CN111606827B - 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种安全且简便的更适合于工业化大生产制备N‑[(1R，2S，5S)‑2‑氨基‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的方法。以化合物N‑[(1R，2R，5S)‑5‑[(二甲氨基)羰基]‑2‑羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯为原料，用甲苯、正庚烷等烃类做为反应溶剂，在DBU存在下，与叠氮磷酸二苯酯反应得到N‑[(1R，2R，5S)‑5‑[(二甲氨基)羰基]‑2‑[(二苯氧磷酰)氧基]环己基]氨基甲酸叔丁酯与DBU叠氮酸盐混合物，再加入合适的碱，用体系中生成的叠氮根取代磷酸酯得到相应的叠氮化物N‑[(1R，2S，5S)‑2‑叠氮‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯；再经还原叠氮基得到相应的氨基物N‑[(1R，2S，5S)‑2‑氨基‑5‑[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及对甲苯磺酸依度沙班水合物及其关键中间体制备新方法。本发明涉及到的部分对甲苯磺酸依度沙班水合物中间体结构如下：
背景技术
第一三共(Daiichi Sankyo)株式会社研发的对甲苯磺酸依度沙班水合物于2011年4月22日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市；2015年1月8日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市；2015年6月19日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。由第一三共株式会社在日本上市销售，商品名为
它是一种直接抗凝血Xa因子抑制剂。用于治疗全膝关节置换术、全髋关节置换术或髋关节骨折手术后患者的静脉血栓栓塞症。
目前制备Edoxaban tosylate hydrate主要路线如下：
109TM-11路线一(US200511948641)：
该路线中用手性胺化合物109B9-01与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺；在酸性条件下脱去Boc-保护基；再与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，制备得到依度沙班。
109TM-11路线二(US2005119486A1)：
该路线中用手性叠氮化合物109B8-01为起始原料，先脱去Boc保护，与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，再将叠氮基还原成氨基，与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺，制备得到依度沙班。
109TM-11路线三(US2009105491A1)：
该路线与109TM-11路线一类似，只是选用了三类关键中间体109B9-11、109A1-10、109C6-20不同的衍生物形式为反应物。
其中，109B9-01路线一(US2005119486A1)：
该路线以外消旋的3-环己烯-1-甲酸为起始原料，经拆分后，分离出(1S)-3-环己烯-1-甲酸，再经碘代成内酯得到109F1-01，在碱性条件下，经酯交换开内酯环再闭环得到环氧化合物109F3-01，经叠氮化钠开环后得到相应的叠氮化物109F4-01，再Boc酸酐存在下，经Pd/C催化加氢得到相应的Boc-保护的氨基衍生物109F6-01，经磺酸酯化和叠氮化钠取代得到叠氮化合物109F8-01，经水解得到相应的羧酸化合物109F9-01，与二甲胺盐酸盐在缩合剂作用下得到相应的酰胺109B8-01，叠氮基经还原得到相应的氨基化合物109B9-01。该路线通过加入昂贵的单质碘来实现环氧化合物109F3-01的合成，其中碘仅作为离去基以达到中间体手性选择的作用，且并非是不可替代的，从成本控制角度上讲，是非常不合适的；该路线需两次用到高危险的叠氮化钠得到的叠氮化物中间体都需要用到昂贵的Pd/C来催化还原；并且，在非常靠后的步骤中才引入N，N-二甲基酰胺基团；综合上述原因，该路线对于生产安全的控制、成本的降低都非常不利，不适合于工业化规模的生产。
109B9-01路线二(US2005119486A1)：
该路线是109B9-01路线一的衍生路线；继承了109B9x路线一的不足，还增加了Pd/C催化氢化的次数；综合上述原因，该路线对于生产安全的控制、成本的降低都非常不利，不适合于工业化规模的生产。
109B9-01路线三(US2016016974A1)：
该路线利用Burgess-type试剂与氨基物109B5-01反应得到磺酰二胺衍生物109D3-01，再将磺酰胺邻位的羟基转化成磺酸酯，十分巧妙地经磺酰化的三元氮杂环衍生物中间态后再重排扩环得到化合物109D6-01，再经水解得到中间体109B9-01。该路线采用叔丁醇制备Burgess-type试剂，我们在研究该工艺的时候发现：在制备109D3-01时，当投料量5kg～10kg级别的规模上，在后处理过程中，产物109D3-01很容易分解，并造成收率大幅降低，我们随后的研究发现，造成该后果的原因在于化合物109D3-01结构中的磺酰氨基甲酸叔丁酯基团并不是非常稳定；因此，该路线在实现工业化大规模生产的过程中还需要做很多更细致的研究，以期达到更好的效果。
109B9-01路线四(W02010104106A1)：
该路线用氨水将109B4-01开环得到相应的氨基醇化合物109B5-01；再经Boc-保护氨基，得到109B6-01；用甲磺酰氯将羟基转化成相应的磺酸酯离去基团得到109B7-01；再在季铵盐类相转移催化剂存在下，与叠氮化金属盐反应，将磺酸酯基团转化成相应的叠氮基团，得到109B8-01；经催化加氢还原叠氮基，得到相应的氨基物109B9-01。该路线需用到极易爆炸的高危险的叠氮化金属盐，不论是从原料叠氮化金属盐的贮存、使用、以及后续废液的处置上都有很高的风险；综合上述原因，该路线对于生产安全的控制非常不利。
发明内容
本发明提供了一种用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)代替叠氮化金属盐制备依度沙班手性胺中间体的方法。其特征在于以下步骤：
一、以化合物109B4-01为原料，经氨水氨解得到氨基醇化合物109B5-01；再用Boc-酸酐将氨基保护得到109B6-01；再在DBU存在下，与叠氮磷酸二苯酯反应得到109B7-P1，再加入合适的碱，用体系中生成的叠氮根取代磷酸酯得到相应的叠氮化物109B8-01；所得的109B8-01经还原叠氮基得到相应的氨基物109B9-01。
二、以化合物109B6-01为原料，在DBU存在下，与叠氮磷酸二苯酯反应得到化合物109B7-P1。
三、以化合物109B6-01为原料，在DBU存在下，与叠氮磷酸二苯酯反应得到化合物109B7-P1与DBU的叠氮酸盐混合物；加入碱，并加热继续反应得到相应的叠氮化物。
四、以化合物109B8-01为原料，用三苯基膦为还原剂，将叠氮基团还原成氨基，得到依度沙班手性胺中间体。
本发明采用新的合成路线和方法制备了依度沙班手性胺中间体。其优势在于：
一、用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)代替叠氮化金属盐，避免使用叠氮化金属盐，提高了生产的安全系数。
二、磺酸酯类化合物属于基因毒性物质，本发明采用的新方法无需制备磺酸酯类中间体，很大程度上降低了磺酸酯类化合物残留并传导至后续化合物中的风险。
三、本发明应用三苯基膦将叠氮基团还原成氨基，避免使用昂贵的Pd/C催化剂，更适合于工业化生产降低成本。
四、亚硝胺是是最重要的化学致癌物之一。在化学反应过程中，亚硝胺类化合物的主要来源为：酰胺类溶剂与亚硝化试剂在某些特定条件下即可生成亚硝胺类化合物。如果采用DMF、DMAc、NMP等当反应溶剂，当反应物中有亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、由亚硝酸盐制备的物质：如叠氮化钠，胺类化合物的氧化物等，产物中即有亚硝胺类化合物残留的可能。本发明在制备叠氮化合物中间体109B8-01的过程中，反应溶剂为烃类，不使用酰胺类溶剂，且不使用叠氮化钠等叠氮化金属盐；大大降低了反应过程中出现亚硝胺类化合物的可能，减少了最终制备的原料药对甲苯磺酸依度沙班水合物中残存亚硝胺类致癌化合物的风险。亚硝胺的通用结构式如下：
缩略语：
具体实施方式
实施例1 N-[(1R，2R，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往反应瓶中加入109B4-01(1200g；7.091mol)，加入浓氨水(6000g)，加热至40℃反应8～10hr。减压浓缩至反应瓶中剩余约2000～2500g。加入预先配制并冷却到室温的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠600g与5400g水配制成的溶液)，保温在40℃左右，分批加入Boc-酸酐(1920g；8.797mol)；加完后保温在40～50℃反应2～3hr。冷却，加入二氯甲烷(4800g)萃取，水相再用二氯甲烷萃取(1200g×2)。合并有机相；用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干滤液；往所得的残留物中加入6000g甲苯，加热搅拌分散1～2hr，冷却析晶。过滤，收集固体，烘干得到109B6-01干重约为1590g，收率：78.3％(理论量：2030.75g)。
实施例2 N-[(1R，2S，5S)-2-叠氮-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往反应瓶中加入甲苯(3000g)，再加入109B6-01(600g；2.095mol)，加入DBU(420g；2.759mol)，加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(750g；2.725mol)。加热至45～50℃反应2～3hr，再加入无水碳酸钾(500g；3.618mol)，继续升温至100～105℃，搅拌反应36～40hr。
反应完毕后，冷却至40～50℃，往反应体系中加入水(3000g)，保温在40～45℃，搅拌萃取，水相保温在40～45℃，再用甲苯萃取三次(1200g+600g×2)；合并有机相；用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩甲苯，得到残留物；往此残留物中加入乙酸乙酯与正庚烷(1∶3，w/w)，室温搅拌析晶；过滤，收集固体，烘干，得到109B8-01干重约495g。收率：75.9％(理论量：652.40g)。
实施例3 N-[(1R，2R，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-[(二苯氧磷酰)氧基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往反应瓶中加入甲苯(800g)，再加入109B6-01(100g；349.2mmol)，加入DBU(75g；492.6mmol)，加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(150g；545.1mmol)。加热至45～50℃，保温反应4hr，冷却至室温搅拌析晶；过滤，收集固体，烘干，得到109B7-P1干重约157g。收率：86.7％(理论量：181.08g)。
取部分上述所得的固体，用甲苯热打浆精制后，得到纯化的109B7-P1，其核磁图谱的数据如下所示：
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：1.40ppm(s，9H)；1.52～2.19ppm(m，2H+2H+2H)；2.78ppm(m，1H)；2.92ppm，3.00ppm(d，3H+3H)；4.10～4.12ppm(m，1H)；4.66～4.67ppm(m，1H)；5.67pm(br，1H)；7.16～7.18ppm(t，2H)；7.21～7.25ppm(m，4H)；7.32～7.35ppm(m，4H).
实施例4 N-[(1R，2S，5S)-2-叠氮-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往反应瓶中加入1000g甲苯，加入聚乙二醇400(20g)、再加入叠氮钠(13g；200.0mmol)和50g水配成的溶液加入到反应瓶中，升温至60～65℃，减压浓缩带水(收集馏出液约400g～500g)，至反应体系中水份不超过0.5％；再加入109B7-P1(50g；96.42mmol)；加入DBU(32g，210.2mmol)。保温在60～65℃，搅拌反应约24～36hr。
反应完毕后，冷却至40～50℃，往反应体系中加入水(300g)，保温在40～45℃，搅拌萃取，水相保温在40～45℃，再用甲苯萃取三次(150g+100g×2)；合并有机相；用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩甲苯，得到残留物；往此残留物中加入乙酸乙酯与正庚烷(1∶3，w/w)，室温搅拌析晶；过滤，收集固体，烘干，得到109B8-01干重约20.4g。收率：68.0％(理论量：30.02g)。
实施例5 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往反应瓶中加入甲醇(2500g)，加入109B8-01(492g；1.580mol)，再加入10％Pd/C(54g；含水量约56％)；搅拌均匀后，加入甲酸铵(250g；3.964mol)，搅拌下，用水浴加热至40～45℃，反应3～4hr。
反应完毕后，过滤；收集滤液，减压浓缩干溶剂，得到残留物；将所得残留物用乙腈溶解，过滤掉不溶物，收集滤液，再减压浓缩干，往残留物中加入甲苯，加热分散，冷却至0～5℃析晶，过滤，收集固体，烘干，得到109B9-01干重约316g。收率：70.1％(理论量：450.9g)。
实施例6 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往加氢釜中加入甲醇(4B0g)，加入109B8-01(60g；192.7mmol)，再加入10％Pd/C(6.3g；含水量约56％)；搅拌均匀后，通入氮气置换空气3次；再通入氢气置换氮气3次；保持釜内压力在0.4～0.6MPa，加热至50～60℃；搅拌反应至不吸氢为止。
反应完毕后，卸压，用氮气置换釜内氢气后，将反应液转移出反应釜；过滤；收集滤液，减压浓缩干溶剂，得到残留物；将所得残留物用乙腈溶解，过滤掉不溶物，收集滤液，再减压浓缩干，往残留物中加入甲苯，加热分散，冷却至0～5℃析晶，过滤，收集固体，烘干，得到109B9-01干重约48.2g。收率：87.7％(理论量：54.99g)。
实施例7 N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
往反应瓶中加入四氢呋喃(450g)，加入水(500g)；搅拌均匀，加入109B8-01(155g；497.8mmol)，再加入三苯基膦(155g；590.9mmol)；加热至50～60℃；搅拌反应2～3hr；再往反应体系中加入三苯基膦(65g；247.8mmol)；继续保温反应约2～3hr。
反应完毕后，冷却至20～30℃；过滤；收集滤液，往滤液中加入碳酸钾(20g)，加入氯化钠(150g)；搅拌均匀，静置分液；水相再用四氢呋喃萃取两次(250g+150g)；合并四氢呋喃相，减压浓缩干，得到残留物；将所得残留物用乙腈溶解，过滤掉不溶物，收集滤液，再减压浓缩干，再次加入乙腈，溶解残留物，过滤掉不溶物；将所得滤液浓缩干，加入甲苯，加热分散，冷却至0～5℃析晶，过滤，收集固体；所得固体用乙腈和正庚烷混合溶液重结晶，得到109B9-01干重约123g。收率：86.5％(理论量：142.1g)。
Claims (3)
1.一种制备化合物N-[(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯109B9-01的方法，其特征在于：以化合物109B6-01为原料，在DBU存在下，与叠氮磷酸二苯酯DPPA反应得到109B7-P1与DBU叠氮酸的盐混合物，再加入合适的碱，得到相应的叠氮化物109B8-01；再经还原得到相应的氨基物109B9-01；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应溶剂为甲苯或正庚烷，109B6-01∶DPPA∶DBU投料摩尔比为1.0∶1.2～1.5∶1.2～1.5；先加热反应生成109B7-P1，反应温度为40～60℃；不经分离中间体109B7-P1，加入碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯，再升温至90～130℃反应，生成相应的叠氮化物109B8-01；所得的109B8-01再与三苯基膦反应得到109B9-01。
3.化合物N-[(1R，2R，5S)-5-[(二甲氨基)羰基]-2-[(二苯氧磷酰)氧基]环己基]氨基甲酸叔丁酯109B7-P1，其特征为具有以下结构：
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A method for preparing chiral amine intermediate of iduban Granted publication date: 20221025 Pledgee: Hohhot Branch of Bohai Bank Co.,Ltd. Pledgor: INNER MONGOLIA JINGDONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024150000074 |
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