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TWI785770B - 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物 Download PDF

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TWI785770B
TWI785770B TW110132427A TW110132427A TWI785770B TW I785770 B TWI785770 B TW I785770B TW 110132427 A TW110132427 A TW 110132427A TW 110132427 A TW110132427 A TW 110132427A TW I785770 B TWI785770 B TW I785770B
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吳正澤
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宋彗丞
炫進 金
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韓商鐘根堂股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種具有選擇性HDAC6抑制活性之新穎化合物、其立體異構體、其醫藥上可接受之鹽、其於製備治療藥劑之用途、含有其之醫藥組合物、使用該組合物之治療方法，及用於製備其之方法，其中具有選擇性HDAC6抑制活性之新穎化合物由以下化學式I表示。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物
本發明係關於一種具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構體、其醫藥上可接受之鹽、其於製備治療藥劑之用途、含有其之醫藥組合物、使用該組合物之治療方法及用於製備其之方法。
在細胞中，轉譯後修飾(諸如乙醯化)在生物過程中樞充當非常重要之調節模塊，且亦受許多酶之嚴格控制。作為構成染色質之核心蛋白，組蛋白用作軸(DNA圍繞該軸旋轉)，且因此有助於DNA凝聚。此外，組蛋白之乙醯化與去乙醯化之間的平衡在基因表現中發揮非常重要之作用。
作為用於自組蛋白(其構成染色質)之離胺酸殘基去除乙醯基之酶，已知組蛋白去乙醯酶(HDAC)與基因沉默及誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調節、細胞凋亡等相關聯(Hassig等人，Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。此外，據報導，HDAC酶功能之抑制藉由降低癌細胞存活相關因子之活性及在體內活化癌細胞死亡相關因子來誘導癌細胞本身發生細胞凋亡(Warrell等人，J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。
對於人類，已知18種HDAC且根據與酵母HDAC之同源性分為四種類別。在此情況下，使用鋅作為輔因子之十一種HDAC可分為三組：I類(HDAC1、2、3、8)、II類(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及IV類(HDAC11)。此外，III類之七種HDAC (SIRT 1至7)使用NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784)。
各種HDAC抑制劑現正處於臨床前或臨床開發階段，但迄今為止僅非選擇性HDAC抑制劑已稱為抗癌劑。伏立諾他(Vorinostat) (SAHA)及羅米地辛(romidepsin) (FK228)已獲批准作為用於皮膚T細胞淋巴瘤之治療劑，而帕比司他(panobinostat) (LBH-589)已獲批准作為用於多發性骨髓瘤之治療劑。然而，已知該等非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下導致副作用(諸如疲勞、噁心及類似物) (Piekarz等人，Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767)。據報導，該等副作用藉由抑制I類HDAC引起。由於該等副作用等，該等非選擇性HDAC抑制劑已在除抗癌劑之外的其他領域經受藥物開發之限制(Witt等人，Cancer Letters 277 (2009) 8.21)。
同時，據報導，選擇性抑制II類HDAC將不顯示毒性，其已在抑制I類HDAC中出現。在開發該等選擇性HDAC抑制劑之情況下，將很可能解決藉由非選擇性抑制HDAC引起之副作用(諸如毒性等)。因此，很可能將選擇性HDAC抑制劑開發成用於各種疾病之有效治療劑(Matthias等人，Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
已知HDAC6 (IIb類HDAC中之一者)主要存在於細胞質中且含有微管蛋白，因此參與許多非組蛋白受質(HSP90、皮層肌動蛋白等)之去乙醯化(Yao等人，Mol. Cell 2005, 18, 601-607)。HDAC6具有兩個催化域，其中C端之鋅指域可結合至泛素化蛋白質。已知HDAC6具有許多非組蛋白作為受質，且因此在各種疾病(諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫性疾病、神經性疾病、神經退化性疾病及類似物)中發揮重要作用(Santo等人，Blood 2012 119: 2579-258；Vishwakarma等人，International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78；Hu等人，J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8)。
各種HDAC抑制劑共同具有之結構特徵包含如伏立諾他之下列結構中顯示之帽基、連接基團及鋅結合基團(ZBG)。許多研究人員已進行通過帽基及連接基團之結構修飾對酶之抑制活性及選擇性之研究。在該等基團中，已知該鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中發揮更重要作用(Wiest等人，J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065；Methot等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978)。
Figure 02_image007
該鋅結合基團中之大部分包含異羥肟酸或苯甲醯胺，其中異羥肟酸衍生物顯示強HDAC抑制效應，但存在低生物利用度及嚴重脫靶活性之問題。苯甲醯胺含有苯胺，且因此存在其可活體內產生毒性代謝物之問題(Woster等人，Med. Chem. Commun. 2015, online publication)。
因此，不同於具有副作用之非選擇性抑制劑，需開發生物利用度經改善，同時不引起副作用以治療癌症、發炎性疾病、自體免疫性疾病、神經性疾病、神經退化性疾病及類似物之具有鋅結合基團之選擇性HDAC6抑制劑。
[先前技術參考] [專利檔案] 國際專利公開案第WO 2011/091213號(2011年7月28日公開)：ACY-1215 國際專利公開案第WO 2011/011186號(2011年1月27日公開)：圖巴他汀(Tubastatin) 國際專利公開案第WO 2013/052110號(2013年4月11日公開)：斯隆-K (Sloan-K) 國際專利公開案第WO 2013/041407號(2013年3月28日公開)：塞爾索姆(Cellzome) 國際專利公開案第WO 2013/134467號(2013年9月12日公開)：科濟(Kozi) 國際專利公開案第WO 2013/008162號(2013年1月17日公開)：諾華(Novartis) 國際專利公開案第WO 2013/080120號(2013年6月06日公開)：諾華 國際專利公開案第WO 2013/066835號(2013年5月10日公開)：坦佩羅(Tempero) 國際專利公開案第WO 2013/066838號(2013年5月10日公開)：坦佩羅 國際專利公開案第WO 2013/066833號(2013年5月10日公開)：坦佩羅 國際專利公開案第WO 2013/066839號(2013年5月10日公開)：坦佩羅
技術問題 本發明之一目的係提供一種具有選擇性HDAC6抑制活性之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一目的係提供一種含有具有選擇性HDAC6抑制活性之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
本發明之又另一目的係提供一種用於製備該醫藥組合物之方法。
本發明之又另一目的係提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之醫藥組合物，其含有化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽作為有效成分。
本發明之又另一目的係提供一種化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽；或含有其作為有效成分之醫藥組合物於預防或治療HDAC6活性相關疾病之用途。
本發明之又另一目的係提供一種化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽；或含有其作為有效成分之醫藥組合物於製備用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之藥劑之用途。
本發明之又另一目的係提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之方法，其包括對有需要個體投與治療有效量之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽；或含有其作為有效成分之醫藥組合物。
技術方案 發明人已發現具有組蛋白去乙醯酶6 (HDAC6)抑制活性之噁二唑衍生物化合物且已使用其抑制或治療HDAC6活性相關疾病，藉此完成本發明。
由化學式 I 表示之化合物本發明提供一種由下列化學式I表示之具有選擇性HDAC6抑制活性之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽： [化學式I]
Figure 02_image001
其中， Z 1至Z 4各獨立地係N或CR 0(此處，R 0係H或鹵素)； R 1係CX 3或CX 2H (此處，X係鹵素)；
Figure 02_image010
係
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
， R 4及R 5各獨立地係H或C1-C4烷基， Z 5係N-R 6或CH 2， R 6係H、C1-C4烷基、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O-(C1-C4烷基)或具有一個O之4至6員雜環烷基； L 1係-(C1-C2伸烷基)-；
Figure 02_image018
係C6-C12芳基、具有至少一個N之5至9員雜芳基或
Figure 02_image020
；R 2及R 3各獨立地係H、鹵素、C1-C4烷基、C6-C12芳基、具有N或O之5或6員雜芳基、具有N之5或6員雜環烷基、具有N之5或6員雜環烯基、-C(=O)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-NH-C(=O)-(C1-C4烷基)、-NO 2或-NH 2， 上文R 2及R 3中之至少一個H可各獨立地經鹵素或C1-C4烷基取代；及 n及m各獨立地係1或2。
在一項實施例中，在上文化學式I中， R 2及R 3各獨立地係H、鹵素、C1-C4烷基、苯基、呋喃基、吡啶基、C1-C4烷基取代或未取代之哌啶基、C1-C4烷基取代或未取代之四氫吡啶基、-C(=O)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-NH-C(=O)-(C1-C4烷基)、-NO 2或-NH 2，
Figure 02_image018
係苯基、吲哚或
Figure 02_image020
， 若
Figure 02_image018
係吲哚或
Figure 02_image020
，則其NH之H可經-C(=O)-O-(C1-C4烷基)或-C(=O)-(C1-C4烷基)取代，及若
Figure 02_image018
係苯基，則苯基之至少一個H可各獨立地經鹵素取代，及 n及m可各獨立地係1或2。
在本發明中，術語「經取代」可表示具有置換主鏈碳上之至少一個氫之取代基之部分。「取代」、「可經~取代」或「經~取代」可經定義以包括隱含條件，其中該取代遵循經取代之原子及取代基允許之價數且誘導藉由取代穩定之化合物，例如，未藉由重排、環化、去除等自然修飾之化合物。
在本發明中，「Cx-y」可係指具有在x至y之範圍內之碳原子。
在本發明中，「烷基」可係指線性(或直鏈)飽和烴基或分支鏈(或側鏈)飽和烴基，且包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、正庚基等。
在本發明中，「伸烷基」可係指由如上文定義之烷基誘導之二價官能基。
在本發明中，「芳基」可包括單環芳族結構或多環芳族結構，及其中飽和烴環稠合成單環或多環芳族基團之結構。芳基可包括苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、菲基、芘基等。
在本發明中，「雜芳基」可係指其中至少一個碳原子經至少一個雜原子取代之單環或多環雜環，該雜原子係如上文定義之芳基中之氮(N)及氧(O)之至少一者。雜芳基可包括吡啶基、三唑基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基等，但不限於此。
在本發明中，「環烷基」可係指一般具有含有環之指定數量之碳原子之飽和烴環，且可包括環己基、環庚基、環辛基等。在本發明中，「雜環烷基」可係指含有一至四個雜原子之飽和環結構，該等雜原子係氮(N)及氧(O)中之至少一者。
在本發明中，「雜環烯基」可係指含有一至四個雜原子之具有至少一個碳碳雙鍵之結構，該等雜原子係氮(N)及氧(O)中之至少一者。
在本發明中，「鹵素」可係指F、Cl或Br。
在本發明中，「立體異構體」可包括非對映體及光學異構體(對映體)，其中該光學異構體可不僅包括對映體，但亦包括該對映體及甚至外消旋物之混合物。
在本發明中，醫藥上可接受之鹽可係指製藥領域中常用之鹽，例如，由鈣、鉀、鈉、鎂及類似物製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸及類似物製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備之有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及類似物製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等製備之胺鹽；及類似物，但本發明所指類型之鹽不限於彼等列舉之鹽。
在本發明中，較佳鹽可包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸酯、檸檬酸鹽、溴酸鹽、馬來酸鹽或酒石酸鹽。
在一項實施例中，本發明之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽可包括如下表1中顯示之化合物。 [表1]
化合物 結構 化合物 結構
1
Figure 02_image027
 2
Figure 02_image029
3
Figure 02_image031
 4
Figure 02_image033
5
Figure 02_image035
 6
Figure 02_image037
7
Figure 02_image039
 8
Figure 02_image041
9
Figure 02_image043
 10
Figure 02_image045
11
Figure 02_image047
 12
Figure 02_image049
13
Figure 02_image051
 14
Figure 02_image053
15
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 16
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17
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 18
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19
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 20
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21
Figure 02_image067
 22
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23
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 24
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25
Figure 02_image075
 26
Figure 02_image077
27
Figure 02_image079
 28
Figure 02_image081
29
Figure 02_image083
 30
Figure 02_image085
31
Figure 02_image087
 32
Figure 02_image089
33
Figure 02_image091
 34
Figure 02_image093
35
Figure 02_image095
 36
Figure 02_image097
37
Figure 02_image099
   
用於製備由化學式 I 表示之化合物之方法本發明可提供一種用於製備由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之方法。
一種用於製備由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之較佳方法與反應式1、1-1及2至7中顯示相同，且甚至在熟習此項技術者顯而易見之水平下修飾之製備方法亦包括於其中。
在反應式1、1-1及2至7之各者中，R 1至R 5、Z 1至Z 4、L 1、m、n及X各與化學式I中定義大體上相同。在反應式1、1-1及2至7中，「鹵基」可係指F、Cl或Br之鹵素。另外，在反應式1、1-1及2至7中，「PG」可係指氮原子之保護基且可包括第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)或類似物。
[反應式1]
Figure 02_image101
上文反應式1顯示一種用於合成具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化合物之方法，其中化學式1-1-1化合物可與化學式1-1-2化合物及化學式1-1-3化合物反應以便於製備具有胺基腈結構之化學式1-1-4化合物。此後，所得化合物可與化學式1-1-5化合物反應以製備具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化學式1-1-6化合物，及然後與化學式1-1-7化合物反應以便於製備化學式1-1-8化合物。
在本發明中，根據上文反應式1製備之化合物可包括3、4、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18及類似物。
[反應式1-1]
Figure 02_image103
上文反應式1-1係指與上文反應式1大體上相同之化學反應，其中化學式1-1-1化合物可與化學式1-2-1a化合物及化學式1-1-3化合物反應以便於製備化學式1-2-2a化合物。此後，所得化合物可與化學式1-1-5化合物反應以製備具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化學式1-2-化合物，及然後與化學式1-1-7化合物反應以便於製備化學式1-2-4a化合物。在本發明中，根據上文反應式1-1製備之化合物可包括24及類似物。
[反應式2]
Figure 02_image105
在上文反應式2中，「R x」可表示C1-C4烷基、具有一個O之4至6員雜環烷基或C(=O)-(C1-C4烷基)。上文反應式2顯示一種用於合成具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化合物之方法，其中化學式1-1-1化合物可與添加保護基之化學式1-2-1化合物，及化學式1-1-3化合物反應以便於製備具有胺基腈結構之化學式1-2-2化合物。此後，所得化合物可與化學式1-1-5化合物反應以製備具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化學式1-2-3化合物，及然後與化學式1-1-7化合物反應以便於製備化學式1-2-4化合物。可自化學式1-2-4化合物去除保護基以便於製備化學式1-2-5化合物，及然後可進行還原胺化反應或取代反應以製備化學式1-2-6化合物。
在本發明中，根據上文反應式2製備之化合物可包括5、6、7、8、21、22、23及類似物。
[反應式3]
Figure 02_image107
上文反應式3顯示一種用於合成具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化合物之方法，其中反應式1中製備之化學式1-3-1化合物可經受與化學式1-3-2化合物之C-C偶合(鈴木反應)，以便於製備化學式1-3-3化合物。
在本發明中，根據上文反應式3製備之化合物可包括25、26、27、28、29及類似物。
[反應式4]
Figure 02_image109
在上文反應式4中，「R a」可為C(=O)-(C1-C4烷基)。
上文反應式4顯示一種用於合成具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化合物之方法，其中可自反應式1中製備之具有保護基之化學式1-4-1化合物去除保護基，以便於製備化學式1-4-2化合物，然後可進行還原反應以製備化學式1-4-3化合物。此後，可進行還原胺化反應或取代反應以製備化學式1-4-4化合物。
在本發明中，根據上文反應式4製備之化合物可包括30、31、32、33、37及類似物。
[反應式5]
Figure 02_image111
在上文反應式5中，「R b」可為-C(=O)-(C1-C4烷基)。
上文反應式5顯示一種用於合成具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化合物之方法，其中可以反應式1中製備之添加硝基之化學式1-5-1化合物進行還原反應，以便於製備化學式1-5-2化合物，然後可進行還原胺化反應或取代反應以製備化學式1-5-3化合物。
在本發明中，根據上文反應式5製備之化合物可包括34、35、36及類似物。
[反應式6]
Figure 02_image113
在上文反應式6中，R c可為C1-C4烷基。
上文反應式6顯示一種用於合成具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化合物之方法，其中反應式1中製備之化學式1-3-1化合物可與具有保護基之化學式1-6-1化合物經受C-C偶合(鈴木反應)，以便於製備化學式1-6-2化合物。可自化學式1-6-2化合物去除保護基以便於製備化學式1-6-3化合物，及然後可進行還原胺化反應或取代反應以製備化學式1-6-4化合物。此後，可進行還原反應以製備化學式1-6-5化合物。
在本發明中，根據上文反應式6製備之化合物可包括19、20及類似物。
[反應式7]
Figure 02_image115
在上文反應式7中，烷基可為C1-C4烷基。
上文反應式7顯示一種用於合成具有咪唑啶-2,4-二酮結構之化合物之方法，其中化學式1-7-1化合物可與化學式1-7-2化合物反應以製備化學式1-7-3化合物，及可進行環化反應以製備化學式1-7-4化合物。可通過化學式1-7-4化合物與化學式1-7-5化合物之間的取代反應製備化學式1-7-6化合物，然後該化學式1-7-6化合物可與肼反應以製備化學式1-7-7化合物，及然後與二氟乙酸酐及三氟乙酸酐反應以製備化學式1-7-8化合物。此後，該化學式1-7-8化合物可經受與柏傑斯試劑(Burgess reagent)之環化反應以製備化學式1-7-9化合物。
在本發明中，根據上文反應式7製備之化合物可包括1、2及類似物。
含有由化學式 I 表示之化合物之組合物、其用途及使用其之治療方法本發明可提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病之醫藥組合物，其含有由上文化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽作為有效成分。較佳地，本發明可提供一種用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之醫藥組合物。上文化學式I與上文定義相同。
本發明之醫藥組合物可選擇性抑制HDAC6，藉此對預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病顯示顯著影響。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病(具體言之HDAC6活性相關疾病)可包括傳染性疾病，諸如普立昂疾病(prion disease)；贅瘤，諸如良性腫瘤(例如，骨髓增生異常症候群)或惡性腫瘤(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、結直腸癌、結腸癌、前列腺癌、尿路上皮癌、乳癌、黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)；內分泌病變、營養及代謝疾病，諸如威爾森氏病(Wilson's disease)、類澱粉變性或糖尿病；精神及行為障礙，諸如抑鬱或雷特氏症候群(rett syndrome)；神經性疾病，諸如中樞神經系統萎縮(例如，杭丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓小腦性共濟失調(SCA))、神經退化疾病(例如，阿茲海默症(Alzheimer’s disease))、動作障礙症(例如，帕金森氏症(Parkinson's disease))、神經病變(例如，遺傳性神經病變(夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease))、散發性神經病變、發炎性神經病變、藥物誘導型神經病變)、運動神經病變(例如，肌萎縮側索硬化(ALS))、中樞神經系統脫髓鞘疾病(例如，多發性硬化症(MS))，或類似物；眼及眼附屬器疾病，諸如眼色素層炎；循環系統疾病，諸如心房顫動、中風或類似物；呼吸道疾病，諸如哮喘；消化系統疾病，諸如酒精性肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性腸病或類似物；皮膚及皮下組織疾病，諸如牛皮癬；肌肉骨骼系統及結締組織疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)或類似物；或畸形(teratosis)、變形(deformity)及染色體畸變，諸如常染色體顯性多囊腎病，及亦可包括與組蛋白去乙醯酶功能異常相關之其他症狀或疾病。
醫藥上可接受之鹽與本發明化合物之醫藥上可接受之鹽中描述相同。
關於投與，除化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽外，本發明之醫藥組合物可進一步含有至少一種類型之醫藥上可接受之載劑。使用之醫藥上可接受之載劑可包括生理鹽水、無菌水、林格氏溶液、緩衝鹽水、葡萄糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及其至少一種成分之混合物，及可視需要對其添加其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝溶液、抑菌劑等。另外，可添加稀釋劑、分散劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑以調配成可注射劑型，諸如水溶液、懸浮液、乳液等、丸劑、膠囊、顆粒或錠劑。因此，本發明之組合物可為貼劑、藥液、丸劑、膠囊、顆粒、錠劑、栓劑等。此等製劑可根據用於此項技術中之調配之習知方法或Remington's Pharmaceutical Science (最新版), Mack Publishing Company, Easton PA中揭示之方法製備，且此組合物可根據各疾病或組分調配成各種製劑。
本發明之組合物可根據針對性方法經口或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用)，其中其劑量根據病患之重量、年齡、性別、健康狀況及飲食、投與時間、投與方法、排泄率、疾病之嚴重程度及類似物而變化。本發明之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量可為約1至1000 mg/kg，較佳5至100 mg/kg，且可藉由分開該化合物之每日劑量以每天一次或每天數次投與。
除化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽外，本發明之醫藥組合物可進一步含有至少一種有效成分，其顯示相同或相似藥效。
本發明可提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病之方法，其包括對有需要個體投與治療有效量之由上文化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽；或含有其作為有效成分之醫藥組合物。組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病可為HDAC6活性相關疾病。
如本文使用，術語「治療有效量」可係指有效預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病(具體言之HDAC6活性相關疾病)之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之量。
在本發明中，術語「個體」可係指包括人類之哺乳動物，及術語「投與」可係指通過任何適當方法對個體提供預定物質。熟習此項技術者顯而易見，本發明有效成分之治療有效劑量及投與次數可根據所需效應變化。
在本發明中，術語「預防」可係指延遲疾病、疾患或病症之發生。若疾病、疾患或病症之發生延遲預期時間，則可認為該預防係完全的。
在本發明中，術語「治療」可係指部分或完全減少、改善、減輕、抑制或延遲某一疾病、疾患及/或病症之發生、降低其嚴重程度或減少至少一種症狀或其性質之發生。
另外，本發明可提供一種用於藉由對包括人類之哺乳動物投與治療有效量之由上文化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽；或含有其作為有效成分之醫藥組合物選擇性抑制HDAC6之方法。
用於根據本發明預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病(具體言之HDAC6活性相關疾病)之方法可包括藉由投與化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽不僅處理表現症狀前的疾病本身，亦抑制或避免此等症狀。在控制該疾病之過程中，某一活性成分之預防性或治療性劑量可根據疾病或病症之性質及嚴重程度及投與活性組分之途徑而變化。劑量及其頻率可根據個別病患之年齡、重量及反應而變化。可由熟習此項技術者容易選擇合適劑量及用法，自然考慮到此等因素。另外，用於根據本發明預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病(具體言之HDAC6活性相關疾病)之方法可進一步包括投與治療有效量之有助於治療該等疾病之另外活性劑，連同由上文化學式I表示之化合物，且該另外活性劑可連同該化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽一起顯示協同效應或累加效應。
本發明亦可提供一種由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽；或含有其作為有效成分之醫藥組合物於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病之用途。該等組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病可為HDAC6活性相關疾病。
本發明亦可提供一種由上文化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽；或含有其作為有效成分之醫藥組合物在製備用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病之藥劑中之用途。該等組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病可為HDAC6活性相關疾病。
為製備藥劑，化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽可與可接受之佐劑、稀釋劑、載劑等組合，且可與其他活性劑一起製備成複合製劑並因此具有活性組分之協同作用。
本發明之用途、組合物及治療方法中提及之事項若非彼此矛盾則同樣適用。
有利效應 根據本發明，由上文化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽不僅具有HDAC6抑制活性，亦具有藉由選擇性抑制HDAC6預防或治療HDAC6活性相關疾病之顯著極佳效應。
此外，具有選擇性HDAC6抑制活性之本發明化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽可有利地用以預防或治療HDAC6活性相關疾病，諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫性疾病、神經性疾病或神經退化性疾病等。
下文中，本發明將通過下列實例及實驗實例更詳細描述。然而，彼等實例係僅出於闡述本發明之目的提供，且因此本發明之範圍不限於此。
化合物之製備一種用於製備由化學式I表示之化合物之特定方法與以下相同。
實例1：化合物1，1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5,5-二甲基-3-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] N'-(2,2-二氟乙醯基)-4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼之合成
Figure 02_image117
在室溫下將4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼(0.119 g，0.321 mmol)及三乙胺(0.067 mL，0.482 mmol)溶解於二氯甲烷(4 mL)中，然後將2,2-二氟乙酸酐(0.036 mL，0.289 mmol)添加至所得溶液並在相同溫度下攪拌。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，4 g筒；乙酸乙酯/己烷= 20至70%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之標題化合物(0.053 g，36.8%)。
[步驟2]化合物1之合成
Figure 02_image119
在室溫將步驟1中製備之N'-(2,2-二氟乙醯基)-4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼(0.053 g，0.118 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸酯(methan imidate)(柏傑斯試劑，0.042 g，0.177 mmol)混合於四氫呋喃(4 mL)中，然後用微波照射所得混合物，然後在150℃加熱30分鐘，且然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮物內，及然後用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和碳酸氫鹽水溶液洗，用無水硫酸鎂脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析術(SiO 2，4g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至40%)純化並濃縮，獲得呈無色油形式之標題化合物(0.009 g，17.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.47 (m, 4H), 7.43 ~ 7.39 (m, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H)；LRMS (ES) m/z 431.0 (M ++ 1)。
化合物2，1-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲基)-5,5-二甲基-3-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-甲基-2-(3-苯基脲基)丙酸甲酯之合成
Figure 02_image121
在室溫將異氰酸基苯(1.000 g，8.395 mmol)、2-胺基-2-甲基丙酸甲酯(1.418 g，9.234 mmol)及三乙胺(1.280 mL，9.234 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌8小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後所得產物無需另外純化過程即使用(1.900 g，95.8%，白色固體)。
[步驟2] 5,5-二甲基-3-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image123
在室溫將步驟1中製備之2-甲基-2-(3-苯基脲基)丙酸甲酯(1.900 g，8.028 mmol)及4M鹽酸水溶液(4.00 M溶液於二噁烷中，8.028 mL，32.112 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，然後在相同溫度將所得溶液攪拌12小時。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮，獲得呈白色固體形式之所需標題化合物(1.300 g，79.3%)。
[步驟3] 4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯之合成
Figure 02_image125
在0℃下將步驟2中製備之5,5-二甲基-3-苯基咪唑啶-2,4-二酮(0.413 g，2.022 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，然後將氫化鈉(0.073 g，3.033 mmol)添加至所得溶液內，並在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500 g，2.022 mmol)添加至該反應混合物內並在室溫下再攪拌12小時。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鎂脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化，並濃縮以獲得呈無色油形式之所需標題化合物(0.265 g，35.4%)。
[步驟4] 4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼之合成
Figure 02_image127
將步驟3中製備之4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.265 g，0.715 mmol)及單水合肼(0.676 mL，14.310 mmol)混合於乙醇(10 mL)中，然後藉由用微波照射在120℃下加熱一小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鎂脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得產物無需另外純化過程即可使用(0.220 g，83.0%，白色泡沫狀固體)。
[步驟5] 4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)苯甲醯肼之合成
Figure 02_image129
在室溫下將步驟4中製備之4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼(0.108 g，0.292 mmol)、三氟乙酸酐(0.037 mL，0.262 mmol)及三乙胺(0.061 mL，0.437 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌一小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鎂脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；二氯甲烷/二氯甲烷= 0至10%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之所需標題化合物(0.084 g，61.8%)。
[步驟6]化合物2之合成
Figure 02_image131
將步驟5中製備之4-((5,5-二甲基-2,4-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)苯甲醯肼(0.084 g，0.180 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸酯(柏傑斯試劑，0.064 g，0.270 mmol)混合於四氫呋喃(10 mL)中，然後用微波照射所得混合物，然後在150℃下加熱30分鐘，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鎂脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，並濃縮以獲得呈無色油形式之所需化合物(0.040 g，49.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.95 ~ 7.92 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.38 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
化合物3，3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 4-((2,5-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼之合成
Figure 02_image133
在室溫下將4-((4,4-二甲基-2,5-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.175 g，0.511 mmol)及單水合肼(0.497 mL，10.224 mmol)溶解於乙醇(3 mL)中，然後在120℃下將所得溶液攪拌一小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。將沈澱固體過濾，用乙醇清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，57.1%)。
[步驟2] N'-(2,2-二氟乙醯基)-4-((2,5-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼之合成
Figure 02_image135
在室溫下將步驟1中製備之4-((2,5-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼(0.100 g，0.292 mmol)及三乙胺(0.061 mL，0.438 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後將2,2-二氟乙酸酐(0.029 mL，0.263 mmol)添加至所得溶液並在相同溫度下攪拌17小時。將沈澱固體過濾，用二氯甲烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，81.4%)。
[步驟3]化合物3之合成
Figure 02_image137
在室溫下將步驟2中製備之N'-(2,2-二氟乙醯基)-4-((2,5-二側氧基-3-苯基咪唑啶-1-基)甲基)-3-氟苯甲醯肼(0.100 g，0.238 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸酯(柏傑斯試劑，0.085 g，0.357 mmol)混合於四氫呋喃(3 mL)中，然後用微波照射所得混合物，然後在150℃下加熱30分鐘，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，並用二氯甲烷進行萃取，經由塑膠過濾器過濾以自其去除固體殘餘物及水溶液層，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，4 g筒；乙酸乙酯/己烷= 5至70%)純化，並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.019 g，19.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 ~ 7.38 (m, 6H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)。
化合物4，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image139
在0℃下將1-苯基咪唑啶-2,4-二酮(0.200 g，1.135 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，然後將氫化鈉(60.00%，0.068 g，1.703 mmol)添加至所得溶液內，並在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.329 g，1.135 mmol)添加至該反應混合物內並在室溫下再攪拌三小時。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，22.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 ~ 9.26 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.40 (m, 2H), 7.20 ~ 7.18 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).；LRMS (ES) m/z 386.4 (M ++ 1)。
化合物5，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸第三丁酯之合成
[步驟1] 4-((3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-苯基脲基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image141
將3-氟苯胺(1.000 g，8.999 mmol)、4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.793 g，8.999 mmol)及三甲基矽甲腈(0.893 g，8.999 mmol)溶解於乙酸(30 mL)中，然後在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液倒入該反應混合物內，並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.850 g，64.4%)。
[步驟2] 1-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image143
將步驟1中製備之4-氰基-4-((3-氟苯基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.850 g，5.792 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在0℃下將氯化硫異氰酸酯(1.230 g，8.689 mmol)添加至所得溶液內並攪拌30分鐘。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(15 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。此後，將所得混合物溶解於THF (20 mL)中並用10%碳酸鉀溶液調整至pH 8，然後添加溶解於THF (20 mL)中之二碳酸二第三丁酯(1.896 g，8.689 mmol)並攪拌18小時。此後，過濾沈澱固體以獲得呈白色固體形式之所需標題化合物(1.23 g，59.9%)。
[步驟3]化合物5之合成
Figure 02_image145
在0℃下將步驟2中製備之1-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸第三丁酯(0.600 g，1.651 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，然後將氫化鈉(60.00%，0.099 g，2.477 mmol)添加至所得溶液內，並在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.718 g，2.477 mmol)添加至該反應混合物內並在室溫下再攪拌三小時。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之標題化合物(0.257 g，27.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.22 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.39 (m, 2H), 7.20 ~ 7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 7.01 ~ 7.00 (m, 1H), 6.98 (s, 0.5H), 6.99 ~ 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 0.25H), 4.95 (s, 2H), 4.10 ~ 3.95 (m, 2H), 3.50 ~ 3.40 (m, 2H), 1.99 ~ 1.95 (m, 2H), 1.80 ~ 1.75 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).；LRMS (ES) m/z 573.4 (M ++ 1)。
化合物6，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-8-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮之合成
[步驟1] 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸酯之合成
Figure 02_image147
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸第三丁酯(0.257 g，0.449 mmol)及三氟乙酸(0.344 mL，4.489 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌12小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後所得產物無需另外純化過程即可使用(0.250 g，95.0%，黃色油)。
[步驟2]化合物6之合成
Figure 02_image149
在室溫下將步驟1中製備之3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.341 mmol)、甲醛(0.020 g，0.682 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.059 mL，0.341 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.145 g，0.682 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌兩小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之標題化合物(0.100 g，60.3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.41 (m, 1H), 7.18 ~ 7.14 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.05 ~ 7.03 (m, 1H), 7.00 ~ 6.97 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 3.20 ~ 2.90 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.23 ~ 2.20 (m, 2H), 2.08 ~ 2.05 (m, 2H).；LRMS (ES) m/z 487.5 (M ++ 1)。
化合物7，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-8-(氧雜環丁烷-3-基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮之合成
Figure 02_image151
在80℃下將N'-(2,2-二氟乙醯基)-6-((1-(3-氟苯基)-8-(氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)煙鹼醯肼(0.060 g，0.110 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酸酯(柏傑斯試劑，0.052 g，0.220 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌13小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至100%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之標題化合物(0.020 g，34.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.49 (m, 1H), 7.47 ~ 7.43 (m, 1H), 7.21 ~ 7.16 (m, 1H), 7.08 ~ 7.05 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.01 ~ 6.98 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.61 ~ 3.58 (m, 1H), 2.74 ~ 2.66 (m, 4H), 2.11 ~ 2.04 (m, 4H)。
化合物8，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-8-異丙基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮之合成
Figure 02_image153
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.200 g，0.341 mmol)、丙酮(0.051 mL，0.682 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.059 mL，0.341 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.145 g，0.682 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化，並濃縮以獲得呈白色泡沫狀固體形式之標題化合物(0.110 g，62.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.29 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.50 (m, 1H), 7.47 ~ 7.43 (m, 1H), 7.19 ~ 7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.01 ~ 7.00 (m, 1H), 6.99 ~ 6.98 (m, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 3.28 ~ 3.25 (m, 1H), 3.10 ~ 3.08 (m, 4H), 2.33 ~ 2.30 (m, 2H), 2.09 ~ 2.06 (m, 2H), 1.18 ~ 1.13 (m, 6H).；LRMS (ES) m/z 515.5 (M ++ 1)。
化合物9，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image155
在80℃下將1-苯基咪唑啶-2,4-二酮(0.300 g，1.703 mmol)、2-(2-(溴甲基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.496 g，1.703 mmol)及碳酸鉀(0.353 g，2.554 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌12小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(0.110 g，16.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.37 (s, 2H), 7.65 ~ 7.62 (m, 2H), 7.46 ~ 7.42 (m, 2H), 7.23 ~ 7.19 (m, 1H), 7.10 (s, 0.25H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.25H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).；LRMS (ES) m/z 387.3 (M ++ 1)。
化合物10，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((3-氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image157
在室溫下將3-氟苯胺(1.000 g，8.999 mmol)、三甲基矽甲腈(0.893 g，8.999 mmol)及丙-2-酮(0.523 g，8.999 mmol)溶解於丙酮(20 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌12小時。將飽和氯化銨水溶液倒入該反應混合物內，並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，40 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至20%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.240 g，77.3%)。
[步驟2] 1-(3-氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image159
在室溫下將步驟1中製備之2-(3-氟苯基)-2-甲基丙腈(1.240 g，7.598 mmol)及氯化硫異氰酸酯(1.613 g，11.397 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌一小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(15 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.880 g，52.1%)。
[步驟3]化合物10之合成
Figure 02_image161
將步驟2中製備之1-(3-氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.450 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.144 g，0.495 mmol)及碳酸鉀(0.124 g，0.900 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，然後在50℃下將所得溶液攪拌18小時，及然後在室溫下再攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.130 g，67.0%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.14 ~ 7.06 (m, 3H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 432.3 (M ++ 1)。
化合物11，1-(3-溴苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((3-溴苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image163
在室溫下將3-溴苯胺(2.000 g，11.626 mmol)、三甲基矽甲腈(1.153 g，11.626 mmol)及丙-2-酮(0.675 g，11.626 mmol)溶解於丙酮(20 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌12小時。將飽和氯化銨水溶液倒入該反應混合物內，並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，40 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至20%)純化，並濃縮以獲得呈棕色油形式之標題化合物(2.200 g，79.1%)。
[步驟2] 1-(3-溴苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image165
在室溫下將步驟1中製備之2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈(2.200 g，9.817 mmol)及氯化硫異氰酸酯(2.084 g，14.726 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌一小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(15 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.500 g，54.0%)。
[步驟3]化合物11之合成
Figure 02_image167
將步驟2中製備之1-(3-溴苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.892 g，3.150 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1.005 g，3.466 mmol)及碳酸鉀(0.871 g，6.301 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，然後在50℃下將所得溶液攪拌18小時，及然後在室溫下再攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化，並濃縮以獲得呈黃色油形式之標題化合物(1.100 g，70.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 ~ 7.55 (m, 1H), 7.51 ~ 7.49 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 ~ 7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 1.59 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 494.2 (M ++ 1)。
化合物12，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((4-氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image169
在室溫下將4-氟苯胺(1.000 g，8.999 mmol)、三甲基矽甲腈(0.893 g，8.999 mmol)及丙-2-酮(0.523 g，8.999 mmol)溶解於丙酮(20 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌12小時。將飽和氯化銨水溶液倒入該反應混合物內，並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，40 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至20%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.535 g，33.4%)。
[步驟2] 1-(4-氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image171
在室溫下將步驟1中製備之2-(4-氟苯基)-2-甲基丙腈(0.530 g，3.248 mmol)及氯化硫異氰酸酯(0.689 g，4.871 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌一小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(15 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.330 g，45.7%)。
[步驟3]化合物12之合成
Figure 02_image173
將步驟2中製備之1-(4-氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.450 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.144 g，0.495 mmol)及碳酸鉀(0.124 g，0.900 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，然後在50℃下將所得溶液攪拌18小時，及然後在室溫下再攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至80%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，56.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 ~ 7.26 (m, 2H), 7.17 ~ 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.01 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 432.3 (M ++ 1)。
化合物13，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((2,6-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image175
在室溫下將2,6-二氟苯胺(0.781 mL，7.745 mmol)、三甲基矽甲腈(0.973 mL，7.745 mmol)及丙-2-酮(0.569 mL，7.745 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將己烷(20 mL)及乙酸乙酯(10 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.330 g，21.7%)。
[步驟2] 1-(2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image177
將步驟1中製備之2-((2,6-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈(0.330 g，1.682 mmol)及氯化硫異氰酸酯(0.357 g，2.523 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，然後在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌18小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(30 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.100 g，24.8%)。
[步驟3]化合物13之合成
Figure 02_image179
在80℃下將步驟2中製備之1-(2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.416 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.121 g，0.416 mmol)及碳酸鉀(0.115 g，0.833 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.150 g，80.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.39 (m, 2H), 7.09 ~ 7.05 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 450.2 (M ++ 1)。
化合物14，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2,4-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((2,4-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image181
在室溫下將2,4-二氟苯胺(1.000 g，7.745 mmol)、三甲基矽甲腈(0.768 g，7.745 mmol)及丙-2-酮(0.450 g，7.745 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將己烷(20 mL)及乙酸乙酯(10 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.000 g，65.8%)。
[步驟2] 1-(2,4-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image183
將步驟1中製備之2-((2,4-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1.000 g，5.097 mmol)及氯化硫異氰酸酯(1.082 g，7.645 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，然後在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌18小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(30 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.700 g，57.2%)。
[步驟3]化合物14之合成
Figure 02_image185
在80℃下將步驟2中製備之1-(2,4-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.416 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.121 g，0.416 mmol)及碳酸鉀(0.115 g，0.833 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.130 g，69.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.04 ~ 6.99 (m, 2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 450.2 (M ++ 1)。
化合物15，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2,3-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((2,3-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image187
在室溫下將2,3-二氟苯胺(1.000 g，7.745 mmol)、三甲基矽甲腈(0.768 g，7.745 mmol)及丙-2-酮(0.450 g，7.745 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將己烷(20 mL)及乙酸乙酯(10 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.100 g，72.4%)。
[步驟2] 1-(2,3-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image189
將步驟1中製備之2-((2,3-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1.100 g，5.607 mmol)及氯化硫異氰酸酯(1.190 g，8.410 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，然後在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌18小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(30 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.800 g，59.4%)。
[步驟3]化合物15之合成
Figure 02_image191
在80℃下將步驟2中製備之1-(2,3-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.416 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.121 g，0.416 mmol)及碳酸鉀(0.115 g，0.833 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.150 g，80.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.28 (m, 1H), 7.21 ~ 7.19 (m, 1H), 7.12 ~ 7.08 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 450.2 (M ++ 1)。
化合物16，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3,4-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((3,4-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image193
在室溫下將3,4-二氟苯胺(1.000 g，7.745 mmol)、三甲基矽甲腈(0.768 g，7.745 mmol)及丙-2-酮(0.450 g，7.745 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將己烷(20 mL)及乙酸乙酯(10 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.700 g，46.1%)。
[步驟2] 1-(3,4-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image195
將步驟1中製備之2-((3,4-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈(0.700 g，3.568 mmol)及氯化硫異氰酸酯(0.757 g，5.352 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，然後在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌18小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(30 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.450 g，52.5%)。
[步驟3]化合物16之合成
Figure 02_image197
在80℃下將步驟2中製備之1-(3,4-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.416 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.121 g，0.416 mmol)及碳酸鉀(0.115 g，0.833 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.130 g，69.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.49 (m, 1H), 7.28 ~ 7.19 (m, 2H), 7.09 ~ 7.08 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.01 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 450.4 (M ++ 1)。
化合物17，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((3,5-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image199
在室溫下將3,5-二氟苯胺(1.000 g，7.745 mmol)、三甲基矽甲腈(0.768 g，7.745 mmol)及丙-2-酮(0.450 g，7.745 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將己烷(20 mL)及乙酸乙酯(10 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.100 g，72.4%)。
[步驟2] 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image201
將步驟1中製備之2-((3,5-二氟苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1.100 g，5.607 mmol)及氯化硫異氰酸酯(1.190 g，8.410 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，然後在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌18小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(30 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.800 g，59.4%)。
[步驟3]化合物17之合成
Figure 02_image203
在80℃下將步驟2中製備之1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.416 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.121 g，0.416 mmol)及碳酸鉀(0.115 g，0.833 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，58.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 ~ 7.08 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 ~ 6.94 (m, 2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 450.2 (M ++ 1)。
化合物18，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-甲基-2-(苯基胺基)丙腈之合成
Figure 02_image205
在室溫下將苯胺(0.980 mL，10.738 mmol)、三甲基矽甲腈(1.065 g，10.738 mmol)及丙-2-酮(0.624 g，10.738 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將己烷(20 mL)及乙酸乙酯(10 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.100 g，63.9%)。
[步驟2] 5,5-二甲基-1-苯基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image207
將步驟1中製備之2-甲基-2-(苯基胺基)丙腈(1.100 g，6.866 mmol)及氯化硫異氰酸酯(1.458 g，10.298 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，然後在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌18小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(30 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.600 g，42.8%)。
[步驟3]化合物18之合成
Figure 02_image209
在80℃下將步驟2中製備之5,5-二甲基-1-苯基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.490 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.142 g，0.490 mmol)及碳酸鉀(0.135 g，0.979 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.080 g，39.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 ~ 9.25 (m, 1H), 8.37 ~ 8.34 (m, 1H), 7.49 ~ 7.38 (m, 4H), 7.31 ~ 7.23 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 414.2 (M ++ 1)。
化合物19，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 4-(3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image211
將1-(3-溴苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.200 g，0.406 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.251 g，0.813 mmol)、[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.026 g，0.041 mmol)及碳酸銫(0.199 g，0.609 mmol)混合於1,2-二氯乙烷(6 mL)/水(2 mL)中，然後用微波照射所得混合物，在100℃加熱20分鐘，及藉由降低溫度至室溫完成反應。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮物經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至70%)純化並濃縮，獲得呈無色油形式之標題化合物(0.140 g，58.0%)。
[步驟2] 3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)咪唑啶-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸酯之合成
Figure 02_image213
在室溫將步驟1中製備之4-(3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(0.140 g，0.235 mmol)及三氟乙酸(0.180 mL，2.354 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後所得產物無需另外純化過程即使用(0.140 g，97.7%，棕色油)。
[步驟3]化合物19之合成
Figure 02_image215
在室溫下將步驟2中製備之3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)咪唑啶-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸酯(0.080 g，0.131 mmol)、甲醛(0.008 g，0.263 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.023 mL，0.131 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.056 g，0.263 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之標題化合物(0.040 g，59.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.29 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.48 (m, 1H), 7.41 ~ 7.39 (m, 2H), 7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 7.20 ~ 7.18 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.10 ~ 6.08 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.16 ~ 3.15 (m, 2H), 2.70 ~ 2.69 (m, 2H), 2.61 ~ 2.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。
化合物20，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image217
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)咪唑啶-2,4-二酮(0.034 g，0.067 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，然後緩慢添加10%-Pd/C (60 mg)並在與其連接之氫氣球之存在下在相同溫度下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾該反應混合物以自其去除固體，然後在減壓下自所得濾液去除溶劑，及然後所得產物無需另外純化過程即可使用(0.028 g，82.0%，無色油)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ d 9.30 ~ 9.29 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.37 (m, 1H), 7.29 ~ 7.27 (m, 1H), 7.16 ~ 7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 3.20 ~ 3.18 (m, 2H), 2.62 ~ 2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 ~ 2.25 (m, 2H), 2.02 ~ 1.90 (m, 4H), 1.52 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 511.4 (M ++ 1)。
化合物21，7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮之合成
[步驟1] 3-氰基-3-(苯基胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯之合成
Figure 02_image219
在室溫下將苯胺(1.961 mL，21.475 mmol)、三甲基矽甲腈(2.131 g，21.475 mmol)及3-側氧基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(4.407 g，21.475 mmol)溶解於乙酸(20 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將乙酸乙酯(10 mL)及己烷(20 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(4.700 g，71.2%)。
[步驟2] 6,8-二側氧基-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸苯甲酯之合成
Figure 02_image221
將步驟1中製備之3-氰基-3-(苯基胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(4.700 g，15.292 mmol)及氯化硫異氰酸酯(3.246 g，22.938 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中，然後在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘並在室溫下再攪拌18小時。將1N-鹽酸水溶液(10 mL)倒入該反應混合物內，然後在減壓下濃縮溶劑，及然後添加乙醇(30 mL)。在80℃下將所得混合物再次攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮溶劑。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.200 g，40.9%)。
[步驟3] 7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二側氧基-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸苯甲酯之合成
Figure 02_image223
在80℃下將步驟2中製備之6,8-二側氧基-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸苯甲酯(0.500 g，1.423 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.413 g，1.423 mmol)及碳酸鉀(0.393 g，2.846 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.600 g，75.2%)。
[步驟4] 7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮之合成
Figure 02_image225
在室溫下將步驟3中製備之7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6,8-二側氧基-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-2-羧酸苯甲酯(0.600 g，1.070 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，然後緩慢添加10%-Pd/C (60 mg)並在與其連接之氫氣球之存在下在相同溫度下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾該反應混合物以自其去除固體，然後在減壓下自所得濾液去除溶劑，及然後所得產物無需另外純化過程即可使用(0.450 g，98.6%，無色油)。
[步驟5]化合物21之合成
Figure 02_image227
在室溫下將步驟4中製備之7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮(0.150 g，0.352 mmol)、甲醛(37.00%溶液，0.053 mL，0.704 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.149 g，0.704 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之標題化合物(0.100 g，64.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.42 (m, 6H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 4.99 (s, 2H), 3.80 ~ 3.73 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。
化合物22，7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-異丙基-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮之合成
Figure 02_image229
在室溫下將7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮(0.100 g，0.235 mmol)、丙酮(0.035 mL，0.469 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.099 g，0.469 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之標題化合物(0.070 g，63.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.24 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 4H), 7.51 ~ 7.39 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 2.58 ~ 2.55 (m, 1H), 0.91 ~ 0.87 (m, 6H)。
化合物23，2-乙醯基-7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮之合成
Figure 02_image231
在室溫下將7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-苯基-2,5,7-三氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮(0.124 g，0.291 mmol)、乙醯氯(0.041 mL，0.582 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.101 mL，0.582 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化並濃縮以獲得呈無色油形式之標題化合物(0.100 g，73.4%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 ~ 7.39 (m, 6H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 4.62 ~ 4.48 (m, 2H), 4.42 ~ 4.33 (m, 2H), 1.85 (s, 3H)。
化合物24，7-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮之合成
[步驟1] 1-(苯基胺基)環丁烷-1-甲腈之合成
Figure 02_image233
在室溫下將苯胺(0.980 mL，10.738 mmol)、環丁酮(0.753 g，10.738 mmol)及三甲基矽甲腈(1.065 g，10.738 mmol)溶解於乙酸(20 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.200 g，64.9%)。
[步驟2] 5-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮之合成
Figure 02_image235
在室溫下將步驟1中製備之1-(苯基胺基)環丁烷-1-甲腈(1.000 g，5.806 mmol)及氯化硫異氰酸酯(0.761 mL，8.709 mmol)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌12小時。此後，將1M HCl (10 mL)添加至該反應混合物，然後完成反應以去除溶劑。將乙醇(10 ml)添加至該反應混合物並在80℃下攪拌一小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將乙酸乙酯(20 mL)及己烷(10 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.950 g，75.7%)。
[步驟3]化合物24之合成
Figure 02_image237
在0℃下將步驟2中製備之5-苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-6,8-二酮(0.100 g，0.462 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，然後將氫化鈉(60.00%，0.022 g，0.555 mmol)添加至所得溶液內並在相同溫度下攪拌30分鐘。將2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.134 g，0.462 mmol)添加至該反應混合物內並在室溫下再攪拌2小時。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，40 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，並濃縮以獲得呈黃色油形式之標題化合物(0.130 g，66.1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 ~ 9.26 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.43 (m, 4H), 7.33 ~ 7.31 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 2.59 ~ 2.42 (m, 4H), 2.23 ~ 2.04 (m, 2H), 1.69 ~ 1.63 (m, 2H)。
化合物25，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(4-(呋喃-3-基)苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基丙腈之合成
Figure 02_image239
在室溫下將4-溴苯胺(3.000 g，17.439 mmol)、丙-2-酮(1.013 g，17.439 mmol)及三甲基矽甲腈(1.730 g，17.439 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌12小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將乙酸乙酯(10 mL)及己烷(20 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.700 g，64.7%)。
[步驟2] 1-(4-溴苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image241
在室溫下將步驟1中製備之2-((4-溴苯基)胺基)-2-甲基丙腈(2.740 g，11.459 mmol)及氯化硫異氰酸酯(1.502 mL，17.188 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將1M HCl (10 mL)添加至該反應混合物以濃縮有機層，然後添加乙醇(20 mL)並在80℃下攪拌一小時。此後，在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將乙酸乙酯(20 mL)及己烷(30 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之所需化合物(2.5 g，77.1%)。
[步驟3] 1-(4-溴苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image243
在50℃下將步驟2中製備之1-(4-溴苯基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.000 g，3.532 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1.025 g，3.532 mmol)及碳酸鉀(0.976 g，7.064 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌12小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，40 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(1.300 g，74.8%)。
[步驟4]化合物25之合成
Figure 02_image245
將步驟3中製備之1-(4-溴苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.150 g，0.305 mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.051 g，0.457 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II，0.020 g，0.030 mmol)及碳酸銫(0.149 g，0.457 mmol)混合於1,4-二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中，然後用微波照射所得混合物，然後在100℃下加熱20分鐘，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化，並濃縮以獲得呈棕色油形式之標題化合物(0.022 g，15.1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 ~ 7.74 (m, 2H), 7.52 ~ 7.49 (m, 2H), 7.35 ~ 7.32 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.72 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 1.56 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 480.3 (M ++ 1)。
化合物26，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image247
將1-(4-溴苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.150 g，0.305 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.056 g，0.457 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II，0.020 g，0.030 mmol)及碳酸銫(0.149 g，0.457 mmol)混合於1,4-二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中，然後用微波照射所得混合物，然後在100℃下加熱20分鐘，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化，並濃縮以獲得呈棕色油形式之標題化合物(0.015 g，10.0%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 ~ 7.71 (m, 2H), 7.52 ~ 7.50 (m, 3H), 7.47 ~ 7.45 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 491.2 (M ++ 1)。
化合物27，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image249
將1-(4-溴苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.150 g，0.305 mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.056 g，0.457 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II，0.020 g，0.030 mmol)及碳酸銫(0.149 g，0.457 mmol)混合於1,4-二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中，然後用微波照射所得混合物，然後在100℃下加熱20分鐘，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化，並濃縮以獲得呈棕色油形式之標題化合物(0.030 g，20.1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 ~ 9.29 (m, 1H), 8.87 ~ 8.86 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.91 ~ 7.88 (m, 1H), 7.68 ~ 7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.38 (m, 3H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 491.3 (M ++ 1)。
化合物28，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image251
將1-(4-溴苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.150 g，0.305 mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.064 g，0.457 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II，0.020 g，0.030 mmol)及碳酸銫(0.149 g，0.457 mmol)混合於1,4-二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中，然後用微波照射所得混合物，然後在100℃下加熱20分鐘，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化，並濃縮以獲得呈棕色油形式之標題化合物(0.060 g，38.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.31 ~ 9.30 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.67 ~ 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.28 (m, 5H), 7.11 ~ 7.07 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.05 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 508.2 (M ++ 1)。
化合物29，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image253
將1-(4-溴苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.150 g，0.305 mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.064 g，0.457 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II，0.020 g，0.030 mmol)及碳酸銫(0.149 g，0.457 mmol)混合於1,4-二噁烷(6 mL)/水(2 mL)中，然後用微波照射所得混合物，然後在100℃下加熱20分鐘，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將水倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；甲醇/二氯甲烷= 0至10%)純化，並濃縮以獲得呈棕色油形式之標題化合物(0.060 g，38.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 ~ 9.29 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.66 ~ 7.63 (m, 2H), 7.52 ~ 7.33 (m, 5H), 7.26 ~ 7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 508.2 (M ++ 1)。
化合物30，4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯之合成
[步驟1] 4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image255
在室溫下將4-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1.680 g，7.233 mmol)、丙-2-酮(0.420 g，7.233 mmol)及三甲基矽甲腈(0.718 g，7.233 mmol)溶解於乙酸(30 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將乙酸乙酯(10 mL)及己烷(20 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(1.930 g，89.1%)。
[步驟2] 4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image257
在室溫下將步驟1中製備之4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1.930 g，6.447 mmol)及氯化硫異氰酸酯(1.369 g，9.670 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將1M HCl (10 mL)倒入該反應混合物內，並在減壓下濃縮溶劑。此後，將所得濃縮液溶解於乙醇(20 mL)中，及然後在80℃下攪拌一小時。將反應溫度降低至室溫，然後在減壓下去除溶劑。然後，將該反應混合物溶解於THF (20 mL)中，然後添加10% K 2CO 3溶液(10 mL)以將pH調整至8，及然後添加二碳酸二第三丁酯(2.111 g，9.670 mmol)並攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.250 g，11.3%)。
[步驟3]化合物30之合成
Figure 02_image259
在45℃下將步驟2中製備之4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.200 g，0.582 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.169 g，0.582 mmol)及碳酸鉀(0.161 g，1.165 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.110 g，34.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.25 ~ 8.23 (m, 1H), 7.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.52 ~ 7.50 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.25H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 6.56 (dd, J = 3.8, 0.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.53 (s, 6H)。
化合物31，4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸第三丁酯之合成
[步驟1] 4-((2-氰基丙-2-基)胺基)吲哚啉-1-羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image261
在室溫下將4-胺基吲哚啉-1-羧酸第三丁酯(2.300 g，9.816 mmol)、丙-2-酮(0.570 g，9.816 mmol)及三甲基矽甲腈(0.974 g，9.816 mmol)溶解於乙酸(30 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將乙酸乙酯(10 mL)及己烷(20 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈白色固體形式之標題化合物(2.800 g，94.6%)。
[步驟2] 4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸第三丁酯之合成
Figure 02_image263
在室溫下將步驟1中製備之4-((2-氰基丙-2-基)胺基)吲哚啉-1-羧酸第三丁酯(2.800 g，9.290 mmol)及氯化硫異氰酸酯(1.972 g，13.935 mmol)及二碳酸二第三丁酯(3.041 g，13.935 mmol)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至30%)純化並濃縮以獲得呈白色固體形式之標題化合物(0.490 g，15.3%)。
[步驟3]化合物31之合成
Figure 02_image265
在45℃下將步驟2中製備之4-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸第三丁酯(0.485 g，1.404 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.407 g，1.404 mmol)及碳酸鉀(0.388 g，2.808 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，並濃縮以獲得呈黃色泡沫狀固體形式之標題化合物(0.660 g，84.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.85 ~ 6.83 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.04 ~ 4.00 (m, 2H), 3.10 ~ 3.00 (m, 2H), 1.58 ~ 1.54 (m, 15H)。
化合物32，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1H-吲哚-4-基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image267
在室溫下將4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.258 g，0.467 mmol)及三氟乙酸(0.358 mL，4.669 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得產物無需另外純化過程即可使用(0.200 g，94.7%，灰色固體)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 0.25H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 0.5H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 0.25H), 7.40 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)。
化合物33，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(吲哚啉-4-基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image269
在室溫下將4-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸第三丁酯(0.670 g，1.208 mmol)及三氟乙酸(0.925 mL，12.082 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將飽和碳酸氫鈉水溶液倒入所得濃縮液內，及然後用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得產物無需另外純化過程即可使用(標題化合物，0.500 g，91.1%，黃色泡沫狀固體)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.47 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 ~ 6.55 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.62 ~ 3.56 (m, 2H), 3.01 ~ 2.97 (m, 2H), 1.58 (s, 6H)。
化合物34，3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
[步驟1] 2-甲基-2-((3-硝基苯基)胺基)丙腈之合成
Figure 02_image271
在室溫下將3-硝基苯胺(3.000 g，21.719 mmol)、丙-2-酮(1.261 g，21.719 mmol)及三甲基矽甲腈(2.155 g，21.719 mmol)溶解於乙酸(30 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。在減壓下自該反應混合物去除溶劑，然後將乙酸乙酯(10 mL)及己烷(20 mL)添加至所得濃縮液內並攪拌以濾除沈澱固體，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(4.000 g，89.7%)。
[步驟2] 5,5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image273
在室溫下將步驟1中製備之2-甲基-2-((3-硝基苯基)胺基)丙腈(4.000 g，19.491 mmol)及氯化硫異氰酸酯(4.138 g，29.237 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將1M HCl (10 mL)倒入該反應混合物內，並在減壓下濃縮溶劑。此後，將所得濃縮液溶解於乙醇(20 mL)中，及然後在80℃下攪拌一小時。將沈澱固體過濾，用己烷清洗，並乾燥以獲得呈黃色固體形式之標題化合物(4.300 g，88.5%)。
[步驟3]化合物34之合成
Figure 02_image275
在45℃下將步驟2中製備之5,5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(1.000 g，4.012 mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1.164 g，4.012 mmol)及碳酸鉀(1.109 g，8.025 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時，及然後藉由降低溫度至室溫完成反應。將水倒入該反應混合物內並用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，40 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，並濃縮以獲得呈泡沫狀白色固體形式之標題化合物(1.400 g，76.1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 ~ 8.25 (m, 2H), 7.76 ~ 7.73 (m, 1H), 7.69 ~ 7.65 (m, 1H), 7.53 ~ 7.51 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.05 (s, 2H), 1.63 (s, 6H)。
化合物35，1-(3-胺基苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image277
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(3-硝基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(1.400 g，3.054 mmol)溶解於甲醇(30 mL)中，然後緩慢添加雷氏鎳並在與其連接之氫氣球之存在下在相同溫度下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾該反應混合物以自其去除固體，然後在減壓下自所得濾液去除溶劑，及然後所得產物無需另外純化過程即可使用(1.200 g，91.7%，白色固體)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.73 ~ 6.68 (m, 2H), 6.62 ~ 6.61 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 1.55 (s, 6H).；LRMS (ES) m/z 429.3 (M ++ 1)。
化合物36，N-(3-(3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)苯基)乙醯胺之合成
Figure 02_image279
在室溫下將1-(3-胺基苯基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.140 g，0.327 mmol)、乙酸酐(0.031 mL，0.327 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.114 mL，0.654 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，並濃縮以獲得呈泡沫狀白色固體形式之標題化合物(0.110 g，71.6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.26 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 ~ 7.14 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.97 ~ 6.95 (m, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。
化合物37，1-(1-乙醯基吲哚啉-4-基)-3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮之合成
Figure 02_image281
在室溫下將3-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(吲哚啉-4-基)-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.100 g，0.220 mmol)、乙酸酐(0.021 mL，0.220 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.077 mL，0.440 mmol)溶解於二氯甲烷(10 mL)中，然後在相同溫度下將所得溶液攪拌18小時。將水倒入該反應混合物內並用二氯甲烷進行萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液清洗，用無水硫酸鈉脫水，過濾，並在減壓下濃縮。所得濃縮液經由管柱層析術(SiO 2，12 g筒；乙酸乙酯/己烷= 0至50%)純化，並濃縮以獲得呈泡沫狀白色固體形式之標題化合物(0.080 g，73.2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.24 ~ 9.23 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.29 ~ 7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14 ~ 4.07 (m, 2H), 3.16 ~ 3.14 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。
用於量測並分析本發明化合物之活性之方案＜實驗實例1＞ HDAC酶活性抑制之鑑別(活體外)
選擇性HDAC6抑制劑對HDAC1抑制(其係副作用之原因)之選擇性而言重要，且因此鑑別HDAC1/6酶選擇性及細胞選擇性(HDAC1：組蛋白乙醯化/HDAC6：微管蛋白乙醯化)。
1.實驗方法 藉由使用HDAC1螢光藥物發現分析套組(Enzolifesciences: BML-AK511)及HDAC6人類重組(Calbiochem: 382180)量測測試物質之HDAC酶抑制能力。對於HDAC1分析，在100、1000及10000 nM之濃度下處理樣本。對於HDAC6分析，在0.1、1、10、100及1000 nM之濃度下處理樣本。在上文樣本處理後，反應在37℃下繼續60分鐘，用顯影劑處理，並在37℃下經受反應30分鐘，然後藉由使用FlexStatin3 (Molecular device)量測螢光強度(Ex 390，Em 460)。
2.實驗結果 根據上文實驗方法獲得之HDAC酶活性抑制之搜索結果顯示於表2中。 [表2]
化合物 HDAC6 IC 50(μM) HDAC1 IC 50(μM)
1 0.665 ＞10
2 0.958 ＞10
3 0.219 ＞10
4 0.099 ＞10
5 0.206 ＞10
6 0.104 ＞10
7 0.100 ＞10
8 0.099 ＞10
9 0.147 ＞10
10 0.053 ＞10
11 0.056 ＞10
12 0.060 ＞10
13 0.027 ＞10
14 0.056 ＞10
15 0.043 ＞10
16 0.142 ＞10
17 0.069 ＞10
18 0.079 ＞10
19 0.085 ＞10
20 0.090 ＞10
21 0.241 ＞10
22 0.191 ＞10
23 0.369 ＞10
24 0.056 ＞10
25 0.106 ＞10
26 0.048 ＞10
27 0.055 ＞10
28 0.168 ＞10
29 0.165 ＞10
30 0.578 ＞10
31 0.316 ＞10
32 0.055 ＞10
33 0.058 ＞10
34 0.046 ＞10
35 0.052 ＞10
36 0.035 ＞10
37 0.068 ＞10
參考表2，可證實根據本發明之1,3,4-噁二唑衍生物化合物顯示極佳HDAC1/6酶選擇性。
Figure 110132427-A0101-11-0002-3

Claims (7)

  1. 一種由下列化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 110132427-A0305-02-0083-1
     其中，Z1至Z4各獨立地係N或CR0(此處，R0係H或鹵素)；R1係CX3或CX2H(此處，X係鹵素)；
    Figure 110132427-A0305-02-0083-2
    係
    Figure 110132427-A0305-02-0083-3
    或
    Figure 110132427-A0305-02-0083-4
    R4及R5各獨立地係H或C1-C4烷基，Z5係N-R6或CH2，R6係H、C1-C4烷基、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O-(C1-C4烷基)或具有一個O之4至6員雜環烷基；L1係-(C1-C2伸烷基)-；
    Figure 110132427-A0305-02-0083-5
    係C6-C12芳基、具有至少一個N之5至9員雜芳基或
    Figure 110132427-A0305-02-0083-7
    R2及R3各獨立地係H、鹵素、C1-C4烷基、C6-C12芳基、具有N或O之5或6員雜芳基、具有N之5或6員雜環烷基、具有N之5或6員雜環烯基、-C(=O)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-NH-C(=O)-(C1-C4烷 基)、-NO2或-NH2，上述R2及R3之至少一個H可各獨立地經鹵素或C1-C4烷基取代；及n及m各獨立地係1或2。
  2. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中Z1及Z2各獨立地係N、CH或CF，且Z3及Z4各係CH；R1係CF3或CF2H；
    Figure 110132427-A0305-02-0084-8
    係
    Figure 110132427-A0305-02-0084-10
    或
    Figure 110132427-A0305-02-0084-12
    R4及R5各獨立地係H或C1-C4烷基，Z5係N-R6或CH2，R6係H、C1-C4烷基、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O-(C1-C4烷基)或氧雜環丁烷；L1係-(C1-C2伸烷基)-；R2及R3各獨立地係H、鹵素、C1-C4烷基、苯基、呋喃基、吡啶基、C1-C4烷基取代或未取代之哌啶基、C1-C4烷基取代或未取代之四氫吡啶基、-C(=O)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-NH-C(=O)-(C1-C4烷基)、-NO2或-NH2，
    Figure 110132427-A0305-02-0084-13
    係苯基、吲哚或
    Figure 110132427-A0305-02-0084-15
    若
    Figure 110132427-A0305-02-0084-21
    係吲哚或
    Figure 110132427-A0305-02-0084-22
    ，則其NH之H可經-C(=O)-O-(C1-C4烷基)或- C(=O)-(C1-C4烷基)取代， 若
    Figure 110132427-A0305-02-0085-18
    係苯基，則苯基之至少一個H可各獨立地經鹵素取代，及n及m各獨立地係1或2。
  3. 如請求項1之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該由化學式I表示之化合物係選自由下列化合物1至37組成之群者：
    Figure 110132427-A0305-02-0085-23
    Figure 110132427-A0305-02-0086-19
    Figure 110132427-A0305-02-0087-20
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽作為用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導之疾病之有效成分。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該等組蛋白去乙醯酶介導之疾病包含傳染性疾病、贅瘤、內分泌病變、營養及代謝疾病、精神及行為障礙、神經性疾病、眼及眼附屬器疾病、循環系統疾病、呼吸道疾病、消化系統疾病、皮膚及皮下組織疾病、肌肉骨骼系統及結締組織疾病或畸形(teratosis)、變形(deformity)及染色體畸變(aberration)。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該等內分泌病變、營養及代謝疾病係威爾森氏病(Wilson's disease)、類澱粉變性或糖尿病；該等精神及行為障礙係抑鬱或雷特氏症候群(rett syndrome)；該等神經性疾病係中樞神經系統萎縮、神經退化疾病、動作障礙症(motor disorder)、神經病變、運動神經元病或中樞神經系統脫髓鞘疾病；該等眼及眼附屬器疾病係眼色素層炎；該等皮膚及皮下組織疾病係牛皮癬；該等肌肉骨骼系統及結締組織疾病係類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑狼瘡；該等畸形、變形及染色體畸變係常染色體顯性多囊腎病；該等傳染性疾病係普立昂疾病(prion disease)；該等贅瘤係良性腫瘤或惡性腫瘤；該等循環系統疾病係心房顫動或中風；該等呼吸道疾病係哮喘；及該等消化系統疾病係酒精性肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性腸病。
  7. 一種如請求項1至3中任一項之由化學式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽或包含其作為有效成分之醫藥組合物於製備用於預防或治療組蛋白去乙醯酶(HDAC)介導疾病之醫藥品之用途。
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