TWI823516B

TWI823516B - 由有機鍺化合物和葡萄糖胺化合物製備的藥物及其用途

Info

Publication number: TWI823516B
Application number: TW111130109A
Authority: TW
Inventors: 黃慶村
Original assignee: 鈺永科技有限公司
Priority date: 2022-08-10
Filing date: 2022-08-10
Publication date: 2023-11-21
Also published as: CN117582447A; TW202406556A

Abstract

本發明公開了一種由有機鍺化合物和葡萄糖胺化合物所製備的藥物及其用途，其特徵包括：（1）由成分：有機鍺化合物和葡萄糖胺化合物製備的高水溶性鹽類藥物，其適合製成各種有利的藥用劑型； (2)該鹽類藥物保持其成分的生化特性、藥理特性與醫療功效，由於其成分的藥理特性在醫療上具有互補作用，因此該藥物在包括但不限於傷口癒合的許多醫療用途上具有出色的功效。

Description

由有機鍺化合物和葡萄糖胺化合物製備的藥物及其用途

本發明是有關一種由有機鍺化合物與葡萄糖胺化合物所製備的藥物及其用途，尤其是一種具有鎮痛、抗炎、抗氧化、抗缺氧、免疫調節、抗病毒、抑菌、凝血、加速細胞增殖等作用，可刺激生物體分泌干擾素，衍生轉化生長因子的藥物，以及其在包括但不限於促進各類傷口癒合上的醫療應用。

對有機鍺化合物生物化學活性與醫學應用的研究已經有數十年的歷史，其中一些有機鍺化合物已被發現具有鎮痛作用(analgesic action)、抗炎作用(anti-inflammatory action)、抗氧化作用(antioxidant effect)與抗缺氧作用(antihyproxic effect) 、免疫調節作用(immunomodulating action)、抗病毒作用(antiviral action)(V. G. Lakhtin et. al, “Synthesis and application of organogermanium compounds”, Polymer Science Series D, Vol. 4, Iss. 3 , pp 221-227, 2011-07-01；D. W. Niesel、C. B. Hess、Y. J. Cho、K. D. Klimpel and G. R. Klimpel，Infection and Immunity, June 1986, Vol. 52, No. 3, pp 828-833；L. G. Menchikov1 and M. A. Ignatenko, “Biological Activity of Organogermanium Compounds - A Review”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 46, No. 11, February, 2013)，其中，最被廣泛與深入研究的是有機鍺倍半氧化物(organogermanium sesquioxides)中之雙-羧乙基鍺倍半氧化物(bis (2-carboxyethylgermanium) sesquioxide, Ge-132)與其衍生物。雙-羧乙基鍺倍半氧化物(Ge-132)與其衍生物已被廣泛研究應用在抗癌、抗高血壓、預防肝病、抗風濕(Pronai, L. and Arimori, S., ”Decreased Plasma Superoxide Scavenging Activity in Immunological Disorder—Carboxyethylgermanium sesquioxide (Ge-132) as a Promoter of Prednisolone”, Biotherapy, 1992, 4, 1-8)、抗白内障 (Unaka, N.J. et. al., 1995, ”Effect of Germanium-132 on Galactose Cataracts and Glycation in Rats”, Experimental Eye Research, 61, 155-164)、抑制骨質疏鬆症，以及治療發炎等，也被應用於製造化妝品與營養劑等。雖然最新的研究(Robin A. Reddeman et al., “A Toxicological Evaluation of Germanium Sesquioxide (Organic Germanium)” ,Hindawi, Journal of Toxicology, Vol. 2020, Article ID 6275625, 17 pages)已確定Ge-132的無可見有害作用程度(NOAEL: Non-Observable-Adverse-Effect Level)為2000毫克/千克體重/天，是毒性極低的物質，但因其可能遭受二氧化鍺(GeO ₂)汙染而導致嚴重腎中毒，因此避免遭受二氧化鍺汙染，成為製備有機鍺藥物的重要課題。將有機鍺製備為液體型態，是使其免除遭受固態二氧化鍺汙染及免除其因低水溶性以致應用受限的有效方法，也是本發明的目的之一。

除了有機鍺倍半氧化物及其衍生物外，其它類型的有機鍺化合物，包括鍺烷化合物(germanes)、雜氮三環鍺化合物(germatranes)、螺旋鍺化合物(spirogermanium compounds)、鍺卟啉化合物(germanium porphyrines)以及二茂鍺化合物(germanocenes)等，也皆被揭露具有與雙-羧乙基鍺倍半氧化物相似的生物活性(L. G. Menchikov and M. A. Ignatenko, “MOLECULAR-BIOLOGICAL PROBLEMS OF DRUG DESIGN AND MECHANISM OF DRUG ACTION：Biological Activity of Organogermanium Compounds (A Review)”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 46, No. 11, February, 2013)。

許多研究也已證明，有機鍺化合物能夠刺激體內分泌γ-干擾素，並衍生轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)，這對促進傷口的癒合應是一條有效的途徑。造成傷口的原因很多，除了創傷、撕裂傷、磨損傷、刀傷、燒傷、燙傷、曬傷、痤瘡、糖尿病潰瘍以及長期臥床所引起的褥瘡等皮膚傷口外，體內的潰瘍也是常見的傷口。傷口的癒合是一個複雜而緩慢的過程，新的上皮組織和結締組織是由創傷治療中細胞的遷移和增殖所形成，因此促進細胞遷移、分化和增殖等作用有助於傷口的癒合。先前的研究(Paul Martin,”Wound Healing-Aiming for Perfect Skin Regeneration”, p75-81, SCIENCE, Vol.276,4 April,1997)表明，包括表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、轉化生長因子-α (transforming growth factor-α，TGF-α)以及肝素結合表皮生長因子(HB-EGF)等所謂「表皮生長因子族群(EGF family)」，會在表皮損傷部位大量釋放，是在傷口邊緣調節角質，形成細胞增殖的關鍵。此外，研究也發現，當外源性的表皮生長因子和轉化生長因子-α應用到豬背的燒傷部位，會增強其表皮細胞的再生(G. L. Brown et al., J. Exp. Med. 163, 1319 (1986); G.S. Schultz et al., Science 235, 350 (1987))。這些生長因子作用於表皮時，可作為細胞移動原(motogens)與促細胞分裂原(mitogens)而驅動傷口的閉合(Y. Barrandon and H. Green, Cell 50, 1131 (1987))。

先前關於各種細胞激素(cytokine)和肽生長因子(peptide growth factors)對腸上皮細胞(intestinal epithelial cell)復原的體外模型研究結果顯示：轉化生長因子-α、表皮生長因子、白細胞介素-1β (interleukin -1β，IL-1β)和干擾素-γ (interferon-γ，IFN-γ)等四因子，促進了具生物活性(biological activity)的TGF-β1肽(bioactive TGF-β1 peptide)在受傷的IEC-6腸單層細胞膜上的產生，並使腸上皮細胞傷口的復原增強了2.3倍至5.5倍(Diagnass, A. U., Podolsky, D. K., Gastroenterology, 105(5),1323-1332 (1993))。

在先前技術中，一些促進傷口癒合的藥劑是以生長因子為主要成分，但使用此種外源性的生長因子治療傷口，有以下的缺點：(一)生長因子是不穩定的蛋白質，儲存時即容易分解，採用口服給藥時，在進入血液之前即會被消化和破壞；(二) 生長因子被人體吸收的速率緩慢，並會被迅速分解，因此，外敷的生長因子軟膏劑之效果有限；(三)許多生長因子有物種特定性(species specific)，如由腸胃外給藥，會被識別為外來物種而被排斥，引發危險的免疫反應。基於以上原因，外源性的生長因子並不是理想的傷口癒合藥劑。另也有文獻指出：沒有證據表明通過胃腸外給藥的外源性生長因子會到達皮膚、結締組織和支持組織。因此，內源性生長因子才能真正有效地促進傷口癒合。製備能產生內源性生長因子的藥物是本發明的主要目的。

H. Matsumoto 等曾以含1.8% Ge-132的等張溶液(isotonic solution)進行大鼠傷口的癒合效果試驗 (H. Matsumoto at al., “Restorative effect of organic germanium compound (Ge-132) on dermal injury”, Wound Medicine 15, 6–10 (2016) )，顯示其促進傷口縮小的效果與生理食鹽水並沒有顯著差異，其實驗結果將引為比較例一，以與本發明藥物的效果進行比較。開發促進傷口癒合效果較高、能抑制滲出液的傷口癒合藥物也是本發明的目的之一。

製備本發明藥物的另一種成分，是含有活性胺基的葡萄糖胺化合物，包括葡萄糖胺的單醣、雙醣、各種不同聚合度的多醣(如幾丁寡糖、幾丁聚醣)以及其衍生物等。葡萄糖胺是葡萄糖中的一個羥基被胺基取代的化合物，是天然的胺基單醣。在蝦、蟹等節肢動物外殼的幾丁質(chitin)中存在大量的葡萄糖胺衍生物N-乙醯葡萄糖胺(N-acetylglucosamine)，因此，將蝦、蟹等外殼之幾丁質經過脫乙醯化(deacetylation)後，即可得到俗稱殼聚醣或幾丁聚醣(chitosan，chito-NH ₂)的聚葡萄糖胺(polyglucosamine)，其分子結構式如式（I）所示：式（I）：幾丁聚醣(chitosan)的化學結構式一般市販的幾丁聚醣並未完全脫乙醯化，因此，如式（I）所示，其因脫乙醯度(degree of deacetylation)之差異，而有不同含量的N-乙醯胺基團。

幾丁聚醣是一種多醣，利用化學水解、酵素分解或高能衝擊(high energy impact)等方法，可將其進一步解聚(depolymerization)及伴隨解聚的脫乙醯化，得到聚合度(degree of polymerization，DP)較低、脫乙醯度較高的寡糖，亦即幾丁寡醣(chitooligosaccharides，COS-NH ₂)。幾丁寡醣除了聚合度較低和脫乙醯度較高外，其化學結構與幾丁聚醣類似。為分別起見，有文獻將幾丁寡醣定義為聚合度DP ≤ 20、平均分子量≤3900 Da之聚葡萄糖胺(V. K. Mourya, N. N. Inamdar, and Y. M. Choudhari , “Chitooligosaccharides: Synthesis, Characterization and Applications”， Polymer Science, Ser. A, 2011, Vol. 53, No. 7, pp. 583–612.)。

葡萄糖胺單醣同樣可以由幾丁聚醣或幾丁寡醣的進一步解聚得到，這也是現行製備葡萄糖胺單醣的主要途徑。其中酵素解聚的方法因反應條件溫和、產率及特異度高(high specificity)，以及不會改變葡萄糖胺的結構等優點而受到青睞(Pan et al., “Preparation of glucosamine by hydrolysis of chitosan with commercial α-amylase and glucoamylase” ，J. Zhejiang Univ-Sci B (Biomed & Biotechnol) 2011, 12(11):931-934)。葡萄糖胺單醣的分子量為179.17，聚合度為1，其在本發明藥物的製備與應用中，具有與幾丁寡醣相似的特性。

幾丁聚醣是一種生物可吸收性高分子，已在食品、材料、醫療、農業以及環保等各行業得到廣泛的應用。幾丁聚醣的生物相容性佳且無毒性，因此被用為基因治療(gene therapy)的基因傳送載體，又因其優越的粘附特性有助於各種藥劑在細胞膜上的傳輸，因此也被使用於藥物的控制釋放(controlled release) ，以治療包括癌症在內的各種疾病；另因其具有抑菌、凝血、加速細胞增殖和促進皮膚組織修護、預防組織黏連、抑制疤痕形成，以及保護關節軟骨等生理功能，因此也被用在止血與傷口癒合上。

幾丁聚醣不溶於水，但在其應用上，無論製備成水溶膠、水凝膠、固體微粒、薄膜或纖維等，都必須通過溶解的方式達成。因此，開發程序簡單、反應時間短、不需外加溶劑、可免於毒性成分污染的幾丁聚醣溶液製備方法，一直是其醫療應用上面臨的問題。解決此一問題也是本發明的目的。

不同於幾丁聚醣，幾丁寡醣具有較高的脫乙醯度、較低的聚合度、分子量和粘性，並具有高水溶性，也具有更顯著的藥理特性，如抗菌性，抗氧化性，抗炎性、抗高血壓，以及藥劑/DNA的傳遞功能等。此外，幾丁寡醣也顯示出抗糖尿病、抗肥胖、抗HIV-1、抗阿茲海默症、降低膽固醇、加強鈣吸收以及止血等作用，並具有高於幾丁聚醣的細胞轉導(cellular transduction)和可完全通過腸上皮吸收的特性等。因此，被證明適用於組織工程、藥劑或基因傳遞、對抗化療的多重耐藥性等，其在醫療上的用途不亞於幾丁聚醣，甚至更為超出。至今並無幾丁聚醣與幾丁寡醣可誘發體內分泌干擾素、衍生生長因子的發現，但已有研究顯示，幾丁聚醣可以誘導血小板衍生生長因子-AB(PDGF-AB)和轉化生長因子-β1 (TGF-β1)從血小板中釋放(He Liu et. al., “A functional chitosan-based hydrogel as a wound dressing and drug delivery system in the treatment of wound healing”，RSC Adv., 2018, 8, 7533)。以上有關葡萄糖胺化合物與有機鍺化合物的研究結果明確顯示，葡萄糖胺化合物與有機鍺化合物的藥理特性具有互補作用，可發揮醫療功效的相乘效果(synergistic effect)，使本發明的藥物具有出色的功效。

本發明提供一種由有機鍺化合物與葡萄糖胺化合物所製備的藥物及其用途。本發明還具有以下目的，包括：(一) 製備液體型態的有機鍺藥物，使其方便使用並免遭受固態二氧化鍺汙染；(二) 開發程序簡單、反應時間短、可免於毒性成分污染的幾丁聚醣溶液製備方法；(三) 製備兼具有機鍺化合物與葡萄糖胺化合物的生化特性與醫療效果的藥物；(四) 製備能在人體與動物體內產生內源性轉化生長因子，能促進傷口快速癒合與抑制傷口產生滲出液的藥物。

為達上述之一或部分或全部目的或是其他目的，本發明以含有羧酸基(-COOH)之有機鍺化合物與葡萄糖胺化合物進行反應，利用有機鍺化合物羧酸基之氫離子對葡萄糖胺化合物反應性胺基(-NH ₂)的質子化作用，製備成水溶性的鹽類藥物，該鹽類藥物具有高度水溶性，可在組織液中解離，並發揮其成分的生化特性、藥理特性與醫療效果。這些生化特性、藥理特性與醫療效果，包括：源自有機鍺化合物成分之鎮痛作用、抗炎作用、抗氧化作用、抗缺氧作用、免疫調節作用、抗病毒作用及誘發干擾素分泌、衍生轉化生長因子等作用，以及源自葡萄糖胺化合物成分之抗菌作用、抗氧化作用、抗炎作用、抗高血壓作用、藥劑/DNA傳遞作用、抗糖尿病作用、抗肥胖作用、抗HIV-1作用、抗阿茲海默症作用、降低膽固醇作用、加強鈣吸收作用、止血作用、細胞轉導作用，以及可完全通過腸上皮吸收的特性等。上述作用的互補性，使本發明藥物具有多方面的出色醫療功效，包括但不限於促進傷口(包括創傷、撕裂傷、磨損傷、刀傷、燒傷、燙傷、曬傷、痤瘡、糖尿病潰瘍以及長期臥床所引起的褥瘡等)癒合的功效。以下將舉以Ge-132與幾丁聚醣和幾丁寡醣製備本發明藥物，以及該藥物在促進傷口癒合上的應用為例，證明其出色的醫療效果。

適於製備本發明藥物的帶有羧酸基的有機鍺化合物，包括但不限於有機鍺倍半氧化物(organogermanium sesquioxide)、鍺烷化合物(germanes)、雜氮三環鍺化合物(germatranes)、螺旋鍺化合物(spirogermanium compounds)、鍺卟啉化合物(germanium porphyrines)以及二茂鍺化合物(germanocenes)等，其中最典型的是雙-羧烷基鍺倍半氧化物(bis-carboxyalkyl germanium sesquioxide)，其單體之化學式如式（II）所示：

式中之R1、R2、R3可為H，取代或未取代的低碳烷基(alkyl)如甲基(methyl)或乙基(ethyl)、芳基(aryl)、雜芳基(hetaryl)，取代或未取代的胺基(amino group)或醯胺基(amido group)等；X可為H、K、Na、鹼性胺基(basic amino group)、芳基(aryl)或雜芳基(hetaryl)等。當式（II）中之R1、R2、R3與X為H時，即為雙-羧乙基鍺倍半氧化物(bis(carboxyethyl)germanium sesquioxide) ，是一種固體的聚合物，分子式為n(GeO _1.5CH ₂CH ₂COOH) ₂，簡稱Ge-132。當式（II）中之X為K、Na、鹼性胺基(basic amino group)、芳基(aryl)或雜芳基(hetaryl)等時，利用濃鹽酸進行酸化與結晶，即可得到白色的Ge-132粉末。此外，雜氮三環鍺化合物(germatranes)之化學式如式（IV）所示：式（IV）式中之R為肉桂酸基[-CH(C ₆H ₄OH)CH ₂COOH]、咖啡酸基[-CH(C ₆H ₃(OH) ₂)CH ₂COOH]或其衍生物之一。螺旋鍺化合物為選自以下之至少一種：3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)咖啡酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl) caffeic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-羥基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-hydroxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-甲氧基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-methoxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-乙氧基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-ethoxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-苯基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10- phenyl-decanoic acid)。

Ge-132是最具代表性的雙-羧烷基鍺倍半氧化物，其結構式如式（III）所示：

式（III）

Ge-132可溶於水。溶解於水的反應如式(1)所示： Ge-132溶解於水即生成名為3-(三羥基鍺烷基)丙酸(3-(trihydroxygermyl)propanoic acid, THGP) 的羧基酸，其化學分子式為Ge(HO) ₃CH ₂CH ₂COOH。

藥物製備原理說明

幾丁聚醣是本發明所使用的葡萄糖胺化合物之一，茲以其為例進行說明。如式（I）所示，幾丁聚醣的化學結構中有3個常見的反應性官能基團，即胺基(amino group)、一級羥基(primary hydroxyl group)和二級羥基(secondary hydroxyl group)，因此其比一般的聚醣類具備更高之反應活性，但其不溶於水。在幾丁聚醣的各種醫療應用中，主要是製作成溶膠、凝膠、薄膜或纖維等型式，而液化是製作這些型式藥劑所首先面臨的問題。先前的研究已揭露，幾丁聚醣只能溶解在酸液中，其溶解係因其反應性胺基被氫離子質子化(protonation)所致，溶解度會受其脫乙醯度、分子鏈上乙醯基的分佈，以及酸液的pH值、酸分子結構以及所含的其它離子等的影響，因此，研究得到其能溶解的最高pH值從pH 6至pH 6.5不等 (Domard A. “pH and c.d. Measurements on a Fully Deacetylated Chitosan：Application to Cu ^II-polymer Interactions” Int. J. Biol. Macromol., 9, 98,1987；J. W. Park and H. K. Choi,” Acid-Base Equilibria and Related Properties of Chitosan” Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 4, No. 8,1983；Rinaudo, M.; Pavlov, G.; Desbrières, J. “Solubilization of Chitosan in Strong Acid Medium” Int. J. Polym. Anal. Charact. 5, 267–276,1999)，其中，Rinaudo等的研究進一步指出，當幾丁聚醣分子中50%以上的反應性胺基被質子化時，幾丁聚醣即呈溶解狀態。

Ge-132溶解於水所形成的羧基酸THGP是弱酸，根據Sara M. Ogwapit等(Sara M. Ogwapit et. al.,“Analysis of Ge-132 and development of a simple oral anticancer formulation”, Bioscience Horizons, vol. 4, No. 2, June 2011)的試驗，Ge-132在25 ^oC水中的溶解度為1.28 g/100 ml，在此濃度下溶液之pH為3.06-3.12。本發明的實驗顯示，THGP溶液和醋酸溶液相同，對幾丁聚醣具有良好的溶解作用，此溶解作用是由於THGP的羧酸基團的氫離子，對幾丁聚醣的反應性胺基(-NH ₂)所起的質子化作用，其反應如式(2)所示。

式(2)反應的產物為N-3-(三羥基鍺烷基)丙酸幾丁聚醣(chitosan-N-3-trihydroxygermyl propionate，chito-N-THGP)，是一種聚陽離子聚合物(polycationic polymer)型態的水溶性鹽類化合物，在水中會解離為3-(三羥基鍺烷基)丙酸根陰離子(Ge(OH) ₃CH ₂CH ₂COO ^- )與質子化的幾丁聚醣陽離子(chito-NH ₃ ⁺ )，因此會顯現此等離子所具有的生化特性。

本發明的實驗顯示，式(2)的反應是一個和緩的過程。當幾丁聚醣加入3-(三羥基鍺烷基)丙酸溶液時，幾丁聚醣因被質子化而產生含chito-N-THGP的淡橙黃色、黏稠性反應生成液，它是一種膠體溶液。隨著幾丁聚醣添加量的增加，反應生成液的pH與黏稠度會隨之升高。根據本發明的實驗，以脫乙醯度91.35%，分子量100~130 kDa的幾丁聚醣製備藥物時，當溶解的幾丁聚醣達到生成液總重的5%時，黏度(25 ^oC)會上升至15,000 cp左右，而當幾丁聚醣添加到達一定程度，THGP的羧酸基團氫離子耗盡，式(2)的反應告終時，幾丁聚醣不再溶解，反應生成液即不再清澈透明而呈現混濁，此時反應生成液之pH為6左右。

由於幾丁聚醣的聚合度、脫乙醯度與分子量等存在變動性，並會影響其溶解性，導致藥物品質難以管控。因此，本發明特採用對幾丁聚醣具有良好溶解能力的酸類，包括但不限於醋酸、甲酸、鹽酸等，作為pH調節劑，使幾丁聚醣的溶解，不再完全依靠3-(三羥基鍺烷基)丙酸，如此，既可讓各功能性原料，在預定的需求配比下完成溶解，也可確保藥物擁有穩定的外觀與特性。另本發明以冰醋酸進行幾丁聚醣溶解的實驗結果顯示，所得到的溶解液外觀與性狀，包括黏稠度隨幾丁聚醣含量提高的特性，皆與幾丁聚醣的3-(三羥基鍺烷基)丙酸溶解液相似，因此，醋酸除了是理想的pH調節劑外，也可替代3-(三羥基鍺烷基)丙酸的作用，使製備藥物時，幾丁聚醣與3-(三羥基鍺烷基)丙酸的用量可以自由調配，不再受反應當量的限制。因此，pH調節劑不僅能幫助製備出pH穩定、透明、澄清的藥物溶液，也可同時扮演黏稠度調節劑的角色，藥物不需外加增稠劑，即可獲得需要的黏稠度，可以確保藥物成分的純淨，減少遭受污染。

以上由幾丁聚醣製備得到含chito-N-THGP的生成液，與其它幾丁聚醣的有機酸溶液具有相似的典型特性，包括：(1)生成液於酸性時呈溶膠(sol)狀態(亦即溶膠液)，中性或鹼性時則轉變為凝膠(gel)狀態；(2) 反應生成的鹽類化合物(chito-N-THGP)不溶於包括酒精在內的有機溶劑。因此，除了可將溶膠液製作成軟膏劑或液劑等型態外，也可以利用這些特性，將其製作成其它型式使用。例如：將溶膠液調製成中性或鹼性，使其凝膠化(gelation) 後製作成水凝膠；將其分散於95%酒精或有機溶劑，得到沉澱後，再經過濾與低溫真空乾燥製作成粉劑；也可利用靜電紡絲技術(electrospinning technology)將溶膠液單獨、或摻配其它適當的高分子化合物例如但不限於聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，PVA)後，進行靜電紡絲，以做成纖維、纖維膜(El-Refaie Kenawy et al., Journal of Controlled Release 81 (2002) 57–64；Zheng-Ming Huang et al., Composites Science and Technology 63 (2003) 2223–2253；Y. Liu et al., J. Biomed. Mater. Res. Part B:Appl Biomater. 90B: 492–502, 2009)或不織布等。另外，本發明的實驗也顯示，該溶膠液與甘油有良好的混合性，將其與適量的甘油(沸點290 ^oC)混合均勻，然後塗佈為薄層，再加溫適當除去水分，即可製作成柔軟透明的薄膜。因此，本發明的藥物除了製作成液劑、膏劑、乳劑外，還可以製作成粉劑、薄膜、纖維，以及纖維膜或不織布等型式。本發明的藥物也可視需要添加至少一輔助藥劑，且適於體內給藥或體外給藥。

除了幾丁聚醣之外，本發明也採用幾丁寡醣與3-(三羥基鍺烷基)丙酸進行藥物製備。本發明以由酵素降解製得平均分子量為1270 Da之幾丁寡醣所進行之實驗結果顯示，幾丁寡醣水溶液呈弱酸性，其1%溶液25 ^oC時的pH為5.4。濃度對pH的影響不大，當濃度由1%提高至10%時，pH並無明顯變化；但溫度變化對pH則有明顯的影響。溫度提高pH即降低。以10%幾丁寡醣溶液為例，當溫度自20 ^oC上升至55 ^oC時，pH即由5.65降為4.49，呈現接近線性的變化趨勢。

幾丁寡醣與3-(三羥基鍺烷基)丙酸的質子化反應，同樣可以用式(2)代表，反應的生成物為N-3-(三羥基鍺烷基)丙酸幾丁寡醣(COS-N-3-trihydroxygermyl propionate，COS-N-THGP)，同樣是一種鹽類化合物，在水中會解離為3-(三羥基鍺烷基)丙酸根陰離子((HO) ₃GeCH ₂CH ₂COO-)和質子化的幾丁寡醣(COS-NH ₃ ⁺)陽離子，並因此擁有兩者的生化特性。

以幾丁寡醣製備藥物時，操作方式與使用幾丁聚醣製備時相同。當幾丁寡醣加入3-(三羥基鍺烷基)丙酸溶液時，即溶解形成咖啡色的反應生成液。因幾丁寡醣具有高水溶性，因此，其溶解並非完全受胺基質子化反應所控制，而且反應生成液的pH也遠低於以幾丁聚醣所製備者。由於與幾丁寡醣的質子化反應，消耗了更多的Ge-132，促進了Ge-132的溶解，因此，與幾丁聚醣的溶解相同，反應生成液中的3-(三羥基鍺烷基)丙酸根濃度，同樣可高於其在Ge-132水溶液中的飽和濃度。由於幾丁寡醣聚合度與分子量皆較低，因此反應生成液的黏稠性也較低，不存在因黏稠度高影響操作之問題，也無調低pH幫助幾丁寡醣溶解的需要，反之，可視需要添加鹼液，包括但不限於氨水、氫氧化納，以適度調高pH，因應醫療上的需要。以幾丁寡醣製備的本發明藥物，同樣可以製作成液劑、膏劑、粉劑、薄膜等使用，但因其吸濕性高，製作成粉劑時須注意防潮處理，以免黏結。

根據以上說明，歸結本發明藥物之製備步驟如下：(一)　物料準備：依據欲製備之藥物數量與成分，備妥所需之原料，包括有機鍺化合物如Ge-132、葡萄醣胺化合物如幾丁聚醣或幾丁寡醣、pH調節劑，以及去離子水等；(二) 預置用水並攪拌加溫：將所需量之去離子水置入一可加熱之攪拌反應槽，進行攪拌，並視情況進行加熱或不加熱；(三) 添加有機鍺化合物：將所需之有機鍺化合物，以乾重計量輸入反應槽，使在攪拌下分散、溶解於水中，以生成3-(三羥基鍺烷基)丙酸；(四) 添加葡萄醣胺化合物：待水溫到達預定溫度時，將葡萄醣胺化合物輸入反應槽，並避免輸入過快導致固體粉粒分散不良；(五) 持續攪拌完成質子化反應：待葡萄醣胺化合物輸入完畢後，即適時停止加熱(如有加熱)，並持續觀測至反應生成液之pH穩定，以確認質子化反應完成；(六) pH調節：以pH調節劑將反應生成液調節至預定之pH，並確認葡萄醣胺化合物已完全溶解；(七) 調節重量：添加去離子水調節生成液至預定重量，完成製備。

以上的步驟簡單、易行，其中與操作效率及藥物品質管控相關的事項如下：在步驟(一)中，因幾丁聚醣與幾丁寡醣容易吸濕，因此需注意貯存時之防潮，備料時需先確定其含水量；其反應當量會因分子結構的不同而異，因此需做逐批式的分析測定。在步驟(二)中，置入反應槽中之水量，須注意預留容許後續添加pH調節劑溶液(雖然使用量不大)；可採取加溫或不加溫，加溫可促進Ge-132的溶解，也可使反應加速，但嗣後之降溫耗時；室溫如低於25 ^oC時，以加溫為宜，但以不超過50 ^oC為宜。在步驟(三)中，有機鍺化合物進料，可以一次性加入，或分次加入；可以在水加熱前加入，或加熱完成後加入。在步驟(四)中，依預定製備的藥物組成，以分批方式輸入幾丁聚醣或幾丁寡醣，其中，以幾丁聚醣製備藥物時，反應生成液的黏稠度會隨幾丁聚醣的添加而上升，生成液攪拌時的流動模式(flow pattern) 也可能發生改變，因此應避免輸入過快造成顆粒分散不良，也應採用適於高黏度流體的攪拌器；以幾丁寡醣製備藥物時，因其水溶性高，生成液黏稠度低，因此不存在黏稠度影響操作之問題。在步驟(五)中，量測獲得穩定的pH，表示質子化反應已經完成，可以進行後續步驟；因生成液的pH會受溫度影響，因此量測時需做溫度校正。在步驟(六)中，調節pH的主要目的是要使藥物有穩定的pH。此外，當以幾丁聚醣製備藥物時，也應確保幾丁聚醣完全溶解，並可採用酸為pH調節劑；當以幾丁寡醣製備藥物時，因其水溶性高，生成液的pH低，所以可以視需要，採用鹼為調節劑以調高pH；調節pH時，需做溫度校正。在步驟(七)中，成分的調節如以重量為基準，則可免除溫度變化之影響，不必等待降溫即可進行。

以上藥物為本發明所首先揭露，為讓本發明之特徵、目的、優點能更明顯易懂，以下特舉該藥物在促進傷口癒合的使用為例，配合所附圖式作詳細說明，這一舉例不應成為本發明的藥物種類，以及本發明藥物在其它醫療用途上的限制。

傷口癒合效果之比較例一：文獻揭露，Hiroko Matsumoto等曾使用Ge-132溶液，亦即3-(三羥基鍺烷基)丙酸溶液，進行大鼠(rats)皮膚傷口的癒合研究(Hiroko Matsumoto et. al.,“Restorative effect of organic germanium compound (Ge-132) on dermal injury”, Wound Medicine, Vol.15, Dec. 2016, P6-10)，其係以含1.8 wt%之Ge-132的等張溶液進行大鼠手術傷口的治療，並以生理食鹽水為控制組進行比較。該研究發現在第1、3、7、14天時，施藥傷口大小分別為1.45 ± 0.23cm ²、1.45 ± 0.13cm ²、0.780 ± 0.124cm ²和0.050 ± 0.013cm ²。施用生理食鹽水(physiological saline solution, P. S.)的對照組傷口大小則分別為1.77 ± 0.36cm ²、1.73 ± 0.13cm ²、0.942 ± 0.150cm ²和0.108 ± 0.049cm ²。為了清楚比較起見，特根據以上結果，以第一天傷口面積的中值為100%進行第1、3、7和14天時傷口大小比例的比較，結果如圖1所示，在施藥期間施藥組傷口的大小比例變化與對照組比較並無顯著差異，顯示Ge-132水溶液對傷口癒合的效果並不明確。

實施例一與比較例二：實施例一是使用本發明藥物進行傷口之癒合治療，以證實本發明的進步性，使用之本發明藥物包括：(1)含Ge-132當量3 wt%與幾丁聚醣當量4.5%(代號：3% Ge-CTS)，(2) 含Ge-132當量3%與幾丁寡醣當量4.5% (代號：3% Ge-COS)，(3)含Ge-132當量1.5%與幾丁聚醣當量2.25% (代號：1.5% Ge-CTS)，其係由3% Ge-CTS以去離子水稀釋所得到。為了與比較例一進行比較起見，以上實驗藥物的有機鍺成分是以所含Ge-132當量計量，所謂3% Ge-132當量，係指製備藥物時，所用的Ge-132重量是所產出藥物重量的3%。依照Ge-132分子量339.4222，3-(三羥基鍺烷基)丙酸分子量199.75，以及式(1)的反應當量關係計算，3%之Ge-132含量係等於3.531%之3-(三羥基鍺烷基)丙酸含量，或等於1.284%之鍺元素(原子量72.64)含量。

這些實施例是為了示範本發明在傷口癒合上的效果，不應成為對本發明申請專利範圍的限制。另外，為與不同的Ge-132鹽類比較起見，也以含3% Ge-132當量之3-(三羥基鍺烷基)丙酸鈣溶液(代號：3% Ge-Ca)進行傷口癒合實驗，並作為比較例二，以檢視Ge-132鹼土金屬鹽類在傷口癒合效果上與本發明藥物之差異，以證明本發明藥物效果之特出優異性。

實施例實驗藥物之製備：依照前述之方法與步驟進行製備。

物料準備：所用之有機鍺化合物為Ge-132，係取市販純度99.95%以上的Ge-132細粉，先溶於95 ^oC去離子水形成飽和水溶液後，再以Whatman 3號定性濾紙過濾，並將濾液收集在燒杯中後，再攪拌冷卻至室溫，使Ge-132形成結晶，然後將結晶漿液真空過濾，再以去離子水清洗濾餅後進行烘乾，至含水率為0.15 %，最後搗碎成粉末備用。所使用之葡萄醣胺化合物為幾丁聚醣與幾丁寡醣，皆為市售商品(誠麗實業公司)，其中幾丁聚醣之脫乙醯度為91.35%，分子量100~130 kDa，含水率為9.47 wt%；幾丁寡醣之脫乙醯度為91.35%，平均分子量1270 Da，含水率為8.32 wt%。所使用之pH調節劑為10 wt%冰醋酸水溶液。由於幾丁聚醣具有吸濕性，因此使用時皆經乾燥除水後，秤取乾重使用。

實驗藥物3% Ge-CTS之製備：依以下步驟製備之：(1)取180克去離子水置於一500 ml燒杯中，再加入乾重6克之Ge-132粉末，開啟電動攪拌並加熱至50 ^oC；(2)取乾重9克之幾丁聚醣(即Ge-132重之1.5倍)，將其緩慢加入攪拌中的Ge-132液中；(3)幾丁聚醣加料完畢後，繼續攪拌並維持溫度30分鐘後，停止加熱，讓溫度降至25 ^oC，測得生成液之pH為6.03；(4)以pH調節劑調節生成液之pH=5.81；(5)添加去離子水調整重量為200克，混合均勻後得到淡橙黃色黏稠液。以上製備所用之幾丁聚醣9克(Ge-132重之1.5倍)，係經實驗預先測得，為與6克Ge-132進行質子化反應所需之重量。

實驗藥物3% Ge-COS之製備：使用與製備3%Ge-CTS相同之程序與溫度進行製備，使用相同的Ge-132，但不使用pH調節劑。製備得到之3-(三羥基鍺烷基)丙酸幾丁寡醣為低黏稠性之咖啡色溶液，所含Ge-132當量為3 wt%，所含之幾丁寡醣當量為4.5 wt%，測得其25 ^oC時之pH為3.02。以上為利於與幾丁聚醣進行比較，因此使用之幾丁寡醣重量同樣為Ge-132之1.5倍。

實驗藥物3%Ge-Ca之製備： (1)取180克水置於一500ml燒杯中，以電磁加熱攪拌器進行攪拌，再取6.01克Ge-132粉末(乾重6克)加入水中。(2)另取Merck GR級Ca(OH) ₂粉末1.31克加入燒杯，加熱至45 ^oC使Ge-132粉末與Ca(OH) ₂粉末溶解，30分鐘後加水將溶液總重調為200克後，再經Whatman 3號定性濾紙過濾，得到含Ge-132當量3 wt%之實驗藥物3 %Ge-Ca，測得其25 ^oC時之pH為7.04。

傷口癒合之動物試驗：試驗之動物為出生100天的紐西蘭MD級白兔，重2.3至2.5公斤之間。實驗前兩天，先讓兔子穿上防舔的背部夾套使其習慣，夾套可防止免子舔觸傷口，但不妨礙兔子的排泄，也可輕易拆卸進行施藥及觀察照相。實驗啟動當日，在兔子後背中間區域除毛，然後在除毛區域的脊椎兩側，視需要每側各選擇1或2處，標定開創1.5 cm x 1.5 cm傷口(實際大小以量測為準)的位置，並使傷口邊緣相距至少4cm，然後在預定開創傷口處注射Xylestesin-A進行麻醉後，再用活檢穿孔器和手術刀開創傷口，移除筋膜上層之皮肉，並用醫用紗布按壓傷口止血後，再用生理食鹽水清洗乾淨，最後以醫用棉球擦乾後進行施藥。

傷口之施藥劑量為前7天每一傷口0.3 ml，7天以後因傷口縮小，因此劑量減半。傷口施藥後，以3M透氣性聚氨酯薄膜(TegadermTM Film，St. Paul，MN)覆蓋並固定。每24小時施藥一次，傷口大小於照相後使用PHOTOSHOP軟體之面積量測功能進行量測。對照組傷口除了不施藥外，其餘步驟皆與施藥傷口相同。

實施例一與比較例二：實施例一使用3% Ge-CTS與3% Ge-COS兩種藥物，比較例二使用的藥物為3% Ge-Ca。以上三種藥物皆含3% Ge-132當量濃度，每一種藥物以三隻兔子依照上述方式在脊椎兩側各開創2個傷口，供三種藥物及不施藥之對照組進行三組條件相同的重複試驗，並量測第1、3、7、14天的傷口創面大小。表一所示是實施例一之3% Ge-132和3% Ge-COS兩種藥物，比較例二之3% Ge-Ca一種藥物，以及對照組之實驗結果，數據包含傷口面積大小，以及為了比較起見，以第1天的傷口大小為基準(即100%)的傷口大小比例變化。表一：實施例一與比較例二之實驗結果

施藥天數	第1天	第3天	第7天	第14天
傷口創面大小	cm ²	比例	cm ²	比例	cm ²	比例	cm ²	比例
對照組	A兔	2.12	100%	2.85	114.3%	1.34	63.3%	0.26	12.2%
B兔	2.30	100%	2.20	95.7%	1.22	53.0%	0.26	11.3%
C兔	2.41	100%	2.77	110.0%	1.76	72.9%	0.12	5.0%
平均		100%		106.7%		63.1%		9.5%
實施例一
3% Ge-CTS	A兔	1.95	100%	1.40	71.8%	0.82	42.0%	0.10	5.1%
B兔	2.13	100%	1.15	54.0%	0.58	27.1%	0.07	3.3%
C兔	2.25	100%	2.03	90.0%	1.25	55.3%	0.12	5.4%
平均		100%		71.9%		41.5%		4.6%
3% Ge-COS	A兔	2.32	100%	1.57	67.7%	0.95	40.9%	0.08	3.4%
B兔	2.21	100%	1.06	48.0%	0.64	29.1%	0.11	5.0%
C兔	2.25	100%	2.23	99.0%	1.47	65.2%	0.13	5.8%
平均		100%		71.5%		45.1%		4.8%
比較例二
3% Ge-Ca	A兔	2.31	100%	2.29	99.1%	1.39	60.0%	0.28	9.2%
B兔	2.09	100%	2.01	96.2%	1.09	52.0%	0.13	6.2%
C兔	2.26	100%	2.44	108.0%	1.18	52.1%	0.28	8.4%
平均		100%		101.1%		54.7%		7.9%

一般而言，手術性傷口不論施藥與否，約兩週左右即可能接近癒合。當藥物具有促進癒合的效果時，在實驗初期，施藥傷口的縮小速率即會明顯快於未施藥的對照組傷口。圖2所示為實施例一每一種藥物三隻兔子在第1、3、7、14天的傷口平均大小比例變化。

圖2顯示，施藥傷口不論是施用3% Ge-CTS或3% Ge-COS，在施藥初期即快速縮小，並全程維持較對照組傷口明顯快速的癒合速率。施用3% Ge-CTS與施用3% Ge-COS，傷口的縮小速率十分接近，無明顯差異。對照組傷口在第三天時有明顯的擴大現象，此應可歸因於炎症的發生，而施藥傷口則無此種現象。實施例一的實驗結果，充分證明了本發明藥物對傷口的癒合具有十分顯著的促進效果，其應可歸因於轉化生長因子的產生，以及藥物抑制了炎症的發生。

比較例二：以3% Ge-Ca進行的比較例二之平均傷口大小比例變化如圖3所示。施用3% Ge-Ca的傷口與對照組傷口在第三天時都有擴大的現象，但施藥組的擴大程度明顯小於未施藥的對照組。施藥組傷口縮小的速率雖然略優於對照組，但明顯不如實施例一施用3% Ge-CTH與3% Ge-COS之效果，充分證明了Ge-132幾丁聚醣鹽類與Ge-132幾丁寡醣鹽類促進傷口癒合的效果，遠優於Ge-132之鹼土金屬鹽類，也證明本發明的藥物對促進傷口癒合，確實具有特別的優異性。

實施例二：為了瞭解本發明藥物之濃度對傷口癒合效果之影響，特另以1.5% Ge-CTS進行編號D、E和F三隻兔子傷口的癒合試驗。試驗時依實施例一同樣的方法開創傷口，在每隻兔子背部脊椎兩側各開一個1.5 cm x 1.5 cm左右(實際大小以量測為準)的傷口，一個傷口施加1.5% Ge-CTS，施藥劑量也如實施例一之方式，另一個傷口不施藥供作對照組，試驗結果如表二所示。表二：實施例二之實驗結果

施藥天數	第1天	第3天	第7天	第14天
傷口大小	cm ²	比例	cm ²	比例	cm ²	比例	cm ²	比例
對照組	D兔	2.43	100%	2.32	95.5%	1.61	66.4%	0.27	11.2%
E兔	2.53	100%	2.66	105.3%	1.92	75.7%	0.19	7.5%
F兔	2.23	100%	2.09	93.5%	1.37	61.6%	0.16	7.1%
平均		100%		98.1%		67.9%		8.6%
1.5% Ge-CTS	D兔	2.03	100%	1.12	55.0%	0.61	30.2%	0.06	2.9%
E兔	2.34	100%	1.74	74.4%	0.87	37.0%	0.10	4.1%
F兔	2.42	100%	1.50	62.2%	0.85	35.0%	0.13	5.2%
平均比例		100%		63.9%		34.1%		4.1%

圖4是表二中第1、3、7、14天傷口平均面積比例的變化(以第1天為100%)，顯示施用1.5% Ge-CTS的傷口，在前7天即明顯比未施藥的對照組縮小很多，與實施例一施用3% Ge-CTS比較，其效果毫不遜色，也明顯優於比較例一施用3% Ge-Ca的效果，顯示在濃度減半之下，本發明的藥物同樣具有促進傷口癒合的明顯效果。與比較例一使用1.8% Ge-132等張溶液之效果(圖1)比較，本發明藥物效果之優異性至為顯然。

雖然本發明已以傷口癒合為例揭露本發明藥物之醫療功效如上，然其並非用以限定本發明之用途，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

無

圖1所示為比較例一大鼠傷口大小比例之經時變化。圖2所示為實施例一兔子傷口大小比例之經時變化。圖3所示為比較例二兔子傷口大小比例之經時變化。圖4所示為實施例二兔子傷口大小比例之經時變化。

Claims

一種藥物，其含有由帶有羧酸基團的有機鍺化合物與帶有反應性胺基的葡萄糖胺化合物，經由該有機鍺化合物羧酸基團的氫離子，對該葡萄糖胺化合物的反應性胺基的質子化作用所製備之鹽類化合物；其中該葡萄糖胺化合物選自以下之至少一種：葡萄糖胺單醣、幾丁寡醣、幾丁聚醣。
如請求項1所述之藥物，其為一具有源自其所含之有機鍺成分與所含之葡萄糖胺成分的生物活性(biological activity)與醫療用途(medical use)之藥物。
如請求項2所述之藥物，其中來自有機鍺成分的醫療用途為以下之任一種：抗炎作用、抗病毒作用、誘發分泌干擾素作用、衍生轉化生長因子作用、癒合傷口作用。
如請求項2所述之藥物，其中來自葡萄糖胺成分的醫療用途為以下之任一種：抗菌作用、抗炎作用、止血作用。
如請求項1所述之藥物，其中該帶有羧酸基團的有機鍺化合物係選自以下之至少一種：有機鍺倍半氧化物(organogermanium sesquioxide)、鍺烷化合物(germanes)、雜氮三環鍺化合物(germatranes)、螺旋鍺化合物(spirogermanium compounds)、鍺卟啉化合物(germanium porphyrines)以及二茂鍺化合物(germanocenes)等。
如請求項1所述之藥物，其中該幾丁寡醣之分子量<3,900Da，脫乙醯度>90%，該幾丁聚醣之分子量<130kDa，脫乙醯度>90%。
如請求項5所述之藥物，其中該有機鍺倍半氧化物之單體化學式如式(II)所示：
式中之R1、R2、R3可為H、取代或未取代的低碳烷基(alkyl)如甲基(methyl)或乙基(ethyl)等、芳基(aryl)、雜芳基(hetaryl)、取代或未取代的胺基(amino group)或醯胺基(amido group)等；X可為H、K、Na、鹼性胺基(basic amino group)、芳基(aryl)或雜芳基(hetaryl)等。
如請求項7所述之藥物，其中該有機鍺倍半氧化物為雙-羧乙基鍺倍半氧化物(Ge-132)。
如請求項5所述之藥物，其中該雜氮三環鍺化合物(germatranes)之化學式如式(IV)所示：
式中之R為肉桂酸基[-CH(C₆H₄OH)CH₂COOH]、咖啡酸基[-CH(C₆H₃(OH)₂)CH₂COOH]或其它含有羧酸基之任一基團。
如請求項5所述之藥物，其中該螺旋鍺化合物為選自以下之至少一種：3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)咖啡酸(3-(2,8,9- trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)caffeic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-羥基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-hydroxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-甲氧基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-methoxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-乙氧基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-ethoxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-苯基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-phenyl-decanoic acid)。
如請求項1所述之藥物，其給藥方式係選用以下之任一種型態：溶液、乳劑、膏劑、水凝膠、粉劑、薄膜、纖維、纖維膜、不織布。
如請求項1所述之藥物，更含有選自以下之至少一種添加物：抗生素、潤濕劑、維生素、增稠劑、賦形劑、pH調節劑。
如請求項12所述之藥物，其中之pH調節劑為以下之至少一種：醋酸、甲酸、鹽酸、氨水、氫氧化鈉、氫氧化鈣。
一種傷口癒合藥物，由以下步驟製備而成：提供一帶有羧酸基的有機鍺化合物；提供一葡萄糖胺化合物，其中該葡萄糖胺化合物帶有可進行質子化反應的活性胺基，且選自以下之至少一種：葡萄糖胺單醣、幾丁寡醣、幾丁聚醣；將該有機鍺化合物與該葡萄糖胺化合物在水中混合，使產生該羧酸基對該活性胺基的質子化作用，以形成一藥物溶液；進行該藥物溶液的pH值與重量調節，以及賦型劑的添加。
如請求項14所述之傷口癒合藥物，其中該帶有羧酸基團的有機鍺化合物係選自以下之至少一種：有機鍺倍半氧化物(organogermanium sesquioxide)、鍺烷化合物(germanes)、雜氮三環鍺化合物(germatranes)、螺旋鍺化合物(spirogermanium compounds)、鍺卟啉化合物(germanium porphyrines)以及二茂鍺化合物(germanocenes)等。
如請求項14所述之傷口癒合藥物，其中該幾丁寡醣之分子量<3,900Da，脫乙醯度>90%，該幾丁聚醣之分子量<130kDa，脫乙醯度>90%。
如請求項15所述之傷口癒合藥物，其中該有機鍺倍半氧化物之單體化學式如式(II)所示：
式中之R1、R2、R3可為H、取代或未取代的低碳烷基(alkyl)如甲基(methyl)或乙基(ethyl)等、芳基(aryl)、雜芳基(hetaryl)、取代或未取代的胺基(amino group)或醯胺基(amido group)等；X可為H、K、Na、鹼性胺基(basic amino group)、芳基(aryl)或雜芳基(hetaryl)等。
如請求項17所述之傷口癒合藥物，其中該有機鍺倍半氧化物為雙-羧乙基鍺倍半氧化物(Ge-132)。
如請求項15所述之傷口癒合藥物，其中該雜氮三環鍺化合物(germatranes)之化學式如式(IV)所示：
式中之R為肉桂酸基[-CH(C₆H₄OH)CH₂COOH]、咖啡酸基[-CH(C₆H₃(OH)₂)CH₂COOH]或其它含有羧酸基的任一基團。
如請求項15所述之傷口癒合藥物，其中該螺旋鍺化合物為選自以下之至少一種：3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)咖啡酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)caffeic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-羥基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-hydroxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-甲氧基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-methoxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-乙氧基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-ethoxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-苯基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-phenyl-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-羥基肉桂酸(3-(2,8,9-Trioxa-aza-1-germatricyclo[3.3.3.0]undecane-1-yl)-hydroxycinnamic Acids)。
如請求項14所述之傷口癒合藥物，其中該進行該藥物溶液的pH值調節的步驟更包含使用選自以下至少之一的pH調節劑：醋酸、甲酸、鹽酸、氨水、氫氧化鈉。
如請求項14所述之傷口癒合藥物，其係用以治療以下之任一種傷口：創傷、撕裂傷、磨損傷、刀傷、燒傷、燙傷、曬傷、痤瘡、壓瘡、糖尿病潰瘍等。
如請求項14所述之傷口癒合藥物，其被製成以下之任一種型態使用：溶液、乳劑、膏劑、水凝膠、粉劑、薄膜、纖維、纖維膜、不織布。
一種傷口癒合藥物，其含有由一帶有羧酸基的有機鍺化合物與選自以下之至少一種的化合物反應所形成的鹽類化合物：葡萄糖胺單醣、幾丁寡醣、幾丁聚醣、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物。
如請求項24所述之傷口癒合藥物，其中該鹼金屬氫氧化物為選自以下之至少一種：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；該鹼土金屬氫氧化物為選自以下之至少一種：氫氧化鈣、氫氧化鎂。
如請求項24所述之傷口癒合藥物，其中該帶有羧酸基團的有機鍺化合物係選自以下之至少一種：有機鍺倍半氧化物(organogermanium sesquioxide)、鍺烷化合物(germanes)、雜氮三環鍺化合物(germatranes)、螺旋鍺化合物(spirogermanium compounds)、鍺卟啉化合物(germanium porphyrines)以及二茂鍺化合物(germanocenes)等。
如請求項26所述之傷口癒合藥物，其中該有機鍺倍半氧化物為雙-羧乙基鍺倍半氧化物(Ge-132)。
如請求項26所述之藥物，其中該雜氮三環鍺化合物(germatranes)之化學式如式(IV)所示：
式中之R為肉桂酸基[-CH(C6H4OH)CH2COOH]、咖啡酸基[-CH(C6H3(OH)2)CH2COOH]或其它含有羧酸基之任一基團。
如請求項26所述之藥物，其中該螺旋鍺化合物為選自以下之至少一種：3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)咖啡酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)caffeic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-羥基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-hydroxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-甲氧基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-methoxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-乙氧基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-ethoxy-decanoic acid)、3-(2,8,9-三氧雜-氮雜-1-鍺三環-[3,3,3,0]-十一烷-1-基)-10-苯基-癸酸(3-(2,8,9-trioxa-aza-1-germatricyclo-[3,3,3,0]-undecane-1-yl)-10-phenyl-decanoic acid)。