[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TWI602803B - 光學活性二胺衍生物之製造方法 - Google Patents

光學活性二胺衍生物之製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI602803B
TWI602803B TW103111367A TW103111367A TWI602803B TW I602803 B TWI602803 B TW I602803B TW 103111367 A TW103111367 A TW 103111367A TW 103111367 A TW103111367 A TW 103111367A TW I602803 B TWI602803 B TW I602803B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound represented
following formula
alkyl
alkyl group
Prior art date
Application number
TW103111367A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201514137A (zh
Inventor
中村嘉孝
道田誠
金田岳志
Original Assignee
第一三共股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共股份有限公司 filed Critical 第一三共股份有限公司
Publication of TW201514137A publication Critical patent/TW201514137A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI602803B publication Critical patent/TWI602803B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

光學活性二胺衍生物之製造方法
本發明係關於顯示活性化血液凝固第X因子(FXa)之抑制作用，而有用於作為血栓性疾病之預防及/或治療藥的化合物之中間體之製造方法。
就顯示活性化血液凝固第X因子[有時稱為FXa(activated Factor X)]之抑制作用，而有用於作為血栓性疾病之預防及/或治療藥的化合物而言，已知例如，下述式(X)所表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺[以下，有時稱為化合物(X)]、其鹽或彼等之水合物
或者 下述式(X-a)所表示的化合物(X)之p-甲苯磺酸‧1水合物
(例如，參照專利文獻1~4)。
例如，專利文獻6中已揭示FXa抑制藥之化合物(X)、其藥理學上可容許的鹽或彼等之水合物之製造方法。專利文獻6所揭示的化合物(X及X-a)之製造方法係如下述之[流程圖A]所示，由化合物(A-5)，經由甲磺醯氧基體之化合物(A-6)，而製造疊氮體化合物(A-7)，接著還原化合物(A-7)而作成胺基體化合物(1a)，接著將化合物(1a)以草酸處理而獲得的化合物(1)，於鹼之存在下，以2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-側氧基乙酸乙基酯1鹽酸鹽(A-8)處理而製造化合物(A-9)，再由化合物(A-9)經過數步驟。專利文獻6已揭示於FXa抑制藥之化合物(X)之製造，化合物(1a)及其草酸鹽之化合物(1)作為製造中間體為重要的。
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基；Ms表示甲烷磺醯基)。
然而，就專利文獻6中的化合物(1或1a)之製造方法之問題點而言，可列舉以下之(a)及(b)。
(a)：使用具有內含危險性的疊氮體化合物(A-7)作為中間體。具體而言，可列舉於疊氮體化合物(A-7)之大量生產，有必要將危險試藥之疊氮化物作為反應試藥而大量使用的點、又於胺基體化合物(1)之大量生產，使用耐壓設備等，而於Pd等之重金屬觸媒之存在下，有必要將大量之疊氮體化合物(A-7)還原的點，及有必要控制對製品混入重金屬的點等。
(b)：於疊氮體化合物(A-7)之製造中的疊氮化反應(疊氮基之親核取代反應)，與所欲之化合物(A-7)一起，相對於鄰接的三級丁氧基羰基胺基，反式-配位取代的反式-異構物之下述式(A-7-反式)所表示的化合物生成 約10~15%之立體異構物。
接著還原反應係以立體保持中進行，疊氮體化合物(A-7-反式)係藉由還原反應而得到胺基體的化合物(1a-反式)。據此，為了獲得高純度之目的的順式-配置之化合物(1a)，於疊氮體的階段，有單離純化為所欲化合物(A-7)的必要，因此，有必要使用矽膠管柱層析等的純化步驟(例如，參照專利文獻1~5)。另一方面，於專利文獻6，將胺基體化合物(1a)及其反式-異構物化合物(1a-反式)之混合物以草酸處理，藉由作成與草酸之酸加成鹽的化合物(1)，實質上獲得順式-異構物之單一物。
然而，迄今，就FXa抑制藥的化合物(X)及(X-a)之製造中的重要中間體的化合物(1)及化合物(1a)之製造方法而言，僅知如上述有許多問題點[(a)及(b)]之經由疊氮體的化合物(A-7)的方法(例如，參照專利文獻1~6)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2003/000657號小冊
[專利文獻2]國際公開第2003/000680號小冊
[專利文獻3]國際公開第2003/016302號小冊
[專利文獻4]國際公開第2004/058715號小冊
[專利文獻5]國際公開第2001/074774號小冊
[專利文獻6]國際公開第2007/032498號小冊
本發明之課題係提供FXa抑制藥(X)及(X-a)之製造中的重要中間體、化合物(1)或化合物(1a)之有效率的製造方法。
本發明者們為了解決上述課題而專一檢討的結果，於化合物(1a)及化合物(1)之製造，成功獲得不經由作為中間體之疊氮體化合物(A-7)的新穎製造方法。即，利用分子內環化取代反應，藉由立體選擇的(3aR,7aS)-八氫-2,1,3-苯并噻二唑環之構築、及自胺磺醯基部分構造去除磺醯基的脫磺醯基化，一舉導入順式-配置之二胺基骨架成為可能。再者，發現該分子內環化取代反應係位置選擇性地進行。即，發現位置選擇性的胺基保護體之製造為可能的，遂而完成立體選擇的、位置選擇的、且高產率製造化合物(1a)及化合物(1)的本發明。
本發明係可利用作為FXa之抑制藥(X)及(X-a)之新穎工業的製造方法。
[實施發明之形態]
本發明提供以下之[1]~[27]。
[1]一種式(1d)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法，其係下述式(1d)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，其特徵為：將下述式(4)所表示的化合物
(式中，R1a表示與上述同意義)，以下述之[溶液A]、或[試藥B]處理，而獲得下述式(5)所表示的化合物，
[溶液A]
溶媒中，將下述式(I)所表示的化合物R4-OH (I)
(式中，R4表示與前述相同意義)，以氯磺醯基異氰酸酯及三級胺處理而調製溶液A；或者
[試藥B]
下述式(II)所示化合物
[式中，R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R21及R22係表示下列之(a)、(b)或(c)；(a)相同或相異之C1-C6烷基；(b)R22表示C1-C6烷基，且2個R21與R21之鍵結的氮原子一起形成哌啶環、吡咯啶環或1,4-啉環；(c)與2個之R21及R22、及R22、R21之鍵結的氮原子一起形成1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷環及啶環]]；
(式中，R1a及R4表示與上述同意義)，於鹼之存在下，以下述式(III)所表示的化合物處理而獲得的下述式(6a)所表示的化合物，R6SO2X (III)
[式中，R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；X表示鹵素原子]，
(式中，R1a、R4及R6表示與上述同意義)，以鹼處理而獲得的下述式(8c)所表示的化合物進行脫磺醯基化，
(式中，R1a及R4表示與上述同意義)。
[2]如[1]記載之製造方法，其中脫磺醯基化係以水及鹼處理。
[3]如[2]記載之製造方法，其中鹼為吡啶類。
[4]一種下述式(5)所表示的化合物之製造方法，其特徵為將下述式(4)所表示的化合物，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基]，以下述之[溶液A]處理，
[式中，R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R1a表示與上述同意義]。
[溶液A]
溶媒中，將下述式(I)所表示的化合物R4-OH (I)
(式中，R4表示與前述相同意義)，以氯磺醯基異氰酸酯及三級胺處理而調製溶液A。
[5]一種下述式(5)所表示的化合物之製造方法，其特徵為將下述式(4)所表示的化合物，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基]，以下述之[試藥B]處理，
(式中，R1a及R4表示與上述同意義)，
[試藥B]
下述式(II)
[式中，R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R21及R22係表示下列之(a)、(b)或(c)：(a)相同或相異之C1-C6烷基；(b)R22表示C1-C6烷基，2個之R21係與R21之鍵結的氮原子一起形成哌啶環、吡咯啶環或1,4-啉環；(c)與2個之R21及R22、及R22、R21之鍵結的氮原子一起形成1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷環及啶環]。
[6]如[1]或[5]記載之製造方法，其中R21及R22為乙基。
[7]一種下述式(6a)所表示的化合物之製造方法，其特徵為將下述式(5)所表示的化合物，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基； R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，於鹼之存在下，以下述式(III)所表示的化合物處理，R6SO2X (III)
(式中，R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；X表示鹵素原子]，
(式中，R1a、R4及R6表示與上述同意義)。
[8]如[1]或[7]記載之製造方法，其中R6為C1-C6烷基。
[9]如[1]或[7]記載之製造方法，其中R6為甲基。
[10]一種下述式(8c)所表示的化合物之製造方法，其特徵為將下述式(6a)所表示的化合物，以鹼處理，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
(式中，R1a及R4表示與前述相同意義)。
[11]一種下述式(1d)所表示的化合物、其水合物或彼等之水合物之製造方法，其特徵為將下述式(8c)所表示的化合物，進行脫磺醯基化，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基； R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，
(式中，R1a及R4表示與上述同意義)。
[12]如[11]記載之製造方法，其中脫磺醯基化係以水及鹼處理。
[13]如[12]記載之製造方法，其中鹼為吡啶類。
[14]如[1]至[13]中任一項記載之製造方法，其中R1a為二(甲基)胺基。
[15]如[1]至[14]中任一項記載之製造方法，其中R4為三級丁基或苄基。
[16]如[14]或[15]記載之製造方法，其中式(1d)所表示的化合物、其水合物或彼等之水合物係式(1d)所表示的化合物之硫酸鹽、式(1d)所表示的化合物之草酸鹽‧1水合物、或式(1d)所表示的化合物之草酸鹽。
[17]一種式(1b)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法，其係下述式(1b)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法，
[式中，R1表示C1-C6烷氧基或二(C1-C6烷基)胺基；R2及R3各自獨立表示為氫原子、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，其特徵為將下述式(8a)所表示的化合物，
(式中，R1、R2及R3表示與上述同意義)，進行脫磺醯基化。
[18]一種式(1c)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法，其係下述式(1c)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法，
[式中，R1表示C1-C6烷氧基或二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，其特徵為將下述式(8b)所表示的化合物進行脫磺醯基化，
(式中，R1及R4表示與上述同意義)。
[19]一種下述式(5)所表示的化合物，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
[20]一種下述式(6a)所表示的化合物，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
[21]如[20]記載之化合物，其中R6為C1-C6烷基。
[22]如[20]記載之化合物，其中R6為甲基。
[23]一種下述式(8c)所表示的化合物，
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
[24]如[19]至[23]中任一項記載之化合物，其中R1a為二(甲基)胺基。
[25]如[19]至[23]中任一項記載之化合物，其中R4為三級丁基或苄基。
[26]一種式(X-a)所表示的化合物之製造方法，其係製造下述式(X-a)所表示的化合物之方法，
其特徵為包含：將下述式(8d)所表示的化合物以水及鹼處理，
[式中，R4a表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，而獲得的下述式(1f)所表示的化合物，
(式中，R4a表示與上述同意義)，以草酸或硫酸處理而獲得的式(1f)所表示的化合物之草酸鹽或硫酸鹽，於鹼之存在下，以下述式(A-8)所表示的化合物處理，
而獲得的下述式(A-9)所表示的化合物，加以脫保護
(式中，R4a表示與前述相同意義)，將獲得的下述式(A-10)所表示的化合物或其鹽，
與下述式(A-11)所表示的化合物縮合，
而獲得下述式(X)所表示的化合物的步驟， ；及 將式(X)所表示的化合物，於含水乙醇中，以p-甲苯磺酸‧1水合物處理的步驟。
[27]如[26]記載之製造方法，其中R4a為三級丁基。
以下詳細說明本發明。
本說明書中的「鹵素原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本說明書中的「C1~C6烷基」係意指碳數1~6之直鏈或分支鏈的飽和烴而成的一價基。就C1~C6烷基而言，例如，可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、三級丁基、n-戊基、n-己基等。
本說明書中的「鹵C1~C6烷基」係意指有1~5個之相同或相異之上述鹵素原子取代的C1~C6烷基。就鹵C1~C6烷基而言，例如，可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟乙基(意指1-氟乙基、2-氟乙基兩者)、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,3-五氟乙基、氟丙基(包含3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基全部)等。
本說明書中的「C1-C6烷氧基」意指由C1~C6烷基與氧原子所形成的C1~C6烷氧基，C1-C6烷基係如上述。就C1-C6烷氧基而言，例如，可列舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、三級丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基等。
本說明書中的「二(C1-C6烷基)胺基」意指有2個之相同的C1-C6烷基取代的胺基，C1-C6烷基係如上述。就二(C1-C6烷基)胺基而言，例如，可列舉二(甲基) 胺基、二(乙基)胺基、二(n-丙基)胺基等。
就本說明書中的「C1-C6烷氧基羰基」而言，例如，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、三級丁氧基羰基等。
本說明書中的「苯基」意指苯環上可具有取代基的一價基，於該苯基之苯環，可具有相同或相異之選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個基作為取代基。就本說明書中的苯基而言，例如，可列舉苯基、p-(或o-)甲基苯基、p-(或o-)甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、p-(或o-)硝基苯基、氯苯基、2,4-二氯苯基等。
本說明書中的「苄基」係意指可經取代的苯基有取代的甲基而形成的一價基，於該苯基之苯環上可具有相同或相異之選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基。就本說明書中的苄基而言，例如，可列舉苄基、p-(或o-)甲基苄基、p-(或o-)甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、p-(或o-)硝基苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基等。
本說明書中的「苄氧基羰基」係意指可經取代的苯基有經取代的甲氧基與羰基所形成的一價基，於該苯基之苯環可具有相同或相異之選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基。就本說明書中的苄氧基羰基而言，只要廣泛使用作為胺基之保護基者即可，並未特別限定，其 中，關於「保護基」之保護基的選擇、保護基的導入及除去條件等，例如可參考Protective Groups in Organic Synthesis(T.W.Green and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991)等之要覽所記載的文獻。就苄氧基羰基而言，例如，可列舉苄氧基羰基、p-(或o-)甲基苄氧基羰基、p-(或o-)甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、p-(或o-)硝基苄氧基羰基、氯苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等。
本說明書中的「C1-C6烷基磺醯氧基」係意指由C1-C6烷基與磺醯氧基所形成的一價基，C1-C6烷基係如上述。就C1-C6烷基磺醯氧基而言，例如，可列舉甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、n-丙基磺醯氧基等。
本說明書中的「鹵C1-C6烷基磺醯氧基」係意指由鹵C1-C6烷基與磺醯氧基所形成的一價基，鹵C1-C6烷基係如上述。就本說明書中的鹵C1-C6烷基磺醯氧基而言，例如，可列舉氯甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、(2,2,2-三氟乙烷)磺醯氧基等。
本說明書中的「苯基磺醯氧基」係意指猶可經取代的苯基與磺醯氧基所形成的一價基，於該苯基之苯環上可具有相同或相異之選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個的基作為取代基。就苯基磺醯氧基而言，例如，可列舉苯磺醯氧基、o-(m-或p-)氯苯磺醯氧基、3,5-二氯苯磺醯氧基、o-(m-或p-)硝基苯磺醯氧基、o-(m-或p-)甲基苯磺醯氧基(o-(m-或p-)甲苯磺醯氧基)、o-(m-或p-)甲氧基苯磺醯氧基等。
本發明中的下述式(X)
所表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺(N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide)係式(X-a)所表示的化合物之游離體，於世界保健機構(WHO)登錄為國際一般名稱(International Nonproprietary Names、INN)：依杜沙班(edoxaban)、N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基胺甲醯基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺)環己基]草醯胺(N-(5-chloropyridin-2-yl)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide)。
上述之化合物(X)可為其藥理學上可容許的鹽，亦可為彼等之水合物，但下述式(X-a)
所表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺p-甲苯磺酸‧1水合物為較佳。
以下詳述本發明之製造方法。
本發明之製造方法之一個態樣係如下述[流程圖1]所示，進行順式-配置之二環性化合物的下述式(8a)所表示的八氫-2,1,3-苯并噻二唑骨架之構築、及由胺磺醯基部分構造去除磺醯基的脫保護反應(脫磺醯基化)，而製造具有順式-二胺基骨架的下述式(1b)所表示的化合物的方法。該脫保護反應的脫磺醯基化因階段地進行，故依所欲望將下述式(9)所表示的化合物呈鹽而單離者亦為可能的。
[式中，R1表示C1-C6烷氧基或二(C1-C6烷基)胺基；R2及R3係各自獨立表示氫原子、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
上述之反應步驟，即就去除2個之胺基的保護基的「磺醯基(-S(O)2-)」的脫保護反應(脫磺醯基化反應)而言，依據周知之方法(例如，參照Organic Letters,9(24),4943-4945(2007)、Synlett,No.6,623-624(1998)、Angew.Chem.Int.Ed.,Vol48(15),2777-2779(2009)、日本特開第2012-036181號小冊等之文獻)，以酸或鹼處理，藉由將噻二唑烷環之2個之氮-硫鍵打開而可實施，但就本發明中的脫保護反應的脫磺醯基化而言，將化合物(8a)於水及鹼之混合溶媒中加溫的方法為較佳。其中，僅由化合物(8a)至化合物(1b)之中間體的單方面之S-N鍵打開的胺基磺酸衍生物(9)生成，如上述依所欲加以單離者為可能的。然而，藉由將化合物(8a)於水及鹼中加熱下加以處理，可不單離中間體(9)而一舉變換為目的物的化合物(1b)。
就使用於本脫保護反應(脫磺醯基化反應)的鹼而言，可使用有機鹼或無機鹼任一者，但有機鹼為較佳；就有機鹼而言，例如，乙二胺、N,N,N’,N’-(四C1-C6烷基)乙二胺等之乙二胺類、吡啶、甲基吡啶(該甲基吡啶亦包含α-甲基吡啶、β-甲基吡啶及γ-甲基吡啶之任一者 之異構物)、二甲基吡啶(該二甲基吡啶亦包含2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶及3,5-二甲基吡啶之任一者之異構物)、三甲基吡啶(該三甲基吡啶亦包含2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,3,6-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、3,4,5-三甲基吡啶之任一者之異構物)、及4-二甲基胺基吡啶等之吡啶類為較佳；吡啶等之吡啶類為更佳。
就水及鹼之添加比率而言，可以1：1~10(V/V)之水：鹼來實施。
就反應溫度而言，可於50℃~溶媒之沸點的範圍來實施，但70~85℃之範圍為較佳。
本步驟中可使用有機溶媒作為反應輔助溶媒。就有機溶媒而言，只要不抑制反應者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、二烷等之醚溶媒、鹵化烴溶媒、芳香族烴溶媒、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之含氮溶媒、酮溶媒、及此等之混合溶媒。
又，本發明提供下述[流程圖2]所示之由化合物(8b)製造化合物(1c)的方法。
[式中，R1表示C1-C6烷氧基或二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
[流程圖2]中，就R1而言，二(C1-C6烷基)胺基為較佳，就R4而言，C1-C6烷基及苄基為較佳。
於[流程圖2]所示的反應步驟，可準用上述[流程圖1]所說明的製造方法。又，中間體化合物(9b)係亦可如上述呈鹽來單離。
其次，說明本發明之較佳態樣。
作為上述之(3aR,7aS)-八氫-2,1,3-苯并噻二唑衍生物之具體的製造例，呈示下述之[流程圖3]所示的製造R1a為二(C1-C6烷基)胺基的化合物(8c)的路徑。
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
(步驟a)
(式中，R1a及R4表示與上述同意義)。
(步驟a)係將化合物(4)(一般製造法係後述)之胺基以化合物(II)磺醯基化而製造化合物(5)的步驟。又，化合物(II)([試藥B])係可直接使用市售者，亦可如下述調製含有化合物(II)的[溶液A]來使用。
[溶液A]
溶媒中，將下述式(I)所表示的化合物R4-OH (I)
(式中，R4表示與上述同意義)，以氯磺醯基異氰酸酯(異氰酸氯磺醯基酯，以下，有時縮寫為CSI)及三級胺處理而調製溶液A。
於此，說明化合物(4)、化合物(5)及化合物(I)中的R1a及R4。
R1a表示二(C1-C6烷基)胺基、二(甲基)胺基為較佳。
R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R4係C1-C6烷基、及苄基為較佳，三級丁基、及苄基為更佳。
溶液A係可於溶媒中，將已知作為脫水反應或將羧基變換為氰基的試藥之市售氯磺醯基異氰酸酯，於溶媒中，以下述式(I)所表示的醇(I)及三級胺處理來調製，R4-OH (I)
(式中，R4表示與前述相同意義)。
其中，就調製溶液A時所使用的三級胺而言，例如，三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基啉、哌啶、吡咯啶 、三丁基胺、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷、啶等為較佳，三乙胺為特佳。溶液A係於溶媒中，使用醇(I)及三級胺作為鹼而被調製者，含有下述式(II)所表示的反應試藥作為主成分。
(式中，R21及R22表示(a)相同或相異之C1-C6烷基；或(b)R22表示C1-C6烷基，2個之R21與R21之鍵結的氮原子一起形成吡咯啶環、哌啶環或1,4-啉環；或(c)與2個之R21及R22、及R22、R21之鍵結的氮原子一起形成1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷環或啶環；R4表示與前述相同意義)。
其中，於化合物(II)，R21及R22為乙基、R4為甲基者，作為伯吉斯試劑(Burgess reagent)(例如，參照J.Indian Inst.Sci.,2001,81,461-476等)被販售。
就調製溶液A時所使用的溶媒而言，可列舉二乙基醚、二-n-丙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚或環戊基甲基醚等之醚溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或乙酸苯酯等之酯溶媒；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷等之鹵化烴溶媒；苯、氯苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴溶 媒；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之含氮溶媒；丙酮、甲基異丁基酮等之酮溶媒及此等之混合溶媒；較佳為環戊基甲基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙腈、甲基異丁基酮或此等之混合溶媒；特佳為乙腈等。
調製溶液A時之CSI、醇(I)及為鹼的三級胺之使用量，係化學計量為CSI：醇(I)：三級胺為1：0.95~1.05：2~4左右的莫耳當量之比率為較佳。
調製溶液A時之反應溫度係室溫以下之溫度為較佳。調製[溶液A]時之反應時間係0.5~5小時左右結束。
藉由另外途徑，將化合物(4)之水溶液(其中，例示使用水溶液的製造法)，於0℃左右，與上述[溶液A]反應，可製造化合物(5)。此時，可添加鹼，就使用的鹼而言，可使用無機鹼及有機鹼任一者，但無機鹼為較佳。就無機鹼而言，較佳可列舉鹼金屬或鹼土類金屬之氫氧化物及碳酸鹽，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀為較佳，使用此等之水溶液為較佳。鹼之添加量係添加[溶液A]後亦保持反應液之液性為中性~鹼性的量者為較佳。添加[溶液A]後之反應溫度係0℃~室溫為較佳，就反應時間而言，於0.5~5小時左右結束。
反應結束後，於反應液中添加鹽酸等之無機酸，將pH作成弱酸性後，例如以乙酸乙酯等之有機溶媒提取，獲得化合物(5)。
(步驟b)
(式中，R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R1a及R4表示與上述同意義)。
(步驟b)係將化合物(5)，於鹼之存在下，以下述式(III)所表示的化合物處理，R6SO2X (III)
(式中，R6表示與上述同意義)，而製造化合物(6a)的步驟。化合物(5)及化合物(6a)之R1係如上述，二(甲基)胺基為特佳；R4係C1-C6烷基、及苄基為較佳，三級丁基及苄基為特佳；R6係甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基(p-甲苯基)為較佳，甲基為特佳。
(步驟b)中使用有機系溶媒作為反應溶媒者為較佳。就有機系溶媒而言，例如，可列舉二乙基醚、二異丙基醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、環戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或乙酸苯基酯等之酯溶媒；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷等之鹵化烴溶媒；苯、氯苯、甲苯或二 甲苯等之芳香族烴溶媒；乙腈等之含氮溶媒；丙酮、甲基異丁基酮等之酮溶媒及此等之混合溶媒；較佳為四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙腈、甲基異丁基酮或此等之混合溶媒；特佳為乙腈等。
就(步驟b)所使用的鹼而言，可使用有機鹼或無機鹼任一者，但有機鹼為較佳，可使用三乙胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之三級胺，其他之1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,8-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、二甲基苯胺、N-甲基啉等。
此等之鹼中，於(步驟b)，三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基咪唑等之三級胺為較佳，三乙胺、N-甲基啉及2,6-二甲基吡啶為特佳。
鹼之使用量，通常相對於化合物(5)，以化學計量0.8~5莫耳當量的範圍為宜，較佳為1~1.5莫耳當量左右。
就化合物(III)而言，甲烷磺醯氯、乙烷磺醯氯、苯磺醯氯、p-甲苯磺醯氯等為較佳，甲烷磺醯氯為更佳。
化合物(III)之使用量，通常相對於化合物(5)，以化學計量0.8~3莫耳當量之範圍為宜，較佳為1~1.5莫耳當量左右。
(步驟b)之反應溫度係於40℃以下實施者為較佳，0℃左右為更佳。反應時間係通常於0.5~5小時左右結束。
(步驟c)
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基係可具有選自C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組之1個以上的基作為取代基)]。
(步驟c)之特徵為將化合物(6a)以鹼處理，藉由立體選擇性且位置選擇性的分子內環化反應，製造具有(3aR,7aS)-八氫-2,1,3-苯并噻二唑環的化合物(8c)。其中，作為(步驟c)之反應中間體，經由為氮丙啶衍生物的化合物(7)而反應進行，係由HPLC中的舉動及LC-MS的結 果而被支持。即，(步驟c)中的高位置選擇性係藉由將化合物(6a)以鹼處理，經由將認為化學動力學上優位的化合物(7)作為反應中間體，接著將氮丙啶環作位置選擇地開環後，藉由形成熱力學安定的5員環的再閉環，推斷化合物(8c)被選擇性生成。
(步驟c)因係分子內反應，於有機溶媒中，稀釋下實施者為較佳。
R1a係二(甲基)胺基為較佳；R4係C1-C6烷基及苄基為較佳，三級丁基及苄基為特佳；R6係甲基、乙基、苯基、4-甲基苯基(p-甲苯基)為較佳，甲基為特佳。
就(步驟c)所使用的有機系溶媒而言，例如，可列舉二乙基醚、二異丙基醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、環戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯基或乙酸苯基酯等之酯溶媒；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷等之鹵化烴溶媒；苯、氯苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴溶媒；乙腈等之含氮溶媒；丙酮、甲基異丁基酮等之酮溶媒及此等之混合溶媒；較佳為四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙腈或此等之混合溶媒；特佳為乙腈等。
就(步驟c)所使用的鹼而言，可使用有機鹼或無機鹼任一者，但有機鹼為較佳，三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等之三級胺、其他之1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,8-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、(N,N-二甲基)苯胺、N-甲基啉等。
於本步驟，此等之鹼中，以三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基啉、吡啶等之三級胺為較佳，三乙胺為特佳。
鹼之使用量通常相對於化合物(6a)，以化學計量0.8~2莫耳當量之範圍為宜，較佳為1~1.2莫耳當量左右。
就反應溫度而言，可於室溫至溶媒之沸點下實施，但於70℃~溶媒之沸點範圍為較佳。就反應時間而言，以1~10小時左右結束。
如上述，說明於(步驟c)，經由為氮丙啶衍生物的化合物(7)而反應進行，化合物(8c)被選擇性地作成單一成績體而被製造為重要的。據此，本發明如下述之流程圖，自式(7)所表示的氮丙啶衍生物，提供式(8c)所表示的化合物之選擇性的製造方法。
(式中，R1a及R4表示與上述同意義)。
其中，R1a係二(甲基)胺基為較佳；R4係三級丁基及苄基為較佳。
下述[流程圖4]中，呈示由化合物(8c)製造化合物(1e)的(步驟d)及(步驟e)。
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
(步驟d)
(式中，R1a及R4表示與前述同意義)。
(步驟d)係將噻二唑環之2個之氮-硫鍵開環，而製造化合物(1d)的步驟。其中，除去的「磺醯基(-S(O)2-)」被視為2個之胺基之保護基。據此，可參考如上述之1,2-二胺基之「保護基」的脫保護反應條件來實施(例如，參照Organic Letters,9(24),4943-4945(2007)、Synlett,(6),623-624(1998)、日本特開2012-036181等之文獻)。其中，關於脫磺醯基化反應，首先僅單方之S-N 鍵打開的胺基磺酸衍生物(9a)生成，再者，經由另一者之S-N鍵進一步打開，而生成(1d)。然而，使用下述之製造條件，不單離(9a)而以高產率一舉製造所欲之化合物(1d)、其鹽或彼等之水合物係有可能的。
就(步驟d)之較佳態樣而言，將化合物(8c)於水及鹼之混合溶媒中加溫而製造。
就使用的鹼而言，可使用有機鹼或無機鹼任一者，但有機鹼為較佳；吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等之吡啶類為更佳；吡啶為特佳。
就水及鹼之添加比率而言，可於1：1~10(V/V)實施，但1：1.5~5(V/V)左右為較佳。
就反應溫度而言，可於50℃~溶媒之沸點之範圍內實施，但70~100℃之範圍為較佳。
就反應時間而言，於1~10小時左右結束。
又，於(步驟d)，就反應輔助溶媒而言，可使用有機溶媒。就有機溶媒而言，例如，可列舉二丙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚或環戊基甲基醚等之醚溶媒；氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷等之鹵化烴溶媒；苯、氯苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴溶媒；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等之含氮溶媒；丙酮、甲基異丁基酮等之酮溶媒及此等之混合溶媒；較佳可列舉四氫呋喃、氯仿、甲苯、乙腈或此等之混合溶媒。
就反應結束後之後處理而言，因生成物之化合物(1d)為鹼性化合物，將反應混合液作成鹼性後，以 有機溶媒提取者為較佳。為了將反應混合液作成鹼性而添加者，可添加鹼金屬或鹼土類金屬之氫氧化物及碳酸鹽之水溶液，使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等之水溶液為較佳。就提取溶媒而言，可列舉二乙基醚、二異丙基醚、甲基三級丁基醚(MTBE)、四氫呋喃(THF)、環戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、1,4-二烷等之醚溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁基或乙酸苯基等之酯溶媒；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷等之鹵化烴溶媒；苯、氯苯、甲苯或二甲苯等之芳香族烴溶媒。
另一方面，反應結束後，以硫酸處理而將自反應液析出的化合物(1d)之硫酸鹽過濾、洗淨，亦可不進行上述之提取操作而單離純化。
(步驟e)
[式中，R1a及R4表示與前述同意義]。
(步驟e)係將(步驟d)製造的化合物(1d)以草酸處理，而製造化合物(1d)之草酸鹽、或為其水合物的化合物(1e)的步驟，例如，可利用文獻6或WO2012/002538揭示的周知方法。
又，如上述，(步驟d)之反應結束後，藉由將以硫酸處理而自反應液析出的化合物(1d)之硫酸鹽過濾、洗淨，亦可不進行上述之提取操作而單離純化。又，化合物(1d)之硫酸鹽係如同化合物(1e)，使用於下述所示化合物(A-9)之製造者為可能的。
上述之(步驟a)所使用的化合物(4)[或化合物(4)之水溶液]係如下述之[流程圖5]所示，自化合物(A-1)，經由化合物(A-2)及化合物(A-3)，可以周知之方法製造。
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；X表示碘原子或溴原子]。
(步驟f)~(步驟h)中，R1a為二(甲基)胺基的化合物之具體製造例係於實施例，作為參考例而敘述如後。
就使用自本發明之化合物(1)製造的化合物(A-9)，製造高純度之FXa抑制藥之化合物(X)、及化合物(X)之單p-甲苯磺酸鹽‧1水合物的化合物(X-a)的方法而言，可使用專利文獻1或專利文獻3揭示的周知方法，具體而言，如下述之流程圖及後述之參考例所示。
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)。
本發明係關於上述之製造方法，同時關於下述之各步驟所獲得的新穎中間體化合物。
本發明係關於下述式(5)所表示的化合物。
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
其中，就化合物(5)之取代基而言，R1a係二(甲基)胺基為較佳； R4係C1-C6烷基或苄基為較佳；三級丁基或苄基為更佳。
又，本發明係關於下述式(6a)所表示的化合物。
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
其中，就上述式(6a)所表示的化合物之取代基而言，R1a係二(甲基)胺基為較佳；R4係C1-C6烷基或苄基為較佳；三級丁基或苄基為特佳。
R6係C1-C6烷基或4-甲基苯基為較佳；甲基為特佳。
又，本發明係關於下述式(8c)所表示的化合物。
[式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
其中，就上述式(8c)所表示的化合物之取代基而言，R1a係二(甲基)胺基為較佳；R4係C1-C6烷基或苄基為較佳；三級丁基或苄基為特佳。
[實施例]
其次，列舉實施例而詳細說明本發明，但本發明未以任何方式限定於此等例。
就核磁共振光譜(NMR)中的內部標準物質而言，使用四甲基矽烷，表示多重度的縮寫係s=單線、d=雙重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、及br s=寬單線。
(參考例1)(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮
氮氣環境下，於冰冷的(S)-3-環己烯-1-甲酸)‧(R)-α-苯基乙基胺鹽(2-b)(10.0g，40.4mmol)之乙腈(25ml)溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(4)(11.6g，40.6mol)。升溫至室溫後，攪拌2小時。於反應液中添加乙酸乙酯(50ml)及10%硫代硫酸鈉水溶液(40ml)，並分液。水層以乙酸乙酯(50ml)提取後，合併有機層並以5%檸檬酸水溶液(40ml)洗淨。有機層以飽和食鹽水(30ml)洗淨後，減壓濃縮。於殘渣中添加異丙基醇(50ml)，減壓下濃縮溶媒至容量成為30ml。將漿液冷卻至-10℃後，過濾析出物，以冰冷異丙基醇(10ml)洗淨而獲得標題化合物(6.9g，產率84%)。
各種光譜數據係與文獻記載[M.Chini,et al.,Tetrahedron,48(3),539-544,1992]者一致。
(參考例2)(1S,3S,4S)-3-羥基-4-溴-N,N-二甲基環己烷甲醯胺
將乙酸乙酯(1250ml)冷卻至5℃，添加(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮(250g)後，添加50%二甲基胺水溶液(382ml)，並攪拌14小時。於反應混合物中添加檸檬酸(234.2g)、20%食鹽水(500ml)、乙酸乙酯(625ml)而攪拌30分鐘，分離有機層。再者，水層以乙酸乙酯(1875ml)提取。合併有機層而濃縮至1250ml 。於濃縮液中添加水(500ml)，再度濃縮而獲得呈水溶液(625ml)之標題化合物(274.5g，產率90%)。
又，本化合物亦可藉由過濾自上述之乙酸乙酯濃縮液析出的結晶而加以單離。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.78(2H,m)、1.83-1.92(2H,m)、2.18-2.24(1H,m)、2.34-2.41(1H,m)、2.81-2.90(1H,m)、2.96(3H,s)、3.07(3H,s)、3.74-3.79(1H,m)、4.03-4.08(1H,m).
HRMS：計算C9H16BrNO2，[M+H]+：m/z 249.0364；實測：m/z 249.0437.
HRMS(ESI+)：計算C9H16BrNO2，[M+H]+：m/z 250.0443；實測：m/z 250.0437.
(參考例3)(1S,3S,6R)-N,N-二甲基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺
將二氯甲烷(125mL)冷卻至0℃，添加(1S,3S,4S)-3-羥基-4-溴-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(25g)後，添加25%氫氧化鈉水溶液(16mL)，升溫至室溫並攪拌3小時。自反應混合物分離有機層，濃縮乾固後，以乙酸乙酯(100mL)溶解，進行矽膠(25g)過濾處理。將濾液濃縮乾固，添加庚烷(250ml)而加以晶析下，獲得標題化合物(13.91g，產率82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.46(1H,m)、1.56-1.67(1H、m)、1.73-1.85(1H,m)、1.96-2.03(1H,m)、2.17-2.25(2H,m)、2.41-2.49(1H,m)、2.93(3H,s)、3.03(3H,s)、3.18-3.20(2H,m).
(參考例4)(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺
於(1S,3S,4S)-3-羥基-4-溴-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(274.5g)之水溶液(500ml)中添加28%氨水溶液(1563ml)，加熱至40℃而攪拌8小時後，再於室溫攪拌6小時。於反應混合物中添加48%氫氧化鈉(67.3ml)後，濃縮至500ml而獲得呈水溶液(572g)之標題化合物(184.0g，產率81%)。
(參考例5)(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺
於(1S,3S,4S)-3-羥基-4-溴-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(21.84g)之水溶液(50mL)中添加28%氨水溶液(125mL)，並升溫至40℃，攪拌8小時，於室溫攪拌6小時。將反應混合物濃縮至50mL，獲得呈水溶液(49g)之標題化合物14.33g(產率79%)。
(參考例6)(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺
於乙酸乙酯(1000ml)中添加(1S,4S,5S)-4-溴-6-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮(200g)，冷卻至5℃後，添加50%二甲基胺水溶液(305.7ml)，攪拌14小時。於反應液中添加檸檬酸(131.17g)、食鹽(92.00g)、水(324ml)混合液而加熱至30℃，攪拌30分鐘後，靜置，分離有機層。再者，水層以乙酸乙酯(800ml)再提取。合併有機層後，濃縮至1000ml，於濃縮液中添加水(400ml)，再度濃縮而獲得(1S,3S,4S)-3-羥基-4-溴-N,N-二甲基環己烷甲醯胺水溶液(500ml)。於此水溶液(500ml)中添加28%氨水溶液(1247ml)、25%氫氧化鈉水溶液(123ml)，加熱至40℃並攪拌6小時。濃縮反應液至1000ml，獲得含標題化合物(147.52g、產率81%)的水溶液。
(參考例7){(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸三級丁酯 草酸鹽(1)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)。
於(1R,2R,4S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(二甲基胺基)羰基]環己基甲烷磺酸酯(A-6)(20.0g)之甲苯溶液(100ml)中，於室溫添加疊氮化鈉(7.14g)及氯化十二基吡 啶鎓(7.80g)。混合液於60℃攪拌72小時後，放冷至室溫。於反應液中添加水，分取有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水、水洗淨後，餾除溶媒。
於殘渣中添加甲醇，並添加7.5%Pd-C及甲酸銨而於40℃攪拌1小時。過濾Pd-C而去除後，減壓濃縮溶媒，於其中添加含水乙腈(200ml)及無水草酸(4.94g)，並於室溫攪拌17小時。濾取析出的結晶。將獲得的結晶添加至乙腈(200ml)，於40℃攪拌24小時。濾取‧乾燥析出的結晶而獲得標題化合物(1)(12.7g)。
1H-NMR(D2O)δ：1.30(9H,s),1.37-1.49(2H,m),1.60-1.66(1H,m),1.72-1.83(3H,m),2.77(3H,s)2.80-2.83(1H,m),2.96(3H,m),3.30-3.33(1H,m),4.10(1H,br).
元素分析：C16H29N3O7.
理論值：C；50.70%、H；7.75%、N；10.96%.
實測值：C；51.19%、H；7.79%、N；11.19%.
(參考例8)2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-側氧基乙酸乙酯1‧鹽酸鹽(A-8)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
於2-胺基-5-氯吡啶(10.0g)之乙腈懸浮液(120ml)中，於50℃添加草醯氯單乙酯(Ethyl Oxalyl Chloride)(11.7g)，直接於此溫度攪拌2小時。冷卻反應液而於10℃濾取結晶，結晶以乙腈(40ml)洗淨後，減壓下乾燥而獲得標題化合物(A-8)(19.7g)。
(參考例9)(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-側氧基乙醯基}胺基)-5-(二甲基胺基羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(A-9)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)。
於(1R,2S,5S)-2-胺基-5-(二甲基胺基羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯1‧草酸鹽(1)(100.1g)之乙腈懸浮液(550ml)中，於60℃添加三乙胺(169ml)。直接於此溫度，添加2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-側氧基乙酸乙酯1‧鹽酸鹽(A-8)(84.2g)，攪拌6小時後，於室溫攪拌16小時。於反應液中添加水，並於10℃攪拌1小時30分鐘後，濾取結晶而獲得標題化合物(A-9)(106.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.55(2H,m),1.45(9H,s),1.60-2.15(5H,m),2.56-2.74(1H,brs),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.90-4.01(1H,m),4.18-4.27(1H,m), 4.70-4.85(0.7H,br),5.70-6.00(0.3H,brs),7.70(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.75-8.00(1H,br),8.16(1H,brd,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz),9.73(1H,s).
(參考例10)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺(X)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
於[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)胺基](側氧基)乙醯基}胺基)-5-(二甲基胺基羰基)環己基]胺基甲酸三級丁酯(A-9)(95.1g)之乙腈(1900ml)懸浮液中，於室溫下，添加甲烷磺酸(66ml)，並直接於此溫度攪拌2小時。於反應液中，冰冷下、添加三乙胺(155ml)、5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸‧鹽酸鹽(52.5g)、1-羥基苯并三唑(33.0g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(46.8g)，並於室溫攪拌16小時。添加三乙胺、水，並於冰冷下，攪拌1小時後，濾取結晶，獲得標題化合物(X)(103.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.98(3H,m),2.00- 2.16(3H,m),2.52(3H,s),2.78-2.90(3H,m),2.92-2.98(2H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.69(1H,d,J=15.4Hz),3.75(1H,d,J=15.4Hz),4.07-4.15(1H,m),4.66-4.72(1H,m),7.40(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),7.68(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.03(1H,d,J=7.8Hz),8.16(1H,dd,J=8.8,0.6Hz),8.30(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),9.72(1H,s).
MS(ESI)m/z：548(M+H)+.
(參考例11)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺‧單p-甲苯磺酸鹽‧1水合物(X-a)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
將N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺(X)(6.2g)溶解於二氯甲烷(120ml)，添加p-甲苯磺酸-乙醇溶液(1mol/L溶液：11.28ml)，並餾除溶媒。於殘渣中添加15%含水乙醇(95ml)，於60℃攪拌、溶解。之後，冷卻至室溫，並 攪拌1日。濾取析出結晶，以乙醇洗淨後，於室溫減壓乾燥2小時而獲得標題化合物(X-a)(7.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.54(1H,m),1.66-1.78(3H,m),2.03-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.79(3H,s),2.91-3.02(1H,m),2.93(3H,s),2.99(3H,s),3.13-3.24(2H,m),3.46-3.82(2H,m),3.98-4.04(1H,m),4.43-4.80(3H,m),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.2Hz),8.01(2H,d,J=1.8Hz),8.46(1H,t,J=1.8Hz),8.75(1H,d,J=6.9Hz),9.10-9.28(1H,br),10.18(1H,br),10.29(1H,s).
MS(ESI)m/z：548(M+H)+.
元素分析：C24H30ClN7O4S‧C7H8O3S‧H2O
理論值：C；50.43，H；5.46，N；13.28，Cl；4.80，S；8.69.
實測值：C；50.25，H；5.36，N；13.32，Cl；4.93，S；8.79.
mp(分解)：245~248℃.
(實施例1){[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸三級丁酯
將三級丁基醇(9.2mL)加到二氯甲烷(70mL) ，並冷卻至約0℃，歷經約15分鐘滴加氯磺醯基異氰酸酯(8.34mL)後，攪拌約5分鐘。歷經20分鐘於反應混合物中滴加三乙胺(28.7mL)，調製伯吉斯型試藥。
於藉由與參考例5相同之方法所調製的(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(10.0g)之水溶液(34g)中，添加48%氫氧化鈉水溶液(11.2mL)，並攪拌約30分鐘。於反應混合物中，歷經5分鐘添加藉由上述之方法所調製的伯吉斯型試藥，調整液以二氯甲烷(5mL)洗淨，滴下後，攪拌2小時。於反應混合物中添加6mol/L鹽酸水而調整為pH1.5，分離有機層。再次，水層以二氯甲烷(100mL)提取。合併有機層，以20%食鹽水(50mL)洗淨後，濃縮乾固，於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯(300mL)，濃縮至約100mL。將獲得的濃縮液冷卻至約0℃，攪拌約30分鐘後，濾取析出的結晶，減壓乾燥。將獲得的粗結晶添加到水(30mL)中並攪拌，過濾混合物，以水洗淨。減壓乾燥獲得的結晶，獲得呈結晶之標題化合物13.26g(產率68%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H,s)、1.49-1.62(2H,m)、1.72-1.80(1H,m)、1.83-1.90(2H,m)、2.31(1H,td,J=5.0,13.4Hz)、2.86-2.91(2H,m)、2.93(3H,s)、3.04(3H,s)、3.55(1H,m)、3.84-3.89(1H,m)、5.32(1H,d,J=6.9Hz)、8.12(1H,s).
HRMS(ESI-)：C14H27N3O6S之計算，[M-H]-：m/z 364.1542.實測m/z 364.1549.
(實施例2){[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基) -2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸三級丁酯
將三級丁基醇(51ml)添加到乙腈(600ml)，並冷卻至約0℃，歷經20分鐘滴加氯磺醯基異氰酸酯(46.3ml)後，攪拌約15分鐘。於反應混合物中歷經約30分鐘滴加三乙胺(156.3ml)後，再攪拌約30分鐘而調製伯吉斯型試藥。
將藉由與參考例4相同之方法所調製的(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(73.6g)之水溶液(229g)冷卻至約0℃，添加48%氫氧化鈉水溶液(40.4ml)，並攪拌約30分鐘。於反應混合物中滴加藉由上述方法所調製的伯吉斯型試藥，調製液以乙腈(75ml)洗淨，滴加後，攪拌約1小時。於反應混合物中添加6mol/l鹽酸水(211ml)而調整為pH4後，餾除乙腈。於濃縮的反應混合物中添加乙酸乙酯(750ml)及水(75ml)，並激烈攪拌，分離有機層。再次，水層以乙酸乙酯(750ml)提取。合併的有機層以22%食鹽水(380ml)洗淨後、濃縮。於獲得的殘渣中添加乙腈(750ml)、並濃縮。再次，於殘渣中添加乙腈(750ml)，濃縮而獲得呈乙腈漿液(300ml)之標題化合物(138.5g，產率96%)。自本液一部分單離的產物之各種機器光譜與實施例1一致。
(實施例3){[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸三級丁酯
將三級丁基醇(5.56ml)添加於乙腈(60ml)，冷卻至約0℃，歷經10分鐘滴加氯磺醯基異氰酸酯(5.06ml)後，攪拌約15分鐘。於反應混合物中歷經15分鐘滴加三乙胺(17.1ml)後，攪拌約30分鐘而調製伯吉斯型試藥。
於藉由與參考例4相同之方法所調製的(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(6.43g)之水溶液(46.5g)中添加25%氫氧化鈉水溶液(9.14ml)，攪拌約30分鐘。將此混合物，歷經10分鐘滴加至藉由上述之方法所調製的伯吉斯型試藥中，滴下後攪拌3小時。自反應混合物餾除乙腈，添加乙酸乙酯(75ml)、檸檬酸(4.21g)而調整為pH4後，激烈攪拌，分離有機層。再次，水層以乙酸乙酯(75ml)提取。合併的有機層以20%食鹽水(38ml)洗淨後、濃縮。於獲得的殘渣中添加乙腈(75ml)並濃縮。再次，於殘渣中添加乙腈(75ml)，濃縮而獲得呈乙腈溶液(30ml)之標題化合物(12.1g，產率96%)。自本液一部分單離的產物之各種機器光譜係與實施例1一致。
(實施例4){[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸苄酯
將氯磺醯基異氰酸酯(1.36ml)加到二氯甲烷(15ml)，並冷卻至約0℃，歷經15分鐘滴加苄基醇(1.36ml)後，攪拌5分鐘。於反應混合物中歷經20分鐘滴加三乙胺(4.42ml)，而調製伯吉斯型試藥。
於{(1R,2R,5S)-5-[(二甲基胺基)羰基]-2-羥基環己基}胺基甲酸三級丁酯(國際公開第2007/032498號)之實施例12)(3.00g)中添加6mol/l-鹽酸水(15.00mL)而攪拌約30分鐘。於反應混合物中添加48%氫氧化鈉水溶液(9.7ml)，接著於調製的伯吉斯型試藥，使用二氯甲烷(5mL)歷經約5分鐘添加，再於室溫攪拌約2小時。
確認反應結束後，添加6mol/l-鹽酸水而調整為pH1.5，分離有機層。再次，水層以二氯甲烷(100mL)提取。合併有機層，以矽膠層析純化，獲得呈油狀化合物之標題化合物2.22g(產率53%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.55(2H,m)、1.62-1.72(1H,m)、1.73-1.82(2H,m)、2.15-2.21(1H,m)、2.74-2.79(1H,m)、2.85(3H,s)、2.94(3H,s)、3.42-3.49(1H,m)、3.82-3.91(1H,m)、5.12(1H,d,J=12.0Hz)、5.15(1H,d,J=12.0Hz)、7.28-7.36(6H,m).
(實施例5)(1R,2R,4S)-2-{[(三級丁氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=甲烷磺酸酯
於{[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸三級丁酯(138.5g)之乙腈溶液(300ml)中，添加乙腈(460ml)、三乙胺(87.0ml)，並冷卻至約0℃。滴加甲烷磺醯氯(38.5ml)，約攪拌30分鐘。於反應混合物中添加水(610ml)而攪拌約30分鐘後，添加水(930ml)，再攪拌約3小時。濾取析出固形物，以27.5%含水乙腈(300ml)洗淨。減壓乾燥獲得的固形物，獲得標題化合物(138.5g，產率82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H,s)、1.61-1.69(2H,m)、1.84-1.91(1H,m)、1.98-2.05(2H,m)、2.35(1H,ddd,J=4.8,8.9,14.4Hz)、2.82-2.86(1H,m)、2.94(3H,s)、3.06(3H,s)、3.10(3H,s)、3.99(1H,m)、4.72-4.75(1H,m)、5.37(1H,d,J=5.5Hz)、7.39(1H,s).
HRMS(ESI-)：C15H29N3O8S2之計算，M-H- m/z 442.1318.實測m/z 442.1326.
(實施例6)(1R,2R,4S)-2-{[(三級丁氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=甲烷磺酸酯
於{[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸三級丁酯(12.1g)之乙腈溶液(30ml)中，添加乙腈(30ml)，並冷卻至約0℃後，添加甲烷磺醯氯(3.77ml)。於反應混合物中滴加N-甲基啉(6.81ml)，攪拌約3小時。於反應混合物中添加水(61ml)後，添加6mol/l鹽酸水而調整為pH3，再添加水(93ml)而攪拌約15小時。濾取析出固形物，以27.5%乙腈水溶液(30ml)洗淨 。減壓乾燥獲得的固形物，獲得標題化合物(13.0g，產率89%)。產物之各種機器光譜與實施例5製造者一致。
(實施例7)(1R,2R,4S)-2-{[(三級丁氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=甲烷磺酸酯
混合三級丁基醇(117ml)、乙腈(550ml)，並冷卻至約0℃後，歷經3小時滴加氯磺醯基異氰酸酯(101ml)。將獲得的反應液歷經4小時滴加到乙腈(650ml)與三乙胺(480ml)之混合液，調製伯吉斯型試藥之乙腈溶液。
將藉由與參考例6同樣之方法所調製的(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(147.52g)之水溶液冷卻至約5℃，添加25%氫氧化鈉水溶液(184ml)。將此溶液歷經約30分鐘滴加至上述伯吉斯型試藥之乙腈溶液中，添加水(100ml)後，於約5℃攪拌約5小時。將獲得的反應液濃縮至約1400ml，添加乙酸乙酯(1500ml)、檸檬酸(74.96g)、水(100ml)，並加熱至約40℃，攪拌、靜置後，分離有機層。水層以乙酸乙酯(1500ml)再提取，合併有機層後，以20%食鹽水(760ml)洗淨，濃縮至約1000ml。於獲得的濃縮液中添加乙腈(1500ml)，並濃縮至約600ml後，添加乙腈(1500ml)，濃縮，獲得{[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸三級丁酯之乙腈溶液(約600ml)。於此乙腈溶液(約600ml)中添加乙腈(600ml)，並冷卻至約5℃，添加甲烷磺醯氯(77ml)後，歷經15分鐘滴加N-甲基啉(136ml)。攪拌混合液約3小時後，添加水(100ml)及濃鹽 酸(49.39g)。將此反應混合液緩慢地添加至冷卻至約5℃的水(2980ml)後，攪拌約12小時，濾取析出的結晶。結晶塊以27%乙腈水溶液(600ml)及甲苯(400ml)洗淨後，減壓乾燥，獲得標題化合物(284.44g)。
(實施例8)(1R,2R,4S)-2-{[(苄氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=甲烷磺酸酯
將{[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸苄酯(1.00g)添加到二氯甲烷(10ml)，並冷卻至約0℃，添加三乙胺(0.52ml)後，滴加甲烷磺醯氯(0.28ml)，攪拌約1小時。過濾析出結晶並收集，以二氯甲烷(1ml)洗淨。減壓乾燥獲得的結晶而獲得標題化合物866mg(產率72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-1.66(2H,m)、1.81-1.87(1H,m)、1.96-2.01(2H,m)、2.20-2.26(1H,m)、2.76-2.88(1H,m)、2.91(3H,s)、2.99(3H,s)、3.04(3H,s)、4.05-4.10(1H,m)、4.62-4.66(1H,m)、5.15(1H,d,J=14Hz)、5.19(1H,d,J=14Hz)、5.65(1H,br)、7.31-7.37(6H,m).
(實施例9)(1R,2R,4S)-2-{[(t-丁氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=4-甲基苯磺酸酯
使{[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸三級丁酯(200mg)溶解於二氯甲烷(2.0mL)，添加p-甲苯磺醯氯(136mg)、N-甲基咪唑(87.0mL)，並於室溫攪拌約20小時。反應混合物以矽膠管柱層析純化，獲得呈粉末之標題化合物(107mg，產率38%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H,s)、1.52-1.65(2H,m)、1.70-1.78(2H,m)、1.81-1.87(1H,m)、2.18-2.27(1H,m)、2.44(3H,s)、2.77-2.83(1H,m)、2.90(3H,s)、3.02(3H,s)、3.78-3.82(1H,m)、4.64-4.66(1H,m)、5.85-5.91(1H,m)、7.34(2H,d,J=7.9Hz)、7.81(2H,d,J=8.4Hz)
(實施例10)(3aS,6S,7aR)-6-(二甲基胺甲醯基)-2,2-二側氧基六氫-2,1,3-苯并噻二唑-1(3H)-羧酸三級丁酯
於{[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸三級丁酯(20g)中添加二氯甲烷(200ml)、三乙胺(18.5ml)，並冷卻至約0℃。滴加甲烷磺醯氯(5.2ml)，攪拌約1小時。於反應混合物中添加水(100ml)，並分離有機層。減壓餾除有機層之溶媒。於殘渣中添加乙腈(200ml)、三乙胺(15.4ml)，並加熱至約90℃，攪拌約2小時。將反應混合物冷卻至室溫而添加10%食鹽水(100ml)，並分離有機層。水層再次以乙酸乙酯(100ml)提取。濃縮合併的有機層，獲得的殘渣以矽膠管柱層析純化，獲得呈粉末之標題化合物(14.02g，產率74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(9H,s)、1.66-1.79(2H,m)、1.89-1.96(1H,m)、2.10-2.21(3H,m)、2.92(3H,s)、2.92-2.98(1H,m)、3.02(3H,s)、3.86-3.90(1H,m)、、4.67-4.71(1H,m)、4.81-4.83(1H,br,NH).
HRMS(ESI-)：C14H25N3O5S之計算，M-H- m/z 346.1437.實測m/z 346.1446.
(實施例11)(3aS,6S,7aR)-6-(二甲基胺甲醯基)-2,2-二側氧基六氫-2,1,3-苯并噻二唑-1(3H)-羧酸苄酯
於(1R,2R,4S)-2-{[(苄氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=甲烷磺酸酯(500mg)中添加三乙胺(5ml)，加熱至約90℃，攪拌約4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，濃縮餾除溶媒。將殘渣添加於二氯甲烷(10mL)，添加1mol/l鹽酸水(5ml)而分液並分離有機層。減壓濃縮有機層後，殘渣以薄層層析純化而獲得呈油狀物之標題化合物399mg(產率75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.81(2H,m)、1.89-1.97(1H,m)、2.01-2.23(3H,m)、2.90(3H,s)、2.91-2.93(1H,m)、2.94(3H,s)、3.89-3.93(1H,m)、4.80-4.85(1H,m)、5.28(1H,d,J=12.0Hz)、5.33(1H,d,J=12.0Hz)、7.29-7.41(5H,m).
(實施例12)(3aS,6S,7aR)-6-(二甲基胺甲醯基)-2,2-二側氧基六氫-2,1,3-苯并噻二唑-1(3H)-羧酸苄酯
將{[(1R,2R,5S)-5-(二甲基胺甲醯基)-2-羥基環己基]胺磺醯基}胺基甲酸苄酯(1.00g)添加於二氯甲烷(10ml)，添加三乙胺(1.76ml)後，滴加甲烷磺醯氯(0.28ml)，攪拌約1小時。於反應混合物中添加三乙胺(2.00ml)，加熱至約80℃，攪拌約4小時。反應混合物以薄層層析純化，而獲得呈油狀物之標題化合物545mg(產率57%)。
LC-MS(ESI)：[M+H]+=382，[M-H]-=380(保持時間12.1分鐘)
HPLC條件
檢測：210nm
管柱：L-Colunm ODS(4.6mmID×250mm，5μm)
流速：1.0ml/分鐘
移動相：A液：10mM乙酸銨水溶液、B液：MeCN
梯度條件(B液之濃度)：10→80%(0-15分鐘)、80%(15-17分鐘)、10%(17.01-23分鐘)
(實施例13){[(1S,3S,6R)-3-(二甲基胺甲醯基)-7-吖雙環[4.1.0]庚-7-基]磺醯基}胺基甲酸苄酯
於上述之實施例12之反應條件，添加三乙胺後，於約80℃攪拌約1小時階段中停止反應，獲得標題化合物。
LC-MS(ESI)：[M+H]+=382，[M-H]-=380(保持時間8.1分鐘)
(以與實施例12相同的HPLC條件來分析)
(實施例14)(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基胺基甲酸三級丁酯 草酸鹽(1)
於乙腈(250ml)中添加(1R,2R,4S)-2-{[(三級 丁氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=甲烷磺酸酯(100g)、三乙胺(34.9ml)，並加熱至約60℃，攪拌約4小時。再滴加67%吡啶水溶液(150ml)，回流約4小時。將反應混合物冷卻至約50℃，添加10%食鹽水(200ml)甲苯(1000ml)、48%氫氧化鈉水溶液(80ml)，並於約50℃攪拌約15分鐘後，分離有機層。再次，於水層中添加22%食鹽水(500ml)、48%氫氧化鈉水溶液(80ml)，於約50℃攪拌約15分鐘，分離有機層。合併有機層，濃縮至約150ml後，添加乙腈(500ml)，再濃縮至約100ml。於殘渣中添加乙腈(1000ml)，藉由過濾沉澱物而除去。於濾液中添加水(50ml)而加熱至約60℃後，滴加草酸(20.3g)之乙腈(300ml)溶液，並攪拌約1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，再攪拌約1小時。過濾析出結晶而收集，將濾取的結晶以7%含水乙腈溶液(375ml)洗淨。獲得的標題化合物之一水合物於約60℃減壓乾燥而變換為無水物，獲得標題化合物(1)(69.5g，產率82%)。
獲得的化合物(1)之各種光譜數據係與國際公開第2007/032498號記載者一致。
(實施例15)(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基胺基甲酸三級丁酯 草酸鹽(1)
於(1R,2R,4S)-2-{[(三級丁氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=甲烷磺酸酯(80g)中添加乙腈(360ml)、三乙胺(26.6ml)，並加熱至約70℃，攪拌約2小時而獲得(3aS,6S,7aR)-6-(二甲基胺甲醯基)-2,2-二側氧基六氫-2,1,3-苯并噻二唑-1(3H)-羧酸三級丁酯之乙 腈溶液(467ml)。
於上述之乙腈溶液(467ml)中添加水(20ml)、吡啶(80ml)，加熱至約75℃後，攪拌約6小時。將反應液冷卻至約50℃，添加水(80ml)、甲苯(800ml)、20%食鹽水(80ml)、25%氫氧化鈉溶液(120ml)後，靜置、分離有機層。獲得的有機層依序以20%食鹽水(80ml)、25%氫氧化鈉溶液(16ml)洗淨後，濃縮獲得的有機層至約240ml。於濃縮液中添加甲苯(320ml)並進行2次濃縮至約240ml的操作，於濃縮液中添加乙腈(400ml)，經過濾去除不溶物，獲得(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基胺基甲酸三級丁酯之乙腈溶液(溶液量約640ml)。
將草酸(16.24g)添加至乙腈(640ml)、水(40ml)，加熱至約35℃。於此溶液中，藉由上述之方法的，滴加調製的(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基胺基甲酸三級丁酯之乙腈溶液(約640ml)，於約35℃攪拌約1小時後，冷卻至約25℃並攪拌約1小時。過濾析出的結晶，以7%含水乙腈(300ml)洗淨，獲得標題化合物之一水合物((1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基胺基甲酸三級丁酯 草酸鹽一水合物)。於此標題化合物之一水合物中添加乙腈(560ml)後，加熱至約70℃。於同溫度攪拌約5小時後，進行濃縮至約320ml，於濃縮液中添加乙腈(320ml)，冷卻至約25℃。過濾析出的結晶，以乙腈(80ml)洗淨後，減壓乾燥，獲得標題化合物之無水物(55.74g，產率82%)。
(實施例16)(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺 基)羰基]環己基胺基甲酸三級丁酯 硫酸鹽
於乙腈(25ml)中添加[(1R,2R,4S)-2-{[(三級丁氧基羰基)胺磺醯基]胺基}-4-(二甲基胺甲醯基)環己基=甲烷磺酸酯(5.0g)、三乙胺(1.66ml)，並加熱至約60℃，攪拌約4小時。再，滴加67%吡啶水溶液(150ml)，回流約4小時。將反應混合物冷卻至室溫，攪拌整夜。過濾析出結晶而收集，濾取的結晶以乙腈(25ml)洗淨。減壓乾燥獲得的結晶而獲得標題化合物(3.62g，產率84%)。
(實施例17)[(1S,2R,4S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-4-(二甲基胺甲醯基)環己基]胺基磺酸鉀
於乙腈(40ml)中添加(3aR,5S,7aS)-5-(二甲基胺甲醯基)-2,2-二側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[c][1,2,5]噻二唑-3-胺基甲酸三級丁酯(4.0g)、吡啶(4ml)、水(1ml)、碳酸鉀(1.6g)，於約70℃攪拌。反應結束後，將反應混 合物冷卻至室溫，濾取析出固形物，將獲得的固形物減壓乾燥。於獲得的固形物(5.3g)中添加甲醇(53ml)並於室溫攪拌後，濾取析出固形物，並以乙腈洗淨。減壓乾燥獲得的固形物，獲得標題化合物(3.9g，產率84%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.45(3H,m)、1.39(9H,s)、1.45-1.57(1H,m)、1.78-1.82(1H,m)、1.93-1.95(1H,m)、2.71-2.80(1H,m)、2.77(3H,s)、2.94(3H,s)、3.01-3.05(1H,m)、3.78(1H,br)、4.07(1H,d,J=6.8Hz)、6.42(1H,br).
[產業上之可利用性]
本發明之製造法可利用作為FXa之抑制藥之化合物(X)及化合物(X-a)之工業上的製造方法。

Claims (27)

  1. 一種下述式(1d)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法， [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，其特徵為：將下述式(4)所表示的化合物 (式中，R1a表示與上述同意義)，以下述之[溶液A]、或[試藥B]處理，而獲得下述式(5)所表示的化合物，[溶液A]：溶媒中，將下述式(I)所表示的化合物R4-OH (I)(式中，R4表示與前述相同意義)以氯磺醯基異氰酸酯及三級胺處理而調製溶液A ；或者[試藥B]：下述式(II)所示化合物 [式中，R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R21及R22係表示下列之(a)、(b)或(c)；(a)相同或相異之C1-C6烷基；(b)R22表示C1-C6烷基，且2個R21與R21之鍵結的氮原子一起形成哌啶環、吡咯啶環或1,4-啉環；(c)與2個之R21及R22、及R22、R21之鍵結的氮原子一起形成1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷環及啶環]； (式中，R1a及R4表示與上述同意義)，於鹼之存在下，以下述式(III)所表示的化合物處理而獲得的下述式(6a)所表示的化合物，R6SO2X (III) [式中，R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基係可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；X表示鹵素原子]， (式中，R1a、R4及R6表示與上述同意義)，以鹼處理而獲得的下述式(8c)所表示的化合物進行脫磺醯基化， (式中，R1a及R4表示與上述同意義)，獲得式(1d)所表示的化合物，或因應需要進一步調製其鹽或彼等之水合物。
  2. 如請求項1之製造方法，其中脫磺醯基化係以水及鹼處理。
  3. 如請求項2之製造方法，其中鹼為吡啶類。
  4. 如請求項1之製造方法，其中R1a為二(甲基)胺基。
  5. 如請求項1之製造方法，其中R4為三級丁基或苄基。
  6. 如請求項4或5之製造方法，其中式(1d)所表示的化合物、其水合物或彼等之水合物係式(1d)所表示的化合物之硫酸鹽、式(1d)所表示的化合物之草酸鹽‧1水合物、或式(1d)所表示的化合物之草酸鹽。
  7. 一種下述式(5)所表示的化合物之製造方法， [式中，R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R1a表示與上述同意義]，其特徵為將下述式(4)所表示的化合物 [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基]，以下述之[溶液A]處理，[溶液A]溶媒中，將下述式(I)所表示的化合物R4-OH (I) (式中，R4表示與前述相同意義)，以氯磺醯基異氰酸酯及三級胺處理而調製溶液A。
  8. 一種下述式(5)所表示的化合物之製造方法，其特徵為將下述式(4)所表示的化合物， [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基]，以下述之[試藥B]處理， (式中，R1a及R4表示與上述同意義)，[試藥B]：下述式(II)所表示的化合物 [式中，R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)； R21及R22表示下列之(a)、(b)或(c)：(a)相同或相異之C1-C6烷基；(b)R22表示C1-C6烷基，2個之R21與R21之鍵結的氮原子一起形成哌啶環、吡咯啶環或1,4-啉環；(c)與2個之R21及R22、及R22、R21之鍵結的氮原子一起形成1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷環及啶環]。
  9. 如請求項1或8之製造方法，其中R21及R22為乙基。
  10. 一種下述式(6a)所表示的化合物之製造方法， (式中，R1a、R4及R6表示與下述同意義)，其特徵為將下述式(5)所表示的化合物， [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，於鹼之存在下，以下述式(III)所表示的化合物處 理，R6SO2X (III)(式中，R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基係可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及、鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；X表示鹵素原子]。
  11. 如請求項1或10之製造方法，其中R6為C1-C6烷基。
  12. 如請求項1或10之製造方法，其中R6為甲基。
  13. 一種下述式(8c)所表示的化合物之製造方法， (式中，R1a及R4表示與前述相同意義)，其特徵為將下述式(6a)所表示的化合物，以鹼處理， [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組 成之群組的1~2個之基作為取代基)；R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基係可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
  14. 一種下述式(1d)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法， (式中，R1a及R4表示與下述同意義)，其特徵為將下述式(8c)所表示的化合物，進行脫磺醯基化， [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，獲得式(1d)所表示的化合物，或因應需要進一步調製其鹽或彼等之水合物。
  15. 如請求項14之製造方法，其中脫磺醯基化係以水及鹼 處理。
  16. 如請求項15之製造方法，其中鹼為吡啶類。
  17. 一種式(1b)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法，其係下述式(1b)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法， [式中，R1表示C1-C6烷氧基或二(C1-C6烷基)胺基；R2及R3各自獨立表示氫原子、C1-C6烷氧基羰基、苄氧基羰基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，其特徵為將下述式(8a)所表示的化合物， (式中，R1、R2及R3表示與上述同意義)，進行脫磺醯基化，獲得式(1b)所表示的化合物，或因應需要進一步調製其鹽或彼等之水合物。
  18. 一種式(1c)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製 造方法，其係下述式(1c)所表示的化合物、其鹽或彼等之水合物之製造方法， [式中，R1表示C1-C6烷氧基或二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，其特徵為將下述式(8b)所表示的化合物進行脫磺醯基化， (式中，R1及R4表示與上述同意義)，獲得式(1c)所表示的化合物，或因應需要進一步調製其鹽或彼等之水合物。
  19. 一種下述式(5)所表示的化合物， [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
  20. 一種下述式(6a)所表示的化合物， [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)；R6表示C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、苯基(該苯基可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
  21. 如請求項20之化合物，其中R6為C1-C6烷基。
  22. 如請求項20之化合物，其中R6為甲基。
  23. 一種下述式(8c)所表示的化合物， [式中，R1a表示二(C1-C6烷基)胺基；R4表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]。
  24. 如請求項19至23中任一項之化合物，其中R1a為二(甲基)胺基。
  25. 如請求項19至23中任一項之化合物，其中R4為三級丁基或苄基。
  26. 一種式(X-a)所表示的化合物之製造方法，其係製造下述式(X-a)所表示的化合物之方法， 其特徵為包含：將於請求項1中獲得之下述式(8c)所表示的化合物中R1a為二甲基胺基之下述式(8d)所表示的化合物以水及鹼處理， [式中，R4a表示C1-C6烷基、苄基(該苄基之苯環上可具有選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、及鹵素原子組成之群組的1~2個之基作為取代基)]，而獲得的下述式(1f)所表示的化合物， (式中，R4a表示與上述同意義)，以草酸或硫酸處理而獲得的式(1f)所表示的化合物之草酸鹽或硫酸鹽，於鹼之存在下，以下述式(A-8)所表示的化合物處理， 而獲得的下述式(A-9)所表示的化合物，加以脫保護 (式中，R4a表示與前述相同意義)，將獲得的下述式(A-10)所表示的化合物或其鹽， 與下述式(A-11)所表示的化合物縮合， 而獲得下述式(X)所表示的化合物的步驟， 及將式(X)所表示的化合物，於含水乙醇中，以p-甲苯磺酸‧1水合物處理的步驟。
  27. 如請求項26之製造方法，其中R4a為三級丁基。
TW103111367A 2013-03-29 2014-03-27 光學活性二胺衍生物之製造方法 TWI602803B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013072895 2013-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201514137A TW201514137A (zh) 2015-04-16
TWI602803B true TWI602803B (zh) 2017-10-21

Family

ID=51624609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103111367A TWI602803B (zh) 2013-03-29 2014-03-27 光學活性二胺衍生物之製造方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9447118B2 (zh)
EP (1) EP2980067B1 (zh)
JP (1) JP5801011B2 (zh)
KR (1) KR102084413B1 (zh)
CN (1) CN105008325B (zh)
BR (1) BR112015019667A2 (zh)
CA (1) CA2897731C (zh)
ES (1) ES2637272T3 (zh)
HK (1) HK1220964A1 (zh)
IL (1) IL241771B (zh)
TW (1) TWI602803B (zh)
WO (1) WO2014157653A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104761571B (zh) * 2015-03-10 2017-03-08 山东科兴生物制品有限公司 一种依度沙班的合成方法
CN106316889B (zh) * 2015-06-15 2020-07-10 上海阳帆医药科技有限公司 依度沙班中间体的制备方法
CN107543872B (zh) * 2016-06-29 2022-03-08 南京长澳医药科技有限公司 通过手性高效液相色谱法分离测定甲苯磺酸依度沙班水合物与其异构体杂质的方法
US10301322B2 (en) 2016-12-27 2019-05-28 Apotex Inc. Processes for the preparation of edoxaban and intermediates thereof
EA039880B1 (ru) 2017-05-30 2022-03-23 Дот Терапьютикс-1, Инк. Способ получения оптически активного соединения
WO2019004114A1 (ja) * 2017-06-26 2019-01-03 第一三共株式会社 フロー合成によるジアミン誘導体の製造方法
CN109836360B (zh) * 2019-03-19 2021-08-13 南京恩泰医药科技有限公司 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物
CN109942600B (zh) * 2019-04-15 2021-08-20 内蒙古京东药业有限公司 一种依度沙班的制备方法
KR102333564B1 (ko) 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
CN111606827B (zh) * 2020-06-23 2022-10-25 内蒙古京东药业有限公司 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
KR102577696B1 (ko) * 2020-11-16 2023-09-14 주식회사 보령 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법
WO2023223346A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of edoxaban intermediate
CN115594613B (zh) 2022-10-31 2024-04-19 上海柏狮生物科技有限公司 依度沙班中间体及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040067984A1 (en) * 2000-10-13 2004-04-08 Cantrell Buddy Eugene Cyclopentyl sulfonamide derivatives
US20040138448A1 (en) * 2002-10-12 2004-07-15 The Scripps Research Institute Synthesis of non-symmetrical sulfamides using burgess-type reagents
US20090105491A1 (en) * 2005-09-16 2009-04-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Optically active diamine derivative and process for producing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
EP1405852B9 (en) 2001-06-20 2013-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
CA2456841A1 (en) 2001-08-09 2003-02-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclohexyl and piperidine diamine derivatives useful as activated blood coagulation factor x inhibitors
WO2004058715A1 (ja) 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体
ZA200505036B (en) * 2002-12-25 2006-09-27 Daiichi Seiyaku Co Diamine deivatives
CN102348680B (zh) * 2009-03-13 2014-11-05 第一三共株式会社 用于制备光学活性二胺衍生物的方法
KR101795096B1 (ko) * 2010-07-02 2017-12-01 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 광학 활성 디아민 유도체의 염의 제조 방법
JP2012036181A (ja) * 2010-07-15 2012-02-23 Daiichi Sankyo Co Ltd プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040067984A1 (en) * 2000-10-13 2004-04-08 Cantrell Buddy Eugene Cyclopentyl sulfonamide derivatives
US20040138448A1 (en) * 2002-10-12 2004-07-15 The Scripps Research Institute Synthesis of non-symmetrical sulfamides using burgess-type reagents
US20090105491A1 (en) * 2005-09-16 2009-04-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Optically active diamine derivative and process for producing the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014157653A1 (ja) 2014-10-02
BR112015019667A2 (pt) 2017-07-18
IL241771B (en) 2018-03-29
HK1220964A1 (zh) 2017-05-19
KR102084413B1 (ko) 2020-03-04
JP5801011B2 (ja) 2015-10-28
CA2897731C (en) 2017-11-07
CN105008325B (zh) 2016-10-19
EP2980067B1 (en) 2017-05-17
US9447118B2 (en) 2016-09-20
EP2980067A1 (en) 2016-02-03
US20160016974A1 (en) 2016-01-21
CN105008325A (zh) 2015-10-28
KR20150134345A (ko) 2015-12-01
JPWO2014157653A1 (ja) 2017-02-16
EP2980067A4 (en) 2016-10-26
CA2897731A1 (en) 2014-10-02
ES2637272T3 (es) 2017-10-11
TW201514137A (zh) 2015-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI602803B (zh) 光學活性二胺衍生物之製造方法
JP5873554B2 (ja) キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の調製プロセス
TWI658042B (zh) 雜環化合物的合成
TWI630209B (zh) 光學活性二胺衍生物之鹽的製造方法
JP6974524B2 (ja) 医薬の製造方法
JPWO2008156159A1 (ja) ジアミン誘導体の製造法
AU2022259328A1 (en) Bicyclic substituted aromatic carboxylic acid compounds
JP2023116769A (ja) エドキサバンの製造方法
EA030032B1 (ru) 5,6-дизамещенные пиридин-2-карбоксамиды в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов
CN108601355A (zh) 制备激酶抑制剂及其中间体的方法
WO2019004114A1 (ja) フロー合成によるジアミン誘導体の製造方法
WO2015131773A1 (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物
JPWO2018021508A1 (ja) ピラゾール−アミド化合物の製造方法
CN110214139B (zh) 用于生产三唑并吡啶化合物的方法
JPWO2020059891A1 (ja) アミノ酸誘導体の製造方法
JP2024503855A (ja) アミノピリミジン系ｆａｋ阻害剤化合物を合成する方法
WO2012026529A1 (ja) イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
CA2819381A1 (en) Method of making azaindazole derivatives
WO2007037303A1 (ja) テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
EP3287448A1 (en) Method for producing dicarboxylic acid compound
TWI631120B (zh) Acridine derivative as an appetite hormone receptor antagonist
WO2015162630A1 (en) Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.