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JP3940430B2 - Ｃ型肝炎ウイルスｒｎａ依存ｒｎａポリメラーゼ阻害剤ならびにそれを用いた組成物および治療 - Google Patents

Ｃ型肝炎ウイルスｒｎａ依存ｒｎａポリメラーゼ阻害剤ならびにそれを用いた組成物および治療 Download PDF

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Description

本発明はＣ型肝炎ウイルス（HCV）ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ（RdRp）を阻害する薬剤に関する。本発明はまた、医薬組成物およびＨＣＶ複製の阻害に有用な治療上の処置における上記化合物の使用に関する。
ＨＣＶは、長さが約9.5kb、単鎖のプラス・センスRNAゲノムを含んでいるエンベロープを持つRNAウイルスである(Choo他, Science 244:359-362(1989))。RNAゲノムは、341個のヌクレオチドの5'-非翻訳領域（5’NTR）(Brown他, Nucl. Acids Res. 20: 5041-5045(1992)； Bukh他, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4942-4946(1992))、アミノ酸3,010〜3,040個の単一ポリペプチドをコードする大きいオープンリーディングフレーム（ORF）(Choo他.(1989), 前出)、およびヌクレオチド約230個の可変長の3'-非翻訳領域（3'-NTR）(Kolykhalov他, J. Virol. 70:3363-3371(1996)； Tanaka他, J. Virol. 70:3307-3312(1996))を含む。
5’NTRはウィルスゲノムの最も保存された領域の１つであって、そしてウィルスポリタンパク質の翻訳開始において重要な役割を果たす(Bartenschlager(1997), 前出)。単一のORFは、細胞性またはウイルス性プロテイナーゼのいずれかにより、翻訳と同時または翻訳後にプロセシングを受け、構造(コア、E1およびE2)または非構造(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5B)ウイルスタンパク質を生じるポリタンパク質をコードする。3’ＮＴＲは３つの異なった領域：ポリタンパク質の終止コドンに続く約38個のヌクレオチドの可変領域、シスチンの点在する置換を伴う可変長のポリウリジン域、および種々のＨＣＶ分離物間で高く保存されている極めて３’末端の98ヌクレオチド（nt）からなる。このゲノム内の遺伝子の順序は、NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOHである(Grakoui他, J. Virol. 67:1385-1395(1993))。
Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）は、Flaviviridae科、hepacivirus属のメンバーである。これが非Ａ型、非Ｂ型ウイルス性肝炎の主な原因物質であり、そして輸血による肝炎の主な原因であり、そして世界中の肝炎の症例の有意な比率を説明する。急性ＨＣＶ感染はしばしば症状がないにもかかわらず、ほぼ80％の症例が慢性肝炎となる。ＨＣＶ感染の持続的な性状は、エンベロープ・タンパク質Ｅ２における露出領域の高変異性による、宿主の免疫学的監視を免れるその能力によって説明された(Weiner他, Virology 180:842-848(1991)； Weiner他. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3468-3472(1992))。
構造タンパク質コア（Ｃ）、エンベロープタンパク質１および（Ｅ１，Ｅ２）およびｐ７領域のプロセシングは、宿主シグナルペプチダーゼによって仲介される。対照的に、非構造（ＮＳ）領域の成熟は、２つのウィルス酵素によって達成される。ＨＣＶポリタンパク質は、まず宿主シグナルペプチダーゼにより切断され、構造タンパク質Ｃ／Ｅ１、Ｅ１／Ｅ２、Ｅ２／ｐ７およびｐ７／ＮＳ２を生成する(Hijikata他, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:5547-5551(1991)； Lin他, J. Virol. 68:5063-5073(1994))。それから、メタロプロテアーゼであるＮＳ２−３プロテイナーゼが、ＮＳ２／ＮＳ３ジャンクションで切断する。それから、ＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（ＮＳ３セリンプロテアーゼ／ＮＳ４Ａコファクター）がとにかく、残りの切断部位を切る(Bartenschlager他, J. Virol. 67:3835-3844(1993)； Bartenschlager(1997), 前出)。ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＴＰアーゼ活性がまた、ＮＳ３タンパク質において確認された。ＮＳ３タンパク質のＮ末端の３分の１はプロテアーゼとして機能し、そしてその分子の残った３分の２はヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼとして作用し、それがＨＣＶ複製に関係していると思われる(Bartenschlager(1997), 前出)。ＮＳ５Ａはリン酸化され、そしてＮＳ５Ｂの推定のコファクターとして作用することができる。第４のウィルス酵素（ＮＳ５Ｂ）は、ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）およびウィルスＲＮＡゲノムの複製に関与する鍵となる成分である(Lohmann他, J. Virol. 71:8416-8428(1997))。
ＨＣＶの複製は、膜関連複製複合体で起こると考えられる。これらの中で、ゲノムのプラス鎖ＲＮＡがマイナス鎖ＲＮＡに転写され、そしてそれは子孫のゲノムのプラス鎖の合成のためのテンプレートとして、順番に用いられることができる。２つのウィルス・タンパク質：カルボキシ端末３分の２においてヌクレオシドトリホスファターゼ／ＲＮＡヘリカーゼを担持するＮＳ３タンパク質、およびＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ活性（ＲｄＲｐ）を有する膜関連リンタンパク質であるＮＳ５Ｂタンパク質が、この反応に関係していると思われる(Hwang他, J. Virol. 227：439-446(1997))。ＲＮＡ複製におけるＮＳ３の役割があまりわかっていないが、ＮＳ５Ｂは明らかに子孫のＲＮＡ鎖の合成のための鍵となる酵素である。昆虫細胞においてＮＳ５Ｂを発現する組換えかん状ウイルスおよび基質としての合成非ウイルスＲＮＡを用いて、２つの酵素活性がＮＳ５Ｂと関係しているものと同定された。２つの活性は、プライマー依存性ＲｄＲｐおよびターミナルトランスフェラーゼ（TNTase）活性を含む。ＮＳ５Ｂの活性が確認され、そしてさらに基質としてＨＣＶ ＲＮＡゲノムを使用することにより更に特徴づけられた(Lohmann他, Virology 249:108-118(1998))。最近の研究は、Escherichia coliで発現されるＣ末端２１アミノ酸トランケーションを伴うＮＳ５Ｂもまた、インビトロＲＮＡ合成に活性であることを示した(Ferrari他, J. Virol. 73:1649-1654(1999)； Yamashita他, J. Biol. Chem. 273:15479-15486(1998))。
ＨＣＶの持続的な感染が慢性肝炎、および最終的には肝細胞癌の発症(hepatocarcinogenesis)に関係することから、ＨＣＶ複製はＨＣＶ再生をなくするための、および肝細胞癌を予防するための目標の１つである。残念なことに、ＨＣＶ感染のための現在の治療方法は、比較的低い有効性および好ましくない副作用プロフィールによって特徴づけられる。したがって、医薬適用に適当な、所望のまたは改善された物理的および化学的特性を有するＨＣＶ ＲｄＲｐ阻害剤である、非ペプチド、小分子化合物への引続く必要性が存在し、ＨＣＶ複製を阻害するように設計された薬物の発見を含む、集中的な努力が、この疾患を治療するための分子の発見に向けられている。
本発明は式１で表される化合物
Figure 0003940430
 ならびにその製薬上許容される塩、水和物、代謝産物、プロドラッグおよび溶媒和物に関し、式中：
W-Zは-C(=O)-C(-R3)(H)-または-C(-OR6)=C(-R3')-であり、ここでW-Zが-C(-OR6)=C(-R3')-である場合；
各R1は独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、4-〜10-員の複素環、およびC6-C10アリールから選択され、ここでHを除
く上記R1基は場合によりR4から選択される１〜４個の置換基で置換され；
R2はR1置換基の群、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)、−(CR8R9)t(4-10員の複素環)、-(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(C6-C10アリール)、−(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(4-10員の複素環)、−(CR8R9)tO(CR8R9)q(C6-C10アリール)、−(CR8R9)tO(CR8R9)q(4-10員の複素環)、−(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および−(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(4-10員の複素環)より選択され、ここでqおよびtは各々独立して０〜５の整数であり、nは０〜２の整数であり、上記R2基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜５個のR4基で置換され、そして但しR2はHではなく；
R3は水素、-OR6、-SR6、-NR6R7、およびR2置換基の群であり；
R3'はR3置換基の群より選択され、但しR3'はHではなく；
各R4は独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR7、−C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、−SO2NR6R7、-NR6SO2R7、−(CR8R9)t(C6-C10アリール)(ここでtは０〜５の整数である)、−(CR8R9)t(4-10員の複素環)(ここでtは０〜５の整数である)、C3-C10シクロアルキル、R6-O-、R6-SOn-(ここでnは0〜2の整数である)、およびオキソ(＝O)から選択され、そしてここで上記R4基の
アルキル、アリールおよび複素環部分は場合によりR5から選択される１〜４個の置換基で置換され；
各R5は独立してハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR8、C3-C10シクロアルキル、C6-C10アリール、4-10員の複素環、オキソ(＝O)、-C(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)R6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR7、−C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-NR6SO2R7および−SO2NR6R7から選択され、ここで上記R5基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜３個のR10で置換され；
各R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、−(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および(CR8R9)t(4-10員の複素環)から選択され、ここでtは０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は場合によりオキソ(=O)部分で置換され、そして上記R6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜３個のハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および−(CR8R9)t(4-10員の複素環)で置換され、ここでtは０〜５の整数であり；
各R8およびR9は独立してHおよびC1-C4アルキルから選択され；そして
各R10は独立してハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-C(O)O-R6、-OR6、-C(O)(CR8R9)pC(O)OR6(ここでpは１〜５の整数である)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、および−NR6R7から選択される。
本発明はまた式(1)の化合物に関し、式中：
W-Zは-C(=O)-C(-R3)(H)-または-C(-OR6)=C(-R3')-であり；
各R1は独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、4-10員の複素環、およびC6-C10アリールから選択され、ここでHを除く上記R1基は場合によりR4から選択される１〜４個の置換基で置換され；
R2はR1置換基の群、-(CR8R9)t(C3-C10シクロアルキル)、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)、-(CR8R9)t(4-10員の複素環)、-(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(C6-C10アリール)、-(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(4-10員の複素環)、-(CR8R9)tO(CR8R9)q(C6-C10アリール)、-(CR8R9)tO(CR8R9)q(4-10員の複素環)、-(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および-(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(4-10員の複素環)より選択され、ここでqおよびtは各々独立して０〜５の整数であり、nは０〜２の整数であり、上記R2基のアルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜５個のR4基で置換され、そして但しR2はHではなく；
R3は水素、-OR6、-SR6、-NR6R7、およびR2置換基の群であり；
R3'はR3置換基の群より選択され；
各R4は独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、-(CR8R9)tN(R5)2、-(CR8R9)tNR6C(O)R6、-(CR8R9)tOR6、-(CR8R9)tC(O)R6、-(CR8R9)tC(O)OR6、-(CR8R9)tC(O)R6、-(CR8R9)tNR6C(O)R7、-(CR8R9)tNR6C(O)OR6 -(CR8R9)tNR6C(O)NR7、-(CR8R9)tC(O)NR6R7、-(CR8R9)tNR6R7、-(CR8R9)tNR6OR7、-(CR8R9)tSO2NR6R7、-(CR8R9)tNR6SO2R7、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)(ここでtは0〜5の整数)、-(CR8R9)t(4-10員の複素環)(ここでtは０〜５の整数)、C3-C10シクロアルキル、R6-O-、R6-SOn-(CR8R9)t-(ここでnは０〜２の整数)、およびオキソ(＝O)から選択され、そしてここで上記R4基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合によりR5から選択される１〜４個の置換基で置換され；
各R5は独立してハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR8、C3-C10シクロアルキル、C6-C10アリール、4-〜10-員の複素環、オキソ(=O)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-NR6SO2R7および-SO2NR6R7から選択され、ここで上記R5基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜３個のR10で置換され；
各R6およびR7は独立してH、シアノ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および-(CR8R9)t(4-10員の複素環)、-(CR8R9)tC(O)R8から選択され、ここでtは０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は場合によりおよびオキソ(＝O)部分で置換され、そして上記R6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜３個のハロ、シアノ、C3-C10シクロアルキル、-C(O)OR8、-NR8C(O)R9、-(CR8R9)tNR8R9、-OR8、-NC(O)R9、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および-(CR8R9)t(4-10員の複素環)で置換され、ここでtは０〜５の整数であり；
各R8およびR9は独立してHおよびC1-C4アルキルから選択され；そして
各R10は独立してハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-C(O)OR6、-C(O)O-R6、-OR6、-C(O)(CR8R9)pC(O)OR6(ここでpは１〜５の整数である)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、および-NR6R7から選択される。
本発明はさらに式２で表される化合物
Figure 0003940430
 ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグおよび溶媒和物に関し、式中：
W-Zは-C(-OR6)=C(-R3')-であり；
R1はシクロペンチルであり；
R2は-(CR8R9)t(C6-C10アリール)または-(CR8R9)t(4-10員の複素環)であり、ここでtは０〜５の整数であり、そして上記R2基のアリールおよび複素環部分は場合により１〜５個のR4基で置換され、そして但しR2はHではなく；
R3は水素、-OR6、-SR6、-NR6R7、およびR2置換基の群であり；
各R4は独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)(ここでtは０〜５の整数である)、-(CR8R9)t(4-10員の複素環)(ここでtは０〜５の整数である)、C3-C10シクロアルキル、R6-O-、R6-SOn-(ここでnは０〜２の整数である)、およびオキソ(=O)から選択され、そしてここで上記R4基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合によりR5から選択される１〜４個の置換基で置換され；
各R5は独立してハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR8、C3-C10シクロアルキル、C6-C10アリール、4-〜10-員の複素環、オキソ(=O)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-NR6SO2R7およびSO2NR6R7から選択され、ここで上記R5基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜３個のR10で置換され；
各R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および-(CR8R9)t(4-10員の複素環)から選択され、ここでtは0〜5の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は場合によりオキソ(=O)部分で置換され、そして上記R6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜３個のハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および-(CR8R9)t(4-10員の複素環)で置換され、ここでtは０〜５の整数であり；
各R8およびR9は独立してHおよびC1-C4アルキルから選択され；そして
各R10は独立してハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-C(O)O-R6、-OR6、-C(O)(CR8R9)pC(O)OR6(ここでpは1〜5の整数である)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびNR6R7から選択される。
本発明はさらに式(３)の化合物
Figure 0003940430
 ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび代謝産物に関し、式中：
W-Zは-C(=O)-C(-R3)(H)-であり；
R1はシクロペンチルであり；
R2は-(CR8R9)t(C6-C10アリール)または-(CR8R9)t(4-10員の複素環)であり、ここでtは０〜５の整数であり、そして上記R2基のアリールおよび複素環部分は場合により１〜５個のR4基で置換され、そして但しR2はHではなく；
R3は水素であり；
各R4は独立してハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6C(O)NR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)(ここでtは０〜５の整数である)、-(CR8R9)t(4-10員の複素環)(ここでtは０〜５の整数である)、C3-C10シクロアルキル、R6-O-、R6-SOn-(ここでnは０〜２の整数である)、およびオキソ(＝O)から選択され、そしてここで上記R4基のアル
キル、アリールおよび複素環部分は場合によりR5から選択される１〜４個の置換基で置換され；
各R5は独立してハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR8、C3-C10シクロアルキル、C6-C10アリール、4-〜10-員の複素環、オキソ(＝O)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-NR6SO2R7および-SO2NR6R7から選択され、ここで上記R5基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜３個のR10で置換され；
各R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、-(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および-(CR8R9)t(4-10員の複素環)から選択され、ここでtは０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は場合によりオキソ(＝O)部分で置換され、そして上記R6およびR7基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合により１〜３個のハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(CR8R9)t(C6-C10アリール)、および-(CR8R9)t(4-10員の複素環)で置換され、ここでtは０〜５の整数であり；
各R8およびR9は独立してHおよびC1-C4アルキルから選択され；そして
各R10は独立してハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-C(O)O-R6、-OR6、-C(O)(CR8R9)pC(O)OR6(ここでpは１〜５の整数である)、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、およびNR6R7から選択される。
本発明の特定の実施形態において、式１に従って、R2は-(CR8R9)t(C6-C10アリール)であり、ここでtは２〜５の整数であり、そして上記R2基のアリール部分は場合により１〜５個のR4基で置換され、そして但しR2はHではなく；場合により各R4は独立してハロ、ニトロ、C1-C10アルキル、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-(CR8R9)t(4-10員の複素環)(ここでtは０〜５の整数)、C3-C10シクロアルキル、R6-O-から選択され、そしてここで上記R4基のアルキル、アリールおよび複素環部分は場合によりR5から選択される１〜４個の置換基で置換され、場合により各R5は独立してハロ、トリフルオロメチル、C1-C6アルキル、-OR8、C3-C10シクロアルキル、C6-C10アリール、オキソ(＝O)、-C(O)R6、-C(O)OR6、OC(O)R6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-NR6SO2R7およびSO2NR6R7から選択され、ここで上記R5基のアルキルおよびアリール部分は場合により１〜３個のR10で置換され；場合により各R10は独立してハロ、トリフルオロメチル、-C(O)O-R6、-OR6、C1-C6アルキルおよびNR6R7から選択され；場合によりR3は-OR6、-SR6、-NR6R7、および-(CR8R9)t(C6-C10アリール)であり、ここでtは２〜５の整数であり、そして上記R2基のアリール部分は場合により１〜５個のR4基で置換される。
本発明のさらに別の形態において、式(４)の化合物
Figure 0003940430
 が与えられ、
式中：
R1はシクロペンチルであり；
R3は-(CR8R9)t(C6-C10アリール)または-(CR8R9)t(4-10員の複素環)であり、ここでtは
０〜５の整数であり、そして上記R3基のアリールおよび複素環部分は場合により１〜５個のR4基で置換され；
各R4は独立してハロ、C1-C10アルキル、およびR6-O-より選択され、そして各C1-C10アルキルは場合によりハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C10アルキル、およびシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されてもよく；または
２つの隣接するR4基が両方C1-C10アルキルである場合、それらは、それらが結合する原子と一緒になって、3-7員環を形成し、ここで該環において、任意の炭素原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、但し、２つの隣接する炭素が両方ともへテロ原子で置換されることはなく；
R6は水素またはC1-C10アルキルであり；
R8およびR9は独立して水素およびC1-C10アルキルから選択され；
zは１〜５の整数であり；そして
yは０〜５の整数である。
本発明の更に別の形態において、式(4)の化合物が提供され、式中：
R1はシクロペンチルであり；
R3は-(CR8R9)t(4-10員の複素環)であり、ここでtは０〜５の整数であり、そして複素環部分は場合により１〜５個のR4基で置換され；
各R4は独立してハロ、C1-C10アルキル、およびR6-O-より選択され、そして各C1-C10アルキルは場合によりハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C10アルキル、およびシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されてもよく；または
２つの隣接するR4基が両方C1-C10アルキルである場合、それらは、それらが結合する原子と一緒になって、3-7員環を形成し、ここで該環において、任意の炭素原子はN、O、およびSから選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、但し、２つの隣接する炭素が両方ともへテロ原子で置換されることはなく；
R6は水素またはC1-C10アルキルであり；
R8およびR9は水素であり；
zは１〜５の整数であり；そして
yは０〜５の整数である。
本発明のなお別の形態において、式(４)の化合物が提供され、式中：
R1はシクロペンチルであり；
R3は場合により１〜３個のR4基で置換される-(CH2)t([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジル)であり；
tは１〜３の整数であり；
各R4は独立してハロ、C1-C10アルキル、およびR6-O-より選択され、そして各C1-C10アルキルは場合によりハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C10アルキル、およびシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されてもよく；または
２つの隣接するR4基が両方C1-C10アルキルである場合、それらは、それらが結合する原子と一緒になって、3-7員環を形成し、ここで該環において、任意の炭素原子はN、O、およびSから選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、但し、２つの隣接する炭素が両方ともへテロ原子で置換されることはなく；
R6は水素またはC1-C10アルキルであり；
zは１〜５の整数であり；そして
yは１〜３の整数である。
本発明のなお更なる形態において、式(４)の化合物が提供され、式中：
R1はシクロペンチルであり；
R3は１〜３個のR4基で置換される-(CH2)([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジル)であり；
各R4は独立してハロおよび場合によりシアノで置換されるC1-C10アルキルより選択され；または
２つの隣接するR4基は両方ともC1-C10アルキルであり、そしてそれらが結合する原子と一緒になって、3-〜7-員環を形成し、ここで１つの炭素原子はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子で置換され；
zは２〜３の整数であり；そして
yは２である。
本発明のなお別の形態において、式(4)の化合物が提供され、式中：
R1はシクロペンチルであり；
R3は2R4基で置換される-(CH2)([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジル)であり；
各R4は独立してハロ、-CH3および-C(CH3)2CNから選択され；そして
yは２である。
本発明のなお更なる形態において、式(４)の化合物が提供され、式中：
R1はシクロペンチルであり；
R3はハロおよびメチルから選択される少なくとも１個の置換基で置換される-(CH2)([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジル)であり；
２つの隣接するR4基は、それらが結合する原子と一緒になって、5-員環を形成し、ここで該環において、１つの炭素原子はOで置換され；
zは２〜３の整数であり；そして
yは２である。
本発明のなお別の形態において、式(４ｂ)
Figure 0003940430
 の化合物が提供され、式中、
R3はハロおよびメチルから選択される少なくとも１個の置換基で置換される-(CH2)([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジル)であり；
QはN、OおよびSから選択され；
R4a、R4b、およびR4cは独立して水素、ハロ、C1-C10アルキル、およびR6-O-から選択され；そして
R6は水素およびC1-C10アルキルから選択される。
本発明の別の形態は式(５)
Figure 0003940430
 の化合物を提供し、式中、
R4a、R4b、およびR4cは独立してハロおよびC1-C10アルキルから選択され；
R4d、R4e、およびR4fは独立してハロ、R6-O-、およびC1-C10アルキルから選択され、ここで該C1-C10アルキルは場合によりハロおよびシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換され；そして
R6はC1-C10アルキルまたは水素である。
本発明の別の形態は式(６)
Figure 0003940430
 の化合物を提供し、ここでR4はハロである。
本発明のなお更なる形態において、式(７)
Figure 0003940430
 の化合物が提供され、ここでR4はハロである。
本発明の別の形態は式(８)
Figure 0003940430
 の化合物を提供し、ここでR4はハロである。
本発明のなおさらなる形態は、式(６)、(７)、および(８)の化合物を提供し、ここでR4はフッ素および塩素から選択される。本発明のなお別の形態において、式(６)、(７)、および(８)の化合物が提供され、ここでR4 はフッ素である。なおさらなる形態において、式(６)、(７)、および(８)の化合物が提供され、ここでR4は塩素である。
本発明の別の形態は、式(４)の化合物を提供し、式中：
R1はシクロペンチルであり；
R3は場合により１〜３個のR4基で置換される-(CH2)([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジル)であり；
各R4は独立してハロ、C1-C10アルキル、およびR6-O-より選択され、そして各C1-C10アルキルは場合によりハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C10アルキル、およびシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されてもよく；
R6は水素またはC1-C10アルキルであり；
zは１〜３の整数であり；そして
yは２である。
本発明のなお更に別の形態において、式(4)の化合物が提供され、式中：
R1はシクロペンチルであり；
R3は場合により１〜３個のR4基で置換される-(CH2)([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジル)であり；
各R4は独立してハロ、C1-C10アルキル、およびR6-O-より選択され、そして各C1-C10アルキルは場合によりハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C10アルキル、およびシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されてもよく；
R6は水素またはメチルであり；
zは２〜３の整数であり；そして
yは２である。
本発明のなお更に別の形態において、式(９)
Figure 0003940430
 の化合物が提供され、式中、
R4aはハロまたはC1-C10アルキルであり；
R4b、R4cおよびR4dは独立してC1-C10アルキルおよびR6-O-から選択され；そして
R6は水素またはメチルである。
また、本発明において、式(９)の化合物が提供され、式中、
R4aはハロであり；
R4bおよびR4cは各R6-O-であり；
R4dはC1-C10アルキルであり；そして
R6は水素またはメチルである。
本発明の別の形態において、式(９)の化合物が提供され、式中、
R4aはフッ素または塩素であり；
R4bは−OCH3であり；
R4cは−OHであり；そして
R4dは−CH2CH3である。
別の形態は式(９)の化合物を提供し、式中、
R4aは塩素であり；
R4bは-OCH3であり；
R4cは-OHであり；そして
R4dは-CH2CH3である。
本発明の別の形態は式(１０)
Figure 0003940430
 の化合物を提供する。
本発明のなおさらなる形態は式(１１)の化合物を提供する。
Figure 0003940430
本発明の別の形態において、本発明は以下からなる群から選択される化合物、ならびに上記化合物の、製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する：
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a-ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒド
ロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-イソプロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン；
7-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン；
2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル；
6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6N-[4-(2-｛2-シクロペンチル-5-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン
-2-イル)メチル]-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-エチルフェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド；
2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-[(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メチル]-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル；
6-[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
5-｛6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルスルファニル｝-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸メチルエステル；
3-(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-｛[5-(2-フリル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-ピリジン-4-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミ
ダゾール-2-イル)チオ]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
8-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン；
6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-｛[5-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
エチル2-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレート；
6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
2-[4-(2-｛5-[(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル；
2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-5-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル；
2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル；
1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル；
1-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シク
ロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル；
6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジエチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)エチル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジエチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
N-｛2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-5-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-エチルフェノキシ]エチル｝アセトアミド；
2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
1-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(+)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
(-)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(-)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-6-[2-(3-シクロプロピル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(+)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(-)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン。
本発明はまた、以下から選択される化合物、ならびにこれら化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する：
2-[4-(2-｛5-[(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル；
2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
N-｛2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-5-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-エチルフェノキシ]エチル｝アセトアミド；
2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-5,7-ジメチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,
5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
(-)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
1-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(-)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(+)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(-)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン。
さらなる形態において、本発明は以下から選択される化合物、ならびにこれら化合物の、製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する：
6-[2-(3-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
7-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン；
2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル；
6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-[(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メチル]-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒド
ロ-2H-ピラン-2-オン；
(+)-2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
(-)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒド
ロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(+)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(-)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン。
本発明のなお別の形態において、以下から選択される化合物、ならびにこれら化合物の、製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグが提供される：
(+)-2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(-)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル；
(+)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
(-)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(+)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
(-)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン；
6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン。
本発明はまた哺乳類、例えばヒトのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の治療方法に関し、該方法はＨＣＶ治療に有効な、ある量の本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を上記哺乳類に投与することからなる。
本発明の更なる態様において、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を患う哺乳類、例えばヒトの治療方法を提供し、該方法はＣ型肝炎ウイルス阻害量の本発明の化合物、またはその薬
学的に許容できる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝物質、もしくは溶媒和物を上記哺乳類に投与することからなる。
本発明はまた、Ｃ型肝炎ポリメラーゼを阻害する方法に関し、該方法は上記ポリメラーゼを、ポリメラーゼ阻害量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝物質もしくは溶媒和物と接触させることからなる。
本発明はまた、哺乳類、例えばヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の治療のための医薬組成物に係り、該組成物は、ＨＣＶ治療に有効な、ある量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝物質もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む。
本発明はまた、哺乳類、例えばヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法に係り、Ｃ型肝炎ウイルス複製阻害量の本発明の化合物を上記哺乳類に投与することからなる。
本発明はさらに、ＨＣＶ ＲｄＲｐ活性を阻害する方法に係り、該方法は該タンパク質を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝物質もしくは溶媒和物と接触させることからなる。例えば、ＨＣＶ活性は、本発明のＨＣＶ−阻害剤を投与することによって哺乳類の組織において阻害され得る。
本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を患う哺乳類の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。この医薬は、Ｃ型肝炎ウイルス阻害量の本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を含み得る。
本願明細書で使用する場合、用語「からなる」および「含む」は、それらのオープンな意味、つまり非制限的意味で用いられるものである。
従来技術において用いられる慣例に従って、記号
Figure 0003940430
 が本明細書中の構造式に用いられ、部分または置換基のコアまたは骨格鎖構造への結合点である結合を表す。もう一つの慣例に従って、本願明細書におけるいくつかの構造式において、炭素原子およびそれらの結合した水素原子は明確に表されず、例えば
Figure 0003940430
 はメチレン基を表し、
Figure 0003940430
 はエチル基を表し、
Figure 0003940430
 はシクロペンチル基等を表す。
本発明の化合物はいくつかの互変異性形態で存在することができる。例えば、本発明の化合物は、以下の（Ａ）に示すように、２つのケトンが化合物の環に存在する形態で存在することができる。あるいは、本発明の化合物は、以下の化合物（Ｂ）および（Ｃ）で示されるように、少なくとも２つの異なるエノール形態で存在することができる。これらの３つの形態は平衡であってもよく、そして本発明の化合物は同時にこれらの形態の２つ以
上で存在してもよい。例えば、特定の本発明の化合物において、分子のあるパーセンテージは形態（Ａ）で存在してもよいが、残りは形態（Ｂ）または形態（Ｃ）で存在する。本発明の特定の化合物においてどの形態が支配的かは、いくつかの因子に依存し、その因子とは、化合物が固体、液体、または結晶形態であるかどうか、化合物が溶媒に溶解されているかどうか、ならびにその溶媒のアイデンティティ、環境温度および相対湿度を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物が特定の形態、例えば形態（Ａ）で示される場合、全ての互変異性型、例えば形態（Ｂ）および（Ｃ））が同様に含まれることも、特に意図される。
Figure 0003940430
本願明細書において用いられる用語「C1-C6アルキル」は、特に明記しない限り、直鎖、分岐鎖もしくは環式部分（縮合及び架橋二環式もしくはスピロ環式部分を含む）または上記部分の組み合わせを有しかつ１〜６個の炭素原子を含む飽和の一価の炭化水素基を含む。環式部分を有するアルキル基について、この基は少なくとも３つの炭素原子を有しなければならない。
「低級アルキル」はその鎖中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図される。用語「ヘテロアルキル」は、鎖中に２〜１２個の原子を有する直鎖−または分枝鎖アルキル基であって、その鎖中の一つまたはそれ以上はS、OおよびNから選択されるヘテロ原子である基を意味する。典型的なヘテロアルキルは、アルキルエーテル、第二級および第三級アミン、アルキルスルフィドなどを含む。
本願明細書において用いられる用語「C2-C6アルケニル」は、特に明記しない限り、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分(ここでアルキルは上記で定義されるとおりである)を含み、そして上記アルケニル部分のEおよびZ異性体を含み、そして２〜６個の炭素原子を有する。
本願明細書において用いられる用語「C2-C6アルキニル」は、特に明記しない限り、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分(ここでアルキルは上記で定義されるとおりである)を含み、そして２〜６個の炭素原子を含む。
用語「炭素環式化合物」は、飽和、部分飽和、不飽和、または芳香族の、単環式または縮合もしくは非縮合の、炭素環原子のみを有する環構造（ヘテロ原子はない、すなわち非炭素環原子）を意味する。典型的な炭素環式化合物は、シクロアルキル、アリール、およびシクロアルキル-アリール基を含む。
「C3-C10シクロアルキル基」は、合計３〜１０個の炭素環原子を有する（しかしヘテロ原子はない）、飽和または部分飽和の、単環式、または縮合またはスピロ多環式の環構造を意味することが意図される。典型的なシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチル等の基を含む。
「ヘテロシクロアルキル基」は、飽和または部分飽和の、単環式、または縮合またはスピロ多環式の環構造を意味することが意図され、そして窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、合計３〜１８個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例示的例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル
、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル等の基を含む。
本願明細書において用いられる用語「C6-C10アリール」は、特に明記しない限り、１個の水素の除去による芳香族炭化水素から誘導された有機基、例えばフェニルまたはナフチルを含む。
本願明細書において用いられる用語「4-10員の複素環」は、特に明記しない限り、各々O、SおよびNから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族基を含み、ここで各複素環式基はその環系中に４〜１０個の原子を有し、但し、上記基の環は２つの隣接するOまたはS原子を含まない。さらに、上記の複素環式基に含まれる硫黄原子は、１または２個の硫黄原子によって酸化され得る。非芳香族の複素環式基は、それらの環系に４個の原子のみを有する基を含むが、芳香族の複素環式基はそれらの環系に少なくとも５個の原子を有していなければならない。該複素環式基はベンゾ縮合環系を含む、４員の複素環式基の例はアゼチジニル（アゼチジンに由来）である。5員の複素環式基の例はチアゾリルであり、そして10員の複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族の複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記で列挙される基に由来する前述の基は、可能である場合、C-結合またはN-結合であり得る。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル（N-結合）またはピロール-3-イル（C-結合）であってもよい。更に、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール-1-イル（N-結合）またはイミダゾール-3-イル（C-結合）であってもよい。２つの環炭素原子がオキソ（=O）部分で置換される複素環式基の例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。
「ヘテロアリール基」は、４〜１８個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、単環式または縮合またはスピロ多環式の芳香族環構造を意味することが意図される。ヘテロアリール基の例示的な例は、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル等を含む。
本願明細書で用いられる用語「アルコキシル基」は、特に明記しない限り、O-アルキル基を含み、ここでアルキルは上記で定義される通りである。
用語「アミン」は、-NH2基を意味することが意図される。
本願明細書において用いられる用語「ハロゲン」および「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
本願明細書において用いられる用語「トリフルオロメチル」は、基-CF3を表すことが意図される。
本願明細書において用いられる用語「トリフルオロメトキシ」は、基-OCF3を表すことが意図される。
本願明細書において用いられる用語「シアノ」は、基-CNを表すことが意図される。
用語「置換された」は、特定の基または部分が一つまたはそれ以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換された」は、特定の基が非置換かまたは一つまたはそれ以上の置換基で置換されることを意味する。
本願明細書において用いられる用語「ＨＣＶ」はＣ型肝炎ウイルスを意味する。
用語「Ｃ型肝炎ウイルスを阻害すること」は、Ｃ型肝炎ウイルス阻害量の本発明の化合物を哺乳類、例えばヒトに投与することによる、該哺乳類のＣ型肝炎ウイルス複製を阻害することを意味する。哺乳類のＣ型肝炎ウイルス複製の阻害の量は、当業者に公知の方法を用いて測定することができる。例えば、ある量の本発明の化合物を、単独または薬学的に許容できる製剤の一部として、哺乳類に投与することができる。次いで、血液サンプルをその哺乳類から回収し、そしてサンプル中のＣ型肝炎ウイルスの量を、当業者に公知の方法を用いて定量し得る。本発明の化合物の投与前に血液中で見出されるＣ型肝炎ウイルスの量と比較してサンプル中のその量の減少が、哺乳類におけるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害を表す。哺乳類への本発明の化合物の投与は、一回量であっても、または継続的な日にわたる一連の投与量の形であってもよい。
「ＨＣＶ−阻害剤」は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物、プロドラッグ、活性代謝物質もしくは溶媒和物を意味する。
本願明細書において用いられる用語「ＨＣＶを阻害する量」は、哺乳類、例えばヒトに投与される場合、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するために十分である本発明の化合物の量を意味する。
本願明細書において用いられる用語「ＨＣＶポリメラーゼ阻害量」は、化合物が酵素と接触して置かれる場合に、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ酵素の機能を阻害するために十分である本発明の化合物の量を意味する。
「プロドラッグ」は、生理的条件の下で、またはソルボリシスによって、特定の化合物に、または上記化合物の薬学的に許容できる塩に変換され得る化合物である。プロドラッグは、部分構造、例えば-CO2R、-PO(OR)2または-C=NRを含む本発明の化合物の１つの誘導体であってもよく、これは生理的条件下またはソルボリシスによって切断され得る。薬学的に許容できるソルボリシスまたは開裂生成物を提供する任意の適当なR置換基を用いてもよい。上記の部分構造を含むプロドラッグは、例えばアミド、カルボン酸、またはヒドロキシル部分を含む本発明のヒドロオキサメート誘導体を適当な試薬で処理する、慣用の手順に従って製造することができる。「活性代謝物質」は、特定のヒドロオキサメート誘導体またはその塩の本体における代謝を通じて生じる薬理学的に活性な生成物である。プロドラッグおよびヒドロオキサメート誘導体の活性な代謝物質は、当該分野で公知の慣例技術を用いて同定することができる。例えば、Bertolini他, J. Med. Chem., 40:2011-2016(1997)； Shan他, J. Pharm. Sci., 86(7): 765-767(1997)； Bagshawe, Drug Dev. Res., 34:220-230(1995)； Bodor, Advances in Drug Res., 13:224-331(1984)； Bundgaard, 「Design of Prodrugs」(Elsevier Press, 1985)； Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen他. eds., Harwood Academic Publishers, 1991)； Dear他, Chromatogr. B, 748:281-293(2000)； Spraul他, J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10(8): 601-605(1992)； and Prox他, Xenobiol, 3(2): 103-112(1992)を参照のこと。
「溶媒和物」は、上記の化合物の生物学的有効性を保持する特定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を意味することを意図する。溶媒和物の例は、溶媒、例えば制限さ
れないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わされた本発明の化合物を含む。「薬学的に許容できる塩」は、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、そして生物学上またはそれ以外にも望ましくなくはない塩を意味することを意図する。薬学的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタノエート、ポロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホネート、フェニルアセタート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホネート、ナフタレン-1-スルホネート、ナフタレン-2-スルホネートおよびマンデレートを含む。
本願明細書において用いられる用語「治療する」は、特に明記しない限り、上記用語が適用される病気もしくは状態、または上記病気もしくは状態の１またはそれ以上の症状の進行を後退、緩和、阻害、またはこれらを予防することを意味する。本願明細書において用いられる用語「治療」は、特に明記しない限り、すぐ上で定義される「治療する」と同様の治療の行為を意味する。
本願明細書において用いられる句「薬学的に許容できる塩」は、特に明記しない限り、本発明の化合物に存在してもよい酸性または塩基性の基の塩を含む。本来は塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸により様々な塩を形成することができる。本発明の上記の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を製造するために用いることができる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬学的に許容できる陰イオンを含む塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジスリエート(edislyate)、エストレート、エシレート 、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート 、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムケート(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩(phospate)／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオドード(triethiodode)および吉草酸塩、を形成する酸である。
語句「治療的有効量」、「有効量」および「ＨＣＶ阻害量」は、治療の必要な哺乳類に投与される場合、ＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害により緩和される損傷または疾患状態の治療、例えば抗がん治療の強化、または発作、頭部外傷および神経変性疾患に伴う神経毒性の抑制を達成するために十分な、本発明の薬剤の量を意味することが意図される。治療的に有効である本発明の方法で用いられる所定のＨＣＶ阻害剤の量は、因子、例えば特定のＨＣＶ阻害剤、疾患状態およびその重篤度、阻害剤を必要とする動物哺乳類のアイデンティティおよび特性により変更され、その量は技術者により決まったやり方で決定され得る。
〔発明の詳細な説明〕
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。本発明の化合物の炭素−炭素結合は
、実線
Figure 0003940430
 ソリッドウェッジ(solid wedge)
Figure 0003940430
 またはドットのウェッジ(dotted wedge)
Figure 0003940430
 を用いて、本明細書中で示され得る。不斉炭素原子への結合を表す実線の使用は、その炭素原子の全ての可能な立体異性体が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を表すソリッドまたはドットのウェッジのいずれかの使用は、示される立体異性体だけが含まれることを意味することを示すことが意味される。本発明の化合物は二以上の不斉炭素原子を含み得ることがありうる。それらの化合物において、不斉炭素原子への結合を表す実線の使用が、全ての可能な立体異性体が含まれることを意味することを示すことが意味される。本発明の化合物の一つまたはそれ以上の不斉炭素原子への結合を表す実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を表すソリッドまたはドットのウェッジの使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すことが意味される。
本発明の個々の立体異性化合物の溶液は、平面偏光を回転させることができる。本発明の化合物の名称における「（＋）」または「（−）」のいずれかの記号の使用は、特定の立体異性体の溶液が（＋）または（−）方向で平面偏光を回転させることを示し、これは当業者に公知の技術を用いて測定される。
ジアステレオ異性混合物を、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶により、当業者に公知の方法によって、これらの物理的化学的違いを基礎としてこれらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオ異性混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離して、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことにより分離できる。ジアステレオ異性混合物および純粋な鏡像異性体を含む全てのこのような異性体は、本発明の一部と考えられる。
あるいは、本発明の個々の立体異性化合物は、非対称の合成によって、鏡像異性が富化された形態で製造され得る。非対称の合成は、当業者に公知の技術、例えば、市販のまたは当業者に公知の方法を用いて容易に製造される非対称出発物質の使用、合成の完了で除去され得る非対称の助剤の使用、または酵素的方法を用いる中間体化合物の分解を用いて実施することができる。かかる方法の選択は、出発物質の入手可能性、方法の相対的効率、および上記の方法が特定の官能基を含む本発明の化合物に有用であるかどうかを含むがこれらに限定されない因子に依存する。かかる選択は、当業者の知識の範囲内である。
本発明の化合物が不斉炭素原子を含む場合、誘導された塩、プロドラッグおよび溶媒和物は一つの立体異性体、ラセミ化合物、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物として存在することができる。全ての上記の一つの立体異性体、ラセミ化合物およびその混合物は、本発明の範囲内であることが意図される。
当業者によって一般に理解されるように、光学的に純粋な化合物は鏡像異性的に純粋である化合物である。本明細書で使用されるように、用語「光学的に純粋な」は、少なくと
も十分な活性を含む化合物を意味することが意図される。好ましくは、本発明の所望の薬理学的に純粋な化合物を有する化合物を与える単一の鏡像異性体の光学的に純粋な量は、少なくとも90％の単一の異性体（80％の鏡像体過剰率)、より好ましくは少なくとも95％（90％のe.e.）、さらにより好ましくは少なくとも97.5％（95％のe.e.）、および最も好ましくは少なくとも99％（98％のe.e.）を含む。
本発明の方法で用いられる誘導体が塩基である場合、所望の塩は従来技術にとって公知の任意の適切な方法によって製造することができ、その方法は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；等による、または有機酸、例えば酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸；α−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸または桂皮酸；スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸；等による遊離塩基の処理を含む。
本発明の方法で用いられる誘導体が酸である場合、所望の塩は、従来技術にとって公知の任意の適切な方法によって製造することができ、その方法は、無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）；アルカリ金属またはアルカリ土属金属水酸化物；等による遊離酸の処理を含む。適切な塩の例示的例は、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン；アンモニア；第一級、第二級および第三級アミン；ならびに環式のアミン、例えばピペリジン、モルホリン、および、ピペラジンに由来する有機塩；同じく、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。
固体である、誘導体、プロドラッグ、塩または溶媒和物の場合、本発明の方法で用いられる、誘導体、プロドラッグ、塩および溶媒和物は異なる多形体または結晶形態で存在することができ、その全てが本発明の範囲および特定の式の範囲内にあることが意図される。さらに、本発明の方法で用いられる、誘導体、塩、プロドラッグおよび溶媒和物は互変異性体として存在することができ、その全てが本発明の幅広い範囲内にあることが意図される。
事実上塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸により、多種多様な異なる塩を形成することができる。上記の塩は動物への投与のために薬学的に許容できなければならないにもかかわらず、本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として反応混合物からまず最初に単離し、次いで、その塩をアルカリ試薬による処理によって遊離の塩基化合物に簡単に変換し、その後、その遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが、実際にはしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性の溶媒媒質においてまたは適当な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノールにおいて、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより、容易に製造される。溶媒の慎重な蒸発で、所望の固体の塩が容易に得られる。所望の酸性塩はまた、溶液に適当な鉱酸または有機酸を添加することにより、有機溶媒中で遊離の塩基の溶液から沈殿させることができる。
本来酸性である本発明のそれらの化合物は、種々の薬理学的に許容できる陽イオンで、塩基塩を形成させることができる。上記の塩の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩を含む。これらの塩は全て、従来の技術によって製造される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を製造するために試薬として用いられる化合物の塩基は、本発明の酸性の化合物と非毒性塩基塩を形成する塩基である。上記の非毒性の塩基塩は、上記の薬理学的に許容できる陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等に由来するものを含む。これらの塩は、対応する酸性化
合物を所望の薬理学的に許容できる陽イオンを含む水溶液で処理し、次いで生じた溶液を、好ましくは減圧下、蒸発乾燥させることによって容易に製造できる。あるいは、それらはまた、酸性の化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで生じた溶液を従来通りの同じ方法で蒸発乾燥させることにより、製造することもできる。いずれにせよ、試薬の化学量論的量は、好ましくは反応の完了および所望の最終的な生成物の最大収率を確実にするために好ましくは使用される。
ＨＣＶ活性の阻害剤としての化合物の活性は、インビボおよびインビトロ分析を含む、当該分野で利用できる適当な方法のいずれかにより、測定することができる。活性測定の適切な検査法の例は、本願明細書において記載されているHCVレプリコン分析である。
化合物およびそれらの薬学的に許容できるプロドラッグ、塩、活性代謝物質および溶媒和物の投与は、当業者が利用できる投与の任意の認められたモードにしたがって実施され得る。投与の適切なモードの例示的例は、経口、鼻、非経口、局所、経皮および直腸投与を含む。経口および静脈の送達が好まれる。
本発明のＨＣＶ阻害剤は、任意の適当な医薬形態の医薬組成物として投与することができる。適当な医薬形態は、固体、半固体、液体または凍結乾燥製剤、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、坐薬、懸濁剤、リポソームおよびエアゾールを含む。ＨＣＶ阻害剤は、任意の様々な方法論を用いて、溶液として製造することができる。例えば、ＨＣＶ阻害剤は、酸（例えば1MのHCl）と共に溶解させ、そして水（D5W）の５％デキストロースの溶液の十分量で希釈して、ＨＣＶ阻害剤の所望の最終濃度（例えば約15mM）を得ることができる。あるいは、約15mMのHClを含んでいるD5Wの溶液を用いて、適当な濃度でＨＣＶ阻害剤の溶液を提供することができる。さらに、ＨＣＶ阻害剤は、例えばカルボキシメチルセルロース（CMC）１％の溶液を用いて、懸濁液として製造することができる。
医薬組成物の適当な医薬形態を製造する許容できる方法は、公知であるか、または当業者により慣例的に決定し得る。例えば、医薬製剤は、錠剤形態が必要な場合、成分を混合、粒状化、および圧縮し、または必要に応じて、成分を混合、充填および溶解する工程を伴い、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内および／または直腸投与用の所望の生成物を得る、医薬化学者の従来の技術にしたがって製造することができる。
本発明の医薬組成物はまた、意図された使用によって、適当な添加剤、希釈剤、ビークルおよび担体、ならびに他の薬学的に活性な薬剤を含むことができる。固体または液体の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビークルまたは添加剤を、医薬組成物において使用することができる。例示的な固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。例示的な液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、食塩水および水を含む。担体または希釈剤は、適当な持続性放出物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独またはワックスと共に含むことができる。液体担体が用いられる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌の注射可能な液体（例えば溶液）、または非水系もしくは水性の液体懸濁液の形であってもよい。
医薬組成物の用量は、少なくとも治療的有効量のＨＣＶ阻害剤を含むことができ、そして好ましくは一つまたはそれ以上の医薬投薬単位からなる。選択された用量は、ＨＣＶ活性の阻害により仲介される治療を必要とする哺乳類、例えばヒトに、その用量を投与する任意の公知であるかまたは適当な方法（以下を含む：局所的、例えば軟膏またはクリームとして；経口的に；直腸に、例えば坐薬として；注射により非経口的に；静注で；または膣内、鼻腔内、気管支内、耳内または眼内注入により連続的に）により投与することがで
きる。組成物が細胞障害性薬物と共に投与される場合、組成物は細胞障害性薬物の導入の前に、一緒に、および／または後に、投与することができる。しかし、組成物が放射線療法と共に投与される場合、好ましくは、その組成物は放射線療法が始められる前に導入される。
活性化合物の特定の量を含む種々の医薬組成物を製造する方法は公知であるか、または当業者に明らかであるだろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第15版(1975)を参照。
本発明の医薬組成物において用いられるＨＣＶ阻害剤の実際の投薬量は、用いられている特定の薬剤の特性、処方される特定の組成物、投与のモードおよび特定の部位ならびに処置される宿主および状態に従って選択されことが認識されるだろう。条件の所定の一組に対する最適投薬量は、従来の投薬量決定試験を用いて、当業者によって確認することができる。経口投与のために、例えば、使用することができる用量は、約0.001〜約1000mg／kg体重、好ましくは約0.1〜約100mg／kg体重、およびさらにより好ましくは約1〜約50mg／kg体重であり、治療方針により適当な間隔で繰り返される。
本発明はまた同位元素的に標識された化合物を含み、この化合物は、通常、本来見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている事実以外は本発明の化合物において詳述されるものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを含む。上述した同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および上記化合物のまたは上記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位元素的に標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cのような放射性同位元素が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化され、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cの同位元素は、製造および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または投薬必要量の減少を生じる特定の治療的利点を与えることができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。一般的に、本発明の同位元素的に標識された化合物およびそのプロドラッグは、容易に利用できる同位元素的に標識された試薬を同位元素的に標識されていない試薬の代わりに用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例、ならびに製造で開示される手順を実施することにより、製造することができる。
本発明の種々の化合物の特定の実施例は、上記の実施例において説明されるように、都合よく製造することができる。これらの実施例およびその中に含まれる化合物は、いかなる形であれ本発明の範囲を制限することを意味しない。
以下の実施例の化合物の構造を、以下の１つまたはそれ以上によって確認した：プロトン磁気共鳴分光法、赤外線の分光法、元素微量分析、質量分析、薄層クロマトグラフィ、融点、沸点およびHPLC。
プロトン磁気共鳴（1H NMR）スペクトルは、300または500メガヘルツ（MHz）の電界強度で操作する、300メガヘルツTech-Mag、Bruker Avance 300DPXまたはBruker Avance 500
DRX分光計を用いて測定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から100万当りの部（ppm, d）のダウンフィールドで記録された。あるいは、1H NMRスペクトルは、次のような残留のプロトン性溶媒シグナルと対照される：CHCl3 = 7.26ppm; DMSO = 2.49ppm; C6HD5 = 7.15ppm。ピークの多重度は、次のように示される：s＝一重項; d＝二重項; dd＝二重項の二重項; t=三重項; q＝四重項; br＝幅広い共鳴；およびm＝多重項。結合定数はヘルツで与えられる。赤外線吸収（IR）スペクトルは、Perkin-Elmer 1600シリーズFTIRスペクトロメータを用いて得た。元素の微量分析はAtlantic Microlab Inc.(Norcross, GA)によって実行し、そして理論値の±0.4%の範囲内で定まった元素についての結果を与えた。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカゲル60（Merck Art 9385）を用いて実行した。分析的薄層クロマトグラフィ（TLC）は、シリカ60 F254（Merck Art 5719）の予めコートされたシートを用いて実行した。HPLCクロマトグラフは、3.5ミクロンパッキング物質を有するZorbax SB-C18 4.6 mm x 150 mmを取り付けたHewlett Packard Model 1100 systemで遂行した。特に明記しない限り、7.5分にわたる5% CH3CN／H2O〜95% CH3CN/H2Oの勾配、次いで2.5分間、95% CH3CN/H2Oで保持し（両方の溶媒は、0.1% v/v TFAを含む）、流量1 mL／分を用いた。保持時間（Rt）は、分で与えられる。セミ分取HPLCサンプルは、21.2mmx 250mm C8カラムを備えたGilson LC3Dシステムで遂行した。勾配は、CH3CN／H2O溶媒系を用いて各々の化合物に最適化した。融点はMel-Temp装置で決定し、そして補正されていない。特に明記しない限り、全ての反応は、アルゴンのわずかな陽圧の下で、隔壁密封されたフラスコで実行した。全ての市販の試薬は、それらのそれぞれの供給元から受け取ったものをそのまま用いたが、例外として：テトラヒドロフラン（THF）は、使用の前にナトリウム-ベンゾフェノンケチルから蒸留した;ジクロロメタン（CH2Cl2）は、使用の前に水素化カルシウムから蒸留した；無水塩化リチウムは、一晩、真空下で、110℃の加熱によって製造したものを用いた。質量スペクトル（低および高分解能の両方）は、エレクトロスプレー（EI）または高速原子衝撃（FAB）イオン化技術いずれかを用いて測定した。
以下の省略形が本願明細書において用いられる：Et2O（ジエチルエーテル）；DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；MeOH（メタノール）；EtOH（エタノール）；EtOAc（酢酸エチル）；Ac（アセチル）；Hex（ヘキサン）；Me（メチル）；Et（エチル）；Ph（フェニル）；DIEA（ジイソプロピルエチルアミン ）；TFA（トリフルオロ酢酸）；DTT（ジチオトレイトール）；およびTHF（テトラヒドロフラン）；ならびに（沈殿物）；min.またはmin（分）；h（時間）。
固相合成は、Rinkアミドリンカーを有する固定化試薬によって実行し(Rink, Tetrahedron Letters(1987)28:3787)、リンカーは切断により遊離のカルボキサミド基を生じる標準的な酸切断可能リンカーである。小規模の固相合成（例えば約2-5μモル）を、Fmoc-保護されたRinkアミドリンカーで誘導されたChiron SynPhaseRポリスチレンO-シリーズクラウン（ピン）を用いて、実行した。より大規模な（例えば、約100μモルより大きい）合成のために、Rinkアミド結合が、Argonaut Technologies Argogel(登録商標)樹脂、グラフトポリスチレン-ポリ(エチレングリコール）コポリマーに対して形成された。物理的に弾力性であり、そして結合および切断反応以外の合成反応条件に不活性である樹脂から選ばれる任意の適当な樹脂を、固相として用いることができる。
実施例Ａ(1): 6-シクロペンチル-6-[2-(1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに、5-ブロモ-1-エチル-1H-ピリジン-2-オンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.81(brm, 8H), 1.87(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.45(t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.72(d, J = 16 Hz, 1H), 2.80(d, J = 16 Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 3.96(q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.14(d, J = 9.2 Hz, 1H). 分析 C19H25N1O4についての計算値: C, 68.86; H, 7.60; N, 4.23. 実験値: C, 68.74; H, 7.42; N, 4.34.
実施例Ａ(2): 6-[2-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(22)と同様に製造したが、ここで上記実施例の工程2における4-ブロモ-2-エチル-フェノールの代わりに、工程1からの4-ブロモ-2-tert-ブチル-フェノールを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.39(s, 9H,), 1.43-1.85(br m, 8H), 1.87-2.01(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.60(t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.74(s, 1H), 6.60(d, J = 8.1 Hz 1H)), 6.84(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00(s, 1H).
工程１：4-ブロモ-2-tert-ブチル-フェノール
Figure 0003940430
 2-tert-ブチル-フェノール(5 g, 0.033 mol)をCHCl3(100 mL)中に溶解し、そして室温で磁気攪拌した。この溶液に、CHCl3(100mL)中の三臭化テトラブチルアンモニウム(16.05
g, 0.033 mol)の溶液を添加した。生じた黄色溶液を室温で1時間攪拌した。この反応をチオ硫酸ナトリウムの5％溶液(200 mL)でクエンチした。この二相の混合物を15分間攪拌した。有機物を分離し、そして濃縮した。残留物をEtOAc(100 mL)中に溶解し、そして水(2 x 100 mL)およびブライン(1 x 100mL)で洗浄した。この有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物を、ヘキサン中の3% EtOAcで溶離させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。生じたものは透明油状物(6.8 g, 89%)であった。
1H NMR(CDCl3): δ1.39(s, 9H), 4.95(s, 1H), 6.59(d, J = 8.5 Hz 1H), 7.19(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24(s, 1H).
実施例Ａ(3): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-エトキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-1-エトキシ-2-メチル-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.40(t, J = 7 Hz, 3H), 1.52-1.81(brm, 8H), 1.99(m, 2H), 2.19(s,
3H), 2.30(m, 1H), 2.58(t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 3.41(s, 2H), 4.00(q, J = 7Hz, 2H), 6.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89(m, 2H). 分析 C21H28O4についての計算値:
C, 73.23; H, 8.19. 実験値: C, 73.12; H, 8.22.
実施例Ａ(4): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-1-イソプロポキシ-2-メチル-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.30(d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.52-1.81(brm, 8H), 1.99(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.37(m, 1H), 2.58(t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.74(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.43(m, 1H), 6.71(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88(m, 2H). 分析 C22H30O4についての計算値: C, 73.71; H, 8.44. 実験値: C, 73.64; H, 8.22.
実施例Ａ(5): 6-｛2-[3-クロロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.77(brm, 8H), 1.92(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.63(m, 2H), 2.74(d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.79(d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 4.35(d, J = 8.1 Hz,
1H), 4.40(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.5 Hz, 1H),
7.19(s, 1H). 分析 C20H22ClF3O4についての計算値: C, 57.35; H, 5.29. 実験値: C, 57.55; H, 5.12.
実施例Ａ(6): 6-シクロペンチル-6-(4-メトキシ-フェニルスルファニルメチル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 1-シクロペンチル-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-エタノン(以下の工程2から)を、実施例A(82)の合成に記載されるアセト酢酸メチルジアニオン付加反応に付し、白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3): δ1.35-1.86(brm, 8H), 2.35(m, 1H), 2.61-3.62(m, 6H), 3.85(s, 3H),
6.82(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.2 Hz, 2H).
工程１：2-クロロ-1-シクロペンチル-エタノン
Figure 0003940430
 シクロペンタンカルボニルクロリド(5.0 g, 0.038 mol)をTHF(100 mL)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。この溶液を、10分にわたりへキサン中のTMS-ダンゾメタン2M溶液(56.56 mL, 0.113 mol)で処理した。生じた黄色溶液を室温で12時間放置させた。次いで、この溶液を濃縮し、そして残留物をTHF(100 mL)中に溶解し、そしてジオキサン溶液中の4N HCl(28.28 mL, 0.113 mol)でゆっくり処理した。生じたものを24℃で2時間攪拌した。この溶液を油状物に濃縮し、これをへキサン中の5% EtOAcで溶離させるシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、以下で示された中間体(4.9 g, 88%)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ1.62-1.98(m, 8H), 3.12-3.25(m, 1H), 4.21(s, 2H).
工程２：1-シクロペンチル-2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-エタノン
Figure 0003940430
 工程1からの中間体2-クロロ-1-シクロペンチル-エタノン(1 g, 6.81 mmol)をTHF(20 mL)中の4-メトキシ-ベンゼンチオール(1.05 g, 7.50 mmol)と合わせ、そしてトリエチルアミン(1.05 mL, 7.50 mmol)で処理した。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで水(50 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2X 50 mL)で抽出した。次いで、有機物を0.5N HCl(2x 50 mL)、2N NaOH(2x 50 mL)、水(2 x 50 mL)およびブライン(1x 50 mL)で洗浄し、有機物をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をさらに精製しないで使用した(1.65 g, 97%)。
実施例Ａ(7): N-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-アセトアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりにN-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55-1.77(br m, 8H), 1.94(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.26(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.76(s, 2H), 3.43(s, 2H), 6.90(m, 2H), 8.19(t, 1H, J = 8.3 Hz). ESIMS:(M + H)+ 384.05.
実施例Ａ(8): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-メトキシメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシメチル-ベンゼンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55-1.80(br m, 8H), 1.95(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.76(s, 2H), 3.40(s, 3H), 3.43(s, 2H), 4.48(s, 2H), 6.85(d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.93(d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.32(t, 1H, J = 7.7 Hz). 分析 C20H25O4Fについての計算値: C, 68.77; H, 7.11; 実験値: C, 68.90; H, 7.23.
実施例Ａ(9): 6-シクロペンチル-6-[2-(2-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-ビフェニルを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55-1.83(br m, 8H), 2.0(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.72(m, 2H), 2.79(s, 2H), 3.45(s, 2H), 6.96(d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.0(d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.36(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.52(m, 2H). 分析 C24H25O3Fについての計算値: C, 75.76; H, 6.62; 実験値: C, 75.56; H, 6.66.
実施例Ａ(10): 6-[2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55-1.83(br m, 8H), 2.0(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.79(s, 2H), 3.45(s, 2H), 6.98(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.0(s, 1H), 7.34(m, 2H), 7.62(t, 1H, J = 10.5 Hz), 7.70(s, 1H), 7.82(m, 2H). ESIMS: MH- 435.05.
工程１：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-ベンゾ[b]チオフェン
Figure 0003940430
 DME(4mL)およびH2O(4mL)中のベンゾ[b]チオフェン-2-ボロン酸(0.71g, 4mmol)、1-ブロモ-3-フルオロ-4-ヨードベンゼン(1g, 3.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン（phospine）)パラジウム(II)クロリド(46mg, 2mol%)、NaHCO3(0.83g, 9.9mmol)の混合物をN2下、72時間、80℃まで加熱した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、白色固体として表題化合物を得た(0.13g, 13%)。
1H NMR(CDCl3): δ7.33 - 7.41(m, 4H), 7.57(m, 1H), 7.72(s, 1H), 1.80 - 7.86(m, 2H).
実施例Ａ(11): 4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エ
チル]-2-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.46-1.80(br m, 8H), 1.96(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.73(m, 2H), 2.77(d, 2H, J = 5.3 Hz), 3.03(d, 3H, J = 4.5 Hz), 3.44(s, 2H), 6.71(br s, 1H), 6.91(d, 1H, J = 12.8 Hz), 7.05(d, 1H, J = 9.2 Hz), 8.10(t, 1H, J = 8.0 Hz). 分析 C20H24NO4F・0.3 H2Oについての計算値: C, 65.48; H, 6.76; N, 3.82. 実験値: C, 65.29; H, 6.48; N, 3.56.
工程１：4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド
Figure 0003940430
 CH2Cl2(15mL)中に溶解された4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(0.8g, 3.7mmol)、メチルアミン(3.65mL, 7.3mmol)、EDC(1.4g, 7.3mmol)、トリエチルアミン(1.0mL, 7.3mmol)の溶液を、N2下、24時間攪拌した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の40% EtOAc)により精製し、白色固体として表題化合物(0.27g, 32%)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ3.03(d, 3H, J = 6.0 Hz), 6.68(br s, 1H), 7.32(d, 1H, J = 11.3 Hz), 7.42(d, 1H, J = 10.2 Hz), 8.01(t, 1H, J = 8.5 Hz).
実施例Ａ(12): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-5-メチル-チオフェン(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55-1.80(br m, 8H), 1.97(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.68(m, 2H), 2.78(s, 2H), 3.44(s, 2H), 6.75(d, 1H, J = 4.5 Hz), 6.90(d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.93(s, 1H), 7.22(d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.48(t, 1H, J = 8.3 Hz). 分析 C23H25O3SFについての計算値: C, 68.97; H, 6.29. 実験値: C, 69.29; H, 6.24.
工程１：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-5-メチル-チオフェン
Figure 0003940430
 DME(10mL)中の5-メチル-2-チオフェン-ボロン酸(1g, 7.0mmol)、1-ブロモ-3-フルオロ-4-ヨードベンゼン(1.77g, 5.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.34g, 0.3mmol)、2M Na2CO3(10 mL)の混合物をN2下、15時間、75℃まで加熱した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分割した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、表題化合物(1.2g, 75%)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ2.52(s, 3H), 6.76(s, 1H), 7.25 - 7.32(m, 3H), 7.43(t, 1H, J = 8.5 Hz).
実施例Ａ(13): 6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 アセト酢酸メチル(0.66g, 5.7mmol)を、０℃に冷却したTHF(10ml)中の NaH(0.23 g, 5.7 mmol,鉱油中の60%分散)懸濁液に添加した。30分後、n-BuLi(2.3mL, 5.7mmol, ヘキサン中の2.5M)を添加した。生じたジアニオンをさらに30分間攪拌し、次いでTHF(3ml)中の3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(0.39g, 1.9mmol, 以下の工程4)の溶液で処理した。４時間、0℃で攪拌後、反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして橙色油状物に濃縮し、これを更に精製することなく用いた。この油状物をメタノール(8mL)中に溶解し、炭酸カリウム(0.79g, 5.7 mmol)で処理し、そしてN2下、90分間還流した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして橙色油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜20% EtOAc)により精製し、白色固体として表題化合物を得た(0.22 g, 40%収率)。
1H NMR(CDCl3): δ1.42-1.98(br m, 20H), 2.22(m, 1H), 2.71(s, 2H), 3.40(s, 2H), 5.40(s, 1H). 分析 C18H26O3・0.2 H2Oについての計算値: C, 75.53; H, 9.05. 実験値: C, 73.74; H, 9.01.
工程１：3-シクロヘキサ-1-エニル-プロピオン酸 -エチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を以下の参考文献: JOC, 1998, 63, 2755-57に記載されるように製造した。
工程２：3-シクロヘキサ-1-エニル-プロピオン酸
Figure 0003940430
 2N LiOH(3.5mL)を、THF(12mL)およびMeOH(3mL)中に溶解した3-シクロヘキサ-1-エニル-プロピオン酸-エチルエステルの溶液(工程1からの0.6g, 3.4mmol)に添加した。この混合物をN2下、2時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして透明油状物に濃縮した。
1H NMR(CDCl3): δ1.54(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.46(t, 2H, J = 8.3 Hz), 5.44(s, 1H).
工程３：3-シクロヘキサ-1-エニル-チオプロピオン酸S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 CH2Cl2(12 mL)中に溶解した3-シクロヘキサ-1-エニル-プロピオン酸(工程2からの0.47g, 3.04mmol)、トリフェニルホスフィン(1.04 g, 3.95 mmol)および2,2'-ジピリジルジスルフィド(0.87 g, 3.95 mmol)の溶液をN2下、３時間攪拌した。反応混合物を黄色油状物に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の5%〜20% EtOAc)により精製し、黄色油状物として表題化合物を得た(0.7g, 93%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.55(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.35(t, 2H,
J = 7.3 Hz), 2.81(t, 2H, J = 8.0 Hz), 5.47(s, 1H), 7.28(dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.61(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.74(td, 1H, J = 7.8 Hz), 8.61(d, 1H, J = 4.8 Hz).
工程４：3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン｛TB-4059-095｝
Figure 0003940430
 シクロペンチルマグネシウムブロミド(1.6mL, 3.15mmol, エーテル中の2M溶液)をTHF(10mL)中に溶解した3-シクロヘキサ-1-エニル-チオプロピオン酸 S-ピリジン-2-イルエステル(工程3からの0.65g, 2.63mmol)の-78℃に冷却した溶液に添加した。反応混合物を-78℃で45分間攪拌し、次いで室温に温めた。反応を1N HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜5% EtOAc)により精製し、透明油状物として表題化合物を得た(0.39g, 72%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.51-1.83(br m, 12H), 1.91(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.20(t, 2H, J =
7.6 Hz), 2.54(t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.87(m, 1H), 5.39(s, 1H).
実施例Ａ(14): 6-シクロペンチル-6-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)で記載されるように製造したが、ここで1-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-ピロリジン-2-オン(以下の工程2に記載)を3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.41-1.84(br m, 9H), 1.98 - 2.21(m, 4H), 2.37(m, 2H), 2.67(d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.08(d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.28 - 3.51(m, 5H), 3.61(m, 1H). 分析 C16H23NO4についての計算値: C, 63.55; H, 8.00; N, 4.63. 実験値: C, 63.41; H, 8.04; N, 4.52.
工程１：3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸
Figure 0003940430
 2-オキソ-1-ピロリジンプロピオニトリル(22.4g, 16.2mmol)、15% NaOH溶液(40mL)およびジオキサン(40mL)の溶液をN2下、５時間加熱還流した。反応混合物をEtOAcで抽出した。水層を6N HClで酸性にし、そしてCH2Cl2(5x50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4により乾燥させ、そして濃縮し、クリーム色固体として表題化合物を得た(12.4g, 49%)。
1H NMR(CDCl3): δ2.04(m, 2H), 2.42(t, 2H, J = 7.9 Hz), 2.60(t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.48(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.59(t, 2H, J = 6.8 Hz), 10.29(br s, 1H).
工程２：1-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-ピロリジン-2-オン
Figure 0003940430
 2-クロロ-4-6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(2.68g, 15.2mmol)およびN-メチルモルホリン(4.2mL, 38.1mmol)を、THF(35mL)中の3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸(工程1からの2g, 12.7mmol)の溶液に添加した。１時間後、反応混合物をガラスフリットに通してろ過し、白色沈殿物を除去した。ろ液をヨウ化銅(2.4g, 12.7mmol)で処理し、0℃に冷却し、次いでシクロペンチルマグネシウムブロミド(6.35mL, 12.7mmol, エーテル中の2M)を添加した。4時間後、生じた黒色混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の75% EtOAc、次いでCH2Cl2中の5% MeOH)により精製し、黄色油状物として表題化合物を得た(0.4g, 15%収率)。
1H NMR(CDCl3): δ1.55-1.83(br m, 8H), 1.99(m, 3H), 2.35(t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.74(t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.41(d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.53(t, 2H, J = 6.6 Hz).
実施例Ａ(15): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに3-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55-1.82(br m, 8H), 1.99(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.73-2.79(m, 4H), 3.45(s, 2H), 7.06(m, 2H), 7.96(t, 1H, J = 7.5 Hz). ESIMS: MH+ 387.20, MH- 385.20.
工程１：3-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
Figure 0003940430
 EtOH(50mL)中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(3g, 15mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(5.21g, 75mmol)、炭酸カリウム(10.4g, 75mmol)の混合物を、N2下、還流した。24時間後、反応混合物をガラスフリットに通してろ過し、熱EtOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、白色固体を得た。
この固体をピリジン(20mL)中に懸濁し、そして無水酢酸(4.24mL, 45mmol)で処理した。この混合物を2時間還流し、次いで室温で15時間攪拌した。反応混合物を2N HClとEtOAcとの間に分割した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中の5%へキサン)により精製し、白色固体として表題化合物を得た(1.1g, 29%収率)。
1H NMR(CDCl3): δ2.68(s, 3H), 7.43(m, 2H), 7.92(t, 1H, J = 7.7 Hz).
実施例Ａ(16): 4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.42-1.79(br m, 8H), 1.95(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.79(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.44(s, 2H), 6.88(d, 1H, J = 10.5 Hz), 6.99(d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.32(t, 1H, J = 7.3 Hz). 分析 C21H26NO4F・0.4 H2Oについての計算値: C, 65.91; H, 7.06; N, 3.66. 実験値: C, 65.84; H, 6.79; N, 3.59.
工程１：4-ブロモ-2-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(11)の工程1で記載されるように製造したが、ここでメチルアミンの代わりにジメチルアミンヒドロクロリドを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ2.93(s, 3H), 3.12(s, 3H), 7.28(m, 2H), 7.36(d, 1H, J = 6.4 Hz).
実施例Ａ(17): 4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-N-エチル-2-フルオロ-ベンズアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに4-ブロモ-N-エチル-2-フルオロ-ベンズアミド(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.25(t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.45-1.80(br m, 8H), 1.96(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.70 - 2.82(m, 4H), 3.44(s, 2H), 3.51(m, 2H), 6.70(br s, 1H), 6.90(d, 1H, J = 14.1 Hz), 7.05(d, 1H, J = 9.6 Hz), 8.03(t, 1H, J = 8.1 Hz). 分析 C21H26NO4F・0.5 H2Oについての計算値: C, 65.61; H, 7.08; N, 3.64. 実験値: C, 65.76; H, 6.89; N, 3.58.
工程１：4-ブロモ-N-エチル-2-フルオロ-ベンズアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(11)の工程1で記載されるように製造したが、ここでメチルアミンの代わりにエチルアミンヒドロクロリドを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.26(t, 3H, J = 7.4 Hz), 3.65(m, 2H), 6.63(br s 1H), 7.32(d, 1H, J = 11.3 Hz), 7.42(d, 1H, J = 10.2 Hz), 8.48(t, 1H, J = 8.5 Hz).
実施例Ａ(18): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-イル)-フ
ェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに4-(4-ブロモ-フェニル)-3,5-ジメチル-イソキサゾール(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.48-1.82(br m, 8H), 2.02(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.80(s, 2H), 3.44(s, 2H), 7.18(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.05(d, 2H, J = 8.3 Hz)分析 C23H27NO4・0.2 H2Oについての計算値: C, 71.74; H, 7.17; N, 3.64. 実験値: C, 71.77; H, 7.14; N, 3.47.
工程１：4-(4-ブロモ-フェニル)-3,5-ジメチル-イソキサゾール
Figure 0003940430
 DME(5mL)およびH2O(5mL)中の4-ブロモフェニルボロン酸(1g, 5mmol)、3,5-ジメチル-4-ヨードイソキサゾール(0.93g, 4.2 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン(phospine))パラジウム(II)クロリド(59mg, 2 mol%)、NaHCO3(1.06g, 12.6mmol)の混合物をN2下、18時間、80℃まで加熱した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の5% EtOAc)により精製し、白色固体として表題化合物を得た(0.9g, 86%)。
1H NMR(CDCl3): δ2.26(s, 3H), 2.40(s, 3H), 7.13(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.58(d, 2H, J = 8.3 Hz).
実施例Ａ(19): 6-[2-(1-アセチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに1-(4-ヨード-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.46-1.83(br m, 9H), 2.18(s, 3H), 2.28 - 2.44(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.75(d, 1H, J = 16.0 Hz), 2.83(d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.37(d, 1H, J = 21.3 Hz), 3.47(d, 1H, J = 21.3 Hz)分析 C19H26N2O4・0.5 H2Oについての計算値: C, 64.20; H, 7.66; N, 7.88. 実験値: C, 64.35; H,7.61; N,7.56.
工程１：1-(4-ヨード-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-エタノン
Figure 0003940430
 無水酢酸(0.51mL, 5.4mmol)およびトリエチルアミン(0.75mL, 5.4mmol)を、CH2Cl2中の3,5-ジメチル-4-ヨードピラゾール(1g, 4.5mmol)の溶液に添加した。1時間後、反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分割した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(1g, 85%)。
1H NMR(CDCl3): δ2.27(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.66(s, 3H).
実施例Ａ(20): 6-シクロペンチル-6-(5-メトキシ-インダン-1-イルメチル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)で記載されるように製造したが、ここで3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに1-シクロペンチル-2-(5-メトキシ-インダン-1-イル)-エタノン(以下の工程4に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.24-1.87(br m, 10H), 2.24 - 2.56(m 3H), 2.75 - 2.93(m, 4H), 3.15 - 3.31(m, 1H), 3.42(s, 2H), 3.78(s, 3H), 6.73(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.78(s, 1H), 7.02(d, 1H, J = 8.3 Hz). ESIMS: MH+ 343.10, MH- 341.10.
工程１：[3(1”R),4R]-3-[2'-(5”-メトキシ-1”-インダニル)アセチル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノン(A)および[3(1”S),4R]-3-[2'-(5”-メトキシ-1”-インダニル)アセチル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノン(B):
Figure 0003940430
 このジアステレオマーを製造し、そして以下の参考文献: J. Med Chem. 1995, 38, 1386-1396に記載のように分離した。
工程２：(5-メトキシ-インダン-1-イル)-酢酸
Figure 0003940430
 2N LiOH(0.82mL)を、THF(3mL)中に溶解した[3(1”S),4R]-3-[2'-(5”-メトキシ-1”-インダニル)アセチル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノン(工程1からの0.3g, 1.64mmol)の溶液に添加した。この混合物をN2下、２時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を1N NaOH(x2)で抽出した。水層を2N HClで酸性にし、そしてEtOAc(x3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして透明油状物に濃縮した(0.14g, 83%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.78(m, 1H), 2.38 - 2.50(m, 2H), 2.77 - 2.95(m, 3H), 3.54(m, 1H), 3.79(s, 3H), 6.72(d, 1H, J = 10.6 Hz), 6.78(s, 1H), 7.10(d, 1H, J = 10.6 Hz).
工程３：(5-メトキシ-インダン-1-イル)-チオ酢酸S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)の工程3で記載されるように製造したが、ここで3-シクロヘキサ-1-エニル-プロピオン酸の代わりに(5-メトキシ-インダン-1-イル)-酢酸(以下の工程2から)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.85(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.78 - 2.95(m, 3H), 3.13(dd, 1H, J = 15.6, 5.7 Hz), 3.64(m, 1H), 3.79(s, 3H), 6.72(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.78(s, 1H), 7.10(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.31(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.76(t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.63(d, 1H, J = 5.05 Hz).
工程４：1-シクロペンチル-2-(5-メトキシ-インダン-1-イル)-エタノン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)の工程4で記載されるように製造したが、ここで3-シクロヘキサ-1-エニル-チオプロピオン酸S-ピリジン-2-イルエステルの代わりに(5-メトキシ-インダン-1-イル)-チオ酢酸S-ピリジン-2-イルエステル(工程3から)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55 - 1.85(br m, 9H), 2.39(m, 1H), 2.60(dd, 1H, J = 17.2, 8.6 Hz), 2.80 - 2.92(m, 4H), 3.59(m, 1H), 3.78(s, 3H), 6.70(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.77(s, 1H), 7.02(d, 1H, J = 8.3 Hz).
実施例Ａ(21): 6-シクロペンチル-6-(5-メトキシ-インダン-1-イルメチル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(20)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程2における[3(1”S),4R]-3-[2'-(5”-メトキシ-1”-インダニル)アセチル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノン(B)の代わりに、[3(1”R),4R]-3-[2'-(5”-メトキシ-1”-インダニル)アセチル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノン(A)(その実施例の工程1から)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.24-1.87(br m, 10H), 2.24 - 2.41(m, 2H), 2.51(m 1H), 2.73 - 2.93(m, 4H), 3.15 - 3.31(m, 1H), 3.42(s, 2H), 3.78(s, 3H), 6.73(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.78(s, 1H), 7.02(d, 1H, J = 8.3 Hz). ESIMS: MH+ 343.10, MH- 341.10.
実施例Ａ(22): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジ
ヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 MeOH(10mL)中の酢酸4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-エチル-フェニルエステル(0.92g, 2.47mmol,工程3から)、炭酸カリウム(0.68g, 4.9mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の20%〜40% EtOAc)により精製し、表題化合物を得た(2.44g, 59%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.22(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.43-1.78(br m, 8H), 1.87 - 2.01(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.57 - 2.63(m, 4H), 2.76(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.63(s, 1H), 6.68(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.90(s, 1H). 分析 C20H26O4・0.25 H2Oについての計算値: C, 71.72; H, 7.98. 実験値: C, 71.10; H, 7.99.
工程１：4-ブロモ-2-エチル-フェノール
Figure 0003940430
 水酸化ナトリウム(1.4g, 35mmol)およびヒドラジン一水和物(2.04mL, 42mmol)を、トリエチレングリコール(17mL)中に溶解した5'-ブロモ-2'-ヒドロキシアセトフェノン(3g, 14mmol)の溶液に添加した。反応混合物を170℃まで24時間加熱し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)により精製し、表題化合物(2.52 g, 90%)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ1.22(t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.60(q, 2H, J = 7.5 Hz), 6.64(d, 1H, J
= 8.5 Hz), 7.17(dd, 1H, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.24(d, 1H, J = 2.5 Hz).
工程２：酢酸4-ブロモ-2-エチル-フェニルエステル
Figure 0003940430
 アセチルクロリド(1.06mL, 14.9mmol)、引き続きトリエチルアミン(2.08mL, 14.9mmol)を、CH2Cl2中に溶解した4-ブロモ-2-エチル-フェノール(工程1からの2.5g, 12.4mmol)の0℃に冷却した溶液に添加した。反応物を２時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして茶色油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)により精製し、透明油状物として表題化合物を得た(2.44g, 81%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.19(t, 3H, J = 7.7 Hz), 2.32(s, 3H), 2.52(q, 2H, J = 7.7 Hz),
6.89(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.32(dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.38(d, 1H, J = 2.2 Hz).
工程３：酢酸4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-エチル-フェニルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに酢酸4-ブロモ-2-エチル-フェニルエステル(工程2から)を用いた。
ESIMS: MH+ 373.20, MH- 371.20
実施例Ａ(23): 6-エチル-6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)で記載されるように製造したが、ここで3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに1-(4-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オン(以下の工程2に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.01(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.80(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.66(m, 2H),
2.72(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.79(s, 3H), 6.83(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08(d, 2H, J =
8.5 Hz)分析 C16H20O4についての計算値: C, 69.70; H, 7.52. 実験値: C, 69.54; H, 7.30.
工程１：N-メトキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド
Figure 0003940430
 N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(5.41g, 55.5mmol)、EDC(12.77g, 66.6mmol)、引き続きトリエチルアミン(17mL, 122mmol)を、3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸(10g, 55.5mmol)の0℃に冷却した溶液に添加した。反応混合物をN2下、15時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の40% EtOAc)により精製し、透明油状物を得た(10.6g, 85%)。
1H NMR(CDCl3): δ2.70(t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.91(t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.18(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.79(s, 3H), 6.83(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.15(d, 2H, J = 8.7 Hz).
工程２：1-(4-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オン
Figure 0003940430
 エチルマグネシウムブロミド(10.8mL, 10.8mmol, THF中の1M溶液)を、THF(20mL)中に溶解したN-メトキシ-3-(4-メトキシ-フェニル)-N-メチル-プロピオンアミド(工程1からの2g, 8.96mmol)の-78℃に冷却した溶液に添加した。反応混合物を60分間攪拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして透明油状物に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の5% EtOAc)により精製し、透明油状物として表題化合物を得た(0.87g, 50%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.04(t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.39(q, 2H, J = 7.4 Hz), 7.54(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.78(s, 3H), 6.82(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09(d, 2H, J = 8.7 Hz).
実施例Ａ(24): 6-イソブチル-6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)で記載されるように製造したが、ここで3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに1-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン-3-オン(以下の工程2に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.99(d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.02(d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.65(m 2H), 1.88(m, 1H), 2.01(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.74(s, 2H), 3.24(s, 2H), 3.79(s, 3H), 6.85(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08(d, 2H, J = 8.5 Hz). ESIMS: MH+ 305.20, MH- 303.20
工程１：3-(4-メトキシ-フェニル)-チオプロピオン酸 S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)の工程3で記載されるように製造したが、ここで3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸を3-シクロヘキサ-1-エニル-プロピオン酸の代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ2.98(s, 4H), 3.76(s, 3H), 6.83(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.13(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.28(dd, 1H, J = 7.5, 5.8 Hz), 7.60(m, 1H), 7.74(td, 1H, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.63(d, 1H, J = 5.8 Hz).
工程２：1-(4-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ヘキサン-3-オン
Figure 0003940430
 イソブチルマグネシウムブロミド(0.88mL, 1.75mmol, THF中の2M溶液)をTHF(6mL)中に溶解した3-(4-メトキシ-フェニル)-チオプロピオン酸 S-ピリジン-2-イルエステル(工程1からの0.4g, 1.46mmol)の-78℃に冷却した溶液に添加した。反応混合物を60分間攪拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の5% EtOAc)により精製し、透明油状物として表題化合物を得た(0.24g, 75%)。
1H NMR(CDCl3): δ0.89(d, 6H, J = 6.6 Hz), 2.12(m, 1H), 2.26(d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.60 - 2.69(m, 2H), 2.81 - 2.90(m, 2H), 3.78(s, 3H), 6.82(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09(d, 2H, J = 8.7Hz).
実施例Ａ(25): 6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-プロピル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程4におけるシクロペンチルマグネシウムブロミドの代わりにプロピルマグネシウムクロリドを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.96(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.44(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.95(m, 2H),
2.66(m, 2H), 2.72(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.79(s, 3H), 6.83(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08(d, 2H, J = 8.5 Hz)分析 C17H22O4・0.2 H2Oについての計算値: C, 69.46; H, 7.68. 実験値: C, 69.40; H, 7.75.
実施例Ａ(26): 6-アリル-6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(23)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程2におけるエチルマグネシウムブロミドの代わりにアリルマグネシウムクロリドを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.95(m, 2H), 2.53(d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.66 - 2.74(m, 4H), 3.43(s, 2H), 3.79(s, 3H), 5.23(d, 1H, J = 18.5 Hz), 5.27(d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.79(m, 1H), 6.83(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08(d, 2H, J = 8.5 Hz)分析 C17H20O4についての計算値: C, 70.56; H, 7.07. 実験値: C, 70.81; H, 6.99.
実施例Ａ(27): 6-[2-(3-クロロ-4-(6-メチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン)-フェニル)-
エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 NaH(鉱油中の60%、0.14 g, 3.42 mmol)をTHF(5mL)中に懸濁し、そして0℃まで冷却した。メチルアセトアセテート(0.19 mL, 1.72 mmol)をシリンジを介してゆっくり添加し、そして反応混合物を20分間攪拌した。へキサン中のn-BuLiの溶液(1.6 M, 2.13 mL, 3.42 mmol)を滴下し、そして生じた混合物をさらに20分攪拌した。THF(2 mL)中の以下の工程3からの3-(4-アセチル-3-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(0.16 g, 0.57 mmol)の溶液を滴下した。1時間攪拌後、反応混合物を1N HCl(10 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(10 mL)で抽出した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。次いで、粗製有機生成物をMeOH 5 mL中に溶解し、そして細かく粉末状にしたK2CO3(無水)0.47グラムを添加した。スラリーを60℃で1.5時間攪拌し、次いで回転蒸発器で濃縮した。残留物を水10 mLおよびEtOAc 10 mL中に溶解し、そして2N HClで酸性にした。水溶液をEtOAc 5mLで３回抽出した。有機物を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させた。ろ過後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の40% EtOAc)により精製し、白色泡状物として生成物を得た(0.035 g, 45%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.69(m, 8H), 1.85(s, 3H), 1.86-1.90(m, 2H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.57-2.63(m, 2H), 2.69(d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.88(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 20.5, 3.4 Hz, 1H), 3.29(d, J = 20.5 Hz, 1H), 3.36(s, 2H), 3.86(dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.15(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 1H). 分析 C24H27ClO6・0.5H2Oについての計算値: C, 63.22; H, 6.19. 実験値: C, 63.45; H, 6.3. ESIMS(MH+): 447.1
工程１：4-ブロモ-2-クロロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 4-ブロモ-2-クロロ安息香酸(15 g, 63.70 mmol)、トリフェニルホスフィン(21.72 g, 82.81 mmol)および2,2'-ジピリジルジスルフィド(18.24 g, 82.81 mmol)を順次CH2Cl2(200 mL)中で合体させた。反応混合物を１時間攪拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の10% EtOAc)による精製のためのカラムに直接装填し、白色固体として生成物を得た(13.34 g, 67%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.38(m, 1H), 7.53(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.67-7.85(m, 4H), 8.68(d, J = 5.6 Hz, 1H). ESIMS(MH+): 329.
工程２：1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノン
Figure 0003940430
 上記工程1からの 4-ブロモ-2-クロロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル(1.86 g, 5.66 mmol)を乾燥THF(30 mL)中に溶解し、そして-78℃まで冷却した。75:25トルエン／THF(1.4 M, 4.45 mL, 6.23 mmol)中のメチルマグネシウムブロミドの溶液を滴下した。35分攪拌後、冷浴を除去した。反応混合物を飽和1N HClでクエンチし、そしてEtOAc(30 mL)で抽出した。有機相をブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10% EtOAc)により精製し、無色油状物として生成物(1.05 g, 80%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ2.64 (s, 3H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.61(s, 1H).
工程３：3-(4-アセチル-3-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 アルゴン下、室温で、無水N-メチルピロリジノン(3.0 mL)中の上記工程2からの1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノン(0.92 g, 3.96 mmol)および1-シクロペンチル-2-プロペン-1-オール(0.60 g, 4.75 mmol)の磁気攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム(0.40 g, 4.75 mmol)、引き続きジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(84 mg, 0.12 mmol)を添加した。生じた混合物を油浴中、140℃まで加熱し、４時間維持した。生じた暗色の反応混合物を室温まで冷やし、そして水(50 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2 X 25 mL)で抽出した。有機物を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(へキサン中の1%〜10% EtOAc)、黄色油状物として中間体ケトンを得た(0.16 g, 16%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.55-1.8(m, 8H), 2.64(s, 3H), 2.78-2.93(m, 5H), 7.14(dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.25(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.0 Hz, 1H).
実施例Ａ(28): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-(6-メチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン)-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに3-ブロモアセトフェノンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.17-1.70(m, 11H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.53-3.35(m, 10H), 7.05-7.256(m, 4H). ESIMS(MH+)C24H28O6: 413.
実施例Ａ(29): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(2-メチル-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに5-(3-ブロモ-フェニル)-5-メチル-ジヒドロ-フラン-2-オン(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ 1.58-1.83(m, 11H), 1.90-2.0(m, 2H), 2.26-2.33(m, 1H), 2.26-2.27(m, 6H), 2.78(s, 2H), 3.42(s, 2H), 7.14(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.2 Hz, 2H). ESIMS(MH+)C23H28O5: 385
工程１：5-(3-ブロモ-フェニル)-5-メチル-ジヒドロ-フラン-2-オン
Figure 0003940430
 アルゴン下、室温で、無水THF(20 mL)中の3-(4-ブロモベンゾイル)プロピオン酸(1.0g,
3.89 mmol)の磁気攪拌溶液に、75:25トルエン／THF中のメチルマグネシウムブロミド溶液(1.4 M, 5.8 mL, 8.17 mmol)を、１時間にわたり添加した。生じた溶液を室温で、18時間攪拌した。氷および濃HCl(2 mL)を慎重に添加し、そして生じた反応混合物を80℃で、8時間攪拌した。生じた反応物を室温まで冷やし、そしてEtOAc(2 X 25 mL)で抽出した。この有機物を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の40% EtOAc)により精製し、透明油状物として中間体ブロミド(0.49 g, 50%)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ1.70(m, 3H), 2.39-2.71(m, 4H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.48-7.53(m, 2H).
実施例Ａ(30): 6-[2-(3-クロロ-4-(6-エチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン)-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここで1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オン(以下の工程1に記載)をその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.87(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.4-1.7(m, 8H), 1.92-1.98(m, 2H), 2.09-2.17(m, 1H), 2.18(s, 2H), 2.22-2.33(m, 1H), 2.37-2.47(m, 1H), 2.62-2.78(m, 2H), 2.95(d, J = 17 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 20, 4.7 Hz, 1H), 3.33(d, J = 20 Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 3.93(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.1, 1H), 7.22(s, 1H), 7.88(d, J = 8.1 Hz, 1H). ESIMS(MH-)C25H29ClO6: 459.
工程１：1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)の工程2で記載されるように製造したが、ここでエチルマグネシウムブロミドをメチルマグネシウムブロミドの代わりに用いた。収率84%.
1H NMR(CDCl3)δ1.2 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.93(q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44-7.64(m, 3H).
実施例Ａ(31): 6-[2-(3-クロロ-4-(6-シクロプロピル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン)-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル-メタノンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ 0.46-0.61(m, 2H), 0.83-1.01(m, 2H), 1.20-1.79(m, 8H), 1.88-2.10(m, 2H), 2.23-2.42(m, 2H), 2.62-3.43(m, 10H), 7.17-7.24(m, 4H). ESIMS(MH-)C26H30O6: 437.
実施例Ａ(32): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-シクロプロパンカルボニル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル-メタノンを用いた。表題化合物を上記の実施例A(31)の副産物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ1.02-1.06(m, 2H), 1.21-1.25(m, 2H), 1.28-1.75(m, 9H), 1.97-2.05(m, 2H), 2.24-2.30(m, 1H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.79(s, 2H), 3.44(s, 2H), 7.25(d, J
= 8.3 Hz, 2H), 7.95(d, J = 8.3 Hz, 2H). 分析 C22H26O4・0.5 H2Oについての計算値:
C, 72.70; H, 7.49. 実験値: C, 72.87; H, 7.38. ESIMS(MH-): 353.
実施例Ａ(33): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル
)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-(4-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを用いた。
1H NMR(CDCl3): 1.53-1.68(m, 14H), 1.93-1.98(m, 2H), 2.25-2.38(m, 1H), 2.63-2.68(m, 2H)2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.65(s, 3H), 7.09-7.12(m, 2H), 7.22-7.24(m, 2H)分析 C23H30O5・0.25 H2Oについての計算値: C, 70.65, H, 7.86. 実験値: C, 70.88, H,
7.82. ESIMS(MH+): 345.2
実施例Ａ(34): 6-｛2-[4-(2-tert-ブチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-(4-ブロモ-フェニル)-2-tert-ブチル-[1,3]ジオキソランを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.94(s, 9H), 1.5-1.8(m, 8H), 1.91-2.05(m, 2H), 2.27-2.32(m, 1H), 2.64-2.70(m, 2H)2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.64-3.68(m, 2H), 3.92-3.95(m, 2H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 2H). 分析 C25H34O5についての計算値: C, 72.44; H, 8.27. 実験値: C, 72.65; H, 8.43. ESIMS(MH+): 415
実施例Ａ(35): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに(R)1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.48(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52-1.79(m, 8H), 1.95(q, J = 17, 8.5Hz, 2H), 2.26-2.32(m, 1H), 2.68(t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.78(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.88(q, J = 13, 6.4Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.1 Hz, 2H). 分析 C20H26O4・0.5H2Oについての計算値: C, 70.77; H, 8.02. 実験値: C, 70.37; H, 7.95. ESIMS(MH-): 329.
工程１：(R)1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール
Figure 0003940430
 この化合物を以下の参考文献: Tetrahedron 2001, 57, 5027-5038に記載されるように製造した。
実施例Ａ(36): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに(S)1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール(以下に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.48(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.55-1.80(m, 8H), 1.95(q, J = 17, 8.5Hz, 2H), 2.23-2.35(m, 1H), 2.68(t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.78(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.88(q, J = 13, 6.4Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.1 Hz, 2H). 分析 C20H26O4・0.25H2Oについての計算値: C, 71.72; H, 7.97. 実験値: C, 71.4; H, 7.95. ESIMS(MH-): 329.
工程１：(S)1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール
Figure 0003940430
 この化合物を以下の参考文献: Tetrahedron 2001, 57, 5027-5038に記載されるように製造した。
実施例Ａ(37): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 アセトン(1 mL)中の実施例A(34)からの6-｛2-[4-(2-tert-ブチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.173 g)の溶液に、Amberlyst 15(0.05g)を添加した。反応混合物を室温で、一晩攪拌し、次いでろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の40% EtOAc)により精製し、白色泡状物として生成物を得た(0.04 g, 95%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.35(s, 9H), 1.47-1.84(m, 8H), 1.91-2.03(m, 2H), 2.25-2.34(m, 1H), 2.72(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78(s, 2H), 3.44(s, 2H), 7.18(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.2 Hz, 2H). 分析 C23H30O4についての計算値: C, 74.56; H, 8.16. 実験値: C, 74.86; H, 8.43. ESIMS(MH+): 371
実施例Ａ(38): N-(1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-エチル)-アセトアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに(R)N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.47(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53-1.82(m, 8H), 1.91-1.96(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.24-2.33(m, 1H), 2.62-2.70(m, 2H), 2.77(s, 2H), 3.41(d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.05-5.13(m, 1H), 5.66(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.1 Hz, 2H). 分析 C22H29NO4・0.25AcOHについての計算値: C, 69.92; H, 7.82, N, 3.62; 実験値: C, 69.66; H, 7.66, N, 3.75. ESIMS(MH+): 372.
工程１：(R)N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アセトアミド
Figure 0003940430
 アルゴン下、無水CH2Cl2(5mL)中の(R)-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン(0.52g,
2.59 mmol)の攪拌溶液に、無水酢酸(0.37 mL, 3.89 mmol)およびピリジン(0.31 mL, 3.89 mmol)を添加した。生じた溶液を25℃で、３時間攪拌した。反応混合物を飽和1N HClでクエンチし、そしてEtOAc(30 mL)で抽出した。有機相をブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の80% EtOAc)により精製し、白色固体として生成物(0.62 g, 100%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.46(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 5.03-5.12(m, 1H), 5.68(brs, 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 2H). ESIMS(MNa+): 264.
実施例Ａ(39): N-(1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-
イル)-エチル]-フェニル｝-エチル)-マロンアミド酸-エチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに(R)N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-マロンアミド酸-エチルエステル(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.29(t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.48(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59-1.78(m, 8H), 1.89-2.05(m, 2H), 2.25-2.30(m, 1H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.77(s, 2H), 3.31(d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 4.19(q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.09-5.14(m, 1H), 7.11(d,
J = 8.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49(d, J = 7.3 Hz, 1H). 分析 C25H33NO6・1.0AcOH・0.5H2Oについての計算値: C, 63.27; H, 7.47, N, 2.73; 実験値: C, 63.30; H, 7.19, N, 2.91. ESIMS(MH+): 444.
工程１：(R)N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-マロンアミド酸-エチルエステル
Figure 0003940430
 アルゴン下、そして0℃まで冷却した無水CH2Cl2中の(R)-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン(0.51g, 2.55 mmol)の磁気攪拌溶液に、エチル水素マロネート(0.4 g, 3.06 mmol)、EDC.HCl(0.58 g, 3.06 mmol)およびHOBt(0.41 g, 3.06 mmol)を添加した。生じた溶液を25℃で、一晩攪拌した。CH2Cl2を蒸発させ、そして残留物をEtOACと1N HClとの間に分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥させた。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の40%
EtOAc)により精製し、白色固体として所望の生成物を得た(0.57 g, 71%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48(d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.31(d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.2(q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.06-5.14(m, 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48(brs, 1H). ESIMS(MH+): 315
実施例Ａ(40): 1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリルを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.35-1.39(m, 2H), 1.5-1.87(m, 10H), 1.87-2.00(m, 2H), 2.22-2.33(m, 1H), 2.67(t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.77(s, 2H), 3.42(d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22(d, J = 8.3 Hz, 2H). 分析 C22H25NO3についての計算値: C, 75.19; H, 7.17, N, 3.99. 実験値: C, 75.38; H, 7.40, N, 4.04. ESIMS(MH-): 352.
実施例Ａ(41): 1-(1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-エチル)-3-メチル-ウレア
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに(R)1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ウレア(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.09(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32-1.47(m, 8H), 1.69-1.73(m, 2H), 1.91(s, 3H), 2.12-2.18(m, 1H), 2.33-2.42(m, 2H), 3.16(s, 2H), 4.45-4.57(m, 1H), 4.80(s, 1H), 5.4(q, J = 4.3 Hz, 1H), 6.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.1 Hz, 2H), 11.17(s, 1H). ESIMS(MH-)C22H30N2O4: 385.
工程１：(R)1-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ウレア
Figure 0003940430
 無水CH2Cl2中の(R)-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン(0.5 g, 2.49 mmol)の攪拌溶液に、メチルイソシアネート(0.15 mL, 2.49 mmol)を添加した。生じた溶液を25℃で、一晩攪拌した。CH2Cl2を蒸発させ、そして残留物をEtOACと1N HClとの間に分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥させた。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の80% EtOAc)により精製し、白色固体として所望の生成物を得た(0.60 g, 94%)。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.42(d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.72(d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.25(brs, 1H), 4.73(brs, 1H), 4.74-4.81(m, 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 2H). ESIMS(MNa+): 258.
実施例Ａ(42): N-(1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-エチル)-メタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに(R)N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-メタンスルホンアミド(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.52(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58-1.72(m, 8H), 1.93-2.05(m, 2H), 2.27-2.30(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.45-2.46(m, 1H), 2.78(s, 2H), 3.42(d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.54(d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.60-4.65(m, 1H), 7.15(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26(d, J = 8.3 Hz, 2H). 分析 C21H29NO5Sについての計算値: C, 61.89; H, 7.17, N, 3.44; 実験値: C, 61.94; H, 7.40, N, 3.59. ESIMS(MH-): 406.
工程１：(R)N-[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-メタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 アルゴン下、無水CH2Cl2(5mL)中の(R)-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン(0.5g, 2.49 mmol)の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.23 mL, 2.99 mmol)およびピリジン(0.30 mL, 3.73 mmol)を添加した。生じた溶液を25℃で、3時間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてEtOAc(30 mL)で抽出した。有機相をブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の80% EtOAc)により精製し、白色固体として生成物(0.40 g, 58%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.52(d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 4.61-4.72(m, 2H), 7.24(d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 2H). ESIMS(MNa+): 279.
実施例Ａ(43): 5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸(1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-エチル)-アミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに(R)-5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.56(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.58-1.89(m, 8H), 1.91-2.05(m, 2H), 2.25-2.29(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.64-2.67(m, 2H), 2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 5.19-5.25(m, 1H), 6.42(s, 1H), 6.99(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.29(d, J = 6.0 Hz, 2H). 分析 C25H30N2O5についての計算値: C, 68.47; H, 6.90, N, 6.39; 実験値: C, 68.70; H, 7.10, N, 6.65. ESIMS(MH+): 439.
工程１：(R)-5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(39)の工程1で記載されるように製造したが、ここで5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸をエチル水素マロネートの代わりに用いた。収率84%.
実施例Ａ(44): 6-(2-シクロへキシル-エチル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造し、ここでその実施例の3-(4-アセチル-3-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに3-シクロへキシル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(以下の工程2から)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.17-2.17(m, 24H), 2.69(s, 2H), 3.39(s, 2H)分析 C18H28O3についての計算値: C, 73.93; H, 9.65. 実験値: C, 74.01; H, 9.80. ESIMS(MH+): 293
工程１：3-シクロへキシル-チオプロピオン酸 S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 3-シクロへキシルプロピオン酸(1 g, 6.40 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.18 g, 8.32 mmol)および2,2'-ジピリジルジスルフィド(1.83 g, 8.32 mmol)を順次CH2Cl2(20 mL)中に合体した。反応混合物を１時間攪拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の20% EtOAc)による精製のためのカラムに直接装填し、残留物を得た。この残留物をへキサン(20 mL)で洗浄し、そして固体で部分的に結晶性の物質をろ過により回収し、そして空気乾燥させ、白色固体として生成物を得た(1.43 g, 90%)。
1H NMR(CDCl3): δ：0.91-1.52(m, 13 H), 2.1(t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.21-7.26(m, 1 H), 7.53-7.56(m, 1 H), 7.65-7.70(m, 1 H), 8.54-8.56(m, 1 H).
工程２：3-シクロへキシル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 上記の工程1からの3-シクロへキシル-チオプロピオン酸 S-ピリジン-2-イルエステル(1.43 g, 5.74 mmol)を乾燥THF(28 mL)中に溶解し、そして-78℃まで冷却した。Et2O中のシクロペンチルマグネシウムブロミドの溶液(2.0 M, 3.01 mL, 6.02 mmol)を滴下した。1時間攪拌後、冷浴を除去した。反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてEtOAc(100 mL)で抽出した。有機相をブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の1% EtOAc)により精製し、透明油状物として生成物を得た(0.99 g, 83%)。
1H NMR(CDCl3)δ：0.82-1.84(m, 21 H), 2.42-2.47(m, 2H), 2.82-2.92(m, 1 H).
実施例Ａ(45): 4'-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-ビフェニル-3-カルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに4'-ブロモ-ビフェニル-3-カルボニトリル(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ 1.59-1.81(m, 8H), 1.99-2.05(m, 2H), 2.30-2.33(m, 1H), 2.72-2.79(m, 2H), 2.8(s, 2H), 3.45(s, 2H), 7.26(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46-7.56(s, 3H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.77-7.8(m, 1H), 7.83-7.85(m, 1H). 分析 C25H25O3についての計算値: C, 77.49; H, 6.50, N, 3.61. 実験値: C, 77.63; H, 6.75, N, 3.80. ESIMS(MH+): 388. IR(cm-1): 3397, 2955, 2229, 1659, 1227.
工程１：4'-ブロモ-ビフェニル-3-カルボニトリル
Figure 0003940430
 アルゴン下、室温で、無水DMF(7.0 mL)中の3-シアノフェニルボロン酸(0.62 g, 4.24 mmol)および1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.0 g, 3.53 mmol)の磁気攪拌溶液に、2M炭酸ナトリウム溶液(7.0 mL)、引き続きPd(PPh3)4(0.21 g, 0.18 mmol)を添加した。生じた混合物を一晩、75℃まで加熱した。生じた暗色反応混合物を室温まで冷やし、ろ過し、固体を除去し、そして生じたろ液を水(50 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2 X 25 mL)で抽出した。こ
の有機物を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(へキサン中の5% EtOAc)、白色固体として中間体ブロミドを得た(0.36 g, 33%)。
1H NMR(CDCl3): δ 1H NMR(CDCl3)δ：7.43（d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.53-7.67(m, 4H),
7.76-7.84(m, 2 H).
実施例Ａ(46): 2-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-ベンゾニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに2-ブロモベンゾニトリルを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ 1.59-1.81(m, 8H), 1.99-2.05(m, 2H), 2.30-2.33(m, 1H), 2.72-2.77(m, 2H), 2.81(s, 2H), 3.48(s, 2H), 7.26-7.85(m, 4H)分析 C19H21NO3についての計算値: C, 73.29; H, 6.80; N, 4.50. 実験値: C, 73.17; H, 6.84; N, 4.42. ESIMS(MH-): 310
実施例Ａ(47): 6-シクロペンチル-6-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-ブロモナフタレンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.5-1.9(m, 8H), 1.93(m, 2H), 2.24(m, 1H), 2.9(s, 2H), 2.90(t, J
= 8.4 Hz, 2H), 3.5(s, 2H), 7.2(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.6(s, 1H), 7.8(m 3H). 分析 C22H24O3についての計算値: C, 78.54; H, 7.19. 実験値: C, 78.70; H, 7.25. ESIMS(MH+): 337
実施例Ａ(48): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-(4-ブロモフェノキシl)テトラヒドロ 2H-ピランを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.28-1.98(m, 16H), 2.2-2.31(m, 1H), 2.62(t, J = 8.6, 2H), 2.76(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.55-3.61(m, 1H), 3.86-3.94(m, 1H), 5.38(t, J = 3.1, 1H), 6.97(d, J = 8.7, 2H), 7.05(d, J = 8.7, 2H). 分析 C23H30O5・0.5 H2Oについての計算
値: C, 69.85; H, 7.90. 実験値: C, 70.19; H, 8.01. ESIMS(MNa+): 409
実施例Ａ(49): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-N-メチル-イソブチラミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-(4-ブロモ-フェニル)-N-メチル-イソブチラミド(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55(s, 6H); 1.59-1.73(m, 8H), 1.94-2.05(m, 2H), 2.28-2.35(m, 1H), 2.67-2.69(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.76(s, 2H), 3.40(s, 2H), 5.2(brs, 1H), 7.14(d, J = 8.3, 2H), 7.30(d, J = 8.3, 2H). 分析 C23H31NO4についての計算値: C, 71.66;
H, 8.10, N, 3.63. 実験値: C, 71.80; H, 8.35, N, 3.77. ESIMS(MH+): 386.
工程１：2-(4-ブロモ-フェニル)-N-メチル-イソブチラミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(39)の工程1で記載されるように製造したが、ここで2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオン酸をエチル水素マロネートの代わりに用い、そしてメチルアミンを上記実施例における(R)-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンの代わりに用いた。収率84%.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.55(s, 6H), 2.72(d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.15(brs, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 7.46-7.50(m, 2H).
実施例Ａ(50): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-(4-ブロモフェニル)-5-フェニル-1,2,3-オキサジアゾールを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.82(m, 8H), 1.99-2.05(m, 2H), 2.30-2.34(m, 1H), 2.76-2.79(m, 2H), 2.81(s, 2H), 3.46(s, 2H), 7.32(d, J = 8.3, 2H), 7.51-7.58(m, 3H), 8.07(d, J = 8.3, 2H), 8.13-8.16(m, 2H). 分析 C26H26N2O4・0.5 H2Oについての計算値: C,
71.05; H, 6.19, N, 6.37. 実験値: C, 71.32; H, 6.06, N, 6.45. ESIMS(MH+): 431.
実施例Ａ(51): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-N-エチル-イソブチラミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに2-(4-ブロモ-フェニル)-N-エチル-イソブチラミド(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.01(t, J = 7.2, 3H), 1.54(s, 6H); 1.63-1.7(m, 8H), 1.92-1.99(m, 2H), 2.29-2.32(m, 1H), 2.69(t, J = 8.3, 2H), 2.76(s, 2H), 3.21(q, J = 7.2, 5.28, 2H), 3.40(s, 2H), 5.4(brs, 1H), 7.12(d, J = 8.3, 2H), 7.28(d, J = 8.3, 2H). 分析 C24H33NO4についての計算値: C, 72.15; H, 8.32, N, 3.51. 実験値: C, 72.40; H,
8.60, N, 3.77. ESIMS(MH+): 400.
工程１：2-(4-ブロモ-フェニル)-N-エチル-イソブチラミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(39)の工程1で記載されるように製造したが、ここで2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオン酸をエチル水素マロネートの代わりに用い、そしてエチルアミンを上記実施例における(R)-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンの代わりに用いた。収率82%.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.01(t, J = 5.3 Hz, 3H), 1.55(s, 6H),), 3.2(q, J = 7.0, 5.3, 2H), 5.15(brs, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 7.46-7.50(m, 2H).
実施例Ａ(52): 6-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェノキシ｝-6-メチル-3,5-ジオキソ-ヘプタン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.48(s, 3H); 1.55(s, 3H), 1.58-1.77(m, 8H), 1.90-1.97(m, 2H), 2.22-2.30(m, 1H), 2.60-2.88(m, 6H), 3.39(s,2H), 3.43(s, 1H), 3.72(s, 1H), 3.75(s,
3H), 6.76-7.01(m, 3H). ESIMS(MH+): 505.
工程１：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 DMF(20 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロフェノール(1 g, 5.24 mmol)およびメチル-ブロモブチラート(1.89 g, 10.47 mmol)の溶液に、K2CO3(3.6 g, 26 mmol)を添加した。生じたスラリーをアルゴン下、12時間、100℃まで加熱した。DMFを蒸発させ、そして残留物をEtOACと1N HClとの間に分配した。有機層をH2O,およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させた。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10% EtOAc)により精製し、白色固体として所望の生成物を提供した(1.17 g, 77%)。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.57(s,6H), 3.79(s, 3H),), 6.86(t, J = 8.7, 1H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.23-7.27(m, 1H).
実施例Ａ(53): 2-｛2-クロロ-4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェノキシ｝-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 リバースアディションモディフィケーション(REVERSE ADDITION MODIFICATION): NaH(鉱油中60%、0.13 g, 3.13 mmol)をTHF(10mL)中に懸濁し、そして0℃まで冷却した。メチルアセトアセテート(0.19 mL, 1.72 mmol)をシリンジを介してゆっくり添加し、そして反応混合物を20分攪拌した。へキサン中のn-BuLi(1.6 M, 1.95 mL, 3.13 mmol)の溶液を滴下し、そして生じた混合物をさらに20分攪拌した。生じたスラリーをカニューレを介して予め0℃に冷却したTHF(2 mL)中の以下の工程1からの2-[2-クロロ-4-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(0.85 g, 2.41 mmol)の溶液に添加した。1時間攪拌後、反応混合物を1N HCl(10 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(10 mL)で抽出した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。次いで粗製有機生成物をMeOH(5 mL)中に溶解し、そして細かく粉末状にしたK2CO3(無水)0.67グラムを添加した。スラリーを60℃で、1.5時間攪拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。残留物を水10 mLおよびEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして2N HClで酸性にした。水溶液をEtOAc(5 mL)で3回抽出した。有機物を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させた。ろ過後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の50% EtOAc)により精製し、白色泡状物として生成物(0.22 g, 25%)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ1.60(s, 6H); 1.55-1.81(m, 8H), 1.88-1.96(m, 2H), 2.23-2.26(m, 1H), 2.60(t, J = 7.9, 2H), 2.75(d, J = 2.6, 2H), 3.43(s, 2H), 3.80(s, 3H), 6.79(d, J = 8.3, 1H), 6.90(d, J = 2, 1H), 7.15(d, J = 2, 1H). 分析 C23H29ClO6について
の計算値: C, 63.23; H, 6.69. 実験値: C, 63.20; H, 6.95. ESIMS(MH+): 437.
工程１：2-[2-クロロ-4-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(52)の工程1と同様に製造したが、ここで上記実施例の工程1における4-ブロモ-2-フルオロフェノールの代わりに3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンを用いた。収率74%.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.59(s, 6H), 1.61-1.80(m, 9H), 2.70-2.84(m, 4H), 3.79(s, 3H),),
6.78(d, J = 8.4, 1H), 6.93(dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.18(d, J = 2.3, 1H).
実施例Ａ(54): 2-クロロ-4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェノキシ]-酢酸
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(53)と同様に製造したが、ここでその実施例の2-[2-クロロ-4-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル)の代わりに[2-クロロ-4-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.47-1.74(s, 8H); 1.89-1.96(m, 2H), 2.23-2.29(m, 1H), 2.62(t, 1
J = 8.3, 2H), 2.76(s, 2H),3.43(s, 2H), 4.72(s, 2H), 6.81(d, J = 8.3, 1H), 6.98(dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 7.18(d, J = 2.3, 1H). ESIMS(MH+): 395.
工程１：[2-クロロ-4-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(52)の工程1と同様に製造したが、ここで3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンを4-ブロモ-2-フルオロフェノールの代わりに用い、そしてメチルブロモアセテートを上記実施例の工程1におけるメチル-ブロモブチラートの代わりに用いた。収率78%.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.55-1.77(m, 9H), 2.70-2.85(m, 4H), 3.80(s, 3H),), 4.68(sm 2H),
6.75(d, J = 8.5, 1H), 7.0(dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.21(d, J = 2.2, 1H).
実施例Ａ(55): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェノキシ｝-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル.
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(実施例A(52)の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.56(s, 6H); 1.58-1.73(m, 8H), 1.90-1.97(m, 2H), 2.20-2.23(m, 1H), 2.62(t, J = 8.1, 2H), 2.75(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.79(s, 3H), 6.80-6.92(m, 2H), 7.32-7.38(m, 1H). 分析 C23H29FO6・0.5 H2Oについての計算値: C, 65.00; H, 7.00. 実験値: C, 65.30; H, 7.32. ESIMS(MH+): 421.
実施例Ａ(56): 6-シクロペンチル-6-(2-｛4-[1-メチル-1-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-エチル]-フェニル｝-エチル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.59-1.78(m 9H); 1.85-1.98(m, 2H), 2.18(s, 6H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.61-2.67(m, 1H), 2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 7.09(d, J = 8.3, 2H), 7.24(d, J = 8.3, 2H). ESIMS(MH+): 411.
工程１：3-[1-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール
Figure 0003940430
 EtOH(40 mL)中の2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオニトリル(3 g, 13.38 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンHCl(4.65 g, 66.93 mmol)およびK2CO3(9.25 g, 66.93 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、一晩攪拌した。生じた白色沈殿物をろ過により除去し、そしてろ液を黄色油状物に濃縮し、これをピリジン(16 mL)中に溶解した。無水酢酸(3.79 mL, 40.14 mol)を添加し、そして反応物を2時間攪拌還流した。この溶液を2N HCl(50 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(20 mL)で3回抽出した。有機物を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の40% EtOAc)により精製し、白色泡状物として生成物を得た(0.88 g, 30%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.71(s, 6H); 2.53(s, 3H), 7.18-7.54(m, 4H).
実施例Ａ(57): 6-(4-シクロへキシル-ブチル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(44)と同様に製造したが、ここで4-シクロへキシル-酪酸を上記実施例の工程1における3-シクロへキシルプロピオン酸の代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.75-1.9(m, 26H), 2-2.25(m, 2H), 2.69(s, 2H), 3.40(s, 2H). 分析
C20H32O3についての計算値: C, 74.96; H, 10.06. 実験値: C, 75.04; H, 10.34. ESIMS(MH+): 321
実施例Ａ(58): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに4-(ジフルオロメトキシ)ブロモベンゼンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.5-1.9(m, 8H), 1.93(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.9(s, 2H), 2.93(t, J
= 8.4 Hz, 2H), 3.2(s, 2H), 7.2(d, J = 8.3, 2H), 7.4(d, J = 8.3, 2H). ESIMS(MH+): 353
実施例Ａ(59): 6-シクロペンチル-6-[2-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに6-ブロモ-2,2,3,3-テトラフルオロ-1,4-ベンゾジオキセンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.63-1.75(m, 8H), 1.90-1.97(m, 2H), 2.24-2.29(m, 1H), 2.64-2.71
(m, 2H), 2.77(d, J = 4.9, 2H), 3.43(d, J = 2.4, 2H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.07(d, J
= 7.5, 1H). 分析 C20H20 F4O5についての計算値: C, 57.69; H, 4.84. 実験値: C, 57.76; H, 4.90. ESIMS(MH+): 417
実施例Ａ(60): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-プロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(44)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3におけるその実施例の3-シクロへキシルプロピオン酸の代わりに3-(4-プロポキシ-フェニル)-プロピオン酸(以下の工程1に記載)を用いた。
1H NMR(dmso-d6): δ0.96(t, J = 7.4, 3H), 1.34-1.73(m, 10H), 1.87-1.90(m, 2H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.46-2.55(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.87(t, J = 6.5, 2H), 4.98(s, 2H), 6.82(d, J = 8.4, 2H), 7.07(d, J = 8.4, 2H). 分析C21H28O4についての計算値: C, 73.23; H, 8.19. 実験値: C, 73.24; H, 8.30. ESIMS(MH+): 345
工程１：3-(4-プロポキシ-フェニル)-プロピオン酸
Figure 0003940430
 DMF(80 mL)中のメチル3-(ヒドロキシフェニル)プロピオネート(15 g, 83.24 mmol)およびヨードプロパン(12.14 mL, 124.5 mmol)の溶液に、K2CO3(34 g, 249.7 mmol)を添加した。生じたスラリーを激しく攪拌し、そしてアルゴン下、12時間、60℃まで加熱した。DMFを蒸発させ、そして残留物をEtOACと1N HClとの間に分割した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させた。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10% EtOAc)により精製し、透明油状物として所望の生成物を得た(17 g, 98%)。生じた油状物をTHF(150 mL)中に溶解し、そして2M NaOH(68 mL)を添加した。反応物を一晩、室温で攪拌した。THFを蒸発させ、そして残留物を濃HClで酸性にし、そしてEtOAC(100 mL)で３回抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして白色固体に濃縮し、これをヘキサンから再結晶化し、所望の生成物を得た(14.06 g 82%)。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.04(t, J = 7.2, 3H), 1.76-1.85(m, 2H), 2.64(t, J = 8.1, 2H), 2.90(t, J = 8.1, 2H), 3.89(t, J = 6.6, 2H), 6.82(d, J = 8.6, 2H), 7.10(d, J = 8.6, 2H).
実施例Ａ(61): 6-[2-(2-アセチル-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで1-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エタノンを4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCL3)δppm 1.41(m, 1 H), 1.61(m, 5 H), 1.78(m, 2 H), 1.88(ddd, J=14.0, 12.2, 5.0 Hz, 1 H), 2.02(td, J=12.25 4.5 Hz, 1 H), 2.36(m, 1 H), 2.56(s,
3 H), 2.72(td, J=12.2, 4.7 Hz, 1 H), 2.76(d, J=16.4 Hz, 1 H), 2.84(d, J=16.4 Hz, 1 H), 2.92(td, J=12.2, 4.6 Hz, 1 H), 3.42(d, J=21.2 Hz, 1 H), 3.62(d, J=21.2 Hz, 1 H), 3.83(s, 3 H), 6.97(dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.13(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24(d, J=2.8 Hz, 1 H). HRMS C21H26O5Na(M+Na)についての計算値: 381.1672. 実験値: 381.1666.
実施例Ａ(62): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシ-2-プロピオニルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで1-(2-ブロモ-5-エトキシフェニル)エタノンを4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δppm 1.17(t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.40(m, 1 H), 1.73(m, 8 H), 2.03(m, 1 H), 2.35(m, 1 H), 2.68(td, J=12.3, 4.8 Hz, 1 H), 2.79(m, 2 H), 2.89(m,
3 H), 3.42(d, J=21.1 Hz, 1 H), 3.63(d, J=21.1 Hz, 1 H), 3.82(s, 3 H), 6.95(dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.16(d, J=2.7 Hz, 1 H). 分析 C22H28O5についての計算値: C, 70.94; H, 7.58; O, 21.48. 実験値: C, 70.72; H, 7.60; O, 21.33.
実施例Ａ(63): 6-[2-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-イソプロピルベンゼンを2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ：1.22(d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.60-1.80(m, 8 H), 1.91-1.98(m, 2 H), 2.22-2.30(m, 1 H), 2.59-2.66(m, 2 H), 2.76(s, 2 H), 3.31-3.38(m, 1 H),
3.43(s, 2 H), 7.01(dd, J=8.01, 1.79 Hz, 1 H), 7.12(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.20(d, J=7.91 Hz, 1 H). HRMS C21H27ClO3Naについての計算値: 385.1541. 実験値: 385.1543.
実施例Ａ(64): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 無水MeOH(45 mL)中に溶解した6-[2-シクロペンチル-4-(3-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)-2-ヒドロキシブタ-3-イニル]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(3.83 g, 9.6 mmol, 以下の工程3に記載)に、Pd(OH)2(1.26 g)を添加した。反応物をH2(1 atm)下、12時間攪拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過した。この溶媒を真空除去し、そして残留物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
前工程からの粗製混合物を無水MeOH(70 mL)中に溶解し、そして45℃で、1時間、K2CO3(3.97 g, 28.8 mmol)により処理し、これを25℃まで冷ました。混合物をEtOAc(200 mL)で希釈し、そして合わせた有機抽出物を水溶性NH4Cl、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥させた。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-40% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(2.2 g, 65%収率)。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 1.23(d, J=6.97 Hz, 4 H), 1.64-1.80(m, 8 H), 1.91-1.98(m, 2 H), 2.22-2.30(m, 1 H), 2.61-2.67(m, 2 H), 2.77(s, 2 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 3.42(s, 2 H), 6.79(dd, J=11.21, 1.60 Hz, 1 H), 6.87(dd, J=7.82, 1.60 Hz, 1 H), 7.15(t, J=7.91 Hz, 1 H). HRMS C21H28FO3(M+H+)についての計算値: 347.2017. 実験値: 347.2021.
工程１：2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-2-オール
Figure 0003940430
 無水Et2O(85 mL)中のメチル4-ブロモ-2-フルオロベンゾエート(8.0 g, 34.3 mmol)の溶液をMeMgBr(THF中の3.0 M, 30 mL)で処理した。生じた溶液を25℃で、3時間攪拌し、これをH2O(10 mL)の添加によりクエンチした。混合物をEtOAc(50 mL)で3回抽出し、そして合わせた有機抽出物を水溶性NH4Cl、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥させた。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-25% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(7.2 g, 91%収率)。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 1.62(s, 6 H), 7.19-7.22(m, 1 H), 7.27-7.29(m, 1 H), 7.45-7.49(m, 1 H).
工程２：4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼン
Figure 0003940430
 25℃で、無水CH2Cl2(300 mL)中に溶解した2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-2-オール(7.6 g, 32.8 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(7.8 mL, 49.1 mmol)、引き続きトリフルオロ酢酸(25 mL, 328 mmol)を添加した。生じた溶液を上記温度で、45分間攪拌した。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-10% EtOAc)により精製し、所望の生成物(5.7 g, 80%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 1.23(d, J=6.82 Hz, 3 H), 3.15-3.22(m, 1 H), 7.11(t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.17(dd, J=9.85, 1.77 Hz, 1 H), 7.22(d, J=8.34 Hz, 1 H).
工程３：6-[2-シクロペンチル-4-(3-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)-2-ヒドロキシブタ-3-イニル]-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン
Figure 0003940430
 4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼン(5.0g, 23.2 mmol)、6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(5.56 g, 21.0
mmol)を無水DMF(30 mL)中に溶解した。この溶液に、CuI(120 mg, 0.63 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.59 g, 0.84 mmol)、およびジイソプロピルアミン(60 mL)を順次添加した。次いで、混合物を90℃で、20分間加熱し、これを25℃まで冷ました。反応物をEtOAc(150 mL)で希釈し、そして水溶性NH4Cl、ブラインで洗浄した、そしてNa2SO4により乾燥させた。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-40% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(7.5 g, 81%収率)。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 1.22-1.28(m, 8 H), 1.69-1.74(m, 10 H), 1.80-1.86(m, 2 H), 2.19-2.26(m, 1 H), 2.62-2.70(m, 2 H), 3.18-3.25(m, 1 H), 5.46(s, 1 H), 7.00(dd, J=10.61, 1.52 Hz, 1 H), 7.09-7.11(m, 1 H), 7.18(t, J=7.71 Hz, 1 H).
実施例A(65): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-フルオロフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに4-ブロモ-2-エチル-1-フルオロベンゼンを用いた。
LCMS : 331 -ve APCI. 分析 C20H25O3Fについての計算値: C, 72.76; H, 7.58. 実験値: C, 72.87, H, 8.03.
工程1：4-ブロモ-2-エチル-1-フルオロベンゼン
Figure 0003940430
 ヨウ化エチル(0.14ml, 1.8mmol)をHMPA(10ml)中の(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(ヨード)亜鉛(テトラヒドロフラン中の0.5M)(5.4ml, 2.7mmol)の溶液に添加した。反応混合物を100oCまで48時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷やし、そして酢酸エチル(100ml)と水(100ml)との間に分配した。有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空除去した。粗製油状物を80:20 へキサン：酢酸エチルで溶離させるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として表題化合物を得た(0.4g)。
1H NMR(CDCl3): δ1.19(t, J = 7.06Hz, 3H), 3.45(q, J = 7.03Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 7.25(m, 2H).
Figure 0003940430
 実施例Ａ(66): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに3-ブロモ-エチルベンゼンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.81(t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.30〜1.80(bm, 8H), 1.94(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.59(m, 4H), 2.72(s, 2H), 3.39(s, 2H), 6.95(m, 2H), 7.04(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17(m, 1H). ESIMS(M+H+): 315.19
実施例Ａ(67):｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-酢酸メチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに(3-ブロモ-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.30〜1.80(bm, 8H), 1.90(m, 2H), 2.23(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.70(s, 2H), 3.36(s, 2H), 3.65(s, 2H), 6.95(m, 2H), 7.00(m, 2H), 7.09(d, J = 4.6 Hz,
1H)7.22(m, 1H). ESIMS(M+H+): 359.18
実施例Ａ(68): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに5-ブロモ-3,3-ジメチル-3H-ベンゾフラン-2-オンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.55(s, 6H), 1.59〜1.89(bm, 8H), 2.01(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.83(m, 2H), 3.48(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.10(s, 2H). ESIMS(M+H+): 371.18
工程１：3,3-ジメチル-3H-ベンゾフラン-2-オン
Figure 0003940430
 THF(15 mL)中に溶解された3H-ベンゾフラン-2-オン(4.02g, 30 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0℃で、DMF(60 mL)およびTHF(30 mL)中のNaH(95% 乾燥, 1.58g, 66 mmol)の懸濁液に慎重に添加した。この混合物を気体発生が止まるまで攪拌し、次いで、MeI(5.6 mL, 90 mmol)をゆっくり添加し、沸溢を防いだ。MeIの添加が終わった後、反応物をさらに1時間、室温で攪拌し、次いでHCl(1N)および氷の混合物に慎重に注ぐことによりクエンチした。生じた溶液をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、5-50% 酢酸エチル/へキサンの勾配で溶離するシリカにおけるクロマトグラフにかけ、生成物3.16g(65%収率)を得た。
工程２：5-ブロモ-3,3-ジメチル-3H-ベンゾフラン-2-オン
Figure 0003940430
 3,3-ジメチル-3H-ベンゾフラン-2-オン(2.81g, 17.3 mmol)をブロミン(1.51 mL, 29.5 mmoL)および酢酸(35 mL)の溶液に室温で添加し、次いで一晩攪拌した。生じた混合物から溶媒を取り除き、次いで高真空下で蒸留した。生成物画分(2.08 g, 50%)を65℃〜79℃で回収した。
実施例Ａ(69): 1-｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.19(s, 2H), 1.39〜1.86(bm, 10H), 1.98(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.14(s, 3H), 7.05(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.24(m, 2H). ESIMS(M+H+): 385.19
工程１：1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 乾燥THF(10 mL)中に溶解した(3-ブロモ-フェニル)-酢酸メチルエステル(4.54g, 20 mmol)の溶液を、DMF(40 mL)およびTHF(10 mL)中のNaH(95% 乾燥, 1.05g, 44 mmol)の懸濁液に窒素雰囲気下、0℃で滴下した。30分後、気体発生が止まり、そして1,2-ジブロモエタン(3.79 mL, 44 mmol)を20分にわたり滴下した。生じた混合物を1時間攪拌し、次いで1N HClでクエンチし、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、そして溶媒を除いた。生じた油状物を高真空下で蒸留した。生成物を95℃〜105℃で回収した。収率2g, 39%.
実施例Ａ(70):｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-アセトニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに(3-ブロモ-フェニル)-アセトニトリルを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.40〜1.85(bm, 8H), 1.97(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.70(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78(s, 2H), 3.74(s, 2H), 7.12(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.30(m, 1H). ESIMS(M+H+): 326.17
実施例Ａ(71): 1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2-｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ
-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピル)-アミド
Figure 0003940430
 HATU(169.6 mg, 0.4464 mmol)をDMF(2 mL)中に溶解した6-[2-[3-(2-アミノ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオントリフルオロ酢酸塩(175 mg, 0.372 mmol)、Et3N(207 μL, 1.488 mmol)、1H-ピラゾール-3-カルボン酸(50.0 mg, 0.4464 mmol)の溶液に添加した。反応物を一晩攪拌し、次いでRPHPLCにより直接精製した。収率55 mg, 33%.
1H NMR(CDCl3): δ1.38(s, 6H), 1.40〜2.00(bm, 10H), 2.36(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.81(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.63(m, 2H), 6.63〜6.79(bm, 3H), 6.84(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.45〜7.60(bm, 3H). ESIMS(M+Na+): 474.25
工程１：[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0003940430
 2-(3-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルを乾燥THF(70 mL)中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(THF中の1M, 37.4 ml, 37.4 mmol)に、窒素雰囲気下で添加した。反応物を５時間攪拌し、次いで水(1.51 ml)、引き続き15% NaOH／水(1.51 mL)、引き続き水(4.53 ml)を慎重に添加することによりクエンチした。形成された白色沈殿物をろ過により除去した。生じた溶液をジ-tertブチルジカルボネート(1M THF中の37.4 mL, 37.4 mmol)で処理し、そしてさらに30分間攪拌した。反応物から溶媒を取り除き、そしてカラムクロマトグラフィー(5%〜25% 酢酸エチル／へキサン)により精製した。収量8.64 g, 87%.
工程２：(2-｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0003940430
 上記化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(上記の工程1から)を用いた。
工程３：6-｛2-[3-(2-アミノ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 0003940430
 (2-｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.80g, 3.94 mmol)を、30% TFA/CH2Cl2(30 mL)と共に２時間攪拌した。反応物をトルエン(30 mL)で希釈し、そして全ての溶媒を取り除いた。粗製生成物をさらに精製することなく用いた。収量3.22g.
実施例Ａ(72): N-(2-｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピル)-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(71)と同様に製造したが、ここでその実施例の最終工程における1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに3-フラン-2-イル-プロピオン酸を用いた。収量34 mg, 19%.
1H NMR(CDCl3): δ1.34(s, 6H), 1.40〜2.05(bm, 9H), 2.08 to3.13(bm, 12H), 3.44(bs,
2H), 6.93〜7.58(bm, 8H). ESIMS(M+Na+): 502.27
実施例Ａ(73): 4,5-ジメチル-フラン-2-カルボン酸(2-｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピル)-アミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(71)と同様に製造したが、ここでその実施例の最終工程における1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに4,5-ジメチル-フラン-2-カルボン酸を用いた。収量23 mg, 13%.
1H NMR(CDCl3): δ1.39(bs, 6H), 1.43 to1.84(bm, 8H), 1.95(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.17(s, 2H), 2.33(m, 1H), 2.65(m, 4H), 3.44(m, 2H), 3.57(m, 2H), 6.00(bs, 1H), 6.83(m, 1H), 7.19(bm, 4H). ESIMS(M+Na+): 502.27
実施例Ａ(74): 5-ヒドロキシ-ピラジン-2-カルボン酸(2-｛3-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピル)-アミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(71)と同様に製造したが、ここでその実施例の最終工程における1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの代わりに5-ヒドロキシ-ピラジン-2-カルボン酸を用いた。収量6.4 mg, 4%.
1H NMR(CDCl3): δ1.35(bs, 6H), 1.49 to1.89(bm, 8H), 2.00(m, 2H), 2.23(s, 1H), 2.66(m, 2H), 2.78(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.59(m, 2H), 7.00(m, 1H), 7.03〜7.58(bm, 5H), 7.99(m, 1H), 8.11(m, 1H). ESIMS(M+Na+): 502.24
実施例Ａ(75): 3-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-3-オキソ-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに5-(4-ヨード-フェニル)-イソオキサゾールを用いた。(イソオキサゾールはSonogashiraカップリング工程の間に開環し、シアノメチルケトンになることに注意)。収量30 mg, 14%.
1H NMR(CDCl3): δ1.18〜1.70(bm, 8H), 1.85(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.67(m, 4H), 3.31(m, 2H), 3.94(s, 2H), 7.18(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.3 Hz, 2H). ESIMS(M+Na+): 376.16
実施例Ａ(76): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフランを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.34(s, 6H), 1.971.4〜1.88(bm, 8H), 1.96(m, 2H), 2.30(s, 1H), 2.63(t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.79(s, 2H), 3.46(s, 2H), 4.24(s, 2H), 6.73(d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90(m, 2H). ESIMS(M+H+): 357.20
工程１：5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-オール:
Figure 0003940430
 無水CH2Cl2(20 ml)中に溶解され、そして-78℃まで冷却された5-ブロモ-3,3-ジメチル-3H-ベンゾフラン-2-オン(1.199g, 5.0 mmol)(実施例A(68)の工程2に記載)の溶液に、DIBAL(3.67 mL, 5.5 mmol, トルエン中の1.5M)を添加した。反応物をこの温度で１時間攪拌し、次いで酸性になるまで1N HClでクエンチした。生じた混合物をエーテルで抽出し、これをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離、5-15%酢酸エチル／へキサン)により精製した。収量0.95 g, 79%.
工程２：5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン:
Figure 0003940430
 5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-オール(813 mg, 3.36 mmol)、トリエチルシラン(805 mL, 5.04 mmol)、および30% TFA／CH2Cl2(15 mL)の溶液を室温で、１時間攪拌した。次いで、この溶液をトルエン(15 mL)で希釈し、全ての溶媒を取り除き、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、勾配5-25%の酢酸エチル／へキサンで溶離した。収量549 mg, 72%.
実施例Ａ(77): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-チアゾール-2-イルメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに2-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-チアゾール(以下で製造される)を用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.40〜1.85(bm, 8H), 1.99(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.86(s, 2H), 3.50(s, 2H), 4.44(s, 2H), 6.94(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.75(d, J = 3.5 Hz,
1H). ESIMS(M+H+): 402.15
工程１：(4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-メタノール
Figure 0003940430
 無水エーテル(80ml)中のブチルリチウム(9.6 mL, 24 mmol, へキサン中の2.5 M)の溶液に、-78℃で2-ブロモチアゾール(2.0 mL, 22 mmol)を添加した。この温度で20分間攪拌後、4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(20 mmol)を添加し、そして攪拌をさらに30分続け、次いでMeOHおよびクエン酸でクエンチした。生じた混合物をエーテル中に抽出し、次いで、これをNaHCO3(飽和水溶液)、ブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離、15-50%酢酸エチル／へキサン)により精製した。収量4.55g, 79%.
工程２：2-(4-ブロモ-3-フルオロ-ベンジル)-チアゾール
Figure 0003940430
 (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-メタノール(3.4g, 12.6 mmol)、
TFA(25 mL)、およびトリエチルシラン(10 mL, 63 mmol)の溶液を一晩還流した。次いで、反応物を真空濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離10-40% 酢酸エチル／へキサン)により精製した。収量1.96g, 61%.
実施例Ａ(78): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-チアゾール-2-イルメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(77)と同様に製造したが、ここで上記実施例の工程1における4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドの代わりに3-ブロモベンズアルデヒドを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.40〜1.85(bm, 8H), 1.86(m, 2H), 2.18(m, 1H), 2.58(m, 2H), 2.67(s, 2H), 3.33(s, 2H), 4.27(s, 2H), 6.96〜7.20(m, 5H), 7.64(d, J = 3.3 Hz, 1H). ESIMS(M+H+): 384.16
実施例Ａ(79): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに2-(4-ブロモ-フェニル)-エタノールを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.40〜1.82(bm, 8H), 1.96(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.66(d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.84(d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 3.84(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.2 Hz, 2H). ESIMS(M+H+): 331.18
実施例Ａ(80): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここでその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに2-(3-ブロモ-フェニル)-エタノールを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.39〜1.84(bm, 8H), 1.99(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.68(d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.84(d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 3.86(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.02(m, 2H), 7.08(m,1H), 7.23(m, 1H). ESIMS(M+H+): 331.18
実施例Ａ(81): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例Ａ(86)の工程5と同様に製造したが、1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程3からの2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル(1.23 g, 2.9 mmol)を用いた。収量: 0.614 g, 56 %.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.24 - 1.66(m, 14H), 1.75 - 1.80(m, 2H), 2.10(p, J = 9.35 Hz, 1H), 2.47 - 2.56(m, 2H), 2.60(d, J = 5.56 Hz, 2H), 3.26(d, J = 3.28 Hz, 2H), 6.71 - 6.79(m, 2H), 7.23(t, J = 8.24 Hz, 1H). MS(ESI): 370(M-H).
工程１：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程2と同様に製造したが、1,2-ジブロモエタンの代わりにヨードメタン(1.3 mL, 20.6 mmol)を用いた。収量: 2.25 g, 99%.
1H NMR(CDCl3)δ: 2.81(s, 3H), 2.88(s, 3H), 7.20 - 7.25(m, 3H).
工程２：2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程5と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに上記の工程1からの2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(1.1 g, 4.5 mmol)を用いた。収量: 1.415 g, 74 %.
MS(ESI): 424(M-H).
工程３：2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程6と同様に製造したが、1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに上記工程2からの2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル(1.25 g, 2.9 mmol)を用いた。収量: 1.23 g, 99%.
MS(ESI): 428(M-H).
実施例Ａ(82): 6-シクロペンチル-6-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 水素化ナトリウム(60%)(0.24 g, 5.90 mmol)を乾燥THF(12 mL)中に磁気攪拌し、そして0℃まで冷却した。次いで、この混合物を15分にわたりメチルアセトアセテート(0.64 mL,
5.90 mmol)を滴下して処理した。反応物を30分間、0℃で攪拌した。生じた透明溶液に、nBuLi(へキサン中の1.6M)(3.68 mL, 5.90 mmol)を添加した。次いで、反応物を30分間、0℃で攪拌した。この黄色溶液に、乾燥THF(6 mL)中の溶液として以下の工程1からのケトン(0.4 g, 1.96 mmol)を添加した。生じたものを0℃で、15分間、次いで室温で、90分間攪拌した。次にこの溶液を0.5N HCl(50 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2X 50 mL)で抽出した。この有機物を濃縮し、そして残留物をMeOH(12 mL)中に溶解し、そしてK2CO3(0.6 g)で処理した。この混合物を65℃まで加熱し、そして１時間維持した。反応物を冷却し、そして0.5N HCl(50 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2X 50 mL)で抽出した。この有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によりCH2Cl2〜CH2Cl2中の1% MeOHで溶離させ精製し、白色固体として表題化合物を得た(0.41 g, 73%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.41-1.85(brm, 8H), 1.95(m, 2H), 2.29(t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.65(t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.80(s, 2H), 3.40(s, 2H), 7.10(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24(brs, 1H), 7.32(m, 2H). ESIMS(MH+): 288.3
工程１: 1-シクロペンチル-3-ピリジン-2-イル-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 アルゴン下、室温で、無水N-メチルピロリジノン(3.0 mL)中の2-ブロモピリジン(0.4 g
, 2.61 mmol)および1-シクロペンチル-2-プロペン-1-オール(1.5 eq, 0.49 g, 3.88 mmol)の磁気攪拌溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.2 eq, 0.26 g, 3.10 mmol)、引き続きジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 eq, 36.7 mg, 0.05 mmol)を添加した。生じた混合物を油浴中で140℃まで加熱し、そして4時間維持した。暗色反応混合物を室温まで冷やし、そして水(50 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2 X 25 mL)で抽出した。この有機物を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の1%〜10% EtOAc)により精製し、黄色油状物として中間体ケトンを得た(0.43 g, 81%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.45-1.87(m, 8H), 2.70-2.95(m, 5H), 7.10(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24(brs, 1H), 7.32(m, 2H).
実施例Ａ(83): 6-｛2-[3-クロロ-4-(1-エチル-プロポキシ)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-(1-エチル-プロポキシ)-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.04(t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.52-1.86(brm, 12H), 1.92(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.65(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 3.43(s, 2H), 4.48(m, 1H), 6.81-6.92(m, 3H). 分析 C23H31ClO4についての計算値: C, 67.88; H, 7.68. 実験値: C, 67.63;
H, 7.43.
実施例Ａ(84): 6-[2-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに1-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-エタノンを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.49-1.79(brm, 8H), 2.05-2.25(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.55(s, 3H),
2.71(d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.79(d, J = 15.8 Hz, 1H),2.96(m, 2H), 3.45(s, 2H), 6.83(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 3.5 Hz, 1H). 分析 C18H22O4Sについての計算値: C, 64.64; H, 6.63. 実験値: C, 64.34; H, 6.73.
実施例Ａ(85): 4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(82)と同様に製造したが、ここで上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.50-1.82(brm, 8H), 1.92(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.63(s, 3H), 2.79(m, 4H), 3.38(s, 2H), 7.02-7.41(m, 2H), 7.70(s, 1H). 分析 C19H24FNO5Sについての計算値: C, 57.42; H, 6.09; N, 3.52. 実験値: C, 57.60; H, 6.22; N, 3.25.
実施例Ａ(86): 1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 NaOH(MeOH中の0.3 M, 21 mL, 6.3 mmol)中の以下の工程6からの1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル(0.9 g, 2.1 mmol)の溶液を室温で、３時間攪拌した。次いで、反応を飽和NH4Cl（100 mL）および1N HCl（5 mL）でクエンチした。この溶液にCH2Cl2（100 mL）を添加し、そして層を分離した。水層をCH2Cl2（2 x 100 mL）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機物をMgSO4で乾燥させ、そしてろ過して固体を除去した後、溶媒を回転蒸発器で除去した。残った油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(0.367 g, 47%)。
1H NMR(CDCl3)δ: 1.27 - 1.30(m, 2H), 1.51 - 1.73(m, 10H), 1.84 - 1.89(m, 2H), 2.19(p, J = 8.08 Hz, 1H), 2.58 - 2.71(m, 4H), 3.36(d, J = 4.04 Hz, 2H), 6.81 - 6.86(m, 2H), 7.16 - 7.18(m, 1H). MS(ESI): 368(M-H).
工程１：(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-アセトニトリル
Figure 0003940430
 DMF(16 mL)中に溶解した4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-フルオロ-ベンゼン(8.15 g, 30.4
mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(2.24 g, 45.6 mmol)および水(2 mL)を添加した。反応物を1時間、70℃で攪拌した。反応物に、水(130 mL);飽和NaHCO3(120 mL)、およびEtOAc(100 mL)を添加した。層を分離し、そして水層をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機物を水(100 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させた。固体をろ別後、母液を回転蒸発器により濃縮して所望の生成物とした(6.5 g, 99%収率)。
MS(APCI): 240(M+H), 242(M+2+H).
工程２：1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 0℃に冷却されたDMF(20 mL)中の水素化ナトリウム(60% 鉱油中の分散, 0.82 g, 20.6 mmol)のスラリーに、THF(10 mL)中に溶解した上記の工程1からの(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-アセトニトリル(2.0 g, 9.35 mmol)の溶液を添加した。反応物を気体発生が止まるまで攪拌し、次いで、1,2-ジブロモエタン(1.8 mL, 20.6 mmol)をゆっくり添加した。反応物を30分間攪拌し、次いで、EtOAc(100 mL)で希釈した。固体をろ過により除去し、そして有機層を水100 mLで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥させ、次いでろ過した。母液を回転蒸発器により濃縮し、そして生成物を高真空下で蒸留した(0.3 torr, 45℃)。収量: 0.98 g, 44 %.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.15(dd, J1 = 5.31 Hz, J2 = 2.27 Hz, 2H), 1.48(dd, J1 = 5.05 Hz, J2 = 2.53 Hz, 2H), 6.97 - 7.12(m, 3H).
工程３：1-シクロペンチル-3-トリメチルシラニル-プロピノン
Figure 0003940430
 表題化合物を以下の参考文献: Journal of Organic Chemistry 1984, 106, 4786-4800に記載されるように製造した。
1H NMR(CDCl3): δ0.24(s, 9H), 1.63(m, 4H), 1.90(m, 4H), 2.92(pentet, 1H, J = 8.2
Hz).
工程４：6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-4-トリメチルシラニル-ブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキシン-4-オン
Figure 0003940430
 THF(100 mL; 乾燥)中に溶解したジイソプロピルアミン(3.85 mL, 27.5 mmol)の溶液を-78℃まで冷却し、ここでBuLi(11 mL, 27.5 mmol; ヘキサン中の2.5 M)を10分にわたり滴下した。この温度で、５分間攪拌後、この混合物を室温まで５分間温め、次いで-78℃まで冷やして戻し、ここで５分にわたり市販の2,2,6-トリメチル-[1,3]ジオキシン-4-オン(3.60 mL, 27.5 mmol)を滴下し、次いでさらに30分、-78℃で攪拌した。この溶液に1-シクロペンチル-3-トリメチルシラニル-プロピノン(4.85 g, 25 mmol;上記工程3に記載されるように製造）を5分間にわたり添加した。生じた混合物を78℃で、1時間攪拌し、次いで-30℃までゆっくり温め、そして0.5 Nクエン酸でクエンチした。この混合物をエーテルで希釈し、1N NaHCO3、ブラインで抽出し、次いで、MgSO4で乾燥させた。この物質(9.38 g)は、未反応の2,2,6-トリメチル-[1,3]ジオキシン-4-オンを含み、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR(CDCl3)δ: 0.15(s, 9H), 1.60(m, 4H), 1.72(s, 3H), 1.75(s, 3H), 2.01(s, 1H), 2.14(pentet, 1H), 2.47(s, 1H), 2.55(s, 2H), 5.40(s, 1H). ESIMS(M+Na+): 359.1
工程５：1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(7)、工程5と同様に製造したが、3-ヨードフェノールの代わりに上記工程2からの1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル(0.96 g, 4.0 mmol)を用い、そして6-ブタ-3-イニル-3-クロロ-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-ブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキシン-4-オン(1.06 g, 4.0 mmol; 上記工程4から)を用いた。収量: 1.241g, 73 %.
MS(ESI): 422(M-H).
工程６：1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 EtOH(20 mL)中に溶解した上記工程5からの1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル(1.0 g, 2.4 mmol)の溶液に、Pd(OH)2／C(20 % wt無水ベーシス, 100 mg)を添加し、そして反応物を水素雰囲気下、６時間攪拌した。パラジウム触媒をろ過で除去し、そして溶媒を回転蒸発器により除去した。生じた油状物をさらに精製しないで使用した。(1.02 g, 99%収率).
MS(ESI): 426(M-H).
実施例Ａ(87): N-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-エチルフェニル｝-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでN-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドをその実施例の工程2における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.12(t, J - 7.54 Hz, 3H), 1.4-2.2(brm, 11H), 2.60-2.80(brm, 6H), 2.94s, 3), 3.02(s, 3H), 6.56(d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.00,(d, J = 4.90 Hz, 1H), 7.07(s, 1H).分析 C22H31NO5Sについての計算値: C, 62.68; H, 7.41; N, 3.32. 実験値: C, 62.49; H, 6.98; N, 3.20.
工程１：N-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 メタンスルホニルクロリド(1.93ml, 0.025M)を、0℃で、ジクロロメタン(100ml)中の4-ブロモ-2-エチルアニリン(5.0g, 0.025M)およびピリジン(2.02ml, 0.025M)の溶液に添加した。反応混合物を1時間攪拌し、その後それをジクロロメタン(100ml)と1N塩酸(100ml)との間に分割した。有機物を分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮し、透明油状物として表題化合物を得た(4.77g)。
1H NMR(CDCl3): δ1.12(t, J = 8.60 Hz, 3H), 2.91(q, 2H), 3.06(s, 3H), 6.81(d, J =
7.54 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.26(s, 1H).
工程２：N-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 ヨウ化メチル(1.6g, 0.0256M)を、室温で窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド(50ml)中のN-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)メタンスルホンアミド(4.77g, 0.0171M)および炭酸カリウム(3.5g, 0.0256M)の混合物に添加した。反応混合物をさらに24時間攪拌し、その後それをジエチルエーテル(100ml)と水(100ml)との間に分配した。水層をさらにジエチルエーテル(2 x 100ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た(3.6g)。
1H NMR(CDCl3): δ1.12(t, J = 8.60 Hz, 3H), 2.94(m, 5H), 3.02(s, 3H), 6.71(d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28(s, 1H).
実施例Ａ(88): N-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]フェニル｝-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでN-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドをその実施例の工程2における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.4-2.24(brm, 11H), 2.60-2.89(brm, 4H), 2.94(s, 3H), 3.04(m, 5H), 6.96(dd, J = 4,96 Hz, 2H), 7.23(dd, J = 4.96 Hz, 2H). 分析 C20H27NO5Sについての計算値: C, 61.04; H, 6.91; N, 3.56. 実験値: C, 61.35; H, 6.94; N, 3.20.
工程１：N-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 メタンスルホニルクロリド(2.4ml, 0.031M)を0oCのジクロロメタン(100ml)中の4-ブロモ-アニリン(5.28g, 0.031M)およびピリジン(2.5ml, 0.031M)の溶液に添加した。反応混合物を1時間攪拌し、その後それをジクロロメタン(100ml)と1N塩酸(100ml)との間に分配した。有機物を分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(6.37g)。
1H NMR(CDCl3): 2.97(s, 3H), 6.81(d, J = 2.56 Hz, 2H), 7.25(d, J = 2.56 Hz, 2H),).
工程２：N-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 ヨウ化メチル(2.38g, 0.0382M)を室温で、窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド(50ml)中のN-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(6.37g, 0.0255M)および炭酸カリウム(5.21g, 0.0382M)の混合物に添加した。反応混合物をさらに24時間攪拌し、その後それをジエチルエーテル(100ml)と水(100ml)との間に分割した。水層をさらにジエチルエーテル(2 x 100ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(5.6g)。
1H NMR(CDCl3): 2.94(s, 3H), 3.04(s, 3H), 6.89(d, J = 2.56 Hz, 2H), 7.30(d, J = 2.56 Hz, 2H),).
実施例Ａ(89): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-シクロペンチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物をし実施例A(22)と同様に製造したが、ここで工程1の4-ブロモ-2-シクロペンチルフェノールをその実施例の工程2における4-ブロモ-2-エチル-フェノールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.43-1.85(br m, 16H), 1.87 - 2.21,(m, 3H), 2.70-3.18(brm, 7H), 4.95(s, 1H), 6.60(d, J = 8.1 Hz 1H)), 6.84(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12(s, 1H). LCMS
= 369 -ve APCI.
工程１：4-ブロモ-2-シクロペンチルフェノール
Figure 0003940430
 2-シクロペンチルフェノール(3.0g, 0.0185 mol)をCHCl3(100 mL)中に溶解し、そして室温で磁気攪拌した。この溶液にCHCl3(100mL)中の三臭化テトラブチルアンモニウム(8.92g, 0.0185 mol)の溶液を添加した。生じた黄色溶液を室温で、１時間攪拌した。この反応を5%のチオ硫酸ナトリウム溶液(200 mL)でクエンチした。この二相の混合物を15分間攪拌した。有機物を分離し、そして濃縮した。残留物をEtOAc(100 mL)中に溶解し、そして水(2 x 100 mL)およびブライン(1 x 100mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン中の3% EtOAcで溶離させて精製した。得られたものは黄色油状物であった(3.70g)。
1H NMR(CDCl3): δ1.39 -1.73(brm, 8H), 2.83(m, 1H), 4.81(s, 1H), 6.68(d, J = 7.10
Hz 1H), 7.19(d, J = 7.10 Hz, 1H), 7.26(s, 1H).
実施例Ａ(90): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(22)と同様に製造したが、ここで工程1の4-ブロモ-2-プロピルフェノールをその実施例の工程2における4-ブロモ-2-エチル-フェノールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.00(t, J = 8.1Hz 3H,), 1.33-1.85(br m, 8H), 1.87 - 2.01(m, 2H), 2.22(m, 3H),2.30(m, 2H), 2.60 - 3.10(brm, 6H), 5.78(s, 1H), 6.70(d, J = 2.07 Hz 1H)), 6.80(s, 1H), 6.85(d, J = 2.07 Hz, 1H). LCMS = 343 -ve APCI.
工程１：4-ブロモ-2-プロピルフェノール
Figure 0003940430
 2-プロピルフェノール(3.0g, 0.022 mol)をCHCl3(100 mL)中に溶解し、そして室温で磁気攪拌した。この溶液にCHCl3(100mL)中の三臭化テトラブチルアンモニウム(10.68g, 0.022 mol)の溶液を添加した。生じた黄色溶液を室温で、１時間攪拌した。この反応を5%のチオ硫酸ナトリウム溶液 (200 mL)でクエンチした。この二相の混合物を15分間攪拌した。有機物を分離し、そして濃縮した。残留物をEtOAc(100 mL)中に溶解し、そして水(2 x 100 mL)およびブライン(1 x 100mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン中の3% EtOAcで溶離させて精製した。得られたものは黄色油状物であった(4.54g)。
1H NMR(CDCl3): δ1.00(t, J = 8.10 Hz, 3H), 1.52(m, 2H), 2.50(t, J = 4.56 Hz, 2H), 4.95(s, 1H), 6.72(d, J = 2.07 Hz 1H)), 6.80(s, 1H), 6.85(d, J = 2.07 Hz, 1H).
実施例Ａ(91): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程5と同様に製造したが、1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに、以下の工程3からの2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル(0.84 g, 1.8 mmol)を用いた。収率: 0.393 g, 54 %.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.01(t, J = 7.45 Hz, 6H), 1.62 - 1.90(br, 8H), 2.03 - 2.17(br, 4H), 2.20 - 2.29(br, 2H), 2.37(p, J = 9.35 Hz, 1H), 2.75 - 2.82(m, 2H), 2.86(d, J = 7.58 Hz, 2H), 3.53(d, J = 2.02 Hz, 2H), 6.94(dd, J1 = 13.01 Hz, J2 = 1.64 Hz, 1H), 7.04(dd, J1 = 7.83 Hz, J2 = 1.77 Hz, 1H), 7.57(t, J = 8.21 Hz, 1H).
工程１：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程2と同様に製造したが、1,2-ジブロモエタンの代わり
にブロモエタン(1.94 mL, 20.6 mmol)を用いた。収量: 2.1 g, 84%.
MS(APCI)270(M+H), 272(M+2+H).
工程２：2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程5と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに上記工程1からの2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル(1.01 g, 4.0 mmol)を用いた。収量: 0.953 g, 53 %.
MS(ESI): 436(M-H).
工程３：2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程6と同様に製造したが、1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに上記工程2からの1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル(0.900 g, 2.0 mmol)を用いた。収率: 0.841 g, 92%.
MS(ESI): 456(M-H).
実施例Ａ(92): 1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程5と同様に製造したが、1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程3からの1-[4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル]-シクロブタンカルボニトリル(1.00 g, 2.2 mmol)を用いた。収量: 0.477 g, 57 %.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.79 - 2.05(br, 8H), 2.14 - 2.19(m, 2H), 2.21 - 2.29(m, 1H), 2.49(p, J = 9.35 Hz, 1H), 2.65 - 2.76(m , 1H), 2.83 - 2.95(m, 4H), 3.00(d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.02 - 3.10(m, 2H), 3.66(d, J = 3.28 Hz, 2H), 7.12(dd, J1 = 11.24 Hz, J2 = 1.64 Hz, 1H), 7.17(dd, J1 = 7.96 Hz, J2 = 1.64 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.96 Hz, 1H).
工程１：1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 室温で攪拌されているDMSO(19 mL)中のNaH(1.64 g, 鉱油中の60 %懸濁液、41.1 mmol)
のスラリーに、ジエチルエーテル(10 mL)中の1,3-ジブロモプロパン(2.1 mL, 20.6 mmol)、および(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-アセトニトリル(4.0 g, 18.7 mmol)の溶液をゆっくり添加し、25℃〜35℃に反応物の温度を維持した。添加完了後に２時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム(150 mL)中に注いだ。CH2Cl2(100 ml)を添加し、そして層を分離した。水相をCH2Cl2(2 x 50 mL)で抽出し、そして有機物を合わせた。MgSO4により有機物液体を乾燥後、固体をろ過により除去し、そして液体を油状物に濃縮した。有機物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。収量: 1.43 g, 30%.
MS(APCI)254(M+H), 256(M+2+H).
工程２：1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程5と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに上記工程1の 1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリル(1.06 g, 4.0 mmol)を用いた。収量: 1.226 g, 70 %.
MS(ESI): 436(M-H).
工程３：1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程6と同様に製造したが、1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに上記工程2からの1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリル(1.200 g, 2.7 mmol)を用いた。収量: 1.00 g, 84%.
MS(ESI): 440(M-H).
実施例Ａ(93): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(22)と同様に製造したが、ここで酢酸4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-イソプロピル-フェニルエステル(実施例A(94))を酢酸4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-エチル-フェニルエステルの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.24(d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.47-1.81(br m, 8H), 1.87 - 2.01(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.60(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.18(m, 1H), 3.42(s, 1H), 4.80(s, 1H), 6.67(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.83(dd, 1H, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.94(d, 1H, J = 2.3 Hz). 分析 C21H28O4・0.3 H2Oについての計算値: C, 72.09; H, 8.24. 実験値: C, 72.12; H, 8.23.
実施例Ａ(94): 酢酸4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-イソプロピル-フェニルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで酢酸4-ブロモ-2-イソプロピル-フェニルエステル(工程2から)を4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
工程１：4-ブロモ-2-イソプロピル-フェノール
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(2)の工程1で記載されるように製造したが、ここで2-イソプロピル-フェノールを2-エチル-フェノールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.23(d, 6H, J = 7.1 Hz), 3.17(m, 1H), 4.87(br s, 1H), 6.63(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.16(dd, 1H, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.28(d, 1H, J = 2.5 Hz).
工程２：酢酸4-ブロモ-2-イソプロピル-フェニルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(22)の工程2で記載されるように製造したが、ここで工程1からの4-ブロモ-2-イソプロピル-フェノールを4-ブロモ-2-エチル-フェノールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.20(d, 6H, J = 7.1 Hz), 2.32(s, 3H), 2.98(m, 1H), 6.88(d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.31(dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.41(d, 1H, J = 2.5 Hz).
実施例Ａ(95): 6-[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)と同様に製造したが、ここで3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンを3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.80(br m, 8H), 1.93(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.60(m, 2H), 2.73(d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.78(d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.43(s, 2H), 5.44(s, 1H), 6.94(m, 2H), 7.10(s, 1H). 分析 C18H21O4Clについての計算値: C, 64.19; H, 6.28. 実験値: C, 64.33; H, 6.39.
実施例Ａ(96): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(13)と同様に製造したが、ここで1-シクロペンチル-3-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-プロパン-1-オン(工程2から)を3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.17(t, 3H, J = 7.3 Hz),1.44-1.80(br m, 8H), 1.95(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.57 - 2.63(m, 4H), 2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.80(s, 3H), 6.75(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.91 - 6.94(m, 2H). 分析 C21H28O4・0.2 H2Oについての計算値: C, 72.47; H, 8.23. 実験値: C, 72.52; H, 8.25.
工程１：4-ブロモ-2-エチル-1-メトキシ-ベンゼン
Figure 0003940430
 1H NMR(CDCl3): δ1.17(t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.59(q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.80(s, 3H), 6.70(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.26(m, 2H).
炭酸カリウム(3.9g, 28.3mmol)およびヨウ化メチル(0.59mL, 9.43mmol)をDMF(10mL)中に溶解した4-ブロモ-2-エチル-フェノール(1.9g, 9.43mmol, 実施例A(22)の工程1から)の溶液に添加した。この混合物を16時間、N2下攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分割した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、透明油状物として表題化合物を得た(1.37g, 68%)。
工程２：1-シクロペンチル-3-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 N-メチルピロリジノン(12mL)中のブロミド(1.3g, 6.02mmol, 工程1から)、1-シクロペンチル-2-プロペン-1-オール(1.14g, 9.07mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(85 mg, 0.12 mmol)、重炭酸ナトリウム(0.61 g, 7.25 mmol)の混合物をN2下、140℃まで5時間加熱した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして茶色油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として表題化合物を得た(0.74g, 47%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.17(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.54-1.80(m, 9H), 1.17(q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.73(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.80(s, 3H), 6.75(d, 1H, J = 8.0Hz), 6.97(m, 2H).
実施例Ａ(97): 2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-5-[(2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 無水MeOH(8.0 mL)中の2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリル(300 mg, 0.81 mmol)の溶液を、室温で、2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド(167 mg, 1.21 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(62 mg, 1.05 mmol)で処理した。反応物を12時間攪拌し、これを1N HClの添加によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(3 x 10 mL)中の10% MeOHで抽出し、そして合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物をHPLCにより精製し、白色粉末として生成物を得た(150 mg, 38%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.15-1.20(m, 3 H), 1.30-1.65(m, 8 H), 1.71(s, 6 H), 1.85-1.93(m, 2 H), 2.10(s, 3 H), 2.25-2.40(m, 2 H), 2.56-2.68(m, 4 H), 3.32-3.44(m, 2 H), 7.02-7.13(m, 2 H), 7.35(t, J=8.38 Hz, 1 H). 分析 C29H36FN3O3.0.1H2Oについての計算値: C, 70.30; H, 7.37; N, 8.48. 実験値: C, 70.09; H, 7.37; N, 8.47.
工程４：化合物2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの製造
Figure 0003940430
 MeOH(100 mL)中の2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリル(4.25 g, 10.0 mmol)の溶液に、Pd(OH)2(1.0 g, 20 wt%)を添加した。混合物をH2下、12時間攪拌し、それをセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を除去し、そして残留物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
粗製混合物を無水MeOH(100 mL)中に溶解し、そしてK2CO3(2.8 g, 10 mmol)で処理した。反応物を45℃で40分間加熱し、これを室温まで冷ました。粗製混合物を水溶性NH4Clで希釈し、そしてEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中のEtOAc, 10-40 %勾配)により精製し、所望の生成物を得た(1.4 g, 35% 2工程について)。1H NMR(CDCl3)δ: 1.60-1.73(m, 6 H), 1.92-1.98(m, 2 H), 2.22-2.30(m, 1 H), 2.65-2.71(m, 2 H), 2.75-2.80(m, 2 H), 6.88-6.96(m, 2 H), 7.37-7.43(m, 1 H).
工程３：化合物2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン
-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの製造
Figure 0003940430
 ジイソプロピルアミン(32 mL)およびDMF(16 mL)中の2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(3.0g, 12.4 mmol)の溶液に、6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(3.2 g, 12.4 mmol)、PdCl2(PPh3)2(350 mg, 4 mol%)、CuI(71 mg, 3 mol%)を添加した。混合物を90℃まで30分間加熱し、これを室温まで冷ました。反応物を水溶性NH4Clで希釈し、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10-50 % EtOAc)により精製し、生成物(4.2 g, 79%収率)を得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 1.65-1.76(m, 14 H), 1.79(s, 6 H), 1.82-1.85(m, 1 H), 2.24(s, 1 H), 2.59(s, 1 H), 2.67(m, 2 H), 5.46(m, 1 H), 7.11(dd, J=12.15, 1.60 Hz, 1 H), 7.18(dd, J=8.10, 1.70 Hz, 1 H), 7.45(t, J=8.10 Hz, 1 H).
工程２：化合物2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの製造
Figure 0003940430
 0℃の無水DMF(82 mL)中のMeI(3.2 mL, 49.3 mmol)の溶液に、NaH(60%, 2.0 g)、引き続き(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセトニトリル(3.5 g, 16.4 mmol)を添加した。混合物をゆっくり室温まで温め、そして３時間攪拌した。反応を飽和NH4Clの添加によりクエンチし、そしてEtOAc(3 x 150 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-20 % EtOAc)により精製し、生成物を得た(3.0 g, 77%収率)。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 1.78(s, 6 H), 7.26-7.42(m, 3 H).
工程１：化合物(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセトニトリルの製造
Figure 0003940430
 DMF(80 mL)およびH2O(8 mL)中の4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(5.0 g, 18.7 mmol)の溶液に、KCN(1.21 g, 18.7 mmol)を添加した。混合物を40℃まで3時間加熱し、これを室温まで冷ました。反応物をH2O(40 mL)で希釈し、そしてEt2O(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機物層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-15% EtOAc)により精製し、生成物(3.5 g, 87%収率)を得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 3.72(s, 2 H), 7.26-7.35(m, 3 H).
実施例Ａ(98): 2-[4-(2-｛5-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.14-1.49(m, 8 H), 1.52(s, 6 H), 1.87-2.07(m, 2 H), 2.15-2.25(m, 2 H), 2.38-2.46(m, 2 H), 2.56-2.62(m, 1 H), 3.49-3.65(m, 2 H), 3.58(s, 3 H), 6.86(dd, J=8.01, 1.22 Hz, 1 H), 6.98(m, 2 H), 7.14(m, 2 H), 7.30(d, J=8.67 Hz, 1 H). HRMS: C31H34ClFN3O3(M+H+)についての計算値550.2267, 実験値 550.2273.
工程３：5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルバルデヒド
Figure 0003940430
 室温の、CH2Cl2中に溶解された(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノール(1.5 g, 7.7 mmol)の溶液をDess-Martinペルヨージナン(4.9 g, 11.5 mmol)で処理した。反応物を15時間攪拌し、溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0-3% MeOH)により精製し、生成物(1.0 g, 66%収率)を得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 4.16(s, 3 H), 7.40-7.47(m, 2 H), 7.90-7.93(m, 1 H), 10.11(s, 1 H).
工程２：(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノール
Figure 0003940430
 4-クロロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(15.0 g, 96 mmol)およびグリコール酸(8.1
g, 106 mmol)を密閉した管中で一緒に混合した。混合物を150℃で5時間加熱し、これを室温まで冷ました。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0-5% MeOH)により精製し、生成物を得た(8.5 g, 45%収率)。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 3.80(s, 3 H), 4.86(s, 2 H), 7.13-7.22(m, 2 H), 7.62-7.64(m, 1 H).
工程１：4-クロロ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
Figure 0003940430
 EtOH(20 mL)中の33% MeNH2中に溶解した1,4-ジクロロ-2-ニトロベンゼン(5 g, 26 mmol)の溶液を80℃まで15時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、そして溶媒を除去した。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
EtOH(250 mL)中に溶解された混合物を亜鉛末(15 g)で処理し、引き続き水性HCl(6 N,
40 mL)を滴下した。反応物を室温で3時間攪拌した。この溶液を、飽和NaOHをゆっくり添加することにより塩基性にした。水相をCH2Cl2(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機物層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を得た(1.7 g, 2工程についての42%収率)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 2.84(s, 3 H), 6.54(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.70(d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.79(dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 1 H).
実施例Ａ(99): 2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-5-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.25-1.78(m, 8 H), 1.71(s, 6 H), 1.87-1.93(m, 2 H), 2.56-2.64(m, 2 H), 2.71-2.76(m, 1 H), 3.25-2.26(m, 4 H), 7.00-7.03(m, 1 H), 7.09-7.20(m, 3 H), 7.23-7.28(m, 1 H), 7.32-7.38(m, 1 H). HRMS: C28H32FN2O4(M+H+)についての計算値479.2341, 実験値 479.2331.
工程１： 2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルバルデヒド
Figure 0003940430
 表題化合物を以下の参考文献: J. Am. Chem. Soc., 1997, 3619-3620に記載されるように製造した。
実施例Ａ(100): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(3-メトキシベンジル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル｝-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで3-メトキシベンズアルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.24-1.66(m, 8 H), 1.71(s, 6 H), 1.83-1.93(m, 2 H), 2.27-2.36(m, 2 H), 2.54-2.59(m, 2 H), 2.73-2.79(m, 1 H), 3.42-3.56(m, 2 H), 3.65(s, 3 H), 6.69-6.77(m, 3 H), 6.93-7.19(m, 3 H), 7.30-7.36(m, 1 H). 分析 C30H34FNO4.0.3H2Oについての計算値: C, 72.50; H, 7.02; N, 2.82. 実験値: C, 72.13; H, 6.97; N, 2.88.
工程１：3-メトキシベンズアルデヒド
Figure 0003940430
 無水アセトン(50 mL)中の3-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.22 g, 10 mmol)の溶液を室温で、12時間、K2CO3(2.76 g, 20 mmol)およびMeI(0.9 mL, 15 mmol)で処理した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機物層をブラインで洗浄し
、そしてNa2SO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-15% EtOAc, 1.2 g, 88%収率)により精製した。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 3.88(s, 3 H), 7.17-7.21(m, 1 H), 7.38-7.42(m, 1 H), 7.45-7.47(m, 2 H), 9.99(s, 1 H).
実施例Ａ(101): 2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-[3-(メチルスルホニル)ベンジル]-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで3-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H
NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.23-1.64(m, 8 H), 1.70(s, 6 H), 1.84-1.91(m, 2 H), 2.26-2.34(m, 1 H), 2.54-2.59(m, 2 H), 2.68-2.74(m, 1 H), 3.10(s, 3 H), 3.17(s, 1 H), 3.55-3.66(m, 2 H), 6.92-6.95(m, 1 H), 7.04-7.09(m, 1 H), 7.30-7.35(m, 1 H), 7.46-7.54(m, 2 H), 7.69-7.74(m, 2 H). HRMS: C30H35FSNO5(M+H+)についての計算値540.2215, 実験値 540.2228.
工程２：3-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド
Figure 0003940430
 無水CH2Cl2(20 mL)中の[3-(メチルスルホニル)フェニル]メタノール(680 mg, 3.66 mmol)の溶液を室温で、2時間、PCC(1.03 g, 4.75 mmol)で処理した。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(へキサン中の20-60% EtOAc)、生成物を得た(500 mg, 74%収率)。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 3.13(s, 3 H), 7.77-7.82(m, 1 H), 8.18-8.24(m, 2 H), 8.46-8.48(m, 1 H), 10.12(s, 1 H).
工程１：[3-(メチルスルホニル)フェニル]メタノール
Figure 0003940430
 無水THF(25 mL)中の3-(メチルスルホニル)安息香酸(1.0 g, 5.0 mmol)の溶液を室温で、BH3.THF(1 M溶液, 7.5 mL)で処理した。反応物を12時間攪拌し、それをMeOHをゆっくり添加することによりクエンチした。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0-5 % MeOH)により精製し、生成物を得た(0.84 g, 90%収率)。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 3.06(s, 3 H), 4.81(d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.54-7.59(m, 1 H), 7.65-7.68(m, 1 H), 7.85-7.88(m, 1 H), 7.96(s, 1 H).
実施例Ａ(102): 2-[4-(2-｛5-[(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.46-1.78(m, 8 H), 1.88(s, 6 H), 2.21-2.26(m, 2 H), 2.52-2.60(m, 1 H), 2.78-2.94(m, 4 H), 3.57-3.60(m, 2 H), 3.72(s, 3 H),
7.24-7.31(m, 2 H), 7.51-7.56(m, 1 H), 7.92(s, 1 H).分析 C27H31FClN3O3.1.0H2Oについての計算値: C, 62.60; H, 6.42; N, 8.11. 実験値: C, 62.36; H, 6.44; N, 8.47.
実施例Ａ(103): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル｝-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここでイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 1.23-1.58(m, 8 H), 1.60(s, 6 H), 1.82-1.90(m, 2 H), 2.19-2.29(m, 2 H)2.46-2.66(m, 3 H), 3.50-3.63(m, 2 H), 6.76(t, J=6.31 Hz, 1 H), 6.87(d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.12(m, 3 H), 7.32(d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.51(s, 1 H), 8.34(d, J=6.22 Hz, 1 H). 分析 C30H32FN3O3.0.5H2Oについての計算値: C, 70.57; H, 6.51; N, 8.23. 実験値: C, 70.73; H, 6.55; N, 7.85.
工程１：イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
Figure 0003940430
 表題化合物を以下の参考文献: J.Heterocycl.Chem.; 1992; 691-697に記載されるように製造した。
実施例Ａ(104): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-5-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドをその実施例の最終工程における2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 1.47 - 1.71(m, 8H), 1.75(s, 6H), 2.00(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.66(dd, J = 103, 18 Hz, 2H), 2.69(m, 2H), 4.12(s, 2H), 6.88(d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20(m, 1H), 7.84(t, J = 8.1Hz, 1H), 8.85(m, 2H). MS(ESI): 504.1(M+H+)
実施例Ａ(105):(+)-2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-5-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(104)に記載されるラセミ物質のキラルクロマトグラフィーにより単離した。条件: Chiralpak OJ-RH, 150 x 4.6 mm, 0.6 mL／分, 30℃; 35% アセトニトリル, 65% 水, 0.1%ギ酸; 保持時間 17.6分。
実施例Ａ(106):(-)-2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-5-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(104)に記載されるラセミ物質のキラルクロマトグラフィーにより単離した。条件: Chiralpak OJ-RH, 150 x 4.6 mm, 0.6 mL／分, 30℃; 35% アセトニトリル, 65% 水, 0.1% ギ酸; 保持時間 21.7分。
実施例Ａ(107): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで5-メチル-3H-イミダゾール-4-カルバルデヒドをその実施例の最終工程における2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 1.47 - 1.71(m, 8H), 1.70(s, 6H), 1.88(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.43(d, J = 103, 17.4 Hz, 1H), 2.50(m, 2H), 2.58(m, 3H), 7.02(d, J = 6.57 Hz, 1H), 7.11(d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.34(t, J = 8.6Hz, 1H), 7.78(s, 1H). MS(ESI): 467.1(M+H+).
実施例Ａ(108): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドをその実施例の最終工程における2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 1.48 - 1.71(m, 8H), 1.76(s, 6H), 2.00(m, 2H), 2.06(s, 1H), 2.10(s, 1H), 2.38(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.68(m, 2H), 2.81(m, 1H), 4.09(s, 2H), 6.86(d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84(t, J = 8.1Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.70(s, 1H). MS(ESI): 518.6(M+H+).
工程２：6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの製造
Figure 0003940430
 CH2Cl2(100 mL)中の(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノール(15.7 g, 95.6 mmol)、TEMPO(1.12 mg, 7.2 mmol)、ヨードベンゼンジアセテート(33.9
g, 105.2 mmol)の混合物を室温で２時間攪拌した。反応が終わったとみとめられたら、メチル-tert-ブチルエーテル(50 mL)をゆっくり添加し、生成物を沈殿させた。濃縮した
母液をシリカゲルカラムに導入し、そして2% MeOH/CH2Cl2で溶出し、白色固体として追加量のアルデヒド生成物を得た(12 g, 80%)。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 2.54(m, 3 H), 8.73(m, 1 H), 8.85(m, 1 H), 10.23(m, 1 H). MS(APCI, M+H+): 163.1.
工程１：(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノールの製造
Figure 0003940430
 酢酸中の(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メタノール(16.6 g, 87.6 mmol)の溶液に、3-エトキシメタクロレイン(10.0 g, 87.6 mmol)を添加し、そして混合物を80℃まで４時間加熱した。反応の冷却により、生成物は溶液から結晶化した。回収した生成物は白色固体であった(14.0 g, 92%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-D6)δ: 2.38(m, 3 H)4.63(m,
2 H)5.52(m, 1 H)8.75(m, 1 H)9.21(m, 1 H). MS(APCI, M+H+): 163.1, 165.1.
実施例Ａ(109):(+)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル]-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(108)に記載されるラセミ物質のキラルクロマトグラフィーにより単離した。条件: Chiralpak AS-RH, 150 x 4.6 mm, 0.6 mL／分, 30℃; 40% アセトニトリル, 60% 水, 0.1%ギ酸; 保持時間 24.5分。
実施例Ａ(110):(-)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(108)に記載されるラセミ物質のキラルクロマトグラフィーにより単離した。条件: Chiralpak AS-RH, 150 x 4.6 mm, 0.6 mL／分, 30℃; 40% アセトニトリル, 60% 水, 0.1%ギ酸; 保持時間 17.99分。
実施例Ａ(111): 2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドをその実施例の最終工程における2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 1.47 - 1.71(m, 8H), 1.75(s, 6H), 2.00(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.65(dd, J = 101, 17.9 Hz, 2H), 2.68(m, 2H), 4.11(m, 2H), 6.87(d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.93(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35(t,J= 8.3 Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 8.88(s, 1H). MS(ESI): 539.1(M+H+).
工程２：化合物6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの製造
Figure 0003940430
 CH2Cl2(75 mL)中の(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノール(9.86 g, 53.4 mmol)、TEMPO(626 mg, 4.01 mmol)、ヨードベンゼンジアセテート(18.9 g, 58.76 mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応が終わったとみとめられたら、メチル-tert-ブチルエーテル(50 mL)をゆっくり添加し、白色固体として生成物を沈殿させた(8.72 g, 90%)。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ: 8.93(d, J=2.45 Hz, 1 H), 8.99(d, J=2.64 Hz, 1 H), 10.25(s, 1 H). MS(APCI): 183.0, 185.0(M+H+).
工程1:化合物(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノールの製造
Figure 0003940430
 酢酸中の(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メタノール(28.5 g, 150 mmol)のスラリーに、クロロマロンアルデヒド(16 g, 150 mmol)を添加した。混合物を80℃まで４時間加熱した。反応物を室温まで冷却することにより、生成物は白色固体として結晶化した(25.5 g, 92%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-D6)δ: 4.67(s, 2 H), 5.62(s, 1 H), 8.94(d,
J=2.45 Hz, 1 H), 9.81(d, J=2.45 Hz, 1 H). MS(APCI): 185.0(M+H+).
実施例Ａ(112): 2-(4-[2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル]-2-フルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 無水MeOH(3.0 mL)中の2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル(300 mg, 0.75 mmol)の溶液を室温で、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(198 mg, 1.1 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(62 mg, 1.05 mmol)で処理した。反応物を12時間攪拌し、これをCH2Cl2(30 mL)およびAmberlite IR 120(plus)(3 g)の添加によりクエンチした。反応物を30分間攪拌し、次いでろ過した。ろ液を油状物に濃縮し、CH2Cl2(25 mL)中に溶解し、次いで1N HCl(10 mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4により乾燥させた。ろ過により固体を除去後、液体を油状物に濃縮した。所望の生成物を分取HPLCにより単離した(76 mg, 18%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 0.74(t, J=7.45 Hz, 6 H), 1.37-1.59(m, 8 H), 1.79-1.88(m, 4 H), 1.94-2.03(m, 2 H), 2.21(t, J=8.84 Hz, 3 H), 2.36(d, J=17.94 Hz, 1 H), 2.47-2.55(m, 5 H), 2.59-2.63(m, 4 H), 3.95(d, J = 3.54 Hz, 2 H), 6.66(dd, J1=13.26 Hz, J2=1.64 Hz, 1 H), 6.72-6.75(m, 2 H), 7.23(t, J=8.21 Hz, 1 H).
工程２：化合物2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリルの製造
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程4と同様に製造したが、1-[4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル]-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程1からの2-[4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブチル]-2-フルオロ-フェニル]-2-エチル-ブチロニトリルを用いた。1H NMR(CDCl3)δ: 1.01(t, J = 7.45 Hz, 6H), 1.62-1.90(br, 8H), 2.03 - 2.17(br, 4H), 2.20-2.29(br, 2H), 2.37(p, J = 9.35 Hz, 1H), 2.75 - 2.82(m, 2H), 2.86(d, J = 7.58 Hz, 2H), 3.53(d, J = 2.02 Hz, 2H), 6.94(dd, J = 13.01, 1.64 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 7.83, 1.77 Hz, 1H), 7.57(t, J = 8.21 Hz, 1H).
工程１：化合物2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリルの製造
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程2と同様に製造したが、MeIの代わりにブロモエタンを用いた。MS(APCI): 270(M+H+).
実施例Ａ(113): 1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 無水MeOH(6.0 mL)中の1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル(568 mg, 1.54 mmol)の溶液を室温で、6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(324 mg, 2.0 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(118 mg, 2.0 mmol)で処理した。反応物を１時間攪拌し、それを-10℃まで２時間冷やした。
沈殿物をろ過により除去し、そしてろ液を油状物に濃縮した。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2, 1:3 -> 1:0(93.5% 酢酸エチル, 6%メタノール, 0.5%酢酸):(81.5%へキサン, 12% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸))により精製し、油状物として所望の生成物を得た。これを結晶化により酢酸エチル／へキサンからさらに精製し、白色粉末を得た(146 mg, 18%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 1.41-1.64(m, 8 H), 1.84-1.88(m, 2 H), 2.22-2.28(m, 2 H), 2.42(s, 3 H), 2.49-2.59(m, 4 H), 2.65-2.74(m, 3 H), 3.97-4.05(m, 2 H), 6.72-6.82(m, 2 H), 7.05-7.10(m, 1 H), 8.55(s, 1 H), 8.67(s, 1 H).
工程２：化合物1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリルの製造
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程4と同様に製造したが、1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル[実施例A(97)の工程3の2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル)の代わりに1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルを用いて同様に製造したもの]を2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3)δ: 1.27 - 1.30(m, 2H), 1.51 - 1.73(m, 10H), 1.84 - 1.89(m, 2H), 2.19(p, J = 8.08 Hz, 1H), 2.58 - 2.71(m, 4H), 3.36(d, J = 4.04 Hz, 2H), 6.81 - 6.86(m, 2H), 7.16 - 7.18(m, 1H). MS(ESI): 368(M-H).
工程１：化合物1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの製造
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程2と同様に製造したが、MeIの代わりに 1,2-ブロモエタンを用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 1.15(dd, J = 5.31, 2.27 Hz, 2H), 1.48(dd
, J = 5.05, 2.53 Hz, 2H), 6.97 - 7.12(m, 3H).
実施例Ａ(114): 1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-5-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 無水MeOH(6.0 mL)中の1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル(568 mg, 1.54 mmol)の溶液を、室温で、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(296 mg, 2.0 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(118 mg, 2.0 mmol)で処理した。反応物を１時間攪拌し、次いで油状物に濃縮した。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2, 70% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸, 23.5%へキサン)により精製し、油状物として所望の生成物を得た。これをさらに結晶化により酢酸エチル／へキサンから精製し、白色粉末を得た(142 mg, 18%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 1.11-1.18(m, 2 H), 1.31-1.52(m, 10 H), 1.75-1.80(m, 2 H), 2.16(t, J=8.84 Hz, 1 H), 2.34(d, J=17.68 Hz, 1 H), 2.46(t, J=7.83 Hz, 2 H), 2.59(d, J=17.94 Hz, 1 H), 3.94(d, J=3.79 Hz, 2 H), 6.62-6.70(m, 2 H), 6.97(t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.02-7.04(m, 1 H), 6.82-6.85(m, 2 H).
実施例Ａ(115): 1-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 無水MeOH(6.0 mL)中の1-[4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル]-シクロプロパンカルボニトリル(568 mg, 1.54 mmol)の溶液を室温で、6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(365 mg, 2.0 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(118 mg, 2.0 mmol)で処理した。反応物を１時間攪拌し、次いで油状物に濃縮した。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2, 70% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸, 23.5%へキサン)により精製した。生じた油状物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（50g SiO2, 1:3 -> 1:0(93.5% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸):(81.5%へキサン, 12% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸)により精製し、油状物として所望の生成物を得た。これを酢酸エチル/へキサンからの結晶化によりさらに精製し、白色粉末を得た(48.6 mg, 6%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ: 1.19-1.24(m, 2 H), 1.39-1.61(m, 10 H), 1.83-1.87(m, 2 H), 2.25(t, J=8.59 Hz, 1 H), 2.38(d, J=17.94 Hz, 1 H), 2.54(t, J=7.71 Hz, 2 H), 2.64(d, J=17.94 Hz, 1 H), 3.98(d, J=5.56 Hz, 2 H), 6.71-6.77(m, 2 H), 7.06(t, J=7.83 Hz, 1 H), 8.66(s, 1 H), 8.73(s, 1 H).
実施例Ａ(116):(+)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の化合物をキラルHPLC(Chiralpak AS-RH, 150 x 4.6 mm, 0.6 mL／分, 50% CAN, 50% H2O, 30℃)を用いてラセミ2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(100 mg)から分離した。(40 mg, 80 %回収, 14.743分 保持時間).
工程１:(+／-)2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの製造
Figure 0003940430
 MeOH(7 mL)中の2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル(0.40 g, 1.1 mmol)の溶液に、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.19 g,
1.08 mmol)およびボラン-ジメチルアミン錯体(76 mg, 1.3 mmol)を添加し、そして室温で、3時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl(10 mL)および水5 mLでクエンチし。これに、CH2Cl2(20 mL)を添加し、そして水相のpH を3に調整した。この層を分離し、そして水層をCH2Cl2中の10% MeOH(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4により乾燥させ。固体をろ別後、液体を回転蒸発器により油状物に濃縮した。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、そして生じた生成物をさらに分取HPLCにより精製した。収率: 28 mg, 5%. MS(ESI): 530(M-H).
実施例Ａ(117):(-)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の化合物をキラルHPLC(Chiralpak AS-RH, 150 x 4.6 mm, 0.6 mL／分, 50% CAN, 50% H2O, 30℃)を用いてラセミ2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(100 mg)から
分離した。(38 mg, 76 %回収, 7.536分 保持時間).
実施例Ａ(118): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程4と同様に製造したが、2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを用いた。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.30-1.74(m, 16H), 1.82-1.84(m, 1H), 2.50-2.65(m, 4H), 3.31(s, 2H), 3.56(s, 3H), 6.71(t, J=10.0 Hz, 1H), 7.08 -7.21(m, 2H). MS(ESI): 403(M-H).
工程３：2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-2-フルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程3と同様に製造したが、2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.48(s, 6 H), 1.48 - 1.76(m, 14 H), 2.16-2.18(m, 1H), 2.54(s, 1H), 2.58(d, J=2.8 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 5.39(s, 1H), 6.97 -7.21(m, 3H). MS(ESI): 457(M-H).
工程２：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程2と同様に製造した。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.47(s, 6 H), 3.65(s, 3H), 7.11-7.23(m, 3H).
工程１：化合物(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-酢酸メチルエステルの製造
Figure 0003940430
 MeOH(16mmol, 0.81 ml)、TMSCl(20mmol, 2.13g)、および(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセトニトリル(10mmol, 2.13g)を順次に乾燥したフラスコに、窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を50℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、水(20mmol, 0.36ml)を混合物に添加し、引き続きNa2CO3(10mmol, 1.06g)およびCH2Cl2(10ml)を添加した。MgSO4
により乾燥し、そして低圧で濃縮することにより生成物(0.85 g, 35%収率)を得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 3.57(s, 2 H), 3.65(s, 3H), 7.08(t, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 -7.21(m, 2H).
実施例Ａ(119)：6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 無水MeOH(7.0 mL)中の6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2, 4-ジオン(270 mg, 0.73 mmol)の溶液を1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(122 mg, 1.46 mmol)で処理し、引き続き室温でボラン-ジメチルアミン錯体(62 mg, 1.05 mmol)を添加した。反応物を12時間攪拌し、これを1N HClの添加によりクエンチした。混合物をCH2Cl2(3 x 10 mL)中の10% MeOHで抽出し、そして合わせた有機物層をブラインで洗浄し、次いで、MgSO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン:MeOH:酢酸80:14:6:0.5)より精製し、生成物を得た(23 mg, 6.5%収率)。1H NMR(CDCl3) δ: 1.19-1.69(m, 10 H), 2.61(s, 3H), 2.79(s, 3H), 3.40-3.43(m, 1H), 3.6-3.64(m, 2H), 3.80-3.84(m, 2H), 4.19-4.24(m, 2H), 5.03(m, 2H), 6.88(s, 1H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.70 -7.73(m, 1H). MS(ESI): 507(M-H).
実施例Ａ(120): 6-シクロペンチル-6-2-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2, 4-ジオン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程4と同様に製造したが、2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに6-｛2-シクロペンチル-4-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-2-ヒドロキシ-ブチル｝-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキシン-4-オンを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.20(t, J=6.95 Hz, 1 H), 1.41 - 1.79(m, 7 H), 1.87 - 2.00(m, 2 H), 2.26(m, 1 H), 2.65(t, J=8.34 Hz, 2 H), 2.75(d, J=2.53 Hz, 2 H), 2.87(t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.41(d, J=2.27 Hz, 2 H), 3.47(q, J=7.07 Hz, 1 H), 3.84(t, J=6.57 Hz, 1 H), 6.82(d, J=10.86 Hz, 1 H), 6.86(d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.15(t, J=7.71 Hz, 1 H). MS(ESI): 347(M-H).
工程３：6-｛2-シクロペンチル-4-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-2-ヒドロキシ-ブタ-3-イニル｝-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキシン-4-オン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程3と同様に製造したが、2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに2-(4-ブロモ-2-2-フルオロ-フェニル)-エタノールを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(t, J=7.20 Hz, 1 H), 1.36 - 1.41(m, 2 H), 1.55 - 1.60(m, 3 H), 1.65 - 1.70(m, 3 H), 1.71(s, 3 H), 1.72(s, 3 H), 1.78 - 1.83(m, 2 H), 2.90(t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.47(q, J=6.99 Hz, 1 H), 3.85(t, J=6.57 Hz, 2 H), 5.45(s, 1 H), 7.04(d, J=10.11 Hz, 1 H), 7.09(d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.19(t, J=7.58 Hz, 1 H). MS(ESI): 401(M-H).
工程２：2-(4-ブロモ-2-2-フルオロ-フェニル)-エタノール
Figure 0003940430
 還流コンデンサーおよびアルゴンラインを備えた乾燥したフラスコ中で、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-酢酸(1.35 g, 5.78 mmol)をTHFに溶解した。この溶液に、1MBH3 .THF(11.57 ml, 11.57 mmol)の溶液を0℃で、４時間添加した。反応混合物を冷水(15 ml)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液(15 ml)で洗浄し、そしてエーテル(3x20 ml)で抽出した。合わせた有機物層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の1-50% EtOAc)により精製し、生成物(0.52 g, 41.0%収率)を得た。1H NMR(CDCl3) δ: 2.80(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.78(t, J=6.5 Hz, 2H), 7.06(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 -7.18(m, 2H).
工程１：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-酢酸
Figure 0003940430
 実施例A(97)における工程1からの(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセトニトリル(8.55
g, 40 mmol); 水酸化カリウム(11.52 g, 320 mmol); エタノール(80 ml)および水(16 ml)の混合物を70℃で、24時間加熱した。次いで、この混合物を水(50 ml)で希釈し、その後エーテル(3 x 75 ml)で抽出した。水層のpHを1N H2SO4の滴下によりおよそ３に調整した。水層をエーテル(3 X 125 ml)で抽出した後、合わせた有機物層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4により乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を得た(4.50 g, 48%収率)。1H NMR(CDCl3) δ: 3.60(s, 2H), 7.07-7.22(m, 3H).
+): 509.1
実施例Ａ(121): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程4と同様に製造したが、2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに6-｛2-シクロペンチル-4-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-2-ヒドロキシ-ブチル｝-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキシン-4-オン(1.70 g, 3.91 mmol)を用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.35(s, 6 H), 1.52 - 1.78(m, 8 H), 1.90 - 1.99(m, 2 H), 2.27(m, 1 H), 2.65(t, J=8.34 Hz, 2 H), 2.74(d, J=2.27 Hz, 2 H), 3.40(d, J=1.77 Hz, 2 H), 3.75(s, 2 H), 6.80(dd, J=13.64, 1.77 Hz, 1 H), 6.88(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H), 7.22(d, J=8.59 Hz, 1 H). MS(ESI): 375(M-H).
工程３：6-｛2-シクロペンチル-4- [3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-2-ヒドロキシ-ブタ-3-イニル｝-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキシン-4-オン)
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例Ａ(97)の工程3と同様に製造したが、2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-オールを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.35(s, 6 H), 1.48 - 1.62(m, 5 H), 1.71(s, 3 H), 1.72(s, 3 H), 1.77 - 1.87(m, 2 H), 2.20(m, 1 H), 2.61(s, 1 H), 2.64(d, J=3.03 Hz, 2 H), 3.76(d, J=5.56 Hz, 2 H), 5.44(s, 1 H), 7.01(d, J=12.88 Hz, 1 H), 7.10(d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.26(m, 1 H). MS(ESI): 429(M-H).
工程２：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール
Figure 0003940430
 0℃のMeOH(18 ml)中の2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオンアルデヒド(1.37 g, 5.58 mmol)の溶液に、NaBH4(0.21 g, 5.58 mmol)を添加した。0℃で2時間撹拌後、混合物を室温に温めた。反応混合物を水(20 ml)で希釈し、そしてエーテル(3 x 75 ml)で抽出した。合わせた有機物層をMgSO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の15-35% EtOAc)により精製し、生成物を得た(1.10 g, 80.0%収率)。1H NMR(CDCl3) δ: 1.23(s, 1 H)1.35(s, 3 H)1.35(s, 3 H)3.75(d, J=1.26 Hz, 2 H)7.17(d, J=2.27 Hz, 1 H)7.20(d, J=3.03 Hz, 1 H)7.22(m, 1 H).
工程１：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオンアルデヒド
Figure 0003940430
 DIBAL-H(14ml, 14.0 mmol)をCH2Cl2(10 ml)中の2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(2.42 g, 10 mmol)の溶液に、0℃でゆっくり添加し、そして反応混合物を４時間攪拌した。この反応物に、1N HCl(10 ml)を添加した。層を分離し、そして水層をエーテル(3X50 ml)で抽出した。合わせた有機物をH2O(10 ml)で洗浄し、次いでMgSO4により乾燥させた。固体をろ別後、母液を回転蒸発器により所望の生成物に濃縮した(1.56 g, 64%収率)。1H NMR(CDCl3) δ: 1.29(s, 6H), 7.05-7.26(m, 3H), 9.53(s, 1H).
実施例Ａ(122): 6-シクロペンチル-6- [2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)と同様に製造したが、その実施例の工程2における2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに1-ブロモ-3, 5-ジフルオロ-ベンゼンを用いた。1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.40-1.75(m, 8 H), 1.82-2.12(m, 2H), 2.25-2.74(m, 1H), 2.67-2.81(m, 4H), 3.45-3.59(m, 2H), 6.82-6.94(m, 1H), 6.95-7.06(m, 1H), 7.25(dd, J=8.40, 1.70 Hz).
実施例Ａ(123): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.2g, 0.57mmol)をMeOH(6 mL)中の6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.2g, 0.53 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いでボラン-ジメチルアミン錯体(50mg, 0.86mmoL)で処理した。15時間後、反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてCH2Cl2中の10% MeOHで抽出した。合わせた有機物層を濃縮し、そしてEtOAcから再結晶化し、白色固体として生成物を得た(0.15g, 52%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ1.09(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.43-1.72(br m, 8 H), 2.05-2.17(m, 2 H), 2.43(m, 1 H), 2.48-2.58(m, 10 H), 2.66(d, J=17.4 Hz, 1 H), 2.81(d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.74(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.85(d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.76(s, 1 H), 6.84(d, J=11.6 Hz, 1 H)7.07(s, 1 H), 9.08(s, 1 H), 11.01(s, 1 H). MS: C28H32N4O4F(M + H+)509.10.
実施例Ａ(124): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)
-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで酢酸4-ブロモ-2-エチル-6-フルオロ-フェニルエステル(以下の工程4から)をその実施例における2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.21(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.44-1.75(m, 8 H), 1.92(m, 2 H), 2.27(m, 1 H), 2.58(m, 2 H), 2.64(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.76(m, 2 H), 3.43(s, 2 H), 5.04(s, 1 H), 6.68(s, 1 H), 6.71(d, J=10.6 Hz, 1 H). 分析 C20H25O4Fについての計算値: C, 68.95; H, 7.23. 実験値: C, 68.71; H, 7.28.
工程４：化合物酢酸4-ブロモ-2-エチル-6-フルオロ-フェニルエステルの製造
Figure 0003940430
 アセチルクロリド(0.39mL, 5.5mmol)、引き続きトリエチルアミン(0.76mL, 5.5mmol)を、CH2Cl2(10mL)中に溶解された2-エチル-6-フルオロ-フェノール(1g, 4.5mmol, 工程3から)の冷0℃溶液に添加した。反応物を２時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜5% EtOAc)により精製し、透明油状物として表題化合物を得た(1g, 84%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.18(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.35(s, 3 H), 2.54(q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.18(m, 2 H).
工程３：化合物4-ブロモ-2-エチル-6-フルオロ-フェノールの製造
Figure 0003940430
 CHCl3(25mL)中の三臭化テトラブチルアンモニウム(4.2g, 8.6mmol)の溶液を、CHCl3(25
mL)中に溶解された2-エチル-6-フルオロ-フェノール(1.1g, 7.9mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を24時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの5%溶液(30 mL)でクエンチした。この二相混合物を30分間攪拌し、次いで層を分離した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(1g, 60%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.21(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.65(q, J=7.6 Hz, 2 H), 5.09(d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.06(s, 1 H), 7.09(d, J=11.9 Hz, 1 H).
工程２：化合物2-エチル-6-フルオロ-フェノールの製造
Figure 0003940430
 MeOH(30mL)中の2-フルオロ-6-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェノール(1.7g, 10.9mmol)および10 wt % Pd／C(0.85g, Degussaタイプ)の混合物をH2のバルーン下、６時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を黄色油状物に濃縮した(1.35g, 87%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.22(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.68(q, J=7.3 Hz, 2 H), 5.12(s, 1 H), 6.76(m, 1 H), 6.92(m, 2 H).
工程１：化合物2-フルオロ-6-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェノールの製造
Figure 0003940430
 メチルリチウム(25.5mL, 35.7mmol, エーテル中の1.4M)をTHF(50mL)中に溶解された3-フルオロサリチルアルデヒド(2g, 14.3mmol)の冷-78℃溶液に添加した。反応混合物を3時間攪拌し、次いで、室温に温めた。３時間後、反応を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして油状物に濃縮した。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜20% EtOAc)により精製し、透明油状物として表題化合物を得た(2.2g, 99%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.58(d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.68(s, 1 H), 5.13(m, 1 H), 6.78(td, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.6, 1 H), 6.99(m, 1 H), 7.33(s, 1 H).
実施例Ａ(125): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(123)と同様に製造したが、ここで6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.41-1.75(m, 8 H), 2.13(m, 2H), 2.41(s, 3 H), 2.44(m, 1 H), 2.47-2.62(m, 4 H), 2.72(d, J=17.7 Hz, 1 H), 2.82(d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.78(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.86(d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.80(s, 1 H), 6.86(d, J=11.6 Hz, 1 H), 8.74(s, 1 H), 8.90(s, 1 H), 9.13(s, 1 H), 10.93(s, 1 H). MS: C27H31N4O4F(M - H)493.20.
実施例Ａ(126): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 無水MeOH(3.0 mL)中の6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(150 mg, 0.45 mmol)の溶液を、室温で、6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(120 mg, 0.73 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(40 mg, 0.68 mmol)で処理した。反応物を５時間攪拌し、これを0.5N HCl(25 mL)の添加によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(3 x 10 mL)中の10% MeOHで抽出し、そして合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をEtOAc/へキサンからの結晶化により精製し、白色固体として生成物を得た(75 mg, 35%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08(t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.67(m, 8 H), 2.07(m, 2 H), 2.36(s, 3 H), 2.47(m, 7 H), 2.76(m, 1 H), 3.81(q, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.70(m, 3 H), 8.66(s, 1 H), 8.94(s, 1 H), 10.78(s, 1 H).
工程１：化合物6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジ
ヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの製造
Figure 0003940430
 この化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、2-エチル-5-フルオロフェノールの代わりに2-エチルフェノールを用いた。生じた固体はオフホワイト固体であった。1H NMR(300 MHz、CDCl3): δ1.22(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.43-1.78(m, 8H), 1.8 -2.01(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.57-2.63(m, 4H), 2.76(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.63(s, 1H), 6.68(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.90(s, 1H). 分析 C20H26O4・0.25 H2Oについての計算値: C, 71.72; H, 7.98. 実験値: C, 71.10; H, 7.99.
実施例Ａ(127): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例A(126)と同様に製造したが、但し6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5
-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。生じた固体は白色固体であった。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10(t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.65(m, 8 H), 2.04(m, 2 H), 2.47(m, 7 H), 2.75(m, 1 H), 3.81(q, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.68(m, 3 H), 8.82(s, 1 H), 9.43(s 1 H), 10.83(brs, 1 H).
実施例Ａ(128): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、2-エチル-4-ブロモ-6-フルオロフェノールの代わりに2-(4-ブロモ-2-エチル-フェノキシ)-エタノールを用いた。生じた固体はオフホワイト固体であった。1H NMR(300 MHz、CDCl3): δ 1.19(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.43-1.98(m, 11H), 2.28(m, 1H), 2.63(m, 4H), 2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.05(m, 4H), 6.77(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.93(m, 2 H).
工程１：化合物2-(4-ブロモ-2-エチル-フェノキシ)-エタノールの製造
Figure 0003940430
 NMP(60 mL)中の2-エチル-4-ブロモフェノール(3.5 g, 17.4 mmol)およびエチレンカーボネート(3.22 g, 37 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.17 g, 37.4 mmol)を添加した。生じた混合物を125℃まで加熱し、そして3時間維持した。反応物を冷却し、そして水(250 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2X100 mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10-20 % EtOAc)により精製し、透明油状物として生成物を得た(3.5 g, 82%収率)。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.89(brs, 1 H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.05(m, 4 H), 6.70(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.24(m, 2 H).
実施例Ａ(129): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、2-エチル-4-ブロモ-6-フルオロフェノールの代わりに4-ブロモ-2-フルオロ-フェノールを用いた。生じた固体はオフホワイト固体であった。1H NMR(300 MHz、CDCl3): δ: 1.42-1.78(m, 8 H), 2.01(m, 2 H), 2.28(m, 1 H), 2.63(m, 2 H), 2.76(s, 2 H), 3.42(s, 2 H), 4.63(s, 1 H), 6.74(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.86(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13(s, 1H).
実施例Ａ(130): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-シクロプロピル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、2-エチル-4-ブロモ-6-フルオロフェノールの代わりに4-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メトキシ-ベンゼンを用いた。生じた固体はオフホワイト固体であった。1H NMR(300 MHz、CDCl3): δ: 0.64(m, 2 H), 0.91(m, 2 H), 1.69(m, 10 H), 2.13(m, 1 H), 2.26(m, 1 H), 2.57(t, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.76(s, 2 H), 3.41(s, 2 H), 3.84(s, 3 H), 6.60(s, 1 H), 6.77(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.89(d, J = 8.1 Hz, 1 H).
実施例Ａ(131): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-フルオロ-4-[メチル[メチル(ジメチレン)-l6-スルファニル]アミノ]フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.072g, 0.41mmol)をMeOH(10 mL)中の6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-[メチル[メチル(ジメチレン)-6-スルファニル]アミノ] フェニル)エチル] ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(0.14g, 0.34 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いでボラン-ジメチルアミン錯体(30mg, 0.51mmoL)で処理した。15時間後、反応混合物を濃HClでクエンチし、そして油状物が残留するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、次いでCH2Cl2中の0%-5% MeOH)による精製により、白色固体として生成物を得た(100mg, 51%)。1H NMR(CDCl3): δ 1.40-2.24(brm, 11H), 2.60(s, 3H), 2.73(m,5H); 2.94(s, 3H), 3.10(m, 5H), 3.50(m, 2H), 3.74(m, 1H), 6.77(t, J = 15.07 Hz, 1H), 6.95(m, 2H), 7.05(m, 1H). 分析 C28H34O5N5SFについての計算値: C, 58.83; H, 5.99, N, 12.25. 実験値: C, 58.94; H, 6.07, N, 12.13.
実施例Ａ(132): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-｛メチル[メチル(ジメチレン)-6-スルファニル]アミノ｝フェニル)-エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここでN-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド(以下の工程1から)をその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フ
ルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.40-1.80(brm, 8H), 2.01-2.69(m, 3H), 2.78-2.83(m, 3H), 2.94(m, 4H), 3.10(m, 5H), 6.77(t, J = 12.07 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.05(m, 1H). 分析 C20H26O5NSFについての計算値: C, 58.38; H, 6.37, N, 3.40. 実験値: C, 58.64; H, 6.46, N, 3.13.
工程１：化合物N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0003940430
 メタンスルホニルクロリド(2.03ml, 26mmol)を0oCのジクロロメタン(100ml)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(5.0g, 26mmol)およびピリジン(2.12ml, 26mmol)の溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、その後それをジクロロメタン(100ml)と1N塩酸(100ml)との間に分配した。有機物を分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮し、黄色油状物を得た。粗製油状物をジメチルホルムアミド(50mL)中に溶解し、そして炭酸カリウム(5.1g, 37.5mmol)、引き続きヨウ化メチル(2.33ml, 37.4mmol)で処理した。反応混合物を24時間攪拌し、その後それをジエチルエーテル(100ml)と水(100ml)との間に分配した。水層をさらにジエチルエーテル(2x100ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た(6.9g)。1H NMR(CDCl3): δ2.94(s, 3H), 3.10(s, 3H), 6.77(t, J = 4,96 Hz, 1H), 6.95(d, J = 4.96 Hz, 1H), 7.05(m, 1H).
実施例Ａ(133): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-｛メチル[メチル(ジメチレン)-l6-スルファニル]アミノ｝フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(131)と同様に製造したが、ここでN-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル] フェニル｝-N-メチルメタンスルホンアミド(以下の工程1から)を6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-[メチル[メチル(ジメチレン)-6-スルファニル]アミノ] フェニル)エチル] ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.40-1.80(brm, 8H), 2.05-2.20(m, 4H), 2.62(s, 3H), 2.67(m, 5H), 2.94(s, 3H), 3.04(m, 5H), 4.02(s, 2H), 6.95(m, 3H), 7.24(s, 2H). 分析 C28H35O5N5Sについての計算値: C, 60.74; H, 6.37, N, 12.65. 実験値: C, 61.04; H, 6.46, N, 12.33.
工程１：化合物N-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]フェニル｝-N-メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(132)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-アニリンをその実施例における4-ブロモ-2-フルオロアニリンの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.4-2.24(brm, 11H), 2.60-2.89(brm, 4H), 2.94(s, 3H), 3.04(m, 5H), 6.96(dd, J = 4,96 Hz, 2H), 7.23(dd, J = 4.96 Hz, 2H). 分析 C20H27NO5Sについての計算値: C, 61.04; H, 6.91; N, 3.56. 実験値: C, 61.35; H, 6.94; N, 3.20.
実施例Ａ(134):化合物6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-3-フルオロフェニル]エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの製造
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造し、ここで2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(以下の工程2から)をその実施例の2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.4-2.54(brm, 12H), 2.80-2.99(brm, 3H), 3.06(m, 3H), 3.50(m, 2H), 4.00(m, 2H), 6.86(m, 2H), 7.03(d, J = 2.96 Hz, 1H). 分析 C21H26NO5SFについての計算値: C, 59.56; H, 6.19; N, 3.31. 実験値: C, 59.57; H, 6.24; N, 3.20.
工程２：化合物2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシドの製造
Figure 0003940430
 N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-クロロプロパン-1-スルホンアミド(8.27g, 0.025M)および炭酸カリウム(5.10g, 0.0375M)を室温で、窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド(50ml)中に溶解した。反応混合物をさらに24時間攪拌し、その後それをジエチルエーテル(500ml)および水(500ml)との間に分配した。有機物を1N HCl(300ml)、次いで水(100ml)で洗浄した。次いで、有機物を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た(9.0g)。1H NMR(CDCl3): δ2.40-2.50(m, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 4.00(m, 2H); 6.78(m, 2H), 7.10(d, J = 2.56 Hz, 1H),).
工程１：化合物N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-クロロプロパン-1-スルホンアミドの製造
Figure 0003940430
 3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(3.16ml, 0.026M)を0oCのジクロロメタン(100
ml)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(5.00g, 0.026M)およびピリジン(2.12ml, 0.026M)の溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、その後それをジクロロメタン(100ml)と1N塩酸(100ml)との間に分配した。有機物を分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た(8.3g)。1H NMR(CDCl3): δ2.54(m, 2H), 2.90(m, 2H), 3.64(d, J = 2.56 Hz, 2H), 6.91(d, J = 3.56 Hz, 1H), 7.07(m, 2H).
実施例Ａ(135): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-シクロペンチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(131)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-シクロペンチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(以下の工程1から)を6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-｛メチル[メチル(ジメチレン)-6-スルファニル]アミノ｝フェニル)エチル] ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.40-1.80(brm, 16H), 2.20(m, 3H), 2.58(s, 3H), 2.73(m, 5H), 3.00(m, 3H), 4.00(s, 2H), 6.60(d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.85(d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.13(s, 1H). 分析 C31H38O4N4についての計算値: C, 70.16; H, 7.22, N, 10.56. 実験値: C, 70.54; H, 7.46, N, 10.13.
工程１：化合物6-シクロペンチル-6-[2-(3-シクロペンチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル] ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの製造
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで2-シクロペンチルフェノールをその実施例における2-エチル-5-フルオロフェノールの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.43-1.85(br m, 16H), 1.87 - 2.21,(m, 3H), 2.70-3.18(brm, 7H), 4.95(s, 1H), 6.60(d, J = 8.1 Hz 1H), 6.84(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12(s, 1H). MS(APCI): 369(M-H).
実施例Ａ(136): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)エチル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(131)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(以下の工程1から)を6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-｛メチル[メチル(ジメチレン)-6-スルファニル]アミノ｝フェニル)エチル] ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.00(t, J = 7.54 Hz, 3H), 1.40-1.80(brm, 10H), 2.00-2.18(m, 5H), 2.59(s, 3H), 2.73(m, 5H), 2.95(m, 2H), 4.00(s, 2H), 6.67(d, J = 5.78 Hz, 1H), 6.95(m, 2H), 7.21(s, 1H). 分析 C29H36O4N4についての計算値: C, 69.02, H, 7.19, N, 11.10. 実験値: C, 69.23; H, 7.43, N, 11.31.
工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで2-プロピルフェノールをその実施例における2-エチル-5-フルオロフェノールの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.00(t, J = 8.1Hz 3H,), 1.33-1.85(br m, 8H), 1.87-2.01(m, 2H), 2.22(m, 3H), 2.30(m, 2H), 2.60-3.10(brm, 6H), 5.78(s, 1H), 6.70(d, J = 2.07 Hz 1H), 6.80(s, 1H), 6.85(d, J = 2.07 Hz, 1H). MS(APCI): 343(M-H).
実施例Ａ(137): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジ-エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)エチル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(131)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-プロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを6-シクロペ
ンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-｛メチル[メチル(ジメチレン)-6-スルファニル]アミノ｝フェニル)エチル] ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして5,7-ジ-エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.00(t, J = 7.54 Hz, 3H), 1.40-1.80(brm, 16H), 2.00-2.18(m, 5H), 2.59(m, 2H), 2.73(m, 4H), 2.95(m, 2H), 4.00(s, 2H), 6.67(d, J = 5.78 Hz, 1H), 6.95(m, 2H), 7.21(s, 1H). 分析 C32H40O4N4についての計算値: C, 70.56; H, 7.40; N, 10.29. 実験値: C, 70.23; H, 7.69; N, 10.31.
実施例Ａ(138): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジ-エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(126)と同様に製造したが、ここで5,7-ジ-エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.40-1.90(brm, 17H), 2.09-2.40(m, 5H), 2.60-2.80(m, 6H), 3.00(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.95(m, 1H), 6.64(d, J = 5.21 Hz, 1H), 6.78(d, J = 5.21 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 7.22(s, 1H). 分析 C30H38O4N4についての計算値: C, 69.47; H, 7.38; N, 10.80. 実験値: C, 69.54; H, 7.40; N, 10.89.
実施例Ａ(139): N-｛2-[4-(2-[2-シクロペンチル-5-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル)-2-エチルフェノキシ]エチル]アセトアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(131)と同様に製造したが、ここでN-(2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-エチルフェノキシ｝-エチル)アセトアミド(以下の工程3から)を6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-｛メチル[メチル(ジメチレン)-6-スルファニル]アミノ｝フェニル)エチル] ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.20(t, J = 9.54 Hz, 3H), 1.40-1.80(brm, 10H), 2.00-2.40(m, 3H), 2.60(m, 5H), 2.87(m, 5H), 2.99(m, 2H), 3.35(t, J = 6.24 Hz, 2H), 3.80(t, J = 6.24 Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 6.65(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.99(s, 1H).
工程３：化合物N-(2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-エチルフェノキシ｝エチル)アセトアミドの製造
Figure 0003940430
 EtOH(100 mL)中の｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)ブタ-1-イニル]-2-エチルフェノキシ｝アセトニトリル(1.90 g, 4.4 mmol)の溶液に、Pd(OH)2(500mg, 20 wt%)を添加した。混合物をH2下、3時間攪拌し、これをセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を除去し、そして残留物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
粗製混合物をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、そしてアセチルクロリド(0.041ml, 0.579mmol)、引き続きピリジン(0.046ml, 0.579mmol)を添加した。反応混合物を室温で、12時間攪拌し、この後、混合物をジクロロメタン(100ml)と1N HCl(100ml)との間に分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製混合物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。
粗製混合物を無水MeOH(20 mL)中に溶解し、そしてK2CO3(500mg)で処理した。反応物を45oCで、40分間加熱し、これを室温まで冷ました。粗製混合物を水溶性NH4Clで希釈し、そしてEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中のEtOAc, 10-40 %勾配)により精製し、所望の生成物を得た(200 mg)。1H NMR(CDCl3) δ: 1.23(t, J = 12.07 Hz, 3H)1.60-1.83(m, 11 H), 2.00-2.38(m, 3 H), 2.60(m, 2H), 2.82-3.20(m, 6H), 3.35(m, 2H), 3.90(m, 2 H), 6.66(m, 2 H), 6.99(s, 1H).
工程２：化合物｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)ブタ-1-イニル]-2-エチルフェノキシ｝アセトニトリルの製造
Figure 0003940430
 ジイソプロピルアミン(9 mL)およびDMF(3 mL)中の(4-ブロモ-2-エチルフェノキシ)アセトニトリル(1.99g, 8.33 mmol)の溶液に、6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(2.00 g, 7.57 mmol)、PdCl2(PPh3)2(211
mg, 4 mol%)、CuI(115 mg, 8 mol%)を添加した。混合物を90℃まで30分間加熱し、これを室温まで冷ました。反応物を水溶性NH4Clで希釈し、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10-50 % EtOAc)により精製し、生成物を得た(1.9 g)。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.23(t, J = 12.07 Hz, 3H)1.35-1.80(m, 14 H), 2.30(m, 1H), 3.50(m, 5 H), 4.62(s, 2 H), 4.87(s, 1 H), 6.90(d, J = 2.54Hz, 1 H), 7.14(m, 1 H), 7.38(m, 1 H).
工程１：化合物(4-ブロモ-2-エチルフェノキシ)アセトニトリルの製造
Figure 0003940430
 ブロモアセトニトリル(1.19ml, 9.94mmol)をDMF(50mL)中の4-ブロモ-2-エチルフェノール(2.0g, 9.94mmol)および炭酸カリウム(1.35g, 9.94mmol)の溶液に添加した。反応物を12時間攪拌し、次いでジエチルエーテル(200ml)と水(200ml)との間に分配した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た(2.0g)。1H NMR(CDCl3): δ1.13(t, J = 12.07 Hz, 3 H), 2.45(m, 2H), 4.84(s, 2H), 7.03-7.10(m, 2H), 7.21(m, 1H).
実施例Ａ(140)2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-1,2,4)トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 無水MeOH(4.0 mL)中の2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4, 6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル(389 mg, 1.0 mmol)の溶液を室温で、5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(76.6 mg, 1.30 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体で処理した。反応物を12時間攪拌し、これを1N HClの添加によりクエンチした。混合物をCH2Cl2中の10% MeOH(3 x 10 mL)で抽出し、そして合わせた有機物層をブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80% EtOAc, 14%へキサン, 6% MeOHおよび0.5%酢酸)により精製し、生成物を得た(192 mg, 35%収率)。1H NMR(CDCl3) δ: 1.52 - 1.75(m, 6 H), 1.83(s, 3 H), 1.93 - 1.99(m, 3 H), 2.09(s, 3 H), 2.36(m, 1 H), 2.45(d, J=17.94 Hz, 2 H), 2.60 - 2.64(m, 2 H), 2.66(s, 3 H), 2.72(d, J=6.06 Hz, 1 H), 2.78(d, J=7.33 Hz, 1 H), 2.79(s, 3 H), 4.08(s, 2 H), 6.68(d, J=10.86 Hz, 2 H), 6.85(s, 1 H). MS(ESI): 548(M-H).
実施例Ａ(141): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イ
ル)-エチル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)における工程4と同様に製造したが、2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに2-｛4-[3-シクロペンチ
ル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリルを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.38 - 1.48(m, 4 H), 1.57 - 1.77(m, 5 H), 1.85(s, 6 H), 1.92(t, J=8.59 Hz, 2
H), 2.25(m, 1 H), 2.65(dd, J=15.92, 7.58 Hz, 2 H), 2.75(dd, J=28.80, 15.66 Hz, 2 H), 3.43(d, J=4.55 Hz, 2 H), 6.71(d, J=10.86 Hz, 1 H). MS(ESI): 388(M-H).
工程４：化合物2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリルの製造
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)における工程3と同様に製造したが、2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.38 - 1.48(m, 4 H), 1.57 - 1.77(m, 5 H), 1.85(s, 6 H), 1.92(t, J=8.6 Hz, 2 H), 2.25(m, 1 H), 2.65(dd, J=15.9, 7.6 Hz, 2 H), 2.75(dd, J=28.8, 15.7 Hz, 2 H), 3.43(d, J=4.6 Hz, 2 H), 6.71(d, J=10.9 Hz, 1 H). MS(ESI): 442(M-H).
工程３：化合物2-(4-ブロモ-2, 6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの製造
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)における工程2と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)- アセトニトリルの代わりに(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリルを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.87(s, 6H), 7.13(d, J=9.3 Hz, 2 H).
工程２：化合物(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリルの製造
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)における工程1と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-c アセトニトリルの代わりに以下の工程1からの(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリルを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 3.59(s, 2H), 7.18(d, J=6.6 Hz, 2 H).
工程１：化合物5-ブロモ-2-ブロモメチル-1,3-ジフルオロ-ベンゼンの製造
Figure 0003940430
 酢酸中の5-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジフルオロ-ベンゼン(0.89g, 4.0 mmol)および30 wt%の臭化水素の溶液を室温で、90分間攪拌し、これを水80 mlに注いだ。混合物をペンタン(3 X 50 ml)で抽出し、そして合わせた有機物層を水(3 X 20 ml)で洗浄し、MgSO4により乾燥させ、そして低圧で濃縮し、所望の生成物を得た(10.0 g, 98%収率)。1H NMR(CDCl3) δ: 4.47(s, 2H), 7.09-7.10(m, 1H), 7.12- 7.13(m, 1H).
実施例Ａ(142)2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5- 5,7-ジメチル- [1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝-エチル)-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(140)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.57 - 1.71(m, 4 H), 1.83(s, 6 H), 1.94 - 2.00(m, 3 H), 2.33 - 2.40(m, 2 H), 2.46(d, J=17.68 Hz, 1 H), 2.65(t, J=9.09 Hz, 2 H), 2.75(d, J=18.19 Hz, 2 H), 3.42(d, J=2.02 Hz, 1 H), 3.75(t, J=9.35 Hz, 1 H), 4.11(s, 2 H), 6.68(d, J=10.86 Hz, 2 H), 8.78(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.87(d, J=2.53 Hz, 1 H). MS(ESI): 555(M-H).
実施例Ａ(143)2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(140)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.34 - 1.40(m, 2 H), 1.60 - 1.73(m, 4 H), 1.83(s, 6 H), 1.83 - 1.86(m, 3 H), 1.93 - 1.99(m, 2 H), 2.37(m, 1 H), 2.42(d, J=5.56 Hz, 1 H), 2.48(s, 3 H), 2.64(t, J=8.34 Hz, 2 H), 2.75(d, J=17.94 Hz, 1 H), 4.09(s, 2 H), 6.67(d, J=11.12 Hz, 2 H), 8.61(d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.69(d, J=2.27 Hz, 1 H). MS(ESI): 534(M-H).
実施例Ａ(144)：2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-5- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-エチル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(140)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.11(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.49-1.61(m, 6H), 1.84(s, 6H), 1.86-1.88(m, 1H), 1.95-1.99(m, 1H), 2.40-2.26(m, 1H), 2.49(d, J=17.94 Hz, 1H), 2.66(t, J=8.85 Hz, 2H), 2.77(d, J=17.69 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 6.89(d, J=10.87 Hz, 2H), 7.20(t, J=6.06 Hz, 1 H), 8.85-8.87(m, 2H). MS(ESI): 520(M-H).
実施例Ａ(145): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-メトキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリル(マイナス旋光, 0.15g, 0.40 mmol)の磁気撹拌溶液を、0℃に冷却した。DBU(0.18 mL, 1.21 mmol)、引き続きMeI(0.076 mL, 1.21 mmol)を添加し、そして反応物を0℃で、１時間攪拌した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。生じた反応混合物の層を分離し、そして有機層をブライン(1 x 10 mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の20% EtOAc)により精製し、黄色油状物として所望の生成物を得た(0.062 g, 41%)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.18(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50-1.78(m, 8 H), 1.94-2.05(m, 2 H), 2.18(s, 3H), 2.64-2.73(m, 3 H), 3.75(s, 2 H), 5.17(s, 1 H), 6.89-6.97(m, 2 H), 7.35-7.40(m, 1 H). MS(ESI): 386(M+H).
実施例Ａ(146): 2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで2-｛2-クロロ-4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリルをその実施例における6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.39-1.64(m, 8H), 1.67(s, 6H), 2.01-2.05(m, 2H), 2.36-2.46(m, 7H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.69(d, J = 17 Hz, 2H), 3.61(d, J = 16 Hz, 1H), 3.72(d, J = 16 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.35(d, J = 8 Hz, 1H), 10.75(s, 1H). IR(neat): 2243, 2355(CN), 1666, 1625, 1543, 1390. 分析 C30H34ClN5O3・1.0 H2Oについての計算値: C, 63.65; H, 6.41; N, 12.37. 実験値: C, 63.60; H, 6.30; N, 12.21. MS(ESI): 549(M+H)+.
実施例Ａ(147): 2-｛2-クロロ-4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)からの工程4と同様に製造したが、ここで2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(以下の工程4に記載)をその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.39-1.71(m, 8H), 1.81-1.87(m, 8H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.59-2.68(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.75(s, 2H), 7.11(dd, J = 8.1 Hz, 1.8), 7.27(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 1H). MS(ESI): 388(M+H)+.
工程４：2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 NaH(95%, 1.18 g, 49.35 mmol)をDMF(25mL)中に懸濁し、そして0℃まで冷却した。以下の工程3からの4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-アセトニトリル(2.27 g, 9.87 mmol)をTHF(
10 mL)中に溶解し、そしてカニューレを介してゆっくり添加し、そして反応混合物20分攪拌した。MeI(6.10 mL, 98 mmol)を添加し、そして生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応をH2O(50 mL)でクエンチした。溶媒を真空除去し、そして残留物をEtOAcと1N HCl(50
mL)との間に分配した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。粗製有機生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の5% EtOAc)により精製し、透明油状物として生成物を得た(2.23 g, 87%)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 1.8 Hz, 1H).
工程３：(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-アセトニトリル
Figure 0003940430
 CH2Cl2／H2O 1:1(60.0 mL)中の以下の工程2からの4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-クロロ-ベンゼン(3.59g, 12.67 mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.41g, 1.27 mmol)の磁気攪拌溶液に、H2O(30 mL)中のKCN(2.48g, 38.01 mmol)の溶液を添加した。生じた橙色混合物を室温で、３時間攪拌した。生じた反応混合物の層を分離し、そして有機層をNaHCO3飽和溶液(3 x 50 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の30%
EtOAc)により精製し、透明油状物として中間体を得た(3.59 g, 100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ3.79(s, 2H), 7.37-7.60(m, 3H).
工程２：4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-クロロ-ベンゼン
Figure 0003940430
 アルゴン下、0℃で、CH2Cl2(60.0 mL)中の以下の工程1からの4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-メタノール(2.80g, 12.67 mmol)の磁気攪拌溶液に、四臭化炭素(4.41 g, 13.30 mmol)、引き続きトリフェニルホスフィン(3.48 g, 13.30 mmol)を添加した。生じた混合物を室温で４時間攪拌した。生じた反応混合物を真空濃縮し、そして粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10% EtOAc)により精製し、透明油状物として中間体ブロミドを得た(3.59 g, 100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ 4.53(s,
2H), 7.29(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.56(d, J = 1.9 Hz, 1H).
工程１：(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-メタノール
Figure 0003940430
 4-ブロモ-2-クロロ安息香酸(5 g, 21.23 mmol)を乾燥THF(100 mL)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。THF(31.85 mL, 31.85 mmol)中のBH3.THFの1M溶液をゆっくり添加した。反応物を一晩攪拌し、徐々に室温にした。K2CO3固体(1g)およびH2O(100 mL)を添加し、そして反応物を30分間攪拌した。THFを蒸発させ、そして残留物をEtOAc(30 mL)で抽出した。有機相を1N HCl(3 x 50 mL)、ブライン(3 x 50 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の30% EtOAc)により精製し、無色油状物として生成物を得た(2.80 g, 50%)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ4.73(d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.1 Hz, 1.7), 7.52(d, J = 1.7 Hz, 1H).
実施例Ａ(148): 1-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで1-｛2-クロロ-4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル(以下の工程2から)をその実施例における6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.50-1.53(m, 4H), 1.65-1.75(m, 8H), 1.87-1.99(m, 2H), 2.26-2.29(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.62-2.78(m, 3H), 2.95(d, J
= 17 Hz, 1H), 3.87(d, J = 16 Hz, 1H), 3.98(d, J = 16 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.45(dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.55-7.59(m, 2H), 11(brs, 1H). 分析 C30H32ClN5O3・0.4
H2Oについての計算値: C, 65.13; H, 5.98; N, 12.66. 実験値: C, 65.52; H, 6.02; N,
12.29. MS(ESI): 547(M+H)+.
実施例Ａ(149): 1-｛2-クロロ-4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)からの工程4と同様に製造したが、ここで1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル(以下の工程1から)をその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.26-1.33(m, 4H),1.53-1.75(m, 8H), 1.90-1.95(m, 2H), 2.24-2.29(m, 1H), 2.64-2.69(m, 2H), 2.77(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43(d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.03(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.23(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26(d, J = 7.8 Hz, 1H). IR(neat): 3084, 2931(CN), 1584, 1561, 1466. 分析 C22H24ClNO3 0.25H2Oについての計算値: C, 67.69; H, 6.33; N, 3.59. 実験値: C, 67.55; H, 6.34; N, 3.58. MS(ESI): 384(M+H)+.
工程１：2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(147)からの工程4と同様に製造したが、ここで1-ブロモ-2-クロロエタンをその実施例のヨウ化メチルの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ 7.22(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.2 Hz, 1.9, 1H), 7.61(d, J = 1.9 Hz, 1H).
実施例Ａ(150): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程2から)をその実施例における6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.01(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.41-1.76(m, 8H), 1.87-2.12(m, 2H), 2.37-2.53(m, 11H), 2.58(d, J = 17 Hz, 1H), 2.73(d, J = 17 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.70(d, J = 17 Hz, 1H), 3.80(d, J = 17 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.0(s, 1H), 9.0(s, 1H), 10.62(s, 1H). 分析 C29H36N4O5・0.5CH2Cl2 0.5 H2Oについての計算値: C, 61.93; H, 6.69; N, 9.79. 実験値: C, 62.02; H, 7.08; N, 9.48. MS(ESI): 521(M+H)+.
実施例Ａ(151): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)からの工程4と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシフェニルアセテート(以下の工程1に記載)をその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.19(t, J = 7.4 Hz, 3H)1.53-1.54(m, 8H), 1.81-1.95(m, 2H), 2.31-2.36(m, 1H), 2.52(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.75(d, J = 7.3 Hz, 2H ), 3.41(s, 2H), 3.74(s, 3H), 4.71(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.80(s, 1H). 分析 C21H28O5・0.25 H2Oについての計算値: C, 69.11, H, 7.87. 実験値: C, 69.13, H, 8.00. MS(ESI): 359(M+H)+.
工程１：化合物 4-ブロモ-2-エチル-5-メトキシフェニルアセテートの製造
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)からの工程4と同様に製造したが、ここで2'-ヒドロキシ-4'-メトキシアセトフェノンをその実施例の工程2における2-フルオロ-6-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェノールの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.16(t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 2.45(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 6.59(s, 1H), 7.42(s, 1H).
実施例Ａ(152):(+)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで(+)-2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2イル)-エチル]2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルをその実施例における6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.25-1.57(m, 8H), 1.72(s, 6H), 2.11-2.17(m, 2H), 2.50-2.56(m, 8H), 2.63-2.65(m, 2H), 2.78(d, J = 16 Hz, 1H), 3.71(d, J = 16 Hz, 1H), 3.84(d, J = 16 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.36-7.42(m, 1H), 10.88(s, 1H). 分析 C30H36FN5O3・1.0 H2Oについての計算値: C, 65.56; H, 6.60; N, 12.74. 実験値: C, 65.50; H, 6.41; N, 12.61. MS(ESI): 532(M+H)+.
工程４： (+)-2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで(+)-6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンをそのラセミ物質の代わりに用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.60-1.73(m, 6 H), 1.92-1.98(m, 2 H), 2.22-2.30(m, 1 H), 2.65-2.71(m, 2 H), 2.75-2.80(m, 2 H), 6.88-6.96(m, 2 H), 7.37-7.43(m, 1 H). MS(ESI):372(M+H)+.
工程３：化合物(+)-6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンの製造
Figure 0003940430
 MeOH(50 ml)中の光学的に純粋な(+)-1-シクロペンチル-1-[(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)メチル]プロパ-2-イニルエチルオキサレート(2.5 g, 15.1 mmol)の溶液に、K2CO3(2.0 g)を添加した。混合物を23℃で、8時間攪拌した。転換完了後、混合物を冷温で1N HClで中和した。水溶液をMTBE(x3)で抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4により乾燥させた。MTBEの除去後、所望の生成物(+ エナンチオマー)1.75 gを95.5% eeおよび96%収率で得た。
工程２：化合物(-)-6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンの製造
Figure 0003940430
 pH電極を備えた250 mlの3頸フラスコに、リン酸緩衝液(pH 4.0, 0.5M)72 mlおよびCandida rugosaリパーゼ(5 g, Amano AY)を添加した。混合物を激しく攪拌し、次いでアセトニトリル18 ml中のラセミオキサレート(以下の工程1から, 6 g)を添加した。反応混合物を23℃で攪拌し、そしてpHをpH滴定装置を用いて4.0に維持した。反応をHPLCでモニターし、そして50%転換(<20時間)後に中止した。混合物をMTBE(x3)で抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4により乾燥させた。溶媒の除去後、粗製生成物をヘプタン／EtOACを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより慎重に分離し、オキサレート2.6 g(+ エナンチオマー, 43%収率, 96% ee)および生成物2.0 g(- エナンチオマー, 46%収率, 92% ee)を得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3): δ1.45-1.80(m, 8 H), 1,72(s, 3 H), 1.74(s, 3 H), 2.13-2.18(m, 1 H), 2.49(s, 1 H), 2.56(s, 1H), 2.58(s, 2 H), 5.43(s, 1 H).
工程１：化合物1-シクロペンチル-1-[(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)メチル]プロパ-2-イニルエチルオキサレートの製造
Figure 0003940430
 CH2Cl2(200 ml)中のラセミ6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(10 g, 37.9 mmol)の溶液に、0℃のトリエチルアミン(3.0 eq, 113.7 mmol)を添加した。次いで、CH2Cl2(10 ml)中のエチルクロロオキソアセテート(3.0 eq, 113.7 mmol)を30分にわたり、アルゴン下、滴下した。この溶液を一晩、室温で攪拌した。溶媒の除去後、粗製生成物をフラッシュカラム(ヘプタン: EtOAc, 3:1)を用いて精製し、所望のオキサレートを得た(13.5 g, >95%)。API-MS: [M+Na+]: 387;
実施例Ａ(153):化合物(-)-2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの製造
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで(-)-2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2イル)-エチル]2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリル(以下の工程1から)をその実施例における6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.25-1.57(m, 8H), 1.72(s, 6H), 2.11-2.17(m,
2H), 2.50-2.56(m, 8H), 2.63-2.65(m, 2H), 2.78(d, J = 16 Hz, 1H), 3.71(d, J = 16
Hz, 1H), 3.84(d, J = 16 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.36-7.42(m, 1H), 10.88(s, 1H). 分析 C30H34FN5O3・0.3 EtOAcについての計算値: C, 65.15; H, 6.57; N, 12.55. 実験値: C, 66.86; H, 6.59; N, 12.21. MS(ESI): 532(M+H)+.
工程１：化合物(-)-2-[4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの製造
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで(-)-6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンをそのラセミ物質の代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.60-1.73(m, 6 H), 1.92-1.98(m, 2 H), 2.22-2.30(m, 1 H), 2.65-2.71(m, 2 H), 2.75-2.80(m, 2 H), 6.88-6.96(m, 2 H), 7.37-7.43(m, 1 H).
実施例Ａ(154): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(150) 、6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのキラル分離により製造した。用いられた方法はChiralpak AS-RH 150 x4.6 mmカラム, 0.6 mL/分, 50% CAN; 50% H2O, 30分を伴う。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.01(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.41-1.76(m, 8H), 1.87-2.12(m, 2H), 2.37-2.53(m, 11H), 2.58(d, J = 17 Hz, 1H), 2.73(d, J = 17 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.70(d, J = 17 Hz, 1H), 3.80(d, J = 17 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.0(s, 1H), 9.0(s, 1H), 10.62(s, 1H). MS(ESI): 521(M+H)+. 上記条件を用いた保持時間は8.64分であった。100% ee,(+)旋光.
実施例Ａ(155): 化合物(-)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの製造
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(150)、6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのキラル分離により製造した。用いられた方法はChiralpak AS-RH 150 x4.6 mmカラム, 0.6 mL／分, 50% CAN; 50% H2O, 30分を伴う。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.01(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.41-1.76(m, 8H), 1.87-2.12(m, 2H), 2.37-2.53(m, 11H), 2.58(d, J = 17 Hz, 1H), 2.73(d, J = 17 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 3.70(d, J = 17 Hz, 1H), 3.80(d, J = 17 Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.0(s, 1H), 9.0(s, 1H), 10.62(s, 1H). MS(ESI): 521(M+H)+. 上記条件を用いた保持時間は6.13分であった。100% ee,(-)旋光.
実施例Ａ(156): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(126)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そして4-メチル-5-イミダゾールカルボキシアルデヒドをその実施例の6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ0.86(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10-1.56(m, 10H), 1.73-1.68(m, 1H), 1.92(s, 3H), 2.21-2.5(m, 6H), 3.20-3.22(m, 2H), 3.44(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.50(s, 1H), 7.53(s, 1H). 分析 C26H34N2O5・1H2Oについての計算値: C, 66.08; H, 7.68; N, 5.93. 実験値: C, 65.93; H, 7.66; N, 5.89. MS(ESI): 455.2(M+H)+.
実施例Ａ(157): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-(2-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(126)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そして2-エチル-5-ホルミル-4-メチルイミダゾールをその実施例の6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H
NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.07-1.34(m, 6H), 1.49-1.81(m, 10H), 2.13(s, 3H), 2.28-2.35(m, 1H), 2.39-2.68(m, 8H), 3.40(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 6.41(s, 1H), 6.74(s, 1H). 分析 C28H38N2O5・1 H2Oについての計算値: C, 67.18; H, 8.05; N, 5.60. 実験値: C, 67.50; H, 8.09; N, 5.60. MS(ESI): 483.2(M+H)+.
実施例Ａ(158)3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(150)と同様に製造したが、ここで6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02(t, J=7.44 Hz, 3 H), 1.30-1.69(m, 8 H), 1.85-1.92(m, 2 H), 2.25-2.44(m, 7 H), 3.62(s, 3 H), 3.71(s, 2 H), 6.36(s, 1 H), 6.72(s, 1 H), 8.81(d, J=2.64 Hz, 1 H), 9.47(d, J=2.45 Hz, 1 H). 分析 C27H31ClN4O5.0.5H2Oについての計算値: C, 60.50; H, 6.02; N, 10.45. 実験値: C, 60.43; H, 6.22; N, 10.20.
実施例Ａ(159)：6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-3-[(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(150)と同様に製造したが、ここで6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95(t, J=7.44 Hz, 3 H), 1.30-1.64(m, 8 H), 1.84-1.92(m, 2 H), 2.27-2.38(m, 7 H), 3.55(s, 3 H), 3.68-3.70(m, 2 H), 6.30(s, 1 H), 6.68(s, 1 H), 8.61(d, J=3.0 Hz, 1 H), 8.74(s, 1 H), 8.95(s, 1 H). HRMS C28H35N4O5(M+H)+ についての計算値: 507.2602, 実験値 507.2616.
実施例Ａ(160): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.16g, 0.85mmol)をMeOH(7 mL)中の6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.2g, 0.53 mmol, 以下の工程1から)の溶液に添加した。反応混合物を20分間攪拌し、次いでボラン-ジメチルアミン錯体(63mg, 1.1mmoL)で処理した。15時間後、反応混合物を濃HClでクエンチし、そして茶色油状物に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の50% EtOAc、次いでCH2Cl2中の0%〜5% MeOH)による精製により、白色固体として生成物を得た(50 mg, 14%)。1H NMR(400 M
Hz, DMSO-d6) δ: 1.06(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.36-1.68(br m, 8 H), 1.88(m, 2 H), 2.04(m, 3 H), 2.43-2.56(m, 4 H), 2.75(d, J=16.9 Hz, 1 H), 3.29-3.44(m, 2H), 4.64(s, 2 H), 6.51(s, 1 H), 6.72(m, 2 H), 8.84(s, 1 H), 9.59(d, J=4.0 Hz, 1 H), 10.77(s, 1 H). MS(ESI): 513.30(M+H+)
工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-エタノンをその実施例の工程2における2-フルオロ-6-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェノールの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.20(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.55- 1.94(br m, 10 H), 2.19(s, 3 H), 2.32(m, 1 H), 2.58(m, 4 H), 2.79(s, 2 H), 3.42(s, 2 H), 4.53(s, 1 H), 6.56(s, 1 H), 6.81(s, 1 H).
実施例Ａ(161): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(160)と同様に製造したが、ここで1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンをその実施例の工程1における1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.24-1.58(br m, 8 H), 1.90(m, 2 H), 2.29-2.49(m, 4 H), 2.64(d, J=17.2 Hz, 1 H), 3.32-3.37(m, 2H), 4.58(s, 2 H), 6.43(d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.61(d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.80(d, J=9.4 Hz, 1 H), 9.43(s, 1 H), 9.53(d, J=5.1 Hz, 1 H), 10.7(s, 1 H).
実施例Ａ(162): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(2-エチル-ピリジン-4-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(123)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(2-エチル-ピリジン-4-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(163)を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(t, J=7.6 Hz, 3
H), 1.44-1.75(br m, 8 H), 2.2(m, 2 H), 2.50-2.86(m, 13 H), 3.76(d, J=16.0 Hz, 1 H), 3.89(d, J=16.0 Hz, 1 H), 7.11(s, 1 H), 7.18(s, 2 H), 8.39(s, 1 H), 11.12(s, 1 H). MS(ESI): 476.25(M+H+)
実施例Ａ(163): 6-シクロペンチル-6-[2-(2-エチル-ピリジン-4-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-エチル-ピリジン(以下の工程3から)をその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.30(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.37- 1.76(br m, 8 H), 1.96(m, 2 H), 2.28(s, 1 H), 2.68(m, 2 H), 2.79(m, 4
H), 3.44(s, 2 H), 6.91(s, 1 H), 6.95(s, 1 H), 8.42(s, 1 H). 分析 C19H25NO3 .0.5H2Oについての計算値: C, 70.34; H, 8.08; N, 4.32. 実験値: C, 70.37; H, 7.96; N, 4.34.
工程３：4-ブロモ-2-エチル-ピリジン
Figure 0003940430
 2-エチル-4-ニトロ-ピリジン(2.3g, 15.1mmol)およびアセチルブロミド(9 mL)の混合物を一緒に、75℃で16時間加熱した。さらにアセチルブロミド(10 mL)を添加し、そして反応物を100℃まで５時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、20% NaOHで塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮して黒色油状物とした。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜25% EtOAc)による精製により、油状物として生成物を得た(1.72g, 62%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.30(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.81(d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.28(dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.35(d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.34(d, J=5.3 Hz, 1 H).
工程２：2-エチル-4-ニトロ-ピリジン
Figure 0003940430
 CH2Cl2中の三塩化リン(7.2 mL, 82 mmol)の溶液をCH2Cl2中の2-エチル-4-ニトロ-ピリジン 1-オキシド(3g, 17.8 mmol)の冷0℃溶液に添加した。反応物を２時間攪拌し、次いで室温に温めた。３時間後、混合物を氷に注ぎ、15% NaOHで塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4により乾燥させ、そして濃縮して黄色油状物とし、これを放置して固化した(2.56g, 95%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.40(t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.14(d, J=7.6 Hz, 2 H), 8.04(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.06(s, 1 H), 8.92(d, J=5.6 Hz, 1 H).
工程１：2-エチル-4-ニトロ-ピリジン 1-オキシド
Figure 0003940430
 過酸化水素(4.8 mL, 47 mmol, H2O中の30% wt)をAcOH(30 mL)中の2-エチルピリジン(5g, 47 mmol)の溶液に添加した。反応物を24時間還流し、次いで濃縮して暗色油状物とした。
この油状物をH2SO4(11.4mL)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。HNO3(9.2 mL)をゆっくり添加し、そして添加が終わった後、反応混合物を100℃まで16時間加熱した。この混合物を氷に注ぎ、15% NaOHで塩基性にし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の40%〜60% EtOAc)による精製により、黄色固体として表題化合物を得た(3.13g, 53%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.37(t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.96(d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.99(dd, J=7.1, 3.1 Hz, 1 H), 8.10(d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.31(d, J=7.1 Hz, 1 H).
実施例Ａ(164): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(2-エチル-ピリジン-4-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(160)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(2-エチル-ピリジン-4-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(163))を6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18(t, J=6.1 Hz, 3 H),
1.34-1.66(br m, 8 H), 1.99(m, 1 H), 2.12(m, 1 H), 2.33(m, 2 H), 2.50-2.62(m, 3 H), 2.70(d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.69(d, J=16.0 Hz, 1 H), 3.80(d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.77(s, 1 H), 7.10(m, 2 H), 8.33(d, J=4.8, 1 H), 8.86(d, J=2.5, 1 H), 9.53(d, J=6.1 Hz, 1 H).
実施例Ａ(165): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(2-エチル-ピリジン-4-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(160)と同様に製造したが、ここで1-(2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(以下の工程1から)をその実施例の工程1における1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:
1.07(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.34-1.66(br m, 8 H), 1.91-2.11(m, 2 H), 2.37-2.70(m, 7
H), 3.75(s, 2 H), 5.77(s, 1 H), 7.00(s, 1 H), 7.07(s, 1 H), 8.84(s, 1 H), 9.52(s, 1 H), 9.75(s, 1 H).
工程１：1-(2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン
Figure 0003940430
 4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オン(5g, 29.7 mmol)、引き続き2,4-ペンタジオン(3.05ml, 29.7mmol)をTHF(120 mL)中のNaH(2.38g, 59.4 mmol)の冷0℃懸濁液に添加した。反応混合物を４時間還流し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして赤色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)による精製により黄色油状物として表題化合物を得た(1.73g, 29%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ2.69(s, 3 H), 7.15(d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.25(s, 1 H), 7.86(d, J=8.3 Hz, 1 H), 12.29(s, 1 H).
実施例Ａ(166): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.19g, 1.1mmol)をMeOH(8 mL)中の6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.3g, 0.91 mmol 実施例A(169))の溶液に添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いでボラン-ジメチルアミン錯体(47mg, 0.80mmoL)で処理した。24時間後、反応混合物をガラスフリットに通してろ過し、細かい白色pptを除去した。ろ液を濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、生成物を得た(175mg, 40%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.41-1.72(br m, 8 H), 1.97(m, 1 H), 2.10(m, 1 H), 2.41-2.73(m, 13 H), 3.70(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.79(d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.81(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.02(s, 1 H), 9.02(s, 1 H), 10.88(s, 1 H). MS(ESI): 491.20(M+H+).
実施例Ａ(167): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのエナンチオマー１
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 120バール, 2.5mL/分, 30% MeOH)を用いてラセミ6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(118mg, 実施例A(166))から分離した(42.4mg, 4.695分 保持時間)。
実施例Ａ(168): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-
ジヒドロ-ピラン-2-オンのエナンチオマー２
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 120バール, 2.5mL／分, 30% MeOH)を用いて、ラセミ6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(118mg, 実施例A(166))から分離した(41.3mg, 7.341分 保持時間)。
実施例Ａ(169): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで1-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-ベンゼン(実施例D(8)の工程1から)を酢酸4-ブロモ-2-エチル-6-フルオロ-フェニルエステルの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.19(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.41-2.07(br m, 10 H), 2.35(m, 1 H), 2.54(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.57-2.82(br m, 4 H), 3.45(d, J=21.2 Hz, 1 H), 3.47(d, J=21.2 Hz, 1 H), 4.84(s, 1 H), 6.64(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.91(m, 2 H). ). 分析 C20H26O4 .0.2H2Oについての計算値: C, 71.91; H, 7.97. 実験値: C, 71.96; H, 7.96.
実施例Ａ(170): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(166)と同様に製造したが、ここで6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.37-1.71(br m, 8 H), 2.01(m, 2 H), 2.39-2.54(m, 5 H), 2.61(d, J=17.7 Hz, 1 H), 2.77(d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.80(s, 2 H), 6.67(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.82(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 8.86(s, 1 H), 9.05(s, 1 H), 9.45(s, 1 H), 10.9(s, 1 H). 分析 C26H29N4O4Cl.0.5H2Oについての計算値: C, 61.71; H, 5.98; N, 11.07. 実験値: C, 61.73; H, 5.98; N, 10.99.
実施例Ａ(171): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのエナンチオマー１
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 140バール, 2.5mL／分, 20% MeOH)を用いて、ラセミ3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(98mg, 実施例A(170))から分離した(26mg, 12.409分 保持時間)。
実施例Ａ(172): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのエナンチオマー２
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 140バール, 2.5mL／分, 20% MeOH)を用いて、ラセミ3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(98mg, 実施例A(170))から分離した。(26mg, 16.775分 保持時間)
実施例Ａ(173): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(166)と同様に製造したが、ここで6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.29-1.62(br m, 8 H), 1.92(m, 2 H), 2.24(s, 3 H), 2.32-2.50(m, 6 H), 2.63(d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.66(s, 2 H), 6.58(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.74(m, 2 H), 8.57(s, 1 H), 8.74(s, 1 H), 8.95(s, 1 H), 10.85(s, 1 H). MS(ESI): 477.10(M+H+).
実施例Ａ(174): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのエナンチオマー１
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 120バール, 2.5mL／分, 25% MeOH)を用いて、ラセミ6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンから分離した(97mg, 実施例A(173))。(42mg, 7.534分 保持時間)
実施例Ａ(175): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのエナンチオマー２
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 120バール, 2.5mL／分, 25% MeOH)を用いて、ラセミ6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(97mg, 実施例A(173))から分離した。(37mg, 10.983分 保持時間)
実施例Ａ(176): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(166)と同様に製造したが、ここで[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21(t, J=7.6 Hz, 3 H),
1.50-1.82(br m, 8 H), 2.12(m, 2 H), 2.54-2.67(m, 5 H), 2.71(d, J=17.7 Hz, 1 H),
2.87(d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.90(s, 2 H), 6.79(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.94(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 6.98(s, 1 H), 7.37(dd, J= 6.8, 4.3 Hz, 1 H), 8.90(dd, J= 4.3, 2.0 Hz, 1 H), 9.17(s, 1 H), 9.22(dd, J= 6.6, 1.8 Hz, 1 H), 11.06(s, 1 H). 分析 C26H30N4O4 .0.6H2Oについての計算値: C, 65.97; H, 6.64; N, 11.84. 実験値: C, 66.02; H, 6.53; N, 11.71.
実施例Ａ(177): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[5-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(123)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-[5-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(178))を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.39-1.73(br m, 8 H), 2.05(m, 1 H), 2.40-2.61(m, 13 H), 2.77(d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.27(s, 3 H), 3.58(m, 2 H), 3.71(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.80(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.99(m, 2 H), 6.82(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.91(dd, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.96(dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.02(s, 1 H), 10.8(s, 1 H). 分析 C31H40N4O5 .0.3H2Oについての計算値: C, 67.20; H, 7.39; N, 10.11. 実験値: C, 67.21; H, 7.35; N, 10.11.
実施例Ａ(178): 6-シクロペンチル-6-｛2-[5-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造し、ここで2-ブロモ-4-エチル-1-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゼン(以下の工程1から)を酢酸4-ブロモ-2-エチル-6-フルオロ-フェニルエステルの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.19(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.39-2.06(br m, 10 H), 2.35(m, 1 H), 2.59-2.64(m, 3 H), 2.69-2.81(m, 3 H), 3.38(d, J=21.2 Hz, 1 H), 3.41(s, 3 H), 3.58(d, J=21.2 Hz, 1 H), 3.71(m, 2 H), 4.08(m, 2 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.91(s, 1 H), 6.99(d, J=8.3 Hz, 1 H). MS(ESI): 387.10(M-H+)
工程１：2-ブロモ-4-エチル-1-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゼン
Figure 0003940430
 炭酸カリウム(8.25g, 60 mol)、引き続き2-ブロモ-エチルメチルエーテル(1.87 mL, 20
mmol)をDMF(25mL)中の2-ブロモ-4-エチル-フェノール(4g, 20 mmol, 実施例B(98)の工程1から)の溶液に添加した。この混合物を20時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。粗製黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(4.63 g, 90%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.20(t, J=7.6 Hz,
3 H), 2.57(q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.48(s, 3 H), 3.79(t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.15(t, J=4.8 Hz, 2 H), .6.85(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.06(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.37(d, J=2.3 Hz, 1 H).
実施例Ａ(179): 6-シクロペンチル-6-｛2-[5-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(126)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-[5-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(178))を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.51-1.87(br m, 8 H), 2.24(m, 2 H), 2.48(s, 3 H), 2.55(m, 1 H), 2.60-2.73(m, 5 H), 2.90(d, J=18.0 Hz, 1 H), 3.43(s, 3 H), 3.75(t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.88(d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.93(d, J=17.7 Hz, 1 H), 4.16(d, J=5.1 Hz, 2 H), 6.98(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 7.12(d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.81(s, 1 H), 9.0(s, 1 H), 11.03(s, 1 H). MS(ESI): 535.15(M+H+).
実施例Ａ(180): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(123)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(181))を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.08(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.45-1.75(br m, 8 H), 2.01(m, 1 H), 2.15(m, 1 H), 2.39-2.65(m, 12 H), 2.80(d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.09(t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.77(d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.85(d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.47(t, J= 11.4 Hz, 2 H), 6.64(s, 1 H), 7.09(s, 1 H), 8.58(s, 1 H), 10.89(s, 1 H). 分析 C30H36N4O5 .0.4H2についての計算値O: C, 66.74; H, 6.87; N, 10.38. 実験値: C, 66.71; H, 6.65; N, 10.21.
実施例Ａ(181): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで5-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-オール(以下の工程2から)をその実施例の工程3における2-エチル-6-フルオロ-フェノールの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.19(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.42-2.05(br m, 10 H), 2.30(m, 1 H), 2.47-2.60(m, 4 H), 2.72(d, J=16.2 Hz, 1 H), 2.76(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.12(t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.43(m, 2 H), 4.56(t, J=8.6 Hz, 2 H), 6.64(s, 1 H). MS(ESI): 373.10(M-H+)
工程２：5-エチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-オール
Figure 0003940430
 MeOH(20 mL)中の1-(4-ヒドロキシ-ベンゾフラン-5-イル)-エタノン(1.37g, 7.8 mmol)および10 wt % Pd/C(0.7g, Degussaタイプ)の混合物をH2のバルーン下、24時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOACで洗浄した。ろ液を濃縮して油状物とした(0.9g, 70%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.21(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.56(q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.14(t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.59(t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.68(s, 1 H), 6.37(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.37(d, J=8.1 Hz, 1 H).
工程１：1-(4-ヒドロキシ-ベンゾフラン-5-イル)-エタノン
Figure 0003940430
 表題化合物を以下の参考文献: Tetrahedron 1995, 51, 4909-4922に記載されるように製造した。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.58(s, 3 H), 7.00(dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.05(dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.57(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.66(d, J=8.8 Hz, 1 H), 13.3(s, 1 H).
実施例Ａ(182): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(126)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(181))を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.39-1.75(br m, 8 H), 2.06(m, 2 H), 2.40-2.62(m, 9 H), 2.80(d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.11(t, J=8.3 Hz, 2 H), 3.78(d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.84(d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.48(t, J= 8.6 Hz, 2 H), 6.66(s, 1 H), 8.61(s, 1 H), 8.73(s, 1 H), 8.87(s, 1 H), 10.97(s, 1 H). MS(ESI): 519.10(M+H+).
実施例Ａ(183): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(123)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-｛2-[3-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(184))を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.46-1.76(br m, 8 H), 2.15(m, 2 H), 2.45-2.64(m, 12 H), 2.85(d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.40(s, 3 H), 3.71(t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.79(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.89(d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.12(d, J=4.8 Hz, 2 H), 6.89(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01(s, 1 H), 7.06(dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.10(s, 1 H), 10.95(s, 1 H). 分析 C31H40N4O5 .0.75H2Oについての計算値: C, 66.23; H, 7.44; N, 9.97. 実験値: C, 66.23; H, 7.36; N, 9.81.
実施例Ａ(184): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(178)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-エチル-フェノール(工程1から)をその実施例の工程1における2-ブロモ-4-エチル-フェノールの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.18(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.46-1.78(br m, 8 H), 1.89-2.02(m, 2 H), 2.27(s, 1 H), 2.62(m, 4 H), 2.76(s, 2 H), 3.42(s, 2 H), 3.45(s, 3 H), 3.76(t, J=4.8 Hz, 2 H), 4.09(t, J=5.0 Hz, 2 H), 6.75(d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.91(m, 2 H). 分析 C23H32O5についての計算値: C, 71.11; H, 8.31. 実験値: C, 71.07; H, 8.27.
工程１：4-ブロモ-2-エチル-フェノール
Figure 0003940430
 CHCl3(100 mL)中の三臭化テトラブチルアンモニウム(41.4g, 86 mmol)の溶液をCHCl3(100 mL)中に溶解された2-エチルフェノール(10 g, 81.8 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの5%溶液(100 mL)でクエンチした。この二相の混合物を30分間攪拌し、次いで、層を分離した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(14.3 g, 87%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.22(t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.60(q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.64(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.17(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.24(d, J=2.5 Hz, 1 H).
実施例Ａ(185): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル
]-エチル｝-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(126)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-｛2-[3-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(184))を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.09(t, J=7.6
Hz, 3 H), 1.40-1.76(br m, 8 H), 2.08(m, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.40(m, 1 H), 2.52(m, 5 H), 2.79(d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.33(s, 3 H), 3.67(t, J=3.0 Hz, 2 H), 3.74(d, J=15.9 Hz, 1 H), 3.82(d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.06(d, J=3.0 Hz, 2 H), 6.83(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.97(s, 1 H), 6.98(d, J= 8.1 Hz, 1 H), 8.70(s, 1 H), 8.85(s, 1 H), 10.85(s, 1 H). MS(ESI): 535.20(M+H+).
実施例Ａ(186): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-5-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(123)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程2から)を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.59-1.87(br m, 8 H), 2.28(m, 2 H), 2.60-2.73(m, 12 H), 2.96(d, J=17.9 Hz, 1 H), 3.90(d, J=16.4 Hz, 1 H), 4.01(d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.60(s, 1 H), 6.65(s, 1 H), 6.66(s, 1 H), 7.24(s, 1 H), 9.34(s, 1 H), 11.10(s, 1 H). 分析 C28H34N4O4 .0.4AcOHについての計算値: C, 67.21; H, 6.97; N, 10.89. 実験値: C, 67.48; H, 7.05; N, 10.53.
工程２：6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで3-ブロモ-5-エチル-フェノールをその実施例の工程4における4-ブロモ-2-エチル-6-フルオロ-フェノールの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.20(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.45-1.76(br m, 8 H), 1.96(m, 2 H), 2.27(m, 1 H), 2.58(m, 4 H), 2.76(s, 2 H), 3.42(s, 2 H), 4.75(s, 1 H), 6.44(s, 1 H), 6.53(s, 1 H), 6.55(s, 1 H). MS(ESI): 329.00(M-H+).
工程２：3-ブロモ-5-エチル-フェノール
Figure 0003940430
 表題化合物を以下の参考文献: J. Chem Soc Perkin Trans 1, 1984, 1621-1626に記載されるように製造した。
実施例Ａ(187): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.47-1.78(br m, 8 H), 1.97(m, 1 H), 2.15(m, 2 H), 2.42-2.69(m, 11 H), 2.80(d, J= 17.6 Hz, 1 H), 3.74(s, 3 H), 3.78(d, J= 16.4 Hz, 1 H), 3.85(d, J= 16.4 Hz, 1 H), 6.44(s, 1 H), 6.79(s, 1 H), 7.10(s, 1 H), 9.13(s, 1 H), 10.90(s, 1 H).
MS(ESI): 521.20(M+H+).
工程４：6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで1-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-5-メトキシ-ベンゼン(以下の工程3から)を酢酸4-ブロモ-2-エチル-6-フルオロ-フェニルエステルの代わりに用いた。MS(ESI): 361.10(M+H+).
工程３：1-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-5-メトキシ-ベンゼン
Figure 0003940430
 水酸化ナトリウム(0.39g, 9.7mmol)およびヒドラジン一水和物(0.57mL, 11.7 mmol)をトリエチレングリコール(5mL)中に溶解した1-(4-ベンジルオキシ-5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-エタノン(1.3g, 3.9 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を170℃まで24時間加熱し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4に
より乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜5% EtOAc)により精製し、表題化合物を得た(0.52 g, 40%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.14(t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.53(q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.75(s, 3 H), 5.14(s, 2 H), 6.48(s, 1 H), 7.26(s, 1 H), 7.32(m, 1 H), 7.39(m, 2 H), 7.49(d, J=8.3 Hz, 2 H).
工程２：1-(4-ベンジルオキシ-5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-エタノン
Figure 0003940430
 CHCl3(75 mL)中の三臭化テトラブチルアンモニウム(12.1g, 25 mmol)の溶液をCHCl3(75
mL)中に溶解された1-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン(6.07 g, 25.1 mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を18時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの5%溶液(100 mL)でクエンチした。この二相の混合物を30分間攪拌し、次いで、層を分離した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして茶色油状物に濃縮した。
この油状物をDMF(30mL)中に溶解し、そして炭酸カリウム(10.4g, 75.3 mmol)、引き続きヨウ化メチル(1.9 mL, 30 mmol)で処理した。この混合物を20時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜15% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(2.39 g, 28%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ2.55(s, 3 H), 3.85(s, 3 H), 5.23(s, 2 H), 6.48(s, 1 H), 7.32-7.43(m, 3 H), 7.47(d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.06(s, 1 H).
工程１：1-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン
Figure 0003940430
 炭酸カリウム(27.2g, 0.2 mol)、引き続きベンジルブロミド(7.04 mL, 59.2 mmol)をDMF(90mL)中の1-(2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-エタノン(10g, 66 mmol)の溶液に添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜20% EtOAc)による精製、引き続き再結晶化により白色固体として表題化合物を得た(8.7 g, 55%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ2.55(s, 3 H), 5.09(s, 2 H), 6.50(s, 1 H), 6.51(dd, J=9.1, 3.9 Hz, 1 H), 7.34-7.43(m, 5 H), 7.64(d, J=9.1 Hz, 1 H), 12.73(s, 1 H).
実施例Ａ(188): 1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)、2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-5-[(2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルと同様に製造し、ここで1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロペンタンカルボニトリル実施例A(189)を2-[4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用い、そして5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.44-1.96(m, 17 H), 2.14-2.22(m, 2 H), 2.56-2.62(m, 8 H), 2.70-2.74(m, 2 H), 3.79(d, J=16 Hz, 1 H), 3.92(d, J = 16 Hz, 1 H), 7.12(s, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.26(d, J=5 Hz, 1 H), 7.42-7.47(m, 1 H), 10.9(s, 1 H). 分析 C32H36FN5O3についての計算値: C, 68.92; H, 6.51; N, 12.56. 実験値: C, 68.74; H, 6.60; N, 12.47. MS(ESI): 558(M+H)+.
実施例Ａ(189): 1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロペンタンカルボニトリル(
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)の工程4と同様に製造したが、ここで1-[4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル]-シクロペンタンカルボニトリル(以下の工程2から)を2-[4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3) δ: 1.18-1.74(m, 16 H), 1.92-2.17(m, 2 H), 2.5-2.52(m, 1H), 2.66-2.68(m, 2 H), 2.77(s, 2 H), 3.43(s, 2 H), 6.89-6.94(m, 2 H), 7.33 - 7.37(m, 1 H). MS(ESI): 398(M+H)+.
工程２：1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロペンタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)の工程3と同様に製造したが、ここで1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニトリル(以下の工程1に記載)をその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。MS(ESI): 452(M+H)+.
工程1: 2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 実施例A(97)の工程1に記載される(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセトニトリル(1 g,
4.67 mmol)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(0.02 g, 0.09 mmol)および1,4-ジブロモブタン(1.43 g, 0.79 mmol)を50% 水溶性NaOH(3 mL)に溶解し、そして生じた混合物を50℃で、3時間攪拌した。反応を4N HCl(50 mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。粗製有機生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の5% EtOAc)により精製し、透明油状物として生成物を得た(1.25 g, 100%)。1H NMR(CDCl3) δ: 1.93-2.17(m, 4 H), 2.50-2.55(m, 2 H), 3.42-3.46(m, 2H), 7.26-7.34(m, 3 H).
実施例Ａ(190): 1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用い、そして1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル]-シクロペンタンカルボニトリル(実施例A(189)を2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.35-2.16(m, 16 H), 2.42-2.82(m, 7 H), 3.33(s, 3 H), 3.74(d, J=16 Hz, 1 H), 3.84(d, J=16 Hz, 1 H), 7.14-7.19(m, 2 H), 7.36-7.41(m, 1 H), 8.71(s, 1 H), 9(s, 1 H), 10.9(s, 1 H). 分析 C31H34FN5O3.0.75H2Oについての計算値: C, 66.83; H, 6.42; N, 12.57. 実験値: C, 66.93; H, 6.18; N, 12.45. MS(ESI): 544(M+H)+.
実施例Ａ(191): 1-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用い、そして1-[4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル]-シクロペンタンカルボニトリル(実施例A(189)を2-[4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.41-1.98(m, 17 H), 2.30-2.68(m, 6 H), 3.62(d, J=16 Hz, 1 H), 3.71(d, J=16 Hz, 1 H), 6.99-7.03(m, 2 H), 7.21-7.25(m, 1 H), 8.74(s, 1 H), 9.45(s, 1 H), 10.8(s, 1 H). 分析 C30H31ClFN5O3についての計算値: C, 63.88; H, 5.54; N, 12.42. 実験値: C, 63.73; H, 5.71; N, 12.17. MS(ESI): 564(M+H)+.
実施例Ａ(192): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシメチル-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(194))を2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用い、そして5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドをその実施例における2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.5-2.0(m, 11H)2.46-2.75(m, 11H), 3.25(s, 3H), 3.73(d, J = 16 Hz, 1H), 3.80(d, J = 16 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 6.70(d, J = 8 Hz, 1H), 6.94-7.04(m, 3 H), 9.20(s, 1H). 分析 C28H34N4O5.1.5H2Oについての計算値: C, 63.02; H, 6.99; N, 10.50. 実験値: C, 63.92; H, 6.74; N, 10.42. MS(ESI): 507.2(M+H)+.
実施例Ａ(193): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(195))を2-[4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用い、そして5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドをその実施例からの2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.34-2.09(m, 11H)2.0-2.21(m, 2H), 2.47-2.74(m, 10H), 3.74(d, J = 16 Hz, 1H), 3.80(d, J = 16 Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 6.65(d, J = 8 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.09(s, 1H), 9.06(s, 1H). 分析 C27H32N4O5.H2Oについての計算値: C, 62.96; H, 6.75; N, 10.88. 実験値: C, 62.97; H, 6.57; N, 10.83. MS(ESI): 493.2(M+H)+.
実施例Ａ(194): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)の工程4と同様に製造したが、ここで酢酸2-アセトキシ-5-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-ベンジルエステル(以下の工程2から)を2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。生成物を以下の実施例A(195)、6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンと一緒に得た。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.48-1.82(m, 8H), 1.87-2.09(m, 3H), 2.22-2.28(m, 1H), 2.55-2.61(m, 2H), 2.76(s, 2H), 3.41(s, 2H), 3.45(2, 3H), 4.62(2, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.38(s, 1H). ESIMS(MH-): 345.
実施例Ａ(195): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)の工程4と同様に製造したが、ここで酢酸2-アセトキシ-5-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-
ブタ-1-イニル]-ベンジルエステル(以下の工程2から)を2-[4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。生成物を実施例A(194)からの化合物、上記6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシメチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンと一緒に得た。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.30-1.80(m, 9H), 1.83-1.86(m, 2H), 2.15-2.18(m, 1H), 2.49-2.54(m, 2H), 2.67(s, 2H), 3.33(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.71-6.91(m, 3H). ESIMS(MH-): 331.
工程２：酢酸2-アセトキシ-5-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-ベンジルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)の工程3と同様に製造したが、ここで酢酸2-アセトキシ-5-ブロモ-ベンジルエステル(以下の工程1に記載)をその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。MS(ESI): 471(M+H)+.
工程１：2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-2-メチル-[1,3]ジオキソラン
Figure 0003940430
 アセチルクロリド(4.38 mL g, 61.56 mmol)、引き続きTEA(8.58 mL, 61.56 mmolをCH2CL2(120 mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシフェノール(5 g, 24.63 mmol)の溶液に添加した。生じた混合物を一晩、室温で攪拌した。次いで、CH2Cl2を蒸発させ、そして残留物をEtOAcと1N HClとの間に分配した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、そして蒸発させた。粗製有機生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の30% EtOAc)により精製し、淡黄色油状物として生成物を得た(7.07 g, 100%))。1H NMR(CDCl3) δ2.09(s, 3H), 2.32(s, 3H), 5.03(s, 2H), 6.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8, 2.3 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.3 Hz, 1H). ESIMS(MH+): 286.2.
実施例Ａ(196): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC: Chiralpak AS-H, 140 Bar, 2.5 mL／分, 35% MeOHを用いて、ラセミの実施例A(146)、2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル]-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルから分離した。70%回収.(3.61分 保持時間).
実施例Ａ(197): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPL(Chiralpak AS-H, 140 Bar, 2.5 mL／分, 35% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(146)、2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルから分離した。70%回収. (12分 保持時間).
実施例Ａ(198): 2-(2-クロロ-4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用い、そして実施例A(147)からの2-[2-クロロ-4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリルを2-[4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.17 - 1.59(m, 8H), 1.56-1.6(m, 2H)), 1.82(s, 6H), 1.88-2.01(m, 2H), 2.31-2.79(m, 3H), 3.79(d, J = 16 Hz, 1H), 3.89(d, J = 16 Hz, 1H), 7.34-7.52(m. 3H), 8.91(d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.63(d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.9(s, 1H). C28H29Cl2N5O3: C, 60.65; H, 5.27; N, 12.63. 実験値: C, 60.45; H, 5.19; N, 12.40. MS(ESI): 555.2(M+H+).
実施例Ａ(199): 2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用い、そして実施例A(147)からの 2-[2-クロロ-4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリルを2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.17 - 1.59(m, 8H), 1.59-1.62(m, 2H)), 1.62(s, 6H), 1.82-2.01(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.38-2.65(m, 3H), 3.55(d, J = 16 Hz, 1H), 3.65(d, J = 16 Hz, 1H), 7.15-7.32(m. 3H), 8.53(d, J = 2.3Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 10.7(s, 1H). C29H32ClN5O3: C, 65.22; H, 6.04; N, 13.11. 実験値: C, 65.15; H, 5.99; N, 13.10. MS(ESI): 535.2(M+H+).
実施例Ａ(200): 1-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 120 Bar, 2.5 mL／分, 35% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(148)、1-(2-クロロ-4-[2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル]-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルから分離した。70%回収. (2.31分 保持時間).
実施例Ａ(201): 1-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 120 Bar, 2.5 mL/分, 50% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(148)、1-(2-クロロ-4-[2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル]-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルから分離した。70%回収. (10.26分 保持時間).
実施例Ａ(202): 2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 130 Bar, 2.5 mL／分, 25% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(199)から分離した。70%回収.(7.16分 保持時間)
実施例A(203): 2-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPL(Chiralpak AS-H, 130 Bar, 2.5 mL/分, 25% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(199)から分離した。70%回収. (14.71分 保持時間).
実施例Ａ(204): 2-(2-クロロ-4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 140 Bar, 2.5 mL／分, 20% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(198)から分離した。70%回収. (17.33分 保持時間).
実施例Ａ(205): 2-(2-クロロ-4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-Hカラム, 140 Bar, 2.5 mL／分, 20% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(198)から分離した。70%回収. (28.93分 保持時間).
実施例Ａ(206): 3-[(6-エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-
シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(150)と同様に製造したが、ここで6-エチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03(t, J=7.44 Hz, 3 H), 1.23(t, J=7.44 Hz, 3 H), 1.36-1.74(m, 8 H), 1.89-2.01(m, 2 H), 2.33-2.45(m, 4 H), 2.55-2.60(m, 1 H), 2.64-2.79(m, 4 H), 3.62(s, 3 H), 3.72-3.78(m, 2 H), 6.37(s, 1 H), 6.75(s, 1 H), 8.73(d, J=1.88 Hz, 1 H), 8.86(s, 1 H), 9.02(s, 1 H). 分析. C29H36N4O5 0.8H2Oについての計算値: C, 65.10; H, 7.08; N, 10.47. 実験値 C, 65.03; H, 6.77; N, 10.34.
実施例Ａ(207): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジ
ヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(150)と同様に製造し、ここで[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96(t, J=7.44 Hz, 3 H), 1.30-1.69(m, 8 H), 1.81-1.90(m, 2 H), 2.28-2.38(m, 4 H), 2.49-2.52(m, 1 H), 2.65-2.70(m, 1 H), 3.55(s, 3 H), 3.70(s, 2 H), 6.29(s, 1 H), 6.68(s, 1 H), 8.70-8.73(m, 1 H), 8.94(s, 1 H), 9.03-9.06(m, 1 H). 分析. C27H32N4O5.0.3H2Oについての計算値: C, 65.12; H, 6.60; N, 11.25. 実験値: C, 65.33; H, 6.32; N, 10.93.
実施例Ａ(208): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジ
ヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(207)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AD-Hカラム, 140バール, 25% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 13.20分。
実施例Ａ(209): 6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジ
ヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(207)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AD-Hカラム, 140バール, 25% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 20.11分。
実施例Ａ(210): 3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(158)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 140バール, 40% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 7.77分。
実施例Ａ(211):(-)-3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 題化合物を実施例A(158)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件: ChiralPac AS-Hカラム, 140バール, 40% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 15.0分。
実施例A(212): 3-[(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(159)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 140バール, 40% MeOH, 2.5 mL/分, 保持時間 5.65分。
実施例Ａ(213): 3-[(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(159)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 140バール, 40% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 8.77分。
実施例Ａ(214): 3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここで6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.44(s, 6 H), 1.52-1.70(m, 8 H), 1.96-2.10(m, 2 H), 2.37-2.42(m, 1 H), 2.55-2.64(m, 3 H), 2.74-2.80(m, 1 H), 3.73-3.86(m, 2 H), 5.17(s, 1 H), 6.88-6.93(m, 1 H), 6.99-7.02(m, 1 H), 7.47-7.52(m, 1 H), 8.86(d, J=3.0 Hz, 1 H), 9.58(d, J=3.0 Hz, 1 H). 分析: C27H30ClFN4O4.0.9H2Oについての計算値: C, 59.48; H, 5.88; N, 10.28. 実験値: C, 59.52; H, 5.86; N, 9.90.
実施例Ａ(215): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 0oCの無水THF(90 mL)中のアセト酢酸メチル(3.9 mL, 36.0 mmol)の溶液に、NaH(60%, 1.44 g, 36.0 mmol)を一部ずつ添加した。10分後、溶液をさらに-40℃に冷却した。n-BuLi(1.6 M, 22.5 mL)を滴下し、そして生じた溶液を上記温度で、30分間攪拌した。THF(4 mL)中の1-シクロペンチル-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]プロパン-1-オン(2.5 g, 9.0 mmol)の溶液を添加し、そして混合物をゆっくり25℃まで温め、そして4時間攪拌した。反応をNH4Clの添加によりクエンチし、そして混合物をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗製生成物をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。
前の工程からの粗製生成物をTHF(40 mL)中に溶解し、そして溶液を2.0 N NaOH(18 mL)で処理した。生じた混合物を25℃で４時間攪拌し、これを1N HClの添加によりクエンチし
た。混合物をEtOAc(3 x 30 mL)で抽出し、そして合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を58%収率(2工程)で得た。1H NMR(CDCl3) δ: 1.43-1.77(m,
8 H), 1.62(s, 6 H), 1.92-1.99(m, 2 H), 2.23-2.32(m, 1 H), 2.64-2.71(m, 2 H), 2.75-2.78(m, 2 H), 3.41-3.45(m, 2 H), 6.81-6.84(m, 1 H), 6.90-6.92(m, 1 H), 7.44-7.48(m, 1 H).
工程２：化合物1-シクロペンチル-3-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]プロパン-1-オンの製造
Figure 0003940430
 無水NMP(63 mL)中の2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-2-オール(5.8 g, 25.0
mmol)の溶液に、1-シクロペンチル-2-プロペン-1-オール(3.15 g, 25.0 mmol)、NaHCO3(4.2 g, 50 mmol)およびPdCl2(PPh3)2(350 mg, 2 mol%)を添加した。混合物を140℃まで４時間加熱し、これを室温まで冷ました。反応物を水溶性NH4Clで希釈し、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10-50 % EtOAc)により精製し、生成物を得た(2.5 g, 36%収率)。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.56-1.82(m, 8 H), 1.62(s, 6 H), 2.74-2.78(m, 2 H), 2.82-2.89(m, 2 H), 6.84-6.88(m, 1 H), 6.93-6.95(m, 1 H), 7.40-7.44(m, 1 H).
工程１：化合物2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-2-オールの製造
Figure 0003940430
 無水MeOH(200 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(10 g)の溶液を濃硫酸(0.5 mL)に添加した。混合物を還流まで15時間加熱し、これを室温まで冷ました。溶媒を除去し、そして残留物をEtOAc(100 mL)中に取り上げ、そして飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そし
てNa2SO4により乾燥させた。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
0℃の、無水エーテル(140 mL)中のメチル4-ブロモ-2-フルオロベンゾエート(12 g, 51.5 mmol)の溶液に、MeMgBr(3.0 M, 70 g)を滴下した。混合物をゆっくり室温まで温め、そして3時間攪拌した。反応を飽和NH4Clの添加によりクエンチし、そしてEtOAc(3 x 150 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-20 % EtOAc)により精製し、生成物を得た(12 g, 95%収率)。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.62(s, 6 H), 7.18-7.23(m, 1 H), 7.25-7.28(m, 1 H), 7.44-7.49(m, 1 H).
実施例Ａ(216): 3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(214)と同様に製造したが、ここで6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25-1.32(m, 1 H), 1.39(s, 6 H), 1.43-1.64(m, 7 H), 1.90-2.07(m, 2 H), 2.29(s, 3 H), 2.32-2.36(m, 2 H), 2.46-2.54(m, 2 H), 2.67-2.71(m, 1 H), 3.64-3.76(m, 2 H), 6.85(dd, J=13.14, 1.52 Hz, 1 H), 6.92(dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 7.43(m, 1 H), 8.62(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.88(dd, J=2.27, 1.01 Hz, 1 H). 分析. C28H33FN4O4.1.2H2Oについての計算値: C, 63.43; H, 6.73; N, 10.57. 実験値: C, 63.19; H, 6.51; N, 10.41.
実施例Ａ(217): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(214)と同様に製造したが、ここで5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.34(m, 1 H), 1.39(s, 6 H), 1.44-1.64(m, 7 H), 2.02-2.07(m, 2 H), 2.31-2.37(m, 1 H), 2.40(s, 3 H), 2.48(s, 3 H), 2.50-2.55(m, 3 H), 2.70-2.74(m, 1 H), 3.63-3.78(m, 2 H), 6.84-6.87(m, 1 H), 6.96-6.98(m, 2 H), 7.43-7.47(m, 1 H). 分析. C29H35FN4O40.8H2Oについての計算値: C, 64.86; H, 6.87. 実験値: C, 64.96; H, 6.61.
実施例Ａ(218): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(エナンチオマーA)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(217)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AD-Hカラム, 140バール, 40% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 6.16分。
実施例Ａ(219): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(エナンチオマーB)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(120)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AD-Hカラム, 140バール, 40% MeOH, 2.5 mL/分, 保持時間 9.13分。
実施例Ａ(220): 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(214)と同様に製造したが、ここでl[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25-1.32(m, 1 H), 1.39(s, 6 H), 1.43-1.64(m, 7 H), 1.91-2.08(m, 2 H), 2.30-2.36(m, 1 H), 2.46-2.55(m, 3 H), 2.68-2.73(m, 1 H), 3.67-3.79(m, 2 H), 6.86(dd, J=13.01, 1.39 Hz, 1 H), 6.94(dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 7.19(dd, J=6.82, 4.29 Hz, 1 H), 7.44(m, 1 H), 8.73(dd, J=4.29, 1.77 Hz, 1 H), 9.03(dd, J=6.82, 2.02 Hz, 1 H). 分析. C27H31FN4O40.4H2Oについての計算値: C, 64.63; H, 6.39; N, 11.17. 実験値: C, 64.63; H, 6.15; N, 10.71.
実施例Ａ(221): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル｝-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここでイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.16-1.45(m, 8 H), 1.56(s, 6 H), 1.78-1.85(m, 2
H), 1.93-1.96(m, 2 H), 2.19-2.27(m, 1 H), 2.46-2.51(m, 3 H), 2.62-2.67(m, 1 H),
6.92(d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.00(d, J=11.62 Hz, 1 H), 7.19(t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.69(s, 1 H), 8.66(s, 1 H), 8.94(d, J=5.81 Hz, 1 H). HRMS C29H32FN4O3(M+H)+ についての計算値. 503.2453. 実験値: 503.2455.
実施例Ａ(222): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル｝-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)と同様に製造したが、ここでイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-カルバルデヒドを2-エチル-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24-1.58(m, 8 H), 1.64(s, 6 H), 1.79-1.85(m, 2
H), 2.21-2.31(m, 1 H), 2.47-2.60(m, 3 H), 2.71-2.75(m, 1 H), 3.10(s, 2 H), 6.91(dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 7.02(dd, J=13.01, 1.39 Hz, 1 H), 7.26(t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.55(dd, J=6.95, 4.42 Hz, 1 H), 7.87(s, 1 H), 8.87(dd, J=4.17, 1.39 Hz, 1 H), 9.15(dd, J=6.95, 1.64 Hz, 1 H). HRMS C29H32FN4O3(M+H)+についての計算値. 503.2453. 実験値: 503.2458.
実施例Ａ(223): 3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.131g, 0.72mmol)をMeOH(10 mL)中の実施例A(228)、6-シクロペンチル-6-[2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(0.230g, 0.60mmol)の溶液に添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いでボラン-ジメチルアミン錯体(53mg, 0.9mmoL)で処理した。15時間後、反応混合物を濃HClでクエンチし、そして油状物が残留するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc、次いでCH2Cl2中の0%-5% MeOH)による精製により、白色固体として生成物を得た(17mg)。1H NMR(DMSO): δ1.30-1.80(brm, 8H), 2.08-2.18(brm, 3H), 2.74(s, 2H), 2.99(m, 2H); 3.15(m, 2H),
3.47(m, 3H), 6.81(m, 2H), 7.00(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.82(s, 1H). 分析C26H26O4N4ClF3についての計算値: C, 56.68; H, 4.75, N, 10.17. 実験値: C, 56.50; H, 4.69, N,
10.20.
実施例Ａ(224): 6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝-3-[(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.88g, 0.546mmol)をMeOH(10 mL)中の実施例A(228)、6-シクロペンチル-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(0.175g, 0.455mmol)およびボラン-ジメチルアミン錯体(53mg, 0.9mmoL)の溶液に添加した。反応物を室温で、15時間攪拌し、この後、混合物を油状物が残留するまで濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(50mg)。1H NMR(DMSO): δ1.35-1.85(brm, 8H), 2.00-2.20(brm, 3H), 2.50(s, 3H), 2.74(s, 2H), 2.99(m, 2H); 3.04(m, 2H), 3.54(m, 3H), 6.81(m, 2H), 7.00(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.72(s, 1H). 分析C27H29O4N4F3についての計算値: C, 61.14; H, 5.51, N, 9.06. 実験値: C, 61.21; H, 5.60, N, 9.14.
実施例Ａ(225): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(224)と同様に製造したが、ここで5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドをその実施例における6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(DMSO): δ1.40-1.90(brm, 8H), 1.99-2.28(brm, 3H), 2.58(s, 3H), 2.73(m, 5H), 3.00(m, 2H); 3.10(m, 2H), 3.47(m, 3H), 6.79(m, 2H), 7.05(m, 2H), 8.83(bs, 1H), 10.0(bs, 1H). 分析 C28H31O4N4F3についての計算値: C, 61.76; H, 5.74, N, 10.29. 実験値: C, 61.50; H, 5.50, N, 10.14.
実施例Ａ(226): 3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(AS-H, 120 Bar, 2.5 mL／分, 30% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(223)、3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オンから分離した。(4.76分 保持時間).
実施例Ａ(227): 3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(AS-H, 120 Bar, 2.5 mL／分, 30% MeOH)を用いて、ラセミの実施例A(223)、3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オンから分離した。(9.617分 保持時間).
実施例Ａ(228): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造したが、ここで以下の工程6からの4-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェノールをその実施例における2-エチル-5-フルオロフェノールの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.35-1.70(brm, 6H), 1.93,(brm, 2H), 2.04-2.21(brm, 3H), 2.83-3.12(brm, 8H), 6.78(dd, J = 2.81 Hz 2H), 6.99(s, 1H). MS(APCI): 385(M-H).
工程６：化合物4-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェノールの製造
Figure 0003940430
 テトラブチルアンモニウムトリブロミド(6.56g)をクロロホルム(50ml)中に溶解し、そしてクロロホルム(50mL)中の2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェノール(2.4g)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で、２時間攪拌し、この後、５%のチオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)を添加し、そして生じたものを30分間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタン(100ml)と1N HCl(200ml)との間に分配した。有機物を分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させた。次いで、溶媒を真空除去し、次いで、粗製残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより、90:10へキサン : 酢酸エチルで溶離させて精製し、黄色油状物として表題化合物を得た(3.24g)。1H NMR(CDCl3): δ3.50(q, J = 21.48Hz 2H), 6.70(d, J = 2.54Hz, 1H), 7.32(d, J = 2.54Hz, 1H), 7.45(s, 1H).
工程５：化合物2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェノールの製造
Figure 0003940430
 水素化ホウ素ナトリウム(.930g)をTHF(30mL)中の2-(1-クロロ-2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェノール(2.6g)の溶液に添加した。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で、14時間撹拌し、この後、反応を1N HCl(50ml)でクエンチし、そして1NHCl(100)と酢酸エチル(200ml)との間に分配し、有機物を分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空蒸発し、半固体として表題化合物を得た(2.4g)。1H NMR(CDCl3): δ3.50(q, J = 21.06Hz 2H), 6.80(m, 1H), 7.00(m, 1H), 7.25(m, 2H).
工程４：化合物2-(1-クロロ-2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェノールの製造
Figure 0003940430
 チオニルクロリド(2.28ml)をトルエン(50mL)中の2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)フェノール(3.0g)およびピリジン(1.23ml)の溶液に添加した。反応物を室温で、１時間攪拌し、この後、トルエンを真空除去し、そして残留物を酢酸エチル(100ml)と1N HCl(100ml)との間に分配した。有機物を分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空除去し、透明油状物として表題化合物を得た(3.0g)。1H NMR(CDCl3): δ5.93(m, 1H), 6.90(d, J = 4.52Hz, 1H), 7.10(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.69(m, 1H).
工程３：化合物2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)フェノールの製造
Figure 0003940430
 三臭化ホウ素(10ml)(DCM中の1M溶液)をジクロロメタン(20mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メトキシフェニル)エタノール(1.5g)の溶液に添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下、56時間撹拌した。次いで、混合物をDCM(100ml)と1N HCl(100ml)との間に分配し、有機物を水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空除去し、透明黄色油状物として表題化合物を得た(1.5g)。1H NMR(CDCl3): δ3.50(bs, 1H), 5.25(m, 1H), 6.73(bs, 1H), 7.00(m, 2H), 7.32(d, J = 2.56Hz, 1H), 7.45(m, 1H).
工程２：化合物2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メトキシフェニル)エタノールの製造
Figure 0003940430
 炭素上の10%パラジウム(1.5g)をメタノール(50ml)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メトキシフェニル)エタノン(3.0g)の溶液に添加した。生じたものを室温で、12時間水素化した。この後、触媒をセライトのプラグに通してろ別し、そして溶媒を真空濃縮した。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより100%へキサン、80:20へキサン:酢
酸エチルで溶離させて精製し、黄色油状物として表題化合物を得た(3.0g)。1H NMR(CDCl3): δ3.75(d, J = 2.56Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 5.35(m,1H), 7.05(m, 2H), 7.50(m,2H).
工程１：化合物2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メトキシフェニル)エタノンの製造
Figure 0003940430
 2 メトキシフェニルマグネシウムブロミド(35ml)を-78oCのジエチルエーテル(100ml)中のメチルトリフルオロアセテート(5.0g)の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を12時間にわたり温めて室温とし、そして飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル(500ml)および水(250ml)との間に分配した。有機物を分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより100 %へキサン、90:10および80:20へキサン:酢酸エチルで溶離させて精製し、黄色油状物として表題化合物を得た(4.0g)。1H NMR(CDCl3): δ 3.57(s, 3H), 7.00(m, 2H), 7.35(m,1H), 7.63,(d, J = 2.54 Hz 2H).
実施例Ａ(229): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-3-[(5-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-5,6-ジヒ
ドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(224)と同様に製造したが、ここで5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンをその実施例における6-シクロペンチル-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(DMSO): δ1.15(t, J = 7.54Hz, 3H), 1.30-1.80(brm, 8H), 2.00-2.40(brm, 3H), 2.50(q, J = 10.74Hz 2H), 2.68(s, 1H), 2.70(s, 2H); 2.92(m, 2H), 3.69(m, 3H), 6.64(d, J = 3.56Hz, 1H), 6.66(d, J = 3.56Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 8.55(d, J = 6.97Hz, 1H). 分析 C27H32O4N4についての計算値: C, 68.05; H, 6.77, N, 11.76. 実験値: C, 68.24; H, 6.80, N, 11.77.
実施例Ａ(230): 3-[(6-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(224)と同様に製造したが、ここで6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンをその実施例における6-シクロペンチル-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(DMSO): δ1.15(t, J = 7.54Hz, 3H), 1.30-1.90(brm, 8H), 2.00-2.40(brm, 3H), 2.50(q, J = 10.74Hz 2H), 2.75(m, 2H); 2.90(m, 2H), 3.50(m, 3H), 6.64(d, J = 5.26Hz, 1H), 6.70(d, J = 5.26Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.19(s, 1H). 分析 C26H29O4N4Brについての計算値C, 57.68; H,
5.40, N, 10.35. 実験値: C, 57.50; H, 5.50, N, 10.30.
工程２：6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド
Figure 0003940430
 ジクロロメタン(60 mL)中の上記工程1の(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-メタノール(6.5 g, 28.51 mmol)のスラリーに、PhI(OAc)2(10.1 mg, 31.4 mmol)および触媒TEMPO(334 mg, 2.14 mmol)を添加した。室温で3時間反応後、反応が終わった。MTBEをゆっくり添加し(50 mL)、生成物を結晶化し、ろ過し、引き続き生成物を真空オーブンで一晩乾燥させた。ろ液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2% MeOH)により精製し、淡白色固体として所望の生成物を得た(合わせて合計4.8g, 75%収率)。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δppm 8.96(d, J=2.45 Hz, 1H)9.09(d, J=2.45 Hz, 1H)10.22(s, 1H). MS:(APCI)228(M+H)
工程１：(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-メタノール
Figure 0003940430
 酢酸(25 ml)中の(5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-メタノール(6.29 g, 33.12 mmol)のスラリーに、ブロモマロンアルデヒド(5 g, 33.12 mmol)を添加した。混合物を60℃で５時間加熱し、次いで室温に冷やした。淡黄色固体を形成した。固体をろ過で除去し、引き続き真空オーブンで乾燥させ、所望の生成物として淡黄色固体を得た後、ろ液を回転蒸発器により濃縮し、黄色油状物を得た。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2% MeOH)により精製し、明黄色固体として所望の生成物を得た(合わせて合計6.5g, 86%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δppm 4.65(d, J=5.46 Hz, 2 H)5.50 - 5.67(m, 1 H)8.94(d, J=2.45 Hz, 1 H)9.83(d, J=2.26 Hz, 1 H). MS:(APCI)230(M+H)
実施例Ａ(231): 3-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(224)と同様に製造したが、ここで6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(実施例A(235))をその実施例における6-シクロペンチル-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(DMSO): δ1.15(t, J = 3.89Hz, 6H), 1.30-1.80(brm, 8H), 2.00-2.20(brm, 5H), 2.43(q, J = 20.06Hz 4H), 2.85(m, 4H), 3.55(m, 3H), 6.70(s, 2H), 8.76(s, 1H), 8.82(s, 1H). 分析 C28H33O4N4Clについての計算値、C, 64.05; H, 6.34, N, 10.67. 実験値: C, 64.35; H, 6.50, N, 10.75.
実施例Ａ(232): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(224)と同様に製造し、ここで5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(実施例A(235))をその実施例における6-シクロペンチル-6-｛2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(DMSO): δ1.15(t, J = 7.54Hz, 6H), 1.30-1.80(brm, 8H), 2.00-2.20(brm, 5H), 2.43(q, J = 19.06Hz 4H), 2.60(s, 3H), 2.80(brm, 7H), 3.34(m, 3H), 6.70(s, 2H), 6.99(s, 1H). 分析 C30H38O4N4についての計算値、C, 69.47; H, 7.38, N, 10.80. 実験値: C, 69.45; H, 7.35, N, 10.75.
実施例Ａ(233): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-3-[(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-5,6-
ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(224)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(実施例A(235))をその実施例における6-シクロペンチル-6-[2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H
NMR(DMSO): δ1.17(t, J = 2.56Hz, 6H), 1.30-1.80(brm, 6H), 1.99-2.21(brm, 5H), 2.45(q, J = 19.06Hz 4H), 2.50(s, 3H), 2.80(m, 4H), 3.34(m, 3H), 6.70(s, 2H), 8.55(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.30(s, 1H). 分析 C29H36O4N4についての計算値、C, 69.03; H, 7.19, N, 11.10. 実験値: C, 69.00; H, 7.05, N, 11.20.
実施例Ａ(234): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(224)と同様に製造したが、ここで[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(実施例A(235))をその実施例における6-シクロペンチル-6-[2-[4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)フェニル]-エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(DMSO): δ1.20(t, J = 2.56Hz, 6H), 1.30-1.80(brm, 6H), 2.00-2.18(brm, 5H), 2.40(q, J = 20.06Hz 4H), 2.80(m, 4H), 3.45(m, 3H), 6.70(s, 2H), 7.17(d, J = 2.54Hz, 1H), 8.80(m, 2H), 9.29(s, 1H). 分析 C28H34O4N4についての計算値、C, 68.55; H, 6.99, N, 11.42. 実験値: C, 68.80; H, 7.31, N, 11.45.
実施例Ａ(235): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジ-エチル-4-ヒドロキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(124)と同様に製造し、ここで2,6-ジ-エチルフェノール(Selassie,Cynthia et al. J.Chem.Soc, Perkin Trans 2. EN; 2002; 1112-1117)をその実施例における2-エチル-5-フルオロフェノールの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.17(t, J = 9.57Hz, 6H)1.30-2.21(br m, 11H), 2.45,(m, 4H), 2.70-3.10(brm, 6H), 6.69(s, 2H). MS(APCI): 357(M-H).
実施例A(236): 1-(4-[2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル]-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 無水MeOH(6 mL)中の実施例A(237)の溶液を、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.352 g, 2.0 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(118 mg, 2.0 mmol)で室温で処理した。反応物を2時間攪拌し、そして固体をろ別した。有機液体を濃い油状物に濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(50g SiO2, 3:10 -> 3:5(93.5% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸):(81.5%へキサン, 12% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸))により精製し、油状物として所望の生成物を得た。これをさらに結晶化により酢酸エチル/へキサンから精製し、白色粉末を得た(89 mg, 11%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.31-1.65(m, 8H), 1.89-2.00(m, 4H), 2.28-2.34(m, 1H), 2.36-2.44(m, 1H), 2.50(d, J = 3.54 Hz, 1H), 2.54-2.65(m, 6H), 2.67-2.78(m, 7H), 4.08(d, J = 4.80 Hz, 2H), 6.79(dd, J = 11.49 Hz, H), 6.84-6.81(m, 2H), 7.04(t, J = 7.96 Hz, H).
実施例Ａ(237): 1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 以下の工程3からの1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリル(6.0g, 13.7 mmol)の溶液に、Pd(OH)2／C(2.0g)およびエタノール(100 mL)を添加した。反応物を、水素で満たされたバルーンを用いて、窒素雰囲気下に置いた。スラリーを激しく18時間攪拌した。反応物をろ過し、固体の全てを除去し、そして液体を油状物に濃縮した。この油状物をメタノール(100 mL)、水(30 mL)中に溶解されたNaOH(1.64g, 41 mmol)の溶液中に溶解した。反応物を18時間攪拌し、次いで酢酸(1 mL)を添加した。液体を油状物に濃縮し、次いで、CH2Cl2中に再溶解し、そして1N HClで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮し、所望の生成物を得た(4.338g, 83%)。MS(ESI): 382(M-H+).
工程３：1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(97)の工程3と同様に製造したが、ここで以下の工程2からの1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリルをその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。MS(ESI): 438.0(M+H+).
工程２：1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 Et2O(5 mL)中の工程1からの(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-アセトニトリル(4.0g, 18.7 mmol)および1,3-ジブロモプロパン(2.1 mL, 20.6 mmol)の溶液を、室温のDMSO(19 mL)中のNaH(1.64g, 41.1 mmol, 鉱油中60%)のスラリーにゆっくり添加し、35℃以下の温度に維持するよう注意した。反応物を2.5時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム150 mLに注いだ。この混合物に、CH2Cl2を添加し、そしてこの層を分離した。水層をCH2Cl2(2 x 50 mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。液体をMgSO4により乾燥後、固体を濾去し、有機物を油状物に濃縮した。これをさらにフラッシュクロマトグラフィー(90g SiO2, 1:99 -> 1:20(EtOAc／へキサン)により精製し、所望の生成物を得た(2.81g, 59%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 2.06-2.16(m, H), 2.51-2.63(m, H), 2.66-2.76(qd, J = 9347 Hz, 2H), 2.86-2.94(m, 2H), 7.16-7.22(t, J = 8.21 Hz, H), 7.30-7.41(m, 2H).
工程１：(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-アセトニトリル
Figure 0003940430
 DMF(190 mL)および水(10 mL)中の4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-フルオロ-ベンゼン(100g, 373 mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(22g, 448 mmol)を添加した。反応物を70℃まで３時間加熱し、体積100 mLに濃縮し、次いで溶液を酢酸エチル100 mLで希釈した。固体をろ過により除去した後、水(250 mL)を添加し、そしてこの層を分離した。有機層をさらに水3 x 100 mLで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥させ、ろ過して固体を除去し、次いで濃縮した。蒸留による精製により、所望の生成物を得た(37.124g, 46%)。B.P. = 72-75℃.
実施例Ａ(238): 1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-5-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(236)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.35-1.56(m, 8H), 1.79-1.89(m, 3H), 2.19-2.25(m, 1H), 2.27-2.33(m, 1H), 2.43-2.54(m, 5H), 2.59-2.69(m, 4H), 3.98-4.06(m, 2H), 6.69(dd, J1= 1.52Hz, J2 = 11.62 Hz, 1H), 6.76(dd, J1 = 7.83 Hz, J2 = 1.52 Hz, 1H), 6.94(t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.11(dd, J1 = 6.82 Hz, J2 = 4.29 Hz, 1H), 8.66(dd, J1 = 6.69 Hz, J2 = 1.89 Hz, 1H), 8.71(dd, J1 = 4.42 Hz, J2 = 1.89 Hz, 1H).
実施例Ａ(239): 1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(236)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.54-1.82(m, 8H), 2.01-2.13(m, 3H), 2.38-2.48(m, 2H), 2.48-2.57(m, 4H), 2.67-2.77(m, 4H), 2.82-2.85(m, 1H), 2.88(d, J = 6.06 Hz, 2H), 4.19(s, 2H), 6.92(dd, J1 = 11.62 Hz, J2 = 1.26 Hz, 1H), 6.99(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.17(t, J = 7.96 Hz, 1H), 8.69(s, 1H), 8.78(d, J = 1.52 Hz, 1H).
実施例Ａ(240): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(236)と同様に製造したが、1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリルの代わりに実施例A(241)からの2-[4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル]-プロピオニトリルを用い、そして5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-
メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.66-2.00(m, 8H), 2.30(s, 2H), 2.36(s, 2H), 2.49-2.62(m, 4H), 2.69-2.85(m, 3H), 3.49-3.59(m, 1H), 3.89-3.94(m, 1H), 4.01-4.08(m, 2H), 4.18(s, 1H).
実施例Ａ(241): 2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(237)と同様に製造し、1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリルの代わりに、以下の工程2からの2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-プロピオニトリルを用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.33-1.50(m, 3H), 1.56(d, J = 7.33 Hz, 3H), 1.62-1.75(m, 5H), 1.85-1.93(m, 2H), 2.15-2.26(m, 1H), 2.58-2.68(m, 3H), 2.72(d, J = 6.57 Hz, 2H), 3.38(d, J = 3.54 Hz, 2H), 4.09(q, J = 7.33 Hz, 1H), 6.84(d, J = 11.12 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.34(t, J = 7.83 Hz, 1H).
工程２：2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(236)の工程3における1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロブタンカルボニトリルと同様に製造し、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリルの代わりに以下の工程1からの2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-プロピオニトリルを用いた。MS(ESI): 437.0(M+H+).
工程1: 2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(236)の工程2における1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロブタンカルボニトリルと同様に製造したが、1,3-ジブロモプロパンの代わりにヨードメタ
ンを用いた。MS(APCI): 253(M+H+), 255(M+2+H+).
実施例Ａ(242): (+)-1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの実施例A(113)を分離して製造した。旋光性は(+)と決定した。
実施例Ａ(243): (-)-1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの実施例A(113)を分離して製造した。旋光性は(-)と決定した。
実施例Ａ(244): (+)-1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-5-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの実施例A(114)を分離して製造した。旋光性は(+)と決定した。
実施例Ａ(245): (-)-1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-5-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの実施例A(114)を分離して製造した。旋光性は(-)と決定した。
実施例Ａ(246): (+)-1-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの実施例A(115)を分離して製造した
。旋光性は(+)と決定した。
実施例A(247): (-)-1-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル]-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの実施例A(115)を分離して製造した。旋光性は(-)と決定した。
実施例Ａ(248): (+)-2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの実施例A(111)を分離して製造した。旋光性は(+)と決定した。
実施例Ａ(249): (-)-2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イ
ルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミ A(15)を分離して製造した。旋光性は(-)と決定した。
工程２：化合物6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの製造
Figure 0003940430
 CH2Cl2(75 mL)中の(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノール(9.86 g, 53.4 mmol)、TEMPO(626 mg, 4.01 mmol)、ヨードベンゼンジアセテート(18.9 g, 58.76 mmol)の混合物を室温で、2時間攪拌した。反応が終わったとみとめられたら、メチル-tert-ブチルエーテル(50 mL)をゆっくり添加し、白色固体としてを生成物沈殿させた(8.72 g, 90%)。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 8.93(d, J=2.45 Hz, 1 H), 8.99(d, J=2.64 Hz, 1 H), 10.25(s, 1 H). MS(APCI): 183.0, 185.0(M+H+).
工程１：化合物(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノールの製造
Figure 0003940430
 酢酸中の(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メタノール(28.5 g, 150 mmol)のスラリーに、クロロマロンアルデヒド(16 g, 150 mmol)を添加した。混合物を80℃まで４時間加熱した。反応物を室温に冷却することにより、生成物が白色固体として結晶化した(25.5 g, 92%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 4.67(s, 2 H), 5.62(s, 1 H), 8.94(d, J=2.45 Hz, 1 H), 9.81(d, J=2.45 Hz, 1 H). MS(APCI): 185.0(M+H+).
実施例Ａ(250): (-)-1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの1-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒド
ロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルを分離して製造した。旋光性は(-)と決定した。
実施例Ａ(251): (+)-1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物をキラルSFCを用いることによりラセミの1-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルを分離して製造した。旋光性は(+)と決定した。
実施例Ａ(252): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(6-エチル- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(3428-187 PF-00389530)
Figure 0003940430
 無水MeOH(1.5 mL)中の2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-エチル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル(272 mg, 0.7 mmol)の溶液を室温で、6-エチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(324 mg, 2.0 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(191.7 mg, 1.05 mmol)で処理した。反応物を12時間攪拌した。沈殿物をろ過により除去し、そしてろ液を粗製油状物に濃縮した。この粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(25g SiO2,
1:3 :1:0(93.5% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸):(81.5%へキサン, 12% 酢酸エチル, 6% メタノール, 0.5%酢酸))により精製し、油状物として生成物を得た。これをさらに分取HPLCにより精製した。収率: 19.0 mg, 8.0 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.37(t, J=3.75 Hz, 3H)), 1.48-1.75(m, 8H), 1.84(s, 6H), 1.91-2.02(m, 2H), 2.32-2.49(m, 3H), 2.61-2.70(m, 2H), 2.79-2.86(m, 2H), 4.10(s, 2H), 6.69(d, J=10.86 Hz, 2H), 8.62(s, 1H), 8.73(s, 1H). MS(ESI): 548(M-H).
実施例Ａ(253): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(3428-020 PF-00460708)
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに5-メチル- [1,2,4 ]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(86.0 mg, 0.53 mmol)を用いた。収率: 66.0 mg, 14 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 0.88(t, J=3.4 Hz, 2H), 1.20 -1.41(m, 6H), 1.84(s, 6H), 1.94-2.03(m, 2H), 2.31-2.48(m, 2H), 2.64(t, J=3.18 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 4.09(s, 2H), 6.70(d, J=11.1 Hz, 2H), 7.03(d, J=9.8 Hz, 1H), 8.67(d, J=7.0 Hz, 1H). MS(ESI): 534(M-1).
実施例Ａ(254): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル- 1,2,4 ]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(3428-192 PF-00398981)
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、2-[4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル]-2-エチル-ブチロニトリルの代わりに1-[4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2,6-ジフルオロ-フェニル] シクロプロパンカルボニトリルを用いた。収率: 18.0 mg, 5.0 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.34(t, J=2.50 Hz, 2H), 1.63-1.74(m, 9H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.36-2.44(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.64-2.74(m, 4H), 4.10(s, 2H), 6.70(d, J=7.4 Hz, 2H), 8.62(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.70(d, J=2.2 Hz, 1H). MS(ESI): 532(M-1).
実施例Ａ(255): 1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4, 6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)の工程と同様に製造したが、2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに、以下の工程2からの1-｛4-[3-
シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2,6-ジフルオロフェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル(1.0 g, 2.66
mmol)を用いた。収率: 0.43 g, 42 %.δ: 1H NMR(CDCl3) δ: 1.35(t, J=2.8 Hz, 2H), 1.56-1.73(m, 10H), 1.92(t, J=4.45 Hz, 2H), 2.21-2.30(m, 1H), 2.65-2.79(m, 4H), 3.44(d, J=5.6 Hz, 2H), 6.71(d, J=8.6 Hz, 2H). MS(ESI): 386(M-1).
工程２：1-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H- [1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)、工程3と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程1からの1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル(1.07g, 4.16 mmol)を用いた。収率: 1.20g, 80.0%. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.37(t, J=2.8 Hz, 2H), 1.62-1.70(m, 6H), 1.72(s, 3H), 1.73(s, 3H), 1.74-1.83(m, 4H), 2.22-2.27(m, 1H), 2.66(s, 2H), 5.44(s, 1H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 2H). MS(ESI): 440(M-1).
工程１：1-(4-ブロモ-2, 6-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(141)、工程3と同様に製造したが、MeIの代わりに1,2-ブロモエタンを用いた。収率: 1.07g, 74.4%. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.36(t, 2.8 Hz, 2H), 1.77(t,
J=2.7 Hz, 2H), 7.13(d, J=6.8 Hz, 2H).
実施例Ａ(256): 1-(4-｛2-[5-(6-クロロ- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-クロロ- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(180.9 mg, 1.0 mmol)を用いた。収率: 85.0 mg, 23 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.34(t, J=2.70 Hz, 2H), 1.69-1.71(m, 4H), 1.94-1.99(m, 3H), 2.35-2.49(m, 4H), 2.65-2.78(m, 4H), 3.42(d, J=3.8 Hz, 2H), 4.11(d, J=4.0 Hz, 2H), 6.70(d, J=4.6 Hz), 8.80(s, 1H), 8.87(s, 1H). MS(ESI): 552(M-1).
実施例Ａ(257):(+)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5 a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(143)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 250x4.6 mm, 120バール, 30% MeOH, 50 mL／分, 保持時間 4.84分。
実施例Ａ(258)：(-)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(3428-175 PF-00419774)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(143)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 250x4.6 mm, 120バール, 30% MeOH, 50 mL／分, 保持時間 2.85分。
実施例Ａ(259):(+)-2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(142)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 250x20 mm, 110バール, 30% MeOH, 2.5 m／分, 保持時間 4.86分。
実施例Ａ(260):(-)-2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(142)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 250x20 mm, 110バール, 30% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 3.31分。
実施例Ａ(261): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリルの代わりに以下の工程4からの2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3, -ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル｝-2
-メチル-プロピオニトリルを用いた。収率: 0.071 g, 16%. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.54-1.63(m, 4H), 1.77(s, 6H), 1.91-1.97(s, 4H), 2.37-2.45(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.57-2.80(m, 4H), 3.75-3.85(m, 5H), 4.10(d, J=5.5 HZ, 2H), 6.84(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.89(d, 6.6 Hz, 1H), 8.62(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.69(d, J=2.2 Hz, 1H). MS(ESI): 546(M-1).
工程４：2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)、工程4と同様に製造したが、2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリルの代わりに以下の工程6からの2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル(2.0 g, 4.39 mmol)を用いた。収率: 0.87 g, 49 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.39-1.48(m, 2H), 1.59-1.68(m, 5H), 1.79(s, 6H), 1.83-1.95(m, 3H), 2.30-2.37(m, 1H), 2.54-2.69(m, 4H), 3.83(s, 3H), 5.30(s, 1H), 6.86(d, J=11.9 Hz, 1H), 6.95(d, J=6.6 Hz, 1H). MS(ESI): 400(M-1).
工程６：2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)、工程3と同様に製造し、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程5からの2-(4-ブロモ-2, 6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(5.28g, 20.32 mmol)を用いた。収率: 8.72g, 96.0%. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.50-1.61(m, 8H), 1.72(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.80(s, 6H), 2.20-2.29(m, 1H), 2.61(s, 1H), 2.65(d, J=9.1 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 5.53(s, 1H), 7.00(d, J=6.5 Hz, 1H, 7.03(d, J=11.6 Hz, 1H). MS(ESI): 454(M-1).
工程５：2-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)、工程2と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程4からの(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル(1.95g, 8.0 mmol)を用いた。収率: 8.72g, 96.0%. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.34(s, 6H), 3.92(s, 3H), 7.06(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.33(d, J=10.6 Hz, 1H).
工程４：(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)、工程1と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程3からの(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル(1.95g, 8.0 mmol)を用いた。収率: 2.26 g, 99.9%. 1H NMR(CDCl3) δ: 3.74(s, 2H), 3.91(s, 3H), 6.95(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.35(d, J=4.6 Hz, 1H).
工程３：1-ブロモ-4-ブロモメチル-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンゼン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(141)、工程1と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程3からの(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル(1.95g, 8.0 mmol)を用いた。収率: 2.45 g, 82.2 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 3.82(s, 3H), 4.40(s, 2H), 6.82(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.24(d, J=10.58 Hz, 1H).
工程２：(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-メタノール
Figure 0003940430
 0℃のメタノール中の以下の工程(1)からの4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド(4.03 g, 17.33 mmol)の溶液に、NaBH4(0.65 g, 17.33 mmol)を添加した。0℃で、２時間反応混合物を攪拌した後、これを室温に温まるにまかせた。有機層をエチルエーテル中に取り上げ、水で洗浄し、そしてMgSO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の25-45% EtOAc)により精製し、生成物を得た。収率: 3.90 g, 99.0 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 3.90(s, 3H), 4.74(d, J=6.02 Hz, 2H), 6.82(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.29(d, J=10.58 Hz, 1H).
工程１：4-ブロモ-2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド
Figure 0003940430
 臭素(15 ml, 300 mmol)をクロロホルム(500 ml)中の2-フルオロ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド(23.12 g, 150 mmol)の溶液にゆっくり添加し、そして混合物を室温で、5日間攪拌した。混合物を水(200 ml)に注ぎ、そしてクロロホルム(2X 200 mL)で抽出した。有機物を水(200 mL)およびブライン(200 mL)で洗浄し、MgSO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の2-16 % EtOAc)により精製し、生成物を得た。収率: 20.7 g, 60 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 3.93(s, 3H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.29(d, J=12.4 Hz, 1H).
実施例Ａ(262): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-メチル- [1,2,4] トリアゾロ [1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(243.2 mg, 1.5 mmol)を用いた。収率: 178.0 mg, 32 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.01(tt, J=3.75, 3.70Hz, 6H), 1.32-1.58(m, 6H), 1.99-2.09(m, 5H), 2.19-2.43(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.63-2.79(m, 4H), 4.10(s, 2H), 6.68(d, J=11.1 Hz, 2H), 8.63(s, 1H), 8.70(s, 1H). MS(ESI): 562(M-1).
工程３：2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4, 6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)、工程4と同様に製造したが、2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシブタ-1-イニル]-2-フルオロフェニル｝-2-メチルプロパンニトリルの代わりに以下の工程2からの2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2,6-ジフルオロフェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル(3.11 g, 6.55 mmol)を用いた。収率: 1.52 g, 56 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.03(t, J=3.65 Hz, 6H), 1.18-1.29(m, 2H), 1.38-1 42(m, 1H), 1.60-1.82(m, 4H), 1.92-2.09(m, 5H), 2.23-2.29(m, 3H), 2.63-2.80(m, 4H), 3.45(d, J=3.6 Hz, 2H)6.73(d, J=10.8 Hz, 2H). MS(ESI): 416(M-1).
工程２：2-｛4-[3-シクロペンチル-4-(2,2-ジメチル-6-オキソ-6H-[1,3]ジオキシン-4-イル)-3-ヒドロキシ-ブタ-1-イニル]-2,6-ジフルオロ-フェニル｝-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(97)、工程3と同様に製造したが、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルの代わりに以下の工程1からの2-(4-ブロモ-2, 6-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(5.28g, 20.32 mmol)を用いた。収率: 3.0g, 58.0%. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.04(t, J=3.65 Hz, 6H), 1.17-1.39(m, 3H), 1.57-1.67(m, 1H), 1.73(s, 3H), 1.74(s, 3H), 1.82-1.87(m, 1H), 2.02-2.07(m, 4H), 2.22-2.29(m, 4H), 2.57(s, 1H), 2.66(s, 2H), 5.45(s, 1H), 6.93(d, J=10.3 Hz, 2H). MS(ESI): 470(M-1).
工程１：2-(4-ブロモ-2, 6-ジフルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(141)、工程3と同様に製造したが、MeIの代わりにブロモエタンを用いた。収率: 3.16g, 91.4%. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.04(t, J=3.65 Hz, 6H), 2.01-2.07(m, 2H), 2.20-2.27(m, 2H), 7.13(d, J=9.3 Hz, 2H).
実施例Ａ(263)：(+)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(262)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。 (4649-011 PF-00433966)条件: ChiralPac AS-Hカラム, 250x4.6 mm, 120バール, 30% MeOH, 2.5 m／分, 保持時間 4.62分。
実施例Ａ(254)：(-)-2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル
]-エチル｝-2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(262)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 250x4.6 mm, 120バール, 30% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 2.54分。
実施例Ａ(265): 2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(273.9 mg, 1.5 mmol)を用いた。収率: 70.0 mg, 12 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.01(tt, J=3.7, 3.7 Hz, 6H), 1.49-1.72(m, 8H), 1.97-2.06(m, 4H), 2.21-2.27(m, 2H), 2.20-2.34(m, 1H), 2.49(d, J=14.71 Hz, 1H), 2.66(t, J=4.15 Hz, 2H), 2.84(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 6.70(d, J=11.1 Hz, 2H), 8.80(s(1H), 8.90(s, 1H). MS(ESI): 583(M-1).
実施例Ａ(266)：(+)-2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(265)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 250x4.6 mm, 120バール, 30% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 4.69分。
実施例Ａ(267):(-)-2-(4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-エチル-ブチロニトリル)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(265)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AS-Hカラム, 250x4.6 mm, 120バール, 30% MeOH, 2.5 mL／分, 保持時間 2.90分。
実施例Ａ(268)2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-N-エチル-イソブチルアミド
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(243.2 mg, 1.5 mmol)を用いた。収率: 66.0 mg, 14.0 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.05(t, J=3.7 Hz, 2H), 1.52(s, 6H), 1.60-1.76(m, 2H), 2.02-2.09(m, 4H), 2.36-2.44(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.62-2.79(m, 4H), 3.15-3.27(m, 3H), 4.05(S, 2H), 6.81(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.94(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.20-7.22(m, 1H), 8.61(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.69(d, J=2.3 Hz, 1H). MS(ESI): 562(M-1).
実施例Ａ(269)：6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(243.2 mg, 1.5 mmol)を用いた。収率: 35.0 mg, 10.0 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.35(s, 6H), 1.53-1.77(m, 6H), 1.99-2.05(m, 4H), 2.32-2.44(m, 2H), 2.48(s, 3H), 3.75(s, 2H), 4.08(s, 2H), 6.80(dd, J=13.19, 1.6 Hz, 1H), 7.00(dd, J=10.5, 1.8 Hz, 1H), 7.20 -7.24(m, 1H), 8.62(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.69(d, J=2.3 Hz, 1H). MS(ESI): 521(M-1).
実施例Ａ(271)：2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(112)と同様に製造したが、5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに6-メチル- [1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(176.0 mg, 0.967 mmol)を用いた。収率: 29.0 mg, 4.0 %. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.35-1.44(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.55-1.74(m, 8H), 2.41-2.46(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.63-2.79(m, 3H), 3.66(s, 3H), 4.10(s, 2H), 6.80(dd, J=10.4, 1.8 Hz, 1H), 6.93(dd, J=9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 8.62(d, J=1.3 Hz, 1H), 8.70(d, J=2.3 Hz, 1H). MS(ESI): 549(M-1).
実施例Ａ(271)：3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(127)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AD-Hカラム, 140バール, 25% MeOH, 2.5 mL／分.
実施例Ａ(272): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(127)に記載されるラセミ物質のキラルSFCにより単離した。条件:
ChiralPac AD-Hカラム, 140バール, 25% MeOH, 2.5 mL／分.
実施例Ａ(273): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのエナンチオマー１
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 140バール, 2.5mL／分, 40% MeOH)(113mg, 5.140分 保持時間)を用いて、ラセミ6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(280mg)から分離した。
実施例Ａ(274): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンのエナンチオマー２
Figure 0003940430
 表題化合物を、キラルHPLC(Chiralpak AS-H, 140バール, 2.5mL／分, 40% MeOH)(106mg, 8.992分 保持時間)を用いて、ラセミ6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(280mg)から分離した。
実施例Ａ(275): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(27)と同様に製造したが、ここで以下の工程2からの6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.40-1.73(br m, 8 H), 2.14(m, 2 H), 2.44-2.67(m, 12 H), 2.78(d, J=17.7 Hz,
1 H), 3.72(d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.83(d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.04(s, 1 H), 7.50(s, 1
H), 8.25(s, 2 H), 10.90(s, 1 H).
工程２：6-シクロペンチル-6-[2-(5-エチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(1)と同様に製造したが、ここで3-ブロモ-5-エチル-ピリジン(以下の工程1から)をその実施例の工程3における2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに用いた。MS(ESI): 316.10(M+H)+
工程１：3-ブロモ-5-エチル-ピリジン
Figure 0003940430
 水酸化ナトリウム(10g, 0.25 mol)およびヒドラジン一水和物(10mL)をジエチレングリコール(18mL)中に溶解された3-アセチル-5-ブロモピリジン(5g, 25 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を６時間、140℃まで加熱し、次いでH2Oとエーテルとの間に分配した。有
機層をブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜40% EtOAc)により精製し、表題化合物を得た(3 g, 65%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.26(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.65(q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.67(s, 1H), 8.37(s, 1 H), 8.51(s, 1 H).
セクションＢ：Heckルートにより製造されるピロン
Figure 0003940430
 実施例Ｂ(1): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a-ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、以下の工程1からの6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-ａ]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.39-1.71(br m, 8H), 2.11(m, 2H), 2.40(m, 10H), 2.76(d, 1H, J
= 17.5 Hz), 3.71(d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.80(s, 3H), 3.85(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.05(m, 4H), 10.83(s, 1H). 分析 C27H31N4O4F・0.5 H2Oについての計算値: C, 64.40; H, 6.41; N, 11.13. 実験値: C, 64.33; H, 6.34, N, 11.12.
工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-フルオロアニソール
をその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.43-1.82(brm, 8H), 1.92(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.62(t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.86(s, 3H), 6.85(m, 3H). 分析 C19H23FO4についての計算値: C, 68.24; H, 6.93. 実験値: C, 68.46; H, 6.84.
Figure 0003940430
 実施例Ｂ(2): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、工程1からの6-シクロペンチル-6-[2-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): d 1.33(t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.39-1.71(br m, 8H), 2.11(m, 2H), 2.40 - 2.58(m, 10H), 2.78(d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.72(d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.84(d, 1H, J = 16.1 Hz), 4.06(q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.05(m, 4H), 10.90(s, 1H). 分析C28H33N4O4F・0.4 AcOHについての計算値: C, 64.94; H, 6.55; N, 10.52. 実験値: C, 65.05; H, 6.53, N, 10.55.
工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼンをその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(3): 6-[2-(3-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、工程1からの6-
[2-(3-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): d 1.29(s, 9H), 1.46-1.76(br m, 8H), 2.19(m, 2H), 2.47(s, 3Hz), 2.56 - 2.70(m, 7H), 2.87(d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.80(d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.90(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.12(m, 2H), 7.28(m, 3H), 10.92(s, 1H). 分析C30H38N4O3・0.4 AcOHについての計算値: C, 70.24; H, 7.58; N, 10.64. 実験値: C, 70.27; H, 7.42, N, 10.59.
Figure 0003940430
 工程１：6-[2-(3-tert-ブチル-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここでトリフルオロ-メタンスルホン酸3-tert-ブチル-フェニルエステルをその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.31(s, 9H), 1.35-1.81(m, 4H), 1.97(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.68(t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.78(s, 2H), 2.86(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.08(s, 2H), 6.96(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.23(m, 2H). 分析 C22H30O3・0.10 H2Oについての計算値: C, 76.75;
H, 8.84. 実験値: C, 76.89; H, 9.03. ESIMS(M-H-): 341.2
実施例Ｂ(4): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-エチル｝-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(18))を5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): d 1.39-1.72(br m, 8H), 2.19(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.39(s, 3Hz), 2.47 - 2.70(m, 10H), 2.81(d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.71(d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.85(d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.04(s, 1H), 7.27(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.36(d, 2H, J = 8.1 Hz), 10.98(s, 1H). 分析C31H35N5O4・0.6 H2Oについての計算値: C, 67.39; H, 6.61; N, 12.68. 実験値: C, 67.39; H, 6.52, N, 12.45.
Figure 0003940430
 実施例Ｂ(5): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-ベンジル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-ベンズアルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): d 1.36-1.71(br m, 8H), 1.92(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.56(m, 3H), 2.84(d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.60(d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.71(d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.79(s, 3H), 6.96(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.41(d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.08(d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.59(s, 1H), 11.01(s, 1H)分析C28H29N2O4ClS・0.75 H2Oについての計算値: C, 62.44; H, 5.71; N, 5.20. 実験値: C, 62.43; H, 5.58; N, 5.30.
Figure 0003940430
 実施例Ｂ(6): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-[4-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを4-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-ベンズアルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.32-1.66(br m, 8H), 1.89(m, 2H), 1.90(s,6H), 2.30(m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.61(d, 1H, J = 17.7 Hz), 2.79(d, 1H, J = 17.7 Hz), 3.57(d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.65(d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.80(s, 3H), 5.77(s, 2H), 7.01(t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.10(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.10(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21(s, 1H), 7.31(d, 2H, J = 8.1 Hz), 10.91(s, 1H)分析 C32H36N1O4Cl・0.5 H2Oについての計算値: C, 70.77; H, 6.887; N, 2.58. 実験値: C, 70.92; H, 6.79; N, 2.54.
実施例Ｂ(7): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(22)から)を5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): d 0.96(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.30-1.58(br m, 8H), 1.95(m, 2H), 2.41(m, 12H), 2.63(d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.61(d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.72(d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.52(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.74(m, 2H), 6.93(s, 1H), 8.84(s, 1H). 分析C28H34N4O4・0.5 AcOHについての計算値: C, 66.90; H, 6.97; N, 10.76. 実験値: C, 66.89; H, 6.97, N, 10.83.
実施例Ｂ(8): 6-[2-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例A(2)からの6-[2-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒド(実施例B(75)の工程3に記載)にカップリングすることにより製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.37(s, 9H), 1.43-1.86(br m, 8H), 1.93 - 2.05(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.53-2.79(m, 10), 3.49(s, 2H), 4.06(d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.11(d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.1 Hz 1H)), 6.81-6.84(m, 2H), 7.00(s, 1H).
実施例Ｂ(9): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、以下の工程1からの6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒド(実施例B(75)の工程3に記載)にカップリングすることにより製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.52-1.92(brm, 8H), 2.05(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.51-2.71(m, 8H), 2.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.05(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.94(m, 2H). 分析 C28H34N4O4についての計算値: C, 68.55; H, 6.99; N, 11.43. 実験値: C, 68.42; H, 6.76; N, 11.57.
Figure 0003940430
 工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチル-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(10): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(4-エトキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例A(3)からの6-シクロペンチル-6-[2-(4-エトキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒド(実施例B(75)の工程3に記載)にカップリングすることにより製造した。
1H NMR(CDCl3): δ1.39(t, J = 7 Hz, 3H), 1.52-1.81(brm, 8H), 2.05(m, 2H), 2.16(s,
3H), 2.35(m, 1H), 2.50-2.71(m, 8H), 2.79(s, 3H), 3.98(q, J = 7Hz, 2H), 4.05(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12(d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.91(m, 2H). 分析 C29H36N4O4についての計算値: C, 69.02; H, 7.19; N, 11.10. 実験値: C, 69.42; H, 7.34; N, 11.22.
実施例Ｂ(11): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例A(4)からの6-シクロペンチル-6-[2-(4-イソプロポキシ-3-メチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒド(実施例B(75)の工程3に記載)にカップリングすることにより製造した。
1H NMR(CDCl3): δ1.30(d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.52-1.81(brm, 8H), 1.99(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.38(m, 1H), 2.50-2.71(m, 8H), 2.79(s, 3H), 4.05(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 6.71(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.88(m, 2H). 分析 C30H38N4O4についての計算値: C, 69.47; H, 7.38; N, 10.80. 実験値: C, 69.18; H, 7.54; N, 10.66.
実施例Ｂ(12): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、以下の工程1からの6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒド(実施例B(75)の工程3に記載)にカップリングすることにより製造した。
1H NMR(CDCl3): δ1.20(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.52-1.81(brm, 8H), 2.04(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.50-2.73(m, 10H), 2.79(s, 3H), 4.05(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12(d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.17(t, J = 7.6 Hz, 1H). 分析 C28H34N4O3についての計算値: C, 70.86; H, 7.22; N, 11.81. 実験値: C, 70.68; H, 7.06; N, 11.64.
Figure 0003940430
 工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを実施例A(82)と同様に製造したが、ここで3-エチル-ブロモベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(13): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 以下の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(1 g, 2.90 mmol)を、磁気撹拌しながら、乾燥THF(15 mL)中の5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.5 g, 2.90 mmol)(実施例B(75)の工程3に記載)と一緒にした。この溶液に、THF(6 mL)中のAlCl3(0.76 g, 5.81 mmol)溶液を１分にわたり滴下した。生じた黄色溶液を室温で、3時間撹拌した。反応を固体Na2CO3・10H2O(1.63 g, 5.81 mmol)でクエンチし、そして室温で、10分間攪拌した。次に、混合物をMgSO4(2.5 g)で処理し、そしてスラリーを1.5時間放置した。黄色の混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ液を濃縮した。粗製残留物をEtOAc(50 mL)中に溶解し、そしてPtO2で処理し、そしてH2(１バルーン圧)と共に攪拌した。これを1時間維持し、次いで、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2〜CH2Cl2中の0.75% MeOHで溶離させ、白色固体として表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3): δ1.37-1.85(brm, 8H), 1.98(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.49-2.80(m, 11H), 3.86(s, 3H), 4.05(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 7.00(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12(s, 1H). 分析 C27H31ClN4O4についての計算値: C, 63.46; H, 6.11; N, 10.96. 実験値: C, 63.23; H, 6.27; N, 10.74.
Figure 0003940430
 工程１：6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-メトキシ-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(14): 3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、実施例B(13)に記載されるAlCl3／還元手順を用いて、以下の工程1からの6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。ESIMS(MH+): 570.3
Figure 0003940430
 工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロポキシ-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(15): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(13)に記載されるAlCl3／還元手順を用いて、実施例B(14)の工程1からの6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5-メチル-イソキサゾール-3-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(CDCl3): δ1.32(d, J = 6 Hz, 6H), 1.44-1.92(brm, 8H), 2.05(m, 2H), 2.44-2.88(m, 8H), 2.95(s, 3H), 4.47(m, 1H), 6.72-6.92(m, 2H), 7.66(m, 2H). ESIMS(MH+): 458.3
実施例Ｂ(16): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(13)に記載されるAlCl3／還元手順を用いて、実施例B(14)の工程1からの6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(CDCl3): δ1.32(d, J = 6 Hz, 6H), 1.45-1.91(brm, 8H), 2.05(m, 2H), 2.44-2.88(m, 8H), 2.91(s, 3H), 4.48(m, 1H), 6.75-6.92(m, 3H)7.22-7.45(m, 3H)7.66(s, 1H). ESIMS(MH+): 507.2
実施例Ｂ(17): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-ベンジル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(13)に記載されるAlCl3／還元手順を用いて、実施例B(13)の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを4-メトキシ-ベンズアルデヒドにカップリングすることにより製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.45-1.85(brm, 8H), 1.98(m, 2H), 2.29(t, J = 7.6 Hz, 1H)2.44-3.02(m, 7H), 3.88(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.73-7.85(m, 7H). ESIMS(MH+): 471.7
実施例Ｂ(18): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例B(14)の工程1からの6 -シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(実施例B(75)の工程3に記載)にカップリングすることにより製造した。1H
NMR(CDCl3): δ1.30(d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.52-1.81(brm, 8H), 1.99(m, 2H), 2.38(m,
1H), 2.50-2.72(m, 8H), 2.78(s, 3H), 4.05(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.86-6.93(m, 3H). 分析 C29H35FN4O4についての計算値: C, 66.65; H, 6.75; N, 10.72. 実験値: C, 66.28; H, 6.87; N, 10.52.
実施例Ｂ(19): 6-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、以下の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒド(実施例B(75)の工程3に記載)にカップリングすることにより製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.92(brm, 8H), 2.05(m, 2H), 2.35(m, 1H)2.44-2.88(m, 11H), 4.05(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.99(m, 2H)7.15(d, J = 7.5 Hz, 1H). 分析 C26H28ClFN4O3についての計算値: C, 62.58; H, 5.66; N, 11.23. 実験値: C, 62.42; H, 5.46; N, 11.55.
Figure 0003940430
 工程１：6-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
6-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを実施例A(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロ-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
実施例B(20): 6-[2-(3-クロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、以下の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒド(実施例B(75)の工程3に記載)にカップリングすることにより製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.82(brm, 8H), 2.05(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.50-2.71(m, 8H), 2.79(s, 3H), 3.96(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.12(d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.91(m, 2H). 分析 C28H33ClN4O4についての計算値: C, 64.05; H, 6.34; N, 10.67. 実験値: C, 64.40; H, 6.26; N, 10.88.
Figure 0003940430
 工程１：6-[2-(3-クロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
6-[2-(3-クロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを実施例A(82)と同様に製造し、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-エトキシ-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(21): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例B(13)の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを4-メタンスルホニル-ベンズアルデヒドにカップリングすることにより製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.45-1.86(brm, 8H), 1.96(m, 2H), 2.29(t, J = 7.6 Hz, 1H)2.44-3.02(m, 7H), 3.91(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.88-7.85(m, 7H).
実施例Ｂ(22): 4-｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2-ピラン-3-イルメチル｝-ベンゾニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例B(13)の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを4-ホルミル-ベンゾニトリルにカップリングすることにより製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.45-1.86(brm, 8H), 2.02(m, 2H), 2.29(m, 1H)2.44-3.02(m, 7H), 3.94(s, 3H), 6.88-7.85(m, 7H). 分析 C27H28ClNO4についての計算値: C, 69.59; H, 6.06; N, 3.01. 実験値: C, 69.40; H, 6.22; N, 3.07.
実施例Ｂ(23): 3-｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2-ピラン-3-イルメチル｝-ベンゾニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例B(13)の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-
ピラン-2,4-ジオンを3-ホルミル-ベンゾニトリルにカップリングすることにより製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.43-1.86(brm, 8H), 2.02(m, 2H), 2.29(m, 1H)2.44-3.02(m, 7H), 3.95(s, 3H), 6.88-7.91(m, 7H). 分析 C27H28ClNO4についての計算値: C, 69.59; H, 6.06; N, 3.01. 実験値: C, 69.67; H, 6.14; N, 3.13.
実施例Ｂ(24): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例B(13)の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを4-ピラゾール-1-イル-ベンズアルデヒドにカップリングすることにより製造した。ESIMS(MH+): 508.1
実施例Ｂ(25): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンジル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、実施例B(13)の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンズアルデヒドにカップリングすることにより製造した。ESIMS(MH+): 509.1
実施例Ｂ(26)：6-[2-(3-クロロ-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)、カルバルデヒドと同様に製造したが、ここで6-[2-(3-クロロ-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そして1-メチル-2-ホルミルベンズイミダゾールをその実施例の5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.10(d, J = 4.7, 2H), 0.33-0.36(m, 2H), 0.98-2.04(m, 14H), 2.17-2.26(m, 2H), 2.29(d, J = 17, 1H), 2.54(d, J = 17 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.60-3.65(m, 2H), 3.85(brs, 1H), 6.71-7.26(m, 7H). 分析 C31H35ClN2O4・0.5 H20についての計算値: C, 68.43, H, 6.67, N, 5.15. 実験値: C, 68.36, H, 6.58, N, 4.81. ESIMS(MH+): 536.
実施例Ｂ(27): 6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで1-メチル-2-ホルミルベンズイミダゾールをその実施例の5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.90-1.36(m, 14H), 1.54-1.61(m, 2H), 2.20-2.39(m, 3H), 2.57-2.73(m, 4H), 4.10(s, 3H), 4.44-4.49(m, 1H), 6.49-6.48(m, 7H), 13.5(brs, 1H); 分析 C30H35ClN4O4についての計算値: C, 68.89, H, 6.74, N, 5.36. 実験値: C, 69.11, H, 6.73, N, 5.36. ESIMS(MH+): 524
実施例Ｂ(28): 6-[2-(3-クロロ-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒド
ロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-[2-(3-クロロ-4-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンをその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.35-0.38(m, 2H), 0.61-0.64(m, 2H), 1.26-1.85(m, 8H), 1.94-2.05(m, 1H), 2.18(s, 2H), 2.37-2.79(m, 12H), 3.83(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09(s, 1H), 6.79(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.11(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 14.1(brs, 1H). 分析C30H35ClN4O4・0.2 AcOHについての計算値: C, 64.84, H, 6.41, N, 9.95. 実験値: C, 64.82, H, 6.42, N, 9.69. ESIMS(MH+): 552.
実施例Ｂ(29): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)と同様に製造したが、ここで6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そして4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドをその実施例の5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(DMSO-d6): δ1.50-1.71(m, 8H), 2.01-2.05(m, 2H), 2.39-2.41(m, 1H), 2.49-2.57(m, 2H), 2.74(d, J = 16 Hz, 1H), 3.18(d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.39(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.47(d, J = 16 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.83(s, 3H), 7.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.3. 2.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.0 Hz,1H), 7.76(s, 1H), 10.64(s, 1H). 分析C24H28Cl2N2O4についての計算値: C, 60.13, H, 5.89, N, 5.84. 実験値: C, 59.94, H, 5.95, N, 5.69. ESIMS(MH+): 480.
実施例Ｂ(30): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そしてイミダゾール-2-カルボキシアルデヒドをその実施例の5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.05-1.55(m, 8H), 1.79-1.83(m, 2H), 2.21-2.29(m, 2H), 2.42-2.45(m, 2H), 2.62-2.76(m, 3H), 3.70(s, 3H), 4.64(s, 1H), 6.93(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99-7.02(m, 1H), 7.15(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39(s,1H), 7.48(s, 1H), 11.76(brs, 1H). ESIMS(MH+): 431.
実施例Ｂ(31): 6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.3 g, 0.79 mmol)および5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.17 g, 0.95 mmol, 実施例(75)の工程3に記載)を3:1 MeOH/CH2Cl2(4 mL)中に溶解した。この懸濁液に、Me2NH.BH3(0.07 g, 1.19 mmol)を固体として上から添加した。室温で１時間攪拌後、反応混合物は透明になり、そしてこれをさらに5時間攪拌した。この後、1 M HCl(1 mL)を添加し、そして反応物を30分間、室温で攪拌し、溶媒を体積が半分になるまで蒸発させ、そして10% MeOH/ CH2Cl2(10 mL)で3回抽出した。有機相をMgSO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の80% EtOAc)により精製して未反応のピロンおよび還元された5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを除去し、次いで3% MeOH/CH2Cl2により白色固体として生成物を得た(0.1 g, 24%)。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.14(d, J = 6.3, 6H), 1.4-1.53(m, 8H), 1.7-1.75(m, 2H), 1.95-1.98(m, 1H), 2.35-2.44(m, 8H), 3.19(s, 2H), 3.57(d, J = 16 Hz, 1H), 3.69(d, J = 16 Hz, 1H), 4.41-4.47(m, 1H), 6.91-6.93(s, 1H), 7-7.07(m, 2H), 7.10(d, J = 2.0, 1H), 10.7(brs, 1H). 分析 C29H35 N4O4についての計算値: C, 64.61, H, 6.54, N, 10.39. 実験値: C, 64.30, H, 6.81, N, 10.35. ESIMS(MH+): 540
実施例Ｂ(32): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-3-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例(35)の工程に記載)を6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そして4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドをその実施例の5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.35-1.70(m, 8H), 1.90-1.99(m, 2H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.39-2.53(m, 3H), 2.72(d, J = 17 Hz, 1H), 3.34-3.47(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.73(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.73(s, 1H), 10.61(s, 1H). 分析 C25H30Cl2N2O5についての計算値: C, 58.94, H, 5.94, N, 5.50. 実験値: C, 58.78, H, 6.02, N, 5.39. ESIMS(MH+): 510.
実施例Ｂ(33): 6-シクロペンチル-6-[2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程2で製造)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.09-0.11(m, 2H), 0.32-0.39(m, 2H), 0.98-1.48(m, 8H), 1.84-1.90(m, 2H), 2.16-2.22(m, 1H), 2.28-2.33(m, 10H), 2.56(d, J = 16 Hz, 1H), 3.47-3.63(m, 4H), 6.76-6.86(m, 4H), 10.65(brs, 1H). 分析C30H35FN4O4・0.25 H20についての計算値: C, 66.84, H, 6.64, N, 10.39. 実験値: C, 67.07, H, 6.74, N, 10.05. ESIMS(MH+): 535.
工程１: 4-ブロモ-1-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-ベンゼン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(52)における工程1と同様に製造したが、ここで(ブロモメチル)−シクロプロパンをその実施例のメチルα−ブロモブチラートの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3) δ0.32-0.42(m, 2H), 0.62-0.68(m, 2H), 1.23-1.33(m, 1H), 3.85(d, J
= 6.9 Hz, 2H), 6.82(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.23(dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H). ESIMS(MH+): 246.1.
工程２：6-シクロペンチル-6-[2-(4-シクロプロピルメトキシ-3-フルオロ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(27)と同様に製造したが、ここで以下の工程１からの4-ブロモ-1-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-ベンゼンをその実施例の工程３における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3-d6): δ0.32-0.37(m, 2H), 0.61-0.67(m, 2H), 1.26-1.30(m, 1H), 1.57-1.84(m, 8H), 1.89-1.96(m, 2H), 2.26(t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.61(t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.75(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.84(d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.78-6.89(m, 3H). 分析 C22H27FO4についての計算値: C, 70.57; H, 7.27. 実験値: C, 70.63; H, 7.40. ESIMS(MNa+): 397.1
実施例Ｂ(34): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンをその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.39(d, J = 6.1, 6H), 1.43-1.86(m, 8H), 2.22-2.28(m, 2H), 2.54-2.57(m, 1H), 2.57-2.70(m, 9H), 2.94(d, J = 17 Hz, 1H), 3.86(d, J = 16 Hz, 1H), 3.97(d, J = 16 Hz, 1H), 4.65-4.71(m, 1H), 6.93(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.27(d, J = 8.6, 2H), 10.99(s, 1H). 分析C29H36 N4O4・0.25 H20についての計算値: C, 68.41, H, 7.23, N, 11.00 実験値: C, 68.40, H, 7.23, N, 10.99. ESIMS(MH+): 505
工程１: 6-シクロペンチル-6-[2-(4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(27)と同様に製造したが、ここで1-ブロモ-4-イソプロポキシ-ベンゼンをその実施例の工程３における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3-d6): δ1.32(d, J = 6.2 Hz, 6H),1.58-1.7(m, 8H), 1.89-1.99(m, 1H), 2.2-2.31(m, 2H), 2.61(t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.77(s, 2H), 3.43(s, 2H), 4.52(septet, J = 12, 6 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.5 Hz, 2H). 分析 C21H28O4についての計算値: C, 73.23; H, 8.19. 実験値: C, 73.43; H, 8.44. ESIMS(MH+): 345.2
実施例Ｂ(35): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下に記載)を6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そして2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドをその実施例の5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.08-1.58(m, 10H), 2.02-2.42(m, 9H), 3.20-3.22(m, 2H), 3.53(s, 3H), 3.61(s, 3H), 6.47(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.86(s, 1H), 10.9(s, 1H). 分析 C25H31ClN2O5・1.5 H20についての計算値: C, 59.82, H, 6.83, N, 5.58. 実験値: C, 59.87, H, 6.58, N, 5.46. ESIMS(MH+): 475.
工程１：6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 CH2Cl2(20 mL)中の6-[2-(2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(実施例Ａ(39)から; 4.50 g, 13 mmol)の溶液を-5℃まで冷やし、そして窒素下、CH2Cl2(10 mL)中のSO2Cl2(1.94 g, 14.3 mmol)の溶液の滴下で処理した。反応混合物を、-5℃で、さらに15分間攪拌し、次いで室温で徐々に温めた。合計反応時間２時間後、NaHCO3(5 wt%)の水溶液を添加し、水相でpH8を達成した。揮発物を真空除去した。残留物を水で処理し、そして酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を2 N HClを用いてpH 2まで酸性にし、次いで、水で洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして黄色みがかった固体に濃縮した。エーテルからの再結晶化により、白色固体として表題生成物を得た(2.18 g, 44%)。
1H NMR(CDCl3) δ1.74(m, 8H), 2.32(m, 1H), 2.58(m, 2H), 2.78(s, 2H), 3.43(s, 2H),
3.82(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.44(s, 1H), 7.07(s, 1H). HRMS C20H25O5Cl(M+H+)についての計算値: 381.1469, 実験値 381.1475.
実施例Ｂ(36): 6-シクロペンチル-6-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造し、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程１から)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.31-1.55(m, 8H), 1.82-1.91(m, 2H), 2.20-2.22(m, 1H), 2.33-2.63(m, 10H), 3.54(d, J = 16 Hz, 1H), 3.65(d, J = 16 Hz, 1H), 4.01(s, 4H), 6.47-6.57(m, 3H), 6.88(s, 1H), 10.65(s, 1H). 分析C28H32N4O5についての計算値: C, 66.65, H, 6.39, N, 11.10 実験値: C, 66.80, H, 6.75, N, 11.38. ESIMS(MH+): 505
工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(27)と同様に製造し、ここで1-ブロモ-1,2-(エチレン-ジオキシ)ベンゼンをその実施例の工程３における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3-d6): δ1.5-1.6(m, 8H), 1.71-1.97(m, 2H), 2.2-2.3(m, 1H), 2.57(t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.24(s, 4H), 6.59-6.85(m, 2H), 6.78(d, J = 8.3 Hz, 1H). 分析 C20H24O5についての計算値: C, 69.75; H, 7.02. 実験値: C, 69.83; H, 7.31. ESIMS(MH+): 345.2
実施例Ｂ(37): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程2から)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.53(t, J = 6.9, 3H), 1.59-1.9(m, 8H), 2.26-2.32(m, 2H), 2.67-2.98(m, 11H), 3.89(d, J = 16 Hz, 1H), 4.0(d, J = 16 Hz, 1H), 4.17(q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.23(s, 1H), 7.51(s, 2H), 11.01(s, 1H). 分析C28H32Cl2N4O4・0.75 H20についての計算値: C, 58.60, H, 5.64, N, 9.59 実験値: C, 58.60, H, 5.64, N, 9.59. ESIMS(MH+): 560
工程１: 4-ブロモ-1-シクロプロピルメトキシ-2-フルオロ-ベンゼン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(52)における工程１と同様に製造したが、ここでヨードエタンをメチル(-ブロモブチラートの代わりに用い、そして4-ブロモ-2,6-ジクロロ-フェノールをその実施例の4-ブロモ-2-フルオロフェノールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3) δ0.32-0.42(m, 2H), 0.62-0.68(m, 2H), 1.23-1.33(m, 1H), 3.85(d, J
= 6.9 Hz, 2H), 6.82(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.23(dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H). ESIMS(MH+): 246.1.
工程２：6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(27)と同様に製造し、ここで5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-エトキシ-ベンゼン(上記の工程1から)をその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(38): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンをその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.5-2.0(m, 8H), 2.18-2.24(m, 2H), 2.45-2.54(m, 1H), 2.60-2.93(m, 10H), 3.81(d, J = 16 Hz, 1H), 3.93(d, J = 16 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.42(dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.2 Hz,1H), 10.94(s, 1H). 分析C26H28Cl2N4O3についての計算値: C, 60.59, H, 5.48, N, 10.87; 実験値: C, 60.71, H, 5.79, N, 10.98. ESIMS(MH+): 516
工程１：6-シクロペンチル-6-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(27)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-1,2-ジクロロ-ベンゼンをその実施例の工程３における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(39): 6-(4-シクロへキシル-ブチル)-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-(4-シクロへキシル-ブチル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンをその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.76-1.93(m, 25H), 2.27-2.32(m, 1H), 2.50-2.75(m, 10H), 3.69(d, J = 16 Hz, 1H), 3.80(d, J = 16 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 10.77(s, 1H). 分析C28H40N4O3・0.5 CH30Hについての計算値: C, 68.92, H, 8.39, N, 11.28; 実験値: C, 69.24, H, 8.34, N, 11.00. ESIMS(MH+): 481
実施例Ｂ(40): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-[2-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程1において製造される)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.98-1.68(m, 8H), 1.93-2.02(m, 2H), 2.27-2.68(m, 11H), 3.56(d, J = 16 Hz, 1H), 3.68(d, J = 16 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.12(dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.22(d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.69(s, 1H). 分析C28H28F4N4O5・0.5 H20についての計算値: C, 57.43, H, 4.99, N, 9.57; 実験値: C, 57.42, H, 4.89, N, 9.65. ESIMS(MH+): 577
工程１: 6-シクロペンチル-6-[2-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(27)と同様に製造したが、ここで6-ブロモ-2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンをその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。
実施例Ｂ(41): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-プロポキシ-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(4-プロポキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンをその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.79(t, J = 7.4, 3H), 1.20-1.57(m, 10H), 1.85-1.96(m, 2H), 2.20-2.44(m, 10H), 2.61(d, J = 16 Hz, 1H), 3.53(d, J = 16 Hz, 1H), 3.63-3.72(m, 3H), 6.62(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.95(d, J = 8.4, 2H), 10.65(s, 1H). 分析C29H36N4O4についての計算値: C, 69.02, H, 7.19, N, 11.10 実験値: C, 69.25, H, 7.40, N, 10.92. ESIMS(MH+): 505
実施例Ｂ(42): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-エチル｝-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン、6-シクロペンチル-6-(2-｛4-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル｝-エチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オンをその実施例の6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): 1.36-1.71(m, 8H), 2.08-2.09(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.48-2.56(m, 10H), 2.77(d, J = 16 Hz, 1H), 3.70(d, J = 16 Hz, 1H), 3.82(d, J = 16 Hz, 1H), 4.88(s, 2H), 6.90(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.17(d, J = 8.2, 2H), 10.69(s, 1H). 分析C32H37N5O5についての計算値: C, 67.23, H, 6.52, N, 12.25 実験値: C, 67.36, H, 6.80, N, 12.45. ESIMS(MH+): 572
実施例Ｂ(43): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-(]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ：1.51-1.75(m, 8 H), 1.96-2.02(m, 2 H), 2.51-2.58(m, 2 H), 2.70-2.82(m, 3 H), 3.86(s, 3 H), 3.87(s, 2 H), 3.89(s, 3 H), 6.82(t, J=8.01 Hz, 1 H), 6.96-7.05(m, 1 H), 7.14-7.19(m, 1 H), 7.25-7.28(m, 2 H), 7.64(s, 1 H).
HRMS C28H31Cl2N2O4(M+H+)についての計算値: 529.1656. 実験値: 529.1637.
実施例Ｂ(44): 6-[2-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)
-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ：1.20(d, J=6.78 Hz, 6 H), 1.47-1.74(m, 8 H), 1.96-2.02(m, 2 H), 2.32-2.40(m, 1 H), 2.50-2.61(m, 3 H), 2.66(s, 3 H), 2.71-2.73(m, 1 H),
2.79(s, 3 H), 3.29-3.38(m, 1 H), 4.09(s, 2 H), 6.84(s, 1 H), 7.00(dd, J=7.91, 1.51 Hz, 1 H), 7.10(s, 1 H), 7.16(d, J=7.91 Hz, 1 H). HRMS C29H36ClN4O3(M+H+)についての計算値: 523.2471. 実験値: 523.2465.
実施例Ｂ(45): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.21(d, J=6.97 Hz, 6 H), 1.24-1.26(m, 2 H), 1.46-1.76(m, 6 H), 1.97-2.03(m, 2 H), 2.35-2.41(m, 1 H), 2.48-2.54(m, 1 H), 2.61-2.65(m, 2 H), 2.67(s, 3 H), 2.70-2.73(m, 1 H), 2.79(s, 3 H), 3.12-3.20(m, 1 H), 4.03-4.15(m, 2 H), 6.76(dd, J=11.49, 1.51 Hz, 1 H), 6.85(s, 1 H), 6.88(d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.11(t, J=7.91 Hz, 1 H). HRMS C29H36FN4O3(M+H+)についての計算値: 507.2766. 実験値: 507.2751.
実施例Ｂ(46): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-エチル-4-フルオロフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-フルオロフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンをその実施例の最終工程における6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.80(m, 2H), 1.06(m, 2H), 1.19(t, J = 7.63 Hz, 3H), 1.45-1.80(brm, 8H), 2.06(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.80(s, 3H), 4.13(d, J = 5.09 Hz, 2H), 6.74(m, 1H), 6.80(m, 2H), 7.15(m, 1H).分析 C28H33O3N4Fについての計算値: C, 68.27; H, 6.75, N, 11.37. 実験値: C, 68.14; H, 6.46, N, 11.53.
実施例Ｂ(47): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで1,3-チアゾール-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンをその実施例の最終工程における6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.70(bm, 8H), 2.0(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.60(m, 3H), 2.76(d, J = 17.90 Hz, 1H), 3.88(s. 3H), 4.56(d, J = 15.07 Hz, 1H), 4.76(d, J = 15.07 Hz, 1H), 6.70(d, J = 2.07Hz, 1H), 6.98,(d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.63,(d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.87(d, J = 3.96 Hz, 1H).分析 C24H28O3SNClについての計算値:
C, 64.63; H, 6.33, N, 3.14. 実験値: C, 64.55; H, 6.64, N, 3.10.
実施例Ｂ(48): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンをその実施例における6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.70(bm, 8H), 2.0(m, 2H), 2.20(m, 3H), 2.30(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.01(M. 2H), 3.46(s, 3H)3.78(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.72(d, J = 2.15Hz, 1H), 6.83,(d, J = 2.15 Hz, 1H), 6,90(s, 1H), 7.14,(d, J = 3.07 Hz, 1H), 7.24(d, J = 3.06 Hz, 1H).分析 C25H31O3N2Clについての計算値: C, 67.78; H, 7.05, N, 6.32. 実験値: C, 67.48; H, 7.25, N, 6.37.
実施例Ｂ(49): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-イソプロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-イソプロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(以下に記載)をその実施例における6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.88(m, 1H), 1.21(d, J = 6.78 Hz, 6H), 1.26(s, 2H), 1.48-1.77(brm, 8H), 2.04(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.52-2.58(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.87(m, 2H) 4.09(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.98(d, J = 7.54Hz, 1H), 7.00(m, 2H), 7.18(t, J = 7.54 Hz 1H).分析 C29H36O3N4についての計算値: C, 71.28; H, 7.43, N, 11.47. 実験値: C, 71.51; H, 7.25, N, 11.37.
工程１: 6-シクロペンチル-6-[2-(3-イソプロピル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ａ(64)と同様に製造したが、ここで3-ブロモ-イソプロピル-ベンゼンをその実施例の工程３における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.24(d, 6H, J = 8.5 Hz)1.40-1.75(m, 4H), 1.99(m, 2H), 2.29(pentet, 1H, J = 8.1 Hz), 2.66(t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.78(s, 2H), 2.87(m, 1H), 3.42(s, 3H), 6.97(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.22(m, 1H). 分析 C21H28O3・0.25 H2Oについての計算値: C, 75.75; H, 8.63. 実験値: C, 75.68; H, 8.48. ESIMS(M-H-): 327.2
実施例Ｂ(50): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ [1,5-a] ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(4-イソプロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(4-イソプロピルフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンをその実施例における6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.98(m, 1H), 1.24(d, J = 6.78 Hz, 6H), 1.31(s, 2H), 1.40-1.77(brm, 8H), 2.06(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.50-2.59(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.95(m, 2H) 4.25(s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.15(d, J = 8.10Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.10 Hz 1H),分析 C29H36O3N4についての計算値: C, 71.28; H, 7.43, N, 11.47. 実験値: C, 71.35; H, 7.55, N, 11.47.
実施例Ｂ(51): 6-[2-(3-クロロフェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(31)と同様に製造したが、ここで6-[2-(3-クロロフェニル)-エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンをその実施例における6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.30(m, 1H), 1.40-1.80(brm, 8H), 2.10(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.52-2.58(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.87(m, 2H)4.09(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.98(d, J = 6.25Hz, 1H), 7.20(t, J = 8.35 Hz 2H), 7.30(m, 1H)分析 C26H29O3N4Clについての計算値: C, 64.92; H, 6.08, N, 11.65. 実験値: C, 65.14; H, 6.25, N, 11.73.
実施例Ｂ(52): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物をMeOH(10 mL)中の6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(350 mg, 0.917 mmol)および5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルボキシアルデヒド(実施例Ｂ(75)の工程３に記載)(242 mg, 1.375 mmol, 1.5当量, 実施例Ｂ(75)の工程３から)の懸濁液をジメチルアミンボラン(65 mg, 1.1 mmol, 1.2当量)で処理することにより、製造した。生じた混合物を室温で、18時間攪拌した。HCl(3 mL)の1 M溶液を反応混合物に添加し、pH3まで酸性にした。この混合物を水で希釈し、そして10%メタノールを含むジクロロメタン(3 x 10
mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして白色非晶質泡状物に濃縮した。この泡状物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の2%メタノールで溶離させ、白色固体を得た。この固体を酢酸エチル/へキサンから再結晶化し、細かい白色粉末として生成物100 mg(19%)を得た。一水和物を単離した。
1H NMR d(300 MHz、CDCl3)1.58-1.76(m, 8H), 1.94-1.99(m, 2H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.57-2.77(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.81(s, 3H), 3.82,(s, 3H), 3.85-3.92(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.08(ABQパターン, 2H, J = 15 Hz), 6.45(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.04(s, 1H). MS C28H33ClN4O5についての計算値: 540.05, 実験値(M+H+): 541.04. 分析. C28H33ClN4O5 H2Oについての計算値: C, 60.19; H, 6.32; N, 10.03. 実験値 C, 60.76; H, 5.98; N, 9.54.
工程１: (5-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノールグリコレート
Figure 0003940430
 表題化合物を、次の文献記載の手順に少し変更加えて製造した(Allen、C. F. H. J. Org. Chem, 1959, 24, 793): 5-Lの３頸フラスコにアミノグアニジンビカルボネート(275.6 g, 2.025 mol)およびオクチルアルコール(5.5 mL, 発泡を調節するため)を装填した。混合物に、70%グリコール酸水溶液(440 g, 4.05 mol, 2当量)を徐々に添加し、この間、CO2の発生が観察された。発泡及び気体発生が止んだら、濃硝酸(2.2 mL)を液体の上のフラスコの側面を湿らせるように添加した。反応混合物を40時間還流し、次いで５℃に冷却し、そしてこの温度で、40分間維持した。生じたスラリーをろ過し、そして固体をEtOHで洗浄し、そして30℃で真空乾燥し、白色固体として粗製生成物を得た(313 g)。母液を0℃(氷浴)で、１時間攪拌し、そしてろ過し、生成物の第２のバッチを得た(51 g)。これらの2つのバッチを合わせ、そして熱いEtOHから再結晶化し、271.5 g(70.5 %)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89(2H), 4.24(2H), 5.58(2H). LC-MS(APCI)C3H6N4Oについての計算値: 114.05; 実験値(M+H+): 115.1 m/z
工程２：(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メタノール
Figure 0003940430
 表題化合物を、次の文献記載の手順に少し変更を加えることにより製造した(Lippman, E.; Becker,V., Z. Chem., 1974, 14, 405): EtOH(750 mL)およびAcOH(250 mL)の混合物中の(5-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノールグリコレート(30.7 g, 0.161 mol, 上記工程1から)および2,4-ペンタジオン(32.3 g, 0.323 mol, 2当量)の溶液を、20時間還流した。はじめ、反応混合物は透明溶液であり、次いで加熱時間の終わりに向かって徐々に黄色に変わった。溶媒を減圧下で除去し,、そして生じた黄色のペーストをEtOH(100 mL)で磨砕し、そして15分間攪拌した。スラリーを30分間攪拌しながら5℃(氷浴)まで冷やし、ろ過し、そして冷(0-5℃)EtOHで洗浄した。25-30℃で真空乾燥して生成物24
g(83.7%)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ2.57(3H), 2.71(3H), 4.63(2H), 5.5(1H, OH), 7.13(1H). LC-MS(APCI)C8H10N4Oについての計算値: 178.19; 実験値(M+H+): 179.1 m/z
実施例Ｂ(53): 6-[2-(クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 1:1 H2O/DME(4 mL)中の6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(140 mg, 0.4 mmol)の懸濁液を、Na2CO3の0.5 M水溶液(0.88 mL, 1.1当量)、NaIの0.5 M水溶液(0.88 mL, 1.1当量)および1:1 H2O/DME中の5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの0.1 M溶液(4.4 mL, 1.1当量, 以下の工程1から)で順次処理した。反応混合物を攪拌し、そして80℃で、18時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、そして水中の1 M HCl溶液および1 M酢酸溶液の各々0.4 mL(1当量)で処理した。揮発物を真空除去し、そして残留物をDMSO中に溶解し、濃度を0.01 Mにした。生成物を、5-90% CH3CN/0.05% TFA勾配で、Pecke Hi-Q 5 μm, 20 x 100 mmカラムを用いる、マルチプルインジェクションにおけるHPLCにより精製した。8.1分の実行時間、流速30.0 mL/分、およびモニタリング波長260 nmを用いた。生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥し、そして粉末として生成物を得た。収率: 11%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.2-1.68(m, 8H), 2.13(s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.4-2.53(m, 5H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.70(d, J = 18 Hz, 1H), 3.62(m, 2H, H2Oとオーバラップ), 3.72(s, 3H), 3.74(s, 3H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 1.8 Hz, 1H). LC-MS C24H30ClN3O4についての計算値: 459.19, 実験値(M+H+): 460.1 m/z.
工程１：5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
Figure 0003940430
 表題化合物を次の文献記載の方法(Kuebel, B. DE 3118258, Dec 2, 1982)を改変して製造した:電磁攪拌器を備えた2 L-丸底フラスコをアセトアミジン塩酸塩(94.5 g, 1.0 mol)およびメタノール(500 mL)で装填した。メチルヒドラジン(50.0 g, 1.1 mol)を30分にわ
たり、室温で、窒素ブランケット下、ゆっくり滴下漏斗を介して添加した。2日後、溶媒を真空除去し、そして生じた残留物を酢酸エチルで磨砕し、ろ過し、そして酢酸エチル(3
x 400 mL)で洗浄した。真空オーブン中、50℃で残留物を乾燥後、粗製中間体アミドラゾン、N'-メチルエタンヒドラゾンアミド塩酸塩(109.8 g)を次の工程で直接用いた。この中間体(109.8 g)をジクロロメタン(400 mL)中に懸濁し、0-5℃まで冷やし、そしてこの温度でトリエチルアミン(100.2 g)でゆっくり処理した。クロロアセチルクロリド(103.7 g, 1.02 mol)を30分掛けて、0-5℃で、滴下漏斗を介してゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、そして窒素ブランケット下、18時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下除去し、N-クロロアセチルアミドラゾン中間体を含む残留物(432.6 g)を得た。ポリリン酸、PPA(400 g)を、オーバーヘッドスターラー、水コンデンサーおよびサーモメーターを備えた2 L-3頸フラスコ中のこの物質に添加した。反応混合物を攪拌し、そして120-130℃で４時間攪拌した。80℃まで冷却して、水(400 mL)をゆっくり添加し、そしてさらに２時間攪拌を続けた。水溶性NaOH(100 g／150 mL)を用いて、pHを3〜9に調整した。この有機物質をクロロホルム(4 x 1 L)で抽出し、そして生じた溶液を活性炭で処理し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして慎重に蒸発させた。これにより得られた暗色油状残留物をエーテル(700 mL)およびペンタン(300 mL)の混合物で抽出し、不溶性の不純物から生成物を分離した。黄色の上澄みをデカントし、そして溶媒を真空で慎重に除去し(30℃および〜10トール)、油状物として表題生成物60.0 g(全体で46 %)を得た(NMRによる95%純度)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ2.35(s, 3H、C-CH3), 3.87(s, 3H, N-CH3),および4.62(s, 2H、CH2). 13C NMR(300 MHz、CDCl3) δ14.05(C-CH3), 34.37(CH2), 35.81(N-CH3), 151.20(q-C)および60.22(q-C). CH2とN-CH3との間にNOEを観察し、報告されている位置異性体と一致した。LC-MS(APCI)C5H8ClN3についての計算値: 145.04; 実験値(M+H+)146.1 m/z(コリン(chorine)同位元素パターンを伴う).
実施例Ｂ(54): 2-(｛6-[-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-6-メチルピリミジン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-(クロロメチル)-6-メチルピリミジン-4(3)-オンを用いた。収率: 26%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.65(m, 8H), 1.88(s, 3H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.4-2.54(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.66(d, J = 18 Hz, 1H), 3.45(ABQ, J = 15 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 5.98(s, 1H), 6.96(d, J = 8 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8, Hz, 1H), 7.17(S, 1H). LC-MS C25H29ClN2O5についての計算値: 472.18, 実験値(M+H+): 473.1 m/z.
工程１: 2-(クロロメチル)-6-メチルピリミジン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 次の文献記載の手順に従って製造した: Okabe, T.; Hirano, M.; Mukai, K. US 4,326,058(April 20, 1982)。収率: 12%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18(s, 3 H), 4.42(s, 2H), 6.16(s, 1H), 12.61(br s,
1H). LC-MS(APCI)C6H7ClN2Oについての計算値: 158.02; 実験値(M+H+): 159.0 m/z
実施例Ｂ(55): 2-(｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-(ブロモメチル)キナゾリン-4(3H)-オンを用いた。収率: 16%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.70(m, 8H), 2.20-2.25(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.45-2.60(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.73(d, J = 18 Hz, 1H), 3.52(m, 2H, H2Oピークとオーバラップ), 3.76(s, 3H), 6.92(d, J = 8 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.36(t, J = 8 Hz, 1 H), 7.50(t, J = 8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS C28H29ClN2O5についての計算値: 508.18, 実験値(M+H+): 509.1 m/z.
工程１：2-(ブロモメチル)キナゾリン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を、次の文献記載の手順に少し変更を加えることにより製造した(Bergman, J.; Brynolf, A. Tetrahedron 1990, 46, 1295)。3頸500-mL丸底フラスコに2-(メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(50.09 g, 0.303 mol)、乾燥DMF（200 mL)およびN-ブロモスクシンイミド(54.53 g, 0.303 mol, 1当量)を装填した。反応混合物を40℃に温め、そしてこの温度に２時間維持した。この混合物を室温まで冷やし、そして４日間放置した。生じた褐色スラリーをろ過し、そしてろ過ケーキをエーテル(3 x 50 mL)で洗浄し、そして真空乾燥した。粗製固体を95%エタノール(600 mL)および水(6 mL)の混合物中に懸濁し、そして混合物を加熱して沸騰させた。熱いスラリーを室温まで冷やし、氷浴で冷やし、そしてろ過した。ケーキを冷やした95% エタノール(50 mL)、引き続きエーテル(2 x 50 mL)で洗浄し、次いで真空乾燥し、11%の出発物質を含む物質52.90 gを得た。これを熱い(95℃)DMF(750 mL)から再結晶化した。室温まで冷却して、スラリーをろ過し、そしてケーキをDMF(80 mL)およびメタノール(3 x 50 mL)で洗浄し、次いで50℃で真空乾燥し、39.40 g(54%)を得た。生成物はHPLCおよび1H NMRの両方により、98%純度であることがわかった。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.40(s, 2H), 7.55(t, J = 8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8 Hz, 1H), 7.84(t, J = 8 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8 Hz, 1H), 12.57(br s, 1H). LC-MS(APCI)C9H7BrN2Oについての計算値: 238.0; 実験値(M+H+)239.1, 241.1(1:1)m/z.
実施例Ｂ(56): 2-(｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4(3H)-オン(工程1)を用いた。収率: 22%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-1.7(m, 8H), 1.90-2.18(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.52(m, 3H,), 2.70(d, J = 18 Hz, 1H), 3.53(ABQ, J = 15 Hz, 2H), 3.72(s, 3H, H2Oピークでオーバーラップ), 6.72(d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97(t, J = 5.1 Hz, 1 H). LC-MS(APCI)C26H27ClN2O5Sについての計算値: 514.13;実験値(M+H+)515.0 m/z
工程１：2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 この化合物を関連の縮合ピリミジン-4(3H)-オンについて次の文献記載の方法を変更して製造した：(1)Shishoo、C. J.; Devani, M. B.; Pathak, U. S.; Ananthan, S.; Bhadti,
V. S.; Ullas, G. V.; Jain, K. S.; Rathod, I. S.; Talati, D. S.; Doshi, N. H. J.
Heterocyclic Chem. 1984, 21, 375,および(2)Gerecke, M.; Kyburz, E.; Borer、R.; Gassner, W. Heterocycles 1994, 39, 693)。オーブンで乾燥した1-L丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(350 mL)中のクロロアセトニトリル(21.86 g, 0.29 mol, 1.3当量)、メチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(35 g, 0.223 mol)および4 M HClを装填した。反応混合物を室温で、1日間攪拌した。この混合物を乾燥蒸発させた。残留物を水(600 mL)中に溶解し、そして10% 重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、pHを8にした。生じたスラリーをろ過し、そしてケーキを水で洗浄し、そして乾燥させて、表題生成物38.2 g(85%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ 4.58(s, 2H), 7.42(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22(d, J = 5.3 Hz, 1H), 12.84(br s, 1H). LC-MS(APCI)C7H5ClN2OSについての計算値: 200.0; 実験値(M+H+):
201.0 m/z.
実施例Ｂ(57)：2-(｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-(クロロメチル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(工程1)を用いた。収率: 18%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.67(m, 8H), 1.85-2.1(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.5-2.6(m, 3H), 2.71(d, J = 18 Hz, 1H), 3.59(s, m オーバラップ, 5H), 3.73(s, 3H, H2Oピークとオーバラップ), 3.79(s, 3H, H2Oピークとオーバラップ), 6.64(s, 1H), 6.90(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34(s, 1 H). LC-MS(APCI)C30H33ClN2O7についての計算値: 568.20;実験値(M+H+)569.1 m/z.
工程１：2-(クロロメチル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(56)の工程１で記載されるように製造したが、但しメチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレートの代わりにメチル2-アミノ-4,5-ジメトキシ ベンゾエートを用いた。2-アミノ-4,5-ジメトキシ ベンゾエート22.8 g(0.108 mol)から得られた粗製生成物(20 g)を酢酸エチル(600 mL)およびメタノール(200 mL)の熱(70℃)混合物から再結晶化し、表題生成物13.3 g(50%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.52(s, 2H), 7.15(s, 1H), 7.43(s, 1H), 12.4(v br s, 1H). LC-MS(APCI, Neg)C11H11ClN2O3についての計算値: 254.05;実験値(M-H+)253.0 m/z.
実施例Ｂ(58): 7-[(6-｛2-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]エチル｝-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル]-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに7-(クロロメチル)-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン(文献記載の手順、すなわち:Doria, G.; Passarotti、C
.; Sala、R.; Magrini、R.; Sberze, P.; Tibolla, M.; Cesarani、R.; Arcari, G.; Castello、R.; Toti, D. Farmaco Ed. Sci. 1985, 40, 885に従って製造した)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-｛-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(以下の工程4から)を用いた。収率: 1%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 0.31(m, 2H), 0.56(m, 2H), 1.22(m, 1H), 1.23-1.65(m, 8H), 1.92(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.48-2.75(s, m, 7H, DMSO-d5とオーバーラップ), 3.45(m, 2H, H2Oピークとオーバラップ), 3.84(d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.87(s, 2H), 5.20(s, 1H), 6.16(s, 1H), 6.93(d, J = 9 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 9, 1.5 Hz, 1H), 7.18(d, J = 1.5 Hz, 1H). LC-MS(APCI)C30H33ClN2O5Sについての計算値: 568.18;実験値(M+H+)569.0 m/z.
工程１：3-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オン
Figure 0003940430
 DCE(500 mL)中の3-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]プロパン酸(80 g, 0.28 mol, 以下に記載のように得た: Kuchar, M.; Brunova, B.; Rejholec, V.; Roubal, Z.; Nemecek, O. Collect. Czech. Chem. Commun 1981, 46, 1173)の溶液をオキサリルクロリド(26.5 mL, 0.30 mol, 1.05当量)で処理した。2分間攪拌後、DMF(0.2 mL)を加え、そしてさらに３時間攪拌を続けた。揮発物を真空除去し、緑色油状の酸塩化物を定量的収率を得て、これを次の工程で直接用いた。こうして得られた粗製酸塩化物をCH2Cl2(1 L)中に溶解し、そしてCH2Cl2(3 L)中の2-メルカプトピリジン(30.5 g, 0.28 mol, 1当量)に補助漏斗を介して滴下した。反応混合物をさらに３時間、23℃で攪拌した。この混合物を1.0 N NaOH(320 mL)で処理し、そして酢酸エチル(3 x 200 mL)で抽出した。合わせた抽出物を水溶性NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。生じた粗製のS-ピリジン-2-イル3-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]プロパンチオエートの琥珀色油状物を次の工程に直接用いた。このチオエステル中間体をTHF(450 mL)中に溶解し、この溶液を乾燥氷浴で、-70℃まで冷やし、そしてこの温度で、ジエチルエーテル(145 mL, 0.28 mol, 1当量)中のシクロペンチルマグネシウムブロミド2M溶液を滴下して処理した。添加が終わったとき、生じた桃色のスラリーから取ったサンプルを5% HClで処理し、そしてへキサン中の20%酢酸エチルを用いて、シリカゲルにおけるTLC分析に付した。Rf = 0.5のUV-活性スポットは2,4-DNPで橙色に染まった。反応混合物を室温に温め、次いで5% 水溶性HCl(350 mL)およびジエチルエーテル(20 mL)で処理した。この層を分離し、そして有機相をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、琥珀色油状物(93 g)を得た。これをへキサン中の10% 酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油状物としてシクロペンチルケトン48 g(全部で51%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.45-1.8(m, 8H), 2.7-2.9(m, 5H), 5.15(s, 2H), 7.10(s, 2H), 7.3-7.5(m, 6H). LC-MS(neg)C21H23ClO2についての計算値, 342.14;実験値[M-1]: 341.1.
工程２：3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-シクロペンチルプロパン-1-オン
Figure 0003940430
 酢酸エチル(500 mL)中の工程１からの3-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オン(48 g, 0.140 mole)および10%炭素上のパラジウム(11.52 g
of 50 wt% wet, 0.005 mol, 3.5 mole%)の混合物を脱気し、そして水素で３回パージした。反応物を1 atm H2と共に４時間攪拌し、完全な変換を生じた。この混合物をファインフリットガラス漏斗(fine fritted glass funnel)を通してろ過し、そしてろ液を真空濃縮し、黄色油状物を得て、これを冷却して結晶化した。この物質を二部のイソプロピルエーテルから再結晶化し、表題生成物22 g(62%)を得た。mp 88-90℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ1.4-1.75(m, 8H), 2.5-2.7(m, 4H), 2.9(m, 1H), 6.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.15(d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.86(br s, 1H). MS C14H17ClO2についての計算値, 252.09, 実験値 [M+1)]: 253.10
工程３：3-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オン
Figure 0003940430
 1:1 DMF/CH3CN(200 mL)中の3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-シクロペンチルプ
ロパン-1-オン(25 g, 0.099 mol、工程2から)の溶液をK2CO3(15 g, 0.109 mol, 1.1当量)で処理し、そして混合物を15分間攪拌した。DMF(50 mL)中の(ブロモメチル)シクロプロパン(17.4 g, 0.129 mol, 1.3当量)の溶液を滴下し、そして反応混合物を100℃まで1時間加熱した。揮発物を真空除去した。残留物を最少量の酢酸エチル中に溶解し、そしてこの溶液を水で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。へキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルにおける残留物のクロマトグラフ精製により、表題化合物29.12 g(96%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ0.32(m, 2H), 0.58(m, 2H), 1.23(m, 1H), 1.64(m, 8H), 2.70(m, 5H),
3.8(d, J = 6 Hz, 2H), 6.78(d, J = 9 Hz, 1H), 6.93(d, J = 9 Hz, 1H), 7.13(s, 1H). MS C18H23ClO2についての計算値, 306.83, 実験値 [M+1)]: 307.0
工程４：6-｛-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 N2のブランケット下で冷却された、オーブンで乾燥された500-mL ３頸丸底フラスコにNaH(1.48 g, 61.74 mmol)および乾燥THF(25 mL)を装填した。スラリーを乾燥氷/CH3CN浴中で-40℃まで冷やし、そしてTHF(30 mL)中のアセト酢酸メチル(6.83 g, 58.8 mmol)の冷溶液をシリンジを介して、内部温度が5℃の差の範囲内に保たれるような速さで供給することでゆっくり処理した。この混合物を30分間攪拌し、次いで-70℃までドライアイス／アセトン浴により冷却した。この混合物を-70℃のn-BuLi(23.5 mL, 61.74 mmol)で処理し、そしてこの温度で、さらに45分間攪拌した。得られたアセトアセテートジアニオンの溶液に、THF(50 mL)中の3-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オン(15.03 g, 49 mmol工程3から)の溶液を、補助漏斗を介して、-70℃の反応温度を維持する速さで添加した。この温度でさらに１時間攪拌後、反応混合物を３時間で室温に温め、次いで4M NH4Cl(水溶液)(30.87 mL)でクエンチした。室温で、10分間攪拌後、混合物を真空濃縮した。油状残留物に水を添加し、次いで、混合物を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。酢酸エチル溶液をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粘性の樹脂状物とし、これを5:1へキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、ヒドロキシエステル中間体14.82 g(71%)を得た。この中間体をTHF(100 mL)中に溶解し、1M NaOH(水溶液)(3 L)に添加し、そして得られた混合物を室温で、３時間攪拌した。この混合物を1 M HCl水溶液(1.5 L)でpH 2に酸性化した。生成物をジクロロメタン(3 x 400 mL)に抽出し、そして抽出物をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して樹脂状物とした。この樹脂を3:1へキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、そして生じた泡状物を酢酸エチル／へキサンから結晶化し、オフホワイト固体として生成物4.45 g(全体で23%)を得た。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)d 0.38(d, J = 5 Hz, 2H), 0.65(d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32(m, 1H), 1.40-1.85(m, 8H), 1.95(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.61(t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.77(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.86(d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.84(d, 1H, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16(s, 1H). MS C22H27ClO4についての計算値: 390.90, MS 実験値、[M+1]: 391.
実施例Ｂ(59): 7-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに7-(クロロメチル)-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン(これは次の文献記載の手順に従って製造: Doria, G.; Passarotti、C.; Sala、R.; Magrini、R.; Sberze, P.; Tibolla, M.; Cesarani、R.; Arcari, G.; Castello、R.; Toti, D. Farmaco Ed. Sci. 1985, 40, 885)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 18%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.23-1.73(m, 8H), 1.78-2.0(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.48-2.58(m, 2H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.64(s, m, オーバーラップ, 4H), 2.78(d, J = 18 Hz, 1H), 3.44(s, 2H), 3.78(s, 3H, H2Oピークとオーバラップ), 3.85(s, 3H), 5.80(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.11(s, 1H), 10.96(br s, 1H). LC-MS(APCI)C28H31ClN2O6Sについての計算値: 558.16;実験値(M+H+)559.0 m/z.
実施例Ｂ(60): メチル5-(｛6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)イソオキサゾール-3-イルカルバメート
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりにメチル5-(ブロモメチル)イソオキサゾール-3-イルカルバメート(以下の文献記載のように製造: Sircar, J. C.; Capiris, T. US4,489,077, Dec 18, 1984)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 13%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.65(m, 8H), 1.80(m, 2H), 2.25(m, 1H), 2.39-2.51(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.68(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.51(s, 2H), 3.56(s, 3H), 3.61(s, 3H), 6.24(s, 1H), 6.72(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.47(s, 1H), 11.15(br s, 1H). LC-MS(APCI)C25H30N2O7についての計算値: 470.21;実験値(M+H+)471.1 m/z.
実施例Ｂ(61): 7-(｛6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに7-(クロロメチル)-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン(次の文献記載の手順に従って製造: Doria, G.; Passarotti、C.; Sala、R.; Magrini、R.; Sberze, P.; Tibolla, M.; Cesarani、R.; Arcari, G.; Castello、R.; Toti, D. Farmaco Ed. Sci. 1985, 40, 885)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 17%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.2-1.65(m, 8H), 1.87(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.48-2.53(d, m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.59(s, 3H), 2.71(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.38(ABQパターン, J = 15.8 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 5.77(s, 1H), 6.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 6.98(d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.9(br s, 1H). LC-MS(APCI)C27H30N2O5Sについての計算値: 494.19;実験値(M+H+)495.0 m/z.
実施例Ｂ(62): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに5-(クロロメチル)-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール(以下の工程1)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 7 %.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10(t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25-1.73(m, 8H), 1.89(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.43-2.53(m, 2H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.58(q, m, オーバーラップ, 3H), 2.76(d, J = 18 Hz, 1H), 3.75(ABQパターン, J = 16 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.71(s, 1H), 7.10(s, 1H), 11.31(br s, 1H). LC-MS(APCI)C25H31ClN2O6についての計算値: 490.19;実験値(M+H+)491.0 m/z.
工程1: 5-(クロロメチル)-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール
Figure 0003940430
 プロピオニトリルおよびヒドロキシルアミンから得られた粗製N-ヒドロキシプロパンイミドアミド(80 g, 0.91 mol)(Moloney, G. P.; Martin, G. R.; Mathews, N.; Maclennan, S.; Dodsworth, S.; Sang, P. Y.; Knight、C.; Maxwell, M.; Glen、R. C。J. Chem. Soc Perkin I 1999, 19, 2725)に、クロロアセチルクロリド(411 g, 3.64 mol, 4当量)を添加した。最初の発熱反応がおさまった後、混合物を70分間還流した。反応混合物を室温まで冷やし、そして過剰のクロロアセチルクロリドを蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、へキサンで希釈し、そしてろ過し、暗色固体不純物を除去した。ろ液を蒸発させ、NaHCO3氷冷水溶液で処理し、そして酢酸エチル(2 x 150 mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を蒸発させ、油状物76.25 gを得た。これを分別蒸留に付し、表題生成物16.5 g(14%)を得た(bp 36℃/0.05トール; lit bp 88℃/35トール: Hagerty, J. D. US 3,956,498, May 11, 1976)。
1H NMR(CDCl3)d 1.31(t, J = 7 Hz, 3H), 2.75(q, J = 7 Hz, 2H), 4.64(s, 2H). LC-MS(APCI)C5H7ClN2Oについての計算値: 146.02;実験値(M+H+): 147.0 m/z
実施例B(63): 2-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-(クロロメチル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(実施例B(57)、工程1)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 20%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.75(m, 8H), 1.85(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.50(m, 2H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.53(d, J = 18 Hz, 1H), 2.69(d, J = 18 Hz, 1H), 3.59(m, 2H, H2Oとオーバラップ), 3.62(s, 3H, H2Oとオーバラップ), 3.67(s, 3H, H2Oとオーバラップ), 3.81(s, 3H, H2Oとオーバラップ), 3.84(s, 3H, H2Oとオーバラップ), 6.61(s, 1H), 6.63(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.39(s, 1H). LC-MS(APCI)C31H35ClN2O8についての計算値: 598.21;実験値(M+H+)599.1 m/z.
実施例Ｂ(64): 2-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4(3H)-オン(実施例B(56)、工程1)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 20%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.24-1.67(m, 8H), 1.90(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.40-2.54(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.71(d, J = 18 Hz, 1H), 3.52(ABQパターン, J = 15 Hz, 2H, H2Oとオーバラップ), 3.69(s, 3H), 3.80(s, 3H), 6.65(s, 1H), 6.71(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.96(d, J = 5.4 Hz, 1H), 10.88(br s, 1H), 12.26(br s, 1H). LC-MS(APCI)C27H29ClN2O6Sについての計算値: 544.14;実験値(M+H+)544.9 m/z.
実施例Ｂ(65): 2-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)キナゾリン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-(ブロモメチル)-キナゾリン-4(3H)-オン(実
施例B(55)、工程1)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 19%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.33-1.74(m, 8H), 1.99(m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.45-2.53(m, 2H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.58(d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.78(d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.59(ABQパターン, J = 16.6 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.69(s, 1H), 7.01(d, J = 8 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.42(t, J = 8 Hz, 1H), 7.57(t, J = 8 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS(APCI)C29H31ClN2O6についての計算値: 538.19;実験値(M+H+)539.0 m/z.
実施例Ｂ(66): 6-(｛6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-2-ピリジン-2-イルピリミジン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに6-(クロロメチル)-2-ピリジン-2-イルピリミジン-4(3H)-オンを用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 11%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.67(m, 8H), 1.92(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.45-2.52(m, 2H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.60(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.80(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.52(m, 2H, H2Oとオーバラップ), 3.66(s, 3H, H2Oとオーバラップ), 6.07(s, 3H), 6.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60(dd, J = 7.5, 4.8 Hz,
1H), 7.93(td, J = 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.18(d, J = 8 Hz, 1H), 8.70(d, J = 4.8 Hz,
1H), 10.98(br s, 1H). LC-MS(APCI)C29H31N3O5についての計算値: 501.23;実験値(M+H+)502.1 m/z.
実施例Ｂ(67): 6-[(6-｛2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル]-2-シクロプロピルピリミジン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに6-(クロロメチル)-2-シクロプロピルピリミジン-4(3H)-オンを用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-｛2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]
エチル｝-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4-(3H)-ジオン(以下の工程6)を用いた。収率: 12%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91(m, 4H), 1.15-1.65(m, 8H), 1.82-1.92(m, 3H), 2.34(m, 1H), 2.38-2.58(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.75(d, J = 18 Hz, 1H), 3.29(ABQパターン, J = 16.7 Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 5.72(s, 1H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.28(m, 5H). LC-MS(APCI)C33H36N2O5についての計算値: 540.26;実験値(M+H+)541.1 m/z.
工程１：3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 ジオキサン中のHClの溶液(4.0 M, 7.4 mL)をMeOH(500 mL)中の4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸(15.0 g, 90.3 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をベンゼン(2 x 50 mL)から蒸発させ、油状物として生成物を得て、これをさらに精製することなく用いた.
工程２：3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 ベンジルブロミド(12.9 mL, 108 mmol)、K2CO3(15.0 g, 109 mmol)および上記の工程1からの 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルをアセトン(300 mL)中で一緒にし、そして40時間還流した。粗製反応混合物をろ過し、そしてケーキをアセトン(2
x 100 mL)で洗浄した。ろ液を蒸発させ、そして残留物をMeOH(50 mL, 6 mL, 4 mL)で磨砕し、固体として生成物を得て、これをさらに精製することなく用いた.
工程３：3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸：
Figure 0003940430
 NaOHの水溶液(1 M, 270 mL)を、MeOH(600 mL)中の上記工程２からの3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルの混合物に添加し、そして反応物を一晩攪拌した。結晶性pptをろ過により回収し、風乾し、次いでEtOAc/Et2O/1 M HCl(500 mL, 250 mL, 150 mL)の間に分配した。有機相をMgSO4により乾燥させ、そして蒸発させ、白色固体として生成物を得た(16.2 g, 70%, 3工程)。
1H NMR(CDCl3) δ2.61-2.68(m, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 5.03(s, 2H), 6.88-6.93(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.28-7.45(m, 5H).
工程４：3-(4-ベンジルオキシフェニル)チオプロピオン酸 S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 上記工程３からの3-(4-ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸(5.40 g, 21.1 mmol)、トリフェニルホスフィン(7.18 g, 27.4 mmol)および2,2'-ジピリジルジスルフィド(5.80 g, 26.3 mmol)を、順次CH2Cl2(24 mL)中で一緒にした。反応混合物を１時間攪拌し、次いで直接フラッシュクロマトグラフィーによる精製のためのカラム(へキサン中の33% EtOAc)に装填し、残留物を得た。この残留物をへキサン(20 mL)で洗浄し、そして固体の、部分的に結晶性の物質をろ過により回収し、そして風乾し、生成物(7.11 g, 97%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ2.98(s, 4H), 5.04(s, 2H), 6.88-6.94(m, 2H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.25-7.45(m, 6H), 7.57-7.60(m, 1H), 7.70-7.77(m, 1H), 8.60-8.64(m, 1H).
工程５：3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-シクロペンチルプロパン-1-オン
Figure 0003940430
 上記工程４からの3-(4-ベンジルオキシフェニル)チオプロピオン酸S-ピリジン-2-イルエステル(3.00 g, 8.58 mmol)を乾燥THF(45 mL)中に溶解し、そして-78℃まで冷却した。Et2O中のシクロペンチルマグネシウムブロミド溶液(2.0 M, 4.51 mL, 9.02 mmol)を、反応管の側面に沿って滴下した。35分攪拌後、冷浴を除去した。反応混合物が周囲温度になったとき飽和水溶性NH4Clでクエンチし、そしてEt2O(500 mL)で抽出した。有機相をブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、(へキサン中の10% EtOAc)により精製し、白色半結晶性物質として生成物(2.22 g, 84%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ1.48-1.83(m, 8H), 2.69-2.77(m, 2H), 2.79-2.88(m, 3H), 5.03(s, 2H), 6.86-6.92(m, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 7.28-7.45(m, 5H).
工程６：6-[2-(4-ベンジルオキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 メチルアセトアセテート(1.63 mL, 15.1 mmol)を乾燥THF(42 mL)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。NaH(鉱油中の60%、0.604 g, 15.1 mmol)を慎重に添加し、そして反応混合物を20分間攪拌した。へキサン中のBuLiの溶液(1.6 M, 9.44 mL, 15.1 mmol)を滴下し、そして得られた生じた混合物をさらに20分攪拌した。THF(37 mL)中の上記工程5からの3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-シクロペンチルプロパン-1-オン(2.33 g, 7.55 mmol)の溶液を滴下した。１時間攪拌後、反応混合物を飽和水溶性NH4Cl(100 mL)でクエンチし、そしてEt2O(600 mL)で抽出した。有機相をMgSO4により乾燥させ、そして蒸発させた。次いで、残留物を一晩、0.1M NaOH(370 mL)およびTHF(37 mL)の混合物中で撹拌した。10% KHSO4(50 mL)水溶液の添加後、生じた混合物を30分攪拌し、次いでEt2O(600 mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の50% EtOAc)により精製し、白色泡状物として生成物(1.54 g, 52%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ1.39-2.04(m, 10H), 2.21-2.33(m, 1H), 2.56-2.67(m, 2H), 2.76(s, 2H), 3.41(s, 2H), 5.03(s, 2H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.28-7.44(m, 5H).
実施例Ｂ(68): 2-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝メチル)-6-メチルピリミジン-4(3H)-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-(クロロメチル)-6-メチルピリミジン-4(3H)-オン(実施例B(54)、工程1)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 19%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.75(m, 8H), 1.87(s, m オーバラップ, 4H), 2.05(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.43-2.50(m, 2H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.56(d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.67(d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.48(m, 2H, H2Oとオーバラップ), 3.77(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.98(s, 1H), 6.71(s, 1H), 7.09(s, 1H). LC-MS(APCI)C26H31ClN2O6についての計算値: 502.19;実験値(M+H+)503.0 m/z.
実施例Ｂ(69): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]エチル｝-3-[(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]-エチル｝-ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(以下の工程３)を用いた。収率: 12%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.68(m, 8H), 2.04(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.34(m, 1H), 2.40-2.63(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.71(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.48(m, 2H, H2Oとオーバラップ), 3.76(s, 3H), 7.15(t, J = 55 Hz, 1H), 7.18(m, 2H), 7.52(t, J = 7.8 Hz, 1H). LC-MS(APCI)C24H28F3N3O3についての計算値: 463.21;実験値(M+H+
): 464.1 m/z.
工程１：4-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-2-フルオロベンゼン
Figure 0003940430
 CH2Cl2(500 mL)中の2-フルオロ-4-ブロモベンズアルデヒド(50 g, 0.245 mol)の溶液を、内部温度を35℃以下に維持するような速度でCH2Cl2(200 mL)中のDASTの溶液(44 g, 0.271 mol, 1.1当量)を滴下して処理した。反応温度をまた、氷／水浴を用いて調節した。添加が終わったならば、反応物を室温で、14時間攪拌した。反応混合物を割り氷に注ぎ、そしてNaHCO3で中和した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、そして合わせた抽出物をNa2SO4により乾燥し、そして濃縮した。残留物を分別蒸留により精製し、所望の生成物44g(80%)を得た(bp 43℃／１トール)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.10(t, 1H, J = 54 Hz), 7.46(m, 3H). MS(APCI)C7H4F3Brについての計算値, 225.06;実験値[M-19(-F)]: 206 m/z.
工程２：1-シクロペンチル-3-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 無水NMP(200 mL)中の1-シクロペンチル-2-プロペン-1-オール(34 g, 0.266 mol)、2-フルオロ-4-ブロモ-ジフルオロメチルベンゼン(40 g, 0.177 mol, 1.5当量)およびNaHCO3(17.8 g, 0.212 mol, 1.2当量)の混合物を140℃まで１時間加熱し、TLCによれば完全な変換を得られた。反応混合物を水に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4により乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をへキサン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮した。残留物をVigreuxカラムにより分別蒸留し、所望の生成物16 g(33%)を得た(bp 100℃／0.2トール)。
1H NMR(CDCl3)d 1.57(m, 8H), 2.81(m, 4H), 3.09(m, 1H), 6.86(t, 1H, J = 57 Hz), 6.95(m, 2H), 7.51(t, 1H, J= 7.5 Hz). MS(APCI)C15H17F3Oについての計算値, 270.29;実験値[M-19(-F)]: 251.02 m/z.
工程３：6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]エチル｝-ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(58)の工程４で記載されるように製造したが、3-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オンの代わりに1-シクロペンチル-3-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-オン(上記工程2)を用い、但し、中間体ヒドロキシエステルは精製しなかった。粗製生成物、粘性黄色油状物を最少量のエチルエーテル中に溶解し、へキサンで希釈し、そして冷やし、白色固体として生成物4 g(16%)を得た。
1H NMR(CDCl3)d 1.66(m, 8H), 1.94(t, 2H), 2.26(m, 1H), 2.75(m, 4H), 3.42(s, 2H),
6.67-7.04(m, 3H,), 7.5(t, 1H, J = 7.5). MS C19H21F3O3についての計算値: 354.363;
実験値 [M-19(-F)]: 335.2 m/z.
実施例Ｂ(70): 6-｛2-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-3-[(1.3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-｛-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]エチル｝-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(実施例B(58)、工程4)を用いた。収率: 9%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26(m, 2H), 0.50(m, 2H), 1.13-1.65(m, 9H), 1.92(m,
2H), 2.08(s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.35-2.50(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.69(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.57(ABQパターン, J = 15.6 Hz, 2H, H2Oピークとオーバラップ), 3.69(s, 3H, H2Oピークとオーバラップ), 3.80(d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.16(d, J = 1.9 Hz, 1H). LC-MS(APCI)C27H34ClN3O4についての計算値: 499.22;実験値(M+H+): 500.1 m/z.
実施例Ｂ(71): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 14%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.2-1.7(m, 8H), 1.87(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.35-2.52(m, 2H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.56(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.76(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.78(s, 6H), 3.85(s, 3H), 6.71(s, 1H), 7.11(s, 1H). LC-MS(APCI)C25H32ClN3O 5についての計算値: 489.20;実験値(M+H+): 490.1 m/z.
実施例Ｂ(72): メチル5-[(6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル]イソキサゾール-3-イルカルバメート
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりにメチル5-(ブロモメチル)イソキサゾール-3-イルカルバメート(以下に記載のように製造: Sircar, J. C.; Capiris, T. US 4,489,077, Dec 18, 1984)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]-エチル｝-ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(実施例B(69)、工程3)を用いた。収率: 6%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.75(m, 8H), 1.94(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.40-2.70(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.76(d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.59(m, 2H, H2Oとオーバラップ), 3.63(s, 3H), 6.31(s, 1H), 7.08(t, J = 55 Hz, mとオーバラップ, 総計: 3H), 7.50(t, J = 7.5 Hz, 1H), 10.55(s, 1H), 11.26(s, 1H). LC-MS(APCI)C25H27F3N2O6についての計算値: 508.18;実験値(M+H+): 509.1 m/z.
実施例Ｂ(73): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(3-ピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(53)で記載されるように製造したが、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに2-[5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン(以下の工程1から)を用い、そして6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを用いた。収率: 9%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.75(m, 8H), 1.76-2.03(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.4-2.55(m, 2H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.62(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.81(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.74(s, 3H, H2Oとオーバラップ), 3.80(s, 3H), 3.90(ABQパターン, J = 16.8 Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.81(m, 2H), 8.70(d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.43(br s, 1H). LC-MS(APCI)C28H30ClN3O6についての計算値: 539.18;実験値(M+H+): 540.1 m/z.
工程１: 2-[5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
Figure 0003940430
 表題化合物を、次の文献記載の方法、a)Mylari, B. L.; Beyer, T. A.; Scott, P. J.;
Aldinger、C. E.; Dee, M. F.; Siegel, T. W.; Zembrowski, W. J. J. Med. Chem. 1992, 35, 457、およびb)Palazzo, G.; Tavella, M.; Strani, G.; Silvestrini, B.; J. Med. Pharm. Chem. 1961, 4, 351を修正を加えて製造した。クロロホルム(350 mL)中のN'-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシイミドアミド(25.0 g, 0.182 mol)の懸濁液に、クロロアセチルクロリド(20.5 g, 0.182 mol, 1当量)およびトリエチルアミン(20.23 g, 0.2 mol, 1.1当量)を添加した。トリエチルアミンのほとんどを添加すると、懸濁液は透明の淡黄色溶液に変わった。この溶液を室温で1日間放置した。この混合物を水(3 x 75 mL)で抽出し、結晶性固体の沈殿を生じた。生じたスラリーをろ過し、そしてろ過ケーキをエタノールで磨砕し、再度ろ過し、そして乾燥し、O-クロロアセチルアミドキシム中間体 29.62 g(73%)を得た。この中間体をキシレン(300 mL)中に3時間還流し、そして揮発物を真空で完全に除去し、純粋な1,2,4-オキサジアゾール25.55 g(全体で72%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 5.20(s, 2H), 7.62(m, 1H), 8.06(m, 2H), 8.76(m, 1H). LC-MS(APCI)C8H6ClN3Oについての計算値: 195.02; 実験値(M+H+): 196.0 m/z.
実施例Ｂ(74): 6-｛2-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-3-[(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(53)で記載されるように製造したが、6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに6-｛2-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-エチル｝-6-シクロペンタジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(以下の工程2から)を用いた。収率: 1%.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.75(m, 8H), 2.03(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.35(m,
1H), 2.45-2.60(m, 3H, DMSO-d5とオーバーラップ), 2.75(d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.61(m, 2H, H2Oとオーバラップ), 3.74(s, 3H), 7.24(t, J = 73 Hz, mとオーバーラップ, 総計（combined）: 3H), 7.42(m, 1H). LC-MS(APCI)C24H28ClF2N3O4についての計算値: 495.17;実験値(M+H+): 496.1 m/z.
工程１: 3-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オン
Figure 0003940430
 乾燥DMF(150 mL)中の3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-1-シクロペンチルプロパン-1-オン(15 g, 59.35 mmol, 実施例B(58)、工程2))、メチル2-クロロ-2,2-ジフルオロアセ
テート(17.15 g, 118.7 mmol, 2当量)およびK2CO3(12.4 g, 124.6 mmol, 2.1当量)の混合物を75-80℃で２時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を1M NaOH水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を分別蒸留に供し、物質15.3 g(72 %)を得て、これは1H NMRにより約80%純度であった(bp 70℃/2トール)。
1H NMR(CDCl3) δ1.63(m, 9H), 2.84(m, 5H), 6.49(t, 1H, J=72), 7.11(m, 2H), 7.27(s,1H). MS C15H17F2O2Clについての計算値, 302.744;実験値[M-19(-F)]: 283.7 m/z.
工程２: 6-｛2-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-エチル｝-6-シクロペンタジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(58)、工程4で記載されるように製造したが、3-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オンの代わりに3-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オンを用い、但し中間体ヒドロキシエステルは精製しなかった。結晶工程から得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(極性勾配のアセトニトリル／水／メタノール混合物を用いたC18 固定相)により精製した。真空で濃縮後、残留油状物を最少量のエチルエーテル中に溶解し、そしてへキサンで希釈した。冷却すると、白色固体が得られた。収率891mg(全体で5%)。
1H NMR(CDCl3) δ 1.62(m, 8H), 1.95(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.75(m, 4H), 3.42(s, 2H), 6.84(m, 3H,), 7.5(t, 1H, J = 7.5). MS C19H21ClF2O4についての計算値: 386.0; 実験値(M-1): 385.0 m/z
実施例Ｂ(75): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 MeOH(7 mL)中の実施例A(81)からの2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル(0.40 g, 1.1 mmol)の溶液に、以下の工程3からの5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.19 g, 1.08 mmol, 実施例(75)の工程3に記載)およびボラン-ジメチルアミン錯体(76 mg, 1.3 mmol)を添加し、そして室温で、３時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl 10 mLおよび水5 mLでクエンチした。これに、CH2Cl2 20 mLを添加し、そして水相のpH を3に調整した。この層を分離し、そして水層をCH2Cl2中の10% MeOH(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせ、そして Na2SO4により乾燥させた。固体をろ過で除去の後、液体を回転蒸発器により油状物に濃縮した。この油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、そして生じた生成物をさらに分取HPLCにより精製した。収率: 28 mg, 5%.
MS(ESI): 530(M-H).
工程１: (5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-メタノール
Figure 0003940430
 グリコール酸の溶液(水中の70 %, 70 mL, 805 mmol)をアミノグアニジンビカーボネート(55.12 g, 405 mmol)に慎重に添加した。発泡がおさまった後、濃硝酸(0.5 mL)を添加し、そして反応物全体を40時間還流した。反応物を5℃まで30分間冷やし、そして固体をろ過した。次いで、固体をEtOHで1時間磨砕した。次いで、生成物をろ過し、そして窒素下乾燥させた(40.36 g, 52%収率)。
MS(ESI): 115(M+H).
工程２: (5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-メタノール
Figure 0003940430
 酢酸(200 mL)中の上記の工程1からの(5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-メタノール(9.5 g, 50 mmol)のスラリーに、2,4-ペンタンジオン(5.13 mL, 50 mmol)を添加した。この混合物を4時間加熱還流し、次いで室温に冷やした。生成物を回転蒸発器により溶媒を除去して単離した(8.5 g, 95%収率)。
MS(ESI): 179(M+H).
工程３: 5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド
Figure 0003940430
 1,2-ジクロロエタン(22 mL)中の上記工程2からの5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-メタノール(0.3 g, 1.7 mmol)およびIBX(1.4 g, 5.0 mmol)のスラリーを80℃で、18時間攪拌した。反応物を室温まで冷やし、そしてCH2Cl2(100 mL)で希釈した。固体をろ過により除去した後、溶媒を回転蒸発器で除去し、黄色固体を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(229 mg, 77%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 2.72(s, 3H), 2.86(s, 3H), 6.96(s, 1H), 10.24(s, 1H).
実施例Ｂ(76): 1-(4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a
]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-
エチル｝-2-フルオロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例Ｂ(75)と同様に製造したが、2-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに実施例A(86)からの1-｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-2-フルオロ-フェニル｝-シクロプロパンカルボニトリル(0.24 g, 0.65 mmol)を用いた。収率: 64 mg, 19%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.25 - 1.30(m, 2H), 1.42 - 1.68(m, 10H), 1.88 - 1.93(m, 2H), 2.30(p, J = 8.59 Hz, 1H), 2.44 - 2.73(m, 10H), 4.05(d, J = 3.03 Hz, 2H), 6.76 - 6.84(m, 3H), 7.09 - 7.22(m, 1H).
実施例Ｂ(77): 3-ベンジル-6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 DBU(28.6ul, 0.191mmol)をアルゴン雰囲気下、ベンゼン(1.9ml)中の6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(55mg, 0.174mmol, 以下に記載)の溶液に添加した。次いで、ベンジルブロミド(21μl, 0.174mmol)を添加した。反応混合物を室温で、20分間攪拌し、引き続きヨウ化ナトリウムの５個の結晶を添加した。反応混合物をさらに24時間攪拌し、この後、混合物をセライトのプラグを通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、そして残留物を分取HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(9.0mg)。
1H NMR(CDCl3): δ1.43-1.80(bm, 8H), 2.20(m, 2H), 2.24(m, 1H), 2.72(m, 2H), 3.06(m, 3H), 3.30(m, 1H), 3.76(m, 4H), 6.72(d, J = 8.64 Hz, 2H), 6.78(d, J = 8.64 Hz, 2H), 6.94(m, 3H), 7.23(m, 2H). 正確な質量: 計算値, 406.51; 実験値, 406.21.
工程１: 6-シクロペンチル-6-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例Ａ(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-1-メトキシ-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
実施例B(78): 3-ベンジル-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル] -6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 DBU(28.6μl, 0.191mmol)を、アルゴン雰囲気下、ベンゼン(2.0 ml)中の6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(60.6mg, 0.172mmol)の溶液に添加した。次いでベンジルブロミド（20.5μl, 0.172mmol）を加えた。反応混合物を室温で、20分間攪拌し、引き続きヨウ化ナトリウムの５個の結晶を添加した。反応混合物をさらに24時間攪拌し、この後、混合物をセライトのプラグを通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、そして残留物を分取HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(11.1mg)。
1H NMR(CDCl3): δ1.40-1.90(bm, 8H), 2.21(m, 3H), 2.74(m, 2H), 3.01(t, J = 3.10Hz, 1H), 3.10(t, J = 3.10Hz, 1H), 3.72(d, J = 2.07 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 6.91(d, J = 2.24 Hz, 1H), 7.17(m, 3H), 7.30(m, 4H). 正確な質量: 計算値, 440.96; 実験値, 440.18.
工程１:｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例Ａ(82)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-メトキシ-ベンゼンを上記実施例の工程1における2-ブロモピリジンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.41-1.86(brm, 8H), 1.96(m, 2H), 2.29(t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61(t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.89,(s, 3H), 6.45(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.0(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15(brs, 1H).
ESIMS(MH+): 351.8
実施例Ｂ(79): 3-アリル-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチ
ルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(78)と同様に製造したが、ここでアリルブロミドをその実施例におけるベンジルブロミドの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.95(bm, 8H), 2.19(m, 3H), 2.45(m, 1H), 2.65(m, 3H), 3.01(t, J = 3.10Hz, 1H), 3.10(t, J = 2.56Hz, 2H), 3.14(m, 1H), 3.89(s, 3H), 5.35(m, 2H), 6.01(m, 1H), 6.85(d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.17(m, 2H). 正確な質量: 計算値, 390.90; 実験値, 390.16.
実施例Ｂ(80): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-(ピリジン-3-イルメチル)ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 DBU(55μl, 0.367mmol)をアルゴン雰囲気下、ベンゼン(16.0 ml)およびアセトニトリル(3ml)中の6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(58.6mg, 0.167mmol)の溶液に添加した。次いで、3-(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリド(27.4mg, 0.167mmol)を添加した。反応混合物を室温で、24時間攪拌し、この後、混合物をセライトのプラグを通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、そして残留物を分取HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(8.60mg)。
1H NMR(CDCl3): δ1.40-1.80(bm, 8H), 1.90(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.51(m, 3H), 2.74(d, J = 17.27 Hz, 1H), 3.74(m, 3H), 3.85(s, 3H), 6.73(d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.89(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.92(m, 1H), 8.26(s, 1H), 8.55(s, 1H).
実施例Ｂ(81): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-(ピリジン-2-イルメチル)ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(80)と同様に製造したが、ここで2-(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリドをその実施例における3-(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリドの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.30-1.80(bm, 8H), 1.97(m, 3H), 2.37(m, 2H), 2.57(m, 3H), 2.69(s, 1H), 2.75(s, 1H), 3.87(s, 3H), 6.83(d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.97(d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.43(d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.74(t, J = 7.68 Hz, 1H), 8.40(d, J = 4.80 Hz, 1H). 正確な質量: 計算値, 441.95; 実験値, 441.17.
実施例Ｂ(82): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-(ピリジン-4-イルメチル)ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(80)と同様に製造したが、ここで4-(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリドをその実施例における3-(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリドの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.25-1.80(bm, 8H), 1.97(m, 3H), 2.33(m, 2H), 2.52(m, 3H), 2.77(d, J = 16.95 Hz, 1H), 3.74(s, 1H), 3.83(s, 3H), 6.80(d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.93(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.39(bs, 2H), 8.50(bs, 2H).
実施例Ｂ(83): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメチル)ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 炭酸カリウム(35.4mg, 0.256mmol)をアセトン(40mL)中の6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(30mg, 0.085mmol)、2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン(17.2mg, 0.103mmol)およびナトリウムイオジド(5結晶)の溶液に添加した。反応混合物を24時間還流攪拌し、この後、混合物をpH = 3に酸性化し、そして生成物を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(8.8mg)。
1H NMR(CDCl3): δ1.40-1.88(bm, 11H), 2.24(m, 2H), 2.48-2.59(bm, 3H), 3.79(s, 3H), 4.03(d, J = 14.08 Hz, 1H), 4.18(d, J = 14.08 Hz, 1H), 6.94(d, J = 1.60 Hz, 2H), 7.03(d, J = 1.60 Hz, 2H), 8.08(s, 1H), 8.82(bs, 1H), 8.85(bs, 1H). 正確な質量: 計算値, 481.97; 実験値, 481.18.
実施例Ｂ(84): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(127mg, 0.362mmol)をジメトキシエチレングリコール(1.8ml)および水(1.8ml)の混合物中に溶解した。この溶液を80oCまで加熱した。次いで、炭酸ナトリウム(42.2mg, 0.398mmol)を混合物に添加し、引き続き2-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(42.2mg, 0.398mmol)を添加した。反応混合物を80oCで、５時間攪拌し、この後、混合物をpH 5に酸性化し、そして生成物を酢酸エチル(3 x 25ml)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を真空で濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(13.5mg)。
1H NMR(CDCl3): δ1.30-1.80(bm, 11H), 2.22(m, 1H), 2.50(t, J = 8.29 Hz, 2H), 2.92(d, J = 8.10 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.26(d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.87(d, J = 2.26 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.00(d, J = 2.07 Hz, 2H), 7.44(m, 3H), 7.54(m, 1H), 7.84(m, 1H). 正確な質量: 計算値, 495.01; 実験値, 494.20.
実施例Ｂ(85): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-(キノリン-2-イルメチル)ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(84)と同様に製造したが、ここで2-(クロロメチル)キノリンヒドロクロリドをその実施例における2-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.44-1.80(bm, 8H), 2.20(m, 3H), 2.72(m, 2H), 3.01(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.72(d, J = 4.10 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 6.91(m, 1H), 7.17(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.82(t, J = 8.66 Hz, 2H), 8.09(bs, 1H). 正確な質量: 計算値, 492.01; 実験値, 491.19.
実施例Ｂ(86): 6-シクロペンチル-6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-[2-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-アセチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 CH2Cl2(1.5 mL)中の以下の工程2からの6-シクロペンチル-6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(52 mg, 0.15 mmol)、トリエチルアミン(0.075 mL, 0.68 mmol)および(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-酢酸(0.027 g, 0.196 mmol)の溶液に、DMAP(1 mg)およびEDC(37 mg, 0.196 mmol)を添加した。反応物を室温で、18時間攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈した。有機物を水で洗浄し、そしてこの層を分離した。有機層を真空下、乾燥させ、次いで分取HPLCにより精製し、所望の化合物を得た(26.2 mg, 37%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.47 - 1.75(m, 8H), 1.85 - 1.91(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.26 - 2.32(m, 1H), 2.48 - 2.53(m, 2H), 2.71(d, J = 18.09 Hz, 1H), 2.86(d, J = 18.09 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.40 - 4.57(m, 2H), 6.00(s, 1H), 6.31 - 6.36(m, 2H), 6.91(d, J = 7.91 Hz, 1H).
工程1: 3-[2-(2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-1-シクロペンチルプロパン-1-オン
Figure 0003940430
 無水エタノール(81 mL)中の2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(10.27 g, 45 mmol)およびメチルシクロペンチルケトン(6.06 g, 54 mmol)の溶液を5 M NaOH(水溶液)(18 mL, 90 mmol)で処理し、そして混合物を室温で、18時間攪拌した。揮発物を真空除去した。残留物をエーテル(100 mL)で抽出し、そして抽出物を水(3 x 60 mL)、次いでブラインで洗浄した。エーテル溶液をMgSO4により乾燥させ、ろ過し、そして真空濃縮し、粗製収率14.63
gで、中間体カルコンを得た。粗製中間体(14.52 g)を酢酸エチル110 mL中に溶解し、酸化白金(5モル％)で処理し、そして1 atmのH2で、室温で一晩攪拌した。Ptをファインフリット漏斗を通してろ過し、そして黒色残留物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、黄色がかった樹脂状物を得た。この樹脂状物をシリカゲルおよび6:1へキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフにかけ、無色油状物としてケトン6.02 g(41%)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ1.48-1.81(m, 8H), 2.67(m, 2H), 2.80(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.75(s, 3H), 6.37(dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.41(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.00(d, 1H, J = 8.1 Hz). MS(APCI)C16H22O3についての計算値: 262.2; 実験値(M+H+): 263.1.
工程２: 6-[2-(2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 メチルアセトアセテート(1.63 mL, 15.1 mmol)を乾燥THF(42 mL)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。NaH(鉱油中の60%、0.604 g, 15.1 mmol)を慎重に添加し、そして反応混合物を20分間攪拌した。へキサン中のBuLiの溶液(1.6 M, 9.44 mL, 15.1 mmol)を滴下し、そして生じた混合物をさらに20分攪拌した。THF(37 mL)中の上記の工程1からの3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-シクロペンチルプロパン-1-オン(2.33 g, 7.55 mmol)の溶液を滴下した。１時間攪拌後、反応混合物を飽和水溶性NH4Cl (100 mL)でクエンチし、そしてEt2O(600 mL)で抽出した。有機相をMgSO4により乾燥させ、そして蒸発させた。次いで、残留物を0.1M NaOH(370 mL)およびTHF(37 mL)の混合物中で一晩撹拌した。10%KHSO4水溶液（50 mL)の添加後、生じた混合物を30分攪拌し、次いでEt2O(600 mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の50% EtOAc)により精製し、白色泡状物として生成物(1.54 g, 52%)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ1.43(m, 2 H), 1.78(m, 8 H), 2.33(m, 1H), 2.58(m, 2H), 2.78(s, 2H), 3.43(s, 2H), 3.78(s, 6H), 6.37(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.93(d, 1H, J = 7.93 Hz).MS(APCI)C20H26O5についての計算値: 346.2; 実験値(M+1): 347.0.
実施例Ｂ(87): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イル-アセチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 標題化合物を実施例B(86)と同様に合成したが、(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-酢酸の代わりにピリジン-2-イル-酢酸(22 mg, 0.16 mmol)を用い、そして以下の工程2から6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(63 mg, 0.123 mmol)を6-シクロペンチル-6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。収率= 32 mg, 55%収率.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.41 - 1.74(m, 8H), 1.92 - 1.98(m, 2H), 2.40(p, J = 8.00 Hz, 1H), 2.56 - 2.62(m, 2H), 2.69(d, J = 17.27 Hz, 1H), 2.87(d, J = 17.27 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 4.40(s, 2H), 6.84(d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.67(d, J = 6.72 Hz, 1H), 8.51(d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.58(s, 1H).
工程１: 3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 アルゴン下、室温で、無水N-メチルピロリジノン(3.0 mL)中の4-ブロモ-2-クロロアニソール(0.50 g, 2.61 mmol)および1-シクロペンチル-2-プロペン-1-オール(1.5 eq, 0.49
g, 3.88 mmol)の磁気攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム(1.2 eq, 0.26 g, 3.10 mmol)、引き続きジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02 eq, 36.7 mg, 0.05 mmol)を添加した。生じた混合物を油浴中で140℃まで加熱し、そして４時間保持した。生じた暗色反応混合物を室温まで冷やし、そして水(50 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。この有機物を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の1%〜10% EtOAc)により精製し、わずかに黄色の油状物として中間体ケトンを得た(0.49 g, 79%)。
工程２: 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(86)、工程2と同様に製造したが、上記の工程1からの3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンを3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-シクロペンチルプロパン-1-オンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.41-1.86(brm, 8H), 1.96(m, 2H), 2.29(t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61(t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.81(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.89,(s, 3H), 6.45(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.0(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15(brs, 1H).
ESIMS(MH+): 351.8
実施例Ｂ(88): 3-アセチル-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 標題化合物を実施例B(87)と同様に合成したが、ピリジン-2-イル-酢酸の代わりに酢酸(0.009 mL, 0.155 mmol)を用いた。収率 = 18.4 mg, 38%収率,
1H NMR(CDCl3) δ: 1.57 - 1.77(m, 8H), 1.94 - 2.00(m, 2H), 2.35(p, J = 8.64 Hz, 1H), 2.59 - 2.64(m, 5H), 2.68 - 2.90(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.84(d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.16(s, 1H).
実施例Ｂ(89): 7-[(6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル]-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(54)で記載されるように製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]-エチル｝-ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(実施例B(69)の工程3に記載)を6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして7-(クロロメチル)-3-メチル-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン(次の文献記載の手順に従って製造: Doria, G.; Passarotti、C.; Sala、R.; Magrini、R.; Sberze, P.; Tibolla, M.; Cesarani、R.; Arcari, G.; Castello、R.; Toti, D. Farmaco Ed. Sci. 1985, 40, 885)を6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.55(m, 8 H)1.94(m, 2 H)2.33(m, 1 H)2.44(d, J=1.7 Hz, 2 H)2.58(s, 3 H,)2.58(1 H 一重項下に覆われる)2.71(d, J=18.0 Hz, 1 H)3.38(dd,
J=15.0, 6.0 Hz, 2 H)5.77(s, 1 H)6.90(m, 1 H)7.10(m, 3 H)7.27(s, 1 H)7.44(t, J=7.74 Hz, 1 H). MS(APCI)C27H27F3N2O4Sについての計算値: 532.16; 実験値(M + H+)533.0.
実施例Ｂ(90): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(54)で記載されるように製造したが、ここで2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン(以下に記載)を6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用い、但し、A: H2O/0.05% TFA, B: CAN/0.05% TFAの勾配を用いてPhenomenex Synergi 4u Hydro-RP 21.2 ID x 150 mmカラムで精製した。勾配は、30 mL／分の流量で、６分間のB 5-40%、次いで、９分間のB 40-70%からなり、そして260 nmのUVを用いて画分を回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)d 1.55(m, 8 H)1.79(m, 2 H)2.25(m, 1 H)2.43(m, 2 H)2.45(1H, DMSOとオーバラップ)2.67(d, J=17.56 Hz, 1 H)3.60(s, 2 H)3.67(s, 3 H)3.77(s, 3 H)6.62(s, 1 H)6.93(dd, J=6.80, 4.15 Hz, 1 H)7.04(s, 1 H)7.44(s, 1 H)8.37(dd, J=4.15, 1.89 Hz, 1 H)8.77(dd, J=6.80, 1.89 Hz, 1 H). MS(APCI)C27H30ClN3O5についての計算値: 511.19; 実験値(M + H+)512.0.
工程１: 2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン
Figure 0003940430
 無水DME(70 mL)中の2-アミノピリジン(19.02 g, 0.2 mol)の溶液を1,3-ジクロロアセトン(25.39 g, 0.2 mol)に添加し、還流コンデンサーおよびN2ラインを装備した250-mLの3頸丸底フラスコ中でスラリーを形成させた。混合物を65℃で、18時間加熱し、80℃まで３時間温め、そして2時間にわたって室温に冷ました。DMEを真空除去し、そしてH2Oを添加し、生じた固体を溶解した。飽和NaHCO3を添加し、溶液をpH8の塩基性にし、そして酢酸エチルを用いて生成物(3 x 300 mL)を抽出した。両方の相をフリーザーに一晩保存した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、橙色固体を得た。水層を酢酸エチル(2 x 200 mL)、次いでCH2Cl2(2 x 200 mL)で再び抽出し、そしてこれらの有機層をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして橙色固体に濃縮した。２つの固体を合わせ、そして熱いCH2Cl2中の5-10% MeOHに溶解し、そして冷ました。生じた橙色結晶をろ過し、そして冷CH2Cl2で洗浄した。少量のエーテルを母液に添加し、そしてかきとり、そしてフリーザー中に置いた。生じた固体を冷やしてろ過し、そして冷エーテルで洗浄した。固体の２つのバッチを合わせ、そして真空オーブンで乾燥させ、所望の生成物4.93 g(14%)を得た。
1H NMR(CDCl3) d 4.78(s, 2 H)6.87(dd, J=6.6 Hz, J=4.3 Hz, 1 H)7.61(s, 1 H)8.45(d,
J=6.8 Hz 1 H)8.53(d, J=1.9 Hz, 1 H). MS(APCI)C7H6ClN3についての計算値: 167.60; 実験値(M + H+)168.0.
実施例Ｂ(91): 6 N-[4-(2-｛2-シクロペンチル-5-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-エチルフェニル]-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)と同様に製造したが、ここで｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-エチルフェニル｝-N-メチルメタンスルホンアミド(実施例A(87)に記載)をその実施例の最終工程における6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.20(t, J = 7.54 Hz, 3H), 1.40-1.80(brm, 8H), 2.59(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.67(m, 5H), 2.79(m, 5H), 2.95(m, 5H), 3.20(m, 5H), 6.54(d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.98(d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.07(m, 1H).分析 C30H39O5N5Sについての計算値: C, 61.94; H, 6.75, N, 12.04. 実験値: C, 61.64; H, 6.46, N, 12.13.
実施例Ｂ(92): 2-[4-(2-｛2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-[(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メチル]-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェニル]-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(75)と同様に製造したが、ここで1-メチル-1H-インドールe-5-カルバルデヒドをその実施例の最終工程における5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-D6, 300 MHz) δ(ppm): 1.20-1.60(m, 8 H), 1.69(s, 6 H), 1.80-1.89(m,
2 H), 2.27-2.36(m, 1 H), 2.45-2.55(m, 1 H), 2.74-2.80(m, 1 H), 3.32(s, 2 H), 3.50-3.68(m, 2 H), 3.73(s, 3 H), 6.24(d, J=3.01 Hz, 1 H), 6.78(dd, J=8.10, 0.94 Hz, 1 H), 6.95-7.05(m, 2 H), 7.16-7.26(m, 3 H), 7.32(s, 1 H). HRMS C32H36FN2O3(M+H+)についての計算値: 512.2705. 実験値: 512.2710.
実施例Ｂ(93): 2-(4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-5-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル｝-2-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(75)と同様に製造したが、ここで1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドをその実施例の最終工程における5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ(ppm)1.25-1.65(m, 8 H), 1.71(s, 6 H), 1.85-1.91(m, 2 H), 2.28-2.35(m, 1 H), 2.54-2.60(m, 3 H), 2.66-2.72(m, 1 H), 3.29-3.34(m, 2 H), 6.97(d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.08(dd, J=13.19, 1.13 Hz, 1 H), 7.35(m, 3 H). 分析. C26H30N3O3F・0.5H2Oについての計算値: C, 67.80; H, 6.79; N, 9.12. 実験値: C, 67.98;
H, 6.63; N, 9.22.
実施例Ｂ(94): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されたMe2NHBH3方法を用いて、6-シクロペンチル-6-[2-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(93): )を5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): d 1.23(t, 6H, J = 5.6 Hz), 1.45-1.87(br m, 8H), 2.14(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.50 - 2.71(m, 10H), 2.88(d, 1H, J = 17.0 Hz), 3.26(m, 1H), 3.84(d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.94(d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.78(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.00(s, 1H), 7.16(s, 1H), 9.11(s, 1H), 11.00(br s, 1H). ESIMS: (M +
H)+ 505.25.
実施例Ｂ(95): 6-[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されたMe2NHBH3方法を用いて、6-[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(95)))を5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): d 1.32-1.63(br m, 8H), 2.02(m, 2H), 2.34 - 2.50(m, 10H), 2.72(d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.65(d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.76(d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.81(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.96-6.99(m, 2H), 7.07(s, 1H), 9.82(s, 1H), 10.85(br s, 1H). 分析C26H29N4O4Cl・0.2 H2Oについての計算値: C, 62.38; H, 5.92; N, 11.19. 実験値: C, 62.35; H, 5.96; N, 10.98.
実施例Ｂ(96): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例A(96))を5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): d 1.06(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.40-1.70(br m, 8H), 2.08(m, 2H), 2.45 - 2.54(m, 12H), 2.76(d, 1H, J = 17.0 Hz), 3.68 - 3.85(m, 5H), 6.81(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.94(s, 1H), 7.00 - 7.04(m, 2H). ESIMS: (M + H)+ 505.20.
実施例Ｂ(97): 6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(0.11g, 0.63mmol)をMeOH(5 mL)中の6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.2g, 0.53 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いでボラン-ジメチルアミン錯体(47mg, 0.80mmoL)で処理した。15時間後、反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてCH2Cl2中の10% MeOHで抽出した。合わせた有機物層を濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、生成物を得た(50mg, 17%収率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ0.98(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.27-1.59(br m, 8 H), 2.00(m, 2 H), 2.33-2.49(m, 12 H), 2.62(d, J=17.0 Hz, 1 H), 3.59(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.61(s, 3 H), 3.69(d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.91(s, 1 H), 6.92(s, 1 H), 7.00(s, 1 H). MS: C29H36N4O4Cl(M + H+)539.15.
工程４：化合物6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの製造
Figure 0003940430
 メチルアセトアセテート(1.11mL, 10.2mmol)をTHF(15ml)中のNaH(0.4 g, 10.2 mmol, 鉱油中の60%分散)の冷0℃懸濁液に添加した。30分後、n-BuLi(4.08mL, 10.2mmol, ヘキサン中の2.5M)を添加した。生じたジアニオンをさらに30分間攪拌し、次いでTHF(3ml)中の3-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(1.0g, 3.4mmol)の溶液で処理した。0℃で、４時間攪拌後、反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして黄色油状物に濃縮し、これをさらに精製することなく用いた。
この油状物をメタノール(10mL)中に溶解し、炭酸カリウム(1.4g, 10.2 mmol)で処理し、そしてN2下、90分間還流した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜30% EtOAc)により精製し、ガムとして表題化合物を得た(0.25 g, 20%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.21(t, J=7.6 Hz, 3 H)1.42-1.78(m, 8 H), 1.92(m, 2 H), 2.27(m, 1 H), 2.57-2.69(m, 4 H), 2.76(m, 2 H), 3.43(s, 2 H), 3.81(s, 3 H), 6.85(s, 1 H), 6.99(s, 1 H).
工程３：化合物3-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの製造
Figure 0003940430
 N-メチルピロリジノン(15mL)中の5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼン(2g, 8mmol)、1-シクロペンチル-2-プロペン-1-オール(1.31g, 10.4mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(110 mg, 0.16 mmol)、および重炭酸ナトリウム(0.81 g, 9.6 mmol)の混合物をN2下、５時間、140℃まで加熱した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮して黒色油状物とした。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)により精製し、所望の生成物(1.9g, 82%)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.20(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.53-1.81(m, 8 H), 2.65(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.74(m, 2 H), 2.79-2.87(m, 3 H), 3.81(s, 3 H), 6.90(s, 1 H), 7.03(m, 1 H).
工程２:化合物5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの製造
Figure 0003940430
 炭酸カリウム(3.9g, 28mmol)、引き続きヨウ化メチル(0.58mL, 9.3mmol)をDMF(10mL)中の4-ブロモ-2-クロロ-6-エチル-フェノール(2.2g, 9.3mmol)の溶液に添加した。混合物を20時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。粗製黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜3% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(2.1g,
91%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.22(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.66(q, J=7.6 Hz, 2 H),
3.82(s, 3 H), 7.22(s, 1 H), 7.37(s, 1 H).
工程１：化合物4-ブロモ-2-クロロ-6-エチル-フェノールの製造
Figure 0003940430
 水酸化ナトリウム(1.2g, 30mmol)およびヒドラジン一水和物(1.75mL, 36mmol)をトリエチレングリコール(15mL)中に溶解された5'-ブロモ-3'-クロロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン(3g, 12mmol)の溶液に添加した。反応混合物を160℃まで72時間加熱し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)により精製し、表題化合物を得た(2.34 g, 83%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.22(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.65(q, J=7.6 Hz, 2 H), 5.55(s, 1 H), 7.17(s, 1 H), 7.31(s, 1 H).
実施例Ｂ(98): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで2-ブロモ-4-エチル-フェノール(以下の工程1から)をその実施例における4-ブロモ-2-クロロ-6-エチル-フェノールの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.16(t, J=7.58 Hz, 3 H), 1.46-1.77(m, 8
H), 2.00(m, 1H), 2.16(m, 1 H), 2.45-2.63(m, 12 H), 2.80(d, J=17.2 Hz, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.76(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.86(d, J=16.4 Hz, 1 H), 6.85(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.99(s, 1H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.08(s, 1H). MS: C29H37N4O4(M + H+)505.25.
工程１:化合物2-ブロモ-4-エチル-フェノールの製造
Figure 0003940430
 臭素(11.6mL, 0.23mol)をCH2Cl2(125mL)中に溶解された4-エチルフェノール冷0℃溶液(25g, 0.21mol)にゆっくり添加した。添加が終わった後、反応混合物を５分間攪拌し、次いで1N NaOHでクエンチした。反応混合物をH2Oで希釈し、そして層を分離した。有機層を橙色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜5% EtOAc)による精製により透明油状物として表題化合物を得た (42g, 98%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.20(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.58(q, J=7.5 Hz, 2 H), 5.36(s, 1 H), 6.93(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.28(s, 1 H).
実施例Ｂ(99): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(4-エトキシ-3-エチル-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-1-エトキシ-2-エチル-ベンゼン(以下の工程2から)をその実施例における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ0.90(t, J=7.3 Hz, 3 H),
1.16(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.23-1.53(br m, 8 H), 1.92(m, 2 H), 2.22-2.42(m, 12 H),
2.64(d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.56(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.66(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.82(d, J=7.3 Hz, 2 H), 6.63(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77(s, 1 H), 6.82(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.88(s, 1 H), 10.67(s, 1H).分析 C30H38N4O4についての計算値: C, 68.63; H, 7.30; N 10.67. 実験値: C, 68.73; H, 7.22; N, 10.60.
工程２：化合物4-ブロモ-1-エトキシ-2-エチル-ベンゼンの製造
Figure 0003940430
 炭酸カリウム(3.3g, 23.6mmol)、引き続きヨードエタン(0.63mL, 7.9mmol)をDMF(10mL)中の4-ブロモ-2-エチル-フェノール(1.6g, 7.9mmol)の溶液に添加した。この混合物を20時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。粗製黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン)により精製し、所望の生成物を得た(1.3 g, 72%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.18(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.41(t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.60(q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.99(q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.68(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.24(m, 2 H).
工程１：化合物4-ブロモ-2-エチル-フェノールの製造
Figure 0003940430
 CHCl3(100mL)中の三臭化テトラブチルアンモニウム(19.7g, 41mmol)の溶液をCHCl3(150mL)中に溶解された2-エチルフェノール(5g, 41mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの5%溶液(150 mL)でクエンチした。この二相の混合物を30分間攪拌し、次いで、層を分離した。有機層を1N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(8.1g, 98%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.22(t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.60(q, J=7.5 Hz, 2 H), 6.64(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.17(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.24(d, J=2.5 Hz, 1 H).
実施例Ｂ(100): 6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例8)を6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.46-1.75(m, 8 H), 2.14(m, 2H), 2.44-2.64(m, 12 H), 2.83(d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.78(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.88(d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.94(s, 1 H), 7.05(s, 1 H), 7.10(s, 1 H), 6.86(s, 1 H), 10.90(s, 1 H).分析 C28H33N4O4Cl.H2Oについての計算値: C, 61.93; H, 6.50; N 10.32. 実験値: C, 62.02; H, 6.29; N, 10.13.
実施例Ｂ(101): 6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 トリフルオロ酢酸(0.07mL, 0.88mmol)をCH2Cl2(4mL)中に溶解した6-｛2-[3-クロロ-5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.2g, 0.44mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で、２時間攪拌し、次いでH2OとEtOAcとの間にとの間に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして油状物に濃縮した。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜30% EtOAc)により精製し、固体として表題化合物を得た(0.12g, 75%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.21(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.58-173(br m, 8 H), 1.92(m, 2 H), 2.26(m, 1 H), 2.57(m, 2 H), 2.65(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.76(s, 2 H), 3.43(s, 2 H), 5.47(s, 1 H), 6.81(s, 1 H), 6.95(s, 1 H). MS: C20H24O4Cl(M - H)363.10.
工程２：化合物6-｛2-[3-クロロ-5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの製造
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｂ(97)と同様に製造したが、ここで5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼン(以下の工程1から)をその実施例における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.21(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.32-180(br m, 8 H), 1.92(m, 2 H), 2.26(m, 1 H), 2.59(m, 2 H), 2.69(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.76(s, 2 H), 3.40(s, 3 H), 3.43(s, 2 H), 3.61(m, 2 H), 3.98(m, 2 H), 5.14(s, 2 H), 6.86(s, 1 H), 7.00(s, 1 H).
工程１：化合物5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンゼンの製造
Figure 0003940430
 THF(10mL)中に溶解された4-ブロモ-2-クロロ-6-エチル-フェノールの溶液をTHF(20ml)中のNaH(0.43 g, 10.8 mmol, 鉱油中の60%分散)の冷0℃懸濁液に添加した。添加終了後、反応混合物を室温に温め、そして30分間攪拌した。2-メトキシエトキシメチルクロリド(1.34mL, 11.7mmol)を添加し、そして反応物を15時間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして黄色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)による精製により、透明油状物として表題化合物を得た(2.4g, 76%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.21(t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.70(q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.40(s,
3 H), 3.61(m, 2 H), 3.98(m, 2 H), 5.15(s, 2 H), 7.24(s, 1 H), 7.37(s, 1 H).
実施例Ｂ(102): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-エチル-1-イソプロポキシ-ベンゼン(以下の工程1から)をその実施例の5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.20(d, J=6.1 Hz, 6 H), 1.34-1.63(m, 8 H), 2.03(m, 2 H), 2.40-2.51(m, 12 H),
2.72(d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.66(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.77(d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.46
(m, 1 H), 6.76(d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.88(s, 1 H), 6.92(d J=8.1 Hz, 1 H), 6.99(s, 1 H), 10.81(s, 1 H). MS: C31H40N4O4(M + H+)533.30.
工程１：化合物4-ブロモ-2-エチル-1-イソプロポキシ-ベンゼンの製造
Figure 0003940430
 炭酸カリウム(3.1g, 22.4mmol)、引き続き2-ヨードプロパン(0.75mL, 7.5mmol)をDMF(10mL)中の4-ブロモ-2-エチル-フェノール(1.5g, 7.5mmol )の溶液に添加した。混合物を60℃で、20時間加熱し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。粗製黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン)により精製し、所望の生成物を得た(1.35g, 75%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.16(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.32(d, J=6.1 Hz, 6 H), 2.58(q, J=7.6 Hz, 2 H), 4.49(m, 1 H), 6.70(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.23(m, 2 H).
実施例Ｂ(103): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロパン-1-オンをその実施例における3-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.16-1.54(m, 8 H), 1.83(m, 2 H), 2.20-2.35(m, 10 H), 2.56(d, J=17.4 Hz, 1 H), 3.49(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.51(s, 3 H), 3.59(d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.82(m, 2 H), 6.82(s, 1 H), 7.03(t, J=8.6 Hz, 1 H), 10.81(s, 1 H).分析 C27H31N4O4Fについての計算値: C, 65.57; H, 6.32; N 11.33. 実験値: C, 65.53; H, 6.34; N, 11.34.
工程２：化合物1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロパン-1-オンの製造
Figure 0003940430
 Ba(OH)2(0.2g, 1.2mmol)をEtOH(10mL)中に溶解された2-フルオロ-4-メトキシ ベンズアルデヒド(0.91g, 5.9mmol)および1-シクロペンチル-エタノン(1g, 8.9mmol)の溶液に添加した。反応混合物を一緒に20時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)により黄色油状物として1-シクロペンチル-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-プロペン-オンを得て、これはいくらかの未反応のアルデヒドで汚染されている。
粗製油状物をEtOH中に溶解し、そして10 wt % Pd/C(0.25g, Degussaタイプ)を添加した
。この混合物をH2のバルーン下、30分間攪拌し、次いでセライトのパッドによりろ過し、EtOACで洗浄した。ろ液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜20% EtOAc)により精製し、油状物として表題化合物を得た(0.57g, 39%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.53-1.80(m, 8 H), 2.73(m, 2 H), 2.84(m, 3 H), 3.77(s, 3 H),
6.56-6.62(m, 2 H), 7.08(t, 1 H).
工程１：化合物1-シクロペンチル-エタノンの製造
Figure 0003940430
 シクロペンチルマグネシウムブロミド(250mL, 0.5mol, THF中の2M溶液)をTHF(100mL)中に溶解された無水酢酸(39 mL, 0.42mol)の冷-78℃溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そしてエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして黒色油状物に濃縮した。減圧蒸留により、黄色油状物として生成物を得た(16g, 33%収率)。1H NMR(CDCl3): δ1.55 - 1.84(br m, 8H), 2.16(s, 3H), 2.87(m, 1H).
実施例Ｂ(104): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例C(112)と同様に製造したが、但し6-シクロペンチル-6-｛2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを2-[4-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。生じたものは白色固体であった。1H NMR(300 MHz、CDCl3): δ: 1.20(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.52-1.81(m, 9H), 2.04(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.62(m, 10H), 2.79(s, 3H), 4.05(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.25(m, 4H),4.12(d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.98(m, 3H).
実施例Ｂ(105): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例C(112)と同様に製造したが、但し6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを2-[4-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。生じたものは白色固体であった。1H NMR(CDCl3): δ: 1.44-1.92(brm, 8H), 2.05(m, 2H), 2.35(m, 1H)2.44-2.88(m, 11H), 4.05(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.99(m, 2H), 7.15(d, J = 7.5 Hz, 1H).
実施例Ｂ(106): [4-(2-｛2-シクロペンチル-5-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル｝エチル)-2-フルオロフェノキシ]アセトニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(131)と同様に製造したが、ここで｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェノキシ｝アセトニトリル(以下の工程3から)を6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-｛メチル[メチル(ジメチレン)-6-スルファニル]アミノ｝フェニル)エチル] ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ1.40-2.24(brm, 7H), 2.0-2.18(m, 5H), 2.63(s, 3H); 2.74(m, 5H), 3.20(m, 2H), 4.00(s, 2H); 4.74(s, 2H); 6.77-7.10(m, 4H).
工程3：｛4-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-2-フルオロフェノキシ｝アセトニトリル
Figure 0003940430
 メチルアセトアセテート(3.2mL, 29.4mmol)をTHF(50ml)中のNaHの0℃に冷却した懸濁液(1.17 g, 29.4 mmol, 鉱油中の60%分散)に添加した。30分後、n-BuLi(11.7mL, 29.4mmol,
ヘキサン中の2.5M)を添加した。生じたジアニオンをさらに30分間攪拌し、次いでTHF(30ml)中の[4-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-2-フルオロ-フェノキシ]-アセトニトリル(2.7g, 9.8mmol )の溶液で処理した。0℃で、４時間攪拌後、反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮し、これをさらに精製することなく用いた。
この油状物をトルエン(10mL)中に溶解し、そしてOtera触媒(100mg)で処理した。反応混合物をN2下、30分間、80℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてCH2Cl2から結晶化し、表題化合物を得た(0.2 g, 24%収率)。MS(APCI): 358(M-H).
工程２：[4-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-2-フルオロ-フェノキシ]-アセトニトリル
Figure 0003940430
 N-メチルピロリジノン(20mL)中の(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)アセトニトリル(2.5g, 10.8mmol)、1-シクロペンチル-2-プロペン-1-オール(2.0g, 16.2mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(151 mg, 0.22 mmol)、および重炭酸ナトリウム(1.08 g, 12.9 mmol)の混合物をN2下、５時間、140℃に加熱した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黒色油状物に濃縮した。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜へキサン中の10% EtOAc)により精製し、所望の生成物を得た(2.7g, 93%)。1H
NMR(CDCl3): δ1.52-1.83(m, 8H), 2.75(m, 2H), 2.85(m, 3H), 4.80(s, 2H), 6.92-7.06(m, 3H).
工程１：(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)アセトニトリルの製造
Figure 0003940430
 ブロモアセトニトリル(1.81ml, 0.026M)をDMF(50mL)中の4-ブロモ-2-フルオロフェノール(5.0g, 0.026M)および炭酸カリウム(3.54g, 0.026M)の溶液に添加した。反応物を12時間攪拌し、次いでジエチルエーテル(200ml)と水(200ml)との間に分配した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た(6.0 g)。1H NMR(CDCl3): δ4.84(s, 2H), 7.03-7.10(m, 2H), 7.21(m, 1H).
実施例Ｂ(107): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-シクロプロピル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 この化合物を実施例C(112)と同様に製造したが、但し6-シクロペンチル-6-[2-(3-シクロプロピル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンを2-[4-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリルの代わりに用いた。生じたものは白色固体であった。1H NMR(300 MHz、CDCl3): δ: 0.61(m, 2 H), 0.88(m, 2 H), 1.55(m, 8 H), 1.97(m, 2 H), 2.11(m, 1 H), 2.36(m, 1 H), 2.57(m, 5 H), 2.67(s, 3 H), 2.79(s, 3 H), 3.82(s, 3 H), 4.08(m, 2 H), 6.59(s, 1 H), 6.73(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 6.89(d, J = 8.3 Hz, 1 H).
実施例Ｂ(108): 6-シクロペンチル-6-[2-(3,5-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-エトキシ-ベンゼンを5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49-1.76(m, 8H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.22-2.31(m, 1H), 2.57-2.64(m, 2H), 2.75(d, J = 6 Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 4.07(q, J = 7 Hz, 2H), 7.07(s, 2H). ESIMS(M+H)+:400.
工程１：4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニルエチルエーテル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(125)における工程2と同様に製造したが、ここで5-ブロモ-1,3-ジクロロ-フェノールをその実施例における4-ブロモ-2-エチル-フェノールの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.46(t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.10(q, J = 7 Hz, 2H), 7.09(s, 2H).
実施例Ｂ(109): 4-｛3-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-プロピオニルアミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで4-(4-シクロペンチル-4-オキソ-ブチリルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(以下の工程2から)をその実施例の工程4における3-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパ-1-オンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.34(s, 9H), 1.35-1.61(m, 18H), 1.97-2.15(m, 4H), 2.49(s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.64-3.76(m, 5H), 7.03(s, 1H), 7.79(d, J = 7.5, 1H). ESIMS(M+H)+: 597.
工程２：4-(4-シクロペンチル-4-オキソ-ブチリルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)の工程4と同様に製造したが、ここで4-(4-シクロペンチル-4-オキソ-ブチリルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(以下の工程1に記載)をその実施例の工程3における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.24-1.42(m, 8H), 1.45(s, 9H), 1.59-2.32(m, 4H), 2.62(d, J = 16 Hz, 1H), 2.71(d, J = 16 Hz, 1H), 2.80-2.84(s, 9H), 3.39(d, J = 18 Hz, 1H), 3.56(d, J = 18 Hz, 1H), 3.86(m, 2H). MS(ESI):435(MH-).
工程１：4-(4-シクロペンチル-4-オキソ-ブチリルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0003940430
 アルゴン下、そして0℃まで冷却した無水CH2Cl2中の4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.3g, 1.49 mmol)の攪拌溶液に、4-シクロペンチル-4-オキソ-酪酸(0.31 g, 1.79 mmol)、EDC.HCl(0.35 g, 1.79 mmol)、HOBt(0.24 g, 1.79 mmol)、およびTEA(0.25 mL, 1.79 mmol)を添加した。生じた溶液を25℃で、一晩攪拌した。CH2Cl2を蒸発させ、そして残留物をEtOAcと1N HClとの間に分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥させた。この溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の80% EtOAc)により精製し、白色固体として所望の生成物が得られた(0.37 g, 71%)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.24-1.32(m,
2H), 1.45(s, 9H), 1.60-1.85(m, 11H), 2.41(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-3.04(m, 5H),
3.85-4.13(m, 2H), 5.65(s, 1H). MS(ESI):351(MH-).
実施例Ｂ(110): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(126)と同様に製造したが、ここで4-メチル-5-イミダゾール カル
ボキシアルデヒドをその実施例の6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.09(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.30-1.60(m, 8H), 1.80-1.85(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.22-2.31(m, 1H), 2.38-2.57(m, 5H), 2.71(d, J = 16 Hz, 1H), 3.46(m, 2H), 6.64-6.72(m, 3H), 6.79(s, 1H), 8.43(s,
1H). 分析 C25H32N2O4・1 HCl・0.25 H2Oについての計算値: C, 64.51; H, 7.25; N, 6.02. 実験値: C, 64.22; H, 7.31; N, 5.91. MS(ESI):425.2(M+H)+.
実施例Ｂ(111): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-3-(2-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(30)と同様に製造したが、ここで 2-エチル-5-ホルミル-4-メチルイミダゾールカルボキシアルデヒドをその実施例の6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.15(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 3H ), 1.40-1.75(m, 8H), 1.80-1.9(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.44-2.64(m, 6H), 2.74(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46(d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.70-6.81(m, 3H), 6.87(s, 1H). 分析 C27H36N2O4・1 H2Oについての計算値: C, 68.91; H, 8.14; N, 5.95. 実験値: C, 69.89; H, 7.91; N, 6.05. MS(ESI):453.2(MH+).
実施例Ｂ(112): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-｛2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程2から)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.17(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37-1.56(m, 8H), 1.96-2(m, 2H), 2.35-2.44(m, 10H), 2.67(d, J = 17 Hz, 1H), 3.59(d, J = 16 Hz, 1H), 3.71(d, J = 16 Hz, 1H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.93(d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.03(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.73(brs, 1H).分析 C28H34N4O4についての計算値: C, 68.55; H, 6.99; N, 11.42. 実験値: C, 68.70; H, 7.10; N, 11.52. MS(ESI):491.2(M+H)+.
工程２：6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)の工程4と同様に製造したが、ここで(R)1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール(以下の工程1に記載)をその実施例の工程3における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.48(d, J =
6.4 Hz, 3H), 1.52-1.79(m, 8H), 1.95(q, J = 17, 8.5Hz, 2H), 2.26-2.32(m, 1H), 2.68(t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.78(s, 2H), 3.42(s, 2H), 4.88(q, J = 13, 6.4Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.1 Hz, 2H).分析 C20H26O4・0.5H2Oについての計算値: C, 70.77; H, 8.02. 実験値: C, 70.37; H, 7.95. ESIMS(MH-): 329.
工程１：(R)1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール
Figure 0003940430
 表題化合物を以下の参考文献: Tetrahedron 2001, 57, 5027-5038に記載されたように製造した。
実施例Ｂ(113): 6-[2-(4-クロロ-3-エチル-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-1-クロロ-2-エチル-ベンゼン(以下の工程4から)をその実施例の工程3における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ1.21(t, J=7.3 Hz,
3 H), 1.49-1.80(br m, 8 H), 2.22(m, 2 H), 2.54-2.77(m, 12 H), 2.87(d, J=17.7 Hz, 1 H), 3.80(d, J=16.0 Hz, 1 H), 3.93(d, J=16.1 Hz, 1 H), 7.15(s, 1H), 7.22(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.27(s, 1H), 7.38(d, J=8.1 Hz, 1 H). 分析C28H33N4O3 .0.5H2Oについての計算値: C, 64.91; H, 6.62; N 10.82. 実験値: C, 64.93; H, 6.59; N, 10.50.
工程４：4-ブロモ-1-クロロ-2-エチル-ベンゼン
Figure 0003940430
 水酸化ナトリウム(0.39g, 9.6mmol)およびヒドラジン一水和物(0.56mL, 11.5 mmol)をトリエチレングリコール(5mL)中に溶解した1-(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノン(0.9g, 3.85 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を24時間、170℃に加熱し、次いで1N
HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜5% EtOAc)により精製し、表題化合物を得た(0.52 g, 62%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.23(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.72(q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.19(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.25(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.36(d, J=2.5 Hz, 1 H).
工程３：1-(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノン
Figure 0003940430
 ピリジニウムジクロマート(2.6g, 6.94 mmol)をCH2Cl2(20 mL)中の1-(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノール(1.09 g, 4.6 mmol)の溶液に添加した。反応物を15時間攪拌し、次いでさらにピリジニウムジクロマート(2.6g, 6.94 mmol)を添加した。さらに24時間後、セライトを添加し、そして混合物を20分間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を茶色油状物に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)により精製し、透明油状物として表題化合物を得た(0.92 g, 85%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ2.64(s, 3H), 7.29(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.51(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.66(d, J=2.3 Hz, 1 H).
工程２：1-(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノール
Figure 0003940430
 メチルリチウム(11.6mL, 16.3 mmol, エーテル中の1.4M)をTHF(40mL)中に溶解した5-ブロモ-2-クロロ-ベンズアルデヒドの-78℃に冷却した溶液(2.75g, 12.5 mmol)に添加した。反応混合物を15時間攪拌し、次いで飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして油状物に濃縮した。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10% EtOAc)により精製し、固体として表題化合物を得た(2.63g, 91%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ6.32(d, J=6.3 Hz, 3 H), 2.00(d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.24(m, 1 H), 7.19(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.33(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.75(d, J=2.5 Hz, 1 H).
工程１：5-ブロモ-2-クロロ-ベンズアルデヒド
Figure 0003940430
 ピリジニウムジクロマート(3.82 g, 10.2 mmol)をCH2Cl2(30 mL)中の5-ブロモ-2-クロロベンジルアルコール(1.5g, 6.8 mmol)の溶液に添加した。反応物を５時間攪拌し、次いでセライトを添加した。この混合物を20分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を茶色油状物に濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、(へキサン中の0%〜10%EtOAc)により精製し、透明油状物として表題化合物を得た(1.28g, 86%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ7.35(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 8.04(d, J=2.5 Hz, 1 H), 10.41(s, 1 H).
実施例Ｂ(114): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程4から)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.41(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.57-1.8(m, 8H), 2.20-2.25(m, 2H), 2.58-2.74(m, 10H), 2.90(d, J = 17 Hz, 1H), 3.82(d, J = 16 Hz, 1H), 3.94(d, J = 16 Hz, 1H), 5.0-5.08(m, 1H), 5.29-5.33(m, 1H), 7.06(d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.19(d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.50-7.56(m, 1H), 11.0(s, 1H).分析 C28H33N4O4F・0.25H2Oについての計算値: C, 65.54; H, 6.58; N, 10.92. 実験値: C, 65.47; H, 6.56; N, 10.73. MS(ESI): 508.2(M+H)+.
実施例Ｂ(115)：6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)の工程4と同様に製造したが、ここで(R)1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エタノール(以下の工程3に記載)をその実施例の工程3における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.50(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52-1.88(m, 8H), 1.91-1.98(m, 2H), 2.22-2.32(m, 1H), 2.64-2.69(m, 2H), 2.77(s, 2H), 3.43(s, 2H), 5.16(q, J = 13, 6.4Hz, 1H), 6.82(dd, J = 11, 1.5 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.4(t, J = 7.9Hz, 1H).分析 C20H25FO4・0.5H2Oについての計算値: C, 67.21; H, 7.33. 実験値: C, 67.15; H, 7.14. ESIMS(MH-): 349.
工程３：(R)1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エタノール
Figure 0003940430
 オーブンで乾燥させた500 mLフラスコに窒素下、トルエン(5.02 mL)中の(S) -2-メチル-CBS-オキシアザボロリジン1Mを装填し、そしてCH2Cl2(250 mL)中に溶解した。次いで、Me2-BH3(30 mL, 60.27 mmol)を添加し、そして-30℃まで冷却し、そして反応物を15分間撹拌した。以下の工程2からの(1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エタノン(10.9 g, 50.23 mmol)をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そしてゆっくり添加漏斗を介して先の溶液に添加した。生じた反応物を25℃で、一晩攪拌した。この溶液を慎重にMeOHでクエンチし、溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の20% EtOAc)により精製し、透明油状物として所望の生成物を得た(9 37 g, 90%)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.49(d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.15(q, J = 12, 6.4Hz, 1H), 7.15-7.45(m, 3H).
工程２：1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エタノン
Figure 0003940430
 以下の工程1からの4-ブロモ-2-フルオロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル(39 g, 124.94 mmol)をTHF(500 mL)中に溶解し、そして-78℃まで冷却した。MeMgBr 3.0 M溶液(45 mL, 137.43 mmol)を添加し、そして反応物を-78℃で、1時間撹拌した。生じた反応混合物をNaHCO3(100 mL)に注ぎ、そしてEtOACで抽出した。合わせた有機物を水(100mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(へキサン中の10% EtOAc)により精製し、無色油状物として中間体ケトンを得た(20g, 74%)。1H NMR(CDCl3): 2.63(d, 3H, J = 5.1 Hz, 3H), 7.37(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.77(7, J = 8.8 Hz, 1H). ESIMS(MH+): 218.2.
工程１：-ブロモ-2-フルオロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 Aldrithiol-2(30.18 g, 137 mmol)、引き続きトリフェニルホスフィン(36 g, 137 mmolを、0℃まで冷却したCH2CL2(570 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(25 g, 114.16 mmol)の溶液に添加した。生じた混合物を室温で、４時間攪拌した。次いで、CH2Cl2を蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の20% EtOAc)により精製し、淡黄色油状物として生成物を得た(35 g, 100%)。1H NMR(CDCl3) δ7.33-7.44(m, 3H), 7.71-7.83(m, 3H), 8.67-8.71(m, 1H). ESIMS(MH+): 313.1
実施例Ｂ(116): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例B(115)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.13(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23-1.60(m, 8H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.21-2.25(m, 1H), 2.40-2.46(m 3H), 2.6(d, J = 16 Hz, 1H), 3.14(s, 1H), 3.58(d, J = 16 Hz, 1H), 3.68(d, J = 16 Hz, 1H), 4.78-4.80(m, 1H), 5.02(d, J = 5 Hz, 1H), 6.75(d, J = 10 Hz, 1H), 6.85(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23(t, J = 7.70 Hz, 1H), 8.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.4(d, J = 2.5 Hz, 1H).分析 C26H28ClFN4O4・0.5H2Oについての計算値: C, 59.60; H, 5.58; N, 10.69. 実験値: C, 59.67; H, 5.44; N, 10.65. MS(ESI): 515.2(M+H)+.
実施例Ｂ(117): 6-シクロペンチル-6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで1-ブロモ-2,4-ジメトキシ-ベンゼンをその実施例の工程3における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.52-1.89(m, 8H), 2.06-2.26(m, 3H), 2.59-2.70(m, 9H), 2.95(d, J = 16 Hz, 1H), 3.49(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.55-6.62(m, 2H), 7.18-7.21(m, 2H), 11(s, 1H). 分析 C28H34N4O5についての計算値: C, 66.39; H, 6.76; N, 11.06. 実験値: C, 66.18; H, 6.76; N, 10.74. MS(ESI): 507(M+H)+.
実施例Ｂ(118): 6-シクロペンチル-6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-シクロペンチル-6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンをその実施例の6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.36-1.72(m, 8H), 1.93-2.02(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.42-2.58(m, 2H), 2.76(d, J = 16 Hz, 1H), 3.34(s, 6H), 3.69(s, 2H), 3.73(s, 2H), 6.46(dd, J = 8, 2.5 Hz, 1H), 6.49(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85-8.87(m, 1H), 10.8(s, 1H). 分析 C27H32N4O5についての計算値: .1H2O: C, 63.51; H, 6.71; N, 10.97. 実験値: C, 63.50; H, 6.70; N, 10.87. MS(ESI): 493(M+H)+.
実施例Ｂ(119): 3-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-シクロペンチル-6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用い、そして6-シクロペンチル-6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンをその実施例の6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.51-1.73(m, 9H), 1.92-1.98(m, 2H), 2.38-2.58(m, 3H), 2.79(d, J = 16 Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.73(s, 6H), 6.40-6.5(m, 2H), 7.03(d, J = 8 Hz, 1H), 8.89(d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.52(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.9(s, 1H). 分析 C26H29ClN4O5.0.25H2Oについての計算値: C, 60.35; H, 5.75; N, 10.83. 実験値: C, 60.40; H, 5.65; N, 10.74. MS(ESI): 513(M+H)+.
実施例Ｂ(120): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-｛2-[3-(1-ヒドロキシ-エチル)-4-メトキシ-フェニル]-エチル｝-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで 6-シクロペンチル-6-｛2-[3-(1-ヒドロキシ-エチル)-4-メトキシ-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(以下の工程2から)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.18-1.24(m, 3H), 1.37-1.74(m, 8H), 2.00-2.2(m, 2H), 2.4-2.83(m, 9H), 3.75(s, 3H), 3.75-3.85(m, 2H), 4.63(d, J = 6 Hz, 1H), 4.93 9(s, 2H), 6.82(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-7.07(m, 3H), 7.25(s, 1H), 10.9(s, 1H). MS(ESI): 521.2(M+H)+.
実施例Ｂ(121)：6-シクロペンチル-6-｛2-[3-(1-ヒドロキシ-エチル)-4-メトキシ-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)の工程4と同様に製造したが、ここで(R)1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-エタノール(以下の工程1に記載)をその実施例の工程3における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.6-2.28(m, 16H), 2.6-2.69(m, 2H), 2.74(d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.41(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70-3.71(m, 1H), 3.84(s, 2H), 6.80(d, J = 8.9, 1H), 7.01(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.12(s, 1H). ESIMS(MH-): 361.2.
工程１：(R)1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-エタノール
Figure 0003940430
 オーブンで乾燥させた500 mLフラスコに、窒素下、トルエン(2.18mL)中の(S)-2-メチル-CBS-オキサアボロリジン1MをCH2Cl2(100 mL)中に溶解したものを装填した。次いで、Me2-BH3(13.10 mL, 26.20 mmol)を添加し、そして反応を-30℃まで冷やし、次いで15分間攪拌した。5-ブロモ-2-メトキシアセトフェノン(5g, 21.83 mmol)をCH2Cl2(10 mL)中に溶解し、そして添加漏斗を介して先の溶液にゆっくり添加した。生じた反応物を-30℃で、１時間攪拌した。この溶液を慎重にMeOHでクエンチし、溶媒を真空除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の20% EtOAc)により精製し、透明油状物として所望の生成物を得た(5 g, 100%)。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ1.47(d, J = 6.41 Hz, 3H), 2.44(d, J = 5Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 5.03-5.11(m, 1H), 6.74(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.33(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 2.5 Hz, 1H).
実施例Ｂ(122): 6-｛2-[3-クロロ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで実施例B(123)の(6-シクロペンチル-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(下記)をその実施例の6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.5-1.7(m, 9H)2.20-2.22(m, 2H), 2.49-2.90(m, 10 H), 3.39(s, 3H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.78(d, J = 16 Hz, 1H), 3.90(d, J = 16 Hz, 1H), 4.04-4.07(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.36(d, J = 8 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8 Hz, 1H), 10.9(s, 1H).分析 C30H35ClN4O5についての計算値: C, 63.54; H, 6.22; N, 9.88. 実験値: C, 63.27; H, 6.27; N, 9.56. MS(ESI): 567.2(M+H)+.
実施例Ｂ(123): 6-｛2-[3-クロロ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)の工程4と同様に製造したが、ここで2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-2-メチル-[1,3]ジオキソラン(以下の工程3に記載)をその実施例の工程3における5-ブロモ-1-クロロ-3-エチル-2-メトキシ-ベンゼンの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3-d6): δ1.57-1.73(m, 8H), 1.78(s, 3H), 1.91-1.98(m, 2H), 2.2-2.3(m, 1H), 2.62-2.68(m, 2H), 2.77(d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.43(s, 2H), 3.75-3.79(m, 2H), 4.04-4.09(m, 2H), 7.01(dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 7.9 Hz, 1H). ESIMS(MNa+): 429.1
工程３：2-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-2-メチル-[1,3]ジオキソラン
Figure 0003940430
 以下の1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノン(以下の工程2から)(1.86 g, 5.66 mmol)をエチレングリコール(5 mL)中に溶解した。トリエチルオルトホルメート(0.71 g, 4.79 mmol)およびトシツク酸（tosic acid)(0.02g)を添加し、そして反応物を窒素下、24時間、室温で攪拌した。生じた反応混合物をNaHCO3(10 mL)に注ぎ、そしてEtOACで抽出した。合わせた有機物を水(10mL)およびブライン(10 mL)で洗浄した、次いでNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(へキサン中の5% EtOAc)、無色油状物として中間体エーテルを得た(0.69 g, 58%)。1H NMR(CDCl3): δ1.77(s, 3H), 3.74-3.79(m, 2H), 4.04-4.09(m, 2H), 7.37(dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 1.9 Hz, 1H). ESIMS(MH+): 278.2.
工程２：1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-エタノン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例X(X)からの工程2: 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンと同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル(以下の工程1に記載)を4-ブロモ-2-フルオロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステルの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3) δ2.64(s, 3H), 7.46-7.48(m,2H), 7.61(s, 1H). ESIMS(MH+): 234.1
工程1：4-ブロモ-2-クロロ-チオ安息香酸S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例X(X)からの工程1: 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-｛2-[3-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンと同様に製造し、ここで-ブロモ-2-クロロ安息香酸をその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸の代わりに用いた。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.38(m, 1H), 7.53(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.67-7.85(m,4H), 8.68(d, J = 5.6 Hz, 1H). ESIMS(MH+): 329.1
実施例Ｂ(124): 6-[2-(4-アセチル-3-クロロ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を以下の方法: 実施例B(122)で製造し、6-｛2-[3-クロロ-4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-エチル｝-6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(0.138 g, 0.24 mmol)をアセトン(8 mL)中に溶解した。アンバーリスト-13(0.23g)を上部から添加し、そして反応物を窒素下、72時間、室温で攪拌した。生じた反応混合物をフリット漏斗を通してろ過し、アンバーリストを除去し、そして生じたろ液をEtOACで希釈し、そして水(10mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生じた固体をMeOHから再結晶化し、白色固体として生成物を得た(0.05 g, 41%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.5-1.7(m, 9H)2.20-2.22(m, 2H), 2.49-2.90(m, 10 H), 3.39(s, 3H), 3.78(d, J = 16 Hz, 1H), 3.90(d, J = 16 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.36(d, J = 8 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8 Hz, 1H), 10.9(s, 1H). MS(ESI): 523(M+H)+.
実施例Ｂ(125): 1-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、ここで1-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルをその実施例における6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そして6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドをその実施例における5,7-ジメ
チル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.38-1.42(m, 2H), 1.47-1.73(m, 8H), 1.73-1.77(m, 2H), 2.01-2.21(m, 2H)), 2.39-2.50(m, 1H), 2.56(d, J = 16 Hz, 1H), 2.63-2.69(m, 2H), 2.80(d, J = 16 Hz, 1H ), 3.3(s, 3H), 3.75(d, J = 16 Hz, 1H), 3.85(d, J = 16 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.45(m, 2H), 8.74(d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.01(dd, J = 2.3, 1,1 Hz, 1H), 10.9(s, 1H). C29H30ClN5O3.0.25: C, 64.68; H, 6.08; N, 13.00. 実験値: C, 64.78; H, 5.74; N, 12.65. MS(ESI): 532.2(M+H+).
実施例Ｂ(126): 1-(2-クロロ-4-｛2-[5-(6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(97)と同様に製造したが、1-(2-クロロ-4-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-フェニル)-シクロプロパンカルボニトリルをその実施例における6-[2-(3-クロロ-5-エチル-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用い、そして6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドをその実施例における5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.16-1.18(m, 2H), 1.19-1.5(m, 8H), 1.51-1.53(m, 2H), 1.86-1.89(m, 2H)), 2.16-2.29(m, 1H), 2.35-2.47(m, 3H), 2.59(d, J = 17 Hz, 1H ), 3.56(d, J = 16 Hz, 1H), 3.65(d, J = 16 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.8, 1 Hz, 1H), 7.20-7.23(m, 2H), 8.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.41(d, J = 2.5, 1,1 Hz, 1H), 10.7(s, 1H). C28H27Cl2N5O3.0.25: C, 60.38; H, 4.98; N, 12.57. 実験値: C, 60.30; H, 4.80; N, 12.53. MS(ESI): 552.2(M+H+).
実施例Ｃ(1): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(キノリン-8-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここでキノリン-8-チオールを5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.33(d, J = 6.1 Hz, 6H)1.39-1.74(brm, 8H), 1.88(m, 2H), 2.36(m,
1H), 2.53(m, 2H), 2.74(d, J = 18 Hz 1H), 2.92(m, 2H), 4.42(m, 1H), 6.81(d, J = 8.4 Hz 1H), 6.93(d, J = 7.8 Hz 1H), 7.01(s, 1H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.92(d, J = 8.1 Hz 1H), 8.33(d, J = 8.1 Hz 1H), 8.51(d, J = 7.8Hz 1H), 8.97(s, 1H). 分析 C30H32FNO4Sについての計算値: C, 69.07; H, 6.18; N, 2.69. 実験値: C, 69.22; H, 6.08; N, 2.86.
実施例Ｃ(2): 3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
ESIMS(MH+): 588.3
実施例Ｃ(3): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(キノリン-8-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここでキノリン-8-チオールを5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.25-1.74(brm, 8H), 1.88(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.53(m, 2H), 2.74(d, J = 18 Hz 1H), 2.92(m, 2H), 3.86(s, 3H), 6.79(d, J = 8.4 Hz 1H), 6.91(d, J =
7.8 Hz 1H), 7.01(s, 1H), 7.56-7.61(m, 2H), 7.90(d, J = 8.1 Hz 1H), 8.33(d, J = 8.1 Hz 1H), 8.47(d, J = 7.8Hz 1H), 8.97(s, 1H). 分析 C28H28ClNO4Sについての計算値: C, 65.94; H, 5.53; N, 2.75. 実験値: C, 65.68; H, 5.22; N, 2.85.
Figure 0003940430
 実施例C(4): 6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
DMF(5mL)中に溶解された3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(150mg, 0.46 mmol, 以下の工程1から)、5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオール(82mg, 0.46 mmol)、およびトリエチルアミン(64 L, 0.46 mmol)の溶液をN2下、８時間、55℃まで加熱した。生じた混合物を濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、淡黄色固体として表題化合物(58mg, 27%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.62-1.82(m, 12H), 2.03 - 2.11(m, 8H),2.51(m, 1H), 2.87(d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.11(d, 1H, J = 17.5 Hz), 5.55(s, 1H), 8.01(d, 2H, J = 5.8 Hz), 8.84(d, 2H, J = 5.8 Hz). ESIMS: MH+ 467.15
Figure 0003940430
 工程１： 3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
メチル-2-クロロアセトアセテート(1.12g, 7.42mmol)をTHF(15ml)中のNaHの冷-40℃懸濁液(0.3 g, 7.42 mmol, 鉱油中の60%分散)に添加した。20分後、n-BuLi(3.0mL, 7.42mmo
l, ヘキサン中の2.5M)を添加した。生じたジアニオンをさらに30分間攪拌し、次いでTHF(10ml)中の3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(0.51g, 2.47mmol)の溶液で処理した。-40℃で、2時間攪拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮し、これをさらに精製することなく用いた。
この油状物をトルエン(8mL)中に溶解し、ビス(ジブチルクロロチン)オキシド(0.61g, 1.1 mmol)で処理し、そしてN2下、 1時間、100℃に加熱した。生じた混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(0.31 g, 38%収率)。
1H NMR(CDCl3): δ1.41-1.72(m, 12H), 1.75 - 2.0(m, 8H), 2.31(m, 1H), 2.63(d, 1H, J = 17.8 Hz), 2.85(d, 1H, J = 17.8 Hz), 5.40(s, 1H), 6.47(br s, 1H). ESIMS: MH+ 325.20
実施例Ｃ(5): 3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.50-1.67(m, 18H), 1.91 - 1.98(m, 7H),2.16(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.59(d, 1H, J = 17.5 Hz), 2.92(d, 1H, J = 17.5 Hz), 4.14(m, 1H), 5.43(s, 1H), 8.67(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.32(s, 1H), 7.66(d, 1H, J = 8.7 Hz). 分析 C28H35N2O3SCl・0.3 H2Oについての計算値: C, 64.61; H, 6.89; N, 5.38. 実験値: C, 64.57; H, 6.97; N, 5.18.
Figure 0003940430
実施例Ｃ(6): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(5-ヒドロキシ-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで4-イソプロピル-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-オールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.50(d, 6H, J = 6.8 Hz)1.42-1.67(br m, 9H), 1.96(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.73(d, 1H, J = 17.7 Hz), 2.90(d, 1H, J = 17.7 Hz), 3.82(s, 3H), 4.33(m, 1H), 7.08(m, 2H), 7.26(s, 1H), 11.60(s, 1H), 12.31(br s, 1H). 分析 C24H28N3O6ClSについての計算値: C, 55.22; H, 5.41, N, 8.05. 実験値: C, 55.02;
H, 5.42, N, 8.17.
実施例Ｃ(7): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルスルファニル)-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(64)と同様に製造したが、ここで5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.26(d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.44-1.73(br m, 9H), 2.21(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.58(m, 2H), 2.71(d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.90(d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.53(s, 1H), 7.04 - 7.13(m, 4H). 分析 C28H33N4O4FS・0.4 AcOHについての計算値: C, 61.26; H, 6.18; N, 9.92. 実験値: C, 61.33; H, 6.40, N, 9.70.
実施例Ｃ(8): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(64)と同様に製造したが、ここで4-メルカプト-フェノールを5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.34(d, 6H, J = 6.0 Hz)1.43-1.76(br m, 8H), 1.97(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.59(m, 3H), 2.90(d, 1H, J = 17.9 Hz), 4.48(m, 1H), 6.70(d, 2H, J = 7.8
Hz), 6.80(m, 3H), 7.25(d, 2H, J = 7.8 Hz). 分析 C27H31O5FS ・0.8 H2Oについての計算値: C, 64.73; H, 6.56. 実験値: C, 64.54; H, 6.46.
実施例Ｃ(9): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(64)と同様に製造したが、ここで5-メチル-[1,3,4]チアジアゾー
ル-2-チオールを5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.31(d, 6H, J = 5.8 Hz)1.39-1.76(br m, 9H), 2.05(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.62(m, 3H), 2.65(m, 1H), 2.78(d, 1H, J = 17.9 Hz), 3.00(d, 1H, J = 17.9 Hz), 4.59(m, 1H), 6.99(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.10(s, 1H), 7.12(d, 1H, J = 8.5 Hz). 分析 C24H29N2O4FS2・0.5 H2Oについての計算値: C, 57.46; H, 6.03; N, 5.58. 実験値: C, 57.43; H, 5.88; N, 5.54.
実施例Ｃ(10): 5-｛6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルスルファニル｝-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(64)と同様に製造したが、ここで5-メルカプト-4-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸メチルエステルを5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.31(d, 6H, J = 6.0Hz)1.37-1.74(br m, 9H), 2.05(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.74(d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.97(d, 1H, J = 17.7 Hz), 3.85(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.58(m, 1H), 6.99 - 7.15(m, 3H). 分析 C26H32N3O6FS・0.3 H2Oについての計算値: C, 57.93; H, 6.10; N, 7.80. 実験値: C, 57.89; H, 6.08; N, 7.64.
実施例Ｃ(11): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-2-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(64)と同様に製造したが、ここでピリミジン-2-チオールを5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.27(d, 6H, J = 6.0Hz)1.37-1.74(br m, 9H), 2.20(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.73(d, 1H, J = 17.6 Hz), 2.94(d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.56(m, 1H), 6.95(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06(m, 2H), 7.14(t, 1H, J = 4.7 Hz), 8.40(d, 2H, J = 4.8 Hz). 分析 C25H29N2O4FS・0.3 H2Oについての計算値: C, 62.82; H, 6.24; N, 5.86. 実験値: C, 62.76; H, 6.25; N, 5.75.
実施例Ｃ(12): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(5-ヒドロキシ-4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルス
ルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(64)と同様に製造したが、ここで4-イソプロピル-5-メルカプト-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-オールを5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.27(d, 6H, J = 6.0Hz), 1.39(d, 6H, J = 7.0Hz), 1.45-1.66(br m, 9H), 1.96(m, 2H), 2.4(m, 1H), 2.54(1H), 2.73(d, 1H, J = 17.8 Hz), 2.88(d, 1H,
J = 17.7 Hz), 4.33(m, 1H), 4.54(m, 1H), 6.90(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.02 - 7.11(m,
2H). 分析 C26H34N3O5FS・0.3 H2Oについての計算値: C, 59.48; H, 6.64; N, 8.00. 実験値: C, 59.58; H, 6.64; N, 7.99.
実施例Ｃ(13): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-エチル｝-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルスルファニル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)に記載されたカップリング方法を用いて、工程2からの3-クロロ-6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンおよび5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールから製造した。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.44-1.75(br m, 9H), 2.21(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.65 - 2.79(m, 3H), 2.97(d, 1H, J = 17.0 Hz), 3.17(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.29(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40(d, 2H, J = 8.1 Hz). 分析 C30H33N5O4S・0.75 AcOHについての計算値: C, 62.56; H, 6.00; N, 11.58. 実験値: C, 62.66; H, 5.98; N, 11,56.
Figure 0003940430
 工程１：1-シクロペンチル-3-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-プロパン-1-オン
表題化合物を実施例A(82)の工程1で記載されるように製造したが、ここで実施例A(18)の工程1からの4-(4-ブロモ-フェニル)-3,5-ジメチル-イソキサゾールを2-ブロモピリジン
の代わりに用いた。
工程２：3-クロロ-6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)の工程1で記載されるように製造したが、ここで1-シクロペンチル-3-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-プロパン-1-オンを3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
実施例Ｃ(14): 3-(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-エチル｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(13)と同様に製造し、ここで5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.27 - 1.74(br m, 9H), 2.09(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.70(m, 3H), 3.93(s, 3H), 7.14(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.21(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 - 7.34(m, 2H), 7.55(s, 1H). 分析 C31H32N3O4SCl・0.7 H2Oについての計算値: C, 63.03; H, 5.70; N, 7.11. 実験値: C, 63.01; H, 5.75; N, 6.97.
実施例Ｃ(15): 3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-エチル-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)に記載されたカップリング方法を用いて、工程1からの3-クロロ-6-エチル-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンおよび5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールから製造した。
1H NMR(CDCl3): δ0.96(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.69(d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.85(m, 2H),
1.98(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.71(s, 2H), 3.78(s, 3H), 5.16(m, 1H), 6.81(d, 2H, J =
8.5 Hz), 7.06(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.28(d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.59(s, 1H). ESIMS: MH+501.10, 503.10, MH- 4.99.10, 501.10.
工程１：3-クロロ-6-エチル-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)の工程1で記載されるように製造したが、ここで1-(4-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オン(実施例A(23)の工程2から)をシクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
Figure 0003940430
 実施例Ｃ(16): 3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルスルファニル)-6-エチル-4-ヒドロキシ-6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
表題化合物を実施例C(15)と同様に製造したが、ここで5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.01(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.97(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.62(s, 3H),
2.63(s, 3H), 2.68(m, 2H), 2.83(s, 2H),3.78(s, 3H), 6.76(s, 1H), 6.82(d, 2H, J =
8.5 Hz), 7.12(d, 2H, J = 8.5 Hz). 分析 C23H26N4O4S・0.6H2Oについての計算値: C, 59.36; H, 5.89; N, 12.04. 実験値: C, 59.26; H, 5.76; N, 11.52.
実施例Ｃ(17): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-aピリミジン-2-イルスルファニル)-4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)に記載されたカップリング方法を用いて、3-クロロ-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(以下の工程2に記載)および5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールから製造した。1H NMR(CDCl3): δ1.54(s, 3H), 1.55 - 2.32(br m, 9H), 2.59(m 1H), 2.64(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.96(m, 1H), 6.77(s, 1H). ESIMS: MH+375.10, MH- 373.10.
工程１：1-シクロペンチル-エタノン
Figure 0003940430
 シクロペンチルマグネシウムブロミド(5mL, 10mmol, THF中の2M溶液)をTHF(20mL)中に溶解した無水酢酸(0.8mL, 8.33mmol)の冷-78℃溶液に添加した。反応混合物を60分間攪拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製し、油状物として表題化合物を得た(0.5g, 54%)。
1H NMR(CDCl3): δ1.55 - 1.84(br m, 8H), 2.16(s, 3H), 2.87(m, 1H).
工程２：3-クロロ-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)の工程1で記載されるように製造したが、ここで1-シクロペンチル-エタノン(工程1から)をシクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
ESIMS: MH+ 231.10, MH- 230.10
実施例Ｃ(18): 3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルスルファニル)-6,6-ジ-エチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)に記載されたカップリング方法を用いて、3-クロロ-6,6-ジ-エチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(工程1から)および5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールから製造した。1H NMR(CDCl3): δ0.97(t, 6H, J = 7.5 Hz), 1.85(m, 2H), 1.94(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.78(s, 2H), 6.78(s, 1H).分析 C16H20N4O3S・0.5H2Oについての計算値: C, 53.76; H, 5.92; N, 15.68. 実験値: C, 53.96; H, 5.84; N, 15.37.
工程１：3-クロロ-6,6-ジ-エチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)の工程1で記載されるように製造したが、ここで3-ペンタノン
をシクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
実施例Ｃ(19): 3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6,6-ジエチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(18)と同様に製造したが、ここで5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールの代わりに用いた。1H NMR(CDCl3): δ0.91(t, 6H, J = 7.4 Hz), 1.68(d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.69 - 1.85(m, 4H), 2.64(s, 2H), 5.16(m, 1H), 6.34(br s, 1H), 7.28(d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.59(s, 1H). 分析 C19H23N2O3SCl・0.2H2Oについての計算値: C, 57.26; H, 5.92; N, 7.03. 実験値: C, 57.31; H,5.89; N, 7.02.
実施例Ｃ(20): 3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-エチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)に記載されるカップリング方法を用いて、3-クロロ-6-エチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(工程1から)および5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールから製造した。
1H NMR(CDCl3): δ0.95(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.41(s, 3H), 1.68(d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.75(m, 2H), 2.52(d, 1H, J = 17.1 Hz), 2.74(d, 1H, J = 17.1 Hz), 6.97(m, 1H), 6.56(br s, 1H), 7.28(d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.48(d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.60(s, 1H). 分析 C18H21N2O3SCl・0.1H2Oについての計算値: C, 56.49; H, 5.58; N, 7.32. 実験値: C, 56.32; H,5.56; N, 7.17.
Figure 0003940430
 工程１：3-クロロ-6-エチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
表題化合物を実施例C(4)の工程1で記載されるように製造したが、ここで2-ブタノンをシクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
実施例Ｃ(21): 3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルスルファニル)-6-エチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(20)と同様に製造したが、ここで5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.01(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.54(s, 3H), 1.87(m, 2H), 2.63(s, 3H),
2.68(d, 1H, J = 17.5 Hz), 2.71(s, 3H), 2.90(d, 1H, J = 17.5 Hz), 6.78(m, 1H). 分析 C15H18N4O3S・0.4AcOHについての計算値: C, 52.94; H, 5.51; N, 15.63. 実験値: C, 52.63; H,5.43; N, 15.92.
実施例Ｃ(22): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-(5-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで実施例C(40)の工程1からの3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンを3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして5-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールをその実施例の5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.53-1.85(m, 10H), 2.17-2.34(m, 1H), 2.69-2.75(m 2H), 2.95(d,
J = 17.0, 1H), 3.08(d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H)7.22-7.26(m, 1H), 7.40(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.53(m, 4H), 7.91-7.94(m, 2H), 12.0(brs, 1H);分析 C27H28ClN3O4S・1.0 HCl・1.0 H2Oについての計算値: C, 55.86; H, 5.38, N, 7.24; 実験値: C, 55.75; H, 5.17, N, 7.17. ESIMS(MH+): 527
実施例Ｃ(23): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-[5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで実施例C(40)の3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンを3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして4H-3-メルカプト-5-(4-ヒドロキシフェニル)[1,2,4]-トリアゾールをその実施例の5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.47-1.76(m, 10H), 2.04-2.23(m, 1H), 2.58-2.64(m 2H), 2.83(d,
J = 17.0, 1H), 2.94(d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 6.76(d, J = 8.7 Hz, 1H)6.98(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.88(s, 1H), 12.0(brs, 1H);分析 C27H28ClN3O5S・1.0 HCl・1.0 H2Oについての計算値: C, 54.36; H, 5.24, N, 7.04; 実験値: C, 54.38; H, 5.02, N, 7.24. ESIMS(MH+): 543
実施例Ｃ(24): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-3-(5-フェニル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで実施例C(64)の工程1からの 3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンを3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして5-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールをその実施例の5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.24(d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.39-1.73(m, 10H), 1.97-2.00(m, 1H),
2.58-2.62(m 2H), 2.81(d, J = 17.0, 1H), 2.96(d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.46-4.54(m, 1H), 6.91-7.09(m, 3H), 7.38-7.41(m, 3H), 7.82-7.84(m, 2H), 14.2(brs, 1H);分析 C29H32FN3O4Sについての計算値: C, 64.79; H, 6.0, N, 7.82; 実験値: C, 64.52; H, 6.16, N, 7.75. ESIMS(MH+): 538.
実施例Ｃ(25): 6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキ
シ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(以下の工程1から)を3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして5-クロロ-1-イソプロピル-2-メルカプト ベンゾイミダゾールをその実施例の5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.13(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.41(d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.42-1.8(m,
10H), 2.08-2.13(m, 1H), 2.43-2.54(m 3H), 2.79(d, J = 17.0, 1H), 4.44-4.48(m, 1H), 4.63-4.69(m, 1H), 6.89-6.91(m, 2H), 6.95-7.00(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 12.0(brs, 1H);分析 C31H36Cl2N2O4S・1.0 AcOHについての計算値: C, 59.72; H, 6.07, N, 4.22; 実験値: C, 59.50; H, 6.16, N, 4.33. ESIMS(MH+): 604.
工程１：3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 ピロン中間体を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで3-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(以下の工程2から)を上記実施例の工程1における3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
工程２：3-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 ケトン中間体を実施例A(27)と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-イソプロポキシ-ベンゼン(以下の工程3から)を上記実施例の工程1における3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
工程３：4-ブロモ-2-クロロ-1-イソプロポキシ-ベンゼン
Figure 0003940430
 中間体ブロミドを実施例A(52)における工程1と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-フェノールを4-ブロモ-2-フルオロフェノールの代わりに用い、そして2-ヨードプロパンをその実施例のメチル -ブロモブチラートの代わりに用いた。
実施例Ｃ(26): 3-(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンを3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして5-クロロ-ベンゾイミダゾール-2-チオールをその実施例の5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.34(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.41-1.82(m, 10H), 2.07-2.14(m, 1H),
2.55-2.88(m, 4H), 3.4(brs, 1H), 4.44-4.48(m, 1H), 6.81-6.91(m, 2H), 7.13-7.39(m, 4H), 12.0(brs, 1H); ESIMS(MH+)(C28H30Cl2N2O4S): 562.
実施例Ｃ(27): 6-(2-シクロへキシル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで実施例A(44)の工程2からの3-シクロへキシル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンを上記実施例の工程1における3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.5-3.4(m, 28H), 7.84(d, J = 6.0, 2H), 8.66(d, J = 6.0, 2H);分析C25H32 N4O3Sについての計算値: C, 64.08; H, 6.88, N, 11.96; 実験値: C, 64.30; H, 6.68, N = 11.90. ESIMS(MH+): 345
実施例Ｃ(28): 6-シクロペンチル-6-(2-シクロペンチル-エチル)-4-ヒドロキシ-3-(5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-シクロペンチル-6-(2-シクロペンチル-エチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(以下の工程2から)をその実施例の3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.96-1.86(m, 21H), 2.24-2.26(m, 1H), 2.61(d, J = 17.0, 1H), 2.90(d, J = 17.0, 1H), 3.31(brs, 1H), 7.80-7.88(m, 2H), 8.61-8.71(m, 2H), 14.0(brs, 1H);分析C24H30 N4O3Sについての計算値: C, 63.41; H, 6.65, N, 12.32; 実験値: C, 63.20; H, 6.90, N, 12.60. ESIMS(MH+): 454
工程: 1: 4-シクロペンチル-1-シクロペンチル-ブタン-1-オン:
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(44)と同様に製造したが、ここで3-シクロペンチルプロピオン酸をその実施例の工程1における3-シクロへキシルプロピオン酸の代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.79-0.91(m, 2H), 1.11-1.24(m, 5H), 1.55-1.88(m, 12H), 2.41(t, J = 7.4, 2H), 2.81-2.91(m, 1H).
工程２：2-クロロ-5-シクロペンチル-5-(2-シクロペンチル-エチル)-3-ヒドロキシ-シクロヘキサ-2-エン-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで上記の工程1からの4-シクロペンチル-1-シクロペンチル-ブタン-1-オンをその実施例の3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.86-1.73(m, 23H), 2.24-2.31(m, 1H), 2.62(d, J = 17, 1H), 2.83(d, J = 17, 1H). ESIMS(MH+): 311.
実施例Ｃ(29): 3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-シクロペンチル-6-(2-シクロペンチル-エチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラ
ン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで実施例C(28)の工程2からの3-クロロ-6-シクロペンチル-6-(2-シクロペンチル-エチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンを3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして5-クロロ-1-イソプロピル-2-メルカプトベンゾイミダゾールをその実施例の5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.84-2.28(m, 28H), 2.31(d, J = 17.0, 1H), 2.66(d, J = 17.0, 1H), 3.96(brs, 1H), 4.55-4.67(m, 1H), 6.93(d, J = 8.5, 1H), 7.12(s, 1H), 7.46(d, J = 8.5, 1H);分析 C27H35ClN2O3Sについての計算値: C, 64.46; H, 7.01, N, 5.57; 実験値: C, 64.85; H, 7.30, N, 5.76. ESIMS(MH+): 504.
実施例Ｃ(30): 6-(3-シクロへキシル-プロピル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-(3-シクロへキシル-プロピル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(以下の工程2に
記載)をその実施例の3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.5-1.86(m, 25H), 2.08-2.10(m, 1H), 2.42(d, J = 17.0, 1H), 2.71(d, J = 17.0, 1H), 3.11(brs, 1H), 7.61(d, J = 5.8, 2H), 8.43(d, J = 4.5, 2H), 11.71(brs, 1H);分析C26H34N4O3S・0.5 AcOH・0.75 H20についての計算値: C, 61.63; H, 7.18, N, 10.65; 実験値: C, 61.55; H, 7.06, N, 10.98. ESIMS(MH+): 483.
工程１：4-シクロへキシル-1-シクロペンチル-ブタン-1-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(44)と同様に製造したが、ここでシクロヘキサン酪酸をその実施例の工程1における3-シクロへキシルプロピオン酸の代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.79-0.91(m, 2H), 1.11-1.27(m, 7H), 1.55-1.85(m, 14H), 2.41(t, J = 7.4, 2H), 2.81-2.91(m, 1H).
工程２：3-クロロ-6-(3-シクロへキシル-プロピル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで上記の工程1からの4-シクロへキシル-1-シクロペンチル-ブタン-1-オンをその実施例の3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.86-1.75(m, 26H), 2.27-2.32(m, 1H), 2.61(d, J = 17, 1H), 2.83(d, J = 17, 1H). ESIMS(MH+): 341.
実施例Ｃ(31): 3-(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)-6-(3-シクロへキシル-プロピル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-(3-シクロへキシル-プロピル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(実施例C(30)の工程2に記載)を3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして5-クロロ-1-イソプロピル-2-メルカプト ベンゾイミダゾールをその実施例の5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.63-1.39(m, 23H), 1.38(d, J = 6.9, 6H), 1.70-1.73(m, 2H), 2.14-2.20(m, 1H), 2.39(d, J = 17.0, 1H), 2.71(d, J = 17.0, 1H), 4.58-4.67(m, 1H), 6.96(dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.17(d, J = 2.1, 1H), 7.49(d, J = 8.6, 1H)12.9(brs, 1H);分析 C29H39ClN2O3S・0.5 H20についての計算値: C, 64.48; H, 7.46, N, 5.19; 実験値: C, 64.69; H, 7.30, N, 5.15. ESIMS(MH+): 532.
実施例Ｃ(32): 6-(4-シクロへキシル-ブチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(5-ピ
リジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-(4-シクロへキシル-ブチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(以下の工程2から)をその実施例の3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.87-1.75(m, 27H), 2.13-2.16(m, 1H), 2.49(d, J = 17.0, 1H), 2.78(d, J = 17.0, 1H), 3.27(brs, 1H), 7.70(d, J = 6.0, 2H), 8.50(d, J = 5.3, 2H), 13.9(brs, 1H);分析C27H36N4O3S・1.5 H20についての計算値: C, 61.93; H, 7.51, N, 10.70; 実験値: C, 62.22; H, 7.30, N, 10.87. ESIMS(MH+): 497.
工程１：5-シクロへキシル-1-シクロペンチル-ペンタン-1-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(44)と同様に製造したが、ここでシクロヘキサンペンタン酸をその実施例の工程1における3-シクロへキシルプロピオン酸の代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.79-0.91(m, 2H), 1.11-1.85(m, 23H), 2.40(t, J = 7., 2H), 2.8-2.90(m, 1H).
工程２：3-クロロ-6-(3-シクロへキシル-プロピル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで上記の工程1からの5-シクロへキ
シル-1-シクロペンチル-ペンタン-1-オンをその実施例の3-シクロヘキサ-1-エニル-1-シクロペンチル-プロパン-1-オンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ0.86-1.80(m, 28H), 2.25-2.31(m, 1H), 2.6(d, J = 17, 1H), 2.85(d, J = 17, 1H). ESIMS(MH+): 355
実施例Ｃ(33): 6-(4-シクロへキシル-ブチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(4)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-(4-シクロへキシル-ブチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(実施例C(32)の工程2に記載)を3-クロロ-6-(2-シクロヘキサ-1-エニル-エチル)-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして5-クロロ-1-イソプロピル-2-メルカプトベンゾイミダゾールをその実施例の5-ピリジン-4-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(DMSO-d6): δ0.73-1.36(m, 23H), 1.43(d, J = 7.4, 6H), 1.49-1.55(m, 2H), 1.84-1.88(m, 2H), 2.18-2.23(m 1H), 2.41(d, J = 17.0, 1H), 2.77(d, J = 17.0, 1H), 4.65-4.74(m, 1H), 7.02(dd, J = 8.6, 1.9, 1H), 7.22(d, J = 1.9, 1H), 7.54(d, J = 8.6, 1H), 12.9(brs, 1H);分析 C30H41ClN2O3S・1.25 H20についての計算値: C, 63.47; H, 7.72, N, 4.93; 実験値: C, 63.27; H, 7.44, N, 4.80. ESIMS(MH+): 546.
実施例Ｃ(34): 3-[(4-tert-ブチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで4-tert-ブチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.58(m, 1 H), 1.79(m, 6 H), 1.89(s, 9 H), 1.90(m,
2 H), 2.24(m, 1 H), 2.38(m, 1 H), 2.68(m, 1 H), 2.80(m, 2 H), 2.84(d, J=17.3 Hz, 1 H), 3.13(d, J=17.3 Hz, 1 H), 4.05(s, 3 H), 7.26(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.51(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.58(d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.82(s, 1 H).分析 C25H32ClN3O4Sについての計算値: C, 59.33; H, 6.37; N, 8.30; S, 6.34. 実験値: C, 59.07; H, 6.46; N, 8.13; S, 6.18.
実施例Ｃ(35): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.24(m, 1 H), 1.26(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.49(m, 7 H), 1.90(m, 2 H), 2.29(m, 1 H), 2.43(m, 2 H), 2.56(d, J=17.5 Hz, 1 H), 2.80(d, J=17.5 Hz, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.97(q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.94(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.11(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.21(d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.54(s, 1 H).分析 C23H28ClN3O4Sについての計算値: C, 57.79; H, 5.90; N, 8.79; S, 6.71. 実験値: C, 57.62; H, 5.93; N, 8.69; S, 6.65.
実施例Ｃ(36): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δppm 1.43(d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.44(d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.48(m, 8 H), 1.99(m, 2 H), 2.39(m, 1 H), 2.53(m, 2 H), 2.65(d, J=17.5 Hz, 1 H), 2.89(d, J=17.5 Hz, 1 H), 3.82(s, 3 H), 4.59(dq, J=6.6, 6.6 Hz, 1 H), 6.51(s, 1 H), 7.03(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.20(dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.30(d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.76(s, 1 H).分析 C24H30ClN3O4Sについての計算値: C, 58.59; H, 6.15; N, 8.54; S, 6.52. 実験値: C, 58.35; H, 6.29; N, 8.29; S, 6.27.
実施例Ｃ(37): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCL3) δppm 1.37(m, 1 H), 1.63(m, 8 H), 2.00(m, 2 H), 2.35(m, 1 H), 2.60(m, 2 H), 2.91(d, J=17.8 Hz, 1 H), 3.10(d, J=17.8 Hz, 1 H), 3.85(s, 3 H), 6.82(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.02(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.15(d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.60(m, 5 H), 8.27(s, 1 H).分析 C27H28ClN3O4Sについての計算値: C, 61.65; H, 5.36; N, 7.99; S, 6.10. 実験値: C, 61.53; H, 5.41; N, 7.74; S, 5.92.
実施例Ｃ(38): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで1-メチル-1H-テトラゾール-5-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCL3) δppm 1.36(s, 1 H), 1.59(m, 8 H), 2.00(dd, J=11.0, 5.4 Hz, 2 H), 2.35(s, 1 H), 2.59(dd, J=11.0, 6.0 Hz, 2 H), 2.90(d, J=17.9 Hz, 1 H), 3.09(d, J=17.9 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 4.25(s, 3 H), 6.83(d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.98(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.14(d, J=2.1 Hz, 1 H).分析 C21H25ClN4O4S.0.1H2Oについての計算値: C, 54.03; H, 5.44; N, 12.00; S, 6.87. 実験値: C, 53.90; H, 5.45; N, 11.74; S, 6.75.
実施例Ｃ(39): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(1-エチル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで1-エチル-1H-テトラゾール-5-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(400 MHz、CDCL3) δppm 1.34(m, 1 H), 1.59(m, 8 H), 1.63(t, J=7.3 Hz, 3 H),
1.99(m, 2 H), 2.36(m, 1 H), 2.59(m, 2 H), 2.90(d, J=17.9 Hz, 1 H), 3.10(d, J=17.9 Hz, 1 H), 3.87(s, 3 H), 4.65(q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.83(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.99(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.14(d, J=2.3 Hz, 1 H).分析 C22H27ClN4O4Sについての計算値: C, 55.16; H, 5.68; N, 11.70; S, 6.69. 実験値: C, 55.22; H, 5.64; N, 11.48; S, 6.54.
Figure 0003940430
 工程１：2-クロロ-7-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル.
メチル-2-クロロアセトアセテート(2.5g, 16.9mmol)をTHF(30ml中のNaH(0.68 g, 16.9 mmol, 鉱油中の60%分散)の0℃に冷却した懸濁液に添加した。15分後、溶液を-40℃まで冷やし、そしてn-BuLi(10.6mL, 16.9mmol, ヘキサン中の1.6M)を添加した。生じたジアニオンをさらに30分間攪拌し、次いでTHF(10ml)中の3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(1.5g, 5.6mmol, この化合物は実施例A(82)の工程1と同様に製造したが、ここで4-ブロモ-2-クロロ-1-メトキシベンゼンを2-ブロモピリジンの代わりに用いた)の溶液で処理した。-40℃で、1時間攪拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして橙色油状物に濃縮し、これをさらに精製することなく用いた。
工程２：3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 トルエン(18 mL)中に溶解した2-クロロ-7-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル(2.33g, 5.6 mmol, 工程1から)およびビス(ジブチルクロロチン)オキシド(1.38g, 2.5 mmol)の溶液を30分間加熱還流した。生じた混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(1.57 g, 75%収率, 2工程)。
1H NMR(CDCl3): δ1.36-1.79(br m, 8H), 2.02(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.65(m, 3H), 2.89(d, 1H, J = 17.7 Hz), 3.88(s, 3H), 6.47(br s, 1H), 6.85(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01(dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.16(d, 1H, J = 2.1 Hz).
実施例Ｃ(40): 3-[(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(300 mg, 0.78 mmol)、5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール(181 mg, 0.80 mmol)およびEt3N(0.1 mL, 0.80 mmol)の溶液を55℃で、５時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、生成物50 mgを得た(11%収率)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.49-1.61(m, 14 H)2.23-2.30(m, 2 H)2.57-2.66(m, 4 H)2.91-2.96(m, 1 H), 3.81(s, 3 H)4.73-4.79(m, 1 H)6.93(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.03(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.09(dd, J=8.57, 2.17 Hz, 1 H), 7.12-7.16(m, 1 H), 7.28(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.62(d, J=8.67 Hz, 1 H). ESI-MS C29H32Cl2N2O4Sについての計算値: 574.1. 実験値(M+H+): 575.0. 分析. C29H32Cl2N2O4Sについての計算値: C, 60.52; H, 5.60; N, 4.87. 実験値: C, 60.51; H, 5.74; N, 4.58.
実施例Ｃ(41): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.51-1.70(m, 8 H), 2.02-2.08(m, 2 H), 2.35-2.43(m, 1 H), 2.55-2.60(m, 3 H), 2.75-2.80(m, 1 H), 3.81(s, 6 H), 7.02(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.10-7.13(m, 1 H), 7.25-7.34(m, 4 H), 7.39(d, J=8.10 Hz, 1 H), 7.62(d, J=7.35 Hz, 1 H). ESI-MS C27H29ClN2O4Sについての計算値: 512.2. 実験値(M+H+): 513.0. 分析. C27H29ClN2O4S.0.6H2Oについての計算値: C, 61.68; H, 5.76; N, 5.10; S, 5.84. 実験値: C, 61.71; H, 5.75; N, 5.16; S, 5.85.
実施例Ｃ(42): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-｛[5-(2-フリル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ｝-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで5-(2-フリル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.17-1.45(m, 8 H)1.67-1.74(m, 2 H), 2.08-2.16(m, 2 H), 2.29-2.32(m, 1 H), 2.39-2.45(m, 1 H), 2.61-2.67(m, 1 H), 3.54(s, 3 H), 3.56(s, 3 H), 6.49(dd, J=3.39, 1.88 Hz, 1 H), 6.75(d, J=8.48 Hz, 1 H), 6.83(d, J=3.39 Hz, 1 H), 6.89(dd, J=8.48, 2.07 Hz, 1 H), 7.05(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.70-7.72(m, 1 H). ESI-MS C26H28ClN3O5Sについての計算値: 529.1. 実験値(M+H+): 530.0. 分析. C26H28ClN3O5S.0.2 HOAcについての計算値: C, 58.50; H, 5.36; N, 7.75; S, 5.92. 実験値: C, 58.34; H, 5.32; N, 7.81; S, 5.92.
実施例Ｃ(43): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルチオ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造し、ここで1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.38-1.75(m, 8 H), 2.05-2.11(m, 2 H), 2.40-2.45(m, 1 H), 2.57-2.63(m, 2 H), 2.69-2.75(m, 1 H), 2.93-2.99(m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 7.05(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.13(dd, J=7.91, 4.90 Hz, 1 H), 71.8-7.22(m, 1 H), 7.31(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.67(dd, J=7.82, 1.22 Hz, 1 H), 8.19(dd, J=4.90, 1.32 Hz, 1 H). ESI-MS C25H26ClN3O4Sについての計算値: 499.1. 実験値(M+H+): 500.00.分析 C25H26ClN3O4S.1.0 HOAcについての計算値: C, 57.90; H, 5.40; N, 7.50; S, 5.73. 実験値、C, 57.99; H, 5.37; N, 7.29; S, 6.04.
実施例Ｃ(44): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.45-1.70(m, 14 H), 2.04-2.10(m, 2 H), 2.37-2.43(m,
1 H), 2.55-2.60(m, 2 H), 2.71-2.76(m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 4.89-4.92(m, 1 H), 7.02(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.11-7.14(m, 1 H), 7.19-7.22(m, 2 H), 7.25(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.29-7.32(m, 1 H), 7.71-7.74(m, 1 H). ESI-MS C29H33ClN2O4S についての計算値: 540.2. 実験値(M+H+)541.1.分析 C29H33ClN2O4S.1.5HOAcについての計算値: C, 60.89; H, 6.23; N, 4.44. 実験値: C, 61.02; H, 6.34; N, 4.82.
Figure 0003940430
 実施例Ｃ(45): 3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルチオ)-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで1,3-ベンゾチアゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.39-1.73(m, 8 H), 2.11-2.16(m, 2 H), 2.43-2.45(m, 1 H), 2.62-2.67(m, 2 H), 2.80-2.86(m, 1 H), 2.99-3.05(m, 1 H), 3.83(s, 3 H), 7.07(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.16-7.19(m, 1 H), 7.28-7.34(m, 2 H), 7.37-7.43(m, 1 H), 7.66(d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.79-7.82(m, 1 H). ESI-MS C26H26ClNO4S2についての計算値: 515.1. 実験値(M+H+): 516.2. 分析. C26H26ClNO4S2についての計算値: C, 60.51; H, 5.08; N, 2.71. 実験値: C, 60.30; H, 5.24; N, 2.71.
Figure 0003940430
 実施例Ｃ(46): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒド
ロキシ-3-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルチオ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.45-1.68(m, 8 H), 1.93-1.99(m, 2 H), 2.35-2.40(m, 2 H), 2.54-2.60(m, 2 H), 2.70-2.72(m, 1 H), 3.80(s, 3 H), 7.03(d, J=8.48 Hz,
1 H), 7.10-7.12(m, 1 H), 7.22(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.70(d, J=6.41 Hz, 1 H), 8.34(d, J=6.40 Hz, 1 H), 8.83(s, 1 H). ESI-MS C25H26ClN3O4Sについての計算値: 499.1. 実験値(M+H+): 500.0.分析 C25H26ClN3O4S.0.9H2Oについての計算値: C, 58.16; H, 5.43; N, 8.14; S, 6.21. 実験値: C, 58.29; H, 5.41; N, 8.10; S, 5.94.
実施例Ｃ(47): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-([1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルチオ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.37-1.76(m, 8 H), 2.04-2.14(m, 2 H), 2.60-2.65(m, 2 H), 2.81-3.02(m, 3 H), 3.82(s, 3 H), 7.05(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.16(m, 1 H), 7.30(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.45(dd, J=8.29, 4.71 Hz, 1 H), 8.00(dd, J=8.29, 1.51 Hz, 1 H), 8.43(dd, J=4.62, 1.41 Hz, 1 H). ESI-MS C25H25ClN2O4S2についての計算値: 516.1. 実験値(M+H+): 517.0. 分析. C25H25ClN2O4S2についての計算値: C, 58.07; H, 4.87; N, 5.42; S, 12.40. 実験値: C, 57.71; H, 4.87; N, 5.40; S, 12.13.
実施例Ｃ(48): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.41-1.73(m, 8 H), 2.20-2.29(m, 2 H), 2.60-2.74(m, 3 H), 2.89-2.93(m, 2 H), 3.83(s, 3 H), 7.06(d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.13-7.21(m, 6 H), 7.32(d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.59-7.60(m, 2 H), 7.63-7.68(m, 2 H). ESI-MS C32H31ClN2O4Sについての計算値: 574.2. 実験値(M+H+): 575.2.分析 C32H31ClN2O4S.0.2H2Oについての計算値: C, 66.41; H, 5.47; N, 4.84; S, 5.54. 実験値: C, 66.34; H, 5.43; N, 4.93; S, 5.44.
実施例Ｃ(49): 3-[(5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.36-1.71(s, 8 H), 2.05-2.13(m, 2 H), 2.38-2.43(m, 1 H), 2.56-2.72(m, 3 H), 2.86-2.93(m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 7.03(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.10-7.15(m, 2 H), 7.24-7.35(m, 3 H). ESI-MS C26H26Cl2N2O4Sについての計算値: 532.10. 実験値(M+H+): 533.00.分析 C26H26Cl2N2O4S.1.0H2Oについての計算値: C, 56.62; H, 5.12; N, 5.08; S, 5.81. 実験値: C, 56.89; H, 5.01; N, 5.35; S, 5.55.
実施例Ｃ(50): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-ピリジン-4-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで5-ピリジン-4-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.30-1.68(m, 8 H), 1.82-2.10(s, 2 H), 2.31-2.40(m, 1 H), 2.47-2.52(m, 2 H), 2.69-2.75(m, 1 H), 2.86-2.93(m, 1 H), 3.71(s, 3 H), 6.90(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.02-7.06(m, 1 H), 7.19(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.64(d, J=4.71 Hz, 2 H), 8.48(d, J=4.71 Hz, 2 H). ESI-MS C26H27ClN4O4Sについての計算値: 526.1. 実験値(M+H+): 517.2.分析 C26H27ClN4O4S.0.4HOAcについての計算値: C, 58.41; H, 5.23; N, 10.17; S, 5.82. 実験値: C, 58.33; H, 5.57; N, 10.02; S, 5.76.
実施例Ｃ(51): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-ピリジン-4-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造し、ここで5-ピリジン-4-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.26-1.62(m, 8 H), 1.92-1.98(m, 2 H), 2.26-2.31(m, 1 H), 2.41-2.50(m, 2 H), 2.64-2.70(m, 1 H), 2.84-2.90(m, 1 H), 3.65(s, 3 H), 6.85(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.02(dd, J=8.48, 2.07 Hz, 1 H), 7.15(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.60(d, J=5.84 Hz, 2 H), 8.58(s, 2 H). ESI-MS C26H26ClN3O5Sについての計算値: 527.1. 実験値(M+H+): 528.1.分析 C26H26ClN3O5Sについての計算値: C, 59.14; H, 4.96; N, 7.96; S, 6.07. 実験値: C, 59.13; H, 5.22; N, 7.62; S, 5.79.
実施例Ｃ(52): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.41-1.70(m, 8 H), 2.05-2.09(m, 2 H), 2.39-2.44(m, 1 H), 2.56-2.61(m, 2 H), 2.63-2.67(m, 1 H), 2.87-2.91(m, 1 H), 3.75-3.83(m, 3 H), 6.95-7.01(m, 1 H), 7.03(d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.10-7.15(m, 2 H), 7.27-7.28(m, 1 H), 7.31-7.35(m, 1 H). ESI-MS C26H26ClFN2O4Sについての計算値: 516.1. 実験値(M+H+): 517.1.分析 C26H26ClFN2O4S.0.9H2Oについての計算値: C, 58.47; H, 5.22; N, 4.91; S, 5.61. 実験値: C, 58.84; H, 5.01; N, 4.64; S, 5.27.
実施例Ｃ(53): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.43-1.69(m, 8 H), 1.94-1.99(m, 2 H), 2.35-2.37(m, 1 H), 2.40(s, 3 H), 2.52-2.60(m, 3 H), 2.70-2.76(m, 1 H), 3.80(s, 3 H), 7.02(d, J=8.67 Hz, 1 H), 7.09(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.12(brs, 1 H), 7.24(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.26(brs, 1 H), 7.36(d, J=8.29 Hz, 1 H). ESI-MS C27H29ClN2O4Sについての計算値: 512.2. 実験値(M+H+): 513.0.分析 C27H29ClN2O4S.0.9HOAcについての計算値: C, 60.99; H, 5.79; N, 4.94; S, 5.65. 実験値: C, 61.13; H, 5.81; N, 4.88; S, 5.59.
実施例Ｃ(54): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒド
ロキシ-3-[(4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.44-1.68(m, 8 H), 1.95-2.00(m, 2 H), 2.36-2.39(m, 1 H), 2.42(s, 3 H), 2.45-2.47(m, 1 H), 2.53-2.59(m, 2 H), 2.71-2.75(m, 1 H), 3.80(s, 3 H), 7.00-7.06(m, 2 H), 7.09-7.15(m, 2 H), 7.24-7.27(m, 2 H). ESI-MS C27H29ClN2O4Sについての計算値: 512.2. 実験値(M+H+): 513.1.分析 C27H29ClN2O4S.1.0H2Oについての計算値: C, 61.06; H, 5.88; N, 5.28; S, 6.04. 実験値: C, 60.89; H, 5.71; N, 5.17; S, 5.86.
実施例Ｃ(55): 2-(｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで2-メルカプト-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.54-1.74(m, 8 H), 2.11-2.17(m, 2 H), 2.42-2.45(m, 1 H), 2.57-2.63(m, 2 H), 2.70-2.76(m, 1 H), 2.94-3.00(m, 1 H), 3.82(s, 3 H), 7.04(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.14-7.17(m, 1 H), 7.29(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.42-7.49(m, 2 H), 7.69(s, 1 H). ESI-MS C27H26ClN3O4Sについての計算値: 523.1. 実験値(M+H+): 524.1.分析 C27H26ClN3O4S.0.4H2Oについての計算値: C, 61.04; H, 5.09; N, 7.91. 実験値: C, 61.27; H, 5.42; N, 7.90.
実施例Ｃ(56): 2-(｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)ニコチノニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで2-メルカプトニコチノニトリルを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.43-1.78(m, 8 H), 2.04-2.10(m, 2 H), 2.40-2.45(m, 1 H), 2.63-2.69(m, 2 H), 2.78-3.00(m, 2 H), 3.81(s, 3 H), 7.06(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.15-7.19(m, 1 H), 7.31(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.52(dd, J=8.19, 4.43 Hz, 1 H), 8.18(dd, J=8.19, 1.41 Hz, 1 H), 8.82(dd, J=4.43, 1.41 Hz, 1 H). ESI-MS C25H25ClN2O4Sについての計算値: 484.1. 実験値(M+H+): 485.0.分析 C25H25ClN2O4S.0.4 H2Oについての計算値: C, 61.00; H, 5.28; N, 5.69; S, 6.51. 実験値: C, 60.90; H, 5.15; N, 5.87; S, 6.66.
実施例Ｃ(57): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.39-1.70(m, 8 H), 2.21-2.27(m, 2 H), 2.42-2.46(m, 1 H), 2.55-2.70(m, 3 H), 2.93-2.99(m, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.82(s, 3 H), 7.01-7.04(m, 2 H), 7.13-7.20(m, 2 H), 7.29(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.48 Hz, 1 H). ESI-MS C27H28Cl2N2O4Sについての計算値: 546.1. 実験値(M+H+): 547.0.分析 C27H28Cl2N2O4S.0.4HOAcについての計算値: C, 58.42; H, 5.22; N, 4.90; S, 5.61. 実験値: 58.25; H, 5.12; N, 4.88; S, 5.46.
実施例Ｃ(58): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで2-メルカプト-1H-ベンゾイミダゾール-4-オールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.26-1.55(m, 8 H), 1.77-1.80(m, 2 H), 2.19-2.27(m, 1 H), 2.39-2.45(m, 3 H), 2.54-2.60(m, 1 H), 3.66(s, 3 H), 6.54(d, J=7.35 Hz, 1 H), 6.77(d, J=7.91 Hz, 1 H), 6.86-6.97(m, 3 H), 7.09(d, J=2.07 Hz, 1 H). HRMS C26H28ClN2O5S(M+H+)についての計算値: 515.1402. 実験値: 515.1381.
実施例Ｃ(59): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(5-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造し、ここで5-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.33(t, J=6.97 Hz, 3 H), 1.41-1.68(m, 8 H), 1.93-1.99(m, J=17.33 Hz, 2 H), 2.34-2.44(m, 2 H), 2.54-2.60(m, 2 H), 2.71-2.77(m, 1 H), 3.80(s, 3 H), 4.02(q, J=6.91 Hz, 2 H), 6.88(dd, J=8.76, 2.35 Hz, 1 H), 6.94(d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.02(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.09-7.12(m, 1 H), 7.24(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.36(d, J=8.67 Hz, 1 H). ESI-MS C28H31ClN2O5Sについての計算値: 542.2. 実験値(M+H+): 543.1.分析 C28H31ClN2O5S.0.4HOAcについての計算値: C, 60.99; H, 5.79; N, 4.94; S, 5.65. 実験値: C, 61.05; H, 5.82; N, 4.62; S, 5.41.
実施例Ｃ(60): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-ベン
ゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.37-1.74(m, 8 H), 2.26-2.32(m, 2 H), 2.41-2.45(m, 1 H), 2.57-2.63(m, 2 H), 2.67-2.73(m, 1 H), 2.98-3.03(m, 1 H), 3.73(s, 3 H), 3.82(s, 3 H), 7.03(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.08(s, 1 H), 7.15(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.28(d, J=1.70 Hz, 1 H), 7.85(s, 1 H). ESI-MS C27H27Cl3N2O4Sについての計算値: 580.1. 実験値(M+H+): 581.0.分析 C27H27Cl3N2O4S.0.3H2Oについての計算値: C, 55.21; H, 4.74; N, 4.77; S, 5.46. 実験値: C, 55.22; H, 4.76; N, 4.89; S, 5.20.
実施例Ｃ(61): 3-[(5-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで5-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.40-1.71(m, 8 H), 2.13-2.18(m, 2 H), 2.40-2.45(m, 1 H), 2.56-2.62(m, 2 H), 2.70-2.76(m, 1 H), 2.95-3.01(m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 7.04(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.13-7.16(m, 1 H), 7.25(d, J=9.61 Hz, 1 H), 7.29(d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.37(d, J=6.78 Hz, 1 H). ESI-MS C26H25Cl2FN2O4Sについての計算値: 550.1. 実験値(M+H+): 551.0.分析 C26H25Cl2FN2O4S.0.3H2Oについての計算値: C, 56.08; H, 4.63; N, 5.03; S, 5.76. 実験値: C, 56.08; H, 4.86; N, 5.17; S, 5.80.
実施例Ｃ(62): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-｛[7-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]チオ｝-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで7-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.42-1.68(m, 8 H), 1.92-1.96(m, 2 H), 2.32-2.37(m, 1 H), 2.53-2.66(m, 3 H), 3.07-3.15(m, 1 H), 3.79(s, 3 H), 7.00(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.07-7.11(m, 1 H), 7.22(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.42(d, J=1.13 Hz, 1 H), 7.56(s, 1 H). ESI-MS C27H25Cl2F3N2O4Sについての計算値: 600.1. 実験値(M+H+): 610.0.分析 C27H25Cl2F3N2O4S.1.0H2Oについての計算値: C, 52.35; H, 4.39; N, 4.52; S, 5.18. 実験値: C, 52.06; H, 4.64; N, 4.80; S, 4.82.
実施例Ｃ(63): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オンを3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.37-1.71(m, 8 H), 2.07-2.19(m, 2 H), 2.35-2.42(m, 1 H), 2.57-2.72(m, 3 H), 2.83-2.88(m, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.75(s, 3 H), 3.86(s, 3 H), 6.71(s, 1 H), 7.01(d, J=1.70 Hz, 1 H), 7.13(s, 1 H), 7.16(d, J=2.07 Hz, 1 H), 7.45(d, J=8.67 Hz, 1 H). ESI-MS C28H30Cl2N2O5Sについての計算値: 576.1. 実験値(M+H+): 577.1.分析 C28H30Cl2N2O5S.1.0H2Oについての計算値: C, 56.47; H, 5.42; N, 4.70; S, 5.38. 実験値: C, 56.86; H, 5.24; N, 5.05; S, 5.20.
実施例Ｃ(64): 6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで3-クロロ-6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン、ここで4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロポキシベンゼンを3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オンの代わりに用い、そして7-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.26(d, J=6.03 Hz, 6 H), 1.43-1.71(m, 8 H), 2.16-2.22(m, 2 H), 2.39-2.42(m, 1 H), 2.53-2.69(m, 3 H), 2.70-2.75(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 4.50-4.58(m, 1 H), 6.93-6.96(m, 1 H), 7.02-7.08(m, 2 H), 7.11-7.15(m, 2 H), 7.41-7.44(m, 1 H). ESI-MS C29H32Cl2N2O4Sについての計算値: 558.2. 実験値(M+H+): 559.1.分析 C29H32Cl2N2O4S.1.0H2Oについての計算値: C, 60.35; H, 5.94; N, 4.85; S, 5.56. 実験値: C, 60.46; H, 5.95; N, 4.74; S, 5.52.
工程１：メチル2-クロロ-5-シクロペンチル-7-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプタノエート
Figure 0003940430
 メチル-2-クロロアセトアセテート(2.0 mL, 16.2mmol)をTHF(54 mL)中のNaH(0.65 g, 16.2 mmol, 鉱油中の60%分散)の冷却した0℃の懸濁液に添加した。15分後、溶液を-40℃まで冷やし、そしてn-BuLi(10.0mL, 16.2 mmol, ヘキサン中の1.6M)を添加した。生じたジアニオンをさらに30分間攪拌し、次いでTHF(10ml)中の1-シクロペンチル-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)プロパン-1-オン(1.5g, 5.4 mmol, 化合物を実施例A(82)の工程1と同様に製造し、ここで4-(ブロモ)-2-フルオロ-1-イソプロポキシベンゼンを2-ブロモピリジンの代わりに用いた)の溶液で処理した。-40℃で、１時間攪拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして橙色油状物に濃縮し、これをさらに精製することなく用いた。
工程２：3-クロロ-6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 トルエン(20 mL)中に溶解したメチル2-クロロ-5-シクロペンチル-7-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプタノエート(1.74 g, 4.1 mmol)およびビス(ジブチルクロロチン)オキシド(1.38 g, 2.5 mmol)の溶液を30分間加熱還流した。生じた混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(0.80 g, 50%収率, 2工程)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3): δ1.33(d, J= 6.03 Hz, 6H), 1.45-1.80(m, 10 H), 1.99-2.05(m, 2 H), 2.34-2.44(m, 1 H), 2.59-2.66(m, 2 H), 4.44-4.52(m, 1 H), 6.78-6.91(m, 3 H).
実施例Ｃ(65): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(9H-プリン-8-イルチオ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで9H-プリン-8-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.37-1.68(m, 8 H), 2.04-2.10(m, 2 H), 2.38-2.43(m, 1 H), 2.55-2.60(m, 2 H), 2.69-2.75(m, 1 H), 2.93-2.98(m, 1 H), 3.78(s, 3 H), 7.03(d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.15-7.19(m, 1 H), 7.28(d, J=1.88 Hz, 1 H), 8.62(s, 1 H), 8.72(s, 1 H). ESI-MS C24H25ClN4O4Sについての計算値: 500.1. 実験値(M+H+): 501.1.分析 C24H25ClN4O4S.1.2H2Oについての計算値: C, 55.15; H, 5.28; N, 10.72; S, 6.14. 実験値: C, 54.92; H, 5.28; N, 11.16; S, 6.01.
実施例Ｃ(66): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(キノリン-2-イルチオ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここでキノリン-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.33-1.64(m, 8 H), 1.91-2.03(m, 2 H), 2.13-2.20(m, 1 H), 2.38-2.49(m, 2 H), 2.55-2.61(m, 1 H), 2.73-2.79(m, 1 H), 3.59(s, 3 H), 6.81(d, J=8.48 Hz, 1 H), 6.92-6.95(m, 1 H), 7.02-7.08(m, 3 H), 7.19-7.22(m, 2 H), 7.59-7.62(m, 1 H), 7.87(d, J=8.85 Hz, 1 H). ESI-MS C28H28ClNO4Sについての計算値: 509.1. 実験値(M+H+): 510.1.分析 C28H28ClNO4S.0.5H2Oについての計算値: C, 64.79; H, 5.63; N, 2.70; S, 6.18. 実験値: C, 64.52; H, 5.66; N, 2.68; S, 6.07.
実施例Ｃ(67): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(7H-プリン-2-イルチオ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここで7H-プリン-2-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ: 1.43-1.71(m, 8 H), 2.18-2.29(m, 2 H), 2.60-2.76(m, 4 H), 2.88-2.94(m, 1 H), 3.82(m, 3 H), 7.03-7.36(m, 3 H), 8.39-8.74(m, 2 H). ESI
-MS C24H25ClN4O4Sについての計算値: 500.1. 実験値(M+H+): 501.1.分析 C24H25ClN4O4S.0.7H2Oについての計算値: C, 56.12; H, 5.18; N, 10.91; S, 6.24. 実験値: C, 55.87; H, 5.26; N, 10.73; S, 6.14.
実施例Ｃ(68): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(キナゾリン-4-イルチオ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(40)と同様に製造したが、ここでキナゾリン-4-チオールを5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz, DMSO-D6)δ: 1.42-1.77(m, 8 H), 2.25-2.35(m, 2 H), 2.61-2.77(m, 4
H), 2.96-3.02(m, 1 H), 3.83(m, 3 H), 7.07-7.10(m, 1 H), 7.16-7.20(m, 1 H), 7.30(s, 1 H), 7.71-7.76(m, 1 H), 7.90-7.99(m, 1 H), 8.21(d, J=8.29 Hz, 1 H), 8.49(s,
1 H). HRMS C27H28ClN2O4S(M+H+)についての計算値: 511.1453. 実験値: 511.1443.
実施例Ｃ(69): 6-シクロペンチル-6-｛2-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]-エチル｝-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 DMF(4 mL)中の以下の工程1からの3-クロロ-6-シクロペンチル-6-｛-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(200 mg, 0.514
mmol)および5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオール(93 mg, 0.514 mmol)の混合物をトリエチルアミン(52 mg, 0.514 mmol, 1当量)で処理した。この混合物を撹拌し、そして55℃で4時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、そしてDMFを真空除去した。水および酢酸エチルを樹脂性物質に添加し、固体の沈殿を生じた。これをろ過し、エーテルで洗浄し、そして風乾し、表題生成物186 mg(68%)を得た。
1H NMR(DMF-d7) δ1.81-2.00(m, 8H)2.56-2.62(m, 2H)2.71(s, 3H)2.76(s, 3H)2.80(m, 1H)3.07(m, 2H)3.14(d, J=6 Hz, 1H)3.32(d, J=18 Hz, 1H)7.40(t, J=57 Hz, 1H), 7.24(s, 1H)7.66(m, 2H)7.84(m, 1H,). MS(APCI)C26H27F3O3Sについての計算値: 532.58; MS found;(M + H+)533.1. 分析. Calc'd for C26H27F3O3S: C, 58.64; H, 5.11; N, 10.52; S, 6.02. 実験値 : C, 58.26, 58.33; H, 5.25, 5.14; N, 10.69, 10.61; S, 5.78, 5.79.
工程１：3-クロロ-6-シクロペンチル-6-｛-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]-エチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 -40℃で、窒素下、乾燥THF(6 mL)中のNaH(450 mg, 18.65 mmol)のスラリーに、乾燥THF(20 mL)中のメチル2-クロロアセトアセテート(2.67g, 17.76 mmol)の冷溶液を、温度が-40℃から5℃以内に維持される速度で添加した。添加が終わったとき、混合物をこの温度で、さらに30分間攪拌し、次いで、ドライアイス／アセトン浴により-70℃まで冷却した。冷却したn-BuLi(9 mL, 2.08 M, 18.65 mmol)をシリンジを介してゆっくり添加し、-70℃の温度を維持した。この混合物をさらに45分間、この温度で攪拌した。乾燥THF(20 mL)中の1-シクロペンチル-3-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]プロパン-1-オン(4 g, 14.8 mmol)の溶液を添加漏斗を介してゆっくり添加した。反応物を-70℃で、45分間攪拌し、次いで室温に温めた。２時間攪拌後、混合物を4M 水溶性NH4Cl(9.35 mL, 37.3 mmol)でクエンチし、５分間撹拌し、次いで真空濃縮した。油性残留物を水で処理し、そしてCH2Cl2(3 x 50 mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4により乾燥し、ろ過し、そして橙色樹脂に濃縮した。シリカゲルおよび10% 酢酸エチル／へキサン〜100% 酢酸エチルの勾配におけるカラムクロマトグラフィーによる精製により、メチル2-クロロ-5-シクロペンチル-7-[4-(ジフルオロメチル)-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシ-3-オキソヘプタノエート3.5 g(8.32 mmol, 56%)を得た。このヒドロキシエステル中間体をトルエン(20 mL)中に溶解し、ビス(ジブチルクロロチン)オキシド(2.07 g, 3.75 mmol, 0.45当量)で処理し、そして混合物を1時間還流した。この溶液を室温まで冷やし、溶媒を真空除去し、そして樹脂をシリカゲルのプラグに通してろ過し、5% MeOH／酢酸エチルで溶離させた。生成物を含む画分を蒸発させ、そしてエチルエーテルから再結晶化し、表題生成物437 mg(13.5%収率)を得た。
実施例Ｃ(70): 8-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
Figure 0003940430
 無水DMF(0.5 M, 160 μL, 0.08 mmol)中の3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの溶液を電子ピペットにより反応槽に供給した。これに、無水DMF中の6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレート(0.5M, 160 μL, 0.08 mmol, 1当量)の溶液およびDMF中のトリエチルアミンの溶液(1M, 80 μL, 0.08 mmol, 1当量)を添加した。反応混合物を55 +／- 5oCで16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をDMSO中に溶解して最終濃度0.0572 Mにし、そして生成物を5-90% CH3CN／0.05% TFA勾配で、Pecke Hi-Q 5 μm, 20 x 100 mmカラムを用いたHPLCにより精製した。実行時間8.1分、流速30.0 mL／分およびモニタリング波長260 nmを用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO [2.5 ppm]およびH2O [3.35 ppm]のWET抑制) δ 1.55-
1.70(m, 8 H)1.91(m, 2 H)2.35(m, 1 H)2.63(m, 1 H)2.50-2.60(m, 2H)2.75(d, J=17.6 Hz, 1H)2.98(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.80(s, 3 H)3.84(s, 3 H)6.71(s, 1 H)7.20(s, 1 H)7.88(s, 1H)12.14(s, 1 H). MS(APCI)C25H27ClN4O6Sについての計算値: 546.13; 実験値 [M+1]: 547.1.
実施例Ｃ(71): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-フェニル-1,2,4-トリアゾール-5-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO [2.5 ppm]およびH2O [3.35 ppm]のWET抑制) δ1.55-1.74(m, 8 H)1.90(m, 1H)2.35(s, 1 H)2.62(m, 1 H)2.70(d, J=17.9 Hz, 1 H)2.80(d, J=17.6 Hz, 2 H)2.89(d, J=17.9 Hz, 1 H)3.70(s, 3 H)3.78(s, 3 H)6.64(s, 1 H)7.15(s, 2 H)7.32(d, J=5 Hz, 1H)7.70(s 1H)7.78(s, 1H). MS(APCI)C28H30ClN3O5 Sについての計算値: 556.08; 実験値 M: 556.
実施例Ｃ(72): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで5-メルカプト-1-メチルテトラゾールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO [2.5 ppm]およびH2O [3.35 ppm]のWET抑制) δ 1.50-1.69(m, 8 H)1.92(m, 2 H)2.37(m, 1 H)2.50(m, 1H)2.63(m, 1 H)2.72(d, J=17.9 Hz, 1 H)2.93(d, J=17.9 Hz, 1 H)3.77(s, 3 H)3.84(s, 3 H)3.97(s, 3 H)6.71(s, 1 H)7.18(s,
1 H). MS(APCI)C22H27ClN4O5Sについての計算値: 494.99; 実験値 M = 495.1.
実施例Ｃ(73): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-[(5-クロロ-1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで5-クロロ-1-イソプロピル-2-メルカプトベンゾイミダゾールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO [2.5 ppm]およびH2O [3.35 ppm]のWET抑制) δ 1.56(s, 3 H)1.57(s, 3 H)1.60-1.74(m, 8 H)2.13(m, 1 H)2.29(m, 1 H)2.35(m, 1 H)2.50(m, 1H)2.63(m, 1 H)2.74(d, J=17.3 Hz, 1 H)2.97(d, J=17.3 Hz, 1H)3.74(s, 3 H)3.86(s, 3 H)4.80(m, 1 H)6.71(s, 1 H)6.91(s, 1 H)7.11(dd, J=8.65, 2.06 Hz, 1 H)7.16(s, 1 H)7.63(d, J=8.79 Hz, 1 H). MS(APCI)C30H34Cl2N2O5 Sについての計算値: 605.58; 実験値 M = 605.0
実施例Ｃ(74): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-｛[4-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]チオ｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで4-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO [2.5 ppm]およびH2O [3.35 ppm]のWET抑制) δ 1.52-1.68(m, 8 H)1.84(m, 1 H)2.02(m, 1 H)2.35(s, 1 H)2.50(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(s, 1 H)2.80-2.88(m, 2 H)3.77(s, 3 H)3.83(s, 3 H)6.52(s, 1 H)6.70(s, 1 H)7.12(s, 1 H). MS(APCI)C25H26ClF3N2O6Sについての計算値: 575.00; 実験値 M = 575.0
実施例Ｃ(75): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-ピリジン-3-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで5-(3-ピリジニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO [2.5 ppm]およびH2O [3.35 ppm]のWET抑制) δ 1.55-1.73(m, 8 H)1.92(m, 1 H)2.11(m, 1 H)2.35(m, 1 H)2.50(m,1H, ピーク下に覆われる)2.81(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.46(m, 2 H)3.71(s, 3 H)3.78(s, 3 H)6.61(s, 1 H)7.12(s, 1 H)7.38(m, 1 H)8.08(m, 1 H)8.59(d, J=5.2 Hz, 1 H)9.02(s, 1 H). MS(APCI)C27H29ClN4O5Sについての計算値: 557.07; 実験値 M = 557.0
実施例Ｃ(76): 3-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)チオ]-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造し、ここで5-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO [2.5 ppm]およびH2O [3.35 ppm]のWET抑制) δ 1.60(m, 8 H)1.88(m, 2 H)2.62(m, 1 H)2.79(d, J=17.86 Hz, 1 H)3.78(m, 1 H)6.71(s, 1 H)6.88(m, 1 H)7.12(s, 1 H)7.48(d, J=8.79 Hz, 1 H). MS(APCI)C28H32ClN3O5Sについての計算値: 558.09; 実験値 M = 558.1
工程1: 6-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-チオール
Figure 0003940430
 EtOH(75 mL)およびH2O(12 mL)中のN1-メチルベンゼン-1,2,4-トリアミン(Le Bris, M. T. Bull. Soc. Chim Fr 1976, 5, 921)(10.91 g, 40 mmol)およびカリウムo-エチルジチオカルボネート(10.47 g, 64.01 mmol)を機械式オーバーヘッドスターラーおよびN2フローを装備した250 mLの３頸丸底フラスコ中に入れた。生じた懸濁液を室温で、15分間攪拌した。K2CO3(8.36 g, 60.50 mmol)をそのフラスコに添加し、そして反応混合物を18時間還流した。温水(150 mL, 80oC)を8:5酢酸／水溶液(27 mL)と共に反応混合物に添加し、pHを5にした。反応混合物を２時間で室温に冷やし、次いで吸引ろ過した。ろ液(ろ液A)を加熱することにより半分の体積(250 mLから125 mL)に濃縮し、次いで、週末にかけて、室温に冷やした。
ろ過から得られた固体を8% NaOH(50 mL)中に溶解し、そしてろ過し、非溶解固体のいずれもを除去した。ろ液を氷酢酸の添加によりpH 5にし、そして室温で、1.5時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして水で洗浄し、ろ液Bを得た。
ろ液Aは底およびフラスコの側面に、粘着性黒色固体を形成した。この液体(ろ液A)を静かに傾瀉して除き、そして固体を8% NaOH(150 mL)中に溶解し、そしてろ過し、残らず非溶解固体を除去した。ろ液(ろ液C)を氷酢酸(25 mL)を用いてpH 5に酸性にし、そして室温で、２時間攪拌した。これを再びろ過し、そして水で洗浄し、次いでその半分の体積(225
mLから115 mL)に濃縮した。
ろ液A、BおよびCを合わせ、そして加熱により濃縮した。この溶液を吸引ろ過し、そし
てH2O(30 mL)で洗浄した。暗色の青紫色固体を得て、そして真空オーブン中に乾燥させ、所望の生成物1.25 g(15.8%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6)d 3.53(s, 3H); 5.03(ブロード s, 2H); 6.94(s, 1H); 6.43-6.46(d, J=9 Hz, 1H); 6.98-7.01(d, J=9 Hz, 1H); 12.23(ブロード s, 1H). MS(APCI)C8H9N3Sについての計算値: 179.2; 実験値(M + H+)180.0.
実施例Ｃ(77): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-6シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-5,6-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで5-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.40-1.71(m, 8 H)1.91(m, 1H))2.02(m, 1 H)2.36(m, 1 H)2.49(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.62(m, 1 H)2.72(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.94(d, J=17.9 Hz, 1 H)3.72(s, 3 H)3.79(s, 3 H)6.61(s, 1 H)7.08(s, 1 H)7.58(m, 1 H)7.95(s, 1 H)8.23(m., 1 H)8.54(d, J=4.67 Hz, 1 H)8.92(s, 1 H). MS(APCI)C28H30ClN3O5Sについての計算値: 556.08; 実験値 M = 556.1
実施例Ｃ(78): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3[(3-メチルピラジン-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-メチルピラジン-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積) のWET抑制d 1.54-1.71(m, 8 H)2.05(m, 1 H)2.18(m, 1 H)2.35(m, 1 H)2.50(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.75(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.95(d, J=17.3 Hz, 1 H)3.30(s, 3H, H2Oとオーバラップ)3.74(s, 3 H)3.86(s, 3 H)6.72(s, 1 H)7.10(s, 1 H)7.84(d, J=2.20 Hz, 1 H)8.11(d, J=2.75 Hz, 1 H). MS(APCI)C25H29ClN2O5Sについての計算値: 505.03; 実験値 M = 505.0
工程１：3-メチルピラジン-2-チオール
Figure 0003940430
 硫化水素ナトリウム二水和物(139.7 g, 1.58 mol)、2-クロロ-3,(5),(6)-メチルピラジン(80%の3-メチル異性体を含む)(65.0 g, 0.51 mol)および1,3-プロパンジオール(300 mL)を磁気撹拌バー、コンデンサーおよびサーモメーターを備えた3-L丸底フラスコに添加した。反応混合物を110-130oCで、1.5時間加熱した。室温に冷却後、無機塩をろ過し、そしてメタノール(200 mL)で洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮した(10-20 mmHg／140-120oC)。水(200 mL)を残留物に添加しし、そしてNaOH水溶液を用いてpH 1〜pH 14に調整した。不溶性物質をろ過し、そしてろ液をpH 5-6に調整した。黄色固体をろ過し、水(2 x 100 mL)で洗浄し、そして凍結乾燥し、所望の生成物の混合物異性体44を得たが、これは80%の3-メチル異性体を含んでいた。この混合物を熱イソプロパノール／エタノール(1:1)4 Lに溶解した。室温に冷却して、黄色の結晶不純物をろ過した。減圧下でろ液を蒸発後、黄色固体として所望の生成物を得た(25.0 g, 39%収率, 85%純度)。
1H NMR(DMSO-d6): d 2.5(s, 3H)7.54(s, 1H)7.71(d, J=3.0 Hz, 1H)14.15(ブロード s, 1H). MS(APCI)C5H6N2Sについての計算値: 126.03; 実験値(M + H+): 127.0
実施例Ｃ(79): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-｛[5-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで5-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.53-1.74(m, 8 H)1.91(m,Hz, 2 H)2.35(m, 1 H)2.50(m, 1H,dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.70(d, J=17.9 Hz, 1 H)2.92(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.67(s, 3 H)3.77(s, 3 H)3.80(s, 3 H)3.83(s, 3 H)6.69(s, 1 H)7.11(m, 1 H)7.20(s, 2 H)7.45(t, J=8.2 Hz, 1 H). MS(APCI)C30H34ClN3O6Sについての計算値: 600.13; 実験値 M = 600.1
実施例Ｃ(80): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-ヒドロキシ-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで4-イソプロピル-5-メルカプト-4H-1,2,4-トリアゾール-3-オールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.35(s, 3 H)1.37(s, 3 H)1.54-1.69(m, 8 H)1.80(m, 1 H)1.91(m, 1 H)2.06 2.34(m, 1 H)2.50(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.74(d, J=15.0 Hz, 1 H)2.85(d, J=15.0 Hz, 1 H)3.77(s, 3 H)3.84(s, 3 H)4.31(m, 1 H)6.70(s, 1 H)7.13(s, 1 H)11.52(s, 2 H). MS(APCI)C25H32ClN3O6Sについての計算値: 538.06; 実験値 M = 538.1
実施例Ｃ(81): 6-[2-(5-クロール-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-｛[5-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで4H-メルカプト-5(4-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.50-1.72(m, 8 H)1.89(m, 2 H)2.35(m, 1 H)2.50(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.79(d, J=17.9 Hz, 1 H)3.73(s, 3 H)3.81(s, 3 H)6.66(s, 1 H)6.70(s, 1 H)6.72(s, 1 H)7.14(s, 1 H)7.56(s, 2 H). MS(APCI)C28H30ClN3O6Sについての計算値: 572.08; 実験値 M = 572.2
Figure 0003940430
 実施例Ｃ(82): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで5-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.55-1.73(m, 8 H)2.03(m, 1 H)2.11(m, 1 H)2.35(m, 1 H)2.56(m, 1 H)2.62(m, 1
H)2.75(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.95(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.75(s, 2 H)3.84(s, 3 H)6.69(s,
1 H)7.10(d, J=6.9 Hz, 1 H)7.19(s, 1 H)8.69(d, J=6.9 Hz, 1 H). MS(APCI)C26H29ClN4O5Sについての計算値: 545.06; 実験値 M = 545.2
工程１：4-メチル-2-メチルスルファニル-ピリミジン
Figure 0003940430
 文献記載の手順に基づく(Ishizumi, K.; Kojima, A.; Antoku, F. Chem Pharm Bull 1991, 39, 2288)。水酸化ナトリウム(92.5 g, 2.31 mol)を水(1.5 L)中の2-メルカプト-4-メチルピリミジンヒドロクロリド(150 g, 0.93 mol)の懸濁液に添加した。ヨウ化メチル(78.9 ml, 1.39 mol)を透明な溶液(溶液の温度 < 20℃)に素早く添加した。一晩攪拌後、ジエチルエーテル(400 mL)、有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテル(4×200 ml)で抽出し、全ての有機層を合わせ、5% NaOH水溶液(100 ml)、ブライン(200 ml, 2回)で洗浄し、そして乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮し、粗製物質119.3 gを得て(NMRにより95%純度)、これを精製することになく次工程で用いた。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ, ppm: 2.46(s, 3H), 2.56(s, 3H), 6.82(d, J=5 Hz, 1H,), 8.37(d, J=5 Hz 1H).
工程２：(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-ヒドラジン
Figure 0003940430
 文献記載の手順に基づく(Vanderhaeghe、Claesen, Bull. Soc. Chim. Belg. 1959,
68, 30)。ヒドラジン一水和物(334.7 ml, 6.90 mmol)を一度に無水EtOH(890 ml)中の4-
メチル-2-メチルスルファニル-ピリミジン(357.9 g, 2.55 mol)の溶液に添加した。生じた混合物を50時間還流し、次いで、ヒドラジン一水和物(200 ml)を添加し、そして還流を50時間続けた(反応を1H NMRでモニターした)。次いで、それを0(Cまで冷やして結晶化させ、そして粗製生成物213 gをろ過により単離した。エタノールからの再結晶化により白色固体として表題化合物(184.7 g, 59%)を得た。
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ, ppm: 2.40(s, 3H), 4.00(オーバーラップ, 2H), 6.512(d, 1H, 5 Hz), 7.03(オーバーラップ, 1H), 8.24(d, 1H, 5 Hz).
工程３：ナトリウム7-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-3-チオレート
Figure 0003940430
 表題化合物を文献記載の手順(Shirakawa, K. Yakugaku Zasshi 1960, 80, 1542)を修正して製造した。50% 水性エタノール(900 ml)中の(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-ヒドラジン(140 g, 1.13 mol)、水酸化ナトリウム(45 g, 1.13 mol)および二硫化炭素(67.7 ml,
1.13 mol)の溶液を６時間還流した。生じた混合物を周囲温度まで冷やし、そして形成された黄色の固体54.7 gを単離した(54.7 g)。これを50% 水性エタノールから再結晶化し、そして40(C/1トールで10時間乾燥し、ナトリウム5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-3-チオレート44 g(18%)を得た（ELSDおよび1H NMRにより85%純度）。
最初の母液を0 (Cに2日間維持した。結晶化した橙色固体をろ過により単離し、10時間、40 (C/1トールで乾燥させ、表題化合物、ナトリウム7-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-3-チオレート68.1 g(27%)を得て、これを以下の工程4に用いた。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ, ppm: 2.44(s, 3H), 6.60(d, 1H, 7 Hz), 8.29(d, 1H, 7 Hz).
工程４：5-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオール
Figure 0003940430
 表題化合物を7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオール[AG-101578 実施例の工程2]の合成に記載される手順を用いて、7-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-3-チオレート(上記工程3から)から合成し、77%収率で粗製生成物を得た。50%
水溶性エタノールからの２回の再結晶化により、46%収率で99%純度(1H NMRおよびELSD)の物質を得た。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ, ppm: 2.58 s, 3H), 7.34(d, 1H, 7 Hz), 8.99(d, 1H, 7 Hz), 14.10(ブロード, 1H).
Figure 0003940430
 実施例Ｃ(83): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-(｛5-[ジメチルアミノ)メチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル｝チオ)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで5-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制(WET suppression))d ppm 1.59(m, 8 H)1.91(m, 2 H)2.36(m, 1 H)2.62(m, 1 H)2.73(d, J=17.58 Hz, 1 H)2.86(s, 9 H)2.91(d, J=17.86 Hz, 1 H)3.63(s, 1 H)3.80(d, J=3.02 Hz, 1 H)3.84(s, 1 H)4.52(s, 3 H)6.71(s, 1 H)7.20(s, 1 H). MS(APCI)C26H35ClN4O5Sについての計算値: 551.10; 実験値 M = 551.2
工程１：5-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
Figure 0003940430
 N,N-ジメチルグリシンヒドラジドヒドロクロリド(50 g, 0.263 mol)をEtOH(525 mL)中に5分間攪拌した。この懸濁液に、Cs2CO3(62.5 g, 0.192 mol)を添加し、そして混合物を室温で、15分間攪拌した。EtOH(270 mL)中のメチルイソチオシアネート(19.25 g, 0.263 mol)をポットに添加し、そして反応混合物を還流した。還流コンデンサーを取りはずし、そしてEtOHを３時間にわたり大気圧下(油浴温度105-110℃)で蒸発させ、紫色ペーストを得た。反応物の加熱を止め、そして一晩(18時間)、室温に置き、この間にペーストは固体になった。この固体をCH2Cl2(1.5 L)と混合し、そしてろ過した。有機ろ液を減圧下で濃縮し、粗製黄色油状物31ｇを得た。この油状物をシリカゲルに通して4:1 CH2Cl2／MeOHで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物15.3 g(34.9%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6)d 2.17(s, 6H)3.46(s, 5H)13.57(s, 1H). MS(APCI)C6H12N4Sについての計算値: 172.25; 実験値(M-H+)171.1.
実施例Ｃ(84): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルチオ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.55-1.72(m, 8 H)2.08(m, 2 H)2.35(m, 1 H)2.50(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.78(d, J=17.9 Hz, 1 H)2.96(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.76(s, 3 H)3.85(s, 3 H)6.70(s, 1H)7.20(m, 1 H, オーバラップ)7.21(s, 1 H)7.22(m, 1 H, オーバラップ)8.75(dd, J=4.4, 1.7 Hz, 1 H)8.87(dd, J=6.9, 1.7 Hz, 1 H). MS(APCI)C25H27ClN4O5Sについての計算値: 531.03; 実験値 M = 531.1
工程１：[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオール
Figure 0003940430
 表題化合物を、M. KunstlingerおよびE. Breitmaier in Synthesis, 1983, 44-47により文献に記載されたマロノジアルデヒド(malonodialdehyde)ビス (ジメチルアセタール)および3-アミノ-5-メルカプト-1,2,4-トリアゾールから製造した。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.07(dd, J=6.8, J=3.8, 1 H)8.63(d, J=6.8, 1 H)8.76(s, 1 H). MS(APCI)C5H4N4Sについての計算値: 152.18; 実験値(M = H+)153.0.
実施例Ｃ(85): 6-[-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(4-メチル-5-ピリジン-3-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで4-メチル-5-(3-ピリジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制)d ppm 1.52-1.69(m, 8 H)1.92(m,2 H)2.37(m, 1 H)2.5(m, 1 H, dmsoとオーバラップ)2.62(m, 1 H)2.73(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.94(d, J=17.9 Hz, 2 H)3.70(s, H2Oピークの近接による減衰)3.8(s, H2Oピークの近接による減衰)6.70(s, 1 H)7.21(s, 1 H)7.59(dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1 H)8.12(d, J=8.5 Hz, 1 H)8.73(d, J=4.1 Hz, 1 H)8.89(s, 1 H). MS(APCI)C28H31ClN4O5Sについての計算値: 571.09; 実験値 M = 571.1
実施例Ｃ(86): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-｛[5-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで5-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制)d ppm 1.50(m, 9 H)1.83(m, 2 H)2.33(m, 2 H)2.42(m, 1 H)2.63(m, 1 H)2.78(d, J=16.5 Hz, 1 H)3.27(s, 4 H)3.42(s, 3 H)3.53(m, 3 H)3.82(d, J=15.0 Hz, 1 H)4.45(m, 2 H)6.71(s, 2 H)7.13(s, 1 H). MS(APCI)C29H39ClN4O6Sについての計算値: 607.17; 実験値
M = 607.1
工程１：5-メチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
Figure 0003940430
 表題化合物を関連する化合物について文献に記載された手順(Henichart, J. P.; Bernier, J. L. Synthesis 1980, 4, 311)を改変して製造した。エタノール(50 mL)中のアセトヒドラジド(3.7 g, 50 mmol)を磁気撹拌バーおよび還流コンデンサーを装備する200 mLの３頸丸底フラスコ中に入れた。エタノール(50 mL)中の2-モルホリノエチルイソチオシアネート(8.61 g, 500 mmol)をそのフラスコに添加した。混合物をN2下、６時間還流した。反応物を室温まで冷やし、そして溶媒を回転蒸発器（rotovap）により除去した。生じた樹脂状物を最小のエタノールおよびエーテル中に溶解した。白色固体を沈殿させ、ろ過し、そして冷エーテルで洗浄した。非環化中間体を含むろ液を濃縮し、そしてキシレン中に溶解した。混合物をN2下、８時間還流し、次いで室温に、N2下、48時間置いた。形成された白色固体をろ過し、そして冷エーテルで洗浄した。第一および第二のバッチの白色固体を合わせ、所望の生成物7.33 g(64%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6): d 2.33(s, 3H)2.41(m, 4H)2.55(m, 2H)3.52(m, 4H)3.99(t, 2H, J = 6)13.41(s, 1H). MS(APCI)C9H16N4OSについての計算値: 228.32; 実験値(M + H+)229.1.
実施例Ｃ(87): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制)d 1.40-1.74(m, 8 H)2.09(m, 1 H)2.18(m, 1 H)2.29(s, 3 H)2.35(m, 1 H)2.63(m, 1 H)2.69(m, 1 H)2.75(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.86(m, 1 H)2.98(d, J=17.9 Hz, 1 H)3.75(s, 2
H)3.85(m, 3 H)6.70(s, 1 H)7.19(s, 1 H)8.48(s, 1 H)8.64(d, J=2.2 Hz, 1 H). MS(APCI)C26H29ClN4O5Sについての計算値: 545.06; 実験値 M = 545.2
工程１：6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオール
Figure 0003940430
 表題化合物を、M. KunstlingerおよびE. Breitmaier in Synthesis, 1983, 44-47により文献に記載されたように、3-エトキシメタクロレインおよび3-アミノ-5-メルカプト-1,2,4-トリアゾールから製造した。
1H NMR(DMSO-d6)d 2.31(s, 1 H)8.45(s, 1 H)8.68(s, 1 H). MS(APCI)C6H6N4Sについて
の計算値: 166.21; 実験値(M + H+)167.0.
実施例Ｃ(88): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.48-1.65(m, 8 H)1.84(m, 3 H)2.18(m, 1 H)2.32(m, 2H)2.38(s, 3 H)2.61(d, J=17.9 Hz, 1 H)2.82(d, J=17.3 Hz, 1H)3.56(s, H2Oピークの近接による減衰)3.78(s, H2Oピークの近接による減衰)3.84(s, 3H)6.71(s, 1H)7.12(s, 1H). MS(APCI)C24H30ClN3O5Sについての計算値: 508.04; 実験値 M = 508.1
工程１：4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール:
Figure 0003940430
 エタノール(75 mL)中の酢酸ヒドラジド(acetic hydrazide)(7.4 g, 100 mmol)を磁気撹拌バーおよび還流コンデンサーを装備した200 mLの３頸丸底フラスコ中に入れた。エタノール(75 mL)中のメチルイソチオシアネート(7.3 g, 100 mmol)をそのポットに添加した。混合物をN2下、６時間還流した。反応物を室温まで冷やし、そして溶媒を回転蒸発器で除去した。生じた湿った固体をエーテルで磨砕し、そしてろ過し、粘性の黄色固体を得た。この固体をCH2Cl2／酢酸エチル(1:1)で磨砕し、非環化中間体の白色固体を得た。この反応に関連する固体および全ての液体を合わせ、エタノール中に溶解した。NaOH水溶液(1 M, 50 mL)を添加し、そして混合物をN2下、１時間還流した。酢酸を用いて、pH 4-5に酸性にした。次いで、混合物を氷浴で冷やし、沈殿を促進した。形成された白色固体をろ過し、そしてエーテルで洗浄した。(母液で3回結晶プロセスを繰り返した)。合わせた全ての固体を回収し、シリカゲルに通してクロマトグラフにかけ、1-4% MeOH／酢酸エチルで溶離させ。回収した画分を濃縮し、エーテルで洗浄し、そしてろ過し、所望の生成物5.02 g(38.9%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6): d 2.27(s, 3H)3.37(s, 3H)13.36(ブロード s, 1H). MS(APCI)C4H7N3Sについての計算値: 129.18; 実験値(M + H+)130.0.
実施例Ｃ(89): メチル5-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここでメチル5-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレートを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制)d 1.51-1.67(m, 8 H)1.88(m, 2 H)2.36(m, 1 H)2.5(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.73(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.90(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.77(s, 3 H)3.81(s, 3 H)3.85(s, 3 H)3.87(s, 3 H)6.70(s, 1 H)7.16(s, 1 H). MS(APCI)C25H30ClN3O7Sについての計算値: 552.05; 実験値 M = 552.1
工程１：メチルヒドラジノ(オキソ)アセテート
Figure 0003940430
 この化合物をSmuszkovicz, J.; Greig, M. E. J. Med Pharm. Chem. 1961, 4, 259)に記載されるように製造した。ジメチルオキサレート1.08 molから、表題生成物51.7 g(44%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)d 3.75(s, 3H)4.63(ブロード s, 2H)10.24(ブロード s, 1H). MS(APCI
)C3H6N2O3についての計算値: 118.09; 実験値(M + H+)119.1
工程２：メチル5-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
Figure 0003940430
 MeOH(100 mL)中のメチルイソチオシアネート(24 g, 0.328 mol)をMeOH(350 mL)中のメチルヒドラジノ(オキソ)アセテート(35 g, 0.296 mol)の撹拌溶液に添加し、そして反応混合物を24時間還流した。TLC(MeOH／CH2Cl2, 1:9)は出発物質が存在しないことを示し、中間体生成物が単一のスポット、Rf = 0.44としてTLCにおいて現れた。Cs2CO3(24 g, 0.74 mol)を熱反応混合物に、反応は発熱反応なので慎重に添加した。反応混合物を室温に冷やし、次いでろ過した。ろ液をに湿った黄色ペーストに濃縮した。ペーストをCH2Cl2で磨砕し、そしてろ過した。固体物質を真空オーブンで30oCで乾燥させ、生成物43.1 gを得た。母液を濃縮し、次いで、冷CH2Cl2で磨砕し、そしてろ過し、そして真空オーブンで30℃で乾燥させ、生成物をさらに6 g得た。２つのバッチを合わせ、所望の生成物49.1 g(95.8%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)d 3.63(s, 3H)3.84(s, 3H)13.83(ブロード s, 1H). MS(APCI)C5H7N3O2Sについての計算値: 173.19; 実験値(M + H+)174.0
実施例Ｃ(90): 6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-｛[4-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ｝-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここでメチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制)d 1.46-1.66(m, 12 H)1.88(dd, J=9.8, 6.7 Hz, 4 H)2.34(m, 1 H)2.50(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.69(d, J=17.9 Hz, 2 H)2.87(d, J=17.6 Hz, 2 H)3.16(t, J=7.55 Hz, 2 H)3.80(s, H2Oピークの近接による減衰)3.82(m, 2 H)3.84(s, 6 H)6.71(s, 1 H)7.19(s, 1 H). MS(APCI)C29H39ClN4O6Sについての計算値: 607.17; 実験値 M = 607.1
工程１：3-モルホリン-4-イルプロパノヒドラジド
Figure 0003940430
 ヒドラジン(64.1 g, 2 mol)を8-10分かけて、メチル3-モルホリノプロピオネート(35 g, 0.202 mol)に滴下し、そして反応混合物を16時間還流した。過剰のヒドラジンを減圧下で除去し、そして材料を室温で、16時間真空乾燥させ、油状物として粗製生成物を得た。1H NMRはヒドラジンの存在を示し、そこで凍結乾燥機を用いて粗製物質を乾燥させた。次いで、油状物をベンゼン／水(Dean-Stark蒸留レシーバーを用いる)中で還流した。次いで、ベンゼンを減圧下で除去し、そして生成物を石油エーテルで磨砕した。石油エーテル中、室温で、16時間静置後、油状物は固化した。石油エーテルをデカントし、そして固体を室温で、ハウス真空下、乾燥させ、所望の生成物(21.5 g, 61.4%)を得て、これをさらに精製することなく用いた。
工程２：4-メチル-5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
Figure 0003940430
 関連する化合物について文献に記載されている手順: Henichart, J. P. et al. J. Het Chem. 1977, 14, 615に従って製造した。EtOH(50 mL)中のメチルイソチオシアネート(9.08 g, 0.124 mol)を室温で、EtOH(200 mL)中の3-モルホリン-4-イルプロパノヒドラジド(21.5 g, 0.124 mol)の撹拌溶液に添加した。混合物を8時間還流し、次いで、熱を取り去り、そして室温で、16時間攪拌した。EtOhを減圧下で除去し、黄色油状物として粗製物質を得た。この油状物をシリカゲルに通してカラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2／MeOHで溶離させて精製し、表題化合物を得た(6 g, 21.2%)。
1H NMR(DMSO-d6)d 2.42(m, 4H)2.64(m, 2H)2.85(m, 2H; 3.43(s, 3H)3.55(m, 4H)13.47(s, 1H). MS(APCI) C9H16N4OSについての計算値: 228.32; 実験値(M-H+)227.1.
実施例Ｃ(91): 3 6-[2-(3-クロール-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(6-ヒドロキシ-7H-プリン-8-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.54-1.69(m, 9 H)2.03(m, 2 H)2.35(m, 1 H)2.58(m, 1 H)2.63(m, Hz, 1 H)2.76(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.96(d, J=15.0 Hz, 1 H)3.80(s, 3 H)7.05(d, J=8.5 Hz, 1 H)7.24(dd, J=8.5, 17 Hz, 1 H)7.30(d, J=1.7 Hz, 1 H)7.90(d, J=3.6 Hz, 1 H)12.15(ブロード
s, 2H). MS(APCI)C24H25ClN4O5Sについての計算値: 517.00; 実験値 M = 517.1
実施例Ｃ(92): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-ピリジン-3-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして5-(3-ピリジニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.53-1.69(m, 8 H)2.03(m, 1 H)2.11(m, 1 H)2.35(m, 1 H)2.57(m, 1 H)2.63(m, 1
H)2.82(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.96(d, J=15.0 Hz, 1 H)3.77(s, 3 H)6.95(d, J=8.5 Hz, 1
H)7.09(d, J = 8.5 Hz, 1H)7.23(d, J=1.4 Hz, 1 H)7.41(m, 1 H)8.13(s, 1 H)8.60(d, J=4.1 Hz, 1 H)9.03(s, 1 H). MS(APCI)C26H27ClN4O4Sについての計算値: 527.04; 実験値 M = 527.0
実施例Ｃ(93): エチル2-(｛6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレート
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここでエチル2-メルカプト[1,2,4]トリアゾロ-[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレートを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制)d 1.34(t, J=7.14 Hz, 3 H)1.55-1.74(m, 8 H)2.07(m, 1 H)2.16(m, 1 H)2.35(m, 1 H)2.5(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.78(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.98(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.72(s, 3 H)3.82(s, 3 H)4.37(q, J=7.1 Hz, 2 H)6.67(s, 1 H)7.19(s, 1 H)9.09(d, J=2.2 Hz, 1 H)9.22(d, J=2.2 Hz, 1 H). MS(APCI)C28H31ClN4O7Sについての計算値: 603.09; 実験値 M = 603.1
工程１：エチル2-メルカプト[1,2,4]トリアゾロ-[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレート
Figure 0003940430
 表題化合物を、M. KunstlingerおよびE. Breitmaier in Synthesis, 1983, 44-47による文献に記載されたように、(エトキシカルボニル)マロニアルデヒド(malonialdehyde)の3-アミノ-5-メルカプト-1,2,4-トリアゾールの反応により製造した。1H NMR(DMSO-d6)d
1.35(t, J=6.99, 1 H)4.39(q, J=6.80, 1 H)9.10(s, 1 H)9.55(s, 1H). MS(APCI)C8H8N4O2Sについての計算値: 224.24; 実験値(M + H+)225.0.
実施例C(94): エチル2-(｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレート
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例Ｃ(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そしてエチル2-メルカプト[1,2,4]トリアゾロ-[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレートを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.34(t, J=7.1 Hz, 3H)1.55-1.74(m, 8 H)2.07(m, 1 H)2.22(m, 2 H)2.63(d, J=8.2 Hz, 2 H)2.75(d, J=17.6 Hz, 2 H)3.00(d, J=15.0 Hz, 1 H)3.81(s 3 H)4.38(m, 2 H)7.06(t, J=8.8 Hz, 1 H)7.25(s, 1 H)7.27(s, 1 H)7.30(m, 1 H)9.13(s, 1 H)9.26(s, 1 H). MS(APCI)C27H29ClN4O6Sについての計算値: 573.07; 実験値 M = 573.1
実施例Ｃ(95): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制)d 1.53-1.73(m, 8 H)2.14(m, 1 H)2.24(m, 1 H)2.35(m, 1H)2.50(m, 1 H, dmsoとオーバラップ)2.62(m, 1 H)2.80(d, J=17.9 Hz, 1 H)2.96(d, J=20.0 Hz, 1 H)3.80(s, 3 H)7.03(d, J=8.2 Hz, 1 H)7.15(d, J=4.7 Hz, 1 H)7.22(dd, J=8.4, 2.06 Hz, 1 H)7.29(d, J=1.9 Hz, 1 H)8.63(d, J=4.7 Hz, 1 H). MS(APCI)C25H27ClN4O4Sについての計算値; 515.03; 実験値 M = 515.0
工程１：ナトリウム5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-3-チオレート
Figure 0003940430
 表題化合物を文献記載の手順(Shirakawa, K. Yakugaku Zasshi 1960, 80, 1542)を改変して製造した。50% 水溶性エタノール(900 ml)中の(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-ヒドラジン(140 g, 1.13 mol)、水酸化ナトリウム(45 g, 1.13 mol)および二硫化炭素(67.7 ml, 1.13 mol)の溶液を6時間還流した。生じた混合物を周囲温度まで冷やし、そして形成された黄色の固体54.7 gを単離した(54.7 g)。これを50% 水性エタノールから再結晶化し、そして40℃／1トールで10時間乾燥させ、ナトリウム5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-3-チオレート44 g(18%)を得た(ELSDおよび1H NMRによる85%純度)。
最初の母液を0℃に２日間保持した。結晶化した橙色固体をろ過により単離し、40 (C/1トールで、10時間乾燥し、表題化合物、ナトリウム7-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-3-チオレート68.1 g(27%)を得た。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ, ppm: 2.44(s, 3H), 6.60(d, 1H, 7 Hz), 8.29(d, 1H, 7 Hz).
工程２：7-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオール
Figure 0003940430
 水(169 ml)中の工程3からのナトリウム5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン-3-チオレート(56 g, 0.25 mol)およびピリジン(50 ml)の溶液を60時間で加熱還流した(反応を1H NMRでモニターした)。出発物質の消失後、反応混合物を蒸発させて乾燥し、水(100 ml)中に溶解し、そして酢酸(23 ml)で酸性にした。固体をろ過し、水で洗浄し、そして40℃/1トールで４時間乾燥し、所望の生成物42 g(84%)を得た（1H NMRおよびELSDによる95%純度）。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ, ppm: 2.68(s, 3H), 7.34(d, 1H, 3 Hz), 8.56(d, 1H, 3 Hz).
実施例Ｃ(96): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(4-メチル-5-ピリジン-3-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして4-メチル-5-(3-ピリジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.52-1.69(m, 8 H)2.03(m, 1 H)2.09(m, 1 H)2.36(m, 1 H)2.50(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.73(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.95(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.71(s, 3 H)3.80(s, 3 H)7.01(d, J=8.5 Hz, 1 H)7.18(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H)7.32(d, J=1.9 Hz, 1 H)7.61(dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1 H)8.14(d, J=8.2 Hz, 1 H)8.74(d, J=5.00 Hz, 1 H)8.91(s, 1 H). MS(APCI)C27H29ClN4O4Sについての計算値: 541.07; 実験値 M = 541.1
実施例Ｃ(97): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-(｛5-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル｝チオ)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして実施例C(83)の工程1に記載される5-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.50-1.69(m, 8 H)2.02(m, 2 H)2.35(m, 1H)2.50(m, 1 H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.72(d, J=18.1 Hz, 1 H)2.87(s, 6 H)2.92(d, J=15.0 Hz, 1 H)3.63(s, 3 H)3.80(s, 3 H)4.53(s, 2 H)7.01(d, J=8.5 Hz, 1 H)7.18(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H)7.31(d, J=1.9 Hz, 1 H). MS(APCI)C25H33ClN4O4Sについての計算値: 521.08; 実験値 M = 521.2
実施例Ｃ(98): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして6-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.52-1.69(m, 8 H)2.22(m, 2 H)2.30(s, 3 H)2.35(m, 1H)2.50(m, 1 H, dmsoとオ
ーバラップ)2.62(m, 1 H)2.73(d, J=17.6 Hz, 1 H)2.98(d, J=17.9 Hz, 1 H)3.81(s, 3 H)7.06(d, J=8.2 Hz, 1 H)7.24(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H)7.30(d, J=1.9 Hz, 1 H)8.55(d, J=1.1 Hz, 1 H)8.67(d, J=2.2 Hz, 1 H). MS(APCI)C25H27ClN4O4Sについての計算値: 515.03; 実験値 M = 515.0
実施例Ｃ(99): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして実施例C(88)、工程1に示される4,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.49-1.64(m, 8 H)1.92(m, 2 H)2.33(m, 1 H)2.37(s, 3 H)2.50(m, 2H, dmsoとオーバラップ)2.62(d, J=15 Hz, 1 H)2.80(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.55(s, H2Oピークの近接による減衰)3.80(s, 3 H)7.02(d, J=8.5 Hz, 1 H)7.12(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H)7.24(d, J=1.9 Hz, 1 H). MS(APCI)C23H28ClN3O4Sについての計算値: 478.01; 実験値 M = 478.1
実施例Ｃ(100): メチル5-(｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして実施例21、工程2に示されるメチル5-メルカプト-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレートを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.50-1.70(s, 8 H)1.98(m, 2 H)2.35(m, 1 H)2.50(m, 1H, dmsoとオーバラップ)2.63(m, 1 H)2.71(d, J=18.1 Hz, 1 H)2.90(d, J=17.6 Hz, 1 H)3.81(s, 3 H)3.81(s, 3 H)3.88(s, 3 H)7.02(d, J=8.2 Hz, 1 H)7.15(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H)7.27(d, J=1.9 Hz, 1 H). MS(APCI)C24H28ClN3O6Sについての計算値: 522.02; 実験値 M = 522.1
実施例C(101): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして2-メルカプト-1-メチルイミダゾールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.48-1.65(m, 8 H)1.86(m, 2 H)3.72(s, 3 H)3.80(s, 3 H)7.04(m, 2 H) 7.19(d, J=1.7 Hz, 1 H)7.46(s, 1 H)7.58(s, 1 H). MS(APCI)C23H27ClN2O4Sについての計算値: 462.99; 実験値 463.1
実施例Ｃ(102): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.48-1.65(m, 8 H)1.96(m, 2 H)2.65(d, J=15.1 Hz, 1 H)2.87(d, J=17.7 Hz, 1 H)3.16(s, 1 H)3.64(s, 3 H)3.80(s, 3 H)7.02(d, J=8.8 Hz, 1 H)7.16(dd, J=8.5, 2.20 Hz, 1 H)7.27(d, J=1.9 Hz, 1 H)8.56(s, 1 H). MS(APCI)C22H26ClN3O4Sについての計算値: 463.98; 実験値 M = 464.9
実施例Ｃ(103): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-2-イルチオ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして2-メルカプトイミダゾールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.50-1.64(m, 8 H)1.89(m, 2 H)2.71(d, J=15.0 Hz, 1 H)3.80(s, 3 H)7.03(d, J=8.5 Hz, 1 H)7.08(d, J=5.0 Hz, 1 H)7.21(d, J=1.9 Hz, 1 H)7.46(s, 2 H). MS(APCI)C22H25ClN2O4Sについての計算値: 448.97; 実験値 M = 449.0
実施例Ｃ(104): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(5-ピリジン-4-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして5-(4-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.53-1.70(m, 8 H)2.09(m, 2 H, オーバラップ)2.82(d, J=18.1 Hz, 1 H)3.00(d, J=18.1 Hz, 1 H)3.78(s, 3 H)6.97(d, J=8.5 Hz, 1 H)7.13(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H)7.27(d, J=1.9 Hz, 1 H)7.73(d, J=5.5 Hz, 2 H)8.71(d, J=5.8 Hz, 2 H). MS(APCI) C26H26ClN3O5Sについての計算値: 528.03; 実験値 M = 528.1
実施例Ｃ(105): 2-(｛6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル｝チオ)-4,6-ジメチルニコチノニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして4,6-ジメチル-2-メルカプトニコチノニトリルを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.53-1.71(m, 8 H)2.01(s, 3 H)2.06(m, 2 H)2.34(m, 1 H)2.37(s, 3 H)2.58(m, 2
H)2.83(d, J=17.9 Hz, 1 H)2.93(d, J=15.0 Hz, 1 H)3.80(s, H2Oピークの近接による減衰)6.98(s, 1 H)7.02(d, J=8.2 Hz, 1 H)7.11(d, J=5.0 Hz, 1 H)7.23(d, J=1.9 Hz, 1 H). MS(APCI)C27H29ClN2O4Sについての計算値: 513.06; 実験値 M = 513.1
実施例Ｃ(106): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして2-メルカプト-4-フェニルチアゾールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.53-1.71(m, 8 H)2.05(m, 2 H, オーバラップ)2.35(m, 1 H)2.50(m, 1 H, dmsoとオーバラップ)2.61(m, 1 H)2.84(d, J=17.3 Hz, 1 H)2.95(d, J=20.0 Hz, 1 H)3.80(s, 3
H)7.03(d, J=8.5 Hz, 1 H)7.13(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H)7.28(d, J=1.9 Hz, 1 H)7.32(d, J=7.1 Hz, 1 H)7.38(t, J=7.4 Hz, 2 H)7.85(d, J=7.7 Hz, 3 H). MS(APCI)C28H28ClNO4S2についての計算値: 542.12; 実験値 M = 542.0
実施例Ｃ(107): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-[(ピリジン-2-イルメチル)チオ]-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そしてピリジン-2-メタンチオールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, DMSO-h6(2.5 ppm)およびH2O(3.35 ppm)ピーク面積のWET抑制) δ 1.47-1.58(m, 8 H)1.80(m, 2 H)2.23(m, 1 H)2.66(d, J=20.6 Hz, 1 H)3.80(s, 3 H)3.96(m, 2 H)7.03(d, J=8.2 Hz, 1 H)7.07(d, J=5.0 Hz, 1 H)7.21(d, J=1.9 Hz, 1 H)7.34(s, 1 H)7.49(d, J=7.1 Hz, 1 H)7.84(s, 1 H)8.44(s, 1 H). MS(APCI)C25H28ClNO4Sについての計算値: 474.02; 実験値 M = 474.1
実施例Ｃ(108): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-3-[(2,3-ジクロロフェニル)チオ]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例C(70)で記載されるように製造したが、ここで3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンを3-クロロ-6-[2-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)エチル]6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用い、そして2,3-ジクロロチオフェノールを6-ヒドロキシ-8-メルカプトプリンモノヒドレートの代わりに用いた。
MS(APCI)C25H25Cl3O4Sについての計算値: 527.89; 実験値 M = 529.0.
実施例Ｃ(109): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(2-ピリジン-2-イル-エチルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例F(7)、工程6と同様に製造したが、3-クロロ-6-シクロペンチル-6-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ブタ-3-イニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.201 g, 0.52 mmol, 以下に記載)を用い、そして2-メルカプトチアゾールの代わりに2-ピリジン-2-イル-エタンチオールを用いた。収率: 12.6 mg, 5%収率.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.48 - 1.73(m, 8H), 1.92 - 1.98(m, 2H), 2.34(p, J = 8.32 Hz, 1H), 2.56 - 2.62(m, 4H), 2.80 - 3.01(m, 4H), 3.80(s, 3H), 6.76(d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.95(dd, J1 = 8.48 Hz, J2 = 2.08 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.24 Hz, 1H), 7.41 - 7.48(m, 2H), 7.93(t, J = 7.52 Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.12 Hz, 1H).
Figure 0003940430
 工程１：2-クロロ-7-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル
メチル-2-クロロアセトアセテート(2.5g, 16.9mmol)をTHF(30ml)中のNaH(0.68 g, 16.9
mmol, 鉱油中に60%分散)の冷却した0℃懸濁液に添加した。15分後、この溶液を-40℃まで冷やし、そしてn-BuLi(10.6mL, 16.9mmol, ヘキサン中の1.6M)を添加した。生じたジアニオンをさらに30分間攪拌し、次いでTHF(10ml)中の3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(1.5g, 5.6mmol, Heck経路から製造)の溶液で処理した。-40℃で、１時間攪拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして橙色油状物に濃縮し、これをさらに精製することなく用いた。
工程２：3-クロロ-6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 トルエン(18 mL)中に溶解された2-クロロ-7-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル(2.33g, 5.6 mmol, 以下の工程1から)、およびビス(ジブチルクロロチン)オキシド(1.38g, 2.5 mmol)の溶液を30分間加熱還流した。生じた混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(1.57 g, 75%収率, 2工程).
1H NMR(CDCl3): δ1.36-1.79(br m, 8H), 2.02(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.65(m, 3H), 2.89(d, 1H, J = 17.7 Hz), 3.88(s, 3H), 6.47(br s, 1H), 6.85(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01(dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.16(d, 1H, J = 2.1 Hz).
セクションＣ：酸素を伴う化合物
Figure 0003940430
実施例Ｃ(110): 2-[4-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 水素化ナトリウム(60%)(0.49 g, 12.3 mmol)を乾燥THF(33 mL)中で磁気攪拌し、そして0℃まで冷却した。次いで、混合物を15分にわたりアセト酢酸メチル(1.34 mL, 12.3 mmol)を滴下して処理した。反応物を30分間、0℃で攪拌した。得られた透明溶液に、nBuLi(へキサン中の1.6M)(7.71 mL, 12.3 mmol)を添加した。次いで、反応物を30分間、0℃で攪拌した。黄色溶液に、乾燥THF(15 mL)中の溶液として、2-[4-(2-シクロペンチル-2-オキソ-エトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル(1.19g, 4.1 mmol)を添加した。生成物を0℃で15分間、次いで室温で90分間攪拌した。次に、この溶液を0.5N HCl(100 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2X 50 mL)で抽出した。この有機物を濃縮し、そして残留物をMeOH(33 mL)中に溶解し、そしてK2CO3(1.5 g)で処理した。この混合物を65℃まで加熱し、そして１時間維持した。反応物を冷却し、そして0.5N HCl(100 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2 X 50 mL)で抽出した。有機物をNa2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によりCH2Cl2〜CH2Cl2中の1% MeOHで溶離させて精製し、白色固体として表題化合物を得た(1.21g, 79%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.55(m, 8 H), 1.69(s, 6 H), 2.37(m, 1 H), 2.62(s, 2 H), 3.33(s, 2 H), 4.10(m, 2 H), 6.87(m 2 H), 7.34(m 1 H).
工程４：化合物2-[4-(2-シクロペンチル-2-オキソ-エトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリルの製造
Figure 0003940430
 炭酸カリウム(3.1 g, 22 mmol)をDMF(20 mL)中の2-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(1.0 g, 6.0 mmol)および2-クロロ-1-シクロペンチル-エタノン(3.3 g, 22 mmol)の溶液に添加した。この混合物を室温で、16時間攪拌した。混合
物を水(100 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2X 50 mL)で抽出した。有機物をブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-15 % EtOAc)により精製し、透明油状物として生成物(1.2 g, 75%収率)を得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.57-1.93(m, 14 H), 3.10(m, 1
H), 4.64(s, 2 H), 6.65(d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.37(t, J=8.9 Hz, 1 H).
工程３：化合物2-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの製造
Figure 0003940430
 -78℃で、CH2Cl2(75 mL)中の2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(1.5 g, 7.8 mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(CH2Cl2中の1M溶液)(16 mL, 16 mmol)を添加した。この溶液を室温に温め、そして48時間撹拌した。反応を0.5N HCl(50 mL)でクエンチし、そして水(100 mL)に注いだ。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(100 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。生じた油状物をさらに精製することなく用いた。
工程２：化合物2-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの製造
Figure 0003940430
 DMSO(30 mL)中の(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル(5 g, 30 mmol)およびヨードメタン(6.03 mL, 97 mmol)の溶液を、２時間にわたり0℃の、水(4 mL)およびDMSO(20 mL)中のKOH(7.47 g, 133 mmol)の撹拌溶液に滴下した。この溶液を室温に温め、そして４時間攪拌した。反応物を水(100 mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2X 50 mL)で抽出した。有機物を水(100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0-10 % EtOAc)により精製し、透明油状物として生成物(4.76 g, 82%収率)を得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.82(s, 6 H), 3.85(s, 3 H), 6.64(d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.42(m, 1 H).
工程１：化合物(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-アセトニトリルの製造
Figure 0003940430
 CH2Cl2(50 mL)中の1-ブロモメチル-2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゼン(4.5 g, 21 mmol)およびテトラブチルアンモニウムイオジド(0.66 g, 2.1 mmol)の混合物に、水(50 mL)中のシアン化カリウム(4.0 g, 60 mmol)の溶液を添加した。生じた二相混合物を激しく、８時間攪拌した。反応物を水(100 mL)に注ぎ、そしてCH2Cl2(2 X 50 mL)で抽出した。有機物を水(100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10-30 % EtOAc)により精製し、透明油状物として生成物(2.6 g, 75%収率)を得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 3.66(s, 2 H), 3.82(s, 3 H), 6.69(m, 2 H), 7.31(m, 1 H).
実施例Ｃ(111): 2-｛4-[2-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-5-(6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ
]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 無水MeOH(4.0 mL)中の2-[4-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル(200 mg, 0.54 mmol)の溶液を室温で、6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒド(140
mg, 0.86 mmol)、引き続きボラン-ジメチルアミン錯体(47 mg, 0.8 mmol)で処理した。反応物を５時間攪拌し、これを0.5N HCl(25 mL)の添加によりクエンチした。この混合物をCH2Cl2(3 x 10 mL)中の10% MeOHで抽出し、そして合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をEtOAc／へキサンからの結晶化により精製し、白色固体として生成物を得た(91 mg, 32%収率)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.67(m, 8 H), 1.70(s, 6 H), 2.38(s, 3 H), 2.55(m, 1 H), 2.77(m, 2 H), 3.77(m, 2 H), 4.12(m, 1 H), 4.44(m, 1 H), 6.97(m 2 H), 7.35(m, 1 H), 8.69(s, 1 H), 9.03(s, 1 H), 10.98(brs, 1 H).
実施例Ｃ(112): 2-｛4-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ]-2-フルオロ-フェニル｝-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 この化合物を実施例C(111)と同様に製造したが、但し5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドを6-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドの代わりに用いた。生成物は白色固体であった。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.64(m, 8 H), 1.70(s, 6 H), 2.50(1, 1 H), 2.57(s, 3 H), 2.63(s, 3 H), 2.79(m, 2 H), 3.77(m, 2 H), 4.12(brs, 1 H), 4.50(m, 1 H), 6.95(m 3 H), 7.35(m, 1 H), 10.95(brs, 1 H).
実施例Ｄ(1): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-(メチル-フェニル-アミノ)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 トルエン(1.6 mL)中のN-メチルアニリン(0.115 mL, 1.1 mmol)およびロジウム(II)アセテート(9.4 mg)の還流溶液に、以下の工程1からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-ジアゾ-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.080 g, 0.213 mmol)を１時間にわたり添加した。反応物を３時間以上還流下に攪拌した。反応物を回転蒸発器により濃縮し、次いで分取HPLCで精製し、所望の生成物を得た(28 mg, 29%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.48 - 1.78(m, 8H), 1.92 - 2.07(m, 2H), 2.38(p, J = 8.10 Hz, 1H), 2.51 - 2.63(m, 3H), 2.90(d, J = 17.90 Hz, 1H), 3.10(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.77 - 6.81(m, 2H), 6.86(t, J = 7.44 Hz, 1H), 6.94(dd, J1 = 8.38 Hz, J2 = 1.98 Hz, 1H), 7.10(d, J = 2.07 Hz), 7.18 - 7.23(m, 2H), 7.29(s, 1H).
工程１：6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-3-ジアゾ-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 DMF(6 mL)中の実施例B(87)からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(0.500 g, 1.44 mmol)およびリン酸二水素ナトリウム(0.26 g, 2.16 mmol)の溶液に、4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(0.52
g, 2.16 mmol)を添加した。反応物を４時間攪拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た(0.537 g, 100%収率)。
MS(ESI): 373(M+H).
実施例Ｄ(2): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-3-フェノキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 目標化合物を実施例D(1)と同様に合成したが、N-メチルアニリンの代わりにフェノール(56 mg, 0.598 mmol)を用いた。収率12.3 mg, 23%収率.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.49 - 1.79(m, 8H), 1.96 - 2.18(m, 2H), 2.46)p, J = 8.32 Hz, 1H), 2.54(d, J = 17.91 Hz, 1H), 2.63(t, J = 8.32 Hz, 2H), 2.92(d, J = 17.59 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 6.79(d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.95 - 7.02(m, 2H), 7.13(d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.21 - 7.29(m, 2H).
実施例Ｄ(3): 6-シクロペンチル-6-｛2-[5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 メチルアセトアセテート(0.36mL, 3.4 mmol)を、THF(6 mL)中のLDA(n-BuLi(4.2 ml, 6.71mmol, ヘキサン中の1.6 M)およびジイソプロピルアミン(0.94 mL, 6.71mmol)から製造)の冷却した-40℃溶液に添加した。この混合物を30分間攪拌し、次いでTHF(3ml)中の1-シクロペンチル-3-[5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン(0.39g, 1.1mmol)の溶液で処理した。６時間撹拌後、反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして黄色油状物に濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10-25% EtOAc)により精製し、透明油状物を得た(0.33g, 65%)。
油状物(0.33g, 0.71 mmol)をメタノール(5 mL)中に溶解し、炭酸カリウム(0.29g, 2.1 mmol)で処理し、そしてN2下、60分間還流した。反応混合物を1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(へキサン中の20%〜40% EtOAc)により精製し、油状物として表題化合物を得た(0.21 g, 69%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.16(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.51-1.91(br m, 10 H), 2.23(s, 3 H), 2.32(m, 1 H), 2.57(m, 4 H), 2.79(s, 2 H), 3.39(s, 3 H), 3.42(s, 2 H), 3.57(m, 2 H), 3.82(m, 2 H), 5.25(s, 2 H), 6.83(s, 1 H), 6.91(s, 1 H). C25H36O6(M + H)+ 433.30.
工程５：1-シクロペンチル-3-[5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-フェニル]-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 THF(10 mL)中の1-シクロペンチル-3-[5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-フェニル]-プロペノン(0.75g, 2.2 mmol)および5 % wt Pd/BaSO4(0.15g)の混合物をH2のバルーン下、30分間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOACで洗浄した。ろ液を濃縮し、そしてにフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜15% EtOAc)より精製し、油状物として表題化合物を得た(0.39g, 52%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.16(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.54-1.84(br m, 8 H), 2.25(s, 3 H), 2.58(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.68(m, 2 H), 2.82(m, 3 H), 3.39(s, 3 H), 3.57(m, 2 H), 3.83(m, 2 H), 5.26(s, 2 H), 6.89(s, 1 H), 6.91(s, 1 H).
工程４：1-シクロペンチル-3-[5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-フェニル]-プロペノン
Figure 0003940430
 Ba(OH)2(0.18g, 1.1 mmol)をEtOH(7mL)中に溶解した5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-ベンズアルデヒド(0.87g, 3.5 mmol)および1-シクロペンチル-エタノン(0.59g, 5.3 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を一緒に24時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10%EtOAc)により透明油状物として表題化合物を得た(0.78g, 65%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.20(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.54-1.91(br m, 8 H), 2.41(s, 3 H), 2.62(q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.18(m, 1 H), 3.39(s, 3 H), 3.57(m, 2 H), 3.83(m, 2 H), 5.30(s, 2 H), 6.65(d, J=15.9 Hz, 1 H), 6.94(s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.84(d, J=15.9 Hz, 1 H).
工程３：5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-ベンズアルデヒド
Figure 0003940430
 THF(10mL)中に溶解した5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド(0.9g, 5.5mmol)の溶液をTHF(5ml)中のNaH(0.29 g, 7.2 mmol, 鉱油中の60%分散)の冷却した0℃懸濁液に添加した。添加が終わった後、反応混合物を室温に温め、そして30分間攪拌した。2-メトキシエトキシメチルクロリド(0.82 mL, 7.1mmol)を添加し、そして反応物を４時間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして黄色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の10%〜20% EtOAc)による精製により、透明油状物として表題化合物を得た(0.89g, 65%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.21(t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.63(m, 5 H), 3.39(s, 3 H), 3.57(m, 2 H), 3.84(m, 2 H), 5.37(s, 2 H), 6.95(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 10.15(s, 1 H).
工程２：5-エチル-4-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド
Figure 0003940430
 塩化チタン(IV)(11 mL, 11 mmol, 1M 中のCH2Cl2)、引き続きジクロロメチルメチルエーテル(1.04g, 9.1 mmol)を2-エチル-5-メチル-フェノール(0.75g, 5.5 mmol)の冷却した0℃溶液に添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで室温に温め、そしてさらに30分間攪拌した。この混合物を氷に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして紫色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10%EtOAc)による精製により、油状物として表題化合物を得た(0.45g, 50%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.26(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.60(s, 3 H), 2.65(q, J=7.6 Hz, 2 H), 5.37(s, 1H), 6.62(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 10.11(s, 1 H).
工程１：2-エチル-5-メチル-フェノール
Figure 0003940430
 MeOH(50 mL)中の1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-エタノン(5g, 33.3mmol)および10 wt % Pd/C(2g, Degussaタイプ)の混合物をH2のバルーン下、24時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOACで洗浄した。ろ液を透明油状物に濃縮した(4.5g, 99%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.23(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.27(s, 3 H), 2.59(q, J=7.6 Hz, 2 H), 4.68(s, 1H), 6.59(s, 1 H), 6.71(d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.01(d, J=7.7 Hz, 1 H).
実施例Ｄ(4): 6-シクロペンチル-6-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(123)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(実施例D(5))を6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ1.39-1.69(br m, 8 H), 2.05-2.11(m, 2 H), 2.39(m, 1 H), 2.49-2.55(m, 9 H), 2.75(d, J=17.6 Hz, 1 H), 3.11(t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.70(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.82(d, J=16.2 Hz, 1 H), 4.48(t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.62(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.92(d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.04(s, 1 H), 7.07(s, 1 H). 分析C28H32N4O4 .0.4H2Oについての計算値: C, 67.83; H, 6.67; N 11.30. 実験値: C, 67.86; H, 6.74; N, 11.40.
実施例Ｄ(5): 6-シクロペンチル-6-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例D(1)と同様に製造したが、ここで2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドをその実施例の工程4における5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-ベンズアルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ: 1.51-180(br m, 8 H), 1.76-2.01(m, 2 H), 2.28(m, 1 H), 2.60(t, J=8.6 Hz, 2 H), 2.76(s, 2 H), 3.17(t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.42(s, 2 H), 4.55(t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.70(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87(d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.97(s, 1 H). 分析 C20H24O4についての計算値: C, 73.15; H, 7.37. 実験値: C, 72.88; H, 7.35.
実施例Ｄ(6): 6-シクロペンチル-6-｛2-[5-エチル-2-フルオロ-4-(2-メトキシ-エトキシ
メトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例D(1)と同様に製造したが、ここで1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンをその実施例の工程1における1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-エタノンの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.15(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.44-1.96(br m, 10 H), 2.31(m, 1 H), 2.53-2.67(m, 4 H), 2.77(s, 2 H), 3.39(s, 3 H), 3.43(s, 2 H), 3.56(m, 2 H), 3.81(m, 2 H), 5.24(s, 2 H), 6.06(m, 2 H).
実施例Ｄ(7): 6-シクロペンチル-6-｛2-[5-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-エチル｝-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例D(1)と同様に製造したが、ここで5-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒド(以下の工程1から)をその実施例の工程4における5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-ベンズアルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.15(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.44-1.98(br m, 10 H), 2.35(m, 1 H), 2.56(q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.56 - 2.70(m, 2H), 2.74(d, J=16.2 Hz, 1 H), 2.56(d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.38(s, 3H), 3.43(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.80(m, 2 H), 5.25(s, 2H), 6.91(d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.99(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 1 H).
工程１：5-エチル-2-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒド
Figure 0003940430
 CHCl3(10 mL)を10N NaOH(150 mL)中の4-エチルフェノール(30g, 0.25 mol)の懸濁液にゆっくり添加した。活発な反応がおさまった後、混合物を20分間攪拌し、次いでさらにCHCl3(20mL)を非常にゆっくり添加した。反応物を0℃まで冷やし、そして２時間静置した。反応混合物を12 N HClで酸性にし、水で希釈し、次いでCH2Cl2で抽出した。この有機物を茶色油状物に濃縮した(17.3g)。
この油状物をTHF(50mL)中に溶解し、そしてTHF(100ml)中のNaH(5.76 g, 0.14 mol, 鉱油中の60%分散)の冷却した0℃懸濁液に添加した。添加が終わった後、反応混合物を室温に温め、そして1時間攪拌した。メトキシエトキシメチルクロリド(17.1 mL, 0.15 mmol)を添加し、そして反応物を20時間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を1N NaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして茶色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜10%EtOAc)による精製により、黄色油状物として表題化合物を得た(10.8g, 18%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.22(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.63(q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.38(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.87(m, 2H), 5.38(s, 2H), 7.19(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.37(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.67(d, J=2.5 Hz, 1 H), 10.47(s, 1H).
実施例Ｄ(8): 6-[2-(2-ベンジルオキシ-5-エチル-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例D(1)と同様に製造したが、ここで2-ベンジルオキシ-5-エチル-ベンズアルデヒド(以下の工程2から)をその実施例の工程4における5-エチル-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-2-メチル-ベンズアルデヒドの代わりに用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.20(t, J=7.8 Hz, 3 H), 1.33-1.70(br m, 8 H), 1.87(m, 1 H), 1.99(m, 1 H), 2.27(m, 1 H), 2.54-2.74(m, 6 H), 3.27(s, 2 H), 5.01(s, 2 H), 6.83(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.93(s, 1 H), 7.01(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34-7.40(m, 5 H). MS(ESI): 421.10(M+H+)
工程２：2-ベンジルオキシ-5-エチル-ベンズアルデヒド
Figure 0003940430
 n-BuLi(7.56 mL, 18.9 mmol, ヘキサン中の2.5M)、引き続きDMF(5.5 mL)をTHF(40 mL)中の1-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-ベンゼン(5g, 17.2 mmol)の冷却した-78℃溶液に添加した。反応物を-78℃で、１時間攪拌し、次いで室温に温めた。２時間後、反応を1N HClでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして黄色油状物に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン中の0%〜5% EtOAc)による精製により、透明油状物として表題化合物を得た(3.6 g, 87%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.22(t, J=7.8 Hz, 3 H), 2.62(q, J=7.8 Hz, 2 H), 5.17(s, 2 H), 6.97(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.33-7.45(m, 6 H), 7.69(s, 1 H), 10.54(s, 1 H).
工程１：1-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-エチル-ベンゼン
Figure 0003940430
 炭酸カリウム(21.6g, 0.16 mol)、引き続きベンジルブロミド(6.2 mL, 52 mmol)をDMF(75mL)中の4-ブロモ-2-エチル-フェノール(1.6g, 7.9mmol, 実施例B(98)の工程1から)の溶液に添加した。この混合物を20時間攪拌し、次いで1N HClとEtOAcとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、そして濃縮した。粗製黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン)により精製し、所望の生成物を得た(13.1 g, 87%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ1.20(t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.56(q, J=7.8 Hz, 2 H), 5.13(s, 2 H), 6.84(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.04(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.32(m, 1 H), 7.38(m, 3 H), 7.47(d, J=7.9 Hz, 2 H).
実施例Ｅ(1): 3-[4-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルエチ
ニル)-フェニル]-3-オキソ-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(75)と同様に製造したが、ここで三重結合の水素化工程を除いた。収率48 mg, 32%.
1H NMR(CDCl3): δ1.35〜1.71(bm, 8H), 2.34(m, 1H), 2.66(d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.87(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.36(d, J = 20.2 Hz, 1H), 3.75(d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.93(s, 2H), 7.41(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.6 Hz, 2H). ESIMS(M+Na+): 372.13
実施例Ｅ(2): 3-[5-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルエチニル)-チオフェン-2-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここで3-(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-イソキサゾールをその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステの代わりに用い、そして三重結合の水素化工程を除いた(Sonogashiraカップリング工程の間にイソオキサゾールをシアノメチルケトンに開環することに留意する)。収率30 mg, 35%.
1H NMR(CDCl3): δ1.35〜1.68(bm, 8H), 2.33(m, 1H), 2.65(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.87(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.37(d, J = 20.2 Hz, 1H), 3.70(d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 7.52(m, 2H). ESIMS(M+Na+): 378.09.
実施例Ｅ(3): [3-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルエチニル)-フェニル]-アセトニトリル
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(86)と同様に製造したが、ここで(3-ブロモ-フェニル)-アセトニトリルをその実施例の工程3における1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの代わりに用い、そして三重結合の水素化工程を省略した。
1H NMR(CDCl3): δ1.44〜1.72(bm, 8H), 2.82(m, 1H), 3.79(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.87(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.35(d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.81(d, J = 20.2 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.24(bm, 4H). ESIMS(M+Na+): 344.14
実施例Ｆ(1): 6-シクロペンチル-6-[4-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ブタ-3-
イニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 以下の工程2からの5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステル(60 mg, 0.155 mmol)に、NaOH(MeOH中の0.3 M, 1 mL, 0.31 mmol)を添加した。この溶液を一晩攪拌し、次いで1N HCl(5 mL)でクエンチした。この溶液をCH2Cl2(4 x 10 mL)で抽出した。有機層をNa2SO4により乾燥し、次いで固体をろ過で除去した。母液を濃縮後、生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(54 mg, 98%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.35 - 1.75(m, 8H), 1.93 - 1.99(m, 3H), 2.10(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.51(t, J = 7.33 Hz, 2H), 2.69(d, J = 16.17 Hz, 1H), 2.83(d, J = 16.18 Hz, 1H), 3.37(s, 2H), 4.66(s, 1H), 6.52(s, 1H), 7.05(s, 1H). MS(ESI): 353(M-H).
工程１：1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オン
Figure 0003940430
 DMF(2.2 mL)中の実施例F(7)、工程2からの1-シクロペンチル-ペンタ-4-イン-1-オン(0.33 g, 2.2 mmol)、4-ヨード-2,5-ジメチル-フェノール(0.54 g, 2.2 mmol)、ヨウ化銅(I)(33 mg, 0.18 mmol)、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(63 mg, 0.09 mmol)、およびジイソプロピルアミン(2.2 mL)の溶液を100℃まで30分間加熱した。反応物を室温まで冷やし、そしてEtOAC(10 mL)で希釈した。生成したスラリーをろ過し、そして母液を黒色油状物に濃縮した。次いで、油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た(112 mg, 19%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.58 - 1.84(m, 8H), 2.15(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.68 - 2.70(m, 2H), 2.75 - 2.79(m, 2H), 2.90(p, J = 8.08 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 7.10(s, 1H).
工程２：5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 新しく製造され、0℃に冷却されたLDA溶液(1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol)に、THF(1 mL)中に溶解されたアセト酢酸メチル(0.12 mL, 1.1 mmol)を添加した。30分間攪拌後、THF(1 mL)
中に溶解された上記の工程1からの1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オン(0.10 g, 0.37 mmol)を添加した。反応物を1時間攪拌し、次いで室温に温めた。飽和塩化アンモニウム10 mLでクエンチした後、層を分離した。水層をCH2Cl2(2 x 15 mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。Na2SO4により乾燥し、そしてろ過して固体を除去した後、母液を油状物に濃縮した。油状物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た(69 mg, 48%収率)。
MS(ESI): 385(M-H).
実施例Ｆ(2): 3-[4-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ブタ-1-イニル]-ベンゼンスルホンアミド
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)と同様に製造したが、5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステルの代わりに以下の工程2から5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-9-(3-スルファモイル-フェニル)-ノナ-8-イン酸メチルエステル(80 mg, 0.19 mmol)を用いた。収量: 17 mg, 23%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.43 - 1.74(m, 8H), 1.93 - 2.05(m, 2H), 2.20(p, J = 8.59 Hz, 1H), 2.52(t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.70(d, J = 16.17 Hz, 1H), 2.80(d, J = 16.17 Hz, 1H), 3.39(s, 2H), 4.82(s, 2H), 7.38(t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.90(t, J = 1.52 Hz, 1H). MS(ESI): 388(M-H).
工程１：3-(5-シクロペンチル-5-オキソ-ペンタ-1-イニル)-ベンゼンスルホンアミド
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程1と同様に製造したが、4-ヨード-2,5-ジメチル-フェノールの代わりに3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド(400 mg, 2.7 mmol)を用いた。収量: 0.556 g, 67%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.66 - 1.96(m, 8H), 2.77(t, J = 6.82 Hz, 2H), 2.88(t, J = 6.82
Hz, 2H), 2.99(p, J = 7.96 Hz, 1H), 5.01(s, 1H), 5.09(s, 1H), 7.52(t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.79 - 7.82(m, 1H), 7.94 - 7.97(m, 1H), 8.17(t, J = 1.89 Hz, 1H).
工程２：5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-9-(3-スルファモイル-フェニル)-ノナ-8-イン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例A(86)、工程2と同様に製造したが、1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オンの代わりに上記の工程1からの3-(5-シクロペンチル-5-オキソ-ペンタ-1-イニル)-ベンゼンスルホンアミド(200 mg, 0.66 mmol)を用いた。収量: 89 mg, 32%.
MS(ESI): 420(M-H).
実施例Ｆ(3): 6-シクロペンチル-6-[4-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ブタ-3-イニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)と同様に製造したが、以下の工程2からの5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステル(43 mg, 0.11 mmol)を5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステルの代わりに用いた。収量: 38 mg, 97%. 1H NMR(CDCl3) δ: 1.41 - 1.69(m, 8H), 1.94 - 2.01(m, 2H), 2.13 - 2.18(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.55(t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.67(d, J = 16.17 Hz, 1H), 2.87(d, J = 16.17 Hz, 1H), 3.34(d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.93 - 7.01(m, 2H), 7.14 - 7.16(m, 1H), 7.24(d, J = 6.32 Hz, 1H). MS(ESI): 355(M-H).
工程１：1-シクロペンチル-5-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程1と同様に製造したが、4-ヨード-2,5-ジメチル-フェノールの代わりに2-ブロモチオアニソール(0.58 g, 2.8 mmol)を用いた。収量: 63 mg, 8.3%.
MS(APCI): 273(M+H).
工程２：5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程2と同様に製造したが、1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オンの代わりに上記の工程1からの1-シクロペンチル-5-(2-メチルスルファニル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オン(60 mg, 0.22 mmol)を用いた。収量: 43 mg, 50%.
MS(ESI): 387(M-H).
実施例Ｆ(4): 6-シクロペンチル-6-[4-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ブタ-3-イニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)と同様に製造したが、5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステルの代わりに以下の工程2からの5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-9-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ノナ-8-イン酸メチルエステル(72 mg, 0.17 mmol)を用いた。収量: 25 mg, 37%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.33 - 1.73(m, 8H), 1.89 - 2.06(m, 2H), 2.14 - 2.23(m, 1H), 2.55(t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.69(d, J = 16.17 Hz, 1H), 2.84(d, J = 16.17 Hz, 1H), 3.37(s, 2H), 7.15 - 7.21(m, 2H), 7.23 - 7.27(m, 1H), 7.38 - 7.44(m, 1H). MS(ESI): 393(M-H).
工程１：1-シクロペンチル-5-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程1と同様に製造したが、4-ヨード-2,5-ジメチル-フェノールの代わりに1-ヨード-2-トリフルオロメトキシ-ベンゼン(0.80 g, 2.8 mmol)を用いた。収量: 0.247 g, 28%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.80 - 2.05(m, 8H), 2.70 - 3.12(m, 5H), 7.40 - 7.45(m, 2H), 7.49 - 7.53(m,1H), 7.64 - 7.69(m, 1H).
工程２：5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-9-(2-トリフルオロメトキシ-フェニ
ル)-ノナ-8-イン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程2と同様に製造したが、1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オンの代わりに上記の工程1からの1-シクロペンチル-5-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オン(200 mg, 0.65 mmol)を用いた。収量: 72 mg, 26%.
MS(ESI): 425(M-H).
実施例Ｆ(5): 6-シクロペンチル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ブタ-3-イニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)と同様に製造したが、5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステルの代わりに以下の工程2からの5-シクロペンチル-9-(4-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステル(400 mg, 1.1 mmol)を用いた。収量: 190 mg, 53%. MS(ESI): 327(M-H).
工程１：1-シクロペンチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程1と同様に製造したが、4-ヨード-2,5-ジメチル-フェノールの代わりに1-フルオロ-4-ヨード-ベンゼン(0.38 mL, 3.3 mmol)を用いた。収量: 0.415 g, 51%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.44 - 1.74(m, 8H), 2.52 - 2.58(m, 2H), 2.66(t, J = 6.95 Hz, 2H), 2.79(p, J = 7.96 Hz, 1H), 6.85(t, J = 8.84 Hz, 2H), 7.22(ddd, J1 = 11.81 Hz, J2 = 5.24 Hz, J3 = 2.65 Hz, 2H).
工程２：5-シクロペンチル-9-(4-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程2と同様に製造したが、1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オンの代わりに上記の工程1からの1-シクロペンチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オン(300 mg, 1.23 mmol)を用いた。粗製生成物を精製することなく直接用いた。
MS(ESI): 359(M-H).
実施例Ｆ(6): 6-シクロペンチル-6-(4-p-トリル-ブタ-3-イニル)-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)と同様に製造したが、5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-9-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステルの代わりに以下の工程2からの5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-9-p-トリル-ノナ-8-イン酸メチルエステル(400 mg, 1.1 mmol)を用いた。収率: 180 mg, 50%.
MS(ESI): 323(M-H).
工程１：1-シクロペンチル-5-p-トリル-ペンタ-4-イン-1-オン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程1と同様に製造したが、4-ヨード-2,5-ジメチル-フェノールの代わりに4-ヨードトルエン(0.727 g, 3.3 mmol)を用いた。収量: 0.412 g, 52%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.49 - 1.79(m, 8H), 2.26(s, 3H), 2.57 - 2.61(m, 2H), 2.69 - 2.73(m, 2H), 2.84(p, J = 8.08 Hz, 1H), 7.01(d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.34 Hz, 2H).
工程２：5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-9-p-トリル-ノナ-8-イン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、上記工程2と同様に製造したが、1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オンの代わりに上記の工程1からの1-シクロペンチル-5-p-トリル-ペンタ-4-イン-1-オン(300 mg, 1.23 mmol)を用いた。粗製生成物を精製することなく直接用いた。
MS(ESI): 355(M-H).
実施例Ｆ(7): 6-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-6-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ブタ-3-イニル]-3-(チアゾール-2-イルスルファニル)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 DMF(6 mL)中の以下の工程5からの3-クロロ-6-シクロペンチル-6-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ブタ-3-イニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(216 mg, 0.6 mmol)および2-メルカプトチアゾール(141 mg, 1.2 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.15 mL, 1.2 mmol)を添加した。反応物を50℃で、2.5時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム10 mLでクエンチした。この混合物を1N HClでさらにpH 1-2に酸性にした。この混合物に、CH2Cl2(10 mL)を添加し、そしてこの層を分離した。水層をCH2Cl2(2 x 10 mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。MgSO4により有機層を乾燥後、固体をろ過し、そして液体を油状物に濃縮した。油状物をシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た(28 mg, 11%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.09 - 1.58(m, 8H), 1.93-2.05(m, 3H), 2.58-2.82(m, 4H), 6.59(d, J = 6.82 Hz, 2H), 6.65(d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.96-7.00(m, 1H), 7.32(d, J = 3.28 Hz, 1H), 7.46(d, J = 3.28 Hz, 1H). MS(ESI): 440(M-H).
工程１：ペンタ-4-インチオ酸S-ピリジン-2-イルエステル
Figure 0003940430
 CH2Cl2(125 mL)中に溶解した4-ペンチン酸(9.27 g, 94.5 mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(32.2 g, 123 mmol)および2,2'-ジチオジピリジン(26 g, 118 mmol)を添加し、そして室温で、2時間攪拌した。反応物を回転蒸発器により濃縮し、次いでクロマトグラフにかけ、所望の生成物を得た(17.9 g, 99%収率)。
MS(ESI): 192(M+H).
工程２：1-シクロペンチル-ペンタ-4-イン-1-オン
Figure 0003940430
 THF(900 mL)中に溶解され、−78℃まで冷やされたペンタ-4-インチオ酸S-ピリジン-2-イルエステル(17.9 g, 94 mmol)の溶液に、シクロペンチルマグネシウムブロミド(2.0 M,
94 mL, 188.5 mmol)を添加した。反応物を15分間攪拌し、次いで-50℃まで温めた。反応物を1N HCl(500 mL)に注ぎ、そして層を分離した。水層をジエチルエーテル2 x 200 mLで抽出し、そして有機層を合わせた。次いで、この有機物を1 N NaOH(300 mL)で洗浄した。有機層をMg SO4により乾燥し、そして固体をろ過で除去した。溶媒を回転蒸発器で除去し、所望の化合物を得た(14.0 g, 99 %収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.54 - 1.87(m, 8H), 1.94(t, J = 2.65 Hz, 1H), 2.45(dt, J1 = 7.33 Hz, J2 = 2.78 Hz, 2H), 2.71(t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.87(p, J = 7.96 Hz, 1H).
工程３：2-クロロ-5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 乾燥THF(250 mL)中のNaH(3.2 g, 鉱油中の60 %懸濁液、80 mmol)のスラリーを-40℃まで冷やした。メチル-2-クロロアセトアセテート(9.74 mL, 80 mmol)をゆっくり添加した。反応物を全てのガスの発生の蒸発が止むまで攪拌し、次いでブチルリチウム(2.5 M, 32 mL, 80 mmol)を添加した。反応物を10分間攪拌し、次いで上記工程2からの1-シクロペンチル-ペンタ-4-イン-1-オン(4.0 g, 27 mmol)をTHF(20 mL)中の溶液として添加した。反応物を1時間攪拌し、次いで室温に温めた。反応を1N HCl(200 mL)でクエンチし、そしてこの層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を水で洗浄し、次いで回転蒸発により濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を得た(6.345 g, 78%収率)。
MS(ESI): 298(M-H), 300(M+2-H).
工程４：6-ブタ-3-イニル-3-クロロ-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 メタノール(100 mL)中の上記工程3からの2-クロロ-5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ノナ-8-イン酸メチルエステル(6.0 g, 20 mmol)およびK2CO3(11 g, 80 mmol)のスラリーを50℃で、1.5時間攪拌した。反応物を回転蒸発器により濃縮し、次いで酢酸エチル中に再溶解した。この溶液を水、次いで飽和Na2CO3で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。ろ過により固体を除去後、有機層を回転蒸発器により濃縮し、所望の生成物を得た(5.24 g, 97%収率)。
MS(ESI): 267(M-H), 269(M+2-H).
工程５：3-クロロ-6-シクロペンチル-6-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ブタ-3-イニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 DMF(0.66 mL)およびジイソプロピルアミン(0.66 mL)中の上記工程4から6-ブタ-3-イニル-3-クロロ-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(200 mg, 0.66 mmol)、3-ヨードフェノール(145 mg, 0.66 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(18 mg, 0.026 mmol)、およびヨウ化銅(I)(10 mg, 0.052 mmol)の溶液を1分間超音波処理し、次いで90℃まで20分間加熱した。反応物を室温まで冷やし、次いでCH2Cl2(10 mL)で希釈した。次いで、反応物を6 N HClでpH 4まで中和し、そして層を分離した。水層をCH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出し、そして有機層を合わせ、次いで硫酸ナトリウムにより乾燥させた。固体をろ過後、有機層を暗色油状物に濃縮し、これをさらに精製することなく用いた。
MS(ESI): 359(M-H), 361(M+2-H).
実施例Ｇ(1): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチル-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(78)と同様に製造したが、ここで3-(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリドをその実施例におけるベンジルブロミドの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.41-1.70(bm, 8H), 2.02(m, 3H), 2.44(m, 2H), 2.63(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.96(s, 2H), 5.30(s, 1H), 6.83(d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.36(t, J = 4.80 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.65(s, 2H).
実施例Ｇ(2): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 目標化合物を実施例B(81)について用いたのと同じ反応から単離した。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.57 - 1.80(m, 8H), 1.89 - 20.4(m, 2H), 2.39 - 2.50(m, 2H), 2.60 - 2.66(m, 2H), 2.74 - 2.80(d, J = 17.27 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 5.28(s, 1H), 6.84(d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.99 - 7.03(m, 1H), 7.24 - 7.30(m, 1H), 7.38(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.74(tt, J1 = 7.26 Hz, J2 = 7.26 Hz, J3 = 1.76 Hz, 1H), 8.61(d, J = 3.84 Hz, 1H).
実施例Ｇ(3): 6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-4-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
Figure 0003940430
 DMF(1.5 mL)中に溶解された実施例B(87)からの6-[2-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(60 mg, 0.17 mmol)の溶液に、DBU(0.028 mL, 0.188 mmol)およびヨードメタン(0.011 mL, 0.17 mmol)を添加した。反応物を室温で、一晩攪拌し、次いで水でクエンチした。反応物をEtOAcで抽出し、そして有機層を合わせた。飽和NaClで洗浄後、有機層をNa2SO4により乾燥させた。固体をろ過により除去し、そして液体を回転蒸発器により濃縮した。分取HPLCによる精製で所望の生成物を得た(8.2 mg, 13%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.47 - 1.69(m, 8H), 1.89 - 1.95(m, 2H), 2.25 - 2.35(m, 2H), 2.52 - 2.63(m, 3H), 3.67(s, 3H), 3.80(s, 3H), 6.77(d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.94(dd, J1 = 8.32 Hz, J2 = 2.24 Hz, 1H), 7.09(d, J = 1.92 Hz, 1H).
実施例Ｈ(1): N-[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド
Figure 0003940430
 DMF(2 mL)中の以下の工程5からの6-(2-アミノ-エチル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(90 mg, 0.4 mmol)、TEA(0.22 mL, 1.6 mmol)、3-フラン-2-イル-プロピオン酸(67 mg, 0.48 mmol)およびHATU(182 mg, 0.48 mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応物を分取HPLCにより直接精製し、所望の生成物を得た(26 mg, 19%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.27 - 3.47(m, 21H), 6.94(s, 1H), 6.19(s, 1H), 7.22(s, 1H). MS(ESI): 346(M-H).
工程１：(3-クロロ-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 CH2Cl2(100 mL)中のシクロペンタンカルボニルクロリド(10 g, 75 mmol)およびAlCl3(11.1 g, 83 mmol)の溶液を-10℃まで冷やした。CH2Cl2(50 mL)中のビニルトリメチルシラン(12 mL, 75 mmol)の溶液を30分にわたり滴下した。反応物をさらに20分攪拌し、次いで氷200 gに注いだ。層を分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、そして飽和NaHCO3で洗浄した。次いで、有機物をNa2SO4により乾燥させ、固体をろ過し、そして生成物を蒸留により精製した(7.17 g, 60 %)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.43 - 1.70(m, 8H), 2.69-2.80(m, 3H), 3.61(t, J = 6.57 Hz, 2H).
工程２：(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0003940430
 DMF(40 mL)中の上記の工程1からの3-クロロ-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(2.913
g, 18.1 mmol)の溶液に、ナトリウムアジド(1.77 g, 27.2 mmol)を添加した。反応物を70℃まで3時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、次いで酢酸エチル100 mLおよび水100 mLで希釈した。この層を分離し、そして水層を酢酸エチル2 x 50 mLで抽出した。次いで、有機層を水2 x 50 mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、そして油状物に濃縮した。次いで、油状物をエタノール(75 mL)中に溶解し、そしてTFA(3 mL)を添加した。この溶液に10 % Pd／C(300 mg)を添加した。スラリーを水素雰囲気下、２時間攪拌した。固体をろ過により除去し、そして有機物を回転蒸発器により黒色油状物に濃縮した。黒色油状物をTHF(100 mL)中に溶解し、そしてTEA(7.5 mL)およびジ-tert-ブチルピロカーボネート(THF中の1 M, 40 mL, 40 mmol)を添加した。反応物を室温で、18時間攪拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た(1.677 g, 38%)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.43(s, 9H), 1.56-1.84(m, 8H), 2.68(t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.85(p, J = 5.65 Hz, 1H), 3.36(q, J = 6.03, 2H).
工程３：7-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程2と同様に製造したが、上記の工程2からの1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オンを上記の工程2に記載された(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1,6 g, 6.6 mmol)で置き換えた。収量: 1.36 g, 58 %.
MS(ESI): 356(M-H).
工程４：[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0003940430
 MeOH(50 mL)中に溶解した上記の工程3からの7-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル(1.36 g, 3.8 mmol)に、NaOH溶液(2.8 M, 2.7 mL, 7.6 mmol)を添加した。反応物を室温で、18時間攪拌した。次いで、反応を酢酸(0.44 mL, 7.7 mmol)でクエンチし、そして回転蒸発器により油状物に濃縮した。この油状物をCH2Cl2中に溶解し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、そしてNa2SO4により乾燥させた。固体をろ過により除去し、そして液体を濃縮して生成物を得た(1.061 g, 86 %収率)。
MS(ESI): 324(M-H).
工程５：6-(2-アミノ-エチル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン
Figure 0003940430
 10 % TFA/CH2Cl2中の上記工程4からの[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.0 g, 2.8 mmol)の溶液を室温で、20分間攪拌した。反応物を回転蒸発器により濃縮し、そしてさらに精製することなく用いた。
MS(ESI): 224(M-H).
実施例Ｈ(2): フラン-2-カルボン酸[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-アミド
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例H(1)と同様に製造したが、3-フラン-2-イル-プロピオン酸の代わりに2-フラン酸(furanoic acid)(54 mg, 0.48 mmol)を用いた。収量: 28 mg, 22%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.46 - 3.29(m, 21H), 6.62(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.58(s, 1H). MS(ESI): 318(M-H).
実施例Ｈ(3): N-[3-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-プロピル]-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例H(1)と同様に製造したが、36-(2-アミノ-エチル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに6-(3-アミノ-プロピル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(62 mg, 0.26 mmol)を用いた。収量: 12 mg, 13%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.10 - 1.47(m, 8H), 2.09 - 2.39(m, 8H), 2.55 - 2.66(m, 3H), 2.74 - 2.94(m, 4H), 5.68(s, 1H), 5.93(s, 1H), 6.96(s, 1H). MS(ESI): 360(M-H).
実施例Ｈ(4): N-｛2-[2-シクロペンチル-5-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピ
リミジン-2-イルスルファニル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-エチル｝-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(7)と同様に製造したが、3-クロロ-6-シクロペンチル-6-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ブタ-3-イニル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに以下の工程3からのN-[2-(5-クロロ-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-3-フラン-2-イル-プロピオンアミドを用い、そして2-メルカプトチアゾールの代わりに5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-チオールを用いた。収量: 11 mg, 8%. MS(ESI): 524(M-H).
工程１：3-アミノ-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例H(1)、工程5と同様に製造したが、[2-(2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの代わりに(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例H(1)の工程2に記載)を用いた。MS(ESI): 142(M+H).
工程２：N-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例H(1)と同様に製造したが、6-(2-アミノ-エチル)-6-シクロペンチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの代わりに上記の工程1からの3-アミノ-1-シクロペンチル-プロパン-1-オン(0.874 g, 6.2 mmol)を用いた。収量: 0.901 g, 55%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.33 - 1.60(m, 8H), 2.24(t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.42 - 2.48(m, 3H), 2.73(t, J = 7.45 Hz, 2H), 3.24(q, J = 6.06 Hz, 2H), 5.78(d, J = 3.79 Hz, 1H), 6.03(d, J = 6.03 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.53 Hz, 1H).
工程３：N-[2-(5-クロロ-2-シクロペンチル-4,6-ジオキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド
Figure 0003940430
 所望の生成物を実施例F(1)、工程2と同様に製造したが、1-シクロペンチル-5-(4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-フェニル)-ペンタ-4-イン-1-オンの代わりに上記工程2からのN-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド(300 mg, 1.1 mmol)を用い、そしてアセト酢酸メチルの代わりにメチル2-クロロアセトアセテート(0.7 mL, 5.7 mmol)を用いた。収量: 103 mg, 14%.
MS(ESI): 380(M-H), 382(M+2-H).
実施例Ｈ(5): 3-シクロペンチル-5-(3-フラン-2-イル-プロピオニルアミノ)-3-ヒドロキシ-ペンタン酸
Figure 0003940430
 NaOH(0.3 M, 1.6 mL, 0.49 mmol)の溶液を以下の工程1からの3-シクロペンチル-5-(3-フラン-2-イル-プロピオニルアミノ)-3-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル(86 mg, 0.245 mmol)に添加し、そしてHPLCによって反応が完了するまで室温で攪拌した。反応物をCH2Cl2(10 mL)で希釈し、そして飽和NH4Cl(10 mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(2 x 10 mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。回転蒸発器により濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た(29 mg, 37%収率)。
1H NMR(CDCl3) δ: 1.39 - 1.75(m, 8H), 2.00-2.09(m, 2H), 2.39-2.52(m, 5H), 2.90(t, J = 7.45 Hz, 2H), 3.29 - 3.40(m, 2H), 5.96(s, 1H), 6.2(s, 1H), 6.31(br, 1H), 7.23(s, 1H). MS(ESI): 322(M-H).
工程１：3-シクロペンチル-5-(3-フラン-2-イル-プロピオニルアミノ)-3-ヒドロキシ-ペ
ンタン酸エチルエステル
Figure 0003940430
 -78℃まで冷やしたLDA(1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol)の溶液に、EtOAc(0.1 mL, 1.1 mmol)を添加した。30分間攪拌後、THF(3 mL)中に溶解したN-(3-シクロペンチル-3-オキソ-プロピル)-3-フラン-2-イル-プロピオンアミド(100 mg, 0.38 mmol; 実施例H(4)の工程2に記載される)の溶液を添加した。反応物を２時間攪拌し、次いで-40℃まで温めた。反応を飽和NH4Cl(10 mL)でクエンチし、そして層を分離した。水層をCH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出し、そして有機層を合わせた。回転蒸発器により有機層を濃縮後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(86 mg, 64%収率)。MS(ESI): 350(M-H).
実施例Ｉ(1): 6-シクロペンチル-6-[(ピリミジン-2-イルチオ)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(6)と同様に製造したが、ここでピリミジン-2-チオールを上記実施例の工程2におけるp-メトキシチオフェノールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.6-2.0(brm, 8H), 2.48(m, 1H), 2.66(s, 1H), 2.86(s, 1H), 3.66(s, 1H), 3.43(s, 2H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.78(d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.03(t, J = 4.90 Hz, 1H), 8.50,(d, J = 4.71 Hz, 2H).分析 C15H18N2O3Sについての計算値: C, 58.80; H, 5.92; N, 9.14. 実験値: C, 58.95; H, 6.04; N, 9.20.
実施例Ｉ(2): 6-シクロペンチル-6-｛[(2-フリルメチル)チオ]メチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(6)と同様に製造したが、ここで2-フリルメタンチオールを上記実施例の工程2におけるp-メトキシチオフェノールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.31-175(brm, 8H), 2.25(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.86-2.88(m, 2H), 3.72(s, 1H), 3.75(s, 1H), 6.22(d, J = 1.88 Hz, 1H), 6.32(t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.38,(s, 1H).分析 C16H20O4Sについての計算値: C, 62.31; H, 6.54. 実験値: C, 62.54;
H, 6.37.
実施例Ｉ(3): 6-シクロペンチル-6-｛[(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)チオ]メチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(6)と同様に製造したが、ここで6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオールを上記実施例の工程2におけるp-メトキシチオフェノールの代わりに用いた。LCMS : 404, M-ve on APCI. Rf : 0.3; 98:2, DCM : MeOH, アニスアルデヒドで展開される. 分析 C20H23S2O4Nについての計算値: C, 59.24; H, 5.72; N, 3.45. 実験値: C, 56.50; H, 6.04; N, 3.63.
実施例Ｉ(4): -シクロペンチル-6-｛[(4-イソプロピルフェニル)チオ]メチル｝ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(6)と同様に製造したが、ここで4-イソプロピルベンゼンチオールを上記実施例の工程2におけるp-メトキシチオフェノールの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.00(m, 1H), 1.23(d, J = 6.97Hz), 6H), 1.44-1.70(brm, 8H), 1.94(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.77(s, 2H), 3.42(s, 2H), 7.07,(d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.10 Hz, 2H).分析 C20H26O3Sについての計算値: C, 69.33; H, 7.56. 実験値: C, 69.55; H, 7.70.
6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン前駆体の分割の一般スキーム
Figure 0003940430
6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンのエナンチオマーのＡおよびＢ(絶対立体化学は公知でない)
Figure 0003940430
工程１：1-シクロペンチル-1-[(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)メチル]プロパ-2-イニルエチルオキサレート
Figure 0003940430
 CH2Cl2(200 ml)中のラセミ6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(10 g, 37.9 mmol)の溶液に、0℃のトリエチルアミン(3.0 eqv, 113.7 mmol)を添加した。次いで、CH2Cl2(10 ml)中のエチルクロロオキソアセテート(3.0当量, 113.7 mmol)を、30分間にわたり、アルゴン下、滴下した。この溶液を一晩、室温で攪拌した。溶媒の除去後、粗製生成物をフラッシュカラム(ヘプタン: EtOAc, 3:1)を用いて精製し、所望のオキサレートを得た(13.5 g, >95%)。API-MS: [M+Na+]: 387;
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 5.27(s, 1H), 4.33(dq, J = 2.5および7.5 Hz, 2H), 2.67(s, 2H), 2.64(m, 1H), 1.65(s, 6H), 1.40-1.80(m, 6H), 1.36(dt, J = 3.0および7.2 Hz, 3H). 13C NMR(CDCl3, 75 MHz) δ: 171.47, 165.83, 163.62, 161.84, 107.31, 97.74, 83.33, 79.21, 77.58, 63.48, 46.65, 42.82, 28.62, 28.62, 28.44, 25.28, 14.54, 14.44, 12.89.
工程２：6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンのエナンチオマーＢ
Figure 0003940430
 ｐＨ電極を備えた250 mlの３頸フラスコに、リン酸緩衝液72 ml(pH 4.0, 0.5M)およびCandida rugosaリパーゼ(5 g, Amano AY)を添加した。混合物を激しく攪拌し、次いでアセトニトリル18 ml中のオキサレート(6 g)を添加した。反応混合物を23℃で攪拌し、そしてpHをpH滴定装置を用いて4.0に維持した。反応物をHPLCでモニターし、そして50%転換(<20時間)後に止めた。混合物をMTBE(x3)により抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4により乾燥させた。溶媒の除去後、粗製生成物を慎重にヘプタン／EtOAC(5:1, 2:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、オキサレート2.6 g(43%収率, 96% ee)および生成物2.0 g(エナンチオマーB: 46%収率, 92% ee)を得た。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.45-1.80(m, 8 H), 1,72(s, 3 H), 1.74(s, 3 H), 2.13-2.18(m, 1 H), 2.49(s, 1 H), 2.56(s, 1H), 2.58(s, 2 H), 5.43(s, 1 H).
工程３：6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンのエナンチオマーＡ
Figure 0003940430
 MeOH(50 ml)中の光学的に純粋なオキサレート(2.5 g, 15.1 mmol)に、K2CO3(2.0 g)を添加した。混合物を23℃で、８時間攪拌した。転換完了後、混合物を冷温で、1N HClにより中和した。水溶液をMTBE(x3)で抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4により乾燥した。MTBEの除去後、所望の生成物(エナンチオマーA)1.75 gを95.5% eeおよび96%収率で生じた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.45-1.80(m, 8 H), 1,72(s, 3 H), 1.74(s, 3 H), 2.13-2.18(m, 1 H), 2.49(s, 1 H), 2.56(s, 1H), 2.58(s, 2 H), 5.43(s, 1 H).
実施例Ｊ(1): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(エナンチオマーA)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンのエナンチオマーA(上記)をラセミ物質の代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: ?1.34(d, J=6.03 Hz, 6 H), 1.61-1.77(m, 8 H), 1.89-1.97(m, 2 H), 2.24-2.29(m, 1 H), 2.61(t, J=8.38 Hz, 2 H), 2.76(s, 2 H), 3.43(s, 2 H), 4.44-4.52(m, 1 H), 6.79-6.92(m, 3 H). HRMS C21H28O4F(M+H+)についての計算値: 363.1966. 実験値: 363.1980.
実施例Ｊ(2): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(エナンチオマーB)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンのエナンチオマーB(上記)をラセミ物質の代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: 1.34(d, J=6.03 Hz, 6 H), 1.61-1.77(m, 8 H), 1.89-1.97(m, 2 H), 2.24-2.29(m, 1 H), 2.61(t, J=8.38 Hz, 2 H), 2.76(s, 2 H), 3.43(s, 2 H), 4.44-4.52(m, 1 H), 6.79-6.92(m, 3 H). ESI-MS C21H27O4Fについての計算値: 362.2. 実験値(M+Na+): 385.1.
実施例Ｊ(3): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(エナンチオマーA)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンのエナンチオマーAを6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ: ?1.32(d, J=6.03 Hz, 6 H), 1.50-1.80(m, 8 H), 1.95-2.01(m, 2 H), 2.33-2.41(m, 1 H), 2.56-2.62(m, 3 H), 2.66(s, 3 H), 2.71-2.73(m, 1 H), 2.79(s, 3 H), 4.09(s, 2 H), 4.41-4.50(m, 1 H), 6.78-6.88(m, 4 H). HRMS C29H36N4O4F(M+H+)についての計算値: 523.2715. 実験値: 523.2708.
実施例Ｊ(4): 6-シクロペンチル-3-[(5,7-ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン(エナンチオマーB)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)と同様に製造したが、ここで6-シクロペンチル-6-[2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]ジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンのエナンチオマーBを6-[2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)エチル]-6-シクロペンチルジヒドロ-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオンの代わりに用いた。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ:?1.32(d, J=6.03 Hz, 6 H), 1.50-1.80(m, 8 H), 1.95-2.01(m, 2 H), 2.33-2.41(m, 1 H), 2.56-2.62(m, 3 H), 2.66(s, 3 H), 2.71-2.73(m, 1 H),
2.79(s, 3 H), 4.09(s, 2 H), 4.41-4.50(m, 1 H), 6.78-6.88(m, 4 H). HRMS C29H36N4O4F(M+H+)についての計算値: 523.2715. 実験値: 523.2699.
実施例Ｊ(5): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(エナンチオマーA)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで1-ブロモ-3-エチル-ベンゼンをその実施例における4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用い、そして6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンのエナンチオマーAをラセミアルキンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.23(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.50-1.83(br m, 8H), 1.91 - 2.05(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.59 - 2.68(m, 4H)2.27,(s, 2H), 3.42(s, 2H), 6.96(m, 2H), 7.06(d, 1H, J = 7.01 Hz), 7.21(t, 1H, J = 8.0 Hz). ESIMS: MH+ 315.20, MH- 313.20.
実施例Ｊ(6): 6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(エナンチオマーB)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例A(64)と同様に製造したが、ここで1-ブロモ-3-エチル-ベンゼンをその実施例の4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソプロピルベンゼンの代わりに用い、そして6-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシブタ-3-イニル)-2,2-ジメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンのエナンチオマーBをラセミアルキンの代わりに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ1.23(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.50-1.83(br m, 8H), 1.91 - 2.05(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.59 - 2.68(m, 4H)2.27,(s, 2H), 3.42(s, 2H), 6.96(m, 2H), 7.06(d, 1H, J = 7.01 Hz), 7.21(t, 1H, J = 8.0 Hz). ESIMS: MH+ 315.20, MH- 313.20..
実施例Ｊ(7): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(エナンチオマーA)
Figure 0003940430
 表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(エナンチオマーA)(実施例J(6))を5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
1H NMR(DMSO-d6): δ1.18(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.46-1.76(br m, 8H), 2.18(m, 2H), 2.
48 - 2.67(m, 12H), 2.85(d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.78(d, 1H, J = 16.3 Hz), 3.91(d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.08(m, 4H), 7.22(t, 1H, J = 7.6 Hz),10.91(s, 1H). C28H34N4O3 (M + H)+ 475.20.
実施例Ｊ(8): 6-シクロペンチル-3-(5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルメチル)-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(エナンチオマーB)
Figure 0003940430
 1H NMR(DMSO-d6): δ1.18(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.46-1.76(br m, 8H), 2.18(m, 2H), 2.48 - 2.67(m, 12H), 2.85(d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.78(d, 1H, J = 16.3 Hz), 3.91(d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.08(m, 4H), 7.22(t, 1H, J = 7.6 Hz),10.91(s, 1H). C28H34N4O3 (M + H)+ 475.20.
表題化合物を実施例B(31)の合成に記載されるMe2NHBH3方法を用いて、6-シクロペンチル-6-[2-(3-エチル-フェニル)-エチル]-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン(エナンチオマーB)(実施例J(7))を5,7-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-カルバルデヒドにカップリングすることにより製造した。
本発明の化合物は、C型肝炎ウイルス、特にHCV複製、およびさらに特にHCV RNA-依存RNAポリメラーゼの強力な阻害剤である。化合物は全て、哺乳類、特にヒトで、抗-HCV薬剤としての治療的用途に適している。
活性化合物は唯一の治療として適用してもよいし、または１つもしくはそれ以上の他の抗ウイルス物質を含んでもよく、例えばその物質は、例えばHCV阻害剤、例えばインターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、インターフェロンβ-1a、インターフ
ェロンω、インターフェロンγ-1b、インターロイキン-10、BILN 2061（セリンプロテアーゼ）、アマンタジン（Symmetrel）、チモジンα-1、ビラミジン; HIV阻害剤、例えばネルフィナビル、デラビルジン、インディナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビルおよびテノフォビルから選択される。上記の複合治療は、治療剤の個々の成分の、同時、連続、または別々の投与方法により達成され得る。
式１の化合物のインビトロ活性は、以下の手順で測定することができる。
本願明細書に記載される化合物を、HCVポリメラーゼによる活性について試験した。組換えHCVポリメラーゼを、75μLの最終体積で、30mMのトリスHCl pH 7.2、10mMのMgCl2、20mMのNaCl、1mMのジチオトレイトール（DTT）、0.05%のTween-20、1%のグリセロール、5 pモルのビオチン-dG12（プライマー）、0.5 pモルのポリ(rC)300（テンプレート）、1μMのGTP、0.1〜0.3 uCiα-32P-GTP、および2.5 pモル（0.15μg）HCVポリメラーゼタンパク質を含むアッセイにおいて、プライマー／テンプレートで誘導される転写を行うそのポリメラーゼの能力について試験した。反応を酵素の添加により始め、30℃で30分インキュベートした。反応を33mMのEDTAの添加によって停止し、そしてポリヌクレオチド生成物をジエチルアミノエチル（DE）フィルターマットペーパー（Wallac）での濾過によって集めた。取り込まれていない三リン酸塩を、5%二塩基リン酸ナトリウムでフィルターを洗浄することにより除去した。フィルターをPackard Tri-Lux Microbeta シンチレーションカウンタ（Packard Bioscience, Meriden, CT）中でカウントした。試験される化合物は、10%のDMSO-水（最終DMSOは反応物中1%である）中のストックから、種々の濃度、例えば1μm〜50μmで添加した。
IC50値を、式：cpm(I)= cpm(阻害剤なし)(1-([I]/([I] + IC50)))を用いて、主たるcpmデータ（三つ組で収集）から推定した。IC50値は、上記のアッセイのポリメラーゼ−誘導された転写の50%の抑制を提供する化合物の濃度（μM）を表す。パーセント阻害値は、利用できるデータによるIC50値の算出が有効でなかった化合物について表される。上記の方程式によって推定されるIC50が200nM未満の場合、それは以下の方程式を用いて再計算されるが、これはアッセイにおける酵素濃度(30 nM)を考慮に入れてなされる：cpm(I)= cpm(阻害剤なし)(1-((((I+IC50+30e-9)-sqrt(((I+IC50+30e-9)2)-4 x 30e-9 x I)))／((2)(30e-9)))。曲線のあてはめは、プログラムKaleidaGraph（Synergy Software, Reading, Pennsylvania）を用いて実行した。
本発明の典型的な化合物に対して決定された阻害濃度（IC50）データは、以下の表１に表される。
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
Figure 0003940430
上記に提供される実施例および製造法は、本発明の化合物および上記化合物を製造する方法をさらに例示かつ例証する。当然のことながら、本発明の範囲はいかなる形であれ以下の実施例および製造法の範囲によって制限されることはない。

Claims (10)

  1. 式（４）：
    Figure 0003940430
    ［式中、
    Ｒ1はシクロペンチルであり；
    Ｒ3が１〜３個のＲ4基で置換されていてもよい−(ＣＨ2)t(［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジル）であり；
    ｔが１〜３の整数であり；
    各Ｒ4は独立してハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、およびＲ6−Ｏ−より選択され、そして各Ｃ1−Ｃ10アルキルはハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、およびシアノから選択される少なくとも１個の置換基で置換されてもよく；または ２つの隣接するＲ4基が両方Ｃ1−Ｃ10アルキルである場合、それらは、それらが結合する原子と一緒になって、３−７員環を形成し、ここで該環において、任意の炭素原子はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、但し、２つの隣接する炭素が両方ともへテロ原子で置換されることはなく；
    Ｒ6は水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
    ｚは１〜５の整数であり；そして
    ｙは０〜５の整数である］
    の化合物、その製薬上許容される塩または溶媒和物。
  2. 式（６）：
    Figure 0003940430
    ［式中、Ｒ4はハロである］の化合物である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ4がフルオロおよびクロロから選択される、請求項２記載の化合物。
  4. 式（９）：
    Figure 0003940430
    ［式中、
    Ｒ4aはハロまたはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
    Ｒ4b、Ｒ4cおよびＲ4dは独立してＣ1−Ｃ10アルキルおよびＲ6−Ｏ−から選択され；そして
    Ｒ6は水素またはメチルである］の化合物である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ4aがフッ素または塩素であり；
    Ｒ4bが−ＯＣＨ3であり；
    Ｒ4cが−ＯＨであり；そして
    Ｒ4dが−ＣＨ2ＣＨ3である、
    請求項４記載の化合物。
  6. 以下から選択される請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩または溶媒和物。
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−［２−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−６−［２−（３,５−ジクロロ−４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−［（５,７−ジメチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−［２−（３−イソプロピルフェニル）エチル］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,４（３Ｈ）−ジオン；
    ７−（｛６−［２−（５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル）エチル］−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチル）−３−メチル−５Ｈ−［１,３］チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン；
    ２−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    １−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル；
    ６−［２−（５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−３−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
    ６−Ｎ−［４−（２−｛２−シクロペンチル−５−［（５,７−ジメチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−４,６−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル）−２−エチルフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
    ２−［４−（２−｛２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル）−２−フルオロフェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
    ６−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（３−エチル−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−［（５,７−ジメチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−［２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（３−エチル−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（３−エチル−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ２−［４−（２−｛５−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル）−２−フルオロフェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
    ２−｛４−［２−（２−シクロペンチル−４,６−ジオキソ−５−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
    ２−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（６−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４,６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （＋）−２−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（６−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４,６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （−）−２−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（６−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４,６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    ２−（４−｛２−［５−（６−クロロ−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−シクロペンチル−４,６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    ２−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４,６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−２−エチル−ブチロニトリル；
    １−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（６−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４,６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル；
    １−（４−｛２−［５−（６−クロロ−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−シクロペンチル−４,６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル；
    ６−シクロペンチル−６−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−３−（６−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ３−（６−クロロ−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−シクロペンチル−６−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−［（５,７−ジエチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−ヒドロキシ−３−プロピルフェニル）エチル］−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−［（５,７−ジエチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
    Ｎ−｛２−［４−（２−｛２−シクロペンチル−５−［（５,７−ジメチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル）−２−エチルフェノキシ］エチル｝アセトアミド；
    ２−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    ２−（４−｛２−［２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−５−（６−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２,６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    ２−（２−クロロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    １−（２−クロロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（５−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    （＋）−２−（２−クロロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （−）−２−（２−クロロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （＋）−２−（２−フルオロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （−）−２−（２−フルオロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （＋）−３−［（６−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−シクロペンチル−６−［２−（５−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
    （−）−３−［（６−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−シクロペンチル−６−［２−（５−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
    （＋）−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（５−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    （−）−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（５−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−［２−（３−クロロ−５−エチル−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（５−エチル−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−［２−（３−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−｛２−［３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；および
    ６−シクロペンチル−６−［２−（３−シクロプロピル−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン。
  7. 以下から選択される請求項１または６記載の化合物、その製薬上許容される塩または溶媒和物。
    ６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−［２−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−エチル］−６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−６−［２−（３,５−ジクロロ−４−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ７−（｛６−［２−（５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル）エチル］−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチル）−３−メチル−５Ｈ−［１,３］チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン；
    ２−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    １−（４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル；
    ６−［２−（５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル）エチル］−６−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−３−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
    ２−［４−（２−｛２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝エチル）−２−フルオロフェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
    ６−シクロペンチル−３−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−６−［２−（３−エチル−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−ピラン−２−オン；
    ６−シクロペンチル−３−［（５,７−ジメチル［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−［２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；
    （＋）−２−（２−フルオロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （−）−２−（２−フルオロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （＋）−２−（２−クロロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （−）−２−（２−クロロ−４−｛２−［２−シクロペンチル−５−（５,７−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］−エチル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル；
    （＋）−３−［（６−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−シクロペンチル−６−［２−（５−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン；および
    （−）−３−［（６−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル］−６−シクロペンチル−６−［２−（５−エチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）エチル］−４−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
  8. Ｃ型肝炎ウイルス阻害量の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含む、哺乳類におけるＣ型肝炎ウイルスを阻害するための医薬。
  9. Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害量の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害するための医薬。
  10. 有効量の、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003077918A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
NZ527142A (en) 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
WO2006018725A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same
WO2006035061A1 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting bi-cyclic pyrimidines
WO2006097817A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Japan Inc. N- (n-sulfonylaminomethyl) cyclopropanecarboxamide derivatives useful for the treatment of pain
WO2006100310A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Heterobicylic inhibitors of hcv
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
AR054122A1 (es) * 2005-05-12 2007-06-06 Tibotec Pharm Ltd Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
BRPI0615016A2 (pt) 2005-08-24 2011-05-03 Pfizer compostos inibidores de hcv polimerase, métodos para prepará-los e forma cristalina
WO2007035816A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Paroxetine compositions
GB0608899D0 (en) * 2006-05-05 2006-06-14 Leuven K U Res & Dev Novel viral replication inhibitors
EP2155334A2 (en) 2007-05-04 2010-02-24 Cardiome Pharma Corp. Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia
CN102872461A (zh) 2007-05-04 2013-01-16 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
AU2008287421A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
CN102083852A (zh) 2008-06-06 2011-06-01 西尼克斯公司 环孢菌素类似物及其在治疗hcv感染中的应用
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
AU2009281195A1 (en) 2008-08-11 2010-02-18 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
JP5785078B2 (ja) 2008-08-11 2015-09-24 グラクソスミスクライン エルエルシー 新規アデニン誘導体
RU2571662C2 (ru) * 2009-03-25 2015-12-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения и их применения
US8957254B2 (en) 2009-07-06 2015-02-17 Solvay Sa Process for chemical synthesis from an alkenone made from a halogenated precursor
US8575340B2 (en) 2010-02-10 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
AU2011214468B2 (en) 2010-02-10 2015-05-28 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1S)-1-methylbutyl] oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one maleate
WO2011159920A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. [5,6]-dihydro-2h-pyran-2-one derivatives
US10449177B2 (en) 2010-08-19 2019-10-22 Buck Institute For Research On Aging Methods of treating mild cognitive impairment (MCI) and related disorders
WO2013004551A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as alk1 inhibitors
MX2014014138A (es) 2012-05-22 2015-02-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Procedimiento nuevo para la preparacion de acido 2-ciclopentil-6-metoxi-isonicotinico.
CA2926830C (en) * 2013-10-11 2023-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidinones as modulators of nmda receptor activity
RU2676684C2 (ru) 2014-02-20 2019-01-10 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРФЕРОНА
ES2917887T3 (es) 2014-11-13 2022-07-12 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas u otras afecciones inflamatorias
RU2717665C2 (ru) 2015-04-15 2020-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиридопиримидиноны и их применение в качестве модуляторов рецептора n-метил-d-аспартата
JP2018536627A (ja) 2015-09-28 2018-12-13 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体
RU2722019C2 (ru) 2015-12-03 2020-05-26 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Циклические пуриновые динуклеотиды в качестве модуляторов sting
WO2017112777A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
SG11201808621TA (en) 2016-04-07 2018-10-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
EP3440072B1 (en) 2016-04-07 2020-01-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
CN111032662B (zh) 2017-06-21 2024-10-15 尚医治疗有限责任公司 与ras超家族相互作用的用于治疗癌症、炎性疾病、ras蛋白病和纤维化疾病的化合物
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
WO2019069269A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INTERFERON GENE STIMULATOR MODULATORS USEFUL IN THE TREATMENT OF HIV
SG11202007381YA (en) 2018-02-02 2020-08-28 Maverix Oncology Inc Novel small molecule drug conjugates of gemcitabine derivatives
CA3091027A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Maverix Oncology, Inc. Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
US12117453B2 (en) 2018-12-07 2024-10-15 Washington University Predicting patient response to sodium channel blockers
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
EP3969452A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN114105745B (zh) * 2020-08-28 2024-07-23 广东东阳光药业股份有限公司 辛波莫德中间体及其制备方法
CN114234210A (zh) * 2021-12-23 2022-03-25 南通万达锅炉有限公司 一种石油化工废液集成焚烧锅炉
WO2024028169A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Novel specifically substituted thiophenolic compounds
CN115784977A (zh) * 2023-02-06 2023-03-14 淄博新农基作物科学有限公司 2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3786063A (en) * 1971-05-24 1974-01-15 Universal Oil Prod Co Thiazolethiosulfonates
US3904667A (en) * 1972-04-06 1975-09-09 Du Pont 4-Halo-2,5-dialkyl-benzeneacetonitriles
CA1140049A (en) * 1977-12-22 1983-01-25 Dke J.E. Helgstran Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid
US4326058A (en) * 1979-02-05 1982-04-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Organo-phosphoric esters and their production and use
US4489077A (en) * 1983-03-23 1984-12-18 Warner-Lambert Company 3-Isoxa-zolyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, 1,1-dioxides
US6174868B1 (en) * 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
US5840751A (en) * 1993-11-19 1998-11-24 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
AU689158B2 (en) 1993-11-19 1998-03-26 Parke, Davis & Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5504104A (en) * 1993-11-19 1996-04-02 Warner-Lambert Company Tricyclic pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5808062A (en) * 1993-11-19 1998-09-15 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
CZ291856B6 (cs) * 1993-11-19 2003-06-18 Parke, Davis & Company 5,6-Dihydropyronové deriváty jako inhibitory proteázy a protivirová činidla a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
NZ510013A (en) * 1998-09-11 2003-11-28 Warner Lambert Co Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors
DE19933767B4 (de) 1999-07-19 2013-10-31 Volkswagen Ag Befestigungsanordnung für eine Scheibenwischeranlage an einer Fahrzeugkarosserie
US6512006B1 (en) * 1999-12-09 2003-01-28 Warner-Lambert Company HIV protease inhibitors
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
MXPA04009672A (es) * 2002-04-01 2004-11-12 Pfizer Inhibidores de la rna polimerasa dependiente del rna del virus de la hepatitis c, y las composiciones y los tratamientos que usan los mismos.
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan

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