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TWI630203B - 做為激酶抑制劑的喹唑啉類 - Google Patents

做為激酶抑制劑的喹唑啉類 Download PDF

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TWI630203B
TWI630203B TW103105395A TW103105395A TWI630203B TW I630203 B TWI630203 B TW I630203B TW 103105395 A TW103105395 A TW 103105395A TW 103105395 A TW103105395 A TW 103105395A TW I630203 B TWI630203 B TW I630203B
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butylsulfonyl
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琳達 卡西亞斯
亞當 查恩利
曉陽 董
潘蜜拉 海勒
麥可 狄馬帝諾
約翰 梅勒曼恩
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葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
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Abstract

本發明係揭示作為RIP2激酶抑制劑之化合物及其製造和使用之方法。

Description

做為激酶抑制劑的喹唑啉類
本發明係關於抑制RIP2激酶之喹唑啉類及其製造和使用方法。
受體相互作用蛋白-2(RIP2)激酶，其亦稱為CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2，為一涉及先天性免疫訊號傳遞之TKL家族絲胺酸/酪胺酸蛋白質激酶。RIP2激酶係由一N-端激酶區和一C-端凋亡蛋白酶招募區(caspase-recruitment domain)(CARD)經由一中間(IM)區相連接所組成。((1998)J.Biol.Chem.273,12296-12300；(1998)Current Biology 8,885-889；and(1998)J.Biol.Chem.273,16968-16975)。RIP2激酶之CARD區媒介了與其他含CARD-蛋白，例如NOD1和NOD2之相互作用((2000)J.Biol.Chem.275,27823-27831和(2001)EMBO reports 2,736-742)。NOD1和NOD2為一胞質受體，其在先天性免疫監控上扮演一個關鍵角色。其辨識革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌病原體且分別係由特定的肽聚糖模體、二胺基庚二酸(亦即DAP)和胞壁醯二肽(MDP)所活化((2007)J Immunol 178,2380-2386)。
在活化後，RIP2激酶與NOD1或NOD2結合且似乎主要係作為分子架構之功用，使其他涉及NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶活化之激酶(TAK1,IKKα/β/γ)聚集一起((2006)Nature Reviews Immunology 6,9-20)。RIP2激酶於離胺酸-209上進行K63-連結的多泛素化作用，其促進TAK1招 募((2008)EMBO Journal 27,373-383)。該後轉譯修飾對於訊號傳遞為必須的，因為此殘基之變異防止了NOD1/2媒介的NF-kB活化。RIP2激酶亦在絲胺酸-176，及可能地其他殘基上，進行自體磷酸化((2006)Cellular Signalling 18,2223-2229)。使用激酶失活突變物(K47A)和非選擇性小分子抑制劑之研究已驗證，RIP2激酶活性對於調節RIP2激酶表現和訊號傳遞之穩定性很重要((2007)Biochem J 404,179-190 and(2009)J.Biol.Chem.284,19183-19188)。
RIP2-依賴的訊號傳遞調節異常係與自體發炎性疾病相關聯。NOD2之NACHT-區的功能獲得性突變造成特徵為葡萄膜炎、皮膚發炎和關節炎之Blau症候群、早發性結節病、小兒肉芽腫疾病((2001)Nature Genetics 29,19-20；(2005)Journal of Rheumatology 32,373-375；(2005)Current Rheumatology Reports 7,427-433；(2005)Blood 105,1195-1197；(2005)European Journal of Human Genetics 13,742-747；(2006)American Journal of Ophthalmology 142,1089-1092；(2006)Arthritis & Rheumatism 54,3337-3344；(2009)Arthritis & Rheumatism 60,1797-1803；及(2010)Rheumatology 49,194-196)。NOD2之LRR-區的突變與易罹患克隆氏症密切相關((2002)Am.J.Hum.Genet.70,845-857；(2004)European Journal of Human Genetics 12,206-212；(2008)Mucosal Immunology(2008)1(Suppl 1),S5-S9.1,S5-S9；(2008)Inflammatory Bowel Diseases 14,295-302；(2008)Experimental Dermatology 17,1057-1058；(2008)British Medical Bulletin 87,17-30；(2009)Inflammatory Bowel Diseases 15,1145-1154 and(2009)Microbes and Infection 11,912-918)。NOD1之突變係與氣喘((2005)Hum.Mol.Genet.14,935-941)及早發性和腸外發炎性腸疾病有關((2005)Hum.Mol.Genet.14,1245-1250)。基因和功能性研究亦顯示RIP2-依賴的訊號傳遞參與了各種其他的肉芽腫病症，例如結節病((2009)Journal of Clinical Immunology 29,78-89及(2006)Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23,23-29)和韋格納肉芽腫((2009)Diagnostic Pathology 4,23)。
RIP2激酶活性之強力、選擇性小分子抑制劑應可阻斷RIP2-依賴的前發炎訊號傳遞，並因而提供特徵為RIP2激酶活性增加及/或調控異常的自體發炎及/或自體免疫疾病治療上利益。
本發明係關於選自下列之化合物：具有下式之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺： 具有下式之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺： 具有下式之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-丙氧基喹唑啉-4-胺： 及具有下式之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((四氫呋 喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺： 或其鹽，特別是其醫藥上可接受鹽。
因此，本發明係關於抑制RIP2激酶之方法，該方法係包括將細胞與本發明之化合物或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽接觸。
本發明進一步係關於治療RIP2激酶-媒介的疾病或病症之方法，其係包括將一治療上有效量之本發明化合物或其鹽，特別是其醫藥上可接受鹽投予有此需要的病患(人類，或其他哺乳動物，特別是人類)。本發明又進一步係關於本發明化合物或包括本發明化合物之醫藥組成物用於抑制RIP2激酶及/或RIP2激酶-媒介的疾病或病症之用途。
RIP2激酶-媒介的疾病或病症之實例包括葡萄膜炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、早發性腸外發炎性腸疾病和肉芽腫疾病，例如結節病、Blau症候群、早發性結節病和韋格納肉芽腫。
本發明進一步係關於包括本發明化合物或其鹽，特別是醫藥上可接受鹽，以及醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。特言之，本發明係關於供治療RIP2激酶-媒介的疾病或病症之醫藥組成物，其中該組成物係包括本發明化合物或其鹽，特別是其醫藥上可接受鹽及一或多種醫藥上可接受賦形劑。
本發明之詳細說明
如文中所用，術語「本發明化合物」係指任何形式之任何文中所定義之化合物，亦即任何鹽或非鹽形式(例如，為游離酸或鹼形式，或為鹽，特別是其醫藥上可接受鹽)及其任何物理形式(例如，包括非固體形式 (例如液體或半固體形式)及固體形式(例如非晶或晶體形式，特定的多形物形式、溶劑化物形式，包括水合物形式(例如單-、二-和半-水合物)，以及各種形式的混合物(鹽之水合物)。特言之，應了解，本發明係涵蓋游離鹼和其鹽類，例如其醫藥上可接受鹽之本發明化合物。在一實施例中，本發明係關於游離鹼形式之本發明化合物。在另外的實施例中，本發明係關於鹽形式，特別是醫藥上可接受鹽之本發明化合物。
熟習本項技術者亦應了解，存在本發明化合物中的吡唑基基團可以如式(I-A)和式(I-B)所表示之互變異構性吡唑基異構物存在
應了解，所產生的吡唑基基團可命名為3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基基團或4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基基團。應了解，任何有關所命名之本發明化合物希望係涵蓋該命名化合物之所有互變異構物及該命名化合物之互變異構物的任何混合物。例如，化合物名稱6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺希望係涵蓋化合物6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺和6-(第三丁基磺醯基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，及其混合物。文中所述的化合物之所有互變異構物形式希望係涵蓋在本發明的範圍內。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心(亦稱為對掌中心)，且因此可以個別的鏡像異構物、非對映異構物或其他立體異構物的形式或其混合物存在。對掌中心，例如對掌性碳，亦可存在本發明之化合物中。當存在本發明化合物中的對掌中心之立體化學或為文中所說明的任何化學結構未指出時，化合物、化合物名稱或結構希望涵蓋所有個別的立體 異構物和其所有的混合物。因此，含有一或多個對掌中心之本發明化合物可以外消旋混合物、富含鏡相異構物之混合物或鏡相異構上純的個別立體異構物存在。
含有一或多個不對稱中心之本發明化合物的個別立體異構物可藉由熟習本項技術者已知的方法來解析。例如，此解析可(1)藉由形成非對映異構物鹽類、複合物或其他衍生物；(2)藉由與立體異構物-專一性試劑之選擇性反應，藉由酵素性氧化或還原；或(3)藉由氣相-液相或液相層析於對掌環境中，例如於對掌性載體上，例如帶有結合對掌性配體之矽氧或在對掌性溶劑的存在下，進行。熟習技術者應了解當所欲的立體異構物藉由上述的其中一項分離製程轉變成另外的化學實體時，需要一另外的步驟解離所欲的形式。另一種選擇，特定的立體異構物可藉由不對稱合成，使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑，或藉由不對稱性轉化作用將一鏡相異構物轉變成另一鏡像異構物，加以合成。
應了解，本發明化合物之固體形式可以晶體形式、非晶形式或其混合物存在。此等晶體形式亦可具有多形性(亦即發生不同晶形之能力)。這些晶體形式典型地稱為「多形物」。多形物具有相同的化學組成但在堆積、幾何排列及其他晶體固態之描述性質上不同。多形物，因此可具有不同的物理性質，例如形狀、密度、硬度、可變形性、安定性和溶解性質。多形物典型地係具有不同的熔點；IR光譜和X-光粉末繞射模式，其可用於辨識。本項技術之一般者應了解，例如藉由改變和調整用於結晶/在結晶化合物之條件，可產生不同的多形物。
熟習本項技術者熟知和了解，涉及得到X-光粉末繞射(PXRD)模式所用的裝置、濕度、溫度、粉末晶體之向位和其他參數可能在外觀、密度和繞射模式之直線位置上造成某些變異性。與文中所提供的圖式之X-光粉末繞射模式「實質上一致」，為一熟習本項技術者應可視為代表與該圖所提的PXRD模式之化合物具有相同晶形之化合物的PXRD模 式。例如，PXRD模式可與圖1相同，或更可能其可能有些許不同。此一PXRD模式可能不需要顯示文中所示之各繞射模式的線條，及/或在外觀、密度或因涉及得到數據之條件的差異所造成的該等線條之位置移動上可能顯現些許變化。熟習本項技術者，藉由將其PXRD模式作比較，能決定此晶體化合物之樣本是否具有與文中所述之形式相同之形式，或不同形式。例如，熟習本項技術者可將2,6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(游離鹼)之晶體形式樣本的PXRD模式與圖1的PXRD模式重疊，並使用本項技術之專業和知識，容易地決定此樣本的PXRD模式是否實質上與圖1之PXRD模式一致。若PXRD模式實質上與圖1一致，則此樣本可容易及正確地鑑別為具有與文中所述之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(游離鹼)的晶體形式相同的形式。同樣地，熟習本項技術者能決定由PXRD模式所得到的特定繞射角(以2θ表示)是否在所述值之大約相同的位置。
因為其潛在的醫藥用途，所以本發明化合物之鹽類為醫藥上可接受的鹽類。適合的醫藥上可接受鹽類包括酸或鹼加成鹽，例如該等由Berge、Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci(1977)66,pp 1-19以及"Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use，第二版"P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.),Wiley,Hoboken,NJ,US(2011)中所描述的。
術語「醫藥上可接受」係指該等化合物、物質、組成物和劑型，其在良好的醫藥判斷之範圍內，適合用於與人類和動物組織接觸而無過量的毒性、刺激性或其他問題或併發症，具相當之合理利益/風險比例。
「醫藥上可接受鹽」係指適合醫藥用途之化合物。適用於醫藥之本發明化合物的鹽和溶劑化物形式(例如水合物和鹽類之水合物)為該等其中相對離子或結合的溶劑為醫藥上可接受的。然而，具有非-醫藥上可接受的相對離子或結合溶劑之鹽類和溶劑化物係在本發明的範圍內，例如，用作為製備其他本發明化合物及其鹽類和溶劑化物之中間物。
當本發明化合物為鹼(含有一鹼性基團)時，所欲的鹽形式可藉由任何本項技術中已知的適合方法來製備，包括以酸處理游離鹼。醫藥上可接受的酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽(依托酸鹽)、乙-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、半乳糖二酸鹽(黏酸鹽)、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩醯胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、丙酸鹽、焦麩醯胺酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烯酸鹽、1-羥基-2-萘酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、2-酮戊二酸鹽、4-乙醯胺苯甲酸鹽及4-胺基水楊酸鹽。非醫藥上可接受鹽類，例如三氟乙酸可用於分離本發明化合物中，且係包括在本發明之範圍內。
當本發明化合物為酸(含有酸性基團)時，所欲的鹽形式可藉由任何本項技術中已知的適合方法來製備，包括以鹼處理游離酸。醫藥上可接受的鹼加成鹽之實例包括銨鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽、三甲胺、三乙胺、嗎福啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二環己基胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙胺、雙-(2-羥基乙基)胺、三-(2-羥基乙基)胺、普魯卡因、二苯甲基哌啶、去氫松酯胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁(collidine)、奎寧、喹啉、離胺酸和精胺酸。在一實施例中，醫藥上可接受的鹼加成鹽為鈉鹽。
特定的本發明化合物可與一或多當量的酸形成鹽類(若此化合物含有鹼性基團)。本發明之範圍內包括所有可能的化學計量和非化學計量鹽形式。
本發明亦提供將一本發明化合物之醫藥上可接受鹽轉變成另一本發明化合物之醫藥上可接受鹽。
若鹼性化合物係以鹽分離出，則可藉由任何本項技術中已知的任何適合方法來製備此化合物之對應的游離酸或游離鹼形式。
就本發明化合物之溶劑化物，包括晶體形式之本發明化合物鹽類的溶劑化物，熟習技術者應了解，可形成其中溶劑分子係於結晶期間併入晶體晶格中之醫藥上可接受的溶劑化物。溶劑化物可包括非水性溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或其可包括水作為溶劑，併入晶格中。其中水為溶劑併入晶格中之溶劑化物，典型地係稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有可變水量之組成物。本發明包括所有此等溶劑化物，特別是水合物。
因為本發明化合物係希望用於醫藥組成物中，所以應容易了解，其較佳地各自係以實質上純的形式來提供，例如至少60%純度，更適合地至少75%純度及較佳地至少85%，特別是至少98%純度(%係以重量為基準之重量比)。不純的化合物之製備物可用於製備醫藥組成物中所用之更純的形式。
通用合成方法
本發明化合物可藉由使用下列流程中所說明的合成製程或藉由利用熟習技術之有機化學家的知識來製得。這些流程中所提供的合成，利用適當的前驅物可應用於製造具有各種不同取代基基團之本發明化合物，其適合地(若需要)係經保護，以達到與文中所概述的反應之相容性。隨後去保護(當需要時)，得到一般所揭示性質之化合物。當僅以通式化合物顯示流程時，其為可用於製造本發明化合物之方法的例證。
C6之取代可在置入吡唑基基團之前置入。以6-碘喹唑啉酮進行硫醇之鈀催化偶合可得到硫化物，隨後可將其氧化成碸。以POCl3或SOCl2氯化可得到4-氯喹唑啉。
苯胺/胺可與4-氯-喹唑啉於鹼性或酸性條件下反應，得到4-胺基喹唑啉，其可為最終化合物或用作進一步合成的中間物。
製備某些本發明化合物，另一種選擇，可藉由從6-溴-7-氟喹唑啉-4-醇經由與適合的醇類，於鹼的存在下，以加熱反應來製備，得到適合的6-溴-7-烷氧基喹唑啉-4-醇。隨後氯化及以胺/苯胺置換，得到4-胺基-6-溴-7-烷氧基喹唑啉。這些化合物與硫醇或硫醇化物，在適合的鈀催化劑、配體和鹼之存在下，以加熱進一步反應，得到4-胺基-6-烷基硫基-7-烷氧基喹唑啉。氧化將可得到4-胺基-6-磺醯基-7烷氧基喹唑啉，其可為最終化合物或用作進一步化學反應的中間物。
流程3
製備某些本發明化合物，可從7-氟-6-磺醯基-4-喹唑啉酮來進行。這些中間物的合成係由4-氟-2-胺基苯甲酸之溴化開始，接著以乙酸甲脒於原位縮合。以硫醇進行鈀催化偶合，得到硫化物，隨後將其氧化成碸。
烷氧基機團之氟取代基的取代作用可藉由以適當的醇和丁醇鈉處理來進行。
特定的本發明化合物為6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(為游離鹼)。在另外的實施例中，特定的本發明化合物為6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其鹽。在另外的實施例中，特定的本發明化合物為6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其醫藥上可接受鹽。在另外的實施例中，特定的本發明化合物為晶體形式之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，其特徵 為圖1之PXRD模式。又在另外的實施例中，特定的本發明化合物為晶體形式之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，其特徵為表1之繞射數據。
本發明化合物為RIP2激酶之抑制劑。因此，在一實施例中，本發明係關於抑制RIP2激酶之方法，其包括將細胞與本發明化合物接觸。在另外的實施例中，本發明係關於治療RIP2激酶-媒介的疾病或病症之方法，其係包括將一治療上有效量之本發明化合物投予有此需要的人類。
在另外特別的實施例中，本發明係關於治療RIP2激酶-媒介的疾病或病症之方法，其包括將一治療上有效量之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其鹽，投予有此需要的病患人類。
本發明化合物特別可用於治療RIP2激酶-媒介的疾病或病症，特別是其中抑制RIP2激酶可提供利益之疾病或病症。此等RIP2激酶-媒介的疾病或病症之實例包括葡萄膜炎、介白素-1轉化酵素(ICE，亦稱為凋亡蛋白酶-1)有關的熱症候群(ICE發熱)、皮膚炎、急性肺損傷、第2型糖尿病、關節炎(特別是類風濕性關節炎)、發炎性腸疾病(例如潰瘍性大腸炎和克隆氏症)、早發性發炎性腸疾病、腸外發炎性腸疾病、於回應因心臟手術、器官移植、敗血症和其他損傷所引發的缺血之實體器官中預防缺血性再灌注(特別是腎臟)、肝臟疾病(非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎和自體免疫肝炎)、過敏疾病(例如氣喘)、移植反應(例如移植物對抗宿主病)、自體免疫疾病(例如全身性紅斑性狼瘡和多發性硬化症)及肉芽腫病症(例如結節病、Blau症候群、早發性結節病、韋格納肉芽腫和間質性肺疾病)。
本發明化合物特別可用於治療葡萄膜炎、ICE發熱、Blau症候群、早發性結節病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、韋格納肉芽腫和結節病。治療RIP2激酶-媒介的疾病或病症，或更廣言之，治療免疫媒介的疾病包括(但不限於)過敏疾病、自體免疫疾病、防止移植排斥及類似作用，可使 用本發明化合物作為單一治療，或以雙重或多重組合治療，特別是用於治療難治的病例，例如與其他的抗發炎及/或抗-TNF藥劑組合，其可以如本項技術中鎖所知以治療上有效量來給藥。
本發明化合物可單獨使用或與其他的治療劑組合。根據本發明之組合治療因此係包括投予至少一種本發明化合物，及使用至少一種其他的治療活性劑。較佳地，根據本發明之組合治療係包括投予至少一種本發明化合物，及至少一種其他的治療活性劑。本發明化合物及其他的治療活性劑可以單一的醫藥組成物一起給藥或分開給藥，且當分開給藥時，其可以任何順序同時或先後進行。本發明化合物和其他的治療活性劑之量以及相對的給藥時間將經選擇，以便於達到所欲的組合治療效用。因此，在另一方面，係提供包括本發明化合物與一或多種其他治療活性劑一起之組合物。在另一方面，係提供包括6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其醫藥上可接受鹽，與一或多種其他治療活性劑一起之組合物。
因此在一方面，本發明化合物和包括本發明化合物之醫藥組成物可用於與一或多種其他治療活性劑，例如抗-發炎劑及/或抗-TNF劑組合。
本發明化合物可與皮質類固醇及/或抗-TNF劑組合用以治療Blau症候群、早發型結節病；或與抗-TNF生物製劑組合用以治療克隆氏症；或與5-ASA(美沙拉嗪(mesalamine))或柳氮磺吡啶(sulfasalazine)組合用以治療潰瘍性大腸炎；或與低劑量皮質類固醇及/或甲胺喋呤(methotrexate)組合用以治療韋格納肉芽腫或結節病或間質性肺疾病；或與生物製劑(例如抗-TNF、抗-IL-6等)組合用以治療類風濕性關節炎；或與抗-IL6及/或甲胺喋呤組合用以治療ICE熱。
抗發炎劑之實例包括5-胺基水楊酸和美沙拉嗪製備物、柳氮磺吡啶、羥氯奎寧(hydroxycloroquine)、硫嘌呤(thiopurine)(硫唑嘌呤 (azathioprin)、巰基嘌呤(mercaptopurin))、甲胺喋呤、環磷醯胺、環孢靈素(cyclosporine)、JAK抑制劑(托法替尼(tofacitinib)、皮質類固醇，特別是低劑量皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone)(Deltasone®)和布地奈德(bundesonide)及抗發炎生物製劑例如抗-IL6R mAb(Actemra®(塔西單抗(tocilizumab))、抗-IL6生物製劑、抗-IL1或IL12或IL23生物製劑(優特克單抗(ustekinumab)(Stelara®))、抗-整合素藥劑(那他株單抗(natalizumab)(Tysabri®))、抗-CD20 mAbs(利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)和奧法木單抗(ofatumumab)(Arzerra®))其他的藥劑，例如阿巴西普(abatacept)(Orencia®)、阿那白滯素(anakinra)(Kineret®)和貝利單抗(belimumab)(Benlysta®)、CD4生物製劑及其他細胞激素抑制劑或T-細胞或B-細胞受體或介白素之生物製劑。適合的抗-TNF劑之實例包括抗-TNF生物製劑，例如Enbrel®(依那西普(etanecerpt))、Humira®(阿達木單抗(adalimumab))、Remicade®(英夫利西單抗(infliximab))、Cimzia®(賽妥珠單抗(certolizumab))及Simponi®(戈利木單抗(golimumab))。
其他適合的抗-發炎劑之實例包括5-胺基水楊酸和美沙拉嗪製備物、柳氮磺吡啶、羥氯奎寧、硫嘌呤(硫唑嘌呤、巰基嘌呤)、甲胺喋呤、環磷醯胺、環孢靈素、鈣調磷酸酶(calcineurin)抑制劑(環孢靈素、匹美克洛莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus))、黴酚酸(mycophenolic acid)(CellCept®)、mTOR抑制劑(西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus))、JAK抑制劑(托法替尼)、(Xeljan®))、Syk抑制劑(福他替尼(fostamatinib))、皮質類固醇，特別是低劑量皮質類固醇(例如潑尼松(Deltasone®)和布地奈德)及抗發炎生物製劑例如抗-IL6R mAb(Actemra®(塔西單抗)、抗-IL6生物製劑、抗-IL1(阿那白滯素(Kineret®)、卡那單抗(canakinumab)(Ilaris®)、列洛西普(rilonacept)(Arcalyst®))或IL12或IL23生物製劑(優特克單抗(Stelara®))、抗-IL17生物製劑(塞庫金單抗(secukinumab))、抗-CD22(依帕珠單抗(epratuzumab))、抗-整合素藥劑(那他 珠單抗(natalizumab)(Tysabri®))、維多珠單抗(vedolizumab)(Entyvio®))、抗-IFNa(西法木單抗sifalimumab)、抗-CD20 mAbs(利妥昔單抗(Rituxan®)和奧法木單抗(Arzerra®))及其他藥劑，例如阿巴西普(Orencia®)、阿那白滯素(Kineret®)、卡那單抗(Ilaris®)、列洛西普(Arcalyst®)、塞庫金單抗、依帕珠單抗、西法木單抗和貝利木單抗(belimumab)(Benlysta®)、CD4生物製劑及其他細胞激素抑制劑或T-細胞或B-細胞受體或介白素之生物製劑。適合的抗-TNF劑包括抗-TNF生物製劑例如Enbrel®(依那西普)、Humira®(阿達木單抗)、Remicade®(英夫利西單抗)、Cimzia®(賽妥珠單抗)和Simponi®(戈利木單抗)。本發明亦提供本發明化合物供用於治療。特言之，本發明係提供文中所述之化合物，或其醫藥上可接受鹽，供用於治療。更特言之，本發明係提供6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其醫藥上可接受鹽，供用於治療。
在另外的實施例中，本發明係提供本發明化合物供用於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症。特言之，本發明係提供文中所述之化合物，或其醫藥上可接受鹽供用於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症。
在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療葡萄膜炎、介白素-1轉化酵素有關的熱症候群、皮膚炎、急性肺損傷、第2型糖尿病、關節炎(特別是類風濕性關節炎)、發炎性腸疾病(例如潰瘍性大腸炎和克隆氏症)、早發性發炎性腸疾病、腸外發炎性腸疾病、於回應由心臟手術、器官移植、敗血症和其他損傷所引發的缺血之實體器官中預防缺血性再灌注(特別是腎臟)、肝臟疾病(非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎和自體免疫肝炎)、過敏疾病(例如氣喘)、移植反應(例如移植物對抗宿主病)、自體免疫疾病(例如全身性紅斑性狼瘡和多發性硬化症)及肉芽腫病症(例如結節病、Blau症候群、早發性結節病、韋格納肉芽腫或間質性肺疾病)。
在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療葡萄膜炎。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療介白素-1轉化酵素有關的熱症候群。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療Blau症候群。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療早發性結節病。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療潰瘍性大腸炎。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療克隆氏症。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療早發性發炎性腸疾病。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療腸外發炎性腸疾病。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療韋格納肉芽腫。在另外的實施例中本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，供用於治療結節病。
本發明亦提供本發明化合物於製造醫藥品供用於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症，例如文中所述之各疾病和病症之用途。特言之，本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供治療RIP2激酶媒介的疾病或病症之用途。更特言之，本發明係提供6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供用於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症之用途。
因此，本發明係提供文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品供用於治療具有RIP2激酶所媒介的疾病或病症之有此需要之人類的用途。治療上「有效量」希望係指化合物之量，當投予需要此治療之病患時，如文中所定義，係足以起治療作用。因此，例如治療上有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽為一本發明藥劑之量，當投予一 有此需之病患時，係足以調節、抑制RIP2激酶活性，使得受此活性所媒介的疾病症狀減低、緩解或受阻。相當於此量之一特定化合物之量，依照各種因素，例如特定的化合物(例如特定化合物之效價(pIC50)、效用(EC50)和生物半衰期)、疾病症狀及其嚴重性、需要此治療之病患的身份(例如年齡、體型和重量)可不同，但然而可由熟習本項技術者例行來決定。同樣，化合物之治療期效和給藥時段(劑量間之時段和給劑時間選擇，例如餐前/餐中/餐後)將根據需要治療之哺乳動物的身份、特定化合物及其性質(例如藥物動力學特性)、疾病或病症及其嚴重度和特定的組成物及所用的方法可不同，但然而可由熟習本項技術者來決定。
「治療」希望係指至少減輕病患的疾病或病症。用於減輕疾病或病症之治療方法包括以任何習用上可接受的方式使用本發明中之化合物，例如用於防止、延緩、預防、治療或治癒一媒介的疾病或病症。使用本發明化合物特別易於治療之特定的疾病或病症係描述於本文中。
本發明化合物可以任何適合的給藥路徑來投予，包括全身性給藥和局部給藥二者。全身性給藥包括口服給藥、非經腸給藥、經皮給藥、直腸給藥和以吸入給藥。非經腸給藥係指腸道以外、經皮或以吸入的給藥路徑，且其典型地係藉由注射或輸注。非經腸給藥包括靜脈內、肌肉內和皮下注射或輸注。吸入係指投予至病患的肺部，無論係經由嘴巴或經由鼻通道。局部給藥包括塗敷在皮膚上。
本發明化合物可投予一次或根據給劑療法來給藥，其中係於一段給予的時期以不同的時間間隔投予許多劑量。例如劑量可每天投予一、二、三或四次。劑量可投予至達到所欲的治療效用為止或無限期地維持所欲的治療效用。本發明化合物之適合的給劑療法係依照該化合物的藥物動力學性質，例如吸收性、分布性和半衰期而定，其可由熟習技術者來決定。此外，適合的給劑療法，包括給予此療法的效期，就本發明化合物而言係依照所欲治療的疾病或病症、疾病或病症的嚴重度、所欲治療病患 的年齡和生理狀況、所欲治療病患的醫療史、同時治療之性質、所欲的治療效用及類似因素，在熟習技術者之專業和知識內而定。熟習技術者進一步應了解，此給劑療法在得到個別病患的反應或於一段時間後當個別的病患需要改變時，可能需要調整。
對用於治療而言，本發明化合物一般(但非必要)係在投予病患前調配成醫藥組成物。因此，本發明亦關於包括本發明化合物及一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。
在一實施例中，係提供包括6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其醫藥上可接受鹽及一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。在另外的實施例中，提供包括6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(為游離鹼)及一或多種醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。在另外的實施例中，係提供包括其特徵為圖1之PXRD模式之晶體形式的6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺及一或多種醫藥上可接受賦形劑的醫藥組成物。本發明之醫藥組成物可以大量形式來製備和包裝，其中可提取一有效量之本發明化合物及然後，例如以散劑、糖漿及注射溶液給予病患。另一種選擇，本發明之醫藥組成物可單位劑形來製備和包裝。就口服施用，例如可投予一或多個錠劑或膠囊。一劑量的醫藥組成物含有至少一治療上有效量之本發明化合物。當製備成單位劑型時，此醫藥組成物可含有從1mg至1000mg的本發明化合物。
如文中所提供，含有1mg至1000mg本發明化合物的單位劑型(醫藥組成物)可每天投予一、二、三或四次，較佳地每天一、二或三次，及更佳地每天一或二次，以達到治療RIP2媒介的疾病或病症之作用。
本發明之醫藥組成物典型地係含有一種本發明化合物。然而，在特定的實施例中，本發明之醫藥組成物係含有一種以上的本發明化 合物。此外，本發明之醫藥組成物可視需要進一步包括一或多種另外的醫藥活性化合物。
如文中所用，「醫藥上可接受賦形劑」係指涉及賦予組成物形體或堅實度之物質、組成物或媒劑。當混合時，各賦形劑必須與其他醫藥組成物的成份相容，使其在投予病患時而得以避免實質上降低本發明化合物之效力的相互作用力以及可能造成醫藥組成物為醫藥上不可接受之相互作用力。此外，各賦形劑當然必須具夠高的純度使其為醫藥上可接受的。
本發明化合物和醫藥上可接受一或多種賦形劑典型地將調配成適合以所欲給藥路徑投予病患之劑型。習用的劑型包括該等適合(1)口服給藥，例如錠劑、膠囊、囊片、片劑、口含錠、散劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、袋劑、藥包；(2)非經腸給藥，例如無菌溶液、懸浮液、重建用之散劑；(3)經皮給藥，例如透皮貼片；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧和溶液；及(6)局部給藥，例如乳霜、軟膏、乳液、溶液、糊漿、糖漿、泡沫和凝膠。
適合的醫藥上可接受賦形劑將依所選的特定劑型而變。此外，適合的醫藥上可接受賦形劑可依照其在組成物中的特定功能做選擇。例如，特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生均勻的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其幫助產生安定的劑型之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其一旦投予病患後，幫助攜帶或承載化合物或本發明化合物從一器官或身體的一部分至另一器官或身體的部分之能力作選擇。特定的醫藥上可接受賦形劑可就其增進病患依從性之能力作選擇。
適合的醫藥上可接受賦形劑包括下列類型之賦形劑：稀釋劑、填充劑、結著劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、成粒劑、塗膜劑、濕潤劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、風味遮蔽劑、調 色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、界面活性劑和緩衝劑。熟習技術者應了解，特定的醫藥上可接受賦形劑可用作一種以上的功能，並且可依照存在調配物中的賦形劑之多寡及存在醫藥組成物中的其他成份，用作另外的功能。
熟習技術者具有本項技術之知識及技術，使其能選擇供本發明使用之適量的合適醫藥上可接受賦形劑。此外，有許多描述醫藥上可接受賦形劑並且可用於選擇適合的醫藥上可接受賦形劑之資源供熟習技術者使用。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(高爾出版有限公司)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(美國醫藥學會及醫藥出版社)。
本發明之醫藥組合物係使用熟習本項技術者已知之技術和方法所製備。某些本項技術中常用的方法係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences(麥可出版公司)中。
在一方面，本發明係關於固體口服劑型，例如(但不限於)錠劑或膠囊，其係包含一有效量之本發明化合物及一稀釋劑或填充劑。適合的稀釋劑和填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫鈣。口服固體劑型可進一步包括一結著劑。適合的結著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、關華豆膠、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型可進一步包括一崩解劑。適合的崩解劑包括：交鏈聚乙烯吡咯烷酮、澱粉甘醇酸鈉、交鏈羧甲基纖維素、藻酸和羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型可進一步包括一潤滑劑。適合的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。
圖1係顯示晶體形式之6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(游離鹼)的X-光粉末繞射(PXRD)圖。
圖2係顯示以化合物6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺預先給劑大鼠，接著給予L18-MDP後，所得到之大鼠全血樣本中組合的IL8細胞激素反應。
實例
下列實例係說明本發明。這些實例並不希望限制本發明之範圍，而是提供熟習技術者製備和使用本發明化合物、組成物和方法之指南。在描述本發明之特定實施例時，熟習技術者應了解，在不悖離本發明的精神和範圍下，可做各種改變和修改。
本發明亦包括各種本發明化合物的氘化形式。與碳原子相連結的各可用的氫原子可獨立地經氘原子置換。熟習本項技術者應知道如何合成本發明化合物之氘化形式。
文中所描述的中間物和最終化合物之名稱係使用來自Advanced Chemistry Development,Inc.,110 Yonge Street,14th Floor,Toronto,Ontario,Canada,M5C 1T4(http：//www.acdlabs.com/)之ACD/Name Pro V6.02軟體命名程式或來自CambridgeSoft.100 CambridgePark Drive,Cambridge,MA 02140 USA(www.cambridgesoft.com)之ChemBioDraw Ultra一部份的ChemDraw,Struct=Name Pro 12.0命名程式所產生。
在下列實驗說明中，可能使用下列縮寫：
製備1 6-(第三丁基磺醯基)-7-氟喹唑啉-4-醇
步驟1：將6-(第三丁基硫基)-7-氟喹唑啉-4-醇：將6-溴-7-氟喹唑啉-4-醇(69g,285mmol)、肆(三苯基膦)-鈀(0)(20g,17mmol)和碳酸鈉(60g,570mmol)之混合物於DMF(1L)中攪拌，同時通入氮氣5分鐘。加入2-甲基丙-2-硫醇(64ml,570mmol)並將反應混合物於回流冷凝器下於100℃加熱6小時。將反應冷卻並經由玻璃過濾紙過濾，及然後緩慢地倒入1500mL攪拌中的水。將生成的紅色沉澱過濾並以200mL EtOAc濕磨。將固體過濾及隨後以110mL己烷、150mL的90：10己烷：EtOAc清洗，得到6-(第三丁基硫基)-7-氟喹唑啉-4-醇(44.5g,61.9% yield)為黃褐色固體。LC/MS：M+H=253.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.23-12.72(m,1 H),8.24(d,J=8.1Hz,1 H),8.19(s,1 H),7.58(d,J=9.6Hz,1 H),1.28(s,9 H).
步驟2：6-(第三丁基磺醯基)-7-氟喹唑啉-4-醇：將6-(第三丁基硫基)-7-氟喹唑啉-4-醇(45g,124mmol)和過硫酸氫鉀(oxone)(191g,311mmol)於乙酸乙酯(1220ml)、甲醇(1220ml)和水(1220ml)中之懸浮液於25℃攪拌4h，另再加入25g(總計2.8 eq)的oxone。將反應混合物以頂置式攪拌器攪拌12h。將反應過濾，並將濾液緩慢地以飽和的碳酸氫鈉水溶液鹼化，然後以固體碳酸氫鈉鹼化至pH~7.5。以另外1.25L的EtOAc，接著500mL EtOAc萃取混合物。將組合的有機層以鹽水清洗，然後以MgSO4乾燥，過濾及於真空濃縮。以200mL EtOAc濕磨將小量的雜質移除。將所欲的 6-(第三丁基磺醯基)-7-氟喹唑啉-4-醇(33.2g,94%產率)過濾出為黃色固體。LC/MS：M+H=285.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.48-13.03(m,br.s,1 H),8.47(d,J=7.8Hz,1 H),8.32(s,1 H),7.73(d,J=11.1Hz,1 H),1.17-1.40(s,9 H).
製備2 6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺
於6-(第三丁基磺醯基)-7-氟喹唑啉-4-醇(4.14g,14.56mmol)之乙腈(42.7ml)溶液中加入POCl3(2.036ml,21.84mmol)和DIEA(3.81ml,21.84mmol)。將反應於80℃加熱至隔夜歷時16h。加入另外的POCl3(500uL)並將反應於80℃攪拌18h。經由LCMS觀察到完全轉變成氯化物。加入4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.942g,17.47mmol)並將反應於80℃攪拌1h。將沉澱過濾，以乙腈清洗並乾燥，得到6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺，鹽酸鹽(4.15g,9.93mmol,68.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.10-9.44(m,1 H)8.88(br.s.,1 H)7.94(d,J=10.36Hz,1 H)2.23(s,3 H)1.82(s,3 H)1.24-1.45(m,9 H). MS(m\z)378(M+H)+.
實例1 6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺
將6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺，鹽酸鹽(300mg,0.73mmol)、2-甲氧基乙醇(5.7ml,73mmol)和KOtBu(410mg,3.6mmol)之混合物90℃攪拌4d。將反應濃縮至乾，乾載入矽膠並經由層析純化(ISCO-Rf,0-25%甲醇(帶有1% NH4OH)/乙酸乙酯，得到6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(230mg,0.531mmol,73.2%產率)為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.19(s,1 H),10.36(s,1 H),8.99(s,1 H),8.45(s,1 H),7.34(s,1 H),4.26-4.42(m,2 H),3.73(t,J=4.4Hz,2 H),3.34(s,3 H),2.18(s,3 H),1.74(s,3 H),1.33(s,9 H). MS(m/z)434.
實例2 6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺
步驟1：6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺：於6-(第三丁基磺醯基)-7-氟喹唑啉-4-醇(5.50g,19.35mmol)之乙腈(48ml)懸浮液中加入POCl3(2.70ml,29.0mmol)和TEA(4.0ml,29mmol)。將反應於80℃攪拌至隔夜。將4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(2.58g,23.2 mmol)加到溶液中，並將反應混合物於80℃持續攪拌1h。有固體開始沉澱出。讓反應混合物冷卻至室溫。過濾固體並以冷乙腈清洗。將固體真空乾燥，得到6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺，鹽酸鹽(4.91g,11.86mmol,61.3%產率)。(M+H)+ 378.2.
步驟2：6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺：將乙醇鈉(24ml,65.6mmol,21%溶於EtOH)和6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺，鹽酸鹽(4.80g,11.60mmol)混合，並將此懸浮液於80℃加熱2小時。讓反應混合物冷卻至室溫。蒸發EtOH，並將殘餘物溶於25ml的水。加入1N HCl將溶液中和至pH~9。有淡黃色的固體沉澱出。將固體過濾，以水清洗並於真空烘箱中乾燥至隔夜，得到6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺(3.90g,9.67mmol,83%產率)。(M+H)+ 404.1；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=12.20(s,1 H),10.36(s,1 H),8.99(s,1 H),8.46(s,1 H),7.30(s,1 H),4.13-4.34(m,2 H),2.18(s,3 H),1.74(s,3 H),1.40(t,J=6.9Hz,3 H),1.33ppm(s,9 H).
將6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺之樣本(120g)懸浮於EtOH(2000ml)，然後加熱至70℃。另再加入EtOH(2000ml)並將生成的混合物加熱回流。大部份的固體溶於溶劑中。將熱懸浮液過濾並將此溶液倒入12L的冷水。將此混合物攪拌約60min，然後將其放置隔夜使浴溫升至RT。以過濾將淡黃色的沉澱分離出並於真空烘箱中乾燥，得到105.9g(261mmol,88%回收率)之晶體6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，其特徵為圖1之PXRD模式，及表1中之繞射數據。
於Rigaku Desktop X光繞射儀，Miniflex II型，序號DD02652上，使用Scintillator NaI(TI)偵測器進行PXRD分析。採集條件包括：CuKα照射(λ=1.54059Å)，發生器電壓：30kV，發生器電流：15mA，開始角度： 3.0°2θ，結束角度：40.0°2θ，步距：0.04°2θ，每步時間：0.5秒。樣本係使用零背景技術(正面輔助)所製備。
實例3 6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-丙氧基喹唑啉-4-胺
將6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺(1.5g,3.97mmol)、丙-1-醇(17.85ml,238mmol)和KOtBu(2.230g,19.87mmol)之混合物於90℃加熱21h。將反應倒入乙醚溶液-變成混濁-無沉澱。將混合物以檸檬酸中和並以EtOAc(1x)和2-MeTHF(1x)萃取。將組合的有機層以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾，得到粗產物，將其經由HPLC純化(10-50% ACN/水，0.1% TFA)。將含產物之溶離份置於EtOAc及飽和的碳酸氫鈉間分溶，以鹽水清洗，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾。將生成的殘餘物以EtOAc濕磨並過濾，得到6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-丙氧基喹唑啉-4-胺(280mg,0.671mmol,16.87%產率)為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.19(s,1 H)10.36(s,1 H)8.99(s,1 H)8.45(s,1 H)7.29(s,1 H)4.17(t,J=6.19Hz,2 H)2.18(s,3 H)1.76-1.84(m,2 H) 1.74(s,3 H)1.26-1.37(m,9 H)1.07(t,J=7.45Hz,3 H). MS(m/z)418.3(M+H)+
實例4 6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺
於(四氫呋喃-2-基)甲醇(148mg,1.45mmol)之DMF(1mL)溶液中加入KOtBu(163mg,1.45mmol)。將溶液於室溫攪拌5min。然後加入6-(第三丁基磺醯基)-7-氯-N-(4,5-二甲基-1H吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(30mg,0.076mmol)並將反應混合物於80℃攪拌至隔夜。於真空中移除大部份的DMF。將粗產物藉由biotage管柱純化(0至16% MeOH/DCM)，得到6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺(40mg,0.084mmol,35%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.19(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H),8.99(s,1H),8.45(s,1H),7.34(s,1H),4.21(m,3H),3.77-3.87(m,1H),3.65-3.76(m,1H),2.18(s,3H),2.00(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.75(s,3H),1.32(s,9H). MS(m/z)460.
醫藥組成物 實例A
使用習用的方法並如下調配，製備錠劑：成份 每錠之量
實例B
使用習用的方法並如下調配，製備膠囊：
生物分析：
進行一螢光偏極化結合分析，藉由與螢光標定的ATP競爭配體之競爭，用以定量新穎的試驗化合物在RIPK2之ATP結合袋中之相互作用。從桿狀病毒表現系統中純化全長的FLAG His標記之RIPK2並以二倍視KD之最終分析濃度來使用。螢光標定的配體(5-({[2-({[3-({4-[(5-羥基-2-甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基}胺基)苯基]羰基}胺基)乙基]胺基}羰基)-2-(6-羥基-3-側氧基-3H--9-基)苯甲酸，係如WO2011/120025中所述製備)係以5nM之最終分析濃度來使用。酵素和配體二者係於50mM HEPES pH7.5,150mM NaCl,10mM MgCl2,1mM DTT和1mM CHAPS之溶液中製備。試驗化合物係於100% DMSO中所製備並將100nL分配至多孔盤之個別的孔槽中。接著，將5ul RIPK2以二倍的最終分析濃度加到試驗化合物中，並於rt培養10min。培養後，於各反應中以二倍的最終分析濃度加入5ul的螢光標 定配體溶液，並於rt培養至少10min。最後，將樣本置於能測量螢光偏極化之儀器上判讀。試驗化合物抑制作用係以內部分析對照之抑制百分比(%)來表示。
就濃度/劑量反應實驗，係將正常化的數據擬合並使用習用的技術測定pIC50。將pIC50平均用以測定最少2個實驗之平均值。
持續的試驗，就實例1(7.5)和實例3(8.1)化合物所提出的平均pIC50產生些微變化。
FLAG His標記的RIPK2製備物：
全長的人類RIPK2(受體相互作用絲胺酸-落胺酸激酶2)cDNA係購自Invitrogen公司(Carlsbad,California,USA,Clone ID：IOH6368,RIPK2-pENTR 221)。根據Invitrogen公司所描述的方法，將Gateway® LR選殖用於位點-專一性重組RIPK2下游至包含在目標載體pDEST8-FLAG-His6內之N-端FLAG-6His。使用Cellfectin®(Invitrogen)，根據製造商的方法，轉染至草地夜蛾(Spodoptera frugiperda(Sf9))昆蟲細胞。
Sf9細胞係於Excell 420(SAFC Biosciences,Lenexa,Kansas,US；Andover,Hampshire UK)生長培養基中於27℃，80rpm之震盪燒瓶中生長，直到有足夠量接種生物反應器。將細胞置於50公升的運作量的生物反應器中(Applikon,Foster City,California,US；Schiedam,Netherlands)於27℃，30%溶氧和60-140rpm的擾動速率，直到達到所需的量，約3.7xe6個細胞/mL之細胞濃度。以12.7之感染複數(MOI)用桿狀病毒感染細胞。培 養係持續43小時表現期。藉由離心以2500g使用Viafuge(Carr)連續離心以80公升/小時之流速，將感染的細胞從生長培養基中移出。將細胞團塊立即冷凍及隨後用於純化。
純化程序I：將9.83 x 105昆蟲細胞再懸浮於1.4L溶離緩衝液(50mM Tris(pH 8.0),150mM NaCl,0.5mM NaF,0.1% Triton X-100,1mL/公升蛋白酶抑制劑混合物組III(可得自EMD Group；CalBiochem/Merck Biosciences,Gibbstown,New Jersey,US；Damstadt,Germany)並以杜恩斯云漿器於冰上處理。然後將懸浮液於4℃以47,900g離心2h，使其澄清。將溶離液從不溶的團塊中傾析出並以16cm/h線性流速載入55mL FLAG-M2親和管柱上(2.6 x 10.4cm)，該管柱已以10個管柱體積的緩衝液A(50mM Tris(pH 8.0),150mM NaCl,0.5mM NaF,1mL/litre Protease Inhibitor Cocktail Set III)預平衡。然後以15個管柱體積的緩衝液A清洗管柱，並以6個管柱體積的緩衝液B(緩衝液A+150μg/mL 3X FLAG胜肽)以57cm/h線性流速溶離。將經SDS-PAGE鑑別含相關蛋白之溶離份，使用10kDa MWCO SnakeSkin打摺透析管，以5L的緩衝液A(不含有蛋白酶抑制劑混合物)透析至隔夜，從製備物移除3X FLAG胜肽。此純化法產生11.3mg的總蛋白，其中以凝膠密度測量掃描，RIPK2係以40%純度存在，並以胜肽質量指紋確認身份。製備物中主要的汙染蛋白經辨識為低分子量降解的RIPK2碎片。
純化程序II：將100g細胞(10公升的發酵量)冷凍，解凍，及再懸浮於1L解離緩衝液(50mM Tris HCL pH7.5,250mM NaCl,0.1mM TCEP,3ml蛋白酶抑制劑混合物)並以高壓均質以10,000psi解離一次(Avestin)。然後將懸浮液於4℃以35,000g離心45分鐘。以離心收及上清液並以經緩衝液A(50mM Tris HCL pH7.5,250mM NaCl,0.1mM TCEP)預平衡的5ml抗-FLAG-M2樹脂培養。於4℃蛋白結合1小時後，將樹脂包埋入25ml拋棄式管柱中。將各管柱以25ml緩衝液A清洗並以10ml(緩衝液A+200ug/ml Flag胜肽)溶離。將組合溶離液濃縮成1ml並施用於superdex 200(16/60)尺寸排除管柱。根據SDS-PAGE分析結果收集含全長RIPK2之溶離份。此純化法產生36mg/L 80%純度的RIPK2蛋白，並以胜肽質量指紋確認身份。
生物分析：
進行一胞壁醯二肽(MDP)-刺激的人類全血細胞激素產生分析，用以評估新穎試驗化合物之細胞效價和效用。將由健康的人類自願者得來之肝素化血液(160μL)分配至多孔盤的孔槽。將試驗化合物溶於100% DMSO並以無鈣和鎂之D-PBS稀釋，製備10x操作儲存溶液。將20微升的稀釋試驗溶液加到每個孔槽中並將多孔盤置於盤式震盪器(500rpm)，於濕化的培養器中培養30min(37℃,5% CO2)。製備無菌、無內毒素含1% DMSO的10x之MDP操作儲存液。將20微升的MDP儲存液加到每個孔槽中(最終濃度=100ng/mL)，用以刺激RIP2激酶-依賴的細胞激素產生。所有孔槽中DMSO的最終濃度為0.1%(v/v)。將多孔盤另再培養6hr(如上所註記)。然後加入另外100μL的D-PBS(Dulbecco’s磷酸-緩衝食鹽水)/孔，將多孔盤離心，並收集上清液。使用市售的免疫分析(MesoScale Discovery)定量上清液中TNFα量。試驗化合物抑制作用係以內部分析對照之百分比抑制(%)來表示。就濃度/劑量反應實驗，係將正常化的數據擬合並使用習用技術測定pIC50。將pIC50平均用以測定最少2個實驗之平均值。
生物活體內分析-抑制誘發的發炎反應
RIP2抑制劑的效用亦可於嚙齒類中於活體內評估。於小鼠中以腹膜內(i.p.)或靜脈內(i.v.)投予L18-MDP已顯示經由活化訊號NOD2傳遞路徑，誘發一發炎反應(Rosenweig,H.L.，等人2008.Journal of Leukocyte Biology 84：529-536)。使用習用的技術，藉由測量血清及/或腹腔沖洗液中一或多種細胞激素的量(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)或藉由測量進入腹腔之中性粒細胞流(當L18-MDP係以i.p.給劑時)，監測經L18-MDP治療的大鼠中發炎反應的程度。在經治療的大鼠中，抑制L18-MDP誘發的發炎反應可藉由口服預先給予試驗化合物來顯現，然後使用習用技術測量和比較血清中一或多種細胞激素量(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)，用以控制經治療動物。
例如，以0、0.04、0.4及4mg/kg之劑量的實例2化合物6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺，預先給劑大鼠，接著在預先給劑後，給予L18-MDP(50μg/大鼠)0.25h/min。於此研究中，在從大鼠採集的全血液樣本中IL8細胞激素之量係使用抗體為基準的偵測來測量(Meso-Scale Discovery platform)。IL8細胞激素反應係以相對於經媒劑處理大鼠中所觀察到的反應表現，各劑量的平均反應所計算，且係如圖2所述為平均值±平均值的標準差(n=8之大鼠/組)。
生物活體內分析-兔心臟楔形製備物
將重量2.2-3kg之雌性兔以肝素使其抗凝血並以戊巴比妥(pentobarbital)(50mg/kg,i.v.)麻醉。經由左胸開胸術打開胸腔，並將心臟摘除及置於由冷的(4℃)正常台氏溶液(normal Tyrode’s solution)所組成的心臟停搏溶液中。從左心室切下尺寸約1.5cm寬及2-3cm長的透壁楔。
將楔狀組織經由左前下行動脈或旋動脈插入導管，並以心臟停搏溶液灌注。然後將製備物置於小的組織浴中並以台氏溶液由動脈灌注(T：35.7±0.1℃，灌注壓：30-45mmHg)。讓心室楔於組織液中平衡，直到電 穩定，通常1小時。將製備物以1000至2000毫秒的基礎循環時間(BCL)，使用雙極銀電極絕緣(但尖端除外)，並施用於心內膜表面，進行刺激。
使用置於浸浴製備物之台式溶液中的胞外銀/氯化銀電極，從心外膜至心內膜表面1.0至1.5cm，沿著相同的向量作為跨膜記錄(Epi："+"極)，記錄所有實驗的跨壁心電圖(ECG)。在ECG上，穿越肌層的再極化分佈(TDR)係以T波(Tp-e)之末端和高峰間的間隔來定義。QT間隔係定義為從QRS開始至穿越等電線之T波的最後下坡點的時間。QRS、QT和Tp-e期間係測量10個循環並將每次處理平均。將整個動物群族每次處理的數據平均，並與平均的對照值相比較。
等張收縮力產生(%ICF)係測量10個循環並將每次處理平均。將整個動物群族每次處理的數據平均，並與平均的對照值相比較。
各試驗化合物係於100% DMSO中以30mM的儲存液濃度所製備。將化合物稀釋至台氏緩衝液中試驗的最高濃度(含有mM：129 NaCl,4 KCl,0.9 NaH2PO4,20 NaHCO3,1.8 CaCl2,0.5 MgSO4及5.5葡萄糖，pH 7.4當以95% O2和5% CO2緩衝時)，從其隨後製備連續稀釋液。
各試驗化合物係以從1-30μM之4個濃度作測試。在楔形製備物以正常台氏溶液灌注及以1000毫秒的BCL刺激1小時後，刺激頻率降低至2000毫秒的BCL歷時5分鐘的穩定期，之後記錄基線ECG和等張收縮(ICF)。然後讓製備物回到1000毫秒的BCL並以含試驗化合物的台氏溶液灌注。就各試驗化合物濃度，係將楔形製備物以1000毫秒的BCL灌注20分鐘，接著以2000毫秒的BCL灌注5分鐘，在此期間記錄ECG和ICF。於兔心臟楔形製備物中評估實例2化合物(6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺)。四個來自楔形製備物之主要的讀數包括QT延長、尖端扭轉型室性心動過速(torsadogenicity)(衍生自QT之TdP得分，Tp-e及早期後除極)、脈衝傳導(QRS-相關)及收縮性，其係如表2中所示。
使用一計分系統來評估化合物使用分離的兔左心室楔形製備物之對於相對TdP風險的風險：QT間隔之分數，p-e/QT比率。TdP得分係藉由首先將QT間隔及Tp-e/QT比率轉變為與基線相比的%變化來產生。將這些值以下列系統為基準，分派一TdP得分：<-5%=-1，-5%至10%=0，10%至20%=1，20%至30%=2，>30%=3。總得分系統範圍在BCL=2000ms時為-2至14。
QT=QT間隔，Tp-e=穿越肌層離散，ICF=收縮性。
激酶組選擇性(Kinome Selectivity)
實例2化合物(6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺)之激酶組選擇性(如Reaction Biology Corporation,One Great Valley Parkway,Malvern,PA,USA,19355,http：//www.reactionbiology.com所進行)係經由對337個成員之激酶組的活體外定性來測定。驗證濃度1μM之實例2化合物以>70%抑制了337種試驗激酶中的1種及以>50%抑制了337種試驗激酶中的4種。參考文獻：WO2011/120025、WO2011/120026、WO2011/123609、WO2011/140442、WO2012/021580、WO2012/122011、WO2013/025958。

Claims (11)

  1. 一種具有下式之化合物：
    Figure TWI630203B_C0001
    Figure TWI630203B_C0002
    或
    Figure TWI630203B_C0003
    或其醫藥上可接受鹽。
  2. 一種化合物或其醫藥上可接受鹽，其中該化合物為6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其為6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受鹽，係供用於治療。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受鹽，係供用於治療RIP2激酶媒介的疾病或病症。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中該疾病或病症係選自葡萄膜炎、介白素-1轉化酵素有關的熱症候群、皮膚炎、急性肺損傷、第2型糖尿病、關節炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、早發性發炎性腸疾病、腸外發炎性腸疾病、預防實體器官移植中缺血性再灌注損傷、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自體免疫肝炎、氣喘、移植物對抗宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、結節病、Blau症候群、早發性結節病、韋格納肉芽腫及間質性肺疾病。
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中該疾病或病症係選自葡萄膜炎、介白素-1轉化酵素有關的熱症候群、Blau症候群、早發性結節病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、韋格納肉芽腫、類風濕性關節炎及結節病。
  8. 一種醫藥組成物，係包括6-(第三丁基磺醯基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-乙氧基喹唑啉-4-胺或其醫藥上可接受鹽，以及一或多種醫藥上可接受賦形劑。
  9. 一種如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受鹽於製造醫藥品之用途，該醫藥品供治療RIP2激酶媒介的疾病或病症。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該疾病或病症係選自葡萄膜炎、介白素-1轉化酵素有關的熱症候群、皮膚炎、急性肺損傷、第2型糖尿病、關節炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、早發性發炎性腸疾病、腸外發炎性腸疾病、預防實體器官移植中缺血性再灌注損傷、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自體免疫肝炎、氣喘、移植物對抗宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、結節病、Blau症候群、早發性結節病、韋格納肉芽腫及間質性肺疾病。
  11. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該疾病或病症係選自葡萄膜炎、介白素-1轉化酵素有關的熱症候群、Blau症候群、早發性結節病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、韋格納肉芽腫、類風濕性關節炎及結節病。
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