TWI570119B

TWI570119B - （２ｓ）－３－［（３ｓ，４ｓ）－３－［（１ｒ）－１－羥乙基］－４－（４－甲氧基－３－｛［１－（５－甲基吡啶－２－基）吖丁啶－３－基］氧基｝苯基）－３－甲基吡咯啶－１－基］－３－氧代丙烷－１，２－二醇結晶型及其用途

Info

Publication number: TWI570119B
Application number: TW104127201A
Authority: TW
Inventors: 黃平; 希斯戴里克瑞柏
Original assignee: 美國禮來大藥廠
Priority date: 2014-09-04
Filing date: 2015-08-20
Publication date: 2017-02-11
Also published as: EA031089B1; ECSP17013015A; AU2015312229B2; PE20170442A1; AU2015312229A1; CN107001327B; EP3189044B1; CL2017000467A1; MA40606A; BR112017003010A2; IL250356A0; CA2956517A1; US10065942B2; WO2016033776A1; KR20170038884A; JP6364545B2; CO2017001097A2; JP2017525747A; US20170233373A1; TW201619149A

Description

(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇結晶型及其用途

本發明提供(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇結晶型，其醫藥組合物，其使用方法，及其製備方法。

膀胱過動症(OAB)係有關尿頻及尿急，有或沒有急迫性尿失禁之症狀的症狀定義醫學病症。OAB係不利地影響大約17%成人族群的生活品質及社會功能的病症。儘管OAB治療已有進步，但許多罹患OAB多年的患者並未獲得解決。OAB的第一線治療係抗蕈毒鹼藥物，其具有良好的初始反應，然在長期間會因副作用及降低功效而使患者順從性減小。對於安全及有效的OAB治療仍存在顯著未被滿足的需求。

環核苷酸(cAMP及cGMP)係調節平滑肌之收縮力的重要第二信使。環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解環核苷酸且對於調整細胞內環核苷酸之水平及作用期間係重要的。抑制PDE之化合物提高環核苷酸之細胞水平及藉此鬆弛多種平滑肌。先前研究已顯示膀胱平滑肌之鬆弛主要係藉由提高cAMP之藥劑來調節。磷酸二酯酶4(PDE4)係特定及豐富地表現於膀胱中之cAMP。因而，PDE4已涉及於活體外及於膀胱過動症之動物模型中控制膀胱平滑肌張力(Kaiho,Y.等人，BJU International 2008,101(5),615-620)。

本發明化合物係磷酸二酯酶4(PDE4)之抑制劑且展現對PDE4之選擇性。因而，據信本發明化合物可用於治療PDE4於其中發揮作用之病症(諸如膀胱過動症)，包含緩解相關症狀(諸如尿頻及尿急)。此外，據信本發明(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇之結晶型於製程、處理或可製造性方面提供優勢。

國際公開申請案WO 01/47905揭示作為磷酸二酯酶(特定而言PDE4)之抑制劑的特定吡咯啉啶衍生物化合物，且引述該等化合物有用於治療許多疾病，包括哮喘。

本發明提供新穎化合物，其係PDE4之抑制劑，及因而可用於治療膀胱過動症及其他失調症。所提供之化合物解決安全及有效治療與PDE4相關病症(諸如膀胱過動症)的需求。

本發明提供一種式I之化合物：其中R係氫或甲基，或其醫藥上可接受之鹽。

一種式I之特定化合物，其中R係甲基或其醫藥上可接受之鹽。

式I之一特定化合物係(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽。

此外，本發明提供(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇結晶型。

此外，本發明提供(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇結晶型，其特徵在於使用CuK α輻射的X射線粉末繞射圖具有在18.5°之繞射角2θ處之繞射峰與一或多個選自由16.2°、20.2°及14.4°所組成之群之峰之組合；繞射角之容差為0.2度。

此外，本發明提供包括式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。於一特定實施例中，醫藥組合物進一步包括一或多種其他治療藥劑(諸如他達拉菲(tadalafil))。因而，本發明提供包括第一組分(其係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)、及第二組分(其係他達拉菲)、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。

此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療。

此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療膀胱過動症。

此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用來治療膀胱過動症之藥劑的用途。

式I之一特定化合物係式Ia之化合物其中R係氫或甲基，或其醫藥上可接受之鹽。

式Ia之一特定化合物係其中R係甲基者，或其醫藥上可接受之鹽。

式Ia之一特定化合物係(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇，或其醫藥上可接受之鹽。

此外，本發明提供一種治療膀胱過動症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽。於一特定實施例中，本發明提供一種治療膀胱過動症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之第一組分(其係式Ia之化合物或其醫藥上可接受之鹽)，組合有效量之第二組分(其係他達拉菲)。

此外，本發明提供將本發明化合物與他達拉菲同時、分開或依序組合使用以治療膀胱過動症。

此外，本發明提供一種治療膀胱過動症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽組合有效量的他達拉菲。

應瞭解本發明化合物可作為立體異構體存在。本發明實施例包含所有對映體、非對映體、及其混合物。較佳實施例係單一非對映體及更佳實施例係單一對映體。

術語「醫藥上可接受之鹽」包括結合式I化合物之鹼性部分存在的酸加成鹽。此等鹽包括醫藥上可接受之鹽，例如彼等列於熟習此項技術者已知之Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth(編輯),Wiley-VCH,New York,2002中者。

除了醫藥上可接受之鹽外，本發明尚涵蓋其他鹽。其可作為在純化化合物或製備其他醫藥上可接受之鹽中的中間體，或可用於鑑定、表徵或純化本發明化合物。

如本文所用，術語「患者」係指諸如哺乳動物之溫血動物且包括人類。人類係較佳患者。

熟習此項技術者亦知曉可藉由向目前顯示症狀的患者投與有效量之式I之化合物來治療膀胱過動症。因此，術語「治療」及「處理」意欲指示其中可能存在減緩、中斷、遏止、控制、或終止現有失調症及/或其症狀之進展，但不一定指示完全消除所有症狀的所有過程。

亦知曉熟習此項技術者可藉由向未來有處於症狀風險的患者投與有效量之式I化合物來治療膀胱過動症且意欲包括其之預防性治療。

如本文所用，術語「有效量」的式I化合物係指可有效治療失調症(諸如本文所述之膀胱過動症)的量(即劑量)。熟習此項技術之主治診斷醫生可藉由使用習知技術及藉由觀察於類似情況下所獲得之結果而容易地確定有效量。於確定式I化合物的有效量或劑量時，考慮到許多因素，包括(但不限於)：待投與之式I化合物；若使用之其他藥劑之共同投與；哺乳動物之種類；哺乳動物之體型、年齡、及一般健康狀況；失調症(諸如膀胱過動症)之牽連或嚴重程度；個別患者之反應；投藥方式；經投與製劑的生物利用率特徵；所選擇之劑量方案；其他伴隨藥劑之使用；及其他相關情況。

式I之化合物可與用於治療/預防/抑制或改善式I之化合物有用之疾病或病症(包括膀胱過動症)的其他藥物組合使用。該等其他藥物可依常用途徑及用量投與，因此，包括與式I之化合物同時或依序投與。當式I化合物併與一或多種其他藥物同時使用時，除式I化合物外尚包含該等其他藥物之醫藥單位劑型為較佳。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等除式I化合物外尚包含一或多種其他活性成分者。可有效治療膀胱過動症之其他活性成分包括PDE5抑制劑(諸如他達拉菲)，其可與式I之化合物分開或於相同藥劑中組合投與。

本發明化合物可單獨或以與醫藥上可接受之載劑或賦形劑組合之醫藥組合物形式投藥，該等載劑或賦形劑之比例及性質係由所選化合物之溶解度及化學性質(包括穩定性)、所選擇的投藥途徑及標準醫藥實務來確定。本發明化合物雖然本身有效，但亦可以其醫藥上可接受之鹽的形式調配或投藥以便於結晶、提高溶解度、及其類似目的。

熟習製備調配物技術者可取決於所選擇化合物之特定特徵、待治療的失調症或病症、失調症或病症之階段及其他相關情況容易地選擇適當形式及投藥方式(參見，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,D.B.Troy編輯，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。

體外PDE4抑制測定

磷酸二酯酶測定基本上係根據描述於Loughney,K.等人，J.Biol.Chem.,271，第796至806頁(1996)中之方法來進行。PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、及PDE5人類重組型蛋白質係自缺乏內源性PDE之釀酒酵母表現及純化。將磷酸二酯酶酵素於冰上利用酵素稀釋緩衝液(25mM Tris，pH 7.5，0.1mM DTT，5.0mM MgCl₂，100mM NaCl，5μM ZnSO₄，100μg/mL BSA)稀釋，以於不存在抑制劑下得到環核苷酸單磷酸酯(cNMP)之大約20%至40%水解。

將測試化合物之儲備溶液於Beckman BioMek^TM 1000工作站上稀釋來以0.5log增量跨越4.5log單位的濃度範圍。針對所有PDE酶，最終測試系統中之DMSO濃度係2.5%。最終測試化合物濃度測試範圍為0.03nM至1μM。

該分析法係於Beckman BioMek^TM 1000自動工作站上，以96孔微量滴定盤格式進行。滴定盤的每一列代表包含空白(無酵素)、非抑制對照組、及以0.5log增量跨越4.5log濃度單位之抑制劑稀釋液的10點劑量反應曲線。將分析儲備溶液裝載至Biomek儲存器(水、抑制劑稀釋液[2.5%或10% DMSO]、5X PDE分析緩衝液、受質、抑制劑溶液、酵素溶液、蛇毒素核苷酸酶、及木炭懸浮液)中。利用酵素起始該反應，及於30℃下培養15分鐘。然後添加過量的大響尾蛇(Crotalus atrox)蛇毒素核苷酸酶(5微升/孔)及再將混合物培養3分鐘。藉由添加200μL活性木炭懸浮液來終止反應，隨後將滴定盤於750 x g下離心5分鐘。執行一轉移程序，其中取出200μL上清液，置入新的盤中。於Wallac MicroBeta Plate^TM計數器中測定呈磷酸鹽釋放之放射性量。

使用四、三或二參數對數劑量反應模型分析於各抑制劑濃度下之簡化數據以提供IC₅₀值。對於彼等在最大抑制劑濃度處顯示>95%抑制的數據組，使用四參數對數劑量反應模型。

於以上分析法中，化合物實例1及2對PDE4B呈現小於10nM之IC₅₀。更具體言之，實例2之化合物於以上分析法中，針對PDE4B測量具有0.58nM之IC₅₀。此等數據證實實例1及2之化合物係PDE4B的抑制劑。

膀胱過動症活體內模型

擷用Boudes等人，Neurourol.Urodynam.2011之慢性環磷醯胺(CYP)誘導之膀胱過動症小鼠模型研究PDE4抑制劑對OAB的活體內效應。於典型研究中，使用體重大約20公克的雌性C57/B16小鼠(Harlan Laboratories,Inc.,Indianapolis,Indiana)。研究開始前一天依體重將小鼠隨機分組。將小鼠個別安置並維持於22℃下的12小時明/暗循環，並可隨意攝取食物(含有0.72% Ca及0.61%P之TD 2014，990IU/g D3，Teklad^TM,Madison,WI)及水。使動物在第1、3、5及7天接受經腹膜內(i.p.)投與100mg/kg環磷醯胺(溶解於生理鹽水中)，以慢性引發OAB。媒劑對照組每天口服接受媒劑(HEC 1%/土溫(Tween)80 0.25%/消泡劑0.05%)。所有其他組每天以200微升/小鼠之體積口服10mg/kg之他達拉菲組合0.1、1.0、或10.0mg/kg測試化合物。在第8天，將小鼠安置於具有放置於室下方之濾紙的尿液採集室中。在尿液採集之前，向每隻小鼠管餵1ml水。於6pm至10pm(即經4小時)採集尿液。在4小時期間供應凝膠杯(DietGel^TM 76A)作為水源。每小時更換濾紙。使用Image J軟體(NIH)來計算排尿頻率及體積/排尿。使用JMP8®軟體(Cary,N.C.)統計分析數據。

如由提高之排尿頻率(sham：6.66±0.91對比媒劑：16.5±1.65排尿次數/4小時期間)及減少的體積/排尿(sham：173.36±38.39mL對比媒劑：31.93±4.16mL)所證實，動物在CYP處理8天後顯現OAB。所有處理組接受固定劑量10mg/kg的他達拉菲。在此劑量下，他達拉菲對排尿頻率或每次排尿的體積無顯著活性。在基本上如上所述之方案後，經投與他達拉菲之實例2之化合物以劑量相依方式顯著減少排尿頻率(表1)。此外，亦以劑量相依方式觀察到體積/排尿之增加(表2)。此證實實例2之化合物組合他達拉菲於膀胱過動症之動物模型中具活性。

*p<0.05係統計上顯著；p<0.001係統計上高度顯著；p值係基於ANOVA模型針對尿液點體積的對數計算；使用鄧恩校正針對相對於媒劑的多重比較調整p值。

式I之化合物可藉由化學技術中已知的方法或藉由本文所述之新穎方法來製備。式I之化合物、或其醫藥上可接受之鹽及用於製造式I化合物之新穎中間體的製備方法提供本發明之進一步特徵及藉由以下程序來說明，其中除非另有說明，否則取代基R之含義係如上所定義。

通常，式Ia之化合物(其中R係氫或甲基)可自式II之化合物製備，其中1,2-二醇基團係經合適基團(諸如丙酮化物)所保護(反應圖1)。更具體言之，使式II之化合物與酸(諸如鹽酸或乙酸水溶液)於合適溶劑中反應以提供式Ia之化合物。合適溶劑包含水、甲醇及乙腈。式II之化合物(其中R係氫或甲基)可藉由使式III之化合物與式IV之化合物(其中L代表合適脫離基諸如氟基或氯基)於合適鹼之存在下反應來製備。合適鹼包含碳酸鉀及碳酸銫。該反應係方便地於諸如N-甲基-2-吡咯啶酮或乙腈之溶劑中進行。

式III之化合物可自式V之化合物製備，其中氮雜環丁烷胺係經合適基團(諸如二苯甲基)保護。更具體言之，於合適觸媒(諸如碳載鈀)之存在下，使式V之化合物與氫氣反應以提供式III之化合物。該反應係方便地於諸如甲醇或乙醇之溶劑中進行。

式V之化合物可藉由使式VI之化合物與1-(二苯甲基)氮雜環丁-3-基甲磺酸酯於合適鹼之存在下反應來製備。合適鹼包含碳酸鉀及碳酸銫。該反應係方便地於諸如乙腈之適宜溶劑中進行。

替代地，式II之化合物可直接自式VI之化合物製備得(反應圖2)。更具體言之，使式VI之化合物與式VII之化合物(其中R係氫或甲基及OMs代表脫離基甲磺醯基)於合適鹼(諸如碳酸銫)之存在下反應。該反應係方便地於適當溶劑(諸如乙腈)中進行。

式VII之化合物可藉由使式VIII之化合物與甲磺醯氯於鹼(諸如三乙胺)之存在下反應來製備。該反應係方便地於合適溶劑(諸如二氯甲烷)中進行。式VIII之化合物(其中R係氫或甲基)可藉由使式IV之化合物(其中L代表合適脫離基(諸如氟基或氯基))與3-羥基氮雜環丁烷於合適鹼之存在下反應來製備。合適鹼包含碳酸鉀。該反應係方便地於合適溶劑中進行。

式VI之化合物可藉由熟習此項技術者知曉之程序來製備，包括彼等揭示於國際公開申請案第WO 01/47905號中者以及彼等依據Nichols,P.J.；DeMattei,J.A.；Barnett,B.R.；LeFur,N.A.；Chuang,T；Piscopio,A.D.；Kock,K.Org.Lett. 2006,8,1495-1498揭示於反應圖3中者。

替代地，式II之化合物可自式XIII之化合物製備(反應圖4)。更具體言之，使式XIII之化合物於醯化條件下與(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-羧酸反應以提供式II之化合物。式XIII之化合物可藉由將式XIV之化合物(其中Pg代表合適胺保護基)去保護來製備。合適的胺保護基包括第三丁氧羰基(t-BOC)。式XIV之化合物(其中Pg代表合適的胺保護基)可自式XV之化合物製備。更具體言之，使式XV之化合物與式VII之化合物(其中R係氫或甲基及OMs代表脫離基甲磺醯基)於合適鹼(諸如磷酸鉀水合物)之存在下反應。該反應係方便地於合適溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中進行。式XV之化合物可自式X之化合物如製備及實例中所述來製備。

如本文所用，「DMSO」係指二甲亞碸；「Tris」係指三羥甲基胺基甲烷；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「HEC」係指羥乙基纖維素；及「IC₅₀」係指產生針對該藥劑所可能之最大抑制反應之50%的藥劑濃度。

於有機化學領域中知曉可針對一化學結構衍生出一或多個化學名稱。替代名稱可能出現於實例及製備中。

製備1

(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(3-{[1-(二苯甲基)氮雜環丁-3-基]氧基}-4-甲氧苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之合成。

向(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-羥苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(2.0g)及碳酸鉀(1.46g)含於乙腈(30mL)中之懸浮液添加1-(二苯甲基)氮雜環丁-3-基甲磺酸酯(2.51g)。於80℃下加熱該混合物過夜。冷卻反應混合物及倒入乙酸乙酯(100mL)中，用水(40mL)及鹽水(40mL)清洗，經硫酸銨乾燥，過濾及蒸發濾液至乾。純化所得殘留物(矽膠，60%乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)以提供0.6g標題化合物。MS(ES+)=601(M+1)。

製備2

(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之合成。

向包含(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(3-{[1-(二苯甲基)氮雜環丁-3-基]氧基}-4-甲氧苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(0.6g)溶於甲醇(20mL)之溶液的Parr^TM容器中添加載於碳上之氫氧化鈀(60mg，載於C上之20重量% Pd(以乾物計))。將懸浮液於30psig氫氣中氫化直到停止吸取氫氣為止。將反應混合物通過 Celite^TM過濾及將濾液蒸發以提供標題化合物(0.4g)。MS(ES+)=435(M+1)。

製備3

(3S,4S)-4-(3-(苄氧基)-4-甲氧苯基)-3-((R)-1-羥乙基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成。

將三乙胺(0.6g，5.93mmol)添加至含於乙酸乙酯(200mL)中之(R)-1-((3S,4S)-4-(3-(苄氧基)-4-甲氧苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基)乙-1-醇(20.0g，58.57mmol)中。冷卻反應到0至5℃。將含於甲醇(60mL)中之二碳酸二-第三丁酯(13.45g，61.63mmol)添加至反應中，同時維持反應溫度介於0至5℃之間。溫熱反應到15至20℃並攪拌2小時。添加水(200mL)及分離該等層。用乙酸乙酯(100mL)反萃取水層。合併該等有機層並用水(100mL)清洗。濃縮有機層至2份體積。添加正庚烷(200mL)及在15至20℃下攪拌16小時。過濾漿液並用正庚烷清洗濾餅。於低於50℃下真空乾燥濾餅以得到標題化合物(22.0g，49.92mmol)：¹H NMR(CDCl₃)δ 0.58(d,J=8.8Hz,3H),1.02(m,3H),1.06(m,1H),1.48(s,9H),3.16(m,2H),3.58(m,4H),3.91(s,3H),5.24(m,2H),6.78(m,3H),7.36(m,5H)；及¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)17.5,17.6,19.7,19.8,28.8,45.7,46.3,48.4,48.7,49.1,52.4,52.9,56.2,69.1,71.1,71.2,79.5,111.6,116.1,116.3,121.4,127.4,128.0,128.8,129.8,137.8,147.4,148.8,155.2,155.3。於¹H及¹³C光譜中觀察到旋轉異構化，其導致相關峰倍增。

製備4

(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基吡咯啶烷-1-羧酸第三丁酯之合成。

將氫氧化鈀(0.26g，1.85mmol)添加至包含含於甲醇(50mL)中之(3S,4S)-4-(3-(苄氧基)-4-甲氧苯基)-3-((R)-1-羥乙基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.0g,11.32)的反應溶液中及將反應抽真空以獲得於15至20℃下138至207kPa之氫氣氛。兩小時後，通過矽藻土過濾反應物。用甲醇(10mL)清洗濾餅，及濃縮有機層到1至2份體積。添加MTBE(25mL)，及濃縮有機層至1至2份體積。另外添加MTBE(25mL)，及濃縮有機層到1至2份體積。將正庚烷(50mL)添加至溶液中，及在5至10℃下攪拌16小時。過濾漿液並用正庚烷清洗濾餅。於真空中在低於50℃下乾燥濾餅以得到標題化合物(3.9g，11.10mmol)：¹H NMR(CDCl₃)δ 0.76(s,3H),1.11(d,J=6.4Hz,3H),1.48(s,9H),3.24(m,2H),3.60(m,5H),3.88(s,3H),5.62(brs,1H),6.78(m,2H),6.86(s,1H)；及¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)17.6,17.7,19.6,19.7,28.8,45.9,46.1,46.5,48.5,49.1,49.2,49.6,52.7,53.2,56.2,69.3,79.5,110.6,110.7,115.5,115.7,120.6,120.8,130.7,145.5,145.8,155.3,155.4。於¹H及¹³C光譜中觀察到旋轉異構化，其導致相關峰倍增。

製備5

(3S,4S)-3-((R)-1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成。

將磷酸鉀水合物(238.1g，1.12mol)添加至(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(3-羥基-4-甲氧苯基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(100g，274.3mmol)溶於二甲基甲醯胺(700mL)之溶液中。加熱所得混合物到90至95℃。將1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基甲磺酸酯(73.3g，289.81mmol)溶於二甲基甲醯胺(30mL)之溶液逐滴添加至反應混合物中。添加完成後，於90至100℃下攪拌混合物。16小時後，冷卻反應到15至25℃及添加乙酸乙酯(2500mL)及水(2500mL)。分離該等層及用乙酸乙酯(2500mL)反萃取該水層。合併該等有機層並用12%鹽水(2500mL，2x)清洗及於真空中在50℃下濃縮有機層到2至3份體積。添加四氫呋喃(300mL)及於真空中在50℃下濃縮到2至3份體積。添加四氫呋喃(300mL)及於真空中在50℃下濃縮至2份體積。添加四氫呋喃(600mL)以得到作為含於四氫呋喃中之溶液的標題化合物(765.7g，264.65mmol)，其未經進一步純化即用於隨後反應。

製備6

(R)-1-((3S,4S)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基)乙-1-醇之合成。

將濃HCl(44mL，535.92mmol，12.18M)添加至(3S,4S)-3-((R)-1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(22.0g，44.21mmol)溶於四氫呋喃(88mL)之15至20℃溶液中。添加完成後，溫熱溶液到30至35℃。4小時後，添加10%碳酸鈉水溶液以調整pH到8至9。濃縮反應直到去除所有四氫呋喃。添加二氯甲烷(440mL)及分離該等層。用水(220mL)清洗有機層。濃縮有機層以獲得標題化合物(17.0g，42.77mmol)：¹H NMR(CDCl₃)δ 0.75(s,3H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),2.15(s,3H),3.18(d,J=11.6Hz,1H),3.47(s,2H),3.65(m,2H),3.79(m,6H),4.07(m,2H),4.50(m,2H),5.10(t,J=5.2Hz,1H),6.27(d,J=8.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.80(s,2H),7.29(m,1H),7.88(s,1H)；及¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)17.3,17.8,19.3,46.8,48.0,49.6,50.3,51.1,55.7,58.0,67.5,68.8,106.3,111.5,114.3,121.5,122.0,128.0,138.5,145.9,146.8,148.5,158.6。

製備7

(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-吡啶-2-基氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之合成。

於120℃下加熱含於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中之(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(50mg)、2-氟代吡啶(11.8mg)及碳酸鉀(31.8mg)之混合物過夜。將反應冷卻，倒入二氯甲烷(40mL)中，及用水(10mL)清洗。有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至3mL。添加乙腈及藉由逆相層析(5%至95%乙腈/水)來純化粗產物溶液。收集適當部分並蒸發得到標題化合物(22.1mg)。MS(ES+)=512(M+1)。

製備8

(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之合成。

基本上藉由製備7之方法使用2-氯代-5-甲基吡啶來製備標題化合物。MS(ES+)=526(M+1)。

(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之替代合成。

將(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-羧酸鉀(165g，891.13mmol)添加至(R)-1-((3S,4S)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基)乙-1-醇(300g，754.68mmol)、二甲基甲醯胺(3000mL)、乙酸乙酯(1500mL)及N-甲基啉(375g，3.71mol)之溶液中。冷卻該混合物到0至10℃並攪拌30分鐘。在維持內部溫度介於0至10℃之間的添加速率下添加1-丙基膦酸環酐(675g，1.06mole，551.92mL)溶於乙酸乙酯的50重量%溶液。在0至10℃下攪拌30分鐘後，溫熱混合物到10至20℃。1小時後，添加水(6.0L)及乙酸乙酯(4.5L)。分離該等層並用乙酸乙酯(3.0L)反萃取水層。用水(3.0L)清洗合併之有機層及濃縮至3份體積。添加乙酸異丙酯(1.5L)及濃縮有機層至3份體積。添加乙酸異丙酯(1.5L)及在15至20℃下攪拌20小時。過濾漿液及於真空下乾燥固體以得到標題化合物(290.0g，551.7mmol)：¹H NMR(CDCl₃)δ 0.76(s,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),1.45(m,6H),2.20(s,3H),3.75(m,3H),3.85(m,6H),4.20(m,4H),4.42(m,3H),4.68(m,1H),5.10(m,1H),6.30(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=12.8Hz,1H),6.85(d,J=2.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.98(s,1H)；及¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)16.9,17.4,17.5,19.6,21.7,25.5,25.6,25.8,44.6,46.3,47.0,48.8,49.3,49.6,52.6,53.0,55.8,58.0,66.4,67.8,68.5,74.1,74.2,106.0,110.6,111.5,114.7, 115.0,121.6,121.7,122.1,122.2,129.0,129.6,138.2,145.8,147.5,147.6,148.3,148.4,158.9,168.2,168.4。於¹H及¹³C光譜中觀察到旋轉異構化，其導致相關峰倍增。

實例1

(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{4-甲氧基-3-[(1-吡啶-2-基氮雜環丁-3-基)氧基]苯基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇之合成。

向(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-吡啶-2-基氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(22.1mg)溶於四氫呋喃(2mL)之溶液添加1.0M HCl水溶液(1mL)。於室溫下攪拌過夜。添加1.0M HCl水溶液(1mL)及再攪拌8小時。用1.0M NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，乾燥及蒸發以提供標題化合物(18.2mg)。MS(ES+)=472(M+1)。

實例2

(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇之合成。

基本上藉由實例1之方法來製備標題化合物。MS(ES+)=486(M+1)。

實例3

(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇結晶型之製備。

(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇之替代名稱係(S)-2,3-二羥基-1-((3S,4S)-3-((R)-1-羥乙基)-4-(4-甲氧基-3-((1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基)丙-1-酮。

將(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(20g，38.05mmol)添加至1N鹽酸之5至10℃溶液(120mL，120.0mmol)中。溫熱溶液到20至25℃並攪拌3小時。添加二氯甲烷(400mL)及分離所得層。添加二氯甲烷(400mL)至水層中並用7%碳酸氫鈉水溶液調整pH到7至8。分離該等層並用二氯甲烷(200mL)反萃取水層。用水(100mL)清洗合併之有機層。將有機層濃縮至乾。添加乙醇(8mL)至標題化合物(4.0g)。在15至20℃下攪拌混合物20小時。過濾漿液及於真空下乾燥濕濾餅以得到呈結晶固體之標題化合物(3.5g)。

(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇結晶型之替代製備。

在20至25℃下將1N鹽酸(1800mL，1.8mol)添加至(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(290g，551.7mmol)中。攪拌3小時後，添加二氯甲烷(5800mL)及10%碳酸鈉水溶液以調整pH到7至8。添加乙醇(1450mL)並攪拌混合物30分鐘。分離該等層及用水(2900mL)清洗有機層。濃縮有機層到2至3份體積。添加乙醇(1450mL)及濃縮有機層到2至3份體積。添加乙醇(580mL)及冷卻反應到15至20℃。添加標題化合物之晶種(0.1g)及攪拌混合物24小時。過濾漿液及用乙醇(290mL)清洗濾餅。於真空中在55至60℃下乾燥濾餅40小時以得到標題化合物(240.0g，494.25mmol)：¹H NMR(CDCl₃)δ 0.73(m,3H),1.19(d,J=6.0Hz,3H),1.8(brs,3H),2.20(s,3H),3.31(m,1H),3.53(m,1H),3.85(m,9H),4.38(m,2H),4.42(m,3H),5.07(m,1H),6.32(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=6.0Hz,1H),6.84(m,2H),7.33(m,1H),8.02(m,1H)；及¹³C-NMR(CDCl₃)δ(ppm)17.0,17.5,17.6,19.6,44.5,47.4,48.8,49.3,52.7,55.9,57.7,58.2,64.0,64.1,67.5,67.6,67.7,70.5,71.3,106.2,111.3,111.4,115.1,120.7,122.1,128.7,138.5,138.7,145.7,147.3,148.1,158.5,170.9。於¹H及¹³C光譜中觀察到旋轉異構化，其導致相關峰倍增。

X射線粉末繞射

於在35kV及50mA下操作且配備CuKa源(λ=1.54060Å)及Vantec偵測器的Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射儀上獲得結晶固體之XRD圖案。樣本係在4至40°(2θ)之間，以步長0.009°(2θ)及掃描速率 0.5秒/步，且以發散狹縫0.6mm、固定防散射狹縫5.28，及檢測器狹縫9.5mm來掃描。將乾燥粉末裝填在石英樣本架上，並使用載玻片獲得光滑表面。於環境溫度及相對濕度下收集結晶型之繞射圖。結晶學技術中熟知：對於任何既定晶型而言，繞射峰的相對強度可因由諸如晶體形態及習性的因素所導致的較佳定向而變化。在存在較佳定向之效應的情況中，峰強度改變，但該多晶型之特徵峰位置並未改變。參見例如The United States Pharmacopeia #23,National Formulary #18，第1843至1844頁，1995。此外，結晶學技術中亦熟知：對於任何既定晶型而言，峰的角度位置可稍微變化。例如，峰位置可因分析樣品時的溫度或濕度變化、樣品移動或內標準的存在與否而位移。在本情況下，±0.2之2θ的峰位置變化將此等可能變化考慮在內而不妨礙所指示晶型的明確辨識。可基於顯著峰(以°2θ為單位)(通常為更突出峰)之任何獨特組合來確認晶型。基於在8.853及26.774°2θ處的NIST 675標準峰調整於周圍溫度及相對濕度下採集的晶型繞射圖案。

(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇樣品之特徵在於使用CuKa輻射的XRD圖具有下表3中所述之繞射峰(2θ值)，且特定而言具有在18.5°處的峰與一或多個選自由16.2°、20.2°及14.4°所組成之群的峰之組合；繞射角之容差為0.2度。

Claims

一種化合物，其係(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基]氧基}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-氧代丙烷-1,2-二醇結晶型，其特徵在於使用CuK α輻射的X射線粉末繞射圖具有在18.5°之繞射角2θ處的繞射峰與一或多個選自由16.2°、20.2°及14.4°組成之群的峰之組合；其中繞射角之容差為0.2度。
如請求項1之化合物，其係用於療法中。
如請求項1之化合物，其係用於治療膀胱過動症。
如請求項1之化合物，其係用於與他達拉菲(tadalafil)同時、分開或依序組合使用以治療膀胱過動症。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含第一組分、第二組分、及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，其中該第一組分係如請求項1之化合物，及該第二組分係他達拉菲。
一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用於治療膀胱過動症之藥劑。
如請求項7之用途，其中該藥劑係與他達拉菲組合使用。
一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用於治療膀胱過動症之藥劑，其中該藥劑進一步包括他達拉菲。