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KR20220030134A - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20220030134A
KR20220030134A KR1020200111966A KR20200111966A KR20220030134A KR 20220030134 A KR20220030134 A KR 20220030134A KR 1020200111966 A KR1020200111966 A KR 1020200111966A KR 20200111966 A KR20200111966 A KR 20200111966A KR 20220030134 A KR20220030134 A KR 20220030134A
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오정택
윤호근
송혜승
김현진
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주식회사 종근당
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Abstract

본 발명은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것으로， 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물은　하기　화학식　Ｉ로　나타낸다．
[화학식 I]

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel Compounds as Histone Deacetylase 6 Inhibitor, and the Pharmaceutical Composition Comprising the same}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 새로운 구조의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과, 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸기(acetyl group)를 제거하는 효소로서, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 아연(zinc)으로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC 1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 아연(zinc) 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, 보리노스타트(Vorinostat, SAHA)와 로미뎁신(romidepsin, FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, 파노비노스타트(panobinostat, LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는, 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행한다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure pat00001
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개): Kozi 국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 옥사다이아졸 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
화학식 I로 표시되는 화합물
본 발명의 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 I로 나타낸다.
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 화학식 I에서,
Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR0 이고 (여기서, R0는 H 또는 할로겐임);
R1 은 CX3 또는 CX2H 이고 (여기서, X는 할로겐임);
Figure pat00003
는
Figure pat00004
,
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
이고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
Z5 는 N-R6 또는 CH2이고,
R6 은 H, C1-C4알킬, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O-(C1-C4알킬) 또는 1개의 O를 갖는 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬이고;
L1 은 -(C1-C2알킬렌)-이고;
Figure pat00007
는 C6-C12아릴, 적어도 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴 또는
Figure pat00008
이고;R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬, C6-C12아릴, N 및 O 중 어느 하나를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, N을 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬, N을 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로시클로알케닐, -C(=O)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -NH-C(=O)-(C1-C4알킬), -NO2 또는 -NH2 이고,
상기 R-2 및 R3 의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4알킬로 치환될 수 있고;
n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
일 실시예에서, 상기 화학식 I에서,
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬, 페닐, 퓨라닐, 피리디닐, C1-C4알킬 치환 또는 비치환된 피페리디닐, C1-C4알킬 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피리디닐, -C(=O)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -NH-C(=O)-(C1-C4알킬), -NO2 또는 -NH2이고,
Figure pat00009
는 페닐, 인돌 또는
Figure pat00010
이고,
Figure pat00011
가 인돌 또는
Figure pat00012
인 경우, 이들의 NH의 H는 -C(=O)-O-(C1-C4알킬) 또는 -C(=O)-(C1-C4알킬)로 치환될 수 있고,
Figure pat00013
가 페닐인 경우, 페닐의 1 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있고,
n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타낸다. "치환", "~로 치환될 수 있는" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가(valency)에 따르며, 치환에 의해 안정한 화합물 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함하는 것으로 정의한다.
본 발명에서, "Cx-y"는 탄소수가 x개 내지 y개를 가짐을 의미하는 것이다.
본 발명에서, "알킬"는 선형(또는 직쇄형, linear) 포화탄화수소기 또는 분지형(또는 측쇄형, branched) 포화탄화수소기를 의미하는 것으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함한다.
본 발명에서, "알킬렌"은 상기와 같이 정의된 알킬기로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이다.
본 발명에서, "아릴"은 일환 방향족 또는 다환 방향족과, 일환 또는 다환 방향족에 포화탄화수소 고리가 융합된 구조도 포함한다. 아릴은 페닐기, 나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 안트라센일, 페난트렌일, 피렌일 등을 포함한다.
본 발명에서, "헤테로아릴"은 상기에서 정의된 아릴에서 적어도 1개 이상의 탄소원자가 질소(N) 및 산소(O) 중의 적어도 1종의 헤테로원자가 1 이상 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미하는 것이다. 헤테로아릴은 피리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 등을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, "시클로알킬"은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하며, 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일 등을 포함할 수 있다. 본 발명에서, "헤테로시클로알킬"은 질소(N) 및 산소(O) 중의 적어도 1종의 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 포화된 고리 구조를 의미한다.
본 발명에서, "헤테로시클로알케닐"은 질소(N) 및 산소(O) 중의 적어도 1종의 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 구조를 의미한다.
본 발명에서, "할로겐"은 F, Cl 또는 Br를 의미한다.
본 발명에서 "입체 이성질체"는 부분입체 이성질체(diastereomer) 및 광학 이성질체(enantiomer)를 포함하는 것으로, 광학이성질체는 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살 산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산염, 인산염, 황산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 브롬산염, 말레산염 또는 타르타르산염을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음 표 1에 나타난 화합물을 포함한다:
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1, 1-1, 2 내지 반응식 7과 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
반응식 1, 1-1, 2 내지 7 각각에서, R1 내지 R5, Z1 내지 Z4, L1, m, n 및 X 각각은 화학식 I에서 정의한 것과 실질적으로 동일하다. 반응식 1, 1-1, 2 내지 7에서 "Halo"는 F, Cl 또는 Br의 할로겐을 의미한다. 또한 반응식 1, 1-1, 2 내지 7 에서 "PG"는 질소원자 보호기(Protecting Group)를 의미하는 것으로, tert-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl, Boc) 또는 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl, Cbz) 등을 들 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00017
상기 반응식 1은 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로 화학식 1-1-1의 화합물을 화학식 1-1-2의 화합물 및 화학식 1-1-3의 화합물과 반응시켜 아미노나이트릴 구조를 가지는 화학식 1-1-4의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-1-5의 화합물과 반응시켜 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화학식 1-1-6의 화합물을 제조 한 후, 화학식 1-1-7의 화합물과 반응시켜 화학식 1-1-8의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 1로 제조되는 화합물은 3, 4, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 등 일 수 있다.
[반응식 1-1]
Figure pat00018
상기 반응식 1-1은 상기 반응식 1과 실질적으로 동일한 화학반응으로서, 화학식 1-1-1의 화합물을 화학식 1-2-1a의 화합물 및 화학식 1-1-3의 화합물과 반응시켜 화학식 1-2-2a의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-1-5의 화합물과 반응시켜 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화학식 1-2-3a의 화합물을 제조 한 후, 화학식 1-1-7의 화합물과 반응시켜 화학식 1-2-4a의 화합물을 제조한다. 본 발명에 있어서, 상기 반응식 1-1로 제조되는 화합물은 24 등 일 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00019
상기 반응식 2에서 "Rx"는 C1-C4알킬, 1개의 O를 갖는 4원 내지 6원의 헤테로시클로알킬 또는 C(=O)-(C1-C4알킬)를 나타낸다. 상기 반응식 2는 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로 화학식 1-1-1의 화합물을 보호기가 첨가된 화학식 1-2-1의 화합물 및 화학식 1-1-3의 화합물과 반응시켜 아미노나이트릴 구조를 가지는 화학식 1-2-2의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-1-5의 화합물과 반응시켜 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화학식 1-2-3의 화합물을 제조 한 후, 화학식 1-1-7의 화합물과 반응시켜 1-2-4의 화합물을 제조한다. 화학식 1-2-4 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-2-5의 화합물을 제조 한 뒤, 환원적 아민화 반응 또는 치환 반응을 이용하여 화학식 1-2-6의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 2로 제조되는 화합물은 5, 6, 7, 8, 21, 22 및 23 등일 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00020
상기 반응식 3은 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로, 반응식 1에서 제조 된, 화학식 1-3-1의 화합물과 화학식 1-3-2의 화합물과의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-3-3의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 3으로 제조되는 화합물은 25, 26, 27, 28 및 29 등일 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00021
상기 반응식 4에서 "Ra"은 C(=O)-(C1-C4알킬)일 수 있다.
상기 반응식 4는 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로, 반응식 1에서 제조 된, 보호기를 가지는 화학식 1-4-1의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-4-2 화합물을 제조 한 후, 환원 반응을 이용하여 화학식 1-4-3의 화합물을 제조한다. 이 후, 환원적 아민화 반응 또는 치환 반응을 이용하여 화학식 1-4-4의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 4로 제조되는 화합물은 30, 31, 32, 33 및 37 등일 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00022
상기 반응식 5에서 "Rb"는 -C(=O)-(C1-C4알킬)일 수 있다.
상기 반응식 5는 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로, 반응식 1에서 제조 된, 나이트로가 첨가 된 화학식 1-5-1의 화합물에 환원 반응을 이용하여 화학식 1-5-2의 화합물을 제조 한 후, 환원적 아민화 반응 또는 치환 반응을 이용하여 화학식 1-5-3의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 5로 제조되는 화합물은 34, 35 및 36 등일 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00023
상기 반응식 6에서 Rc는 C1-C4알킬일 수 있다.
상기 반응식 6은 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로, 반응식 1에서 제조 된, 화학식 1-3-1의 화합물과 보호기를 가지는 화학식 1-6-1의 화합물과의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화학식 1-6-2의 화합물을 제조한다. 화학식 1-6-2의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 1-6-3 화합물을 제조 한 후, 환원적 아민화 반응 또는 치환 반응을 이용하여 화학식 1-6-4의 화합물을 제조한다. 이 후, 환원 반응을 이용하여 화학식 1-6-5의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 6으로 제조되는 화합물은 19 및 20 등일 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00024
상기 반응식 7에서, alkyl은 C1-C4알킬일 수 있다.
상기 반응식 7은 이미다졸리딘-2,4-다이온 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로서, 화학식 1-7-1의 화합물을 화학식 1-7-2의 화합물과 반응시켜 화학식 1-7-3의 화합물을 제조하고, 고리화 반응을 통하여 화학식 1-7-4의 화합물을 제조한다. 화학식 1-7-4의 화합물과 화학식 1-7-5의 화합물의 치환반응으로 화학식 1-7-6의 화합물을 제조한 후, 화학식 1-7-6의 화합물을 하이드라진(Hydrazine)과 반응시켜 화학식 1-7-7의 화합물을 제조하고, 다이플루오로아세트산 무수물 및 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 화학식 1-7-8의 화합물을 제조한다. 이 후, 화학식 1-7-8의 화합물은 Burgess 시약을 이용한 고리화 반응을 통해 화학식 1-7-9의 화합물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응식 7로 제조되는 화합물은 1 및 2 등일 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화(HDAC) 효소 매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 HDAC6 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 화학식 I은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 HDAC6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
HDAC6 활성과 관련되는 질환은 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양 (예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애(예, 파킨슨병), 신경병증(예, 유전성 신경병증(샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증(ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증(MS)) 등과 같은 신경 질환; 포도막염과 같은 눈 및 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 HDAC6 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 HDAC6 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 HDAC6 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 HDAC6 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 HDAC6 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HDAC6를 억제활성을 가질 뿐만 아니라, HDAC6를 선택적으로 억제할 수 있어 HDAC6 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
또한 본 발명의 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환 등의 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료하는데 유용하게 이용할 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
화합물의 제조
화학식 I로 표시되는 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 1의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5,5-다이메틸-3-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드의 합성
Figure pat00025
4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드(0.119 g, 0.321 mmol)와 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.482 mmol)를 실온에서 다이클로로메탄 (4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.289 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 36.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 1의 합성
Figure pat00026
단계 1에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드(0.053 g, 0.118 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.042 g, 0.177 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란 (4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 17.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.47 (m, 4H), 7.43 ~ 7.39 (m, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 431.0 (M+ + 1).
화합물 2의 합성, 1-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-5,5-다이메틸-3-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 메틸 2-메틸-2-(3-페닐유레이도)프로파노에이트의 합성
Figure pat00027
아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 8.395 mmol), 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트(1.418 g, 9.234 mmol) 그리고 트라이에틸아민(1.280 mL, 9.234 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.900 g, 95.8 %, 흰색 고체).
[단계 2] 5,5-다이메틸-3-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00028
단계 1에서 제조된 메틸 2-메틸-2-(3-페닐유레이도)프로파노에이트(1.900 g, 8.028 mmol)와 4M 염산 수용액(4.00 M solution in Dioxane, 8.028 mL, 32.112 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(1.300 g, 79.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00029
단계 2에서 제조된 5,5-다이메틸-3-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온(0.413 g, 2.022 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(0.073 g, 3.033 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 2.022 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.265 g, 35.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드의 합성
Figure pat00030
단계 3에서 제조된 메틸 4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.265 g, 0.715 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.676 mL, 14.310 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.220 g, 83.0 %, 흰색 폼형 고체).
[단계 5] 4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조하이드라자이드의 합성
Figure pat00031
단계 4에서 제조된 4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드(0.108 g, 0.292 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.037 mL, 0.262 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.061 mL, 0.437 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 표제 화합물(0.084 g, 61.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 2의 합성
Figure pat00032
단계 5에서 제조된 4-((5,5-다이메틸-2,4-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로-N'-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)벤조하이드라자이드(0.084 g, 0.180 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.064 g, 0.270 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.040 g, 49.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 ~ 7.92 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 ~ 7.38 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
화합물 3의 합성, 3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 4-((2,5-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드의 합성
Figure pat00033
메틸 4-((4,4-다이메틸-2,5-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.175 g, 0.511 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.497 mL, 10.224 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.100 g, 57.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-4-((2,5-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드의 합성
Figure pat00034
단계 1에서 제조된 4-((2,5-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드(0.100 g, 0.292 mmol)와 트라이에틸아민(0.061 mL, 0.438 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.029 mL, 0.263 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.100 g, 81.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3의 합성
Figure pat00035
단계 2에서 제조된 N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-4-((2,5-다이옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드(0.100 g, 0.238 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.085 g, 0.357 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 5 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 19.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 ~ 7.38 (m, 6H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (s, 2H).
화합물 4의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00036
1-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온(0.200 g, 1.135 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.068 g, 1.703 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.329 g, 1.135 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 22.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 ~ 9.26 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.44 ~ 7.40 (m, 2H), 7.20 ~ 7.18 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 386.4 (M+ + 1).
화합물 5의 합성, tert-부틸 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-2,4-다이옥소-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트
[단계 1] tert-부틸 4-((3-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-페닐유레이도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00037
3-플루오로아닐린(1.000 g, 8.999 mmol), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.793 g, 8.999 mmol) 그리고 트라이메틸실라카보나이트릴(0.893 g, 8.999 mmol)을 아세트산(30 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.850 g, 64.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 1-(3-플루오로페닐)-2,4-다이옥소-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트의 합성
Figure pat00038
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-사이아노-4-((3-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.850 g, 5.792 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.230 g, 8.689 mmol) 첨가하여 30분동안 교한하여 준다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압 하에서 용매를 농축하여 준 후, 에탄올 (15 mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 이후 혼합물을 THF(20 mL)에 녹인 뒤, 10% 포타슘 카보네이트 솔루션으로 pH 8로 맞추어 주고 THF(20 mL)에 녹인 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.896 g, 8.689 mmol) 첨가하여 18시간 동안 교반하여 준다. 이 후 석출된 고체를 여과하여 원하는 표제 화합물(1.23 g, 59.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 5의 합성
Figure pat00039
단계 2에서 제조된 tert-부틸 1-(3-플루오로페닐)-2,4-다이옥소-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(0.600 g, 1.651 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.099 g, 2.477 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.718 g, 2.477 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.257 g, 27.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.39 (m, 2H), 7.20 ~ 7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 0.25H), 7.01 ~ 7.00 (m, 1H), 6.98 (s, 0.5H), 6.99 ~ 6.94 (m, 1H), 6.92 (s, 0.25H), 4.95 (s, 2H), 4.10 ~ 3.95 (m, 2H), 3.50 ~ 3.40 (m, 2H), 1.99 ~ 1.95 (m, 2H), 1.80 ~ 1.75 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).; LRMS (ES) m/z 573.4 (M+ + 1).
화합물 6의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-8-메틸-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-2,4-다이온
[단계 1] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure pat00040
tert-부틸 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-2,4-다이옥소-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-8-카복실레이트(0.257 g, 0.449 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.344 mL, 4.489 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 95.0 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 6의 합성
Figure pat00041
단계 1에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.200 g, 0.341 mmol), 포름알데히드(0.020 g, 0.682 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.059 mL, 0.341 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.145 g, 0.682 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 60.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 ~ 7.41 (m, 1H), 7.18 ~ 7.14 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.05 ~ 7.03 (m, 1H), 7.00 ~ 6.97 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 3.20 ~ 2.90 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.23 ~ 2.20 (m, 2H), 2.08 ~ 2.05 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 487.5 (M+ + 1).
화합물 7의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-8-(옥세탄-3-일)-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-2,4-다이온
Figure pat00042
N'-(2,2-다이플루오로아세틸)-6-((1-(3-플루오로페닐)-8-(옥세탄-3-일)-2,4-다이옥소-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데칸-3-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.060 g, 0.110 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.052 g, 0.220 mmol)을 80 ℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 13 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 34.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.49 (m, 1H), 7.47 ~ 7.43 (m, 1H), 7.21 ~ 7.16 (m, 1H), 7.08 ~ 7.05 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.01 ~ 6.98 (m, 1H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.61 ~ 3.58 (m, 1H), 2.74 ~ 2.66 (m, 4H), 2.11 ~ 2.04 (m, 4H).
화합물 8의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-8-아이소프로필-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-2,4-다이온
Figure pat00043
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-1,3,8-트라이아자스파이로[4.5]데케인-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.200 g, 0.341 mmol), 아세톤(0.051 mL, 0.682 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.059 mL, 0.341 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.145 g, 0.682 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 62.8 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.50 (m, 1H), 7.47 ~ 7.43 (m, 1H), 7.19 ~ 7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.01 ~ 7.00 (m, 1H), 6.99 ~ 6.98 (m, 1H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 3.28 ~ 3.25 (m, 1H), 3.10 ~ 3.08 (m, 4H), 2.33 ~ 2.30 (m, 2H), 2.09 ~ 2.06 (m, 2H), 1.18 ~ 1.13 (m, 6H).; LRMS (ES) m/z 515.5 (M+ + 1).
화합물 9의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-1-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00044
1-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온(0.300 g, 1.703 mmol), 2-(2-(브로모메틸)피리미딘-5-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.496 g, 1.703 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.353 g, 2.554 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 16.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 2H), 7.65 ~ 7.62 (m, 2H), 7.46 ~ 7.42 (m, 2H), 7.23 ~ 7.19 (m, 1H), 7.10 (s, 0.25H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.25H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).; LRMS (ES) m/z 387.3 (M+ + 1).
화합물 10의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3-플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00045
3-플루오로아닐린(1.000 g, 8.999 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(0.893 g, 8.999 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.523 g, 8.999 mmol)을 실온에서 아세톤(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.240 g, 77.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00046
단계 1에서 제조된 2-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로페인나이트릴(1.240 g, 7.598 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.613 g, 11.397 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압하에서 용매를 농축하여 준 후, 에탄올(15mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.880 g, 52.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 10의 합성
Figure pat00047
단계 2에서 제조된 1-(3-플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.450 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.144 g, 0.495 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.124 g, 0.900 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 67.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 ~ 7.40 (m, 1H), 7.14 ~ 7.06 (m, 3H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 432.3 (M+ + 1).
화합물 11의 합성, 1-(3-브로모페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((3-브로모페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00048
3-브로모아닐린(2.000 g, 11.626 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(1.153 g, 11.626 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.675 g, 11.626 mmol)을 실온에서 아세톤(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.200 g, 79.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3-브로모페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00049
단계 1에서 제조된 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로페인나이트릴(2.200 g, 9.817 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(2.084 g, 14.726 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압하에서 용매를 농축하여 준 후, 에탄올(15mL) 을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.500 g, 54.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 11의 합성
Figure pat00050
단계 2에서 제조된 1-(3-브로모페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.892 g, 3.150 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.005 g, 3.466 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.871 g, 6.301 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.100 g, 70.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 ~ 7.55 (m, 1H), 7.51 ~ 7.49 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 ~ 7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 1.59 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 494.2 (M+ + 1).
화합물 12의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((4-플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00051
4-플루오로아닐린(1.000 g, 8.999 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(0.893 g, 8.999 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.523 g, 8.999 mmol)을 실온에서 아세톤(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.535 g, 33.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00052
단계 1에서 제조된 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로페인나이트릴(0.530 g, 3.248 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(0.689 g, 4.871 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압하에서 용매를 농축하여 준 후, 에탄올(15mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.330 g, 45.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 12의 합성
Figure pat00053
단계 2에서 제조된 1-(4-플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.450 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.144 g, 0.495 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.124 g, 0.900 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.110 g, 56.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 ~ 7.26 (m, 2H), 7.17 ~ 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.01 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 432.3 (M+ + 1).
화합물 13의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(2,6-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((2,6-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00054
2,6-다이플루오로아닐린(0.781 mL, 7.745 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(0.973 mL, 7.745 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.569 mL, 7.745 mmol)을 실온에서 아세트산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 헥세인(20 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.330 g, 21.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,6-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00055
단계 1에서 제조된 2-((2,6-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴(0.330 g, 1.682 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(0.357 g, 2.523 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압 하에서 용매를 농축하여 준 뒤, 에탄올(30mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 24.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 13의 합성
Figure pat00056
단계 2에서 제조된 1-(2,6-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.416 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.121 g, 0.416 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.115 g, 0.833 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 80.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 ~ 7.39 (m, 2H), 7.09 ~ 7.05 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 450.2 (M+ + 1).
화합물 14의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00057
2,4-다이플루오로아닐린(1.000 g, 7.745 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(0.768 g, 7.745 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.450 g, 7.745 mmol)을 실온에서 아세트산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 헥세인(20 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.000 g, 65.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00058
단계 1에서 제조된 2-((2,4-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴(1.000 g, 5.097 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.082 g, 7.645 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압 하에서 용매를 농축하여 준 뒤, 에탄올(30mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 57.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 14의 합성
Figure pat00059
단계 2에서 제조된 1-(2,4-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.416 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.121 g, 0.416 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.115 g, 0.833 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 69.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 7.04 ~ 6.99 (m, 2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 450.2 (M+ + 1).
화합물 15의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(2,3-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((2,3-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00060
2,3-다이플루오로아닐린(1.000 g, 7.745 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(0.768 g, 7.745 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.450 g, 7.745 mmol)을 실온에서 아세트산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 헥세인(20 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.100 g, 72.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,3-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00061
단계 1에서 제조된 2-((2,3-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴(1.100 g, 5.607 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.190 g, 8.410 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압 하에서 용매를 농축하여 준 뒤, 에탄올(30mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.800 g, 59.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 15의 합성
Figure pat00062
단계 2에서 제조된 1-(2,3-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.416 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.121 g, 0.416 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.115 g, 0.833 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 80.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.31 ~ 7.28 (m, 1H), 7.21 ~ 7.19 (m, 1H), 7.12 ~ 7.08 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 450.2 (M+ + 1).
화합물 16의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00063
3,4-다이플루오로아닐린(1.000 g, 7.745 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(0.768 g, 7.745 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.450 g, 7.745 mmol)을 실온에서 아세트산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 헥세인(20 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.700 g, 46.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3,4-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00064
단계 1에서 제조된 2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴(0.700 g, 3.568 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(0.757 g, 5.352 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압 하에서 용매를 농축하여 준 뒤, 에탄올(30mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 52.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 16의 합성
Figure pat00065
단계 2에서 제조된 1-(3,4-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.416 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.121 g, 0.416 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.115 g, 0.833 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 69.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 ~ 7.49 (m, 1H), 7.28 ~ 7.19 (m, 2H), 7.09 ~ 7.08 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.01 (s, 2H), 1.55 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 450.4 (M+ + 1).
화합물 17의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3,5-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((3,5-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00066
3,5-다이플루오로아닐린(1.000 g, 7.745 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(0.768 g, 7.745 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.450 g, 7.745 mmol)을 실온에서 아세트산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 헥세인(20 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.100 g, 72.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(3,5-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00067
단계 1에서 제조된 2-((3,5-다이플루오로페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴(1.100 g, 5.607 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.190 g, 8.410 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압 하에서 용매를 농축하여 준 뒤, 에탄올(30mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.800 g, 59.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 17의 합성
Figure pat00068
단계 2에서 제조된 1-(3,5-다이플루오로페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.416 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.121 g, 0.416 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.115 g, 0.833 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 58.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 ~ 7.08 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.97 ~ 6.94 (m, 2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 450.2 (M+ + 1).
화합물 18의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-메틸-2-(페닐아미노)프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00069
아닐린(0.980 mL, 10.738 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(1.065 g, 10.738 mmol) 그리고 프로판-2-온(0.624 g, 10.738 mmol)을 실온에서 아세트산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 헥세인(20 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.100 g, 63.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5,5-다이메틸-1-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00070
단계 1에서 제조된 2-메틸-2-(페닐아미노)프로페인나이트릴(1.100 g, 6.866 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.458 g, 10.298 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압 하에서 용매를 농축하여 준 뒤, 에탄올(30mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 42.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 18의 합성
Figure pat00071
단계 2에서 제조된 5,5-다이메틸-1-페닐이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.490 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.142 g, 0.490 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.135 g, 0.979 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 39.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 ~ 9.25 (m, 1H), 8.37 ~ 8.34 (m, 1H), 7.49 ~ 7.38 (m, 4H), 7.31 ~ 7.23 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 414.2 (M+ + 1).
화합물 19의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] tert-부틸 4-(3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pat00072
1-(3-브로모페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.200 g, 0.406 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.251 g, 0.813 mmol), [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)퍼로센]팔라듐(이이) 다이클로라이드(0.026 g, 0.041 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.199 g, 0.609 mmol)을 1,2-다이클로로에테인(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 58.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure pat00073
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-(3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.140 g, 0.235 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.180 mL, 2.354 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.140 g, 97.7 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 19의 합성
Figure pat00074
단계 2에서 제조된 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.080 g, 0.131 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.023 mL, 0.131 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 59.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.48 (m, 1H), 7.41 ~ 7.39 (m, 2H), 7.29 ~ 7.28 (m, 1H), 7.20 ~ 7.18 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.10 ~ 6.08 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.16 ~ 3.15 (m, 2H), 2.70 ~ 2.69 (m, 2H), 2.61 ~ 2.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
화합물 20의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00075
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온(0.034 g, 0.067 mmol)를 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(60 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.028 g, 82.0 %, 무색 오일).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ d 9.30 ~ 9.29 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 ~ 7.37 (m, 1H), 7.29 ~ 7.27 (m, 1H), 7.16 ~ 7.14 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 3.20 ~ 3.18 (m, 2H), 2.62 ~ 2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 ~ 2.25 (m, 2H), 2.02 ~ 1.90 (m, 4H), 1.52 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 511.4 (M+ + 1).
화합물 21의 합성, 7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온
[단계 1] 벤질 3-사이아노-3-(페닐아미노)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00076
아닐린(1.961 mL, 21.475 mmol), 트라이메틸실라카보나이트릴(2.131 g, 21.475 mmol) 그리고 벤질 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(4.407 g, 21.475 mmol)를 실온에서 아세트산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(4.700 g, 71.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 벤질 6,8-다이옥소-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00077
단계 1에서 제조된 벤질 3-사이아노-3-(페닐아미노)아제티딘-1-카복실레이트(4.700 g, 15.292 mmol)와 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(3.246 g, 22.938 mmol)를 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액(10 mL)을 붓고 감압 하에서 용매를 농축하여 준 뒤, 에탄올(30mL)을 첨가하여 준다. 이 혼합물을 다시 80 ℃에서 30분 동안 교반하여 준 뒤, 용매를 감압하에 농축하여 준다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.200 g, 40.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 벤질 7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6,8-다이옥소-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00078
단계 2에서 제조된 벤질 6,8-다이옥소-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-2-카복실레이트(0.500 g, 1.423 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.413 g, 1.423 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.393 g, 2.846 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 75.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온의 합성
Figure pat00079
단계 3에서 제조된 벤질 7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-6,8-다이옥소-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-2-카복실레이트(0.600 g, 1.070 mmol)를 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(60 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.450 g, 98.6 %, 무색 오일).
[단계 5] 화합물 21의 합성
Figure pat00080
단계 4에서 제조된 7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온(0.150 g, 0.352 mmol), 포름알데히드(37.00 % solution, 0.053 mL, 0.704 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.149 g, 0.704 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 64.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.42 (m, 6H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 4.99 (s, 2H), 3.80 ~ 3.73 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).
화합물 22의 합성, 7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-2-아이소프로필-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온
Figure pat00081
7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온(0.100 g, 0.235 mmol), 아세톤(0.035 mL, 0.469 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.099 g, 0.469 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 63.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 4H), 7.51 ~ 7.39 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 2.58 ~ 2.55 (m, 1H), 0.91 ~ 0.87 (m, 6H).
화합물 23의 합성, 2-아세틸-7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온
Figure pat00082
7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-페닐-2,5,7-트라이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온(0.124 g, 0.291 mmol), 아세틸 클로라이드(0.041 mL, 0.582 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.101 mL, 0.582 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 73.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 ~ 7.39 (m, 6H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 4.62 ~ 4.48 (m, 2H), 4.42 ~ 4.33 (m, 2H), 1.85 (s, 3H).
화합물 24의 합성, 7-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5-페닐-5,7-다이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온
[단계 1] 1-(페닐아미노)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴의 합성
Figure pat00083
아닐린(0.980 mL, 10.738 mmol), 사이클로뷰탄온(0.753 g, 10.738 mmol) 그리고 트라이메틸실라카보나이트릴(1.065 g, 10.738 mmol)을 실온에서 아세트산(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 64.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-페닐-5,7-다이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온의 합성
Figure pat00084
단계 1에서 제조된 1-(페닐아미노)사이클로뷰테인-1-카보나이트릴(1.000 g, 5.806 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(0.761 mL, 8.709 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후 반응 혼합물에 1M HCl(10 mL)을 첨가하여 반응 종료 후 용매를 제거하여 준다. 이 반응 혼합물에 에탄올(10 ml)을 첨가하여 1시간 동안 80 ℃에서 교반 시켜 준다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.950 g, 75.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 24의 합성
Figure pat00085
단계 2에서 제조된 5-페닐-5,7-다이아자스파이로[3.4]옥테인-6,8-다이온(0.100 g, 0.462 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.022 g, 0.555 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.134 g, 0.462 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 66.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 ~ 9.26 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 ~ 7.43 (m, 4H), 7.33 ~ 7.31 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.00 (s, 2H), 2.59 ~ 2.42 (m, 4H), 2.23 ~ 2.04 (m, 2H), 1.69 ~ 1.63 (m, 2H).
화합물 25의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(4-(퓨란-3-일)페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-((4-브로모페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00086
4-브로모아닐린(3.000 g, 17.439 mmol), 프로판-2-온(1.013 g, 17.439 mmol) 그리고 트라이메틸실라카보나이트릴(1.730 g, 17.439 mmol)을 실온에서 아세트산(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.700 g, 64.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-브로모페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00087
단계 1에서 제조된 2-((4-브로모페닐)아미노)-2-메틸프로페인나이트릴(2.740 g, 11.459 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.502 mL, 17.188 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M HCl(10 mL)를 첨가하여 유기층을 농축시킨후 에탄올(20 mL)을 첨가하여 1시간 동안 80 ℃에서 교반하여 준다. 이 후 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)와 헥세인(30 mL)을 넣고 교반하여 석출된 교체를 여과하고 엑세인으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(2.5 g, 77.1%)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(4-브로모페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00088
단계 2에서 제조된 1-(4-브로모페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(1.000 g, 3.532 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.025 g, 3.532 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.976 g, 7.064 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.300 g, 74.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 25의 합성
Figure pat00089
단계 3에서 제조된 1-(4-브로모페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.150 g, 0.305 mmol), 퓨란-3-일보론산(0.051 g, 0.457 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(이이, 0.020 g, 0.030 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.149 g, 0.457 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 15.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.77 ~ 7.74 (m, 2H), 7.52 ~ 7.49 (m, 2H), 7.35 ~ 7.32 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.72 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 1.56 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 480.3 (M+ + 1).
화합물 26의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(4-(피리딘-4-일)페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00090
1-(4-브로모페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.150 g, 0.305 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.056 g, 0.457 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(이이, 0.020 g, 0.030 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.149 g, 0.457 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 10.0 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73 ~ 7.71 (m, 2H), 7.52 ~ 7.50 (m, 3H), 7.47 ~ 7.45 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 491.2 (M+ + 1).
화합물 27의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00091
1-(4-브로모페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.150 g, 0.305 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.056 g, 0.457 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(이이, 0.020 g, 0.030 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.149 g, 0.457 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 20.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 ~ 9.29 (m, 1H), 8.87 ~ 8.86 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.91 ~ 7.88 (m, 1H), 7.68 ~ 7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 ~ 7.38 (m, 3H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 491.3 (M+ + 1).
화합물 28의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00092
1-(4-브로모페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.150 g, 0.305 mmol), (3-플루오로페닐)보론산(0.064 g, 0.457 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(이이, 0.020 g, 0.030 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.149 g, 0.457 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 38.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 ~ 9.30 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.67 ~ 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 ~ 7.28 (m, 5H), 7.11 ~ 7.07 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.05 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 508.2 (M+ + 1).
화합물 29의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00093
1-(4-브로모페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.150 g, 0.305 mmol), (2-플루오로페닐)보론산(0.064 g, 0.457 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)퍼로센]다이클로로팔라듐(이이, 0.020 g, 0.030 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.149 g, 0.457 mmol)을 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 38.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 ~ 9.29 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.66 ~ 7.63 (m, 2H), 7.52 ~ 7.33 (m, 5H), 7.26 ~ 7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.04 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 508.2 (M+ + 1).
화합물 30의 합성, tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-1-카복실레이트
[단계 1] tert-부틸 4-((2-사이아노프로판-2-일)아미노)-1H-인돌-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00094
tert-부틸 4-아미노-1H-인돌-1-카복실레이트(1.680 g, 7.233 mmol), 프로판-2-온(0.420 g, 7.233 mmol) 그리고 트라이메틸실라카보나이트릴(0.718 g, 7.233 mmol)을 실온에서 아세트산(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.930 g, 89.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00095
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-사이아노프로판-2-일)아미노)-1H-인돌-1-카복실레이트(1.930 g, 6.447 mmol), 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.369 g, 9.670 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M HCl(10 mL)을 붓고 용매를 감압하에 농축하였다. 이 후 농축물을 에탄올(20 mL)에 녹인 후 80 ℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응온도를 상온으로 낮춰 준 뒤, 용매를 감압하에 제거 하여 주었다. 이 후 반응 혼합물을 THF(20 mL)에 녹인 후, 10% K2CO3용액(10 mL)를 첨가하여 pH를 8로 맞춰 준 뒤, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.111 g, 9.670 mmol)를 첨가하여 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 11.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 30의 합성
Figure pat00096
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.200 g, 0.582 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.169 g, 0.582 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.161 g, 1.165 mmol)을 45 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 34.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.25 ~ 8.23 (m, 1H), 7.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.52 ~ 7.50 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.25H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.25H), 6.56 (dd, J = 3.8, 0.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.53 (s, 6H).
화합물 31의 합성, tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)인돌린-1-카복실레이트
[단계 1] tert-부틸 4-((2-사이아노프로판-2-일)아미노)인돌린-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00097
tert-부틸 4-아미노인돌린-1-카복실레이트(2.300 g, 9.816 mmol), 프로판-2-온(0.570 g, 9.816 mmol) 그리고 트라이메틸실라카보나이트릴(0.974 g, 9.816 mmol)을 실온에서 아세트산(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.800 g, 94.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] tert-부틸 4-(5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)인돌린-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00098
단계 1에서 제조된 tert-부틸 4-((2-사이아노프로판-2-일)아미노)인돌린-1-카복실레이트(2.800 g, 9.290 mmol), 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(1.972 g, 13.935 mmol) 그리고 다이-tert-부틸 다이카보네이트(3.041 g, 13.935 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.490 g, 15.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 31의 합성
Figure pat00099
단계 2에서 제조된 tert-부틸 4-(5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)인돌린-1-카복실레이트(0.485 g, 1.404 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.407 g, 1.404 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.388 g, 2.808 mmol)을 45 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.660 g, 84.8 %)을 노란색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.28 ~ 7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.85 ~ 6.83 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.04 ~ 4.00 (m, 2H), 3.10 ~ 3.00 (m, 2H), 1.58 ~ 1.54 (m, 15H).
화합물 32의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(1H-인돌-4-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00100
tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.258 g, 0.467 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.358 mL, 4.669 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 94.7 %, 회색 고체).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 0.25H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 0.5H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 0.25H), 7.40 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
화합물 33의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(인돌린-4-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00101
tert-부틸 4-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)인돌린-1-카복실레이트(0.670 g, 1.208 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.925 mL, 12.082 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (표제 화합물, 0.500 g, 91.1 %, 노란색 폼 고체).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 ~ 7.47 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 ~ 6.55 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.62 ~ 3.56 (m, 2H), 3.01 ~ 2.97 (m, 2H), 1.58 (s, 6H).
화합물 34의 합성, 3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(3-나이트로페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온
[단계 1] 2-메틸-2-((3-나이트로페닐)아미노)프로페인나이트릴의 합성
Figure pat00102
3-나이트로아닐린(3.000 g, 21.719 mmol), 프로판-2-온(1.261 g, 21.719 mmol) 그리고 트라이메틸실라카보나이트릴(2.155 g, 21.719 mmol)을 실온에서 아세트산(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)와 헥세인(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(4.000 g, 89.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5,5-다이메틸-1-(3-나이트로페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pat00103
단계 1에서 제조된 2-메틸-2-((3-나이트로페닐)아미노)프로페인나이트릴(4.000 g, 19.491 mmol)과 설퓨라이소사이아나티다익 클로라이드(4.138 g, 29.237 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M HCl(10 mL)을 붓고 용매를 감압하에 농축하였다. 이 후 농축물을 에탄올(20 mL)에 녹인 후 80 ℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(4.300 g, 88.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 34의 합성
Figure pat00104
단계 2에서 제조된 5,5-다이메틸-1-(3-나이트로페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온(1.000 g, 4.012 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.164 g, 4.012 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.109 g, 8.025 mmol)을 45 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.400 g, 76.1 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28 ~ 8.25 (m, 2H), 7.76 ~ 7.73 (m, 1H), 7.69 ~ 7.65 (m, 1H), 7.53 ~ 7.51 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 5.05 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
화합물 35의 합성, 1-(3-아미노페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00105
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-1-(3-나이트로페닐)이미다졸리딘-2,4-다이온(1.400 g, 3.054 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹이고 Raney Nickel을 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.200 g, 91.7 %, 흰색 고체).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.25H), 6.73 ~ 6.68 (m, 2H), 6.62 ~ 6.61 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 1.55 (s, 6H).; LRMS (ES) m/z 429.3 (M+ + 1).
화합물 36의 합성, N-(3-(3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸-2,4-다이옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)아세트아마이드
Figure pat00106
1-(3-아미노페닐)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.140 g, 0.327 mmol), 아세트산 무수물(0.031 mL, 0.327 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.114 mL, 0.654 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 71.6 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 ~ 7.14 (m, 1H), 7.08 (s, 0.25H), 6.95 (s, 0.5H), 6.97 ~ 6.95 (m, 1H), 6.82 (s, 0.25H), 5.02 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
화합물 37의 합성, 1-(1-아세틸인돌린-4-일)-3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온
Figure pat00107
3-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1-(인돌린-4-일)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(0.100 g, 0.220 mmol), 아세트산 무수물(0.021 mL, 0.220 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.077 mL, 0.440 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 73.2 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 ~ 9.23 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.29 ~ 7.25 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14 ~ 4.07 (m, 2H), 3.16 ~ 3.14 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1> HDAC 효소 활성 억제 확인(in vitro)
선택적인 HDAC6 억제제가 부작용의 원인이 되는 HDAC1 억제의 선택성을 위해 중요한 바, 이를 확인하기 위하여 HDAC1/6 효소 선택성과 세포 선택성 (HDAC1: Histone acetylation/HDAC6: Tubulin acetylation)을 확인하였다.
1. 실험 방법
HDAC1 Fluorimetric Drug Discovery Assay Kit (Enzolifesciences: BML-AK511)와 HDAC6 human recombinant (Calbiochem: 382180)를 이용하여 시험물질의 HDAC 효소 억제능을 측정하였다. HDAC1 assay의 경우 100, 1000, 10000 nM 농도로 처리하고, HDAC6 assay의 경우 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM 농도로 처리하였다. 시료 처리 후, 37 ℃에서 60 분 동안 반응을 진행시키고 Developer를 처리하여 37 ℃에서 30 분 동안 반응시킨 후에 FlexStatin3 (Molecular device)를 이용하여 fluorescence intensity (Ex 390, Em 460)를 측정하였다.
2. 실험 결과
위 실험방법에 따라 얻어진 HDAC 효소 활성억제 검색 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pat00108
Figure pat00109
표 2를 참조하면, 본 발명에 따른 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물은 우수한 HDAC1/6 효소 선택성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00110

    상기 화학식 I에서,
    Z1 내지 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR0 이고 (여기서 R0는 H 또는 할로겐임);
    R1 은 CX3 또는 CX2H 이고 (여기서 X는 할로겐임);
    Figure pat00111
    는
    Figure pat00112
    ,
    Figure pat00113
    또는
    Figure pat00114
    이고,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    Z5 은 N-R6 또는 CH2이고,
    R6 은 H, C1-C4알킬, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O-(C1-C4알킬) 또는 1개의 O를 갖는 4 내지 6원의 헤테로시클로알킬이고;
    L1 은 -(C1-C2알킬렌)-이고;
    Figure pat00115
    는 C6-C12아릴, 적어도 1 개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴 또는
    Figure pat00116
    이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬, C6-C12아릴, N 및 O 중 어느 하나를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴, N을 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬, N을포함하는 5원 또는 6원의 헤테로시클로알케닐, -C(=O)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -NH-C(=O)-(C1-C4알킬), -NO2 또는 -NH2이고,
    상기 R-2 및 R3 의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4알킬로 치환될 수 있고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I에서,
    Z1 및 Z2 는 각각 독립적으로 N, CH 또는 CF 이고, Z3 및 Z4는 각각 CH이고;
    R1 은 CF3 또는 CF2H이고;
    Figure pat00117
    는
    Figure pat00118
    ,
    Figure pat00119
    또는
    Figure pat00120
    이고,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    Z5 는 N-R6 또는 CH2이고,
    R6 은 H, C1-C4알킬, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-O-(C1-C4알킬) 또는 옥세탄이고;
    L1 은 -(C1-C2알킬렌)-이고;
    Figure pat00121
    는 C6-C12아릴, 적어도 1개 이상의 N을 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴 또는
    Figure pat00122
    이고; R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4알킬, 페닐, 퓨라닐, 피리디닐, C1-C4알킬 치환 또는 비치환된 피페리디닐, C1-C4알킬 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피리디닐, C(=O)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -NH-C(=O)-(C1-C4알킬), -NO2 또는 -NH2이고,
    Figure pat00123
    는 페닐, 인돌 또는
    Figure pat00124
    이고,
    Figure pat00125
    가 인돌 또는
    Figure pat00126
    인 경우, 이들의 NH의 H는 -C(=O)-O-(C1-C4알킬) 또는 -C(=O)-(C1-C4알킬)로 치환될 수 있고,
    Figure pat00127
    가 페닐인 경우, 페닐의 1 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있고,
    n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2인,
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I로 나타내는 화합물은,
    하기 화합물 1 내지 37로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인,
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00128

    Figure pat00129

    Figure pat00130
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상인,
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 내분비, 영양 및 대사질환은 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병이고,
    상기 정신 및 행동 장애는 우울증 또는 레트 증후군이고,
    상기 신경 질환은 중추신경 계통성 위축, 신경퇴행성 질환, 운동 장애, 신경병증, 운동신경질환 또는 중추신경계 탈수초 질환이고,
    상기 눈 및 부속기 질환은 포도막염이고,
    상기 피부 및 피하조직 질환은 건선이고,
    상기 근골격계 및 결합조직 질환은 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스이며,
    상기 선천 기형, 변형 및 염색체 이상은 상염색체우성 다낭성 신종이며,
    상기 감염성 질환은 프리온병이고,
    상기 신생물은 양성종양 또는 악성종양이고,
    상기 순환기 질환은 심방세동 또는 뇌졸중이고,
    상기 호흡기 질환은 천식이며,
    상기 소화기 질환은 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환인 것인,
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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