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JP2003520855A - 化学的化合物 - Google Patents

化学的化合物

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Publication number
JP2003520855A
JP2003520855A JP2001555058A JP2001555058A JP2003520855A JP 2003520855 A JP2003520855 A JP 2003520855A JP 2001555058 A JP2001555058 A JP 2001555058A JP 2001555058 A JP2001555058 A JP 2001555058A JP 2003520855 A JP2003520855 A JP 2003520855A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
formula
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001555058A
Other languages
English (en)
Inventor
モートロック，アンドリュー・オースチン
ユング，フレデリック・エンリ
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2003520855A publication Critical patent/JP2003520855A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 式(I)[式中、R5は少なくとも１個の窒素原子を含有する場合により置換された６員の芳香環であり、R1、R2、R3、R4は独立して、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、C1-3アルキルスルファニル、-N(OH)R7-[ここで、R7は水素、またはC1-3アルキルである]またはR9X1-[ここで、X1は直接結合、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10C(O)-、-C(O)NR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-、または-NR14-(ここで、R10、R11、R12、R13及びR14はそれぞれ独立して、水素、C1 -3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)を表し、R9は水素、場合により置換されたヒドロカルビル、場合により置換されたヘテロサイクリルまたは場合により置換されたアルコキシである]から選択され、但しR2またはR3の少なくとも一方は水素以外である]の化合物またはその塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。これらの化合物は、オーロラ２キナーゼの阻害剤である。従って、これらの化合物及び、これらを含有する医薬組成物は、癌、特にオーロラ２がアップレギュレーションしている結腸直腸癌または乳癌などの増殖性疾患の処置方法で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、特定の疾患、特に増殖性疾患(たとえば癌)の処置において有用な新
規キノリン誘導体、それらの製造プロセス並びに活性成分としてこれらを含有す
る医薬組成物に関する。
【０００２】 癌(及び他の高増殖性疾患)は、異常細胞増殖を特徴とする。細胞増殖の正常調
節の欠損は、細胞周期を通じて進行を制御する細胞経路の遺伝子損傷の結果とし
て発生することが多いようである。
【０００３】 真核生物では、細胞周期は主としてタンパク質リン酸化の定序カスケードによ
って制御されている。このカスケードで重要な役割を果たすプロテインキナーゼ
の幾つかのファミリーについては、現在、同定されている。これらのキナーゼ類
の多くの活性は、正常組織と比較したときにヒト腫瘍中では高くなっている。こ
れは、(たとえば遺伝子増殖の結果として)タンパク質の発現レベルが高くなるこ
とによって、またはコアクチベーター若しくは抑制性タンパク質の発現での変化
によって起きることがある。
【０００４】 これらの細胞周期レギュレーターの中でも最初に同定され、最も広く研究され
たものは、サイクリン依存性キナーゼ(またはCDK)類であった。特定の時間にお
ける特定のCDKの活性は、細胞周期を通じて開始及び調整進行(coordinated pro
gress)のいずれにとっても絶対不可欠である。たとえばCDK4タンパク質は、網膜
芽細胞腫遺伝子産生物pRbをリン酸化することにより細胞周期(G0-G1-S移行)への
エントリを制御するようである。これは、pRbから転写因子E2Fの放出を刺激し、
次いでS期へのエントリに必要な遺伝子の転写を増進させるように作用する。CDK
4の触媒活性は、パートナータンパク質のサイクリンD(Cyclin D)へ結合するこ
とによって刺激される。癌と細胞周期との間が直接的に結びついているという最
初の証明の一つは、多くのヒト腫瘍においてサイクリンD1遺伝子が増幅され、サ
イクリンDタンパク質が増加し(従って、CDK4の活性が増加し)たという知見から
得られた(Sherr、1996年、Science 274巻：1672〜1677頁；Pines、1995年、Sem
inars in Cancer Biology ６巻：63〜72頁)。他の研究[Lodaら、1997年、Na
ture Medicine 3(2)：231〜234頁；Gemmaら、1996年、International Journa
l of Cancer 68(5)：605〜11頁；Elledgeら、1996年、Trends in Cell Bi
ology 6巻；388〜392頁]から、CDK機能の負のレギュレーターがヒト腫瘍におい
て頻繁にダウン・レギュレーションまたは削除されて、これらのキナーゼの活性
化を不適切にしていることが知見された。
【０００５】 近年、CDKファミリーとは構造的に異なるプロテインキナーゼ類が同定され、
これは細胞周期の調節に重要な役割を果たし且つ腫瘍形成でも重要であるらしい
。これらの例としては、ドロソフィラ・オーロラ(Drosophila aurora)及びサッ
カロミセス・セレビシエ(S.cerevisiae)Ip11タンパク質の新規に同定されたヒト
相同体が挙げられる。アミノ酸配列レベルで相同性が高いドロソフィラ・オーロ
ラ及びサッカロミセス・セレビシエIp11は、セリン/トレオニンタンパク質キナ
ーゼをコードする。オーロラ及びIp11のいずれもが、有糸核分裂、中心体機能、
紡錘体の形成及び娘細胞への適切な染色体分離/分離を通じて細胞周期のG2期か
らの移行制御に関与することが知られている。オーロラ１及びオーロラ２と名付
けられたこれらの遺伝子の二種のヒト相同体は、細胞周期調節化タンパク質キナ
ーゼをコードする。これらは、G2/M期の境目(オーロラ2)及びその有糸分裂(オー
ロラ1)でキナーゼ活性及び発現のピークを示す。幾つかの観察から、癌における
ヒト・オーロラ・タンパク質、特にオーロラ２の関与が示されている。このオー
ロラ２遺伝子は、染色体20q13、乳房及び結腸腫瘍のいずれをも含むヒト腫瘍で
頻繁に増殖する領域に位置している。オーロラ２ DNAが増幅して、オーロラ２
ｍＲＮＡが原発性ヒト結腸直腸癌の50%を超えて過剰発現するので、オーロラ２
はこのアンプリコンの主要なターゲット遺伝子かもしれない。これらの腫瘍では
、隣接する正常組織と比較してオーロラ２タンパク質レベルは非常に高いようで
ある。さらに、ヒトオーロラ２をもつ齧歯類線維芽細胞のトランスフェクション
では、形質転換を導き、軟寒天で成長し、ヌードマウスで腫瘍を形成する能力を
与える[Bischoffら、1998年、The EMBO Journal．17(11)：3052〜3065頁]。他
の研究[Zhouら、1998年、Nature Genetics．20(2)：189〜93頁]からは、オーロ
ラ２の人為的過剰発現が中心体数の増加及び異数性の増加を引き起こすことが判
明した。
【０００６】 重要なことだが、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンス・オリゴヌクレオチド処理に
よるオーロラ２発現及び機能の停止(PCT国際公開第WO97/22702号及び同第WO99/3
7788号)によって、細胞周期のG2/M期での細胞周期が抑制され、これらの腫瘍細
胞系で抗増殖作用を発揮することも示された。（たとえば）タキソール（paclit
axel）などの微小管結合薬によって紡錘体のアセンブリが壊れて生じたG2/M停止
から、例えばEGFレセプターなどの阻害とは異なった様子で腫瘍細胞でのアポト
ーシスが誘導される[Kottkeら、1999年、Journal of Biological Chemistry
274巻、(22号)15927〜15936頁、Blagosklonnyらによるレビュー、1999年、Int
ernational Journal of Cancer、83巻：151〜156頁]。このことは、オーロラ
2の機能を阻害すると抗増殖性作用があり、ヒト腫瘍及び他の高増殖性疾患の処
置に有用であるかもしれないアポトーシス誘導効果があろうことを示している。
【０００７】 PCT国際公開第WO99/35132号では、プロテインチロシンキナーゼの阻害で使用
するために、特定の複素環誘導体が提案されてきた。 本出願人は、オーロラ２キナーゼの作用を阻害し、且つ癌などの増殖性疾患、
特にオーロラ２キナーゼが活性であることが公知の結腸直腸または乳癌などの疾
患での処置に有用である、一連の化合物を知見した。
【０００８】 本発明は、式(I)：
【０００９】
【化２０】
【００１０】 [式中、R5は、少なくとも１個の窒素原子を含有する場合により置換された６員
の芳香環であり、 R1、R2、R3、R4は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、C1-3アルキルスルファニル、
-N(OH)R7-(ここで、R7は水素またはC1-3アルキルである)またはR9X1-[ここで、X 1 は直接結合、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10C(O)-、
-C(O)NR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-または-NR14(ここで、R10、R11、R12、R13及
びR14はそれぞれ独立して、水素、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルまた
はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)を表し、R9は水素、場合により置換され
たヒドロカルビル、場合により置換されたヘテロサイクリルまたは場合により置
換されたアルコキシである]から独立して選択され； 但しR2またはR3の少なくとも一方は水素以外のものである]の化合物またはそ
の塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。
【００１１】 本明細書において、単独または接尾辞として使用する場合には、「アルキル」
なる用語は、直鎖、分岐構造を包含する。他に記載しない限り、これらの基は、
10個以下、好ましくは６個以下、より好ましくは４個以下の炭素原子を含むこと
ができる。同様に、「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語は、たとえば２
〜10個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖または分岐構造
を指すものとする。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルな
どの環式部分は、同様の性質であるが、少なくとも３個の炭素原子をもつ。「ア
ルコキシ」などの用語は、当業界で理解されるようなアルキル基を含む。
【００１２】 「ハロ」なる用語としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられ
る。アリール基としては、芳香族炭素環基、たとえばフェニル及びナフチルが挙
げられる。「ヘテロサイクリル」なる用語としては、その少なくとも１個が酸素
、硫黄または窒素などのヘテロ原子である、たとえば４〜20個、好適には５〜８
個の環原子を含有する、芳香族または非芳香族環が挙げられる。かかる基の例と
しては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル
、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが挙げられる。非芳香族ヘテロサイクリ
ル基の例としては、モルホリノ、ピペリジノ、アゼチジン、テトラヒドロフリル
、テトラヒドロピリジルが挙げられる。二環式環の場合には、これらは芳香族及
び非芳香族部分を含むことができる。
【００１３】 「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族的性質を持つ上記のような基を指すも
のとする。「アラルキル」なる用語は、ベンジルなどのアリール置換アルキル基
を指すものとする。
【００１４】 本明細書中で使用する他の表現としては、炭素と水素原子とを含む任意構造を
指す「ヒドロカルビル」が挙げられる。この部分は飽和であっても不飽和であっ
てもよい。たとえばこれらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
ラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニル、また
はこれらの組合せであってもよい。
【００１５】 かかる組合せの例としては、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロ
アルケニル若しくはシクロアルキニルで置換されたアルキル、アルケニルまたは
アルキニル、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシで
置換されたアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルが挙げられるが、他のものも予
想される。
【００１６】 特に、ヒドロカルビル基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル
が挙げられる。
【００１７】 「官能基」なる用語は、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、=CR78R79、C(O)xR77 、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、=NOR77、-NR77C(O)x R78、-NR77CONR78R79、-N=CR78R79、S(O)yNR78R79または-NR77S(O)yR78[ここでR 77 、R78及びR79は独立して、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、場合
により置換されたヘテロサイクリルまたは場合により置換されたアルコキシから
選択されるか、あるいはR78及びR79は一緒になって、さらに酸素、窒素、S、S(O
)またはS(O)2などのヘテロ原子を場合により含有する場合により置換された環を
形成し、ここでｘは１または２の整数であり、ｙは０であるか１〜３の整数であ
る]などの反応性置換基を指すものとする。
【００１８】 ヒドロカルビル、ヘテロサイクリルまたはアルコキシ基R77、R78及びR79並び
にR78及びR79によって形成された環の好適な任意の置換基としては、ハロ、パー
ハロアルキル、たとえばトリフルオロメチル、メルカプト、チオアルキル、ヒド
ロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルケニルオキシ、アル
キニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ(ここで、このアリール
基はハロ、ニトロ、またはヒドロキシにより置換されていてもよい)、シアノ、
ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキルアミノ、オキシイミノまたはS(O)yR 90 (ここで、ｙは上記定義通りであり、R90はアルキルなどのヒドロカルビル基で
ある)が挙げられる。
【００１９】 特に、ヒドロカルビル、ヘテロサイクリルまたはアルコキシ基R77、R78及びR7 9 の任意の置換基としては、ハロ、パーハロアルキル、たとえばトリフルオロメ
チル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコ
キシ、アリールオキシ(ここで、このアリール基はハロ、ニトロ、またはヒドロ
キシにより置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ
-アルキルアミノ、オキシイミノまたはS(O)yR90(ここで、ｙは上記定義通りであ
り、R90はアルキルなどのヒドロカルビル基である)が挙げられる。
【００２０】 式(I)の特定の化合物はキラル中心を含んでもよく、本発明は、その全てのエ
ナンチオマー形、並びにラセミ混合物を含有するその混合物を包含する。 特に、R9は、水素または、上記定義の官能基から選択される一つ以上の基によ
り場合により置換されたアルキル基であるか、あるいはアルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク
ロアルキニルであり、これらのどれもが上記定義の官能基で置換されていてもよ
く、且つ任意のアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル基も、場合によりアルキル、アルケニルまたはアルキニル
などのヒドロカルビルで置換されていてもよい。
【００２１】 たとえば、R9は、以下の22種類の基： 1) 水素または、非置換であってもよく若しくは一つ以上の官能基で置換され
ていてもよいC1-5アルキル； 2) -RaX2C(O)R15｛式中、X2は-O-または-NR16-[式中、R16は水素、または官
能基で場合により置換されたアルキルを表す]を表し、R15はC1-3アルキル、-NR1 7 R18または-OR19[式中、R17、R18及びR19は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水素、または官能基で場合により置換されたアルキルを表す]を表す｝； 3) -RbX3R20｛式中、X3は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR21C
(O)s-、-C(O)NR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-または-NR25-[式中、R21、R22、R23
、R24及びR25はそれぞれ独立して水素、または官能基で場合により置換されたア
ルキルを表し、ｓは１または２である]を表し、R20は水素、ヒドロカルビル(本
明細書中の定義通り)または飽和複素環基を表し、ここで前記ヒドロカルビルま
たは複素環基は場合により一つ以上の官能基により置換されていてもよく、前記
複素環基はさらにヒドロカルビル基で置換されていてもよい｝； 4) -RcX4Rc'X5R26｛式中、X4及びX5は同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR27C(O)s-、-C(O)xNR28-、-S
O2NR29-、-NR30SO2-または-NR31-[式中、R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ
独立して水素、または官能基で場合により置換されたアルキルを表し、ｓは１ま
たは２である]であり、R26は水素、または官能基で場合により置換されたアルキ
ルを表す｝； 5) R32｛式中、R32はC3-6シクロアルキルまたは(炭素若しくは窒素を介して
結合した)飽和複素環であり、ここでシクロアルキルまたは複素環基は一つ以上
の官能基によって、またはそのヒドロカルビル若しくはヘテロサイクリル基が一
つ以上の官能基によって場合により置換されていてもよいヒドロカルビル若しく
はヘテロサイクリル基によって置換されていてもよい｝； 6) -RdR32(式中、R32は上記定義通りである)； 7) -ReR32(式中、R32は上記定義通りである)； 8) -RfR32(式中、R32は上記定義通りである)； 9) R33｛式中、R33はピリドン基、アリール基または、O、N及びSから選択さ
れた１〜３個のヘテロ原子をもつ(炭素または窒素を介して結合した)芳香族複素
環基を表し、ここでピリドン、アリールまたは芳香族複素環基は、一つ以上の官
能基により、または一つ以上の官能基若しくはヘテロサイクリル基により場合に
より置換されたヒドロカルビル基により、または一つ以上の官能基若しくはヒド
ロカルビル基により場合により置換されたヘテロサイクリル基により置換されて
いてもよい｝； 10) -RgR33(式中、R33は上記定義通りである)； 11) -RhR33(式中、R33は上記定義通りである)； 12) -RiR33(式中、R33は上記定義通りである)； 13) -RjX6R33｛式中、X6は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR38C(O)-、-
C(O)NR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-または-NR42-[式中、R38、R39、R40、R41及び
R42はそれぞれ独立して水素、または官能基で場合により置換されたアルキルを
表す]を表し、R37は上記定義通りである｝； 14) -RkX7R33｛式中、X7は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR43 C(O)-、-C(O)NR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-または-NR47-[式中、R43、R44、R45
、R46及びR47はそれぞれ独立して水素、または官能基で場合により置換されたア
ルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 15) -RmX8R33｛式中、X8は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR48 C(O)-、-C(O)NR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-または-NR52-[式中、R48、R49、R50
、R51及びR52はそれぞれ独立して水素、水素、または官能基で場合により置換さ
れたアルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 16) -RnX9Rn'R33｛式中、X9は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-N
R53C(O)-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-または-NR57-[式中、R53、R54、R 55 、R56及びR57はそれぞれ独立して水素、水素、または官能基で場合により置換
されたアルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 17) -RpX9-Rp'R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝； 18) 非置換であってもよく、または一つ以上の官能基により置換されていて
もよいC2-5アルケニル； 19) 非置換であってもよく、または一つ以上の官能基により置換されていて
もよいC2-5アルキニル； 20) -RtX9Rt'R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝； 21) -RuX9Ru'R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝；及び 22) -RvR58(Rv')q(X9)rR59｛式中、X9は上記定義通りであり、ｑは０または
１であり、ｒは０または１であり、R58はC1-3アルキレン基または二価のシクロ
アルキル若しくは複素環基から選択される環式基であり、ここでC1-3アルキレン
基は一つ以上の官能基により置換されていてもよく、ここで環式基は一つ以上の
官能基によりまたは、一つ以上の官能基若しくはヘテロサイクリル基により場合
により置換されたヒドロカルビル基により、または一つ以上の官能基若しくはヒ
ドロカルビル基により場合により置換されたヘテロサイクリル基により置換され
ていてもよく、R59は水素、C1-3アルキルまたは、シクロアルキル若しくは複素
環基から選択される環式基であり、ここでC1-3アルキレン基は一つ以上の官能基
により置換されていてもよく、ここで環式基は一つ以上の官能基により、または
一つ以上の官能基若しくはヘテロサイクリル基により場合により置換されたヒド
ロカルビル基により、または一つ以上の官能基若しくはヒドロカルビル基により
場合により置換されたヘテロサイクリル基により置換されていてもよく； ここで、Ra、Rb、Rb'、Rc、Rc'、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn'、Rp、Rp'、Rt'、Ru'、Rv 及びRv'は独立して、一つ以上の官能基により場合により置換されたC1-8アルキ
レン基から選択され； Re、Rh、Rk及びRtは独立して、一つ以上の官能基により場合により置換されたC2 -8 アルケニレン基から選択され；及び Rf、Ri、Rm及びRuは独立して、一つ以上の官能基により場合により置換されたC2 -8 アルキニレン基から選択される｝ の一つから選択される。
【００２２】 たとえば、R9は、以下の22種類の基： 1) 水素または、非置換であってもよく若しくはヒドロキシ、オキシラニル、
フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノから選択される一つ以上の基で置換されて
いてもよいC1-5アルキル(C1-3アルキル及びトリフルオロメチルを含む)； 2) -RaX2C(O)R15｛式中、X2は-O-、または-NR16-[式中、R16は水素、C1-3ア
ルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルである]を表し、R15はC1-3アルキル、
-NR17R18または-OR19[式中、R17、R18及びR19は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ水素、C1-5アルキル、ヒドロキシC1-5アルキルまたはC1-3アルコキシC2 -3 アルキルを表す]を表す｝； 3) -RbX3R20｛式中、X3は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR21C
(O)s-、-C(O)NR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-または-NR25-[式中、R21、R22、R23
、R24及びR25はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル
またはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、ｓは１または２である]を表し、R20 は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは、O、S及びNから独立して選択さ
れる１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基を表し、ここでC1-6ア
ルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、C1-4ア
ルキルアミノ、C1-4アルカノイルジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルチオ、C 1-4 アルコキシから選択される１、２または３個の置換基を保持してもよく、こ
こで環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、
C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4 アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、
C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アル
キルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキル
アミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシ及び基-(-O-)f(
Rb')gD[式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、ＤはC3-6シクロ
アルキル基、アリール基または、O、S及びNから独立して選択された１〜２個の
ヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和の複素環基から選択される環式基であり、ここ
で環式基はハロ若しくはC1-4アルキルから選択される一つ以上の置換基を保持し
てもよい]から選択される１または２個の置換基を保持してもよい｝； 4) -RcX4Rc'X5R26｛式中、X4及びX5は同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27C(O)s-、-C(O)xNR28-、-SO2NR29-、
-NR30SO2-または-NR31-[式中、R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ独立して
水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表し、ｓは１または２
である]であり、R26は水素、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキルまたはC1-3 アルコキシC2-3アルキルを表す｝； 5) R32｛式中、R32は、O、S及びNから独立して選択された１〜２個のヘテロ
原子をもつ(炭素または窒素を介して結合した)４〜６員のシクロアルキルまたは
飽和複素環であり、ここでシクロアルキルまたは複素環はオキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノC1-4アルキ
ル、シクロプロピル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカ
ルボニル、カルボキサミド、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1- 4 アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、ジ(C 1-4 アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1- 4 アルキル)アミノC1-4アルコキシニトロ、アミノ、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロ
キシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、-C(O)NR38R39、-NR40C(O)R 41 (式中、R38、R39、R40及びR41は同一または異なっていてもよく、それぞれ水
素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキル
を表す)及び基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D(式中、ｆは０または１であり、ｇは
０または１であり、Dは、C3-6シクロアルキル、アリールまたはO、S及びNから独
立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和または不飽和の複
素環基から選択される環式基であり、ここで環式基はハロ及びC1-4アルキルから
選択される一つ以上の置換基を保持してもよい)から選択される１または２個の
置換基を保持してもよい｝； 6) -RdR32(式中、R32は上記定義通りである)； 7) -ReR32(式中、R32は上記定義通りである)； 8) -RfR32(式中、R32は上記定義通りである)； 9) R33｛式中、R33はピリドン基、フェニル基または、O、N及びSから選択さ
れた１〜３個のヘテロ原子をもつ(炭素または窒素を介して結合した)５〜６員の
芳香族複素環基を表し、ここでピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、ヒ
ドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒ
ドロキシアルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ヒドロキシ
アルコキシ、オキソ、シアノC1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルキルスル
ホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1 -4 アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1 -4 アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4 アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、シアノ、-C(O
)NR38R39、-NR40C(O)R41[式中、R38、R39、R40及びR41は同一または異なってい
てもよく、それぞれ水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキルまたはC1-3ア
ルコキシC2-3アルキルを表す]及び基-(-O-)f(C1-4アルキル)gD環[式中、fは０ま
たは１であり、ｇは０または１であり、環Dは、C3-6シクロアルキル、アリール
または、O、S及びNから独立して選択された１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６
員の飽和または不飽和の複素環基から選択される環式基であり、ここで環式基は
ハロ及びC1-4アルキルから選択される一つ以上の置換基を保持してもよい]から
選択される５個以下の置換基を保持してもよい｝； 10) -RgR33(式中、R33は上記定義通りである)； 11) -RhR33(式中、R33は上記定義通りである)； 12) -RiR33(式中、R33は上記定義通りである)； 13) -RjX6R33｛式中、X6は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR38 C(O)-、-C(O)NR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-または-NR42-[式中、R38、R39、R40
、R41及びR42はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキル
またはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝
； 14) -RkX7R33｛式中、X7は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43C(O)-、-C
(O)NR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-または-NR47-[式中、R43、R44、R45、R46及びR 47 はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキルまたはC1-3 アルコキシC2-3アルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 15) -RmX8R33｛式中、X8は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48C(O)-、-C
(O)NR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-または-NR52-[式中、R48、R49、R50、R51及びR 52 はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキルまたはC1-3 アルコキシC2-3アルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 16) -RnX9Xn'R33｛式中、X9は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53C(O)-
、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-または-NR57-[式中、R53、R54、R55、R56
及びR57はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル、ヒドロキシC1-3アルキルまた
はC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 17) -RpX9-Rp1R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝； 18) 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1-4ア
ルキルアミノ、N,N-ジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N-C1-4アルキ
ルアミノスルホニル及びN,N-ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択される
一つ以上の基により置換されていてもよいC2-5アルケニル； 19) 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、C1-4ア
ルキルアミノ、N,N-ジ(C1-4アルキル)アミノ、アミノスルホニル、N-C1-4アルキ
ルアミノスルホニル及びN,N-ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択される
一つ以上の基により置換されていてもよいC2-5アルキニル； 20) -RtX9Rt'R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝ 21) -RuX9Ru'R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝ 22) -RvX58(Rv')q(X9)rR59｛式中、X9は上記定義通りであり、ｑは０または
１であり、ｒは０または１であり、R58はC1-3アルキレン基または、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチレン、シクロヘキシレン若しくは、O、S及び
Nから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基
から選択される環式基であり、ここでC1-3アルキレン基はオキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ及びC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持しても
よく、ここで環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノア
ルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコ
キシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカル
ボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、
C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4 アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシ及び基
-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D[式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であ
り、環ＤはC3-6シクロアルキル、アリールまたはO、S及びNから独立して選択さ
れた１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和または不飽和複素環基から選択
される環式基であり、この環式基はハロ及びC1-4アルキルから選択される一つ以
上の置換基を保持してもよい]から選択される１または２個の置換基を保持して
もよく、R59は水素、C1-3アルキルまたは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル及び、O、S及びNから独立して選択される１〜２
個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、こ
こでC1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルコキシから選択
される１または２個の置換基を保持してもよく、ここで環式基は、オキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキ
シアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスル
ホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4ア
ルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ
(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C 1-4 アルキル)アミノC1-4アルコキシ及び基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D[式中、ｆ
は０または１であり、ｇは０または１であり、環Dは、C3-6シクロアルキル、ア
リールまたは、O、S及びNから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ
５〜６員の飽和または不飽和複素環基から選択される環式基であり、ここで環式
基はハロ及びC1-4アルキルから選択される一つ以上の置換基を保持してもよい]
から選択される１または２個の置換基を保持してもよい｝； ここで、Ra、Rb、Rb'、Rc、Rc'、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn'、Rp、Rp'、Rt'、Ru'、Rv 及びRv'は独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択された一つ以上の
置換基により場合により置換されたC1-8アルキレン基から選択され； Re、Rh、Rk及びRtは独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一
つ以上の置換基により場合により置換されたC2-8アルケニレン基から選択され； 及びRtはさらに結合であってもよく；及び Rf、Ri、Rm及びRuは独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一
つ以上の置換基により場合により置換されたC2-8アルキニレン基から選択される
｝ の一つから選択される。
【００２３】 たとえば、R1、R2、R3、R4は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、C1-3アルキル、-NR7R8(ここで、R7及びR8は同一または異なっていても
よく、それぞれ水素またはC1-3アルキルを表す)または-X1R9[ここで、X1は直接
結合、-O-、-CH2-、-OCO-、カルボニル、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11 -、-SO2NR12-、-NR13SO2-または-NR14-(ここで、R10、R11、R12、R13及びR14は
それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表
す)から選択され、及びR9は、以下の基： 1') 水素または、非置換であってもよいか若しくは、ヒドロキシ、フルオロ
若しくはアミノから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1-5アルキ
ル； 2') C1-5アルキルX2C(O)R15[式中、X2は-O-、または-NR16-(式中、R15は水素
、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルである)を表し、R5はC1-3ア
ルキル、-NR17R18または-OR19(式中、R17、R18及びR19は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す
)を表す]； 3') C1-5アルキルX3R20[式中、X3は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO
-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-または-NR25-(式中、R21、R22、R23、R24及
びR25はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキ
ルを表す)を表し、R20は水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
または、O、S及びNから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６
員の飽和複素環基を表し、ここでC1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ及びC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持してもよく
、ここで環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロ
キシアルキル及びC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持し
てもよい]； 4') C1-5アルキルX4C1-5アルキルX5R26[式中、X4及びX5は同一または異なっ
ていてもよく、それぞれ-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR2 9 -、-NR30SO2-または-NR31-(式中、R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ独立
して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)であり、R26 は水素またはC1-3アルキルを表す]； 5') R32[式中、R32は、O、S及びNから独立して選択された１〜２個のヘテロ
原子をもつ(炭素または窒素を介して結合した)５〜６員の飽和複素環であり、こ
こで複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシ
アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル及びC1-4アルキルスル
ホニルC1-4アルキルから選択される１または２個の置換基を保持してもよい]； 6') C1-5アルキルR32(式中、R32は上記(5')の定義通りである)； 7') C2-5アルケニルR32(式中、R32は上記(5')の定義通りである)； 8') C2-5アルキニルR32(式中、R32は上記(5')の定義通りである)； 9') R33[式中、R33はピリドン基、フェニル基または、O、N及びSから選択さ
れた１〜３個のヘテロ原子をもつ(炭素または窒素を介して結合した)５〜６員の
芳香族複素環基を表し、ここでピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシ
アルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ヒドロキシアルコキ
シ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、-CONR34R35、及び-NR36COR37(
式中、R34、R35、R36及びR37は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、
C1-4アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)から選択される５個以
下の置換基を利用可能な炭素原子上に保持してもよい]； 10') C1-5アルキルR33(式中、R33は上記(9')の定義通りである)； 11') C2-5アルケニルR33(式中、R33は上記(9')の定義通りである)； 12') C2-5アルキニルR33(式中、R33は上記(9')の定義通りである)； 13') C1-5アルキルX6R33[式中、X6は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CO
NR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-または-NR42-(式中、R38、R39、R40、R41及びR42
はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表
す)を表し、R33は上記定義通りである]； 14') C2-5アルケニルX7R33[式中、X7は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-
CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-または-NR47-(式中、R43、R44、R45、R46及びR4 7 はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを
表す)を表し、R33は上記定義通りである]； 15') C2-5アルキニルX8R33[式中、X8は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-
C(O)NR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-または-NR52-(式中、R48、R49、R50、R51及び
R52はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキル
を表す)を表し、R33は上記定義通りである]； 16') C1-3アルキルX9C1-3アルキルR33[式中、X9は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-
NR53CO-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-または-NR57-(式中、R53、R54、R5 5 、R56及びR57はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2- 3 アルキルを表す)を表し、R33は上記定義通りである]；及び 17') C1-3アルキルX9C1-3アルキルR32[式中、X9及びR32は上記(5')定義通り
である] の一つから選択される]の他の基から選択され、但し、R2またはR3の少なくとも
一方は水素以外のものである。
【００２４】 好ましくはR1は水素である。好適にはR4は水素または、小さな置換基、たとえ
ばハロ、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ、たとえばメトキシである。 好ましくは、R1及びR4は両方とも水素である。
【００２５】 好ましい態様では、少なくとも一つの基R2またはR3、好ましくはR3は、少なく
とも３個、好ましくは少なくとも４個の場合により置換された炭素原子または酸
素、窒素若しくは硫黄などのヘテロ原子の鎖を含む。最も好ましくは、鎖は、溶
解性を助長する極性基で置換されている。
【００２６】 好適には、R3は基X1R9である。 この場合、好ましくはX1は酸素であり、R9はX1に直接隣接するメチレン基を含
む。好ましくは、橋架アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基Ra、Rb、
Rb'、Rc、Rc'、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn'、Rp、Rp'、Rt'、Ru'、Rv、Rv'、Re、Rh、R k 、Rt、Rf、Ri、Rm及びRuが存在する場合、少なくとも一つのそのような基は置
換基、特にヒドロキシ置換基を含む。
【００２７】 特にR9は上記式(1)、(3)、(6)または(10)の基から選択され、好ましくは上記
基(1)または(10)から選択される。特別な基R9は上記基(1)のものであり、特にア
ルキル、たとえばメチルまたはハロ置換アルキル、あるいは上記基(10)のもので
ある。好適な一態様では、R2またはR3の少なくとも一方は基OC1-5アルキルR33で
あり、R33は複素環式環、たとえばN-結合モルホリン環、たとえば3-モルホリノ
プロポキシである。
【００２８】 R3の他の好ましい基は、上記式(3)の基、特に式中、X3がNR25であるようなも
のである。 好適にはR2は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキル、
-NR7R8(式中、R7及びR8は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはC1- 3 アルキルを表す)または基-X1R9から選択される。R2に関する-X1R9の好適な例と
しては、R3に関して上記列記のものが挙げられる。
【００２９】 R2またはR3の他の例としては、メトキシまたは3,3,3-トリフルオロエトキシが
挙げられる。 好適には、R5は場合により置換されたピリジンまたは場合により置換されたピ
リミジンであり、好ましくは場合により置換されたピリミジンである。
【００３０】 最も好ましくは、R5は置換ピリジンまたは置換ピリミジン基である。好適には
少なくとも一つの置換基は、環R5上のパラ位に配置されている。従って好適な基
R5としては、式の化合物が挙げられる。最も好ましくは、R5は置換ピリジンまた
は置換ピリミジン基である。好適には、少なくとも一つの置換基が環R5上のパラ
位に配置されている。従って、好適な基R5は、式：
【００３１】
【化２１】
【００３２】 [式中、R80は置換基であり、特にR80は、少なくとも４個の原子の鎖の大きな置
換基、特に下記定義の式(II)、(f)または式(VI)の基であり、R81は水素または置
換基であり、特に小さな置換基、たとえばハロ、C1-4アルコキシ、たとえばメト
キシ、またはエトキシ、シアノまたはトリフルオロメチル、またはフェニルであ
る]の化合物が挙げられる。
【００３３】 前記ピリジンまたはピリミジン基R5の好適な置換基としては、上記定義の官能
基；上記定義の１つ以上の官能基で場合により置換されたヒドロカルビル；１つ
以上の官能基またはヒドロカルビル基で場合により置換されたヘテロサイクリル
、ここで前記ヒドロカルビル基は上記定義の官能基または複素環基で置換されて
いてもよい；官能基または、官能基で場合により置換された複素環基で場合によ
り置換されたアルコキシが挙げられる。
【００３４】 特に、R5は、ハロ、C1-4アルキル、場合により置換されたC1-6アルコキシ、C1 -4 アルコキシメチル、ジ(C1-4アルコキシ)メチル、C1-4アルカノイル、トリフル
オロメチル、シアノ、アミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、フェニル基、
ベンジル基または、O、S及びNから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を
もつ５〜６員の複素環から選択された一つ以上の基で置換されており；ここで、
この複素環基は芳香族または非芳香族であってもよく且つ(環炭素または窒素原
子を介して結合した)飽和または(環炭素原子を介して結合した)不飽和であって
もよく、ここでフェニル、ベンジルまたは複素環基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、
C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル
、シアノ、アミノ、ニトロ、C2-4アルカノイル、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4 アルコキシカルボニル、C1-4アルキルスルファニル、C1-4アルキルスルフィニル
、C1-4アルキルスルホニル、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-
ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、アミノスルホニル、N-C1-4アルキルアミノスル
ホニル、N,N-ジ(C1-4アルキル)アミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミ
ノ並びにモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ニルイミダゾリジニル及びピラゾリジニルから選択される飽和複素環基から選択
される５個以下の置換基を一つ以上の環炭素原子上に保持してもよく、ここで飽
和複素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ
、C1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及び
C1-4アルコキシカルボニルから選択される１または２個の置換基を保持してもよ
い。
【００３５】 R5の他の置換基としては、カルボキサミド、カルボキシ及びベンゾイルが挙げ
られる。 好適には、R5は、鎖を形成する炭素またはヘテロ原子であってもよい少なくと
も４個の原子をもつ少なくとも一つの基で置換されている。かかる置換基の特別
な例としては、場合により置換されたアルコキシがある。このアルコキシ基の好
適な置換基としては、R77、R78及びR79に関して上記したものが挙げられる。
【００３６】 R5のさらに特別な置換基は、式(II)：
【００３７】
【化２２】
【００３８】 [式中q'は０、１、２、３または４であり、 s'は０または１であり、 X12はC(O)またはS(O2)であり、好ましくはC(O)であり、 R70は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、N-C1-6ア
ルキルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、ヒドロキシC2-6アルコキシ、C1-6
アルコキシC2-6アルコキシ、アミノC2-6アルコキシ、N-C1-6アルキルアミノC2-6 アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノC2-6アルコキシまたはC3-7シクロアル
キルであるか、または R70は式(III)：
【００３９】
【化２３】
【００４０】 であり、ここでＪはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、 Ｋは結合、オキシ、イミノ、N-(C1-6アルキル)イミノ、オキシC1-6アルキレン
、イミノC1-6アルキレン、N-(C1-6アルキル)イミノC1-6アルキレン、-NHC(O)-、
-SO2NH-、-NHSO2-または-NHC(O)-C1-6アルキレン-であり、 R70基の中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、
ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、アミノ
、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、-O-(C1-3アルキル)-O-、C1-6ア
ルキルS(O)n-(ここで、ｎは０〜２である)、N-C1-6アルキルアミノ、N,N-(C1-6
アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、N-C1-6アルキルカルバモイル、
N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C2-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキ
シ、C1-6アルカノイルアミノ、N-C1-6アルキルスルファモイル、N,N-(C1-6アル
キル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ及びC1-6アルキルスルホ
ニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、好適にはオキソからも選択される一つ以上の基
により場合により置換されていてもよく、または R70基の中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、
式(IV)：
【００４１】
【化２４】
【００４２】 [式中、A1はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、N-C1-6アル
キルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、N-C1-6アルキルカルバモイルまたはN,N-(C1-6アルキル)2
カルバモイルであり、ｐは１〜６であり、B1は結合、オキシ、イミノ、N-(C1-6
アルキル)イミノまたは-NHC(O)-であり、但し、B1が結合または-NHC(O)-でない
限り、ｐは２以上である]の一つ以上の基で場合により置換されていてもよく、
または R70基の中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、
式(V)：
【００４３】
【化２５】
【００４４】 [式中、D1はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、E1は結
合、C1-6アルキレン、オキシC1-6アルキレン、オキシ、イミノ、N-(C1-6アルキ
ル)イミノ、イミノC1-6アルキレン、N-(C1-6アルキル)-イミノC1-6アルキレン、
C1-6アルキレン-オキシC1-6アルキレン、C1-6アルキレン-イミノ-C1-6アルキレ
ン、C1-6アルキレン-N-(C1-6アルキル)-イミノ-C1-6アルキレン、-NHC(O)-、-NH
SO2-、-SO2NH-、または-NHC(O)-C1-6アルキレンである]の一つ以上の基で場合に
より置換されていてもよく、及び R4上の置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル
基は、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボキシ、C1-6ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、N-C1-6アルキルカルバモイル、N-(C1-6ア
ルキル)2カルバモイル、C2-6アルカノイル、アミノ、N-C1-6アルキルアミノ及び
N,N-(C1-6アルキル)2アミノから選択される一つ以上の基で場合により置換され
ていてもよく、及び R70基の中の任意のC3-7シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基は、一つま
たは二つのオキソまたはチオキソ置換基で場合により置換されていてもよく、及
び 炭素に結合したCH3基または２個の炭素原子に結合したCH2基を含む上記定義の
どのR70基も、前記それぞれのCH2またはCH3基の上に、ヒドロキシ、アミノ、C1- 6 アルコキシ、N-C1-6アルキルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ及びヘテロサ
イクリルから選択される置換基を場合により保持することができ；及び R99は、水素または基C(O)R70(ここでR70は、上記定義通りである)であり、好
ましくは水素である]の基である。
【００４５】 さらに別の例としては、R70は、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニル
、たとえばシクロヘキセニル、またはアリールで場合により置換されたアルケニ
ル、たとえばスチリル、あるいはシクロアルケニルで置換されたアルキル、たと
えばシクロヘキセニルエチルであることができる。
【００４６】 好適には、ｑ’が０であるとき、R70はヒドロキシ以外のものである。 好ましくはs'は０である。 式(II)の基は、式(IIA)：
【００４７】
【化２６】
【００４８】 [式中、s'、q'及びR70は上記定義通りである]の基であるのが好ましい。 式(II)または(IIA)の置換基の好ましい例は、式中、q'が０であるものである
。
【００４９】 R70に関するヘテロサイクリル基の例としては、ピリジル、メチルジオキシフ
ェニル、フリル、ピロリル、チオフェン、キノリル、イソキノリル、チアゾリル
、チアジアゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、ジ
オキサン、テトラヒドロフリル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラ
ン、インドリル、インダニル、ピロリジン、またはイソキサゾリルが挙げられる
。
【００５０】 式(II)の基R70の特定例はフェニルである。好ましくはR70は、ハロ置換フェニ
ルであり、2-クロロ-4-フルオロフェニルが特に好ましい例である。 より好適には、R5は基-X10(CH2)p'-X11R100または-X13R100により置換されて
おり、ここで式中、p'は１〜３であり、X10及びX11は独立して、結合、-O-、-S-
またはNR101から選択され、ここでR101は水素またはC1-3アルキルであり、但しX 10 またはX11の一方が結合であり；X13は-O-、-S-またはNR102-であり、ここでR1 02 は水素またはC1-4アルキルであり、R100は水素または場合により置換されたヒ
ドロカルビル若しくは場合により置換されたヘテロサイクリルである。ヒドロカ
ルビル及びヘテロサイクリル基R100の好適な任意の置換基としては、上記定義の
官能基が挙げられる。好ましい基R100は、上記定義のR70の定義に包含されるヒ
ドロカルビルまたはヘテロサイクリル基である。X10またはX11の一方は結合以外
のものであるのが好ましい。
【００５１】 この点におけるR70の特定例としては、場合により置換されたフェニル、特に
モノ若しくはジ-ハロフェニルまたは場合により置換されたピリジル、たとえば
ニトロピリジルが挙げられる。
【００５２】 R5のもう１つの好ましい置換基は、式(VI)：
【００５３】
【化２７】
【００５４】 [式中、R71及びR72は独立して水素またはC1-4アルキルから選択されるか、R71と
R72は一緒になって結合を形成し、R73は基OR74、NR75R76(ここで、R74、R75及び
R76は独立して場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合により置換され
た複素環基から選択され、R75とR76はこれらが結合している窒素原子と一緒にな
って、さらにヘテロ原子を含み得る芳香族または非芳香族置換基をさらに形成す
ることができる)である]の基である。
【００５５】 ヒドロカルビルまたは複素環基R74、R75及びR76の好適な任意の置換基として
は、上記定義の官能基が挙げられる。複素環基R74、R75及びR76はさらにヒドロ
カルビル基で置換されていてもよい。
【００５６】 特に、式(VI)中のR71及びR72は水素である。 R73の特定例は、基OR74(式中、R74はC1-4アルキルである)である。 R73のさらなる例は、基NR75R76(式中、R75またはR76の一方は水素以外のもの
であり、他方は場合により置換されたC1-6アルキル、場合により置換されたアリ
ールまたは場合により置換されたヘテロサイクリルである)である。
【００５７】 特にR75またはR76の一方は水素であり、他方は、トリフルオロメチル、C1-3ア
ルコキシ(たとえばメトキシ)、シアノ、チオC1-4アルキル(たとえばメチルチオ)
で場合により置換されたC1-6アルキルまたは、ヒドロカルビルで場合により置換
されたヘテロサイクリル、たとえばC1-4アルキル(たとえばメチル)で場合により
置換されたインダン、フランである。
【００５８】 もう１つの態様では、R75またはR76の一方は水素であり、他方は、場合により
置換された複素環基(たとえばピリジン)、またはハロ、ニトロ、アルキル(たと
えばメチル)、若しくはアルコキシ(たとえばメトキシ)から選択される一つ以上
の基で場合により置換されたフェニル基である。
【００５９】 R5の他の好適な置換基は、式(VII)：
【００６０】
【化２８】
【００６１】 [式中、p"は０または１であり、R83及びR84は独立して水素、場合により置換さ
れたヒドロカルビルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され
るか、R83とR84はこれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換
された複素環を形成する]の基である。ヒドロカルビルまたは複素環基R83及びR8 4 の好適な任意の置換基としては、上記定義の官能基が挙げられ、複素環基R83ま
たはR84はヒドロカルビル基でさらに置換されていてもよい。
【００６２】 R83とR84の基の例としては、シクロアルキルにより置換されたC1-4アルキル、
たとえば2-シクロプロピルエチル；C1-6アルキルチオ、たとえばメチルチオ；C1 -6 アルコキシ；または基-(CH2)qR70[式中、ｑ及びR70は式(II)に関する定義の如
きである]が挙げられる。
【００６３】 R83またはR84の一方が水素、またはヒドロキシで場合により置換されたメチル
、エチル若しくはプロピルであり、R83またはR84の一方が水素であるのが好まし
い。この場合、他方は好適には、たとえば少なくとも４個の炭素またはヘテロ原
子の大きな置換基であり、場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合によ
り置換されたヘテロサイクリルである。R83またはR84の特別な場合により置換さ
れたヒドロカルビル基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、また
はアリールであり、そのいずれもが上記定義の官能基で場合により置換されてい
るか、アリール基の場合には、アルキル基で、アルキル基の場合にはアリールま
たは複素環基で置換され、そのどちらもアルキルまたは官能基で場合により置換
されていてもよい。場合により置換されたアリール基R83またはR84の例としては
、C1-6アルキル基[たとえばメチルまたはエチル(そのどちらもヒドロキシなどの
官能基により場合により置換されていてもよい)]、または上記定義の官能基[た
とえば、フルオロ、クロロ若しくはブロモなどのハロ、ヒドロキシ、メトキシな
どのアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ
、CONH2、C(O)CH3、アミノまたはジメチルアミノ]から選択される一つ以上の基
で場合により置換されたフェニルが挙げられる。
【００６４】 R83またはR84が場合により置換されたアルキル基であるとき、好適には、一つ
以上の官能基(たとえばシアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシまたは
エトキシ、アルキルチオ、特にメチルチオ、COOアルキル、たとえばCOOCH3)で場
合により置換されたC1-6アルキル基、または上記定義の官能基(特にR83またはR8 4 に関して)で場合により置換されたアリール、またはN-メチルピロールなどの場
合により置換された複素環式基である。
【００６５】 R83及びR84が場合により置換されたシクロアルキルであるとき、ヒドロキシな
どの官能基で場合により置換されたシクロヘキシルが好適である。 R83及びR84が場合により置換されたアルケニルであるとき、プロプ-2-エニル
が好適である。
【００６６】 R83またはR84が場合により置換された複素環であるか、またはR83とR84が一緒
になって複素環式基を形成するとき、これは芳香族または非芳香族であってもよ
く、特にピペラジン、ピペラジン、モルホリノ、ピロリジンまたはピリジンを含
み、これらのいずれもは、ヒドロキシ、アルコキシ(たとえばメトキシ)、または
それ自体がヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル(たとえばメチル)など
の官能基で場合により置換されていてもよい。
【００６７】 可能な場合には、基R5は第２の置換基、たとえばハロ、C1-4アルコキシ(たと
えばメトキシ、若しくはエトキシ)、シアノ、トリフルオロメチル、またはフェ
ニルを有することができる。任意の第二の置換基は小さな基であるのが好ましい
。
【００６８】 最も好ましくは、式(I)の化合物において、少なくとも一つの置換基がそのピ
リミジン環のパラ位に配置されている。従って、式(I)の化合物は、式(vi及びvi
i)：
【００６９】
【化２９】
【００７０】 [式中、Rxは水素、ハロ、C1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、また
はフェニルであり； Rxが水素以外のものであるとき、これはハロ、クロロ、フルオロ、メトキシ、
エトキシ、シアノまたはトリフルオロメチルなどの小さな基であるのが好ましく
； Yは基-NR6C(O)-、-C(O)NR6-、-NR6S(O)2-、-NHR6-、-NR6CH=N-、-C(=NR6)NR6' -、-NR6C(=NR6')NR6"-、-C(O)、-CH=CHC(O)NR6-、
【００７１】
【化３０】
【００７２】 、-CH=CH-、
【００７３】
【化３１】
【００７４】 、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-であり、ここで、R6、R6'及びR6"は独立し
て水素またはC1-4アルキルから選択される]のさらなる基を含む。 好ましくはYは、基-NR6C(O)-、-C(O)NR6-、-NR6S(O)2-、-NHR6-、-NR6CH=N-、
-C(=NR6)NR6'-、-NR6C(=NR6')NR6"-、-CH=CHC(O)NR6-、
【００７５】
【化３２】
【００７６】 、-CH=CH-、
【００７７】
【化３３】
【００７８】 、-S-または-S(O)-である。 最も好ましくは、Ｙは、基-NR6C(O)-または-C(O)NR6-であり、最も好ましくは
、Ｙは-NR6C(O)-である。
【００７９】 ｑは０または１〜６の整数である。 好適には、YはC(O)、-S(O)2-または-O-であり、qは０以外のものであるか、R7 0 は非置換フェニル以外のものである。
【００８０】 R70は、上記式(iv)に関する定義通りである。 好ましくは、R5は上記定義の式(vi)または(vii)の基であり、最も好ましくは
式(vi)の基である。
【００８１】 式(I)の化合物の特定例は、式(VIII)：
【００８２】
【化３４】
【００８３】 [式中、R1、R2、R3、R4、Rx、Y、q及びR70は上記定義通りである]の化合物であ
る。 式(I)の化合物の特定例は、式(IX)：
【００８４】
【化３５】
【００８５】 [式中、R1、R2、R3及びR4は上記定義通りであり、Ryは水素またはハロゲンであ
る]の化合物である。 式(I)の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩としては、酸付加塩、たとえば
メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩並びに、リン酸及び硫酸と形成した塩が挙げられる。これらは、帯電した
官能基の数及びカチオンまたはアニオンの原子価に依存して、２個以上のカチオ
ンまたはアニオンであってもよい。式(I)の化合物が酸官能基を含む場合、塩は
、塩基塩、たとえばアルカリ金属塩(たとえば、ナトリウム)、アルカリ土類金属
塩(たとえばカルシウム若しくはマグネシウム)、有機アミン塩、たとえば、トリ
エチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、たとえ
ばリシンであってもよい。好ましい医薬的に許容可能な塩はナトリウム塩である
。
【００８６】 カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin-vivo加水分解可
能なエステルとしては、たとえば、ヒトまたは動物の体内で加水分解して親酸(p
arent acid)またはアルコールを生成する医薬的に許容可能なエステルが挙げら
れる。
【００８７】 カルボキシに関して医薬的に許容可能なエステル類としては、好適には、C1-6 アルキルエステル類、たとえばメチル若しくはエチルエステル類、C1-6アルコキ
シメチルエステル類、たとえばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチル
エステル類、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、C3-8シ
クロアルコキシ-カルボニルオキシC1-6アルキルエステル類、たとえば1-シクロ
ヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル
類、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；及びC1-6アルコキシ
カルボニルオキシエチルエステル類、たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチ
ルが挙げられ、本発明の化合物の任意のカルボキシル基とで形成することができ
る。
【００８８】 ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルとし
ては、無機エステル類、たとえばホスフェートエステル類及びα-アシルオキシ
アルキルエーテル類並びに、エステルがin-vivo加水分解によって分解して親ヒ
ドロキシ基を与える関連化合物が挙げられる。α-アシルオキシアルキルエーテ
ル類の例としては、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-
メトキシが挙げられる。ヒドロキシに関するin-vivo加水分解可能なエステル形
成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換
ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネー
トエステル類を与えるため)、ジアルキルカルバモイル及びN-(ジアルキルアミノ
エチル)-N-アルキルカルバモイル(カルバメート類を与えるため)、ジアルキルア
ミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。
【００８９】 好適なアミド類はアミドに誘導化されるカルボキシ基をもつ式(I)の化合物か
ら誘導され、N-C1-6アルキル及びN,N-ジ-(C1-6アルキル)アミド、たとえばN-メ
チル、N-エチル、N-プロピル、N,N-ジメチル、N-エチル-N-メチルまたはN,N-ジ
エチルアミドがある。
【００９０】 in-vivo加水分解可能ではないエステル類は、式(I)の化合物の生成における中
間体として有用である。 式(I)の化合物の特定例を表１に列記する。
【００９１】
【化３６】
【００９２】 式(I)の化合物は、文献から明らかになるであろう種々の方法によって製造す
ることができる。たとえば式(I)の化合物は、式(X)：
【００９３】
【化３７】
【００９４】 [式中、R1、R2、R3及びR4は式(I)の定義通りであり、R85は脱離基である]の化合
物と、式(XI)：
【００９５】
【化３８】
【００９６】 [式中、Rx、Y、q及びR70は式(I)の定義通りである]の化合物とを反応させること
により製造することができる。R85の好適な脱離基としては、ハロ(たとえばクロ
ロ)、メシレート及びトシレートが挙げられる。この反応は、高温で、慣用的に
は溶媒の還流温度で、ペンタノールまたはイソプロパノール等のアルコールなど
の有機溶媒中で好適に実施する。
【００９７】 式(X)及び(XI)の化合物は公知化合物であるか、慣用法により公知化合物から
誘導することができる。 式(XI)の化合物は、たとえば、プラチナ若しくはパラジウム触媒などの触媒の
存在下での水素との反応、またはナトリウムハイドロサルファイトなどの還元剤
との反応により、式(XII)：
【００９８】
【化３９】
【００９９】 の化合物の還元によって製造することができる。 式(XII)の化合物は、たとえば、文献に記載の経路を使用して、式(XIII)：
【０１００】
【化４０】
【０１０１】 [式中、Rxは上記定義通りであり、Ryはアミノ、カルボキシ、ハロ、アルキルケ
トン、アルデヒド、ニトリル、メルカプト、またはヒドロキシである]の化合物
から誘導することができる。たとえば、Yが-NR6C(O)-または-NR6(O)2-であると
き、式(XII)の化合物は、式(XIV)：
【０１０２】
【化４１】
【０１０３】 [式中、Rx及びR6は式(I)に関する定義通りである]の化合物から、式(XV)：
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】 [式中、q及びR70は式(I)に関する定義通りであり、Zは結合、C(O)またはS(O)2で
あり、R88はハロまたはアリールオキシなどの脱離基である]の化合物との反応に
より、誘導することができる。この反応は、高温で、慣用的には溶媒の還流温度
で、ピリジンなどの塩基の存在下で好適に実施する。
【０１０６】 同様に、式(XII)[式中、Yは-C(O)NR6-である]の化合物は、好適なアミンを使
用する慣用のアミド化方法を使用して、式(XVI)：
【０１０７】
【化４３】
【０１０８】 [式中、Rxは式(I)に関する定義通りである]の化合物から製造することができる
。式(XVI)の化合物は公知化合物であるか、式(XVII)：
【０１０９】
【化４４】
【０１１０】 [式中、Rxは上記定義通りである]の化合物の加水分解により製造することができ
る。 式(XII)[式中、Yは式：
【０１１１】
【化４５】
【０１１２】 のアセチレン基である]の化合物は、たとえば、ジ-イソブチルアルミニウムヒド
リドで式(XVII)のニトリルを還元して対応するアルデヒドを得、次いでこれをリ
ンイリドと反応させて、式(XII)[式中、Yは、
【０１１３】
【化４６】
【０１１４】 である]の化合物を得ることにより製造することができる。ニトリル(XVII)とア
ルキル-またはアリールリチウムとの反応により、式(XII)[式中、Y=C(O)-]のケ
トンが得られる。
【０１１５】 式(XVII)のニトリル類は、メタ-クロロ安息香酸などの過酸との酸化により対
応するスルホンを形成し、この生成物とシアン化カリウムとの溶媒(N-メチルピ
ロリジン)中での反応により、式(XIII)[式中、Ryはスルフィドである]の化合物
から製造することができる。
【０１１６】 式(X)の化合物において、R3などの置換基が特に複雑な置換基である場合、式(
XIII)：
【０１１７】
【化４７】
【０１１８】 [式中、R1及びR4は式(I)に関する定義通りであり、R85は式(X)に関する定義通り
であり、R2'またはR3'の一方は式(I)に関して定義されたR2またはR3と等価であ
り、他方はヒドロキシである]の化合物を、式(XVIII)：
【０１１９】
【化４８】
【０１２０】 [式中、Xは式(I)に関する定義通りであり、好ましくは酸素であり、R9は式(I)に
関する定義通りである]の化合物と反応させることにより導入することができる
。この反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンな
どの脱水試薬の存在下で好適に実施する。たとえばジクロロメタンなどの有機溶
媒中、好ましくは適度な温度で、たとえば０〜50℃で、慣用的には周囲温度で実
施する。
【０１２１】 式(I)の化合物はオーロラ２キナーゼの阻害剤である。その結果、これらの化
合物は、これらの作用物質によって媒介される疾患、たとえば増殖性疾患の処置
に使用することができる。
【０１２２】 本発明のもう一つの側面では、たとえば、治療によりヒトまたは動物の身体を
処置する方法で使用するために、本明細書中で定義した式(I)の化合物、または
その医薬的に許容可能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
特に、本化合物は、増殖性疾患(たとえば癌)、特にオーロラ２がアップレギュレ
ーションしている結腸直腸癌または乳癌などの癌の処置方法で用いられる。
【０１２３】 本発明のさらなる側面では、オーロラ２キナーゼの阻害処置の必要な温血動物
、たとえばヒトにおけるオーロラ２キナーゼの阻害方法であって、式(I)の化合
物またはその医薬的に許容可能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステルの有
効量を、前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１２４】 本発明は、本明細書中で定義した式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可
能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステルを医薬的に許容可能なキャリヤと
組み合わせて含む医薬組成物も提供する。本発明の組成物で使用するための式(I
)の好ましい化合物は上記の如きである。
【０１２５】 本発明の組成物は、経口用途(たとえば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質
カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分配可能な粉末若しくは粒
状物、シロップ若しくはエリキシル)、局所用途(たとえば、クリーム、軟膏、ゲ
ル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液)、吸入による投与(たとえば、
微粉末若しくは液体エーロゾルとして)、吸入による投与(たとえば、微粉末)ま
たは非経口投与(たとえば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与用の滅菌
水性若しくは油性溶液として、または直腸投与用の坐薬として)に好適な形態に
することができる。
【０１２６】 本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により
得ることができる。このように、経口用途用の組成物は、たとえば、１種以上の
着色剤、甘味料、フレーバー化剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０１２７】 錠剤を製造するための好適な医薬的に許容可能な賦形剤としては、たとえば不
活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭
酸カルシウム；造粒剤及び崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸(a
lgenic acid)；結合剤、たとえばスターチ；潤滑剤、たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、たとえばエチルまたはプロピ
ルp-ヒドロキシベンゾエート、及び抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸が挙げら
れる。錠剤は、当業界で公知の慣用のコーティング剤及び方法をどちらの方法に
おいても使用して、胃腸管内で活性成分の崩壊性、続いて吸収性を変性させるか
、またはその安定性及び／または外観を改良するためにコーティングしてもよい
し、コーティングしなくてもよい。
【０１２８】 経口用途用の組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、また
は活性成分を水または油、たとえばピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリ
ーブオイルと混合した軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１２９】 水性懸濁液は通常、細かい粉状の活性成分と共に、一種以上の懸濁化剤、たと
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、ト
ラガカントガム及びアカシアガム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチンまた
は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(たとえば、ポリオキシエチレ
ンステアレート)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコール類との縮合生
成物(たとえばヘプタデカエチレンオキシエタノール)、またはエチレンオキシド
と脂肪酸及びヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物(たとえば
ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、またはエチレンオキシドと
長鎖脂肪アルコール類との縮合生成物(たとえばヘプタデカエチレンオキシセタ
ノール)、または脂肪酸及びヘキシトールから誘導した部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物(たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ート)、または脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとエチ
レンオキシドの縮合生成物(たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート)と
一緒に微粉末形の活性成分を含有する。この水性懸濁液は、一種以上の防腐剤(
たとえばエチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート)、酸化防止剤(たとえ
ばアスコルビン酸)、着色剤、フレーバー化剤、及び／または甘味料(たとえば蔗
糖、サッカリンまたはアスパルテーム)も含むことができる。
【０１３０】 油性懸濁液は、植物油(たとえば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココヤ
シ油)中、または鉱物油(たとえば液体パラフィン)中に活性成分を懸濁させるこ
とによって製造することができる。この油性懸濁液は、増粘剤(たとえば蜜蝋、
ハードパラフィンまたはセチルアルコール)も含むことができる。上記の如き甘
味料及びフレーバー化剤を添加して口当たりの良い経口製剤を提供することがで
きる。これらの組成物は、酸化防止剤(たとえばアスコルビン酸)を添加して貯蔵
することができる。
【０１３１】 水を添加することによって水性懸濁液の製造に好適な分散可能な粉末または顆
粒は通常、分散剤または湿潤剤、懸濁剤と一種以上の防腐剤と一緒に活性成分を
含む。好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤としては、上記のものが挙げられる
。追加の賦形剤、たとえば甘味料、フレーバー化剤及び着色剤も配合することが
できる。
【０１３２】 本発明の医薬組成物は、水中油形エマルションの形態であってもよい。この油
性相は植物油(たとえばオリーブ油若しくは落花生油)、または鉱物油(たとえば
液体パラフィン)あるいはこれらの任意のものの混合物であってもよい。好適な
乳化剤は、たとえば、天然ゴム(たとえばアカシアガム若しくはトラガカントゴ
ム)、天然リン脂質(たとえば大豆、レシチン)、脂肪酸とヘキシトール無水物か
ら誘導したエステル類または部分エステル類(たとえばソルビタンモノオレエー
ト類)及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(たとえばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート)であってもよい。このエマルションは
甘味料、フレーバー化剤及び防腐剤を含んでいてもよい。
【０１３３】 シロップ及びエリキシルは、甘味料(たとえばグリセロール、プロピレングリ
コール、ソルビトール、アスパルテームまたは蔗糖)と一緒に配合することがで
き、緩和薬、防腐剤、フレーバー化剤及び／または着色剤も含むことができる。
【０１３４】 本医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であることが
でき、これは上記の一種以上の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して
公知方法に従って配合することができる。滅菌の注射用製剤は、たとえば1,3-ブ
タンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中
の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
【０１３５】 坐薬製剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸
内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と本活性成分とを混合するこ
とにより製造することができる。好適な賦形剤としては、たとえばココアバター
及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３６】 局所製剤(たとえばクリーム、軟膏、ゲル及び水性または油性溶液または懸濁
液)は、通常、当業界で公知の慣用法を使用して、慣用の局所的に適用可能なビ
ヒクルまたは希釈剤を使用して活性成分を配合することによって得ることができ
る。
【０１３７】 吸入によって適用するための組成物は、たとえば30μまたはそれよりずっと小
さい平均径の粒子を含有する微粉末の形態であってもよく、その粉末それ自体は
活性成分を単独で含むか一種以上の生理的に許容可能なキャリヤ(たとえばラク
トース)で希釈されている。次いで吸入用粉末は、たとえば公知の薬剤ナトリウ
ムクロモグリケート(sodium cromoglycate)の吸入で使用するような、ターボ吸
入器で使用するための活性成分１〜50mgを含有するカプセル内に都合良く保持さ
れる。
【０１３８】 吸入により投与するための組成物は、微粉末化固体を含有するエーロゾルまた
は液滴として活性成分を分散させるように準備した慣用の加圧エーロゾルの形態
であってもよい。慣用のエーロゾル噴射剤(たとえば揮発性フッ素化炭化水素類
または炭化水素類)を使用し、このエーロゾル装置は計量した活性成分を分配す
るように都合良く配置される。
【０１３９】 製剤に関する詳細な情報に関しては、Comprehensive Medicinal Chemistry
、第５巻、25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)、Pergam
on Press、1990年を参照されたい。
【０１４０】 一回分の剤形を製造するために一種以上の賦形剤と混合する活性成分の量は、
特定の投与経路及び処置すべき受容者に依存して必然的に変動する。たとえば、
ヒトへの経口投与用の製剤は、通常、たとえば、全組成物の重量の約５〜約98パ
ーセントを変動し得る好適且つ慣用量の賦形剤と一緒にコンパウンディングした
活性剤0.5mg〜２gを含む。単位剤形は通常、活性成分約１mg〜約500mgを含む。
投与経路及び用量レジメの詳細な情報に関しては、Comprehensive Medicinal
Chemistry、第５巻、25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board
)、Pergamon Press、1990年を参照されたい。
【０１４１】 式Iの化合物の治療目的または予防目的に関する投薬量のサイズは、薬剤の公
知の原理に従って、症状の性質及び重篤度、動物または患者の年齢及び性別並び
に投与経路に依存して当然のことながら変動する。上記の如く、式Iの化合物は
、オーロラ２キナーゼの作用が単独でまたは一部原因となっている疾患または症
状を処置するのに有用である。
【０１４２】 治療目的または予防目的で式Iの化合物を使用する際、通常、投与量を分割し
なければならないとすると、体重１kg当たり0.5mg〜75mgの範囲で一日の投与量
となるように投与する。通常、非経口経路を使用する場合、低用量を投与する。
従って、たとえば静脈内投与の場合、たとえば0.5mg〜30mg/体重kgの範囲の用量
を通常使用する。同様に、吸入投与の場合、たとえば0.5mg〜25mg/体重kgの範囲
の用量を使用する。しかしながら、経口投与が好ましい。
【０１４３】 本発明のさらなる側面は、増殖性疾患の処置のための薬剤の製造で使用するた
めの、上記定義の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-
vivo加水分解可能なエステルを含む。この目的のための式(I)の好ましい化合物
は上記の如きである。
【０１４４】 以下の実施例によって本発明を説明する。
【０１４５】
【実施例】
実施例１ 表１の化合物No.1の製造 塩酸(イソプロパノール中6.2N溶液0.05ml)を2-ペンタノール(５ml)中の4-クロ
ロ-6-シアノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キノリン(110mg,0.33mmol)と2-(N-ベ
ンゾイル)2,5-ジアミノピリミジン(85mg,0.40mmol)の溶液に添加し、この混合物
を120°Cで６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(2
5ml)で希釈し、沈澱した固体を吸引濾過により集め、酢酸エチルで洗浄した。ジ
クロロメタン中５〜20%メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製すると、白色固体の表記化合物(100mg,59%)が得られた
。
【０１４６】 1H-NMR(DMSO-d6、トリフルオロ酢酸) 9.28(s,1H)，8.90(s,2H)，8.62(d,1H)
，8.01(d,2H)，7.60(m,2H)，7.52(t,2H)，7.01(d,1H)，4.41(m,2H)，4.01(d,2H)
，3.75(t,2H)，3.54(d,2H)，3.35(t,2H)，3.16(t,2H)，2.48(m,2H)：MS(-ve ES
I)：510(M-H)-。
【０１４７】 出発物質として使用した、4-クロロ-6-シアノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キ
ノリン及び2-(N-ベンゾイル)2,5-ジアミノピリミジンは以下のようにして得られ
た： a) ジクロロメタン(25ml)とN-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(0.88g,6.0
mmol)中の4-クロロ-6-シアノ-7-ヒドロキシキノリン(0.82g,4.0mmol)の混合物を
、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.58ml,8.0mmol)及びトリフェニルホスフィ
ン(2.1g,8.0mmol)で、周囲温度で１時間処理した。１：１酢酸エチル/ジクロロ
メタン中の５〜10%メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより粗な生成物を精製すると、白色固体の表記化合物(1.10g,69%)が
得られた。
【０１４８】 1H-NMR(DMSO-d6)：8.89(d,1H)，8.66(s,1H)，7.72(d,1H)，7.69(s,1H)，4.35(
t,2H)，3.58(m,4H)，2.51(t,2H)，2.38(m,4H)，2.01(m,2H)：MS(+ve ESI)：332
(M+H)+。
【０１４９】 b) 塩化ベンゾイル(0.92ml,7.93mmol)を、ピリジン(20ml)中の2-アミノ-5-ニ
トロピリミジン(1.00g,7.14mmol)の撹拌溶液に滴下添加し、この反応物を不活性
雰囲気下、還流下で４時間加熱した。反応物を放置して周囲温度に冷却し、水(2
00ml)に注ぎ、16時間静置した。固体を吸引濾過により集め、水(3×20ml)で洗浄
し、真空乾燥した。水性相表面上の油性残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解し、
１〜３%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
２種類の物質が同定され、2-(N-ベンゾイル)2-アミノ-5-ニトロピリミジン(826m
g,47%収率)が白色固体で得られた。
【０１５０】 1H-NMR(DMSO-d6)：11.73(s,1H)，9.43(s,1H)，7.96(d,2H,J=8Hz)，7.47-7.65(
m,3H)：MS(+ve ESI)：243(M-H)+，MS(+ve ESI)：245(M+H)+。 c) 炭素上10%白金(71mg,0.036mmol)を、エタノール(100ml)中の2-(N-ベンゾ
イル)2-アミノ-5-ニトロピリミジン(733mg,3.00mmol)の溶液に周囲温度で添加し
、反応物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応物をセライト床を通して濾過し
、溶媒を真空下で蒸発させた。ジクロロメタン中５%メタノールで溶出するシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体の2-(N-ベ
ンゾイル)2,5-ジアミノピリミジン(91mg,14%収率)が得られた。
【０１５１】 1H-NMR(DMSO-d6)：8.63(s,1H)，8.14(s,2H)，7.90(d,2H,J=8Hz)，7.42-7.56(m
,3H)，3.76(s,1H)：MS(+ve ESI)：213(M+H)+，MS(+ve ESI)：215(M+H)+。 d) もう１つの方法では、ジフェニルエーテル(53g)中の2-アミノ-5-ニトロピ
リミジン(15.0g,107mmol)と無水安息香酸(48g,214mmol)の溶液を、160℃で５時
間加熱した。反応物を90(Cに冷却し、t-ブチルメチルエーテル(200ml)を添加し
、反応物を周囲温度に放冷した。固体を吸引濾過により集め、ジエチルエーテル
で洗浄し、真空乾燥すると、白色固体の2-(N-ベンゾイル)2-アミノ-5-ニトロピ
リミジン(22.4g,86%収率)が得られた。
【０１５２】 二酸化プラチナ(10%w/wスラリー2.0g)を、酢酸エチル(200ml)とエタノール(20
0ml)の混合物中の2-(N-ベンゾイル)2-アミノ-5-ニトロピリミジン(22.4g,92mmol
)の溶液に添加し、反応物を水素雰囲気下(２気圧)、周囲温度で２時間撹拌した
。反応物をパージし、触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタン
中５〜10%メタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製すると、白色固体の表記化合物(15.6g,80%)が得られた。
【０１５３】 実施例２ 表１のNo.2の化合物の製造 実施例１の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリ
ノプロポキシ)キノリン(112mg,0.33mmol)で出発すると、１：１酢酸エチル/ジク
ロロメタン中の５〜20%メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーの後に、白色固体の表記化合物(72mg,42%)が得られた。
【０１５４】 1H-NMR(DMSO-d6,トリフルオロ酢酸)：8.94(s,2H)，8.48(d,1H)，8.16(s,1H)，
8.02(d,2H)，7.53(m,4H)，6.92(d,1H)，4.33(t,2H)，4.03(m,5H)，3.78(t,2H)，
3.55(d,2H)，3.35(t,2H)，3.17(m,2H)，2.49(m,2H)。MS(+ve ESI)：515(M+H)+
。
【０１５５】 出発物質として使用した4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キ
ノリンは、以下のようにして得た。 4-クロロ-6-メトキシ-7-ヒドロキシキノリン(0.63g,3.0mmol)とN(3-ヒドロキ
シプロピル)モルホリン(0.54g,3.8mmol)との混合物をジエチルアゾジカルボキシ
レート(1.38g,6.0mmol)とトリフェニルホスフィン(1.57g,6.0mmol)とで室温で２
時間処理した。１：１酢酸エチル/ジクロロメタン中の０〜20%メタノールで溶出
するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体
の4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キノリン(0.70g,69%収率)
が得られた。
【０１５６】 1H-NMR(DMSO-d6)：7.56(d,1H)，7.46(s,1H)，7.39(s,1H)，4.22(t,2H)，4.02(
s,3H)，3.59(t,4H)，2.47(t,2H)，2.39(m,4H)，1.98(m,2H)。
【０１５７】 実施例３ 表１の化合物３の製造 実施例１の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-7-(2-(1,2,4トリアゾロ)エ
トキシ)キノリン(110mg,0.40mmol)で出発すると、１：１酢酸エチル/ジクロロメ
タン中５〜15%で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーの後に、
白色固体の表記化合物(130mg,72%)が得られた。
【０１５８】 1H-NMR(DMSO-d6,TFA)：9.30(s,1H)，8.92(s,2H)，8.64(d,1H)，8.55(d,1H)，8
.50(s,1H)，8.02(d,2H)，7.53(m,5H)，6.91(d,1H)，4.84(t,2H)，4.66(t,2H)：M
S(+ve ESI)：453(M+H)+。
【０１５９】 実施例４ 表１の化合物４の製造 実施例１の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-7-(3-モルホリノプロポキシ
)キノリン(0.107g,0.35mmol)で出発し、反応物を80℃で２時間加熱すると、１：
１酢酸エチル/ジクロロメタン中５〜15%メタノールで溶出するシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーの後に、白色固体の表記化合物(78mg,46%)が得られ
た。
【０１６０】 1H-NMR(DMSO-d6,トリフルオロ酢酸)：8.92(s,2H)，8.68(d,1H)，8.55(d,1H)，
8.01(d,2H)，7.57(m,5H)，6.90(d,1H)，4.32(t,2H)，4.01(d,2H)，3.79(t,2H)，
3.53(d,2H)，3.38(m,2H)，3.15(m,2H)，2.33(m,2H)：MS(+ve ESI)：485(M+H)+
。
【０１６１】 実施例５ 表１の化合物５の製造 実施例１の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)キ
ノリン(0.107g,0.45mmol)で出発し、３時間加熱すると、１：１酢酸エチル/ジク
ロロメタン中５〜10%メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーの後で、白色固体の表記化合物(35mg,19%)が得られた。
【０１６２】 1H-NMR(DMSO-d6,トリフルオロ酢酸)：8.83(s,2H)，8.51(d,1H)，8.45(d,1H)，
7.93(d,2H)，7.54(t,1H)，7.45(m,3H)，7.31(d,1H)，6.80(d,1H)，4.26(m,2H)，
3.69(m,2H)，3.26(s,3H)：MS(+ve ESI)：416(M+H)+。
【０１６３】 実施例６ 表１の化合物６の製造 実施例１の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-7-(2-(2-メトキシエトキシ)
エトキシ)キノリン(0.112g,0.4mmol)で出発し、３時間加熱すると、１：１酢酸
エチル/ジクロロメタン中５〜10%メタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィーの後に、白色固体の表記化合物(30mg,16%)が得られた。
【０１６４】 1H-NMR(DMSO-d6,トリフルオロ酢酸)：8.90(s,2H)，8.59(d,1H)，8.52(d,1H)，
8.00(d,2H)，7.60(t,1H)，7.54(m,3H)，7.39(s,1H)，6.88(d,1H)，4.33(t,2H)，
3.85(t,2H)，3.63(m,2H)，3.48(m,2H)，3.25(s,3H)：MS(+ve ESI)：460(M+H)+
。
【０１６５】 実施例７ 表１の化合物７の製造 2-(N-ベンゾイル)2,5-ジアミノピリミジン(32mg,0.15mmol)を、イソプロパノ
ール(2.0ml)中のN-アセチル-4-クロロ-6-アミノキノリン(33mg,0.15mmol)の溶液
に添加し、この反応物を82℃で３時間加熱してから周囲温度に放冷した。塩酸(
ジエチルエーテル中1.0N溶液0.15ml,0.15mmol)を添加し、反応物を82℃でさらに
３時間加熱し、周囲温度に放冷した。ジエチルエーテル(7.5ml)を添加し、沈澱
した固体を吸引して集めた。分取逆相HPLCで精製すると、白色固体の表記化合物
(9.9mg,15%収率)が得られた。MS(+ve ESI)：399(M+H)+。
【０１６６】 実施例８ 表１の化合物８の製造 実施例７の記載と同様の反応であるが、4,5-ジクロロキノリン(30mg,0.15mmol
)で出発すると、白色固体の表記化合物(37.8mg,61%収率)が得られた。
【０１６７】 1H-NMR(DMSO-d6)：11.24(s,1H)，8.54(d,1H,J=8Hz)，8.08(d,1H,J=8Hz)，7.87
-7.99(m,4H)，7.50-7.64(m,3H)，6.94(d,1H,J=8Hz)：MS(+ve ESI)：376(M+H)+
。
【０１６８】 実施例９ 表１の化合物９の製造 実施例７の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-5-シアノキノリン(29mg,0.1
5mmol)で出発すると、白色固体の表記化合物(26.7mg,44%収率)が得られた。
【０１６９】 1H-NMR(DMSO-d6)：11.24(s,1H)，9.34(s,1H)，8.90(s,2H)，8.68(d,1H,J=8Hz)
，8.34(d,1H,J=8Hz)，8.17(d,1H,J=8Hz)，7.99(d,2H,J=8Hz)，7.46-7.65(m,3H)
，7.08(d,1H,J=8Hz)：MS(+ve ESI)：367(M+H)+。MS(-ve ESI)：365(M-H)-。
【０１７０】 実施例１０ 表１の化合物１０の製造 実施例７の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-5,7-ジメチルキノリン(29mg
,0.15mmol)で出発すると、白色固体の表記化合物(5.6mg,9%収率)が得られた。
【０１７１】 1H-NMR(DMSO-d6)：10.44(bs,1H)，8.48(s,2H)，8.00-8.04(m,3H)，7.33-7.62(
m,6H)，7.06(s,1H)，2.93(s,3H)，2.44(s,3H)：MS(+ve ESI)：370(M+H)+。MS(-
ve ESI)：368(M-H)-。
【０１７２】 実施例１１ 表１の化合物１１の製造 実施例７の記載と同様の反応であるが、4,7-ジクロロキノリン(30mg,0.15mmol
)で出発すると、白色固体の表記化合物(28.3mg,46%収率)が得られた。
【０１７３】 1H-NMR(DMSO-d6)：11.24(s,1H)，11.13(s,1H)，8.91(s,2H)，8.80(d,1H,J=8Hz
)，8.62(d,1H,J=8Hz)，8.15(s,1H)，7.94-7.99(m,3H)，7.50-7.65(m,3H)，6.99(
d,1H,J=8Hz)：MS(+ve ESI)：376(M+H)+。
【０１７４】 実施例１２ 表１の化合物１２の製造 実施例７の記載と同様の反応であるが、4-クロロキノリン(24mg,0.15mmol)で
出発すると、白色固体の表記化合物(9.9mg,17%収率)が得られた。
【０１７５】 1H-NMR(DMSO-d6)：11.02(s,1H)，8.79(s,2H)，8.48(d,1H,J=6Hz)，8.39(d,1H,
J=8Hz)，7.98(d,2H,J=8Hz)，7.91(d,1H,J=8Hz)，7.72-7.78(m,1H)，7.48-7.63(m
,4H)，6.87(d,1H,J=6Hz)：MS(+ve ESI)：342(M+H)+。
【０１７６】 実施例１３ 表１の化合物１３の製造 実施例７の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キ
ノリン(35mg,0.15mmol)で出発すると、白色固体の表記化合物(27.9mg,42%収率)
が得られた。
【０１７７】 1H-NMR(DMSO-d6)：11.25(s,1H)，9.00(d,1H,J=8Hz)，8.92(s,2H)，8.74(d,1H,
J=8Hz)，8.45(s,1H)，8.20(d,1H,J=8Hz)，7.99(d,2H,J=8Hz)，7.50-7.64(m,4H)
，7.10(d,1H,J=8Hz)：MS(+ve ESI)：410(M+H)+。MS(-ve ESI)：408(M-H)-。
【０１７８】 実施例１４ 表１の化合物１４の製造 実施例７の記載と同様の反応であるが、4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)キ
ノリン(35mg,0.15mmol)で出発すると、白色固体の表記化合物(7.5mg,11%収率)が
得られた。MS(+ve ESI)：410(M+H)+。
【０１７９】 生物学的データ 本発明の化合物は、オーロラ２キナーゼのセリン/トレオニンキナーゼ活性を
阻害して、細胞周期及び細胞増殖を阻害する。これらの特性は、たとえば以下に
記載する１つ以上の方法を使用して評価することができる。
【０１８０】 (a) in-vitroオーロラ２キナーゼ阻害試験 このアッセイでは、セリン/トレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の
能力を測定する。オーロラ２をコードするDNAは、全遺伝子合成またはクローニ
ングによって得ることができる。このDNAを好適な発現系で発現させて、セリン/
トレオニンキナーゼ活性をもつポリペプチドを得ることができる。オーロラ２の
場合には、コード配列をポリメラーゼ鎖反応(PCR)によってcDNAから単離し、バ
キュロウイルス発現ベクターpFastBac HTc(GibcoBRL/Life technologies製)の
BamH1及びNot1制限エンドヌクレアーゼ部位にクローン化した。この5'PCRプライ
マーは、オーロラ２コード配列に対する制限エンドヌクレアーゼBamH1 5'の認
識配列を含んでいた。このため、pFastBac HTcベクターによってコードされた
６ヒスチジン残基、スペーサ領域とrTEVプロテアーゼ開裂部位を持つフレームに
オーロラ２遺伝子を挿入することができた。この3'PCRプライマーによりオーロ
ラ２の停止コドンを、追加のコード配列で、続いて制限エンドヌクレアーゼNot1
の認識配列と停止コドンで置き換えた。この追加のコード配列(5' TAC CCA T
AC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')は、ポリペプチド配列YPYDV
PDYASをコードしていた。インフルエンザ・ヘマグルチン(hemagglutin)タンパク
質から誘導したこの配列は、特異的モノクローナル抗体を使用して同定し得るタ
グエピトープ配列として頻繁に使用されている。従ってこの組換体pFastBacベク
ターは、N-末端6his標識化、C-末端インフルエンザ・ヘマグルチン・エピトープ
標識化オーロラ２タンパク質をコードしていた。組換体DNA分子アセンブリの方
法の詳細は、標準的なテキスト、たとえばSambrookら、1989年、Molecular Clo
ning-A Laboratory Manual、第２版、Cold Spring Harbor Laboratory pr
ess及びAusubelら、1999年、Current Protocols in Molecular Biology、Jo
hn Wiley and Sons Incに知見することができる。
【０１８１】 組換体ウイルスの産生は、GibcoBRLの製造業者プロトコルに従って実施するこ
とができる。端的に言えば、オーロラ２遺伝子を保持するpFastBac-1ベクターを
バキュロウイルスゲノム(bacmidDNA)を含有するE.coli DH10Bac細胞、及び細胞
内の転位事象を介してゲンタマイシン耐性遺伝子を含有するpFastBacベクター領
域に形質転換し、このバキュロウイルス・ポリヘドリン・プロモーターを含有す
るオーロラ２遺伝子をbacmid DNAに直接転位させた。ゲンタマイシン、カナマ
イシン、テトラサイクリン及びX-gal上での選択により、得られた白色コロニー
はオーロラ２をコードする組換体bacmid DNAを含んでいなければならない。bac
mid DNAを幾つかのBH10Bac白色コロニーの小スケール培地から抽出し、製造業
者のインストラクションに従ってCellFECTIN試薬(GibcoBRL製)を使用して10%血
清を含有するTC100培地(GibcoBRL製)で成長させたスポドペテラ・フルギペルダ(
Spodoptera frugiperda)Sf21細胞にトランスフェクションさせた。トランスフ
ェクション72時間後に、細胞培地を回収してウイルス粒子を得た。培地0.5mlを
使用して１×107個/mlを含有するSf21の100ml懸濁液培地を感染させた。感染48
時間後に細胞培地を回収し、標準的なプラークアッセイ方法を使用してウイルス
力価を測定した。ウイルスストックを使用して、感染多重度(MOI)３でSf9及び"H
igh 5"細胞を感染させて、組換体オーロラ２タンパク質の発現を確認した。
【０１８２】 オーロラ２キナーゼ活性のラージスケールでの発現には、Sf21昆虫細胞を、Wh
eatonローラーリグ上、3rpmで10%ウシ胎児血清(Viralex製)と0.2% F68 Pluron
ic(Sigma製)を補ったTC100培地中28℃で成長させた。細胞密度が1.2×106個/ml
に到達したら、感染多重度１でプラーク-純オーロラ２組換体ウイルスで感染さ
せて、48時間後に回収した。続く全ての精製段階は４℃で実施した。全部で2.0
×108個を含有する凍結昆虫細胞ペレットを解凍し、３×107個当たり1.0mlを使
用する溶菌バッファ[25mM HEPES(N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N'-[2-エ
タンスルホン酸])pH7.4、４°C、100mM KCl、25mM NaF、１mM Na3VO4、１mM
PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド)、２mM 2-メルカプトエタノール
、２mMイミダゾール、１μg/mlアプロチニン、１μg/mlペプスタチン、１μg/ml
ロイペプチン]で希釈した。ダウンスホモジナイザーを使用して溶菌を実施し、
その後、溶解物を41,000gで35分間遠心分離した。吸引した上清を、溶菌バッフ
ァで平衡にさせておいた500μl Ni NTA(ニトリロ-トリ-酢酸)アガロース(Qiag
en,製品番号30250)を含有する直径５mmのクロマトグラフィーカラムに汲み上げ
た。溶離液のUV吸収のベースラインレベルは、このカラムを溶菌バッファ12ml続
いて洗浄バッファ７ml(25mM HEPES、pH7.4、4°C、100mM KCl、20mMイミダゾ
ール、２mM 2-メルカプトエタノール)で洗浄後に到達した。結合オーロラ２タ
ンパク質を、溶離バッファ(25mM HEPES、pH7.4、4°C、100mM KCl、400mMイミ
ダゾール、２mM 2-メルカプトエタノール)を使用してカラムから溶出した。UV
吸収のピークに対応する溶離画分(2.5ml)を回収した。活性オーロラ２キナーゼ
を含有する溶離画分を、透析バッファ[25mM HEPES、pH7.4、4°C、45%グリセロ
ール(v/v)、100mM KCl、0.25% Nonidet P40(v/v)、１mM ジチオスレイトー
ル]で徹底的に透析した。
【０１８３】 オーロラ２酵素の新しいそれぞれのバッチを、酵素希釈液(25mM Tris-HCl、p
H7.5、12.5mM KCl、0.6mM DTT)で希釈して、アッセイで滴定した。典型的なバ
ッチに関しては、ストック酵素を１対666で酵素希釈液で希釈し、それぞれのア
ッセイウエルに関し、20μl希釈酵素を使用した。試験化合物[ジメチルスルホキ
シド(DMSO)中10mM]を水で希釈し、希釈化合物10(lをアッセイプレートのウエル
に移した。「トータル」と「ブランク」対照ウエルは、化合物の代わりに2.5%DM
SOを含んでいた。新しく希釈した酵素20μlを「ブランク」ウエル以外の全ての
ウエルに添加した。酵素希釈液20μlを「ブランク」ウエルに添加した。次いで
、全ての試験ウエルに、0.2(Ci [(33P]ATP(Amersham Pharmacia、比活性>2500
Ci/mmol)を含有する反応混合物[25mM Tris-HCl、78.4mM KCl、2.5mM NaF、0.
6mMジチオスレイトール、6.25mM MnCl2、6.25mM ATP、7.5(Mペプチド基質[ビ
オチン-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]]20μlを添加して、反応を開始させた。
このプレートを室温で60分間培養した。反応を停止させるために、全てのウエル
に20%v/vオルトリン酸100μlを添加した。ペプチド基質は96ウエルプレートハー
ベスター(TomTek製)を使用する正に帯電したニトロセルロースP30フィルターマ
ット(Whatman製)で捕捉し、次いでベータプレートカウンターで33Pの取り込みを
アッセイした。「ブランク」(酵素なし)と「トータル」(化合物なし）の対照値
を使用して、酵素活性50%阻害率を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１８４】 たとえば、この試験では、表１の化合物１、２及び４は、それぞれ0.0521μM
、0.0592μM及び0.0785μM濃度で酵素活性50%阻害率を与えた。
【０１８５】 (b) in-vitro細胞増殖アッセイ これら及び他のアッセイを使用して、付着性哺乳類細胞株、たとえばヒト腫瘍
細胞株MCF7の成長を阻害する試験化合物の能力を測定した。
【０１８６】 アッセイ１ MCF-7(ATCC HTB-22)または他の付着性細胞は、通常、96ウエル組織培養処理
クリアプレート(Costar製)中、フェノールレッドを含まないが、10%ウシ胎児血
清、１%L-グルタミン及び１%ペニシリン/ストレプトマイシンを加えたDMEM(Sigm
a Aldrich製)で、１×103細胞/ウエル(周辺ウエルを除く)で播種した。次の日(
１日)、培地を非処理対照プレートから取り除き、−80℃でプレートを保存した
。残りのプレートは、DMEM(フェノールレッドなし、10%FCS、１%L-グルタミン、
１%ペニシリン/ストレプトマイシン)を使用して、DMSO中10mMストックから希釈
した化合物を投与した。非処理対照ウエルをそれぞれのプレートに含ませた。化
合物の存在/非存在下で３日後(４日)、培地を取り除き、−80℃で貯蔵した。24
時間後、このプレートを室温で解凍し、製造業者の指示に従ってCyQUANT細胞増
殖アッセイキット(c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.製)を使用して細胞
密度を測定した。端的に言えば、それぞれのウエルに細胞溶解物/染料混合物(20
×細胞融解バッファB、10ml、滅菌水190ml、CYQUANT GR染料0.25ml)200mlを添
加し、このプレートを暗所中、室温で５分間培養した。次いでウエルの蛍光を、
蛍光ミクロプレートリーダー[ゲイン70、ウエル毎に２回読み取り、CytoFluorプ
レートリーダー(PerSeptive Biosystems Inc.製)を使用して励起485nm及び放
出530nmで１サイクル]を使用して測定した。(化合物で処理して)１日目と４日目
の値と、非処理細胞からの値とを一緒に用いて、細胞増殖の50%阻害率を与える
試験化合物の希釈範囲を測定した。表１の化合物１、２及び４は、それぞれ濃度
0.36mM、0.456mM及び0.185mMで有効であった。これらの値は、細胞密度が１日目
の対照値未満に低下した時点の試験化合物の希釈範囲を計算するのにも使用でき
る。このことは、本化合物の細胞毒性を示している。
【０１８７】 アッセイII このアッセイでは、細胞DNAへのチミジン類似体、5'-ブロモ-2'-デオキシ-ウ
リジン(BrdU)の取り込みを阻害する試験化合物の能力を測定する。MCF-7または
他の接着性細胞を、通常、96ウエル組織培地で処理した96ウエルプレート(Costa
r製)中、フェノールレッドは含まないが、10%ウシ胎児血清、１%L-グルタミン及
び１%ペニシリン/ストレプトマイシン(50(l/ウエル)をプラスしたDMEM(Sigma A
ldrich製)で0.8×104個/ウエルで播種し、一晩放置して接着させた。翌日、DMEM
(フェノールレッドなし、10%FCS、１%L-グルタミン、１%ペニシリン/ストレプト
マイシン)を使用してDMSO中10mMストックで希釈した試験化合物を投与した。非
処理対照ウエルと、BrdU取り込み100%阻害を与えることが公知の化合物を含有す
るウエルをそれぞれのプレートに含ませた。試験化合物の存在/非存在下で48時
間後、２時間の標識時間でBrdUを含ませる細胞の能力を、製造業者の指示に従っ
て、Boehringer(Roche製)細胞増殖BrdU ELISAキット(カタログ番号1647229)を
使用して測定した。端的に言えば、BrdU標識試薬(培地中１：100に希釈−DMEM、
フェノールレッドなし、10%FCS、１%L-グルタミン、１%ペニシリン/ストレプト
マイシン)15(lをそれぞれのウエルに添加し、プレートを加湿(+5%CO2)37oCイン
キュベーターに２時間戻した。２時間後、デカンテーションし、次いでペーパー
タオル上でプレートを軽くたたいて標識試薬を除去した。FixDenat溶液(50(l/ウ
エル)を添加し、振盪しながらプレートを室温で45分間インキュベートした。こ
のFixDenat溶液を、デカンテーションし、次いでペーパータオル上でプレートを
軽くたたいて除去した。次いでこのプレートを、リン酸塩で緩衝させた塩水(PBS
)で洗浄し、抗-BrdU-POD抗体溶液(抗体希釈バッファ中で１：100に希釈)100(l/
ウエルを添加した。このプレートを室温で振盪しながら90分間インキュベートし
た。非結合抗-BrdU-POD抗体を、デカンテーションし、次いでブロットドライ前
にプレートをPBSで５回洗浄して除去した。TMB基質溶液(100(l/ウエル)を添加し
、色の変化が明らかになるまで、室温で約10分間、振盪しながらインキュベート
した。次いで、ウエルの光学密度をTitertek Multiscanプレートリーダーを使
用して690nmの波長で測定した。処理化合物、非処理化合物、100%阻害対照の値
を使用して、BrdUの取り込みを50%阻害する試験化合物の希釈範囲を決定した。
たとえば、表１の化合物１、２及び４は、それぞれ0.36(M、0.46(M及び0.19(Mで
この試験で有効であった。
【０１８８】 (c) in-vitro細胞周期分析アッセイ このアッセイでは、細胞周期の特定の段階の細胞を停止させる試験化合物の能
力を測定する。このアッセイでは多くの異なる哺乳類の細胞株を使用できたが、
一例としてMCF7細胞を含めた。MCF-7細胞は、５ml DMEM(フェノールレッドなし
、10%FCS、１%L-グルタミン、１%ペニシリン/ストレプトマイシン)中、３×105
個/T25フラスコ(Costar製)で播種した。次いでフラスコを５%CO2の加湿37℃イン
キュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、DMSO中、好適な濃度の試験化
合物を保持するDMEM(フェノールレッドなし、10%FCS、１%L-グルタミン、１%ペ
ニシリン/ストレプトマイシン)１mlをフラスコに添加した。化合物を含まない対
照処理も含めた(0.5%DMSO)。次いでこの細胞を、化合物と一緒に所定の時間(通
常24時間)インキュベートした。この後、培地を細胞から吸引し、これらを予熱(
37℃)した滅菌PBSA ５mlで洗浄し、次いでトリプシンで簡単にインキュベート
してフラスコから外し、続いて滅菌PBSA中で１%ウシ血清アルブミン(BSA、Sigma
-Aldrich Co.製)10mlで再懸濁させた。次いでサンプルを2200rpmで10分間遠心
分離した。上清を吸引し、細胞ペレットを0.1%(w/v)トリスクエン酸ナトリウム
、0.0564%(w/v)NaCl、0.03%(v/v)Nonidet NP40、[pH7.6]200(l中で再懸濁させ
た。ヨウ化プロプリジウム(Sigma Aldrich Co.製)を添加して40(g/mlとし、RN
Aase A(Sigma Aldrich Co.製)を添加して100(g/mlとした。次いで細胞を37℃
で30分間インキュベートした。サンプルを2200rpmで10分間遠心分離し、上清を
除き、残ったペレット(核)を滅菌PBSA200(l中で再懸濁させた。次いでそれぞれ
のサンプルを21ゲージ針を使用して10回注入した。次いでサンプルをLPSチュー
ブに移し、細胞当たりのDNA含有量を、FACScanフローサイトメーター(Becton D
ickinson製)を使用して、蛍光活性化細胞選別(FACS)により分析した。通常、250
00イベントをカウントし、CellQuest v1.1ソフトウエア(Verity Software製)
を使用して記録した。母集団の細胞周期分布をModfit software (Verity Sof
tware製)を使用して計算し、細胞周期のG0/G1、S及びG2/M期の細胞の割合として
表した。
【０１８９】 本発明の化合物は、このアッセイで活性であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 BB09 CC29 CC41 DD14 EE01 4C086 AA01 AA03 BC28 BC42 BC60 BC73 GA07 GA12 ZB21 ZB26 ZC20

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)： 【化１】 [式中、R5は、少なくとも１個の窒素原子を含有する場合により置換された６員
    の芳香環であり、 R1、R2、R3、R4は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、C1-3アルキルスルファニル、
    -N(OH)R7-(ここで、R7は水素またはC1-3アルキルである)またはR9X1-[ここで、X 1 は直接結合、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10C(O)-、
    -C(O)NR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-または-NR14(ここで、R10、R11、R12、R13及
    びR14はそれぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アル
    キルを表す)を表し、R9は水素、場合により置換されたヒドロカルビル、場合に
    より置換されたヘテロサイクリルまたは場合により置換されたアルコキシである
    ]から独立して選択され； 但しR2またはR3の少なくとも一方は水素以外のものである]の化合物またはそ
    の塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 少なくとも一つの基R1、R2、R3、R4が基R9X1-であり、且つR9
    が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロア
    ルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニル若しくはこれらの組合せか
    ら選択される場合により置換されたヒドロカルビル基であるか；または４〜20個
    の環原子の場合により置換されたヘテロサイクリル基であり、ここでその環原子
    の少なくとも一つはたとえば酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子であり、こ
    こでその任意の置換基は、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、=CR78R79、C(O)xR77 、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、=NOR77、-NR77C(O)x R78、-NR77CONR78R79、-N=CR78R79、S(O)yNR78R79または-NR77S(O)yR78から選択
    される少なくとも一つの官能基を含み、ここでR77、R78及びR79は独立して、水
    素、場合により置換されたヒドロカルビル、場合により置換されたヘテロサイク
    リルまたは場合により置換されたアルコキシから選択されるか、あるいはR78とR 79 は一緒になって、さらに酸素、窒素、S、S(O)、またはS(O)2などのヘテロ原子
    を場合により含有する場合により置換された環を形成し、ここでｘは１または２
    の整数であり、ｙは０であるか、または１〜３の整数である、請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 ヒドロカルビル、ヘテロサイクリルまたはアルコキシ基R77、R 78 及びR79並びにR78及びR79によって形成された環が、ハロ、パーハロアルキル
    、メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロア
    リール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
    ルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリ
    ールオキシ(ここで、このアリール基はハロ、ニトロ、またはヒドロキシにより
    置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-アルキル
    アミノ、オキシイミノまたはS(O)yR90(ここで、ｙは請求項２の定義通りであり
    、R90はアルキルである)により場合により置換されている、請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 少なくとも一つの基R1、R2、R3、R4が基R9X1-であり、且つR9
    が水素または、請求項２若しくは３に定義の官能基から選択される一つ以上の基
    により場合により置換されたアルキル基であるか、あるいはアルケニル、アルキ
    ニル、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは
    シクロアルキニルであり、これらのどれもが請求項２または３に定義の官能基で
    置換されていてもよく、且つ任意のアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル基も、アルキル、アルケニルまたはア
    ルキニルなどのヒドロカルビルで場合により置換されていてもよい、請求項１〜
    ３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 少なくとも一つの基R1、R2、R3及びR4が基R9X1-であり、且つR 9 が以下の22種類の基： 1) 水素または、非置換であってもよく若しくは一つ以上の官能基で置換され
    ていてもよいC1-5アルキル； 2) -RaX2C(O)R15｛式中、X2は-O-または-NR16-[式中、R16は水素、または官
    能基で場合により置換されたアルキルを表す]を表し、R15はC1-3アルキル、-NR1 7 R18または-OR19[式中、R17、R18及びR19は同一でも異なっていてもよく、それ
    ぞれ水素、または官能基で場合により置換されたアルキルを表す]を表す｝； 3) -RbX3R20｛式中、X3は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR21C
    (O)s-、-C(O)NR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-または-NR25-[式中、R21、R22、R23
    、R24及びR25はそれぞれ独立して水素、または官能基で場合により置換されたア
    ルキルを表し、ｓは１または２である]を表し、R20は水素、ヒドロカルビル(本
    明細書中の定義通り)または飽和複素環基を表し、ここで前記ヒドロカルビルま
    たは複素環基は場合により一つ以上の官能基により置換されていてもよく、前記
    複素環基はさらにヒドロカルビル基で置換されていてもよい｝； 4) -RcX4Rc'X5R26｛式中、X4及びX5は同一または異なっていてもよく、それ
    ぞれ-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR27C(O)s-、-C(O)xNR28-、-S
    O2NR29-、-NR30SO2-または-NR31-[式中、R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ
    独立して水素、または官能基で場合により置換されたアルキルを表し、ｓは１ま
    たは２である]であり、R26は水素、または官能基で場合により置換されたアルキ
    ルを表す｝； 5) R32｛式中、R32はC3-6シクロアルキルまたは(炭素若しくは窒素を介して
    結合した)飽和複素環であり、ここでシクロアルキルまたは複素環基は一つ以上
    の官能基によって、またはヒドロカルビル若しくはヘテロサイクリル基であって
    一つ以上の官能基によって場合により置換されていてもよいヒドロカルビル若し
    くはヘテロサイクリル基によって置換されていてもよい｝； 6) -RdR32(式中、R32は上記定義通りである)； 7) -ReR32(式中、R32は上記定義通りである)； 8) -RfR32(式中、R32は上記定義通りである)； 9) R33｛式中、R33はピリドン基、アリール基または、O、N及びSから選択さ
    れた１〜３個のヘテロ原子をもつ(炭素または窒素を介して結合した)芳香族複素
    環基を表し、ここでピリドン、アリールまたは芳香族複素環基は、一つ以上の官
    能基により、または一つ以上の官能基若しくはヘテロサイクリル基により場合に
    より置換されたヒドロカルビル基により、または一つ以上の官能基若しくはヒド
    ロカルビル基により場合により置換されたヘテロサイクリル基により置換されて
    いてもよい｝； 10) -RgR33(式中、R33は上記定義通りである)； 11) -RhR33(式中、R33は上記定義通りである)； 12) -RiR33(式中、R33は上記定義通りである)； 13) -RjX6R33｛式中、X6は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR38C(O)-、-
    C(O)NR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-または-NR42-[式中、R38、R39、R40、R41及び
    R42はそれぞれ独立して水素、または官能基で場合により置換されたアルキルを
    表す]を表し、R37は上記定義通りである｝； 14) -RkX7R33｛式中、X7は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR43 C(O)-、-C(O)NR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-または-NR47-[式中、R43、R44、R45
    、R46及びR47はそれぞれ独立して水素、または官能基で場合により置換されたア
    ルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 15) -RmX8R33｛式中、X8は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR48 C(O)-、-C(O)NR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-または-NR52-[式中、R48、R49、R50
    、R51及びR52はそれぞれ独立して水素、水素、または官能基で場合により置換さ
    れたアルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 16) -RnX9Rn'R33｛式中、X9は-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-N
    R53C(O)-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-または-NR57-[式中、R53、R54、R 55 、R56及びR57はそれぞれ独立して水素、水素、または官能基で場合により置換
    されたアルキルを表す]を表し、R33は上記定義通りである｝； 17) -RpX9-Rp'R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝； 18) 非置換であってもよく、または一つ以上の官能基により置換されていて
    もよいC2-5アルケニル； 19) 非置換であってもよく、または一つ以上の官能基により置換されていて
    もよいC2-5アルキニル； 20) -RtX9Rt'R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝； 21) -RuX9Ru'R32｛式中、X9及びR32は上記定義通りである｝；及び 22) -RvR58(Rv')q(X9)rR59｛式中、X9は上記定義通りであり、ｑは０または
    １であり、ｒは０または１であり、R58はC1-3アルキレン基または二価のシクロ
    アルキル若しくは複素環基から選択される環式基であり、ここでC1-3アルキレン
    基は一つ以上の官能基により置換されていてもよく、ここで環式基は一つ以上の
    官能基によりまたは、一つ以上の官能基若しくはヘテロサイクリル基により場合
    により置換されたヒドロカルビル基により、または一つ以上の官能基若しくはヒ
    ドロカルビル基により場合により置換されたヘテロサイクリル基により置換され
    ていてもよく；R59は水素、C1-3アルキルまたは、シクロアルキル若しくは複素
    環基から選択される環式基であり、ここでC1-3アルキレン基は一つ以上の官能基
    により置換されていてもよく、ここで環式基は一つ以上の官能基により、または
    一つ以上の官能基若しくはヘテロサイクリル基により場合により置換されたヒド
    ロカルビル基により、または一つ以上の官能基若しくはヒドロカルビル基により
    場合により置換されたヘテロサイクリル基により置換されていてもよく； ここで、Ra、Rb、Rb'、Rc、Rc'、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn'、Rp、Rp'、Rt'、Ru'、Rv 及びRv'は独立して、一つ以上の官能基により場合により置換されたC1-8アルキ
    レン基から選択され； Re、Rh、Rk及びRtは独立して、一つ以上の官能基により場合により置換されたC2 -8 アルケニレン基から選択され；及び Rf、Ri、Rm及びRuは独立して、一つ以上の官能基により場合により置換されたC2 -8 アルキニレン基から選択される｝ の一つから選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R1が水素であり、R4が水素、ハロ、C1-4アルキルまたはC1-4ア
    ルコキシである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 少なくとも一つの基R2またはR3が、少なくとも３個の場合によ
    り置換された炭素原子または、酸素、窒素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原
    子の鎖を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 前記鎖が、溶解性を助長する極性基によって置換されている、
    請求項８に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 R3が基X1R9[式中、X1は酸素であり、R9はX1に直接隣接するメ
    チレン基を含む]である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R1、R2、R3またはR4の少なくとも一つは基X1R9であり、この
    基は架橋アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基Ra、Rb、Rb'、Rc、Rc' 、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn'、Rp、Rp'、Rt'、Ru'、Rv、Rv'、Re、Rh、Rk、Rt、Rf、R i 、Rm及びRuを含み、少なくとも一つのそのような基はヒドロキシ置換基を含む
    、請求項５に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R9が、式(1)、(3)、(6)または(10)の基から選択される、請
    求項５に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R9が水素を表す、請求項１２に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R5が場合により置換されたピリジンである、請求項１〜１２
    のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R5が場合により置換されたピリミジンである、請求項１〜１
    ４のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R5が、式(i)または(ii)： 【化２】 [式中、R80は少なくとも４個の原子の鎖の大きな置換基であり、R81は水素、ハ
    ロ、C1-4アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチル、またはフェニルであ
    る]の基である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R5が、式(iii)、(iv)または(v)： 【化３】 [式中、R80は少なくとも４個の原子の鎖の大きな置換基であり、R81は水素、ハ
    ロ、C1-4アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチル、またはフェニルであ
    る]の基である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 R5が式(iii)の基である、請求項１７に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ピリジンまたはピリミジン基R5が、 a) 請求項２または３に定義された官能基； b) アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアル
    キル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニル、またはこれらの組合せから
    選択されるヒドロカルビル；このいずれもが、請求項２または３に定義された一
    つ以上の官能基により場合により置換されており； c) 請求項２若しくは３に定義された一つ以上の官能基により場合により置換
    されたヘテロサイクリル基または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニル
    、またはこれらの組合せから選択されるヒドロカルビル基；ここで、前記ヒドロ
    カルビル基は請求項２若しくは３に定義された官能基または複素環基により置換
    されていてもよく； d) 請求項２若しくは３に定義された官能基により場合により置換されたアル
    コキシ、または請求項２若しくは３に定義された官能基により場合により置換さ
    れた複素環基から選択される一つ以上の基により置換され、ここでR5は、 1) ハロ、C1-4アルキル、場合により置換されたC1-6アルコキシ、C1-4アルコ
    キシメチル、ジ(C1-4アルコキシ)メチル、C1-4アルカノイル、カルボキシ、ベン
    ゾイル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、C2-5アルケニル、C2-5アルキニ
    ル、フェニル基、ベンジル基または、O、S及びNから独立して選択された１〜３
    個のヘテロ原子をもつ５〜６員の複素環；ここで、この複素環基は芳香族または
    非芳香族であってもよく且つ(環炭素または窒素原子を介して結合した)飽和また
    は(環炭素原子を介して結合した)不飽和であってもよく、ここでフェニル、ベン
    ジルまたは複素環基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ
    、C1-3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、C2 -4 アルカノイル、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4ア
    ルキルスルファニル、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カ
    ルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-ジ(C1-4アルキル)カルバモイル
    、アミノスルホニル、N-C1-4アルキルアミノスルホニル、N,N-ジ(C1-4アルキル)
    アミノスルホニル、C1-4アルキルスルホニルアミノ並びにモルホリノ、チオモル
    ホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルイミダゾリジニル及びピラ
    ゾリジニルから選択される飽和複素環基から選択される５個以下の置換基を一つ
    以上の環炭素原子上に保持してもよく、ここで飽和複素環基は、オキソ、ヒドロ
    キシ、ハロゲノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイルオキシ、ト
    リフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1-4アルコキシカルボニルから
    選択される１または２個の置換基を保持してもよい；または 2) 式(II)： 【化４】 [式中q'は０、１、２、３または４であり、 s'は０または１であり、 X12はC(O)またはS(O2)であり、 R70は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、N-C1-6ア
    ルキルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、ヒドロキシC2-6アルコキシ、C1-6
    アルコキシC2-6アルコキシ、アミノC2-6アルコキシ、N-C1-6アルキルアミノC2-6 アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノC2-6アルコキシまたはC3-7シクロアル
    キルであるか、または R70は式(III)： 【化５】 であり、ここでＪはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、 Ｋは結合、オキシ、イミノ、N-(C1-6アルキル)イミノ、オキシC1-6アルキレン
    、イミノC1-6アルキレン、N-(C1-6アルキル)イミノC1-6アルキレン、-NHC(O)-、
    -SO2NH-、-NHSO2-または-NHC(O)-C1-6アルキレン-であり、 R70基の中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、
    ヒドロキシ、オキソ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ
    、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、C1-6アルキ
    ル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、-O-(C1-3アルキル)-O-
    、C1-6アルキルS(O)n-(ここで、ｎは０〜２である)、N-C1-6アルキルアミノ、N,
    N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、N-C1-6アルキルカルバ
    モイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C2-6アルカノイル、C1-6アルカノ
    イルオキシ、C1-6アルカノイルアミノ、N-C1-6アルキルスルファモイル、N,N-(C 1-6 アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ及びC1-6アルキ
    ルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノから選択される一つ以上の基により場合
    により置換されていてもよく、または R70基の中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、
    式(IV)： 【化６】 [式中、A1はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、N-C1-6アル
    キルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボ
    ニル、カルバモイル、N-C1-6アルキルカルバモイルまたはN,N-(C1-6アルキル)2
    カルバモイルであり、ｐは１〜６であり、B1は結合、オキシ、イミノN-(C1-6ア
    ルキル)イミノまたは-NHC(O)-であり、但し、B1が結合または-NHC(O)-でない限
    り、ｐは２以上である]の一つ以上の基で場合により置換されていてもよく、ま
    たは R70基の中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、
    式(V)： 【化７】 [式中、D1はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、E1は結
    合、C1-6アルキレン、オキシC1-6アルキレン、オキシ、イミノ、N-(C1-6アルキ
    ル)イミノ、イミノC1-6アルキレン、N-(C1-6アルキル)-イミノC1-6アルキレン、
    C1-6アルキレン-オキシC1-6アルキレン、C1-6アルキレン-イミノ-C1-6アルキレ
    ン、C1-6アルキレン-N-(C1-6アルキル)-イミノ-C1-6アルキレン、-NHC(O)-、-NH
    SO2-、-SO2NH-、または-NHC(O)-C1-6アルキレンである]の一つ以上の基で場合に
    より置換されていてもよく、及び R4上の置換基の中の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル
    基は、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、カルボキシ、C1-6ア
    ルコキシカルボニル、カルバモイル、N-C1-6アルキルカルバモイル、N-(C1-6ア
    ルキル)2カルバモイル、C2-6アルカノイル、アミノ、N-C1-6アルキルアミノ及び
    N,N-(C1-6アルキル)2アミノから選択される一つ以上の基で場合により置換され
    ていてもよく、及び R70基の中の任意のC3-7シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基は、一つま
    たは二つのオキソまたはチオキソ置換基で場合により置換されていてもよく、及
    び 炭素に結合したCH3基または２個の炭素原子に結合したCH2基を含む上記定義の
    どのR70基も、前記それぞれのCH2またはCH3基の上に、ヒドロキシ、アミノ、C1- 6 アルコキシ、N-C1-6アルキルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ及びヘテロサ
    イクリルから選択される置換基を場合により保持することができ；または R70は、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル若しくはシクロアルキニル
    、またはアリールで場合により置換されたアルケニルであることができ；及び R99は、水素または基C(O)R70(ここでR70は、上記定義通りである)である]の基
    ； 式(d)または(e)： 【化８】 [式中、p'は１〜３であり、X10及びX11は独立して、結合、-O-、-S-またはNR101 -(ここで、R101は水素またはC1-3アルキルである)から選択され、但し、X10また
    はX11の一方が結合であるとき、X13は-O-、-S-またはNR102-(ここで、R102は水
    素またはC1-3アルキルである)であり、R100は、水素または場合により置換され
    たヒドロカルビル若しくは場合により置換されたヘテロサイクリルであり、ここ
    で任意の置換基は、請求項２または３に定義された官能基であることができる]
    の基；または 式(VI)： 【化９】 [式中、R71及びR72は独立して水素またはC1-4アルキルから選択されるか、R71と
    R72は一緒になって結合を形成し、R73は基OR74、NR75R76(ここで、R74、R75及び
    R76は独立して場合により置換されたヒドロカルビルまたは場合により置換され
    た複素環基から選択され、R75とR76はこれらが結合している窒素原子と一緒にな
    って、さらにヘテロ原子を含み得る芳香族または非芳香族複素環をさらに形成す
    ることができ、ここでヒドロカルビルまたは複素環基R74、R75及びR76の好適な
    任意の置換基は請求項２または３に定義の官能基を含み、複素環基R74、R75及び
    R76はさらにヒドロカルビル基で置換されていてもよい]の基； 式(f)： 【化１０】 [式中、p"は０または１であり、R83及びR84は独立して水素、場合により置換さ
    れたヒドロカルビルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され
    るか、R83とR84はこれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により置換
    された複素環を形成し、ここで任意の置換基ヒドロカルビルまたは複素環基R83
    及びR84は請求項２または３に定義された官能基を含み、複素環基R83またはR84
    はヒドロカルビル基でさらに置換されていてもよい]の基 から選択される一つ以上の基により置換されている、請求項１４〜１８のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 R5が、式(IIA)： 【化１１】 [式中、s'、ｑ’及びR70は請求項２０の定義通りである]の化合物である式(II)
    の基によって置換されている、請求項２０に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記置換基が基R70を含み、前記基がハロにより場合により
    置換されているフェニルである、請求項２０または２１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 R5が、式(d)または(e)の基により置換されており、R100が、
    場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたピリジルから選択さ
    れる基R70である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 R5が、式(d)の基により置換されている、請求項２０または
    ２３に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 式(VIII)： 【化１２】 [式中、Yは基-NR6C(O)-、-C(O)NR6-、-NR6S(O)2-、-NHR6-、-NR6CH=N-、-C(=NR6 )NR6'-、-NR6C(=NR6')NR6"-、-C(O)、-CH=CHC(O)NR6-、 【化１３】 、-CH=CH-、 【化１４】 、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-O-であり、ここで、R6、R6'及びR6"は独立し
    て水素またはC1-4アルキルから選択され、 ｑは０または１〜６の整数であり、 R5は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、N-C1-6ア
    ルキルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、ヒドロキシC2-6アルコキシ、C1-6
    アルコキシC2-6アルコキシ、アミノC2-6アルコキシ、N-C1-6アルキルアミノC2-6 アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノC2-6アルコキシまたは、１若しくは２
    個のオキソ若しくはチオキソ置換基で場合により置換されたC3-7シクロアルキル
    であるか、または R5は式(III)： 【化１５】 [式中、Ｊは場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ
    サイクリルであり、Ｋは結合、オキシ、イミノ、N-(C1-6アルキル)イミノ、オキ
    シC1-6アルキレン、イミノC1-6アルキレン、N-(C1-6アルキル)イミノC1-6アルキ
    レン、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-または-NHC(O)-C1-6アルキレン-である]であ
    り、 Rxは水素、ハロ、C1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、またはフェニ
    ルであり； R1、R2、R3、R4は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1 -3 アルキル、-NR7R8(ここで、R7及びR8は同一または異なっていてもよく、それ
    ぞれ水素またはC1-3アルキルを表す)または-X1R9(ここで、X1は直接結合、-O-、
    -CH2-、-OCO-、カルボニル、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、-SO2NR12 -、-NR13SO2-または-NR14-(ここで、R10、R11、R12、R13及びR14はそれぞれ独立
    して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)を表し、
    及びR9は、以下の18種類の基： 1) 水素または、非置換であってもよいか若しくは、ヒドロキシ、フルオロ若
    しくはアミノから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいC1-5アルキル
    ； 2) C1-5アルキルX2COR15[式中、X2は-O-、または-NR16-(式中、R15は水素、C 1-3 アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルである)を表し、R16はC1-3アル
    キル、-NR17R18または-OR19(式中、R17、R18及びR19は同一でも異なっていても
    よく、それぞれ水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)
    を表す]； 3) C1-5アルキルX3R20[式中、X3は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-
    、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-または-NR25-(式中、R21、R22、R23、R24及
    びR25はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキ
    ルを表す)を表し、R20は水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    または、O、S及びNから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６
    員の飽和複素環基を表し、ここでC1-3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ
    ゲノ及びC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持してもよく
    、ここで環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロ
    キシアルキル及びC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持し
    てもよい]； 4) C1-5アルキルX4C1-5アルキルX5R26[式中、X4及びX5は同一または異なって
    いてもよく、それぞれ-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-
    、-NR30SO2-または-NR31-(式中、R27、R28、R29、R30及びR31はそれぞれ独立し
    て水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)であり、R26は
    水素またはC1-3アルキルを表す]； 5) R32[式中、R32は、O、S及びNから独立して選択された１〜２個のヘテロ原
    子をもつ(炭素または窒素を介して結合した)５〜６員の飽和複素環であり、ここ
    で複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシア
    ルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル及びC1-4アルキルスルホ
    ニルC1-4アルキルから選択される１または２個の置換基を保持してもよい]； 6) C1-5アルキルR32(式中、R32は上記定義通りである)； 7) C2-5アルケニルR32(式中、R32は上記定義通りである)； 8) C2-5アルキニルR32(式中、R32は上記定義通りである)； 9) R33[式中、R33はピリドン基、フェニル基または、O、N及びSから選択され
    た１〜３個のヘテロ原子をもつ(炭素または窒素を介して結合した)５〜６員の芳
    香族複素環基を表し、ここでピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、ヒド
    ロキシ、ハロゲノ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシア
    ルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ヒドロキシアルコキシ
    、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、-CONR34R35、及び-NR36COR37(式
    中、R34、R35、R36及びR37は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素、C1 -4 アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)から選択される５個以下
    の置換基を利用可能な炭素原子上に保持してもよい]； 10) C1-5アルキルR33(式中、R33は上記定義通りである)； 11) C2-5アルケニルR33(式中、R33は上記定義通りである)； 12) C2-5アルキニルR33(式中、R33は上記定義通りである)； 13) C1-5アルキルX6R33[式中、X6は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CON
    R39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-または-NR42-(式中、R38、R39、R40、R41及びR42は
    それぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す
    )を表し、R33は上記定義通りである]； 14) C2-5アルケニルX7R33[式中、X7は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-C
    ONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-または-NR47-(式中、R43、R44、R45、R46及びR47 はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表
    す)を表し、R33は上記定義通りである]； 15) C2-5アルキニルX8R33[式中、X8は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-C
    ONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-または-NR52-(式中、R48、R49、R50、R51及びR52 はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表
    す)を表し、R33は上記定義通りである]； 16) C1-3アルキルX9C1-3アルキルR33[式中、X9は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N
    R53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-または-NR57-(式中、R53、R54、R55、
    R56及びR57はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3ア
    ルキルを表す)を表し、R33は上記定義通りである]；及び 17) C1-3アルキルX9C1-3アルキルR32[式中、X9及びR28は上記定義通りである
    ] の一つから選択される)から選択され、R1及びR4はさらに水素であることができ
    る]の化合物またはその塩、エステル若しくはアミド。
  24. 【請求項２４】 Ｙが基-NR6C(O)-または-C(O)NR6-(ここで、R6は請求項２５
    の定義通りである)である、請求項２５に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 少なくとも一つの置換基が前記ピリミジン環のパラ位に配置
    されている、請求項２５または２６に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 基R5の特別な例が請求項１に定義された式(II)の基である、
    請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Jがアリールまたはヘテロサイクリル基であり、そのいずれ
    かが、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、メルカプト、ニトロ、
    アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、スルファモイル、C1-6アルキル
    、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、-O-(C1-3アルキル)-O-、
    C1-6アルキルS(O)n-(ここで、ｎは０〜２である)、N-C1-6アルキルアミノ、N,N-
    (C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、N-C1-6アルキルカルバモ
    イル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C2-6アルカノイル、C1-6アルカノイ
    ルオキシ、C1-6アルカノイルアミノ、N-C1-6アルキルスルファモイル、N,N-(C1- 6 アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ及びC1-6アルキル
    スルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、または式(IV)若しくは(V)： 【化１６】 [式中、A1はハロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、N-C1-6アル
    キルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボ
    ニル、カルバモイル、N-C1-6アルキルカルバモイルまたはN,N-(C1-6アルキル)2
    カルバモイルであり、 ｐは１〜６であり、 B1は結合、オキシ、イミノN-(C1-6アルキル)イミノまたは-NHC(O)-であり、但
    し、B1が結合または-NHC(O)-でない限り、ｐは２以上であり、 D1は場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロサイク
    リルであり、 E1は結合、C1-6アルキレン、オキシC1-6アルキレン、オキシ、イミノ、N-(C1- 6 アルキル)イミノ、イミノC1-6アルキレン、N-(C1-6アルキル)-イミノC1-6アル
    キレン、C1-6アルキレン-オキシC1-6アルキレン、C1-6アルキレン-イミノ-C1-6
    アルキレン、C1-6アルキレン-N-(C1-6アルキル)-イミノ-C1-6アルキレン、-NHC(
    O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、または-NHC(O)-C1-6アルキレンである]の基から選択さ
    れる一つ以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは ヘテロサイクリル基Ｊの場合には、これらは一つまたは二つのオキソまたはチオ
    キソ置換基で場合により置換されいてもよい、請求項２８に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 少なくとも一つの基R2またはR3が、少なくとも３個の場合に
    より置換された炭素原子または、酸素、窒素若しくは硫黄などのヘテロ原子の鎖
    を含む、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 式(IX)： 【化１７】 [式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１の定義通りであり、Ryは水素またはハロゲ
    ンである]の請求項２５に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 式(XII)： 【化１８】 [式中、R1、R2、R3及びR4は請求項１の定義通りであり、R85は脱離基である]の
    化合物と、式(XI)： 【化１９】 [式中、Rx、Y、q及びR5は請求項１の定義通りである]の化合物とを反応させるこ
    とを含む、式(I)の化合物の製造プロセス。
  31. 【請求項３１】 オーロラ２キナーゼの阻害処置の必要なヒトなどの温血動物
    におけるオーロラ２キナーゼの阻害方法であって、式(I)の化合物、またはその
    医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量をかか
    る動物に投与することを含む、前記方法。
  32. 【請求項３２】 本明細書中に定義された式(I)の化合物、またはその医薬的
    に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルと、医薬的に許容可
    能なキャリヤとを組み合わせて含む医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 オーロラ２キナーゼを阻害するための薬剤の製造における、
    請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、エステル、アミド
    若しくはプロドラッグの使用。
  34. 【請求項３４】 請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩
    、エステル、アミド若しくはプロドラッグと、医薬的に許容可能なキャリヤとを
    組み合わせて含む、医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 治療で使用するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載
    の化合物またはその塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
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