[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TWI715156B - 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途 - Google Patents

苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI715156B
TWI715156B TW108129590A TW108129590A TWI715156B TW I715156 B TWI715156 B TW I715156B TW 108129590 A TW108129590 A TW 108129590A TW 108129590 A TW108129590 A TW 108129590A TW I715156 B TWI715156 B TW I715156B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
benzimidazol
phenyl
product
yield
Prior art date
Application number
TW108129590A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202023545A (zh
Inventor
陳志豪
全 石
陳炯東
王惠鈞
黃開發
Original Assignee
財團法人國家衛生研究院
中央研究院
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 財團法人國家衛生研究院, 中央研究院 filed Critical 財團法人國家衛生研究院
Publication of TW202023545A publication Critical patent/TW202023545A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI715156B publication Critical patent/TWI715156B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

揭露了以下所示式(I)的苯并咪唑化合物，該化合物是有效的人類麩酸胺環化酶抑制劑。還揭露的是一種含有該等化合物中之一化合物及醫藥上可接受載體的醫藥組合物、以及一種藉由對需要治療阿茲海默症或亨丁頓氏症的個體投予有效量的該化合物來治療阿茲海默症或亨丁頓氏症的方法。

Description

苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
本發明是關於一種苯并咪唑化合物，特別是一種苯并咪唑化合物用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途。
阿茲海默症(Alzheimer’s disease,AD)和亨丁頓氏症(Huntington’s disease,HD)皆為無法治癒的退化性腦疾病。
更具體來說，AD是最常見的癡呆形式，而另一方面，HD導致手臂、腿、頭部、臉部、及上半身的移動不受控制。HD還會導致思考和推理技能下降，包括記憶力、注意力、判斷力、以及計劃和組織能力。
AD和HD都是由蛋白質或胜肽異常聚集所引起的。實際上，AD是由聚集的突變β-澱粉樣胜肽(β-amyloid peptide,Aβ)所引發的認知功能障礙，而HD是由聚集的突變亨丁頓蛋白(huntingtin protein,HTT)的毒性作用引起的。
人類麩酸胺環化酶(glutaminyl cyclase,QC)催化麩醯胺酸(glutamine)或麩胺酸(glutamate)的N-末端殘基環化，而在Aβ和HTT上形成焦麩胺酸(pyroglutamate,pGlu)。由此形成的經pGlu修飾的Aβ和經pGlu修飾的 HTT是聚集的、具有神經毒性的、並且抗蛋白水解的，可以啟動病理級聯反應(pathological cascades)，從而導致AD或HD發展。
已發現抑制人類QC可以在培養的巨噬細胞和果蠅和小鼠模型中減少Aβ和HTT的聚集。參見J.Pharmacol.Exp.Ther.2017,362,119-130；J.Med.Chem.2017,60,2573-2590；Nat.Med.2008,14(10),1106-1111；以及Nat.Chem.Bio.2015,11,347-354。
因此，人類QC是用於治療AD或HD的新興藥物標的。
目前，只有少數抑制QC的候選藥物正處於治療AD或HD的臨床試驗中。有需要開發新的QC抑制劑。
早期的研究顯示，QC是一種鋅依賴性酶。因此，能夠在QC的活性位點螯合鋅離子的化合物(例如苯并咪唑化合物)是具有潛力的QC抑制劑。
已發現某些新型的苯并咪唑化合物是QC抑制劑。出乎意料的是，該等化合物在抑制QC方面表現出高效力，因此可用於治療AD或HD。
在一個態樣中，本發明係關於以下式(I)的苯并咪唑化合物：
Figure 108129590-A0202-12-0002-4
X和Y獨立為CH2或C=O；R1為H或C1-6烷基；R2為包含稠合至一5 元雜芳環的一苯環(例如
Figure 108129590-A0202-12-0003-5
)的一基團，R2通過該苯環與N連接；R3、 R4、R5、R6、及R7獨立為可選地被選自鹵素(例如F、Cl、Br、或I)、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基的一個或更多個取代基取代的H、鹵素(例如F、Cl、Br、或I)、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中R3、R4、R5、R6、及R7中至少一者為雜芳基，並且其中第二次或第三次出現的每一C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基皆可選地被鹵素(例如F、Cl、Br、或I)、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基取代。
指予R7的雜芳基實例包括
Figure 108129590-A0202-12-0003-6
、
Figure 108129590-A0202-12-0003-7
、
Figure 108129590-A0202-12-0003-9
、
Figure 108129590-A0202-12-0003-10
Figure 108129590-A0202-12-0003-11
、及
Figure 108129590-A0202-12-0003-12
，其中R8為H、鹵素(例如F、Cl、Br、或I)、硝基、氰 基、胺基、OH、CF3、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，每一C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基皆可選地被鹵素(例 如F、Cl、Br、或I)、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基取代。
具體指予R7的包括
Figure 108129590-A0202-12-0004-13
、
Figure 108129590-A0202-12-0004-14
、
Figure 108129590-A0202-12-0004-15
、
Figure 108129590-A0202-12-0004-16
 具體指予R8的包括H、F、Cl、CH3、CF3、乙基、正丙基、
Figure 108129590-A0202-12-0004-17
、
Figure 108129590-A0202-12-0004-18
、
Figure 108129590-A0202-12-0004-19
、
Figure 108129590-A0202-12-0004-20
Figure 108129590-A0202-12-0005-21
上述化合物可被分成兩個子集。在一個子集中，Y為CH2，而在另一個子集中，Y為C=O。在每一子集特徵中，較佳化合物係R1為H；X為C=O； R2為
Figure 108129590-A0202-12-0005-22
；R3、R4、R5、及R6獨立為H或F；R7為
Figure 108129590-A0202-12-0005-27
、
Figure 108129590-A0202-12-0005-28
、
Figure 108129590-A0202-12-0005-23
Figure 108129590-A0202-12-0005-24
、
Figure 108129590-A0202-12-0005-25
、或
Figure 108129590-A0202-12-0005-26
，其中指予R8者在前段列出。在特別優選的化 合物中，指予R7者亦在前段列出。
本文中，用語「烷基」係指飽和、直鏈、或支鏈的碳氫基團，例如-CH3或-CH(CH3)2。用語「烷氧基」係指-O(C1-6烷基)自由基，例如-OCH3和-OCH(CH3)2。用語「烯基」係指含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈碳氫基團，例如-CH=CH-CH3。用語「炔基」係指含有至少一個參鍵的直鏈或支鏈碳氫基團，例如-C≡C-CH3。用語「環烷基」係指飽和的單、雙、或參環碳氫基團，例如環己基。用語「雜環烷基」係指具有至少一個環雜原子(例如N、O、及S)的飽和單、雙、或參環基團，例如4-四氫吡喃。用語「芳基」係指具有一個或更多個芳香環的碳氫基團。芳基的實例包括苯基、伸苯基(phenylene)、萘基、伸萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)及菲基(phenanthryl)。用語「雜芳基」係指具有一個或更多個芳香環且該芳香環含有至少一個雜原子 (例如N、O、及S)的基團，雜芳基的實例包括呋喃基(furyl)、伸呋喃基(furylene)、芴基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、噁唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、及吲哚基(indolyl)。用語「胺基」係指-NH2的自由基、-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，例如-NHCH3和-NHCH(CH3)2。
除非另有說明，否則本文中提及的烷氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基包括經取代和未經取代的基團。烷氧基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基上的取代基包括、但不限於鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基。
若可適用，則上述化合物包括該等化合物本身、以及該等化合物的鹽、前驅藥、立體異構物、及互變異構物。例如，鹽可以在陰離子與式(I)化合物上的帶正電基團(例如胺基)之間形成。適當的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根、及馬來酸根。同樣地，也可以在陽離子與式(I)化合物上的帶負電基團(例如羧酸根)之間形成鹽。適當的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、及銨陽離子例如四甲基銨離子。該等化合物還包括含有四價氮原子的鹽。前驅藥的實例包括酯和其他在施予個體後能夠提供活性化合物的醫藥上可接受衍生物。式(I)化合物的立體異構物可包括順式和反式異構物、光學異構物例如(R)和(S)鏡像異構物、非鏡像異構物、幾何異構 物、旋轉異構物(rotational isomers)、阻轉異構物(atropisomers)、構象異構物(conformational isomers)、及上述異構物之混合物。該等化合物的互變異構物包括展現超過一種異構性類型的異構物。
在另一個態樣中，本發明係關於含有一式(I)化合物及一醫藥上可接受載體的醫藥組合物。
該醫藥組合物中的載體必須是「可接受的」，因為該載體可與該組合物的活性成分相容(並且較佳能夠穩定該活性成分)，而且對待治療的個體無害。載體的實例包括膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二基硫酸鈉、及D & C黃色10號。
一種治療AD或HD的方法也在本發明的範圍內。該方法包括對需要治療阿茲海默症或亨丁頓氏症的個體投予有效量的式(I)化合物。
用語「治療」係指將該化合物或該化合物之鹽、前驅藥、立體異構物、或互變異構物施與或投予個體，目的是賦予治療效果，即治癒、緩解、改變、影響、改善、或預防AD或HD、AD或HD的症狀、或AD或HD的傾向。
「有效量」係該化合物或該化合物之鹽、前驅藥、立體異構物、或互變異構物之量，為賦予該個體期望效果所需之量。如所屬技術領域中具有通常知識者所認可的，有效量的改變取決於給藥途徑、賦形劑的使用、以及與其他有療效的治療(例如使用其他的活性劑)共同使用的可能性。
具有式(I)化合物或該化合物之鹽、前驅藥、立體異構物、或互變異構物的組合物可以腸胃外或口服給藥。本文所用的用語「腸胃外」係指皮下、皮內、靜脈內、腹膜內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、或顱內注射、以及任何適當的輸注技術。
用於口服給藥的組合物可以是任何口服可接受的劑型，例如膠囊、片劑、乳液以及水性懸浮液、分散液及溶液。在片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉等。通常還會添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米澱粉。當口服投予水性懸浮液或乳液時，可將活性成分懸浮或溶於油相中與乳化劑或懸浮劑結合。若有需要，可以添加甜味劑、調味劑或著色劑。
在下面的實施方式中闡述了本發明的一個或更多個實施例的細節。由實施方式和申請專利範圍看來，本發明的其他特徵、目的、及優點將顯而易見。
下文詳細揭露的是以上所示的式(I)苯并咪唑化合物。
本發明具有掌性中心的化合物可以作為立體異構物存在。式(I)化合物的立體異構物可以包括順式和反式異構物、光學異構物例如(R)和(S)鏡像異構物、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、構象異構物、及該等化合物的互變異構物，包括展現超過一種異構性類型的化合物；以及上述異構物之混合物(例如外消旋物和非鏡像異構物的混合物)。所有此等異構物形式皆被考量了。此外，本發明中的式(I)化合物可表現出互變異構現象。
值得注意的是，式(I)化合物可具有90%或更多的(例如
Figure 108129590-A0202-12-0008-345
95%和
Figure 108129590-A0202-12-0008-346
99%)鏡像異構物過量(enantiomeric excess)。
下表1示出117種例示性的式(I)化合物：
Figure 108129590-A0202-12-0009-29
Figure 108129590-A0202-12-0010-30
Figure 108129590-A0202-12-0011-31
Figure 108129590-A0202-12-0012-32
Figure 108129590-A0202-12-0013-33
在上面列出的117種化合物中，化合物9和化合物10是化合物8的兩種鏡像異構物；化合物33和化合物34是化合物13的兩種鏡像異構物；化合物35和化合物36是化合物16的兩種鏡像異構物；化合物53和化合物54是化合物25的兩種鏡像異構物；而且化合物55和化合物56是化合物28的兩種鏡像異構物。
化合物9、化合物34、化合物36、化合物54、及化合物56是較佳的。
合成式(I)化合物的方法是本技術領域中眾所周知的。需注意的是，下面的實施例1中闡述了多達67種化合物(即化合物1-67)的製備程序。
如此製備出的化合物首先可以使用體外試驗篩選對於抑制麩酸胺環化酶(QC)活性的效力。在下面的實施例2中闡述了體外試驗。此外，隨後可以使用體內試驗評估所製備的化合物。在下面的實施例3中闡述了體內試驗。可以進一步測試選擇的化合物來驗證該等化合物在治療AD或HD的功效。基於所得的結果可以研究和決定適當的劑量範圍和給藥途徑。
除非另有說明，否則所有試劑和溶劑均購自商業供應商並且無需進一步純化。所有無水反應均在氮氣氛圍下使用乾燥溶劑進行。使用Merck Silicagel 60 F254玻璃背板以薄層層析監測所有反應。以Merck矽膠60(0.040-0.063mm，230-400目)進行管柱層析。最終化合物的純度在具有反相C18管柱(Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 5μm，4.6mm×150mm)、操作於25℃的Hitachi 2000系列HPLC系統上測定。流動相A是乙腈。流動相B是含有0.1%甲酸的10mM NH4OAc水溶液。梯度系統在0分鐘時從A/B(10%/90%)開始，在45分鐘時達到A/B(90%/10%)。流動相的流速為0.5mL/min，樣品的注射體積為5μL。在254nm處檢測到峰值。所有測試化合物的純度>95%。在Agilent MSD-1100 ESI-MS/MS系統上量測LC/MS數據。除非另有說明，否則在UV 254nm處檢測所有測試的化合物。以Varian Mercury-300和Varian Mercury-400光譜儀量測1H NMR光譜，並且相對於溶劑峰的共振以百萬分率(ppm)記述化學位移(δ)。使用以下縮寫記述多重性：s(單重態)、d(雙重態)、t(三重態)、q(四重態)、quin(五重態)、m(多重態)、或br(寬峰)。
無需進一步詳細說明，相信所屬技術領域中具有通常知識者基於以上描述可以最大程度地利用本發明。因此，僅將以下實施例1-3中描述的具體實施例解讀為說明性的，並且不以任何方式限制本揭露的其餘部分。本文中引用的所有出版物均以引用方式併入。
實施例1：化合物的製備和特徵分析
藉由以下方案1-18分別示出的合成方法1-18製備化合物1-67。
合成方法1
根據以下方案1所示的合成程序製備各自具有1,3-噻唑-2-基環的化合物1-4。在鈴木偶合(Suzuki-coupling)條件下將(4-甲醯基苯基)硼酸118與2-溴噻唑衍生物119a-d偶合，得到4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲醛衍生物120a-d。以下面三個步驟建構咪唑啶酮環的核心結構。將TMSCN加到苯甲醛120a-d和1H-苯并咪唑-5-胺121在乙酸中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後進行處理得到胺基乙腈122a-d，在5-10℃下在乙酸中使用雷氏鎳(Raney Nickel)催化劑將胺基乙腈122a-d氫化，得到二胺123a-d。在最後的步驟中，將1,1'-羰基二咪唑(CDI)加到二胺123a-d在THF中的溶液中，然後在75℃下攪拌18小時。藉由管柱層析純化後得到化合物1-4。
Figure 108129590-A0202-12-0016-34
合成方法2
在下面的方案2所示的兩種不同的鈴木偶合條件下合成一種前驅物4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醛127。使用Pd(OAc)2作為催化劑，將起始材料2,4-二溴-1,3-噻唑124在2-位與環丙基硼酸125選擇性偶合。使用Pd(dppf)Cl2作為催化劑將所得產物126在4-位與(4-甲醯基苯基)硼酸118偶合，得到具有1,3-噻唑-4-基環的前驅物127。然後將該前驅物應用於合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到最終化合物(化合物5)。
Figure 108129590-A0202-12-0017-35
合成方法3
如下面的方案3所示，以八步驟製備各自具有3-噻唑-5-基環的化合物6-8。在使用HMTA進行取代反應、然後在鹽酸的乙醇溶液中回流之後，將市售的起始材料4-(溴乙醯基)-苄腈130轉化為4-(胺基乙醯基)苄腈鹽酸鹽131。然後用可變酸酐132a-c將化合物131乙醯化，得到醯胺133a-c，隨後用勞森試劑(Lawesson’s reagent)在THF或甲苯中回流處理，得到(1,3-噻唑-5-基)苄腈類似物134a-c。藉由DIBAL-H還原苄腈類似物134a-c以形成苯甲醛前驅物135a-c。然後將這些前驅物應用於合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物6-8。
Figure 108129590-A0202-12-0018-36
合成方法4
藉由下面方案4所示的合成程序製備各自具有噻吩-2-基環的化合物11和29-32。在鈴木偶合條件下，4-溴苯甲醛138a-d各自與2-取代的噻吩139a或139b偶合，得到苯甲醛前驅物140a-e。然後將這些前驅物應用於合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物11和29-32。
Figure 108129590-A0202-12-0019-37
合成方法5
藉由方案5所示的合成程序製備具有噻吩-2-基環的化合物12。使用FeCl3.6H2O和K2S2O8在二甲基乙醯胺(DMA)中對4-乙醯基苄腈143進行α-亞甲基化。得到的α-亞甲基產物144在Stetter條件下與環丙烷甲醛反應形成1,4-二羰基化合物146。然後用勞森試劑在甲苯中回流處理該二羰基化合物，得到4-(5-環丙基噻吩-2-基)苄腈147，以DABAL-H還原4-(5-環丙基噻吩-2-基)苄腈147形成苯甲醛前驅物148。然後將該前驅物應用於合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物12。
Figure 108129590-A0202-12-0020-38
合成方法6
藉由方案6所示的合成程序製備各自具有噻吩-2-基環的化合物13和22-24。在兩種不同的鈴木偶合條件下將4-溴苯甲醛138a-d各自與噻吩偶合以形成4-(噻吩-2-基)-苯甲醛152a-d。藉由N-碘代琥珀醯亞胺(NIS)碘化苯甲醛以產生碘化產物153a-d，將碘化產物153a-d使用二氟-(氟-磺醯基)乙酸甲酯154和碘化銅進行三氟甲基化，得到前驅物155a-d。然後將這些前驅物應用於合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物13和22-24。
Figure 108129590-A0202-12-0021-39
合成方法7
藉由方案7所示的合成程序製備各自具有噻吩-3-基環的化合物14-16和25-28。在鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)耦合條件下將各種(4-甲醯基苯基)硼酸與3-溴噻吩衍生物158a-c耦合。然後將所得產物159a-g應用於合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物14-16和25-28。
Figure 108129590-A0202-12-0022-40
合成方法8
藉由以下方案8所示的合成程序製備具有噻吩-3-基環的化合物17。將起始材料159a在乙酸中以溴或NBS選擇性溴化，得到2-溴化噻吩產物162，將2-溴化噻吩產物162在鈴木偶合條件下與環丙基-硼酸偶合形成4-(2-環丙基-噻吩-3-基)苯甲醛163。然後將該苯甲醛應用於合成方法1所示的程序，形成咪唑啶酮，得到化合物17。
Figure 108129590-A0202-12-0023-41
合成方法9
藉由方案9所示的合成程序製備具有1,2,4-噁二唑-3-基環的化合物18。藉由單乙二醇(MEG)保護起始材料4-甲醯基苄腈166以形成縮醛167，使縮醛167與鹽酸羥胺反應得到醯胺肟168。用環丙烷羰基氯化物將該醯胺肟乙醯化，然後在甲苯中回流形成1,2,4-噁二唑170，將1,2,4-噁二唑170在酸性條件下去保護。所得產物171在室溫下與TMSCN和1H-苯并咪唑-5-胺121在乙酸中反應2小時，然後後處理得到胺基乙腈172。將該胺基乙腈在室溫下在乙酸中用Pd/C催化劑氫化過夜，得到二胺173。在最後的步驟中，將1,1'-羰基二咪唑加到二胺173的THF溶液中，然後在75℃下攪拌18小時。藉由管柱層析純化後，最終得到化合物18。
Figure 108129590-A0202-12-0024-42
合成方法10
藉由方案10所示的合成程序製備具有1,2-噁唑-3-基環的化合物19。使起始材料環丙烷甲醛174與羥胺鹽酸鹽反應得到肟175，將肟175先用N-氯琥珀醯亞胺(NCS)處理，然後在室溫下用DMF中的4-乙炔基苯甲醛176處理形成1,2-噁唑前驅物177。然後將該前驅物應用於合成方法9所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物19。
Figure 108129590-A0202-12-0025-43
合成方法11
藉由方案11所示的合成程序製備各自具有2H-四唑-5-基環的化合物20和21。使起始材料4-甲醯基苄腈166在回流下與DMF中的疊氮化鈉和氯化銨反應形成四唑化合物180，四唑化合物180被可變烷基鹵化物取代得到前驅物181a-b。然後將該等前驅物應用於合成方法9所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物20和21。
Figure 108129590-A0202-12-0026-44
合成方法12
藉由方案12所示的合成程序製備具有1,3-噻唑-2-基環的化合物37。使(4-乙醯基苯基)硼酸184在鈴木偶合條件下與2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑119d偶合。將得到的產物185用二氧化硒氧化，得到乙二醛186。將乙二醛與苯并咪唑基脲187在HCl/AcOH(1/40 v/v)中混合，然後回流過夜。在減壓下除去溶劑後，將殘餘物用過量的氨水溶液在甲醇中處理數小時。藉由管柱層析純化粗產物，得到化合物37。
Figure 108129590-A0202-12-0027-45
合成方法13
藉由方案13所示的合成程序製備具有1,3-噻唑-4-基環的化合物38。在鈴木偶合條件下使按照合成方法2製備的中間物4-溴-2-環丙基-1,3-噻唑126與(4-乙醯基苯基)硼酸184偶合。將所得偶合產物188用二氧化硒氧化成乙二醛189。化合物38由乙二醛189和苯并咪唑基脲187經由環加成反應形成。程序與合成方法12所示的程序相同。
Figure 108129590-A0202-12-0027-46
合成方法14
藉由方案14所示的合成程序製備各自具有1,3-噻唑-5-基環的化合物39和40。將按照合成方法3製備的中間物1,3-噻唑-5-基苄腈134b-c用甲基鎂溴化物乙醯化。將所得乙醯基產物190b-c用二氧化硒氧化成乙二醛191b-c。化合物39和40由乙二醛191b-c和苯并咪唑基脲187經由環加成反應形成。程序與合成方法12所示的程序相同。
Figure 108129590-A0202-12-0028-47
合成方法15
藉由方案15所示的合成程序製備各自具有2H-四唑-5-基環的化合物41-52。使起始材料143在回流下在DMF中與疊氮化鈉和氯化銨反應形成四唑192，四唑192被可變烷基鹵化物取代得到前驅物193a-1。然後將該等前驅物應用於合成方法12所示的程序，以形成乙內醯脲，得到化合物41-52。
Figure 108129590-A0202-12-0029-48
合成方法16
藉由方案16所示的合成程序製備具有1,3-噻唑-5-基環的化合物57。將起始材料131用金剛烷-1-碳醯氯195乙醯化，得到醯胺196。隨後，將醯胺196在回流下在THF中與勞森試劑混合，得到(1,3-噻唑-5-基)-苄腈197，將(1,3-噻唑-5-基)-苄腈197用DIBAL-H還原形成苯甲醛198。然後將苯甲醛198應用於合成方法1所示的程序以形成咪唑啶酮，得到化合物57。
Figure 108129590-A0202-12-0030-49
合成方法17
藉由方案17所示的合成程序製備各自具有噻吩-3-基環的化合物58-65。使2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g與3-溴噻吩衍生物158a-b和158d-i在鈴木-宮浦耦合條件下偶合。然後將所得產物201a-h應用於合成方法1所示的程序以形成咪唑啶酮，得到化合物58-65。
Figure 108129590-A0202-12-0031-50
合成方法18
通過化合物64在氫氧化鉀的甲醇溶液中的水解反應來製備化合物66，示於方案18。以乾燥THF中的LAH還原化合物64來製備化合物67，亦示於該方案中。
Figure 108129590-A0202-12-0031-51
以下是根據上述合成方法1-18製備化合物1-67的詳細程序以及在該些程序中產生的中間物和最終產物的分析數據。
4-(1,3-噻唑-2-基)苯甲醛(化合物120a)
Figure 108129590-A0202-12-0032-52
在氮氣下將(4-甲醯基苯基)硼酸118(0.30g，2.0mmol)、2-溴-1,3-噻唑119a(0.33g，2.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.12g，0.1mmol)、碳酸鉀水溶液(0.4M，5mL)、乙醇(5mL)及甲苯(2mL)加到50mL的燒瓶中。將反應混合物在115℃下攪拌24小時，然後冷卻至室溫。除去溶劑後，藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用EA/己烷(1/5)作為沖提液。得到產物120a為白色固體，產率95%。
4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醛(化合物120b)
Figure 108129590-A0202-12-0032-53
由(4-甲醯基苯基)硼酸118和2-溴-4-甲基-1,3-噻唑119b的鈴木偶合製備4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醛120b。程序與化合物120a的合成相同。得到產物120b為白色固體，產率90%。
4-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醛(化合物120c)
Figure 108129590-A0202-12-0032-347
由(4-甲醯基苯基)硼酸118和2-溴-4-環丙基-1,3-噻唑119c的鈴木偶合製備4-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醛120c。程序與化合物120a的合成相同。得到產物120c為白色固體，產率92%。
4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲醛(化合物120d)
Figure 108129590-A0202-12-0032-56
由(4-甲醯基苯基)硼酸118和2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑119d的鈴木偶合製備4-(4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲醛120d。程序與化合物120a的合成相同。得到產物120d為白色固體，產率90%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]乙腈(化合物122a)
Figure 108129590-A0202-12-0033-57
將化合物120a(1.06g，5.62mmol)加到1H-苯并咪唑-5-胺121(0.68g，5.11mmol)的乙酸溶液(20mL)中，並在室溫下攪拌20分鐘。將TMSCN(1mL)滴加到反應混合物中並連續攪拌2小時。反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到黏性液體。將該黏性液體用乙酸乙酯(10mL)和水稀釋。在冰浴下用氨將稀釋溶液調整到pH 6-7。將中和的溶液用乙酸乙酯(20mL×4)萃取、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮，得到黏稠的深黃色固體。將該固體溶於乙酸乙酯(15mL)和鹽水(15mL)中。將混合物在室溫下攪拌2分鐘，形成淡黃色沉澱物。將淡黃色沉澱物過濾並用水洗滌。使濾液經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到淡黃色固體。將該些淡黃色固體合併成為所需產物122a，產率96%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]乙腈(化合物122b)
Figure 108129590-A0202-12-0033-58
通過加入1H-苯并咪唑-5-基胺基121、TMSCN及化合物120b來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]乙腈122b。程序與化合物122a的合成相同。得到產物122b，為淡黃色固體，產率97%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)苯基]乙腈(化合物122c)
Figure 108129590-A0202-12-0034-61
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN及化合物120c來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)苯基]乙腈122c。程序與化合物122a的合成相同。得到產物122c，為淡黃色固體，產率95%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙腈(化合物122d)
Figure 108129590-A0202-12-0034-60
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN及化合物120d來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}-乙腈122d。程序與化合物122a的合成相同。得到產物122d，為淡黃色固體，產率96%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物123a)
Figure 108129590-A0202-12-0034-59
將化合物122a(5.0g，15.08mmol)溶於乙酸(200mL)中，然後在10℃下攪拌5分鐘。將雷氏鎳試劑加入攪拌的溶液中並再填充氫氣三次。將反應混合物在10℃氫氣下攪拌8小時。藉由矽藻土過濾移除催化劑。將濾液減壓濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，使用甲醇/二氯甲烷(1/19)作為沖提液。得到產物123a為黃色黏稠液體，產率60%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物123b)
Figure 108129590-A0202-12-0035-62
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物122b來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺123b。程序與化合物123a的合成相同。得到產物123b為黃色黏稠液體，產率50%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物123c)
Figure 108129590-A0202-12-0035-63
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物122c來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺123c。程序與化合物123a的合成相同。得到產物123c為黃色黏稠液體，產率54%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙烷-1,2-二胺(化合物123d)
Figure 108129590-A0202-12-0036-64
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物122d來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙烷-1,2-二胺123d。程序與化合物123a的合成相同。得到產物123d為黃色黏稠液體，產率40%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物1)
Figure 108129590-A0202-12-0036-65
在室溫下藉由另外的漏斗將化合物123a(4.56g，13.6mmol)的無水THF(100mL)溶液逐滴加入1,1'-羰基二咪唑(2.21g，20.5mmol)和三甲胺(7.5mL)的無水THF(100mL)溶液中。將所得混合物加熱至75℃並攪拌18小時。冷卻至室溫後，將反應混合物減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用甲醇/二氯甲烷(1/19)作為沖提液。得到產物(化合物1)為白色固體，產率70%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.39(dd,1H,J=7.0,9.2Hz),4.02(dd,1H,J=9.2,9.2Hz),5.55(dd,1H,J=7.0,9.2Hz),7.31(d,1H,J=8.8Hz),7.48(d,1H,J=8.8Hz),7.52(d,2H,J=8.2Hz),7.56(s,1H),7.57(s,1H),7.82(d,1H,J=3.6Hz),7.88(d,2H,J=8.2Hz),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：362.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物2)
Figure 108129590-A0202-12-0037-66
由1,1'-羰基二咪唑和化合物123b的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物2)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物2)為白色固體，產率66%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.37(s,3H),3.13(dd,1H,J=6.6,8.8Hz),3.87(dd,1H,J=8.8,9.2Hz),5.58(dd,1H,J=6.6,9.2Hz),7.01(s,1H),,7.27(s,2H),7.40(s,1H),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.57(s,1H),7.83(d,2H,J=8.2Hz),8.07(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：376.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物3)
Figure 108129590-A0202-12-0037-67
由1,1'-羰基二咪唑和化合物123c的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物3)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物3)為白色固體，產率71%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.80-0.84(m,2H),0.85-0.90(m,2H),2.05-2.09(m,1H),3.12(dd,1H,J=6.4,8.8Hz),3.87(dd,1H,J=8.8,9.2Hz),5.57(dd,1H,J=6.4,9.2Hz),7.02(s, 1H),7.26(s,2H),7.39(d,1H,J=8.4Hz),7.45(d,2H,J=7.8Hz),7.55(s,1H),7.79(d,2H,J=7.8Hz),8.07(s,1H),12.27(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：402.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物4)
Figure 108129590-A0202-12-0038-70
由羰基二咪唑和化合物123d的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物4)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物4)為白色固體，產率67%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.14(dd,1H,J=6.3,8.7Hz),3.89(dd,1H,J=8.7,9.0Hz),5.62(dd,1H,J=6.3,9.0Hz),7.02(d,1H,J=8.7Hz),7.28(s,1H),7.40(d,1H,J=8.7Hz),7.52(d,2H,J=8.1Hz),7.57(s,1H),7.92(d,2H,J=8.1Hz),8.08(s,1H),8.50(s,1H),12.21(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：430.2[M+H]+。
4-溴-2-環丙基-1,3-噻唑(化合物126)
Figure 108129590-A0202-12-0038-68
將乙酸鈀(0.025g，0.11mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos，0.066g，0.11mmol)加入THF(22mL)中，在氬氣下脫氣。然後，將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。將2,4-二溴-1,3-噻唑124(1.09g，4.50mmol)、環丙基硼酸125(0.58g，6.70mmol)和磷酸鉀(2.86g)加到反應混合物中並用氬氣沖洗。將反應混合物在70℃下攪拌15小時。冷卻至室溫後，將 反應混合物過濾並用二氯甲烷洗滌。將濾液減壓濃縮，並藉由矽膠管柱層析純化，使用己烷作為沖提液。得到產物126為無色油狀物，產率81%。
4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醛(化合物127)
Figure 108129590-A0202-12-0039-71
在氮氣下將(4-甲醯基苯基)硼酸118(0.33g，2.2mmol)、4-溴-2-環丙基-1,3-噻唑126(0.41g，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g，0.1mmol)、碳酸鉀(0.41g)及1,2-二甲氧基乙烷(20mL)加到50mL圓底燒瓶中。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。收集有機層、用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，使用己烷/乙醚(10/1)作為沖提液。得到產物127為白色固體，產率55%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.10-1.16(m,4H),2.32-2.39(m,1H),7.40(s,1H),7.89(d,2H,J=8.4Hz),8.03(d,2H,J=8.4Hz),10.01(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：230.1[M+H]+。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙腈(化合物128)
Figure 108129590-A0202-12-0039-72
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN及化合物127來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙腈128。程序與化合物122a的合成相同。得到產物128，為淡黃色固體，產率93%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物129)
Figure 108129590-A0202-12-0040-73
使用雷氏鎳試劑作催化劑氫化化合物128來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙烷-1,2-二胺129。程序與化合物123a的合成相同。得到產物129為黃色黏稠液體，產率52%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物5)
Figure 108129590-A0202-12-0040-74
由1,1'-羰基二咪唑和產物(129)的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物5)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物5)為白色固體，產率73%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.93-0.98(m,2H),1.08-1.16(m,2H),2.34-2.42(m,1H),3.13(dd,1H,J=6.6,9.0Hz),3.85(dd,1H,J=8.7,9.0Hz),5.52(dd,1H,J=6.6,8.7Hz),6.98(s,1H),7.25(d,1H,J=8.1Hz),7.37-7.40(m,3H),7.54(s,1H),7.72(s,1H),7.80(d,2H,J=8.1Hz),8.07(s,1H),12.24(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：402.2[M+H]+。
4-甘胺醯苄腈鹽酸鹽(化合物131)
Figure 108129590-A0202-12-0040-75
將4-(溴乙醯基)苄腈130(22.4g，100mmol)和六亞甲基四胺(HMTA，15.4g，110mmol)溶於氯仿(900mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將沉澱物過濾並用乙醇和乙醚洗滌。將得到的固體懸浮於HCl/乙醇(48mL/240mL)的混合物中，然後在75℃下攪拌過夜。在溶液仍溫熱時過濾沉澱物。將濾液濃縮以除去溶劑。加入一些丙酮(100mL)並攪拌1小時。將沉澱物過濾並用丙酮和乙醚洗滌。得到產物131為灰白色固體，以量子產率計，無需進一步純化。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 4.62(s,2H),8.06(d,2H,J=8.4Hz),8.16(d,2H,J=8.4Hz),8.59(s,2H)；LC/MS(ESI)m/z：161.1[M+H]+。
N-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]乙醯胺(化合物133a)
Figure 108129590-A0202-12-0041-77
將三乙胺(21mL)加到化合物131(10g，50.85mmol)在二氯甲烷(330mL)中的懸浮液中，並在室溫下攪拌10分鐘。將乙酸酐(7.79g，76.28mmol)稀釋在二氯甲烷(20mL)中，然後在冰浴下通過另外的漏斗在30分鐘內加到反應溶液中。將所得混合物在室溫下連續攪拌1小時。將反應用水淬滅並用二氯甲烷萃取。收集有機層、用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，使用乙酸乙酯/己烷(1/2)作為沖提液。得到產物133a為黃色固體，產率70%。
N-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]環丙烷甲醯胺(化合物133b)
Figure 108129590-A0202-12-0041-76
由化合物131與環丙烷羧酸酐132b的乙醯化製備N-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]環丙烷甲醯胺133b。程序與化合物133a的合成相同。得到產物133b為黃色固體，產率73%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.65-0.68(m,4H), 1.70(m,1H),4.64(d,2H,J=5.4Hz),8.01(d,2H,J=8.4Hz),8.10(d,2H,J=8.4Hz),8.51(t,1H,d,J=5.4Hz)；LC/MS(ESI)m/z：229.1[M+H]+。
N-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(化合物133c)
Figure 108129590-A0202-12-0042-348
由化合物131與三氟乙酸酐132c的乙醯化製備N-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺133c。程序與化合物133a的合成相同。得到產物133c為黃色固體，產率73%。
4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(化合物134a)
Figure 108129590-A0202-12-0042-80
將化合物133a(0.3g，1.48mmol)和勞森試劑(0.9g，2.22mmol)溶於THF(20mL)中。將反應混合物回流並攪拌17小時。除去溶劑後，藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用乙酸乙酯/己烷(1/10)作為沖提液。得到產物134a為黃色固體，產率70%。
4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(化合物134b)
Figure 108129590-A0202-12-0042-79
由化合物133b與勞森試劑在THF的環化反應製備4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苄腈134b。程序與化合物134a的合成相同。得到產物134b為黃色固體，產率67%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.10-1.21(m,4H),2.31-2.35(m,1H),7.59(d,2H,J=8.4Hz),7.66(d,2H,J=8.4Hz),7.84(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：227.1[M+H]+。
4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苄腈(化合物134c)
Figure 108129590-A0202-12-0043-349
由化合物133c與勞森試劑在甲苯中的環化反應製備4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]芐腈134c。程序與化合物134a的合成相同。得到產物134c為黃色固體，產率65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(d,2H,J=8.8Hz),7.74(d,2H,J=8.8Hz),8.15(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：255.1[M+H]+。
4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲醛(化合物135a)
Figure 108129590-A0202-12-0043-82
使用另外的漏斗將DIBAL-H在甲苯(1.2M，13.1mL)中的溶液滴加到化合物134a(1.57g，7.86mmol)在-70℃冷卻的無水甲苯(100mL)溶液中。將反應混合物在-70℃和氬氣下攪拌1小時，然後用1N HCl(aq)(20mL)淬滅。將反應混合物在室溫下連續攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。收集有機層、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用乙酸乙酯/己烷(1/5)作為沖提液。得到產物135a為黃色固體，產率63%。
4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯甲醛(化合物135b)
Figure 108129590-A0202-12-0043-81
用DIBAL-H試劑還原化合物134b來製備4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯甲醛135b。程序與化合物135a的合成相同。得到產物135b為黃色固體，產 率66%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.13-1.20(m,4H),2.31-2.35(m,1H),7.65(d,2H,J=6.9Hz),7.87-7.89(m,3H),9.99(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：230.1[M+H]+。
4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯甲醛(化合物135c)
Figure 108129590-A0202-12-0044-84
用DIBAL-H試劑還原化合物134c來製備4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯甲醛135c。程序與化合物135a的合成相同。得到產物135c為黃色固體，產率65%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙腈(化合物136a)
Figure 108129590-A0202-12-0044-85
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN及化合物135a來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙腈136a。程序與化合物122a的合成相同。得到產物136a，為淡黃色固體，產率90%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙腈(化合物136b)
Figure 108129590-A0202-12-0044-86
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN及化合物135b來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙腈136b。程序與化合物122a的合成相同。得到產物136b，為淡黃色固體，產率92%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙腈(化合物136c)
Figure 108129590-A0202-12-0045-88
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN及化合物135c來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}-乙腈136c。程序與化合物122a的合成相同。得到產物136c，為淡黃色固體，產率90%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物137a)
Figure 108129590-A0202-12-0045-87
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物136a來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙烷-1,2-二胺137a。程序與化合物123a的合成相同。得到產物137a，為黃色黏稠液體，產率50%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物137b)
Figure 108129590-A0202-12-0046-89
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物136a來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙烷-1,2-二胺137b。程序與化合物123a的合成相同。得到產物137b，為黃色黏稠液體，產率54%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙烷-1,2-二胺(化合物137c)
Figure 108129590-A0202-12-0046-90
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物136a來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙烷-1,2-二胺137c。程序與化合物123a的合成相同。得到產物137c，為黃色黏稠液體，產率50%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物6)
Figure 108129590-A0202-12-0046-91
由1,1'-羰基二咪唑和化合物137a的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物6)。程序與化合 物1的合成相同。得到產物(化合物6)，為白色固體，產率71%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.64(s,3H),3.30-3.36(m,1H),3.97(dd,1H,J=8.6,9.2Hz),5.48(dd,1H,J=7.6,8.6Hz),7.29(d,1H,J=8.8Hz),7.39(d,2H,J=8.0Hz),7.45-7.46(m,3H),7.55(s,1H),7.76(s,1H),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：376.3[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基1咪唑啶-2-酮(化合物7)
Figure 108129590-A0202-12-0047-92
由1,1'-羰基二咪唑和化合物137b的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物7)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物7)，為白色固體，產率74%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.92-0.95(m,2H),1.06-1.11(m,2H),2.32-2.39(m,1H),3.10(dd,1H,J=6.4,9.2Hz),3.84(dd,1H,J=8.4,9.2Hz),5.53(dd,1H,J=6.4,8.4Hz),6.99(s,1H),7.26(s,1H),7.37-7.39(m,3H),7.50(d,2H,J=8.0Hz),7.54(s,1H),7.88(s,1H),8.07(s,1H),12.23(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：402.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物8)
Figure 108129590-A0202-12-0048-93
由1,1'-羰基二咪唑和化合物137c的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物8)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物8)，為白色固體，產率70%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.37(dd,1H,J=7.2,8.8Hz),4.01(dd,1H,J=8.8,9.2Hz),5.56(dd,1H,J=7.2,9.2Hz),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.47(d,1H,J=8,0Hz),7.50(d,2H,J=8.4Hz),7.58(s,1H),7.63(d,2H,J=8.4Hz),8.07(s,1H),8.18(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：430.2[M+H]+。
(5S)-1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物9)
Figure 108129590-A0202-12-0048-95
(5R)-1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物10)
Figure 108129590-A0202-12-0049-96
使用CHIRALPAK IC藉由HPLC從化合物8中分離鏡像異構物(化合物9和10)。分別收集異構物部分，通過減壓除去溶劑，得到光學純異構物(化合物9和10)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.37(dd,1H,J=7.2,8.8Hz),4.01(dd,1H,J=8.8,9.2Hz),5.56(dd,1H,J=7.2,9.2Hz),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.47(d,1H,J=8.0Hz),7.50(d,2H,J=8.4Hz),7.58(s,1H),7.63(d,2H,J=8.4Hz),8.07(s,1H),8.18(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：430.2[M+H]+。
4-(5-甲基噻吩-2-基)苯甲醛(化合物140a)
Figure 108129590-A0202-12-0049-97
將4-溴苯甲醛138a(1.85g，10.0mmol)、2-甲基噻吩139a(1.96g，20.0mmol)、乙酸鉀(1.96g，20.0mmol)及乙酸鈀(0.002g，0.01mmol)溶於二甲基乙醯胺(DMA)。將反應混合物用氬氣淨化並在150℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫並用二氯甲烷萃取。收集有機層、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用戊烷/乙醚(1/4)作為沖提液。得到產物140a，為白色固體，產率92%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]乙腈(化合物141a)
Figure 108129590-A0202-12-0050-99
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN及化合物140a來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]乙腈141a。程序與化合物122a的合成相同。得到產物141a，為淡黃色固體，產率90%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物142a)
Figure 108129590-A0202-12-0050-100
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物141a來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺142a。程序與化合物123a的合成相同。得到產物142a，為黃色黏稠液體，產率55%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物11)
Figure 108129590-A0202-12-0050-98
由1,1'-羰基二咪唑和化合物142a的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物11)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物11)，為白色固體，產率63%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.44(s,3H),3.39(dd,1H,J=7.6,8.8Hz),3.97(dd,1H,J=8.8,9.2Hz),5.40(dd,1H,J=7.6,9.2Hz),6.67(d,1H,J=3.0Hz),7.05(d,1H,J=3.0Hz),7.26(d,1H,J=8.8Hz),7.33(d,2H,J=8.0Hz),7.45-7.47(m,3H),7.52(s,1H),7.99(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：375.3[M+H]+。
4-丙烯醯基芐腈(化合物144)
Figure 108129590-A0202-12-0051-101
將4-乙醯基芐腈143(0.73g，5.0mmol)、FeCl3.6H2O(0.14g，0.5mmol)、K2S2O8(2.7g，10.0mmol)及DMA(20mL)依序加到圓瓶燒瓶中。將反應混合物在110℃下攪拌4小時。在反應完成後(通過TLC監測)，將所得混合物用乙醚稀釋並用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用乙酸乙酯/乙醚(1/4)作為沖提液。得到產物144，為灰白色固體，產率40%。
4-(4-氧代戊醯基)苄腈(化合物146)
Figure 108129590-A0202-12-0051-102
將產物144(2.0g，12.7mmol)、環丙烷甲醛(1.2mL，15.3mmol)、三乙胺(1.2mL，8.6mmol)及2-(2-羥乙基)-3-甲基-4-芐基噻唑氯化物145(0.65g，15.2mmol)依序加到圓瓶燒瓶中。將反應混合物在70℃下攪拌過夜。在反應完成後(通過TLC監測)，將所得混合物在乙醚和水之間分配。用水、2M HCl 和鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮後，藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，用乙酸乙酯/己烷(1/3)作為沖提液。得到產物146，為黃色液體，產率50%。
4-(5-環丙基噻吩-2-基)苄腈(化合物147)
Figure 108129590-A0202-12-0052-103
由產物146與勞森試劑在THF的環化反應製備4-(5-環丙基噻吩-2-基)苄腈147。程序與化合物134a的合成相同。得到產物147，為黃色固體，產率75%。
4-(5-環丙基噻吩-2-基)苯甲醛(化合物148)
Figure 108129590-A0202-12-0052-105
用DIBAL-H試劑還原化合物147來製備4-(5-環丙基噻吩-2-基)苯甲醛148。程序與化合物135a的合成相同。得到產物148，為黃色固體，產率64%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-環丙基噻吩-2-基)苯基]乙腈(化合物149)
Figure 108129590-A0202-12-0052-106
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物148來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-環丙基噻吩-2-基)苯基]乙腈149。程序與化合物122a的合成相同。得到產物149，為淡黃色固體，產率91%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-環丙基噻吩-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物150)
Figure 108129590-A0202-12-0053-108
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物149來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-環丙基噻吩-2-基)苯基]乙烷-1,2-二胺150。程序與化合物123a的合成相同。得到產物150，為黃色黏稠液體，產率53%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-環丙基噻吩-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物12)
Figure 108129590-A0202-12-0053-107
由1,1'-羰基二咪唑和化合物150的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-環丙基噻吩-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物12)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物12)，為白色固體，產率69%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.67-0.71(m,2H),0.96-1.01(m,2H),2.03-2.09(m,1H),3.36(dd,1H,J=6.8,8.8Hz),3.97(dd,1H,J=8.8,9.2Hz),5.45(dd,1H,J=6.8,9.2Hz),6.69(d,1H,J=3.6Hz),7.08(d,1H,J=3.6Hz),7.29(d,1H,J=8.8Hz),7.36(d,2H,J=8.4Hz),7.46-7.49(m,3H),7.54(s,1H),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：401.3[M+H]+。
4-(噻吩-2-基)苯甲醛(化合物152a)
Figure 108129590-A0202-12-0054-111
將4-溴苯甲醛138a(1.85g，10.0mmol)、噻吩(6.72g，80.0mmol)、乙酸鉀(1.96g，20.0mmol)及乙酸鈀(0.002g，0.01mmol)溶於DMA(50mL)中。將反應混合物用氬氣淨化並在130℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空除去溶劑。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用戊烷/乙醚(1/4)作為沖提液。得到產物152a，為淡黃色固體，產率60%。
4-(5-碘代噻吩-2-基)苯甲醛(化合物153a)
Figure 108129590-A0202-12-0054-109
將化合物152a(0.94g，5.0mmol)和N-碘代琥珀醯亞胺(2.81g，12.5mmol)加到500mL燒瓶中。將燒瓶用氮氣沖洗，然後加入氯仿(200mL)和乙酸(16mL)。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液(75mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(75mL)和水(75mL)洗滌。收集有機層、用硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用二氯甲烷/己烷(1/1)作為沖提液。得到產物153a，為黃色固體，產率75%。
4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯甲醛(化合物155a)
Figure 108129590-A0202-12-0054-110
將化合物153a(0.31g，1.0mmol)、二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯154(0.96g，5.0mmol)、碘化銅(0.23g，1.2mmol)、N-甲基吡咯啶(NMP，1.2mL)和DMF(10mL)的混合物在70℃下攪拌13小時。將反應混合物用飽和氯 化銨水溶液(15mL)淬滅、用水(10mL)稀釋、通過矽藻土過濾、並用乙酸乙酯萃取。收集有機層、用硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用乙酸乙酯/己烷(1/6)作為沖提液。得到產物155a，為黃色固體，產率70%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}乙腈(化合物156a)
Figure 108129590-A0202-12-0055-113
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物155a來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-乙腈156a。程序與化合物122a的合成相同。得到產物156a，為淡黃色固體，產率88%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}乙烷-1,2-二胺(化合物157a)
Figure 108129590-A0202-12-0055-112
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物156a來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}乙烷-1,2-二胺157a。程序與化合物123a的合成相同。得到產物157a，為黃色黏稠液體，產率49%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物13)
Figure 108129590-A0202-12-0056-114
由1,1'-羰基二咪唑和化合物157a的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物13)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物13)，為白色固體，產率67%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),3.99(dd,1H,J=9.3,9.3Hz),5.51(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),7.29-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,4H),7.55-7.60(m,3H),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：429.2[M+H]+。
4-(噻吩-3-基)苯甲醛(化合物159a)
Figure 108129590-A0202-12-0056-115
將3-溴噻吩158a(1.96g，12.0mmol)、(4-甲醯基苯基)硼酸118(2.70g，18.0mmol)、乙二醇二甲醚(17mL)、水(10mL)和碳酸氫鈉(3.02g，36.0mmol)置於50mL圓底燒瓶中。在室溫下加入Pd(PPh3)4(0.69g，0.6mmol)後，將反應混合物回流5小時。用乙酸乙酯和水萃取所得混合物。收集有機層、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用甲苯/己烷(2/1)作為沖提液。得到產物159a，為淡黃色油狀物，產率95%。
4-(5-甲基噻吩-3-基)苯甲醛(化合物159b)
Figure 108129590-A0202-12-0056-116
由(4-甲醯基苯基)硼酸118和3-溴-5-甲基噻吩158b的鈴木-宮浦偶合製備4-(5-甲基噻吩-3-基)苯甲醛159b。程序與化合物159a的合成相同。得到產物159b，為淡黃色油狀物，產率92%。
4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛(化合物159c)
Figure 108129590-A0202-12-0057-119
由(4-甲醯基苯基)硼酸118和3-溴-(5-三氟甲基)-噻吩158c的鈴木-宮浦偶合製備4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛159c。程序與化合物159a的合成相同。得到產物159c，為淡黃色油狀物，產率85%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(噻吩-3-基)苯基]乙腈(化合物160a)
Figure 108129590-A0202-12-0057-120
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物159a來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(噻吩-3-基)苯基]乙腈160a。程序與化合物122a的合成相同。得到產物160a，為淡黃色固體，產率92%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]乙腈(化合物160b)
Figure 108129590-A0202-12-0057-117
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物159b來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]乙腈160b。程序與化合物122a的合成相同。得到產物160b，為淡黃色固體，產率90%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}乙腈(化合物160c)
Figure 108129590-A0202-12-0058-121
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物159c來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-乙腈160c。程序與化合物122a的合成相同。得到產物160c，為淡黃色固體，產率85%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物161a)
Figure 108129590-A0202-12-0058-122
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物160a來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺161a。程序與化合物123a的合成相同。得到產物，為黃色黏稠液體，產率53%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物161b)
Figure 108129590-A0202-12-0059-125
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物160b來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺161b。程序與化合物123a的合成相同。得到產物161b，為黃色黏稠液體，產率50%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}乙烷-1,2-二胺(化合物161c)
Figure 108129590-A0202-12-0059-124
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物160c來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}乙烷-1,2-二胺161c。程序與化合物123a的合成相同。得到產物161c，為黃色黏稠液體，產率51%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物14)
Figure 108129590-A0202-12-0059-123
由1,1'-羰基二咪唑和化合物161a的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物14)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物14)，為白色固體，產率73%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.38(dd,1H,J=6.9,9.0Hz),3.99(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.48(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),7.05(s,1H),7.30(d,1H,J=8.4Hz),7.37-7.48(m,4H),7.54-7.60(m,3H),7.68(s,1H),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：361.3[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物15)
Figure 108129590-A0202-12-0060-126
由1,1'-羰基二咪唑和化合物161b的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物15)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物15)，為白色固體，產率75%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 2.40(s,3H),3.30(dd,1H,J=7.5,9.0Hz),3.90(dd,1H,J=9.0,9.0Hz),5.38(dd,1H,J=7.5,9.0Hz),6.95(s,1H),7.17(s,1H),7.26-7.31(m,3H),7.42-7.45(m,3H),7.55(s,1H),8.03(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：375.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物16)
Figure 108129590-A0202-12-0061-129
由1,1'-羰基二咪唑和化合物161c的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物16)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物16)，為白色固體，產率67%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.0Hz),3.99(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.50(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),7.30(d,1H,J=8.1Hz),7.41-7.47(m,3H),7.56-7.58(m,3H),7.81(s,2H),8.05(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：429.1[M+H]+。
4-(5-溴噻吩-3-基)苯甲醛(化合物162)
Figure 108129590-A0202-12-0061-128
將溴(5.0g，32.0mmol)的50mL冰醋酸溶液滴加到化合物159a(6.0g，32.0mmol)的65mL冰醋酸溶液中。將得到的黃色溶液在室溫下攪拌2天。將反應混合物用300mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用乙酸乙酯/己烷(1/9)作為沖提液。得到產物162，為黃色固體，產率73%。
4-(5-環丙基噻吩-3-基)苯甲醛(化合物163)
Figure 108129590-A0202-12-0061-127
將乙酸鈀(0.025g，0.11mmol)和Xantphos(0.066g，0.11mmol)加入THF(22mL)中，在氬氣下脫氣。然後，將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。將4-(5-溴噻吩-3-基)苯甲醛162(0.73g，3.0mmol)、環丙基硼酸125(0.58g，6.70mmol)和磷酸鉀(2.86g)加到反應混合物中並用氬氣沖洗。將反應混合物在70℃下攪拌15小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並用二氯甲烷洗滌。將濾液減壓濃縮，並藉由矽膠管柱層析純化，使用己烷作為沖提液。得到產物163，為黃色固體，產率84%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-環丙基噻吩-3-基)苯基]乙腈(化合物164)
Figure 108129590-A0202-12-0062-130
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物163來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-環丙基噻吩-3-基)苯基]乙腈164。程序與化合物122a的合成相同。得到產物164，為淡黃色固體，產率81%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-環丙基噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物165)
Figure 108129590-A0202-12-0062-131
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物164來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-環丙基噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺165。程序與化合物123a的合成相同。得到產物165，為黃色黏稠液體，產率49%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-環丙基噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物17)
Figure 108129590-A0202-12-0063-133
由1,1'-羰基二咪唑和化合物165的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-環丙基噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物17)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物17)，為白色固體，產率65%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.59-0.63(m,2H),0.91-0.96(m,2H),2.00-2.09(m,1H),3.39(dd,1H,J=6.9,9.0Hz),4.00(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.50(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),6.69(d,1H,J=5.4Hz),7.05(d,1H,J=5.4Hz),7.32(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.41-7.45(m,3H),7.46(d,2H,J=8.1Hz),7.58(d,1H,J=1.8Hz),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：401.2[M+H]+。
4-(1,3-二氧戊環-2-基)苄腈(化合物167)
Figure 108129590-A0202-12-0063-134
將4-甲醯基苄腈166(7.68g，58.6mmol)、催化量的p-TsOH(PTSA)和甲苯(150mL)依序加入配備有Dean-Stark分水器的圓底燒瓶中。在室溫下攪拌5分鐘後，滴加單乙二醇(MEG)(13mL，234.3mmol)。將反應混合物回 流3小時並冷卻至室溫。在減壓下除去甲苯後，加入飽和Na2CO3(aq)以淬滅反應並在DCM和水之間分配。收集有機相、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。在冰浴中用己烷處理黏性殘餘物，以量子產率形成產物167，為黃色固體。
4-(1,3-二氧戊環-2-基)-N'-羥基苯甲醯亞胺醯胺(化合物168)
Figure 108129590-A0202-12-0064-136
在室溫下，將鹽酸羥胺(10.6g，151.8mmol)和碳酸鈉(9.2g，86.8mmol)加入化合物167(7.6g，43.4mmol)的乙醇/水(2/1，75mL)溶液中。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。減壓濃縮後，將殘餘物倒入水(50mL)中並攪拌30分鐘。將沉澱物過濾並用冷水洗滌，得到產物168，為白色固體，產率83%。
N'-[(環丙基羰基)氧基]-4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯甲醯亞胺醯胺(化合物169)
Figure 108129590-A0202-12-0064-135
在室溫下，在氮氣下，將吡啶(1.4mL，17.30mmol)和環丙烷甲醯氯(0.02mL，11.20mmol)滴加到化合物168(1.8g，8.65mmol)的DCM(100mL)懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後在DCM和水之間分配。收集有機相、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用DCM/甲醇(9/1)作為沖提液，得到產物169，為白色固體，產率60%。
5-環丙基-3-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑(化合物170)
Figure 108129590-A0202-12-0065-137
將原料169(1.1g，3.98mmol)溶於甲苯(40mL)中。將反應混合物回流15小時，然後冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑後，藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用EA/己烷(1/4)作為沖提液，得到產物170，為白色固體，產率70%。
4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛(化合物171)
Figure 108129590-A0202-12-0065-139
將濃HCl滴加到化合物170(1.2g，4.64mmol)的THF/H2O(4/1，30mL)溶液中。將反應混合物在65℃下攪拌6小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物在DCM和水之間分配。收集有機相、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。通過矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用EA/己烷(1/9)作為沖提液，得到產物171，為白色固體，產率97%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]乙腈(化合物172)
Figure 108129590-A0202-12-0065-140
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物171來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-乙腈172。程序與化合物122a的合成相同。得到產物172，為淡黃色固體，產率86%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物173)
Figure 108129590-A0202-12-0066-142
使用Pd/C作為催化劑氫化化合物172來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺173。程序與化合物123a的合成相同。得到產物173，為黃色黏稠液體，產率55%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物18)
Figure 108129590-A0202-12-0066-141
由1,1'-羰基二咪唑和化合物173的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-咪唑啶-2-酮(化合物18)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物18)，為白色固體，產率68%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.12-1.19(m,2H),1.21-1.28(m,2H),2.31-2.38(m,1H),3.13(dd,1H,J=6.3,8.7Hz),3.89(dd,1H,J=8.7,9.0Hz),5.60(dd,1H,J=6.3,9.0Hz),6.98-7.03(m,1H),7.19(br.s,1H),7.35-7.59(m,4H),7.88(d,2H,J=7.8Hz),8.07(s,1H),12.23(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：387.1[M+H]+。
4-(3-環丙基-1,2-噁唑-5-基)苯甲醛(化合物177)
Figure 108129590-A0202-12-0067-143
將環丙烷甲醛174(1.0g，14.26mmol)、鹽酸羥胺(0.99g，14.26mmol)和碳酸鉀(2.17g，15.68mmol)溶解在H2O(25mL)中。將反應混合物在85℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物在乙醚和水之間分配。收集有機相、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。粗產物175無需任何進一步純化即可用於下一步驟。在氬氣下將催化量的吡啶加到化合物175和NCS(1.9g，14.26mmol)的DMF(30mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。冷卻至0℃後，加入4-乙炔基苯甲醛176(1.9g，14.26mmol)和三乙胺(3mL)。將反應混合物在室溫下連續攪拌3小時。將反應混合物在EA和水之間分配。收集有機相、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用EA/己烷(1/8)作為沖提液，得到產物177，為黃色固體，總產率為54%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯基]乙腈(化合物178)
Figure 108129590-A0202-12-0067-144
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物177來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯基]乙腈178。程序與化合物122a的合成相同。得到產物178，為淡黃色固體，產率83%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物179)
Figure 108129590-A0202-12-0068-145
使用Pd/C作為催化劑氫化化合物178來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺179。程序與化合物123a的合成相同。得到產物179，為黃色黏稠液體，產率49%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物19)
Figure 108129590-A0202-12-0068-146
由1,1'-羰基二咪唑和化合物179的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物19)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物19)，為白色固體，產率58%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.75-0.79(m,2H),0.99-1.04(m,2H),1.98-2.02(m,1H),3.13(dd,1H,J=6.3,9.0Hz),3.88(dd,1H,J=8.7,9.0Hz),5.59(dd,1H,J=6.3,8.7Hz),6.68(s,1H),7.01(s,1H),7.26(d,1H,J=8.4Hz),7.40(d,1H,J=8.4Hz),7.49(d,2H, J=7.8Hz),7.56(s,1H),7.72(d,2H,J=7.8Hz),7.79(s,1H),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：386.2[M+H]+。
4-(2H-四唑-5-基)苯甲醛鹽酸鹽(化合物180)
Figure 108129590-A0202-12-0069-148
在氮氣下，將疊氮化鈉(0.72g，11mmol)和氯化銨(0.14g，2.5mmol)加到4-甲醯基苄腈166(1.31g，10.0mmol)的DMF(10mL)溶液中。將反應混合物回流過夜，然後冷卻至室溫。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將水相在冰中冷卻並加入1N HCl(aq)進行酸化。過濾後，用水和乙醚洗滌沉澱物，得到產物180，為黃色固體，產率94%。
4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯甲醛(化合物181a)
Figure 108129590-A0202-12-0069-149
在氮氣下，將碳酸鉀(2.76g，20mmol)和1-溴丙烷(2.46g，20mmol)加到化合物180(2.1g，10.0mmol)的乙腈(20mL)懸浮液中。將反應混合物在50℃攪拌過夜，然後冷卻至室溫。將反應混合物在EA和水之間分配。收集有機相、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用EA/己烷(1/4)作為沖提液，得到產物181a，為黃色固體，產率76%。
4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯甲醛(化合物181b)
Figure 108129590-A0202-12-0069-147
在氮氣下，將異丙醇(1.2g，20.0mmol)加到化合物180(2.1g，10.0mmol)的三氟甲磺酸(20mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入水中並用飽和NaHCO3(aq)處理，直至pH=8~9。將混合物在 DCM和水之間分配。收集有機相、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，使用EA/己烷(1/4)作為沖提液，得到產物181b，為黃色固體，產率54%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯基]乙腈(化合物182a)
Figure 108129590-A0202-12-0070-150
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物181a來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯基]乙腈182a。程序與化合物122a的合成相同。得到產物182a，為淡黃色固體，產率86%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯基}乙腈(化合物182b)
Figure 108129590-A0202-12-0070-151
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物181b來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯基}-乙腈182b。程序與化合物122a的合成相同。得到產物182b，為淡黃色固體，產率81%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物183a)
Figure 108129590-A0202-12-0071-152
使用Pd/C作為催化劑氫化化合物182a來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯基]乙烷-1,2-二胺183a。程序與化合物123a的合成相同。得到產物183a，為黃色黏稠液體，產率50%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯基}乙烷-1,2-二胺(化合物183b)
Figure 108129590-A0202-12-0071-153
使用Pd/C作為催化劑氫化化合物182b來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯基}乙烷-1,2-二胺183b。程序與化合物123a的合成相同。得到產物183b，為黃色黏稠液體，產率45%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物20)
Figure 108129590-A0202-12-0071-154
由1,1'-羰基二咪唑和化合物183a的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物20)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物20)，為白色固體，產率60%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.83(t,3H,J=7.2Hz),1.87-1.99(m,2H),3.14(dd,1H,J=6.3,8.7Hz),3.89(dd,1H,J=8.7,9.0Hz),4.64(t,2H,J=7.2Hz),5.60(dd,1H,J=6.3,9.0Hz),7.01(s,1H),7.26(d,1H,J=8.9Hz),7.39(d,1H,J=8.9Hz),7.52-7.57(m,3H),7.98(d,2H,J=8.4Hz),8.07(s,1H),12.21(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：389.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物21)
Figure 108129590-A0202-12-0072-155
由1,1'-羰基二咪唑和化合物183b的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物21)。程序與化合物1的合成相同，得到產物(化合物21)，為白色固體，產率62%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.56(d,6H,J=6.4Hz),3.14(dd,1H,J=6.4,8.8Hz),3.89(dd,1H,J=8.8,9.2Hz),5.09-5.15(m,1H),5.60(dd,1H,J=6.4,9.2Hz),7.04(s,1H),7.26(d,1H,J=7.6Hz),7.39(d,1H,J=8.8Hz),7.52-7.57(m,3H),7.97(d,2H,J=8.4Hz),8.07(s,1H),12.25(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：389.2[M+H]+。
3-氟-4-(噻吩-2-基)苯甲醛(化合物152b)
Figure 108129590-A0202-12-0073-156
將三丁基(噻吩-2-基)錫烷151(6.62g，17.7mmol)、4-溴-3-氟苯甲醛138b(3.0g，14.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.51g，0.43mmol)在甲苯(160mL)中的混合物回流16小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。將殘餘物用二氯甲烷稀釋，並通過矽藻土過濾。將有機相用水洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，使用二氯甲烷/己烷(1/9)作為沖提液。得到產物152b，為淡黃色固體，產率70%。
2-氟-4-(噻吩-2-基)苯甲醛(化合物152c)
Figure 108129590-A0202-12-0073-158
使用Pd(PPh3)4作為催化劑，由4-溴-2-氟苯甲醛138c和三丁基(噻吩-2-基)錫烷151的鈴木偶合反應製備2-氟-4-(噻吩-2-基)苯甲醛152c。程序與化合物152b的合成相同。得到產物152c，為淡黃色固體，產率68%。
2,6-二氟-4-(噻吩-2-基)苯甲醛(化合物152d)
Figure 108129590-A0202-12-0073-160
使用Pd(PPh3)4作為催化劑，由4-溴-2,6-二氟苯甲醛138d和三丁基(噻吩-2-基)錫烷151的鈴木偶合反應製備2,6-二氟-4-(噻吩-2-基)苯甲醛(化合物152d)。程序與化合物152b的合成相同。得到產物152d，為淡黃色固體，產率56%。
3-氟-4-(5-碘噻吩-2-基)苯甲醛(化合物153b)
Figure 108129590-A0202-12-0073-159
使用N-碘代琥珀醯亞胺由化合物152b的選擇性碘化反應製備3-氟-4-(5-碘代噻吩-2-基)苯甲醛153b。程序與化合物153a的合成相同。得到產物153b，為黃綠色固體，產率77%。
2-氟-4-(5-碘噻吩-2-基)苯甲醛(化合物153c)
Figure 108129590-A0202-12-0074-163
使用N-碘代琥珀醯亞胺由化合物152c的選擇性碘化反應製備2-氟-4-(5-碘噻吩-2-基)苯甲醛(化合物153c)。程序與化合物153a的合成相同。得到產物153c，為黃綠色固體，產率75%。
2,6-二氟-4-(5-碘噻吩-2-基)苯甲醛(化合物153d)
Figure 108129590-A0202-12-0074-162
使用N-碘代琥珀醯亞胺由化合物152d的選擇性碘化反應製備2,6-二氟-4-(5-碘噻吩-2-基)苯甲醛153d。程序與化合物153a的合成相同。得到產物153d，為黃綠色固體，產率71%。
3-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯甲醛(化合物155b)
Figure 108129590-A0202-12-0074-350
由使用二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯154和碘化銅處理化合物153b的三氟甲基化反應製備3-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯甲醛155b。程序與化合物155a的合成相同。得到產物155b，為黃色固體，產率70%。
2-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯甲醛(化合物155c)
Figure 108129590-A0202-12-0075-164
由使用二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯154和碘化銅處理化合物153c的三氟甲基化反應製備2-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯甲醛155c。程序與化合物155a的合成相同。得到產物155c，為黃色固體，產率72%。
2,6-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯甲醛(化合物155d)
Figure 108129590-A0202-12-0075-166
由使用二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯154和碘化銅處理化合物153d的三氟甲基化反應製備2,6-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯甲醛155d。程序與化合物155a的合成相同。得到產物155d，為黃色固體，產率67%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物22)
Figure 108129590-A0202-12-0075-167
由化合物155b在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物22)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物22)，為白色固體，總產率為27%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.0Hz),4.01(dd,1H,J=9.0,9.6 Hz),5.54(dd,1H,J=6.9,9.6Hz),7.27-7.34(m,3H),7.41(d,1H,J=3.9Hz),7.48-7.51(m,2H),7.59-7.67(m,2H),8.07(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：447.0[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物23)
Figure 108129590-A0202-12-0076-169
由化合物155c在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物23)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物23)，為白色固體，總產率為25%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.44(dd,1H,J=6.0,9.0Hz),4.05(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.83(dd,1H,J=6.0,9.3Hz),7.31-7.51(m,7H),7.60(d,1H,J=2.1Hz),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：447.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,6-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物24)
Figure 108129590-A0202-12-0076-168
由化合物155d在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,6-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物24)。 程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物24)，為白色固體，總產率為21%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.65(dd,1H,J=7.2,9.3Hz),4.05(dd,1H,J=9.3,10.5Hz),6.01(dd,1H,J=7.2,10.5Hz),7.23-7.28(m,3H),7.39-7.41(m,1H),7.46-7.50(m,2H),7.57(d,1H,J=1.8Hz),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：465.1[M+H]+。
3-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛(化合物159d)
Figure 108129590-A0202-12-0077-170
由(2-氟-4-甲醯基苯基)硼酸118d和3-溴-(5-三氟甲基)噻吩158c的鈴木-宮浦偶合製備3-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛159d。程序與化合物159a的合成相同。得到產物159d，為淡黃色固體，產率60%。
2-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛(化合物159e)
Figure 108129590-A0202-12-0077-171
由(3-氟-4-甲醯基苯基)硼酸118e和3-溴-(5-三氟甲基)噻吩158c的鈴木-宮浦偶合製備2-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛159e。程序與化合物159a的合成相同。得到產物159e，為淡黃色固體，產率53%。
2,6-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛(化合物159f)
Figure 108129590-A0202-12-0077-172
由(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)硼酸118f和3-溴-(5-三氟甲基)噻吩158c的鈴木-宮浦偶合製備2,6-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛159f。程序與化合物159a的合成相同。得到產物159f，為淡黃色固體，產率33%。
2,3-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛(化合物159g)
Figure 108129590-A0202-12-0078-175
由(2,3-二氟-4-甲醯基苯基)硼酸118g和3-溴-(5-三氟甲基)噻吩158c的鈴木-宮浦偶合製備2,3-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯甲醛159g。程序與化合物159a的合成相同。得到產物159g，為淡黃色固體，產率29%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物25)
Figure 108129590-A0202-12-0078-174
由化合物159d在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{3-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物25)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物25)，為白色固體，總產率為25%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.37(dd,1H,J=6.9,9.0Hz),4.01(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.54(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),7.24-7.34(m,3H),7.49(d,1H,J=8.7Hz),7.56-7.61(m,2H),7.80(d,1H,J=0.9Hz),7.90(s,1H),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：447.0[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物26)
Figure 108129590-A0202-12-0079-176
由化合物159e在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2-氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物26)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物26)，為白色固體，總產率為27%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.44(dd,1H,J=6.3,9.0Hz),4.05(dd,1H,J=9.0,9.6Hz),5.82(dd,1H,J=6.3,9.6Hz),7.33(dd,1H,J=1.2,8.7Hz),7.42-7.50(m,4H),7.60(d,1H,J=2.0Hz),7.86(d,1H,J=1.2Hz),7.93(d,1H,J=2.0Hz),8.07(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：447.0[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,6-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物27)
Figure 108129590-A0202-12-0079-179
由化合物159f在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,6-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物27)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物27)，為白色固體，總產率為21%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.65(dd,1H,J=7.2,9.3Hz),4.04(dd,1H,J=9.3,10.2Hz),6.00(dd,1H,J=7.2,10.2Hz),7.24-7.28(m,3H),7.48(d,1H,J=8.7Hz), 7.56(d,1H,J=1.8Hz),7.84(s,1H),7.95(d,1H,J=1.8Hz),8.07(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：465.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,3-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物28)
Figure 108129590-A0202-12-0080-181
由化合物159g在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,3-二氟-4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}-咪唑啶-2-酮(化合物28)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物28)，為白色固體，總產率為20%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.46(dd,1H,J=6.3,9.0Hz),4.07(dd,1H,J=9.0,9.6Hz),5.87(dd,1H,J=6.3,9.6Hz),7.23-7.40(m,3H),7.50(d,1H,J=8.4Hz),7.61(d,1H,J=1.8Hz),7.82(s,1H),7.97(s,1H),8.09(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：465.1[M+H]+。
4-(5-氯噻吩-2-基)苯甲醛(化合物140b)
Figure 108129590-A0202-12-0080-351
由4-溴苯甲醛138a和2-氯噻吩139b的鈴木偶合製備4-(5-氯噻吩-2-基)苯甲醛140b。程序與化合物140a的合成相同。得到產物140b，為黃色固體，產率74%。
4-(5-氯噻吩-2-基)-3-氟苯甲醛(化合物140c)
Figure 108129590-A0202-12-0081-182
由4-溴-3-氟苯甲醛138b和2-氯噻吩139b的鈴木偶合製備4-(5-氯噻吩-2-基)-3-氟苯甲醛140c。程序與化合物140a的合成相同。得到產物140c，為黃色固體，產率69%。
4-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟苯甲醛(化合物140d)
Figure 108129590-A0202-12-0081-183
由4-溴-2-氟苯甲醛138c和2-氯噻吩139b的鈴木偶合製備4-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟苯甲醛140d。程序與化合物140a的合成相同。得到產物140d，為黃色固體，產率67%。
4-(5-氯噻吩-2-基)-2,6-二氟苯甲醛(化合物140e)
Figure 108129590-A0202-12-0081-184
由4-溴-2,6-氟苯甲醛138d和2-氯噻吩139b的鈴木偶合製備4-(5-氯噻吩-2-基)-2,6-二氟苯甲醛140e。程序與化合物140a的合成相同。得到產物140e，為黃色固體，產率60%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物29)
Figure 108129590-A0202-12-0081-185
由化合物140b在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-2-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物29)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物29)，為白色固體，總產率為28%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.0Hz),3.99(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.48(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),6.90(d,1H,J=3.9Hz),7.12(d,1H,J=3.9Hz),7.30(d,1H,J=9.0Hz),7.40(d,2H,J=8.4Hz),7.45-7.49(m,3H),7.54(d,1H,J=2.1Hz),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：395.0[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-2-基)-3-氟苯基]咪唑啶-2-酮(化合物30)
Figure 108129590-A0202-12-0082-352
由化合物140c在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-2-基)-3-氟苯基]咪唑啶-2-酮(化合物30)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物30)，為白色固體，總產率為24%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.8,9.2Hz),4.00(dd,1H,J=9.2,9.2Hz),5.52(dd,1H,J=6.8,9.2Hz),6.95(d,1H,J=4.0Hz),7.23-7.26(m,3H),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.49(d,1H,J=8.4Hz),7.56-7.59(m,2H),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：413.0[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟苯基]咪唑啶-2-酮(化合物31)
Figure 108129590-A0202-12-0083-187
由化合物140d在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-2-基)-2-氟苯基]-咪唑啶-2-酮(化合物31)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物31)，為白色固體，總產率為25%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.42(dd,1H,J=6.6,9.0Hz),4.03(dd,1H,J=9.0,9.6Hz),5.78(dd,1H,J=6.6,9.6Hz),6.91(d,1H,J=4.2Hz),7.17(d,1H,J=4.2Hz),7.24-7.42(m,4H),7.48(d,1H,J=8.4Hz),7.58(d,1H,J=1.8Hz),8.07(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：413.0[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-2-基)-2,6-二氟苯基]咪唑啶-2-酮(化合物32)
Figure 108129590-A0202-12-0083-188
由化合物140e在三步驟合成的咪唑啶酮形成中製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-2-基)-2,6-二氟苯基]-咪唑啶-2-酮(化合物32)。程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物32)，為白色固體，總產率為20%。
(5R)-1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物33)
Figure 108129590-A0202-12-0084-189
(5S)-1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物34)
Figure 108129590-A0202-12-0084-190
使用CHIRALPAK AD-H藉由HPLC從化合物13中分離鏡像異構物(化合物33和34)。分別收集異構物部分，通過減壓除去溶劑，得到光學純異構物(化合物33和34)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),3.99(dd,1H,J=9.3,9.3Hz),5.51(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),7.29-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,4H),7.55-7.60(m,3H),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：429.2[M+H]+。
(5R)-1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物35)
Figure 108129590-A0202-12-0085-191
(5S)-1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(三氟甲基)噻吩-3-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物36)
Figure 108129590-A0202-12-0085-192
使用CHIRALPAK AD-H藉由HPLC從化合物16中分離鏡像異構物(化合物35和36)。分別收集異構物部分，通過減壓除去溶劑，得到光學純異構物(化合物35和36)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.36(dd,1H,J=6.9,9.0Hz),3.99(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.50(dd,1H,J=6.9,9.3Hz),7.30(d,1H,J=8.1Hz),7.41-7.47(m,3H),7.56-7.58(m,3H),7.81(s,2H),8.05(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：429.1[M+H]+。
1-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙酮(化合物185)
Figure 108129590-A0202-12-0085-193
由(4-乙醯基苯基)硼酸184和化合物119d的鈴木偶合製備1-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙酮185。程序與化合物120a的合成相同。得到產物185，為白色固體，產率83%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.65(s, 3H),7.82(s,1H),8.05(d,2H,J=8.6Hz),8.09(d,2H,J=8.6Hz)；LC/MS(ESI)m/z：271.7[M+H]+。
氧代{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}乙醛(化合物186)
Figure 108129590-A0202-12-0086-195
將化合物185(10.0g，36.86mmol)和二氧化硒(6.95g，62.67mmol)溶於H2O/1,4-二噁烷(8mL/160mL)中。將反應混合物在100℃下攪拌過夜。將黑色固體通過矽藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌。將濾液減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，使用乙酸乙酯/己烷(1/1)作為沖提液。得到產物186，為黃色固體，產率100%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物37)
Figure 108129590-A0202-12-0086-194
將化合物186(9.0g，31.55mmol)和1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187(5.56g，31.55mmol)溶於HCl/AcOH(3mL/120mL)中。將反應混合物在120℃下攪拌過夜。除去溶劑後，將殘餘物用過量的氨甲醇溶液在冰浴中處理，並在室溫下攪拌1小時。將沉澱物過濾，用乙酸乙酯和水洗滌，得到純產物。將濾液濃縮並在乙酸乙酯中再結晶。收集白色固體產物(化合物37)，產率45%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 6.13(s,1H),7.27(s,1H),7.43(s,1H),7.55(d,2H,J= 8.4Hz),7.71(s,1H),7.94(d,2H,J=8.4Hz),8.16(s,1H),8.52(s,1H),11.43(s,1H),12.41(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：444.2[M+H]+。
1-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙酮(化合物188)
Figure 108129590-A0202-12-0087-196
使用Pd(dppf)Cl2作為催化劑由(4-乙醯基苯基)硼酸184和化合物126的鈴木偶合製備1-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]乙酮188。程序與化合物127的合成相同。得到產物188，為白色固體，產率57%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.09-1.16(m,4H),2.32-2.37(m,1H),2.60(s,3H),7.35(s,1H),7.94(d,2H,J=8.8Hz),7.97(d,2H,J=8.8Hz)；LC/MS(ESI)m/z：244.1[M+H]+。
[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基](氧代)乙醛(化合物189)
Figure 108129590-A0202-12-0087-197
以二氧化硒氧化化合物188來製備[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基](氧代)乙醛189。程序與化合物186的合成相同。得到產物189，為黃色固體，產率100%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物38)
Figure 108129590-A0202-12-0087-198
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物189的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-4-基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物38)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物38)，為白色固體，產率49%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.03(m,2H),1.08-1.11(m,2H),2.36-2.42(m,1H),6.03(s,1H),7.28(s,1H),7.41(d,2H,J=8.0Hz),7.48(s,1H),7.69(s,1H),7.77(s,1H),7.83(d,2H,J=8.0Hz),8.15(s,1H),11.38(s,1H),12.41(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：416.2[M+H]+。
1-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙酮(化合物190b)
Figure 108129590-A0202-12-0088-200
在0℃下將甲基溴化鎂的THF(1M，2mL)溶液滴加到化合物134b(0.23g，1.0mmol)的無水THF(4mL)溶液中。然後，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液以淬滅反應。用乙酸乙酯萃取水層。收集有機層、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，使用乙酸乙酯/己烷(1/4)作為沖提液。得到產物190b，為黃色固體，產率48%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.13-1.19(m,4H),2.30-2.35(m,1H),2.61(s,3H),7.58(d,2H,J=8.0Hz),7.85(s,1H),7.96(d,2H,J=8.0Hz)；LC/MS(ESI)m/z：244.1[M+H]+。
1-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙酮(化合物190c)
Figure 108129590-A0202-12-0088-199
由化合物134c的甲基化反應製備1-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙酮190c。程序與化合物190b的合成相同。得到產物190c，為黃色固體，產率49%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.64(s,3H),7.69(d,2H,J=8.0Hz),8.04(d,2H,J=8.0Hz),8.17(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：271.7[M+H]+。
[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基](氧代)乙醛(化合物191b)
Figure 108129590-A0202-12-0089-201
以二氧化硒氧化化合物190b來製備[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基](氧代)乙醛191b。程序與化合物186的合成相同。得到產物191b，為黃色固體，產率100%。
氧代{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙醛(化合物191c)
Figure 108129590-A0202-12-0089-202
以二氧化硒氧化化合物190c來製備氧代{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙醛191c。程序與化合物186的合成相同。得到產物191c，為黃色固體，產率100%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物39)
Figure 108129590-A0202-12-0090-203
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物191b的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-環丙基-1,3-噻唑-5-基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物39)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物39)，為白色固體，產率57%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.93-0.99(m,2H),1.01-1.11(m,2H),2.33-2.39(m,1H),6.05(s,1H),7.33(d,1H,J=8.6Hz),7.41(d,2H,J=8.0Hz),7.48(d,1H,J=8.6Hz),7.53(d,2H,J=8.0Hz),7.70(d,1H,J=1.2Hz),7.91(s,1H),8.18(s,1H),11.39(s,1H),12.47(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：416.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物40)
Figure 108129590-A0202-12-0090-204
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物191c的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2,4-二酮(化合物40)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物40)，為白色固體，產率30%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.12(s,1H),7.35(s,1H),7.47-7.52 (m,3H),7.71-7.75(m,3H),8.16(s,1H),8.48(s,1H),11.44(s,1H),12.43(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：444.2[M+H]+。
1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酮(化合物192)
Figure 108129590-A0202-12-0091-206
在氮氣下，將疊氮化鈉(2.15g，33mmol)和氯化銨(0.40g，7.5mmol)加到4-乙醯基苄腈143(4.35g，30.0mmol)的DMF(30mL)溶液中。將反應混合物回流過夜，然後冷卻至室溫。將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將水相在冰中冷卻並加入1N HCl(aq)進行酸化。過濾後，沉澱物用水和乙醚洗滌，得到產物192，為黃色固體，產率94%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物41)
Figure 108129590-A0202-12-0091-205
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194a的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物41)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物41)，為白色固體，產率17%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.38(s,3H),6.12(s,1H),7.28(br s,1H),7.47(br s,1H),7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.72(s,1H),8.00(d,2H,J=8.4Hz),8.16(s,1H),11.46(br s,1H),12.44(br s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：375.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物42)
Figure 108129590-A0202-12-0092-207
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194b的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮(化合物42)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物42)，為白色固體，產率33%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.84(t,3H,J=7.5Hz),1.87-1.99(m,2H),4.65(t,2H,J=6.8Hz),6.12(s,1H),7.34(br s,1H),7.47(br s,1H),7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.71(s,1H),8.00(d,2H,J=8.4Hz),8.15(s,1H),11.43(s,1H),12.41(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：403.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物43)
Figure 108129590-A0202-12-0092-208
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194c的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(丙-2-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物43)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物43)，為白色固體，產率28%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.57(d,6H,J=6.4Hz),5.09-5.16(m, 1H),6.11(s,1H),7.27(br s,1H),7.42(br s,1H),7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.71(s,1H),8.00(d,2H,J=8.4Hz),8.15(s,1H),11.43(s,1H),12.41(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：403.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物44)
Figure 108129590-A0202-12-0093-209
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194d的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物44)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物44)，為白色固體，產率34%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.86(d,6H,J=6.4Hz),2.22-2.29(m,1H),4.53(d,2H,J=6.8Hz),6.12(s,1H),7.28(br s,1H),7.47(br s,1H),7.57(d,2H,J=8.0Hz),7.72(s,1H),8.01(d,2H,J=8.0Hz),8.16(s,1H),11.45(s,1H),12.42(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：417.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(環丙基甲基)-2H-四唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2,4-二酮(化合物45)
Figure 108129590-A0202-12-0094-210
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194e的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(環丙基甲基)-2H-四唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2,4-二酮(化合物45)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物45)，為白色固體，產率31%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.42-0.45(m,2H),0.54-0.58(m,2H),1.33-1.41(m,1H),4.57(d,2H,J=7.2Hz),6.12(s,1H),7.29(br s,1H),7.46(br s,1H),7.58(d,2H,J=8.4Hz),7.72(s,1H),8.01(d,2H,J=8.4Hz),8.15(s,1H),11.43(s,1H),12.41(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：415.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-四唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2,4-二酮(化合物46)
Figure 108129590-A0202-12-0094-212
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194f的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-四唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2,4-二酮(化合物46)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物46)，為 白色固體，產率36%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 6.01(q,2H,J=8.7Hz),6.15(s,1H),7.36(br s,1H),7.48(br s,1H),7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.73(s,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),8.17(s,1H),11.49(br s,1H),12.41(br s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：443.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(丙-2-炔-1-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物47)
Figure 108129590-A0202-12-0095-213
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194g的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(丙-2-炔-1-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物47)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物47)，為白色固體，產率36%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 5.75(d,1H,J=1.5Hz),6.07(d,1H,J=6.6Hz),6.14(s,1H),7.29(br s,1H),7.47(br s,1H),7.59(d,2H,J=8.0Hz),7.72(s,1H),8.02(d,2H,J=8.0Hz),8.16(s,1H),8.24(dd,1H,J=1.5,6.6Hz),11.47(br s,1H),12.44(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：399.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(丁-2-炔-1-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物48)
Figure 108129590-A0202-12-0096-214
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194h的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(丁-2-炔-1-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物48)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物48)，為白色固體，產率34%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.83(s,3H),5.65(d,2H,J=1.8Hz),6.13(s,1H),7.34(d,1H,J=6.6Hz),7.48(d,1H,J=8.7Hz),7.58(d,2H,J=7.8Hz),7.72(s,1H),8.02(d,2H,J=7.8Hz),8.16(s,1H),11.44(s,1H),12.41(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：413.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(戊-2-炔-1-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物49)
Figure 108129590-A0202-12-0096-215
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194i的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(戊-2-炔-1-基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物49)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物49)，為白 色固體，產率32%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.03(t,3H,J=7.5Hz),2.17-2.26(m,2H),5.65(t,2H,J=2.1Hz),6.11(s,1H),7.29(br s,1H),7.46(br s,1H),7.58(d,2H,J=8.4Hz),7.71(s,1H),8.01(d,2H,J=8.4Hz),8.15(s,1H),11.43(br s,1H),12.42(br s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：427.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(4-氯芐基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物50)
Figure 108129590-A0202-12-0097-216
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194j的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(4-氯芐基)-2H-四唑-5-基]苯基}咪唑啶-2,4-二酮(化合物50)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物50)，為白色固體，產率43%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 5.98(s,2H),6.11(s,1H),7.25(d,1H,J=8.1Hz),7.36-7.50(m,5H),7.56(d,2H,J=8.4Hz),7.70(s,1H),7.99(d,2H,J=8.4Hz),8.15(s,1H),11.44(s,1H),12.41(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：485.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(4-甲氧基芐基)-2H-四唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2,4-二酮(化合物51)
Figure 108129590-A0202-12-0098-217
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194k的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(4-甲氧基芐基)-2H-四唑-5-基]苯基}-咪唑啶-2,4-二酮(化合物51)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物51)，為白色固體，產率22%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.71(s,3H),5.86(s,2H),6.15(s,1H),6.91(d,2H,J=8.4Hz),7.33(d,2H,J=8.4Hz),7.42(br s,2H),7.55(d,2H,J=8.1Hz),7.70(s,1H),7.98(d,2H,J=8.1Hz),8.15(s,1H),11.43(s,1H),12.41(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：481.2[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-{2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-2H-四唑-5-基}苯基)咪唑啶-2,4-二酮(化合物52)
Figure 108129590-A0202-12-0098-218
由1-(1H-苯并咪唑-6-基)脲187和化合物194l的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-(4-{2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-2H-四唑-5-基}苯基) 咪唑啶-2,4-二酮(化合物52)。程序與化合物37的合成相同。得到產物(化合物52)，為白色固體，產率52%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.20(s,3H),6.12(s,1H),6.24(s,2H),6.51(s,1H),7.27(br s,1H),7.46(br s,1H),7.58(d,2H,J=8.0Hz),7.71(s,1H),8.00(d,2H,J=8.0Hz),8.16(s,1H),11.30(br s,1H),12.42(br s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：456.1[M+H]+。
N-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]三環[3.3.1.1 3,7 ]癸烷-1-甲醯胺(化合物196)
Figure 108129590-A0202-12-0099-221
通過化合物131與金剛烷-1-碳醯氯195的乙醯化反應製備N-[2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基]三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲醯胺196。實驗程序與化合物133a的合成相同。得到產物196，為黃色固體，產率53%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.71-1.78(m,6H),1.92(s,6H),2.07(s,3H),4.74(d,2H,J=4.0Hz),6.65(s,1H),7.81(d,2H,J=8.6Hz),8.07(d,2H,J=8.6Hz)；LC/MS(ESI)m/z：323.3[M+H]+。
4-[2-(三環[3.3.1.1 3,7 ]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苄腈(化合物197)
Figure 108129590-A0202-12-0099-220
由化合物196與勞森試劑在THF的環化反應製備4-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苄腈197。實驗程序與化合物134a的合成相同。得到產物197，為白色固體，產率49%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.80(s,6H),2.08(s,6H),2.13(s,3H),7.61-7.67(m,4H),7.94(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：321.3[M+H]+。
4-[2-(三環[3.3.1.1 3,7 ]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苯甲醛(化合物198)
Figure 108129590-A0202-12-0100-222
用DIBAL-H試劑還原化合物197來製備4-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苯甲醛198。實驗程序與化合物135a的合成相同。得到產物198，為黃色固體，產率83%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.81(s,6H),2.10(s,6H),2.14(s,3H),7.70(d,2H,J=8.4Hz),7.89(d,2H,J=8.4Hz),7.98(s,1H),10.00(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：324.3[M+H]+。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[2-(三環[3.3.1.1 3,7 ]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙腈(化合物199)
Figure 108129590-A0202-12-0100-223
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物198來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙腈199。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物199，為淡黃色固體，產率91%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[2-(三環[3.3.1.1 3,7 ]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙烷1,2-二胺(化合物200)
Figure 108129590-A0202-12-0100-224
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物199來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙烷1,2-二胺200。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物200，為黃色黏稠液體，產率60%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(三環[3.3.1.1 3,7 ]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}咪唑啶2-酮(化合物57)
Figure 108129590-A0202-12-0101-226
由1,1'-羰基二咪唑和化合物200的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}咪唑啶2-酮(化合物57)。實驗程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物57)，為黃色固體。產率為78%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.75(s,6H),2.03(s,6H),2.05(s,3H),3.32-3.36(m,1H),3.97(dd,1H,J=9.2,9.2Hz),5.49(dd,1H,J=6.8,9.2Hz),7.30(d,1H,J=8.8Hz),7.40(d,2H,J=8.4Hz),7.45-7.49(m,3H),7.56(s,1H),7.79(s,1H),8.06(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：496.4[M+H]+。
2,3-二氟-4-(5-氟噻吩-3-基)苯甲醛(化合物201a)
Figure 108129590-A0202-12-0101-225
由2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g和4-溴-2-氟噻吩158d的鈴木-宮浦偶合製備2,3-二氟-4-(5-氟噻吩-3-基)苯甲醛201a。實驗程序與化合物159a的合成相同。得到產物201a，為淡黃色油狀物，產率42%。
4-(5-氯噻吩-3-基)-2,3-二氟苯甲醛(化合物201b)
Figure 108129590-A0202-12-0102-227
由2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g和4-溴-2-氯噻吩158e的鈴木-宮浦偶合製備4-(5-氯噻吩-3-基)-2,3-二氟苯甲醛201b。實驗程序與化合物159a的合成相同。得到產物201b，為淡黃色油狀物，產率45%。
2,3-二氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)苯甲醛(化合物201c)
Figure 108129590-A0202-12-0102-228
由2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g和4-溴-2-甲基噻吩158b的鈴木-宮浦偶合製備2,3-二氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)苯甲醛201c。實驗程序與化合物159a的合成相同。得到產物201c，為淡黃色油狀物，產率53%。
4-(5-乙基噻吩-3-基)-2,3-二氟苯甲醛(化合物201d)
Figure 108129590-A0202-12-0102-231
由2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g和4-溴-2-乙基噻吩158f的鈴木-宮浦偶合製備4-(5-乙基噻吩-3-基)-2,3-二氟苯甲醛201d。實驗程序與化合物159a的合成相同。得到產物201d，為淡黃色油狀物，產率56%。
2,3-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]苯甲醛(化合物201e)
Figure 108129590-A0202-12-0102-353
由2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g和4-溴-2-(甲氧基甲基)噻吩158g的鈴木-宮浦偶合製備2,3-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]苯甲醛201e。實驗程序與化合物159a的合成相同。得到產物201e，為淡黃色油狀物，產率49%。
4-[5-(乙氧基甲基)噻吩-3-基]-2,3-二氟苯甲醛(化合物201f)
Figure 108129590-A0202-12-0103-232
由2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g和4-溴-2-(乙氧基甲基)噻吩158h的鈴木-宮浦偶合製備4-[5-(乙氧基甲基)噻吩-3-基]-2,3-二氟苯甲醛201f。實驗程序與化合物159a的合成相同。得到產物201f，為淡黃色油狀物，產率48%。
4-(2,3-二氟-4-甲醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物201g)
Figure 108129590-A0202-12-0103-354
由2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g和4-溴噻吩-2-羧酸甲酯158i的鈴木-宮浦偶合製備4-(2,3-二氟-4-甲醯基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯201g。實驗程序與化合物159a的合成相同。得到產物201g，為淡黃色油狀物，產率42%。
2,3-二氟-4-(噻吩-3-基)苯甲醛(化合物201h)
Figure 108129590-A0202-12-0103-355
由2,3-二氟-4-甲醯基苯基硼酸118g和3-溴噻吩158a的鈴木-宮浦偶合製備2,3-二氟-4-(噻吩-3-基)苯甲醛201h。實驗程序與化合物159a的合成相同。得到產物201h，為淡黃色油狀物，產率54%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[2,3-二氟-4-(5-氟噻吩-3-基)苯基]乙腈(化合物202a)
Figure 108129590-A0202-12-0103-235
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物201a來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[2,3-二氟-4-(5-氟噻吩-3-基)苯基]乙腈202a。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物202a，為淡黃色固體，產率85%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-氯噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]乙腈(化合物202b)
Figure 108129590-A0202-12-0104-237
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物201b來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-氯噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]乙腈202b。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物202b，為淡黃色固體，產率79%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[2,3-二氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]乙腈(化合物202c)
Figure 108129590-A0202-12-0104-238
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物201c來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[2,3-二氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]乙腈202c。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物202c，為淡黃色固體，產率88%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-乙基噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]乙腈(化合物202d)
Figure 108129590-A0202-12-0104-356
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物201d來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[4-(5-乙基噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]乙腈202d。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物202d，為淡黃色固體，產率81%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基){2,3-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]苯基}乙腈(化合物202e)
Figure 108129590-A0202-12-0105-240
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物201e來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基){2,3-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]苯基}乙腈202e。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物202e，為淡黃色固體，產率84%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[5-(乙氧基甲基)噻吩-3-基]-2,3-二氟苯基}乙腈(化合物202f)
Figure 108129590-A0202-12-0105-241
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物201f來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基){4-[5-(乙氧基甲基)噻吩-3-基]-2,3-二氟苯基}乙腈202f。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物202f，為淡黃色固體，產率90%。
4-{4-[(1H-苯并咪唑-5-基胺基)(氰基)甲基]-2,3-二氟苯基}噻吩-2-羧酸甲酯(化合物202g)
Figure 108129590-A0202-12-0106-242
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物201g來製備4-{4-[(1H-苯并咪唑-5-基胺基)(氰基)甲基]-2,3-二氟苯基}噻吩-2-羧酸甲酯202g。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物202g，為淡黃色固體，產率81%。
(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[2,3-二氟-4-(噻吩-3-基)苯基]乙腈(化合物202h)
Figure 108129590-A0202-12-0106-243
通過加入1H-苯并咪唑-5-胺121、TMSCN和化合物201h來製備(1H-苯并咪唑-5-基胺基)[2,3-二氟-4-(噻吩-3-基)苯基]乙腈202h。實驗程序與化合物122a的合成相同。得到產物202h，為淡黃色固體，產率92%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[2,3-二氟-4-(5-氟噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物203a)
Figure 108129590-A0202-12-0106-245
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物202a來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[2,3-二氟-4-(5-氟噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺203a。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物203a，為黃色黏稠液體，產率43%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-氯噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物203b)
Figure 108129590-A0202-12-0107-248
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物202b來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-氯噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]乙烷-1,2-二胺203b。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物203b，為黃色黏稠液體，產率40%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[2,3-二氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物203c)
Figure 108129590-A0202-12-0107-247
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物202c來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[2,3-二氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺203c。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物203c，為黃色黏稠液體，產率53%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-乙基噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物203d)
Figure 108129590-A0202-12-0107-246
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物202d來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[4-(5-乙基噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]乙烷-1,2-二胺203d。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物203d，為黃色黏稠液體，產率51%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{2,3-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]苯基}乙烷-1,2-二胺(化合物203e)
Figure 108129590-A0202-12-0108-249
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物202e來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{2,3-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]苯基}乙烷-1,2-二胺203e。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物203e，為黃色黏稠液體，產率46%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[5-(乙氧基甲基)噻吩-3-基]-2,3-二氟苯基}乙烷-1,2-二胺(化合物203f)
Figure 108129590-A0202-12-0108-250
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物202f來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-[5-(乙氧基甲基)噻吩-3-基]-2,3-二氟苯基}乙烷-1,2-二胺203f。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物203f，為黃色黏稠液體，產率49%。
4-{4-[2-胺基-1-(1H-苯并咪唑-5-基胺基)乙基]-2,3-二氟苯基}噻吩-2-羧酸甲酯(化合物203g)
Figure 108129590-A0202-12-0109-251
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物202g來製備4-{4-[2-胺基-1-(1H-苯并咪唑-5-基胺基)乙基]-2,3-二氟苯基}噻吩-2-羧酸甲酯203g。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物203g，為黃色黏稠液體，產率47%。
N 1 -(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[2,3-二氟-4-(噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺(化合物203h)
Figure 108129590-A0202-12-0109-253
使用雷氏鎳試劑作為催化劑氫化化合物202h來製備N 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[2,3-二氟-4-(噻吩-3-基)苯基]乙烷-1,2-二胺203h。實驗程序與化合物123a的合成相同。得到產物203h，為黃色黏稠液體，產率58%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[2,3-二氟-4-(5-氟噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物58)
Figure 108129590-A0202-12-0109-255
由1,1'-羰基二咪唑和化合物203a的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[2,3-二氟-4-(5-氟噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物58)。實驗程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物58)，為白色固體，產率71%。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]咪唑啶-2-酮(化合物59)
Figure 108129590-A0202-12-0110-259
由1,1'-羰基二咪唑和化合物203b的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-氯噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]咪唑啶-2-酮(化合物59)。實驗程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物59)，為白色固體，產率74%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.44(dd,1H,J=6.3,9.3Hz),4.05(dd,1H,J=9.3,9.6Hz),5.83(dd,1H,J=6.3,9.6Hz),7.17-7.34(m,4H),7.48-7.51(m,2H),7.60(d,1H,J=1.8Hz),8.07(d,1H,J=3.9Hz)；LC/MS(ESI)m/z：431.0[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[2,3-二氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物60)
Figure 108129590-A0202-12-0110-258
由1,1'-羰基二咪唑和化合物203c的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[2,3-二氟-4-(5-甲基噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物60)。實驗程 序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物60)，為白色固體，產率70%。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 2.45(s,3H),3.43(dd,1H,J=6.3,9.0Hz),4.04(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.81(dd,1H,J=6.3,9.3Hz),7.02(s,1H),7.18-7.38(m,4H),7.49(d,1H,J=8.4Hz),7.59(s,1H),8.07(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：411.3[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-乙基噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]咪唑啶-2-酮(化合物61)
Figure 108129590-A0202-12-0111-260
由1,1'-羰基二咪唑和化合物203d的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[4-(5-乙基噻吩-3-基)-2,3-二氟苯基]咪唑啶-2-酮(化合物61)。實驗程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物61)，為白色固體，產率70%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.28(t,3H,J=7.6Hz),2.83(q,2H,J=7.6Hz),3.44(dd,1H,J=6.4,9.2Hz),4.05(dd,1H,J=9.2,9.6Hz),5.82(dd,1H,J=6.4,9.6Hz),7.05(s,1H),7.15-7.19(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.41(s,1H),7.50(d,1H,J=8.8Hz),7.60(s,1H),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：425.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,3-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物62)
Figure 108129590-A0202-12-0112-261
由1,1'-羰基二咪唑和化合物203e的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,3-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物62)。實驗程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物62)，為白色固體，產率76%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.34(s,3H),3.45(dd,1H,J=6.8,9.2Hz),4.05(dd,1H,J=9.2,9.2Hz),4.59(s,2H),5.82(dd,1H,J=6.4,9.2Hz),7.17-7.21(m,1H),7.28-7.34(m,3H),7.50(d,1H,J=8.4Hz),7.60(s,1H),7.62(s,1H),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：441.3[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(乙氧基甲基)噻吩-3-基]-2,3-二氟苯基}咪唑啶-2-酮(化合物63)
Figure 108129590-A0202-12-0112-357
由1,1'-羰基二咪唑和化合物203f的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{4-[5-(乙氧基甲基)噻吩-3-基]-2,3-二氟苯基}咪唑啶-2-酮(化合物63)。實驗程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物63)，為白色固體，產率72%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.19(t,3H,J=7.2Hz),3.45(dd,1H,J=6.4,9.2Hz),3.54(q,2H,J=7.2Hz),4.05(dd,1H,J=9.2,9.6Hz),4.63(s,2H),5.83 (dd,1H,J=6.4,9.6Hz),7.17-7.20(m,1H),7.26-7.34(m,3H),7.50(d,1H,J=8.4Hz),7.61(m,2H),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：455.3[M+H]+。
4-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代咪唑啶-4-基]-2,3-二氟苯基}噻吩-2-羧酸甲酯(化合物64)
Figure 108129590-A0202-12-0113-265
由1,1'-羰基二咪唑和化合物203g的環加成反應製備4-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代咪唑啶-4-基]-2,3-二氟苯基}噻吩-2-羧酸甲酯(化合物64)。實驗程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物64)，為白色固體，產率75%。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.16-3.29(m,1H),3.81(s,3H),3.94(dd,1H,J=9.0,9.3Hz),5.84(dd,1H,J=5.4,9.3Hz),7.11(s,1H),7.17(dd,1H,J=6.9,7.5Hz),7.30(br s,1H),7.43-7.54(m,2H),7.61(s,1H),8.06-8.10(m,1H),8.22(s,1H),8.23(s,1H),12.29(br s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：455.1[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[2,3-二氟-4-(噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物65)
Figure 108129590-A0202-12-0113-263
由1,1'-羰基二咪唑和化合物203h的環加成反應製備1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-[2,3-二氟-4-(噻吩-3-基)苯基]咪唑啶-2-酮(化合物65)。實驗程序與化合物1的合成相同。得到產物(化合物65)，為白色固體，產率79%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.45(dd,1H,J=6.8,9.2Hz),4.06(dd,1H,J=9.2,9.6Hz),5.83(dd,1H,J=6.8,9.6Hz),7.20(m,1H),7.31-7.36(m,3H),7.44-7.52(m,2H),7.61(s,1H),7.66(s,1H),8.08(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：397.1[M+H]+。
4-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧代咪唑啶-4-基]-2,3-二氟苯基}噻吩-2-羧酸(化合物66)
Figure 108129590-A0202-12-0114-266
將氫氧化鉀(0.07g，1.2mmol)加到化合物64(0.45g，1.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中。將反應混合物在60℃下攪拌1.5小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物用1NHCl(aq)中和至pH7。除去溶劑後，藉由C-18矽膠反相管柱層析純化粗殘餘物，使用甲醇/H2O(1/1)作為沖提液，得到產物66，為白色固體，產率81%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.26(dd,1H,J=5.6,9.2Hz),3.92(dd,1H,J=9.2,9.2Hz),4.18(br s,1H),5.80(dd,1H,J=5.6,9.2Hz),7.12-7.15(m,2H),7.29(br s,1H),7.40-7.46(m,2H),7.52(s,1H),7.61(s,1H),7.67(s,1H),8.09(s,1H)；LC/MS(ESI)m/z：441.0[M+H]+。
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-5-{2,3-二氟-4-[5-(羥甲基)噻吩-3-基]苯基}咪唑啶-2-酮(化合物67)
Figure 108129590-A0202-12-0115-267
將化合物64(0.45g，1.0mmol)的無水THF(5mL)溶液滴加到回流、磁力攪拌的LAH(1.5mmol)無水THF(7.5mL)漿液中。將反應混合物保持回流3小時，藉由滴加1mL的飽和MgSO4溶液來終止反應，並用矽藻土過濾。將濾液在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用MgSO4乾燥並在旋轉蒸發器上蒸發。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，使用甲醇/DCM(1/10)作為沖提液，得到產物67，為白色固體，產率92%。
化合物8的鏡像異構物的分離
使用CHIRALPAK IC藉由HPLC完成化合物8的掌性分離。分別收集異構物部分，藉由在減壓下除去溶劑而得到光學純異構物(化合物9和10)。
此種分離的結果如下所示：
管柱：CHIRALPAK IC(IC00CE-OL002)，
管柱尺寸：0.46cm I.D.x 25cm L，
注射量：0.5ul，
流動相：100%甲醇，
流速：1.0ml/分鐘，
檢測波長：UV 214nm，
溫度：35℃，
HPLC設備：Shimadzu LC-20AD(CP-HPLC-06)，
滯留時間E1(化合物9)：5.494分鐘，
滯留時間E2(化合物10)：6.379分鐘。
化合物13的鏡像異構物的分離
使用CHIRALPAK AD-H藉由HPLC完成化合物13的掌性分離。分別收集異構物部分，藉由在減壓下除去溶劑而得到光學純異構物(化合物33和34)。此種分離的結果如下所示：
管柱：CHIRALPAK AD-H(ADH0CD-UE022)，
管柱尺寸：0.46cm I.D.x 15cm L，
注射量：1.0ul，
流動相：己烷/EtOH=60/40(v/v)，
流速：1.0ml/分鐘，
檢測波長：UV 214nm，
溫度：35℃，
HPLC設備：Shimadzu LC-20AD(CP-HPLC-09)，
滯留時間E1(化合物33)：4.270分鐘，
滯留時間E2(化合物34)：5.679分鐘。
化合物16的鏡像異構物的分離
使用CHIRALPAK AD-H藉由HPLC完成化合物16的掌性分離。分別收集異構物部分，藉由在減壓下除去溶劑而得到光學純異構物(化合物35和36)。此種分離的結果如下所示：
管柱：CHIRALPAK AD-H(ADH0CD-UE022)，
管柱尺寸：0.46cm I.D.x 15cm L，
注射量：2.0ul，
流動相：己烷/EtOH=70/30(v/v)，
流速：1.0ml/分鐘，
檢測波長：UV 214nm，
溫度：35℃，
HPLC設備：Shimadzu LC-20AD(CP-HPLC-08)，
滯留時間E1(化合物33)：7.273分鐘，
滯留時間E2(化合物34)：9.232分鐘。
化合物25的鏡像異構物的分離
使用CHIRALPAK AD-H藉由HPLC完成化合物25的掌性分離。分別收集異構物部分，藉由在減壓下除去溶劑而得到光學純異構物(化合物53和54)。此種分離的結果如下所示：
管柱：CHIRALPAK AD-H(ADH0CD-UE022)，
管柱尺寸：0.46cm I.D.x 15cm L，
注射量：2.0ul，
流動相：己烷/EtOH=70/30(v/v)，
流速：1.0ml/分鐘，
檢測波長：UV 214nm，
溫度：35℃，
HPLC設備：Shimadzu LC-20AD(CP-HPLC-08)，
滯留時間E1(化合物53)：2.166分鐘，
滯留時間E2(化合物54)：2.767分鐘。
化合物28的鏡像異構物的分離
使用CHIRALPAK AD-H藉由HPLC完成化合物28的掌性分離。分別收集異構物部分，藉由在減壓下除去溶劑而得到光學純異構物(化合物55和56)。此種分離的結果如下所示：
管柱：CHIRALPAK AD-H(ADH0CD-UE022)，
管柱尺寸：0.46cm I.D.x 15cm L，
注射量：2.0ul，
流動相：己烷/EtOH=70/30(v/v)，
流速：1.0ml/分鐘，
檢測波長：UV 214nm，
溫度：35℃，
HPLC設備：Shimadzu LC-20AD(CP-HPLC-08)，
滯留時間E1(化合物53)：3.827分鐘，
滯留時間E2(化合物54)：7.914分鐘。
實施例2：化合物的體外活性篩選 QC活性試驗
在25℃下使用螢光基質(即L-麩酸胺2-萘醯胺(Gln-βNA))進行QC的酶活性試驗。參見Huang等人，Biochem.J.2008,411,181-190。製備100μl反應混合物。該反應混合物含有300μM的螢光基質、約0.2單位的輔助酶人焦麩胺醯基胺基胜肽酶I(PAP I)(其中一個單位定義為在相同試驗條件下每分鐘水解1μmol的pGlu-βNA所需的人PAP I量)、以及在pH 8.0的50mM Tris-HCl中適當稀釋等份的重組QC。激發和發射波長分別設定在320nm和410nm。藉由添加QC來引發反應。QC的酶活性由釋放的βNA量決定，並且在相同的試驗條件下使 用βNA的標準曲線計算。使用Synergy H4微孔盤讀取器(BioTek，美國佛蒙特州威努斯基(Winooski,Vermont,USA))進行測量。
酶動力學試驗
使用Gln-βNA作為基質，在pH8.0和25℃下測定動力學常數。另見Huang等人，Biochem.J.2008,411,181-190。將QC加入上述100μl反應混合物中來引發反應。在基質消耗少於10%的前2-12分鐘內量測初始速率。由於觀察到弱的基質抑制，故通過使用KaleidaGraph軟體(Synergy Software，美國賓夕法尼亞州雷丁(Reading，Pennsylvania，USA))藉由非線性回歸將方程式(即v 0=V max[S]/(K m+[S]+[S]2/K i)適配至初始速度數據來評估動力學參數K m、V、及K i ，其中v 0是初始速度，V max是限制速率，[S]是基質濃度，K m是Michaelis常數，K i是抑制常數。
QC抑制試驗
進行QC抑制劑的抑制活性試驗。參見Huang等人，J.Biol.Chem.2011,286,12439-12449。製備含有300μM的Gln-βNA和約0.2單位人PAP I的反應混合物。首先將QC與抑制劑在25℃下培育30分鐘，然後將酶-抑制劑混合物加到反應混合物中以引發環化反應。通過使用KaleidaGraph對比抑制劑濃度適配初始反應速率來獲得IC50值。按照方程式IC50=K i (1+[S]/K m)來計算抑制劑的K i 值。參見Segel，酶動力學：快速平衡和穩態酶系統之行為和分析(Enzyme Kinetics：Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems)，第100-118頁，New York：John Wiley & Sons,1993。在該方程式中，[S]是基質(即Gln-βNA)濃度，K m是Michaelis-Menten常數。Ki值越低，則抑制劑的QC抑制率越高。
將從上述抑制試驗獲得的化合物1-29、33-57及59-65的K i 值顯示在下表2中。
Figure 108129590-A0202-12-0120-268
如此表所示，化合物1-29、33-57及59-65都具有奈米莫耳範圍內的K i 值。注意到低K i 值表示高QC抑制率。顯然地，這些化合物對QC具有優異的抑制效力。
據報導，抑制QC可減少培養的巨噬細胞和果蠅與小鼠模型中Aβ和HTT的聚集。因此，作為有效QC抑制劑的化合物1-29、33-57及59-65是用於治療AD或HD的候選藥物。
實施例3：化合物的體內活性
化合物37在抑制QC上顯示出強效力(Ki=0.018μM)，並在小鼠身上顯示出所需的藥物動力學性質(F%=11)(F%是口服給予藥物到達體循環的分率)。因此，選擇化合物在使用APP/PS1小鼠(Jackson Lab，ME)的轉基因小鼠模型中進行進一步的動物研究。參見Schilling等人Nat.Med.2008,14,1106-1111和Li等人J.Med.Chem.2017,60,6664-6677。APP/PS1小鼠是表達嵌合小鼠/人澱粉樣蛋白前驅物蛋白(Mo/HuAPP695swe)和突變型人早老素1(PS1-dE9)的雙轉基因小鼠，均針對CNS神經元。這兩種突變與早發性阿茲海默症有關。在動物研究中，將4個月大的APP/PS1小鼠以12小時日/12小時夜的週期飼養，自由飲水和食物。將化合物37口服給予APP/PS1小鼠3.5個月以測定其體內活性。給藥後分析每隻小鼠的認知功能和腦病理。得到的分析數據顯示APP/PS1小鼠的腦組織中Aβ沉積物耗盡。
對化合物28進行相同的體內試驗，顯示此化合物在APP/PS1小鼠中具有高抑制活性(K i =0.039μM)和優異的藥物動力學性質及所需的口服生物利用度(F%=25)。
上述兩種試驗證明了化合物28和37作為QC抑制劑治療AD的效力和功效。
其他實施例
本說明書中揭露的所有特徵可以以任何組合方式組合。本說明書中揭露的每個特徵皆可由用於相同、等同或類似目的的替代特徵取代。因此，除非另有明確說明，否則本文揭露的每個特徵僅是一系列等同或類似特徵的實例。
根據以上描述，所屬技術領域中具有通常知識之人士可以輕易確定本發明的基本特徵，並且在不脫離本發明的精神和範圍的情況下可以對本發明進行各種變化和修改以使其適應各種用途和條件。因此，其他實施例也在以下申請專利範圍的範圍內。
Figure 108129590-A0202-11-0002-3

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 108129590-A0305-02-0125-1
     其中R1為H或C1-6烷基；R2為包含稠合至一5元雜芳環的一苯環的一基團，R2通過該苯環與N連接；R3、R4、R5、R6、及R7獨立為可選地被選自鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基的一個或更多個取代基取代的H、鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，其中R3、R4、R5、R6、及R7中至少一者為雜芳基；以及第二次或第三次出現的每一C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基皆可選地被鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基取代；X為C=O；及 Y為CH2或C=O。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y為CH2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R1為H，且R2為
    Figure 108129590-A0305-02-0126-2
    。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R3、R4、R5、及R6獨立為H、CH3、Cl、或F。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R7為選自由
    Figure 108129590-A0305-02-0126-4
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-3
    Figure 108129590-A0305-02-0126-5
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-6
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-7
    、及
    Figure 108129590-A0305-02-0126-8
    所組成之群組的雜芳基，其中R8為H、鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，每一C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基皆可選地被鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基取代。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中R8為H、F、Cl、CH3、CF3、乙基、正丙基、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-10
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-11
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-12
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-13
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-14
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-15
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-9
    Figure 108129590-A0305-02-0126-16
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-17
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0126-18
    、或
    Figure 108129590-A0305-02-0126-19
    。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中R7係選自由
    Figure 108129590-A0305-02-0127-21
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0127-20
    Figure 108129590-A0305-02-0127-22
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0127-23
    、及
    Figure 108129590-A0305-02-0127-24
    所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y為C=O。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中R1為H，且R2為
    Figure 108129590-A0305-02-0127-25
    。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中R3、R4、R5、及R6獨立為H、CH3、Cl、或F。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中R7為選自由
    Figure 108129590-A0305-02-0128-26
    Figure 108129590-A0305-02-0128-27
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-28
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-29
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-30
    、及
    Figure 108129590-A0305-02-0128-31
    所組成之群組的雜芳基，其中R8為H、鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，每一C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基皆可選地被鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基取代。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中R8為H、F、Cl、CH3、CF3、乙基、正丙基、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-33
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-34
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-35
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-36
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-37
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-38
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-32
    Figure 108129590-A0305-02-0128-39
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-40
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0128-41
    、或
    Figure 108129590-A0305-02-0128-42
    。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中R7係選自由
    Figure 108129590-A0305-02-0128-43
    Figure 108129590-A0305-02-0129-44
    Figure 108129590-A0305-02-0129-45
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0129-46
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0129-47
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0129-48
    、及
    Figure 108129590-A0305-02-0129-50
    所組成之群組。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1為H。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2為
    Figure 108129590-A0305-02-0129-49
    。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3、R4、R5、及R6獨立為H、CH3、Cl、或F。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R7為選自由
    Figure 108129590-A0305-02-0130-51
    Figure 108129590-A0305-02-0130-52
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-53
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-54
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-55
    、及
    Figure 108129590-A0305-02-0130-56
    所組成之群組的雜芳基，其中R8為H、鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、-COOH、-COOC1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，每一C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基皆可選地被鹵素、硝基、氰基、胺基、OH、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基取代。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中R8為H、F、Cl、CH3、CF3、乙基、正丙基、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-58
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-59
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-60
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-61
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-62
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-63
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-57
    Figure 108129590-A0305-02-0130-64
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-65
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0130-66
    、或
    Figure 108129590-A0305-02-0130-67
    。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中R7係選自由
    Figure 108129590-A0305-02-0130-68
    Figure 108129590-A0305-02-0131-69
    Figure 108129590-A0305-02-0131-71
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0131-72
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0131-73
    、
    Figure 108129590-A0305-02-0131-74
    、及
    Figure 108129590-A0305-02-0131-75
    所組成之群組。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為以下化合物中之一者：
    Figure 108129590-A0305-02-0131-70
    Figure 108129590-A0305-02-0132-76
    Figure 108129590-A0305-02-0133-77
    Figure 108129590-A0305-02-0134-78
  21. 如申請專利範圍第20項所述之化合物，其中該化合物為以下化合物中之一者：
    Figure 108129590-A0305-02-0135-79
  22. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為以下化合物中之一者：
    Figure 108129590-A0305-02-0135-80
    Figure 108129590-A0305-02-0136-81
    Figure 108129590-A0305-02-0137-82
    Figure 108129590-A0305-02-0138-83
  23. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項所述之化合物及一醫藥上可接受載體。
  24. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物於製備治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之藥物之用途。
TW108129590A 2018-08-31 2019-08-20 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途 TWI715156B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862725421P 2018-08-31 2018-08-31
US62/725,421 2018-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202023545A TW202023545A (zh) 2020-07-01
TWI715156B true TWI715156B (zh) 2021-01-01

Family

ID=69642067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108129590A TWI715156B (zh) 2018-08-31 2019-08-20 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10584120B1 (zh)
EP (1) EP3843724A4 (zh)
JP (1) JP7035275B2 (zh)
CN (1) CN113613652B (zh)
TW (1) TWI715156B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022203580A1 (en) * 2021-09-17 2023-04-06 Academia Sinica Methods of Increasing Cell Phagocytosis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8486940B2 (en) * 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420684B2 (en) 2006-11-09 2013-04-16 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102186475B (zh) 2008-09-04 2016-08-03 前体生物药物股份公司 新抑制剂
SG183229A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
ES2750645T3 (es) 2013-03-15 2020-03-26 Probiodrug Ag Inhibidores novedosos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8486940B2 (en) * 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US10584120B1 (en) 2020-03-10
EP3843724A4 (en) 2022-05-18
CN113613652A (zh) 2021-11-05
JP2021525792A (ja) 2021-09-27
TW202023545A (zh) 2020-07-01
CN113613652B (zh) 2022-08-23
US20200071312A1 (en) 2020-03-05
JP7035275B2 (ja) 2022-03-14
EP3843724A1 (en) 2021-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109153649B (zh) 烟碱乙酰胆碱受体的变构调节剂
JP5809267B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（６−アミノ−ピリジン−３−イル）メチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド類
JP3940430B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスｒｎａ依存ｒｎａポリメラーゼ阻害剤ならびにそれを用いた組成物および治療
RU2733750C2 (ru) Производные карбоксизамещенных (гетеро)ароматических колец, способ их получения и применение
CA2985542A1 (en) Triazole agonists of the apj receptor
US20070078121A1 (en) Enzyme modulators and treatments
JP2014521749A (ja) ヘテロアリールナトリウムチャネル阻害剤
WO1999019303A1 (fr) Derives de pyrazole
JP5800814B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
WO2015008872A1 (en) Cyanotriazole compounds
CA2685389A1 (en) Tricyclic compounds as matrix metalloproteinase inhibitors
JP6581745B2 (ja) 抗ｂ型肝炎ウイルスのピラゾール−オキサゾリジノン系化合物
WO2007037543A1 (ja) ビアリールアミド誘導体
JP2021529746A (ja) 心臓サルコメア阻害剤
US9334285B2 (en) Aldosterone synthase inhibitors
KR20040081123A (ko) 쿠마린 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
ES2370529T3 (es) Derivados de benzamida y de pirilamida como agentes antibacterianos.
JP2021515787A (ja) アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物
TWI715156B (zh) 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
JPH11240832A (ja) アミド若しくはアミン誘導体
KR102405760B1 (ko) 벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도
JP2021525792A6 (ja) ベンズイミダゾール化合物、及びアルツハイマー病又はハンチントン病の治療のためのその使用
WO2016017699A1 (ja) アゾールカルボン酸誘導体
CN100471854C (zh) 用作11-β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂的三唑衍生物
TW202412772A (zh) 作為選擇性組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－㗁二唑衍生物