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TWI632911B - 腫瘤溶解症候群之治療劑及預防劑 - Google Patents

腫瘤溶解症候群之治療劑及預防劑 Download PDF

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TWI632911B
TWI632911B TW102138087A TW102138087A TWI632911B TW I632911 B TWI632911 B TW I632911B TW 102138087 A TW102138087 A TW 102138087A TW 102138087 A TW102138087 A TW 102138087A TW I632911 B TWI632911 B TW I632911B
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山內高弘
高井美穂子
堀內秀樹
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帝人製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係以提供新穎的腫瘤溶解症候群之治療劑或預防劑為目的。本發明係含有以下述式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽為有效成分的腫瘤溶解症候群之治療劑或預防劑。

Description

腫瘤溶解症候群之治療劑及預防劑
本發明係有關含有以式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽為有效成分的腫瘤溶解症候群之治療劑以及預防劑。
腫瘤溶解症候群(Tumor Lysis Syndrome，以下，有時亦記作「TLS」)係因導入化學療法與放射線療法等殺死腫瘤細胞時，或者，腫瘤為自然崩壞時，由於細胞構成物質大量且急遽地釋放入血液中產生的代謝障礙。腫瘤細胞急遽地死亡時，核酸、蛋白質、鉀、磷等一次地流入血液中，其結果，引起高尿酸血症、高鉀血症、高磷血症、低血鈣症、尿毒症等。腫瘤溶解症候群亦稱作腫瘤崩壞症候群或腫瘤融解症候群。
其中，高尿酸血症係細胞的核酸等所含之普林(Purine)藉由黃嘌呤氧化酶被代謝，經過次黃嘌呤、黃嘌呤產生尿酸而造成，由於超過了體內溶解極限的高濃度尿酸鹽在腎臟及尿路產生結晶沉澱，引發腎功能障礙，進而造成急性尿酸性腎症，亦即急性腎衰竭而至死亡之境 地。由於症狀一般在治療開始後12~72小時可見，因此必須對患者進行適切的風險評估，區分為高度風險、中度風險以及低度風險等群，採取充分的預防對策與詳細的監測的同時，於發生症狀時進行早期且適切的治療。
對於發生腫瘤溶解症候群可能性高之患者，為防止急性尿酸性腎症，藉由預先充分的輸液確保尿量，且由於尿液在酸性的狀態下不易形成結晶，可計畫尿液的鹼性化。並且，為了使尿酸值降低，可採用藉由黃嘌呤氧化酶阻礙劑之異嘌呤醇(allopurinol)來抑制尿酸產生，或藉由尿酸氧化酵素之拉布立酶(rasburicase)來分解尿酸之治療法。且，黃嘌呤氧化酶阻礙劑係作為痛風以及高尿酸血症的治療藥物而被應用於臨床者。
然而，黃嘌呤氧化酶阻礙劑之異嘌呤醇，由於具有抑制尿酸生成之作用機轉，已知對尿酸值已經升高之情況為無效。另外，由於藉由異嘌呤醇降低尿酸值之效果的表現需時數日，用於預防時，有時必須延遲為使腫瘤崩壞之化學療法的開始時間(非專利文件1)。另外，異嘌呤醇阻礙黃嘌呤氧化酶之結果，會引起黃嘌呤在尿中的濃度上升與沈澱於尿路中，有使急性閉塞性尿路障礙發生的可能性(非專利文件1)。由於具有該等限制，異嘌呤醇對於腫瘤溶解症候群中度風險的病例而言，進行充分的輸液以確保尿量，並在化學療法開始的12小時以上之前，預防性地使用(非專利文件2)。異嘌呤醇的用法用量係建議50~100mg/m2，或將10mg/kg/日以每8小時分割進行投藥 (非專利文件1)。
另一方面，近年對於腫瘤溶解症候群的治療或預防，揭示具有分解血中的尿酸作用之基因重組尿酸氧化酵素藥物之拉布立酶(rasburicase)的有效性(非專利文件3)。然而由於亦會造成過敏症、溶血性貧血與變性血紅素血症(methemoglobinemia)，必須加以注意。另外，由於在經投藥的患者體內會產生抗體，須限制投藥次數，以及由於與低分子的藥劑相比製造成本較高，屬高價藥物，建議無需頻繁使用，且主要用於腫瘤溶解症候群高度風險患者(非專利文件1)。另外，針對中度風險之病例，已存在有高尿酸血症之情況，或於化學療法中發生高尿酸血症之情況等，在風險增高之情形下，建議進行治療性的拉布立酶(rasburicase)的投藥(非專利文件2)。
已知本發明中使用之2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(一般名：非布索坦(febuxostat))，係具有藉由黃嘌呤氧化酶阻礙作用而使尿酸值降低之作用，可查閱投藥量與有效性之關係，且目前已明確得知其已成為高尿酸血症以及痛風之治療藥物(非專利文件4~6)。非布索坦(febuxostat)係與異嘌呤醇同樣為黃嘌呤氧化酶阻礙劑。
[先前技術文件] [非專利文件]
[非專利文件1]Journal of Clinical Oncology, vol. 26, No. 16, 2008, 2767-2778
[非專利文件2]兒童白血病、淋巴腫瘤之診療指引2011年版
[非專利文件3]Journal of Clinical Oncology, vol. 19, No. 3, 2001, 697-704
[非專利文件4]Journal of Clinical Rheumatology, vol. 17, No. 4, 2011, S35-S43
[非專利文件5]Journal of Clinical Rheumatology, vol. 17, No. 4, 2011, S44-S49
[非專利文件6]Journal of Clinical Rheumatology, vol. 17, No. 4, 2011, S50-S56
本發明之目的係提供新穎的腫瘤溶解症候群之治療劑或預防劑。
本發明團隊，發現對因腫瘤溶解已呈現高尿酸血症之高度風險患者，投藥本發明中之化合物後，血中尿酸值戲劇性地下降的同時，腎功能亦出現戲劇性的改善。
另外本發明團隊，對腫瘤溶解症候群之低度~中度風險造血器官腫瘤患者，預防性地以低用量投藥本發明中之化合物後，實施對腫瘤細胞的化學療法之後，發現全部的病例血中尿酸值維持正常範圍(7.5mg/dL)內或使其降 低，亦使腎功能獲得改善。進而，該等患者中，特別係白血球數(WBC)高的重症患者，亦發現使尿中尿酸排泄量戲劇性地降低之作用。
亦即，本發明係如下所述。
(1)一種腫瘤溶解症候群之治療劑或預防劑，其係含有以下述式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽為有效成分， (式中，R1係代表C1~C8之烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基或六氫吡啶基，R2係代表硝基或氰基，X係代表羧基或C2~C7之烷氧羰基，Y係代表氫原子或C1~C6之烷基)。
(2)如(1)之治療劑或預防劑，其中腫瘤溶解症候群係高度風險患者之腫瘤溶解症候群。
(3)如(1)之治療劑或預防劑，其中腫瘤溶解症候群係中度風險患者之腫瘤溶解症候群。
(4)如(1)之治療劑或預防劑，其中腫瘤溶解症候群係低度風險患者之腫瘤溶解症候群。
(5)如(1)~(4)項中任一項之治療劑或預防劑，其中腫瘤溶解症候群係引起伴隨對於惡性腫瘤進行化學療法或放射線療法之高尿酸血症。
(6)如(1)~(4)項中任一項之治療劑或預防劑，其中腫瘤溶解症候群係並未起因於抗腫瘤治療而發生症狀，且出現高尿酸血症以及腎功能降低之腫瘤溶解症候群。
(7)如(1)~(6)項中任一項之治療劑或預防劑，其中腫瘤溶解症候群係於抗腫瘤治療實施前即呈現高尿酸血症之腫瘤溶解症候群。
(8)如(1)~(7)項中任一項之治療劑或預防劑，其中腫瘤溶解症候群係於抗腫瘤治療實施前即呈現腎功能降低之腫瘤溶解症候群。
(9)如(1)~(8)項中任一項之治療劑或預防劑，其中將以式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽，以每日0.5~1000mg之劑量，1~7日/週進行投藥。
(10)如(1)~(9)項中任一項之治療劑或預防劑，其中於抗腫瘤治療實施後，可使血中尿酸值降低至正常值之範圍，或維持於正常值之範圍。
(11)如(1)~(10)項中任一項之治療劑或預防劑，其中於抗腫瘤治療實施後，可使腎功能較抗腫瘤治療開始前更為改善或維持正常。
(12)如(1)~(11)項中任一項之治療劑或預防 劑，其中於抗腫瘤治療實施後，可使尿中尿酸排泄量降低至正常值之範圍，或維持於正常值之範圍。
(13)如(1)~(12)項中任一項之治療劑或預防劑，其中以上述式(I)表示之2-苯基噻唑化合物，係2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸或其醫藥上容許之鹽。
根據本發明，藉由投予式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽，可治療或預防腫瘤溶解症候群。
另外，本發明中之化合物，由於係有充分降低血中尿酸值之可能，對中度風險患者、高度風險患者而言不僅限於腫瘤溶解症候群之治療劑，亦可作為預防劑而投藥。
進而，本發明係不僅可使血中尿酸值充分降低與維持於正常的範圍內，亦可降低尿液中尿酸排泄量與可使維持於正常範圍內，並改善腎功能，或可預防惡化。
[圖1]圖1係表示於實施例1中對高風險腫瘤溶解症候群患者，投予非布索坦(febuxostat)後患者的血液中尿酸值(UA)、血清肌酸酐(Cre)以及腎絲球過濾率推算值(eGFR)的變化圖。
[圖2]圖2係表示於實施例2中對腫瘤溶解症候群之 低度~中度風險造血器官腫瘤患者，於實施化學療法之前或自前一天起投予非布索坦(febuxostat)前後之血清尿酸值(UA)的變化圖。
[圖3]圖3係表示於實施例2中對腫瘤溶解症候群之低度~中度風險造血器官腫瘤患者，於實施化學療法之前或自前一天起投予非布索坦(febuxostat)前後之腎絲球過濾率推算值(eGFR)變化圖。
[圖4]圖4係表示於實施例2中對腫瘤溶解症候群之低度~中度風險造血器官腫瘤患者，於實施化學療法之前或自前一天起投予非布索坦(febuxostat)前後之尿液中尿酸(UA)排泄量的變化圖。
本發明中以下述式(I)： (式中，R1係代表C1~C8之烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基或六氫吡啶基，R2係代表硝基或氰基，X係代表羧基或C2~C7之烷氧羰基， Y係代表氫原子或C1~C6之烷基)。
表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽，可舉出例如2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸。另外，式(I)所示之化合物係可藉由國際公開第92/09279號記載之方法等周知之方法製造。
上述式(I)中的R1中「C1~C8烷氧基」係意指例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、異己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等C1~C8直鏈或支鏈狀的烷基與氧基(oxygroup)所構成之基團，其較適合的具體例可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基、新戊氧基等。更佳係可舉出異丁氧基。R1較佳之基係C1~C8烷氧基，更佳之基係異丁氧基。
R2較佳之基係氰基。
上述式(I)中的X中「C2~C7之烷氧羰基」係意指前述R1中C1~C8烷氧基中C1~C6烷氧基與羰基構成的基，較佳的具體例係可舉出甲氧羰基、乙氧羰基等。X較佳之基係羧基。
上述式(I)中的Y中「C1~C6烷基」係意指例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戊基、異己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等C1~C6直鏈或支 鏈狀的烷基，較佳之具體例係可舉出甲基、乙基、丙基以及異丙基等。更佳係可舉出甲基。Y較佳之基係C1~C6烷基，更佳係甲基。
式(I)表示之化合物中係以2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸為佳。
進而，本發明中化合物係topiroxostat(topiroxostat，4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile)，以及，亦可使用國際公開第2005/121153號、國際公開第2010/113942號、或國際公開第2007/043457號記載之黃嘌呤氧化酶阻礙劑。
本發明中腫瘤溶解症候群係定義為化學療法與放射線療法等治療殺死腫瘤細胞時，或者，具有高增殖能力的腫瘤自然崩壞時，由於細胞構成物質大量且急遽地釋放入全身的循環血液中產生的代謝障礙，引起高尿酸血症、高鉀血症、高磷血症、低血鈣症，進而引起急性腎衰竭與心律不整之致死性的疾病。2008年美國臨床腫瘤學會(ASCO)診療指引中針對腫瘤溶解症候群之診斷與重症度，分為laboratory TLS與clinical TLS，前者係定義為磷酸、鈣、鉀以及尿酸的各血清濃度中的2個以上，與標準值相比有25%以上的變動(表1)，後者係定義以血清肌酸酐值、心律不整、痙攣各重症度為基礎分為grade(等級)0-5(表2)。
由於腫瘤溶解症候群係發症時症狀進展迅速且難以治療，而以預防為重，詳究患者的腫瘤溶解症候群的發症風險，並於開始腫瘤的治療之前採取預防對策。此時患者的腫瘤溶解症候群發症風險，係依據腫瘤的種類而定義為高度風險(High Risk)、中度風險(Intermediate Risk)、低度風險(Low Risk)(表3)。另外，於實施化學療法等抗腫瘤治療之前已發症腫瘤溶解症候群，且呈現高尿酸血症及腎功能降低之情況時，由於藉由化學療法等治療，會進而提高急性腎衰竭的發症風險，而判斷為具有相當於腫瘤溶解症候群高度風險的患者。
2008年美國臨床腫瘤學會(ASCO)診療指引等之中，建議高度風險患者係水份補給之外，再加上拉布立酶(rasburicase)之管理，而針對中度風險患者者，建議水份補給再加上異嘌呤醇(allopurinol)之管理，或兒童建議拉布立酶之管理。另外，對中度風險患者，於已發症高尿酸血症之情況時，亦建議使用拉布立酶之管理。
腫瘤溶解症候群良好的管理係定義為一般，在化學療法與放射線療法等治療前開始投予降低尿酸藥物，至藉由化學療法與放射線療法等進行腫瘤治療後繼續投藥，且在降低尿酸藥物投藥開始後48小時的時間點血液中尿酸值，13歲以上的患者係7.5mg/dL以下，未達13歲之患者係達到6.5mg/dL以下，可被維持至降低尿酸藥物投藥終止24小時為止。進而腫瘤溶解症候群的管理臨床上的意義係定義為腫瘤溶解症候群之發症抑制，以及伴隨腫瘤 溶解症候群之急性腎衰竭等腎功能障礙之發症抑制，或避免血液透析。
亦即本發明中，「正常值」係良好地管理腫瘤溶解症候群之目標值，係指血清尿酸值為7.5mg/dL以下，針對腎功能，腎絲球過濾率推算值係60mL/分鐘以上，或血清肌酸酐值大約為1.1mg/dL以下之狀態。
本發明中化合物係黃嘌呤氧化酶阻礙劑，與先前之腫瘤溶解症候群治療所使用之黃嘌呤氧化酶阻礙劑之血中尿酸值降低作用相比，由於降低幅度高，不僅是中度風險患者，針對高度風險患者亦有效。另外，不僅腫瘤溶解症候群發症前之患者，針對腫瘤溶解症候群發症後之患者亦有效。本發明中腫瘤溶解症候群的腫瘤，係包含造血器官腫瘤與固體腫瘤等。
進而本發明中預防劑或治療劑，即使為低用量，亦可維持血中尿酸值於正常值範圍內，或使其降低，且可防止腎功能惡化，或改善，具有腫瘤溶解症候群之預防或治療效果。本發明中預防劑或治療劑，針對尿中尿酸排泄量，亦可維持於正常範圍內，或使其降低。
以上述式(I)表示之化合物係可因應需要改變醫藥上容許之鹽。相關鹽可舉出例如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等無機酸之鹽；與蟻酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸 等有機酸之鹽；與離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、麩醯胺酸、天門冬胺酸等胺基酸之鹽；與鈉、鉀、鋰等鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等鹼土類金屬之鹽；與鋁、鋅、鐵等金屬之鹽；甲基胺、乙基胺、第三辛基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙二胺、六氫吡啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己醇胺、二環己醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三(羥甲基)胺基甲烷、N,N’-二苄基乙二胺等有機鹽基之鹽；銨鹽等。
本發明之有效成分係可使用為固體製劑、半固體製劑以及液狀製劑等任一種劑型、經口劑以及非經口劑(注射劑、經皮劑、點眼劑、坐劑、經鼻劑以及吸入劑等)之任一種適用製劑。
本發明之含有2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽為有效成分之腫瘤溶解症候群之治療劑或預防劑，可使用一般製劑化之載體與賦形劑，以及其他添加劑而調製。製劑用的載體與賦形劑，可為固體或液體之任一種，可舉出例如乳糖、硬酯酸鎂、澱粉、滑石、明膠、洋菜、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等與其他常用者。投予係可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等進行經口投予、或靜脈注射、肌肉注射等注射劑、坐劑、經皮等非經口投予等任一種型態均可。
本發明之有效成分之投予量係腫瘤溶解症候群之治療或預防之有效量，且可因應患者之症狀、年齡、體重、併用療法的種類、治療的頻度、期望效果的種類、或投藥法 等而決定。一般，每日約0.5~1000mg之劑量，較佳為成人係10~120mg，兒童係3~120mg，例如每日可投藥3、5、10、20、30、40、50、60、80或120mg。每日的投藥量係約0.1~1000mg，較佳係1~120mg。兒童之情況係與成人相比適當地減量後投藥。投藥係自發症前開始或發症後開始，可連日投藥或間歇性地頭藥，一般1~3次/日，1~7日/週進行投藥。本發明中治療劑或預防劑，係以滿足該等條件之方式而調製製劑為佳。
[實施例] 實施例1. 對於腫瘤溶解症候群患者之血清尿酸值、腎功能影響之檢討(圖1)
為了檢討非布索坦(febuxostat)對高度風險腫瘤溶解症候群患者的治療效果，對未起因於抗腫瘤治療而發症，且已呈現高尿酸血症的高度風險腫瘤溶解症候群患者，進行新鮮冷凍血漿、紅血球濃厚液之輸血後，藉由輸液確保尿量與尿液之鹼性化，同時，以非布索坦(febuxostat)(60mg)3天經口投藥，針對血清尿酸值以及腎功能與投藥非布索坦(febuxostat)之前進行比較。
<對象患者>
53歲女性，骨髓發育不良症候群(MDS)，(WBC)15400/μL
<結果>
血清尿酸值(UA)：相對於投藥前之9.7mg/dL，自第二天起以非布索坦(60mg/日)進行3天投藥，第4天降低至1.7mg/dL，顯示82.4%之高的降低率。
血清肌酸酐(Cre)、腎絲球過濾率推算值(eGFR)：相對於投藥前血清Cre為0.87mg/dL(腎絲球過濾率推算值：eGFR 53mL/分鐘)，藉由以非布索坦(60mg/日)進行3天投藥，第4天血清肌酸酐值降低至0.73mg/dL，eGFR係增加至64mL/分鐘。
如該結果可見，藉由投藥非布索坦可急速降低血清尿酸值，同時亦改善腎功能，本藥物係顯示對腫瘤溶解症候群之治療有效。
實施例2. 對於造血器官腫瘤患者之化學療法實施時血清尿酸值、腎功能、尿中尿酸排泄量預防效果之檢討(表4、圖2~4)
為了檢討非布索坦(febuxostat)對腫瘤溶解症候群預防效果，對腫瘤溶解症候群低度~高度風險造血器官腫瘤患者，於實施化學療法之前或前一天，以非布索坦10mg(於痛風以及高尿酸血症開始用量)，1天1次連日進行經口投藥，在投藥開始第5天，針對血清尿酸值以及腎功能與投藥非布索坦之開始前進行比較。針對可採尿之病例，在投藥開始第5天，將尿中尿酸排泄量與投藥非布 索坦之開始前進行比較。
<對象患者(表4)>
表4中表示造血器官腫瘤患者之年齡、性別、原疾病、白血球數。
36~79歲(中間值為70歲)男女7個病例(男性6例，女性1例)，急性骨髓性白血病(AML 3例)，瀰漫性大細胞性B細胞性淋巴瘤(DLBCL 2例)，慢性骨髓單核球性白血病(CMML 1例)，慢性骨髓性白血病(CML 1例)，白血球數(WBC)3200~347000/μL
<結果>
血清尿酸值(UA)(圖2)：相對於開始前平均6.3mg/dL，在投藥非布索坦開始第5天顯示平均降低為4.6mg/dL。且針對病例2發現了UA的上升，自1.9mg/dL上升至2.3mg/dL，由於投藥前的UA為低值，不易使其降低，而維持於正常值的範圍內。
腎絲球過濾率推算值(eGFR)(圖3)：相對於開始 前平均69.7mL/分鐘，在投藥非布索坦開始第5天顯示平均升高為76.9mL/分鐘。且針對病例2發現了eGFR降低，自101mL/分鐘降低至99mL/分鐘，維持於正常值的範圍內。其他的病例，可維持或改善，全部的病例均預防了急性腎衰竭。
尿中尿酸排泄量(urinary UA)(圖4)：有關可進行採尿的病例，相對於開始前平均為1.2g/日，以非布索坦投藥開始第5天時平均降低至0.9g/日。1例係可維持於正常值的範圍內，WBC為高重度的病症，無關於化學療法實施，戲劇性地自2.4降低至0.7g/日。且針對病例2可發現urinary UA的上升，但自0.8g/日至1.6g/日停留於輕度的上升。
如該結果可見，藉由低用量的10mg之非布索坦預防性地投藥，無關於化學療法實施，全部的病例血清尿酸值均可維持於正常值的範圍內或使其降低，同時亦改善腎功能，進而，針對尿中尿酸排泄量由於特別係可使重度的病例戲劇性地降低，本藥物係顯示對腫瘤溶解症候群之預防有效。
實施例3. 以腫瘤溶解症候群的惡性腫瘤患者為對象檢討對於化學療法實施時血清尿酸值之預防效果
為了檢討非布索坦(febuxostat)對腫瘤溶解症候群預防效果，對腫瘤溶解症候群的惡性腫瘤成人患者於化學療法實施前，以非布索坦1天1次連日進行經口投藥，並 以血清尿酸值作為指標進行評價。另外，針對腫瘤溶解症候群的惡性腫瘤兒童患者，以非布索坦實施相同的檢討。
該檢討結果，非布索坦係顯示對腫瘤溶解症候群之預防有效。
[產業上之可利用性]
本發明係可使用於腫瘤溶解症候群的治療或預防。

Claims (10)

  1. 一種以下述式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽用於製造高度風險患者之腫瘤溶解症候群之治療劑或預防劑之用途，
    Figure TWI632911B_C0001
    (式中，R1係代表C1~C8之烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基或六氫吡啶基，R2係代表硝基或氰基，X係代表羧基或C2~C7之烷氧羰基，Y係代表氫原子或C1~C6之烷基)而上述高度風險患者係指患有Burkitt氏非何杰金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性非何杰金氏淋巴瘤、Burkitt氏急性淋巴母細胞性白血病、白血球數(WBC)在100,000以上的急性淋巴母細胞性白血病、白血球數(WBC)在50,000以上的急性骨髓性白血病、或者單核母細胞性急性骨髓性白血病、或未起因於抗腫瘤治療之腫瘤溶解症候群發病，且認定尿酸之血中測定值在8mg/dL以上的高尿酸血症及腎功能降低、或者在抗腫瘤治療實施前腫瘤溶解症候群發病，且認定尿酸之血中測定值在8mg/dL以上的高尿酸血症。
  2. 如請求項1之用途，其中腫瘤溶解症候群係引起伴隨對於惡性腫瘤進行化學療法或放射線療法之高尿酸血症。
  3. 如請求項1之用途，其中腫瘤溶解症候群係並未起因於抗腫瘤治療而發生症狀，且出現高尿酸血症以及腎功能降低之腫瘤溶解症候群。
  4. 如請求項1之用途，其中腫瘤溶解症候群係於抗腫瘤治療實施前即呈現高尿酸血症之腫瘤溶解症候群。
  5. 如請求項1之用途，其中腫瘤溶解症候群係於抗腫瘤治療實施前即呈現腎功能降低之腫瘤溶解症候群。
  6. 如請求項1之用途，其中將以式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽，以每日0.5~1000mg之劑量，1~7日/週進行投藥。
  7. 如請求項1之用途，其中於抗腫瘤治療實施後，可使血中尿酸值降低至正常值之範圍，或維持於正常值之範圍。
  8. 如請求項1之用途，其中於抗腫瘤治療實施後，可使腎功能較抗腫瘤治療開始前更為改善或維持正常。
  9. 如請求項1之用途，其中於抗腫瘤治療實施後，可使尿中尿酸排泄量降低至正常值之範圍，或維持於正常值之範圍。
  10. 如請求項1之用途，其中以上述式(I)表示之2-苯基噻唑化合物，係2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸或其醫藥上容許之鹽。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
CA3111941A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
CN106102737B (zh) 2013-10-22 2019-06-14 综合医院公司 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
JP7083497B2 (ja) 2015-08-03 2022-06-13 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
WO2018045217A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
AU2017356955B2 (en) * 2016-11-08 2023-11-09 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Methods of treating Alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
EP3817739A4 (en) 2018-07-02 2022-04-13 The General Hospital Corporation SODIUM CROMOGLYCATE AND ?-LACTOSE POWDER FORMULATIONS
AU2019336698A1 (en) * 2018-09-05 2021-03-25 Aztherapies, Inc. Methods of treating cytokine release syndrome
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
WO2020119784A1 (zh) * 2018-12-14 2020-06-18 广州君赫生物科技有限公司 Febuxostat及其衍生物的新应用
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122008000051I1 (de) * 1990-11-30 2009-02-05 Teijin Ltd 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel
US7598254B2 (en) 2004-06-14 2009-10-06 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Substituted 1,3-thiazolo[5,4-d]pyrimidines as xanthine oxidase inhibitors
US7612108B2 (en) * 2004-08-27 2009-11-03 Astellas Pharma Inc. 2-phenylthiophene derivative
CA2621038A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Astellas Pharma Inc. Triarylcarboxylic acid derivative
WO2008064015A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Takeda Pharmaceuticals North America Methods for preserving renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
KR101772963B1 (ko) 2009-03-31 2017-08-31 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 인돌리진 유도체 및 그 의약용도

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tiu Ramon V. et al.;"Tumor Lysis Syndrome";Seminars in Thrombosis and Hemostasis,2007,vol.33,no.4,pages 397-407. *

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Publication number Publication date
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