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CN103987711B - 作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物 - Google Patents

作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了抑制抗凋亡Bcl‑xL蛋白的活性的式(I)的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病期间表达Bcl‑xL蛋白的疾病，例如癌症的方法；X是杂芳基；Y1是亚苯基或亚杂芳基；L1是连接基；Y2是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；Z1是C(O)OR9、C(O)N10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11，等。

Description

作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂 的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉衍生物
本申请要求2011年10月14日提交的美国临时申请系列号 61/547162的优先权，其全文并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及抑制Bcl-xL抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病期间表达抗凋亡Bcl-xL蛋白的疾病的方法。
发明背景
细胞凋亡被认为是所有活物种的组织内稳态中的基本生物过程。特别在哺乳动物中，其已表明调节早期胚胎发育。在生命后期，细胞死亡是用以除去潜在危险细胞（例如带有癌性缺陷的细胞）的默认机制。已经揭示了几种凋亡途径，最重要的一种涉及Bcl-2蛋白家族，它们是凋亡的线粒体（也称作“内在”）途径的关键调节者。参见Danial, N.N.和Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219。结构同源性结构域BH1、BH2、BH3和BH4是这一蛋白家族的特征。Bcl-2蛋白家族可根据各蛋白含有多少同源结构域和根据其生物活性（即其具有促凋亡还是抗凋亡功能）进一步分类成三个亚族。
第一亚族含有具有所有4种同源结构域，即BH1、BH2、BH3和BH4的蛋白质。它们的一般作用是抗凋亡，即阻止细胞开始细胞死亡过程。如Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/A1之类的蛋白质是这种第一亚族的成员。属于第二亚族的蛋白质含有三种同源结构域BH1、BH2和BH3并具有促凋亡作用。这种第二亚族的两种主要的代表性蛋白质是Bax和Bak。最后，第三亚族由仅含BH3结构域的蛋白质构成，这一亚族的成员通常被称作“唯BH3蛋白”。它们对细胞的生物作用是促凋亡。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma是这种第三蛋白亚族的实例。Bcl-2家族蛋白调节细胞死亡的确切机制仍不完全已知，理解这一机制是科学界的热点研究领域。在通过Bcl-2家族蛋白调节细胞死亡的一个假说中，唯BH3蛋白根据它们的调节功能被进一步分类为“活化剂”（例如Bim和Bid）或“敏化剂”（例如Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma）蛋白。
组织内稳态的关键是细胞中这三种蛋白亚族间的相互作用达到微妙的平衡。最近的研究试图阐明Bcl-2家族蛋白的促凋亡和抗凋亡亚族相互作用以使细胞发生程序性细胞死亡的机制。在细胞中收到细胞内或细胞外信号后，唯BH3蛋白发生翻译后或转录后活化。唯BH3蛋白是凋亡级联的主要诱导物，该级联包括促凋亡蛋白Bax和Bak在细胞中的线粒体膜上的活化作为一个步骤。在已固定在线粒体膜上或迁移到这种膜上的Bax和/或Bak活化时，Bax和/或Bak寡聚化以致线粒体外膜透化（MOMP）、细胞色素C释放和效应物半胱天冬酶的下游激活，最终导致细胞凋亡。一些研究人员推测，某些唯BH3蛋白（例如Puma, Bim,Bid）是“活化剂”，因为这些蛋白直接结合（engage）促凋亡蛋白Bax和Bak以引发MOMP，而另一些唯BH3蛋白（例如Bad, Bik和Noxa）是“敏化剂”并通过结合抗凋亡蛋白（例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1）、置换和“释放”“活化剂”唯BH3蛋白而间接诱导Bax和Bak寡聚化，所述“活化剂”唯BH3蛋白随后结合到促凋亡蛋白（例如Bax、Bak）上并激活促凋亡蛋白（例如Bax、Bak）以诱导细胞死亡。另一些研究人员提出，抗凋亡蛋白直接结合并隔离Bax和Bak，且所有唯BH3蛋白通过结合到抗凋亡蛋白（例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1）上以导致释放Bax和Bak而调节这一相互作用。参见Adams, J.M.和Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337；Willis, S.N.等人Science (2007) 315, 856-859。尽管抗凋亡和促凋亡Bcl-2家族蛋白调节凋亡的确切相互作用仍在讨论中，但有大量科学证据显示，抑制唯BH3蛋白与抗凋亡Bcl-2家族蛋白的结合的化合物促进细胞凋亡。
在许多重大疾病（如神经退行性病症（凋亡上调），例如阿尔茨海默氏症；和增生性疾病（凋亡下调），例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成病症）的病理学中涉及失调的凋亡途径。
一方面，在癌性恶性肿瘤的发作中涉及凋亡下调（更特别是Bcl-2蛋白家族），这一关系揭示了靶向这种仍然难以捉摸的疾病的新途径。研究显示，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达。参见Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery,(2002) 1, 101；Kirkin, V.等人Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249；和Amundson, S.A.等人Cancer Research (2000) 60, 6101-6110。这种失调的后果是改变了的细胞存活下来，而它们在正常条件下原本已经历凋亡。与不受调节的增生相关联的这些缺陷的重复被认为是癌性演化的起点。另外，研究显示，唯BH3蛋白在患病动物中表达时可充当肿瘤抑制剂。
这些发现以及许多其它发现已经使得在靶向癌症的药物研发中出现新的对策。如果可模拟唯BH3蛋白的作用的小分子能够进入细胞并克服抗凋亡蛋白过表达，则有可能重置凋亡过程。这一对策的优点在于其可以减轻通常作为凋亡失调（异常存活）的后果出现的抗药性问题。
研究人员还已证实，血小板也含有必要的凋亡机制（例如Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、细胞色素c、半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3和APAF-1）以通过内在凋亡途径执行程序性细胞死亡。尽管血小板的循环生产是正常生理过程，但血小板的过量或不合意的激活造成或加剧许多疾病。上述情况表明，能够抑制血小板中的抗凋亡蛋白和降低哺乳动物的血小板数量的治疗剂可能可用于治疗促血栓形成病症和以血小板的过量或不合意激活为特征的疾病。
我们已经开发了一类小分子唯BH3蛋白模拟物，即ABT-737和ABT-263——它们与一个亚群的抗凋亡Bcl-2蛋白（包括Bcl-2、Bcl-w和Bcl-xL）强结合，但与Mcl-1和A1仅弱结合，并表现出基于机制（mechanism-based）的细胞毒性。在动物研究中测试这些化合物，并作为单一试剂在某些异种移植模型中表现出细胞毒性活性，以及在联合使用时增强许多化疗剂对另一些异种移植模型的效果。参见Tse, C.等人Cancer Res (2008) 68, 3421-3428；和van Delft, M.F.等人Cancer Cell (2006) 10, 389-399。这些体内研究表明抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂用于治疗涉及失调的凋亡途径的疾病的潜在效用。
抗凋亡Bcl-2家族蛋白成员的天然表达水平在不同细胞类型中不同。例如，在幼血小板中，Bcl-xL蛋白高度表达并在调节血小板的细胞死亡（寿命）中起到重要作用。同样地，在某些癌细胞类型中，癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过表达造成的凋亡途径的失调。考虑到Bcl-2蛋白家族对调节癌性和正常（即非癌性）细胞中的凋亡的重要作用和Bcl-2家族蛋白表达在细胞类型间的公认的变化性，提供选择性靶向并优选结合一类或一个亚群的抗凋亡Bcl-2蛋白，例如结合在某些癌症类型中过表达的抗凋亡Bcl-2家族成员的小分子抑制剂是有利的。这种选择性化合物在临床环境中还可提供某些优点——通过提供例如选择给药方案的灵活性、降低正常细胞中的目标毒性效应等（例如在Bcl-2缺陷小鼠中观察到淋巴细胞减少）。参见Nakayama, K.等人 PNAS (1994)91, 3700-3704。
考虑到上述内容，在本领域中需要可选择性抑制一类或一个亚群的抗凋亡Bcl-2蛋白，例如Bcl-xL抗凋亡蛋白的活性的小分子治疗剂。本发明至少满足了这一需要。
发明概述
本发明的一个实施方案因此涉及可用作抗凋亡Bcl-xL蛋白的抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(I)
其中
X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R4取代；
Y1是亚苯基或C5-6亚杂芳基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y1任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或
Z1选自
R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接到相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R8芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；且
R10和R11在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11，或R10和R9，与各自所连接的原子一起结合形成杂环基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13，或R12和R14，在每次出现时，与各自所连接的原子一起，任选结合形成杂环基；
R15在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个、两个或三个独立地选自O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2或3；
s是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
其中s和r之和是0、1或2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；且
p是0、1或2。
在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基或三唑基。
在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡啶基或苯基。
在式(I)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基或三唑基，且X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡啶基或苯基，且X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。
在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基或三唑基；且Z1选自。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡啶基或苯基；且Z1选自。
在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡啶基或苯基；L1是(CR6R7)q；和Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中R6和R7在每次出现时是氢；且q是1或2。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基或三唑基；L1是(CR6R7)q；且Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中R6和R7在每次出现时是氢；且q是1或2。
在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基或三唑基；L1选自(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且R6和R7在每次出现时是氢。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡啶基或苯基；L1选自(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且R6和R7在每次出现时是氢。
再一实施方案涉及具有式(I)的化合物，其选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙-2-基氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(吗啉-4-基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基甲酰基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)(1,1-2H2)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨磺酰基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基甲酰基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-[环辛基(甲基)氨基]-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨基甲酰基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨磺酰基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺酰基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苄氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-6'-氧代-1'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氢-3,3'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
另一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(I)的化合物。
另一实施方案涉及治疗患者的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)的化合物。
另一实施方案涉及治疗患者的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或多于一种其它治疗剂。
发明详述
缩写和定义
除非本文中另行规定，联系本发明使用的科技术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。这些术语的含义和范围应当清晰，但如果有任何潜在歧义，本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中，除非另行指明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用不是限制性的。关于本专利申请（包括权利要求）中的词语“包含”的使用，申请人指出，除非文中另行要求，这些词语基于它们应可兼性而非排他性解释的清楚理解使用，申请人希望在解释此专利申请，包括下列权利要求时如此解释各个这样的词语。关于在本文中在任何取代基中或在本发明的化合物或任何其它式中出现一次以上的变量，其在每一处的定义独立于其在其它每一处的定义。取代基的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才可容许。稳定的化合物是可以以有用的纯度从反应混合物中分离的化合物。
要理解的是，本文中的所有组合保持适当的化合价，具有多于一个原子的一价部分通过它们的左端连接，二价部分从左向右绘制。
如说明书和所附权利要求中所用，除非作出相反的规定，下列术语具有所示含义：
术语“烷基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指通常含有1至大约10个碳原子；或在另一实施方案中1至大约8个碳原子；在另一实施方案中1至大约6个碳原子；和在另一实施方案中1至大约4个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。
术语“烯基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指含有一个或多个双键和通常2至大约10个碳原子；或在另一实施方案中2至大约8个碳原子；在另一实施方案中2至大约6个碳原子；和在另一实施方案中2至大约4个碳原子的直链或支链烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙烯基（ethenyl）（乙烯基（vinyl））、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基等。
术语“炔基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指含有一个或多个三键和通常2至大约10个碳原子；或在另一实施方案中2至大约8个碳原子；在另一实施方案中2至大约6个碳原子；和在另一实施方案中2至大约4个碳原子的直链或支链烃基取代基。这样的取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。
术语“碳环基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指含有3至14个碳环原子（“环原子”是键合在一起形成环状取代基的一个或多个环的原子）的饱和环状（即“环烷基”）、部分饱和环状（即“环烯基”）或完全不饱和的（即“芳基”）烃基取代基。碳环基可以是单环（单环的）或多环的环结构。
碳环基可以是通常含有3至8个环原子，更通常3至6个环原子，再更通常5至6个环原子的单环结构。这样的单环碳环基的实例包括环丙基（环丙烷基）、环丁基（环丁烷基）、环戊基（环戊烷基）、环戊烯基、环戊二烯基、环己基（环己烷基）、环己烯基、环己二烯基、环辛烷基（cyclooxtanyl）和苯基。碳环基也可以是多环的（即可含有多于一个环）。多环碳环基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中，一个原子是两个不同环共有的。螺环碳环基的实例包括螺戊烷基、螺[3.5]壬烷基和螺[2.5]辛烷基。在桥连碳环基中，环共享至少两个共有非相邻原子。桥连碳环基的实例包括双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和金刚烷基（三环[3.3.1.13,7]癸烷基）。在稠环碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，以致两个环共享一个共用键。二-或三-稠环碳环基的实例包括萘基、四氢化萘基（tetralinyl）、茚基、茚满基（二氢化茚基）、蒽基、菲基和十氢化萘基。
术语“环烷基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指含有3至14个碳环原子的饱和环烃基取代基。环烷基可以是通常含有3至8个碳环原子，更通常3至6个环原子的单碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基和环辛烷基。环烷基也可以是多环的或含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。桥连环烷基的实例包括金刚烷基（三环[3.3.1.13,7]癸烷基）和双环[3.1.1]庚烷基。
术语“Cx-Cy环烷基”是指含有x至y个碳原子的环烷基环系。例如，“C3-C7环烷基”是指含有3至7个碳原子的环烷基环系。
术语“环烯基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指含有3至14个碳环原子的部分饱和的环烃基取代基。环烯基可以是通常含有3至8个碳环原子，更通常4至6个环原子的单碳环。单环环烯基的实例包括环戊烯基和环己烯基。环烯基也可以是多环的或含有多于一个环。多环环烯基的实例包括桥连、稠合和螺环碳环基。桥连环烯基的实例包括双环[2.2.1]庚-2-烯基。
术语“Cx-Cy环烯基”是指含有x至y个碳原子的环烯基环系。例如，“C4-C7环烯基”是指含有4至7个碳原子的环烯基环系。
术语“芳基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环或多环的（即可含有多于一个环）。在多环芳环的情况下，只要求该多环体系的一个环不饱和，而其余环可以饱和、部分饱和或不饱和。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢化萘基。
术语“亚芳基”是指二价芳烃。
术语“亚苯基”是指二价苯。
在一些情况下，取代基（例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基）中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”指示，其中x为碳原子的最小数量，y为最大数量。因此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基。进一步举例说明，“C3-C8-环烷基”是指含有3至8个碳环原子的饱和烃基环。
术语“Cx-y支链烷基”是指含有x至y个碳的饱和烃基取代基，其中经由二烷基三价-或三烷基四价-碳基连接。这样的取代基的实例包括异戊烷基（戊烷-3-基）、新戊烷基（2,2-二甲基丙烷-2-基）、庚烷-4-基和2,6-二甲基庚烷-4-基。
术语“C3-11支链烷基”是指含有3至11个碳的饱和烃基取代基，其中经由二烷基三价-或三烷基四价碳基连接。
术语“氢”（单独或与另一个或多个术语组合）是指氢基并可以被描述为-H。
术语“羟基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-OH。
术语“羧基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-OH。
术语“氨基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代”（单独或与另一个或多个术语组合）是指氟基（其可被描述为-F）、氯基（其可被描述为-Cl）、溴基（其可被描述为-Br）或碘基（其可被描述为-I）。
如果取代基被描述为“取代的”，非氢基团代替该取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。例如，单氟烷基是被氟基取代的烷基，二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上存在多于一个取代，各非氢基团可以相同或不同（除非另行指明）。
如果取代基被描述为“任选取代的”，该取代基可以(1) 未被取代，或(2) 被取代。如果取代基被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代，该取代基可以(1) 未被取代；或(2) 被最多该特定数量的非氢基团或被最多该取代基上的可取代位置的最大数量取代，看哪个更小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如，四唑基（其只有一个可取代位置）任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。
此专利申请可互换使用术语“取代基”和“基团”。
前缀“卤代”是指该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被多于一个卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同（除非另行指明）。
前缀“全卤代”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基被独立选择的卤素基团替代，即该取代基上的各氢基被卤素基团替代。如果所有卤素基团相同，前缀通常指定卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基被氟基取代。例如，术语“全氟烷基”是指其中氟基代替各氢基的烷基取代基。
术语“羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-。
术语“氨基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-NH2。
术语“氧代”（单独或与另一个或多个术语组合）是指(=O)。
术语“氧基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指醚取代基并可以被描述为-O-。
术语“羟烷基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-烷基-OH。
术语“烷基氨基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-烷基-NH2。
术语“烷氧基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指烷基醚取代基，即-O-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基（-O-CH3）、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷氧基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-碳环基。
类似地，术语“杂环基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-烷基-碳环基。
类似地，术语“杂环基烷基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-烷基-杂环基。
术语“碳环基氧基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷氧基羰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫代”或“硫杂”（单独或与另一个或多个术语组合）是指被硫基替代，即硫醚取代基是指其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以被描述为-S-。例如“烷基-硫代-烷基”是指烷基-S-烷基（烷基-硫烷基-烷基）。
术语“硫醇基（thiol）”或“巯基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指巯基取代基并可以被描述为-SH。
术语“(硫代羰基)”（单独或与另一个或多个术语组合）是指其中氧原子被硫替代的羰基。这种取代基可以被描述为-C(S)-。
术语“磺酰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-S(O)2-NH2。
术语“亚硫酰基”或“亚砜基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指-S(O)-。
术语“杂环基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指含有总共3至14个环原子的饱和的（即“杂环烷基”）、部分饱和的（即“杂环烯基”）或完全不饱和的（即“杂芳基”）环结构。至少一个环原子是杂原子（即氧、氮或硫），其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单环（单环的）或多环的环结构。
杂环基可以是通常含有3至7个环原子，更通常3至6个环原子，再更通常5至6个环原子的单环。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基（硫代呋喃基）、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基（包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基（furazanyl）或1,3,4-噁二唑基）、噁三唑基（包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基）、二噁唑基（包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基）、1,4-二氧杂环己烷基、二氧代硫代吗啉基、噁噻唑基、氧硫杂环戊烯基（oxathiolyl）、氧硫杂环戊烷基、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基（azinyl）、哌啶基、二嗪基（包括哒嗪基（1,2-二嗪基）、嘧啶基（1,3-二嗪基）或吡嗪基（1,4-二嗪基））、哌嗪基、三嗪基（包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基））、噁嗪基（包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基））、噁噻嗪基（包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基））、噁二嗪基（包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基））、吗啉基、氮杂䓬基、氧杂䓬基、硫杂䓬基、二氮杂䓬基、吡啶酮基（包括吡啶-2(1H)-酮基和吡啶-4(1H)-酮基）、呋喃-2(5H)-酮基、嘧啶酮基（包括嘧啶-2(1H)-酮基和嘧啶-4(3H)-酮基）、噁唑-2(3H)-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基和吡嗪-2(1H)-酮基。
杂环基也可以是多环的（即可含有多于一个环）。多环杂环基的实例包括桥连、稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子是两个不同环共有的。在桥连杂环基中，环共享至少两个共有非相邻原子。桥连杂环基的实例包括2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以致两个环共享一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的实例包括咪唑并吡嗪基（包括咪唑并[1,2-a]吡嗪基）、咪唑并吡啶基（包括咪唑并[1,2-a]吡啶基）、咪唑并哒嗪基（包括咪唑并[1,2-b]哒嗪基）、噻唑并吡啶基（包括噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基和噻唑并[4,5-c]吡啶基）、中氮茚基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基（包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基）和蝶啶基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合杂环基，如二氢苯并吡喃基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基（异苯并吡咯基（isobenzazolyl）、假异吲哚基）、indoleninyl（假吲哚基）、异吲唑基（苯并吡唑基）、benzazinyl（包括喹啉基（1-benzazinyl）或异喹啉基（2-benzazinyl））、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基（包括噌啉基（1,2-苯并二嗪基）或喹唑啉基（1,3-苯并二嗪基））、苯并吡喃基（包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基）、苯并噁嗪基（包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基）、苯并[d]噻唑基和苯并异噁嗪基（包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基）。
术语“杂环烷基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指饱和杂环基。
术语“Cx-Cy杂环烷基”是指含有x至y个环原子的杂环烷基环系。例如“C3-C7杂环烷基”是指含有3至7个环原子的杂环烷基环系。
术语“杂环烯基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指部分饱和的杂环基。
术语“Cx-Cy杂环烯基”是指含有x至y个环原子的杂环烯基环系。例如“C3-C7杂环烯基”是指含有3至7个环原子的杂环烯基环系。
术语“杂芳基”（单独或与另一个或多个术语组合）是指含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或2或3稠合环。杂芳基的实例包括6元环取代基，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5-元环取代基，如三唑基、吡咯基、咪唑基（imidazyl）、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，如咪唑并吡嗪基（包括咪唑并[1,2-a]吡嗪基）、咪唑并吡啶基（包括咪唑并[1,2-a]吡啶基）、咪唑并哒嗪基（包括咪唑并[1,2-b]哒嗪基）、噻唑并吡啶基（包括噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基和噻唑并[4,5-c]吡啶基）、苯并[d]噻唑基、苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰胺基（anthranilyl）；和6/6-元稠环，如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。杂芳基也可以是具有芳族（4N+2π电子）共振贡献体（contributors）的杂环，如吡啶酮基（包括吡啶-2(1H)-酮基和吡啶-4(1H)-酮基）、嘧啶酮基（包括嘧啶-2(1H)-酮基和嘧啶-4(3H)-酮基）、哒嗪-3(2H)-酮基和吡嗪-2(1H)-酮基。
术语“Cx-Cy杂芳基”是指含有x至y个环原子的杂芳基环系。例如“C5-C6杂芳基”是指含有5至6个环原子的杂芳基环系。
术语“亚杂芳基”是指二价杂芳烃。
与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。例如，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷基组分含有1至6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。为进一步举例说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”是指烷氧基烷基取代基的仅烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果取而代之地或另外地在烷基组分上发生卤素取代，该取代基将被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。最后，如果仅在烷基组分上发生卤素取代，该取代基将被描述为“烷氧基卤代烷基”。
术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。
术语“预防”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病风险。
术语“治疗有效量”是指足以防止所治疗的病症或失调症的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或失调症的一种或多种症状的化合物给药量。
术语“调制”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。本文中以其各种形式使用的“调制”意在包括与激酶相关的活性的拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动。激酶抑制剂是例如结合、部分或完全阻碍刺激、降低、预防、延迟激活、钝化、减敏或下调信号转导的化合物。激酶活化剂是例如结合、刺激、提高、开启、活化、促进、增活、敏化或上调信号转导的化合物。
本文所用的术语“组合物”意在包括包含规定量的规定成分的产品，以及由规定量的规定成分的结合直接或间接产生的任何产品。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其接受者无害。
“对象”在本文中定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物（例如人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，该对象是人。
本文所用的术语“NH保护基”是指三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对-硝基苄基羰基、邻-溴苄氧基羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔-戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基偶氮)苄氧基羰基、2-糠氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基-羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基-亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧基亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。
本文所用的术语“C(O)OH保护基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、双(对-甲氧基苯基)甲基、乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对-硝基苯甲酰基甲基、对-溴苯甲酰基甲基、对-甲磺酰基苯甲酰基甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯-乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、苯二甲酰亚胺基甲基、琥珀酰亚胺基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲基硫甲基、2-甲基硫乙基、苯基硫甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
本文所用的术语“OH或SH保护基”是指苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦)乙氧基羰基、2-糠氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄基硫羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基（苯基甲基）、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
化合物
本化合物中可存在几何异构体。本发明的化合物可含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如通过Cahn-Ingold-Prelog优先规则测得，术语“E”代表在碳-碳或碳-氮双键的相对侧上的较高阶取代基，术语“Z”代表在碳-碳或碳-氮双键的相同侧上的较高阶取代基。本发明的化合物还可作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基有时被指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物可含有R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, PureAppl. Chem. (1976) 45, 13-10所定义。具有以等量R和S构型不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子处是外消旋的。一种构型相对于另一构型过量的原子被指定为以较高量存在的构型，优选过量大约85%-90%，更优选过量大约95%-99%，再更优选过量大于大约99%。相应地，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体以及相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记的化合物
本发明的化合物可以以含有一个或多个原子质量或质量数不同于自然界中最丰富存在的原子质量或质量数的原子的同位素标记或富集形式存在。同位素可以是放射性或非放射性同位素。原子，如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。
在另一实施方案中，该同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可通过本领域普通技术人员公知的一般方法制备。可以便利地通过用易得的同位素标记试剂取代未标记试剂以进行本文中公开的实施例和方案中公开的程序来制备这样的同位素标记的化合物。在一些情况下，可以用同位素标记的试剂处理化合物以将正常原子与其同位素交换，例如，可以通过氘酸，如D2SO4/D2O的作用将氢换成氘。除上文这些外，例如在Lizondo, J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, SJ等人, J Med Chem, 39(3), 673 (1996)；Mallesham, B等人, Org Lett, 5(7), 963(2003)；PCT公开WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利Nos. 7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和美国专利申请公开Nos. 20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471中公开了相关程序和中间体，这些方法并入本文作为参考。
本发明的同位素标记的化合物可用作在结合检测中测定Bcl-xL抑制剂的效力的标准。含同位素的化合物已经在药学研究中用于通过评估非同位素标记的母体化合物的作用机制和代谢途径来研究该化合物的体内代谢归宿（Blake等人J. Pharm. Sci. 64, 3,367-391 (1975)）。这样的代谢研究在安全有效的治疗药物的设计中是重要的，因为给药于患者的体内活性化合物或由母体化合物生成的代谢物经证实有毒或致癌（Foster等人,Advances in Drug Research Vol. 14, 第2-36页, Academic press, London, 1985；Kato等人, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995)；Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)）。
此外，含有非放射性同位素的药物，如被称作“重药”的氘化药物可用于治疗与Bcl-xL活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量提高至其天然丰度以上被称作富集。富集量的实例包括大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至大约100摩尔%。在哺乳动物，包括啮齿动物和犬类中已实现用重同位素替代最多大约15%的正常原子并保持数天至数周，观察到最低副作用（Czajka D M和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770；Thomson J F,Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M等人, Am. J. Physiol. 1961201: 357）。在人体体液中高达15%-23%的氘急性替换没有发现造成毒性（Blagojevic N等人，"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R,Solares G和Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis.第125-134页；Diabetes Metab. 23: 251 (1997)）。
药物的稳定同位素标记可改变其物理化学性质，如pKa和脂溶性。如果同位素置换影响配体-受体相互作用中牵涉的区域，这些作用和变动可影响药物分子的药效学响应。尽管稳定同位素标记分子的一些物理性质不同于未标记的那些，但化学和生物学性质相同，一个重要的例外是：由于重同位素的提高的质量，涉及重同位素和另一原子的任何键比轻同位素与该原子之间的相同键更强。因此，在代谢或酶法转化位置并入同位素会减慢所述反应，与非同位素化合物相比可能改变药代动力学特性或效力。
独立地选择式(I)的化合物中的X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n和p的合适基团。本发明的所述实施方案可以组合。这样的组合在预期内并在本发明的范围内。例如，X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n和p任一项的实施方案预计可以与对X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n和p任何其它项规定的实施方案组合。
本发明的一个实施方案因此涉及可用作抗凋亡Bcl-xL蛋白的抑制剂的化合物和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，所述化合物具有式(I)
其中
X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R4取代；
Y1是亚苯基或C5-6亚杂芳基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y1任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r,和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或
Z1选自
R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接到相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R8芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；且
R10和R11在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11，或R10和R9，与各自所连接的原子一起结合形成杂环基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13，或R12和R14，在每次出现时，与各自所连接的原子一起，任选结合形成杂环基；
R15在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个、两个或三个独立地选自O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2或3；
s是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
其中s和r之和是0、1或2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；且
p是0、1或2。
在式(I)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。在式(I)的另一实施方案中，n是0、1或2。在式(I)的另一实施方案中，n是0、1或2；且各R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(I)的另一实施方案中，m、n和p是0。
在式(I)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，X是未被取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基。在式(I)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是OR12或卤素。在式(I)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(I)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(I)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为F。
在式(I)的一个实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。在式(I)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们未被取代。在式(I)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代。在式(I)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代。在式(I)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(I)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(I)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(I)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为F。
在式(I)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(I)的另一实施方案中，X是未被取代的苯并[d]噻唑基。在式(I)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(I)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(I)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是OR12或卤素。在式(I)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(I)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(I)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为F。
在式(I)的一个实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或Z1选自
。
在式(I)的另一实施方案中，Z1是。在式(I)的另一实施方案中，Z1是。在式(I)的另一实施方案中，Z1是。在式(I)的另一实施方案中，Z1是。
在式(I)的一个实施方案中，Y1是亚苯基或C5-6亚杂芳基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y1任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代。在式(I)的另一实施方案中，Y1是亚苯基或C5-6亚杂芳基；其中Y1所示的亚苯基和C5-6亚杂芳基任选被一个或两个独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I的取代基取代。在式(I)的另一实施方案中，Y1是亚苯基或C5-6亚杂芳基；其中Y1所示的亚苯基和C5-6亚杂芳基任选被一个或两个独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R5是C1-6烷基。
在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或苯基。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基或三唑基。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡啶基或苯基。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或苯基；其中Y1所示的吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基和苯基任选被一个或两个独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I的取代基取代。在式(I)的另一实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基或苯基；其中Y1所示的吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基和苯基任选被一个或两个独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R5是C1-6烷基。
在式(I)的一个实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；且Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代。
在式(I)的另一实施方案中，L1是(CR6R7)q；且Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中R6和R7在每次出现时是氢；且q是1或2。在式(I)的另一实施方案中，L1选自(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且R6和R7在每次出现时是氢。
在式(I)的另一实施方案中
X是杂芳基；
Y1是亚苯基或C5-6亚杂芳基；其中Y1任选被一个或两个独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I的取代基取代；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基或C8-14杂环烷基；其中Y2任选被一个、两个或三个独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自
R2在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R5在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地为氢；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基和杂环基；其中R8 C1-6烷基任选被一个独立地选自R16、OR16、SO2R16和NHR16的取代基取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、芳基和杂环烷基；其中R16 C1-4烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1或2；
s是0；
r是0或1；
其中s和r之和是0或1；
m是0；
n是0、1或2；且
p是0。
再一实施方案涉及具有式(I)的化合物，其选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙-2-基氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(吗啉-4-基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基甲酰基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)(1,1-2H2)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨磺酰基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基甲酰基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-[环辛基(甲基)氨基]-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨基甲酰基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨磺酰基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺酰基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苄氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-6'-氧代-1'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氢-3,3'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
另一方面，本发明提供式(II)的化合物
和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n和p如本文中对式(I)所述；Rx如本文中对Y1上的取代基所述，且o是0、1、2或3。
本发明的一个实施方案涉及可用作抗凋亡Bcl-xL蛋白的抑制剂的化合物及其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(II)
其中
X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R4取代；
Rx在每次出现时独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或
Z1选自
R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接到相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R8芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；且
R10和R11在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11，或R10和R9，与各自所连接的原子一起结合形成杂环基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13，或R12和R14，在每次出现时，与各自所连接的原子一起，任选结合形成杂环基；
R15在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个、两个或三个独立地选自O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2或3；
s是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
其中s和r之和是0、1或2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
o是0、1、2或3；且
p是0、1或2。
在式(II)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。在式(II)的另一实施方案中，n是0、1或2。在式(II)的另一实施方案中，n是0、1或2；且各R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(II)的另一实施方案中，m、n和p是0。
在式(II)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，X是未被取代的杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基。在式(II)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是OR12或卤素。在式(II)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(II)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(II)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为F。
在式(II)的一个实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。在式(II)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们未被取代。在式(II)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代。在式(II)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代。在式(II)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(II)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(II)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(II)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为F。
在式(II)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(II)的另一实施方案中，X是未被取代的苯并[d]噻唑基。在式(II)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[dc]噻唑基。在式(II)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(II)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是OR12或卤素。在式(II)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(II)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(II)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为F。
在式(II)的一个实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或Z1选自
。
在式(II)的另一实施方案中，Z1是。在式(II)的另一实施方案中，Z1是。在式(II)的另一实施方案中，Z1是。在式(II)的另一实施方案中，Z1是。
在式(II)的一个实施方案中，o是0。在式(II)的另一实施方案中，o是0、1、2或3。在式(II)的另一实施方案中，o是1、2或3；且Rx在每次出现时独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I。在式(II)的另一实施方案中，o是1、2或3；且Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I。在式(II)的另一实施方案中，o是1、2或3；且Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；其中R5是C1-6烷基。在式(II)的另一实施方案中，o是1或2；Rx是R5或CN；且R5是CH3。在式(II)的另一实施方案中，o是1；且Rx是CN。在式(II)的另一实施方案中，o是1；且Rx是Cl。在式(II)的另一实施方案中，o是1；Rx是R5；且R5是CH3。
在式(II)的一个实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；且Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代。
在式(II)的另一实施方案中，L1是(CR6R7)q；且Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中R6和R7在每次出现时是氢；且q是1或2。在式(II)的另一实施方案中，L1选自(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且R6和R7在每次出现时是氢。
在式(II)的另一实施方案中，
X是杂芳基；
Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基或C8-14杂环烷基；其中Y2任选被一个、两个或三个独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自
R2在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R5在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地为氢；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基和杂环基；其中R8 C1-6烷基任选被一个独立地选自R16、OR16、SO2R16和NHR16的取代基取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、芳基和杂环烷基；其中R16 C1-4烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1或2；
s是0；
r是0或1；
其中s和r之和是0或1；
m是0；
n是0、1或2；
o是0、1或2；且
p是0。
再一实施方案涉及具有式(II)的化合物，其选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
另一方面，本发明提供式(III)的化合物
和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n和p如本文中对式(I)所述；Rx如本文中对Y1上的取代基所述，且o是0、1或2。
本发明的一个实施方案涉及可用作抗凋亡Bcl-xL蛋白的抑制剂的化合物及其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(III)
其中
X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R4取代；
Rx在每次出现时独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或
Z1选自
R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接到相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R8芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；且
R10和R11在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11，或R10和R9，与各自所连接的原子一起结合形成杂环基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13，或R12和R14，在每次出现时，与各自所连接的原子一起，任选结合形成杂环基；
R15在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个、两个或三个独立地选自O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2或3；
s是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
其中s和r之和是0、1或2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
o是0、1或2；且
p是0、1或2。
在式(III)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。在式(III)的另一实施方案中，n是0、1或2。在式(III)的另一实施方案中，n是0、1或2；且各R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(III)的另一实施方案中，m、n和p是0。
在式(III)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，X是未被取代的杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基。在式(III)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是OR12或卤素。在式(III)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(III)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(III)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为F。
在式(III)的一个实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。在式(III)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们未被取代。在式(III)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代。在式(III)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代。在式(III)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(III)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(III)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(III)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为F。
在式(III)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(III)的另一实施方案中，X是未被取代的苯并[d]噻唑基。在式(III)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(III)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(III)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是OR12或卤素。在式(III)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(III)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(III)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为F。
在式(III)的一个实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或Z1选自
。
在式(III)的另一实施方案中，Z1是。在式(III)的另一实施方案中，Z1是。在式(III)的另一实施方案中，Z1是。在式(III)的另一实施方案中，Z1是。
在式(III)的一个实施方案中，o是0。在式(III)的另一实施方案中，o是0、1或2。在式(III)的另一实施方案中，o是1或2；且Rx在每次出现时独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I。在式(III)的另一实施方案中，o是1或2；且Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I。在式(III)的另一实施方案中，o是1或2；且Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；其中R5是C1-6烷基。在式(III)的另一实施方案中，o是1或2；Rx是R5、Cl或CN；且R5是CH3。在式(III)的另一实施方案中，o是1；且Rx是CN。在式(III)的另一实施方案中，o是1；且Rx是Cl。在式(III)的另一实施方案中，o是1；Rx是R5；且R5是CH3。
在式(III)的一个实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；且Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代。
在式(III)的另一实施方案中，L1是(CR6R7)q；且Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中R6和R7在每次出现时是氢；且q是1或2。在式(III)的另一实施方案中，L1选自(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且R6和R7在每次出现时是氢。
在式(III)的另一实施方案中，
X是杂芳基；
Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基或C8-14杂环烷基；其中Y2任选被一个、两个或三个独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自
R2在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R5在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地为氢；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基和杂环基；其中R8 C1-6烷基任选被一个独立地选自R16、OR16、SO2R16和NHR16的取代基取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、芳基和杂环烷基；其中R16 C1-4烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1或2；
s是0；
r是0或1；
其中s和r之和是0或1；
m是0；
n是0、1或2；
o是0、1或2；且
p是0。
再一实施方案涉及具有式(III)的化合物，其选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙-2-基氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(吗啉-4-基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基甲酰基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)(1,1-2H2)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺酰基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苄氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
另一方面，本发明提供式(IV)的化合物
和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n和p如本文中对式(I)所述；Rx如本文中对Y1上的取代基所述，且o是0或1。
本发明的一个实施方案涉及可用作抗凋亡Bcl-xL蛋白的抑制剂的化合物及其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(IV)
其中
X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R4取代；
Rx独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或
Z1选自
R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接到相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R8芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；且
R10和R11在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11，或R10和R9，与各自所连接的原子一起结合形成杂环基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13，或R12和R14，在每次出现时，与各自所连接的原子一起，任选结合形成杂环基；
R15在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个、两个或三个独立地选自O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2或3；
s是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
其中s和r之和是0、1或2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
o是0或1；且
p是0、1或2。
在式(IV)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。在式(IV)的另一实施方案中，n是0、1或2。在式(IV)的另一实施方案中，n是0、1或2；且各R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(IV)的另一实施方案中，m、n和p是0。
在式(IV)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，X是未被取代的杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基。在式(IV)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是OR12或卤素。在式(IV)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(IV)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(IV)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为F。
在式(IV)的一个实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。在式(IV)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们未被取代。在式(IV)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代。在式(IV)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代。在式(IV)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(IV)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(IV)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(IV)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为F。
在式(IV)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(IV)的另一实施方案中，X是未被取代的苯并[d]噻唑基。在式(IV)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(IV)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(IV)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是OR12或卤素。在式(IV)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(IV)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(IV)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为F。
在式(IV)的一个实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或Z1选自
。
在式(IV)的另一实施方案中，Z1是。在式(IV)的另一实施方案中，Z1是。在式(IV)的另一实施方案中，Z1是。在式(IV)的另一实施方案中，Z1是。
在式(IV)的一个实施方案中，o是0。在式(IV)的另一实施方案中，o是0或1。在式(IV)的另一实施方案中，o是1；且Rx独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I。在式(IV)的另一实施方案中，o是1；且Rx独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I。在式(IV)的另一实施方案中，o是1；且Rx独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；其中R5是C1-6烷基。在式(IV)的另一实施方案中，o是1；Rx是R5、Cl或CN；且R5是CH3。在式(IV)的另一实施方案中，o是1；且Rx是CN。在式(IV)的另一实施方案中，o是1；且Rx是Cl。在式(IV)的另一实施方案中，o是1；Rx是R5；且R5是CH3。
在式(IV)的一个实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；且Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代。
在式(IV)的另一实施方案中，L1是(CR6R7)q；且Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中R6和R7在每次出现时是氢；且q是1或2。在式(IV)的另一实施方案中，L1选自(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且R6和R7在每次出现时是氢。
在式(IV)的另一实施方案中，
X是杂芳基；
Rx独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基或C8-14杂环烷基；其中Y2任选被一个、两个或三个独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自
R2在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R5在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地为氢；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基和杂环基；其中R8 C1-6烷基任选被一个独立地选自R16、OR16、SO2R16和NHR16的取代基取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、芳基和杂环烷基；其中R16 C1-4烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1或2；
s是0；
r是0或1；
其中s和r之和是0或1；
m是0；
n是0、1或2；
o是0或1；且
p是0。
再一实施方案涉及具有式(IV)的化合物，其选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
另一方面，本发明提供式(V)的化合物
和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n和p如本文中对式(I)所述；Rx如本文中对Y1上的取代基所述，且o是0、1、2、3或4。
本发明的一个实施方案涉及可用作抗凋亡Bcl-xL蛋白的抑制剂的化合物及其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(V)
其中
X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R4取代；
Rx在每次出现时独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或
Z1选自
R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接到相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R8芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；且
R10和R11在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11，或R10和R9，与各自所连接的原子一起结合形成杂环基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13，或R12和R14，在每次出现时，与各自所连接的原子一起，任选结合形成杂环基；
R15在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个、两个或三个独立地选自O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2或3；
s是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
其中s和r之和是0、1或2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
o是0、1、2、3或4；且
p是0、1或2。
在式(V)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。在式(V)的另一实施方案中，n是0、1或2。在式(V)的另一实施方案中，n是0、1或2；且各R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(V)的另一实施方案中，m、n和p是0。
在式(V)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，X是未被取代的杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基。在式(V)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是OR12或卤素。在式(V)的另一实施方案中，X是是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(V)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(V)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为F。
在式(V)的一个实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。在式(V)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们未被取代。在式(V)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代。在式(V)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代。在式(V)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(V)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(V)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(V)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为F。
在式(V)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(V)的另一实施方案中，X是未被取代的苯并[d]噻唑基。在式(V)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(V)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(V)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是OR12或卤素。在式(V)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(V)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(V)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为F。
在式(V)的一个实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或Z1选自
。
在式(V)的另一实施方案中，Z1是。在式(V)的另一实施方案中，Z1是。在式(V)的另一实施方案中，Z1是。在式(V)的另一实施方案中，Z1是。
在式(V)的一个实施方案中，o是0。在式(V)的另一实施方案中，o是0、1、2、3或4。在式(V)的另一实施方案中，o是1、2、3或4；且Rx在每次出现时独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I。在式(V)的另一实施方案中，o是1、2、3或4；且Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I。在式(V)的另一实施方案中，o是1、2、3或4；且Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；其中R5是C1-6烷基。在式(V)的另一实施方案中，o是1或2；Rx是R5或CN；且R5是CH3。在式(V)的另一实施方案中，o是1；且Rx是CN。在式(V)的另一实施方案中，o是1；且Rx是Cl。在式(V)的另一实施方案中，o是1；Rx是R5；且R5是CH3。
在式(V)的一个实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；且Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代。
在式(V)的另一实施方案中，L1是(CR6R7)q；且Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中R6和R7在每次出现时是氢；且q是1或2。在式(V)的另一实施方案中，L1选自(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且R6和R7在每次出现时是氢。
在式(V)的另一实施方案中，
X是杂芳基；
Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基或C8-14杂环烷基；其中Y2任选被一个、两个或三个独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自
R2在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R5在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地为氢；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基和杂环基；其中R8 C1-6烷基任选被一个独立地选自R16、OR16、SO2R16和NHR16的取代基取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、芳基和杂环烷基；其中R16 C1-4烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1或2；
s是0；
r是0或1；
其中s和r之和是0或1；
m是0；
n是0、1或2；
o是0或1；且
p是0。
再一实施方案涉及具有式(V)的化合物，其选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨磺酰基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基甲酰基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨基甲酰基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨磺酰基}苯基)吡啶-2-甲酸；和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
另一方面，本发明提供式(VI)的化合物
和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n和p如本文中对式(I)所述；Rx如本文中对Y1上的取代基所述，且o是0、1、2或3。
本发明的一个实施方案涉及可用作抗凋亡Bcl-xL蛋白的抑制剂的化合物及其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(VI)
其中
X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R4取代；
Rx在每次出现时独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或
Z1选自
R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接到相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R8芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个或三个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；且
R10和R11在每次出现时各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11，或R10和R9，与各自所连接的原子一起结合形成杂环基；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13，或R12和R14，在每次出现时，与各自所连接的原子一起，任选结合形成杂环基；
R15在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个、两个或三个独立地选自O-(C1-4烷基)、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I的取代基取代；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4羟烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2或3；
s是0、1、2或3；
r是0、1、2或3；
其中s和r之和是0、1或2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
o是0、1、2或3；且
p是0、1或2。
在式(VI)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。在式(VI)的另一实施方案中，n是0、1或2。在式(VI)的另一实施方案中，n是0、1或2；且各R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(VI)的另一实施方案中，m、n和p是0。
在式(VI)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的杂芳基。在式(VI)的另一实施方案中，X是未被取代的杂芳基。在式(VI)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基。在式(VI)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基。在式(VI)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是OR12或卤素。在式(VI)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(VI)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的杂芳基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(VI)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的杂芳基，且各R4独立地为F。
在式(VI)的一个实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。在式(VI)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们未被取代。在式(VI)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代。在式(VI)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代。在式(VI)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(VI)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(VI)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(VI)的另一实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们被两个R4取代，且各R4独立地为F。
在式(VI)的一个实施方案中，X是任选被一个、两个、三个或四个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(VI)的另一实施方案中，X是未被取代的苯并[d]噻唑基。在式(VI)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(VI)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基。在式(VI)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是OR12或卤素。在式(VI)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为OR12或卤素。在式(VI)的另一实施方案中，X是被一个R4取代的苯并[d]噻唑基，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(VI)的另一实施方案中，X是被两个R4取代的苯并[d]噻唑基，且各R4独立地为F。
在式(VI)的一个实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或Z1选自
。
在式(VI)的另一实施方案中，Z1是。在式(VI)的另一实施方案中，Z1是。在式(VI)的另一实施方案中，Z1是。在式(VI)的另一实施方案中，Z1是。
在式(VI)的一个实施方案中，o是0。在式(VI)的另一实施方案中，o是0、1、2或3。在式(VI)的另一实施方案中，o是1、2或3；且Rx在每次出现时独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I。在式(VI)的另一实施方案中，o是1、2或3；且Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I。在式(VI)的另一实施方案中，o是1、2或3；且Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；其中R5是C1-6烷基。在式(VI)的另一实施方案中，o是1或2；Rx是R5或CN；且R5是CH3。在式(VI)的另一实施方案中，o是1；且Rx是CN。在式(VI)的另一实施方案中，o是1；且Rx是Cl。在式(VI)的另一实施方案中，o是1；Rx是R5；且R5是CH3。
在式(VI)的一个实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；且Y2是C8-14环烷基、C8-14环烯基、C8-14杂环烷基或C8-14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃和C3-8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代。
在式(VI)的另一实施方案中，L1是(CR6R7)q；且Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中R6和R7在每次出现时是氢；且q是1或2。在式(VI)的另一实施方案中，L1选自(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且R6和R7在每次出现时是氢。
在式(VI)的另一实施方案中，
X是杂芳基；
Rx在每次出现时独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基或C8-14杂环烷基；其中Y2任选被一个、两个或三个独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自
R2在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R5在每次出现时独立地为C1-6烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地为氢；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基和杂环基；其中R8 C1-6烷基任选被一个独立地选自R16、OR16、SO2R16和NHR16的取代基取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、芳基和杂环烷基；其中R16 C1-4烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1或2；
s是0；
r是0或1；
其中s和r之和是0或1；
m是0；
n是0、1或2；
o是0或1；且
p是0。
再一实施方案涉及具有式(VI)的化合物，其选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-[环辛基(甲基)氨基]-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；和它们的治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
药物组合物、联合疗法、治疗和给药方法
另一实施方案包括包含具有式(I)的化合物和赋形剂的药物组合物。
再一实施方案包括治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予其治疗可接受的量的具有式(I)的化合物。
再一实施方案包括治疗哺乳动物的自身免疫性疾病的方法，包括给予其治疗可接受的量的具有式(I)的化合物。
再一实施方案涉及用于治疗疾病期间表达抗凋亡Bcl-xL蛋白的疾病的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
再一实施方案涉及治疗患者的疾病期间表达抗凋亡Bcl-xL蛋白的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。
再一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
再一实施方案涉及治疗患者的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。
再一实施方案涉及用于治疗疾病期间表达抗凋亡Bcl-xL蛋白的疾病的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种附加治疗剂或多于一种附加治疗剂。
再一实施方案涉及治疗患者的疾病期间表达抗凋亡Bcl-xL蛋白的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种附加治疗剂或多于一种附加治疗剂。
再一实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种附加治疗剂或多于一种附加治疗剂。
再一实施方案涉及治疗患者的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种附加治疗剂或多于一种附加治疗剂。
通过体外或体内代谢过程生成的具有式(I)的化合物的代谢物也可用于治疗与抗凋亡Bcl-xL蛋白相关的疾病。
可体外或体内代谢形成具有式(I)的化合物的某些前体化合物也可用于治疗与抗凋亡Bcl-xL蛋白的表达相关的疾病。
具有式(I)的化合物可作为酸加成盐、碱性加成盐或两性离子存在。在该化合物的分离或随后提纯过程中制备该化合物的盐。该化合物的酸加成盐是由该化合物与酸的反应生成的那些。例如，本发明预计涵盖该化合物的乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐（pectinate）、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。该化合物的碱性加成盐是由该化合物与锂、钠、钾、钙和镁之类阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的反应生成的那些。
具有式(I)的化合物可以例如口颊、经眼、经口、渗透、肠胃外（肌肉内、腹膜内、胸骨内、静脉、皮下）、直肠、局部、经皮或阴道给药。
具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于治疗接受者、所治疗的疾病及其严重程度、含有该化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率和是否有另一药物共同给药。用于制备每日以单剂量或分剂量给药于患者的组合物的具有式(I)的本发明的化合物的量是大约0.03至大约200 mg/kg体重。单剂量组合物含有这些量或其约数的组合。
具有式(I)的化合物可以与或不与赋形剂一起给药。赋形剂包括例如包囊材料或添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、保湿剂、润滑剂、香精、防腐剂、推进剂、释放剂、消毒剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。
用于制备要以固体剂型口服的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括例如琼脂、褐藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生（groundnut）油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生（peanut）油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、十八烷基富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物。用于制备要以液体剂型经眼或经口给药的包含具有式(I)的本发明的化合物的组合物的赋形剂包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、山梨糖醇酐的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用于制备要渗透给药的包含具有式(I)的本发明的化合物的组合物的赋形剂包括例如氯氟烃、乙醇、水及其混合物。用于制备要肠胃外给药的包含具有式(I)的本发明的化合物的组合物的赋形剂包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生（groundnut）油、脂质体、油酸、橄榄油、花生（peanut）油、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。用于制备要直肠或阴道给药的包含具有式(I)的本发明的化合物的组合物的赋形剂包括例如可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物。
具有式(I)的化合物预计与以下试剂一起使用和与一种或多种这些试剂联合使用时是有效的：烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、其它凋亡启动子（例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1）抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE（Bi-Specific T cell Engager）抗体、抗体药物缀合物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs、白血病病毒癌基因同源物（ErbB2）受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白（IAPs）抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、微小RNA、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸（siRNAs）、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等。
BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗（adecatumumab，MicrometMT201）、blinatumomab（Micromet MT103）等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分（包括穿孔素和粒酶B）的胞吐作用。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度（例如10-200 bps）和结构（例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配）并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA（dsRNA）可以在各链（钝端）或不对称端（突出端）上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。例如，靶向Mcl-1的siRNAs已表明增强ABT-263（即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺）或ABT-737（即N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺）在多种肿瘤细胞系中的活性（Tse等人，Cancer Research 2008, 68(9), 3421和其中的参考资料）。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双可变区（DVD）结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的（即能结合一个抗原）或多特异性的（即能结合两个或更多个抗原）。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变区和轻链可变区，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。
烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌（apaziquone）、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®（laromustine，VNP 40101M）、环磷酰胺、达卡巴嗪（decarbazine）、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀（CCNU）、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替哌、TREANDA®（苯达莫司汀）、苏消安、rofosfamide等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶（Tie-2）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、胰岛素生长因子-2受体（IGFR-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）抑制剂、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂、血小板源生长因子受体（PDGFR）抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶（VEGFR）抑制剂等。
抗代谢物包括ALIMTA®（培美曲塞二钠, LY231514, MTA）、5-阿扎胞苷、XELODA®（卡培他滨）、卡莫氟、LEUSTAT®（克拉屈滨）、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR（5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺）、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®（吉西他滨）、羟基脲、ALKERAN®（美法仑）、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索（pelitrexol）、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛-硫代半卡巴腙（triapine）、曲美沙特、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101（(-)棉酚）、GENASENSE®（G3139或oblimersen（Bcl-2-靶向反义寡核苷酸））、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)（ABT-737）、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺（ABT-263）、GX-070（obatoclax）等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®（BMS-354825）、GLEEVEC®（伊马替尼）等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度（flavopyridol）、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib（CYC-202、R-roscovitine）、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA®（依托考昔）、BEXTRA®（伐地考昔）、BMS347070、CELEBREX®（塞来昔布）、COX-189（罗美昔布）、CT-3、DERAMAXX®（地拉考昔（deracoxib））、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663（依托考昔）、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®（罗非昔布）等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®（西妥昔单抗）、HR3、IgA抗体、IRESSA®（吉非替尼）、TARCEVA®（埃罗替尼或OSI-774）、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®（拉帕替尼）等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033（卡奈替尼）、HERCEPTIN®（曲妥珠单抗）、TYKERB®（拉帕替尼）、OMNITARG®（2C4，帕妥珠单抗（petuzumab））、TAK-165、GW-572016（ionafarnib）、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2（HER2疫苗）、APC-8024（HER-2疫苗）、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、伏立诺他（SAHA）、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®（对HSP-90的人重组抗体）、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
凋亡蛋白抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体途径活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体（例如DR4和DR5）的抗体或其它试剂，如Apomab、可那木单抗（conatumumab）、ETR2-ST01、GDC0145（来沙木单抗）、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701（lesaurtinib）、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司（temsirolimus）、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。
非类固醇抗炎药包括AMIGESIC®（双水杨酸酯）、DOLOBID®（二氟尼柳）、MOTRIN®（布洛芬）、ORUDIS®（酮洛芬）、RELAFEN®（萘丁美酮）、FELDENE®（吡罗昔康）、布洛芬乳膏、ALEVE®（萘普生）和NAPROSYN®（萘普生）、VOLTAREN®（双氯芬酸）、INDOCIN®（消炎痛）、CLINORIL®（舒林酸）、TOLECTIN®（托美丁）、LODINE®（依托度酸）、TORADOL®（酮咯酸）、DAYPRO®（奥沙普秦）等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN®（奥沙利铂）、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN®（卡铂）、沙铂、吡铂等。
Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®（贝伐单抗）、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™（抑制血管生成的核酶（Ribozyme Pharmaceuticals（Boulder, CO.）和Chiron（Emeryville, CA））、阿西替尼（AG-13736）、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN（pegaptamib）、NEXAVAR®（索拉非尼、BAY43-9006）、帕唑帕尼（GW-786034）、瓦他拉尼（PTK-787、ZK-222584）、SUTENT®（舒尼替尼，SU-11248）、VEGF trap、ZACTIMA™（凡德他尼，ZD-6474）等。
抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素（annamycin）、阿霉素、BLENOXANE®（博来霉素）、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®（脂质体阿霉素）、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS®（伊达比星）、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR®（戊柔比星）、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR®（伊立替康盐酸盐）、喜树碱、CARDIOXANE®（右旋丙亚胺）、二氟替康、edotecarin、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®（表柔比星）、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、鲁比替康（orathecin）、吡柔比星（pirarbucin）、pixantrone、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN®（贝伐单抗）、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX®（西妥昔单抗）、HUMAX-CD4®（扎木单抗（zanolimumab））、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®（依决洛单抗）、RENCAREX®（WX G250）、RITUXAN®（利妥昔单抗）、替兹木单抗（ticilimumab）、曲妥珠单抗、I型和II型CD20抗体等。
激素治疗药包括ARIMIDEX®（阿那曲唑）、AROMASIN®（依西美坦）、阿佐昔芬、CASODEX®（比卡鲁胺）、CETROTIDE®（西曲瑞克）、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN®（曲洛司坦）、地塞米松、DROGENIL®（氟他米特）、EVISTA®（雷洛昔芬）、AFEMA™（法倔唑）、FARESTON®（托瑞米芬）、FASLODEX®（氟维司群）、FEMARA®（来曲唑）、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL®（度骨化醇）、RENAGEL®（碳酸司维拉姆）、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE®（甲地孕酮）、MIFEPREX®（米非司酮）、NILANDRON™（尼鲁米特）、NOLVADEX®（柠檬酸三苯氧胺）、PLENAXIS™（阿巴瑞克）、强的松、PROPECIA®（非那雄胺）、rilostane、SUPREFACT®（布舍瑞林）、TRELSTAR®（促黄体素释放激素（LHRH））、VANTAS®（组氨瑞林植入物）、VETORYL®（曲洛司坦或modrastane）、ZOLADEX®（fosrelin、戈舍瑞林）等。
Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇（EB1089、CB1093）、来沙骨化醇（KH1060）、fenretinide、PANRETIN®（阿利维A酸）、ATRAGEN®（脂质体维甲酸）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888（veliparib）、奥拉帕尼（olaparib）、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®（硼替佐米）、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®（干扰素γ-1b）或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE®（IFN-α）、BAM-002（氧化谷胱甘肽）、BEROMUN®（他索纳明）、BEXXAR®（托西莫单抗）、CAMPATH®（阿仑单抗）、CTLA4（细胞毒性淋巴细胞抗原4）、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE®（来格司亭）、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010（抗-CTLA-4）、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG™（吉妥单抗奥佐米星）、NEUPOGEN®（非格司亭）、OncoVAC-CL、OVAREX®（奥戈伏单抗）、pemtumomab（Y-muHMFG1）、PROVENGE®（sipuleucel-T）、sargaramostim、西佐糖、替西白介素、THERACYS®（卡介苗）、乌苯美司、VIRULIZIN®（免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals）、Z-100（Specific Substanceof Maruyama（SSM））、WF-10（四氯十氧化物（Tetrachlorodecaoxide）（TCDO））、PROLEUKIN®（阿地白介素）、ZADAXIN®（胸腺法新）、ZENAPAX®（达利珠单抗）、ZEVALIN®（90Y-替伊莫单抗）等。
生物反应改进剂是改变活生物体的防卫机制或生物反应，如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌制剂PF-3512676（CpG-8954）、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷（ara C或阿拉伯糖苷C）、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®（氟达拉滨）、5-FU（5-氟尿嘧啶）、氟尿苷、GEMZAR®（吉西他滨）、TOMUDEX®（雷替曲塞）、TROXATYL™（三乙酰基尿苷曲沙他滨）等。
嘌呤类似物包括LANVIS®（硫鸟嘌呤）和PURI-NETHOL®（巯基嘌呤）。
抗有丝分裂剂包括巴他布林（Batabulin）、埃博霉素D（KOS-862）、N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆（BMS 247550）、紫杉醇、TAXOTERE®（多西紫杉醇）、PNU100940（109881）、帕土匹龙、XRP-9881（larotaxel）、长春氟宁、ZK-EPO（合成埃博霉素）等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。
本发明的化合物还可用作增强放射疗法的效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外部光束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。
另外，具有式(I)的化合物可以与例如以下的其它化疗剂组合：ABRAXANE™（ABI-007）、ABT-100（法尼基转移酶抑制剂）、ADVEXIN®（Ad5CMV-p53疫苗）、ALTOCOR®或MEVACOR®（洛伐他汀）、AMPLIGEN®（聚I:聚C12U，合成RNA）、APTOSYN®（依昔舒林）、AREDIA®（帕米膦酸）、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦（1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯）、AVAGE®（他扎罗汀）、AVE-8062（combreastatin衍生物）、BEC2（米妥莫单抗）、恶病质素或cachexin（肿瘤坏死因子）、canvaxin（疫苗）、CEAVAC®（癌症疫苗）、CELEUK®（西莫白介素）、CEPLENE®（组胺二盐酸盐）、CERVARIX®（人乳头瘤病毒疫苗）、CHOP®（C: CYTOXAN®（环磷酰胺）；H:ADRIAMYCIN®（羟基阿霉素）；O: 长春新碱（ONCOVIN®）；P: 强的松）、CYPAT™（醋酸环丙孕酮）、combrestatin A4P、DAB(389)EGF （经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域）或TransMID-107R™（白喉毒素）、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸（DMXAA）、恩尿嘧啶、EVIZON™（乳酸角鲨胺）、DIMERICINE®（T4N5脂质体乳液）、圆皮海绵内酯（discodermolide）、DX-8951f（依沙替康甲磺酸盐）、enzastaurin、EPO906（埃博霉素B（epithilone B）)、GARDASIL®（四价人乳头瘤病毒（6、11、16、18型）重组疫苗）、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK（神经节苷脂结合疫苗）、GVAX®（前列腺癌疫苗）、常山酮、组氨瑞林（histerelin）、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR（cintredekin besudotox）、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™（米伐木肽）、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新（十六烷基磷酸胆碱）、NEOVASTAT®（AE-941）、NEUTREXIN®（葡糖醛酸三甲曲沙）、NIPENT®（喷司他丁）、ONCONASE®（核糖核酸酶）、ONCOPHAGE®（黑素瘤疫苗治疗）、ONCOVAX®（IL-2疫苗）、ORATHECIN™（鲁比替康）、OSIDEM®（抗体基细胞药物）、OVAREX® MAb（鼠单克隆抗体）、紫杉醇、PANDIMEX™（包含20(S)-原人参二醇（aPPD）和20(S)-原人参三醇（aPPT）的来自人参的糖苷配基皂素）、帕尼单抗、PANVAC®-VF（研究中的癌症疫苗）、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔（phenoxodiol）、丙卡巴肼、瑞马司他（rebimastat)、REMOVAB®（卡妥索单抗）、REVLIMID®（来那度胺）、RSR13（乙丙昔罗）、SOMATULINE® LA（兰瑞肽）、SORIATANE®（阿曲汀）、十字孢碱（链霉菌星状孢子）、talabostat（PT100）、TARGRETIN®（贝沙罗汀）、TAXOPREXIN®（DHA-紫杉醇）、TELCYTA®（坎磷酰胺（canfosfamide），TLK286）、temilifene、TEMODAR®（替莫唑胺）、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE®（STn-KLH）、thymitaq（2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐）、TNFERADE™（腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体）、TRACLEER®或ZAVESCA®（波生坦）、维甲酸（Retin-A）、粉防己碱、TRISENOX®（三氧化二砷）、VIRULIZIN®、ukrain（来自白屈菜植物的生物碱衍生物）、vitaxin（抗-αvβ3抗体）、XCYTRIN®（莫特沙芬钆）、XINLAY™（阿曲生坦）、XYOTAX™（聚谷氨酸紫杉醇）、YONDELIS®（曲贝替定）、ZD-6126、ZINECARD®（右丙亚胺）、ZOMETA®（唑来膦酸（zolendronic acid））、佐柔比星等。
数据
使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）检测法进行具有式(I)的化合物作为抗凋亡Bcl-xL蛋白的结合剂和抑制剂的效用的测定。Tb-抗-GST抗体购自Invitrogen (目录号 PV4216)。
探针合成
除非另行规定，所有试剂以从供应商处获得的形式使用。肽合成试剂，包括二异丙基乙胺（DIEA）、二氯甲烷（DCM）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HBTU）、N-羟基苯并三唑（HOBt）和哌啶获自Applied Biosystems,Inc. (ABI), Foster City, CA或American Bioanalytical, Natick, MA。预加载的9-芴基甲氧基羰基（Fmoc）氨基酸柱（Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH）获自ABI或Anaspec, San Jose, CA。肽合成树脂（Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂）和Fmoc-Lys(Mtt)-OH获自Novabiochem, San Diego, CA。单异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯（6-FAM-NHS）获自Anaspec。三氟乙酸（TFA）获自OakwoodProducts, West Columbia, SC。苯甲硫醚、酚、三异丙基甲硅烷（TIS）、3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇（DODT）和异丙醇获自Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI。在AppliedBiosystems Voyager DE-PRO MS）上记录基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-MS）。在Finnigan SSQ7000（Finnigan Corp., San Jose, CA）上以正离子和负离子模式记录电喷雾质谱(ESI-MS)。
固相肽合成(SPPS)的一般程序
在使用250微摩尔规模的Fastmoc™偶联周期的ABI 433A肽合成器上用最多250微摩尔预加载的Wang树脂/容器合成肽。在电导率反馈监测下使用含有1毫摩尔标准Fmoc-氨基酸的预加载柱（除荧光团的附着位置外），其中将1毫摩尔Fmoc-Lys(Mtt)-OH置于该柱中。在柱中在标准偶联条件下使用1毫摩尔乙酸实现N-末端乙酰化。
从赖氨酸中除去4-甲基三苯甲基(Mtt)
来自合成器的树脂用二氯甲烷洗涤三次并保持湿润。使150毫升95:4:1二氯甲烷:三异丙基甲硅烷:三氟乙酸流过树脂床30分钟。该混合物变深黄色，然后褪色成浅黄色。使100毫升DMF流过该床15分钟。该树脂然后用DMF洗涤三次并过滤。茚三酮试验显示伯胺的强信号。
用6-羧基荧光素-NHS（6-FAM-NHS）的树脂标记
该树脂用2当量在1% DIEA/DMF中的6-FAM-NHS处理并在环境温度下搅拌或摇振整夜。在完成时，将树脂沥干，用DMF洗涤三次，用(1× 二氯甲烷和1× 甲醇)洗涤三次并干燥以提供橙色树脂，其通过茚三酮试验为阴性。
树脂结合肽的裂解和脱保护的一般程序
通过在由80% TFA、5%水、5%苯甲硫醚、5%酚、2.5% TIS和2.5% EDT构成的裂解混合物中（1 mL/0.1 g树脂）在环境温度下摇振3小时，从树脂中裂解肽。通过过滤和用TFA漂洗两次，除去树脂。TFA从滤液中蒸发，产物用醚（10 mL/0.1 g树脂）沉淀，通过离心回收，用醚（10 mL/0.1 g树脂）洗涤两次并干燥产生粗制肽。
肽提纯用的一般程序
粗制肽在运行Unipoint®分析软件的Gilson制备HPLC系统（Gilson, Inc.,Middleton, WI）上在含有两个25 × 100 mm片段（填满100 Å孔径的Delta-PakTM C18 15微米粒子并用下列梯度方法之一洗脱）的径向压缩柱上提纯。每次注射提纯1至2毫升粗制肽溶液（在90% DMSO/水中10 mg/mL）。汇集含有来自各运行的产物的峰并冻干。所有制备流程在20 mL/min下用缓冲剂A: 0.1% TFA-水和缓冲剂B: 乙腈作为洗脱剂运行。
分析HPLC的一般程序
在起始条件下预平衡7分钟后，在带有二极管阵列检测器的Hewlett-Packard1200系列系统和运行HPLC 3D ChemStation软件版本A.03.04的Hewlett-Packard 1046A荧光检测器（Hewlett-Packard. Palo Alto, CA）上在4.6 × 250 mm YMC柱（填满120 Å孔径的ODS-AQ 5微米粒子并用下列梯度方法之一洗脱）上进行分析HPLC。洗脱剂是缓冲剂A:0.1% TFA-水和缓冲剂B: 乙腈。所有梯度的流速为1 mL/min。
F-Bak: 肽探针乙酰基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
使用一般肽合成程序扩展Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂以提供保护的树脂结合肽（1.020克）。除去Mtt基团，用6-FAM-NHS标记并如上所述裂解和脱保护以提供橙色固体状的粗产物（0.37克）。这种产物通过RP-HPLC提纯。通过分析RP-HPLC测试经过主峰的级分，并分离和冻干纯级分，主峰提供黄色固体状的标题化合物（0.0802克）；MALDI-MS m/z = 2137.1[(M+H)+]。
肽探针F-Bak: 乙酰基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2的替代合成
除荧光素(6-FAM)-标记的赖氨酸外，在使用预加载的1毫摩尔氨基酸柱的运行FastmocTM偶联周期的Applied Biosystems 433A自动化肽合成器上在0.25毫摩尔Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂（Novabiochem）上组装保护肽，其中将1毫摩尔Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)称入该柱。通过将1毫摩尔乙酸置于柱中并如上所述偶联，并入N-末端乙酰基。用流经树脂15分钟的95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v)溶液实现4-甲基三苯甲基的选择性脱除，接着用二甲基甲酰胺流猝灭。使单-异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链在DMF中的1% DIEA中反应并通过茚三酮测试证实完全。从树脂中裂解肽，并通过用80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/水/酚/苯甲硫醚/三异丙基甲硅烷: 3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇（v/v/v/v/v/v）处理将侧链脱保护，通过用乙醚沉淀回收粗制肽。通过反相高效液相色谱法提纯粗制肽，并通过分析反相高效液相色谱法和基质辅助激光解吸质谱法（m/z = 2137.1 ((M+H)+)）证实其纯度和性质。
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测
使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）结合检测法，测量本发明的化合物与F-Bak对Bcl-2家族蛋白(Bcl-xL)结合位点的竞争。受试化合物在DMSO中以50 μM（2x起始浓度；10% DMSO）开始连续稀释并将10微升转移到384孔板中。然后在表1中所列的最终浓度下将10微升蛋白质/探针/抗体混合物添加到各孔中。
然后将样品在摇振器上混合1分钟，然后在室温下孵育另外2小时。关于各检测板，分别包括探针/抗体和蛋白质/抗体/探针混合物作为阴性和阳性对照。在Envision(Perkin Elmer)上使用340/35 nm激发滤光片和520/525 (F-Bak)和495/510 nm（Tb-标记的抗-his抗体）发射滤光片测量荧光。使用Wang's公式（Wang, Z.X. An exactmathematical expression for describing competitive binding of two differentligands to a protein molecule. FEBS Lett. 1995 360:111-114）测定离解常数（Ki）。可以在各种浓度的人血清(HS)或胎牛血清(FBS)存在下进行TR-FRET检测。下面在表2中提供表2中所列的式(I)的代表性化合物的TR-FRET检测结果（以纳摩尔计的Ki）。
为了比较，通过在TR-FRET检测中用厂内（in-house）制备的其它GST标记蛋白，例如GST-Bcl-2取代GST-Bcl-xL，使用TR-FRET结合检测法实施式(I)的化合物对其它Bcl-2家族蛋白结合位点（例如Bcl-2）的竞争的测量。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选择性抑制Bcl-2家族蛋白Bcl-xL，优于其它Bcl-2家族蛋白，如Bcl-2。为了比较，使用TR-FRET结合检测法测量式(I)的某些化合物（即表3中的实施例3、23、45、52和59）与F-Bak竞争Bcl-2结合位点的数据（以微摩尔计的Ki）分别为0.007、0.016、0.010、0.104和0.007。
FL5.12细胞检测
也可以在细胞基杀灭检测中使用各种细胞系和小鼠肿瘤模型测定式(I)的化合物的效力。例如，可以在一组培养的致瘤和非致瘤细胞系以及原代小鼠或人细胞群上评估它们对细胞活力的活性。在一组示例性条件中，用Bcl-xL转染的小鼠FL5.12细胞在标准条件下在含有2 mM谷氨酰胺、1% 100 mM丙酮酸钠、2% 1 M HEPES、4 μL/L β-巯基乙醇、1%青霉素−链霉素、10% FBS和10% WEHI-3B条件培养基（用于IL-3）的RPMI中培养。为了检测化合物活性，将细胞交换到IL-3-贫化的剥夺培养基（IL-3-depleted deprivation media）中2天，所述培养基与生长培养基相同，只是不存在FBS和WEHI-3B条件培养基。然后将细胞交换到3% FBS检测培养基（含有2 mM谷氨酰胺、1% 100 mM丙酮酸钠、2% 1 M HEPES、4 μL/L β-巯基乙醇、1%青霉素−链霉素、3% FBS的RPMI）中。加入系列稀释中的化合物并将细胞培养24小时。加入系列稀释中的化合物并将细胞培养24小时。使用CellTiter-Glo检测法(PromegaCorp., Madison, WI)根据制造商指示检测细胞活力。各测定是一式两份的值的结果。下面在表2中提供代表性实施例的细胞活力检测结果（以纳摩尔计的EC50）。
Molt-4细胞检测
Molt-4（ATCC, Manassas, VA）人急性成淋巴细胞性白血病细胞在总体积100微升的补充了10%人血清的组织培养基（Invitrogen, Carlsbad, CA）中以50,000个细胞/孔接种在96孔组织培养板中并用相关化合物从5 μM至0.020 μL的3倍系列稀释液处理。各浓度分至少三次一式两份测试。使用CellTiter 96® Aqueous非放射性细胞增殖MTS检测法根据制造商的推荐（Promega Corp., Madison, WI）测定在化合物处理48小时后的活细胞数。式(I)的某些化合物，即表2中的实施例1、3、10、18、23、28、45、52、59和72的Molt-4细胞活力结果（即以微摩尔计的EC50）分别为0.201、0.006、0.487、0.024、0.016、0.526、0.004、0.029、0.024和0.035。
单剂量药代动力学
在Sprague−Dawley大鼠(Charles River)中在通过强饲给药的5 mg/kg口服剂量(n = 3) (10% DMSO在PEG-400中)或5 mg/kg静脉推注剂量(n = 3) (10% DMSO在PEG-400中)后评估所选化合物的单剂量药代动力学。将化合物和内标在50 mm × 3 mm KeystoneBetasil CN 5微米柱上用乙腈/0.1%三氟乙酸流动相（50:50，按体积计）以0.7 mL/min的流速互相分开并与共萃取污染物分离。在具有加热的雾化器接口的Sciex API3000生物分子质量分析仪上进行分析。使用Sciex MacQuan软件测定化合物和内标峰面积。通过加标血浆标样的峰面积比（母体/内标）vs 浓度的最小二乘法线性回归分析（非加权的）计算各样品的血浆药物浓度。使用WinNonlin.3对血浆浓度数据施以多指数曲线拟合。对血浆浓度-时间廓线使用线性梯形法则计算血浆浓度-时间曲线下的面积。
在药理学中，生物利用度（BA）是吸收的子范畴并用于描述到达体循环的未改变的药物在给药剂量中的分数——药物的主要药代动力学性质之一。作为定义，当药物静脉给药时，其生物利用度为100 %（Griffin, J.P. The Textbook of PharmaceuticalMedicine (第6版) New Jersey: BMJ Books）。但是，在通过其它途径（如口服）给药时，其生物利用度通常降低（由于不完全吸收和首过代谢）并可能随患者而变。生物利用度是药代动力学中的基本工具之一，因为在计算用于非静脉给药途径的剂量时，必须考虑生物利用度。计算药物或药剂的生物利用度的一种方式是通过将口服给药后的血浆浓度除以静脉给药后的浓度。下面在表3中提供本发明的代表性化合物在Sprague-Dawley大鼠中的口服生物利用度（如通过% F表示）。
在药物开发背景中，公认的是，Lipinski的“5规则（rule of 5）”预测当满足两个或更多个下列标准时，药物可能具有差的口服吸收或差的渗透：i) 氢键给体多于5个，ii)分子量大于500，iii) 氢键受体多于10个（以氮和氧原子总数表示），或iv) 计算的Log P（cLogP）大于5（Lipinski等人 Adv. Drug Del. Rev. 2001, 3-26）。实际上，高分子量（>500）和高cLogP（>5）的组合是差吸收或渗透的最佳预示。本发明的化合物通常超出关于分子量（>500）和cLogP（>5）的推荐范围。因此值得注意的是，式(I)的化合物如表3中所示在大鼠中具有可接受的口服生物利用度（如通过% F >1 0确定，参见，Martin J. Med. Chem.2005, 48, 3164.）。
表2中的数据和所引用的Molt-4数据表明本发明的化合物在细胞环境中在功能上抑制抗凋亡Bcl-xL蛋白的效用。化合物杀灭过表达Bcl-xL的FL5.12细胞或依赖于Bcl-xL的人肿瘤细胞系如Molt-4细胞的能力直接衡量该化合物抑制抗凋亡Bcl-xL蛋白功能的能力。如低EC50值所证实，本发明的化合物非常有效地杀灭过表达Bcl-xL的FL5.12细胞或依赖于Bcl-xL的人肿瘤细胞系，如Molt-4细胞。此外，如表3中证实，本发明的化合物在临床前啮齿动物研究中具有良好的口服生物利用度，因此可用作临床环境中的口服给药治疗剂。
Bcl-xL蛋白的过表达在各种癌症和免疫系统失调症中与化疗抗药性、临床结果、疾病进展、总体预后或其组合相关联。癌症包括，但不限于，血液肿瘤和实体瘤类型，如听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌（包括雌激素受体阳性乳腺癌）、支气管癌、伯基特氏淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性（粒细胞性）白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、异常增殖改变（发育不良和化生）、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、成胶质细胞瘤、头颈癌、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、淋巴管内皮肉瘤（lymphangioendothelio-sarcoma）、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤（淋巴瘤，包括弥漫性大B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T-细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌（包括激素不敏感性（难治性）前列腺癌）、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤（瘤和肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、睾丸癌（包括生殖细胞睾丸癌）、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、肾母细胞瘤等。
具有式(I)的化合物还预计抑制源自小儿癌症或肿瘤的表达Bcl-xL蛋白的细胞的生长，所述小儿癌症或肿瘤包括胚胎性横纹肌肉瘤、小儿急性淋巴细胞性白血病、小儿急性髓细胞性白血病、小儿腺泡状横纹肌肉瘤、小儿间变性室管膜瘤、小儿间变性大细胞淋巴瘤、小儿间变性髓母细胞瘤、小儿非典型畸胎瘤/中枢神经系统横纹肌样瘤、小儿双表型急性白血病、小儿伯基特氏淋巴瘤、尤因氏肿瘤家族的小儿癌症，如原始性神经外胚层瘤、小儿弥漫性间变性肾母细胞瘤、小儿良好组织型肾母细胞瘤、小儿成胶质细胞瘤、小儿髓母细胞瘤、小儿神经母细胞瘤、小儿神经母细胞瘤源髓细胞组织增生、小儿前B细胞癌（如白血病）、小儿骨肉瘤（psteosarcoma）、小儿横纹肌样肾瘤、小儿横纹肌肉瘤和小儿T细胞癌，如淋巴瘤和皮肤癌等。
自身免疫病症包括获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、自身免疫性淋巴增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病和血小板减少症、与器官移植相关的急性和慢性免疫病、阿狄森氏病、过敏性疾病、脱发、斑秃、动脉粥样硬化病/动脉硬化、动脉粥样硬化、关节炎（包括骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、银屑病关节炎和反应性关节炎）、自身免疫性大疱病、abetalipoprotemia、获得性免疫缺陷相关疾病、与器官移植相关的急性免疫病、获得性手足发绀、急性和慢性寄生虫或传染过程、急性胰腺炎、急性肾衰竭、急性风湿热、急性横贯性脊髓炎、腺癌、心房异位搏动、成人（急性）呼吸窘迫综合征、AIDS痴呆综合征、酒精性肝硬变、酒精性肝损伤、酒精性肝炎、变应性结膜炎、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、过敏症和哮喘、同种异体移植排斥、α-l-抗胰蛋白酶缺乏症、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、强直性脊柱炎相关肺病、前角细胞变性、抗体介导的细胞毒性、抗磷脂综合征、抗-受体超敏反应、主动脉瘤和外周动脉瘤、主动脉夹层、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、关节病、衰弱、哮喘、共济失调、特应性变态反应、心房颤动（持续性或阵发性）、心房扑动、房室传导阻滞、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎（经典自身免疫性或类狼疮性肝炎）、自身免疫介导的低血糖症、自身免疫性中性粒细胞减少、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、B细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植（BMT）排斥、闭塞性细支气管炎、束支传导阻滞、烧伤、恶病质、心律失常、心脏眩晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流炎症反应、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化疗相关病症、衣原体（chlamydia）、胆汁郁积（choleosatatis）、慢性酒精中毒、慢性活动性肝炎、慢性疲劳综合征、与器官移植相关的慢性免疫病、慢性嗜酸细胞性肺炎、慢性炎性病变、慢性皮肤粘膜念珠菌病、慢性阻塞性肺病（COPD）、慢性水杨酸中毒、常见变异免疫缺陷（常见变异型低丙种球蛋白血症）、结膜炎、结缔组织病相关的间质性肺病、接触性皮炎、Coombs阳性溶血性贫血、肺心病、克雅氏病、隐源性自身免疫性肝炎、隐源性致纤维化肺泡炎、培养阴性脓毒症、囊性纤维化病、细胞因子治疗相关病症、克罗恩氏病、拳击员痴呆、脱髓鞘性病、登革出血热、皮炎、皮炎硬皮病、皮肤病病症、皮肌炎/多肌炎相关肺疾病、糖尿病、糖尿病动脉硬化性疾病、糖尿病、弥漫性路易体病、扩张型心肌病、扩张型充血性心肌病、盘状红斑狼疮、基底神经节病症、弥漫性血管内凝血、中年唐氏综合征、药物引起的间质性肺病、药物引起的肝炎、由阻断CNS多巴胺受体的药物引起的药物性运动障碍、药物过敏、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、肠病性滑膜炎、会厌炎、Epstein-Barr病毒感染、红斑性肢痛症、锥体束外和小脑失调、家族性噬血淋巴组织细胞增生症、胎儿胸腺植入排斥反应、弗里德赖希共济失调、功能性外周动脉疾病、女性不孕症、纤维变性、纤维化肺疾病、真菌性脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、巨细胞性动脉炎、肾小球肾炎、血管球性肾炎、肺出血肾炎综合征、甲状腺肿自身免疫性甲状腺功能减退（桥本病）、痛风性关节炎、任何器官或组织的移植物排斥反应、移植物抗宿主病、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、细胞内生物导致的肉芽肿、B族链球菌（GBS）感染、格雷夫氏症、含铁血黄素沉着症相关肺疾病、毛细胞白血病、Hallerrorden-Spatz病、桥本氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥反应、血色病、造血系统恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）、溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征/溶栓血小板减少性紫癜、出血、过敏性紫癜、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染/HIV神经病、霍奇金病、甲状旁腺机能减退、亨廷顿舞蹈症、运动增多性运动障碍、超敏反应、过敏性肺炎、甲状腺机能亢进、运动功能减退的运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性阿狄森氏病、特发性白细胞减少症、特发性肺纤维症、特发性血小板减少症、异质性肝病、婴儿脊髓性肌萎缩、感染性疾病、主动脉炎、炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血再灌注损伤、缺血性中风、少年期恶性贫血、幼年型类风湿关节炎、少年型脊髓性肌萎缩、卡波西肉瘤、川崎病、肾移植排斥反应、军团病、利什曼病、麻风、脊髓皮质系统病变、线状IgA病、脂肪水肿、肝脏移植排异反应、莱姆病、淋巴水肿、淋巴细胞浸润肺疾病、疟疾、特发性男性不育症或NOS、恶性组织细胞增生症、恶性黑色素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、肾脏显微血管炎、偏头痛、线粒体多系统疾病、混合性结缔组织病、混合性结缔组织病相关肺疾病、单株丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统退化（Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph）、肌痛性脑炎/Royal Free Disease、重症肌无力、肾脏显微血管炎、胞内鸟分枝杆菌、结核杆菌、骨髓增生异常综合征、心肌梗死、心肌缺血性疾病、鼻咽癌、新生儿慢性肺部疾病、肾炎、肾变病、肾病综合征、神经退化病、神经性肌肉萎缩、中性粒细胞减少性发热、非酒精性脂肪性肝炎、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉疾病、器官移植排斥反应、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转过程、脏器肿大、骨关节病、骨质疏松症、卵巢衰竭、胰腺移植排斥反应、寄生虫病、甲状旁腺移植排斥反应、帕金森氏病、盆腔炎疾病、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、常年性鼻炎、心包疾病、外周动脉粥样硬化病（peripheral atherlosclerotic disease）、周围血管疾病、腹膜炎、恶性贫血、晶状体源性葡萄膜炎、卡氏肺囊虫病、肺炎、POEMS综合征（多神经病、脏器肿大、内分泌病、单株丙种球蛋白病和皮肤变化综合征）、灌注后综合征、泵后综合征、心梗后​​心切开术综合征、感染后间质性肺疾病、卵巢功能早衰、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性肝炎、原发性粘液性水肿、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎、原发性小血管炎、进行性核上性麻痹、牛皮癣、1型牛皮癣、2型牛皮癣、牛皮癣性关节病、结缔组织病继发的肺动脉高压、结节性多动脉炎的肺部表现、炎症后间质性肺疾病、放射纤维病、放射治疗、雷诺氏现象和疾病、雷诺氏疾病、雷夫叙姆病、定期窄QRS波心动过速、赖特氏病、肾病NOS、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制型心肌病、类风湿性关节炎相关间质性肺病、类风湿性脊椎炎、结节病、施密特综合征、硬皮病、老年性舞蹈病、路易体型老年性痴呆、脓毒症综合征、感染性休克、血清阴性关节病、休克、镰状细胞贫血、干燥病相关肺疾病（Sjögren's disease associated lungdisease）、干燥综合征（Sjörgren's syndrome）、皮肤同种移植排斥反应、皮肤变化综合征、小肠移植排斥反应、精子自身免疫、多发性硬化（所有亚型）、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、脊柱关节病、I型散发性多腺体缺陷、II型散发性多腺体缺陷、斯蒂尔病、链球菌肌炎、中风、小脑的结构性病变、亚急性硬化性全脑炎、交感性眼炎、晕厥、心血管系统的梅毒、全身性过敏、全身炎症反应综合征、全身发作型幼年型类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮相关的肺疾病、系统性硬化、系统性硬化相关的间质性肺病、T细胞或FAB ALL、无脉症/动脉炎、毛细管扩张、Th2型和Th1型介导的疾病、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、甲状腺炎、中毒、中毒性休克综合征、移植、外伤/出血、2型自身免疫性肝炎（抗-LKM抗体肝炎）、伴有黑棘皮病的B型胰岛素抵抗、III型超敏反应、IV型超敏反应、溃疡性结肠炎关节病、溃疡性结肠炎、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、风疹、葡萄膜炎、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、脉管炎、血管炎弥漫性肺疾病、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤颤、白癜风急性肝病、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬血细胞综合征、韦氏肉芽肿病、魏尼凯氏综合征、威尔森氏症、任何器官或组织的异种移植排斥反应、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关关节病等。
方案和实验
下列缩写具有所示含义。ADDP是指1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-b是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4的混合物；9-BBN是指9-硼双环(3.3.1)壬烷；Boc是指叔丁氧基羰基；(DHQD)2PHAL是指氢化奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL是指二异丁基氢化铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶；DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1,2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亚砜；dppb是指1,4-双(二苯基膦基)-丁烷；dppe是指1,2-双(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；dppm是指1,1-双(二苯基膦基)甲烷；EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基六氟磷酸脲鎓；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；MP-BH3是指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢化三乙基铵；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。
给出下列方案以提供据信是本发明的程序和概念方面的最有用和容易理解的描述。本发明的化合物可通过合成化学法制备，其实例显示在本文中。要理解的是，这些方法中的步骤的次序可变，具体提到的试剂、溶剂和反应条件可以被替换，易受影响的部分可以按需要保护和脱保护。
方案
。
如方案1中所示，其中R1、R2、n和m如本文所述的式(1)的化合物可以与其中X如本文所述的式(2)的化合物在羧基活化剂，例如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，和催化剂，例如但不限于4-二甲基氨基吡啶存在下反应以提供式(3)的化合物。该反应通常在室温下在溶剂，例如但不限于二氯甲烷中进行。可通过使式(3)的化合物与酸，例如但不限于盐酸在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中反应制备式(4)的化合物。式(4)的化合物可以与其中Z1、R3和p如本文所述且X3是氯或氟的式(5)的化合物在碱，例如但不限于碳酸铯存在下反应以提供式(6)的化合物。该反应通常在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基乙酰胺中在升高的温度下进行。可以通过使式(6)的化合物与4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷在四氢呋喃中在碱，例如但不限于三乙基胺和催化剂，例如但不限于[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷存在下反应制备式(7)的化合物。该反应通常在升高的温度下和在添加溶剂，例如但不限于乙腈的情况下进行。另外，该反应可以在微波反应器中进行。
在如方案1中所述的制备后，可以使式(6)的化合物与式(8)的硼酸（或硼酸酯等同物）或其中Y1、L1和Y2如本文所述且M是三丁基锡或卤化锌的式(8a)的有机锡或有机锌卤化物在本领域技术人员已知并在文献中易得的Suzuki、Stille或Negishi偶联条件下反应以提供式(I)的化合物。或者，可如方案1中所述由式(6)的化合物制成的式(7)的化合物可以与其中X1是三氟甲磺酸酯或卤离子且Y1、L1和Y2如本文所述的式(9)的化合物在本领域技术人员已知并在文献中易得的Suzuki偶联条件下反应以提供式(I)的化合物。
如方案3中所示，其中Rx1是氢或如本文所述的Y1上的取代基的式(10)的吡唑可以与其中L1和Y2如本文所述的式(11)的醇和氰基亚甲基三丁基膦反应以提供式(12)的化合物。该反应通常在环境温度下在溶剂，例如但不限于甲苯中进行。可通过将其中Rx2是如本文对Y1上的取代基所述的适当取代基且X2是卤离子的式(13)的化合物添加到用正丁基锂处理的式(12)的化合物在己烷中的冷溶液中来制备式(14)的化合物。该反应通常在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中进行。式(14)的化合物可以用N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺处理以提供其中X4是溴或碘的式(15)的化合物。该反应通常在溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺中进行。式(15)的化合物可以与式(7)的化合物在本领域技术人员已知并在文献中易得的Suzuki偶联条件下反应以提供式(17)的化合物，其是式(I)的化合物的代表。或者，式(15)的化合物可以正丁基锂/己烷存在下与硼酸三异丙酯反应，接着与频哪醇反应以提供式(18)的化合物。该添加通常在低温下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃、甲苯或其混合物中进行。或者，式(15)的化合物可以在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中在钯催化剂体系，例如但不限于双(乙腈)二氯化钯和SPhos存在下用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷处理以提供式18的化合物。该反应通常在升高的温度下进行。式(18)的化合物可以与式(6)的化合物在本领域技术人员已知并在文献中易得的Suzuki偶联条件下反应以提供式(17)的化合物，其是式(I)的化合物的代表。
其中Rx1、Rx2和Rx3是氢或如本文对Y1上的取代基所述的式(21)的吡咯可以与其中Y2和L1如本文所述的式(11)的醇和氰基亚甲基三丁基膦反应以提供式(22)的化合物。该反应通常在环境温度下在溶剂，例如但不限于甲苯中进行。式(22)的化合物可以用N-溴代琥珀酰亚胺处理以提供式(23)的化合物。该反应通常在溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺中进行。式(23)的化合物可以在己烷中的正丁基锂存在下与硼酸三丙酯反应，接着与频哪醇反应以提供式(24)的化合物。该添加通常在低温下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃、甲苯或其混合物中进行。或者，式(23)的化合物可以在溶剂，例如但不限于1,4-二氧杂环己烷中在钯催化剂体系，例如但不限于双(乙腈)二氯化钯和SPhos存在下用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷处理以提供式(24)的化合物。该反应通常在升高的温度下进行。式(24)的化合物可以与式(6)的化合物在本领域技术人员已知并在文献中易得的Suzuki偶联条件下反应以提供式(25)的化合物，其是式(I)的化合物的代表。或者，式(23)的化合物可以与式(7)的化合物在本领域技术人员已知并在文献中易得的Suzuki偶联条件下反应以提供式(25)的化合物，其是式(I)的化合物的代表。
其中Z是O、取代或未取代的N或取代或未取代的C；Rx1是氢或如本文对Y2上的取代基所述；Rx4是烷基；且n是0、1或2的式(22A)的化合物可以添加到二异丙基氨基锂的冷却溶液中，接着加入式(23A)的化合物；其中Rx2是如本文对Y1上的取代基所述的适当取代基且X1是卤离子；以提供式(23B)的化合物。该反应通常在升温至环境温度之前在低温下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中进行。式(23B)的化合物可以与LiAlH4反应以提供式(24B)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于乙醚中进行。可通过使式(24B)的化合物与其中Y1如本文所述的式(24A)的化合物；和氰基亚甲基三丁基膦反应制备式(25A)的化合物。该反应通常在环境温度下在溶剂，例如但不限于甲苯中进行。式(25A)的化合物可以以与方案3中的式(12)的化合物和方案4中的式(22)的化合物类似的方式加工以提供式(I)的化合物。
如方案6中所示，可通过使式(26)的化合物与三甲基碘化锍在叔丁醇钾存在下反应制备其中Rx1是氢或如本文所述的Y1上的取代基的式(27)的化合物。该反应通常在环境温度下在无水溶剂，例如但不限于二甲亚砜中进行。可以将式(27)的化合物添加到式(24A)的化合物和碱，例如但不限于碳酸铯的混合物中以提供式(28)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中进行并可以在微波反应器中进行。式(28)的化合物可以用氢化钠处理，接着加入式(13)的化合物以提供式(29)的化合物。该反应通常在环境温度下在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中进行并可能涉及使用六甲基磷酰胺。式(29)的化合物可以以与方案3中的式(12)的化合物和方案4中的式(22)的化合物类似的方式加工以提供式(I)的化合物。
其中M是连接到Y1上的硼酸、硼酸根或三丁基锡且Y1、L1和Y2如本文所述且X3是氯或氟的式(33)的化合物可以与其中Z1、R3和p如本文所述的式(32)的化合物在本领域技术人员已知并在文献中易得的Suzuki或Stille偶联条件下反应以提供式(34)的化合物。可以使式(34)的化合物与式(4)的化合物在碱，例如但不限于碳酸铯存在下反应以提供式(I)的化合物。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基乙酰胺中进行。
可通过使其中L1和Y2如本文所述的式(35)的叠氮化物与其中Rx2是烷基的式(36A)的化合物在本领域技术人员已知并在文献中易得的条件下反应制备式(36)的三唑。其中Z1如本文所述的式(37)的化合物可以与式(36)的化合物在本领域技术人员已知并在文献中易得的Stille偶联条件下反应以提供式(38)的化合物。其中R1、R2、X、m和n如本文所述的式(4)的化合物可以与式(38)的化合物在碱，例如但不限于碳酸铯存在下反应以提供式(39)的化合物，其是式(I)的化合物的代表。该反应通常在升高的温度下在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基乙酰胺中进行。
如方案9中所示，1-溴-3-(溴甲基)-金刚烷可以与其中Y1如本文所述的式(30)的化合物在氢化钠存在下反应以提供式(31)的化合物。该添加通常在溶剂，例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺中在升温至升高的温度之前的低温下进行。式(31)的化合物可任选在硫酸银存在下与式(32)的化合物（其中R8如本文所述且Z2是O、NH或NR8）反应以提供式(33)的化合物，其是式(9)的化合物的代表。该反应通常在升高的温度下进行并可能涉及另一溶剂。另外，该反应可以在微波反应器中进行。式(33)的化合物可以以与方案3中的式(12)的化合物和方案4中的式(22)的化合物类似的方式加工以提供式(I)的化合物。
给出下列实施例以提供据信是本发明的程序和概念方面的最有用和容易理解的描述。示例性化合物使用ACD/ChemSketch 5.06版（2001年6月05日，Advanced ChemistryDevelopment Inc., Toronto, Ontario）、ACD/ChemSketch 12.01版（2009年5月13日，Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario）或ChemDraw® Ver. 9.0.5（CambridgeSoft, Cambridge, MA）命名。中间体使用ChemDraw® Ver. 9.0.5（CambridgeSoft, Cambridge, MA）命名。
实施例
实施例1
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例1A
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑
将1-(溴甲基)金刚烷（0.458克）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑（0.377克）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的混合物冷却至0℃。向这种溶液中加入60%氢化钠（0.096克）。该溶液在70℃下加热整夜。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用25%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例1B
8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸（6.8克）和苯并[d]噻唑-2-胺（5.52克）在二氯甲烷（80毫升）中的溶液中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐（9.4克）和4-二甲基氨基吡啶（6克）。该混合物在室温下搅拌整夜。反应混合物用二氯甲烷（400毫升）稀释，用5%HCl水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤该混合物并将滤液减压浓缩以提供标题化合物。
实施例1C
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺二盐酸盐
向实施例1B（8.5克）在二氯甲烷（80毫升）中的溶液中加入在醚中的2N HCl（80毫升）。反应混合物在室温下搅拌整夜并减压浓缩以提供标题化合物。
实施例1D
3-溴-6-氯吡啶甲酸叔丁酯
在0℃下将甲苯磺酰氯（7.7克）添加到2-氯-5-溴吡啶甲酸（4克）和吡啶（9.2毫升）在叔丁醇（33毫升）中的溶液中。该反应然后在室温下搅拌12小时。然后加入NaHCO3（水溶液，饱和）并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。有机溶剂的过滤和蒸发提供不经进一步提纯用于下一步骤的标题化合物。
实施例1E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸叔丁酯
实施例1D（0.736克）、实施例1C（1.62克）和Cs2CO3（4.1克）在12毫升无水N,N-二甲基乙酰胺中在120℃下搅拌12小时。然后将冷却的反应混合物用乙酸乙酯和10%柠檬酸稀释。有机相用柠檬酸洗涤三次，用水和盐水洗涤一次，并经Na2SO4干燥。过滤和浓缩提供粗物质，其在硅胶上使用0-40%乙酸乙酯/己烷色谱分离以提供标题化合物。
实施例1F
3-{1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
将实施例1E（0.100克）、实施例1A（0.059克）、四(三苯膦)钯(0)（0.022克）和CsF（0.090克）在1,2-二甲氧基乙烷（2毫升）和甲醇（1毫升）中的混合物在微波加热条件（Biotage Initiator）下在120℃下加热30分钟。使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用25%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例1G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
用三氟乙酸（3毫升）处理在二氯甲烷（3毫升）中的实施例1F（90毫克），该反应在室温下搅拌24小时。减压除去挥发物。残留物通过使用Gilson系统的Prep HPLC提纯，用20-80%乙腈/含有0.1% v/v三氟乙酸的水洗脱。合并所需级分并冻干以提供标题化合物。
实施例2
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例2A
3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑
向1-金刚烷甲醇（0.090克）的溶液中加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑（0.160克）和氰基亚甲基三丁基膦（0.215克）并在室温下在甲苯（2毫升）中一起搅拌。在搅拌整夜后，将该反应直接加载到硅胶上并使用2%至20%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱以提供标题化合物。
实施例2B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
实施例1E（0.150克）、实施例2A（0.121克）、四(三苯膦)钯(0)（14毫克）和碳酸铯（0.260克）在N,N-二甲基甲酰胺（1毫升）、二氧杂环己烷（0.7毫升）和水（0.4毫升）中一起搅拌，该反应用氮气脱气并在100℃下加热1小时。该反应用乙酸乙酯（25毫升）稀释并用水（25毫升）和盐水（25毫升）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用2%至50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提供标题化合物。
实施例2C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
向在二氯甲烷（1毫升）中的实施例2B（0.070克）中加入TFA（1毫升）并将该反应搅拌整夜。浓缩该反应，溶解在二氯甲烷中并加载到硅胶上和用0.5%至5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱以提供标题化合物。
实施例3
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例3A
1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑
通过用吡唑取代实施例2A中的3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例3B
1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑
将实施例3A（869毫克）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液冷却至-45℃。经5分钟逐滴加入正丁基锂（在己烷中的2.3 M溶液，2.10毫升）。该反应搅拌1.5小时，在此期间温度升至-20℃。经3分钟逐滴加入碘甲烷（0.305毫升）。该反应在-20至-15℃搅拌30分钟。加入水（25毫升），该混合物用乙酸乙酯（3 x 25毫升）萃取。将萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以提供标题化合物。
实施例3C
1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
将实施例3B（865毫克）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（7毫升）中并加入N-溴代琥珀酰亚胺（334毫克）。该反应在室温下搅拌1小时。加入水（25毫升）并通过过滤获得产物。
实施例3D
1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
将实施例3C（250毫克）置于烧瓶中，并用N2脱气。加入四氢呋喃（2.5毫升）和甲苯（2.500毫升）并将该溶液冷却至-78℃。加入硼酸三异丙酯（0.243毫升），接着经5分钟逐滴添加正丁基锂（在己烷中2.3 M，0.6毫升）。该混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后经2分钟加入频哪醇（143毫克）在四氢呋喃（1毫升）中的脱气溶液。在-78℃下搅拌10分钟后，将该反应升温至室温并搅拌45分钟。然后加入水（0.073毫升）并将该混合物搅拌2小时。将粗制反应混合物浓缩至干以提供标题化合物。
实施例3E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例3D取代实施例2B中的实施例2A，制备标题化合物。
实施例3F
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例3E取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例4
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例4A
4-溴-1-(螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-1H-吡唑
通过在实施例2A中用4-溴-1H-吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和用7-羟甲基-螺[3.5]壬烷取代1-金刚烷甲醇，制备标题化合物。
实施例4B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸叔丁酯
将实施例1E（1.2克）、四氢呋喃（4.24毫升）中的1.0 M 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、三乙基胺（0.92毫升）和CH3CN（15毫升）中的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷（0.087克）的混合物在微波条件（Biotage）下在100℃下加热30分钟。在冷却后，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上的快速柱色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例4C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
实施例4B（50毫克）、实施例4A（23.12毫克）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（7毫克）、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（phosphaadamantane）（12毫克）和磷酸钾（52.0毫克）在四氢呋喃（1.5毫升）和水（0.5毫升）中的悬浮液在微波条件（Biotage）下在140℃下加热5分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离，并通过在硅胶上使用10-60%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例4D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例4C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例5
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例5A
4-溴-1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
通过在实施例2A中用4-溴-1H-吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和用3,5-二甲基-1-金刚烷甲醇取代1-金刚烷甲醇，制备标题化合物。
实施例5B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例5A取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例5C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例5B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例6
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例6A
3-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-醇
通过在实施例2A中用4-溴-1H-吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和用3-羟基-1-金刚烷甲醇取代1-金刚烷甲醇，制备标题化合物。
实施例6B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羟基三环[3.3.1.13,7癸-1-基]甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例6A取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例6C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羟基三环[3.3.1.13,7癸-1-基]甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例6B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例7
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例7A
1-[(3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-4-碘-1H-吡唑
将1-溴-3-(溴甲基)-金刚烷（1.0克）和4-碘吡唑（0.63克）在N,N-二甲基甲酰胺（10毫升）中的混合物冷却至0℃。向这种溶液中加入60%氢化钠（0.20克）。该溶液在65℃下搅拌整夜。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤三次、用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶上用10%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速柱色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例7B
4-碘-1-[(3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑
实施例7A（5克）、硫酸银（6克）和甲醇（15毫升）在微波条件下（Biotage,Initiator）在110℃ 下加热60分钟。在冷却至室温后，过滤该悬浮液。固体残留物用乙酸乙酯（3x 5mL）洗涤并干燥。合并的溶液在真空下干燥。将残留物溶于二氯甲烷中并通过快速色谱法（Varian, Superflash SF40-200 g柱）提纯，用0-70%乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供标题化合物。
实施例7C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例7B取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例7D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例7C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例8
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例8A
4-碘-1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
通过用2-甲氧基乙醇取代实施例7B中的甲醇，制备标题化合物。
实施例8B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例8A取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例8C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例8B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例9
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例9A
3,5,8-三甲基-1-金刚烷甲醇
向3,5,8-三甲基-1-金刚烷甲酸（0.5克）在四氢呋喃（3毫升）中的溶液中逐滴加入BH3.四氢呋喃（4.50毫升）并将该混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物用甲醇（3毫升）猝灭，浓缩并通过在硅胶上使用0-30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例9B
4-碘-1-{[3,5,7-三甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
通过在实施例2A中用实施例9A取代1-金刚烷甲醇和用4-碘吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例9C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例9B取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例9D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例9C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例10
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例10A
2-金刚烷甲醇
通过用2-金刚烷甲酸取代实施例9A中的3,5,8-三甲基-1-金刚烷甲酸，制备标题化合物。
实施例10B
1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-4-碘-1H-吡唑
通过在实施例2A中用实施例10A取代1-金刚烷甲醇和用4-碘吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例10C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例10B取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例10D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例10C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例11
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例11A
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例7A取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例11B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例11A取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例12
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙-2-基氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例12A
4-碘-1-{[3-(丙-2-基氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
通过用丙-2-醇取代实施例7B中的甲醇，制备标题化合物。
实施例12B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙-2-基氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例12A取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例12C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙-2-基氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例12B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例13
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例13A
2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲醇
在0℃下向(氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-2-甲酸（0.32克）在乙醚（5毫升）中的溶液中加入氢化锂铝（1.0M在四氢呋喃中，2.1毫升）。使该反应升温至室温并搅拌2小时。将该反应冷却至0℃并用水（0.24毫升）猝灭。加入15% NaOH水溶液（0.24毫升），接着追加水（0.72毫升）。将该反应搅拌1小时，并加入硫酸镁。过滤该混合物并浓缩以提供标题化合物。
实施例13B
1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
通过在实施例2A中用实施例13A取代1-金刚烷甲醇和用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例13C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例13B取代实施例2B中的实施例2A，制备标题化合物。
实施例13D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例13C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例14
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例14A
2-(5-溴-6-(叔丁氧基羰基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯
4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯（500毫克）、实施例1D（572毫克）和三乙基胺（0.545毫升） 在无水二甲亚砜（6.5毫升）中加热至100℃整夜，然后将该混合物冷却至室温。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液（15毫升）和乙酸乙酯（15毫升），猝灭该反应。分离各层，水层用另外的乙酸乙酯（2x 15毫升）萃取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过在硅胶上使用0-40%乙酸乙酯/己烷的色谱法提纯以提供标题产物。
实施例14B
2-(5-溴-6-(叔丁氧基羰基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸
向实施例14A（245毫克）在四氢呋喃（2.1毫升）中的常温溶液中加入LiOH（30.9毫克）在水（0.52毫升）中的溶液。将该反应搅拌整夜，用2毫升水和2毫升乙酸乙酯稀释，并用10% HCl水溶液酸化至pH ~3。分离各层，水层用另外的乙酸乙酯（2 x 8毫升）萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供标题化合物。
实施例14C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸叔丁酯
将实施例14B（182毫克）、苯并[d]噻唑-2-胺（71.1毫克）、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐（113毫克）、1-羟基苯并三唑水合物（91毫克）和N-甲基吗啉（0.065毫升）的常温溶液搅拌整夜。加入另外各1当量的1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐、N-甲基吗啉、1-羟基苯并三唑水合物和2-氨基苯并噻唑并将该反应加热至40℃ 4小时。将反应混合物冷却至室温并通过添加饱和碳酸氢盐水溶液和乙酸乙酯猝灭。分离各层，水层用另外的2x乙酸乙酯萃取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过在硅胶上使用0-50%乙酸乙酯/己烷的色谱法提纯以提供标题产物。
实施例14D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶甲酸叔丁酯
实施例14C（70毫克）、实施例3D（63毫克）、K3PO4（87毫克）、Pd2(dba)3（2.7毫克）和1,3,5,7-四甲基-6-十四烷基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（4.9毫克）的混合物在配有磁搅拌棒的反应管瓶中用氮气脱气。在单独管瓶中，1,4-二氧杂环己烷和水的1:1混合物（0.2M总浓度）用氮气流脱气20分钟。用注射器将溶剂转移到含有固体反应物的反应管瓶中。将该反应加热至90℃ 持续4小时。通过添加饱和碳酸氢盐水溶液（5毫升）和乙酸乙酯（5毫升），猝灭该反应。分离各层，水层用另外的乙酸乙酯（2x 5毫升）萃取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过在硅胶（12克）上使用0-50%乙酸乙酯/己烷的色谱法提纯以提供标题产物。
实施例14E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例14D取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例15
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例15A
4-{3-[(4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}吗啉
通过用吗啉取代实施例7B中的甲醇，制备标题化合物。
实施例15B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例15A取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例15C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例15B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例16
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例16A
(3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲醇
在250毫升圆底烧瓶中，将3-溴金刚烷-1-甲酸（7.89克）溶解在四氢呋喃（30毫升）中。缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物（1M在己烷中，60毫升）。该混合物在室温下搅拌整夜。将甲醇（20毫升）缓慢添加到该溶液中。在除去溶剂后，将甲醇（5毫升）添加到该油性残留物中。除去溶剂以提供标题化合物。
实施例16B
1-[(3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑
通过在实施例2A中用实施例16A取代1-金刚烷甲醇和用吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例16C
1-[(3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑
通过用实施例16B取代实施例7B中的实施例7A，制备标题化合物。
实施例16D
1-[(3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例16C取代实施例3B中的实施例3A，制备标题化合物。
实施例16E
4-碘-1-[(3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑
将实施例16D（0.116克）和N-碘代琥珀酰亚胺（0.11克）在1毫升DMF中的混合物搅拌整夜。将该混合物溶于乙酸乙酯中，所得溶液用水和盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过在硅胶上使用0-50%乙酸乙酯/己烷的色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例16F
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例16E取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例16G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例16F取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例17
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
将实施例3F（220毫克）、甲磺酰胺（40毫克）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐（100毫克）和4-(二甲基氨基)吡啶（80毫克）溶解在二氯甲烷（2.5毫升）中并在室温下搅拌整个周末。浓缩该反应混合物并通过使用Gilson系统用20-80%乙腈/0.1%水洗脱的Prep HPLC提纯。
实施例18
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过用环丙烷磺酰胺取代实施例17中的甲磺酰胺，制备标题化合物。
实施例19
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
实施例19A
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(5-溴-6-氰基吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过用3-溴-6-氯氰基吡啶取代实施例1E中的实施例1D，制备标题化合物。
实施例19B
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[(氰基)-吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
将实施例19A（0.245克）、实施例3D（0.220克）、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（0.021克）、磷酸钾（0.375克）和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.011克）的混合物添加到二氧杂环己烷（1.3毫升）和水（1.3毫升）中。该反应用氮气脱气，密封并加热至90℃。在2小时后，冷却该反应，用氯仿（40毫升）稀释并用盐水（30毫升）洗涤。该反应经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用5%至45%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱30分钟的硅胶色谱法提供标题化合物。
实施例19C
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
将实施例19B（100毫克）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（1.5毫升）中并加入叠氮化钠（96毫克）和三乙胺盐酸盐（196毫克）。将该反应在110℃下加热整夜。冷却反应混合物，过滤并通过使用Gilson系统用20-80%乙腈/含有0.1%三氟乙酸的水洗脱的Prep HPLC提纯。
实施例20
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例20A
1-[(4-溴-3-甲基苯氧基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸烷
通过用4-溴-3-甲基酚取代实施例2A中的3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例20B
3-{2-甲基-4-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
将实施例4B（120毫克）、实施例20A (90毫克)、反式-二氯双(三苯膦)钯(II)（30毫克）和碳酸铯（280毫克）添加到微波管瓶中。加入N,N-二甲基甲酰胺（1.0毫升）、1,4-二氧杂环己烷（0.7毫升）和水（0.4毫升）。将该管瓶置于微波反应器中并施以120℃ 15分钟。然后将该溶液添加到水中并用30%乙酸乙酯/己烷萃取。萃取物用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤溶液，浓缩并在硅胶上使用30%乙酸乙酯/己烷提纯。
实施例20C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例20B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例21
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例21A
1-[(3-溴-2-甲基苯氧基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸烷
通过用3-溴-2-甲基酚取代在实施例2A中的3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例21B
3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例21A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例21C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例21B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例22
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例22A
1-[(3-溴苯氧基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸烷
通过用3-溴苯酚取代实施例2A中的3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例22B
3-{3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例22A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例22C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例22B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例23
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
实施例23A
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
通过遵循对实施例16E描述的程序并用5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代实施例16D，制备标题化合物。
实施例23B
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
在四氢呋喃（30毫升）和甲醇（10毫升）中的实施例23A（1克）用2 N NaOH（20毫升）处理整夜。将反应混合物冷却至0℃，酸化至pH 5，用水（30毫升）稀释并浓缩以除去有机溶剂。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并经硫酸钠干燥以提供标题化合物。
实施例23C
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0℃下向实施例23B（7.7克）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液中加入羰基二咪唑（14.9克）。所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃并加入氢氧化铵（3毫升）。该混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤并浓缩以提供标题化合物。
实施例23D
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在0℃下向实施例23C（7.89克）在DMF（80毫升）和吡啶（5毫升）中的溶液中逐滴加入草酰氯（5.52毫升）。该混合物在0℃下搅拌30分钟并加入冰水以猝灭反应。所得混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液和水充分洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱用二氯甲烷洗脱提纯以提供标题化合物。
实施例23E
5-氰基-2-甲基-3-碘-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯
实施例23D（170毫克）、1-溴甲基金刚烷（840毫克）和四丁基溴化铵（171毫克）在N,N-二甲基甲酰胺（20毫升）中在80℃下用氢化钠（147毫克）处理整夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。浓缩有机层。残留物通过快速色谱法（40%二氯甲烷/己烷）提纯以提供标题化合物。
实施例23F
3-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例23E取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例23G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例23F取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例24
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
实施例24A
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺取代实施例30D中的噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，制备标题化合物。
实施例24B
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例24A取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例25
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
实施例25A
2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-4-碘-吡啶
1-金刚烷甲醇（0.820克）和2-氟-4-碘吡啶（0.22克）在四氢呋喃（5毫升）中在室温下用氢化钠（60%在矿物油中）（0.057）处理6小时。该反应用冰水猝灭并用乙酸乙酯（3x 10毫升）萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备TLC提纯，用石油醚/乙酸乙酯(20/1)洗脱以提供标题化合物。
实施例25B
2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-[3,4']联吡啶基-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例25A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例25C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例25B取代实施例2C中的实施例2B，合成标题化合物。'
实施例26
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例26A
3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基-1H-吡唑
通过在实施例2A中用吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和用3-溴-1-金刚烷甲醇取代1-金刚烷甲醇，制备标题化合物。
实施例26B
3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基-1H-吡唑
通过在实施例7B中用实施例26A取代实施例7A和用2-吗啉乙醇取代甲醇，制备标题化合物。
实施例26C
4-碘-3-{[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基}-1H-吡唑
通过在实施例3C中用实施例26B取代实施例3B和用N-碘代琥珀酰亚胺取代N-溴代琥珀酰亚胺，制备标题化合物。
实施例26D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例26C取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例26E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例26D取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例27
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
实施例27A
2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-4-碘-3-甲基-吡啶
将1-羟基甲基金刚烷（249毫克）溶解在四氢呋喃（3.5毫升）中并加入NaH（24毫克）。在气体释放停止后，加入在四氢呋喃（1.5毫升）中的2-氟-4-碘-3-甲基吡啶（237毫克）。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，用H2O猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残留物通过用石油醚洗脱的制备TLC提纯以提供标题化合物。
实施例27B
2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3'-甲基-[3,4']联吡啶基-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例27A取代实施例20B中的实施例20A，合成标题化合物。
实施例27C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例27B取代实施例2C中的实施例2B，合成标题化合物。
实施例28
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例28A
1-(3-溴-2-甲基苯氧基)三环[3.3.1.13,7]癸烷
将3-溴-2-甲基酚（1000毫克）和1-溴金刚烷（2013毫克）添加到六甲基磷酰胺（8毫升）中并将该混合物在微波反应器（Biotage）中在250℃下加热35分钟。将该溶液溶于乙醚中，用水洗涤两次，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶上的快速柱色谱法提纯，从2%乙酸乙酯（己烷）递增至5%乙酸乙酯（己烷）以产生标题化合物。
实施例28B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例28A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例28C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例28B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例29
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例29A
4-溴-5-氰基-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑
通过用4-溴-3-氰基-1H-吡唑取代实施例2A中的3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例29B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例29A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例29C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例29B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例30
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
实施例30A
2-(5-溴-6-(叔丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯
通过用1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯取代实施例1E中的实施例1C，制备标题化合物。
实施例30B
2-[6-叔丁氧基羰基-5-(1-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基-1吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-甲酸甲酯
通过用实施例30A取代实施例14D中的实施例14C，制备标题化合物。
实施例30C
2-[6-羧基-5-(1-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基-1吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-甲酸甲酯
将实施例30B（2.3克）溶解在四氢呋喃（4.0毫升）和甲醇（8.0毫升）中并加入1NLiOH（5.3毫升）。该混合物在室温下搅拌6天。反应混合物用水（50毫升）稀释，加入2N HCl水溶液（2.65毫升）并将该混合物搅拌几分钟。过滤该混合物，固体用水洗涤并在高真空下在P2O5存在下干燥整夜以提供标题化合物。
实施例30D
3-(5-甲基-1-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[8-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-甲酸叔丁酯
向实施例30C（80毫克）和噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺（21毫克）在二氯甲烷（1.5毫升）中的溶液中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐（40毫克）和4-(二甲基氨基)吡啶（26毫克）。该混合物在室温下搅拌整夜。然后将反应混合物浓缩并通过在硅胶上使用1/4己烷/乙酸乙酯的色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例30E
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
将实施例30D（37毫克）溶解在二氯甲烷（1.5毫升）和三氟乙酸（1.5毫升）中。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物浓缩并用乙醚（5毫升）研制以提供标题化合物。
实施例31
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
实施例31A
3-(5-甲基-1-三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[8-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺取代实施例30D中的噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，制备标题化合物。
实施例31B
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例31A取代实施例30E中的实施例30D，制备标题化合物。
实施例32
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例32A
1-((3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-1H-吡唑
通过在实施例2A中用(3,5-二甲基金刚烷-1-基)甲醇取代1-金刚烷甲醇和用吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例32B
1-((3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
在-40℃下向实施例32A（2.44克）在四氢呋喃（25毫升）/甲苯（25毫升）中的溶液中加入正丁基锂（7.49毫升）。将反应混合物搅拌60分钟，此时加入CH3I（1.873毫升）并在-40℃下继续搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法（硅胶，0% - 15%乙酸乙酯/己烷）提纯。
实施例32
3-溴-1-((3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例32B取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例32D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例32C取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例32E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例32D取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例33
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例33A
4-(3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,1-二氧化硫代吗啉
通过用硫代吗啉-1,1-二氧化物取代实施例7B中的甲醇，制备标题化合物。
实施例33B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例33A取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例33C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例33B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例34
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸
实施例34A
5-氰基-2-甲基-1-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯
通过在实施例2A中用实施例23D取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和用金刚烷-1-乙醇取代1-金刚烷甲醇，合成标题化合物。
实施例34B
3-[5-氰基-2-甲基-1-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基]-6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例34A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例34C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例34B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例35
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过用实施例23G取代实施例17中的实施例3F，制备标题化合物。
实施例36
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过在实施例17中用实施例23G取代实施例3F和用环丙烷磺酰胺取代甲磺酰胺，制备标题化合物。
实施例37
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过用实施例16G取代实施例17中的实施例3F，制备标题化合物。
实施例38
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例38A
5-溴-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸
在50毫升圆底烧瓶中，将溴（3毫升）冷却至0℃并加入铁（0.56克）。该混合物在0℃下搅拌30分钟。加入3,5-二甲基金刚烷-1-甲酸（0.5克）。该混合物在室温下搅拌整夜。在加入冰和6N HCl水溶液（10毫升）后，加入乙酸乙酯（20毫升）和饱和Na2SO3水溶液。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和Na2SO3（50毫升，3x）洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤和除去溶剂后，产物直接用于下一步骤。
实施例38B
5-溴-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲醇
通过用实施例38A取代实施例9A中的3,5,8-三甲基-1-金刚烷甲酸，制备标题化合物。
实施例38C
1-(5-溴-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-吡唑
通过在实施例2A中用吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和用实施例38B取代1-金刚烷甲醇，制备标题化合物。
实施例38D
1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-吡唑
通过用实施例38C取代实施例7B中的实施例7A，制备标题化合物。
实施例38E
1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例38C取代实施例3B中的实施例3A，制备标题化合物。
实施例38F
4-溴-1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例38E取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例38G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例38F取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例38H
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-甲氧基-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例38G取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例39
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(吗啉-4-基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过在实施例17中用实施例16G取代实施例3F和用吗啉-4-磺酰胺取代甲磺酰胺，制备标题化合物。
实施例40
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基甲酰基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过在实施例17中用实施例16G取代实施例3F和用三氟甲磺酰胺取代甲磺酰胺，制备标题化合物。
实施例41
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过在实施例17中用实施例16G取代实施例3F和用环丙烷磺酰胺取代甲磺酰胺，制备标题化合物。
实施例42
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例42A
5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑
通过用六氯乙烷取代实施例3B中的碘甲烷，制备标题化合物。
实施例42B
4-溴-5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑
通过用实施例42A取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例42C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例42B取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例42D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例42C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例43
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例43A
2-(叔丁氧基羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸
在-78℃下向2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸（2.25克）和四甲基乙二胺（1.347毫升）在四氢呋喃（40毫升）中的溶液中逐滴加入叔丁基锂（1.6M，15.21毫升）。该混合物在-78℃下搅拌40分钟。向所得混合物中逐滴加入碘甲烷（5.07毫升）并将该混合物在-78℃下搅拌3小时，接着在室温下搅拌整夜。该反应混合物用饱和氯化铵猝灭。该反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）萃取，用盐水（40 mL x 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法（硅胶，10%甲醇/二氯甲烷）提纯。
实施例43B
8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
实施例43A（400毫克）、PyBOP（苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐，714毫克）、三乙基胺（0.383毫升）和苯并[d]噻唑-2-胺（247毫克）在二氯甲烷（10毫升）中的混合物在室温下搅拌整夜。该混合物用乙酸乙酯（100毫升）稀释，用盐水（30 mL x 3）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1/1）提纯。
实施例43C
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
用TFA（1毫升）处理实施例43B（150毫克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液。将反应混合物在30℃下搅拌2小时。该反应混合物用乙酸乙酯（100毫升）稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法（硅胶，二氯甲烷/甲醇=10/1）提纯。
实施例43D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
实施例43C（1克）、3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯（0.715克）和三乙基胺（0.775毫升）在12毫升DMSO中的溶液在70℃下加热整夜，接着在105℃下加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速色谱法（硅胶，5-25%乙酸乙酯/己烷）提纯。
实施例43E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
通过在实施例4C中用实施例43D取代实施例4A和用实施例3D取代实施例4B，制备标题化合物。
实施例43F
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例43E取代实施例14B中的实施例14A，制备标题化合物。
实施例44
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,1-二氘代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例44A
2-(叔丁氧基羰基)-1,1-二氘代-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸
在-78℃下向2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸（5克）和四甲基乙二胺（2.99毫升）的四氢呋喃（40毫升）溶液中逐滴加入叔丁基锂（1.7 M, 39.4毫升）。该混合物在-78 ℃下搅拌3小时。向所得混合物中逐滴加入D2O（0.979毫升）并将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。该混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物不经进一步提纯用于下一步骤。这一程序在相同材料上重复5次。
实施例44B
8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,1-二氘代-1,2,3,4-四氢异喹啉-甲酸叔丁酯
三乙基胺（1.753克）、(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻六氟磷酸(V)盐（4.51克）、实施例44A（2.42克）和苯并[d]噻唑-2-胺（1.952克）在二氯甲烷（50毫升）中的混合物在30℃下搅拌整夜。反应混合物用二氯甲烷（200毫升）稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法（硅胶，30%-50%乙酸乙酯/石油醚）提纯。
实施例44C
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,1-二氘代-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过用实施例44B取代实施例43C中的实施例43B，制备标题化合物。
实施例44D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,1-二氘代-1,2,3,4-四氢异喹啉-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
通过用实施例44C取代实施例43D中的实施例43C，制备标题化合物。
实施例44E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)(1,1-二氘代-1,2,3,4-四氢异喹啉-2(1H)-基)-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
通过在实施例4C中用实施例44D取代实施例4A和用实施例3D取代实施例4B，制备标题化合物。
实施例44F
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)(1,1-2H2)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例44E取代实施例14B中的实施例14A，制备标题化合物。
实施例45
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例45A
1-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-吡唑
通过在实施例7B中用实施例26A取代实施例7A和用2-甲氧基乙醇取代甲醇，制备标题化合物。
实施例45B
1-((5-2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例45A取代实施例3B中的实施例3A，制备标题化合物。
实施例45C
4-溴-1-((5-2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例45B取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例45D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例45C取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例45E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-(2-甲氧基乙氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例45D取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例46
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例46A
环辛烷甲酸甲酯
向环辛烷甲醛（5.0克）在甲醇（300毫升）中的溶液中加入过硫酸氢钾复合盐(Oxone)（22克）。该混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在真空下浓缩，残留物用乙酸乙酯（300毫升）稀释并用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以产生粗产物。
实施例46B
1-(2-甲氧基乙基)环辛烷甲酸甲酯
向二异丙基氨基锂（2.0M，20毫升）在四氢呋喃（20毫升）中的冷却（-78℃）溶液中加入在四氢呋喃（20毫升）中的实施例46A（5.27克）。该混合物在-78℃下搅拌30分钟并将1-溴-3-甲氧基丙烷（4.3克）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液添加到该混合物中。将该混合物搅拌整夜并使温度升温至室温。该混合物用NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯（300毫升）萃取，用水（3x）和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。溶剂的过滤和浓缩产生粗产物，其不经进一步提纯用于下一反应。
实施例46C
(1-(2-甲氧基乙基)环辛基)甲醇
将实施例46B（6.5克）在乙醚（50毫升）中的溶液逐滴添加到LiAlH4（1.2克）在乙醚（60毫升）中的悬浮液中。一旦添加结束，将该混合物回流90分钟，冷却至0℃并缓慢加入2NNaOH水溶液（50毫升）。该混合物然后用乙酸乙酯（300毫升）萃取，有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。溶剂的过滤和蒸发提供标题化合物。
实施例46D
1-((1-(2-甲氧基乙基)环辛基)甲基)-1H-吡唑
通过在实施例2A中用实施例46C取代1-金刚烷甲醇和用1H-吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例46E
1-((1-(2-甲氧基乙基)环辛基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例46D取代实施例3B中的实施例3A，制备标题化合物。
实施例46F
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙基)环辛基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例46E取代实施例16E中的实施例16D，制备标题化合物。
实施例46G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例46F取代实施例4B中的实施例4A，然后用该产物取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例47
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例47A
2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)-6-溴-苄腈
将2-溴-6-氟苄腈（300毫克）和1-金刚烷（295毫克）添加到二甲亚砜（5毫升）中。搅拌该溶液直至反应物溶解。该溶液然后在微波反应器（Biotage）中在180℃下加热20分钟。将该溶液添加到乙醚中，用1 M HCl水溶液洗涤三次，并用盐水洗涤。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。粗物质通过在硅胶上使用5%乙酸乙酯（己烷）的快速柱色谱法提纯以产生产物。
实施例47B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基]苯基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例47A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例47C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例47B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例48
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例48A
2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基)-6-溴-苄腈
将1-金刚烷硫醇（278毫克）溶解在二甲亚砜（10毫升）中。加入氢化钠（60%在矿物油中，42毫克），该溶液在室温下搅拌20分钟。加入2-溴-6-氟苄腈（300毫克）并将该溶液加热至130℃ 1小时。冷却该溶液，添加到乙醚中，用1M HCl水溶液洗涤三次，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在过滤后，在真空下除去溶剂以产生标题化合物。
实施例48B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基]苯基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例48A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例48C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例48B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例49
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例49A
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺取代实施例30D中的噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，制备标题化合物。
实施例49B
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例49A取代实施例1G中的实施例1F，制备标题化合物。
实施例50
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸
实施例50A
N-(3-溴-2-甲基苯基)三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰胺
将3-溴-2-甲基苯胺（800毫克）和二异丙基乙基胺（1667毫克）添加到二氯甲烷（12毫升）中。加入1-金刚烷甲酰氯（940毫克）并将该溶液在室温下搅拌16小时。该溶液用50%乙酸乙酯（己烷）稀释，用1M HCl水溶液洗涤三次，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在真空下部分减少溶剂体积并使固体物质从溶液中沉淀出来，其通过过滤分离以提供标题化合物。
实施例50B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例50A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例50C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例50B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例51
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨磺酰基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例51A
3-溴-2-甲基-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)苯磺酰胺
将3-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯（300毫克）和1-金刚烷胺（185毫克） 溶解在二氯甲烷（4毫升）中。加入二异丙基乙基胺（432毫克）并将该溶液在室温下搅拌16小时。该溶液用70%乙酸乙酯（己烷）稀释，用1M HCl水溶液洗涤三次，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在过滤后，除去溶剂以产生产物。
实施例51B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例51A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例51C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨磺酰基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例51B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例52
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸
实施例52A
N-(3-溴-2-甲基苯基)-N-甲基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酰胺
将3-溴-N,2-二甲基苯胺（300毫克）和二异丙基乙基胺（581毫克）添加到1,2-二氯乙烷（5毫升）中。加入1-金刚烷甲酰氯（328毫克）并将该溶液在50℃下加热三天。该溶液用70%乙酸乙酯（己烷）稀释，用1M HCl水溶液洗涤三次，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过在硅胶上使用10%乙酸乙酯（己烷）的快速柱色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例52B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例52A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例52C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例52B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例53
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例53A
1-(5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-吡唑
通过在实施例7B中用实施例26A取代实施例7A和用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇取代甲醇，制备标题化合物。
实施例53B
1-(5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例53A取代实施例3B中的实施例3A，制备标题化合物。
实施例53C
4-溴-1-(5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例53B取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例53D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-(5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-3,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例53C取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例53E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例53D取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例54
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基甲酰基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例54A
3-溴-2-甲基-苯甲酰氯
将3-溴-2-甲基苯甲酸（2000毫克）添加到二氯甲烷（50毫升）和N,N-二甲基甲酰胺（1毫升）中。加入草酰氯（649毫克）并将该溶液搅拌3分钟。该混合物用1 M HCl水溶液洗涤三次，用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在过滤后，在真空下除去溶剂以产生产物。
实施例54B
3-溴-2-甲基-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)苯甲酰胺
通过在实施例50A中用1-金刚烷胺取代3-溴-2-甲基苯胺和用实施例54A取代1-金刚烷甲酰氯，制备标题化合物。
实施例54C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基甲酰基]苯基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例54B取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例54D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基甲酰基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例54C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例55
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸
实施例55A
3-溴-N,2-二甲基-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)苯胺
将实施例52A（232毫克）溶解在四氢呋喃（3毫升）中并加入硼烷（1 M在四氢呋喃中，2.6毫升）。该溶液在室温下搅拌16小时并用甲醇缓慢猝灭。加入HCl水溶液（4M, 6毫升），该溶液在室温下搅拌4小时。使用碳酸钠将pH调节至9，该溶液用乙醚萃取。萃取物用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在过滤后，在真空下除去溶剂以产生产物。
实施例55B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例55A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例55C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例55B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例56
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例56A
三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-甲酸甲酯
向金刚烷-2-甲酸（0.486克，2.70毫摩尔）在乙酸乙酯（10毫升）/甲醇（5毫升）中的溶液中逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷（1.348毫升，2.70毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌14小时。浓缩反应混合物并通过快速色谱法提纯（二氧化硅40 g，0% - 30%乙酸乙酯/己烷）。
实施例56B
2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-甲酸甲酯
在-78℃下向实施例56A（0.314克）在四氢呋喃（5毫升）中的溶液中逐滴加入二异丙基氨基锂（1.401毫升）。将反应混合物搅拌60分钟并加入2-溴乙基甲基醚（0.562克）。将反应混合物缓慢升温至室温，在室温下搅拌整夜，用饱和NH4Cl水溶液（2毫升）猝灭并用乙醚萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法提纯（二氧化硅40 g，0%- 30%乙酸乙酯/己烷）。
实施例56C
[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲醇
在室温下向实施例56B（135毫克）在四氢呋喃（5毫升）中的溶液中逐滴加入氢化锂铝（0.535毫升）。将反应混合物搅拌14小时并小心加入氢氧化钠（0.324毫升）。反应混合物在室温下搅拌60分钟，过滤并浓缩。
实施例56D
1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑
通过在实施例2A中用实施例56C取代1-金刚烷甲醇和用吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例56E
4-溴-1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑
通过用实施例56D取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例56F
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例56E取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例56G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例56F取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例57
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例57A
1-(叠氮基甲基)三环[3.3.1.13,7]癸烷
将1-金刚烷甲醇（500毫克）溶解在二氯甲烷（15毫升）中。该溶液在冰浴中冷却并加入三乙基胺（0.587毫升），接着加入甲磺酰氯（0.258毫升）。反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后转移到分液漏斗中并用1N HCl水溶液（15毫升）、饱和NaHCO3水溶液（15毫升）和盐水（15毫升）漂洗。将有机萃取物干燥（Na2SO4）、过滤并浓缩。一部分所得粗制甲磺酸酯（293毫克）和叠氮化钠（390毫克）在N,N-二甲基甲酰胺（1.2毫升）中合并并将反应混合物加热至120℃整夜，然后冷却至室温并在乙酸乙酯（3 x 15毫升）和水（20毫升）之间分配。将有机萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩以提供标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例57B
1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑
实施例57A（224毫克）、三丁基-正丙炔锡（390毫克）和甲苯（2毫升）在密封反应容器中合并并加热至130℃整夜。将反应混合物置于塔顶并通过在硅胶上用0-15%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例57C
6-氨基-3-溴吡啶甲酸甲酯
向6-氨基-3-溴吡啶甲酸（30克）在乙酸乙酯（300毫升）和甲醇（300毫升）中的溶液中加入TMS-重氮甲烷（70毫升，2M在己烷中）并将反应混合物搅拌3天。将混合物浓缩，溶于乙醚（500毫升）中并用Na2CO3水溶液洗涤（两次），然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
实施例57D
3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯
在5℃下向亚硝鎓四氟硼酸盐（17.8克）在二氯甲烷（100毫升）中的溶液中经1小时加入在二氯甲烷（250毫升）中的实施例57C（26.1克）。反应混合物在5℃下搅拌另外30分钟，使其升温至室温整夜。反应混合物用pH 7缓冲液（100毫升）猝灭并用固体碳酸钾中和。所得混合物用乙醚萃取（两次），合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在硅胶上使用1-10%乙酸乙酯/己烷色谱分离以提供标题化合物。
实施例57E
3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-氟吡啶甲酸甲酯
实施例57B（333毫克）、实施例57D（178毫克）和PdCl2(PPh3)2（22毫克）在密封管中与N,N-二甲基甲酰胺（1.3毫升）合并，该混合物用氮气鼓泡，然后加热至100℃整夜。加入饱和KF水溶液（2毫升）和乙酸乙酯（2毫升）并将该混合物搅拌1小时，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯（20毫升）漂洗滤饼。将滤液置于分液漏斗中，并分离各层。水层用乙酸乙酯（2 x 25毫升）萃取。将合并的有机萃取物干燥（Na2SO4），过滤，浓缩并通过在硅胶上使用0至50%乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例57F
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
实施例1C（110毫克）、实施例57E（93毫克）和碳酸铯（394毫克）在DMSO（1.2毫升）中合并，并将该混合物加热至65℃整夜。反应混合物然后在乙酸乙酯（3 x 10毫升）和水（10毫升）之间分配。将有机萃取物干燥（Na2SO4），过滤并浓缩，然后通过使用0至70%乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例57G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸
将实施例57F（83毫克）溶解在二氧杂环己烷（1毫升）中并加入LiOH（1M在水中，0.616毫升）。将该混合物加热至60℃ 3小时，然后冷却至室温并用1N NaH2PO4（25毫升）稀释和用乙酸乙酯萃取（三次）。干燥有机萃取物（Na2SO4），过滤并浓缩。残留物通过在硅胶上用0至10%甲醇/二氯甲烷洗脱的快速色谱法提纯以提供标题化合物。
实施例58
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例58A
3-碘-5-氰基-1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯
通过在实施例2A中用3-甲氧基金刚烷-1-甲醇取代金刚烷-1-乙醇和用实施例23D取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例58B
6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-氰基-1-(3-甲氧基-金刚烷-1-基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例58A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例58C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例58B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例59
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例59A
1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-氯-1H-吡唑
通过在实施例2A中用实施例13A取代1-金刚烷甲醇和用4-氯-1H-吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例59B
1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑
将实施例59A（0.25克）在四氢呋喃（3毫升）中的溶液冷却至-78℃，逐滴加入丁基锂（0.48毫升）。加入另外的四氢呋喃（2毫升）并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。向反应混合物中一次性加入碘甲烷（0.08毫升）并使反应升温至0℃。在30分钟后，该反应用乙醚（50毫升）稀释，用水（30毫升）和盐水（30毫升）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用3%至20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提供标题化合物。
实施例59C
1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-5-甲基-2-基)-1H-吡唑
将实施例59B（0.13克）、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（0.13毫升）、三乙基胺（0.20毫升）、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦（0.04克）和双(苄腈)氯化钯(II)（6毫克）的溶液在二氧杂环己烷（2.5毫升）中在105℃下加热。在2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤并经硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，用1.5%至15%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提供标题化合物。
实施例59D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
二氧杂环己烷和水的1:1溶液用氮气脱气45分钟。将这种溶液（5毫升）添加到实施例1E (0.31克)、实施例59C (0.22克)、磷酸钾（0.41克）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物（0.014克）和1,3,5,7-四甲基-6-十四烷-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（0.023克）中。将该混合物脱气并在氮气下加热至90℃整夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯（100毫升）稀释并用水（3次 x 50毫升）和盐水（50毫升）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用5%至100%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法产生所需酯。将该酯溶解在二氯甲烷（0.5毫升）中并加入TFA（0.5毫升），并将该混合物搅拌整夜。将反应混合物浓缩，加载到硅胶上并用1%至4%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱以提供标题化合物。
实施例60
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-甲酸
实施例60A
2-溴-6-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫基)苄腈
在室温下向金刚烷硫醇（1.01克）在N,N-二甲基乙酰胺（20毫升）中的溶液中加入NaH（0.24克，60%在矿物油中）并将该反应搅拌10分钟。加入2-氟-6-溴苄腈（1克）并将该混合物加热至80℃ 1小时。冷却反应混合物并用乙醚（400毫升）稀释，该混合物用1M NaOH溶液洗涤三次并用盐水洗涤一次，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，其不经提纯即进入下一步骤。
实施例60B
2-溴-6-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)苄腈
将实施例60A (1.73克)和间氯过氧苯甲酸（2.46克）在1,2-二氯乙烷（50毫升）中的混合物搅拌整夜。该反应用乙醚（300毫升）稀释，用Na2CO3溶液和盐水洗涤两次，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在硅胶上使用2-50%乙酸乙酯/己烷色谱分离以产生目标产物。
实施例60C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(2-氰基-3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)苯基)吡啶甲酸叔丁酯
通过在实施例19B中用实施例60B取代实施例19A和用实施例4B取代实施例3D，制备标题化合物。
实施例60D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例60C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例61
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-[环辛基(甲基)氨基]-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸
实施例61A
N-环辛基-4-碘-3-甲基吡啶-2-胺
2-氟-4-碘-3-甲基吡啶（700毫克）在环辛胺（3.8克）中在130℃下加热整夜，冷却并用二氯甲烷稀释。将所得混合物加载到硅胶柱上，用0 – 100%二氯甲烷/己烷洗脱以提供标题化合物。
实施例61B
N-环辛基-4-碘-N,3-二甲基吡啶-2-胺
将实施例61A（150毫克）、Cs2CO3（142毫克）和CH3I（0.027毫升）在N,N-二甲基乙酰胺（2毫升）中在38℃下加热整夜。追加CH3I（0.5毫升）和氢化钠（52.3毫克，60%在矿物油中）。所得混合物在39℃下搅拌2天，用水猝灭并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤并浓缩。残留物通过使用Gilson系统用0.1% TFA/水中的20-80%乙腈洗脱的Prep HPLC提纯以提供标题化合物。
实施例61C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2'-(环辛基(甲基)氨基)-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例61B取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例61D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2'-(环辛基(甲基)氨基)-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例61C取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例62
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例62A
1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑
通过在实施例2A中用实施例10A取代1-金刚烷甲醇和用吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例62B
5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑
在0℃下向实施例62A（0.192克，0.888毫摩尔）在四氢呋喃（1毫升）/甲苯（1毫升）中的溶液中加入正丁基锂（1.6 M，0.721毫升）。将该反应混合物搅拌60分钟。然后加入CH3I（0.166毫升）并在0℃下继续搅拌3小时。反应混合物用水猝灭，用乙醚萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
实施例62C
4-溴-5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑
通过用实施例62B取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例62D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例62C取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例62E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例62D取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例63
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例63A
1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑
通过在实施例7B中用实施例26A取代实施例7A和用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇取代甲醇，制备标题化合物。
实施例63B
1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例63A取代实施例3B中的实施例3A，制备标题化合物。
实施例63C
4-溴-1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例63B取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物，修改在于，通过在Gilson系统上的RP-HPLC提纯标题化合物，用20%至100%乙腈/含有0.1% v/v三氟乙酸的水梯度洗脱。
实施例63D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例63C取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例63E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例63D取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例64
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氨基甲酰基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例64A
3-溴-N,2-二甲基-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)苯甲酰胺
通过在实施例50A中用 N-金刚烷-2-基-N-甲基-胺取代1-金刚烷胺和用3-溴-2-甲基苯甲酰氯取代1-金刚烷甲酰氯，制备标题化合物。
实施例64B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨基甲酰基}苯基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例64A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例64C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨基甲酰基}苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例64B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例65
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例65A
1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环辛醇
经注射器向正丁基锂（10毫升，2.5M）在四氢呋喃（20毫升）中的冷（-78℃）溶液中逐滴加入在四氢呋喃（10毫升）中的1,5-二甲基-1H-吡唑（2.0克）。在1小时后，逐滴加入在四氢呋喃（5毫升）中的环辛酮（2.63克）并使反应混合物升温至室温。通过添加饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，猝灭该混合物。分离各层，水层用另外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
实施例65B
5-甲基-1-((1-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)环辛基)甲基)-1H-吡唑
将氢化钠（在矿物油中的60%分散体，200毫克）添加到实施例65A（667毫克）在四氢呋喃（10毫升）中的搅拌溶液中并在添加甲基乙烯基砜（1.27克）之前将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入NH4Cl水溶液以猝灭反应，该混合物用乙酸乙酯萃取（三次），合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液以提供粗产物。
实施例65C
4-碘-5-甲基-1-((1-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)环辛基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例65B取代实施例16E中的实施例16D，制备标题化合物。
实施例65D
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例65C取代实施例4B中的实施例4A、然后用该产物取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例66
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例66A
1-(叠氮基甲基)-2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷
通过用1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸基)-甲醇取代实施例57A中的1-金刚烷甲醇，制备标题化合物。
实施例66B
1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-1,2,3-三唑
通过用实施例66A取代实施例57B中的实施例57A，制备标题化合物。
实施例66C
3-溴-6-氟吡啶甲酸叔丁酯
通过用3-溴-6-氟吡啶甲酸取代实施例1D中的3-溴-6-氯吡啶甲酸，制备标题化合物。
实施例66D
3-(1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-氟吡啶甲酸叔丁酯
通过在实施例57E中用实施例66B取代实施例57B和用实施例66C取代实施例57D，制备标题化合物。
实施例66E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例66D取代实施例57F中的实施例57E，制备标题化合物。
实施例66F
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸酯
通过用实施例66E取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例67
3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
实施例67A
2-(5-溴-6-(叔丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸
1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯、盐酸（13.6克）、3-溴-6-氯吡啶甲酸叔丁酯（17.4克）和碳酸铯（39克）的溶液在N,N-二甲基乙酰胺（110毫升）中一起搅拌并在氮气下在120℃下加热整夜。冷却反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，合并的水层用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用20-100%乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱法提供标题化合物。
实施例67B
3-溴-6-(8-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过在实施例1B中用噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺取代苯并[d]噻唑-2-胺和用实施例67A取代2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸，制备标题化合物。
实施例67C
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例67B取代实施例59D中的实施例1E，制备标题化合物。
实施例68
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例68A
N-(3-溴-2-甲基苯基)-N-甲基-2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸基-1-甲酰胺
将氧杂三环[3.3.1.13,7](癸-1-基)-2-羧酸（137毫克）和草酰氯（0.132毫升）在二氯甲烷（3毫升）中的混合物搅拌4天。加入3-溴-N,2-二甲基苯胺（451毫克）和三乙基胺（0.2毫升）并将反应混合物搅拌24小时。该混合物在硅胶上使用1-10%乙酸乙酯/己烷色谱分离以产生目标产物。
实施例68B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(2-甲基-3-(N-甲基-2-氧杂三环[33.3.1.13,7]癸基-1-甲酰胺基)苯基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例68A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例68C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例68B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例69
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨磺酰基}苯基)吡啶-2-甲酸
实施例69A
3-溴-N,2-二甲基-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)苯磺酰胺
通过用N-甲基金刚烷-2-基胺取代实施例51A中的1-金刚烷胺，制备标题化合物。
实施例69B
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨磺酰基}苯基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例69A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例69C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨磺酰基}苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例69B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例70
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
向实施例74B（150毫克）在二氯甲烷（10毫升）中的冷却（0℃）溶液中加入间氯过氧苯甲酸（100毫克，77%）。该混合物在0℃下搅拌30分钟。该混合物用乙酸乙酯（200毫升）稀释，用Na2S2O3水溶液、NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤后，将混合物浓缩，将粗产物加载到柱上，并用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以产生预期产物。然后将该纯酯溶解在二氯甲烷/TFA（1:1, 10毫升）中并在室温下搅拌整夜。在过滤后，将混合物浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷中，并加载在柱上并用5%甲醇/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
实施例71
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
实施例71A
5-甲基-1-(2-氧杂-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
通过在实施例2A中用1-羟甲基-2-氧杂金刚烷（oxadamantane）取代1-金刚烷甲醇和用2-氰基-5-甲基吡咯取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例71B
4-溴-5-甲基-1-(2-氧杂-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
通过用实施例71A取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例71C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
通过用3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯取代实施例1E中的实施例1D，制备标题化合物。
实施例71D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸甲酯
向实施例71C（500毫克）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷（46.8毫克）和三乙基胺（0.399毫升）在乙腈（7毫升）和四氢呋喃（3.5毫升）中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（0.416毫升）。该混合物在Biotage Initiator微波反应器中在100℃下加热30分钟，冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。浓缩有机层。残留物通过快速色谱法提纯，用0 - 17%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
实施例71E
6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧杂-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-吡啶-2-甲酸甲酯
通过在实施例20B中用实施例71D取代实施例4B和用实施例71B取代实施例20A，制备标题化合物。
实施例71F
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例71E取代实施例72D中的实施例72C，制备标题化合物。
实施例72
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸
实施例72A
5-甲基-1-(3-甲基-2-氧杂-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
通过在实施例2A中用1-羟甲基-3-甲基-2-氧杂金刚烷取代1-金刚烷甲醇和用2-氰基-5-甲基吡咯取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例72B
4-溴-5-甲基-1-(3-甲基-2-氧杂-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
通过用实施例72A取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物。
实施例72C
6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(3-甲基-2-氧杂-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-吡啶-2-甲酸甲酯
通过在实施例20B中用实施例71D取代实施例4B和用实施例72B取代实施例20A，制备标题化合物。
实施例72D
6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(3-甲基-2-氧杂-三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
用2N NaOH水溶液（3毫升）处理在四氢呋喃（8毫升）和甲醇（3毫升）中的实施例72C（80毫克）整夜。将反应混合物浓缩，残留物通过使用Gilson系统的反相色谱法提纯，用40%- 100%乙腈/0.1% TFA水溶液洗脱以提供标题化合物。
实施例73
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例73A
咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-胺
将2,2,2-三氟-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)乙酰胺（如WO2004/058266A1中所述制备，520毫克）溶解在甲醇中的7N NH3（4.0毫升）中并在密封管中在68℃下加热6小时。然后将反应混合物冷却并浓缩以提供标题化合物。
实施例73B
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例73A取代实施例30D中的噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，制备标题化合物，只是使用1/1 CH2Cl2/乙酸乙酯，然后100%乙酸乙酯作为洗脱剂。
实施例73C
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
将实施例73B（85毫克）溶解在二氯甲烷（1.5毫升）和三氟乙酸（1.5毫升）中。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物浓缩，然后溶解在CH2Cl2（10毫升）中并用水（5 x 15毫升）洗涤。有机层经Na2SO4干燥。在过滤和浓缩后，残留物用CH3CN（10毫升）研制以提供标题化合物。
实施例74
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
实施例74A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2'-氟-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用2-氟-4-碘-3-甲基吡啶取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例74B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-烷-3-基硫基)-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸叔丁酯
向实施例74A（130毫克）在N,N-二甲基乙酰胺（4毫升）中的溶液中加入1-金刚烷硫醇（111毫克）和Cs2CO3（215毫克）。该混合物在微波条件（Biotage）下在120℃下搅拌2小时。该混合物用乙酸乙酯（200毫升）稀释并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在过滤和蒸发溶剂后，将粗物质加载在柱上并用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以提供标题化合物。
实施例74C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例74B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例75
2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
通过用实施例24B取代实施例17中的实施例3F，制备标题化合物，只是使用在硅胶上用70/30/1己烷/乙酸乙酯/乙酸的色谱法提纯。
实施例76
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
实施例76A
4-碘-3-甲基-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡啶-2-胺
通过用金刚烷-1-胺取代实施例61A中的环辛胺，制备标题化合物。
实施例76B
2'-(金刚烷-1-基氨基)-6-[8-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3'-甲基-[3,4']联吡啶基-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例76A取代实施例20B中的实施例20A，制备标题化合物。
实施例76C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸
在50℃下用2 N NaOH水溶液（5毫升）处理在四氢呋喃（8毫升）和甲醇（5毫升）中的实施例76B（100毫克）5天，冷却并酸化至pH 1。浓缩该混合物，残留物通过使用Gilson系统的反相色谱法提纯，用0.1 TFA/水中的30% - 70%乙腈洗脱以提供标题化合物。
实施例77
6-[8-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例77A
6-[8-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺取代实施例30D中的噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，制备标题化合物，只是使用45-60%乙酸乙酯/CHCl3作为洗脱剂。
实施例77B
6-[8-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例77A取代实施例1G中的实施例1F，制备标题化合物。
实施例78
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
实施例78A
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺取代实施例30D中的噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，制备标题化合物。
实施例78B
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例78A取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例79
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例79A
螺[2.5]辛烷-5-酮
将3-乙氧基环己-2-烯酮（25克）溶解在乙醚（500毫升）中，并加入四异丙氧基钛（55毫升），接着经30分钟加入乙基溴化镁（3.0M在乙醚中，180毫升）。该反应在室温下搅拌另外2小时并通过小心添加水（250毫升）猝灭。经硅藻土过滤该混合物，并用乙醚漂洗。将滤液转移到分液漏斗中，排出水层，并将一水合对甲苯磺酸（2克）添加到有机层中，其在室温下搅拌2天。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤该混合物，浓缩，在硅胶上使用93/7己烷/乙酸乙酯的色谱法提供标题化合物。
实施例79B
5-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)螺[2.5]辛烷-5-醇
将四氢呋喃（50毫升）冷却至-76℃，加入正丁基锂（2.5M在四氢呋喃中，7.0毫升）并将该溶液冷却回-76℃。逐滴加入1,5-二甲基-1H-吡唑（1.5克）并将该反应搅拌75分钟。逐滴加入实施例79A（2.15克）并将该混合物搅拌另外15-20分钟。将反应混合物升温至室温并在饱和NH4Cl和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上使用4/1己烷/乙酸乙酯的色谱法提供标题化合物。
实施例79C
1-((5-甲氧基螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
将实施例79B（1克）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（15毫升）中，然后加入碘甲烷（0.85毫升）和95%氢化钠（340毫克）。该反应在室温下搅拌2.5小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩提供标题化合物。
实施例79D
4-溴-1-((5-甲氧基螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
将实施例79C（1.1克）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（12毫升）中，并加入N-溴代琥珀酰亚胺（840毫克）。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用20% Na2SO3水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物。
实施例79E
1-((5-甲氧基螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例79D取代实施例3D中的实施例3C，制备标题化合物。
实施例79F
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过在实施例14D中用实施例79E取代实施例3D和用实施例1E取代实施例14C，制备标题化合物。
实施例79G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
将实施例79F (40毫克)溶解在四氢呋喃（0.2毫升）和甲醇（0.3毫升）中。向该混合物中加入1N LiOH（0.35毫升），并将反应混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，该混合物用水（5毫升）稀释，加入2N HCl水溶液（0.18毫升），该溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩。残留物通过使用Gilson系统用20-80%乙腈/0.1%水洗脱的Prep HPLC提纯。合并所需级分并冻干以提供标题化合物。
实施例80
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例80A
1-[(3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑
通过在实施例7B中用实施例26A取代实施例7A和用2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇取代甲醇，制备标题化合物。
实施例80B
1-1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例80A取代实施例3B中的实施例3A，制备标题化合物。
实施例80C
1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例80B取代实施例3C中的实施例3B，制备标题化合物，修改在于，通过在Gilson系统上的RP-HPLC提纯标题化合物，用20%至100%乙腈/含有0.1% v/v三氟乙酸的水梯度洗脱。
实施例80D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例80C取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例80E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例80D取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例81
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺酰基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例81A
3-(1H-吡唑-1-基甲基)三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-硫醇
将实施例26A（2.0克）和硫脲（2.0克）在乙酸（20毫升）和48% HBr水溶液（10毫升）的溶剂混合物中的溶液加热至100℃持续24小时。将该反应浓缩至干并将残留物溶解在20%v/v乙醇/水（100毫升）中。加入固体氢氧化钠（10克）并将该混合物搅拌整夜。用浓HCl溶液将该溶液酸化至pH 1并用乙酸乙酯（100毫升）稀释。分离各层，水层用另外的乙酸乙酯（2 x100毫升）萃取。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过用10-50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯，以产生标题产物。
实施例81B
1-{[3-(甲基硫烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
向实施例81A（300毫克）在甲醇（2毫升）中的溶液中加入甲醇钠（4毫升，0.5 M在甲醇中）。加入碘甲烷（0.5毫升）并将该反应加热至回流持续3小时。将该反应冷却至室温并浓缩至干。残留物通过反相HPLC提纯，用30%至100%乙腈/含有0.1% v/v三氟乙酸的水梯度洗脱以产生标题产物。
实施例81C
5-甲基-1-{[3-(甲基硫烷基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
通过用实施例81B取代实施例3B中的实施例3A，制备标题化合物。
实施例81D
4-溴-5-甲基-1-{[3-(甲基磺酰基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
向实施例81C（98毫克）在水（2毫升）中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（150毫克）并将反应混合物加热至回流3小时。加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺（50毫克）并将反应加热至回流24小时。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。分离各层，水层用另外的二氯甲烷萃取（两次）。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过用0 -50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的快速色谱法提纯，以提供标题化合物。
实施例81E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺酰基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁酯
通过用实施例81D取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例81F
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺酰基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例81E取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例82
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例82A
2-{[3,5-二甲基-7-(1H-吡唑-1-基甲基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]氧基}乙醇
在氮气下向实施例38C（4.5克）在乙烷-1,2-二醇（12毫升）中的溶液中加入三乙基胺（3毫升）。在微波条件（Biotage）下将该混合物加热至150℃持续45分钟。将该混合物倒在水（100毫升）上并用乙酸乙酯（3 x 200毫升）萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯，用20%乙酸乙酯/己烷（1升），接着5%甲醇/二氯甲烷（1升）洗脱，以产生标题产物。
实施例82B
2-({3,5-二甲基-7-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙醇
在氮气下向实施例82A（3.69克）在四氢呋喃（50毫升）中的冷(-78℃)溶液中加入n-BuLi（20毫升，2.5 M在己烷中）。该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。通过注射器加入碘甲烷（10毫升）并将该混合物搅拌另外3小时。然后通过添加氯化铵水溶液，猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯（2 x 200毫升）萃取。合并的有机层用水（60毫升）和盐水（60毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过用5%甲醇/二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱法提纯，以产生标题化合物。
实施例82C
1-({3,5-二甲基-7-[2-(羟基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例82B取代实施例16E中的实施例16D，制备标题化合物。
实施例82D
甲磺酸2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13 ,7]癸-1-基}氧基)乙酯
向实施例82C（2.1克）在二氯甲烷（30毫升）中的冷(0℃)溶液中加入三乙胺（1.42克），接着加入甲磺酰氯（0.542克）。该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯（300毫升）稀释。分离各层，有机层用水（60毫升）和盐水（60毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。
实施例82E
1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
将实施例82D（2.5克）在2 M甲胺/甲醇（15毫升）中的溶液在微波条件（Biotage）下加热至100℃持续20分钟。将反应混合物浓缩，残留物用乙酸乙酯（400毫升）稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液（60毫升）、水（60毫升）和盐水（60毫升）洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一反应。
实施例82F
[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
向实施例82E（2.2克）在四氢呋喃（30毫升）中的溶液中加入Boc2O（1.26克）和催化量的4-二甲基氨基吡啶。该混合物在室温下搅拌1.5小时并用乙酸乙酯（300毫升）稀释。该溶液用饱和NaHCO3水溶液、水（60毫升）和盐水（60毫升）洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱的硅胶色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例82G
{2-[(3,5-二甲基-7-{[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
通过用实施例82F取代实施例59C中的实施例59B，制备标题化合物。
实施例82H
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
二氧杂环己烷和水的3:1溶液（40毫升）用氮气脱气45分钟。将这种溶液添加到实施例1E（01.5克）、实施例82G（1.48克）、磷酸钾（02.82克）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物（0.121克）和1,3,5,7-四甲基-6-十四烷-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷（0.194克）中。将该混合物脱气并在氮气下加热至90℃整夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯（100毫升）稀释，用水（3 x 50毫升）和盐水（50毫升）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物通过用20%至40%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以产生标题化合物。
实施例82I
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例82H取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例83
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例83A
2-[2-(2-{[3-(1H-吡唑-1-基甲基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]氧基}乙氧基)乙氧基]乙醇
通过在实施例7B中用实施例26A取代实施例7A和用2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙醇取代甲醇，制备标题化合物，修改在于通过在Gilson系统上的RP-HPLC提纯标题化合物，用20%至100%乙腈/含有0.1% v/v三氟乙酸的水梯度洗脱。
实施例83B
2-{2-[2-({3-[(5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇
向实施例83A（1.0克）在四氢呋喃（10毫升）中的冷(-78℃)溶液中加入n-BuLi（5毫升，2.5 M在己烷中）。将反应混合物搅拌90分钟并加入碘甲烷（1毫升）。反应混合物在-78℃下搅拌90分钟并通过添加1滴三氟乙酸猝灭。将反应混合物升温至室温并浓缩至干。残留物不经进一步提纯即用于后一步骤。
实施例83C
2-{2-[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇
向实施例83B（0.54克）在N,N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的常温溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺（0.35克）。将反应混合物搅拌2小时，粗反应溶液通过在Gilson系统上的RP-HPLC提纯，用20%至100%乙腈/含有0.1% v/v三氟乙酸的水梯度洗脱，以产生标题化合物。
实施例83D
2-{2-[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}-N-甲基乙胺
向实施例83C（0.445克）和三乙胺（0.5毫升）在四氢呋喃（10毫升）中的冷(0℃)溶液中加入甲磺酰氯（0.07毫升）。将该混合物搅拌3小时并转移到20毫升微波反应器中。加入甲胺（4毫升，2 M在甲醇中），并将该混合物在微波（Biotage）条件下加热至100℃持续20分钟。将反应混合物浓缩至干，残留物通过反相色谱法（Analogix系统，C18 SF40-300 g柱）提纯，用40%至100%乙腈/含有0.1% v/v三氟乙酸的水梯度洗脱，以产生标题产物。
实施例83E
(2-{2-[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过用实施例83D取代实施例82F中的实施例82E，制备标题化合物。
实施例83F
甲基[2-(2-{2-[(3-{[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
通过用实施例83E取代实施例59C中的实施例59B，制备标题化合物。
实施例83G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({3-[(2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例83F取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例83H
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[(3-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例83G取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例84
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苄氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例84A
8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,2'-环氧乙烷]-8-甲酸苄酯
向配有磁搅拌棒、温度计和冷凝器的500毫升三颈圆底烧瓶中装入四氢呋喃（163毫升）、叔丁醇钾（6.6克，95%纯度）和三甲基碘化亚砜（13.0克）。将该混合物加热至回流并搅拌3小时。一次性加入3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯（10.0克）在四氢呋喃（37毫升）中的溶液。将反应混合物回流另外2小时。将混合物冷却至室温并用甲苯（100毫升）和水稀释。分离水层并用甲苯（2x 50毫升）萃取。合并的有机层用水（3x 40毫升）洗涤并在真空下浓缩以提供标题化合物。
实施例84B
3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯
向实施例84A（3.5克）在四氢呋喃（40毫升）中的冷(0℃)溶液中加入三氟化硼乙醚络合物（0.82毫升）。将该混合物在3-5 ℃下搅拌3小时。加入饱和NaHCO3水溶液，接着加入乙酸乙酯（200毫升）。分离有机层，用水洗涤（两次）并浓缩至干。加入甲苯并将该混合物在真空下浓缩以提供标题化合物。
实施例84C
3-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯
向实施例84B（3.4克）在四氢呋喃（40毫升）中的溶液中加入NaBH4（0.5克）。将该混合物搅拌整夜。蒸发溶剂并将残留物添加到乙酸乙酯（300毫升）和水（50毫升）中。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。溶剂的蒸发产生粗制标题化合物。
实施例84D
3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯
通过在实施例2A中用实施例84C取代1-金刚烷甲醇和用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑取代3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，制备标题化合物。
实施例84E
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苄氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例84D取代实施例1F中的实施例1A，然后用该产物取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例85
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-6'-氧代-1'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氢-3,3'-联吡啶-2-甲酸
实施例85A
1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-5-溴吡啶-2(1H)-酮
向NaH（185毫克，4.63毫摩尔，在矿物油中的60%分散体）在N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的常温悬浮液中加入5-溴吡啶-2(1H)-酮（700毫克，4.02毫摩尔）。将反应混合物搅拌15分钟，并加入1-(溴甲基)金刚烷（968毫克，4.22毫摩尔）。将该混合物加热至120℃整夜，冷却至室温并通过添加水和乙醚猝灭。分离各层，水层用另外的乙醚萃取（两次）。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在硅胶上用5至30%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的色谱法提供标题化合物。
实施例85B
1'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例85A取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例85C
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-6'-氧代-1'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氢-3,3'-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例85B取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
实施例86
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例86A
1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(羟基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑
通过在实施例7B中用实施例38C取代实施例7A和用2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙醇取代甲醇，制备标题化合物，修改在于通过在Gilson系统上的RP-HPLC提纯标题化合物，用20%至100%乙腈/含有0.1% v/v三氟乙酸的水梯度洗脱。
实施例86B
1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(羟基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例86A取代实施例83B中的实施例83A，制备标题化合物。
实施例86C
1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(羟基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例86B取代实施例83C中的实施例83B，制备标题化合物。
实施例86D
1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例86C取代实施例83D中的实施例83C，制备标题化合物
实施例86E
(2-{2-[2-({3-[(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基三环[3.3.1.13 ,7]癸-1-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
通过用实施例86D取代实施例82F中的实施例82E，制备标题化合物。
实施例86F
[2-(2-{2-[(3,5-二甲基-7-{[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
通过用实施例86E取代实施例59C中的实施例59B，制备标题化合物。
实施例86G
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[(2,2,5-三甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基)氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
通过用实施例86F取代实施例4C中的实施例4A，制备标题化合物。
实施例86H
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例86G取代实施例2C中的实施例2B，制备标题化合物。
。

Claims (13)

1.具有式(I)的化合物
或其治疗上可接受的盐，其中
X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基或咪唑并[1,2-b]哒嗪基；
Y1是吡咯基、吡唑基、三唑基或吡啶基；其中Y1任选被一个或两个独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I的取代基取代；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2是C8-14环烷基或C8-14杂环烷基；其中Y2任选被一个、两个或三个独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、OH、F、Cl、Br和I的取代基取代；
Z1选自
；
R1不存在；
R2在每次出现时独立地选自氘或C1-6烷基；
R3不存在；
R5在每次出现时独立地选自C1-6烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7在每次出现时各自独立地为氢；
R8在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6杂环基和C3-14环烷基；其中R8的C1-6烷基任选被一个独立地选自R16、OR16、SO2R16和NHR16的取代基取代；
Rk在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；
R16在每次出现时独立地选自C1-4烷基、苯基和C3-6杂环烷基；其中R16的C1-4烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1或2；
s是0或1；
r是0或1；
其中s和r之和是0或1；
m是0；
n是0、1或2；且
p是0。
2.权利要求1的化合物或治疗上可接受的盐，其中
Y1是吡咯基、吡唑基或三唑基。
3.权利要求1的化合物或治疗上可接受的盐，其中
Y1是吡啶基。
4.权利要求2的化合物或治疗上可接受的盐，其中
L1是(CR6R7)q；且
Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中
R6和R7在每次出现时是氢；且
q是1或2。
5.权利要求3的化合物或治疗上可接受的盐，其中
L1是(CR6R7)q；且
Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；其中
R6和R7在每次出现时是氢；且
q是1或2。
6.权利要求2的化合物或治疗上可接受的盐，其中
L1选自(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；
s是0；r是0或1；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且
R6和R7在每次出现时是氢。
7.权利要求3的化合物或治疗上可接受的盐，其中
L1选自(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；
Y2选自C8-14环烷基和C8-14杂环烷基；
s是0；r是0或1；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；且
R6和R7在每次出现时是氢。
8.权利要求1的化合物或治疗上可接受的盐，其选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3,5-二甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,5,7-三甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-溴三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(丙-2-基氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-2-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-甲氧基-5,7-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(吗啉-4-基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基甲酰基}吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{6-[(环丙基磺酰基)氨基甲酰基]-5-(1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氯-1-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)(1,1-2H2)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-甲氧基乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(2-甲氧基乙基)三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[3-甲氧基三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-[环辛基(甲基)氨基]-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环辛基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-2-甲基-1-(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-氰基-2-甲基-1-[(3-甲基-2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)甲基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
2-{6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]-5-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-[8-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(5-甲氧基螺[2.5]辛-5-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(甲基磺酰基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13,7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[3-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({8-[(苄氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；和
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,5-二甲基-7-(2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸。
9.化合物或其治疗上可接受的盐，其中所述化合物选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-4-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氧基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)三环[3.3.1.13,7]癸-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基硫烷基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨磺酰基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨基甲酰基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基磺酰基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨基甲酰基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸-1-基羰基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[三环[3.3.1.13,7]癸-2-基]氨磺酰基}苯基)吡啶-2-甲酸；和
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-6'-氧代-1'-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1',6'-二氢-3,3'-联吡啶-2-甲酸。
10.6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸或其治疗上可接受的盐。
11.药物组合物，包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物或治疗上可接受的盐。
12.权利要求1-10中任一项的化合物或治疗上可接受的盐在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的用途。
13.权利要求1-10中任一项的化合物或治疗上可接受的盐和治疗有效量的一种附加治疗剂或多于一种附加治疗剂在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的用途。
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