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TWI823531B - 咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法及其中間體 - Google Patents

咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法及其中間體 Download PDF

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TWI823531B
TWI823531B TW111131768A TW111131768A TWI823531B TW I823531 B TWI823531 B TW I823531B TW 111131768 A TW111131768 A TW 111131768A TW 111131768 A TW111131768 A TW 111131768A TW I823531 B TWI823531 B TW I823531B
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許學珍
楚洪柱
魏用剛
何呂學
雷飛全
朱丹
劉兆軍
孫毅
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大陸商成都百裕製藥股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本發明涉及一種咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法及其中間體，該製備方法操作簡單，反應產率高，產品純度高，適合工業化生產。

Description

咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法及其中間 體
本發明涉及一種咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法及其中間體。
DNA依賴的蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)是由Ku70/Ku80異二聚體和DNA依賴的蛋白激酶催化亞基(DNA-PKcs)構成的DNA-PK酶複合物。
專利(申請號：PCT/CN2021/087912)描述了式(I-1)所示的一種新型的DNA-PK抑制劑，對DNA-PK活性具有良好的抑制作用，具有製備抗腫瘤藥物的潛力。
Figure 111131768-A0305-02-0002-2
本發明的目的是提供一種新的咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法及其中間體。該製備方法具有成本低、收率高、更適於工業化生產的優勢。
本發明的一個或多個實施方式中，提供一種式(I-1)的咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法，包括以下步驟：
Figure 111131768-A0305-02-0003-3
式(I-a-1)化合物在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下，加入氧化劑反應，製備得到式(I-1)化合物；其中：R0為H、C1-6烷基或者環丙基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素和氘的取代基取代； R1為
Figure 111131768-A0305-02-0003-4
，且R1任選地進一步被1或2個選自D、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；R2為H、氰基、=O、羧基、-C(=O)NR2aR2b、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、-S(=O)2R2a或者-C(=O)OC1-6烷基；所述C1-6烷基、-C(=O)OC1-6烷基或者C1-6烷氧基任選地被1個或者多個選自鹵素和氘的取代基取代；R2a和R2b各自獨立地為H、C1-6烷基或者3元至5元環烷基，其中所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自OH、D、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者，R2a和R2b與其相連的原子一起形成5元至6元雜環基，所述5元至6元雜環基含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，所述5元至6元雜環基任選地進一步被1個或者多個選自C1-6烷基、OH和鹵素的取代基取代；R3為鹵素或者C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1至3個選自D和鹵素的取代基取代； m為0或者1；n為0、1或2；x和y各自獨立為1、2或者3；n為1時，R0為H或者甲基，R2為甲氧基或者-S(=O)2Me，R3為甲基。其中，Me為甲基。
本發明的一個或多個實施方式中，提供一種式(I)的咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法，包括以下步驟：
Figure 111131768-A0305-02-0004-6
式(I-a)化合物在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下，加入氧化劑反應，製備得到式(I)化合物。
本發明的一個或多個實施方式中，式(I-a)化合物在DMSO溶液中，無機鹼條件下，加入氧化劑反應，製備得到式(I)化合物；所述氧化劑選自H2O2。
本發明的一個或多個實施方式中，無機鹼和/或有機鹼、氧化劑和所述式(I-a)化合物的莫耳比為(0.2-1.5)：(1.5-5)：1；所述無機鹼和/或有機鹼、所述氧化劑和所述式(I-a-1)化合物的莫耳比為(0.2-1.5)：(1.5-5)：1。
本發明的一個或多個實施方式中，上述反應步驟的反應溫度在室溫至60℃下反應，優選在室溫至40℃。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-a-1)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0005-7
式(I-c1-1)化合物和/或式(I-c2-1)化合物，與式(I-b-1)化合物在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，製備得到式(I-a-1)化合物，其中：R0為H、C1-6烷基或者環丙基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素和氘的取代基取代； R1為
Figure 111131768-A0305-02-0005-9
，且R1任選地進一步被1或2個選自D、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；R2為H、氰基、=O、羧基、-C(=O)NR2aR2b、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、-S(=O)2R2a或者-C(=O)OC1-6烷基；所述C1-6烷基、-C(=O)OC1-6烷基或者C1-6烷氧基任選地被1個或者多個選自鹵素和氘的取代基取代；R2a和R2b各自獨立地為H、C1-6烷基或者3元至5元環烷基，其中所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自OH、D、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者，R2a和R2b與其相連的原子一起形成5元至6元雜環基，所述5元至6元雜環基含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，所述5元至6元雜環基任選地進一步被1個或者多個選自C1-6烷基、OH和鹵素的取代基取代；R3為鹵素或者C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1至3個選自D和鹵素的取代基取代； m為0或者1；n為0、1或2；x和y各自獨立為1、2或者3；n為1時，R0為H或者甲基，R2為甲氧基或者-S(=O)2Me，R3為甲基。
Rq1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-a)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0006-10
式(I-c1)化合物和/或式(I-c2)化合物，與式(I-b)化合物在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，製備得到式(I-a)化合物。
本發明的一個或多個實施方式中，式(I-c1)化合物、式(I-c2)化合物和式(I-b)化合物在非質子溶劑中，無機鹼或者有機鹼條件下反應，製備得到式(I-a)化合物。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-c1)化合物和/或式(I-c2)化合物、無機鹼和/或有機鹼和式(I-b)化合物的莫耳比為1：(1-5)：(0.5-2)；所述式(I-c1-1)化合物和/或式(I-c2-1)化合物、所述無機鹼和/或有機鹼和所述式(I-b)化合物的莫耳比為1：(1-5)：(0.5-2)。
本發明的一個或多個實施方式中，上述步驟中，無機鹼和/或有機鹼加入過程中，控制反應液溫度為-10℃至10℃，優選為-5℃至0℃。
本發明的一個或多個實施方式中，上述反應步驟的反應溫度在15℃至45℃下反應，優選在室溫下反應。
本發明的一個或多個實施方式中，反應後所得固體用打漿溶劑進行打漿，打漿溶劑選自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、醋酸異丙酯和正庚烷中的一種或多種。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-c1-1)化合物和式(I-c2-1)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0007-11
式(I-d-1)化合物在反應溶劑中，加入氧化劑反應，製備得到式(I-c1-1)化合物和式(I-c2-1)化合物，其中：R0為H、C1-6烷基或者環丙基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素和氘的取代基取代；R1為
Figure 111131768-A0305-02-0007-12
，且R1任選地進一步被1或2個選自D、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；m為0或者1；x和y各自獨立為1、2或者3；Rq1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0008-13
式(I-d)化合物在反應溶劑中，加入氧化劑反應，製備得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物。
本發明的一個或多個實施方式中，式(I-d)化合物在醇和/或H2O的溶劑中，加入氧化劑反應，製備得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物；所述氧化劑選自Oxone或者mCPBA。
本發明的一個或多個實施方式中，氧化劑與式(I-d)化合物的莫耳比為(0.5-2)：1；所述氧化劑與所述式(I-d-1)化合物的莫耳比為(0.5-2)：1。
本發明的一個或多個實施方式中，上述反應步驟中，氧化劑加畢後，可以使反應液保持在20℃至50℃反應，優選反應溫度25℃至35℃。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-d-1)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0008-14
式(I-e-1)化合物和試劑I在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，製備得到式(I-d-1)化合物，所述試劑I選自碘乙烷、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、溴乙烷、乙醛、乙酸、甲醇、三氟甲磺酸乙酯、對甲苯磺酸乙酯和N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛中的一種或多種，其中： R0為H、C1-6烷基或者環丙基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素和氘的取代基取代； R1為
Figure 111131768-A0305-02-0009-16
，且R1任選地進一步被1或2個選自D、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；m為0或者1；x和y各自獨立為1、2或者3；Rq1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-d)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0009-18
式(I-e)化合物和試劑I在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，製備得到式(I-d)化合物，所述試劑I選自碘乙烷、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、溴乙烷、乙醛、乙酸、甲醇、三氟甲磺酸乙酯、對甲苯磺酸乙酯和N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛中的一種或多種。
本發明的一個或多個實施方式中，式(I-e)化合物和碘乙烷在非質子溶劑中，無機鹼條件下反應，製備得到式(I-d)化合物。
本發明的一個或多個實施方式中，無機鹼和/或有機鹼、試劑I與式(I-e)化合物的莫耳比為(1-4)：(1-5)：1；所述無機鹼和/或有機鹼、所述試劑I與所述式(I-e-1)化合物的莫耳比為(1-4)：(1-5)：1。
本發明的一個或多個實施方式中，上述反應步驟的反應溫度在20℃至40℃，優選25℃至35℃。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-e-1)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0010-20
式(I-f-1)化合物和疊氮化試劑在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，製備得到式(I-e-1)化合物，其中： R1為
Figure 111131768-A0305-02-0010-21
，且R1任選地進一步被1或2個選自D、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；m為0或者1；x和y各自獨立為1、2或者3；Rq1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-e)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0010-22
式(I-f)化合物和疊氮化試劑在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，製備得到式(I-e)化合物。
本發明的一個或多個實施方式中，所述疊氮化試劑選自疊氮磷酸二苯酯、疊氮基三甲基矽烷、疊氮化鈉和疊氮酸中的一種或多種。
本發明的一個或多個實施方式中，式(I-f)化合物和疊氮化試劑在非質子溶劑中，鹼性條件下反應，製備得到式(I-e)化合物；所述疊氮化試劑選自DPPA。
本發明的一個或多個實施方式中，為防止溫度過高，疊氮化試劑加入過程中，控制反應液溫度在30℃以下。
本發明的一個或多個實施方式中，無機鹼和/或有機鹼、疊氮化試劑和式(I-f)化合物的莫耳比為(1-4)：(1-3)：1；所述無機鹼和/或有機鹼、所述疊氮化試劑和所述式(I-f-1)化合物的莫耳比為(1-4)：(1-3)：1。
本發明的一個或多個實施方式中，上述反應步驟中，加料完畢後，待檢測到式(I-f)化合物完全轉化後，反應液可以進一步加熱至60℃至80℃，開始有氣泡冒出，控制內溫於80℃至100℃，直至氣泡完全放出後，升溫至95℃至105℃反應。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-f-1)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0011-23
式(I-h-1)化合物和式(I-g-1)化合物在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，製備得到式(I-f-1)化合物，其中： R1為
Figure 111131768-A0305-02-0012-24
，且R1任選地進一步被1或2個選自D、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；m為0或者1；x和y各自獨立為1、2或者3；Rq1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基；Rq2選自C1-6烷基或者C3-6環烷基；Rq3選自鹵素；Q選自一分子或多分子的無機酸，所述無機酸優選為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、高氯酸或者氫碘酸。
本發明的一個或多個實施方式中，上述式(I-f)化合物通過如下反應步驟製備而得：
Figure 111131768-A0305-02-0012-26
式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，製備得到式(I-f)化合物。
本發明的一個或多個實施方式中，式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在非質子溶劑或者非質子溶劑/H2O的混合溶劑中，無機鹼條件下反應；隨後，加入無機鹼的水溶液繼續反應，製備得到式(I-f)化合物。
本發明的一個或多個實施方式中，無機鹼和/或有機鹼、式(I-g)化合物與式(I-h)化合物的莫耳比為(1-3)：(1-1.2)：1；所述無機鹼和/或有機鹼、所述式(I-g-1)化合物與所述式(I-h-1)化合物的莫耳比為(1-3)：(1-1.2)：1。
本發明的一個或多個實施方式中，式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在反應溶劑中，無機鹼和/或有機鹼條件下反應，經HPLC檢測反應完成後，加入無機鹼的水溶液繼續反應，無機鹼與式(I-h)化合物的莫耳比為(2-5)：1。
本發明的一個或多個實施方式中，無機鹼和/或有機鹼加畢後，經檢測反應完成後，反應液減壓濃縮除去大部分溶劑，然後將氫氧化鈉水溶液加入到反應液中，於60℃至70℃反應。
本發明的一個或多個實施方式中，反應溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、甲苯、異丙醇、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、甲基四氫呋喃、H2O、二氯甲烷和叔丁醇中的一種或多種。
本發明的一個或多個實施方式中，當反應溶劑選自醇和H2O時，所述醇與H2O的體積比為(10-4)：1。
需要說明的是，反應時間根據反應原料量適當調整，能使反應正常進行並完成反應即可。
本發明的一個或多個實施方式中，無機鹼選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、四氫鋁鋰和氫氧化銫中的一種或多種；有機鹼選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和叔戊醇鈉中的一種或多種。
本發明的一個或多個實施方式中，氧化劑選自雙氧水、間氯過氧苯甲酸、過氧單磺酸鉀、高碘酸鈉、叔丁基過氧化氫、氧氣、N-氟代雙苯磺醯胺、鉬酸銨、雙氧水、臭氧中的一種或多種。
本發明的一個或多個實施方式中，提供一種式(I)的咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法，包括如下步驟：
Figure 111131768-A0305-02-0014-29
第一步：式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在非質子溶劑或者非質子溶劑/H2O的混合溶劑中，無機鹼條件下反應；隨後，加入無機鹼的水溶液繼續反應，製備得到式(I-f)化合物；第二步：式(I-f)化合物和疊氮化試劑在非質子溶劑中，鹼性條件下反應，製備得到式(I-e)化合物；上述的疊氮化試劑選自DPPA；第三步：式(I-e)化合物和碘乙烷在非質子溶劑中，無機鹼條件下反應，製備得到式(I-d)化合物；第四步：式(I-d)化合物在醇和/或H2O的溶劑中，加入氧化劑反應，製備得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物；上述的氧化劑選自Oxone或者mCPBA；第五步：式(I-c1)化合物、式 (I-c2)化合物和式(I-b)化合物在非質子溶劑中，無機鹼或者有機鹼條件下反應，製備得到式(I-a)化合物；第六步：式(I-a)化合物在DMSO溶液中，無機鹼條件下，加入氧化劑反應，製備得到式(I)化合物；上述的氧化劑選自H2O2。
本發明的一個或多個實施方式中，提供一種用於製備上述式(I)化合物的中間體或者其立體異構體，其中該中間體選自：
Figure 111131768-A0305-02-0015-31
其中：R0為H、C1-6烷基或者環丙基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素和氘的取代基取代； R1為
Figure 111131768-A0305-02-0015-32
，且R1任選地進一步被1或2個選自D、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；R2為H、氰基、=O、羧基、-C(=O)NR2aR2b、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵素、-S(=O)2R2a或者-C(=O)OC1-6烷基；所述C1-6烷基、-C(=O)OC1-6烷基或者C1-6烷氧基任選地被1個或者多個選自鹵素和氘的取代基取代； R2a和R2b各自獨立地為H、C1-6烷基或者3元至5元環烷基，其中所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自OH、D、鹵素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者，R2a和R2b與其相連的原子一起形成5元至6元雜環基，所述5元至6元雜環基含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子，所述5元至6元雜環基任選地進一步被1個或者多個選自C1-6烷基、OH和鹵素的取代基取代；R3為鹵素或者C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1至3個選自D和鹵素的取代基取代；m為0或者1；n為0、1或2；x和y各自獨立為1、2或者3；n為1時，R0為H或者甲基，R2為甲氧基或者-S(=O)2Me，R3為甲基。
Rq2選自C1-6烷基或者C3-6環烷基；Rq3選自鹵素；Rq1選自C1-6烷基或者C3-6環烷基。
本發明的一個或多個實施方式中，提供一種用於製備上述式(I)化合物的中間體或者其立體異構體，其中該中間體選自：
Figure 111131768-A0305-02-0017-34
Figure 111131768-A0305-02-0017-35
或者
Figure 111131768-A0305-02-0017-36
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
「立體異構體」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、鏡像異構體和構型異構體。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
鹼指在水溶液中電離出OH-的化合物；或者能夠接受質子的化合物；本發明所述的無機鹼如碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇，氫氧化銫等。
本發明所述的有機鹼指含有氮原子，例如胺類化合物和含氮雜環化合物。非限定性實施例：甲醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鉀，丁基鋰，苯基鋰，格氏試劑，氫氧化季銨鹽，吡啶，胺基鋰化合物(例如二異丙基胺基鋰(LDA)，六甲基二矽胺基鋰(LiHMDS)等)。本發明所選取的有機鹼如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和叔戊醇鈉等。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
DMSO：二甲基亞碸；DTT：二硫蘇糖醇；ATP：三磷酸腺苷；DNA：去氧核糖核苷酸。
IC50：是指DNA-PK激酶的活性受到50%抑制時化合物的濃度；HPLC：高效液相層析。
實施例
實施例1
化合物1：4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺(4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide)
Figure 111131768-A0305-02-0019-41
第一步：1c：2-(甲硫基)4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(2-(methylthio)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid)
向50公升(L)反應釜中加入20L四氫呋喃，再加入10L去離子水，隨後加入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5.000公斤(kg)，1.0當量(eq.))和四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽1b(3.166kg，1.07eq.)，大量固體不溶解。分批緩慢加入碳酸鉀固體(5.934kg，2.0eq.)，內溫由16℃上升至32℃，室溫攪拌3小時(h)後，經HPLC檢測反應完成。反應液於45℃減壓蒸餾除去大部分四氫呋喃後，將配製好的氫氧化鈉水溶液(3.0kg氫氧化鈉溶於10L去離子水中)加入到反應釜中。反應液略有升溫，然後將反應液升溫至60℃反應5h，反應液中大量固體溶解，逐漸接近澄清，送樣HPLC檢測反應完成。隨後，將反應液降溫至室溫，緩慢滴加濃鹽酸，有大量氣泡產生，固體逐漸溶解，反應液變澄清，繼續滴加濃鹽酸後，大量白色固體析出，直至調節pH值於3後，繼續攪拌0.5h，複測pH至仍是3後，離心機過濾，濾餅於40℃鼓風乾燥箱中乾燥5h後，得到白色固體2-(甲硫基)4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(6.5kg，收率112.1%)。
LCMS m/z(ESI)=270.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.32(s,1H),8.53(s,1H),8.38-8.36(d,2H),4.24-4.19(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.47-3.45(m,2H),2.46(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.56-1.50(m,2H)。
第二步：1d：2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
向50L反應釜中加入15L N,N-二甲基乙醯胺，然後加入2-(甲硫基)4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(2.900kg，1.0eq.)，大量固體未溶解，然後加入三乙胺(1.140kg，1.05eq.)，固體逐漸溶解，反應液呈黃色，然後緩慢加入疊氮磷酸二苯酯(3.112kg，1.05eq.)，有升溫現象，控制 滴加溫度在30℃以下，加料完畢後，室溫攪拌2h，HPLC檢測1c完全轉化後，反應液加熱至65℃，開始有氣泡冒出，控制內溫於80℃至100℃，直至氣泡完全放出後，升溫至100℃反應2h。HPLC檢測反應完成後，向反應釜中加入30L去離子水，大量固體析出，攪拌0.5h後離心過濾，濾餅用10L去離子水淋洗，離心至無明顯液滴滴出後，取出濾餅於60℃鼓風乾燥箱中乾燥8h，得到類白色固體2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1d(2.583kg，收率90.1%)。
LCMS m/z(ESI)=267.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.30(s,1H),8.10(s,1H),4.43-4.34(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.46-3.32(m,2H),2.50(s,3H),2.49-2.42(m,2H),1.67-1.62(m,2H)。
第三步：1e：7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(7-ethyl-2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
向50L反應釜中加入15L N,N-二甲基甲醯胺，再加入原料2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1d(3.00kg，1.0eq.)，大量固體未溶解，呈白色懸濁液，再稱量氫氧化鈉固體(901.2g，2.0eq.)，於室溫加入到反應釜，固體逐漸溶解，呈黃色透明溶液。內溫於30℃左右，之後再緩慢滴加碘乙烷，有明顯升溫現象，控制溫度於30±5℃，滴加完成後，室溫攪拌3h。HPLC檢測反應完成，向反應液中倒入冰水30L，大量固體析出，攪拌0.5h後離心過濾，濾餅用10L去離子水淋洗，離心至無液滴滴出後，濾餅於60℃鼓風乾燥箱中乾燥8h，得到類白色固體7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1e(2.810kg，收率84.8%)。
LCMS m/z(ESI)=295.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.38-8.37(d,1H),4.46-4.40(m,1H),3.99-3.94(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.47-3.41(m,2H),2.50(s,3H),2.50-2.43(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.25-1.21(t,3H)。
第四步：7-乙基-2-(甲磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1f(7-ethyl-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
7-乙基-2-(甲基亞磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1g(7-ethyl-2-(methylsulfinyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
向50L反應釜的中加入16L甲醇，然後將原料7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1e(2.0kg，1.0eq.)加入到反應釜，部分固體不溶解，再加入2L純淨水，部分固體未溶解；然後於室溫分五批緩慢加入過氧單磺酸鉀(Oxone)(2.920kg，0.7eq.)，有放熱現象，反應液由白色渾濁液逐漸變為黃色渾濁液，然後再次變回白色渾濁液，控制溫度於35±5℃之間；反應2h後，經HPLC檢測確認反應完成(原料剩餘<3%)，將反應液降溫至0±5℃，攪拌0.5h後，過濾反應液(濾餅含有大量產物、未反應剩餘的過氧單磺酸鉀及過氧單磺酸鉀反應後的硫酸鹽)；濾餅用10L二氯甲烷攪洗，0.5h後過濾，濾餅再次用10L二氯甲烷攪洗，0.5h後過濾，合併兩次洗滌的二氯甲烷相；50℃常壓蒸餾除去溶劑(二氯甲烷)後，剩餘物用10L正己烷打漿0.5h後過濾，濾餅於40℃在鼓風乾燥箱中乾燥5h。得到7-乙基-2-(甲磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1f和7-乙基-2-(甲基亞磺醯基)-9-(四 氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1g的混合物(1.940kg，收率92.0%)。
1f：LCMS m/z(ESI)=327.1[M+1]。
1g：LCMS m/z(ESI)=311.1[M+1]。
第五步：4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i(4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile)
向5L反應釜中加入2L二氯甲烷，然後再將原料1f及1g的混合物(100g，1.0eq.)加入到反應釜，原料完全溶解，呈無色溶液，然後再加入1h(47.8g，1.0eq.)，固體溶解，反應液呈棕黑色。將反應液降溫至-5℃至0℃，分批緩慢加入叔丁醇鉀(107g，3.0eq.,粉末固體)，有明顯的升溫現象，控制溫度於-5℃至0℃，有固體析出，反應液變黏稠。緩慢升溫至室溫，於室溫反應3h後，經HPLC檢測反應完成(化合物1h峰面積<2%)，向反應釜加入純淨水100ml，攪拌0.5h後，加入甲醇200ml(溶液未澄清分層)，再加入二氯甲烷/甲醇(500ml，DCM：MeOH=10：1)的混合溶液，再加入2L純淨水，下層固體完全溶解，攪拌1h後，分液。有機相經矽藻土過濾後，減壓濃縮(瓶中無流動性二氯甲烷)，固體用乙酸乙酯(1L)打漿，然後再次過濾，濾液呈黑色溶液，濾餅為類白色固體。濾餅用1L乙酸乙酯淋洗，洗脫液呈無色溶液，濾餅於60℃在鼓風乾燥箱中乾燥2h。得到4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i(95g，收率75%)。
LCMS m/z(ESI)=397.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1H),8.31(s,1H),8.22-8.19(d,1H),4.49-4.41(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.32(s,3H),1.71-1.67(m,2H),1.27-1.23(t,3H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 111.805。
第六步：化合物1：4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺(4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide)
向50L反應釜中加入9.5L二甲基亞碸，然後再加入原料4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i(700g，1.0eq.)，然後再加入碳酸鉀水溶液(243.3g，1.0eq.溶于100ml純水中)，於室溫緩慢滴加雙氧水(600ml,3.0eq.，30%的水溶液)，有明顯的升溫現象，控制溫度於30±10℃之間，直至滴加完畢。反應液升溫至40℃反應2h。經HPLC檢測反應完成，反應液降溫至室溫後，加入30L純淨水，大量固體析出，攪拌1h後，離心過濾。濾液呈橙色溶液，濾餅為類白色固體。濾餅於60℃在鼓風乾燥箱中乾燥8h。得到類白色固體4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺化合物1(700g，收率95.6%，純度>90%)。
LCMS m/z(ESI)=415.2[M+1]+。
HRMS m/z(ESI)=415.1904[M+1]+及437.1713[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.24(s,1H),7.93-7.89(d,1H),7.56-7.54(d,1H),7.46(s,1H),7.38-7.37(d,1H),4.48-4.40(m,1H),3.97-3.96(m,2H),3.86-3.42(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.59-2.50(m,2H),2.30(s,3H),1.71-1.67(m,2H),1.26-1.23(t,3H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 115.501。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 165.255,165.232,159.960,157.530,154.717,151.987,150.132,142.998,142.882,124.104,124.077,116.809,115.691,107.716,107.430,67.004,49.728,36.202,29.934,17.791,13.892。
實施例2
本實施例與實施例1的區別主要在於第一步，本實施例中第一步的實施過程如下：2-(甲硫基)4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(2-(methylthio)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid)
參照實施例1化合物的第一步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為15L N,N-二甲基甲醯胺和5L去離子水，原料為4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯1a(4.500kg，19.3mol)和四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽1b(2.656kg，19.3mol)，鹼為氫氧化鈉固體(772g，19.3mol)，無機鹼的水溶液為氫氧化鈉水溶液(1.93kg氫氧化鈉溶於8L去離子水中)。反應完成，後處理及乾燥後得到白色固體2-(甲硫基)4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c。
實施例3
本實施例與實施例1的區別主要在於第一步，本實施例中第一步的實施過程如下：1c：2-(甲硫基)4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(2-(methylthio)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid)
參照實施例1化合物的第一步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為15L丙酮、3L去離子水和15L N,N-二甲基乙醯胺，原料為4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯1a(6.0kg,25.79mol)和四氫-2H-吡喃- 4-胺鹽酸鹽1b(4.258kg，30.94mol)，鹼為叔丁醇鈉(7.435kg，77.37mol)，無機鹼的水溶液為氫氧化鉀水溶液(6.511kg氫氧化鉀溶於20L去離子水中)。反應完成，後處理及乾燥後得到白色固體2-(甲硫基)4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c。
實施例4
本實施例與實施例1的區別主要在於第二步，本實施例中第二步的實施過程如下：
第二步：1d：2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
參照實施例1化合物的第二步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為14L二甲基亞碸，原料為2-(甲硫基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(3.45kg，12.81mol)，鹼為N,N-二異丙基乙胺(1.656kg,12.81mol)，疊氮化試劑為疊氮基三甲基矽烷(1.476kg，12.81mol)。反應完成，後處理及乾燥後得到類白色固體2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1d。
實施例5
本實施例與實施例1的區別主要在於第二步，本實施例中第二步的實施過程如下：
第二步：1d：2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
參照實施例1化合物的第二步製備方法製備，區別在於： 反應溶劑為18L乙腈，原料為2-(甲硫基)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(2.56kg，9.51mol)，鹼為1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(5.788kg，38.02mol.)，疊氮化試劑為疊氮化鈉(1.855kg，28.53mol)。反應完成，後處理及乾燥後得到類白色固體2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1d。
實施例6
本實施例與實施例1的區別主要在於第三步，本實施例中第三步的實施過程如下：
第三步：1e：7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(7-ethyl-2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
參照實施例1化合物的第三步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為45L乙醇，原料為2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1d(3.89kg，14.61mol)，鹼為叔丁醇鉀(1.639kg，14.61mol)，試劑I為碘乙烷(2.279kg，14.61mol)。反應完成，後處理及乾燥後得到類白色固體7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1e。
實施例7
本實施例與實施例1的區別主要在於第三步，本實施例中第三步的實施過程如下：
第三步： 1e：7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(7-ethyl-2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
參照實施例1化合物的第三步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為16L乙腈和8L H2O，原料為2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1d(1.58kg，5.93mol)，鹼為三乙胺(1.20kg，11.86mol)，試劑I為碳酸二乙酯(1.75kg，14.825mol)。反應完成，後處理及乾燥後得到類白色固體7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1e。
實施例8
本實施例與實施例1的區別主要在於第四步，本實施例中第四步的實施過程如下：1f：7-乙基-2-(甲磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(7-ethyl-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
1g：7-乙基-2-(甲基亞磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(7-ethyl-2-(methylsulfinyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
參照實施例1化合物的第四步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為20L叔丁醇和2L純淨水，原料為7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1e(2.53kg，8.59mol)，氧化劑為間氯過氧苯甲酸(mCPBA)(0.741kg，4.295mol)。反應完成，後處理及乾燥後得到7-乙基-2-(甲磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮 1f和7-乙基-2-(甲基亞磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1g的混合物。
實施例9
本實施例與實施例1的區別主要在於第四步，本實施例中第四步的實施過程如下：1f：7-乙基-2-(甲磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(7-ethyl-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
1g：7-乙基-2-(甲基亞磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(7-ethyl-2-(methylsulfinyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one)
參照實施例1化合物的第四步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為25L異丙醇和10L純淨水，原料為7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1(3.27kg，11.11mol)，氧化劑為高碘酸鈉(4.75kg，22.22mol)。反應完成，後處理及乾燥後得到7-乙基-2-(甲磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1f和7-乙基-2-(甲基亞磺醯基)-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮1g的混合物。
實施例10
本實施例與實施例1的區別主要在於第五步，本實施例中第五步的實施過程如下：1i：4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈(4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile)
參照實施例1化合物的第五步製備方法製備，區別在於： 反應溶劑為1L乙腈，原料為1f及1g的混合物(100g，1.0eq.)和1h(75.08g，0.5eq.)，鹼為N,N-二異丙基乙胺(129.25g，1.0eq)。反應完成，後處理及乾燥後得到4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i。
實施例11
本實施例與實施例1的區別主要在於第五步，本實施例中第五步的實施過程如下：1i：4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈(4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile)
參照實施例1化合物的第五步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為3L甲苯，原料為1f及1g的混合物(100g，1.0eq.)，1h(300.32g，2eq.)，鹼為氫氧化鉀(280.53g，5.0eq)。反應完成，後處理及乾燥後得到4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i。
實施例12
本實施例與實施例1的區別主要在於第六步，本實施例中第六步的實施過程如下：化合物1：4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺(4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide)
參照實施例1化合物的第六步製備方法製備，區別在於：反應溶劑為10L四氫呋喃，原料為4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i(1kg，2.52 mol)，鹼為氫氧化鈉水溶液(20.16g，0.504mol溶於100ml純水中)，氧化劑為N-氟代雙苯磺醯胺(1.192kg，3.78mol)，反應完成，後處理及乾燥後得到類白色固體4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺化合物1。
本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域技術人員應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本發明的限制。同時，本申請中呈現的上述實施例，可以在本領域技術人員理解的合理範圍內，進行自由組合，這些組合也將落在本發明的保護範圍內。對於本領域技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本發明的申請專利範圍的保護範圍內。
Figure 111131768-A0305-02-0001-1

Claims (8)

  1. 一種式(I)的咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法，其中：所述式(I)化合物通過如下反應步驟製備而得：
    Figure 111131768-A0305-02-0032-43
     所述式(I-a)化合物在二甲基亞碸(DMSO)溶液中，無機鹼條件下，加入氧化劑反應，製備得到所述式(I)化合物；所述氧化劑選自雙氧水(H2O2)。
  2. 一種式(I-a)化合物的製備方法，其中：所述式(I-a)化合物通過如下反應步驟製備而得：
    Figure 111131768-A0305-02-0032-44
     所述式(I-c1)化合物、所述式(I-c2)化合物和所述式(I-b)化合物在非質子溶劑中，無機鹼或者有機鹼條件下反應，製備得到所述式(I-a)化合物。
  3. 一種式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物的製備方法，其中：所述式(I-c1)化合物和所述式(I-c2)化合物通過以下步驟製備而得：
    Figure 111131768-A0305-02-0032-47
     所述式(I-d)化合物在醇和/或H2O的溶劑中，加入氧化劑反應，製備得到所述式(I-c1)化合物和所述式(I-c2)化合物；所述氧化劑選自過氧單磺酸鉀(Oxone)或者間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。
  4. 一種式(I-d)化合物的製備方法，其中：所述式(I-d)化合物通過以下方法製備得到：
    Figure 111131768-A0305-02-0033-50
     所述式(I-e)化合物和所述試劑I在在非質子溶劑中，無機鹼條件下反應，製備得到所述式(I-d)化合物；所述試劑I選自碘乙烷。
  5. 根據請求項4所述的式(I-d)化合物的製備方法，其中：所述式(I-e)化合物通過以下方法製備而得：
    Figure 111131768-A0305-02-0033-52
     所述式(I-f)化合物和疊氮化試劑在非質子溶劑中，鹼性條件下反應，製備得到所述式(I-e)化合物；所述疊氮化試劑選自疊氮磷酸二苯酯(DPPA)。
  6. 根據請求項5所述的式(I-d)化合物的製備方法，其中：所述式(I-f)化合物通過以下方法製備而得：
    Figure 111131768-A0305-02-0034-53
     所述式(I-h)化合物和所述式(I-g)化合物在非質子溶劑或者非質子溶劑和H2O的混合溶劑中，無機鹼條件下反應；反應完成後，減壓除去所述非質子溶劑或者非質子溶劑和H2O的混合溶劑，再加入所述無機鹼的水溶液繼續反應，製備得到所述式(I-f)化合物。
  7. 一種式(I)的咪唑啉酮衍生物或者其立體異構體的製備方法，其中：
    Figure 111131768-A0305-02-0034-54
     第一步：式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在非質子溶劑或者非質子溶劑和H2O的混合溶劑中，無機鹼條件下反應；隨後，加入所述無機鹼的水溶液繼續反應，製備得到式(I-f)化合物； 第二步：所述式(I-f)化合物和疊氮化試劑在非質子溶劑中，鹼性條件下反應，製備得到式(I-e)化合物；所述疊氮化試劑選自DPPA；第三步：所述式(I-e)化合物和碘乙烷在非質子溶劑中，無機鹼條件下反應，製備得到式(I-d)化合物；第四步：所述式(I-d)化合物在醇和/或H2O的溶劑中，加入氧化劑反應，製備得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物；所述氧化劑選自Oxone或者mCPBA；第五步：所述式(I-c1)化合物、所述式(I-c2)化合物和式(I-b)化合物在非質子溶劑中，無機鹼或者有機鹼條件下反應，製備得到式(I-a)化合物；第六步：所述式(I-a)化合物在DMSO溶液中，無機鹼條件下，加入氧化劑反應，製備得到所述式(I)化合物；所述氧化劑選自H2O2。
  8. 一種用於製備請求項1所述的式(I)化合物的中間體或者其立體異構體，其中該中間體選自：
    Figure 111131768-A0305-02-0035-55
    Figure 111131768-A0305-02-0035-56
    或者
    Figure 111131768-A0305-02-0035-57
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