MX2014008484A

MX2014008484A - Agente terapeutico para la diabetes mellitus.

Info

Publication number: MX2014008484A
Application number: MX2014008484A
Authority: MX
Inventors: Ichiro Hisatome; Shunsuke Tsujimoto; Takashi Shirakura; Shinya Hiramitsu
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2012-01-27
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2014-10-14
Also published as: EP2808018A4; CA2862602A1; IN2014DN05972A; EP2808018A1; WO2013111870A1; AU2013212865A1; KR20140134266A; TW201334779A; EP2808018B1; JPWO2013111870A1; RU2014134845A; HK1201209A1; JP5924699B2; BR112014017902A2; CN104066430A; AR089812A1; US20150005506A1

Abstract

El objetivo de la presente invención es dar a conocer un novedoso agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa. La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO PARA LA DIABETES MELLITUS Campo Técnico La presente invención se relaciona con un agente terapéutico o un agente profiláctico para enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2— feniltiazol representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Técnica anterior Un trastorno del metabolismo de la glucosa es la condición de producción de anormalidad en el metabolismo de la glucosa, y la diabetes mellitus es una enfermedad típica causada por trastornos del metabolismo de la glucosa. La diabetes mellitus se clasifica como diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 y se sabe que la diabetes mellitus tipo 1 presenta una deficiencia inequívoca de la acción de la insulina y se sabe que la diabetes mellitus tipo 2 presenta anormalidades metabólicas con hiperglucemia inducida por una insuficiencia inequívoca o relativa de la acción de la insulina. Es decir que la diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico con elevación de los niveles de glucosa en sangre, de los niveles de glucosa en sangre 2 horas después de la carga de glucosa, de los niveles de glucosa en sangre en ayunas (FBS) y de la hemoglobina A1c (HbA1c) como manifestaciones predominantes y desarrolla complicaciones con el paso de los años.

En los últimos años, también se considera un problema el conocimiento de que la diabetes mellitus tipo 2 no sólo produce complicaciones sino que la tolerancia a la glucosa deteriorada y resistencia a la insulina causadas igualmente por trastornos del metabolismo de la glucosa producen un alto riesgo de enfermedades cerebrovasculares y enfermedades de las arterias coronarias, como así también hipertensión, metabolismo anormal de los lípidos y obesidad.

Por otro lado, los inhibidores de la xantina oxidasa han sido aplicados en entornos clínicos para la gota y la hiperuricemia.

En el American Journal of Physiology Renal Physiology 2006; 290: F625-F631 se informó que el alopurinol, que desde hace mucho tiempo se ha estado utilizando como inhibidor de la xantina oxidasa, ha mejorado la resistencia a la insulina asociada a la hiperuricemia en un modelo animal (American Journal of Physiology Renal Physiology 2006; 290: F625-F631 ); sin embargo, no hay informe alguno de que se hayan mejorado los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ni en los animales del modelo. Por el contrario, hay un informe en conflicto de que el alopurinol no fue eficaz para mejorar la diabetes mellitus, si bien el alopurinol tiene capacidad para reducir los niveles de ácido úrico en ratones con hiperuricemia (American Journal of Physiology Renal Physiology 2009; 297: F481-488). Más aun, en la literatura bibliográfica se ha informado que el alopurinol reducía el HbA1 c, un índice de diabetes mellitus tipo 2 en humanos (Blood Pressure 201 1 ; 20: 182-187). Sin embargo, la dosis de alopurinol usada en el informe fue mucho más elevada que la utilizada normalmente en situaciones clínicas. Por añadidura, varios informes indicaron que el alopurinol, en una dosis utilizada comúnmente en entornos clínicos no exhibió efecto alguno de mejoría de la diabetes mellitus en pacientes con diabetes mellitus (Biomedicine and Pharmacotherapy 2004; 58: 546-550 e Iranian Journal of Kidney Diseases 2010; 4(2): 128-132). Por el contrario, muchos informes negativos han demostrado, por ejemplo, una exacerbación del índice de diabetes mellitus por el alopurinol (Journal of The Medical Association of Thailand 1991 ; 74: 80-86 y Diabetes Care 1998; 21 (1 ): 192-193), y la mejoría del índice de diabetes mellitus en pacientes tratados con alopurinol al interrumpir la medicación (Diabetes Care 1998; 21(1): 192-193 y The British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2004; 4: 422), y demás.

Más aun, se ha dado a conocer que el ácido 1-(3-ciano-4-neopentiloxifenil) pirazol-4-carboxílico como inhibidor adicional de la xantina oxidasa mejora la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa deteriorada, además de reducir los niveles de ácido úrico, aunque no tiene efecto sobre el FBS (Publicación de solicitud de patente japonesa no examinada No. 2007-210978).

Se sabía que los compuestos de 2-feniltiazol tales como el ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazol carboxílico (nombre genérico: febuxostat) y demás, utilizados en la presente invención, exhiben la reducción de los niveles de ácido úrico como resultado de sus potentes actividades inhibitorias de la xantina oxidasa, y por consiguiente son útiles como agentes terapéuticos para la hiperuricemia y la gota (Arthritis and Rheumatism 2008; 59: 1540-1548). Más aun, ya era evidente que los compuestos de 2-feniltiazol son agentes terapéuticos potenciales para la enfermedad renal (Traducción japonesa publicada de la Publicación Internacional PCT correspondiente a la solicitud de patente No. 2010-509372), la hipertensión (Traducción japonesa publicada de la Publicación Internacional PCT correspondiente a la solicitud de patente No. 2009-503094), y demás, aparte de la hiperuricemia y la gota. Sin embargo, no se ha demostrado la posibilidad de que los compuestos de 2-feniltiazol sean agentes terapéuticos potenciales para la diabetes mellitus tipo 2.

Lista de Menciones Literatura de Patentes Literatura de Patentes 1 : Publicación de solicitud de patente japonesa no examinada No. 2007-210978 Literatura de Patentes 2: Traducción japonesa publicada de la Publicación Internacional PCT correspondiente a la solicitud de patente No. 2010-509372 Literatura de Patentes 3: Traducción japonesa publicada de la Publicación Internacional PCT correspondiente a la solicitud de patente No. 2009-503094 Literatura no de patentes Mención bibliográfica 1 : American Journal of Physiology Renal Physiology 2006; 290: F625-F631 Mención bibliográfica 2: American Journal of Physiology Renal Physiology 2009; 297: F481-488 Mención bibliográfica 3: Blood Pressure 2011 ; 20: 182-187 Mención bibliográfica 4: Biomedicine and Pharmacotherapy 2004; 58: 546- 550 Mención bibliográfica 5: Iranian Journal of Kidney Diseases 2010; 4(2): 128- 132 Mención bibliográfica 6: Journal of The Medical Association of Thailand 1991 ; 74: 80-86 Mención bibliográfica 7: Diabetes Care 1998; 21(1 ): 192-193 Mención bibliográfica 8: The British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2004; 4: 422 Mención bibliográfica 9: Arthritis and Rheumatism 2008; 59: 1540-1548 Descripción de la invención Problema a solucionar mediante la invención El propósito de la presente invención es dar a conocer un novedoso agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por los trastornos del metabolismo de la glucosa.

Medios para solucionar el problema Como resultado de ingentes esfuerzos e investigaciones con el fin de solucionar el problema mencionado, los inventores de la presente han encontrado que un compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, posee un efecto de tratamiento o prevención de las enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa.

En consecuencia, la presente invención consiste en lo siguiente. (1 ) Un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; Compuesto 1 (donde R representa un grupo alcoxi de Ci a Ce, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo, o un grupo piperidino, R2 representa un grupo nitro o un grupo ciano, X representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C2 a C7, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce). (2) El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con (1 ), donde la enfermedad causada por trastornos del metabolismo de la glucosa es la diabetes mellitus. (3) El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con (2), donde la diabetes mellitus es diabetes mellitus tipo 2. (4) El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (3), donde la enfermedad causada por trastornos del metabolismo de la glucosa es resistente a la insulina. (5) El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (4), donde la enfermedad causada por trastornos del metabolismo de la glucosa es la tolerancia a la glucosa deteriorada. (6) El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con cualquiera de (1) a (5) , donde el agente terapéutico o profiláctico para una enfermedad causada por trastornos del metabolismo de la glucosa es un agente hipoglucemiante. (7) El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con cualquiera de (1) a (6) , donde el compuesto de 2-feniltiazol representado por la fórmula (I) antes mencionado es el ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazol carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Efectos Ventajosos de la Invención De acuerdo con la presente invención, las enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa pueden ser tratadas o prevenidas utilizando compuestos de 2-feniltiazol representados por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Descripción de las Realizaciones En la presente invención, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I): Compuesto 2 (en la cual R1 representa un grupo alcoxi de Ci a C8, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperaz¡n-1-No o un grupo piperidino, R2 representa un grupo nitro o un grupo ciano, X representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C2 a C7, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci a C6), o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen, por ejemplo, el ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-t¡azol carboxílico. Por añadidura, el compuesto representado por la fórmula (I) puede ser producido por métodos ya conocidos tales como el método descripto en WO92/09279 y similares.

Como R1 de la fórmula anterior (I), el término "grupo alcoxi de Ci a Ce" se refiere a un grupo que comprende un grupo alquilo lineal o ramificado de Ci a Ce por ej., un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter- butilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ter-pentilo, un grupo isohexilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1-etilbutilo, y demás, y un grupo oxi. Los ejemplos específicos preferibles de los mismos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo p-butiloxi, un grupo isopropiloxi, un grupo isobutiloxi, un grupo sec-butilox¡, un grupo ter-butiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi y demás. Es más preferible un grupo isobutiloxi. Un grupo preferible para R1 incluye un grupo alcoxi de Ci a C8; más preferentemente un grupo isobutiloxi.

Un grupo preferible como R2 es un grupo ciano.

En cuanto a X de la anterior fórmula (I), el término "grupo alcoxicarbonilo C2 a C7" se refiere a un grupo que comprende un grupo alcoxi de C1 a Ce entre los grupos alcoxi C1 a C8 mencionados anteriormente con referencia a R1 y un grupo carbonilo. Los ejemplos específicos preferibles de estos incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y demás. Un grupo preferible para X es un grupo carboxilo.

Como Y, en la anterior fórmula (I), el término "grupo alquilo de C1 a C6" se refiere a un grupo que comprende un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a Ce, por ej., un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo fer-pentilo, un grupo isohexilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1-etilbutilo y demás. Los ejemplos específicos preferibles de estos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, y demás. Más preferentemente, se menciona un grupo metilo. Un grupo preferible como Y es un grupo alquilo de C1 a C6, y un grupo más preferible es un grupo metilo.

Como compuesto representado por la fórmula (I), es preferible el ácido 2-(3-ciano -4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazol carboxílico.

Las enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa se definen, en la presente invención, como las que aparecen como resultado del deterioro de las funciones corporales que mantienen los niveles normales de glucosa en sangre, enfermedades entre las que se cuentan la diabetes mellitus, resistencia a la insulina y tolerancia a la glucosa deteriorada.

La diabetes mellitus se define, en la presente invención, como una de un grupo de enfermedades asociadas a diversos trastornos metabólicos característicos, donde la hiperglucemia crónica como resultado de la insuficiencia de la acción de la insulina es una manifestación predominante.

En la presente invención, la diabetes mellitus tipo 2 se define como una de las siguientes condiciones, en las que los niveles de FBS son superiores o iguales a 126mg/dl, los niveles de glucosa 2 horas después de una prueba de tolerancia a 75 g de glucosa son superiores o iguales a 200mg/dl, los niveles aleatorios de glucosa en sangre son iguales o superiores a 200mg/dl, o el HbA1c es igual o superior a 6,5% (nivel de NGSP. En el caso del nivel de JDS, es de 6,1% o más).

En la presente invención, la tolerancia a la glucosa deteriorada se define como condición en la que los niveles de FBS son iguales o superiores a 110 mg/dl e inferiores a 126 mg/dl, o los niveles de glucosa a las 2 horas de una prueba de tolerancia a la glucosa de 75 g son iguales o superiores a 140 mg/dl e inferiores a 200 mg/dl.

La resistencia a la insulina se define, en la presente invención, como condición en la cual la respuesta de los tejidos a la insulina está disminuida y la acción de la insulina aparece reducida.

El compuesto representado por la anterior fórmula (I) se puede convertir, en caso de ser necesario, a sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Entre los ejemplos se cuentan sales con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbónico y demás; sales con ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico ácido trifluoracético, ácido itálico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y demás, sales con aminoácidos tales como lisina, arginina, ornitina, ácido glutámico, ácido aspártico y demás, sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio, litio y demás, sales con metales alcalino térreos tales como calcio, magnesio y demás; sales con metales tales como aluminio, zinc, hierro y demás, sales con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, í-octilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, piperidina, piperazina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N-metilglucamina, tris(hidroximetil)aminometano, ?,?'-dibenciletilendiamina y demás; sales de amonio y demás.

En la presente invención se puede utilizar un ingrediente activo en cualquiera de las varias formas de dosificación, incluyendo una formulación sólida, una formulación semisólida, una formulación líquida y demás, y se lo utiliza en cualquiera de las preparaciones aplicables, incluyendo preparaciones orales y parenterales (inyección, formulación transdérmica, solución oftálmica, supositorios, formulación transnasal, inhalante y demás).

El agente terapéutico o profiláctico de la presente invención para enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de 2-feniltiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara utilizando vehículos, agentes diluyentes y otros aditivos que se utilizan comúnmente para el proceso de formulación. Los vehículos y diluyentes para la formulación pueden ser sólidos o líquidos. Los ejemplos incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábica, aceite de oliva, aceite de sésamo, manteca de cacao, etilen glicol y demás, además de otros materiales empleados habitualmente para formulación. La administración puede ser en forma de cualquier preparación oral, como por ejemplo comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones líquidas y similares, o cualquier forma de inyección tal como endovenosa, intramuscular, o cualquier forma de administración parenteral tal como supositorios, preparaciones transdérmicas y demás.

La dosis del ingrediente activo en la presente invención se refiere a una dosis terapéuticamente efectiva para tratar o prevenir enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa, diabetes mellitus, resistencia a la insulina y tolerancia a la glucosa deteriorada, o una dosis efectiva para la acción hipoglucemiante, y puede ser determinada por los síntomas, la edad, el peso corporal de los pacientes, variedades de terapias combinatorias, frecuencias de tratamiento, efectos ventajosos pretendidos, la vía de administración o similar. La administración puede ser diaria o intermitente. La frecuencia de administración es generalmente de 1 a 3 veces por día, generalmente de aproximadamente 0,5 a 1000 mg/vez por adulto (preferentemente de 10 a 120 mg) y de 0,5 a 3000 mg/día (preferentemente de 10 a 360 mg, más preferentemente de 10 a 120 mg). Más aun, la frecuencia de administración puede ser de 1 a 3 veces por semana; la administración es generalmente de aproximadamente 0,5 a 1000 mg/vez por adulto. La formulación se prepara preferentemente para afrontar dichas condiciones.

Ejemplos Ejemplo 1 - Estudio del efecto sobre la resistencia a la insulina, la tolerancia a la glucosa deteriorada, el nivel aleatorio de glucosa en sangre en ratones cargados con una dieta de alto contenido graso.

Se administró febuxostat ácido (2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazol carboxílico) a ratones cargados con una dieta de alto contenido graso y se los comparó con un grupo control (grupo con vehículo) para estudiar el efecto del febuxostat sobre la resistencia a la insulina, la tolerancia a la glucosa deteriorada y los niveles aleatorios de glucosa en sangre. Más aun, se midieron los niveles de ácido úrico en sangre para estudiar la relación del febuxostat con los niveles de ácido úrico en sangre.

Métodos Se cargaron ratones C57BL/6J machos (de 8 semanas de edad) con una dieta de alto contenido graso, con una proporción de calorías grasas a calorías totales (% Kcal Grasa) de 60%. De esta manera se desarrolla resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada y diabetes mellitus. En el grupo de tratamiento con febuxostat (grupo con Febuxostat), se disolvió febuxostat en agua corriente en una dosis de 3 mg/kg/día y se lo administró a los ratones en forma de agua para beber diariamente al mismo tiempo de la iniciación de la carga de dieta con alto contenido graso. A los ratones del grupo con Vehículo se les dio agua corriente. Además, en el grupo de animales normales, los ratones fueron criados con una dieta normal y agua corriente durante el mismo período que el grupo con Febuxostat y el grupo con Vehículo.

Diez semanas después del comienzo de la dieta con alto contenido graso y de la administración de febuxostat, se llevó a cabo una prueba de tolerancia a la insulina para evaluar los niveles aleatorios de glucosa en sangre y la resistencia a la insulina. Más específicamente, se administró 1 ,5 U/kg de insulina por vía intraperitoneal a los ratones y se midieron los niveles de glucosa en sangre a los 0 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos después de la administración de insulina. Más aun, 12 semanas después de la iniciación de la dieta con alto contenido graso y de la administración de febuxostat, se administró a los ratones 0,5 g/kg de glucosa por vía intraperitoneal administrada que habían ayunado durante 4 horas y para evaluar los niveles de glucosa en sangre 2 horas después de la carga de glucosa. Se midieron los niveles de glucosa en sangre a los 120 minutos de la administración de glucosa. Además, el último día de la administración, se llevó a cabo el muestreo de sangre para medir los niveles de ácido úrico en sangre.

Resultados (i) Nivel aleatorio de glucosa en sangre Los resultados de la medición de los niveles aleatorios de glucosa en sangre están expuestos en la Tabla 1. Se observó la elevación de los niveles aleatorios de glucosa en sangre en el grupo con Vehículo en comparación con el grupo de animales normales. Por otro lado, se observó una reducción de los niveles aleatorios de glucosa en sangre en el grupo con Febuxostat. Por lo tanto, se sugirió que el febuxostat ejercía un efecto de mejoría de la diabetes mellitus.

Tabla 1 El valor indica el valor medio ± la desviación standard (cada grupo; n=9 a *: P<0,05 vs. el vehículo (Test t de Student no apareado) (ii) Prueba de tolerancia a la insulina Los cambios en los niveles de glucosa en sangre después de la carga de insulina están expuestos en la Tabla 2. En comparación con el grupo de animales normales, se observó una reducción menor de los niveles de glucosa en sangre mediante la administración de insulina y un aumento del nivel de glucosa en sangre AUC (0-2 horas) después de la administración de insulina en el grupo con Vehículo y, por lo tanto, se confirmó el desarrollo de la resistencia a la insulina en el grupo con Vehículo. Por otra parte, en comparación con el grupo con Vehículo, se observó una mayor reducción de los niveles de glucosa en sangre por la administración de insulina y una reducción del nivel de glucosa en sangre ABC (0- 2 horas) en el grupo con Febuxostat. Por lo tanto, se sugirió que el febuxostat tenía el efecto de mejorar la resistencia a la insulina.

Tabla 2 El valor indica el valor medio ± la desviación standard (cada grupo; n=9 a *: P<0,05 vs. el vehículo (Test t de Student no apareado) (iii) Niveles de glucosa en sangre 2 horas después de la carga de glucosa Los resultados de la medición de los niveles de glucosa en sangre 2 horas después de la carga de glucosa están expuestos en la Tabla 3. En comparación con el grupo de animales normales, los niveles de glucosa en sangre 2 horas después de la carga de glucosa en el grupo con Vehículo eran elevados. Sin embargo, se suprimió la elevación de los niveles de glucosa en sangre 2 horas después de la carga de glucosa en el grupo con Febuxostat, en comparación con el grupo con Vehículo. Por lo tanto, se sugirió que el febuxostat tuvo el efecto de mejorar la tolerancia a la glucosa deteriorada y la diabetes mellitus.

Tabla 3 El valor indica el valor medio ± la desviación standard (cada grupo; n=9 a 10) *: P<0,05 vs. el vehículo (Test t de Student no apareado) (iv) Niveles sanguíneos de ácido úrico Los resultados de la medición de los niveles sanguíneos de ácido úrico están consignados en la Tabla 4. No hubo diferencia en los niveles de ácido úrico entre los grupos de animales normales y con Vehículo. Por el contrario, se observó una declinación de los niveles de ácido úrico en sangre en el grupo con Febuxostat.

Tabla 4 El valor indica el valor medio ± la desviación standard (cada grupo; n=9 a 10) De esos resultados, se sugirió que el febuxostat ejercía el efecto de mejorar la resistencia a la insulina, la tolerancia a la glucosa deteriorada y la diabetes mellitus no sólo en individuos con hiperuricemia sino también en los que exhibían niveles normales de ácido úrico en sangre.

Ejemplo 2 - Estudio del efecto sobre la tolerancia a la glucosa deteriorada en ratones cargados con una dieta de alto contenido graso Se administró Febuxostat a ratones enfermos cargados con una dieta de alto contenido graso y se compararon los resultados con un grupo con Vehículo a fin de estudiar el efecto de febuxostat sobre la tolerancia a la glucosa deteriorada.

Métodos Se cargaron ratones C57BL/6J machos (de 8 semanas de edad) con una dieta de alto contenido graso con una proporción de calorías derivadas de grasa a calorías totales (% Kcal Grasa) de 60%. Con ello se desarrolló resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada y diabetes mellitus. Al mismo tiempo de la iniciación de la carga de la dieta con alto contenido graso, se administró a los ratones febuxostat disuelto en agua corriente a razón de 3 mg/kg/día como agua para beber en el grupo con Febuxostat y los ratones del grupo con Vehículo fueron criados con la administración de agua corriente como agua potable.

Doce semanas después de la carga con la dieta con alto contenido graso y de la administración de febuxostat, se llevó a cabo una prueba de tolerancia a la glucosa para evaluar la tolerancia a la glucosa deteriorada. Más específicamente, se produjo un ayuno de los ratones de 4 horas, tras lo cual se administró a los ratones 0,5 g/kg de glucosa por vía intraperitoneal. Luego se llevó a cabo un muestreo de sangre a los 0 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de la carga de glucosa, respectivamente, para medir los niveles de glucosa.

Resultados Los resultados de los niveles de glucosa en sangre durante el estudio están expuestos en la Tabla 5. Dado que la elevación de los niveles de glucosa en sangre en el grupo con Febuxostat se redujo en comparación con el grupo con Vehículo, se sugirió que el febuxostat poseía el efecto de mejorar la tolerancia a la glucosa deteriorada.

Tabla 5 Los valores indican los valores medios ± la desviación standard (cada grupo; n=5 a 6) *: P<0,05 vs. el vehículo (Test t de Student no apareado) Ejemplo 3 - Administración de la preparación de febuxostat a pacientes con hiperuricemia Se estudió el efecto de la preparación de febuxostat en pacientes con hiperuricemia con niveles sanguíneos de ácido úrico de 7,0 mg/dl o más. El estudio apuntaba a pacientes de 20 o más años de edad con niveles de ácido úrico en sangre iguales o superiores a 7,0 mg/dl con diabetes mellitus a los que no se habían administrado agentes reductores de uratos. Sin embargo, los pacientes cuyo médico a cargo los considera no aptos para la prueba no fueron sometidos a la misma, como por ejemplo los que tenían una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30, los pacientes con hipersensibilidad a la preparación de febuxostat en su historia clínica anterior, los pacientes cuya función hepática (aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa) es igual o superior al doble de la medida de criterio en el sitio de ensayo para la administración, los pacientes que tienen complicaciones con la enfermedad hepática crónica, tumo maligno, enfermedad infecciosa activa o enfermedad inflamatoria y demás.

Se administró la preparación de febuxostat a dichos pacientes a razón de 10 mg una vez por día por espacio de 4 semanas; luego se administró febuxostat incrementando la dosis a 20 mg una vez por día durante 4 semanas, además se administraron 40 mg de la preparación de febuxostat a dichos pacientes una vez por día durante 4 semanas. Antes y 12 semanas después de la administración de la preparación de febuxostat, se llevó a cabo el muestreo de sangre para medir el HbA1c, el FBS y los niveles sanguíneos de ácido úrico. A los pacientes tratados con alopurinol, se administró la preparación de febuxostat en el mismo régimen antes descripto una vez interrumpido el alopurinol.

Los resultados de la medición de HbA1c, FBS y los niveles de ácido úrico en sangre antes y 12 después de la administración de la preparación de febuxostat están expuestos en la Tabla 6. La preparación de febuxostat redujo el HbA1c, FBS y los niveles de ácido úrico en sangre en comparación con los medidos antes de la administración.

De los resultados expuestos, se demostró que la preparación de febuxostat mejoraba la diabetes mellitus dentro de un margen de dosis clínicas que se utilizan para el tratamiento de la hiperuricemia.

Tabla 6 *: P<0,05, **: P<0,0001 , (test t apareado) Aplicabilidad Industrial La presente invención se puede emplear para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa.

Claims

REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descripto y determinado la presente invención y la forma en que la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:

1. Un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 2-feniltiazol representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Compuesto 1 (en la fórmula, en la cual R1 representa un grupo alcoxi de C-i a C8, un grupo morfolino, un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo, o un grupo piperidino, R2 representa un grupo nitro o un grupo ciano, X representa un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo de C2 a C7, Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce).

2. El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con la reivindicación 1 , donde la enfermedad causada por trastornos del metabolismo de la glucosa es la diabetes mellitus.

3. El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con la reivindicación 2, donde la diabetes mellitus es diabetes mellitus tipo 2.

4. El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la enfermedad causada por trastornos del metabolismo de la glucosa es resistente a la insulina.

5. El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad causada por trastornos del metabolismo de la glucosa es la tolerancia a la glucosa deteriorada.

6. El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por trastornos del metabolismo de la glucosa es un agente hipoglucemiante.

7. El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de 2— feniltiazol representado por la anterior fórmula (I) es ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-t¡azol carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.