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TW201522327A - 吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物 - Google Patents

吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物 Download PDF

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TW201522327A
TW201522327A TW103107294A TW103107294A TW201522327A TW 201522327 A TW201522327 A TW 201522327A TW 103107294 A TW103107294 A TW 103107294A TW 103107294 A TW103107294 A TW 103107294A TW 201522327 A TW201522327 A TW 201522327A
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Gary G Deng
Danwen Huang
Joshua O Odingo
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Lilly Co Eli
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Publication date
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Abstract

本發明提供某些吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物，更具體而言式I化合物，其中R係氫或甲基；及其醫藥組合物。本發明進一步提供使用式I化合物治療膀胱過動症之方法。 □

Description

吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物
本發明提供某些吖丁啶基氧苯基吡咯啶化合物，其醫藥組合物，其使用方法及其製程。
膀胱過動症(OAB)係涉及尿頻及尿急症狀，伴隨或不伴隨急迫性尿失禁之以症狀定義之醫學病況。OAB係對約17%之成年人群的生活品質及社會功能造成不良影響之病況。儘管OAB治療已有進步，但許多患者仍常年患有OAB而未消退。OAB之一線治療係抗毒蕈鹼藥物，其具有良好初始反應，但是長期服用會因副作用及藥效降低而經歷病人依從性降低。業內仍非常需要安全有效之OAB治療。
環狀核苷酸(cAMP及cGMP)係調節平滑肌收縮性之重要第二傳訊者。環狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)水解環狀核苷酸，且對調節細胞內環狀核苷酸之含量及作用持續時間非常重要。抑制PDE之化合物提高環狀核苷酸之細胞含量，從而使多種類型平滑肌鬆弛。先前研究已顯示，膀胱平滑肌之鬆弛主要係藉由提高cAMP之藥劑來調節。磷酸二酯酶4(PDE4)具有cAMP特異性且於膀胱中大量表現。因此，PDE4已在活體外及膀胱過動症之動物模型中參與控制膀胱平滑肌緊張度(Kaiho,Y.等人BJU International 2008,101(5),615-620)。
本發明之化合物係磷酸二酯酶4(PDE4)之抑制劑且顯示對PDE4之選擇性。因此，認為本發明之組合物可用於治療PDE4在其中起作用之病況(例如膀胱過動症)，包含緩解相關症狀(如尿頻及尿急)。
國際申請公開案WO 01/47905揭示某些吡咯啶衍生物化合物係磷 酸二酯酶、尤其PDE4之抑制劑，並列舉可用於治療包含氣喘在內之多種疾病之化合物。
本發明提供了新穎化合物，其係PDE4之抑制劑，且因此可用於治療膀胱過動症及其他病症。所提供化合物滿足了對安全有效治療PDE4相關病況(例如膀胱過動症)之需要。
本發明提供式I化合物
其中R係氫或甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
式I之具體化合物係其中R係甲基之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
式I之具體化合物係(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙烷-1,2-二醇，或其醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明提供醫藥組合物，其包括式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在具體實施例中，醫藥組合物進一步包括一或多種其他治療劑，例如他達利非(tadalifil)。因此，本發明提供醫藥組合物，其包括第一組份(其係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)及第二組份(其係他達利非)及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療。
此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治 療膀胱過動症。
此外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療膀胱過動症之藥劑。
式I之具體化合物係式Ia化合物
其中R係氫或甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
式Ia之具體化合物係其中R係甲基之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
式Ia之具體化合物係(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明提供治療膀胱過動症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之式Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽。在具體實施例中，本發明提供治療膀胱過動症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之第一組份(其係式Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽)與有效量之第二組份(其係他達利非)之組合。
此外，本發明提供治療膀胱過動症之方法，其包括向有需要之患者投與有效量之(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽與有效量之他達利非之組合。
應瞭解，本發明化合物可以立體異構物形式存在。本發明之實 施例包含所有鏡像異構物，非鏡像異構物及其混合物。較佳實施例係單一非鏡像異構物，且尤佳實施例係單一鏡像異構物。
術語「醫藥上可接受之鹽」包含結合式I化合物之鹼性部分存在之酸加成鹽。該等鹽包含醫藥上可接受之鹽，例如彼等列於Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth(編輯)，Wiley-VCH,New York,2002中之熟習此項技術者所熟知之鹽。
除醫藥上可接受之鹽外，其他鹽亦涵蓋於本發明中。其可在化合物純化中或在其他醫藥上可接受之鹽之製備中用作中間體，或用於本發明化合物之鑒定，表徵或純化。
如本文所使用，術語「患者」係指溫血動物，例如哺乳動物，且包含人類。人類係較佳患者。
亦認識到，熟習此項技術者可藉由向目前顯示症狀之患者投與有效量之式I化合物來治療膀胱過動症。因此，術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」意欲指其中可減緩、中斷、阻止、控制或終止現有病症及/或其症狀之進展，但不一定指示完全消除所有症狀之所有過程。
亦認識到，熟習此項技術者可藉由向未來有發生症狀之風險之患者投與有效量之式I化合物來治療膀胱過動症，且意欲包含對該患者之預防性治療。
如本文所使用，術語式I化合物之「有效量」係指有效治療病症(例如本文所述膀胱過動症)之量(即劑量)。主治診斷醫師作為熟習此項技術者可藉由利用習知技術及藉由觀察在類似狀況下所獲得之結果容易地確定有效量。在確定式I化合物之有效量或有效劑量時考慮多種因素，包含(但不限於)欲投與之式I化合物；其他藥劑(若使用)之共投與；哺乳動物之物種；其大小，年齡及總體健康狀況；病症(例 如膀胱過動症)之涉入程度或嚴重性；個別患者之反應；投與模式；所投與製劑之生物利用度特性；所選劑量方案；其他併用藥物之使用；及其他相關狀況。
式I化合物可與其他藥物組合使用，該等其他藥物用於治療/預防/抑制或改善可利用式I化合物之疾病或病況(包含膀胱過動症)。該等其他藥物可藉由其常用途徑及常用量來投與，包括與式I化合物同時或依序投與。當式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，除式I化合物外含有該等其他藥物之醫藥單位劑型較佳。因此，本發明之醫藥組合物包含彼等除式I化合物外含有一或多種其他有效成份者。可與式I化合物組合(分別投與或在同一醫藥組合物中投與)之有效治療膀胱過動症之其他有效成份包括PDE5抑制劑，例如他達利非。
本發明化合物可單獨投與或以與醫藥上可接受之載劑或賦形劑組合之醫藥組合物之形式投與，該等載劑或賦形劑之比例及性質係藉由所選化合物之溶解度及化學性質(包含穩定性)、所選投與途徑及標準醫藥實踐來確定。儘管本發明化合物自身係有效的，但為便於結晶、增加溶解度及諸如此類，其亦可以其醫藥上可接受之鹽之形式調配並投與。
熟習調配物製備技術者可端視所選化合物之具體特性、欲治療之病症或病況、該病症或病況之階段及其他相關狀況容易地選擇合適形式及投與模式(例如，參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy,D.B.Troy編輯，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
PDE4抑制活體外分析
磷酸二酯酶分析基本上係根據Loughney,K.等人，J.Biol.Chem.,271，第796-806頁(1996)中闡述之方法來實施。PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D及PDE5人類重組蛋白係自缺乏內源性PDE之釀酒酵 母(Saccharomyces cerevisiae)表現並純化。在冰上用酶稀釋緩衝液(25mM Tris(pH 7.5)、0.1mM DTT、5.0mM MgCl2、100mM NaCl、5μM ZnSO4、100μg/mL BSA)稀釋磷酸二酯酶，以在不存在抑制劑時水解約20%-40%環狀核苷酸單磷酸酯(cNMP)。
在Beckman BioMekTM 1000工作站上稀釋測試化合物之儲液，從而以0.5 log增量跨越4.5 log單位之濃度範圍。所有PDE酶在最終測試系統中之DMSO濃度皆係2.5%。所測試之最終測試化合物濃度介於0.03nM至1μM範圍內。
該分析係在Beckman BioMekTM 1000機器人站上以96孔微量滴定板格式實施。該板之每一列代表10點式劑量反應曲線，其含有空白(無酶)、非抑制對照及濃度以0.5 log增量跨越4.5 log單位之抑制劑稀釋液。將分析儲液加載至Biomek儲存器中(水、抑制劑稀釋劑[2.5%或10%DMSO]、5×PDE分析緩衝液、受質、抑制劑溶液、酶溶液、蛇毒核苷酸酶及炭懸浮液)。用酶引發反應，且在30℃下培育15分鐘。然後添加過量西方菱斑響尾蛇(Crotalus atrox)蛇毒核苷酸酶(5μL/孔)，並將混合物再培育3分鐘。藉由添加200μL活性炭懸浮液終止反應，之後將板以750×g離心5分鐘。運行轉移程式，其中移除200μL上清液並將其放至新板中。以磷酸鹽釋放之放射性之量係在Wallac MicroBeta PlateTM計數器中測定。
使用四參數、三參數或二參數對數劑量反應模型分析抑制劑在每一濃度下之整理後數據，以提供IC50值。對於彼等於最大抑制劑濃度下展現>95%抑制之數據組，使用四參數對數劑量反應模型。
在上述分析中，實例1及2之化合物展現小於10nM之對PDE4B之IC50。更特定而言，在上述分析中，實例2之化合物對PDE4B量測之IC50值為0.58nM。該等數據顯示實例1及2之化合物係PDE4B之抑制劑。
膀胱過動症之活體內模型
PDE4抑制劑對OAB之活體內效應係用環磷醯胺(CYP)誘發之慢性膀胱過動症小鼠模型進行研究，該模型係自Boudes等人，Neurourol.Urodynam.2011加以調整。在典型研究中，使用體重約20克之雌性C57/B16小鼠(Harlan Laboratories公司，Indianapolis,Indiana)。在研究開始前一天將小鼠以體重隨機分組。在22℃下在12小時光照/黑暗循環下個別飼養並維持小鼠，該等小鼠可隨意獲取食物(TD 2014，其含有0.72%鈣及0.61%磷、990IU/g D3,TekladTM,Madison,WI)及水。動物在第1、3、5及7天藉由腹腔注射投與接受100mg/kg環磷醯胺(溶解於生理食鹽水中)，以慢性誘發OAB。媒劑對照組每日接受口服投與之媒劑(HEC 1%/Tween 80 0.25%/Antifoam 0.05%)。所有其他組每日以每只小鼠200μl之體積口服投與10mg/kg他達利非與0.1、1.0或10.0mg/kg測試化合物之組合。在第8日，將小鼠飼養於尿液收集室中，且將濾紙放置在收集室下方。在收集尿液之前，給每只小鼠胃管灌食1ml水。自6pm至10pm(即，經4小時)收集尿液。在4小時時段期間，供應凝膠杯(DietGelTM 76A)作為水源。每小時更換濾紙。使用Image J軟體(NIH)計算排泄頻率及每次排泄的體積。用JMP8®軟體(Cary,N.C.)對數據進行統計分析。
在CYP治療8天後，動物出現OAB，如排尿頻率增加(4小時時段中的排尿次數為假處理組：6.66±0.91對媒劑組：16.5±1.65)及每次排泄的體積減少(假處理組：173.36±38.39mL對媒劑組：31.93±4.16mL)所顯示。所有治療組皆接受10mg/kg固定劑量之他達利非。在該劑量下，他達利非對排尿頻率或每次排泄之體積無顯著作用。遵循基本上如上文所述之方案，與他達利非一起給予之實例2之化合物以劑量相依性方式顯著減少排尿頻率(表1)。另外，亦觀察到每次排泄之體積以劑量相依性方式增加(表2)。此顯示實例2之化合物與他達 利非之組合在膀胱過動症之動物模型中有效。
*p<0.05係統計上顯著；p<0.001係統計上極顯著；p值係基於ANOVA模型針對4小時內斑點數之平方根轉換來計算。p值係使用Dunnett氏校正針對對媒劑之多重比較來調節。
*p<0.05係統計上顯著；p<0.001係統計上極顯著；p值係基於ANOVA模型針對尿點體積之對數來計算；p值係使用Dunnett氏校正針對對媒劑之多重對照來調節。
式I化合物可藉由化學技術中已知用於產生結構類似化合物之製 程或藉由本文所述之新穎製程來製備。用於製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之製程及用於製造式I化合物之新穎中間體提供本發明之其他特徵，且係藉由下文之程序來闡明，其中除非另外指明，否則取代基R之意義如上文所定義。
概言之，式Ia化合物(其中R係氫或甲基)可自式II化合物(其中1,2-二醇基團受諸如丙酮化合物等適宜基團保護)製備(方案1)。更特定而言，使式II化合物與酸(例如鹽酸或醋酸水溶液)於適宜溶劑中反應以提供式Ia化合物。適宜溶劑包含水、甲醇及乙腈。式II化合物(其中R係氫或甲基)可藉由使式III化合物與式IV化合物(其中L代表適宜離去基團，例如氟或氯)於適宜鹼存在下反應來製備。適宜鹼包含碳酸鉀及碳酸銫。該反應係在諸如N-甲基-2-吡咯啶酮或乙腈等溶劑中方便地實施。
式III化合物可自式V化合物(其中吖丁啶胺受諸如二苯甲基等適宜基團保護)製備。更特定而言，使式V化合物與氫氣於適宜觸媒(例如碳載鈀)存在下反應，以提供式III化合物。該反應係在諸如甲醇或乙醇等溶劑中方便地實施。
式V化合物可藉由使式VI化合物與甲磺酸1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基酯於適宜鹼存在下反應來製備。適宜鹼包含碳酸鉀及碳酸銫。該反應係在適宜溶劑(例如乙腈)中方便地實施。
方案1
或者，式II化合物可直接自式VI化合物製備(方案2)。更特定而言，使式VI化合物與式VII化合物(其中R係氫或甲基，且OMs代表離去基團甲磺醯基)在適宜鹼(例如碳酸銫)存在下反應。該反應係在適宜溶劑(例如乙腈)存在下方便地實施。
式VII化合物可藉由使式VIII化合物與甲磺醯氯在鹼(例如三乙胺)存在下反應來製備。該反應係在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中方便地實施。式VIII化合物(其中R係氫或甲基)可藉由使式IV化合物(其中L代表適宜離去基團，例如氟或氯)與3-羥基吖丁啶在適宜鹼存在下反應來 製備。適宜鹼包含碳酸鉀。該反應係在適宜溶劑中方便地實施。
方案2
式VI化合物可藉由熟習此項技術者瞭解之程序來製備，該等程序包含彼等揭示於國際申請公開案第WO 01/47905號中者及彼等根據以下文獻揭示於方案3中者：Nichols,P.J.、DeMattei,J.A.、Barnett,B.R.、LeFur,N.A.、Chuang,T.、Piscopio,A.D.、Kock,K.Org.Lett. 2006,8,1495-1498。
方案3
如本文所用，「DMSO」係指二甲亞碸；「Tris」係指三羥甲基胺基甲烷；「DTT」係指二硫蘇糖醇；「HEC」係指羥乙基纖維素；且「IC50」係指藥劑產生該藥劑最大可能抑制反應之50%之濃度。
製備1
(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]羰基}-4-(3-{[1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基]氧}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之合成。
向(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-羥基苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(2.0g)及碳酸鉀(1.46g)於乙腈(30mL)中之懸浮液中添加甲磺酸1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基酯(2.51g)。將混合物於80℃下加熱過夜。冷卻反應混合物並將其倒入乙酸乙酯(100mL)中，用水(40mL)及鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液蒸發至乾燥。純化所得殘留物(矽膠，60%乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)以提供0.6g標題化合物。MS(ES+)=601(M+1)。
製備2
(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之合成。
向含有(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]羰基}-4-(3-{[1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基]氧}-4-甲氧基苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(0.6g)於甲醇(20mL)中之溶液之ParrTM容器中添加碳載氫氧化鈀(60mg，20wt% Pd，以C乾重計)。將懸浮液於30psig氫氣中氫化直至停止氫氣攝取為止。將反應混合物經CeliteTM過濾，且蒸發濾液以提供標題化合物(0.4g)。MS(ES+)=435(M+1)。
製備3
(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-吡啶-2-基吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之合成。
將(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(50mg)、2-氟吡啶(11.8mg)及碳酸鉀(31.8mg)於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中之混合物在120℃下加熱過夜。冷卻反應物，將其倒入二氯甲烷(40mL)中，並用水(10mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層並蒸發至3mL。添加乙腈且藉由反相層析(5%至95%乙腈/水)純化粗產物溶液。收集適宜流份並蒸發以提供標題化合物(22.1mg)。MS(ES+)=512(M+1)。
製備4
(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3二氧雜環戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇之合成。
標題化合物基本上係藉由製備3之方法使用2-氯-5-甲基吡啶來製備。MS(ES+)=526(M+1)。
實例1
(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-{4-甲氧基-3-[(1-吡啶-2-基吖丁啶-3-基)氧]苯基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙烷-1,2-二醇之合成。
向(1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]羰基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-吡啶-2-基吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醇(22.1mg)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加1.0M HCl水溶液(1mL)。在室溫下攪拌過夜。添加1.0M HCl水溶液(1mL)並再攪拌8小時。用1.0M NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，乾燥並蒸發以提供標題化合物(18.2mg)。MS(ES+)=472(M+1)。
實例2
(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙烷-1,2-二醇之合成。
標題化合物基本上係藉由實例1之方法製備。MS(ES+)=486(M+1)。

Claims (9)

  1. 一種化合物，其具有下式 或其醫藥上可接受之鹽，其中R係氫或甲基。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其具有下式 其中R係氫或甲基。
  3. 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R係甲基。
  4. 一種化合物，其係(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙烷-1,2-二醇。
  5. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  6. 一種醫藥組合物，其包括第一組份，其係如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及第二組份，其係他達利非(tadalifil)；及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療膀胱過動症之藥劑。
  8. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療膀胱過動症之藥劑，其中該藥劑係 與有效量之他達利非組合投與或進一步包括該有效量之他達利非。
  9. 一種(2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)吖丁啶-3-基]氧}苯基)-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-側氧基丙烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療膀胱過動症之藥劑，其中該藥劑係與有效量之他達利非組合投與或進一步包括該有效量之他達利非。
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