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TWI571466B - 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 - Google Patents

用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑 Download PDF

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TWI571466B
TWI571466B TW101137131A TW101137131A TWI571466B TW I571466 B TWI571466 B TW I571466B TW 101137131 A TW101137131 A TW 101137131A TW 101137131 A TW101137131 A TW 101137131A TW I571466 B TWI571466 B TW I571466B
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Description

用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
本發明係關於抑制抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之活性的化合物、含有該等化合物之組合物及治療其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的方法。
本申請案主張於2011年10月14日申請之美國臨時申請案第61/547162號的優先權，該臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。
細胞凋亡被認為是一種維持所有活物種之組織恆定的基本生物過程。尤其在哺乳動物中，已顯示其調節早期胚胎發育。在生命之以後時間，細胞死亡為一種移除潛在危險之細胞(例如攜帶癌症缺陷之細胞)的預設機制。已揭露若干細胞凋亡路徑，且最重要的一個路徑涉及Bcl-2蛋白家族，該等蛋白質為細胞凋亡之粒線體(亦稱為「固有」)路徑之關鍵調節劑。參見Danial,N.N.及Korsmeyer,S.J.Cell(2004)116,205-219。同源結構域BH1、BH2、BH3及BH4為此蛋白家族之特徵。Bcl-2蛋白家族可依據各蛋白質含有之同源結構域數目以及其生物活性(亦即其具有促細胞凋亡還是抗細胞凋亡功能)而進一步分為三個子族。
第一子群含有具有全部4個同源結構域(亦即BH1、BH2、BH3及BH4)之蛋白質。其綜合作用為抗細胞凋亡，亦即保護細胞免於開始細胞死亡過程。諸如Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1及Bfl-1/A1之蛋白質為此第一子群之成 員。屬於第二子群之蛋白質含有三個同源結構域BH1、BH2及BH3，且具有促細胞凋亡作用。此第二子群之兩種主要代表性蛋白質為Bax及Bak。最後，第三子群由僅含有BH3結構域之蛋白質構成，且此子群之成員通常稱為「僅含BH3之蛋白」。其對細胞之生物作用為促細胞凋亡。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf及Puma為此第三蛋白子族之實例。Bcl-2家族蛋白調節細胞死亡之確切機制仍未完全知曉，且瞭解此機制為科學界中之一個活躍研究領域。在Bcl-2家族蛋白調節細胞死亡之一個假設中，僅含BH3之蛋白依據其調節功能而進一步分類為「活化劑」(例如Bim及Bid)或「敏化劑」(例如Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf及Puma)蛋白。
組織恆定之關鍵在於實現細胞中此三個蛋白子群之間相互作用的微妙平衡。近來之研究已試圖闡明Bcl-2家族蛋白之促細胞凋亡及抗細胞凋亡子群相互作用以使細胞發生漸進式細胞死亡的機制。在細胞中接收到細胞內或細胞外信號後，僅含BH3之蛋白發生轉譯後或轉錄活化。僅含BH3之蛋白為細胞凋亡級聯之主要誘發劑，該細胞凋亡級聯包括活化細胞中粒線體膜上之促細胞凋亡蛋白Bax及Bak作為一個步驟。在已錨定粒線體膜或遷移至此膜之Bax及/或Bak活化後，Bax及/或Bak發生寡聚，引起粒線體外膜滲透(MOMP)、細胞色素C釋放及效應卡斯蛋白酶下游活化，最終引起細胞凋亡。一些研究者假設某些僅含BH3之蛋白(例如Puma、Bim、Bid)為「活化劑」，因為此等蛋白質直 接嚙合促細胞凋亡蛋白Bax及Bak以開始MOMP，而其他僅含BH3之蛋白(例如Bad、Bik及Noxa)為「敏化劑」且藉由結合抗細胞凋亡蛋白(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)且替換及「解放」「活化劑」僅含BH3之蛋白間接誘發Bax及Bak寡聚，該等「活化劑」僅含BH3之蛋白隨後結合於促細胞凋亡蛋白(例如Bax、Bak)且活化其，從而誘發細胞死亡。其他研究者提出抗細胞凋亡蛋白直接嚙合且螯合Bax及Bak，且所有僅含BH3之蛋白質藉由結合於抗細胞凋亡蛋白(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)，引起Bax及Bak釋放，從而調節此相互作用。參見Adams,J.M.及Cory S.Oncogene(2007)26,1324-1337；Willis,S.N.等人，Science(2007)315,856-859。雖然抗細胞凋亡及促細胞凋亡Bcl-2家族蛋白調節細胞凋亡之確切相互作用仍然在討論中，但大量科學證據表明，抑制僅含BH3之蛋白與抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白結合之化合物促進細胞中之細胞凋亡。
失調的細胞凋亡路徑已與許多重大疾病之病理學相關聯，該等重大疾病諸如神經退化性病狀(上調之細胞凋亡)，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)；及增生性疾病(下調之細胞凋亡)，諸如癌症、自體免疫疾病及促血栓形成病狀。
在一個態樣中，下調之細胞凋亡(且更特定言之Bcl-2蛋白家族)與癌症惡性疾病發作相關之關聯已揭露一種靶向此仍難以捉摸之疾病的新穎方式。研究已顯示例如抗細胞 凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-xL在許多癌細胞類型中過度表現。參見Zhang J.Y.,Nature Reviews/Drug Discovery,(2002)1,101；Kirkin,V.等人，Biochimica et Biophysica Acta(2004)1644,229-249；及Amundson,S.A.等人，Cancer Research(2000)60,6101-6110。此失調之作用為使改變之細胞存活，否則該等細胞在通常情況下已發生細胞凋亡。此等與未調節增生相關聯之缺陷的重複據信為癌發展之起點。另外，研究已顯示僅含BH3之蛋白在患病動物中表現時可充當腫瘤抑制因子。
此等發現以及大量其他發現使得在靶向癌症之藥物發現中可能出現新策略。若可模擬僅含BH3之蛋白之作用的小分子能夠進入細胞且戰勝抗細胞凋亡蛋白過度表現，則其可重調細胞凋亡過程。此策略可具有如下優點：其可減輕抗藥性之問題，抗藥性通常為細胞凋亡失調之後果(異常存活)。
研究者亦已證明血小板亦含有必要的細胞凋亡機構(例如Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、細胞色素c、卡斯蛋白酶-9、卡斯蛋白酶-3及APAF-1)以便經由固有的細胞凋亡路徑執行漸進式細胞死亡。雖然循環血小板產生為一個正常的生理過程，但許多疾病係由血小板過量或血小板不良活化引起或加重。以上表明，能夠抑制血小板中抗細胞凋亡蛋白及降低哺乳動物中血小板數目之治療劑可能適用於治療促血栓形成病狀及特徵為血小板過量或血小板不良活化之疾病。
已研發出一類小分子僅含BH3之蛋白模擬物，亦即ABT-737及ABT-263，該等模擬物堅固地結合於抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之子集，包括Bcl-2、Bcl-w及Bcl-xL，但僅僅微弱地結合於Mcl-1及A1，且展現基於機制之細胞毒性。此等化合物在動物研究中進行測試且證明作為單一藥劑在某些異種移植模型中具有細胞毒性活性，以及當組合使用時增強許多化學治療劑對其他異種移植模型之作用。參見Tse,C.等人，Cancer Res(2008)68,3421-3428；及van Delft,M.F.等人，Cancer Cell(2006)10,389-399。此等活體內研究表明抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白之抑制劑可用於治療與失調細胞凋亡路徑相關之疾病。
抗細胞凋亡Bcl-2蛋白家族成員之天然表現量在不同細胞類型中有所不同。舉例而言，在初期血小板中，Bcl-xL蛋白高度表現且在調節血小板之細胞死亡(壽命)中起重要作用。此外，在某些癌細胞類型中，癌細胞之存活歸因於由一或多種抗細胞凋亡Bcl-2蛋白家族成員過度表現所引起的細胞凋亡路徑失調。鑒於Bcl-2蛋白家族在調節癌細胞與正常(亦即非癌)細胞之細胞凋亡中之重要作用以及Bcl-2家族蛋白表現所公認之細胞類型間變化性，宜具有一種小分子抑制劑，其選擇性地靶向且較佳結合於一種類型抗細胞凋亡Bcl-2蛋白或其子集，例如在某一癌症類型中過度表現之抗細胞凋亡Bcl-2家族成員。此類選擇性化合物藉由尤其提供例如選擇給藥方案之靈活性，降低在正常細胞中之靶上毒作用(例如已在Bcl-2缺乏小鼠中觀測到 淋巴球減少症)，亦可在臨床環境中具有某些優勢。參見Nakayama,K.等人，PNAS(1994)91,3700-3704。
鑒於上述，此項技術中需要可選擇性地抑制一種類型抗細胞凋亡Bcl-2蛋白(例如Bcl-xL抗細胞凋亡蛋白)或其子集之活性的小分子治療劑。本發明至少滿足此需要。
因此，本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽，該等化合物具有式(I) 其中X為雜芳基；其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代；Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、 NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、 NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環；R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、 NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群；R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、 NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群；且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群；或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群；R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群；R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原 子視情況組合形成雜環基；R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1、2或3；s為0、1、2或3；r為0、1、2或3；其中s與r之和為0、1或2；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；且p為0、1或2。
在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基。
在式(I)之另一實施例中，Y1為吡啶基或苯基。
在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基，且X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中，Y1為吡啶基或苯基，且X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。
在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基；且Z1係選自由、、及組成之群。 在式(I)之另一實施例中，Y1為吡啶基或苯基；且Z1係選自由、、及組成之群。
在式(I)之另一實施例中，Y1為吡啶基或苯基；L1為(CR6R7)q；且Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基；L1為 (CR6R7)q；且Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。
在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基；L1係選自由(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。在式(I)之另一實施例中，Y1為吡啶基或苯基；L1係選自由(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
另一實施例係關於如下具有式(I)之化合物，其選自由以下組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(嗎啉-4-基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺醯基]胺甲醯基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)(1,1-2H2)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺磺醯基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺甲醯基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環辛基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺磺醯基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)三環[3.3.1.13,7]癸- 1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基胺基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苯甲氧基)羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-6'-側氧基-1'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氫-3,3'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
另一實施例係關於一種用於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾 病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該組合物包含賦形劑及治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於一種治療患者之以下疾病的方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於一種治療患者之以下疾病的方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之一種另外治療劑或一種以上另外治療劑。
縮寫及定義
除非本文中另外定義，否則與本發明結合使用之科技術 語應具有一般技術者通常所瞭解之含義。該等術語之含義及範疇應為明確的，然而，若有任何潛在的含義不明確，則本文中所提供之定義優先於任何詞典或外加定義。在本申請案中，除非另作說明，否則使用「或」意謂「及/或」。此外，使用術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)並不具有限制性。關於在本專利申請案(包括申請專利範圍)中使用措辭「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「包含(comprising)」，申請者表示除非上下文另外要求，否則該等措辭根據以下基礎及明確瞭解使用：其應理解為包括性地而非排他性地，且申請者意欲在解釋本專利申請案(包括下文申請專利範圍)時均如此理解該等措辭中之每一者。對於在本文中任何取代基或本發明化合物或任何其他式中出現一次以上的變數，每次出現時其定義與在所有其他出現時其定義無關。僅當取代基之組合產生穩定化合物時才可允許該等組合。穩定化合物為可自反應混合物以適用純度分離之化合物。
應瞭解本文中所有組合均維持適當價數，具有一個以上原子之單價部分經由其左端連接，且二價部分自左至右描寫。
如在本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有所指示之含義：術語「烷基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂通常含有1至約10個碳原子，或在另一實施例中，1至約8個碳 原子，在另一實施例中，1至約6個碳原子，且在另一實施例中，1至約4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基取代基。該等取代基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基及其類似基團。
術語「烯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有一或多個雙鍵及通常2至約10個碳原子，或在另一實施例中，2至約8個碳原子，在另一實施例中，2至約6個碳原子，且在另一實施例中，2至約4個碳原子之直鏈或分支鏈烴基取代基。該等取代基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基及其類似基團。
術語「炔基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有一或多個參鍵及通常2至約10個碳原子，或在另一實施例中，2至約8個碳原子，在另一實施例中，2至約6個碳原子，且在另一實施例中，2至約4個碳原子之直鏈或分支鏈烴基取代基。該等取代基之實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基及3-丁炔基及其類似基團。
術語「碳環基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有3至14個碳環原子(「環原子」為結合在一起形成環狀取代基之環的原子)之飽和環狀(亦即「環烷基」)、部分飽和環狀(亦即「環烯基」)或完全不飽和(亦即「芳基」)烴基取代基。碳環基可為單一環(單環)或多環結構。
碳環基可為單一環結構，其通常含有3至8個環原子，更 通常3至6個環原子，且甚至更通常5至6個環原子。該等單一環碳環基之實例包括環丙基(環丙烷基)、環丁基(環丁烷基)、環戊基(環戊烷基)、環戊烯基、環戊二烯基、環己基(環己烷基)、環己烯基、環己二烯基、環辛烷基及苯基。或者，碳環基可為多環(亦即可含有一個以上環)。多環碳環基之實例包括橋連、稠合及螺環碳環基。在螺環碳環基中，一個原子為兩個不同環所共有。螺環碳環基之實例包括螺戊烷基、螺[3.5]壬烷基及螺[2.5]辛烷基。在橋連碳環基中，環共享至少兩個共用不相鄰原子。橋連碳環基之實例包括二環[2.2.1]庚烷基、二環[2.2.1]庚-2-烯基及金剛烷基(三環[3.3.1.13,7]癸烷基)。在稠環碳環基系統中，兩個或兩個以上環可稠合在一起，使得兩個環共享一個共用鍵。二或三稠環碳環基之實例包括萘基、四氫萘基(萘滿基)、茚基、茚滿基(二氫茚基)、蒽基、菲基及十氫萘基。
術語「環烷基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有3至14個碳環原子之飽和環狀烴基取代基。環烷基可為單一碳環，其通常含有3至8個碳環原子且更通常含有3至6個環原子。單一環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。或者，環烷基可為多環或含有一個以上環。多環環烷基之實例包括橋接、稠合及螺環碳環基。橋連環烷基之實例包括金剛烷基(三環[3.3.1.13,7]癸烷基)及二環[3.1.1]庚烷基。
術語「Cx-Cy環烷基」意謂含有x至y個碳原子之環烷基環系統。舉例而言，「C3-C7環烷基」意謂含有3至7個碳原 子之環烷基環系統。
術語「環烯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有3至14個碳環原子之部分飽和環狀烴基取代基。環烯基可為單一碳環，其通常含有3至8個碳環原子且更通常含有4至6個環原子。單一環環烯基之實例包括環戊烯基及環己烯基。或者，環烯基可為多環或含有一個以上環。多環環烯基之實例包括橋接、稠合及螺環碳環基。橋連環烯基之實例包括[2.2.1]庚-2-烯基。
術語「Cx-Cy環烯基」意謂含有x至y個碳原子之環烯基環系統。舉例而言，「C4-C7環烯基」意謂含有4至7個碳原子之環烯基環系統。
術語「芳基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有6至14個碳環原子之芳族碳環基。芳基可為單環或多環(亦即可含有一個以上環)。在多環芳環情況下，僅多環系統之一個環需要為不飽和而剩餘環可為飽和、部分飽和或不飽和。芳基之實例包括苯基、萘基、茚基、茚滿基及四氫萘基。
術語「伸芳基」意謂二價芳烴。
術語「伸苯基」意謂二價苯。
在一些情況下，取代基(例如烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、雜芳基及芳基)中碳原子數目由字首「Cx-Cy」指示，其中x為碳原子之最小數目，且y為碳原子之最大數目。因此，舉例而言，「C1-C6烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基。進一步說明，「C3-C8環烷基」意謂含有3 至8個碳環原子之飽和烴基環。
術語「Cx-y分支鏈烷基」意謂含有x至y個碳之飽和烴基取代基，其中經由二烷基三價碳基或三烷基四價碳基連接。該等取代基之實例包括異戊烷基(戊烷-3-基)、新戊烷基(2,2-二甲基丙烷-2-基)、庚烷-4-基及2,6-二甲基庚烷-4-基。
術語「C3-11分支鏈烷基」意謂含有3至11個碳之飽和烴基取代基，其中經由二烷基三價碳基或三烷基四價碳基連接。
術語「氫」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂氫基，且可描寫成-H。
術語「羥基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-OH。
術語「羧基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-OH。
術語「胺基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-NH2。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂氟基(其可描繪為-F)、氯基(其可描繪為-Cl)、溴基(其可描繪為-Br)或碘基(其可描繪為-I)。
若取代基描述為「經取代」，則非氫基代替取代基之碳或氮上之氫基。因此，舉例而言，經取代之烷基取代基為其中至少一個非氫基代替烷基取代基上之氫基的烷基取代基。舉例說明，單氟烷基為經一個氟基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟基取代之烷基。應認識到，若取代基上 有一個以上取代，則各非氫基可為相同或不同的(除非另作說明)。
若取代基描述為「視情況經取代」，則取代基可(1)未經取代或(2)經取代。若取代基描述為視情況經至多特定數目之非氫基取代，則取代基可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫基取代或經至多取代基上可取代位置之最大數目的非氫基(兩個數目中之一較小者)取代。因此，舉例而言，若取代基描述為視情況經至多3個非氫基取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經數目至多僅與雜芳基具有之可取代位置數相同的非氫基取代。舉例說明，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫基取代。進一步舉例說明，若胺基氮描述為視情況經至多2個非氫基取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基取代，而二級胺基氮將視情況經至多僅1個非氫基取代。
本專利申請案可互換地使用術語「取代基」與「基」。
字首「鹵基」指示該字首所連接之取代基經一或多個獨立選擇之鹵素基團取代。舉例而言，鹵烷基意謂至少一個氫基經鹵素基團置換之烷基取代基。鹵烷基之實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1,1,1-三氟乙基。應認識到，若取代基經一個以上鹵素基團取代，則該等鹵基可為相同或不同的(除非另作說明)。
字首「全鹵」指示該字首所連接之取代基上的每個氫基均經獨立選擇之鹵素基團置換，亦即取代基上之各氫基均 經鹵素基團置換。若所有鹵素基團均相同，則該字首通常確定該鹵素基團。因此，舉例而言，術語「全氟」意謂該字首所連接之取代基上的每個氫基均經氟基取代。舉例說明，術語「全氟烷基」意謂其中氟基代替各氫基之烷基取代基。
術語「羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-。
術語「胺基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-NH2。
術語「側氧基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂(=O)。
術語「氧基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂醚取代基，且可描寫成-O-。
術語「羥基烷基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-烷基-OH。
術語「烷基胺基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-烷基-NH2。
術語「烷氧基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂烷基醚取代基，亦即-O-烷基。此類取代基之實例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語「烷基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-烷基。
術語「胺基烷基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合) 意謂-C(O)-烷基-NH2。
術語「烷氧基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-O-烷基。
術語「碳環基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-碳環基。
同樣，術語「雜環基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-雜環基。
術語「碳環基烷基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-烷基-碳環基。
同樣，術語「雜環基烷基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-烷基-雜環基。
術語「碳環基氧基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-O-碳環基。
術語「碳環基烷氧基羰基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-C(O)-O-烷基-碳環基。
術語「硫基」或「硫雜」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂經硫基置換，亦即硫醚取代基意謂其中二價硫原子代替醚氧原子之醚取代基。此類取代基可描寫成-S-。舉例而言，「烷基-硫基-烷基」意謂-烷基-S-烷基(烷基-硫基-烷基)。
術語「硫醇」或「氫硫基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂氫硫基取代基，且可描寫成-SH。
術語「(硫代羰基)」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂其中氧原子經硫置換之羰基。此類取代基可描寫成-C(S)-。
術語「磺醯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-S(O)2-。
術語「胺基磺醯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-S(O)2-NH2。
術語「亞磺醯基」或「亞碸基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂-S(O)-。
術語「雜環基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有總共3至14個環原子之飽和(亦即「雜環烷基」)、部分飽和(亦即「雜環烯基」)或完全不飽和(亦即「雜芳基」)環結構。至少一個環原子為雜原子(亦即氧、氮或硫)，其餘環原子獨立地選自由碳、氧、氮及硫組成之群。雜環基可為單一環(單環)或多環結構。
雜環基可為單一環，其通常含有3至7個環原子，更通常3至6個環原子，且甚至更通常5至6個環原子。單一環雜環基之實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啶基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋呫基)或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基 或1,3,4-二噁唑基)、1,4-二噁烷基、二氧硫代嗎啉基、噁噻唑基、氧硫唑基、氧硫雜環戊烷基、哌喃基、二氫哌喃基、硫代哌喃基、四氫硫代哌喃基、吡啶基(吖嗪基)、哌啶基、二嗪基(包括噠嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基及1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、嗎啉基、氮呯基、氧呯基、硫呯基、二氮呯基、吡啶酮基(包括吡啶-2(1H)-酮基及吡啶-4(1H)-酮基)、呋喃-2(5H)-酮基、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1H)-酮基及嘧啶-4(3H)-酮基)、噁唑-2(3H)-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、噠嗪-3(2H)-酮基及吡嗪-2(1H)-酮基。
或者，雜環基可為多環(亦即可含有一個以上環)。多環雜環基之實例包括橋接、稠合及螺環雜環基。在螺環雜環基中，一個原子為兩個不同環所共有。在橋連雜環基中，環共享至少兩個共用不相鄰原子。橋連雜環基之實例包括2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷。在稠環雜環基中，兩個或兩個以上環可稠合在一起，使得兩個環共享一個共用鍵。含有兩個或三個環之稠環雜環基之實例包括咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1,2-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(包括咪唑并[1,2-b]噠嗪 基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基及噻唑并[4,5-c]吡啶基)、吲哚嗪基、哌喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)及喋啶基。稠環雜環基之其他實例包括苯并稠合雜環基，諸如二氫烯基、四氫異喹啉基、吲哚基、異吲哚基(異苯并唑基、假異吲哚基)、偽吲哚基(indoleninyl)(假吲哚基)、異吲唑基(苯并吡唑基)、苯并嗪基(包括喹啉基(1-苯并嗪基)或異喹啉基(2-苯并嗪基))、酞嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并哌喃基(包括烷基或異烷基)、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并[d]噻唑基及苯并異噁嗪基(包括1,2-苯并異噁嗪基或1,4-苯并異噁嗪基)。
術語「雜環烷基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂飽和雜環基。
術語「Cx-Cy雜環烷基」意謂含有x至y個環原子之雜環烷基環系統。舉例而言，「C3-C7雜環烷基」意謂含有3至7個環原子之雜環烷基環系統。
術語「雜環烯基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂部分飽和雜環基。
術語「Cx-Cy雜環烯基」意謂含有x至y個環原子之雜環烯基環系統。舉例而言，「C3-C7雜環烯基」意謂含有3至7 個環原子之雜環烯基環系統。
術語「雜芳基」(單獨或與另一(其他)術語組合)意謂含有5至14個環原子之芳族雜環基。雜芳基可為單個環或2個或3個稠環。雜芳基之實例包括6員環取代基，諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5員環取代基，諸如三唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基及異噻唑基；6/5員稠環取代基，諸如咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1,2-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(包括咪唑并[1,2-b]噠嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基及噻唑并[4,5-c]吡啶基)、苯并[d]噻唑基、苯并硫代呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基及蒽基(anthranilyl)；及6/6員稠環，諸如苯并哌喃基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基及苯并噁嗪基。雜芳基亦可為具有芳族(4N+2 π電子)共振結構之雜環，諸如吡啶酮基(包括吡啶-2(1H)-酮基及吡啶-4(1H)-酮基)、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1H)-酮基及嘧啶-4(3H)-酮基)、噠嗪-3(2H)-酮基及吡嗪-2(1H)-酮基。
術語「Cx-Cy雜芳基」意謂含有x至y個環原子之雜芳基環系統。舉例而言，「C5-C6雜芳基」意謂含有5至6個環原子之雜芳基環系統。
術語「伸雜芳基」意謂二價雜芳烴。
連接於多組分取代基之字首僅應用於第一組分。舉例而言，術語「烷基環烷基」含有兩組分：烷基及環烷基。因此，C1-C6烷基環烷基上之C1-C6字首意謂烷基環烷基之烷基組分含有1至6個碳原子；C1-C6字首並不描述環烷基組分。進一步舉例說明，鹵烷氧基烷基上之字首「鹵」指示僅烷氧基烷基取代基之烷氧基組分經一或多個鹵素基團取代。若鹵素取代或者或另外出現在烷基組分上，則取代基代之以描述為「經鹵素取代之烷氧基烷基」而非「鹵烷氧基烷基」。且最終，若鹵素取代僅可能出現在烷基組分上，則取代基代之以描述為「烷氧基鹵烷基」。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指減輕或去除疾病及/或其伴隨症狀的方法。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病及/或其伴隨症狀發作或阻礙個體患病之方法。如本文中所用，「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」亦包括延遲疾病及/或其伴隨症狀發作及降低個體患病之風險。
術語「治療有效量」係指投與之化合物足以在一定程度上預防一或多種治療之病狀或病症之症狀發展或減輕該等症狀的量。
術語「調節」係指化合物增強或減弱激酶功能或活性之能力。如本文所用，呈各種形式之「調節」意欲涵蓋與激酶有關之活性的拮抗作用、促效作用、部分拮抗作用及/ 或部分促效作用。激酶抑制劑為例如結合、部分或完全阻斷刺激、減少、防止、延遲活化、不活化、去敏化或下調信號轉導之化合物。激酶活化劑為例如結合、刺激、增加、打開、活化、促進、增強活化、敏化或上調信號轉導之化合物。
如本文中所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之規定成分之產品以及直接或間接由規定量之規定成分之組合產生的任何產品。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「個體」在本文中定義為包括動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中，個體為人類。
如本文所用之術語「NH保護基」意謂三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苯甲氧基羰基、對硝基苯甲基羰基、鄰溴苯甲氧基羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯基乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、第三戊氧基羰基、第三丁氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲基-氧基羰基、4-(苯偶氮基)苯甲氧基羰基、2-呋喃甲基-氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基-羰基、異丙氧基羰基、酞醯基、丁二醯基、丙胺醯基、白胺醯基、1-金剛烷基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、2- 硝基苯基硫基、甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、亞苄基、2-羥基亞苄基、2-羥基-5-氯亞苄基、2-羥基-1-萘基-亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧基亞環己基、二苯基磷醯基、二苯甲基磷醯基、5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯基-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三苯基矽烷基。
如本文所用之術語「C(O)OH保護基」意謂甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、第三丁基、苯基、萘基、苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、雙(對甲氧基苯基)甲基、乙醯基甲基、苯甲醯基甲基、對硝基苯甲醯基甲基、對溴苯甲醯基甲基、對甲烷磺醯基苯甲醯基甲基、2-四氫哌喃基2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯-乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、鄰苯二醯亞胺基甲基、丁二醯亞胺基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基及第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
如本文所用之術語「OH或SH保護基」意謂苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基、4-溴苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦醯基)乙氧基羰基、2-呋喃甲基氧基羰基、1-金剛烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、S-苯甲基硫基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苯甲基(苯基甲基)、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫基哌喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苯甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基及第三丁基甲氧基苯基矽烷基。
化合物
幾何異構體可存在於本發明之化合物中。本發明之化合物可含有呈E或Z組態之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵，其中術語「E」表示較高次序(higher order)的取代基在碳碳或碳氮雙鍵之相對側且術語「Z」表示較高次序的取代基在碳碳或碳氮雙鍵之同一側，如根據坎-殷高-普利洛優先法則(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rule)確定。本發明之化合物亦可以「E」與「Z」異構體之混合物形式存在。環烷基或雜環烷基周圍之取代基有時稱為具有順式或反式組態。
本發明之化合物可含有呈R或S組態之不對稱取代之碳原子，其中術語「R」及「S」如IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10所定義。具有等量R及S組態之不對稱取代之碳原子的化合物在該等碳原子上外消旋的。一種組態相較於另一種組態過量之原子歸為以較高量存在之組態，較佳為約85%-90%過量，更佳為約95%-99%過量，且甚至更佳為超過約99%過量。因此，本發明包括外消旋混合物、相對及絕對立體異構體以及相對及絕對立體異構體之混合物。
同位素增濃或標記化合物
本發明之化合物可以含有一或多個原子質量或質量數不同於自然界中最大量存在之原子質量或質量數之原子的同位素標記或增濃形式存在。同位素可為放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘之原子的同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、 35S、18F、36Cl及125I。含有此等及/或其他原子之其他同位素之化合物在本發明之範疇內。
在另一實施例中，同位素標記化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明之同位素標記化合物可由一般技術者所熟知之通用方法製備。該等同位素標記化合物宜藉由執行在本文所揭示之實例及流程中揭示之程序，用可易得到的同位素標記試劑取代未標記試劑來製備。在一些情況下，化合物可用同位素標記試劑處理以將正常原子交換為其同位素，例如可在諸如D2SO4/D2O之含氘酸作用下將氫交換為氘。除上述外，相關程序及中間物揭示於例如Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號；及美國專利申請公開案20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416及20090082471，該等方法以引用的方式併入本文中。
本發明之同位素標記化合物可用作標準在結合分析中確定Bcl-xL抑制劑之有效性。含有同位素之化合物已用於醫藥研究中以藉由評估未經同位素標記之母體化合物之作用 機制及代謝路徑來研究化合物之活體內代謝歸宿(Blake等人，J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。該等代謝研究在安全有效之治療藥物的設計中具有重要性，因為在活體內活性化合物投與患者，或因為由母體化合物產生之代謝物經證明是有毒或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2-36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
另外，含有非放射性同位素之藥物(諸如稱為「重藥」之氘化藥物)可用於治療與Bcl-xL活性相關之疾病及病狀。使化合物中存在之同位素量增加至其天然豐度以上稱為增濃。富集量之實例包括約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100 mol%。已實現用至多約15%正常原子置換重同位素且在包括齧齒動物及狗之哺乳動物中維持數天至數週之時間，且觀測到之副作用最小(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。發現用氘在人類體液(human fluid)中劇烈置換高達15%至23%不導致毒性(Blagojevic N等人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」，Zamenhof R,Solares G及Harling O編輯，1994. Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125-134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理-化學特性，諸如pKa及脂質溶解性。若同位素取代影響涉及配位體-受體相互作用之區域，則此等作用及變化可影響藥物分子之藥效反應。儘管經穩定同位素標記之分子的一些物理特性不同於未標記分子，但化學及生物特性相同，其中有一個重要特性例外：因為重同位素之質量增加，所以涉及重同位素與另一原子之任何鍵可能比輕同位素與該原子之間的鍵強。因此，相對於無同位素的化合物，在代謝或酶轉化位點處併入同位素將減緩該等反應，從而可能改變藥物動力學型態或功效。
式(I)化合物中X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p之適合基團獨立選擇。本發明之所述實施例可組合。該組合涵蓋於且在本發明之範疇內。舉例而言，預期X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p中任一者之實施例可與針對X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p中任何其他所定義之實施例組合。
因此，本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽，該等化合物具有式(I) 其中X為雜芳基；其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代；Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群； Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環；R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群；R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、 NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷 基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群；且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群；或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群；R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群；R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基；R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群；其中R16 C1-4 烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1、2或3；s為0、1、2或3；r為0、1、2或3；其中s與r之和為0、1或2；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；且p為0、1或2。
在式(I)之一個實施例中，m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；且p為0、1或2。在式(I)之另一實施例中，n為0、1或2。在式(I)之另一實施例中，n為0、1或2；且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(I)之另一實施例中，m、n及p為0。
在式(I)之一個實施例中，X為雜芳基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為雜芳基，其未經取代。在式(I)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(I)之另一實施例 中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(I)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其未經取代。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶 基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(I)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其未經取代。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(I)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(I)之一個實施例中，Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、 OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： 在式(I)之另一實施例中，Z1為 、、、或。在式(I)之另 一實施例中，Z1為、、或。在式(I) 之另一實施例中，Z1為、或。在式(I)之 另一實施例中，Z1為。
在式(I)之一個實施例中，Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y1視情況經1、2、3或4個獨立地選自由R5、OR5、SR5、 S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。在式(I)之另一實施例中，Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基；其中由Y1表示之伸苯基及C5-6伸雜芳基視情況經1或2個獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。在式(I)之另一實施例中，Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基；其中由Y1表示之伸苯基及C5-6伸雜芳基視情況經1或2個獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R5為C1-6烷基。
在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或苯基。在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基。在式(I)之另一實施例中，Y1為吡啶基或苯基。在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或苯基；其中由Y1表示之吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基及苯基視情況經1或2個獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。在式(I)之另一實施例中，Y1為吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或苯基；其中由Y1表示之吡咯基、吡唑基、三唑基、吡 啶基及苯基視情況經1或2個獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R5為C1-6烷基。
在式(I)之一個實施例中，L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；且Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(I)之另一實施例中，L1為(CR6R7)q；且Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。在式(I)之另一實施例中，L1係選自由(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s- S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(I)之另一實施例中，X為雜芳基；Y1為伸苯基或C5-6伸雜芳基；其中Y1視情況經1或2個獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基或C8-14雜環烷基；其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由以下組成之群： R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R5在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地為氫； R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基及雜環基組成之群；其中R8 C1-6烷基視情況經1個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16及NHR16組成之群之取代基取代；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基及雜環烷基組成之群；其中R16 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1或2；s為0；r為0或1；其中s與r之和為0或1；m為0；n為0、1或2；且p為0。
另一實施例係關於具有式(I)之化合物，其選自由以下組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺； N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸； N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(嗎啉-4-基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺醯基]胺甲醯基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)(1,1-2H2)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺磺醯基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺甲醯基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環辛基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環辛 基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺磺醯基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)- 1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基胺基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苯甲氧基)羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-6'-側氧基-1'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氫-3,3'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物， 及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述；Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0、1、2或3。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物及其治療上可接受之鹽，該化合物具有式(II)， 其中X為雜芳基；其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代；Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、 NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、 NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環；R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組 成之群；R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、 NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群；且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群；或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群；R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群；R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基； R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1、2或3；s為0、1、2或3；r為0、1、2或3；其中s與r之和為0、1或2；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；o為0、1、2或3；且p為0、1或2。
在式(II)之一個實施例中，m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；且p為0、1或2。在式(II)之另一實施例中，n為0、1或2。在式(II)之另一實施例中，n為0、1或 2；且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(II)之另一實施例中，m、n及p為0。
在式(II)之一個實施例中，X為雜芳基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(II)之另一實施例中，X為雜芳基，其未經取代。在式(II)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代。在式(II)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代。在式(II)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(II)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(II)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其未經取代。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取 代。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(II)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(II)之另一實施例中，X為 苯并[d]噻唑基，其未經取代。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(II)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(II)之一個實施例中，Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： 在式(II)之另一實施例中，Z1為 、、、或。在式(II)之另 一實施例中，Z1為、、或。在式(II) 之另一實施例中，Z1為、或。在式(II)之 另一實施例中，Z1為。
在式(II)之一個實施例中，o為0。在式(II)之另一實施例中，o為0、1、2或3。在式(II)之另一實施例中，o為1、2或3；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在式(II)之另一實施例中，o為1、2或3；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(II)之另一實施例中，o為1、2或3；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；其中R5為C1-6烷基。在式(II)之另一實施例中，o為1或2；Rx為R5或CN；且R5為CH3。在式(II)之另一實施例中，o為 1；且Rx為CN。在式(II)之另一實施例中，o為1；且Rx為Cl。在式(II)之另一實施例中，o為1；RX為R5；且R5為CH3。
在式(II)之一個實施例中，L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；且Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(II)之另一實施例中，L1為(CR6R7)q；且Y2係選自由C2-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。在式(II)之另一實施例中，L1係 選自由(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(II)之另一實施例中，X為雜芳基；Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2為C2-14環烷基或C8-14雜環烷基；其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由以下組成之群： R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R5在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地為氫；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基及雜環基組成之群；其中R8 C1-6烷基視情況經1個獨立地選自由R16、 OR16、SO2R16及NHR16組成之群之取代基取代；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基及雜環烷基組成之群；其中R16 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1或2；s為0；r為0或1；其中s與r之和為0或1；m為0；n為0、1或2；o為0、1或2；且p為0。
另一實施例係關於具有式(II)之化合物，其選自由以下組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物， 及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如 本文中關於式(I)所述；Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0、1或2。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物及其治療上可接受之鹽，該化合物具有式(III)， 其中X為雜芳基；其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代；Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2- (CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環；R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群；R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群； R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2 或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群；且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群；或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群；R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群；R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基；R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、 C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1、2或3；s為0、1、2或3；r為0、1、2或3；其中s與r之和為0、1或2；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；o為0、1或2；且p為0、1或2。
在式(III)之一個實施例中，m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；且p為0、1或2。在式(III)之另一實施例中，n為0、1或2。在式(III)之另一實施例中，n為0、1或2；且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(III)之另一實施例中，m、n及p為0。
在式(III)之一個實施例中，X為雜芳基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(III)之另一實施例中，X為雜芳基，其未經取代。在式(III)之另一實施例中，X為雜芳 基，其經1個R4取代。在式(III)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代。在式(III)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(III)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(III)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其未經取代。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代。 在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(III)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其未經取代。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代， 且R4為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(III)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(III)之一個實施例中，Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： 在式(III)之另一實施例中，Z1為 、、、或。在式(III)之 另一實施例中，Z1為、、或。在式(III)之另一實施例中，Z1為、或。在式(III)之另一實施例中，Z1為。
在式(III)之一個實施例中，o為0。在式(III)之另一實施例中，o為0、1或2。在式(III)之另一實施例中，o為1或2；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在式(III)之另一實施例中，o為1或2；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(III)之另一實施例中，o為1或2；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；其中R5為C1-6烷基。在式(III)之另一實施例中，o為1或2；Rx為R5、Cl或CN；且R5為CH3。在式(III)之另一實施例中，o為1；且Rx為CN。在式(III)之另一實施例中，o為1；且Rx為Cl。在式(III)之另一實施例中，o為1；Rx為R5；且R5為CH3。
在式(III)之一個實施例中，L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；且Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(III)之另一實施例中，L1為(CR6R7)q；且Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。在式(III)之另一實施例中，L1係選自由(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或 1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(III)之另一實施例中，X為雜芳基；Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基或C8-14雜環烷基；其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由以下組成之群： R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R5在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地為氫；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基及雜環基組成之群；其中R8 C1-6烷基視情況經1個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16及NHR16組成之群之取代基取代；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群； R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基及雜環烷基組成之群；其中R16 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1或2；s為0；r為0或1；其中s與r之和為0或1；m為0；n為0、1或2；o為0、1或2；且p為0。
另一實施例係關於具有式(III)之化合物，其選自由以下組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4- 基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(嗎啉-4-基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺醯基]胺甲醯基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)(1,1-2H2)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基胺基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苯甲氧基)羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物， 及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述；Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0或1。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物及其治療上可接受之鹽，該化合物具有式(IV)， 其中X為雜芳基；其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代；Rx獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、 NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、 NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環；R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組 成之群；R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、 NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群；且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群；或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群；R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群；R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基； R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1、2或3；s為0、1、2或3；r為0、1、2或3；其中s與r之和為0、1或2；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；o為0或1；且p為0、1或2。
在式(IV)之一個實施例中，m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；且p為0、1或2。在式(IV)之另一實施例中，n為0、1或2。在式(IV)之另一實施例中，n為0、1或 2；且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(IV)之另一實施例中，m、n及p為0。
在式(IV)之一個實施例中，X為雜芳基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為雜芳基，其未經取代。在式(IV)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(IV)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(IV)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其未經取代。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪 唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(IV)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其視情 況經1、2、3或4個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其未經取代。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(IV)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(IV)之一個實施例中，Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： 在式(IV)之另一實施例中，Z1為 、、、或。在式(IV)之 另一實施例中，Z1為、、或。在式 (IV)之另一實施例中，Z1為、或。在式 (IV)之另一實施例中，Z1為。
在式(IV)之一個實施例中，o為0。在式(IV)之另一實施例中，o為0或1。在式(IV)之另一實施例中，o為1；且Rx獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在式(IV)之另一實施例中，o為1；且Rx獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(IV)之另一實施例中，o為1；且Rx獨立地選自由R5、CN、 F、Cl、Br及I組成之群；其中R5為C1-6烷基。在式(IV)之另一實施例中，o為1；Rx為R5、Cl或CN；且R5為CH3。在式(IV)之另一實施例中，o為1；且Rx為CN。在式(IV)之另一實施例中，o為1；且Rx為Cl。在式(IV)之另一實施例中，o為1；Rx為R5；且R5為CH3。
在式(IV)之一個實施例中，L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；且Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(IV)之另一實施例中，L1為(CR6R7)q；且Y2係選自 由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。在式(IV)之另一實施例中，L1係選自由(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(IV)之另一實施例中，X為雜芳基；Rx獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基或C8-14雜環烷基；其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由以下組成之群： R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R5在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地為氫；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基及雜環基組成之 群；其中R8 C1-6烷基視情況經1個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16及NHR16組成之群之取代基取代；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基及雜環烷基組成之群；其中R16 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1或2；s為0；r為0或1；其中s與r之和為0或1；m為0；n為0、1或2；o為0或1；且p為0。
另一實施例係關於具有式(IV)之化合物，其選自由以下組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；及其治療上可接受 之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物， 及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述；Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0、1、2、3或4。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物及其治療上可接受之鹽，該化合物具有式(V)， 其中X為雜芳基；其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代；Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、 SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、 CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環；R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群；R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、 SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群；且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群；或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群； R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群；R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原子視情況組合形成雜環基；R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1、2或3；s為0、1、2或3；r為0、1、2或3；其中s與r之和為0、1或2；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；o為0、1、2、3或4；且 p為0、1或2。
在式(V)之一個實施例中，m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；且p為0、1或2。在式(V)之另一實施例中，n為0、1或2。在式(V)之另一實施例中，n為0、1或2；且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(V)之另一實施例中，m、n及p為0。
在式(V)之一個實施例中，X為雜芳基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為雜芳基，其未經取代。在式(V)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(V)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(V)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其未經 取代。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪 唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(V)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其未經取代。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(V)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(V)之一個實施例中，Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： 在式(V)之另一實施例中，Z1為 、、、或。在式(V)之另 一實施例中，Z1為、、或。在式(V) 之另一實施例中，Z1為、或。在式(V)之 另一實施例中，Z1為。
在式(V)之一個實施例中，o為0。在式(V)之另一實施例中，o為0、1、2、3或4。在式(V)之另一實施例中，o為1、2、3或4；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在式(V)之另一實施例中，o為1、2、3或4；且Rx 在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(V)之另一實施例中，o為1、2、3或4；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；其中R5為C1-6烷基。在式(V)之另一實施例中，o為1或2；Rx為R5或CN；且R5為CH3。在式(V)之另一實施例中，o為1；且Rx為CN。在式(V)之另一實施例中，o為1；且Rx為Cl。在式(V)之另一實施例中，o為1；Rx為R5；且R5為CH3。
在式(V)之一個實施例中，L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；且Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C2-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、 SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(V)之另一實施例中，L1為(CR6R7)q；且Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。在式(V)之另一實施例中，L1係選自由(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(V)之另一實施例中，X為雜芳基；Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基或C8-14雜環烷基；其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由以下組成之群： R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R5在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地為氫；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基及雜環基組成之群；其中R8 C1-6烷基視情況經1個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16及NHR16組成之群之取代基取代；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基及雜環烷基組成之群；其中R16 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1或2；s為0；r為0或1；其中s與r之和為0或1；m為0；n為0、1或2；o為0或1；且p為0。
另一實施例係關於具有式(V)之化合物，其選自由以下 組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺磺醯基] 苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺甲醯基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺磺醯基}苯基)吡啶-2-甲酸；及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物， 及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n及p如本文中關於式(I)所述；Rx如本文中關於Y1上之取代基所述且o為0、1、2或3。
本發明之一個實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之抑制劑的化合物及其治療上可接受之鹽，該化合物具有式(VI)， 其中X為雜芳基；其中由X表示之雜芳基視情況經1、2、3或4個R4取代；Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、 NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、 NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： R1在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R2在每次出現時獨立地選自由氘、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；連接於同一個碳原子之兩個R2連同該碳原子視情況形成選自由雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群之環；R3在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R4在每次出現時獨立地選自由NR12R13、OR12、CN、NO2、鹵素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、 NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14及R14組成之群；R5在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；R6A獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地選自由氫、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C1-6鹵烷基視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自由R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、 NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；其中R8芳基、雜環基、環烷基及環烯基視情況經1、2或3個獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R9係選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、環烷基、苯基及(CH2)1-4苯基組成之群；且R10及R11在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵烷基、苯基及(CH2)1-4-苯基組成之群；或R10及R11或R10及R9連同其各自連接之原子組合形成雜環基；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R12及R13在每次出現時各獨立地選自由氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及(CH2)1-4苯基組成之群；R14在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基及C1-4鹵烷基組成之群；R12及R13或R12及R14在每次出現時連同其各自連接之原 子視情況組合形成雜環基；R15在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環基、環烷基及環烯基組成之群；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自由O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基、雜芳基、環烷基及環烯基組成之群；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基及C1-4羥基烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1、2或3；s為0、1、2或3；r為0、1、2或3；其中s與r之和為0、1或2；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；o為0、1、2或3；且p為0、1或2。
在式(VI)之一個實施例中，m為0、1、2或3；n為0、1、2、3、4、5或6；且p為0、1或2。在式(VI)之另一實施例 中，n為0、1或2。在式(VI)之另一實施例中，n為0、1或2；且各R2獨立地為氘或C1-6烷基。在式(VI)之另一實施例中，m、n及p為0。
在式(VI)之一個實施例中，X為雜芳基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為雜芳基，其未經取代。在式(VI)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中，X為雜芳基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(VI)之另一實施例中，X為雜芳基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(VI)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其未經取代。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a] 吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(VI)之一個實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其視情況經1、2、3或4個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其未經取代。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為OR12或鹵素。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經1個R4取代，且R4為Cl、F或甲氧基。在式(VI)之另一實施例中，X為苯并[d]噻唑基，其經2個R4取代，且各R4獨立地為F。
在式(VI)之一個實施例中，Z1係選自由C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、鹵素、NO2及CN組成之群；或Z1係選自由以下組成之群： 在式(VI)之另一實施例中，Z1為 、、、或。在式(VI)之另 一實施例中，Z1為、、或。在式(VI) 之另一實施例中，Z1為、或。在式(VI) 之另一實施例中，Z1為。
在式(VI)之一個實施例中，o為0。在式(VI)之另一實施例中，o為0、1、2或3。在式(VI)之另一實施例中，o為1、2或3；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br及I組成之群。在式(VI)之另一實施例中，o為1、2或3；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之 群。在式(VI)之另一實施例中，o為1、2或3；且Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；其中R5為C1-6烷基。在式(VI)之另一實施例中，o為1或2；Rx為R5或CN；且R5為CH3。在式(VI)之另一實施例中，o為1；且Rx為CN。在式(VI)之另一實施例中，o為1；且Rx為Cl。在式(VI)之另一實施例中，o為1；Rx為R5；且R5為CH3。
在式(VI)之一個實施例中，L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r組成之群；且Y2為C8-14環烷基、C8-14環烯基、C8-14雜環烷基或C8-14雜環烯基；視情況稠合於1或2個選自由C3-8環烷、C3-8環烯、苯、C5-6雜芳烴、C3-8雜環烷及C3-8雜環烯組成之群之環；其中Y2視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、 Cl、Br及I組成之群之取代基取代。
在式(VI)之另一實施例中，L1為(CR6R7)q；且Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。在式(VI)之另一實施例中，L1係選自由(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
在式(VI)之另一實施例中，X為雜芳基；Rx在每次出現時獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基或C8-14雜環烷基；其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；Z1係選自由以下組成之群： R2在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R5在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地為氫；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基及雜環基組成之群；其中R8 C1-6烷基視情況經1個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16及NHR16組成之群之取代基取代；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、芳基及雜環烷基組成之群；其中R16 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1或2；s為0；r為0或1；其中s與r之和為0或1；m為0；n為0、1或2；o為0或1；且p為0。
另一實施例係關於具有式(VI)之化合物，其選自由以下 組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環辛基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；及其治療上可接受之鹽、代謝物、前藥、代謝物之鹽及前藥之鹽。
醫藥組合物、組合療法、治療方法及投藥
另一實施例包含醫藥組合物，該等醫藥組合物包含具有式(I)之化合物及賦形劑。
又一實施例包含治療哺乳動物之癌症的方法，該等方法 包含向其投與治療上可接受之量的具有式(I)之化合物。
又一實施例包含治療哺乳動物之自體免疫疾病的方法，該等方法包含向其投與治療上可接受之量的具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於用於治療其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的組合物，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於治療患者之其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於用於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等組合物包含賦形劑及治療上有效量之具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於治療患者之以下疾病的方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等方法包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)之化合物。
又一實施例係關於用於治療其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的組合物，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有式(I)之化合物以及治療有效量之一種另外治療劑或一種以上另外治療劑。
又一實施例係關於治療患者之其中表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之疾病的方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量之具有式(I)之化合物及治療有效量之一種另外治療劑或一種以上另外治療劑。
又一實施例係關於用於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之具有式(I)之化合物及治療有效量之一種另外治療劑或一種以上另外治療劑。
又一實施例係關於治療患者之以下疾病的方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等方法包含向該患者投與治療 有效量之具有式(I)之化合物及治療有效量之一種另外治療劑或一種以上另外治療劑。
由活體外或活體內代謝過程產生的具有式(I)之化合物之代謝物亦可用於治療與抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白相關之疾病。
可在活體外或活體內代謝形成具有式(I)之化合物的某些前驅體化合物亦可用於治療與表現抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白相關之疾病。
具有式(I)之化合物可呈酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子形式存在。該等化合物之鹽在分離化合物期間或純化化合物之後製得。化合物之酸加成鹽為由化合物與酸反應而產生之鹽。預期本發明涵蓋例如化合物之乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。化合物之鹼加成鹽為由化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應所產生的鹽。
具有式(I)之化合物可例如經頰、經眼、經口、滲透、非 經腸(肌肉內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮或經陰道投與。
具有式(I)之化合物之治療有效量視治療接受者、所治療之病症及其嚴重程度、含有化合物之組合物、投藥時間、投藥途徑、治療持續時間、化合物效能、其清除速率及是否共同投與另一藥物而定。用以製成每日以單次劑量或分次劑量投與患者之組合物的具有式(I)之本發明化合物之量為每公斤體重約0.03至約200 mg。單次劑量組合物含有此等量或其次分量組合。
具有式(I)之化合物可在賦形劑存在或不存在下投與。賦形劑包括例如囊封材料或添加劑，諸如吸收促進劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑及其混合物。
用於製備欲以固體劑型經口投與的包含具有式(I)之化合物之組合物的賦形劑包括例如瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、1,3-丁二醇、卡波姆(carbomer)、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮、二酸甘油酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油(groundnut oil)、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等張鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽糖、甘露糖醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油(peanut oil)、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)、紅花子油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂醯基反丁烯二酸鹽、蔗糖、界面活性劑、滑石、黃耆膠、四氫糠醇、三酸甘油酯、水及其混合物。用於製備欲以液體劑型經眼或經口投與的包含具有式(I)之本發明化合物之組合物的賦形劑包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、胚芽油、落花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用於製備欲以滲透方式投與的包含具有式(I)之本發明化合物之組合物的賦形劑包括例如氯氟烴、乙醇、水及其混合物。用於製備欲非經腸投與的包含具有式(I)之本發明化合物之組合物的賦形劑包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、落花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花子油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等張氯化鈉溶液、水及其混合物。用於製備欲經直腸或經陰道投與的包含具有式(I)之本發明化合物之組合物的賦形劑包括例如可可脂、聚乙二醇、蠟及其混合物。
可預期具有式(I)之化合物在與以下藥劑一起且與一或多種此等藥劑組合使用時為適用的：烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光激酶(aurora kinase)抑制劑、其他細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體路徑活 化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞結合劑)抗體、抗體藥物結合物、生物反應調節劑、週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、DVD、白血病病毒致癌基因同源物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫藥物、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)之抑制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素標靶抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitor)、微核糖核酸、有絲分裂原活化之細胞外信號調節激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D(deltoid)、植物鹼、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物。
BiTE抗體為藉由同時結合T細胞與癌細胞來引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞接著攻擊標靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿達木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林莫單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。在不受理論限制的情況下，T細胞引發標靶癌細胞凋亡之機制之一為藉由胞外分泌細胞溶解顆粒組分，包括穿孔素及顆粒酶 B。
siRNA為具有內源性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸的分子。該等修飾不但不會消除細胞活性，反而可提高穩定性及/或增強細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有不同長度(例如10-200 bp)及結構(例如髮夾、單/雙股、突起、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以提供活性基因沉默。雙股siRNA(dsRNA)可在各股上具有相同數目之核苷酸(平端)或具有不對稱末端(突出物)。具有1-2個核苷酸之突出物可存在於有義股及/或反義股上，以及存在於既定股之5'末端及/或3'末端上。舉例而言，靶向Mcl-1之siRNA已顯示其可增強ABT-263(亦即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺)或ABT-737(亦即N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)在多種腫瘤細胞株中之活性(Tse等人，Cancer Research 2008,68(9),3421及其中之參考文獻)。
多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造而具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異 性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白。雙重可變域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可具單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或兩種以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。每一半DVD Ig皆包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中每一抗原結合位點總計6個CDR參與抗原結合。
烷基化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布洛利辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(rofosfamide)及 其類似物。
血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血栓蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)，LY231514，MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡西他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉曲濱(cladribine))、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲(hydroxyurea)、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培 利曲索(pelitrexol)、噴司他汀(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(Ribavirin)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)及其類似物。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑及全極光激酶抑制劑及其類似物。
Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(靶向Bcl-2之反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴拉西(obatoclax))及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC- 286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利昔布(seliciclib)(CYC-202，R-羅斯可汀(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託昔布(etoricoxib))、BEXTRA®(伐地昔布(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX®(塞來昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非昔布(rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774))、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、 B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(針對HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及其類似物。
細胞凋亡蛋白抑制劑之抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體藥物結合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75及其類似物。
死亡受體路徑活化劑包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿撲單抗(Apomab)、康納木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，諸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，諸如GSK923295A及其類似 物。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來沙替尼(lesaurtinib))、XL019及INCB018424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、ATP競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30、托林(Torin)1)及其類似物。
非類固醇消炎藥包括AMIGESIC®(雙水楊酸酯(salsalate))、DOLOBID®(二氟尼柳(diflunisal))、MOTRIN®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、ALEVE®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN®(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL®(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN®(托美丁(tolmetin))、LODINE®(依託度酸(etodolac))、TORADOL®(酮洛酸(ketorolac))、DAYPRO®(奧沙普秦(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、ELOXATIN®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈 達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡鉑(carboplatin))、賽特鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)及其類似物。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
凝血栓蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(一種抑制血管生成之核糖核酸酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)及Chiro(Emeryville,CA)))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕佐泮尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)，SU-11248)、VEGF捕獲劑、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)，ZD-6474)及其類似物。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿德力黴素(adriamycin)、BLENOXANE®(博萊黴素(bleomycin))、道諾黴素 (daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體小紅莓(liposomal doxorubicin))、依沙黴素(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、ZAVEDOS®(依達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司替拉姆(stimalamer)、鏈佐星(streptozocin)、VALSTAR®(伐柔比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝克咔林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CARDIOXANE®(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星(epirubicin))、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉熱星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括AVASTIN®(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、 chTNT-1/B、地諾單抗(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HUMAX-CD4®(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗(rituximab))、替西單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)、I型及II型CD20抗體及其類似物。
激素治療劑包括ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE®(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DROGENIL®(氟他胺(flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿倍瑞克(abarelix))、潑尼松(prednisone)、 PROPECIA®(非那雄安(finasteride))、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR®(促黃體激素釋放激素(LHRH))、VANTAS®(組胺瑞林植入物(Histrelin implant))、VETORYL®(曲洛司坦或莫達司坦(modrastane))、ZOLADEX®(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。
類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化三醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN®(亞利崔托寧(aliretinoin))、ATRAGEN®(脂質維甲酸(liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕尼(veliparib))、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫藥物之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、及其組合及其類似物。其他藥劑包括ALFAFERONE®(IFN-α)、 BAM-002(氧化型麩胱甘肽)、BEROMUN®(他索納明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿侖單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、戴尼路金(denileukin)、艾拉單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(雷諾司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(奧瑞單抗(oregovomab))、帕圖木單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(斯普勒(sipuleucel-T))、薩格司亭(sargaramostim)、裂皺菌素(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、THERACYS®(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山特異性物質(Specific Substance of Maruyama)(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan))及其類似物。
生物反應調節劑為調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤 活性的藥劑，且包括雲芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氮尿苷(floxuridine)、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲賽)、TROXATYLTM(三乙醯尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及其類似物。
嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤(thioguanine))及PURI-NETHOL®(巰基嘌呤)。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(多烯紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉若泰索(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素)及其類似物。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(諸如努特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(諸如MLN4924)及其類似物。
本發明之化合物亦可用作增強放射療法功效之放射增敏劑。放射療法之實例包括外粒子束放射療法、遠隔療法、近接療法及密封型、非密封型放射源放射療法及其類似療法。
另外，具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合，該 等化學治療劑諸如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor))、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN®(poly I：poly C12U，一種合成核糖核酸)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿加來濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康普瑞汀衍生物(combreastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗)、惡病質素(cachectin)或惡病質蛋白(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE®(組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride))、CERVARIX®(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(羥基小紅莓(hydroxydoxorubicin))；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：潑尼松)、CYPATTM(醋酸環妊酮(cyproterone acetate))、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子融合於人類表皮生長因子之白喉毒素(diphtheria toxin)之催化及轉運結構域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(角鯊胺乳酸酯(squalamine lactate))、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、迪斯德莫來 (discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康(exatecan mesylate))、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博黴素B)、GARDASIL®(四價人類乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經結苷脂結合疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基尿素(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德開貝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼(hexadecylphosphocholine))、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、NIPENT®(噴司他汀)、ONCONASE®(一種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治療)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(魯比替康(rubitecan))、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX® MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇、PANDIMEXTM(得自人參之包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之糖苷配基皂素)、盤尼圖單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(研究中之癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、 REMOVAB®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、TAXOPREXIN®(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA®(堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、賽米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子-α基因之DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦(bosentan))、維甲酸(瑞汀A(Retin-A))、漢防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、伍克蘭(ukrain)(得自白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、維他欣(vitaxin)(抗-αvβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、左柔比星(zorubicin)及其類似物。
資料
使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析確定具有式(I)之化合物作為抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之結合劑及抑制劑的效用。Tb-抗-GST抗體購自Invitrogen(目錄號：PV4216)。
探針合成
除非另作說明，否則所有試劑皆以自供應商獲得之原樣使用。包括二異丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HBTU)、N-羥基苯并三唑(HOBt)及哌啶之肽合成試劑係自Applied Biosystems,Inc.(ABI)(Foster City,CA)或American Bioanalytical(Natick,MA)獲得。預負載之9-茀基甲氧羰基(Fmoc)胺基酸筒(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)係自ABI或Anaspec(San Jose、CA)獲得。肽合成樹脂(Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂)及Fmoc-Lys(Mtt)-OH係自Novabiochem(San Diego,CA)獲得。單一異構體6-羧基螢光素丁二醯亞胺基酯(6-FAM-NHS)係自Anaspec獲得。三氟乙酸(TFA)係自Oakwood Products(West Columbia,SC)獲得。硫代苯甲醚、苯酚、三異丙基 矽烷(TIS)、3,6-二氧-1,8-辛二硫醇(DODT)及異丙醇係自Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,WI)獲得。基質輔助雷射脫附離子化質譜(MALDI-MS)係在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS上記錄。電噴質譜(ESI-MS)係在Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp.,San Jose,CA)上以正離子與負離子模式記錄。
固相肽合成(SPPS)之一般程序
在ABI 433A肽合成儀上，使用至多250 μmol之預負載之王氏樹脂(Wang resin)/容器，進行250 μmol規模之FastmocTM偶合循環來合成肽。含有1 mmol標準Fmoc-胺基酸之預負載筒(除了螢光團之連接位置以外)係在傳導性反饋監測下使用，其中將1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置放於筒中。藉由在標準偶合條件下於筒中使用1 mmol乙酸來達成N端乙醯化。
自離胺酸移除4-甲基三苯甲基(Mtt)
用二氯甲烷洗滌來自合成儀之樹脂三次，且保持濕潤。使150 mL 95：4：1之二氯甲烷：三異丙基矽烷：三氟乙酸經30分鐘流經樹脂床。混合物變為深黃色，接著褪成淺黃色。使100 mL DMF經15分鐘流經該床。接著用DMF洗滌樹脂三次，且過濾。茚三酮測試顯示一級胺之強信號。
用6-羧基螢光素-NHS(6-FAM-NHS)標記樹脂
用含2當量6-FAM-NHS之1% DIEA/DMF處理樹脂，且在周圍溫度下攪拌或震盪隔夜。完成時，排乾樹脂，用DMF洗滌三次，用1×二氯甲烷及1×甲醇洗滌三次，且乾燥，得 到橙色樹脂，經茚三酮測試呈陰性。
結合樹脂之肽裂解及脫除保護基之一般程序
藉由在由80% TFA、5%水、5%硫代苯甲醚、5%苯酚、2.5% TIS及2.5% EDT組成之裂解混合液(每0.1 g樹脂1 mL)中於周圍溫度下震盪3小時，自樹脂裂解肽。藉由過濾來移除樹脂且用TFA清洗兩次。自濾液中蒸發出TFA，且用乙醚(每0.1 g樹脂10 mL)使產物沈澱，藉由離心來回收，用乙醚(每0.1 g樹脂10 mL)洗滌兩次，且乾燥，得到粗肽。
肽純化之一般程序
在操作Unipoint®分析軟體之Gilson製備型HPLC系統(Gilson,Inc.,Middleton,WI)上，在含有兩個經孔徑為100Å之Delta-PakTM C18 15 μm粒子填充且用一種以下列出之梯度方法溶離之25×100 mm區段的管柱上，純化粗肽。每次注射純化一至兩毫升粗肽溶液(於90% DMSO/水中10 mg/mL)。彙集各次操作所產生之含產物之峰且凍乾。所有製備型操作皆以20毫升/分鐘進行，溶離劑為緩衝液A：0.1% TFA-水以及緩衝液B：乙腈。
分析型HPLC之一般程序
分析型HPLC在操作HPLC 3D ChemStation軟體版本A.03.04的具有二極管陣列偵測器及Hewlett-Packard 1046A螢光偵測器之Hewlett-Packard 1200系列系統(Hewlett-Packard.Palo Alto,CA)上，在經孔徑為120Å之ODS-AQ 5 μm粒子填充且在開始條件下預平衡7分鐘後用一種以下列 出之梯度方法溶離的4.6×250 mm YMC管柱上執行。溶離劑為緩衝液A：0.1% TFA-水以及緩衝液B：乙腈。所有梯度之流速皆為1 mL/min。
F-Bak：肽探針乙醯基-(SEQ ID NO：1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO：2)INR-NH2
使用一般肽合成程序擴展Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂，得到經保護之結合樹脂之肽(1.020 g)。如上文所述，移除Mtt基團，經6-FAM-NHS標記，且裂解並脫除保護基，得到呈橙色固體狀之粗產物(0.37 g)。藉由RP-HPLC純化此產物。藉由分析型RP-HPLC測試遍及主峰之溶離份，且分離並凍乾純的溶離份，其中主尖鋒得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.0802 g)；MALDI-MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
肽探針乙醯基-(SEQ ID NO：1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO：2)INR-NH2之替代合成
在Applied Biosystems 433A自動肽合成儀上，在0.25 mmol Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂(Novabiochem)上，使用預負載之1 mmol胺基酸筒(除了經螢光素(6-FAM)標記之離胺酸以外)，進行FastmocTM偶合循環來組裝經保護之肽，其中稱取1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)放入筒中。藉由如上文所述，將1 mmol乙酸放入筒中且偶合，將N端乙醯基併入。藉由使95：4：1 DCM：TIS：TFA(v/v/v)溶液經15分鐘流經樹脂，接著用二甲基甲醯胺流淬滅來選擇性移除4-甲基三苯甲基。使單一異構體6-羧基螢光素-NHS與離胺酸側鏈在含1% DIEA之DMF溶液中反應，且藉由茚三酮測試確 定反應完成。自樹脂裂解肽，且藉由用80：5：5：5：2.5：2.5 TFA/水/苯酚/硫代苯甲醚/三異丙基矽烷/3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)處理來脫除側鏈之保護基，且藉由用乙醚使粗肽沈澱來回收粗肽。藉由逆相高效液相層析來純化粗肽，且藉由分析型逆相高效液相層析及基質輔助雷射脫附質譜分析來確定其純度及身分(m/z=2137.1((M+H)+))。
時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析
使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)結合分析量測本發明化合物與F-Bak對Bcl-2家族蛋白(Bcl-xL)結合位點之競爭：以50 μm開始，在DMSO中連續稀釋測試化合物(2x起始濃度；10% DMSO)且10 μL轉移至384孔盤中。接著10 μL蛋白質/探針/抗體混合物以表1中列出之最終濃度添加至各孔中。
接著樣品在震盪器上混合1分鐘，接著在室溫下再培育2小時。對於每一分析盤，皆分別包括探針/抗體及蛋白質/抗體/探針混合物作為陰性及陽性對照。在Envision(Perkin Elmer)上，使用340/35 nm激發濾光器及520/525(F-Bak)及495/510 nm(Tb標記之抗-his抗體)激發濾光器量測螢光。使用王氏等式確定電離常數(Ki)(Wang,Z.X.An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule.FEBS Lett.1995 360：111-114)。TR-FRET分析可在不同濃度人類血清(HS)或胎牛血清(FBS)存在下執行。下表2中提供表2中所闡述之代表性式(I)化合物之TR-FRET分析結果(Ki，(奈莫耳))。
為進行比較，藉由在TR-FRET分析中用自製之其他GST標記之蛋白質(例如GST-Bcl-2)取代GST-Bcl-xL，來實現使用TR-FRET結合分析量測式(I)化合物對其他Bcl-2家族蛋白結合位點(例如Bcl-2)之競爭。
在一個實施例中，相較於諸如Bcl-2之Bcl-2家族蛋白，式(I)化合物選擇性地抑制Bcl-2家族蛋白Bcl-xL。對於比較，來自使用TR-FRET結合分析量測某些式(I)化合物(亦即表3中之實例3、23、45、52及59)與F-Bak競爭Bcl-2結合位點的數據(Ki，微莫耳)分別為0.007、0.016、0.010、0.104及0.007。
FL5.12細胞分析
式(I)化合物之功效亦可在基於細胞之殺死分析中使用多種細胞株及小鼠腫瘤模型測定。舉例而言，其對細胞活力之活性可在一組培養之致瘤及非致瘤細胞株以及初級小鼠或人類細胞群體上評估。在一組例示性條件下，經Bcl-xL轉染之小鼠FL5.12細胞在標準條件下在具有2 mM麩醯胺酸、1% 100 mM丙酮酸鈉、2% 1 M HEPES、4 μL/L β-巰基乙醇、1%青黴素-鏈黴素、10% FBS及10% WEHI-3B條 件培養基(對於IL-3)之RPMI中培養。為分析化合物活性，將細胞交換至IL-3耗盡之剝奪培養基中2天，除缺乏FBS及WEHI-3B條件培養基外，該培養基與生長培養基皆相同。接著細胞交換至3% FBS分析培養基(具有2 mM麩醯胺酸、1% 100 mM丙酮酸鈉、2% 1 M HEPES、4 μL/L β-巰基乙醇、1%青黴素-鏈黴素、3% FBS之RPMI)中。添加連續稀釋之化合物，且細胞培養24小時。添加連續稀釋之化合物，且細胞培養24小時。使用CellTiter-Glo分析(Promega Corp.,Madison,WI)，根據製造商之說明書分析細胞活力。個別測定為重複值之結果。下表2中提供代表性實例之細胞活力分析結果(EC50，奈莫耳)。
n.d.=未獲得數據
Molt-4細胞分析
Molt-4(ATCC,Manassas,VA)人類急性淋巴母細胞性白血病細胞以每孔50,000個細胞於100 μL總體積之補充有10%人類血清的組織培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中塗鋪於96孔組織培養盤中且經3倍連續稀釋之5 μm至0.020 μM之相關化合物處理。每一濃度一式兩份測試，至少各別3次。使用CellTiter 96® Aqueous非放射性細胞增殖MTS分析，根據製造商之建議(Promega Corp.,Madison,WI)，確定48小時化合物處理後活細胞數目。某些式(I)化合物(亦即表2中之實例1、3、10、18、23、28、45、52、59及72)的Molt-4細胞活力結果(亦即EC50，微莫耳)分別為0.201、0.006、0.487、0.024、0.016、0.526、0.004、 0.029、0.024及0.035。
單次劑量藥物動力學
在史泊格多利大鼠(Charles River)中，在藉由管飼法投與5 mg/kg口服劑量(n=3)(PEG-400中10% DMSO)或5 mg/kg靜脈內快速給藥(n=3)(PEG-400中10% DMSO)後，評估所選擇化合物之單次劑量藥物動力學。化合物與內標彼此分離，且在50 mm×3 mm Keystone Betasil CN 5 μm管柱上用乙腈/0.1%三氟乙酸流動相(50：50，以體積計)以0.7 mL/min之流速共同提取污染物。在具有熱噴霧器界面之Sciex API3000生物分子質量分析儀上執行分析。使用Sciex MacQuan軟體確定化合物及內標峰面積。每一樣品之血漿藥物濃度藉由對外加血漿標準之峰面積比(母體/內標)對比濃度進行最小平方線性回歸分析(未加權)來計算。使用WinNonlin.3，對血漿濃度數據進行多指數曲線擬合。針對血漿濃度-時間型態，使用線性梯形法則，計算血漿濃度下面積-時間曲線。
在藥理學中，生物可用性(BA)為吸收子類且用以描述達到體循環之未改變藥物的投與劑量的分數(其為藥物之主要藥物動力學性質之一)。根據定義，當藥物靜脈內投與時，其生物可用性為100%(Griffin,J.P.The Textbook of Pharmaceutical Medicine(第6版)。New Jersey：BMJ Books)。然而，當藥物經由其他途徑(諸如經口)投與時，其生物可用性一般降低(由於不完全吸收及首次代謝)且可能隨患者而不同。生物可用性為藥物動力學中之基本工具 之一，因為當計算非靜脈投藥途徑之劑量時必須考慮生物可用性。一種計算藥物或藥劑之生物可用性的方式為將經口給藥後之血漿濃度除以靜脈內給藥後之濃度。下表3中提供代表性本發明化合物在史泊格-多利大鼠中之口服生物可用性(由% F表示)。
在藥物發現背景下，一般公認林品斯基之「五規則」預測當滿足兩個或超過兩個以下度量標準時藥物可能經口吸收差或滲透差：i)存在超過5個氫鍵供體；ii)分子量大於500；iii)存在超過10個氫鍵接受體(表示為氮與氧原子之和)或iv)計算之Log P(cLogP)大於5(Lipinski等人，Adv.Drug Del.Rev.2001,3-26)。實際上，高分子量(>500)與高cLogP(>5)之組合最佳地預測吸收或滲透差。關於分子量(>500)及cLogP(>5)，本發明之化合物一般超過所建議之範圍。因此，如表3中所展示，顯然式(I)化合物在大鼠中具有可接受之口服生物可用性(如% F>10所定義，參見Martin J.Med.Chem. 2005, 48,3164)。
表2中之數據及所引用之Molt-4數據顯示在細胞背景下本發明之化合物在功能上抑制抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白之效用。化合物殺死過度表現Bcl-xL之FL5.12細胞或依賴於Bcl-xL之人類腫瘤細胞株(諸如Molt-4細胞)的能力為化合物能夠抑制抗細胞凋亡Bcl-xL蛋白功能之直接量度。本發明之化合物非常有效地殺死過度表現Bcl-xL之FL5.12細胞或依賴於Bcl-xL之人類腫瘤細胞株(Molt-4細胞)，如低EC50值所證明。另外，如表3中所說明，本發明之化合物在臨床前齧齒動物研究中具有良好的口服生物可用性，因此在臨床背景下可用作口服治療劑。
在多種癌症及免疫系統病症中Bcl-xL蛋白之過度表現與抗化學療法、臨床結果、疾病進展、總體預後或其組合相互關聯。癌症包括(但不限於)血液科及實體腫瘤類型，諸如聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌(包括雌激素受體陽性乳癌)、支氣管癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸 癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、增殖異常改變(發育不良及化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、胃癌、生殖細胞睾丸癌、妊娠滋養細胞疾病、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、淋巴管內皮細胞肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)之淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生病症、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、白血病、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、少枝膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、周邊T細胞淋巴瘤、松果腺瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌(包括激素不敏感性(難治性)前列腺癌)、直腸癌、腎細胞癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖細胞睾丸癌)、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子宮癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)及其類似癌症。
亦預期具有式(I)之化合物可抑制源自包括以下之兒科癌症或贅瘤的表現Bcl-xL蛋白之細胞的生長：胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性淋巴母細胞性白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科腺泡狀橫紋肌肉瘤、兒科多形性室管膜瘤、兒科多形性大細胞淋巴瘤、兒科多形性神經管胚細胞瘤、兒科中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特氏淋巴瘤、尤文氏腫瘤家族(Ewing's family of tumor)之兒科癌症(諸如原始神經外胚層瘤)、兒科彌漫性多形性威爾姆斯氏腫瘤、兒科預後良好組織型威爾姆斯氏腫瘤、兒科神經膠母細胞瘤、兒科神經管胚細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科之由神經母細胞瘤引發之髓細胞組織增生、兒科前B細胞癌(諸如白血病)、兒科骨肉瘤、兒科橫紋肌樣腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤及兒科T細胞癌症(諸如淋巴瘤)及皮膚癌及其類似癌症。
自體免疫病症包括後天免疫缺乏疾病症候群(AIDS)、自體免疫淋巴增生症候群、溶血性貧血、發炎疾病及血小板減少症、與器官移植相關之急性或慢性免疫疾病、艾迪森氏病(Addison's disease)、過敏疾病、禿髮、斑禿、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、動脈粥樣硬化、關節炎(包括骨關節炎、青少年慢性關節炎、敗血性關節炎、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、牛皮癬性關節炎及反應性關節炎)、自體免疫大皰性疾病、無β脂蛋白血症、後天免疫缺乏相關疾 病、與器官移植相關之急性免疫疾病、後天手足發紺、急性及慢性寄生或感染過程、急性胰臟炎、急性腎衰竭、急性風濕熱、急性橫貫性脊髓炎、腺癌、心房異位搏動、成人(急性)呼吸窘迫症候群、AIDS癡呆症候群、酒精性肝硬化、酒精誘發性肝損傷、酒精誘發性肝炎、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、過敏及哮喘、同種異體移植排斥反應、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化、貧血、心絞痛、僵直性脊椎炎相關性肺病、前角細胞退化、抗體介導之細胞毒性、抗磷脂症候群、抗受體過敏反應、主動脈瘤及周邊動脈瘤、主動脈剝離、動脈性高血壓、動脈硬化、動靜脈瘺、關節病、無力、哮喘、運動失調、異位性過敏症、心房纖維性顫動(持續性或陣發性)、心房撲動、房室傳導阻滯、萎縮性自體免疫甲狀腺功能低下、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、1型自體免疫肝炎(經典自體免疫或類狼瘡性肝炎)、自體免疫介導之低血糖症、自體免疫嗜中性白血球減少症、自體免疫血小板減少症、自體免疫甲狀腺病、B細胞淋巴瘤、骨移植排斥反應、骨髓移植(BMT)排斥反應、阻塞性細支氣管炎、束支傳導阻滯(bundle branch block)、燒傷、惡病質、心律不整、心臟頓抑症候群(cardiac stun syndrome)、心臟腫瘤、心肌病、心肺繞通發炎反應(cardiopulmonary bypass inflammation response)、軟骨移植排斥反應、小腦皮質退化、小腦病症、紊亂性或多灶性房性心動過速、化學療法相關病症、披衣菌病 (chlamydia)、膽汁淤積、慢性酒精中毒、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群、與器官移植相關之慢性免疫疾病、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性發炎性病變、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、一般變異型免疫缺乏症(一般變異型低丙種球蛋白血症)、結膜炎、結締組織病相關性間質性肺病、接觸性皮炎、庫姆氏陽性溶血性貧血(Coombs positive haemolytic anaemia)、肺原性心臟病(cor pulmonale)、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、隱性自體免疫肝炎、隱性纖維性肺泡炎、培養陰性敗血症、囊腫纖維化、細胞激素療法相關病症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)、髓鞘脫失病、出血性登革熱(dengue hemorrhagic fever)、皮炎、硬皮病、皮膚病狀、皮肌炎/多發性肌炎相關性肺病、多尿症、糖尿病性動脈硬化疾病、糖尿病、泛發性路易體疾病(Diffuse Lewy body disease)、擴張型心肌病、擴張型充血性心肌病、盤狀紅斑狼瘡、基底神經節病症、散播性血管內凝血、中年唐氏症候群(Down's Syndrome in middle age)、藥物誘發性間質性肺病、藥物誘發性肝炎、由阻斷CNS多巴胺受體之藥物誘發之藥物誘發性運動障礙、藥物過敏、濕疹、腦脊髓炎、心內膜炎、內分泌病、腸病性滑膜炎、會厭炎、愛潑斯坦-巴爾病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、肢端紅痛症、錐體外及小腦病症、家族性噬血淋巴組織細胞瘤病、胎兒胸腺植入物排斥反應、弗里德賴希氏運動失調 (Friedreich's ataxia)、功能性周邊動脈病症、女性不孕症、纖維化、纖維變性肺病、真菌性敗血症、氣性壞疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、腎小球腎炎、絲球體腎炎、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、甲狀腺腫性自體免疫甲狀腺功能低下(橋本氏病(Hashimoto's disease))、痛風性關節炎、任何器官或組織之移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、革蘭氏陰性敗血症(gram negative sepsis)、革蘭氏陽性敗血症(gram positive sepsis)、由細胞內生物體所致之肉芽腫、B群鏈球菌(group B streptococci，GBS)感染、格雷氏病(Grave's disease)、含鐵血黃素沉著症相關性肺病、毛細胞白血病、毛細胞白血病、哈洛弗登-史巴茲氏蒼白球色素退化症(Hallerrorden-Spatz disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、枯草熱、心臟移植排斥反應、血色病、造血性惡性病(白血病及淋巴瘤)、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫癜、出血、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schoenlein purpurea)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染/HIV神經病、霍奇金氏病、副甲狀腺功能低下、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、過動性運動障礙、過敏反應、過敏性肺炎、甲狀腺機能亢進症、運動功能減退性運動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評價、特發性艾迪森氏病、特發性白血球減少症、特發性肺纖維化、特發性血小板減少症、特異體質性肝病、嬰兒脊髓肌肉萎縮、傳染病、主動脈炎症、發炎性腸病、胰島素依賴 型糖尿病、間質性肺炎、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、局部缺血-再灌注損傷、局部缺血性中風、青少年惡性貧血、青年類風濕性關節炎、青少年脊髓肌肉萎縮、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、川崎氏病(Kawasaki's disease)、腎移植排斥反應、退伍軍人桿菌(legionella)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風、皮質脊髓系統病變、線性IgA疾病、脂肪水腫、肝移植排斥反應、萊姆病、淋巴水腫、淋巴細胞浸潤性肺病、瘧疾、特發性或NOS型男性不孕症、惡性組織細胞增多症、惡性黑色素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血症、腎顯微性血管炎、偏頭痛、粒線體多系統病症、混合結締組織病、混合結締組織病相關性肺病、單株γ球蛋白病、多發性骨髓瘤、多系統退化(曼切、代哲因-托馬斯、史德爾格及馬查多-約瑟夫病(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph))、肌痛腦炎/皇家自由病(Royal Free Disease)、重症肌無力、腎顯微性血管炎、鳥胞內分枝桿菌(mycobacterium avium intracellulare)、結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)、骨髓發育不良症候群、心肌梗塞、心肌缺血病症、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、腎病症候群、神經退化性疾病、I型神經原性肌肉萎縮、中性白血球減少性發熱、非酒精性脂肝炎、腹主動脈及其分支閉塞、閉塞性動脈病症、器官移植排斥反應、睾丸炎/副睾炎、睾丸炎/輸精管重新接合術、內臟增大、骨關節病、骨質疏鬆症、卵巢功能衰竭、胰臟移植排斥反應、寄生蟲病、副甲狀腺移 植排斥反應、帕金森氏症(Parkinson's disease)、骨盆發炎性疾病、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、類天疱瘡、常年性鼻炎、心包病、周邊動脈粥樣硬化疾病、周邊血管病症、腹膜炎、惡性貧血、晶狀體原性葡萄膜炎、卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinii pneumonia)、肺炎、POEMS症候群(多發性神經病、內臟增大、內分泌病、單株γ球蛋白病及皮膚變化症候群)、灌注後症候群、抽吸後症候群(post pump syndrome)、MI心切開術後症候群、感染後間質性肺病、卵巢早衰、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性肝炎、原發性黏液水腫、原發性肺高血壓、原發性硬化性膽管炎、原發性血管炎、進行性核上麻痹、牛皮癬、1型牛皮癬、2型牛皮癬、牛皮癬性關節病、因結締組織疾病繼發之肺高血壓、結節性多動脈炎之肺部表現、發炎後間質性肺病、放射性纖維化、放射療法、雷諾氏現象及疾病(Raynaud's phenomenon and disease)、雷諾氏疾病、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、規則窄QRS心跳過速、萊特爾氏病(Reiter's disease)、NOS型腎病、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、類風濕性關節炎相關性間質性肺病、類風濕性脊椎炎、類肉瘤病、施密特氏症候群(Schmidt's syndrome)、硬皮病、老年性舞蹈病、路易體型老年性癡呆、敗血症症候群、敗血性休克、血清反應陰性之關節病、休克、鐮狀細胞貧血、休格連氏病相關性肺病(Sjörgren's disease associated lung disease)、休格連氏症候群(Sjörgren's syndrome)、皮膚同種異體移植排斥反應、皮 膚變化症候群、小腸移植排斥反應、精子自體免疫症、多發性硬化症(所有亞型)、脊髓性運動失調、脊髓小腦退化、脊椎關節病、偶發性I型多腺體分泌不足症、偶發性II型多腺體分泌不足症、斯蒂爾氏病(Still's disease)、鏈球菌性肌炎、中風、小腦結構病變、亞急性硬化性全腦炎、交感性眼炎、暈厥、心血管系統梅毒、全身性過敏反應、全身性發炎性反應症候群、全身性發作青少年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡相關性肺病、全身性硬化、全身性硬化相關性間質性肺病、T細胞或FAB ALL、高安氏病(Takayasu's disease)/動脈炎、毛細血管擴張、Th2型及Th1型介導之疾病、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少症、甲狀腺炎、毒性、中毒性休克症候群、移植、創傷/出血、2型自體免疫肝炎(抗LKM抗體肝炎)、伴有黑棘皮病之B型胰島素抗性、III型過敏反應、IV型過敏、潰瘍性結腸性關節病、潰瘍性結腸炎、不穩定型心絞痛、尿毒症、尿路敗血症、蕁麻疹、葡萄膜炎、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、血管炎、血管炎彌漫性肺病、靜脈疾病、靜脈栓塞、心室纖維性顫動、白斑病、急性肝病、病毒及真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關性噬血細胞症候群、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、韋尼克-科爾薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、威爾遜氏病(Wilson's disease)、任何器官或組織之異種移植排斥反應、耶氏桿菌(yersinia)及沙門氏菌(salmonella)相關性關節病及其類似疾病。
流程及實驗
以下縮寫具有所指示之含義。ADDP意謂1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-混合物-β意謂(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2SO4之混合物；9-BBN意謂9-硼雜雙環(3.3.1)壬烷；Boc意謂第三丁氧基羰基；(DHQD)2PHAL意謂氫化奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙基醚；DBU意謂1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL意謂氫化二異丁基鋁；DIEA意謂二異丙基乙胺；DMAP意謂N,N-二甲基胺基吡啶；DMF意謂N,N-二甲基甲醯胺；dmpe意謂1,2-雙(二甲基膦基)乙烷；DMSO意謂二甲亞碸；dppb意謂1,4-雙(二苯基膦基)-丁烷；dppe意謂1,2-雙(二苯基膦基)乙烷；dppf意謂1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppm意謂1,1-雙(二苯基膦基)甲烷；EDAC．HCl意謂1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Fmoc意謂茀基甲氧基羰基；HATU意謂六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基；HMPA意謂六甲基磷醯胺；IPA意謂異丙醇；MP-BH3意謂大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙銨；TEA意謂三乙胺；TFA意謂三氟乙酸；THF意謂四氫呋喃；NCS意謂N-氯代丁二醯亞胺；NMM意謂N-甲基嗎啉；NMP意謂N-甲基吡咯啶；PPh3意謂三苯基膦。
呈現以下流程以提供據信為本發明之程序及概念態樣之最適用及容易理解描述的內容。本發明之化合物可由合成化學方法製造，該等方法之實例展示於本文中。此意謂應瞭解，該等方法中之步驟的順序可變化，試劑、溶劑及反 應條件可替代彼等特定提及之試劑、溶劑及反應條件，且若必要，可將易受攻擊之部分加以保護及去保護。
流程
如流程1中所示，式(1)化合物(其中R1、R2、n及m如本文中描述)可與式(2)化合物(其中X如本文中描述)在羧基活化劑(諸如(但不限於)N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)及催化劑(諸如(但不限於)4-二甲基胺基吡啶)存在下反應，得到式(3)化合物。反應通常在室溫下在溶劑(諸如(但不限於)二氯甲烷)中進行。式(4)化合物可藉由使式(3)化合物與酸(諸如(但不限於)鹽酸)在溶劑(諸如(但不限於)1,4-二噁烷)中反應來製備。式(4)化合物可與式 (5)化合物(其中Z1、R3及p如本文中描述且X3為氯基或氟基)在鹼(諸如(但不限於)碳酸銫)存在下反應，得到式(6)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基乙醯胺)中進行。式(7)化合物可藉由使式(6)化合物與4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼在四氫呋喃中在鹼(諸如(但不限於)三乙胺)及催化劑(諸如(但不限於)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))存在下反應來製備。反應通常在高溫下且在添加溶劑(諸如(但不限於)乙腈)下進行。另外，反應可在微波反應器中進行。
如流程1中所描述製備後，式(6)化合物可與式(8)之酸(或酸酯相等物)或式(8a)之有機錫或有機鋅鹵化物(其中Y1、L1及Y2如本文中描述且M為三丁基錫或鹵化鋅)在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木(Suzuki)、斯替雷(Stille)或根岸(Negishi)偶合條件下反應，得到式(I)化 合物。或者，可如流程1中所描述自式(6)化合物製備之式(7)化合物可與式(9)化合物(其中X1為三氟甲磺酸酯基或鹵基且Y1、L1及Y2如本文中描述)在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應，得到式(I)化合物。
如流程3中所示，式(10)之吡唑(其中Rx1為氫或為Y1上如本文中描述之取代基)可與式(11)之醇(其中L1及Y2如本文中描述)及氰基亞甲基三丁基磷烷反應，得到式(12)化合物。反應通常在周圍溫度下在溶劑(諸如(但不限於)甲苯)中進行。式(14)化合物可藉由添加式(13)化合物(其中Rx2為如本文中關於Y1上之取代基所描述的適當取代基，且X2為鹵基)至經含正丁基鋰之己烷處理的式(12)化合物之冷溶液 中來製備。反應通常在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中進行。式(14)化合物可用N-溴代丁二醯亞胺或N-碘代丁二醯亞胺處理，得到其中X4為溴基或碘基之式(15)化合物。反應通常在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中進行。式(15)化合物可與式(7)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應，得到表示式(I)化合物之式(17)化合物。或者，式(15)化合物可與硼酸三異丙酯在含正丁基鋰之己烷存在下反應，接著與頻哪醇反應，得到式(18)化合物。添加通常在低溫下在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃、甲苯或其混合物)中進行。或者，式(15)化合物可在鈀催化劑系統(諸如(但不限於)二氯化雙(乙腈)鈀及SPhos)存在下在溶劑(諸如(但不限於)1,4-二噁烷)中用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼處理，得到式18化合物。反應通常在高溫下進行。式(18)化合物可與式(6)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應，得到表示式(I)化合物之式(17)化合物。
式(21)之吡咯(其中Rx1、Rx2及Rx3為氫或如本文中關於Y1上之取代基所描述)可與式(11)之醇(其中Y2及L1如本文中描述)及氰基亞甲基三丁基磷烷反應，得到式(22)化合物。反應通常在周圍溫度下在溶劑(諸如(但不限於)甲苯)中進行。式(22)化合物可用N-溴代丁二醯亞胺處理，得到式(23)化合物。反應通常在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中進行。式(23)化合物可與硼酸三異丙酯在含正丁基鋰之己烷存在下反應，接著與頻哪醇反應，得到式(24)化合物。添加通常在低溫下在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃、甲苯或其混合物)中進行。或者，式(23)化合物可在鈀催化劑系統(諸如(但不限於)二氯化雙(乙腈)鈀及SPhos)存在下在溶劑(諸如(但不限於)1,4-二噁烷)中用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼處理，得到式(24)化合物。反應通常在高溫下進行。式(24)化合物可與式(6)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應，得到表示式(I)化合物之式(25)化合物。或者，式(23)化合物可與式(7)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木偶合條件下反應，得到表示式(I)化合物之式(25)化合物。
式(22A)化合物(其中Z為O、經取代或未經取代之N或經取代或未經取代之C；Rx1為氫或如本文中關於Y2上之取代基所描述；Rx4為烷基；且n為0、1或2)可添加至二異丙胺基鋰之冷溶液中，接著添加式(23A)化合物(其中Rx2為如本文中關於Y1上之取代基所描述的適當取代基，且X1為鹵基)，得到式(23B)化合物。反應通常在升溫至周圍溫度前在低溫下在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中進行。式(23B)化合物可與LiAlH4反應，得到式(24B)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)乙醚)中進行。式(25A)化合物可藉由使式(24B)化合物與式(24A)化合物(其中Y1如本文中描述)及氰基亞甲基三丁基磷烷反應來製備。反應通常在周圍溫度下在溶劑(諸如(但不限於)甲苯)中進行。式(25A)化合物可以類似於流程3中式(12)化合物及流程4中式(22)化合物之方式處理，得到式(I)化合物。
如流程6中所示，式(27)化合物(其中Rx1為氫或如本文中 描述之Y1上之取代基)可藉由使式(26)化合物與碘化三甲鋶在第三丁醇鉀存在下反應來製備。反應通常在周圍溫度下在無水溶劑(諸如(但不限於)二甲亞碸)中進行。式(27)化合物可添加至式(24A)化合物與鹼(諸如(但不限於)碳酸銫)之混合物中，得到式(28)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基甲醯胺)中進行，且可在微波反應器中進行。式(28)化合物可用氫化鈉處理，接著添加式(13)化合物，得到式(29)化合物。反應通常在周圍溫度下在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中進行，且可包含使用六甲基磷醯胺。式(29)化合物可以類似於流程3中式(12)化合物及流程4中式(22)化合物之方式處理，得到式(I)化合物。
式(33)化合物(其中M為連接於Y1之酸、酸酯或三丁基錫，且Y1、L1及Y2如本文中描述，且X3為氯基或氟基)可與式(32)化合物(其中Z1、R3及p如本文中描述)在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之鈴木或斯替雷偶合條件下反應，得到式(34)化合物。式(34)化合物可與式(4)化合物在鹼(諸如(但不限於)碳酸銫)存在下反應，得到式(I) 化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基乙醯胺)中進行。
式(36)之三唑可藉由使式(35)之疊氮化物(其中L1及Y2如本文中描述)與式(36A)化合物(其中Rx2為烷基)在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之條件下製備。式(37)化合物(其中Z1如本文中描述)可與式(36)化合物在熟習此項技術者已知且文獻中可容易獲得之斯替雷偶合條件下反應，得到式(38)化合物。式(4)化合物(其中R1、R2、X、m及n如本文中描述)可與式(38)化合物在鹼(諸如(但不限於)碳酸銫)存在下反應，得到表示式(I)化合物之式(39)化合物。反應通常在高溫下在溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基乙醯胺)中進行。
如流程9中所示，1-溴-3-(溴甲基)-金剛烷可與式(30)化合物(其中Y1如本文中所描述)在氫化鈉存在下反應，得到式(31)化合物。添加通常在升溫至高溫前在低溫下在溶劑(包括(但不限於)N,N-二甲基甲醯胺)中進行。式(31)化合物可與式(32)化合物(其中R8如本文中所描述且Z2為O、NH或NR8)視情況在硫酸銀存在下反應，得到表示式(9)化合物之式(33)化合物。反應通常在高溫下進行，且可包含另一溶劑。另外，反應可在微波反應器中進行。式(33)化合物可以類似於流程3中式(12)化合物及流程4中式(22)化合物之方式處理，得到式(I)化合物。
呈現以下實例以提供據信為本發明之程序及概念態樣之最適用及容易理解描述的內容。例示化合物使用以下命名：ACD/ChemSketch 5.06版(2001年6月5日，Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario),ACD/ChemSketch 12.01版(2009年5月13日)，Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)或ChemDraw® 9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)。中間物使用ChemDraw® 9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)命名。
實例 實例1 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸 實例1A 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑
1-(溴甲基)金剛烷(0.458 g)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.377 g)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物冷卻至0℃。向此溶液中添加60%氫化鈉(0.096 g)。溶液在70℃下加熱隔夜。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中25%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
實例1B 8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸(6.8 g)及苯并[d]噻唑-2-胺(5.52 g)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(9.4 g)及4-二甲基胺基吡啶(6 g)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷(400 mL)稀釋，用5% HCl水溶 液、水及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。混合物過濾且濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。
實例1C N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺二鹽酸鹽
向實例1B(8.5 g)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加2 N HCl之乙醚溶液(80 mL)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
實例1D 3-溴-6-氯吡啶甲酸第三丁酯
在0℃下甲苯磺醯氯(7.7 g)添加至2-氯-5-溴吡啶甲酸(4 g)及吡啶(9.2 mL)於第三丁醇(33 mL)中之溶液中。反應物接著在室溫下攪拌12小時。接著添加NaHCO3(飽和水溶液)且混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發有機溶劑，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中。
實例1E 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸第三丁酯
實例1D(0.736 g)、實例1C(1.62 g)及Cs2CO3(4.1 g)在120℃下於12 mL無水N,N-二甲基乙醯胺中攪拌12小時。冷卻之反應混合物接著用乙酸乙酯及10%檸檬酸稀釋。有機相用檸檬酸洗滌三次，用水及鹽水洗滌一次且經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮，得到粗物質，使用己烷中0-40%乙酸乙 n，對其進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例1F 3-{1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
實例1E(0.100 g)、實例1A(0.059 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.022 g)及CsF(0.090 g)於1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)及甲醇(1 mL)中之混合物在微波加熱條件(Biotage Initiator)下在120℃下加熱30分鐘。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中25%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
實例1G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
含實例1F(90 mg)之二氯甲烷(3 mL)用三氟乙酸(3 mL)處理且反應物在室溫下攪拌24小時。揮發性物質在減壓下移除。殘餘物藉由製備型HPLC，使用Gilson系統，用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中20-80%乙腈溶離來純化。所需溶離份合併且冷凍乾燥，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.82(d,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H),7.43(s, 1H),7.46-7.50(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.34-7.38(m,2H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.85-3.88(m,2H),3.77(s,2H),3.00(t,2H),1.92(m,3H),1.52-1.65(m,6H),1.45-1.46(m,6H)。
實例2 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例2A 3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑
添加1-金剛烷甲醇(0.090 g)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.160 g)及氰基亞甲基三丁基磷烷(0.215 g)於甲苯(2 mL)中之溶液且在室溫下一起攪拌。攪拌隔夜後，反應物直接負載至矽膠上且使用2%至20%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，得到標題化合物。
實例2B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
實例1E(0.150 g)、實例2A(0.121 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(14 mg)及碳酸銫(0.260 g)一起於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)、二噁烷(0.7 mL)及水(0.4 mL)中攪拌且反應物用氮氣脫氣並在100℃下加熱1小時。反應物用乙酸乙酯(25 mL)稀 釋且用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用2%至50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例2C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
向含實例2B(0.070 g)之二氯甲烷(1 mL)中添加TFA(1 mL)且反應物攪拌隔夜。反應物濃縮，溶解於二氯甲烷中且負載至矽膠上並使用0.5%至5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ 13.04(s,1H),12.84(s,1H),8.04(dd,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.62(t,2H),7.54-7.32(m,5H),7.22-7.14(m,2H),7.11-7.01(m,2H),6.93(d,1H),4.94(s,2H),4.30(t,2H),3.86(t,2H),3.08(t,2H),3.00(t,2H)。
實例3 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例3A 1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用吡唑代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例3B 1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑
實例3A(869 mg)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液冷至-45℃。正丁基鋰(2.3 M己烷溶液，2.10 mL)經5分鐘逐滴添加。反應物攪拌1.5小時，在此期間溫度升至-20℃。碘甲烷(0.305 mL)經3分鐘逐滴添加。反應物在-20與-15℃之間攪拌30分鐘。添加水(25 mL)且混合物用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例3C 1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
實例3B(865 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中且添加N-溴代丁二醯亞胺(334 mg)。反應物在室溫下攪拌1小時。添加水(25 mL)且產物藉由過濾獲得。
實例3D 1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
實例3C(250 mg)置於燒瓶中且用N2脫氣。添加四氫呋喃(2.5 mL)及甲苯(2.500 mL)且溶液冷卻至-78℃。添加硼酸三異丙酯(0.243 mL)，接著經5分鐘逐滴添加正丁基鋰(2.3 M己烷溶液，0.6 mL)。混合物在-78℃下攪拌15分鐘，接著經2分鐘添加頻哪醇(143 mg)於四氫呋喃(1 mL)中之脫氣溶液。在-78℃下攪拌10分鐘後，反應物升溫至室溫且攪拌45分鐘。接著添加水(0.073 mL)且混合物攪拌2小時。粗反應混合物濃縮至乾，得到標題化合物。
實例3E 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例3D代替實例2B中之實例2A來製備。
實例3F 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例3E代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),12.74(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.40-7.53(m,3H),7.31-7.39(m,2H),7.26(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.70(s,2H),3.01(t,2H),2.10(s,3H),1.89-1.95(m,3H),1.48-1.69(m,12H)。
實例4 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例4A 4-溴-1-(螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用4-溴-1H-吡唑代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及7- 羥基甲基-螺[3.5]壬烷代替1-金剛烷甲醇來製備。
實例4B 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例1E(1.2 g)、1.0 M 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼之四氫呋喃溶液(4.24 mL)、三乙胺(0.92 mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(0.087 g)於CH3CN(15 mL)中之混合物在微波條件(Biotage)下在100℃下加熱30分鐘。冷卻後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析來純化，得到標題化合物。
實例4C 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
實例4B(50 mg)、實例4A(23.12 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(7 mg)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(12 mg)及磷酸鉀(52.0 mg)於四氫呋喃(1.5 mL)及水(0.5 mL)中之懸浮液在微波條件(Biotage)下在140℃下加熱5分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，分離且藉由矽膠層析，使用10-60%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物。
實例4D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例4C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.74(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.52(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.36(t,2H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.83-3.93(m,3H),3.00(t,2H),1.73-1.85(m,2H),1.55-1.75(m,8H),1.35(d,2H),1.09-1.23(m,2H),0.88-1.04(m,2H)。
實例5 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例5A 4-溴-1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用4-溴-1H-吡唑代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及3,5-二甲基-1-金剛烷甲醇代替1-金剛烷甲醇來製備。
實例5B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}- 1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例5A代替實例4C中之實例4A來製備。
實例5C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例5B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H),7.53(s,1H),7.44-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.36(t,2H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.87(t,2H),3.80(s,2H),3.00(t,2H),1.96-2.05(m,1H),1.26(d,6H),0.96-1.17(m,6H),0.77(s,6H)。
實例6 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例6A 3-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-醇
標題化合物藉由用4-溴-1H-吡唑代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及3-羥基-1-金剛烷甲醇代替1-金剛烷基甲醇來製備。
實例6B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羥基三環[3.3.1.13,7癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例6A代替實例4C中之實例4A來製備。
實例6C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羥基三環[3.3.1.13,7癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例6B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 13.06(s,1H),12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.71(d,1H),7.68(s,1H),7.61(d,1H),7.53(s,1H),7.44-7.51(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.35(t,2H),6.93(d,1H),4.94(s,2H),4.35(s,1H),3.87(t,2H),3.82(s,2H),3.00(t,2H),2.08(s,2H),1.36-1.56(m,6H),1.33(s,6H)。
實例7 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例7A 1-[(3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-4-碘-1H-吡唑
1-溴-3-(溴甲基)-金剛烷(1.0 g)及4-碘吡唑(0.63 g)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物冷卻至0℃。向此溶 液中添加60%氫化鈉(0.20 g)。溶液在65℃下攪拌隔夜。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用水洗滌三次，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析，用己烷中10%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
實例7B 4-碘-1-[(3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑
實例7A(5 g)、硫酸銀(6 g)及甲醇(15 mL)在微波條件(Biotage，Initiator)下在110℃下加熱60分鐘。冷卻至室溫後，懸浮液過濾。固體殘餘物用乙酸乙酯(3×5 mL)洗滌且過濾。組合之溶液在真空下乾燥。殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由急驟層析(Varian，Superflash SF40-200 g管柱)，用0-70%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到標題化合物。
實例7C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例7B代替實例4C中之實例4A來製備。
實例7D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例7C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.71(m,2H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.41(m,4H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.87(m,4H),3.07(s,3H),3.00(t,2H),2.14(m,2H),1.46(m,12H)。
實例8 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例8A 4-碘-1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用2-甲氧基乙醇代替實例7B中之甲醇來製備。
實例8B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例8A代替實例4C中之實例4A來製備。
實例8C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1- 基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例8B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.70(m,2H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.40(m,5H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.86(m,4H),3.42(m,2H),3.35(m,2H),3.21(s,3H),3.00(t,2H),2.13(m,2H),1.46(m,12H)。
實例9 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸 實例9A 3,5,8-三甲基-1-金剛烷甲醇
向3,5,8-三甲基-1-金剛烷甲酸(0.5 g)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中逐滴添加BH3.四氫呋喃(4.50 mL)且混合物在室溫下攪拌14小時。反應混合物用甲醇(3 mL)淬滅，濃縮且藉由矽膠層析，使用0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到標題化合物。
實例9B 4-碘-1-{[3,5,7-三甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例9A代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及4-碘吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例9C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例9B代替實例4C中之實例4A來製備。
實例9D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例9C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.67(s,1H),7.61(d,1H),7.53(s,1H),7.48(t,1H),7.40-7.44(m,1H),7.36(t,2H),6.95(d,1H),3.87(t,1H),3.82(s,2H),3.00(t,2H),1.03(s,6H),0.92-1.01(m,6H),0.78(s,9H)。
實例10 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4- 基]吡啶-2-甲酸 實例10A 2-金剛烷甲醇
標題化合物藉由用2-金剛烷甲酸代替實例9A中之3,5,8-三甲基-1-金剛烷甲酸來製備。
實例10B 1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-4-碘-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例10A代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及4-碘吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例10C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例10B代替實例4C中之實例4A來製備。
實例10D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例10C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.74-7.84(m,2H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.52(s,1H),7.40-7.51(m,2H),7.36(t,2H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),4.21(d,2H),3.86(t,2H),3.17(s,2H),3.00(t,2H),2.13-2.24(m,1H),1.98(d,2H),1.44-1.89(m,12H),1.07(s,1H)。
實例11 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例11A 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例7A代替實例4C中之實例4A來製備。
實例11B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例11A代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.71(d,2H),7.61(d,1H),7.56(s,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),6.95(d,1H),4.94(s,2H),3.87(m,4H),3.00(t,2H),2.25(m,2H),2.12(m,6H),1.54(m,6H)。
實例12 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例12A 4-碘-1-{[3-(丙烷-2-基氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲 基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用丙-2-醇代替實例7B中之甲醇來製備。
實例12B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例12A代替實例4C中之實例4A來製備。
實例12C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例12B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.70(m,2H),7.61(d,1H),7.53(s,1H),7.41(m,4H),6.94(d,2H),4.94(s,2H),3.86(m,4H),3.00(t,2H),2.11(m,2H),1.62(m,2H),1.49(m,3H),1.37(m,7H),0.98(d,6H)。
實例13 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例13A 2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲醇
在0℃下向(氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-2-甲酸(0.32 g)於乙醚(5 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(1.0M四氫呋喃溶液，2.1 mL)。反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物冷卻至0℃且用水(0.24 mL)淬滅。相繼添加15% NaOH水溶液(0.24 mL)及更多的水(0.72 mL)。反應物攪拌1小時且添加硫酸鎂。混合物過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例13B 1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例13A代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例13C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例13B代替實例2B中之實例2A來製備。
實例13D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例13C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.72(t,2H),7.61(d,1H),7.52(s,1H),7.42(m,4H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),3.99(s,1H),3.94(s,2H),3.87(t,2H),3.00(t,2H),2.07(s,2H),1.74(m,4H),1.55(m,6H)。
實例14 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例14A 2-(5-溴-6-(第三丁氧基羰基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸甲酯
含4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸甲酯(500 mg)、實例1D(572 mg)及三乙胺(0.545 mL)之無水二甲亞碸(6.5 mL)加熱至100℃，隔夜，且混合物接著冷卻至室溫。反應物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)及乙酸乙酯(15 mL)淬滅。分離各層且水層用另外的乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，使用0-40%乙酸乙酯/己烷來純化，得到標題產物。
實例14B 2-(5-溴-6-(第三丁氧基羰基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸
向實例14A(245 mg)於四氫呋喃(2.1 mL)中之周圍溶液中添加LiOH(30.9 mg)於水(0.52 mL)中之溶液。反應物攪拌隔夜，用2 mL水及2 mL乙酸乙酯稀釋且用10% HCl水溶液酸化至約pH 3。分離各層且水層用另外的乙酸乙酯(2×8 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
實例14C 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸第三丁酯
實例14B(182 mg)、苯并[d]噻唑-2-胺(71.1 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(113 mg)、1-羥基苯并三唑水合物(91 mg)及N-甲基嗎啉(0.065 mL)之周圍溶液攪拌隔夜。再添加各1當量之1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽、N-甲基嗎啉、1-羥基苯并三唑水合物及2-胺基苯并噻唑且反應物加熱至40℃，保持4小時。反應混合物冷卻至室溫且藉由添加飽和碳酸氫鹽水溶液及乙酸乙酯淬滅。分離各層且水層用另外的乙酸乙酯萃取2次。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，使用0-50%乙酸乙酯/己烷來純化，得到標題產物。
實例14D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶甲酸第三丁酯
在裝備有磁性攪拌棒之反應小瓶中實例14C(70 mg)、實例3D(63 mg)、K3PO4(87 mg)、Pd2(dba)3(2.7 mg)及1,3,5,7-四甲基-6-十四基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(4.9 mg)之混合物用氮氣脫氣。在另一小瓶中1,4-二噁烷與水1：1之混合物(0.2 M總濃度)藉由氮氣流脫氣20分鐘。溶劑藉由注射器轉移至含有固體反應物之反應小瓶。反應物加熱至90℃，保持4小時。反應物藉由添加飽和碳酸氫鹽水溶液(5 mL)及乙酸乙酯(5 mL)淬滅。分離各層且水層用另外的乙酸乙酯(2×5 mL)萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(12 g)，使用0-50%乙酸乙酯/己烷來純化，得到標題產物。
實例14E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-4,4-二甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例14D代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.82(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.42(m,5H),7.27(s,1H),7.00(d,1H),4.93(s,2H),3.71(s,2H),2.11(s,2H),1.93(s,3H),1.60(m,15H),1.34(s,6H)。
實例15 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲 基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例15A 4-{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}嗎啉
標題化合物藉由用嗎啉代替實例7B中之甲醇來製備。
實例15B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例15A代替實例4C中之實例4A來製備。
實例15C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例15B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),9.15(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.71(m,2H),7.62(d,1H),7.57(s,1H),7.41(m,4H),6.96(d,1H),4.95(s,2H),3.94(m,6H),3.40(m,2H),3.05(m,4H),2.25(m,4H),1.86(m,2H),1.70(m,4H),1.38(m,6H)。
實例16 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5- 甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例16A (3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲醇
在250 mL圓底燒瓶中，3-溴金剛烷-1-甲酸(7.89 g)溶解於四氫呋喃(30 mL)中。緩慢添加硼烷四氫呋喃複合物(1 M己烷溶液，60 mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜。甲醇(20 mL)緩慢添加至溶液中。移除溶劑後，甲醇(5 mL)添加至油狀殘餘物中。移除溶劑，得到標題化合物。
實例16B 1-[(3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例16A代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例16C 1-[(3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例16B代替實例7B中之實例7A來製備。
實例16D 1-[(3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例16C代替實例3B中之實例3A來製備。
實例16E 4-碘-1-[(3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基- 1H-吡唑
實例16D(0.116 g)及N-碘代丁二醯亞胺(0.11 g)於1 mL DMF中之混合物攪拌隔夜。混合物溶解於乙酸乙酯中且所得溶液用水及鹽水洗滌三次，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，使用0-50%乙酸乙酯/己烷來純化，得到標題化合物。
實例16F 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例16E代替實例4C中之實例4A來製備。
實例16G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例16F代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.42(m,5H),7.27(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.79(s,2H),3.08(s,3H),3.01(t,2H),2.12(m,5H),1.49(m,12H)。
實例17 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5- [5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
實例3F(220 mg)、甲烷磺醯胺(40 mg)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(100 mg)及4-(二甲基胺基)吡啶(80 mg)溶解於二氯甲烷(2.5 mL)中且在室溫下攪拌過週末。反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC，使用Gilson系統，用0.1%水中20-80%乙腈溶離來純化。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(br s,1H),11.83(s,1H),8.01(d,1H),7.77(d,1H),7.61(d,1H),7.52(d,1H),7.44(m,2H),7.36(m,2H),7.26(s,1H),6.96(d,1H),4.95(s,2H),3.92(t,2H),3.69(s,2H),3.10(s,3H),3.02(t,2H),2.10(s,3H),1.90(br s,3H),1.61(br m,3H),1.50(br m,9H)。
實例18 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用環丙烷磺醯胺代替實例17中之甲烷磺醯胺來製備。1H NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br s,1H),11.74(s,1H),8.02(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.53(d,1H),7.46(m,2H),7.36(m,2H),7.28(s,1H),7.00(d,1H),4.98(s,2H),3.92(t,2H),3.70(s,2H),3.02(t,2H),2.77(m,1H),2.11(s,3H),1.91(br s,3H),1.62(br m,3H),1.51(br m,9H),1.00(m,2H),0.90 (m,2H)。
實例19 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺 實例19A N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(5-溴-6-氰基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用3-溴-6-氯-2-氰基吡啶代替實例1E中之實例1D來製備。
實例19B N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[(氰基)-吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
實例19A(0.245 g)、實例3D(0.220 g)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.021 g)、磷酸鉀(0.375 g)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.011 g)之混合物添加至二噁烷(1.3 mL)及水(1.3 mL)中。反應物用氮氣脫氣，密封且加熱至90℃。2小時後，反應物冷卻，用氯仿(40 mL)稀釋且用鹽水(30 mL)洗滌。反應物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘5%至45%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例19C N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
實例19B(100 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中且添加疊氮化鈉(96 mg)及三乙胺鹽酸鹽(196 mg)。反應物在110℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻，過濾且藉由製備型HPLC，使用Gilson系統，用含有0.1%三氟乙酸之水中20-80%乙腈溶離來純化。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(br s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(m,2H),7.46(m,2H),7.36(m,2H),7.20(s,1H),7.05(d，1H),4.99(s,2H),4.01(t,2H),3.67(s,2H),3.03(t,2H),1.92(br s,3H),1.83(s,3H),1.60(br m,6H),1.48(br m,6H)。
實例20 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例20A 1-[(4-溴-3-甲基苯氧基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸烷
標題化合物藉由用4-溴-3-甲基苯酚代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例20B 3-{2-甲基-4-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡 啶-2-甲酸第三丁酯
實例4B(120 mg)、實例20A(90 mg)、反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(30 mg)及碳酸銫(280 mg)添加至微波小瓶中。添加N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)、1,4-二噁烷(0.7 mL)及水(0.4 mL)。小瓶置放於微波反應器中且經受120℃ 15分鐘。溶液接著添加至水中且用己烷中30%乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。溶液過濾，濃縮且在矽膠上，使用己烷中30%乙酸乙酯來純化。
實例20C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例20B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.51-7.31(m,5H),6.95(d,1H),6.91(d,1H),6.79(d,1H),6.70(dd,1H),4.97(s,2H),3.91(t,2H),3.51(s,2H),3.03(t,2H),2.02(s,3H),1.98(bs,3H),1.78-1.58(m,12H)。
實例21 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例21A 1-[(3-溴-2-甲基苯氧基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸烷
標題化合物藉由用3-溴-2-甲基苯酚代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例21B 3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例21A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例21C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例21B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.51-7.31(m,5H),7.08(t,1H),6.98(d,1H),6.84(d,1H),6.62(d,1H),4.98(s,2H),3.92(t,2H),3.52(s,2H),3.03(t,2H),1.99(s,3H),1.92(bs,3H),1.78-1.59(m,12H)。
實例22 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例22A 1-[(3-溴苯氧基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸烷
標題化合物藉由用3-溴苯酚代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例22B 3-{3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例22A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例22C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例22B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.67(d,1H),7.62(d,1H),7.50-7.43(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.29-7.23(m,1H),6.97(d,1H),6.90-6.83(m,3H),4.98(s,2H),3.90(t,2H),3.52(s,2H),3.02(t,2H),1.98(bs,3H),1.78-1.59(m,12H)。
實例23 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸 實例23A 4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
標題化合物藉由根據關於實例16E所描述之程序且用5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替換實例16D來製備。
實例23B 4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
含實例23A(1 g)之四氫呋喃(30 mL)及甲醇(10 mL)用2 N NaOH(20 mL)處理隔夜。反應混合物冷卻至0℃，酸化至pH 5，用水(30 mL)稀釋且濃縮以移除有機溶劑。沈澱藉由過濾來收集，用水洗滌且經硫酸鈉乾燥，得到標題化合物。
實例23C 4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
在0℃下向實例23B(7.7 g)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(14.9 g)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃且添加氫氧化銨(3 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌且濃縮，得到標題化合物。
實例23D 4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在0℃下向實例23C(7.89 g)於DMF(80 mL)及吡啶(5 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(5.52 mL)。混合物在0℃下攪拌30分鐘且添加冰水以淬滅反應。所得混合物用乙酸乙酯稀釋且用NaHCO3水溶液及水大量洗滌。有機層經 Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟管柱，用二氯甲烷溶離來純化，得到標題化合物。
實例23E 5-氰基-2-甲基-3-碘-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯
在80℃下含實例23D(170 mg)、1-溴甲基金剛烷(840 mg)及溴化四丁基銨(171 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)用氫化鈉(147 mg)處理隔夜。反應混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷中40%二氯甲烷)來純化，得到標題化合物。
實例23F 3-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例23E代替實例20B中之實例20A來製備。
實例23G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例23F代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.42-7.53(m,3H),7.33-7.39(m,2H),6.95(d,1H),6.82(s,1H),4.96(s, 2H),3.89(t,2H),3.74(s,2H),3.01(t,2H),2.09(s,3H),1.96(s,3H),1.62-1.69(m,3H),1.53-1.60(m,9H)。
實例24 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸 實例24A 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺代替實例30D中之噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺來製備。
實例24B 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例24A代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.98(s,2H),8.57-8.47(m,1H),8.16(d,1H),7.63(d,1H),7.56-7.47(m,2H),7.45(d,1H),7.38(t,1H),7.27(s,1H),6.96(d,1H),4.96(s,2H),3.88(t,2H),3.70(s,2H),3.02(t,2H),2.10(s,3H),1.92(s,3H),1.71-142(m,12H)。
實例25 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸 實例25A 2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-4-碘-吡啶
在室溫下含1-金剛烷甲醇(0.820 g)及2-氟-4-碘吡啶(0.22 g)之四氫呋喃(5 mL)用氫化鈉(60%於礦物油中)(0.057 g)處理6小時。反應物用冰水淬滅且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC，用石油醚/乙酸乙酯(20/1)溶離來純化，得到標題化合物。
實例25B 2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-[3,4']聯吡啶基-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例25A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例25C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例25B代替實例2C中之實例2B來合成。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.89(s,1H),8.09(d,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.63(d,1H),7.44-7.49(m,2H),7.34-7.39(m,2H),7.00(d, 1H),6.90(dd,1H),6.72(s,1H),5.01(s,2H),3.92(t,2H),3.86(s,2H),3.02(t,2H),1.97(s,3H),1.61-1.72(m,12H)。
實例26 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例26A 3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用吡唑代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及3-溴-1-金剛烷甲醇代替1-金剛烷甲醇來製備。
實例26B 3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例26A代替實例7B中之實例7A及2-嗎啉基乙醇代替甲醇來製備。
實例26C 4-碘-3-{[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例26B代替實例3C中之實例3B及N-碘代丁二醯亞胺代替N-溴代丁二醯亞胺來製備。
實例26D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基)-3-(1-((3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例26C代替實例4C中之實例4A來製備。
實例26E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例26D代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(br.s,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.71(m,2H),7.61(d,1H),7.55(s,1H),7.41(m,4H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.90(m,6H),3.66(m,4H),3.09(m,8H),2.17(m,2H),1.69(m,2H),1.47(m,10H)。
實例27 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸 實例27A 2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-4-碘-3-甲基-吡啶
1-羥基甲基金剛烷(249 mg)溶解於四氫呋喃(3.5 mL)中且添加NaH(24 mg)。氣體停止放出後，添加含2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(237 mg)之四氫呋喃(1.5 mL)。反應混合物在室溫下攪拌0.5小時，用H2O淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併 之有機層用鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC，用石油醚溶離來純化，得到標題化合物。
實例27B 2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3'-甲基-[3,4']聯吡啶基-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例27A代替實例20B中之實例20A來合成。
實例27C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例27B代替實例2C中之實例2B來合成。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 7.88(d,1H),7.71-7.73(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.28-7.35(m,3H),7.17-7.25(m,3H),6.95(d,1H),6.52(d,1H),5.07-5.16(m,2H),3.81-3.84(m,4H),3.04-3.05(m,2H),1.89-1.93(m,6H),1.61-1.69(m,12H)。
實例28 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例28A 1-(3-溴-2-甲基苯氧基)三環[3.3.1.13,7]癸烷
3-溴-2-甲基苯酚(1000 mg)及1-溴金剛烷(2013 mg)添加至六甲基磷醯胺(8 mL)中且混合物在微波反應器(Biotage)中在250℃下加熱35分鐘。溶液溶解於乙醚中，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析，使用2%乙酸乙酯(己烷)增加至5%乙酸乙酯(己烷)來純化，得到標題化合物。
實例28B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例28A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例28C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例28B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),12.55(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(m,2H),7.50-7.32(m,4H),7.08-6.95(m,3H),6.73(d,1H),4.98(bs,2H),3.91(m,2H),3.03(t,2H),2.13(bs,3H),1.93(s,3H),1.86(m,6H),1.59(m,6H)。
實例29 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸 實例29A 4-溴-5-氰基-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑
標題化合物藉由用4-溴-3-氰基-1H-吡唑代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例29B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例29A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例29C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例29B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.68(t,2H),7.63(d,1H),7.50-7.38(m,4H),7.06(d,1H),5.01(bs,2H),3.97(s,2H),3.93(t,2H),3.02(t,2H),1.95(bs,3H),1.68-1.50(m,12H)。
實例30 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸 實例30A 2-(5-溴-6-(第三丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸甲酯
標題化合物藉由用1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸甲酯代替實例1E中之實例1C來製備。
實例30B 2-[6-第三丁氧基羰基-5-(1-三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基-1吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例30A代替實例14D中之實例14C來製備。
實例30C 2-[6-羧基-5-(1-三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基-1吡唑-4- 基)-吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-8-甲酸甲酯
實例30B(2.3 g)溶解於四氫呋喃(4.0 mL)及甲醇(8.0 mL)中且添加1 N LiOH(5.3 mL)。混合物在室溫下攪拌6天。反應混合物用水(50 mL)稀釋，添加2 N HCl水溶液(2.65 mL)且混合物攪拌幾分鐘。混合物過濾且固體用水洗滌並在高真空下在P2O5存在下乾燥隔夜，得到標題化合物。
實例30D 3-(5-甲基-1-三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基-1H-吡唑-4- 基)-6-[8-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯
向實例30C(80 mg)及噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(21 mg)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(40 mg)及4-(二甲基胺基)吡啶(26 mg)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物接著濃縮且藉由矽膠層析，使用1/4己烷/乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
實例30E 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
實例30D(37 mg)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物濃縮且用乙醚(5 mL)濕磨，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 13.20(br s,1H),8.61(dd,1H),8.56(dd,1H),7.65(d,1H),7.51(d,1H),7.45(d,1H),7.39(m,2H),7.27(s,1H),6.96(d,1H),4.97(s,2H),3.89(t,2H),3.70(s,2H),3.02(t,2H),2.10(s,3H),1.92(br s,3H),1.64(br d,3H),1.54(br m,9H)。
實例31 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸 實例31A 3-(5-甲基-1-三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[8-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺代替實例30D中之噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺來製備。
實例31B 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例31A代替實例30E中之實例30D來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 13.34(br s,1H),9.30(s,1H),8.59(d,1H),8.45(d,1H),7.65(d,1H),7.50(d,1H),7.47(d,1H),7.40(t,1H),7.27(s,1H),6.96(d,1H),4.97(s,2H),3.89(t,2H),3.70(s,2H),3.02(t,2H),2.10(s,3H),1.92(br s,3H),1.64(br d,3H),1.54(br m,9H)。
實例32 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例32A 1-((3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用(3,5-二甲基金剛烷-1-基)甲醇代替實 例2A中之1-金剛烷甲醇及吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例32B 1-((3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
在-40℃下向實例32A(2.44 g)於四氫呋喃(25 mL)/甲苯(25 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(7.49 mL)。反應混合物攪拌60分鐘，此時添加CH3I(1.873 mL)且在-40℃下繼續攪拌2小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0%-15%乙酸乙酯/己烷)來純化。
實例32C 3-溴-1-((3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例32B代替實例3C中之實例3B來製備。
實例32D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例32C代替實例4C中之實例4A來製備。
實例32E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例32D代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.48(m,3H),7.40-7.31(m,2H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.88(d,2H),3.74(s,2H),3.01(t,2H),2.09(s,3H),2.04-1.97(m,1H),1.33(s,2H),1.24(s,4H),1.21-0.98(m,6H),0.78(s,7H)。
實例33 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例33A 4-(3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉
標題化合物藉由用硫代嗎啉-1,1-二氧化物代替實例7B中之甲醇來製備。
實例33B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例33A代替實例4C中之實例4A來製備。
實例33C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例33B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br.s,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.71(m,2H),7.59(m,2H),7.41(m,4H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.88(m,4H),3.01(m,2H),2.72(m,2H),2.43(m,2H),2.21(m,4H),1.61(m,12H)
實例34 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸 實例34A 5-氰基-2-甲基-1-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯
標題化合物藉由用實例23D代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及金剛烷-1-乙醇代替1-金剛烷甲醇來合成。
實例34B 3-[5-氰基-2-甲基-1-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基]-6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例34A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例34C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例34B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.41-7.51(m,3H),7.33-7.39(m,2H),6.95(d,1H),6.78(s,1H),4.96(s,2H),3.96-4.04(m,2H),3.89(t,2H),3.01(t,2H),2.10(s,3H),1.95(s,3H),1.53-1.73(m,12H),1.33-1.44(m,2H)。
實例35 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用實例23G代替實例17中之實例3F來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),11.82(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.32-7.40(m,2H),7.00(d,1H),6.82(s,1H),4.96(s,2H),3.94(t,2H),3.73(s,2H),3.13(s,3H),3.03(t,2H),2.10(s,3H),1.95(s,3H),1.50-1.70(m,12H)。
實例36 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用實例23G代替實例17中之實例3F及環丙烷磺醯胺代替甲烷磺醯胺來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),11.74(s,1H),8.02(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.32-7.40(m,2H),7.01(d,1H),6.82(s,1H),4.99(s,2H),3.93(t,2H),3.73(s,2H),3.03(t,2H),2.74-2.84(m,1H),2.11(s,3H),1.94(s,3H),1.52-1.68(m,12H),0.99-1.05(m,2H),0.87-0.95(m,2H)。
實例37 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用實例16G代替實例17中之實例3F來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(br.s,1H),11.81(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.54(d,1H),7.46(m,2H),7.36(m,2H),7.28(s,1H),7.00(d,1H),4.96(s,2H),3.93(m,2H),3.80(s,3H),3.12(s,3H),3.08(s,3H),3.02(m,2H),2.13(m,4H),1.49(m,12H)。
實例38 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例38A 5-溴-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸
在50 mL圓底燒瓶中，溴(3 mL)冷卻至0℃且添加鐵(0.56 g)。混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加3,5-二甲基金剛烷-1-甲酸(0.5 g)。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加冰及6 N HCl水溶液(10 mL)後，添加乙酸乙酯(20 mL)及飽和Na2SO3水溶液。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和Na2SO3(50 mL，3次)洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾及移除溶劑後，產物直接用於下一步中。
實例38B 5-溴-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲醇
標題化合物藉由用實例38A代替實例9A中之3,5,8-三甲基-1-金剛烷甲酸來製備。
實例38C 1-(5-溴-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用吡唑代替實例2A中之3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑及實例38B代替1-金剛烷甲醇來製備。
實例38D 1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例38C代替實例7B中之實例7A來製備。
實例38E 1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例38C代替實例3B中之實例3A來製備。
實例38F 4-溴-1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例38E代替實例3C中之實例3B來製備。
實例38G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例38F代替實例4C中之實例4A來製備。
實例38H 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例38G代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(br.s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.42(m,5H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.82 (s,2H),3.08(s,3H),3.01(t,2H),2.09(s,3H),1.34(s,2H),1.12(m,10H),0.85(s,6H)。
實例39 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(嗎啉-4-基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用實例16G代替實例17中之實例3F及嗎啉-4-磺醯胺代替甲烷磺醯胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(br.s,1H),11.64(s,1H),8.02(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.44(m,5H),7.27(s,1H),7.01(d,1H),4.99(s,2H),3.91(t,2H),3.79(s,2H),3.12(m,4H),3.08(s,3H),3.02(t,2H),2.12(m,5H),1.48(m,12H)。
實例40 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺醯基]胺甲醯基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用實例16G代替實例17中之實例3F及三氟甲烷磺醯胺代替甲烷磺醯胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(br.s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.64(d,1H),7.57(d,1H),7.47(m,2H),7.35(m,3H),6.98(d,1H),4.95(s,2H),3.92(t,2H),3.05(m,5H),2.13 (m,5H),1.48(m,12H)。
實例41 N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用實例16G代替實例17中之實例3F及環丙烷磺醯胺代替甲烷磺醯胺來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(br.s,1H),11.74(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.53(d,1H),7.46(m,2H),7.36(m,2H),7.29(s,1H),7.01(d,1H),4.98(s,2H),3.93(t,2H),3.79(s,3H),3.08(s,3H),3.03(t,2H),2.11(m,5H),1.50(m,12H),0.96(m,4H)。
實例42 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸 實例42A 5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑
標題化合物藉由用六氯乙烷代替實例3B中之碘甲烷來製備。
實例42B 4-溴-5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例42A代替實例3C中之實例3B來製備。
實例42C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例42B代替實例20B中之實例20A來製備。
實例42D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例42C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.59(d,1H),7.51-7.43(m,3H),7.37(m,2H),7.00(d,1H),4.98(bs,2H),3.93(t,2H),3.81(s,2H),3.02(t,2H),1.93(bs,3H),1.68-1.50(m,12H)。
實例43 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例43A 2-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸
在-78℃下向2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸(2.25 g)及四甲基乙二胺(1.347 mL)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基鋰(1.6M，15.21 mL)。混合物在-78℃下攪拌40分鐘。向所得混合物中逐滴添加碘甲烷(5.07 mL)且混合物在-78℃下攪拌3小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用飽和氯化銨淬滅。反應混合物用乙酸乙酯(150 mL)萃取，用鹽水(40 mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠，10%甲醇/二氯甲烷)來純化。
實例43B 8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
實例43A(400 mg)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻，714 mg)、三乙胺(0.383 mL)及苯并[d]噻唑-2-胺(247 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1/1)來純化。
實例43C N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
實例43B(150 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液用TFA(1 mL)處理。反應混合物在30℃下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇=10/1)來純化。
實例43D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
實例43C(1 g)、3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(0.715 g)及三乙胺(0.775 mL)於12 mL DMSO中之溶液在70℃下加熱隔夜，接著在105℃下加熱4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由急驟層析(矽膠，5-25%乙酸乙酯/己烷)來純化。
實例43E 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例43D代替實例4C中之實例4A及實例3D代替實例4B來製備。
實例43F 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例43E代替實例14B中之實例14A來製備。1H NMR(二甲亞碸-d6)δ ppm 12.67(s,1H),8.01(d,1H),7.78(d,1H),7.55(d,1H),7.51-7.39(m,3H),7.34(dt,3H),6.77(d,1H),6.13(d,1H),4.11-3.96(m,1H),3.70(s,2H),3.66-3.54(m,2H),3.06(t,2H),2.13(s,3H),1.93(s, 3H),1.67(s,1H),1.63(s,2H),1.58(s,2H),1.53(s,6H),1.41(d,3H)。
實例44 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1,1-二氘-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例44A 2-(第三丁氧基羰基)-1,1-二氘-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸
在-78℃下向2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸(5 g)及四甲基乙二胺(2.99 mL)之四氫呋喃(40 mL)溶液中逐滴添加第三丁基鋰(1.7 M，39.4 mL)。混合物在-78℃下攪拌3小時。向所得混合物中逐滴添加D2O(0.979 mL)且反應混合物在-78℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步中。此程序對相同物質重複5次。
實例44B 8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-1,1-二氘-1,2,3,4-四氫異喹啉-甲酸第三丁酯
三乙胺(1.753 g)、六氟磷酸(V)(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯啶-1-基鏻(4.51 g)、實例44A(2.42 g)及苯并[d]噻唑-2-胺(1.952 g)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物在30℃下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷(200 mL)稀釋， 用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(矽膠，30%-~50%乙酸乙酯/石油醚)來純化。
實例44C N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,1-二氘-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用實例44B代替實例43C中之實例43B來製備。
實例44D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-1,1-二氘-1,2,3,4-四氫異喹啉-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例44C代替實例43D中之實例43C來製備。
實例44E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)(1,1-二氘-1,2,3,4-四氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例44D代替實例4C中之實例4A及實例3D代替實例4B來製備。
實例44F 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)(1,1-2H2)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例44E代替實例14B中之實例14A來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.79(s, 2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.52-7.40(m,3H),7.36(m,2H),7.26(s,1H),6.94(d,1H),4.02(s,1H),3.89(dd,2H),3.70(s,2H),3.01(t,2H),2.10(s,3H),1.92(s,3H),1.67(s,1H),1.63(s,2H),1.57(s,2H),1.52(s,6H)。
實例45 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例45A 1-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例26A代替實例7B中之實例7A及2-甲氧基乙醇代替甲醇來製備。
實例45B 1-((5-2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例45A代替實例3B中之實例3A來製備。
實例45C 4-溴-1-((5-2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例45B代替實例3C中之實例3B來製備。
實例45D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例45C代替實例4C中之實例4A來製備。
實例45E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例45D代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(br.s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.42(m,5H),7.28(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.78(s,2H),3.21(s,3H),3.01(t,2H),2.11(m,5H),1.50(m,12H)。
實例46 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例46A 環辛烷甲酸甲酯
向環辛烷甲醛(5.0 g)於甲醇(300 mL)中之溶液中添加過 硫酸氫鉀(22 g)。混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物在真空下濃縮且殘餘物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋並用1 N HCl水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。
實例46B 1-(2-甲氧基乙基)環辛烷甲酸甲酯
向冷卻(-78℃)之二異丙基胺基鋰(2.0M，20 mL)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加含實例46A(5.27 g)之四氫呋喃(20 mL)。混合物在-78℃下攪拌30分鐘且1-溴-3-甲氧基丙烷(4.3 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液添加至混合物中。混合物攪拌隔夜且溫度升溫至室溫。混合物用NH4Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯(300 mL)萃取並用水(3次)及鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。過濾且濃縮溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一反應中。
實例46C (1-(2-甲氧基乙基)環辛基)甲醇
實例46B(6.5 g)於乙醚(50 mL)中之溶液逐滴添加至LiAlH4(1.2 g)於乙醚(60 mL)中之懸浮液中。添加結束後，混合物回流90分鐘，冷卻至0℃且緩慢添加2N NaOH水溶液(50 mL)。混合物接著用乙酸乙酯(300 mL)萃取且有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到標題化合物。
實例46D 1-((1-(2-甲氧基乙基)環辛基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例46C代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及1H-吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例46E 1-((1-(2-甲氧基乙基)環辛基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例46D代替實例3B中之實例3A來製備。
實例46F 4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙基)環辛基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例46E代替實例16E中之實例16D來製備。
實例46G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例46F代替實例4B中之實例4A，接著用該產物代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ：ppm 12.85(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.40(m,6 H),7.29(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.80(s,3H),3.44(t,2H),3.21(s,3H),3.00(t,2H),2.10(s,3H),1.34(m,16H)。
實例47 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例47A 2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基)-6-溴-苯甲腈
2-溴-6-氟苯甲腈(300 mg)及1-金剛烷(295 mg)添加至二甲亞碸(5 mL)中。溶液攪拌，直至反應物溶解。溶液接著在微波反應器(Biotage)中在180℃下加熱20分鐘。溶液添加至乙醚中且用1 M HCl水溶液洗滌三次並用鹽水洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析，使用5%乙酸乙酯(己烷)來純化，得到產物。
實例47B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基]苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例47A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例47C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例47B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.64-7.58(m,2H),7.49-7.29(m,6H),7.06 (dd,1H),7.02(d,1H),6.52(d,1H),5.01(bs,2H),3.91(m,2H),3.03(m,2H),2.10(bs,3H),1.98(bs,6H),1.68(m,6H)。
實例48 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例48A 2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)-6-溴-苯甲腈
1-金剛烷硫醇(278 mg)溶解於二甲亞碸(10 mL)中。添加氫化鈉(60%於礦物油中，42 mg)且溶液在室溫下攪拌20分鐘。添加2-溴-6-氟苯甲腈(300 mg)且溶液加熱至130℃，保持1小時。溶液冷卻，添加至乙醚中，用1 M HCl水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，溶劑在真空下移除，得到標題化合物。
實例48B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基]苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例48A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例48C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基]苯基} 吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例48B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.68-7.60(m,3H),7.49-7.32(m,6H),7.08(d,1H),5.04(bs,2H),3.98(t,2H),3.05(t,2H),2.00(bs,3H),1.83(bs,4H),1.79-1.72(m,2H),1.60(m,6H)。
實例49 6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例49A 6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺代替實例30D中之噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺來製備。
實例49B 6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例49A代替實例1G中之實例1F來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 11.66(br s,1H),8.76(d,1H),8.36(s,1H),7.72(d,1H),7.60(dd,1H), 7.55(dd,1H),7.51(d,1H),7.42(d,1H),7.37(t,1H),7.27(s,1H),7.24(t,1H),6.93(d,1H),4.96(s,2H),3.88(t,2H),3.71(s,2H),3.01(t,2H),2.10(s,3H),1.93(br s,3H),1.65(br d,3H),1.54(br m,9H)。
實例50 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸 實例50A N-(3-溴-2-甲基苯基)三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲醯胺
3-溴-2-甲基苯胺(800 mg)及二異丙基乙胺(1667 mg)添加至二氯甲烷(12 mL)中。添加1-金剛烷羰基氯(940 mg)且溶液在室溫下攪拌16小時。溶液用50%乙酸乙酯(己烷)稀釋，用1 M HCl水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。溶劑體積在真空下部分減少且固體物質自溶液沈澱，其藉由過濾分離，得到標題化合物。
實例50B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例50A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例50C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例50B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.82(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.49-7.32(m,5H),7.17-7.09(m,2H),7.00(d,1H),6.90(dd,1H),4.99(bs,2H),3.96(t,2H),3.03(t,2H),2.00(bs,3H),1.90(bs,9H),1.69(bs,6H)。
實例51 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺磺醯基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例51A 3-溴-2-甲基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)苯磺醯胺
3-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯(300 mg)及1-金剛烷胺(185 mg)溶解於二氯甲烷(4 mL)中。添加二異丙基乙胺(432 mg)且溶液在室溫下攪拌16小時。溶液用70%乙酸乙酯(己烷)稀釋，用1 M HCl水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，溶劑移除，得到產物。
實例51B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例51A代替實例20B中之實例20A來 製備。
實例51C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺磺醯基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例51B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),12.58(bs,1H),8.03(d,1H),7.89(dd,1H),7.79(d,1H),7.66-7.58(m,1H),7.51-7.30(m,6H),7.24(dd,1H),7.03(d,1H),5.01(bs,2H),3.95(t,2H),3.04(t,2H),2.32(bs,3H),1.91(m,3H),1.70(m,6H),1.58-1.44(m,6H)。
實例52 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸 實例52A N-(3-溴-2-甲基苯基)-N-甲基三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲醯胺
3-溴-N,2-二甲基苯胺(300 mg)及二異丙基乙胺(581 mg)添加至1,2-二氯乙烷(5 mL)中。添加1-金剛烷羰基氯(328 mg)且溶液在50℃下加熱3天。溶液用70%乙酸乙酯(己烷)稀釋，用1 M HCl水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%乙酸乙酯(己烷)來純化，得到標題化合物。
實例52B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例52A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例52C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例52B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.50-7.32(m,5H),7.24-7.14(m,2H),7.04(dd,1H),7.01(d,1H),5.00(bs,2H),3.93(t,2H),3.04(t,2H),2.98(s,3H),1.91(s,3H),1.82-1.71(m,6H),1.61-1.41(m,9H)。
實例53 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例53A 1-(5-(四氫哌喃-4-基甲氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例26A代替實例7B中之實例7A及 (四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇代替甲醇來製備。
實例53B 1-(5-(四氫哌喃-4-基甲氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例53A代替實例3B中之實例3A來製備。
實例53C 4-溴-1-(5-(四氫哌喃-4-基甲氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例53B代替實例3C中之實例3B來製備。
實例53D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-(四氫哌喃-4-基甲氧基)-3,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例53C代替實例4C中之實例4A來製備。
實例53E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例53D代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(br.s, 1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.47(m,3H),7.35(m,2H),7.27(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.80(m,4H),3.22(m,6H),3.01(t,2H),2.11(m,5H),1.51(m,J=4.00 Hz,15H)。
實例54 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺甲醯基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例54A 3-溴-2-甲基-苯甲醯氯
3-溴-2-甲基苯甲酸(2000 mg)添加至二氯甲烷(50 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中。添加乙二醯氯(649 mg)且溶液攪拌3分鐘。混合物用1 M HCl水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，溶劑在真空下移除，得到產物。
實例54B 3-溴-2-甲基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)苯甲醯胺
標題化合物藉由用1-金剛烷胺代替實例50A中之3-溴-2-甲基苯胺及實例54A代替1-金剛烷羰基氯來製備。
實例54C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺甲醯基]苯基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例54B代替實例20B中之實例20A來 製備。
實例54D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺甲醯基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例54C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.69(s,1H),7.63(d,1H),7.50-7.32(m,5H),7.17-7.14(m,2H),7.05(t,1H),6.99(d,1H),4.99(bs,2H),3.93(t,2H),3.03(t,2H),2.04(bs,12H),1.64(bs,6H)。
實例55 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸 實例55A 3-溴-N,2-二甲基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)苯胺
實例52A(232 mg)溶解於四氫呋喃(3 mL)中且添加硼烷(1 M四氫呋喃溶液，2.6 mL)。溶液在室溫下攪拌16小時且用甲醇緩慢淬滅。添加HCl水溶液(4 M，6 mL)且溶液在室溫下攪拌4小時。pH值使用碳酸鈉調至9且溶液用乙醚萃取。萃取物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，溶劑在真空下移除，得到產物。
實例55B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例55A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例55C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例55B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.89(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.50-7.32(m,5H),7.20-7.05(m,2H),6.98(d,1H),6.70(d,1H),4.98(bs,2H),3.92(t,2H),3.03(t,2H),2.77(bs,2H),2.61(bs,3H),2.07(bs,3H),1.87(bs,3H),1.66-1.50(m,6H),1.43(bs,6H)。
實例56 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例56A 三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-甲酸甲酯
向金剛烷-2-甲酸(0.486 g，2.70 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)/甲醇(5 mL)中之溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(1.348 ml，2.70 mmol)且混合物在室溫下攪拌14小 時。反應混合物濃縮且藉由急驟層析(二氧化矽40 g，0%-30%乙酸乙酯/己烷)來純化。
實例56B 2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-甲酸甲酯
在-78℃下向實例56A(0.314 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基胺基鋰(1.401 mL)。反應混合物攪拌60分鐘且添加2-溴乙基甲基醚(0.562 g)。反應混合物緩慢升溫至室溫，在室溫下攪拌隔夜，用飽和NH4Cl水溶液(2 mL)淬滅且用乙醚萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(二氧化矽40 g，0%-30%乙酸乙酯/己烷)來純化。
實例56C [2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲醇
在室溫下向實例56B(135 mg)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(0.535 mL)。反應混合物攪拌14小時且小心添加氫氧化鈉(0.324 mL)。反應混合物在室溫下攪拌60分鐘，過濾且濃縮。
實例56D 1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例56C代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例56E 4-溴-1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例56D代替實例3C中之實例3B來製備。
實例56F 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例56E代替實例4C中之實例4A來製備。
實例56G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例56F代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.69(d,2H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.43(d,1H),7.35(dd,2H),6.94(d,1H),4.94(s,2H),4.33(s,2H),3.86(t,2H),3.47(d,2H),3.29-3.22(m,2H),3.19(s,3H),3.00(t,2H),2.33-2.24(m,2H),2.01(d,2H),1.90(s,1H),1.82(s,1H),1.67(s,2H),1.56(dd,8H)。
實例57 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例57A 1-(疊氮基甲基)三環[3.3.1.13,7]癸烷
1-金剛烷甲醇(500 mg)溶解於二氯甲烷(15 mL)中。溶液在冰浴中冷卻且相繼添加三乙胺(0.587 mL)及甲烷磺醯氯(0.258 mL)。反應混合物在0℃下攪拌4小時，接著轉移至分液漏斗中且用1 N HCl水溶液(15 mL)、飽和NaHCO3水溶液(15 mL)及鹽水(15 mL)清洗。有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。一部分所得粗甲磺酸酯(293 mg)及疊氮化鈉(390 mg)組合在N,N-二甲基甲醯胺(1.2 mL)中且反應混合物加熱至120℃，隔夜，接著冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯(3×15 mL)與水(20 mL)之間。有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物，，其未經進一步純化即用於下一步中。
實例57B 1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑
實例57A(224 mg)、三丁基-正丙炔基錫(390 mg)及甲苯(2 mL)組合在密封之反應容器中且加熱至130℃，隔夜。反應混合物置於管柱頂上且藉由矽膠急驟層析，用己烷中0-15%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
實例57C 6-胺基-3-溴吡啶甲酸甲酯
向6-胺基-3-溴吡啶甲酸(30 g)於乙酸乙酯(300 mL)及甲醇(300 mL)中之溶液中添加TMS-重氮甲烷(70 mL，2 M己烷溶液)且反應混合物攪拌3天。混合物濃縮，溶解於乙醚(500 mL)中且用Na2CO3水溶液(兩次)洗滌，接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例57D 3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯
在5℃下經1小時向四氟硼酸亞硝鎓(17.8 g)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加含實例57C(26.1 g)之二氯甲烷(250 mL)。反應混合物在5℃下再攪拌30分鐘且升溫至室溫，隔夜。反應混合物用pH 7緩衝液(100 mL)淬滅且用固體碳酸鉀中和。所得混合物用乙醚(兩次)萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中1-10%乙酸乙酯，對殘餘物進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例57E 3-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-氟吡啶甲酸甲酯
實例57B(333 mg)、實例57D(178 mg)及PdCl2(PPh3)2(22 mg)與N,N-二甲基甲醯胺(1.3 mL)組合在密封管中且混合物用氮氣充氣，接著加熱至100℃，隔夜。添加KF飽和水溶液(2 mL)及乙酸乙酯(2 mL)且混合物攪拌1小時並經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯(20 mL)清洗濾餅。濾液置於分液漏斗中且分離各層。水層用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。 合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析，使用己烷中0至50%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
實例57F 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
實例1C(110 mg)、實例57E(93 mg)及碳酸銫(394 mg)組合於DMSO(1.2 mL)中且混合物加熱至65℃，隔夜。反應混合物接著分配於乙酸乙酯(3×10 mL)與水(10 mL)之間。有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，接著藉由急驟層析，使用己烷中0至70%乙酸乙酯來純化，得到標題化合物。
實例57G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸
實例57F(83 mg)溶解於二噁烷(1 mL)中且添加LiOH(1M水溶液，0.616 mL)。混合物加熱至60℃，保持3小時，接著冷卻至室溫且用1N NaH2PO4(25 mL)稀釋並用乙酸乙酯(三次)萃取。有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析，用二氯甲烷中0至10%甲醇溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.68-12.90(br m,2H),8.04(d,1H),7.79(d, 1H),7.67(d,1H),7.62(d,1H),7.42-7.51(m,2H),7.31-7.41(m,2H),7.00(d,1H),5.00(s,2H),3.89-3.97(m,4H),3.02(t,2H),2.16(s,3H),1.94(s,3H),1.53-1.69(m,6H),1.52(s,6H)。
實例58 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸 實例58A 3-碘-5-氰基-1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯
標題化合物藉由用3-甲氧基金剛烷-1-甲醇代替實例2A中之金剛烷-1-乙醇及實例23D代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例58B 6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-氰基-1-(3-甲氧基-金剛烷-1-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例58A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例58C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例58B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.51(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.33-7.39(m,2H),6.95(d,1H),6.83(s,1H),4.96(s,2H),3.89(t,2H),3.82(s,2H),3.10(s,3H),3.01(t,2H),2.18(s,2H),2.09(s,3H),1.40-1.65(m,12H)。
實例59 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例59A 1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-氯-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例13A代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及4-氯-1H-吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例59B 1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑
實例59A(0.25 g)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液冷卻至-78℃，逐滴添加丁基鋰(0.48 mL)。添加另外的四氫呋喃(2 mL)且反應混合物在-78℃下攪拌1小時。向反應混合物中一次性添加碘甲烷(0.08 mL)且反應物升溫至0℃。30分鐘後，反應物用乙醚(50 mL)稀釋，用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用3%至20%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例59C 1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-5-甲基-2-基)-1H-吡唑
實例59B(0.13 g)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.13 mL)、三乙胺(0.20 mL)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.04 g)及氯化雙(苯甲腈)鈀(II)(6 mg)於二噁烷(2.5 mL)中之溶液在105℃下加熱。2小時後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌並經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，用1.5%至15%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例59D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
二噁烷與水1：1比率之溶液用氮氣脫氣45分鐘。此溶液(5 mL)添加至實例1E(0.31 g)、實例59C(0.22 g)、磷酸鉀(0.41 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(0.014 g)及1,3,5,7-四甲基-6-十四烷-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.023 g)中。混合物脫氣且在氮氣下加熱至90℃，隔夜。反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用5%至 100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析，得到所需酯。酯溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中並添加TFA(0.5 mL)且混合物攪拌隔夜。反應混合物濃縮，負載至矽膠上且用1%至4%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ：ppm 12.84(s,1H),8.07-7.99(m,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.53-7.40(m,3H),7.40-7.31(m,2H),7.26(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.96(s,1H),3.93-3.82(m,4H),3.01(t,2H),2.14(s,3H),2.08(s,2H),1.86-1.65(m,4H),1.56(m,6H)。
實例60 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲酸 實例60A 2-溴-6-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)苯甲腈
在室溫下向金剛烷硫醇(1.01 g)於N,N-二甲基乙醯胺(20 mL)中之溶液中添加NaH(0.24 g，60%於礦物油中)且反應物攪拌10分鐘。添加2-氟-6-溴苯甲腈(1 g)且混合物加熱至80℃，保持1小時。反應混合物冷卻並用乙醚(400 mL)稀釋且混合物用1 M NaOH溶液洗滌三次並用鹽水洗滌一次，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步中。
實例60B 2-溴-6-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)苯甲腈
實例60A(1.73 g)及對氯過氧基苯甲酸(2.46 g)於1,2-二氯乙烷(50 mL)中之混合物攪拌隔夜。反應物用乙醚(300 mL)稀釋，用Na2CO3溶液及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中2-50%乙酸乙酯，對殘餘物進行矽膠層析，得到所需產物。
實例60C 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(2-氰基-3-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例60B代替實例19B中之實例19A及實例4B代替實例3D來製備。
實例60D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例60C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.65(br s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,2H),7.77(m,2H),7.70(d,1H),7.62(m,1H),7.44(m,2H),7.30(m,2H),7.12(d,1H),5.06(s,2H),4.02(t,2H),3.05(m,2H),2.10(m,3H),1.88(s,6H),1.61(m,6H)。
實例61 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環辛基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲 酸 實例61A N-環辛基-4-碘-3-甲基吡啶-2-胺
含2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(700 mg)之環辛胺(3.8 g)在130℃下加熱隔夜，冷卻且用二氯甲烷稀釋。所得混合物負載至矽膠濾筒上，用己烷中0-100%二氯甲烷溶離，得到標題化合物。
實例61B N-環辛基-4-碘-N,3-二甲基吡啶-2-胺
含實例61A(150 mg)、Cs2CO3(142 mg)及CH3I(0.027 mL)之N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)在38℃下攪拌隔夜。添加更多的CH3I(0.5 mL)及氫化鈉(52.3 mg，60%於礦物油中)。所得混合物在39℃下攪拌2天，用水淬滅且用乙酸乙酯稀釋。有機層用鹽水洗滌且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC，使用Gilson系統，用0.1% TFA/水中20-80%乙腈溶離來純化，得到標題化合物。
實例61C 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2'-(環辛基(甲基)胺基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例61B代替實例20B中之實例20A來製備。
實例61D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基)-2'-(環辛基(甲基)胺基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例61C代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.88(s,2H),8.01-8.07(m,2H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.59(d,1H),7.43-7.50(m,2H),7.32-7.41(m,2H),7.07(d,1H),6.88(s,1H),5.03(s,2H),3.96(t,2H),3.04(t,2H),2.82(s,3H),2.02(s,3H),1.36-1.87(m,15 H)。
實例62 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例62A 1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例10A代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例62B 5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑
在0℃下向實例62A(0.192 g，0.888 mmol)於四氫呋喃(1 mL)/甲苯(1 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(1.6 M，0.721 mL)。反應混合物攪拌60分鐘。接著添加CH3I(0.166 mL)且在0℃下繼續攪拌3小時。反應混合物用水淬滅，用乙醚萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。
實例62C 4-溴-5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例62B代替實例3C中之實例3B來製備。
實例62D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例62C代替實例4C中之實例4A來製備。
實例62E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例62D代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.53-7.40(m,3H),7.40-7.31(m,2H),7.26(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),4.13(d,2H),3.91-3.85(m,2H),3.02(t,2H),2.18(t,1H),2.13(s,3H),2.00(d,2H),1.90-1.73(m,4H),1.74-1.59(m,6H),1.53(d,2H)。
實例63 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例63A 1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例26A代替實例7B中之實例7A及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇代替甲醇來製備。
實例63B 1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例63A代替實例3B中之實例3A來製備。
實例63C 4-溴-1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例63B代替實例3C中之實例3B來製備，其中改變為標題化合物藉由RP-HPLC，在Gilson系統上，用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中20%至100%乙腈之梯度溶離來純化。
實例63D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例63C代替實例4C中之實例4A來製備。
實例63E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例63D代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.48(m,3H),7.36(m,2H),7.27(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.78(s,2H),3.48(m,2H),3.44(s,3H),3.22(s,3H),3.02(t,2H),2.10(m,5H),1.54(m,12H)。
實例64 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-2-甲酸 實例64A 3-溴-N,2-二甲基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)苯甲醯胺
標題化合物藉由用N-金剛烷-2-基-N-甲基-胺代替實例50A中之1-金剛烷胺及3-溴-2-甲基苯甲醯氯代替1-金剛烷羰基氯來製備。
實例64B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例64A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例64C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例64B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.50-7.32(m,6H),7.20(t,1H),7.08-6.95(m,2H),4.99(bs,2H),3.92(t,2H),3.03(t,2H),2.94(bs,3H),2.22(bs,3H),2.05-1.60(m,15H)。
實例65 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例65A 1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)環辛醇
經由注射器向冷卻(-78℃)之正丁基鋰(10 mL，2.5M)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加含1,5-二甲基-1H-吡唑(2.0 g)之四氫呋喃(10 mL)。1小時後，逐滴添加含環辛酮(2.63 g)之四氫呋喃(5 mL)且反應混合物升溫至室溫。混合物藉由添加飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯淬滅。分離各層 且水層用另外的乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例65B 5-甲基-1-((1-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環辛基)甲基)-1H-吡唑
氫化鈉(於礦物油中60%分散液，200 mg)添加至實例65A(667 mg)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加甲基乙烯基碸(1.27 g)。混合物在室溫下攪拌3小時。添加NH4Cl水溶液以淬滅反應且混合物用乙酸乙酯(三次)萃取，且合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。濾液濃縮，得到粗產物。
實例65C 4-碘-5-甲基-1-((1-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)環辛基)甲基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例65B代替實例16E中之實例16D來製備。
實例65D 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例65C代替實例4B中之實例4A，接著用該產物代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.42(m,6H),7.31(s,1H),6.95(d, 1H),4.95(s,2H),4.07(s,3H),3.89(t,2H),3.74(t,2H),3.26(t,2H),3.02(t,2H),2.90(s,3H),2.15(m,3H),1.58(m,14 H)。
實例66 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例66A 1-(疊氮基甲基)-2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷
標題化合物藉由用1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸基)-甲醇代替實例57A中之1-金剛烷甲醇來製備。
實例66B 1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑
標題化合物藉由用實例66A代替實例57B中之實例57A來製備。
實例66C 第三丁基-3-溴-6-氟吡啶甲酸酯
標題化合物藉由用3-溴-6-氟吡啶甲酸代替實例1D中之3-溴-6-氯吡啶甲酸來製備。
實例66D 3-(1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-氟吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例66B代替實例57E中之實例57B及 實例66C代替實例57D來製備。
實例66E 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例66D代替實例57F中之實例57E來製備。
實例66F 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸酯
標題化合物藉由用實例66E代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),12.72(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.59-7.67(m,2H),7.41-7.51(m,2H),7.32-7.40(m,2H),7.00(d,1H),4.99(s,2H),4.16(s,2H),3.96(s,1H),3.93(t,2H),3.03(t,2H),2.19(s,3H),2.10(s,2H),1.68-1.84(m,4H),1.51-1.66(m,6H)。
實例67 3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸 實例67A 2-(5-溴-6-(第三丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異 喹啉-8-甲酸
1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸甲酯鹽酸鹽(13.6 g)、3-溴-6-氯吡啶甲酸第三丁酯(17.4 g)及碳酸銫(39 g)於N,N-二甲基乙醯胺(110 mL)中之溶液一起攪拌且在氮氣下在120℃下加熱隔夜。反應混合物冷卻，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌且合併之水層用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用己烷中20-100%乙酸乙酯，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例67B 3-溴-6-(8-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺代替實例1B中之苯并[d]噻唑-2-胺及實例67A代替2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲酸來製備。
實例67C 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例67B代替實例59D中之實例1E來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.98(s,1H),12.76(s,1H),8.52(dd,1H),8.16(d,1H),7.62(d,1H),7.57-7.42(m,3H),7.37(t,1H),7.26(s,1H),6.96(d,1H),4.95(s,2H),3.96(s,1H),3.92-3.82(m,4H),3.02(t,2H),2.14(s,3H),2.08(s,2H),1.73(m,4H),1.56(m, 6H)。
實例68 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸 實例68A N-(3-溴-2-甲基苯基)-N-甲基-2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸基-1-甲醯胺
氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-2-甲酸(137 mg)及乙二醯氯(0.132 mL)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物攪拌4天。添加3-溴-N,2-二甲基苯胺(451 mg)及三乙胺(0.2 mL)且反應混合物攪拌24小時。使用己烷中1-10%乙酸乙酯，對混合物進行矽膠層析，得到所需產物。
實例68B 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(2-甲基-3-(N-甲基-2-氧雜三環[33.3.1.13,7]癸基-1-甲醯胺基)苯基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例68A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例68C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例68B代替實例2C中之實例2B來製 備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.65(br s,1H),8.02(d,1H),7.77(d,1H),7.63(d,1H),7.40(m,5H),7.09(m,2H),6.96(m,3H),4.99(s,2H),3.91(t,2H),3.48(m,2H),3.00(s,3H),2.18(m,2H),1.75-2.01(m,9H),1.69(m,2H),1.51(m,1H),1.33(m,2H)。
實例69 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺磺醯基}苯基)吡啶-2-甲酸 實例69A 3-溴-N,2-二甲基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)苯磺醯胺
標題化合物藉由用N-甲基金剛烷-2-基胺代替實例51A中之1-金剛烷胺來製備。
實例69B 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺磺醯基}苯基)吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例69A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例69C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺磺醯基}苯基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例69B代替實例2C中之實例2B來製 備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),12.63(bs,1H),8.03(d,1H),7.78(m,2H),7.63(d,1H),7.49-7.34(m,6H),7.31(td,1H),7.03(d,1H),5.01(bs,2H),3.94(t,2H),3.04(t,2H),2.92(s,3H),2.26(s,3H),2.17(bs,2H),1.81-1.69(m,9H),1.63(bs,2H),1.45(d,2H)。
實例70 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
向冷卻(0℃)之實例74B(150 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加對氯過氧基苯甲酸(100 mg，77%)。混合物在0℃下攪拌30分鐘。混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾後，混合物濃縮且粗產物負載於管柱上並用二氯甲烷中20%乙酸乙酯溶離，得到所預期之產物。純酯接著溶解於二氯甲烷/TFA(1：1，10 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。過濾後，混合物濃縮且殘餘物溶解於二氯甲烷中且負載於管柱上並用二氯甲烷中5%甲醇溶離，得到標題化合物。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.56(d,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.63(d,1H),7.57(d,1H),7.40(m,6 H),7.09(d,1H),5.03(s,3H),3.96(t,2H),3.04(t,2H),2.34(s,3H),2.07(m,4H),1.97(m,6 H),1.60(m,6 H)。
實例71 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸 實例71A 5-甲基-1-(2-氧雜-三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由用1-羥基甲基-2-氧雜金剛烷代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及2-氰基-5-甲基吡咯代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例71B 4-溴-5-甲基-1-(2-氧雜-三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由用實例71A代替實例3C中之實例3B來製備。
實例71C 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
標題化合物藉由用3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯代替實例1E中之實例1D來製備。
實例71D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶甲酸甲酯
向實例71C(500 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷(46.8 mg)及三乙胺(0.399 mL)於乙腈(7 mL)及四氫呋喃(3.5 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.416 mL)。混合物在Biotage Initiator微波反應器中在100℃下加熱30分鐘，冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層濃縮。殘餘物藉由急驟層析，用二氯甲烷中0-17%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
實例71E 6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧雜-三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-吡啶-2-甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例71D代替實例20B中之實例4B及實例71B代替實例20A來製備。
實例71F 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例71E代替實例72D中之實例72C來製備。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,2H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.42-7.50(m,3H),7.33-7.39(m,2H),6.95(d,1H),6.78(s,1H),4.96(s,2H),3.97(s,1H),3.85-3.92(m,4H),3.01(t,2H),2.12(s,5 H),1.69-1.85(m,4H),1.52-1.65(m,6 H)。
實例72 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸 實例72A 5-甲基-1-(3-甲基-2-氧雜-三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由用1-羥基甲基-3-甲基-2-氧雜金剛烷代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及2-氰基-5-甲基吡咯代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例72B 4-溴-5-甲基-1-(3-甲基-2-氧雜-三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
標題化合物藉由用實例72A代替實例3C中之實例3B來製備。
實例72C 6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(3-甲基-2-氧雜-三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-吡啶-2-甲酸甲酯
標題化合物藉由用實例71D代替實例20B中之實例4B及實例72B代替實例20A來製備。
實例72D 6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(3-甲基-2-氧雜-三環[3.3.1.13,7]癸- 1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
含實例72C(80 mg)之四氫呋喃(8 mL)及甲醇(3 mL)用2 N NaOH水溶液(3 mL)處理隔夜。反應混合物濃縮且殘餘物藉由逆相層析，使用Gilson系統，用0.1% TFA水溶液中40%-100%乙腈溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.42-7.49(m,3H),7.36(q,2H),6.95(d,1H),6.77(s,1H),4.96(s,2H),3.87-3.91(m,4H),3.01(t,2H),2.11-2.17(m,5 H),1.63-1.74(m,2H),1.56(d,2H),1.38-1.51(m,6 H),1.00(s,3H)。
實例73 6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例73A 咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-胺
2,2,2-三氟-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(如WO 2004/058266A1中所述製備，520 mg)溶解於7N NH3之甲醇溶液(4.0 mL)中且在密封管中在68℃下加熱6小時。反應混合物接著冷卻且濃縮，得到標題化合物。
實例73B 6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例73A代替實例30D中之噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺來製備，其中例外為使用1/1 CH2Cl2/乙酸乙酯、接著100%乙酸乙酯用作溶離劑來製備。
實例73C 6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
實例73B(85 mg)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中。在室溫下攪拌隔夜後，反應混合物濃縮，接著溶解於CH2Cl2(10 mL)中且用水(5×15 mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥。過濾及濃縮後，殘餘物用CH3CN(10 mL)濕磨，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 11.49(br s,1H),8.93(s,1H),8.64(dd,1H),8.55(s,1H),7.92(d,1H),7.51(m,2H),7.37(d,1H),7.33(t,1H),7.27(s,1H),6.90(d,1H),4.92(s,2H),3.88(t,2H),3.70(s,2H),3.02(t,2H),2.10(s,3H),1.92(br s,3H),1.64(br d,3H),1.54(br m,9H)。
實例74 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸 實例74A 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2'-氟-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用2-氟-4-碘-3-甲基吡啶代替實例20B中之實例20A來製備。
實例74B 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-烷-3-基硫基)-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸第三丁酯
向實例74A(130 mg)於N,N-二甲基乙醯胺(4 mL)中之溶液中添加1-金剛烷硫醇(111 mg)及Cs2CO3(215 mg)。混合物在微波條件(Biotage)下在120℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾且蒸發溶劑後，粗物質負載於管柱上且用二氯甲烷中20%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物。
實例74C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例74B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.43(m,5 H),7.03(d,1H),6.83(d,1H),5.00(s,2H),3.93(t,2H),3.03(t,2H),2.26(m,5 H),2.01(m,3H),1.95(s,3H),1.71(m,6 H)。
實例75 2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺
標題化合物藉由用實例24B代替實例17中之實例3F來製備，其中例外為使用70/30/1己烷/乙酸乙酯/乙酸之矽膠層析用於純化。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 11.82(br s,1H),8.52(dd,1H),8.15(dd,1H),7.63(d,1H),7.52(m,2H),7.38(t,1H),7.33(t,1H),7.27(s,1H),7.02(d,1H),4.97(s,2H),3.93(t,2H),3.70(s,2H),3.12(s,3H),3.03(t,2H),2.11(s,3H),1.92(br s,3H),1.64(br d,3H),1.54(br m,9H)。
實例76 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸 實例76A 4-碘-3-甲基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡啶-2-胺
標題化合物藉由用金剛烷-1-胺代替實例61A中之環辛胺來製備。
實例76B 2'-(金剛烷-1-基胺基)-6-[8-(苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3'-甲基-[3,4']聯吡啶基-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例76A代替實例20B中之實例20A來製備。
實例76C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸
在50℃下含實例76B(100 mg)之四氫呋喃(8 mL)及甲醇(5 mL)用2 N NaOH水溶液(5 mL)處理5天，冷卻且酸化至pH 1。混合物濃縮且殘餘物藉由逆相層析，使用Gilson系統，用0.1 TFA/水中30%-70%乙腈溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.87(s,2H),8.03(d,1H),7.83(d,1H),7.79(d,1H),7.64(d,1H),7.44-7.52(m,3H),7.33-7.40(m,2H),7.07(d,1H),6.63(s,1H),5.03(s,2H),3.95(s,2H),3.03(t,2H),1.93(s,3H),1.71-1.81(m,3H),1.63-1.70(m,3H)。
實例77 6-[8-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例77A 6-[8-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺代替實例30D中之噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺來製備，其中例外為CHCl3中45-60%乙酸乙酯用作溶離劑。
實例77B 6-[8-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例77A代替實例1G中之實例1F來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 11.41(br s,1H),8.50(dd,1H),8.49(s,1H),8.02(d,1H),7.49(m,2H),7.37(d,1H),7.33(t,1H),7.27(s,1H),7.25(dd,1H),6.92(d,1H),4.92(s,2H),3.88(t,2H),3.71(s,2H),3.00(t,2H),2.10(s,3H),1.93(br s,3H),1.64(br d,3H),1.54(br m,9H)。
實例78 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸 實例78A 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺代替實例30D中之噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺來製備。
實例78B 3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫 異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例78A代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 13.77-13.39(s,1H),12.75(s,1H),9.46(s,1H),8.70(d,1H),8.03(d,1H),7.71-7.64(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.40(t,1H),7.26(s,1H),6.97(d,1H),4.98(s,2H),3.89(m,2H),3.70(s,2H),3.02(t,2H),2.10(s,3H),1.92(s,3H),1.60(m,12H)。
實例79 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸 實例79A 螺[2.5]辛-5-酮
3-乙氧基環己-2-烯酮(25 g)溶解於乙醚(500 mL)中且添加四異丙氧基鈦(55 mL)，接著經30分鐘添加溴化乙基鎂(3.0 M乙醚溶液，180 mL)。反應物在室溫下再攪拌2小時且藉由小心添加水(250 mL)淬滅。混合物經由矽藻土過濾且用乙醚清洗。濾液轉移至分液漏斗中，吸去水層且對甲苯磺酸單水合物(2 g)添加至有機層中，在室溫下攪拌2天。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥。混合物過濾且濃縮並使用93/7己烷/乙酸乙酯，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例79B 5-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)螺[2.5]辛-5-醇
四氫呋喃(50 mL)冷卻至-76℃，添加正丁基鋰(2.5 M四氫呋喃溶液，7.0 mL)且溶液冷卻回-76℃。逐滴添加1,5-二甲基-1H-吡唑(1.5 g)且反應物攪拌75分鐘。逐滴添加實例79A(2.15 g)且混合物再攪拌15-20分鐘。反應混合物升溫至室溫且分配於飽和NH4Cl與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。使用4/1己烷/乙酸乙酯，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例79C 1-((5-甲氧基螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
實例79B(1 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，接著添加碘甲烷(0.85 mL)及95%氫化鈉(340 mg)。反應物在室溫下攪拌2.5小時，接著用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例79D 4-溴-1-((5-甲氧基螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
實例79C(1.1 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中且添加N-溴代丁二醯亞胺(840 mg)。反應混合物在室溫下攪拌2.5小時且用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機層用20% Na2SO3水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例79E 1-((5-甲氧基螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例79D代替實例3D中之實例3C來製備。
實例79F 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例79E代替實例14D中之實例3D及實例1E代替實例14C來製備。
實例79G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
實例79F(40 mg)溶解於四氫呋喃(0.2 mL)及甲醇(0.3 mL)中。向混合物中添加1 N LiOH(0.35 mL)且反應混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，混合物用水(5 mL)稀釋，添加2 N HCl水溶液(0.18 mL)且溶液用乙酸乙酯萃取並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC，使用Gilson系統，用0.1%水中20-80%乙腈溶離來純化。所需溶離份合併且冷凍乾燥，得到標題化合物。1H NMR(500 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(v br s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.48(m,2H),7.43(d,1H),7.36(m,2H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.96(s,2H),4.19(d,1H),4.09(d， 1H),3.89(t,2H),3.09(s,3H),3.01(t,2H),2.12(s,3H),1.58(br m,3H),1.43(br m,3H),1.20(br m,2H),0.31(br m,2H),0.23(br m,2H)。
實例80 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例80A 1-[(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例26A代替實例7B中之實例7A及2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇代替甲醇來製備。
實例80B 1-1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例80A代替實例3B中之實例3A來製備。
實例80C 1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例80B代替實例3C中之實例3B來製備，其中改變為標題化合物藉由RP-HPLC，在Gilson系統上，用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中20%至100%乙腈之梯 度溶離來純化。
實例80D 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例80C代替實例4C中之實例4A來製備。
實例80E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例80D代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.84(bs,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.41(m,5H),7.27(s,1H),6.94(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.78(s,1H),3.49(m,6H),3.43(m,6H),3.22(s,3H),3.02(t,2H),2.11(m,5H),1.53(m,12H)。
實例81 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例81A 3-(1H-吡唑-1-基甲基)三環[3.3.1.13,7]癸烷-1-硫醇
實例26A(2.0 g)及硫脲(2.0 g)於乙酸(20 mL)與48% HBr水溶液(10 mL)之溶劑混合物中之溶液加熱至100℃，保持24小時。反應物濃縮至乾且殘餘物溶解於含20% v/v乙醇之水(100 mL)中。添加固體氫氧化鈉(10 g)且混合物攪拌隔夜。溶液用濃HCl溶液酸化至pH 1且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。分離各層且水層用另外的乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併之有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用己烷中10-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題產物。
實例81B 1-{[3-(甲基硫基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
向實例81A(300 mg)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(4 mL，0.5 M甲醇溶液)。添加碘甲烷(0.5 mL)且反應物加熱至回流，保持3小時。反應物冷卻至室溫且濃縮至乾。殘餘物藉由逆相HPLC，用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中30%至100%乙腈之梯度溶離來純化，得到標題產物。
實例81C 5-甲基-1-{[3-(甲基硫基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例81B代替實例3B中之實例3A來製備。
實例81D 4-溴-5-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基] 甲基}-1H-吡唑
向實例81C(98 mg)於水(2 mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(150 mg)且反應混合物加熱至回流，保持3小時。添加另外的N-溴代丁二醯亞胺(50 mg)且反應物加熱至回流，保持24小時。反應混合物冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋。分離各層且水層用另外的二氯甲烷(兩次)萃取。合併之有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析，用己烷中0-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
實例81E 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例81D代替實例4C中之實例4A來製備。
實例81F 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例81E代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.04(d,5,1H),7.79(d,1H),7.61(d,1H),7.48(m,3H),7.36(d,2H),7.30(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.80(s,2H),3.02(d,2H),2.19(m,11H),1.57 (m,6H)。
實例82 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基胺基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例82A 2-{[3,5-二甲基-7-(1H-吡唑-1-基甲基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]氧基}乙醇
在氮氣下向實例38C(4.5 g)於乙-1,2-二醇(12 mL)中之溶液中添加三乙胺(3 mL)。混合物在微波條件(Biotage)下加熱至150℃，保持45分鐘。混合物傾倒至水(100 mL)上且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用己烷中20%乙酸乙酯(1 L)、接著二氯甲烷中5%甲醇(1 L)溶離來純化，得到標題產物。
實例82B 2-({3,5-二甲基-7-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙醇
在氮氣下向冷卻(-78℃)之實例82A(3.69 g)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加n-BuLi(20 mL，2.5 M己烷溶液)。混合物在-78℃下攪拌1.5小時。碘甲烷(10 mL)藉由注射器添加且混合物再攪拌3小時。反應混合物接著藉由添加氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。合併之有 機層用水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，用二氯甲烷中5%甲醇溶離來純化，得到標題化合物。
實例82C 1-({3,5-二甲基-7-[2-(羥基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例82B代替實例16E中之實例16D來製備。
實例82D 甲烷磺酸2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙酯
向實例82C(2.1 g)於二氯甲烷(30 mL)中之冷(0℃)溶液中添加三乙胺(1.42 g)，接著添加甲烷磺醯氯(0.542 g)。混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著用乙酸乙酯(300 mL)稀釋。分離各層且有機層用水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中。
實例82E 1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基胺基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
實例82D(2.5 g)於2 M甲胺之甲醇溶液(15 mL)中之溶液在微波條件(Biotage)下加熱至100℃，保持20分鐘。反應混合物濃縮且殘餘物用乙酸乙酯(400 mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO3水溶液(60 mL)、水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗 滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一反應中。
實例82F [2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯
向實例82E(2.2 g)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加Boc2O(1.26 g)及催化量之4-二甲基胺基吡啶。混合物在室溫下攪拌1.5小時且用乙酸乙酯(300 mL)稀釋。溶液用飽和NaHCO3水溶液、水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用二氯甲烷中20%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物。
實例82G {2-[(3,5-二甲基-7-{[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例82F代替實例59C中之實例59B來製備。
實例82H 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]乙氧基}-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸第三丁酯
二噁烷與水3：1比率之溶液(40 mL)用氮氣脫氣45分鐘。此溶液添加至實例1E(1.5 g)、實例82G(1.48 g)、磷酸鉀 (2.82 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(0.121 g)及1,3,5,7-四甲基-6-十四烷-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.194 g)中。混合物脫氣且在氮氣下加熱至90℃，隔夜。反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用二氯甲烷中20%至40%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
實例82I 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基胺基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例82H代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.21(s,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.43(m,4H),6.96(d,1H),4.96(s,2H),3.89(m,6H),3.54(m,2H),3.01(t,4 H),2.55(t,3H),2.10(s,3H),1.42(s,2H),1.31(m,4 H),1.08(m,6 H),0.87(s,6H)。
實例83 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例83A 2-[2-(2-{[3-(1H-吡唑-1-基甲基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙醇
標題化合物藉由用實例26A代替實例7B中之實例7A及2,2'-(乙-1,2-二基雙(氧基))二乙醇代替甲醇來製備，其中改變為標題化合物藉由RP-HPLC，在Gilson系統上，用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中20%至100%乙腈之梯度溶離來純化。
實例83B 2-{2-[2-({3-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇
向冷卻(-78℃)之實例83A(1.0 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加n-BuLi(5 mL，2.5 M己烷溶液)。反應混合物攪拌90分鐘且添加碘甲烷(1 mL)。反應混合物在-78℃下攪拌90分鐘且藉由添加1滴三氟乙酸淬滅。反應混合物升溫至室溫且濃縮至乾。殘餘物未經進一步純化即用於隨後步驟中。
實例83C 2-{2-[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇
向實例83B(0.54 g)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之周圍溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(0.35 g)。反應混合物攪拌2小時且粗反應溶液藉由RP-HPLC，在Gilson系統上，用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中20%至100%乙腈之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
實例83D 2-{2-[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}-N-甲基乙胺
向實例83C(0.445 g)及三乙胺(0.5 mL)於四氫呋喃(10 mL)中之冷(0℃)溶液中添加甲烷磺醯氯(0.07 mL)。混合物攪拌3小時且轉移至20 mL微波反應容器中。添加甲胺(4 mL，2 M甲醇溶液)且混合物在微波(Biotage)條件下加熱至100℃，保持20分鐘。反應混合物濃縮至乾且殘餘物藉由逆相層析(Analogix system，C18 SF40-300 g管柱)，用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中40-100%乙腈之梯度溶離來純化，得到標題產物。
實例83E (2-{2-[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)甲基胺基甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例83D代替實例82F中之實例82E來製備。
實例83F 甲基[2-(2-{2-[(3-{[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例83E代替實例59C中之實例59B來製備。
實例83G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({3-[(2,2,5-三甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-基)氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例83F代替實例4C中之實例4A來製備。
實例83H 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[(3-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例83G代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.86(bs,1H),8.37(s,1H),8.04(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.47(m,2H),7.36(m,2H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.96(s,1H),3.88(dd,2H),3.56(m,4H),3.46(m,3H),3.06(m,4H),2.55(m,3H),2.09(m,5H),1.48(m,12H)。
實例84 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苯甲氧基)羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸 實例84A 8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,2'-環氧乙烷]-8-甲酸苯甲酯
向裝備有磁性攪拌棒、溫度計及冷凝器之500 mL三頸圓 底燒瓶中饋入四氫呋喃(163 mL)、第三丁醇鉀(6.6 g，95%純)及三甲基氧化鋶碘(13.0 g)。混合物加熱至回流且攪拌3小時。3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苯甲酯(10.0 g)於四氫呋喃(37 mL)中之溶液一次性添加。反應混合物再回流2小時。混合物冷卻至室溫且用甲苯(100 mL)及水稀釋。水層分離且用甲苯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用水(3×40 mL)洗滌且在真空下濃縮，得到標題化合物。
實例84B 3-甲醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苯甲酯
向實例84A(3.5 g)於四氫呋喃(40 mL)中之冷(0℃)溶液中添加三氟化硼乙醚複合物(0.82 mL)。混合物在3-5℃下攪拌3小時。相繼添加飽和NaHCO3水溶液及乙酸乙酯(200 mL)。有機層分離，用水(兩次)洗滌且濃縮至乾。添加甲苯且混合物在真空下濃縮，得到標題化合物。
實例84C 3-(羥基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苯甲酯
向實例84B(3.4 g)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加NaBH4(0.5 g)。混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物添加至乙酸乙酯(300 mL)及水(50 mL)中。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。蒸發溶劑，得到粗標題化合物。
實例84D 3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1- 基)甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸苯甲酯
標題化合物藉由用實例84C代替實例2A中之1-金剛烷甲醇及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。
實例84E 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苯甲氧基)羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例84D代替實例1F中之實例1A，接著用該產物代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(s,1H),8.04(d,1H),7.49(m,16 H),6.94(d,1H),5.06(m,2H),4.94(s,2H),3.89(m,3H),3.00(m,2H),1.84(m,3H),1.59(m,2H),1.29(m,6H)。
實例85 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-6'-側氧基-1'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氫-3,3'-聯吡啶-2-甲酸 實例85A 1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮
向NaH(185 mg，4.63 mmol，於礦物油中60%分散液)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之周圍懸浮液中添加5-溴吡啶-2(1H)-酮(700 mg，4.02 mmol)。反應混合物攪拌15分 鐘且添加1-(溴甲基)金剛烷(968 mg，4.22 mmol)。混合物加熱至120℃，隔夜，冷卻至室溫且藉由添加水及乙醚淬滅。分離各層且水溶液用另外的乙醚(兩次)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。用己烷中5至30%乙酸乙酯之梯度溶離，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例85B 1'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[3,3'-聯吡啶]-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例85A代替實例4C中之實例4A來製備。
實例85C 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-6'-側氧基-1'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氫-3,3'-聯吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例85B代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.66-7.54(m,3H),7.50-7.31(m,5H),7.01(d,1H),6.39(d,1H),4.98(s,2H),3.90(t,2H),3.66(s,2H),3.01(t,2H),1.92(bs,3H),1.68-1.46(m,12H)。
實例86 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 實例86A 1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(羥基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例38C代替實例7B中之實例7A及2,2'-(乙-1,2-二基雙(氧基))二乙醇代替甲醇來製備，其中改變為標題化合物藉由RP-HPLC，在Gilson系統上，用含有0.1% v/v三氟乙酸之水中20%至100%乙腈之梯度溶離來純化。
實例86B 1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(羥基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑
標題化合物藉由用實例86A代替實例83B中之實例83A來製備。
實例86C
1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(羥基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-4-碘-5-甲基-1H-吡唑標題化合物藉由用實例86B代替實例83C中之實例83B來製備。
實例86D 1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-4-碘-5-甲基-1H-吡唑 標題化合物藉由用實例86C代替實例83D中之實例83C來製備。 實例86E (2-{2-[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)甲基胺基甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例86D代替實例82F中之實例82E來製備。
實例86F [2-(2-{2-[(3,5-二甲基-7-{[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例86E代替實例59C中之實例59B來製備。
實例86G 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[(2,2,5-三甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十三烷-13-基)氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由用實例86F代替實例4C中之實例4A來製備。
實例86H 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧 基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
標題化合物藉由用實例86G代替實例2C中之實例2B來製備。1H NMR(300 MHz，二甲亞碸-d6)δ ppm 12.85(bs,1H),8.33(bs,2H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.48(m,3H),7.36 m,2H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),4.95(s,2H),3.86(m,4H),3.63(m,2H),3.55(s,4H),3.05(d,4H),2.56(t,2H),2.10(s,3H),1.27(m,6H),1.06(m,6H),0.85(s,6H)。

Claims (13)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其治療上可接受之鹽， 其中X為苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]噠嗪基；Y1為吡咯基、吡唑基、三唑基或吡啶基；其中Y1視情況經1或2個獨立地選自由R5、CN、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代；L1係選自由(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2為C8-14環烷基或C8-14雜環烷基；其中Y2視情況經1、2或3個獨立地選自由R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br及I組成之群之取代基取代； Z1係選自由、及組成之群；R1係不存在； R2在每次出現時獨立地為氘或C1-6烷基；R3係不存在；R5在每次出現時獨立地為C1-6烷基；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；R6及R7在每次出現時各獨立地為氫；R8在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、雜環基及環烷基組成之群；其中該R8 C1-6烷基視情況經1個獨立地選自由R16、OR16、SO2R16及NHR16組成之群之取代基取代；Rk在每次出現時獨立地選自由C1-6烷基、C3-7雜環烷基、C3-7環烷基及C1-6鹵烷基組成之群；R16在每次出現時獨立地選自由C1-4烷基、苯基及雜環烷基組成之群；其中該R16 C1-4烷基視情況經1個獨立地選自由OCH3、OCH2CH2OCH3及OCH2CH2NHCH3組成之群之取代基取代；q為1或2；s為0或1；r為0或1；其中s與r之和為0或1；m為0；n為0、1或2；且p為0。
  2. 如請求項1之化合物或其治療上可接受之鹽，其中Y1為吡咯基、吡唑基或三唑基。
  3. 如請求項1之化合物或其治療上可接受之鹽，其中Y1為吡啶基。
  4. 如請求項2之化合物或其治療上可接受之鹽，其中L1為(CR6R7)q；且Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。
  5. 如請求項3之化合物或其治療上可接受之鹽，其中L1為(CR6R7)q；且Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；其中R6及R7在每次出現時為氫；且q為1或2。
  6. 如請求項2之化合物或其治療上可接受之鹽，其中L1係選自由(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
  7. 如請求項3之化合物或其治療上可接受之鹽，其中L1係選自由(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、 (CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r及(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r組成之群；Y2係選自由C8-14環烷基及C8-14雜環烷基組成之群；s為0；r為0或1；R6A獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；且R6及R7在每次出現時為氫。
  8. 如請求項1之化合物或其治療上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-(1-{[3-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-4,4-二甲基-3,4-二 氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(嗎啉-4-基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺醯基]胺甲醯基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(環丙基磺醯基)胺甲醯 基]-5-(1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)(1,1-2H2)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)環辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸； 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2'-[環辛基(甲基)胺基]-3'-甲基-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環辛 基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基1-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；2-{6-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]-5-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N- ([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-甲醯胺；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基)-3,4'-聯吡啶-2-甲酸；6-[8-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基胺基)乙氧基]三環[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶- 2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苯甲氧基)羰基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；及6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸。
  9. 一種化合物或其治療上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺磺醯基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基胺甲醯基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]胺基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基磺醯基)苯基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺甲醯基}苯基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)胺基]苯基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三環[3.3.1.13,7]癸-2-基]胺磺醯基}苯基)吡啶-2-甲酸；及6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-6'-側氧基-1'-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氫-3,3'-聯吡啶-2-甲酸。
  10. 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸或其治療上可接受之鹽。
  11. 一種用於治療以下疾病之醫藥組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該組合物包含賦形劑及治療有效量之如請求項1至10中任一項之化 合物或其治療上可接受之鹽。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其治療上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療患者之以下疾病之藥物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其治療上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療患者之以下疾病之藥物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，其中該藥物另包含一種額外治療劑或一種以上額外治療劑，或該藥物與一種額外治療劑或一種以上額外治療劑合併使用。
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