82 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.53-1.32 (m, 9H), 1.31-1.09 (m, 15H), 0.67 (s, 3H), 0.52-0.33 (m, 3H), 0.28 0.19 (m, 1H), 0.08-0.03 (m, 1H)。異構體 2 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.79-3.66 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 5H), 1.71-1.59 (m, 4H), 1.50-1.33 (m, 6H), 1.32-1.10 (m, 16H), 0.77 (s, 3H), 0.51-0.33 (m, 3H), 0.27-0.19 (m, 1H), 0.07-0.02 (m, 1H)。合成 A9 向含A8 (80 mg，0.22 mmol)之DCM (2 mL)溶液中添加DMP (188 mg，0.44 mmol)，在25℃攪拌反應混合物6小時。用飽和NaHCO3 (80 mL)及飽和Na2 S2 O3 (30 mL)來淬滅反應混合物，且用DCM (2 × 50 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(10~30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A9 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.54 (t,J =8.8 Hz, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06- 1.90 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 6H), 1.33-1.11 (m, 11H), 0.62 (s, 3H), 0.53-0.35 (m, 3H), 0.28-0.20 (m, 1H), 0.07-0.01 (m, 1H); LC-ELSD純度99%；C24 H37 O [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值341.3，實驗值341.3。實例 2 ： 合成 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- 環丙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (A11) 合成 A10 在25℃向含A9 (60 mg，0.17 mmol)之MeOH (2 ml)溶液中添加HBr (6.75 mg，0.03 mmol，40%於水中)及Br2 (32 mg，0.2 mmol)。在25℃攪拌混合物2小時。藉由NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅混合物，用水(30 mL)處理，用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到呈油狀物之A10 (65 mg)且直接用於下一步驟。合成 A11 向含A10 (65 mg，0.15 mmol)之丙酮(2 mL)溶液中添加K2 CO3 (61.5 mg，0.45 mmol)及1H -吡唑-4-甲腈(20.7 mg，0.22 mmol)，在25℃攪拌反應混合物14小時。向混合物添加水(20 mL)且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(20~50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A11 (15mg，22.4%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.06-4.85 (m, 2H), 2.61 (t,J =8.8 Hz, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H), 1.81-1.63 (m, 4H), 1.54-1.37 (m, 5H), 1.32-1.18 (m, 12H), 0.92-0.78 (m, 1H), 0.68 (s, 3H), 0.54-0.35 (m, 3H), 0.29-0.21 (m, 1H), 0.07-0.01 (m, 1H)；LC-ELSD純度99%；C28 H39 N3 O2 Na [M+Na]+ 之MS ESI計算值472.3，實驗值472.3。實例 4 ： 合成 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- 環丙基 -3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 基 ) 乙 -1- 酮 ， 4.12 合成 4.2 在N2 下向含4 . 1 (50 g，165 mmol)之THF (500 mL)溶液中添加Pd-C (潤濕，10%，5 g)。將懸浮液真空脫氣且用H2 淨化三次。在25℃在H2 (15 psi)下攪拌混合物16小時，得到懸浮液。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用THF (3 × 200 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈固體狀之4 . 2 (40 g)。於丙酮(150 mL)中將固體與其他5批次(5 × 50 g4 . 1 )混合，且在25℃攪拌1 h。過濾混合物，得到呈固體狀之4 . 2 (180 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.94 (dd,J = 4.8, 10.8 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 5.6, 10.8 Hz, 1H), 2.64 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 2.45 (dd,J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.39-2.23 (m, 3H), 2.12-1.80 (m, 8H), 1.69-1.19 (m, 10H), 0.86 (s, 3H)合成 4.3 向含4 . 2 (180 g，591 mmol)之甲苯(1500 mL)溶液中添加吡啶鹽酸鹽(13.5 g，118 mmol)及乙烷-1,2-二醇(183 g，2955 mmol)。在140℃攪拌混合物48小時。將混合物冷卻至25℃。隨後向混合物中添加水(1000 mL)且隨後用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2 × 1000 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮獲得呈油狀物之4 . 3 (180g，460 mmol)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.95-3.79 (m, 10H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 5H), 1.56-1.36 (m, 10H), 1.30-1.03 (m, 5H), 0.82 (s, 3H)合成 4.4 在25℃向含4 . 3 (100 g，254 mmol)之DCM (1000 mL)溶液中逐份添加矽膠(82 g)及PCC (81.9 g，381 mmol)。在25℃攪拌混合物1 h。過濾混合物，且用DCM (3 × 200 mL)洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液，得到呈油狀物之產物4 . 4 (100 g，254 mmol)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 9.57 (s, 1H), 3.96-3.84 (m, 8H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.84-1.46 (m, 20H), 0.91 (s, 3H)合成 4.5 在25℃向含t-BuOK (86.1 g，768 mmol)之THF(500 mL)溶液中添加PPh3 MeBr (274 g，768 mmol)。在50℃攪拌0.5 h之後，在50℃將含4 . 4 (100 g，256 mmol)之THF(300 mL)溶液添加至反應混合物中。在50℃攪拌12小時之後，將混合物倒入水(1000 mL)中且用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。經合併之有機相用飽和鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮(100 g)。在25℃自MTBE(500 mL)磨碎固體，得到呈油狀物之4 . 5 (90 g)。再次在25℃自MTBE (500 mL)磨碎油狀物，得到呈油狀物之4 . 5 (80 g)，其藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之4 . 5 (30 g，38%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.30 (dd,J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.13-5.01 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 8H), 2.01-1.76 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 12H), 1.27-1.15 (m, 4H), 0.81 (s, 3H)合成 4.6 在0℃在N2 氛圍下歷經1 h之時段向含Et2 Zn (46.2 mL，1M於己烷中)之DCM (250 mL)溶液中逐滴添加CF3 COOH (4.38 g，38.5 mmol)，隨後歷經15 min之時段逐滴添加CH2 I2 (12.3 g，46.2 mmol)，最後用4 . 5 (6 g，15.4 mmol)/DCM (50 mL)。在0℃再攪拌反應混合物1 h，且隨後在25℃攪拌12 h。藉由添加NH4 Cl飽和溶液(150 ml)來淬滅反應物。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀物之4 . 7 (6.0 g，14.9 mmol)，其按原樣使用。合成 4.7 向含4 . 6 (6.0 g，14.9 mmol)之THF(50 mL)溶液中添加鹽酸(14.9 mL，29.8 mmol，2 M)。在25℃攪拌16 h之後，用飽和NaHCO3 (150 mL)將反應混合物調節至pH=8且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，且隨後藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之4 . 7 (1.8 g，52%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.72-2.62 (m, 1H), 2.52-2.22 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 4H), 2.01 -1.67 (m, 7H), 1.60-1.29 (m, 8H), 0.92 (s, 3H), 0.55-0.36 (m, 2H), 0.34-0.25 (m, 1H), 0.12 -0.02 (m, 1H)合成 4.8 在0℃在N2 下向含碘化三甲基鋶(2.42 g，11.9 mmol)之DMSO (10 mL)及THF(5 mL)攪拌溶液中添加NaH (475 mg，11.9 mmol，60%於油中)持續1.0 h。在0℃，向混合物中添加含4 . 7 (2.5 g，7.9 mmol)之DMSO (5 mL)溶液。在25℃攪拌6 h之後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相用水(2 × 50 mL)、鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈油狀物之4 . 8 (2.5 g，7.6 mmol)，其按原樣使用。合成 4.9a & 4.9b 在25℃分三個部分向無水EtOH (10 mL)中添加Na (874 mg，38.0 mmol)。在75℃攪拌1 h之後，在75℃向乙氧基硼氫化鈉之溶液添加含4 . 8 (2.5 g，7.6 mmol)之無水EtOH (20 mL)。在75℃下攪拌4 h之後，用水(50 mL)稀釋反應物且隨後濃縮以移除大部分溶劑。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取混合物。經合併之有機相用飽和鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到4 . 9a (950 mg，de%＞99 (藉由 1 H NMR ，Rf =0.3，PE/EtOAc=3/1)及4 . 9b (750 mg，%de＞99 (藉由 1 H NMR )，Rf =0.55，PE/EtOAc=3/1)兩者呈油狀物。4.9a (50 mg)藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge製備型OBD C18 150 × 30 5 μ，梯度：50-80% B (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN，流速：25 mL/min)進一步純化，得到呈固體狀之4.9a (10 mg，20%)。4.9b (50 mg)藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge製備型OBD C18 150 × 30 5μ，梯度：60-90% B (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN，流速：25 mL/min)進一步純化，得到呈固體狀之4.9b (12 mg，24%)。4.9a ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.52 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (dd,J = 8.8, 24.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.44 (dd,J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.14-1.59 (m, 9H), 1.55-1.24 (m, 12H), 1.20 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.47-0.36 (m, 3H), 0.29-0.21 (m, 1H), 0.06--0.03 (m, 1H)LC-ELSD/MS 純度99%,，C24 H37 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值357.2，實驗值357.2。4.9b ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.52 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (dd,J = 8.8, 12.8 Hz, 2H), 2.45 (dd,J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.13-1.61 (m, 9H), 1.56-1.08 (m, 16H), 0.95-0.85 (m, 4H), 0.47- 0.34 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H)LC-ELSD/MS 純度99%，C24 H37 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值357.3，實驗值357.3。合成 4.10 在25℃向含t-BuOK (1.33 g，11.9 mmol)之THF(20 mL)溶液中添加乙基三苯基溴化鏻(4.41 g，11.9 mmol)。在40℃攪拌0.5 h之後，在40℃將含4 . 9a (900 mg，2.4 mmol)之THF(10 mL)溶液添加至反應物中。在40℃攪拌16小時之後，將混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。經合併之有機相用飽和鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀物之4 . 10 (300 mg，32%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.14-5.09 (m, 1H), 3.51 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (dd,J = 9.6, 15.2 Hz, 2H), 2.40-2.16 (m, 4H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.68-1.45 (m, 16H), 1.30-1.10 (m, 6H), 0.88 (s, 3H), 0.45-0.30 (m, 3H), 0.28-0.17 (m, 1H), 0.02--0.08 (m, 1H)合成 4.11 在25℃向含4 . 10 (800 mg，2.1 mmol)之THF(10 mL)溶液中添加9-BBN二聚體(2.01g，8.24 mmol)。隨後在40℃攪拌混合物16小時，得到溶液。冷卻至0℃後，混合物用乙醇(1.89 g，41.2 mmol)及隨後NaOH (8.24 mL，41.2 mmol，5 M)極緩慢稀釋。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (4 mL，39.7mmol，30%)，且內部溫度維持在25℃以下。在75℃攪拌1 h之後，添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(50 mL)且在0℃再攪拌混合物1 h。反應物藉由碘化鉀澱粉測試紙檢查以確認過量的H2 O2 被破壞。將混合物冷卻且添加至水(50 mL)中。混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取且用飽和鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物(800 mg)藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀物之4 . 11 (400 mg，50%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.72-3.65 (m, 1H), 3.51 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (dd,J = 9.6, 24.0 Hz, 2H), 2.00-1.83 (m, 7H), 1.69-1.32 (m, 15H), 1.28-1.11 (m, 9H), 0.66 (s, 3H), 0.44-0.30 (m, 3H), 0.27-0.17 (m, 1H), 0.02-0.09 (m, 1H)合成 4.12 向含4 . 11 (200 mg，0.5 mmol)之DCM(10 mL)溶液中逐份添加DMP (419 mg，0.9884 mmol)。在25℃下攪拌0.5 h之後，用NaHCO3 (50 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機層用Na2 S2 O3 (2 × 50 mL)及鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物(190 mg)藉由閃蒸塔(0~50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之4 . 12 (180 mg，95%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (dd,J = 8.8, 23.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.55 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 9H), 0.62 (s, 3H), 0.47-0.31 (m, 3H), 0.28-0.18 (m, 1H), 0.04--0.07 (m, 1H)；LC-ELSD/MS 純度98%，C26 H41 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值385.3，實驗值385.3。實例 5 ：合成 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- 環丙基 -3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H -吡唑 -4 -甲腈 ， 5.2 在25℃向含4 . 12 (60 mg，0.15 mmol)之MeOH (10 ml)溶液中添加HBr (6.5 mg，0.03 mmol，40%於水中)及Br2 (26.1 mg，0.16 mmol)。在25℃攪拌2 h之後，藉由NaHCO3 飽和水溶液(30 mL)及水(30 mL)淬滅混合物，且隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到呈油狀物之5 . 1 (70 mg，0.15 mmol)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。合成 5.2 向含5 . 1 (70 mg，0.15 mmol)之丙酮(5 mL)溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(20.2 mg，0.22 mmol)，隨後添加K2 CO3 (40.1 mg，0.29 mmol)。在50℃攪拌2 h之後，用水(30 mL)稀釋混合物且隨後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(2 × 30 ml)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 5μ，梯度：60-90% B (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN，流速：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之5.2 (17 mg，24%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.95 (dd,J = 18.0, 51.2 Hz, 2H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (dd,J = 9.2, 22.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.61 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 2.26-1.74 (m, 6H), 1.65-1.42 (m, 9H), 1.37-1.17 (m, 10H), 0.67 (s, 3H), 0.47-0.32 (m, 3H), 0.29-0.19 (m, 1H), 0.05--0.04 (m, 1H)；LC-ELSD/MS 純度97%，C30 H42 N3 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值476.3，實驗值476.3。實例 6 ：合成 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- 環丙基 -3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 甲腈 ， 6 向含5 . 1 (110 mg，0.23 mmol)之丙酮(10 mL)溶液中添加1H-吡唑-5-甲腈(31.8 mg，0.34 mmol)及K2 CO3 (63.1 mg，0.46 mmol)。在50℃攪拌2 h之後，將混合物添加至飽和水(50 mL)中，且隨後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(2 × 30 ml)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Xtimate C18 150*25 mm*5 μm，梯度：65-95% B (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN，流速：30 mL/min)純化殘餘物，得到呈固體狀之6 (28 mg，25%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.97 (dd,J = 18.0, 53.2 Hz, 2H), 3.52 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (dd,J = 9.2, 22.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.61 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-1.88 (m, 4H), 1.79-1.59 (m, 6H), 1.52-1.18 (m, 15H), 0.68 (s, 3H), 0.48-0.34 (m, 3H), 0.31-0.20 (m, 1H), 0.06--0.07 (m, 1H)；藉由HMBC (H1展示具有C4之明顯信號)確認結構；LC-ELSD/MS 純度99%，C30 H42 N3 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值476.3，實驗值476.3。實例 7 ：合成 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- 環丙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 基 ) 乙 -1- 酮， 7.4 合成 7.1a 及 7.1b 在25℃以三個部分向無水MeOH (10 mL)中添加Na (979 mg，42.6 mmol)。在65℃攪拌反應混合物1 h。在65℃向甲醇鈉溶液中添加含4 . 8 (2.8 g，8.5 mmol)之無水MeOH (20 mL)。在65℃攪拌4 h之後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且隨後濃縮以移除大部分溶劑。用EtOAc(2 × 20 mL)萃取混合物。經合併之有機相用飽和鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到7.1a (900 mg，Rf=0.2，PE/EtOAc=3/1，%de＞99(藉由 1 H NMR ))&7.1b (900 mg，Rf=0.35，PE/EtOAc=3/1)，%de＞99 (藉由 1 H NMR ))。7 . 1a (100 mg)藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge製備型OBD C18 150 × 30 5 μm，梯度：58-88% B (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN，流速：25 mL/min)進一步純化，得到呈固體狀之7 . 1a (24 mg，24%)。7 . 1b (100 mg)藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge製備型OBD C18 150 × 30 5 μm，梯度：58-88% B (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN，流速：25 mL/min)進一步純化，得到呈固體之7 . 1b (25 mg，25%)。7.1a ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.38 (s, 3H), 3.32 (dd,J = 8.8, 23.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.44 (dd,J = 8.8, 19.2 Hz, 1H), 2.15-1.57 (m, 9H), 1.54-1.16 (m, 12H), 0.88 (s, 3H), 0.49- 0.34 (m, 3H), 0.31-0.21 (m, 1H), 0.07-0.03 (m, 1H)；LC-ELSD/MS 純度98%, C23 H35 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值343.3，實驗值343.3。7.1b ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.38 (s, 3H), 3.19 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 2.45 (dd,J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.13-1.60 (m, 9H), 1.55-1.10 (m, 13H), 0.89 (m, 4H), 0.48-0.32 (m, 2H), 0.29-0.16 (m, 2H)；LC-ELSD/MS 純度 98%，C23 H35 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值343.3，實驗值343.3。合成 7.2 在25℃向含t-BuOK (1.23 g，11.0 mmol)之THF(20 mL)溶液中添加乙基三苯基溴化鏻(4.08 g，11.0 mmol)。在40℃攪拌0.5 h之後，在40℃將含7 . 1a (800mg，2.2 mmol)之THF(10 mL)溶液添加至反應物中。在40℃攪拌16 h之後，將混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。經合併之有機相用飽和鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀物之7 . 2 (500 mg，1.3 mmol)。合成 7.3 在25℃向含7 . 2 (500 mg，1.3 mmol)之THF(10 mL)溶液中添加9-BBN二聚體(1.30 g，5.4 mmol)。在40℃攪拌混合物16小時，得到溶液。冷卻至0℃後，混合物用乙醇(1.23 g，26.8 mmol)及隨後NaOH (5.36 mL，26.8 mmol，5 M)極緩慢稀釋。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (2.7 mL，26.8 mmol，30%)，且內部溫度維持在25℃以下。在75℃攪拌所得溶液1 h。添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(50 mL)且在0℃下再攪拌混合物1小時。反應物藉由碘化鉀澱粉測試紙檢查以確認過量的H2 O2 被破壞。將混合物冷卻且添加至水(50 mL)中。混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取且用飽和鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物(500 mg)藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀物之7 . 3 (250 mg，50%)。80 mg7 . 3 藉由製備型HPLC (管柱HT高負載C18 250 × 25 mm × 5 μm，條件水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN開始B 75結束B 95)純化以得到呈固體狀之7 . 3 (23 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.25-4.15 (m, 1H), 3.40-3.27 (m, 5H), 2.07-1.77 (m, 5H), 1.70-1.00 (m, 23H), 0.67 (m, 3H), 0.45-0.30 (m, 3H), 0.30-0.20 (m, 1H), 0.05-(-0.05) (m, 1H)。LC-ELSD/MS 純度98%，C25 H41 O [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值373.3，實驗值373.3。合成 7.4 向含7 . 3 (150 mg，0.4 mmol)之DCM (10 mL)溶液中逐滴添加DMP (325 mg，0.8 mmol)。在25℃攪拌0.5 h之後，用NaHCO3 飽和溶液(50 mL)淬滅混合物且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機層用Na2 S2 O3 (2 × 50 mL)、鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物(140 mg)藉由閃蒸塔(0~50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之7 . 4 (120 mg，86%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.38 (s, 3H), 3.32 (dd,J = 9.2, 22.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.54 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 2.32-2.11 (m, 5H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 4H), 1.51-1.37 (m, 7H), 1.28-1.16 (m, 6H), 0.62 (s, 3H), 0.46-0.32 (m, 3H), 0.28-0.19 (m, 1H), 0.04--0.06 (m, 1H)LC-ELSD/MS 純度98%，C25 H39 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值371.3，實驗值371.3。實例 8 ： 合成 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- 環丙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊 [ a ] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (8.2b) 合成 8.1 在25℃向含7 . 4 (100 mg，0.3 mmol)之MeOH(10 mL)溶液中添加HBr (10.4 mg，0.05 mmol，40%於水中)及Br2 (45.2 mg，0.3 mmol)。在25℃攪拌2 h之後，藉由NaHCO3 飽和水溶液(30 mL)及水(30 mL)淬滅混合物，且隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到8 . 1 (120 mg，0.3 mmol)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。合成 8.2b 向含8 . 1 (120 mg，0.3 mmol)之丙酮(10 mL)溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(35.8 mg，0.4 mmol)，隨後添加K2 CO3 (70.9 mg，0.5 mmol)。在50℃攪拌12 h之後，用水(30 mL)稀釋混合物且隨後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(2 × 30 ml)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮成殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 5μ，梯度：60-90% B (水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN，流速：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之8 . 2b (35 mg，28%)。8.2b ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.96 (dd,J = 18.0, 51.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.32 (dd,J = 8.8, 22.0 Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.08-1.65 (m, 8H), 1.53-1.16 (m, 13H), 0.68 (s, 3H), 0.47-0.34 (m, 3H), 0.28-0.19 (m, 1H), 0.05--0.03 (m, 1H)。藉由2DNMR (H18展示具有H20之明顯信號，H18展示具有H17之微弱信號)確認結構；基於H-NMR之LC-ELSD/MS純度99%，100% de；C29 H42 N3 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值480.3，實驗值480.3。實例 9 ： TBPS 結合之類固醇抑制 已描述在存在5 mM GABA之情況下使用大鼠大腦皮層膜進行之[35 S]-第三丁基雙環硫化磷酸酯(TBPS)結合分析(Gee等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987,241 , 346-353; Hawkinson 等人,Mol. Pharmacol. 1994,46 , 977-985; Lewin, A.H等人.,Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194 )。
簡言之，在二氧化碳麻醉之史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat) (200-250 g)之斷頭術後，皮質快速移除。於10體積之冰冷的0.32 M蔗糖中使用玻璃/鐵氟龍(teflon)均質器使皮質均質化且在4℃下在1500 × g下離心10 min。所得上清液在4℃在10,000 × g下離心20 min以獲得P2集結粒。使P2集結粒再懸浮於200 mM NaCl/50 mM Na-K磷酸酯pH 7.4緩衝液中且在4℃在10,000 × g下離心10 min。此洗滌程序重複兩次且使集結粒再懸浮於10體積之緩衝液中。在5 mM GABA存在下，將膜懸浮液之等分試樣(100 mL)與3 nM [35 S]-TBPS及溶解於二甲亞碸(DMSO)中之測試藥物(最終0.5%)之5 mL等分試樣一起培育。用緩衝液得到1.0 mL最終體積之培育。在存在2 mM未標記TBPS且其範圍介於15%至25%的情況下測定非特異性結合。在室溫下培育90 min之後，藉由使用細胞收集器(Brandel)經由玻璃纖維過濾器(Schleicher及Schuell第32號)過濾結束分析，且用冰冷緩衝液沖洗三次。藉由液體閃爍光譜測定法量測過濾器結合放射能。使用Prism (GraphPad)進行針對各濃度平均之各藥物之全部資料之非線性曲線擬合。若藉由F-測試平方總和顯著較低，則資料與部分而非完整抑制模型擬合。類似地，若藉由F-測試平方總和顯著較低，則資料擬合至兩種組分而非一種組分抑制模型。在用於全部資料之相同模型之情況下，針對個別實驗測定產生特定結合之50%抑制(IC50 )及最大抑製程度(Imax )之測試化合物之濃度，且隨後計算個別實驗之平均值±SEM.s。印度防己毒用作此等研究之陽性對照，其已證明穩健地抑制TBPS結合。
篩選或可篩選各種化合物以測定其作為活體外[35 S]-TBPS結合之調節劑之潛能。此等分析根據或可根據上文進行。
在下表2中，A表示TBPS IC50 (μM) ＜0.1 μM，B表示TBPS IC50 (μM) 0.1 μM至＜1.0 μM，C表示TBPS IC50 (μM) 1 μM至＜10.0 μM，D表示≥10 μM。表 2 . 等效物及範疇
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則諸如「一(a)」、「一(an)」及「該」之冠詞可意謂一或大於一。除非相反地指示或以其他方式自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群成員存在於給定產物或方法中、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關，則在該群的一或多個成員之間包括「或」的申請專利範圍或描述視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之實施例。本發明包括一個以上或所有的群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關的實施例。
此外，本發明涵蓋其中來自一或多條所列請求項之一或多個限制、要素、條款及描述性用語經引入另一條請求項中的所有變化、組合及排列。舉例而言，依附於另一技術方案之任何技術方案可經修改以包括在依附於同一基本技術方案之任何其他技術方案中可見的一或多個限制。在要素以清單形式，例如呈馬庫什(Markush)組形式呈現的情況下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素及/或特徵時，本發明或本發明態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成或主要由此類要素及/或特徵組成。出於簡潔之目的，彼等實施例尚未具體地以詞語闡述在本文中。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲係開放性的且允許包括額外要素或步驟。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另外指示或另外自上下文中及一般技術者的理解顯而易知，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。
本申請案提及各種頒予的專利、公開的專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用的方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為該等實施例經視為一般技術者所已知，所以其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何申請專利範圍排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本文所描述之本發明實施例之範疇並不意欲限於以上描述，而是實際上如所附申請專利範圍中所闡述。一般技術者將瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。

Claims (31)

  1. 一種下式(I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108136955-A0305-02-0118-1
     其中：
    Figure 108136955-A0305-02-0118-2
    表示單鍵；R1係氫或含有1-4個氮原子之5-6員雜芳基，其中R1未經取代或經-CN或C1-3烷基取代；R12a及R12b係氫；R3a係C1-6烷基，其未經取代或經C1-6烷氧基取代；R5係氫或甲基；R6a及R6b各自為氫；R16a及R16b各自為氫；R19係未經取代之C3-C6碳環基；及n係0或1。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係氫或含有2-4個氮原子之5-6員雜芳基，其中R1未經取代或經-CN或甲基取代。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係氫。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：
    Figure 108136955-A0305-02-0119-3
     其中：各Ra獨立地係氫、-CN或未經取代之C1-3烷基；及p係選自0或1之整數。
  5. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由以下組成之群：
    Figure 108136955-A0305-02-0119-5
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係未經取代之C1-6烷基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a係甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係相對於R19在順式位置的氫或甲基。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5係相對於R19在反式位置的氫或甲基。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R19係選自由以下組成之群：
    Figure 108136955-A0305-02-0120-6
     其中：各Rb係氫；及q係選自0至9之整數。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0。
  12. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係1。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I-a)化合物 係式(I-b)化合物：
    Figure 108136955-A0305-02-0121-7
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I-a)化合物係式(I-c)化合物：
    Figure 108136955-A0305-02-0121-8
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I-a)化合物係式(I-d)化合物：
    Figure 108136955-A0305-02-0121-9
     或其醫藥學上可接受之鹽；其中：Ra係氰基或甲基；及 p係0或1。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I-a)化合物係式(I-h)化合物：
    Figure 108136955-A0305-02-0122-10
     或其醫藥學上可接受之鹽；其中：各X獨立地係-C(RN)-、-C(RN)2-、-N-或N(RN)-，其中各RN獨立地係氫、未經取代之C1-3烷基或-CN，前提為僅有一個RN不為氫。
  17. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 108136955-A0305-02-0122-11
    Figure 108136955-A0305-02-0123-12
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或請求項18之醫藥組合物之用途，其用於製備治療CNS相關病症的醫藥品。
  20. 如請求項19之用途，其中該CNS相關病症係睡眠病症、情緒病症、精神分裂症系列病症、痙攣性病症、記憶及/或認知病症、運動病症、人格病症、自閉症系列病症、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。
  21. 如請求項19之用途，其中該CNS相關病症係抑鬱症。
  22. 如請求項21之用途，其中該抑鬱症係產後抑鬱症。
  23. 如請求項21之用途，其中該抑鬱症係重度抑鬱病症。
  24. 如請求項23之用途，其中該重度抑鬱病症係中度的重度抑鬱病症。
  25. 如請求項23之用途，其中該重度抑鬱病症係嚴重的重度抑鬱病症。
  26. 如請求項19之用途，其中該CNS相關病症係癲癇(seizure)。
  27. 如請求項19之用途，其中該CNS相關病症係震顫(tremor)。
  28. 如請求項27之用途，其中該震顫係自發性震顫(essential tremor)。
  29. 如請求項19至28中任一項之用途，其中該醫藥品係用於口服投與。
  30. 如請求項19至28中任一項之用途，其中該醫藥品係用於長期投與。
  31. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或請求項18之醫藥組合物之用途，其用於製備用於誘導鎮靜及/或麻醉的醫藥品。
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