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TWI803187B - 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑 - Google Patents

包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑 Download PDF

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TWI803187B
TWI803187B TW111105131A TW111105131A TWI803187B TW I803187 B TWI803187 B TW I803187B TW 111105131 A TW111105131 A TW 111105131A TW 111105131 A TW111105131 A TW 111105131A TW I803187 B TWI803187 B TW I803187B
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amorphous
solid dispersion
powder
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TW111105131A
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TW202222796A (zh
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白木広治
中山忠宣
太田智明
Original Assignee
日商中外製藥股份有限公司
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Abstract

9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈之非晶質體及包含該非晶質體之固體分散體係非常有利於作為用於經口投予用藥劑。

Description

包含4環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑
本發明係關於具有ALK阻礙作用之4環性化合物的非晶質體及含有該非晶質體之固體分散體。
間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK)係屬於胰島素受體家族之受體型酪胺酸激酶之一(非專利文獻1、非專利文獻2)，已有報告指出ALK的基因異常會引起與其他基因發生融合而生成異常激酶。
作為伴隨ALK的異常之疾患，已知例如癌症及癌症轉移(非專利文獻1、專利文獻1)、憂鬱症、認知機能障礙(非專利文獻2)等，ALK阻礙劑的提供係提供該等疾患之有效的治療及預防藥。
作為具有ALK阻礙作用之化合物，已知由式(I)所示之化合物(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4)。
由於上述化合物係水難溶性乃至不溶性，因而在進行經口投予之情況，會有無法獲得充分的生物可利用率之可 能性。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]JP2009100783(A)
[專利文獻2]日本專利4588121號
[專利文獻3]日本專利4918630號
[專利文獻4]日本特開2012-126711號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Nature，第448卷，第561-566頁，2007年
[非專利文獻2]Neuropsychopharmacology，第33卷，第685-700頁，2008年
本發明者等人有鑑於上述課題，進行深入檢討之結果，發現下述式(I)所示之4環性化合物之鹽酸鹽的非晶質體係物理安定性非常高，並具有優異的溶解性。再者，本發明者等人發現含有該非晶質體之固體分散體係具有優異的物理安定性及化學安定性，並使式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的溶解性提升。
即，本發明係如下。
(1)一種式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非 晶質體；
Figure 111105131-A0101-12-0003-3
(2)如(1)所記載之非晶質體，其係前述化合物之鹽的非晶質體。
(3)如(1)或(2)所記載之非晶質體，其中，鹽為鹽酸鹽。
(4)如(1)至(3)中任一項所記載之非晶質體，其中，鹽為一鹽酸鹽。
(5)如(1)至(4)中任一項所記載之非晶質體，其中，在示差掃描熱量分析中，於190±5℃至230±5℃檢測出放熱峰。
(6)如(1)至(4)中任一項所記載之非晶質體，其中，玻璃轉移溫度為190±5℃至230±5℃。
(7)如(1)至(6)中任一項所記載之非晶質體，其係具有第1圖所記載之粉末X射線繞射圖案。
(8)一種式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體之製造方法，其係包含：(i)將式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物溶解於溶媒中，調製進料液之步驟；(ii)將步驟(i)所獲得之進料液進行噴佈之步驟；(iii)將經噴佈之進料液乾燥，獲得式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體之步驟。
(9)如(8)所記載之製造方法，其中，步驟(i)中之式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物為結晶體。
(10)如(9)所記載之製造方法，其中，式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物為式(I)所示之化合物之鹽酸鹽。
(11)如(9)或(10)所記載之製造方法，其中，式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物為式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽。
(12)如(9)至(11)所記載之製造方法，其中，步驟(i)中之式(I)所示之化合物之鹽酸鹽係在粉末X射線繞射圖案中，於8.4°±0.2°、14.0°±0.2°、16.7°±0.2°、18.8°±0.2°、23.3°±0.2°的繞射角(2 θ)具有峰之結晶體。
(13)如(8)至(12)中任一項所記載之製造方法，其中，溶媒為四氫呋喃。
(14)如(13)所記載之製造方法，其中，四氫呋喃的濃度為65%至85%。
(15)一種式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體，其係藉由(8)至(14)中任一項所記載之製造方法所獲得者。
(16)一種式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽的非晶質體，其係藉由(8)至(14)中任一項所記載之製造方法所獲得者。
(17)一種組成物，其係含有式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體、及其結晶體。
(18)如(17)所記載之組成物，其中，結晶體的含量為10重量%以下。
(19)如(17)或(18)所記載之組成物，其中，結晶體的含量為3重量%以下。
(20)如(17)至(19)中任一項所記載之組成物，其中，結晶體的含量為1重量%以下。
(21)如(17)至(20)中任一項所記載之組成物，其中，式(I)所示之化合物或其鹽為式(I)所示之化合物之鹽酸鹽。
(22)如(17)至(21)中任一項所記載之組成物，其中，式(I)所示之化合物或其鹽為式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽。
(23)如(17)至(22)中任一項所記載之組成物，其中，前述非晶質體係在示差掃描熱量分析中，於190±5℃至230±5℃檢測出放熱峰。
(24)如(17)至(22)中任一項所記載之組成物，其中，前述非晶質體的玻璃轉移溫度為190±5℃至230±5℃附近。
(25)如(17)至(24)中任一項所記載之組成物，其中，前述非晶質體係具有第1圖所記載之粉末X射線繞射圖案。
(26)一種固體分散體，其係含有式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體、以及惰性載體。
(27)如(26)所記載之固體分散體，其中，前述惰性載體為固體高分子。
(28)如(27)所記載之固體分散體，其中，前述固體高分子為纖維素類及其衍生物、或水溶性合成高分子。
(29)如(28)所記載之固體分散體，其中，前述固體高分子為羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸酞酸纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮(povidone)、共聚維酮(copolyvidone)、聚乙烯醋酸酯酞酸酯、聚乙烯縮醛二乙基胺基醋酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙烯醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、羧乙烯基聚合物。
(30)如(29)所記載之固體分散體，其中，前述固體高分子係選自聚乙烯己內醯胺-聚乙烯醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、及甲基丙烯酸共聚物L。
(31)如(27)至(30)中任一項所記載之固體分散體，其中，式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物與固體分散體之重量比，將式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物換算成游離體計，為9：1至1：9。
(32)一種散劑、細粒、顆粒、錠劑或膠囊劑，其係包含(26)至(31)中任一項所記載之固體分散體。
第1圖係本發明之非晶質體之粉末X射線繞射的測定結果之圖。
第2圖係I型結晶之粉末X射線繞射的測定結果之圖。
第3圖係II型結晶之粉末X射線繞射的測定結果之圖。
第4圖係III型結晶之粉末X射線繞射的測定結果之圖。
第5圖係本發明之非晶質體之示差掃描熱量測定(DSC)的測定結果之圖。
第6圖係將化合物A完全溶解於70%的THF中後(化合物A的濃度：14mg/mL)經乾燥的狀態之偏光顯微鏡照片。
第7圖係將化合物A完全溶解於80%的THF中後(化合物A的濃度：12mg/mL)經乾燥的狀態之偏光顯微鏡照片。
第8圖係本發明之非晶質體及固體分散體之粉末X射線繞射的測定結果之圖。
第9圖係將非晶質體及固體分散體於40℃及75%RH之條件下保存3個月後之粉末X射線繞射的測定結果之圖。
第10圖係將非晶質體及固體分散體於25℃保存1年後之粉末X射線繞射的測定結果之圖。
第11圖係本發明之非晶質體及固體分散體的溶出試驗結果之圖。
第12圖係將本發明之非晶質體及固體分散體的溶出曲線與鹽酸鹽結晶製劑的溶出曲線進行比較之圖。
本發明中之「非晶質體」係意味無法辨認出明確的結晶構造之固體物質的狀態。結晶構造之有無可藉由於下述測定條件下測定粉末X射線繞射(XRPD)而加以確認。本發明中之非晶質體於下述測定條件下測定粉末X射線繞射(XRPD)，係具有包含寬且弱的峰(暈(halo))之繞射圖案。該繞射圖案在與結晶體進行比較時係更加明確。不具結晶構造，類似於黏性非常高的非結晶液之玻璃狀物質亦含括在本發明之非晶質體中。
測定條件：
測定裝置：X’Pert-Pro MPD(PANalytical製)
對陰極：Cu
管電壓：45kV
管電流：40mA
步寬：0.02°
掃描軸：2 θ
每步之取樣時間：43秒
掃描範圍：3至40°
本發明之非晶質體可藉由使用示差掃描熱量測定(DSC)、固體NMR、(粉末)X射線繞射、IR、NIR、Raman法等週知技術，在與式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的結晶體混合之情況等，係視需要與結晶體的物質進行比對，而確認其存在。
具體而言，例如，在式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽的非晶質體之情況，該非晶質體係在示差掃描熱量分析中， 於約190℃附近至230℃附近檢測出放熱峰。另外，此處「約」係意味±5℃。較佳為±2℃。或者，本發明之非晶質體係玻璃轉移溫度為約190至230℃附近。另外，此處「約」係意味±5℃。較佳係玻璃轉移溫度為約220至230℃附近。
在使用粉末X射線繞射之情況，結晶體係顯示出包含較尖的峰之繞射圖案，相對於此，非晶質體則顯示出包含相對較寬且弱的峰(「暈」)之繞射圖案，因而能夠容易地進行識別。將式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽的非晶質體之粉末X射線繞射的測定結果之一例示於第1圖。
在施行示差掃描熱量測定之情況，能夠利用示差掃描熱量計、作為淨化氣體之氮氣、升溫速度10℃/分鐘、包含其他裝置及條件等之各種DSC溫度記錄圖。結晶體係一般而言以較尖的熔解吸熱/吸熱峰為特徵，非晶質體便能夠以欠缺結晶體中可見到之特定的吸熱峰而加以識別，但只要是熟習該項技術者，由結晶體與非晶質體的DSC溫度記錄圖之比較，即能夠確認非晶質體之存在。
將示差掃描熱量測定的測定條件之一部分示於以下。
裝置名稱：示差掃描熱量計(DSC)
型式：Q200(TA Instruments製)
加熱速度：10℃/分鐘或20℃/分鐘
測定溫度範圍：25℃至350℃(惟，在試料中大量包含殘留溶媒之情況，有時會需要利用25℃至125℃或25℃至175℃之加熱的前處理)
環境氣體：乾燥氮
環境氣體的流量：50mL/分鐘
容槽：鋁鍋(針孔)
試料量：5mg至10mg
基準：空容器
本發明之非晶質體亦可為與1種以上的結晶體進行混合而成之組成物的狀態。該非晶質體亦可為以任何混合比，例如，相對於組成物整體而言，以約1%、2%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99重量%以下與結晶體進行混合而成之組成物的狀態。
前述組成物中所包含之結晶體的含量可藉由粉末X射線繞射法等予以算出。
另一方面，前述組成物中所包含之非晶質體的含量可藉由DSC等予以算出。
作為式(I)所示之化合物或其鹽的結晶體，可列舉例如式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽的結晶體(I型結晶、II型結晶及III型結晶)。
I型結晶之特徵為在粉末X射線繞射圖案中，於8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°的繞射角(2 θ)具有峰。將I型結晶之粉末X射線繞射的測定結果之一例示於第2圖，並將粉末X射線繞射圖案中之峰之一例示於表1。I型結晶可藉由對乙醇及鹽酸之混合液(相對於式(I)之化合物而言包含1莫耳當量以上的鹽酸)，一面維持混合液溫度於約35℃以 上一面滴加包含式(I)之化合物之溶液而取得。
[表1]
Figure 111105131-A0101-12-0011-4
II型結晶之特徵為在粉末X射線繞射圖案中，於9.2°、10.2°、16.2°、20.5°及21.6°的繞射角(2 θ)，更具體而言，9.2°、10.2°、16.2°、17.5°、19.5°、20.5°、21.6°及22.8°的繞射角(2 θ)具有峰。將II型結晶之粉末X射線繞射的測定結果之一例示於第3圖，並將粉末X射線繞射圖案中之峰之一例示於表2。II型結晶可藉由將後述之III型結晶於約40℃進行減壓乾燥而取得。
[表2]
Figure 111105131-A0101-12-0012-5
在本發明之一態樣中，II型結晶為1水合物。此處，1水合物係指只要是在醫藥品在通常保存/使用之環境下(溫度、相對濕度等)呈安定地保持約1當量的水分之結晶，即無特別限定。
III型結晶可藉由對乙醇及鹽酸之混合液(相對於式(I)之化合物而言包含1當量以上的鹽酸)，一面維持混合液溫度於15℃附近一面滴加包含式(I)之化合物之溶液而取得。III型結晶之特徵為在粉末X射線繞射圖案中，於12.7 °、14.3°、15.0°、18.5°及25.7°的繞射角(2 θ)，更具體而言，於7.5°、12.7°、14.3°、15.0°、18.5°、20.3°、21.0°及25.7°的繞射角(2 θ)具有峰。將III型結晶之粉末X射線繞射的測定結果之一例示於第4圖，並將粉末X射線繞射圖案中之峰之一例示於表3。
[表3]
Figure 111105131-A0101-12-0013-6
另外，利用粉末X射線繞射之結晶體的分析可依照例如日本藥局方(第十六改正)所記載之「粉末X 射線繞射測定法」等常法施行。另外，同一結晶形係指通例上繞射角2 θ在±0.2度之範圍內一致者。
將粉末X射線繞射分析的測定條件之一例示於以下：
測定裝置：X’Pert-Pro MPD(PANalytical製)
對陰極：Cu
管電壓：45Kv
管電流：40mA
步寬：0.02
掃描軸：2 θ
每步之取樣時間：43秒
掃描範圍：3至40°
結晶的水分量可藉由常法，例如藉由動態水分吸附等溫裝置、或卡耳費雪法(Karl Fischer's method)進行測定。
將動態水分吸附等溫裝置的測定條件之一例示於以下：
動態水分吸附等溫裝置：DVS-1(Surface Mesurement Systems)
溫度：25℃附近的一定溫度
環境氣體：乾燥氮
環境氣體的流量：200sccm(mL/分鐘)
最小等待時間：10分鐘
最大等待時間：1200分鐘
將使用卡耳費雪分析裝置之水分測定法的測定條件之一例示於以下：
分析法：電量滴定法
KF分析裝置：微量水分測定裝置型式KF-100(三菱化學公司製)
陽極液：Aquamicron AX(三菱化學製)
陰極液：Aquamicron CXU(三菱化學製)。
在本發明中，作為式(I)所示之化合物之鹽，係包含例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽等羧酸鹽；或鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土族金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等銨鹽等。此等鹽可藉由使該化合物與能夠使用於製造醫藥品之酸或鹼進行接觸而製造。
式(I)所示之化合物或其鹽之溶媒合物係水合物、非水合物皆可。作為式(I)所示之化合物或其鹽之非水合物，可列舉與醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇)、二甲基甲醯胺等之溶媒合物。
本發明之非晶質體係具有非常優異的溶解性，相較於習知的結晶體而言，可期待顯示出良好的生體內之吸收性，特定而言，高腸管吸收性。從而，藉由使用本發明之非晶質體替換式(I)所示之化合物或其鹽的結晶體，亦可減少每一日之用量，而有用於作為藥劑/醫藥，特別是經口投予用製劑。
一般而言，非晶質體係結晶化迅速，有時亦在安定性上存在有問題，但本發明之非晶質體係難以引發結晶化且 安定的非晶質體。如此安定性優異的本發明之非晶質體，在製造/供給作為保持一定品質的醫藥方面及使用方面皆有利。
本發明之非晶質體可使用噴霧乾燥法進行製造。
「噴霧乾燥法」(噴佈乾燥法)係指使包含化合物之溶液/漿體/乳液等(稱為「進料液」)成為微細的霧狀，使其在熱風中噴出等，而獲得粉狀的乾燥化合物之方法。噴霧成霧狀亦稱為「噴佈」，作為該方法，利用旋轉圓盤之離心噴霧及利用壓力噴嘴之加壓噴霧已為熟知技藝。
噴霧乾燥法可依照常法施行。若使用噴霧乾燥法，則可再現性良好地獲得安定且均一的非晶質體，在製造/供給作為保持一定品質的醫藥方面係有利。
作為上述噴霧乾燥法之一例，可列舉包含下列步驟之製造方法：將一般式(I)：
Figure 111105131-A0101-12-0016-7
 所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物溶解於溶媒中，調製進料液之步驟；將該進料液進行噴佈之步驟；以及將經噴佈之進料液進行乾燥，獲得其非晶質體之步驟。
作為調製上述進料液之步驟之一態樣，可列舉將式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽的I型結晶溶解於溶媒中，調製進料液。
作為在噴霧乾燥法中所使用之溶媒，可列舉四氫呋喃。四氫呋喃的濃度係例如為65%至85%，較佳為70%附近。
將式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物溶解於溶媒中時之溫度較佳為50℃附近(±5℃)。
噴霧乾燥時之溫度較佳為120℃附近(±5℃)。
另外，在藉由噴霧乾燥所獲得之試料中包含殘留溶媒之情況，亦可包含減壓乾燥等去除溶媒之步驟作為後處理。
本發明係進一步關於含有式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體、以及惰性載體之固體分散體。在固體分散體中，由於式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體係進一步安定地存在，因而保存性係提升，在實際臨床使用上係有用。
在本發明中「固體分散體」係指在惰性載體或其基質中，分散有1種或1種以上的活性成分之固體的組成物。在本發明中，固體分散體較佳為活性成分係以分子層級分散於惰性載體或其基質中。
在本發明中「惰性載體」係意味固體或液體的賦形稀釋劑，亦可包含複數種物質。作為惰性載體之較佳例，可列舉固體高分子。固體高分子只要是製藥學上容許者，且為可保持活性成分的非晶質狀態者，即無特別限定，可單獨或以二種以上的混合物之形式使用。惰性載體相對於式 (I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體之質量比，以式(I)所示之化合物的游離體為基準，係例如為9：1至1：9，較佳為2：1至1：9，更佳為1：2至1：9。
作為本發明之較佳態樣，可列舉式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體分散於固體高分子中而成之固體分散體。作為更佳態樣，可列舉前述非晶質體以分子層級分散於固體高分子中而成之固體分散體。
作為前述固體高分子之例，可列舉纖維素類及其衍生物、水溶性合成高分子等。
作為纖維素類及其衍生物，可列舉例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸酞酸纖維素等，上述固體高分子中，作為較佳者，可列舉羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯。
作為水溶性合成高分子，可列舉聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、共聚維酮、聚乙烯醋酸酯酞酸酯、聚乙烯縮醛二乙基胺基醋酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙烯醋酸-聚乙二醇接枝共聚物(製品名：Solplus)、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、羧乙烯基聚合物等，上述固體高分子中，作為較佳者，可列舉聚乙烯己內醯胺-聚乙烯醋酸-聚乙二 醇接枝共聚物、甲基丙烯酸共聚物L。
此種固體分散體較佳可藉由噴霧乾燥法獲得。具體而言，例如，可藉由將式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物及其他固體狀的物質(例如固體高分子)溶解於溶媒中，將所獲得之溶液於約100℃進行噴霧乾燥，並任意地進行減壓乾燥作為後處理而獲得。
此處，固體高分子相對於式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的非晶質體之質量比，以式(I)所示之化合物的游離體為基準，係例如為9：1至1：9，較佳為2：1至1：9，更佳為1：2至1：9。
本發明之非晶質體能夠進行經口或非經口投予，作為經口投予的劑型，可適宜地使用散劑、細粒劑、顆粒、錠劑、膠囊劑。此外，作為非經口投予的劑型，可適宜地使用栓劑等。在將本發明之非晶質體以固體分散體之形式使用之情況，可使用固體分散體本身作為製劑，亦可施行壓縮成型等製劑化技術，以散劑、細粒、顆粒、錠劑、或膠囊劑等製劑之形式使用。本發明之非晶質體、固體分散體及製劑亦可以使其預先分散於製藥學上可容許的溶液中而成之液劑之形式使用，在此情況，可以經口投予用之糖漿劑或非經口投予用之注射劑(包含臨用時予以溶解而使用之注射用凍結乾燥劑)之形式使用。此外，亦能夠調製為脂質體劑。
在前述劑型的調製中，可使用常用的著色劑、甜味劑、著香劑、稀釋劑、賦形劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、軟 化劑、懸浮化劑、乳化劑、防腐劑、抗氧化劑、界面活性劑、安定化劑、pH調整劑、及分散劑。此等各種劑型可依照常法進行調製，亦可無菌地進行調製。
舉例而言，作為崩解劑，可列舉例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分α化澱粉等澱粉類、結晶纖維素、微結晶纖維素等纖維素類；低取代度羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉等。
此外，作為賦形劑，可列舉例如乳糖、白糖、葡萄糖、還原麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇等糖類；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、部分α化澱粉、糊精、普魯蘭多醣(pullulan)等澱粉類及其衍生物；結晶纖維素、微結晶纖維素等纖維素類；矽酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂、磷酸氫鈉、磷酸氫鈣、滑石等。
作為潤滑劑，可列舉例如巴西棕櫚蠟、硬化油、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硬脂醯富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯等。
此外，本發明之固體分散體或製劑亦可一部分包含式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的結晶。較佳為固體分散體或製劑中之式(I)所示之化合物、其鹽、或該等之溶媒合物的至少75%係以非晶質體存在，但不限於此。更佳為此量係至少90%，再更佳為95%。針對非晶質體的存在比例，可藉由結晶體、與非晶質體之粉末X射線繞射圖譜之比較而求出。
作為含有式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽的I型結晶作為有效成分之製劑的配方之例，可列舉表4所記載者。此等製劑可藉由下列方法進行製造。
將顆粒配方成分裝入高速攪拌造粒機中並進行預混合，噴霧適量的精製水並進行攪拌造粒後，進行真空乾燥，獲得乾燥末。將乾燥末以整粒機進行整粒，將所獲得之整粒末與後末成分以混合機進行混合，獲得調配末。將此調配末填充至膠囊中，製造膠囊劑。
相對於該製劑中所包含之式(I)之化合物之一鹽酸鹽整體而言，該製劑可包含1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99重量%以下的本發明之非晶質體。
[表4]
Figure 111105131-A0101-12-0021-8
另外，在本說明書中，有時使用以下簡號。
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
MeCN：乙腈
THF：四氫呋喃
EtOAc：醋酸乙酯
DMSO：二甲基亞碸
tBuOH：第三丁醇
[實施例]
以下，藉由實施例具體說明本發明，但其各分別為一例，本發明並不受此等實施例所限定。
[參考例1]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的I型結晶
將9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈400g於室溫溶解於甲基乙基酮4.8L、醋酸1.44L及蒸餾水1.68L之混合溶媒中並將此溶液於60℃滴加至乙醇12L及2N鹽酸0.8L之混合物中。濾取所析出之固體，以乙醇2L洗淨並進行乾燥，獲得標題化合物之一鹽酸鹽的I型結晶357g。
[參考例2]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基 -6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的III型結晶
將9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(9.00g)溶解於甲基乙基酮(90mL)、蒸餾水(31.5mL)、及醋酸(27.0mL)之混合溶媒中。將所得溶液滴加至於15℃進行攪拌之乙醇(90mL)、及2N鹽酸(18.00mL)之混合液中，一面維持混合液溫度於15℃一面滴加。接著，以甲基乙基酮(18.00mL)、蒸餾水(6.30mL)、及醋酸(5.40mL)之混合溶媒進行洗入後，於15℃進行攪拌。濾取所析出之固體，獲得標題化合物之一鹽酸鹽的III型結晶。
[參考例3]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的II型結晶
將參考例2中所獲得之III型結晶以乙醇(90mL)洗淨後，於40℃進行減壓乾燥約16小時，獲得標題化合物之一鹽酸鹽的II型結晶。
[參考例4]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的II型結晶
將9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(4.00g)加至甲基乙基酮(40mL)、蒸餾水(14mL)、及醋酸(12mL)之混合溶 媒中，於35℃進行溶解。將所得溶液滴加至乙醇(40mL)、及2N鹽酸(8.00mL)之混合液(於15℃進行攪拌)中，一面維持混合液溫度於15℃一面滴加此溶液。對此混合液，進而一面維持混合液溫度於15℃一面滴加甲基乙基酮(8.00mL)、蒸餾水(2.80mL)、及醋酸(2.40mL)之混合溶媒。接著，將混合液於15℃進行攪拌。濾取所析出之固體，以乙醇(40mL)洗淨後，於40℃進行減壓乾燥，獲得標題化合物之一鹽酸鹽的II型結晶(2.4805g)。
[參考例5]
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的III型結晶
將9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(4.00g)加至甲基乙基酮(40mL)、蒸餾水(14mL)、及醋酸(12mL)之混合溶媒中，於35℃進行溶解。將所得溶液滴加至乙醇(40mL)、及2N鹽酸(8.00mL)之混合液(於15℃進行攪拌)中，一面維持混合液溫度於15℃一面滴加。於維持混合液溫度於15℃之下，再滴加甲基乙基酮(8.00mL)、蒸餾水(2.80mL)、及醋酸(2.40mL)之混合溶媒。接著，將混合液於15℃進行攪拌。濾取所析出之固體，獲得標題化合物之一鹽酸鹽的III型結晶(7.8435g)。
(粉末X射線繞射分析)
針對參考例1至5中所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的I型、II型、III型結晶，藉由以下條件測定粉末X射線繞射。將II型結晶、III型結晶、I型結晶的測定結果示於第2至4圖。
測定裝置：X’Pert-Pro MPD(PANalytical製)
對陰極：Cu
管電壓：45kV
管電流：40mA
步寬：0.02
掃描軸：2 θ
每步之取樣時間：43秒
掃描範圍：3至40°
[實施例1]式(I)之化合物之鹽酸鹽的非晶質體之調製
在含有9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈之一鹽酸鹽的I型結晶(600mg)之容器中，加入將四氫呋喃(140mL)與水(60mL)進行混合而成之溶媒(40mL)，並於50℃的熱水浴中加溫。然後，攪拌混合物直至鹽溶解。將所獲得之溶液於約120℃進行噴霧乾燥，並施行減壓乾燥作為後處理，獲得標題化合物之一鹽酸鹽的非晶質體(530mg)。
噴霧乾燥時之條件係如下。
噴霧壓力：20至30mbar
入口溫度：120℃
[試驗例1]粉末X射線繞射分析
針對實施例1中所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的非晶質體，藉由以下條件測定粉末X射線繞射。將測定結果示於第1圖。
測定裝置：X’Pert-Pro MPD(PANalytical製)
對陰極：Cu
管電壓：45kV
管電流：40mA
步寬：0.02°
掃描軸：2 θ
每步之取樣時間：43秒
掃描範圍：3至40°
在實施例1中所獲得之非晶質體之X射線粉末繞射圖案中可確認出暈圖案，顯示為非晶質體。
[試驗例2]示差掃描熱量測定(DSC)
將藉由與實施例1同樣的方法所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的非晶質體，藉由以下條件施行示差掃描熱量測定。將結果示於第5圖。可觀察到2個放熱峰(252.86℃、269.29℃)。此外，放熱變化後，於300 ℃附近將試料取出並於室溫進行保管後，施行利用粉末X射線繞射之測定，結果，可確認非晶質體係轉移成結晶體。可確認玻璃轉移溫度係於224.5℃附近。
裝置名稱：示差掃描熱量計(DSC)
型式：Q200(TA Instruments製)
加熱速度：10℃/分鐘
測定溫度範圍：25℃至350℃
環境氣體：乾燥氮
環境氣體的流量：50mL/分鐘
容槽：鋁鍋(針孔)
試料量：5mg至10mg
基準：空容器
[實施例2]用於取得非晶質之溶媒之檢討
評估9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽(以下化合物A)對各溶媒之溶解度。
將表5所記載之各種溶媒(5mL)加至化合物A的I型結晶(5mg)。在可確認出未溶解的結晶之情況，於室溫進行攪拌，以超音波進行溶解(步驟1)。前述操作後，在可確認出未溶解的結晶之情況，進一步於約50℃的熱水浴中進行攪拌(步驟2)。
在結晶完全溶解之情況，進一步加入化合物A的I型結晶(步驟3)。
重複進行步驟1至3之操作。
另外，針對CH2Cl2，係於室溫實施步驟2及其以後的步驟。
將針對THF以外的溶媒之結果示於表6，並將針對THF之結果示於表7。
[表5]
Figure 111105131-A0101-12-0028-10
NA：未評估
×：已評估
[表6]
Figure 111105131-A0101-12-0029-11
「/」的左側係表示在室溫中之結果，右側係表示於約50℃進行攪拌之情況之結果。
結果：
Y：溶解，N：未溶解，-：未實施
※在試驗管之內側可確認固體的生成。
[表7]
Figure 111105131-A0101-12-0030-12
「/」的左側係表示在室溫中之結果，右側係表示於約50℃進行攪拌之情況之結果。
結果：
Y：溶解，N：未溶解，-：未實施。
[實施例3]利用偏光顯微鏡之確認
將實施例2中所獲得之溶液之中，可確認化合物A的I型結晶溶解之溶液在置於加熱至100℃以上的加熱板之玻璃皿上乾燥。將所獲得之固體使用偏光顯微鏡進行確認。將結果示於第6圖及第7圖。在使用70%的THF(化合物A的濃度：14mg/mL)及80%的THF(化合物A的濃度：12mg/mL)之情況，可確認獲得非晶質體(第6圖及第7圖)。
(參考)
另外，藉由將式(I)所示之化合物之一鹽酸鹽的I型結晶利用噴射研磨機進行粉碎，可確認在結晶中產生極少量的非晶質體，但該非晶質體有立即結晶化之傾向。
[實施例4]安定性試驗
將9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的非晶質體於一定的條件下進行保存，與試驗例1同樣地藉由粉末X射線繞射，解析試驗化合物非晶質體的狀態變化。將結果示於表8。其結果，可確認在密閉狀態下進行保存之情況，於30℃及75%RH之條件下施行12個月的長期安定性試驗之結果、以及於40℃及75%RH之條件下施行6個月的加速試驗之結果中，該非晶質體難以結晶化，係物理上安定。
[表8]
Figure 111105131-A0101-12-0031-13
○：無繞射角的峰，×：明顯的繞射角的峰，-：未測定
[實施例5]
針對包含一定比率的9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的非晶質體及其結晶體(I型結晶)之組成物，施行固有溶解速度測定試驗(遵循USP之第1087章“APPARENT INTRINSIC DISSOLUTION-DISSOLUTION TESTING PROCEDURES FOR ROTATING DISK AND STATIONARY DISK”)。將結果示於表9。在非晶質的含有率為約15%以上之情況可確認溶解速度提高。
[表9]
Figure 111105131-A0101-12-0032-14
[實施例6]
將9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的非晶質體及其I型結晶的溶解度藉由摇瓶法(37℃)進行確認。將結果示於表10。確認非晶質體的溶解度係大於I型結晶的溶解度。
[表10]
Figure 111105131-A0101-12-0033-16
溶出試驗液：對溶出試驗第1液添加界面活性劑(Triton-X100)4%而成之液
定量極限：0.0004mg/mL
[實施例7]
(起始物質之製造)
藉由與以下方法(專利文獻2之實施例805所記載之方法)同樣的方法獲得9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的結 晶。
將6-氰基-2-(2-(4-乙基-3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)苯基)丙-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸500g於氮氣流下溶解於DMA 9.4L、無水醋酸270mL、DIPEA 1170mL之混合物中並於90℃攪拌1小時。室溫冷卻後，加入甲醇3.525L，其次蒸餾水5.875L，過濾收集析出之固體，以甲醇：水=3：5之混液1.41L洗淨2次後進行乾燥，獲得標題化合物389.6g(85%)。(利用噴霧乾燥法之式(I)所示之化合物的固體分散體之調製)
在含有所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的結晶(2.58g)及表8所示之固體高分子(5.60g)之容器中，加入表11所示之溶媒，將混合物攪拌至溶解。將所獲得之溶液於約100℃進行噴霧乾燥，施行減壓乾燥作為後處理，獲得式(I)所示之化合物的非晶質狀物質(實施例8)及固體分散體(實施例9至15)。
噴霧乾燥時之條件係如下。
噴霧壓力：25至50mbar
入口溫度：100℃
[表11]
Figure 111105131-A0101-12-0035-17
[試驗例3]粉末X射線繞射分析
針對實施例8至15中所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的非晶質狀物質、固體分散體、及起始物質的結晶，藉由以下條件測定粉末X射線繞射。將測定結果示於第8圖。
測定裝置：D8 discover with GADDS(Bruker製)
對陰極：Cu
管電壓：40kV
管電流：40mA
檢測時間：100秒
檢測角度：phi 0°、chi 90°
掃描範圍：5至25.3°
在實施例9至15中所獲得之固體分散體之X射線粉末繞射圖案中皆可確認出暈圖案，顯示為非晶質體。
[試驗例4]加速試驗
針對實施例8至15中所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的非晶質狀物質及固體分散體，於40℃及75%RH之條件下施行3個月的加速試驗，藉由以下條件測定粉末X射線繞射。將測定結果示於第9圖。確認該固體分散體難以結晶化，係物理上安定。
測定裝置：X’Pert-Pro MPD(PANalytical製)
對陰極：Cu
管電壓：45kV
管電流：40mA
步寬：0.02°
掃描軸：2 θ
每步之取樣時間：43秒
掃描範圍：5至35°
[試驗例5]
針對實施例8至15中所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的非晶質狀物質及固體分散體，於i)在設定於40℃之恆溫槽中保管3個月、及ii)在設定於40℃、75%RH之恆溫槽中以開封狀態保管3個月之2個條件下進行試驗，藉由以下高速液體層析條件測定主藥的殘存率。將測定結果示於表13，確認該非晶質狀物質及固體分散體係化學上安定。
檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：230nm)
管柱：在內徑4.6mm、長15cm的不鏽鋼管中填充有3.5μm的液體層析用十八基矽基化矽膠者
管柱溫度：35℃附近的一定溫度
移動相A：乙腈/三氟醋酸混液(2000：1)
移動相B：水/三氟醋酸混液(2000：1)
移動相之送液：將移動相A及B之混合比改變如下而進行濃度梯度控制
[表12]
Figure 111105131-A0101-12-0038-19
流量：1.0mL/分鐘
注入量：10μL
試料溫度：25℃附近的一定溫度
[表13]
Figure 111105131-A0101-12-0038-21
[試驗例6]保存安定性試驗
針對實施例8至15中所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并 [b]咔唑-3-甲腈的非晶質狀物質及固體分散體，於25℃施行1年間的保存安定性試驗，藉由以下條件測定粉末X射線繞射。將測定結果示於第10圖，確認該固體分散體難以結晶化，係物理上安定。
測定裝置：X’Pert-Pro MPD(PANalytical製)
對陰極：Cu
管電壓：45kV
管電流：40mA
步寬：0.02°
掃描軸：2 θ
每步之取樣時間：43秒
掃描範圍：5至35°
[試驗例7]小規格溶出試驗(R.Takano等人，Pharm.Res.23：1144-1156(2006))
使用小規格溶出試驗機(Vankel Technologies,Inc.)，於37℃、漿旋轉數50rpm之條件下，針對實施例8至15中所獲得之9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的非晶質狀物質及固體分散體，評估在人類小腸模擬液(Fasted state simulated intestinal fluid，FaSSIF)中之溶解性。針對各試驗樣品，藉由以下高速液體層析條件測定經過5、10、15、20、25、30、45、60、120、240分鐘後之試驗液中之式(I)之化合物濃度。將測定結果示於第11圖。
檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：337nm)
管柱：在內徑3.0mm、長5cm的不鏽鋼管中填充有3μm的液體層析用十八基矽基化矽膠者
管柱溫度：40℃附近的一定溫度
移動相A：水/三氟醋酸混液(1000：1)
移動相B：乙腈/三氟醋酸混液(1000：1)
移動相之送液：將移動相A及B之混合比改變如下而進行濃度梯度控制
[表14]
Figure 111105131-A0101-12-0040-22
流量：1.0mL/分鐘
注入量：10μL
其結果，顯示9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈的非晶質狀物質係藉由調配高分子而使溶解性提升，且明確可知其效果係以Solplus(聚乙烯己內醯胺-聚乙烯醋酸-聚乙二醇接枝共聚物)為最高，羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚 物L為次高。
[實施例16]
以表15所示之調配比率秤量包含9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈一鹽酸鹽的I型結晶之全部原料，去除澱粉甘醇酸鈉的一部分及硬脂酸鎂並投入高速攪拌造粒機中，進行混合後，一面添加精製水一面施行濕式造粒，在濕式整粒後進行真空乾燥後，施行乾式整粒，獲得顆粒。在所獲得之造粒顆粒中，將澱粉甘醇酸鈉的餘量及硬脂酸鎂投入V型混合機中並進行混合，獲得填充用顆粒。
[表15]
Figure 111105131-A0101-12-0041-24
使用小規格溶出試驗機，於37℃、漿旋轉數50rpm之條件下，評估實施例16在FaSSIF中之溶解性，並與實施例8及10進行比較。其結果，如第12圖所示， 明確可知使用聚乙烯己內醯胺-聚乙烯醋酸-聚乙二醇接枝共聚物作為高分子載體之固體分散體，其溶解性相較於鹽酸鹽結晶製劑係有所改善。
[試驗例8]血中濃度測定
將自Beijing Marshall Biotechnology Co.,Ltd.所購入之雄性米格魯犬供予試驗。自藥物投予16.5小時前起便進行絕水/絕食，在投予2小時前為了進行胃內pH調整，係靜脈投予法莫替丁(famotidine)。將實施例10及16所獲得之各調製物依以試驗化合物計成為5mg/kg之方式填充至明膠膠囊中並進行經口投予。自投予此等製劑後15分鐘至24小時經時地使用經肝素處理之注射器由前腕頭靜脈進行採血，離心分離而獲得血漿，並調查試驗化合物之血中濃度(表16)。
[表16]
Figure 111105131-A0101-12-0042-25
與結晶體之製劑進行比較，明確可知固體分散體係可觀察到較高的試驗化合物之血中濃度，且由腸管之吸收性以血中濃度曲線下面積為基準係提升約2.4倍。
上述檢討之結果，本發明之非晶質體係於常溫下長期安定，且改善溶解性。此外，本發明之固體分散體係具有優異的物理安定性及化學安定性，並使本發明之非晶質體的溶解性進一步提升。從而，本發明之非晶質體及固體分散體係非常有用於藥劑，特定而言，經口投予用藥劑等對生體內之吸收性容易產生問題之劑型。
Figure 111105131-A0101-11-0002-1
由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (4)

  1. 一種固體分散體，其含有：式(I)所示之化合物的非晶質體，以及惰性載體；其中，前述惰性載體為固體高分子；前述固體高分子係選自羥丙基甲基纖維素酞酸酯、及羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯；前述式(I)所示之化合物的非晶質體，係在示差掃描熱量分析中於190±5℃至230±5℃被檢測出放熱峰者、玻璃轉移溫度為190±5℃至230±5℃者、或具有第1圖所記載之粉末X射線繞射圖案者；
    Figure 111105131-A0305-02-0046-1
  2. 如申請專利範圍第1項所述之固體分散體，其中，前述固體高分子相對於前述式(I)所示之化合物的非晶質體之質量比，以前述式(I)所示之化合物的游離體為基準，係9：1至1：9。
  3. 一種製劑，其包含申請專利範圍第1或2項所述之固體分散體。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之製劑，其係散劑、細粒、顆粒、錠劑或膠囊劑。
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