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TWI567073B - 用於治療發炎疾病之新穎二氫嘧啶異喹啉酮及醫藥組成物 - Google Patents

用於治療發炎疾病之新穎二氫嘧啶異喹啉酮及醫藥組成物 Download PDF

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TWI567073B
TWI567073B TW101148765A TW101148765A TWI567073B TW I567073 B TWI567073 B TW I567073B TW 101148765 A TW101148765 A TW 101148765A TW 101148765 A TW101148765 A TW 101148765A TW I567073 B TWI567073 B TW I567073B
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葛瑞格利 約翰 羅伯特 紐森
路克 強納森 艾爾發
勞倫特 瑞蒙德 毛瑞斯 桑尼爾
史蒂芬 羅伯特 菲力契
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葛萊伯格有限公司
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Description

用於治療發炎疾病之新穎二氫嘧啶異喹啉酮及醫藥組成物
本發明係關於拮抗GPR84(與發炎病症有關之G蛋白質偶合受體)之新穎化合物。
本發明亦提供製造此等新穎化合物之方法，包含此等化合物之醫藥組成物，及透過投與本發明化合物防止及/或治療發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病之方法。
GPR84於最近自人類B細胞單離及特徵化(Wittenberger等人，2001,J Mol Biol,307,799-813)，此歸功於表現序列標籤數據挖掘策略，及旨在識別在嗜中性白血球中表現之新穎趨化因子受體之退化引子逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)方法的使用(Yousefi S等人，2001 J Leukoc Biol；69,1045-52)。
一直以來，GPR84(亦稱為EX33)殘留一種孤兒GPCR，直至證實具有9至14個碳鏈長度之中等鏈FFA為此受體之配體(Wang等人(2006)J.Biol.Chem.281：3457-64)。據描述，GPR84係藉由分別具有效力5 μM、9 μM及11 μM之癸酸(C10：0)、十一烷酸(C11：0)及月桂酸(C12：0)活化。據描述，兩種小分子亦具有一定程度之GPR84激動劑活性： 3,3'-二吲哚基甲烷(DIM)[Wang等人(2006)J.Biol.Chem.281：3457-64]及酸藤子酚(embelin)(WO 2007/027661A2)。
已知GPR84表現係於免疫細胞中進行，該等免疫細胞至少為，但不限於，多形核白血球(PMN)、嗜中性白血球、單核球、T細胞、B細胞(Wang等人，2006,The Journal of Biological Chemistry,281,45,3457-3464,Yousefi等人，2001,Journal of Leukocyte Biology,69,1045-1052,Venkataraman及Kuo,2005,Immunology Letters,101,144-153,WO 2007/027661 A2)。在嗜中性白血球及嗜曙紅細胞中測量到較T細胞及B細胞中高之GPR84濃度。經證實GPR84表現在組織(如肺、脾臟、骨髓)中起傳播發炎反應之作用。
例如，在最新回顧中，Du Bois報導當前用於間質性肺病(如特發性肺纖維化(IPF))之療法。可引起瀰漫性肺結核之間質性肺病導致接近300種不同的有害或發炎結果，且IPF病理學之最初階段極可能導致發炎(Du Bois,2010,Nat Rev,Drug Discovery,9,129)，及宜使用涉及抗發炎治療之組合療法。
經LPS刺激後，在單核球/巨噬細胞中之GPR84表現會急劇上調(Wang等人，2006,The Journal of Biological Chemistry,281,45,3457-3464)。
GPR84剔除(KO)小鼠可存活且與野生型同窩幼畜對照無區別(Venkataraman及Kuo,2005,Immunology Letters,101,144-153)。據報導，在GPR84-缺陷型小鼠中，T及B細胞響 應各種促分裂素而發生之增殖屬正常(Venkataraman及Kuo,2005,Immunology Letters,101,144-153)。來自GPR84 KO之T輔助細胞2(Th2)分化T細胞分泌較野生型同窩幼畜對照高之IL4、IL5、IL13(3大Th2細胞介素)濃度。相對地，在來自GPR84 KO及野生型同窩幼畜之Th1分化T細胞中，Th1細胞介素(INFγ)係以類似濃度產生(Venkataraman及Kuo,2005,Immunology Letters,101,144-153)。
此外，癸酸、十一烷酸及月桂酸劑量依賴性地增強介白素-12 p40亞單元(IL-12 p40)自受LPS刺激之RAW264.7鼠科巨噬細胞型細胞之分泌。促發炎細胞介素IL-12所起關鍵作用在於透過誘導及維持T輔助細胞1(Th1)反應及抑制T輔助細胞2(Th2)反應來促進細胞介導免疫以消滅病原。中等鏈FFA透過其等對GPR84之直接作用影響Th1/Th2平衡。
Berry等人識別活性結核病(TB)之全血393-基因轉錄信號(Berry等人，2010,Nature,466,973-979)。GPR84係活性TB之此全血393-基因轉錄信號之一部分，說明GPR84在傳染性疾病中之潛在作用。
據描述，GPR84表現亦發生在小神經膠質中，該小神經膠質係源自骨髓單核細胞之中樞神經系統(CNS)之初級免疫效應細胞(Bouchard等人，2007,Glia,55：790-800)。在周邊免疫細胞中發現，GPR84在小神經膠質中之表現於發炎病症(如TNFa及IL1治療，但亦值得一提的是內毒素血症及實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE))下可高度誘導，表明在神經發炎過程中之作用。彼等結果說明CNS中之GPR84上 調不僅可發生在內毒素血症及多發性硬化期間，亦發生在神經病況中，此等神經病況產生TNFa或IL1b促發炎細胞介素，包括腦損傷、感染、阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)。
GPR84表現亦在脂肪細胞中被觀察到且發現可藉由發炎性刺激物增強(Nagasaki等人，2012)。該等結果說明GPR84會響應來自浸潤巨噬細胞之TNFα而出現在脂肪細胞中並加劇肥胖與糖胖症之間之惡性循環，及因此GPR84活性之抑制可有利於內分泌及/或代謝疾病之治療。
因此，本發明提供新穎化合物，其等製備方法及其等在藥劑製備中之用途，以治療發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病。
本發明係關於新穎二氫嘧啶異喹啉酮化合物，其拮抗GPR84及可有效用於治療發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病。
本發明亦提供製造此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組成物及治療發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病之方法。
因此，在本發明之第一態樣中，揭示一種具有式Ia之化合物：
其中R1係H、Mc或鹵基；L1不存在或係-O-、-S-、或-NR4a-；G係R2，-W-L2-R2，或-W-L3-R3 W係C1-4伸烷基、具有一個雙鍵之C2-4伸烯基，或具有一個參鍵之C2-4伸炔基； L2不存在或係-O-；R2係- H，- 視需要經獨立地選自以下基團之一至三個基團取代之C1-8烷基：○OH，○鹵基，○CN，○C1-6烷氧基，○C3-7環烷基，○包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子之4至6員雜環烷基，○包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至6員雜芳基，及○苯基，- 包含一個雙鍵之C4-7環烯基，- 包含一個雙鍵及獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之5至7員雜環烯基，- 視需要經一或多個獨立選擇之R5基團取代之C3-7環烷基，- 包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R5基團取代之4至10員雜環烷基，- 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，或 - 視需要經一或多個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基；L3係-NR4b-；R3係- 經以下基團取代之C1-4烷基○視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基，或○ 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，- 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，或- 視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基；各R4a及R4b獨立地選自H、C1-4烷基及C3-7環烷基；R5係側氧基或R6；R6係- OH，-鹵基，- -NO2，-視需要經獨立地選自鹵基及OH之一至三個基團取代之C1-6烷基，-視需要經獨立地選自鹵基及OH之一至三個基團取代之C1-6烷氧基，- C3-7環烷基， - -C(=O)OR8，- -C(=O)NR9R10，- -NHC(=O)-C1-4烷基，- -CN，-苯基，- -O-苯基，- 包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基，或- 包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子；視需要經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基及-C(=O)OR11取代之5至6員雜芳基；R7係C1-4烷基或鹵基，及R8、R9、R10及R11中之各者獨立地選自H及C1-4烷基。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本發明之化合物及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。此外，可用於本文中所揭示之醫藥組成物及治療方法中之本發明化合物在製備及使用上為醫藥可接受。在本發明之此態樣中，醫藥組成物可額外包含適合與本發明化合物連用之其他活性成分。
在本發明之另一態樣中，本發明提供本發明之新穎化合物用於治療。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療易受或遭受本文中所羅列之彼等病況影響之哺乳動物之方法，及特定言之，可與異常GPR84活性及/或異常GPR84表現及/或 異常GPR84分佈關聯之病況，例如發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病，該方法包含投與治療有效量之本發明化合物，或本文中所描述之醫藥組成物中之一或多者。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物用於治療或防止選自本文中所羅列之彼等病況之病況，特定言之，可與異常GPR84活性及/或異常GPR84表現及/或異常GPR84分佈表現關聯之病況，如發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病。
在其他態樣中，本發明提供利用本文中所揭示之典型合成方案及路徑合成本發明化合物之方法。
因此，本發明之主要目的係提供一種本發明之化合物，其可修改GPR84之活性及進而防止或治療可偶爾由此導致之任何病況。
本發明之另一目的係提供一種本發明化合物，其可治療或減輕病況或疾病或其等症狀，如發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化 (IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病，該等病況偶爾與GPR84之活性及/或表現及/或分佈相關。
本發明之又一目的係提供醫藥組成物，其可用於治療或防止各種不同病態，包括與異常GPR84活性及/或異常GPR84表現及/或異常GPR84分佈相關之疾病，如發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病。
熟習本項技術者可參考支持性詳細敘述而知曉其他目的及優點。
定義
以下術語趨於具有下文所出示之含義及可用於理解本發明之敘述及預期範圍。
當對包括化合物、包含此等化合物之醫藥組成物及使用此等化合物及組成物之方法之本發明加以描述時，除非另外說明，否則以下術語(若存在)具有以下含義。亦應理解，當在本文中描述時，由下文所定義之部分之任一者可經各種不同取代基取代，及預期各定義將此等經取代之部分涵蓋在下文出示之範圍內。除非另外說明，否則術語 「經取代」係如下文中所定義。應進一步理解，當在本文中使用時，術語「基團」及「游離基」可交換使用。
冠詞「一」在本文中係指一個或多於一個(即，至少一個)該冠詞之文法對象。舉例而言，「一類似物」意指一種類似物或多於一種類似物。
「烷基」意指具有指定數目碳原子之直鏈或支鏈型脂族烴。特定烷基具有1至6個碳原子或1至4個碳原子。支鏈型意指一或多個烷基(如甲基、乙基或丙基)附接至直鏈烷基鏈。特定烷基係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、正己基及1,2-二甲基丁基。特定烷基具有1至4個碳原子。
「伸烷基」係指具有指定碳原子數目，特定言之1至6個碳原子及更特定言之1至4個碳原子之二價烷烴游離基，其等可為直鏈或支鏈型。此術語之實例基團為亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2-CH2-)、伸丙基異構體(例如，-CH2-CH2-CH2-及-CH(CH3)-CH2-)及類似者。
「伸烯基」係指具有指定碳原子數目及雙鍵數目，特定言之，2至6個碳原子及更特定言之2至4個碳原子之二價烯烴游離基，其等可為直鏈或支鏈型。此術語之實例基團為例如，-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、-C(CH3)=C(CH3)-、及-CH2-C(CH3)=CH-。
「伸炔基」係指具有指定碳原子數目及參鍵數目，特定言之2至6個碳原子及更特定言之2至4個碳原子之二價炔烴游離基，其等可為直鏈或支鏈型。此術語之實例基團為例 如，-C≡C-、-CH2-C≡C-及-C(CH3)H-C≡CH-。
「烷氧基」係指基團O-烷基，其中烷基具有指定碳原子數目。特定言之，該術語係指基團-O-C1-C6烷基。特定烷氧基係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基係低碳數烷氧基，即具有1至6個碳原子。更特定烷氧基具有1至4個碳原子。
「胺基」係指游離基-NH2。
「芳基」係指透過將一個氫原子自原芳族環系統之單個碳原子移除而衍生之單價芳族烴基。特定言之，芳基係指包含指定環員數目之單環或多環芳族環結構。特定芳基具有6至10個環員。當芳基係單環狀環系統時，其優先含有6個碳原子。特定芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。
「羧基」係指游離基-C(O)OH。
「環烷基」係指具有指定碳原子數目之環狀非芳族烴基。特定環烷基具有3至7個碳原子。此等環烷基包括，舉例而言，單環結構，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
「氰基」係指游離基-CN。
「鹵基」或「鹵原子」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基係氟或氯。
當用於描述化合物或化合物上存在之基團時，「雜基」意指在該化合物或基團中之一或多個碳原子已經氮、氧或硫雜原子替代。雜基可應用於上述烴基中之任一者，如烷 基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環烷基；芳基，例如雜芳基；及具有1至5，及特定言之1至3個雜原子之類似基團。
「雜芳基」意指包含一或多個雜原子及指定環員數目之單環或雙環狀芳族環結構。特定雜芳基具有5至10個環員，或5至6個環員。雜芳基可為，例如，由稠合五及六員環或兩個稠合六員環，或在另一實例中，兩個稠合五員環形成之五員或六員單環或雙環結構。各環可含有一般選自氮、硫及氧之至多四個雜原子。一般而言，雜芳基環含有至多4個雜原子，更一般而言，至多3個雜原子，更通常而言，至多2個，例如單個雜原子。在一實施例中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。在雜芳基環中之氮原子可呈鹼性，如在咪唑或吡啶之情況中，或實質上非鹼性，如在吲哚或吡咯氮之情況中。基本上而言，雜芳基(包括環之任何胺基取代基)中存在之鹼性氮原子數少於五個。五員單環雜芳基之實例包括但不限於，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑及四唑基團。六員單環雜芳基之實例包括但不限於，吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及三嗪。含有稠合至另一五員環之五員環之雙環雜芳基之特定實例包括但不限於咪唑并噻唑及咪唑并咪唑。含有稠合至五員環之六員環之雙環雜芳基之特定實例包括但不限於苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、異苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、異吲 哚酮、吲嗪、吲哚啉、異吲哚啉、嘌呤(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并二氧雜戊烯及吡唑并吡啶基。含有兩個稠合六員環之雙環雜芳基之特定實例包括但不限於喹啉、異喹啉、色滿、硫代色滿、苯并吡喃、異苯并吡喃、色滿、異色滿、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、二氮雜嗪、萘啶及蝶啶基。特定雜芳基為自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑及吡嗪衍生之彼等物。
典型雜芳基之實例包括以下：
其中各Y選自>C=O、NH、O及S。
如本文中所使用，術語「雜環烷基」係指穩定雜環狀非芳族環，及/或包括與其稠合之含有獨立地選自N、O及S之一或多個雜原子之環，其中該基團含有指定環員數目。特定雜環烷基具有4至10個環員或5至7個環員，或5至6個環員。雜環烷基可為，例如，由五及六員稠合環或兩個稠合六員環，或在另一實例中，兩個稠合五員環形成之五員或六員單環或雙環結構。各環可含有一般選自氮、硫及氧之 至多四個雜原子。一般而言，雜環烷基環含有至多4個雜原子，更一般而言，至多3個雜原子，更通常而言，至多2個，例如單個雜原子。在一實施例中，雜環烷基環含有至少一個環氮原子。稠合雜環系統可包括碳環及僅需包括一個雜環。雜環之實例包括，但不限於，嗎啉、哌啶(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、吡咯啶酮、哌喃(2H-哌喃或4H-哌喃)、二氫噻吩、二氫哌喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫哌喃(例如，4-四氫哌喃基)、咪唑啉、咪唑啶酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪及N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪。其他實例包括硫代嗎啉及其S-氧化物及S,S-二氧化物(特定言之，硫代嗎啉)。其他實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮、哌腙及N-烷基哌啶，如N-甲基哌啶。雜環烷基之特定實例出示在以下說明性實例中：
其中各W係選自CH2、NH、O及S；及各Y係選自NH、O、CO、SO2及S。
「羥基」係指游離基-OH。
「硝基」係指游離基-NO2。
「經取代」係指一或多個氫原子各自獨立地經相同或不同取代基替代之基團。
「硫醇基」係指基團-SH。
「硫代烷氧基」係指基團-SR10，其中R10係具有指定碳原子數目之烷基。特定言之，R10係C1至C6烷基之硫代烷氧基。特定硫代烷氧基為硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代異丙氧基、硫代正丁氧基、硫代第三丁氧基、硫代第二丁氧基、硫代正戊氧基、硫代正己氧基及1,2-二甲基硫代丁氧基。特定硫代烷氧基係低碳數硫代烷氧基，即具有1至6個碳原子。更特定硫代烷氧基具有1至4個碳原子。
如本文中所使用，術語「經一或多個取代」係指一至四個取代基。在一實施例中，其係指一至三個取代基。在其他實施例中，其係指一或兩個取代基。在另一實施例中，其係指一個取代基。
有機合成之一般技術者將瞭解在穩定化學可行雜環(不論芳族或非芳族)中之雜原子之最大數目係由環尺寸、不飽和程度及雜原子價決定。基本上而言，雜環可具有一至四個雜原子，條件係該雜芳環化學可行且穩定。
「醫藥可接受」意指經核准或可通過聯邦或州政府之管理機構或美國以外的國家之相應機構核准或在美國藥典或用於動物，及更特定言之，用於人類之其他基本上認可藥典中列出者。
「醫藥可接受鹽」係指醫藥可接受且具有原化合物之所需醫藥活性之化合物鹽。特定言之，此等鹽無毒性，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體言之，此等鹽包括：(1)藉由無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者形成；或藉由有機酸，如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基磺酸、葡萄糖酸、榖胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似者形成之酸加成鹽；或(2)當原化合物中存在之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)替代時所形成之鹽；或與有機鹼(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及類似者)之配合物。鹽進一步包括，僅舉例而言，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨鹽及類似者；及當化合物含有鹼性官能度時，無毒性有機或無機酸之鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及類似者。術語「醫藥可接受陽離子」係指酸性官能基之可接受抗衡陽離子。此等陽離子之實例為鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及類似者。
「醫藥可接受媒劑」係指與本發明化合物一起投與之稀 釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
「前藥」係指具有可裂解基團及透過溶劑分解作用或在生理條件下變為本發明化合物之化合物，包括本發明化合物之衍生物，其等在體內成醫藥活性。此等實例包括，但不限於，膽鹼酯衍生物及類似者、N-烷基嗎啉酯及類似者。
「溶劑化物」係指通常藉由溶劑分解反應而與溶劑締合之化合物形式。此物理締合包括氫鍵結。習知溶劑包括水、乙醇、乙酸及類似者。本發明之化合物可製備成，例如，結晶形式及可溶劑化或水合。合適溶劑化物包括醫藥可接受溶劑化物，如水合物，且進一步包括化學計量溶劑化物及非化學計量溶劑化物。在某些情況中，該溶劑化物可單離，例如，當將一或多種溶劑分子合併至結晶固體之晶格中時。「溶劑化物」涵蓋溶液相及可單離溶劑化物。典型溶劑化物包括水合物、乙醇化物及甲醇化物。
「個體」包括人類。術語「人類」、「病患」及「個體」在本文中可交換使用。
「有效量」意指當投與個體以治療疾病時足以治療該疾病之本發明化合物量。「有效量」可視化合物、疾病及其嚴重程度及計劃治療之個體的年齡、體重等而變化。
「防止」係指降低獲得或發展疾病或障礙之風險(即，在疾病發病前使得可能曝露於疾病誘發劑或易感染該疾病之個體不發展該疾病之臨床症狀中之至少一者)。
術語「預防」與「防止」相關，且係指旨在防止而非治 療或治癒疾病之措施或方案。預防措施之非限制性實例可包括注射疫苗；將低分子量肝素投與因例如無法行動而患血栓症風險之住院病患；及在訪視存在地方性瘧疾或染上瘧疾風險極高的地區前投與抗瘧疾劑，如氯喹(chloroquinc)。
任何疾病或障礙之「治療」在一實施例中係指改善該疾病或障礙(即，阻止該疾病或降低其臨床症狀中之至少一者之臨床表現、範圍或嚴重程度)。在另一實施例中，「治療」係指改善至少一種物理參數，該參數可不被個體識別。在又一實施例中，「治療」係指在物理(例如，可識別症狀之穩定化)、生理(例如，物理參數之穩定化)或兩者上調控該疾病或障礙。在另一實施例中，「治療」係指減緩疾病惡化。
如本文中所使用，術語「發炎病症」係指包括以下項之病況組群：類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年突發性關節炎、血管炎、牛皮癬、痛風、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、發炎性腸病(例如，克隆氏病、潰瘍性結腸炎)及內毒素驅動疾病(例如，繞道手術後併發症或導致例如慢性心力衰竭之慢性內毒素疾病)。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘)及發炎性腸病。
如本文中所使用，術語「傳染性疾病」係指細菌傳染性疾病及包括但不限於如下病況：例如，敗血症、敗血病、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、胃炎、腸 炎、小腸結腸炎、結核病、及與例如耶氏桿菌(Yersinia)、沙門氏菌(Salmonella)、衣原體(Chlamydia)、志賀氏桿菌(Shigella)或腸內菌屬(enterobacteria)有關之其他感染。
如本文中所使用，術語「自體免疫疾病」係指包括以下項之疾病組群：阻塞性呼吸道疾病(包括諸如COPD(慢性阻塞性肺病)之病況)、牛皮癬、哮喘(例如，內因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、幼兒哮喘)，尤其慢性或痼疾性哮喘(例如，老年哮喘及呼吸道過敏)、支氣管炎，包括支氣管性哮喘、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化、I型糖尿病及與其相關之併發症、特應性濕疹(特應性皮膚炎)、接觸性皮膚炎及其他濕疹性皮膚炎、血管炎、發炎性腸病(例如克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌萎縮性側索硬化症。特定言之，該術語係指COPD、哮喘、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及發炎性腸病。
如本文中所使用，術語「內分泌及/或代謝疾病」係指與軀體某些激素產生過量或不足有關之病況組，而代謝障礙影響軀體加工某些營養物及維生素之能力。內分泌障礙尤其包括甲狀腺機能減退、先天性腎上腺增生、甲狀旁腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括柯興氏症候群及阿迪森氏疾病)及卵巢功能障礙(包括多囊性卵巢症候群)。代謝障礙之一些實例包括囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高血脂症、痛風及佝僂病。
如本文中所使用，術語「與免疫細胞功能受損有關之疾 病」包括具有如下症狀之病況：例如，復發性及長期病毒及細菌感染，及恢復緩慢。其他不可見症狀可為不能殺滅腸道或全身中之寄生蟲、酵母菌及細菌病原體。
如本文中所使用，術語「神經發炎病症」係指具有如下特徵之疾病或障礙：與發炎、脫髓鞘及軸突損傷相關之突發性神經缺陷，及包括但不限於諸如格-巴二氏徵候群(Guillain-Barré syndrome)(GBS)、多發性硬化、軸突退化、自體免疫性腦脊髓炎。
「本發明之化合物」及等效性表述意欲涵蓋如本文中所描述之式之化合物，該表述包括醫藥可接受鹽及溶劑化物，例如水合物，及醫藥可接受鹽之溶劑化物，只要條件允許。類似地，針對中間物之敘述，不論其等本身是否受保護，皆涵蓋其等鹽及溶劑化物，只要條件允許。
當本文提及範圍時，例如但不作限制，C1-6烷基，則對範圍之引用應視為對該範圍中各成員之陳述。
本發明化合物之其他衍生物在酸及酸衍生物形式下皆具有活性，但在酸敏感形式下，經常提供關於溶解度、組織相容性或在哺乳動物中延遲釋放之優點(參見，Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括本技藝從業人員熟知之酸衍生物，如例如，藉由原酸與合適醇之反應所製備之酯，或藉由原酸化合物與經取代或未經取代之胺之反應所製備之醯胺，或酸酐，或混合酸酐。自側接本發明化合物之酸性基團衍生之簡單脂族或芳族酯、醯胺及酐為特別有用前藥。在一些情 況中，宜製備雙酯型前藥，如(醯氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特定此類前藥係本發明化合物之C1至C8烷基，及經取代或未經取代之C6-10芳基酯。
如本文中所使用，術語「同位素變體」係指在構成此化合物之原子之一或多者上含有非天然比例之同位素之化合物。例如，化合物之「同位素變體」可含有一或多種非放射活性同位素，如例如，氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)或類似者。將理解，在實施此類同位素取代之化合物中，以下原子(當存在時)可變化，以使例如，任何氫可為2H/D，任何碳可為13C，或任何氮可為15N，及此等原子之存在及放置可由熟習本項技術者確定。類似地，本發明可包括藉由放射性同位素製備同位素變體，在該情況中，所獲得之化合物可用於藥物及/或基質組織分佈研究。鑒於合併便利性及已有的偵測方式，放射活性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)可特別用於此目的。此外，化合物可製備成藉由正子發射同位素(如11C、18F、15O及13N)取代，且可用於正子發射斷層掃描(PET)研究以檢查基質受體佔用情況。
本文中所提供之化合物之所有同位素變體，不論具有放射活性與否，皆意欲涵蓋於本發明之範圍內。
亦應理解，將具有相同分子式但其等原子結合之屬性或順序或其等原子之空間排列不同之化合物稱為「異構體」。將其等原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。
將彼此不成鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」及將彼此成非重疊鏡像之彼等物稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，當其結合至四個不同基團時，可存在一對對映異構體。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態特徵化且係依照Cahn and Prelog之R-及S-排序法則，或依照分子圍繞偏光平面旋轉之方式描述並指定為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)-異構體)。對掌性化合物可以單獨對映異構體或其等混合物之形式存在。含有等比例對映異構體之混合物稱為「消旋混合物」。
「互變異構體」係指與特定化合物結構成可互變形式，且氫原子及電子之佈置不相同之化合物。因此，兩種結構可透過π電子及原子(通常係H)之移動而達成平衡。例如，烯醇與酮係互變異構體，係因其等係透過以酸或鹼處理而快速內部轉化。互變異構現象之另一實例係類似地透過以酸或鹼處理所形成之苯硝基甲烷之酸及硝基形式。
互變異構形式可與受關注化合物之最優化學反應性及生物活性之達成相關。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，此等化合物可製成單獨(R)-或(S)-立體異構體或其等混合物。
除非另外說明，否則在本說明書及申請專利範圍中之特定化合物之描繪或命名意欲包括單獨對映異構體及其等消旋或其他形式混合物。立體化學確定及立體異構體分離之方法係本技藝熟知。
化合物
本發明係關於新穎化合物，其拮抗GPR84及可用於治療發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病。
本發明亦提供製造本發明化合物之方法，包含本發明化合物之醫藥組成物及透過投與本發明之化合物治療與發炎病症有關之疾病(例如發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病)之方法。本發明之化合物係GPR84抑制劑。
因此，在本發明之第一態樣中，揭示具有式Ia之本發明化合物：
其中 R1係H、Me或鹵基；L1不存在或係-O-、-S-或-NR4a-；G係R2，-W-L2-R2，或-W-L3-R3 W係C1-4伸烷基、具有一個雙鍵之C2-4伸烯基，或具有一個參鍵之C2-4伸炔基；L2不存在或係-O-；R2係- H，- 視需要經獨立地選自以下基團之一至三個基團取代之C1-8烷基：○OH，○鹵基，○CN，○C1-6烷氧基，○C3-7環烷基，○包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子之4至6員雜環烷基，○包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至6員雜芳基，及○苯基，- 包含一個雙鍵之C4-7環烯基， - 包含一個雙鍵及獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之5至7員雜環烯基，- 視需要經一或多個獨立選擇之R5基團取代之C3-7環烷基，- 包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R5基團取代之4至10員雜環烷基，- 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，或- 視需要經一或多個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基；L3係-NR4b-；R3係- 經以下基團取代之C1-4烷基○視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基，或○ 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，- 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，或- 視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基；各R4a及R4b獨立地選自H、C1-4烷基及C3-7環烷基；R5係側氧基或R6；R6係 - OH，- 鹵基，- -NO2，- 視需要經獨立地選自鹵基及OH之一至三個基團取代之C1-6烷基，- 視需要經獨立地選自鹵基及OH之一至三個基團取代之C1-6烷氧基，- C3-7環烷基，- -C(=O)OR8，- -C(=O)NR9R10，- -NHC(=O)-C1-4烷基，- -CN，- 苯基，- -O-苯基，- 包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基，或- 包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子；視需要經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基及-C(=O)OR11取代之5至6員雜芳基；R7係C1-4烷基或鹵基，及R8、R9、R10及R11中之各者獨立地選自H及C1-4烷基。
在另一實施例中，揭示具有式Ib之本發明化合物：
其中R1、L1及G係如上描述。
在又一實施例中，揭示具有式Ic之本發明化合物：
其中R1、L1及G係如上描述。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia、Ib或Ic，其中R1係Me、F或Cl。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia、Ib或Ic，其中R1係H。
在一實施例中，本發明之化合物係如式IIa、IIb或IIc：
其中L1及R2係如上描述。
在一實施例中，本發明之化合物係如式IIIa、IIIb或IIIc：
其中L1、W、L2及R2係如上描述。
在一實施例中，本發明之化合物係如式IVa、IVb或IVc：
其中L1、W、L3及R3係如上描述。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IVc中之任一者，其中L1不存在或係-O-。在一較佳實施例中，L1不存在。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IVc中之任一者，其中L1係-NR4a-，其中R4a係如上描述。在一較佳實施例中，R4a係H、Me、Et或環丙基。在一更佳實施例中，R4a係H。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic，或IIIa至 IVc中之任一者，其中W係C1-4伸烷基。在一較佳實施例中，W係-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、或-CH2-CH2-CH2-。在一更佳實施例中，W係-CH2-。在另一更佳實施例中，W係-CH2-CH2-。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic，或IIIa至IVc中之任一者，其中W係具有一個雙鍵之C2-4伸烯基。在一較佳實施例中，W係-CH=CH-、-CH2-CH=CH-或-CH=CH-CH2-。在一更佳實施例中，W係-CH=CH-。在另一更佳實施例中，W係-CH2-CH=CH-。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic或IIIa至IVc中之任一者，其中W係具有一個參鍵之伸炔基。在一較佳實施例中，W係-C≡C-、-CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。在一更佳實施例中，W係-C≡C-。在另一更佳實施例中，W係-CH2-C≡C-。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic，或IIIa至IIIc中之任一者，其中L2不存在。在另一實施例中，L2係-O-。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic，或IIIa至IIIc中之任一者，其中L1不存在或係-O-，W係C1-4伸烷基；及L2及R2係如上描述。在一較佳實施例中，W係-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。在一更佳實施例中，W係-CH2-。在另一較佳實施中，W係-CH2-CH2-。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic，或IIIa 至IIIc中之任一者，其中L1不存在或係-O-，W係具有一個雙鍵之C2-4伸烯基；及L2及R2係如上描述。在一較佳實施例中，W係-CH=CH-、-CH2-CH=CH-或-CH=CH-CH2-。在一更佳實施例中，W係-CH=CH-。在另一更佳實施例中，W係-CH2-CH=CH-。
在又一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic，或IIIa至IIIc中之任一者，其中L1不存在，W係具有一個參鍵之C2-4伸炔基；及L2及R2係如上描述。在一較佳實施例中，W係-C≡C-、-CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。在一更佳實施例中，W係-C≡C-。在另一更佳實施例中，W係-CH2-C≡C-。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic或IIIa至IIIc中之任一者，其中L1及L2不存在，W係C1-4伸烷基；及R2係如上描述。在一較佳實施例中，W係-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。在一更佳實施例中，W係-CH2-。在另一更佳實施例中，W係-CH2-CH2-。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic，或IIIa至IIIc中之任一者，其中L1及L2不存在，W係具有一個雙鍵之C2-4伸烯基；及R2係如上描述。在一較佳實施例中，W係-CH=CH-、-CH2-CH=CH-或-CH=CH-CH2-。在一更佳實施中，W係-CH=CH-。在另一更佳實施例中，W係-CH2-CH=CH-。
在又一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic，或IIIa至IIIc中之任一者，其中L1及L2不存在，W係具有一個參鍵之C2-4伸炔基；及R2係如上描述。在一較佳實施例中， W係-C≡C-、-CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。在一更佳實施例中，W係-C≡C-。在另一更佳實施例中，W係-CH2-C≡C-。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係H。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係C1-8烷基。在一較佳實施例中，R2係Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、或t-Bu。在一更佳實施例中，R2係Me、Et、i-Pr或t-Bu。在一更佳實施例中，R2係t-Bu。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係經選自OH、鹵基、CN、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、4至6員雜環烷基(包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子)、5至6員雜芳基(包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子)及苯基之一至三個基團取代之C1-8烷基。在一較佳實施例中，R2係經選自OH、鹵基、CN、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、4至6員雜環烷基(包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子)、5至6員雜芳基(包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子)及苯基之一至三個基團取代之Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、或t-Bu。在另一較佳實施例中，係經選自OH、F、Cl、CN、-OMe、OEt、Oi-Pr、環丙基、環丁基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及苯基之一至三個基團取代之C1-8烷基。在一更佳實施例中，R2係經選自OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt 、-Oi-Pr、環丙基、環丁基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及苯基之一至三個基團取代之Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係經選自OH、鹵基、CN、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、4至6員雜環烷基(包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子)、5至6員雜芳基(包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子)及苯基之一個基團取代之C1-8烷基。在一較佳實施例中，R2係經選自OH、鹵基、CN、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、4至6員雜環烷基(包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子)、5至6員雜芳基(包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子)及苯基之一個基團取代之Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu。在另一較佳實施例中，係經選自OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、環丙基、環丁基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及苯基之一個基團取代之C1-8烷基。在一更佳實施例中，R2係經選自OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及苯基之一個基團取代之Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu。在一最佳實施例中，R2係-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(OH)CH3、-CH(OH)- C2H5、-CH(OH)-C3H7、-C(OH)(C2H5)2、-C(OH)H-CH(CH3)2、-C(OH)H-CH2-CH(CH3)2、-C(OH)H-C(CH3)3、-CH2-CN、-CH2-OCH3、-CH2-CH2-OCH3、-CH(OCH3)-CH3、-C(OCH3)H-CH(CH3)2、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-CH2-環丙基、-CH2-環戊基、-CH2-氧雜丁環基、-CH2-四氫呋喃基、或-CH2-四氫吡喃基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係包含一個雙鍵之C4-7環烯基。在一較佳實施例中，R2係環己烯基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係包含一個雙鍵及獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之5至7員雜環烯基。在一較佳實施例中，R2係二氫吡喃基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係C3-7環烷基。在一較佳實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一更佳實施例中，R2係環丙基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係經一至三個獨立選擇之R5基團取代之C3-7環烷基。在一較佳實施例中，R2係經一個R5基團取代之C3-7環烷基。在一更佳實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其等各自經一個R5基團取代。在另一更佳實施例中，R2係經一個R5基團(其中R5係側氧基)或R6(其中R6選自OH或C1-6烷基)取代之C3-7環烷基。在一最佳實施例 中，R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其等各自係經一個R5基團(其中R5係側氧基)或R6(其中R6選自OH或C1-6烷基)取代。在另一最佳實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其等各者係經一個R5基團取代，其中R5係R6，及R6選自OH。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，其中R2係包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子之4至10員雜環烷基。在一較佳實施例中，R2係氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或二噁烷基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，R2係包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子，經一至三個獨立選擇之R5基團取代之4至10員雜環烷基。在一較佳實施例中，R2係包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子，經一個R5基團取代之4至10員雜環烷基。在一更佳實施例中，R2係包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子，經一個R5基團(其中R5選自氧基)或R6(其中R6選自OH及C1-6烷基)取代之4至10員雜環烷基。在另一更佳實施例中，R2係氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或二噁烷基，其等各自經一個R5基團取代。在一最佳實施例中，R2係氧雜丁環基、四氫呋喃基、或四氫吡喃基或二噁烷基，其等各自經一個R5基團(其中R5選自氧基)或R6(其中R6選自OH及C1-6烷基)取代。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之 5至10員雜芳基。在一較佳實施例中，R2係呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一至三個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。在一個較佳實施例中，R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。在一更佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲哚基。在另一更佳實施例中，R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，其中各R6獨立地選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基、及苯基。在最佳實施例中，R2係呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲哚基，其等各自經一或兩個獨立選擇之R6基團取代，其中各R6獨立地選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基及苯基。在另一最佳實施例 中，R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，其中各R6獨立地選自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、環丙基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基或苯基。在另一最佳實施例中，R2係呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基，其等各自經一或兩個獨立選擇之R6基團取代，其中各R6獨立地選自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、-CN、環丙基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及苯基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，R2係C6-10芳基。在一較佳實施例中，R2係苯基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至IIIc中之任一者，R2係經一或多個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基。在一較佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基。在一更佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基，其中各R6基團選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NHC(=O)-C1-4烷基。在另一更佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基，其中各R6基團選自-C(=O)NR9R10，及各R9及R10獨立地選自H及C1-4烷基。在另一更佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基。在一最佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基， 其中各R6基團選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NHC(=O)-C1-4烷基。在另一最佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自-C(=O)NR9R10，及各R9及R10獨立地選自H及C1-4烷基。在又一最佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt、及-NHC(=O)Me。在另一最佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自-C(=O)NH2及-C(=O)NHMe。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic、IVa、IVb或IVc中之任一者，其中L3係-NR4b-，及R4b係如上描述。在一較佳實施例中，R4b係H、Me、Et或環丙基。在一更佳實施例中，R4a係H。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic、IVa、IVb或IVc中之任一者，其中R3係C1-4烷基，其經視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基，或包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基取代。在一較佳實施例中，R3係Me或Et，其等各自係經視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基，或包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基取代。在另一較佳實施例中，R3係經苯基或吡啶基取代之C1-4烷基，該苯基或吡啶基各自係視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代。在一更佳 實施例中，R3係經苯基或吡啶基取代之C1-4烷基。在一更佳實施例中，R3係經苯基或吡啶基取代之C1-4烷基，該苯基或吡啶基各自係經Me、Et、F或Cl取代。在一最佳實施例中，R3係Me或Et，其等各自經苯基或吡啶基取代。在一更佳實施例中，R3係Me或Et，其等各自經苯基或吡啶基取代，該苯基或吡啶基各自經Me、Et、F或Cl取代。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic、IVa、IVb或IVc中之任一者，其中R3係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至10員雜芳基。在一較佳實施例中，R3係吡啶基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic、IVa、IVb或IVc中之任一者，其中R3係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，其中各R7基團係如上描述。在一較佳實施例中，R3係經一或多個獨立選擇之R7基團取代之吡啶基，其中各R7基團係如上描述。在另一較佳實施例中，R3係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，其中各R7基團選自Me、Et、F及Cl。在一更佳實施例中，R3係經一或多個獨立選擇之R7基團取代之吡啶基，其中各R7基團選自Me、Et、F及Cl。在一最佳實施例中，R3係經選自Me、Et、F及Cl之一個R7基團取代之吡啶基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic、IVa、IVb或IVc中之任一者，其中R3係C6-10芳基。在一較佳實施 例中，R3係苯基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Ia至Ic、IVa、IVb或IVc中之任一者，其中R3係經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基，其中各R7基團係如上描述。在一較佳實施例中，R3係經一或多個獨立選擇之R7基團取代之苯基，其中各R7基團係如上描述。在另一較佳實施例中，R3係經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基，其中各R7基團選自Me、Et、F及Cl。在一更佳實施例中，R3係經一或多個獨立選擇之R7基團取代之苯基，其中各R7基團選自Me、Et、F及Cl。在一最佳實施例中，R3係經選自Me、Et、F及Cl之一個R7基團取代之苯基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Va、Vb、Vc或Vd：
其中R2係如上描述。
在另一實施例中，本發明之化合物並非如式Va、Vb、Vc或Vd。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式VIa、VIb、VIc或VId：
其中R2係如上描述。
在另一實施例中，本發明之化合物並非如式VIa、VIb、VIc或VId。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式VIIa、VIIb、VIIc或VIId：
其中R2係如上描述。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa或VIIb，其中R2係C3-7環烷基。在一較佳實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一更佳實施例中，R2係環丙基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa或VIIb，其中R2並非C3-7環烷基。在一較佳實施例中，R2並非環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一更佳實施例中，R2並非環丙基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa或VIIb，其中R2係經一至三個獨立選擇之 R5基團取代之C3-7環烷基。在一較佳實施例中，R2係經一個R5基團取代的C3-7環烷基。在一更佳實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其等各自經一個R5基團取代。在另一更佳實施例中，R2係經一個R5基團取代之C3-7環烷基，其中R5係側氧基、OH或C1-6烷基。在一最佳實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其等各自經一個R5基團取代，其中R5係側氧基、OH或C1-6烷基。在另一最佳實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其等各自經一個R5基團取代，其中R5係OH。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Va、Vb、VIa、VIb、VIIa或VIIb，其中R2並非經一至三個獨立選擇之R5基團取代之C3-7環烷基。在一較佳實施例中，R2並非經一個R5基團取代之C3-7環烷基。在一更佳實施例中，R2並非各自經一個R5基團取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在另一更佳實施例中，R2並非經一個R5基團取代之C3-7環烷基，其中R5係側氧基、OH或C1-6烷基。在一最佳實施例中，R2並非各自經一個R5基團取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中R5係側氧基、OH或C1-6烷基。在另一最佳實施例中，R2並非各自經一個R5基團取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中R5係OH。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至10員雜芳基。在一較佳實施例中，R2係呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑 基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基。
在一實施例中，本發明之化合物係如式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2並非包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至10員雜芳基。在一較佳實施中，R2並非呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一至三個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。在一較佳實施例中，R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。在一更佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基。在另一更佳實施例中，R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，其中各R6獨立地選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基、及苯基。在一最佳實施例中，R2係呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三 唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基，其等各自經一或兩個獨立選擇之R6基團取代，其中各R6獨立地選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基、及苯基。在另一最佳實施例中，R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，其中各R6獨立地選自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、環丙基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及苯基。在另一最佳實施例中，R2係呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基，其等各自經一或兩個獨立選擇之R6基團取代，其中各R6獨立地選自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、環丙基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及苯基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2並非包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一至三個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。在一較佳實施例中，R2並非包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。在一更佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三 唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基。在另一更佳實施例中，R2並非包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，其中各R6獨立地選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基、及苯基。在一最佳實施例中，R2並非各自經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基，其等各自經一或兩個獨立選擇之R6基團取代，其中各R6獨立地選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或兩個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基、及苯基。在另一最佳實施例中，R2並非包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，其中各R6獨立地選自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、環丙基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及苯基。在另一最佳實施例中，R2並非各自經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基，其中各R6獨立地選自OH、F、Cl、Me、Et、Pr、i-Pr、t-Bu、-CF3、-OMe、-OEt、Oi-Pr、-CN、環丙基、 吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及苯基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2係C6-10芳基。在一較佳實施例中，R2係苯基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Vc、Vd、VIc或VId，其中R2並非C6-10芳基。在一較佳實施例中，R2並非苯基。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2係經一或多個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基。在一較佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基。在一更佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基，其中各R6基團選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NHC(=O)-C1-4烷基。在另一更佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基，其中各R6基團選自-C(=O)NR9R10，及各R9及R10係獨立地選自H及C1-4烷基。在另一更佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基。在一最佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NHC(=O)-C1-4烷基。在另一最佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自-C(=O)NR9R10，及各R9及R10獨立地選自H及C1-4烷基。在另一最佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自 F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt、及-NHC(=O)Me。在另一最佳實施例中，R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自C(=O)NH2及-C(=O)NHMe。
在另一實施例中，本發明之化合物係如式Vc、Vd、VIc、VId、VIIc或VIId，其中R2並非經一或多個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基。在一較佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基。在一更佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基，其中各R6基團選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NHC(=O)-C1-4烷基。在另一更佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基，其中各R6選自-C(=O)NR9R10，及各R9及R10獨立選自H及C1-4烷基。在另一更佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基。在一最佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NHC(=O)-C1-4烷基。在另一最佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自-C(=O)NR9R10，及各R9及R10獨立地選自H及C1-4烷基。在另一最佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自F、Cl、CN、Me、-OMe、-OEt、及-NHC(=O)Me。在另一最佳實施例中，R2並非經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之苯基，其中各R6基團選自C(=O)NH2及-C(=O)NHMe。
在一實施例中，本發明之化合物選自：9-烯丙氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈、3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈、4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈、[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙腈、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(3,5-二氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-苯并呋喃-2-基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H- 嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸第三丁酯、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)- 6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲醯胺、5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-2-氟-苯甲醯胺、N-{3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯基}-乙醯胺、9-環丙基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-羥基-環戊基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環己-1-烯基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6,7-二 氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-戊-4-炔腈、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲醯胺、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(2-氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5- 基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-嗎啉-4-基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-4-氟-苯甲醯胺、3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-5-氟-苯甲醯胺、9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-異噁唑-5-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)- 6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-異菸鹼腈、9-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']雙吡啶-5'-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-菸鹼腈、9-第三丁氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二 氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-苯基-噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(5-第三丁基-噁唑-2-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(5-環丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-異丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環戊基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環己基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6,7-二氫-嘧啶 并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-[3-(苄基-甲基-胺基)-丙-1-炔基]-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環丙基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(3-苄基胺基-丙-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡 唑-4-基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-呋喃-2-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-己-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-[2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈、2-[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈、9-(5-環丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基胺基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-吡啶-3-基-丙- 1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環戊氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環丙基乙炔基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(2-環丙基-乙基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環戊氧基甲基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-烯丙氧基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-烯丙氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-胺 基]-丙-1-炔基}-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(2-環丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧雜丁環-3-基氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧雜丁環-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(2,2-二甲基-丁基胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙基-己基胺基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6,7- 二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環己基氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(4,4-二甲基-戊氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(3-環丙基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環己基胺基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二 氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-環戊基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基胺基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(環己基-甲基-胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(環己基甲基-胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-戊基)-6,7- 二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧雜丁環-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、9-(3-環丙基-丙氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羥基-環戊基)-乙基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、在一實施例中，本發明之化合物選自：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、 2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羥基-環戊基)-乙基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-異丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-異丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮、及2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
於一實施例中，本發明之化合物係9-環丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
在另一實施例中，本發明之化合物並非9-環丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
於一實施例中，本發明之化合物並非同位素變體。
於一態樣中，本發明之化合物以自由鹼形式存在。
於一態樣中，本發明之化合物係醫藥可接受鹽。
於一態樣中，本發明之化合物係以自由鹼形式存在或係醫藥可接受鹽。
於一態樣中，本發明之化合物係溶劑化物。
於一態樣中，本發明之化合物係該化合物之醫藥可接受鹽之溶劑化物。
於某些態樣中，本發明提供一種如上式之本發明化合物之前藥及衍生物。前藥係本發明之化合物之衍生物，其具有代謝可裂解基團及藉由溶劑分解作用或在生理條件下變為在體內呈醫藥活性之本發明化合物。此等實例包括，但不限於，膽鹼酯衍生物及類似者、N-烷基嗎啉酯及類似者。
本發明化合物之其他衍生物在其等酸及酸衍生物形式下具有活性，但酸敏感形式經常提供溶解度、組織相容性或在哺乳動物中延遲釋放的優點(參見，Bundgard,H.Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括本技藝從業人員熟知之酸衍生物，如例如，藉由原酸與合適醇之反應所製備之酯，或藉由原酸化合物與經取代或未經取代之胺之反應所製備之醯胺，或酸酐，或混合酸酐。自側接本發明化合物之酸性基團衍生之簡單脂族或芳族酯、醯胺及酐為較佳前藥。在一些情況中，宜製備雙酯型前藥，如(醯氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特別有用者係本發明化合物之C1至C8烷基，C2至C8烯基、芳基、C7至C12取代芳基、及C7至C12芳烷基酯。
雖然各實施例所指出之基團已基本上分別在上文出示，然而本發明之化合物包括如上式之數個或各實施例者，以及如本文中出示之其他式者，且係選自針對各變量而分別指定之特定員或組群中之一或多者。因此，本發明意欲將 此等實施例之所有組合包括在其範圍內。
雖然各實施例所指出之基團已基本上分別在上文中出示，然而本發明之化合物可為其中一或多個變量(例如R基團)係選自如上式中任一者之一或多個實施例者。因此，本發明意欲將所揭示之實施例中任一者之變量的所有組合包括在其範圍內。
或者，自組群或實施例，或其等組合指出之變量中之一或多者亦涵蓋在本發明內。
子句
1.一種如式Ia之化合物：
其中R1係H、Me或鹵基；L1不存在或係-O-、-S-或-NR4a-；G係R2，-W-L2-R2，或-W-L3-R3；W係C1-4伸烷基、具有一個雙鍵之C2-4伸烯基或具有一個參鍵之C2-4伸炔基； L2不存在或係-O-；R2係- H，- 視需要經獨立地選自以下基團之一至三個基團取代之C1-8烷基○OH，○鹵基，○CN，○C1-6烷氧基，○C3-7環烷基，○包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子之4至6員雜環烷基，○包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至6員雜芳基，及○苯基，- 包含一個雙鍵之C4-7環烯基，- 包含一個雙鍵，及獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之5至7員雜環烯基，- 視需要經一或多個獨立選擇之R5基團取代之C3-7環烷基，- 包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R5基團取代之4至10員雜環烷基，- 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，或 - 視需要經一或多個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基；L3係-NR4b-；R3係- 藉由以下基團取代之C1-4烷基○視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基，或○ 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，- 包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，或- 視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基；各R4a及R4b獨立地選自H、C1-4烷基及C3-7環烷基；R5係側氧基或R6；R6係- OH，- 鹵基，- -NO2，- 視需要經獨立地選自鹵基及OH之一至三個基團取代之C1-6烷基，- 視需要經獨立地選自鹵基及OH之一至三個基團取代之C1-6烷氧基，- C3-7環烷基， - -C(=O)OR8，- -C(=O)NR9R10，- -NHC(=O)-C1-4烷基，- -CN，- 苯基，- -O-苯基，- 包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基，或- 包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子；視需要經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基及-C(=O)OR11取代之5至6員雜芳基；R7係C1-4烷基或鹵基，及R8、R9、R10及R11中之各者獨立地選自H及C1-4烷基，或醫藥可接受鹽或溶劑化物，或該等醫藥可接受鹽之溶劑化物。
2.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式Ib：
其中R1、L1及G係如上描述。
3.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合 物係如式Ic：
其中R1、L1及G係如上描述。
4.如子句1至3中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R1係Me、F或Cl。
5.如子句1至3中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R1係H。
6.如子句1或2之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式IIa、IIb或IIc：
其中L1及R2係如技術方案1所描述。
7.如子句1或2之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式IIIa、IIIb或IIIc：
其中L1、W、L2及R2係如上描述。
8.如子句1或2之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式IVa、IVb或IVc：
其中L1、W、L3及R3係如技術方案1中所描述。
9.如子句1至8中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L1不存在。
10.如子句1至8中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L1係-O-。
11.如子句1至8中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L1係-NR4a-，及R4a係H、Me、Et或環丙基。
12.如子句1至8中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L1係-NR4a-及R4a係H。
13.如子句1至5或7至11中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係C1-4伸烷基。
14.如子句13之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、或CH2-CH2-CH2-。
15.如子句14之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係-CH2-CH2-。
16.如子句1至5或7至11中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係具有一個雙鍵之C2-4伸烯基。
17.如子句16之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係-CH=CH-、-CH2-CH=CH-或-CH=CH-CH2-。
18.如子句17之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係-CH=CH-。
19.如子句1至5或7至11中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係具有一個參鍵之C2-4伸炔基。
20.如子句19之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係-C≡C-、-CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。
21.如子句20之化合物或其醫藥可接受鹽，其中W係-C≡C-。
22.如子句1至5、7或9至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L2係-O-。
23.如子句1至5、7或9至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L2不存在。
24.如子句1至5、7或9至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L1及L2不存在，及W係-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
25.如子句1至5、7或9至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L1及L2不存在，及W係-CH=CH-、-CH2-CH=CH-或-CH=CH-CH2-。
26.如子句1至5、7或9至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L1及L2不存在，及W係-C≡C-、-CH2-C≡C-或-C≡C-CH2-。
27.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係H。
28.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係C1-8烷基。
29.如子句28之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu、或t-Bu。
30.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係經選自OH、鹵基、CN、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、4至6員雜環烷基(包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子)、5至6員雜芳基(包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子)及苯基之一個基團取代之C1-8烷基。
31.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係Me、Et、n-Pr、i-Pr、i-Bu或t-Bu，其等各自係經選自OH、鹵基、CN、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、4至6員雜環烷基(包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子)、5至6員雜芳基(包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子)及苯基取代。
32.如子句30之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係經 選自OH、F、Cl、CN、-OMe、-OEt、-Oi-Pr、環丙基、環丁基、氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及苯基之一個基團取代之C1-8烷基。
33.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含一個雙鍵之C4-7環烯基。
34.如子句33之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係環己烯基。
35.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含一個雙鍵及獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之5至7員雜環烯基。
36.如子句35之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係二氫吡喃基。
37.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係C3-7環烷基。
38.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係經一個R5基團取代之C3-7環烷基。
39.如子句38之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R5係側氧基，或R6，其中R6選自OH或C1-6烷基。
40.如子句37、38或39之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
41.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子之4至10員雜環烷基。
42.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子，經一個R5基團取代之4至10員雜環烷基。
43.如子句42之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R5選自氧基或R6，其中R6選自OH及C1-6烷基。
44.如子句41、42或43之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或二噁烷基。
45.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至10員雜芳基。
46.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。
47.如子句46之化合物或其醫藥可接受鹽，其中各R6獨立地選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基、及苯基。
48.如子句45、46或47之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基。
49.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可 接受鹽，其中R2係C6-10芳基。
50.如子句1至7或9至25中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基。
51.如子句50之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R6選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC(=O)-C1-4烷基及-C(=O)NR9R10，其中各R9及R10獨立地選自H及C1-4烷基。
52.如子句49、50或51之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係苯基。
53.如子句1至5或8至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L3係-NR4b-，及R4b係H、Me、Et或環丙基。
54.如子句1至5或8至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R3係經苯基或吡啶基取代之C1-4烷基。
55.如子句1至5或8至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R3係經苯基或吡啶基取代之C1-4烷基，該苯基或吡啶基各自經Me、Et、F或Cl取代。
56.如子句1至5或8至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R3係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至10員雜芳基。
57.如子句1至5或8至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R3係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基。
58.如子句57之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R7選自Me、Et、F及Cl。
59.如子句56、57或58之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R3係吡啶基。
60.如子句1至5或8至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R3係C6-10芳基。
61.如子句1至5或8至21中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R3係經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基。
62.如子句61之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R7選自Me、Et、F及Cl。
63.如子句60、61或62之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R3係苯基。
64.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式Va：
其中R2係如上描述。
65.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式Vb：
其中R2係如上描述。
66.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式Vc：
其中R2係如上描述。
67.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式Vd：
其中R2係如上描述。
68.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式VIa：
其中R2係如上描述。
69.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式VIb：
其中R2係如上描述。
70.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式VIc：
其中R2係如上描述。
71.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式VId：
其中R2係如上描述。
72.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式VIIa：
其中R2係如上描述。
73.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式VIIb：
其中R2係如上描述。
74.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式VIIc：
其中R2係如上描述。
75.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式VIId：
其中R2係如上描述。
76.如子句64、65、68、69、72或73之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係C3-7環烷基。
77.如子句64、65、68、69、72或73之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係經一個R5基團取代之C3-7環烷基。
78.如子句77之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R5係側氧基或R6，其中R6係OH或C1-6烷基。
79.如子句76、77或78之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
80.如子句66、67、70、71、74或75之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個 雜原子之5至10員雜芳基。
81.如子句66、67、70、71、74或75之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。
82.如子句81之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R6選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基、及苯基。
83.如子句80、81或82之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、氫茚基或吲唑基。
84.如子句66、67、70、71、74或75之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係C6-10芳基。
85.如子句66、67、70、71、74或75之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係經一或兩個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基。
86.如子句85之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R6選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NHC(=O)-C1-4烷基及-C(=O)NR9R10，及各R9及R10獨立地選自H及C1-4烷基。
87.如子句84、85或86之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係苯基。
88.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合 物係9-環丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
89.如子句1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物並非9-環丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
醫藥組成物
當以藥物形式採用時，本發明之化合物一般係以醫藥組成物之形式投與。此等組成物可以醫藥技藝熟知之方式製備及包含至少一種活性化合物。基本上而言，本發明之化合物係以醫藥有效量投與。實際上所投與之化合物之量一般係醫師決定，考量相關情況，包括計劃治療之病況、所選擇之投與路徑、所投與之實際化合物、個別病患之年齡、體重及反應、病患症狀之嚴重性及類似者。
本發明之醫藥組成物可以各種不同路徑投與，包括經口、經直腸、經皮、經皮下、經動脈內、經靜脈內、經肌肉內、經鼻內及經呼吸道。視預期投藥路徑，較佳將本發明之化合物調配成可注射或經口組成物或針對經皮投與而言調配成軟膏、乳液或貼片。
用於經口投與之組成物可呈散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，更常見而言，該等組成物係以單位劑型存在以促進準確投藥。術語「單位劑型」係指適合作為單一劑型用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用之預確定量之活性材料，及與其締合之合適醫藥賦形劑、媒劑或載劑。 常見單位劑型包括液體組成物之預填充、預測量安瓿或注射器，或在固體組成物情況中之丸劑、錠劑、膠囊等。在此等組成物中，本發明之化合物通常係少數組分(約0.1至約50重量%或較佳約1至約40重量%)，餘下者係各種媒劑或載劑及助於形成所需投藥形式之加工助劑。
適合經口投與之液體形式可包括具有緩衝劑、懸浮及分散劑、著色劑、調味劑及類似者之合適水性或非水性媒劑。固體形式可包括，例如，以下成分或具有類似屬性之化合物中之任一者：黏結劑、如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如澱粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠狀二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；或調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或橙香精。
可注射組成物一般係基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或本技藝已知之其他可注射載劑。如上，在此等組成物中之活性化合物一般係少數組分，經常為約0.05至10重量%，餘下者為可注射載劑及類似者。
一般將經皮組成物調配成含有活性成分之局部軟膏或乳霜，活性成分之量基本上為約0.01至約20重量%，較佳約0.1至約20重量%，較佳約0.1至約10重量%，及更佳約0.5至約15重量%。當調配成軟膏時，活性成分一般與石蠟或水可混溶性軟膏基質組合。或者，活性成分可與例如水包油乳霜基質一起調配成乳霜。此等經皮調配物係為本項技藝熟知及基本上包括額外成分以增強活性成分或調配物之 真皮穿透能力及穩定性。所有此等已知經皮調配物及成分包括於本發明之範圍內。
本發明之化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，可利用貯存或多孔膜型，或固體基質型貼片完成經皮投與。
用於可經口投與、可注射或可局部投與組成物之上述組分僅作為典型。其他材料，及加工技術及類似者出示在Remington之Pharmaceutical Sciences,17th版，1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania之第8部分中，其係以引用方式併入本文。
本發明之化合物亦可以緩釋形式或自緩釋藥物遞送系統投與。典型緩釋材料之描述可參見Remington之Pharmaceutical Sciences。
以下調配物實例說明可依照本發明製備之典型醫藥組成物。然而，本發明不限制於以下醫藥組成物。
調配物1-錠劑
本發明之化合物可與乾明膠黏結劑以約1：2重量比混合成乾粉末。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。可在壓錠機中將混合物製成240至270 mg錠劑(每錠劑80至90 mg活性醯胺化合物)。
調配物2-膠囊
本發明之化合物可與澱粉稀釋劑以約1：1重量比混合成乾粉末。將該混合物填充成250 mg膠囊(每膠囊125 mg活性醯胺化合物)。
調配物3-液體
本發明之化合物(125 mg)可與蔗糖(1.75 g)及黃原膠(4 mg)混合在一起及所獲得之混合物可經摻合、通過No.10網目U.S.篩，及隨後與預製微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(11：89，50 mg)水溶液混合在一起。可藉由水稀釋苯甲酸鈉(10 mg)、調味劑及著色劑及在攪拌下添加。隨後在攪拌下添加足量水。隨後添加足量水以製成5 ml總體積。
調配物4-錠劑
本發明之化合物可與乾明膠黏合劑以約1：2重量比混合成乾粉末。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。可在壓錠機中將混合物製成450至900 mg錠劑(150至300 mg活性醯胺化合物)。
調配物5-注射液
可將本發明之化合物溶解或懸浮於緩衝無菌鹽水可注射水性介質中，直至約5 mg/ml之濃度。
調配物6-局部形式
可在約75℃下將硬脂基醇(250 g)及白礦脂(250 g)熔化及隨後可添加本發明化合物(50 g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.25 g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸鈉(10 g)及丙二醇(120 g)溶於水(約370 g)之混合物及可攪拌所獲得之混合物直至其凍凝。
治療方法
可將本發明之化合物用作治療劑以治療哺乳動物之因果相關於或歸因於異常GPR84活性及/或異常GPR84表現及/或異常GPR84分佈之病況。
因此，本發明之化合物及醫藥組成物可用作治療劑以預防及/或治療哺乳動物(包含人)之發炎病症(例如發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、肺病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及間質性肺病(例如，特發性肺纖維化(IPF)))、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病)。
因此，在一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物之醫藥組成物用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用於製造藥劑。
在一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用作藥劑以治療發炎病症。在一具體實施例中，發炎病症選自發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物，或包含本發明化合物之醫藥組成物用於製造藥劑以治療發炎病症。在一具體實施例中，發炎病症選自發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療易受或遭受發炎病症影響之哺乳動物之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物，或本文中所描述之醫藥組成物中之一或多 者。在一具體實施例中，發炎病症選自發炎性腸病(IBD)、類風濕性關節炎、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)。
在一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用作藥劑以治療神經發炎病症、格-巴二氏症候群(GBS)、多發性硬化、軸突退化、自體免疫腦脊髓炎。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用於製造藥劑以治療神經發炎病症、格-巴二氏症候群(GBS)、多發性硬化、軸突退化、自體免疫腦脊髓炎。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療易受或遭受神經發炎病症、格-巴二氏症候群(GBS)、多發性硬化、軸突退化、自體免疫腦脊髓炎影響之哺乳動物之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物，或本文中所描述之醫藥組成物中之一或多者。
在一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用作藥劑以治療傳染性疾病。在一具體實施例中，該等傳染性疾病選自敗血症、敗血病、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、結核病及與例如耶氏桿菌(Yersinia)、沙門氏菌(Salmonella)、衣原體(Chlamydia)、志賀氏桿菌(Shigella)、腸桿菌屬有關之其他感染。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發 明化合物之醫藥組成物用於製造藥劑以治療傳染性疾病。在一具體實施例中，該等傳染性疾病選自敗血症、敗血病、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、結核病及與例如耶氏桿菌(Yersinia)、沙門氏菌(Salmonella)、衣原體(Chlamydia)、志賀氏桿菌(Shigella)、腸桿菌屬有關之其他感染。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療易受或遭受傳染性疾病影響之哺乳動物之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物，或本文中所描述之醫藥組成物中之一或多者。在一具體實施例中，該等傳染性疾病選自敗血症、敗血病、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、結核病及與例如耶氏桿菌(Yersinia)、沙門氏菌(Salmonella)、衣原體(Chlamydia)、志賀氏桿菌(Shigella)、腸桿菌屬有關之其他感染。
在一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用作藥劑以治療自體免疫疾病及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病。在一具體實施例中，該等自體免疫疾病及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病選自COPD、哮喘、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及發炎性腸病。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用於製造藥劑以治療自體免疫疾病及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病。在一具體實施例中，該等自體免疫疾病及/或與免疫細胞功能受損有關之 疾病選自COPD、哮喘、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及發炎性腸病。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療易受或遭受自體免疫疾病及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病影響之哺乳動物之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物，或本文中所描述之醫藥組成物中之一或多者。在一具體實施例中，自體免疫疾病及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病選自COPD、哮喘、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及發炎性腸病。
在一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用作藥劑以治療內分泌及/或代謝疾病。在一具體實施例中，該等內分泌及/或代謝疾病選自甲狀腺機能減退症、先天性腎上腺增生、甲狀旁腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括柯興氏症候群及阿狄森氏病)、卵巢功能不良(包括多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高血脂症、痛風及佝僂病。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物用於製造藥劑以治療內分泌及/或代謝疾病。在一具體實施例中，該等內分泌及/或代謝疾病選自甲狀腺機能減退症、先天性腎上腺增生、甲狀旁腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括柯興氏症候群及阿狄森氏病)、卵巢功能不良(包括多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高血脂症、痛風及佝僂病。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療易受或遭受內分泌及/或代謝疾病影響之哺乳動物之方法，該方法包含投與有效量之本發明化合物或本文中所描述之醫藥組成物中之一或多者。在一具體實施例中，該等內分泌及/或代謝疾病選自甲狀腺機能減退症、先天性腎上腺增生、甲狀旁腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括柯興氏症候群及阿狄森氏病)、卵巢功能不良(包括多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高血脂症、痛風及佝僂病。
在本發明之另一態樣中，提供本發明之化合物用作藥劑，尤其治療或防止上述病況及疾病。本文亦提供該化合物在製造治療或防止上述病況及疾病中之一者用之藥劑之用途。
本發明方法之特定方案包括對罹患發炎病症之個體投與有效量之本發明化合物一段足以降低該個體之發炎程度，及較佳係終止引起該發炎之過程的時間。該方法之一具體實施例包括將有效量之本發明化合物投與已罹患或容易發展出發炎病症之個體一段足以分別降低或防止該病患之發炎，及較佳終止引起該發炎之過程的時間。
注射劑量為約0.1 mg/kg/h至至少10 mg/kg/h，均持續約1至約120 h及尤其24至96 h。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之預載大丸劑以達成恰當穩態濃度。預期用於40至80 kg人類病患之最大總劑量不超過約2 g/日。
通常選擇之穿皮式劑量可提供類似或低於注射劑量可達 成之血液濃度。
當用於防止病況發病時，本發明之化合物將在醫師之建議及監督下，以上述劑量濃度投與給有發展該病況之風險之病患。有發展特定病況之風險之病患通常包括彼等具有該病況之家族史之病患，或彼等已透過遺傳測試或篩選確認特別易於發展該病況之病患。
本發明之化合物可呈單純活性作用劑形式投與或其可與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑包括展現相同或類似治療活性且經確定此種組合可安全且有效投與之其他化合物。在一項具體實施例中，共同投與兩種(或更多種)作用劑可以顯著降低各作用劑之計劃使用劑量，藉此降低副作用。
在一實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同投與以治療及/或防止發炎病症；特定作用劑包括，但不限於，免疫調節劑，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、皮質類固醇(corticosteroids)(例如潑尼松龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢菌素A(cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(Mycophenolate mofetil)、莫羅莫那-CD3(muromonab-CD3)(OKT3，例如Orthocolone®)、ATG、阿斯匹靈(aspirin)、乙醯胺基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、奈普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。
在一實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同投與以治療及/或防止關節炎(例如類風濕性關節炎)；特定 作用劑包括但不限於止痛劑、非類固醇消炎藥(NSAIDS)、類固醇、合成DMARDS(例如但不限於甲胺蝶啶(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金諾芬(auranofin)、金硫丁二鈉(sodium aurothiomalate)、青黴胺(penicillamine)、氯奎(chloroquine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、及環孢菌素(cyclosporin))及生物DMARDS(例如但不限於英利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿達木單抗(Adalimumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、高麗木單抗(Golimumab)、妥珠單抗(Certolizumab pegol)、塔西單抗(Tocilizumab)、介白素1封阻劑及阿巴西普(Abatacept))。
在一實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同投與以治療及/或防止自體免疫疾病，特定作用劑包括但不限於：糖皮質激素、細胞生長抑制劑(例如嘌呤類似物)、烷基化劑(例如氮芥(nitrogen mustards)(環磷醯胺(cyclophosphamide))、亞硝基脲、鉑化合物及其他)、抗代謝物(例如甲胺蝶呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)及巰基嘌呤(mercaptopurine))、細胞毒性抗生素(例如放線菌素D蒽環黴素(dactinomycin anthracyclines)、絲裂黴素(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)及光神黴素(mithramycin))、抗體(例如抗-CD20、抗-CD25或抗-CD3(OTK3)單株抗體、Atgam®及Thymoglobuline®)、環孢菌素(cyclosporin)、他克莫司 (tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、干擾素(例如IFN-β)、TNF結合蛋白(例如英利昔單抗(infliximab)(RemicadeTM)、依那西普(etanercept)(EnbrelTM)或阿達木單抗(adalimumab)(HumiraTM))、黴酚酸酯(mycophenolate)、芬戈莫德(Fingolimod)及多球殼黴素(Myriocin)。
在一實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同投與以治療及/或防止傳染性疾病；特定作用劑包括但不限於抗生素。在一特定實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同投與以治療及/或防止人類軀體任何器官之感染；特定作用劑包括但不限於：胺基糖苷類(aminoglycosides)、安沙黴素類(ansamycins)、頭孢烯類(carbacephem)、碳青黴烯類(carbapenems)、頭孢菌素類(cephalosporins)、醣肽類(glycopeptides)、林可醯胺類(lincosamides)、大環類(macrolides)、單環內醯胺類(monobactams)、硝基呋喃類(nitrofurans)、青黴素類(penicillins)、多肽類(polypeptides)、喹諾酮類(quinolones)、磺醯胺類(sulfonamides)、四環素類(tetracyclins)、抗分支菌劑(anti-mycobacterial agents)及氯黴素(chloramphenicol)、磷黴素(fosfomycin)、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、利福平(rifamycin)、甲碸黴素(thiamphenicol)及磺甲硝咪唑(tinidazole)。
在一實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同 投與以治療及/或防止血管炎，特定作用劑包括但不限於類固醇類(例如強的松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)及最後係在表皮感染情況中使用之抗生素(例如頭孢氨苄(cephalexin))。
在一實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同投與以治療及/或防止IPF，特定作用劑包括但不限於吡非尼酮(pirfenidone)及波生坦(bosentan)。
在一實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同投與以治療及/或防止哮喘及/或鼻炎及/或COPD；特定作用劑包括但不限於：β2-腎上腺素受體激動劑(例如，沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特羅(bitolterol))、腎上腺素(吸入或錠劑)、抗膽鹼藥(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide))、糖皮質激素類(經口或吸入)、長效作用β2-激動劑(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)、及緩釋經口沙丁胺醇(albuterol))、吸入類固醇類及長效作用支氣管擴張劑之組合(例如氟替卡松(fluticasone)/沙美特羅(salmeterol)、布地奈德(budesonide)/福莫特羅(formoterol))、白三烯(leukotriene)拮抗劑及合成抑制劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton))、介體釋放抑制劑(例如色甘酸鹽(cromoglycate)及酮替芬(ketotifen))、磷酸二酯酶-4抑制劑(例如羅氟司特(Roflumilast))、IgE反應之生物 調節劑(例如奧馬佐單抗(omalizumab))、抗組織胺類(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、非索那定(fexofenadine))及血管收縮劑(例如羥甲唑啉(oxymethazoline)、賽洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑啉(nafazoline)及曲馬唑啉(tramazoline))。
此外，本發明之化合物可與緊急療法組合投與以治療哮喘及/或COPD，此等療法包括氧或氮氧混合氣投與、沙丁胺醇(salbutamol)或特布他林(terbutaline)噴霧(視需要與抗膽鹼藥(例如異丙托銨(ipratropium)組合)、合成類固醇(經口或經靜脈內，例如強的松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)或氫化可的松(hydrocortisone))、經靜脈內沙丁胺醇(salbutamol)、注射或吸入式非特異性β-激動劑(例如，腎上腺素(epinephrine)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、奧西那林(metaproterenol))、抗膽鹼藥(IV或噴霧，例如格隆銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、異丙托銨(ipratropium))、甲基黃嘌呤類(methylxanthines)(茶葉鹼(theophylline)、氨茶鹼(aminophylline)、巴美菲林(bamiphylline))、具有支氣管舒張作用之呼吸麻醉劑(例如，異氟烷(isoflurane)、氟烷(halothane)、恩氟烷(enflurane))、氯胺酮(ketamine)、及經靜脈內硫酸鎂。
在一實施例中，本發明之化合物係與另一種治療劑共同投與以治療及/或防止發炎性腸病(IBD)；特定作用劑包括 但不限於：糖皮質激素類(glucocorticoids)(例如強的松(prednisone)、布地奈德(budesonide))、合成疾病改質免疫調節劑(例如甲氨喋啶(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)及環孢素(ciclosporin))及生物疾病改質免疫調節劑(英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿巴西普(abatacept))。
共同投與包括以任何方式將兩或更多種治療劑遞送至病患作為同一治療方案之一部分，且將為熟練技術者瞭解。雖然兩或更多種作用劑可以單個調配物形式同時投與，然而並非必須如此。該等作用劑可以不同調配物之形式及在不同時間投與。
基本合成製程 常規
本發明之化合物可利用以下基本方法及製程而自輕易獲得之起始材料製備。將瞭解當提及常見或較佳加工條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫尓比、溶劑、壓力等)時，除非另外說明，否則亦可使用其他加工條件。最優反應條件可隨著所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此等條件可由熟習本項技術者透過常規最優化製程確定。
此外，熟習本項技藝者將瞭解，可能需要習知保護基團以防止某些官能基發生非所需反應。針對特定官能基之合 適保護基團之選擇及用於保護及去保護之合適條件係為本技藝所熟知。例如，許多保護基團及其等引入及移除描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Group in Organic Synthesis,Wiley-Blackwell；4th Revised edition edition(2006)，及本文中所引述之參考文獻中。
出示以下方法並詳述上述典型6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮之製備。本發明之化合物可由熟習有機合成技藝者自已知或市售起始材料及反應物製備。
除非另外說明，否則所有試劑均屬商業級且獲得後即使用而不進一步純化。將市售無水溶劑用於在惰性氛圍下進行之反應。除非另外說明，否則在所有其他情況中使用試劑級溶劑。在矽石標準品(30至70 μm)上實施柱層析。利用預塗佈矽膠60F-254板(厚度0.25 mm)實施薄層層析。在Bruker Advance 400 NMR光譜儀(400 MHz)或Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300 MHz)上記錄1H NMR頻譜。將1H NMR頻譜之化學位移(δ)以相對四甲基矽烷(δ 0.00)或作為內部參考之合適殘餘溶劑峰之百萬分率(ppm)給出。多重性係以單重峰(s)、雙重峰(d)、雙重雙重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。在Waters平台LC/MS光譜儀或在Agilent 1100 Series LC/MSD上獲得電噴霧MS頻譜。分析LCMS：所使用之管柱，Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，2.1 mm ID×50 mm L或Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，2.1 mm ID×30 mm L或Waters XBridge C18 3.5 μm，2.1 mm ID×50 mm L。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。MeCN及H2O含有0.1%甲酸或NH3(10 mM)。製備性LCMS：所使用之管柱，Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 30mm ID x 100mm L。所有方法均使用MeOH/H2O或MeCN/H2O梯度。MeOH、MeCN及H2O包含0.1%甲酸或0.1%二乙胺。分析對掌性LC：所使用之管柱，Chiralpak IA 5 μm 250×4.6 mm。藉由Biotage Initiator實施微波加熱。
基本合成方法 中間物
製備本發明化合物之中間物可依照以下方案製造。
中間物1：[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
將3-甲氧基苯乙胺(100 g，661.3 mmol，1 eq.)、脲(157.3 g，2619.0 mmol，4 eq.)、AcOH(36 ml)及aq.HCl(12 ml)之水(800 ml)溶液在回流下加熱5天。將反應混合物冷卻至RT，濾出固體，藉由水清洗及乾燥以得到中間物1。
(1H,CDCl3)δ(ppm)：7.24(1H,t),6.82-6.77(3H,m),5.10(1H,br s),4.52(2H,br),3.81(1H,s),3.42(2H,br t),2.80(2H,t)
中間物2：[2-(3-羥基-苯基)-乙基]脲
將中間物1(72 g，370.7 mmol)在濃HBr(500 ml)中之溶液在回流下加熱過夜。藉由添加NaHCO3將反應混合物調節至鹼性pH及藉由EtOAc萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空下濃縮以得到中間物2。
(1H,MeOD-d4)δ(ppm)：7.15(1H,t),6.76-6.68(3H,m),3.40-3.36(2H,t),2.77-2.74(2H,t)
中間物3：[2-(3-烯丙氧基-苯基)-乙基]-脲
將烯丙基溴(50.5 ml，499.4 mmol，2 eq.)在氮氣氛圍下添加至中間物2(45 g，249.7 mmol，1 eq.)及K2CO3(103.5 g，749.1 mmol，3 eq.)在無水DMF(300 ml)中之溶液。將反應混合物攪拌2.5天，隨後將DMF蒸發至乾。將殘餘物溶於EtOAc中，藉由飽和Na2CO3、鹽水清洗，藉由MgSO4乾燥及在真空下濃縮以得到中間物3。
(1H,MeOD-d4)δ(ppm)：7.24(1H,t),6.87-6.81(3H,m),6.16-6.06(1H,m),5.45(1H,dd),5.29(1H,dd),4.59-4.57(2H,m),3.38(2H,t),2.80(2H,t)
中間物4：1-[2-(3-烯丙氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮
將鈉(20.06 g，872 mmol，1 eq.)溶於EtOH(1.4 L)中。添加丙二酸二乙酯(132.4 ml，872 mmol，1 eq.)及將反應混合物在回流下加熱1小時。添加中間物3(96 g，436 mmol，0.5 eq.)之EtOH(300 ml)溶液及將反應混合物在回流下加熱12小時。將反應冷卻至RT，添加1N aq.HCl及過濾沉澱物，藉由水清洗及乾燥以得到中間物4。
(1H,CDCl3)δ(ppm)：8.40(1H,br s),7.25(1H,t),6.88- 6.82(3H,m),6.14-6.04(1H,m),5.45(1H,dd),5.32(1H,dd),4.58-4.56(2H,m),4.13(2H,t),3.64(2H,s),2.92(2H,t)
MW(calcd)：288.3；MW(obsd)：289.3(M+1)
中間物5：9-烯丙氧基-2-氯-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物4(20 g，69.4 mmol，1 eq.)之POCl3(150 ml)溶液在50℃下攪拌3天。在真空下蒸發POCl3及將殘餘物溶於DCM中及藉由飽和NaHCO3淬冷。藉由水清洗有機層，藉由MgSO4乾燥，及濃縮以得到中間物5。
(1H,CDCl3)δ(ppm)：7.71(2H,d),6.97(1H,dd),6.86(1H,d),6.71(1H,s),6.13-6.04(1H,m),5.47(1H,dd),5.36(1H,dd),4.67-4.65(2H,m),4.27(2H,t),3.05(2H,t)
MW(calcd)：288.7；MW(obsd)：289.3(M+1)
基本方法
基本方法A：
在0℃下將具有恰當對掌性之2-羥甲基-[1,4]二噁烷(2 eq.)添加至NaH(2 eq.60%礦物油溶液)在無水DCM中之溶液，15分鐘後，在0℃下添加中間物5(1 eq.)，及將反應在RT下攪拌直至反應完全。將飽和NH4Cl添加至反應混合 物，藉由水清洗有機層，藉由MgSO4乾燥及濃縮。藉由矽膠急驟層析純化所需之產物。
2-羥甲基-[1,4]二噁烷、(R)2-羥甲基-[1,4]二噁烷及(S)2-羥甲基-[1,4]二噁烷可自市面購置或可輕易製備[Young Kim等人；Bioorganic & Medicinal Chemistry 15(2007)2667-2679]。
基本方法A之說明性合成：
化合物118：9-烯丙氧基-2((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將(R)2-羥甲基-[1,4]二噁烷(56.6 g，479 mmol，2 eq.)及NaH(19.9 g，479 mmol，2 eq.，60%礦物油溶液)在無水DCM(300 ml)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加中間物5(69.2 g，240 mmol，1 eq.)在無水DCM(700 ml)中之溶液。將反應混合物攪拌2小時。添加飽和NH4Cl，藉由水清洗有機層，藉由MgSO4乾燥及蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析(MeOH/DCM)純化粗產物以得到化合物118。
(1H,CDCl3)δ(ppm)：7.66(1H,d),6.94(1H,dd),6.83(1H,d),6.32(1H,s),6.15-6.03(1H,m),5.47(1H,dd),5.37(1H,dd),4.65-4.63(2H,m),4.51-4.39(2H,m),4.23(2H,t),4.06-3.98(1H,m),3.92-3.47(6H,m),3.01(2H,t)
化合物1：9-烯丙氧基-2-(-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
化合物1係利用基本方法A自2-羥甲基-[1,4]二噁烷開始製備。
(1H,CDCl3)δ(ppm)：7.66(1H,d),6.94(1H,dd),6.83(1H,d),6.32(1H,s),6.11-6.04(1H,m),5.47(1H,dd),5.35(1H,dd),4.65-4.63(2H,m),4.491-4.40(2H,m),4.22(2H,t),4.02-3.99(1H,m),3.90-3.46(6H,m),3.00(2H,t)
MW(calcd)：370.4；MW(obsd)：371.4(M+1)
化合物117：9-烯丙氧基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
化合物117係利用基本方法A自(S)2-羥甲基-[1,4]二噁烷開始製備。
(1H,CDCl3)δ(ppm)：7.66(1H,d),6.94(1H,dd),6.83(1H,d),6.31(1H,s),6.12-6.04(1H,m),5.49(1H,dd),5.36(1H,dd),4.65-4.63(2H,m),4.50-4.42(2H,m),4.23(2H,t),4.04-4.00(1H,m),3.91-3.50(6H,m),3.01(2H,t)
MW(calcd)：370.4；MW(obsd)：371.2(M+1)
基本方法B：
將K2CO3(2 eq.)及Pd(PPh3)4(0.05 eq.)添加至化合物1、117或118(1 eq.)在DCM/MeOH(1/1)混合物中之懸浮液。對反應混合物脫氣，然後在RT下攪拌。完全反應後，將水添加至反應混合物及分離水性層。藉由2M aq.HCl將水溶液之pH調節至pH 1。濾出沉澱物，藉由水清洗及乾燥以得到 中間物6、7或8。
基本方法B之說明性合成：
中間物6：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羥基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將K2CO3(23.2 g，138.2 mmol，2 eq.)及Pd(PPh3)4(4.86 g，4.21 mmol，0.05 eq.)添加至化合物118(31.15 g，84.2 mmol，1 eq)在DCM/MeOH(1/1，800 mL)混合物中之懸浮液。將反應混合物在RT下攪拌2小時。添加水(800 ml)，及分離水性層。藉由2M aq.HCl將水溶液之pH調節至pH 1。濾出沉澱物，藉由水清洗及乾燥以得到中間物6。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm)：7.84(1H,d),6.77(1H,dd),6.74(1H,d),6.45(1H,s),4.25-4.23(2H,m),3.99(2H,t),3.87-3.75(3H,m),3.68-3.58(2H,m),3.52-3.46(1H,m),3.40-3.30(1H,m),2.91(2H,t)
MW(calcd)：330.4；MW(obsd)：331.3(M+1)
中間物7：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羥基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
中間物7係利用基本方法B自化合物117開始製備。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm)：7.83(1H,d),6.77(1H,dd),6.74(1H,d),6.44(1H,s),4.27-4.20(2H,m),3.98(2H,t),3.87-3.74(3H,m),3.68-3.57(2H,m),3.52-3.46(1H,m),3.40-3.34(1H,m),2.91(2H,t)
中間物8：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-羥基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
中間物8係利用基本方法B自化合物1開始製備。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm)：7.84(1H,d),6.77(1H,dd),6.74(1H,d),6.45(1H,s),4.27-4.20(2H,m)；3.99(2H,t),3.88-3.73(3H,m),3.68-3.58(2H,m),3.52-3.46(1H,m),3.40-3.34(1H,m),2.91(2H,t)
MW(calcd)：330.4；MW(obsd)：331.0(M+1)
基本方法C：
將中間物6、7或8(1 eq.)、N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(1.2 eq.)及Et3N(1.3 eq.)在DCM中之溶液在氮氣、RT下攪拌直至反應完全。濃縮反應混合物及透過自iPrOH結晶純化粗產物以得到中間物9、10或11。
基本方法C之說明性合成：
中間物9：三氟-甲磺酸2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基酯
將中間物6(24 g，72.7 mmol，1 eq.)、N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(31.15 g，87.2 mmol，1.2 eq.)及Et3N(13.2 ml，94.4 mmol，1.3 eq.)在DCM(700 ml)中之溶液在氮氣氛圍、RT下攪拌過夜。濃縮反應混合物。將粗產物溶於iPrOH(75 ml)中，在回流下加熱及冷卻至RT。在RT下經過兩天後，濾出固體及乾燥以得到中間物9。
(1H,CDCl3)δ(ppm)：7.83(1H,d),7.35(1H,dd),7.29(1H,d),6.41(1H,s),4.51-4.42(2H,m),4.28(2H,t),4.06-4.01(1H,m),3.89-3.69(5H,m),3.52(1H,m),3.11(2H,t)
中間物10：三氟-甲磺酸2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)- 4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基酯
中間物10係利用基本方法C自中間物7開始製備。
(1H,CDCl3)δ(ppm)：7.83(1H,d),7.34(1H,dd),7.29(1H,d),6.41(1H,s),4.51-4.41(2H,m),4.28(2H,t),4.05-4.00(1H,m),3.91-3.66(5H,m),3.52(1H,t),3.11(2H,t)
中間物11：三氟-甲磺酸2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基酯
中間物11係利用基本方法C自中間物8開始製備。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm)：8.21(1H,d),7.65(1H,d),7.54(1H,dd),6.75(1H,s),4.28-4.26(2H,m),4.04(2H,t),3.90-3.84(1H,m),3.81-3.75(2H,m),3.68-3.58(2H,m),3.53-3.47(1H,m),3.41-3.36(1H,m),3.10(t,2H)
MW(calcd)：462.4；MW(obsd)：463.3(M+1)
中間物13：9-胺基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮鹽酸鹽
步驟1：9-(二苯亞甲基-胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物12)
將中間物9(1 g，2.16 mmol，1 eq.)、Pd(OAc)2(24 mg，0.11 mmol，0.05 eq.)、Cs2CO3(2.11 g，6.48 mmol，3 eq.)、BINAP(134 mg，0.21 mmol，0.1 eq.)及二苯酮亞胺(587 mg，3.24 mmol，1.5 eq.)之甲苯(20 ml)溶液在150℃微波中加熱45分鐘。將溶劑蒸發至乾及將粗混合物溶於水中及藉由EtOAc萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空下濃縮。矽膠急驟層析純化後獲得9-(二苯亞甲基-胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮中間物12並立即用於下一步驟。
步驟2：9-胺基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮鹽酸鹽(中間物13)
將HCl 2N Et2O(4 ml)添加至中間物12在盡可能少量DCM/Et2O中之溶液。濾出沉澱物及乾燥以得到中間物13。
(1H,DMSO-d6)δ(ppm)：7.82(1H,d),7.45(3H,br),6.68(1H,d),6.67(1H,s),6.51(1H,s),4.32(2H,d),3.99(2H,t),3.90-3.84(1H,m),3.82-3.35(6H,m),2.88(2H,t)
MW(calcd)：329.4；MW(obsd)：330.2(M+1)
基本方法D：
在0℃下將對應醇(2 eq.)添加至NaH(2 eq.，60%礦物油溶液)在THF中之溶液。將反應加熱至RT維持30分鐘，隨後再次在0℃下冷卻。將甲基三氟硼酸溴(1 eq.)一次性添加至反應及將混合物在RT下攪拌數小時至3天(藉由19F-NMR監視)。藉由KHF2(1.5 M，3 eq.)溶液淬冷反應及將混合物蒸發至乾。將殘餘物懸浮在丙酮中，濾出無機物及將 濾液蒸發至乾。將殘餘物懸浮在盡可能少量丙酮中，添加Et2O及藉由過濾獲得產物。
基本方法D之說明性合成：
中間物14：四氫-2H-吡喃-4-醇-甲基三氟硼酸酯
在0℃下將四氫-吡喃-4-醇(152 mg，1.49 mmol，2 eq.)添加至NaH(60 mg，1.49 mmol，2 eq.，60%礦物油溶液)在THF(4 ml)中之溶液。將反應加熱至RT後維持30分鐘，隨後再次在0℃下冷卻。將甲基三氟硼酸溴(150 mg，0.75 mmol，1 eq.)一次性添加至反應及將混合物在RT下攪拌1天(藉由19F-NMR監視)。藉由KHF2(1.5 ml，1.5 M，3 eq.)溶液淬冷反應及將混合物蒸發至乾。將殘餘物懸浮在丙酮中，濾出無機物及將濾液蒸發至乾。將殘餘物懸浮在盡可能少量丙酮(1.5 ml)中，及添加Et2O(6 ml)。藉由過濾獲得中間物14。
(1H,DMSO-d 6) ppm 3.78(2 H,d),3.31-3.21(2 H,m),3.18-3.08(1 H,m),2.50-2.45(2 H,m),1.86-1.74(2 H,m),1.34-1.19(2 H,m)
中間物15：3-氧基-氧雜環丁烷甲基三氟硼酸鉀
中間物15係透過基本方法D，利用氧雜環丁-3-醇製備 (三氟硼酸酯試劑係與無機物一起回收而非在濾液中)。
(1H,DMSO-d 6)δppm 4.56(2 H,s),4.32(3 H,d),2.40(2 H,d)
中間物16：3-甲基-3-甲氧基-氧雜環丁烷-甲基三氟硼酸鉀
中間物16係透過基本方法D，利用(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇製備(三氟硼酸酯試劑係與無機物一起回收而非在濾液中)。
(1H,DMSO-d 6) ppm 4.34(2 H,d),4.14(2 H,d),3.26(2 H,s),2.59-2.52(2 H,m),1.19(3 H,s)
中間物17：2,2-二甲基-丙氧基-甲基三氟硼酸鉀
中間物17係透過基本方法D，利用2,2-二甲基-丙-1-醇製備。
(1H,DMSO-d 6) ppm 2.88(2 H,s),2.51-2.45(2 H,m),0.83(9 H,s)
中間物18：環丙基甲氧基-甲基三氟硼酸鉀
中間物18係透過基本方法D，利用環丙基-甲醇製備。
(1H,DMSO-d 6)δppm 3.00(2 H,d),2.46(2 H,d),1.00-0.82(1 H,m),0.46-0.31(2 H,m),0.13-0.00(2 H,m)
中間物19：環戊基甲氧基-甲基三氟硼酸酯
中間物19係透過基本方法D，利用環戊基-甲醇製備。
(1H,DMSO-d 6)δppm 3.04(2 H,d),2.46(2 H,d),2.08-1.94(1 H,m),1.47(6 H,br.s.),1.07-1.22(2 H,m)
中間物20：2-環丙基-乙基-三氟硼酸鉀
在N2下將Mg(193 g，8.05 mmol，3 eq.)及Et2O(1 ml)裝入安裝有回流冷凝器及加料漏斗之2-頸圓底燒瓶。添加一滴純(2-溴-乙基)-環丙烷，接著添加兩滴二溴乙烷。第1次出現氣泡時，逐滴添加(2-溴-乙基)-環丙烷(400 mg，2.68 mmol，1 eq.)之Et2O(5 ml)溶液。在加料完成後，將所獲得之懸浮液在RT下攪拌1小時。在以N2淨化之另一燒瓶中，將B(OMe)3(0.45 ml，4.02 mmol，1.5 eq.)之THF(6 ml)溶液冷卻至-78℃。藉由兩頭針將2-環丙基-乙基溴化鎂懸浮液逐滴添加至此溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時及隨後加熱至RT，維持1小時。將混合物冷卻至0℃後，逐滴添加飽和KHF2(2.5 ml，4.5 M，4.1 eq.)水溶液及使反應混合物升溫至RT。30分鐘後，在真空中濃縮該溶液。藉由熱丙酮研碎乾固體及過濾以移除無機鹽。濃縮所獲得之濾液及藉由Et2O研碎固體殘餘物。過濾2-環丙基-乙基-三氟硼酸鉀及在真空中乾燥。
(1H,DMSO-d 6)δppm 1.07-0.92(2 H,m),0.66-0.53(1 H,m),0.27-0.21(2 H,m),0.067--0.07(2 H,m),-0.117--0.17(2 H,m)
基本方法E：
將中間物9、10或11(1 eq.)、合適硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀(4.4 eq.)、Cs2CO3(2.6 eq.)、(DPPF)PdCl2.DCM(0.05 eq.)在1,4-二噁烷/H2O(10/1體積比)中之溶液裝入小瓶，藉由N2對混合物脫氣。密封該小瓶及在80℃下加熱。當反應完全時，將小瓶冷卻至RT及使反應逐漸完成或在真空下蒸發揮發物。隨後在矽膠急驟層析、製備型TLC或製備型HPLC-MS純化後獲得產物。
基本方法E之說明性合成：
化合物2：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物11(84 mg，0.074 mmol，1 eq.)、吡啶-3-硼酸(40 mg，0.327 mmol，4.4 eq.)、Cs2CO3(62 mg，0.190 mmol，2.6 eq.)、(DPPF)PdCl2.DCM(3.3 mg，0.004 mmol，0.05 eq.)在1,4-二噁烷(1 ml)及H2O(0.1 ml)中之溶液裝入小瓶，及藉由N2對混合物脫氣。密封該小瓶及在80℃下加熱。1小時後，將小瓶冷卻至RT及在真空下蒸發揮發物。隨後藉由矽膠急驟層析純化純化殘餘物，以7.5% MeOH/DCM溶離以得到化合物2。
(1H,CDCl3)δppm 8.89(1 H,s),8.67(1 H,d),7.93(1 H,d),7.82(1 H,d),7.61(1 H,d),7.53(1 H,s),7.43(1 H,dd),6.43(1 H,s),4.51-4.37(2 H,m),4.26(2 H,t),3.99(1 H,m),3.92-3.60(5 H,m),3.49(1 H,m),3.10(2 H,t)
基本方法F：
將中間物6、7或8(1 eq.)、合適烷基化劑(1.5 eq.)、K2CO3(2 eq.)、KI(1 eq.)在MEK中之溶液在80℃下加熱。當反應完全時，將揮發物蒸發至乾及藉由矽膠急驟層析純化殘餘物以得到所需之產物。
基本方法F之說明性合成：
化合物8：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧 基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物8(40 mg，0.12 mmol，1 eq.)、2-氯甲基噁唑(21 mg，0.18 mmol，1.5 eq.)、K2CO3(33 mg，0.24 mmol，2 eq.)、KI(20 mg，0.12 mmol，1 eq.)在MEK(2 ml)中之溶液在80℃下加熱16小時。將反應蒸發至乾及藉由矽膠急驟層析，利用4% MeOH/DCM溶離純化殘餘物以得到化合物8。
(1H,CDCl3)δppm 7.72(1 H,d),7.68-7.60(1 H,m),7.18(1 H,d),7.02(1 H,dd),6.93(1 H,d),6.28(1 H,s),5.23(2 H,s),4.49-4.33(2 H,m),4.19(2 H,t),4.02-3.94(1 H,m),3.89-3.61(5 H,m),3.48(1 H,dd),2.98(2 H,t)
MW(calcd)：411.4；MW(obsd)：412.4(M+1)
基本方法G：
將中間物9、10、11(1 eq.)溶於DMF中，添加合適炔(3 eq.)，接著添加TEA(3.5 eq.)，及將混合物脫氣。將Pd(PPh3)3Cl2(0.05 eq.)與CuI(0.2 eq.)一起添加及將反應混合物在80℃下加熱。當反應完全時，將其冷卻至RT及使反應逐漸完成或將揮發物蒸發至乾。隨後在矽膠急驟層析、製備型TLC或製備型HPLC-MS純化後獲得產物。
基本方法G之說明性合成：
化合物16：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物11(1.4 g，3.03 mmol，1 eq.)溶於DMF(20 ml)中，添加5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(0.92 ml，9.09 mmol，3 eq.)，接著添加TEA(1.48 ml，10.61 mmol，3.5 eq.)。將混合物脫氣及將Pd(PPh3)3Cl2(106 mg，0.15 mmol，0.05 eq.)與CuI(115 mg，0.61 mmol，0.2 eq.)一起添加。將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應冷卻至RT及藉由鹽水淬冷，隨後藉由EtOAc萃取混合物。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空下蒸發溶劑。隨後藉由矽膠急驟層析，利用0至5% MeOH/DCM溶離純化粗產物以得到化合物16。
(1H,CDCl3)δppm 7.73(1 H,d),7.57-7.50(2 H,m),7.48- 7.45(1 H,m),7.42(1 H,d),6.42(1 H,s),4.53-4.39(2 H,m),4.28-4.23(2 H,m),4.07-3.97(1 H,m),3.94-3.64(8 H,m),3.52(1 H,dd),3.06(2 H,t)
MW(calcd)：418.4；MW(obsd)：419.4(M+1)
基本方法H：
將tBuOK(3 eq.)添加至相應炔醇(1 eq.)之THF溶液，隨後添加MeI(10 eq.)及將反應在RT下攪拌。當反應完全時，過濾反應混合物及將濾液蒸發至乾。在製備型TLC純化後獲得產物。
基本方法H之說明性合成：
化合物110：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將tBuOK(5.19 mg，0.046 mmol，0.95 eq.)添加至化合物90(20 mg，0.049 mmol，1 eq.)之THF(2 ml)溶液，隨後添 加MeI(0.030 ml，0.487 mmol，10 eq.)及將反應在RT下攪拌16小時。再添加一些tBuOK(11 mg，0.097 mmol，2 eq.)及將反應再攪拌一天。過濾反應混合物及將濾液蒸發至乾。藉由製備型TLC，利用2% MeOH/DCM溶離純化粗產物以得到化合物110。
(1H,CDCl3)δppm 7.70-7.60(1 H,d),7.50-7.42(1 H,d),7.39(1 H,s),6.37(1 H,s),4.50-4.35(2 H,m),4.25-4.15(2 H,m),4.05-3.95(2 H,m),3.92-3.60(5 H,m),3.56-3.45(4 H,m),3.05-3.95(2 H,m),2.15-1.95(1 H,m),1.15-1(6 H,t)
MW(calcd)：424.5；MW(obsd)：425.2(M+1)
基本方法I：
將Pd/C(10重量%)裝入小瓶及添加合適炔醇(1 eq.)在MeOH中之溶液。藉由N2淨化該系統，然後以H2填充，隨後將反應在RT下攪拌直至反應完全。將反應通過矽藻土過濾及將濾液蒸發至乾。在矽膠急驟層析、製備型TLC或製備型HPLC-MS純化後獲得澄清產物。
基本方法I之說明性合成：
化合物116：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將Pd/C(9 mg，10重量%)裝入小瓶及添加化合物108(87 mg，0.20 mmol，1 eq.)在MeOH(10 ml)中之溶液。藉由N2淨化該系統，然後以H2填充，隨後將反應在RT下攪拌16小時。將反應通過矽藻土過濾及將濾液蒸發至乾。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物以得到化合物116。
(1H,CDCl3)δppm 8.60-8.48(2 H,m),7.73(1 H,d),7.61(1 H,d),7.30(1 H,dd),7.20(1 H,d),7.12(1 H,s),6.35(1 H,s),4.77(1 H,dd),4.47-4.33(2 H,m),4.18(2 H,t),3.97(1 H,m),3.90-3.60(5 H,m),3.48(1 H,t),2.96(2 H,t),2.90-2.70(2 H,m),2.15(1 H,m),2.10-1.98(1 H,m),1.38(1 H,t)
MW(calcd)：449.5；MW(obsd)：450.1(M+1)
基本方法J：
將中間物13(1 eq.)溶於DMF中，添加合適醛(4 eq.)，接 著添加KOH(1 eq.)。將反應在RT下攪拌15分鐘，然後添加STAB(10 eq.)，隨後將混合物在RT下攪拌直至反應完全。隨後藉由鹽水淬冷混合物，藉由EtOAc萃取，藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發至乾。藉由製備型HPLC-MS純化以得到相應產物。
基本方法J之說明性合成：
化合物126：9-(2,2-二甲基-丁胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物13(50 mg，0.14 mmol，1 eq.)溶於DMF(2 ml)中，添加2,2-二甲基丁醛(56 mg，0.56 mmol，4 eq.)，接著添加KOH(8 mg，0.14 mmol，1 eq.)。將反應在RT下攪拌15分鐘，然後添加STAB(297 mg，1.40 mmol，10 eq.)，隨後將混合物在RT下攪拌2天。藉由鹽水淬冷反應及藉由EtOAc萃取混合物。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發至乾。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物以得到化合物126。
(1H,CDCl3)δppm 7.50(1 H,d),6.63(1 H,dd),6.48(1 H,s),6.21(1 H,s),4.47-4.34(2 H,m),4.21-4.14(2 H,m),4.01-3.91(1 H,m),3.89-3.60(5 H,m),3.48(1 H,dd),2.98(2 H,s),2.90(2 H,t),1.36(2 H,dd),0.96(6 H,s), 0.87(3 H,t)
MW(calcd)：413.5；MW(obsd)：414.4(M+1)
基本方法K：
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物15)
中間物15：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮係透過基本方法E利用中間物9及丙-2-炔-1-醇合成。
步驟2：
將中間物15(1 eq.)溶於THF/DMF(1/1)混合物中，添加NaH(1.1 eq.，60%礦物油溶液)，接著添加合適烷基化劑(1 eq.)及將反應在70℃下攪拌。當反應完全後，藉由鹽水及EtOAc使混合物逐漸完成，藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發至乾。藉由製備型HPLC-MS純化以得到相應產物。
基本方法K之說明性合成：
化合物133：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物15(92 mg，0.25 mmol，1 eq.)溶於THF/DMF混合物(6 ml，1/1)中，添加NaH(11 mg，0.275 mmol，1.1 eq.，60%礦物油溶液)，接著添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(35 mg，0.25 mmol，1 eq.)及將反應在RT下攪拌16小時，隨後在70℃下攪拌1天。藉由鹽水及EtOAc使混合物逐漸完成，藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發至乾。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物以得到化合物133。
(1H,CDCl3)δppm 7.64(1 H,s),7.48-7.40(1 H,m),7.40-7.35(1 H,m),6.40-6.34(1 H,m),4.47(4 H,s),4.28-4.15(1 H,m),3.93-3.56(10 H,m),3.43(5 H,s),3.06-2.95(2 H,m)
MW(calcd)：426.5；MW(obsd)：427.4(M+1)
基本方法L：
在0℃下將中間物6(1 eq.)在DMF中之溶液逐滴添加至 tBuOK(2.2 eq.)在DMF中之溶液及將混合物攪拌1小時。在0℃下將合適烷基化劑(10 eq.)在DMF中之溶液逐滴添加至前一溶液，隨後將反應在80℃下攪拌。當反應完全後，將混合物冷卻至RT，藉由水淬冷，及藉由EtOAc萃取。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層及蒸發至乾。藉由製備型TLC純化來單離產物。
基本方法L之說明性合成：
化合物158：9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
在0℃下將中間物6(50 mg，0.151 mmol，1 eq.)在DMF(2 ml)中之溶液逐滴添加至tBuOK(19 mg，0.166 mmol，1.1 eq.)在DMF(2 ml)中之溶液及將混合物攪拌1小時。在0℃下將1-碘-2,2-二甲基-丙烷(0.021 ml，0.159 mmol，1.05 eq.)在DMF(2 ml)中之溶液逐滴添加至前一溶液，隨後將反應在80℃下攪拌1天。添加更多試劑1-碘-2,2-二甲基-丙烷(0.4 ml，10 eq.)及tBuOK(19 mg，0.166 mmol，1.1 eq.)及將反應在80℃下再攪拌一天。將混合物冷卻至RT，藉由水淬冷，及藉由EtOAc萃取。藉由鹽水清洗合併之有機層， 藉由Na2SO4乾燥及蒸發至乾。透過製備型TLC[DCM/MeOH，98/2]純化以獲得化合物158。
(1H,CDCl3)δppm 7.70-7.56(1 H,d),6.95-6.85(1 H,d),6.80(1 H,s),6.28(1 H,s),4.50-4.35(2 H,m),4.25-4.10(2 H,m),4.05-3.92(1 H,m),3.10-3.57(8 H,m),3.55-3.40(1 H,m),3.05-2.90(2 H,m),1.05(9H,s)。
MW(calcd)：400.5；MW(obsd)：401.2(M+1)
本發明之化合物
本發明之化合物可依照如下所述製造。
化合物1：9-烯丙氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
合成完全如上所述。
化合物2：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
合成完全如上所述。
化合物3：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及吡啶-4-硼酸製備。
化合物4：2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-氰基苯基硼酸製備。
化合物5：3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7- 二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-氰基苯基硼酸製備。
化合物6：4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及4-氰基苯基硼酸製備。
化合物7：[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙腈。
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及溴-乙腈製備，在實驗中不使用KI。
化合物8：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
合成完全如上所述。
化合物9：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及吡啶-2-基-甲醇鹽酸鹽製備。
化合物10：9-(3,5-二氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3,5-二氯苯基硼酸製備。
化合物11：9-苯并呋喃-2-基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及1-苯并呋喃-2-基硼酸製備。
化合物12：2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸第三丁酯。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基硼酸製備。
化合物13：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
將化合物12(57 mg，0.11 mmol)溶於DCM/TFA混合物(1/1，2 ml)中及將反應在RT下攪拌6小時。將混合物蒸發至乾以回收呈TFA鹽形式之化合物13。
(1H DMSO-d 6)δppm 8.11(1 H,d),7.95-7.86(2 H,m),7.57(1 H,d),7.43(1 H,d),7.15(1 H,t),7.10(1 H,d),6.71(1 H,s),4.31-4.25(2 H,m),4.09(2 H,t),3.92-3.84(1 H,m),3.79(2 H,td),3.71-3.57(2 H,m),3.55-3.46(1 H,m),3.40(1 H,dd),3.08(2 H,t)
MW(calcd)：429.5 MW(obsd)：430.5(M+1)
化合物14：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-甲氧基-5-吡啶硼酸製備。
化合物15：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-(三氟甲基)吡啶-5-硼酸製備。
化合物16：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
合成完全如上所述。
化合物17：9-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及5-(第三丁基)-3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑製備。
化合物18：5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-(N-甲胺基羰基)吡啶-5-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物19：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及戊-1-炔製備。
化合物20：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
步驟1：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物22)。
將中間物11(50 mg，0.11 mmol，1 eq.)、2-乙烯基-吡啶(0.014 ml，0.13 mmol，1.2 eq.)、(DPPF)PdCl2.DCM(4.4 mg，0.0054 mmol，0.05 eq.)及TEA(0.03 ml，0.22 mmol，2 eq.)在N2下裝入圓底燒瓶，隨後將該燒瓶脫氣。隨後添加DMF(2 ml)及將反應在100℃下攪拌16小時。將反應冷卻至RT及蒸發至乾，隨後藉由矽膠急驟層析，利用0至3% MeOH/DCM溶離純化殘餘物，得到中間物222-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
(1H,CDCl3)δppm 8.66-8.59(1 H,m),7.74-7.53(4 H,m),7.46(1 H,s),7.39(1 H,d),7.30-7.15(2 H,m),6.37(1 H,s),4.48-4.34(2 H,m),4.21(2 H,t),4.02-3.93(1 H,m),3.89-3.59(5 H,m),3.53-3.42(1 H,m),3.03(2 H,m)
MW(calcd)：417.5；MW(obsd)：418.4(M+1)
步驟2：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物20)。
將中間物22(45 mg，0.11 mmol，1 eq.)裝入圓底燒瓶，添加PtO2(6 mg，0.025 mmol，0.23 eq.)及THF(2 ml)。藉由N2淨化該系統然後以H2填充，隨後將反應在RT下攪拌16小時。將反應混合物通過SPE胍濾筒過濾及將溶劑蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析，利用1至10% MeOH/DCM溶離純化粗產物以得到化合物20。
(1H,CDCl3)δppm 8.58(1 H,dd),7.66-7.56(2 H,m),7.22(1 H,dd),7.19-7.09(3 H,m),6.36(1 H,s),4.50-4.36(2 H,m),4.25-4.17(2 H,m),4.04-3.95(1 H,m),3.91-3.62(5 H,m),3.50(1 H,dd),3.14(4 H,s),2.98(2 H,t)
MW(calcd)：419.5；MW(obsd)：420.5(M+1)
化合物21：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
步驟1：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-((E)-2-吡嗪-2-基-乙烯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物23)
將中間物11(50 mg，0.11 mmol，1 eq.)、2-乙烯基-吡啶(0.014 ml，0.13 mmol，1.2 eq.)、(DPPF)PdCl2.DCM(4.4 mg，0.0054 mmol，0.05 eq.)及TEA(0.03 ml，0.22 mmol，2 eq.)在N2下裝入圓底燒瓶，隨後將該燒瓶脫氣。隨後添加DMF(2 ml)及將反應在100℃下攪拌16小時。將反應冷卻至RT及蒸發至乾，隨後藉由矽膠急驟層析，利用0至4% MeOH/DCM溶離純化殘餘物以得到中間物23 2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-((E)-2-吡嗪-2-基-乙烯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
(1H,CDCl3)δppm 8.69(1 H,m),8.63-8.58(1 H,m),8.49(1 H,m),7.84-7.71(2 H,m),7.63(1 H,d),7.53(1 H,s),7.31(1 H,s),6.42(1 H,s),4.52-4.39(2 H,m),4.30-4.22(2 H,m),4.02(1 H,dd),3.93-3.63(5 H,m),3.52(1 H,dd),3.08(2 H,m)
MW(calcd)：418.5；MW(obsd)：419.4(M+1)
步驟2：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物21)。
將中間物23(38 mg，0.09 mmol，1 eq.)裝入圓底燒瓶，添加PtO2(5 mg，0.021 mmol，0.23 eq.)及THF(2 ml)。藉由N2淨化系統，然後以H2填充，隨後將反應在RT下攪拌16小時。將反應混合物通過SPE胍濾筒過濾及將溶劑蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析，利用1至10% MeOH/DCM溶離純化粗產物以得到化合物21。
(1H,CDCl3)δppm 8.55(1 H,dd),8.44(2 H,dd),7.63(1 H,d),7.22(1 H,dd),7.15(1 H,s),6.36(1 H,s),4.36-4.53(2 H,m),4.17-4.26(2 H,m),3.95-4.07(1 H,m),3.61-3.93 (5 H,m),3.51(1 H,dd),3.17(4 H,s),2.99(2 H,t)
MW(calcd)：420.5；MW(obsd)：421.5(M+1)
化合物22：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及5-吲哚基硼酸製備。
化合物23：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-甲氧基苯基硼酸製備。
化合物24：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-甲氧基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯製備。
化合物25：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及1H-吲唑-5-硼酸製備。
化合物26：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及4-甲氧基苯基硼酸製備。
化合物27：3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲醯胺。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-胺基羰基苯基硼酸製備。
化合物28：5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-2-氟-苯甲醯胺
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-(胺基羰基)-4-氟苯硼酸製備。
化合物29：N-{3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯基}-乙醯胺
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-乙醯胺基苯基硼酸製備。
化合物30：9-環丙基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及乙炔基-環丙烷製備。
化合物31：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-羥基-環戊基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及1-乙炔基-環戊醇製備。
化合物32：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及5-嘧啶基硼酸製備。
化合物33：9-環己-1-烯基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及環己烯-1-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物34：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及1-甲基吲哚-5-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物35：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及6-甲基吡啶-3-基硼酸製備。
化合物36：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及2-乙炔基-吡啶製備。
化合物37：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及3-甲氧基-丙炔製備。
化合物38：5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-戊-4-炔腈
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及戊-4-炔腈製備。
化合物39：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及丙-2-炔-1-醇製備。
化合物40：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及1-乙炔基-4-甲氧基-苯製備。
化合物41：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及3-乙炔基-吡啶製備。
化合物42：4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲醯胺
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及4-(N-甲胺基羰基)苯基硼酸製備。
化合物43：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-甲氧基苯基硼酸製備。
化合物44：9-(2-氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-氯苯基硼酸製備。
化合物45：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及丁-3-炔-1-醇製備。
化合物46：9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及3-氯甲基-1,5-二甲基-1H-吡唑製備。
化合物47：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑製備。
化合物48：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及5-氯甲基-3-甲基-[1,2,4]噁二唑製備。
化合物49：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-嗎啉-4-基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及4-嗎啉并苯基硼酸，以CsF作為鹼及DMF作為溶劑製備。
化合物50：3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-4-氟-苯甲醯胺
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及5-胺甲醯基-2-氟苯硼酸，以CsF作為鹼及DMF作為溶劑製備。
化合物51：3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-5-氟-苯甲醯胺
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-(胺基羰基)-5-氟苯硼酸，以CsF作為鹼及DMF作為溶劑製備。
化合物52：9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及3,3-二甲基-丁-1-炔製備。
化合物53：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及4-乙炔基-吡啶製備。
化合物54：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-異噁唑-5-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及5-氯甲基-3-甲基-異噁唑製備。
化合物55：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及2-甲基-丁-3-炔-2-醇製備。
化合物56：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-甲氧基-3-吡啶基硼酸製備。
化合物57：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及(氰基甲基)三氟硼酸鉀製備。
化合物58：9-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物59：5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-氰基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物60：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及6-異丙氧基吡啶-3-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物61：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及6-乙氧基吡啶-3-硼酸製備。
化合物62：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2-吡啶基]嗎啉製備。
化合物63：9-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲 氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2,3-二甲氧基苯基硼酸製備。
化合物64：9-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-氯-2-甲氧基吡啶-4-硼酸製備。
化合物65：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-甲基吡啶-4-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物66：3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-異菸鹼腈
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及4-氰基吡啶-3-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物67：9-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2,5-二甲氧基苯基硼酸製備。
化合物68：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']雙吡啶基-5'-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌啶製 備。
化合物69：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-乙氧基吡啶-3-硼酸製備。
化合物70：9-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2,6-二甲氧基-3-吡啶硼酸製備。
化合物71：4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-菸鹼腈
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3-氰基吡啶-4-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物72：9-第三丁氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及第三丁氧基甲基三氟硼酸鉀製備。
化合物73：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-(吡咯啶-1-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶製備。
化合物74：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-(1-吡咯啶 基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶製備。
化合物75：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-苯基-噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及2-氯甲基-5-苯基-噁唑製備。
化合物76：9-(5-第三丁基-噁唑-2-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及5-第三丁基-2-氯甲基-噁唑製備。
化合物77：9-(5-環丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及3-氯甲基-5-環丙基-[1,2,4]噁二唑製備。
化合物78：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及3-氯甲基-5-乙基-[1,2,4]噁二唑製備。
化合物79：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及3-氯甲基-5-甲基-[1,2,4]噁二唑製備。
化合物80：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-異丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉- 4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物8及3-氯甲基-5-異丙基-[1,2,4]噁二唑製備。
化合物81：9-環戊基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及乙炔基-環戊烷製備。
化合物82：9-環己基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及乙炔基-環己烷製備。
化合物83：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及3-甲基-丁-1-炔製備。
化合物84：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及己-1-炔製備。
化合物85：9-[3-(苄基-甲基-胺基)-丙-1-炔基]-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及苄基-甲基-丙-2-炔基-胺製備。
化合物86：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-5-甲 基-己-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及5-甲基-己-1-炔-3-醇，以iPr2NH作為鹼及THF作為溶劑製備。
化合物87：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及丁-3-炔-2-醇，以iPr2NH作為鹼及THF作為溶劑製備。
化合物88：9-環丙基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及環丙基三氟硼酸鉀製備。
化合物89：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及戊-1-炔-3-醇，以iPr2NH作為鹼及THF作為溶劑製備。
化合物90：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及4-甲基-戊-1-炔-3-醇，以iPr2NH作為鹼及THF作為溶劑製備。
化合物91：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及3-乙基-戊-1-炔-3-醇，以iPr2NH作為鹼及THF作為溶劑製備。
化合物92：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-苯 基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及2-苯基-丁-3-炔-2-醇，以Cs2CO3作為鹼及MeCN作為溶劑，在回流下製備。
化合物93：9-(3-苄基胺基-丙-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及苄基-丙-2-炔基-胺，以Cs2CO3作為鹼及MeCN作為溶劑，在回流下製備。
化合物94：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
藉由Ar對中間物11(200 mg，0.433 mmol，1 eq.)、呋喃-2-基甲胺(0.038 ml，0.433 mmol，1 eq.)及Cs2CO3(0.17 g，0.519 mmol，1.2 eq.)在甲苯(4 ml)中之懸浮液脫氣30分鐘，然後添加BINAP(+/-)(16 mg，0.026 mmol，0.06 eq.)及Pd(OAc)2(3.88 mg，0.017 mmol，0.04 eq.)。將反應加熱至65℃，維持16小時。將反應冷卻至RT，添加BINAP(+/-)(16 mg，0.026 mmol，0.06 eq.)及Pd(OAc)2(3.88 mg， 0.017 mmol，0.04 eq.)及將反應脫氣。將反應加熱至80℃並再維持1天。將反應冷卻至RT，添加BINAP(+/-)(16 mg，0.026 mmol，0.06 eq.)及Pd(OAc)2(3.88 mg，0.017 mmol，0.04 eq.)及將反應脫氣。將反應加熱至80℃並再維持1天。將反應冷卻至RT及藉由DCM稀釋及藉由0.5 N KHSO4水溶液清洗。藉由DCM萃取水性層，藉由Na2SO4乾燥合併之有機層及蒸發至乾。藉由製備型HPLC-MS[H2O(98→2)：MeCN(2→98)/0.1%HCO2H]純化粗產物以得到化合物94。
(1H,CDCl3)δppm 7.57-7.48(1 H,d),7.38(1 H,s),6.68-6.55(1 H,d),6.49(1 H,s),6.35(1 H,s),6.28(1 H,s),6.20(1 H,s),4.60-4.50(1 H,m),4.38-4.30(4 H,m),4.22-4.15(2 H,m),4.03-3.93(1 H,m),3.95-3.60(5 H,m),3.55-3.40(1 H,t),2.98-2.85(2 H,m)
MW(calcd)：409.4；MW(obsd)：410.2(M+1)
化合物95：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物96：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物97：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-呋喃- 2-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及2-甲基呋喃-5-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物98：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-己-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及己-1-炔-3-醇，以Cs2CO3作為鹼及MeCN作為溶劑，在回流下製備。
化合物99：9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及3,5-二甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物100：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及吡唑-4-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物101：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及1-丙基-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯製備。
化合物102：2-[2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈
此化合物係透過基本方法E利用中間物10及2-氰基苯基硼酸頻哪醇酯製備。
化合物103：2-[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧 基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈
此化合物係透過基本方法E利用中間物9及2-氰基苯基硼酸頻哪醇酯製備。
化合物104：9-(5-環丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物7及3-氯甲基-5-環丙基-[1,2,4]噁二唑製備。
化合物105：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-丙-1-炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物24)。
中間物24 2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-丙-1-炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮係透過基本方法E利用中間物11及乙炔基-三甲基-矽烷合成。
(1H,CDCl3)δppm 7.66-7.61(1 H,m),7.47-7.43(1 H,m),7.42-7.38(1 H,m),6.37(1 H,s),4.50-4.36(2 H,m),4.23-4.16(2 H,m),4.04-3.93(1 H,m),3.90-3.60(4 H,m),3.53-3.44(1 H,m),3.02-2.97(1 H,m),0.27(7 H,s)
MW(calcd)：410.5；MW(obsd)：411.4(M+1)
步驟2：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物105)。
在0℃下將TBAF(4.06 ml，4.06 mmol，1.2 eq.)逐滴添加至中間物24(1.39 g，3.39 mmol，1 eq.)在THF(40 ml)中之溶液及將反應在0℃下攪拌1小時。隨後將反應蒸發至乾，及將殘餘物再溶於HCl 1N中。藉由DCM萃取水相，藉由MgSO4乾燥合併之有機層及在真空下蒸發溶劑。藉由矽膠急驟層析，利用0至5% MeOH/DCM溶離純化粗產物以得到化合物105。
(1H,CDCl3)δppm 7.65(1 H,s),7.51-7.46(1 H,m),7.45-7.41(1 H,m),6.37(1 H,s),4.49-4.36(2 H,m),4.21(2 H,s),4.04-3.94(1 H,m),3.90-3.61(5 H,m),3.53-3.44(1 H,m),3.25(1 H,s),3.00(2 H,s)
MW(calcd)：330.3；MW(obsd)：331
化合物106：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將化合物105(50 mg，0.15 mmol，1 eq.)溶於DMF(3 ml) 中，添加5-溴-嘧啶(47 mg，0.30 mmol，2 eq.)，接著添加TEA(0.062 ml，0.44 mmol，3 eq.)，及將混合物脫氣。將Pd(PPh3)3Cl2(5 mg，0.0074 mmol，0.05 eq.)與CuI(6 mg，0.029 mmol，0.2 eq.)一起添加及將反應混合物在80℃下加熱16小時。將揮發物蒸發至乾及藉由矽膠急驟層析，利用0至5% MeOH/DCM溶離純化粗產物以得到化合物106。
化合物107：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基胺基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及苯基-丙-2-炔基-胺，以iPr2NH作為鹼及THF作為溶劑製備。
化合物108：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及1-吡啶-3-基-丙-2-炔-1-醇製備。
化合物109：9-環戊基氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物11及環戊氧基甲基三氟硼酸鉀製備。
化合物110：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
合成完全如上所述。
化合物111：9-環丙基乙炔基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物10及乙炔基-環丙 烷製備。
化合物112：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物9及3-甲基-丁-1-炔製備。
化合物113：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及1-丙-2-炔基-1H-咪唑製備。
化合物114：9-(2-環丙基-乙基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物10(2 g，4.33 mmol，1 eq.)、中間物20(1.1 g，6.5 mmol，1.5 eq.)、K2CO3(1.8 g，13 mmol，3 eq.)、Pd(OAc)2(19 mg，0.087 mmol，0.02 eq.)、RuPhos(81 mg，0.173 mmol，0.04 eq.)、甲苯(30 ml)及H2O(3 ml)裝入圓底燒瓶。藉由N2將混合物脫氣及在80℃下加熱16小時。將反應冷卻至RT，藉由鹽水淬冷及藉由EtOAc萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析，利用70至90% EtOAc/H溶離純化粗產物以得到化合物114。
(1H,CDCl3)δppm 7.64-7.58(1 H,m),7.24-7.19(1 H,m),7.13(1 H,s),6.35(1 H,s),4.49-4.36(2 H,m),4.25-4.17(2 H,m),4.03-3.95(1 H,m),3.90-3.61(5 H,m),3.54-3.45(1 H,m),3.02-2.95(2 H,m),2.81-2.72(2 H,m),1.59-1.49(2 H,m),0.77-0.64(1 H,m),0.49-0.42(2 H,m),0.10-0.02(2 H,m)
MW(calcd)：382.5；MW(obsd)：383.4(M+1)
化合物115：9-環戊氧基甲基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物10及環戊氧基甲基三氟硼酸鉀製備。
化合物116：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
合成完全如上所述。
化合物117：9-烯丙氧基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
合成完全如上所述。
化合物118：9-烯丙氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
合成完全如上所述。
化合物119：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物10及中間物14製備。
化合物120：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-丙-1-炔基}-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物11及丙-2-炔-1-基(吡啶-3-基甲基)胺製備。
化合物121：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法I利用化合物111製備。
化合物122：9-環丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
在氮氣氛圍下將中間物9(13.5 g，29.20 mmol，1 eq.)溶於經脫氣之DMF(1000 ml)中，添加乙炔環丙烷(3.5 g，53.00 mmol，1.8 eq.)，接著添加Pd(PPh3)3Cl2(1.11 g，1.58 mmol，0.05 eq.)、CuI(1.9 g，9.98 mmol，0.34 eq.)及TEA(12.5 ml，89.7 mmol，3.1 eq.)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時及在室溫下攪拌15小時。在真空下濃縮反應。隨後透過在iPrOH中研碎來純化粗產物以得到化合物122。
(1H,CDCl3)δppm 7.63(1 H,d),7.39(1 H,dd),7.31(1 H,s),6.36(1 H,s),4.50-4.39(2 H,m),4.20(2 H,t),4.02-3.98(1 H,m),3.89-3.66(5 H,m),3.49(1 H,t),2.96(2 H,t),1.59-1.48(1 H,m),0.98-0.81(4 H,m)
MW(calcd)：378.4；MW(obsd)：379.4
ee=98.3%
化合物123：9-(2-環丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物9(2.08 g，4.51 mmol，1 eq.)、中間物20(1.35 g，7.67 mmol，1.7 eq.)、K2CO3(1.87 g，13.53 mmol，3 eq.)、Pd(OAc)2(20 mg，0.09 mmol，0.02 eq.)、RuPhos(84 mg，0.18 mmol，0.04 eq.)、甲苯(30 ml)及H2O(3 ml)裝入圓底燒瓶。藉由N2將混合物脫氣及在80℃下加熱1.5天。將反應冷卻至RT及再添加一些試劑2-環丙基-乙基-三氟硼酸鉀(0.3 eq.)、Pd(OAc)2(0.02 eq.)、RuPhos(0.04 eq.)，將反應脫氣及將反應在80℃下加熱16小時。將反應冷卻至RT，藉由H2O淬冷及藉由EtOAc萃取。藉由MgSO4乾燥有機層，及蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析，利用80至90% EtOAc/H溶離純化粗產物以得到化合物123。
(1H,CDCl3)δppm 7.64-7.58(1 H,m),7.24-7.19(1 H,m),7.13(1 H,s),6.35(1 H,s),4.49-4.36(2 H,m),4.24-4.17(2 H,m),4.03-3.95(1 H,m),3.91-3.62(5 H,m),3.49(1 H,dd),3.03-2.95(2 H,m),2.81-2.73(2 H,m),1.59-1.50(2 H,m),0.71(1 H,s),0.49-0.42(2 H,m),0.09-0.03(2 H,m)
MW(calcd)：382.5；MW(obsd)：383.4
化合物124：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧雜環丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物9及中間物15製備。
化合物125：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物9及中間物16製備。
化合物126：9-(2,2-二甲基-丁基胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
合成完全如上所述。
化合物127：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物25)
中間物25係透過基本方法G利用中間物9、4-甲基-戊-1- 炔-3-醇、作為鹼之iPr2NH及作為溶劑之THF製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.65-7.60(1 H,d),7.48-7.40(1 H,m),7.37(1 H,s),6.36(1 H,s),4.50-4.30(3 H,m),4.25-4.15(2 H,m),4.05-3.95(1 H,m),3.92-3.60(6 H,m),3.68-3.40(1 H,m),3.05-2.92(2 H,m),2.10-1.95(1 H,m),1.93-1.80(1 H,m),1.15-1.00(6 H,m)
MW(calcd)：410.5；MW(obsd)：411.2(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物127)
化合物127係透過基本方法I利用中間物25製備。
化合物128： 2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙基-己基胺基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法J利用中間物13及2-乙基-己醛製備。
化合物129：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物6及1-溴-2-甲氧基-乙烷製備，在此實驗中不使用KI。
化合物130：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物6及1-溴-2-乙氧基-乙烷製備，在此實驗中不使用KI。
化合物131：9-環丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基 甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物6及溴甲基-環丙烷製備，在此實驗中不使用KI。
化合物132：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物6及1-溴-2-氟-乙烷製備，在此實驗中不使用KI。
化合物133：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
合成完全如上所述。
化合物134：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法K利用中間物21及1-溴-2-乙氧基-乙烷製備。
化合物135：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法K利用中間物21及1-溴-2-氟-乙烷製備。
化合物136：9-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物9，在DME/H2O(2/1)混合物中，在120℃微波中維持20分鐘，及 中間物17製備。
化合物137：9-環己氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物9及環己氧基甲基三氟硼酸鉀，在DME/H2O(2/1)混合物中，在120℃微波中維持20分鐘製備。
化合物138：9-環丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物9，在DME/H2O(2/1)混合物中，在120℃微波中維持20分鐘及中間物18製備。
化合物139：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法F利用中間物6及2-溴甲基-四氫-吡喃製備，在此實驗中不使用KI。
化合物140：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物26)。
中間物26係透過基本方法G，利用中間物9及丁-3-炔-2-醇製備，將粗產物用於下一步驟而不特徵化。
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物140)。
化合物140係透過基本方法I利用中間物26製備。
化合物141：9-(4,4-二甲基-戊氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物6(0.1 g，0.303 mmol，1 eq.)、4,4-二甲基-戊-1-醇(35 mg，0.303 mmol，1 eq.)及PPh3(95 mg，0.363 mmol，1.2 eq.)懸浮在1,4-二噁烷(5 ml)中及藉由N2將混合物脫氣。逐滴添加DIAD(0.065 ml，0.333 mmol，1.1 eq.)及將反應在RT下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾及藉由製備型TLC，利用EtOAc溶離純化殘餘物以得到化合物141。
(1H,CDCl3)δppm 7.70-7.58(1 H,d),6.95-6.82(1 H,d),6.77(1 H,s),6.27(1 H,s),4.50-4.32(2 H,m),4.38-4.15(2 H,m),4.05-3.92(3 H,m),3.92-3.60(5 H,m),3.55-3.42 (1 H,t),3.05-2.92(2 H,m),1.85-1.70(2 H,m),1.40-1.30(2 H,m),0.92(9 H,s)
MW(calcd)：428.5；MW(obsd)：429.2(M+1)
化合物142：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物27)
中間物27係透過基本方法H利用中間物25製備。
MW(calcd)：424.5；MW(obsd)：425.2(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物142)。
化合物142係透過基本方法I利用中間物27製備。
化合物143：9-(3-環丙基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物6(2.12 g，2.42 mmol，1 eq.)、4,4-二甲基-戊-1-醇(0.77 g，7.71 mmol，1.2 eq.)及PPh3(2.02 g，7.71 mmol，1.2 eq.)懸浮在1,4-二噁烷(50 ml)中及藉由N2將混合物脫氣。逐滴添加DIAD(1.56 ml，7.71 mmol，1.1 eq.)及將反應在RT下攪拌2小時。藉由鹽水淬冷反應混合物及藉由EtOAc萃取，藉由MgSO4乾燥有機相及蒸發至乾。藉由矽膠急驟層析，利用60至100% EtOAc/H溶離純化以獲得化合物143。
(1H,CDCl3)δppm 7.66-7.60(1 H,m),6.91-6.86(1 H,m),6.80-6.76(1 H,m),6.28(1 H,s),4.48-4.35(2 H,m),4.24-4.17(2 H,m),4.11-4.04(2 H,m),4.02-3.95(1 H,m),3.91-3.61(5 H,m),3.54-3.45(1 H,m),3.03-2.94(2 H,m),1.98-1.88(2 H,m),1.45-1.36(2 H,m),0.78-0.66(1 H,m),0.50-0.43(2 H,m),0.09-0.03(2 H,m)
MW(calcd)：412.5；MW(obsd)：413.5
化合物145：9-環己胺基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法J利用中間物13及環己酮製備。
化合物146：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4,4-二甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物28)。
中間物28係透過基本方法G利用中間物9製備。
MW(calcd)：424.5；MW(obsd)：425.4(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物146)。
化合物146係透過基本方法I利用中間物28製備。
化合物147：9-環戊基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物9，在DME/H2O(2/1)混合物中，在120℃微波中維持20分鐘及中間物19製備。
化合物148：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物29)
中間物29係透過基本方法H利用中間物26製備。
MW(calcd)：396.4；MW(obsd)：397.2(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物148)
化合物148係透過基本方法I利用中間物29製備。
化合物149：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基胺基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基胺基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物30)
中間物30係透過基本方法G利用中間物9及苯基-丙-2-炔 基-胺製備。
MW(calcd)：443.5；MW(obsd)：444.2(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基胺基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物149)
化合物149係透過基本方法I利用中間物30製備。
化合物150：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物31)
中間物31係透過基本方法G利用中間物9、戊-4-炔-2-醇、作為鹼之iPr2NH及作為溶劑之THF製備。
MW(calcd)：396.4；MW(obsd)：397.2(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物150)
中間物150係透過基本方法I利用中間物31製備。
化合物151：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物32)
中間物32係透過基本方法G利用中間物9、丁-3-炔-1-醇、作為鹼之iPr2NH及作為溶劑之THF製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.70-7.65(1 H,m),7.45-7.35(1 H,m),7.34(1 H,s),6.35(1 H,s),4.50-4.32(2 H,m),4.28-4.10(2 H,m),4.05-3.90(1 H,m),3.95-3.60(7 H,m),3.55-3.40(1 H,m),3.05-2.90(2 H,m),2.80-2.65(2 H,m),2.00-1.80(1 H,m)
MW(calcd)：382.4；MW(obsd)：383.2(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物151)。
化合物151係透過基本方法I利用中間物32製備。
化合物152：9-(環己基-甲基-胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將MeI(0.007 mg，0.11 mmol，1.2 eq.)添加至化合物147(38 mg，0.092 mmol，1 eq.)及NaH(6 mg，0.15 mmol，1.6 eq.)在DMF(5 ml)中之溶液並將反應在RT下攪拌16小時。將再多一些NaH(6 mg，0.15 mmol，1.6 eq.)及MeI(0.07 mg，0.11 mmol，1.2 eq.)添加至反應混合物及將其再攪拌2天。藉由鹽水淬冷混合物及藉由EtOAc萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發至乾。藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物以得到化合物152。
(1H,CDCl3)δppm 7.57-7.50(1 H,m),6.71(1 H,d),6.53(1 H,br.s.),6.21(1 H,s),4.51-4.33(2 H,m),4.26-4.14(2 H,m),4.06-3.93(1 H,m),3.92-3.56(6 H,m),3.56-3.41(1 H,m),3.00-2.90(2 H,m),2.88(3 H,s),2.04-1.63(2 H,m),1.60-1.31(5 H,m),1.28-1.08(1 H,m)
MW(calcd)：425.5；MW(obsd)：426.4
化合物153：9-(環己基甲基-胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法J利用中間物13及環己烷甲醛製備。
化合物154：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(四氫- 吡喃-4-基甲基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法J利用中間物13及四氫-吡喃-4-甲醛製備。
化合物155：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-銅(中間物33)
中間物33係透過基本方法G利用中間物9及3-乙基-戊-1-炔-3-醇製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.51-7.46(1 H,m),7.28-7.24(1 H,m),7.22-7.19(1 H,m),6.20(1 H,s),4.30-4.19(2 H,m),4.08-4.00(2 H,m),3.87-3.79(1 H,m),3.75-3.47(5 H,m),3.39-3.30(1 H,m),3.03(1 H,br.S),2.88-2.80(2 H,m),1.746-1.56(4 H,m),0.97(6 H,s)
MW(calcd)：424.5；MW(obsd)：425.5(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物 155)。
化合物155係透過基本方法I利用中間物33製備。
化合物156：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物34)
中間物34係透過基本方法G利用中間物9及2-甲基-丁-3-炔-2-醇製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.58(1 H,d),7.38-7.33(1 H,m),7.32-7.29(1 H,m),6.32(1 H,s),4.43-4.32(2 H,m),4.18-4.12(2 H,m),3.99-3.91(1 H,m),3.87-3.58(5 H,m),3.50-3.42(1 H,m),2.97-2.90(2 H,m),1.60(6 H,s)
MW(calcd)：396.4；MW(obsd)：397.3(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物156)
化合物156係透過基本方法I利用中間物34製備。
化合物157：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物35)
中間物35係透過基本方法G利用中間物9及戊-1-炔-3-醇製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.62-7.57(1 H,m),7.41-7.35(1 H,m),7.33(1 H,s),6.34(1 H,s),4.60-4.53(1 H,m),4.45-4.33(2 H,m),4.20-4.14(2 H,m),4.00-3.92(1 H,m),3.88-3.59(5 H,m),3.51-3.42(1 H,m),2.99-2.90(2 H,m),1.90-1.74(2 H,m),1.07(3 H,t)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物157)
化合物157係透過基本方法I利用中間物35製備。
化合物158：9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
合成完全如上所述。
化合物159：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法L利用中間物6及甲磺酸四氫-吡喃-4-基甲酯製備。
化合物160：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物36)
將中間物9(0.15 g，0.324 mmol，1 eq.)、2-甲基-5-三甲基矽烷基-戊-4-炔-2-醇(66 mg，0.389 mmol，1.2 eq.)、CuI(2.5 mg，0.013 mmol，0.04 eq.)、iPr2NH(0.41 ml，2.92 mmol，9 eq.)及THF(2 ml)裝入小瓶。藉由Ar將溶液淨化15分鐘，及將Pd(PPh3)Cl2(11 mg，0.016 mmol，0.05 eq.)與TBAF(0.39 ml，0.39 mmol，1.2 eq.，1 M THF溶液)一起添加。密封該小瓶及將反應加熱至80℃並維持16小時。將反應混合物蒸發至乾及藉由製備型TLC[DCM/MeOH，98/2]純化粗產物以得到中間物36 2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
(1H,CDCl3)δppm 7.70-7.58(1 H,m),7.45-7.38(1 H,m), 7.35(1 H,s),6.37(1 H,s),4.50-4.30(2 H,m),4.28-4.15(2 H,m),4.05-3.95(1 H,m),3.95-3.55(5 H,m),3.55-3.40(1 H,m),3.05-2.95(2 H,m),2.62(2 H,s),1.39(6 H,s)
MW(calcd)：410.5；MW(obsd)：411.4
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物160)
化合物160係透過基本方法I利用中間物36製備。
化合物161：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法E利用中間物9及4-(四氫吡喃基甲氧基)甲基三氟硼酸鉀製備。
化合物162：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮(中間物37)
將鈉(236 mg，10.2 mmol，2 eq.)添加至脫氣之EtOH(18 ml)，當鈉完全溶解時，添加丙二酸乙酯(1.56 ml，10.2 mmol，2 eq.)及使反應回流1小時。隨後添加中間物1(995 mg，5.12 mmol，1 eq.)在EtOH(4 ml)中之溶液及使反應回流1天。當添加2 N HCl水溶液時，所需之中間物37 1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4,6-三酮沉澱，過濾及藉由H2O清洗及最後乾燥。
(1H,DMSO-d 6)δppm 7.27-7.18(1 H,m),6.84-6.72(3 H,m),3.92-3.83(2 H,m),3.75(3 H,s),3.62(2 H,s),2.80-2.70(2 H,m)
MW(calcd)：262.3；MW(obsd)：263.3(M+1)
步驟2：2-氯-9-甲氧基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物38)
將中間物37(920 mg，3.51 mmol，1 eq.)在POCl3(5 ml)中，在50℃下加熱2天。在真空下蒸發揮發物，將殘餘物溶於DCM中及藉由飽和NaHCO3水溶液清洗，然後藉由MgSO4乾燥。蒸發有機相，得到中間物382-氯-9-甲氧基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，將其用於下一步驟而不進一步純化。
(1H,CDCl3)δppm 7.73-7.66(1 H,m),6.98-6.90(1 H,m),6.85-6.80(1 H,m),6.69(1 H,s),4.00-4.20(2 H,m),3.91(3 H,s),3.04(2 H,m)
步驟3：2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物162)
將[1,4]二噁烷-2-基-甲醇(42 mg，0.36 mmol，2 eq.)與NaH(14 mg，0.36 mmol，2 eq.，60%礦物油溶液)一起溶於DCM(3 ml)中。30分鐘後，將中間物38(50 mg，0.18 mmol，1 eq.)添加至該混合物及將反應在RT下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾及藉由製備型HPLC-MS純化粗產物以得到化合物162。
(1H,CDCl3)δppm 7.68-7.62(1 H,m),6.95-6.87(1 H,m),6.82-6.77(1 H,m),6.29(1 H,s),4.51-4.35(2 H,m),4.26-4.17(2 H,m),4.05-3.92(1 H,m),3.91-3.60(8 H,m),3.55-3.44(1 H,m),3.04-2.94(2 H,m)
MW(calcd)：344.4；MW(obsd)：345.0
化合物163：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法L利用中間物6及甲磺酸氧雜環丁烷-3-基甲酯製備。
化合物164：9-(3-環丙基-丙氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
藉由氬氣將中間物6(1.15 g，3.48 mmol，1 eq.)及3-環丙-1-醇(0.349 g，3.48 mmol，1 eq.)在1,4-二噁烷中之溶液脫氣10分鐘。添加PPh3(1.096 g，4.18 mmol，1.2 eq.)及藉由氬氣將反應混合物再脫氣5分鐘。在0℃下逐滴添加DIAD(0.745 ml，3.83 mmol，1.1 eq.)。將反應混合物在RT下攪拌16小時。添加3-環丙基丙-1-醇(0.150 mg，1.49 mmol，0.43 eq.)及PPh3(0.30 g，1.14 mmol，0.33 eq.)。將 反應混合物冷卻至0℃及添加DIAD(0.350 ml，1.80 mmol，5.2 eq.)。在RT下1小時後，在真空下濃縮反應混合物及藉由矽膠急驟層析純化粗產物以得到化合物164。
(1H,DMSO-d 6)δ ppm 7.93(1H,d),6.97-6.92(2 H,m),6.53(1H,s),4.24-4.23(2H,m),4.08(2H,t),4.00(2H,t),3.98-3.74(3H,m),3.68-3.57(2H,m),3.51-3.48(1H,m),3.37(1H,t),2.96(2H,t),1.84-1.80(2H,m),1.36-1.30(2H,m),0.81-0.63(1H,m),0.42-0.39(2H,m),0.04-0.02(2H,m)
MW(calcd)：412.5；MW(obsd)：413.0(M+1)
化合物165：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物39)
中間物39係透過基本方法G利用中間物9及3-甲氧基-丙炔製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.68(1 H,d),7.48(1 H,d),7.42(1 H,s),6.40(1 H,s),4.50-4.41(2 H,m),4.38(2 H,s),4.23(2 H,t),4.05-3.98(1 H,m),3.89-3.70(5 H,m),3.55-3.50 (4 H,m),3.03(2 H,t)
MW(calcd)：382.4；MW(obsd)：383.4(M+1)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物165)
化合物165係透過基本方法I利用中間物39製備。
化合物166：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羥基-環戊基)-乙基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-羥基-環戊基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物40)
中間物40係透過基本方法G利用中間物9及3-甲氧基-丙炔製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.54(1 H,d),7.31(1 H,d),7.26(1 H,s),6.28(1 H,s),4.39-4.30(2 H,m),4.12(2 H,t),3.95-3.91(1 H,m),3.82-3.58(5 H,m),3.50(1 H,m),3.16(1 H,s),2.89(2 H,t),2.05-1.98(4 H,m),1.90-1.70(4H,m)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羥基-環戊基)-乙基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物 166)
化合物166係透過基本方法I利用中間物40製備。
化合物167：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
此化合物係透過基本方法G利用中間物10及4-乙炔基-四氫-吡喃-4-醇製備。
化合物168：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物41)
中間物41係透過基本方法G利用中間物10及3-甲氧基-丙炔製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.56(1 H,d),7.48(1 H,d),7.33(1 H,s),6.27(1 H,s),4.32-4.27(2 H,m),4.23(2 H,s),4.08(2 H,t),3.88-3.85(1 H,m),3.76-3.49(5 H,m),3.40-3.34(4 H,m),2.90(2 H,t)
步驟2：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物168)
化合物168係透過基本方法I利用中間物41製備。
化合物169：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羥基-環戊基)-乙基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-羥基-環戊基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(中間物42)
中間物42係透過基本方法G利用中間物10及1-乙炔基-環戊醇製備。
(1H,CDCl3)δppm 7.47(1 H,d),7.25(1 H,d),7.20(1 H,s),6.22(1 H,s),4.32-4.24(2 H,m),4.05(2 H,t),3.88-3.85(1H,m),3.77-3.52(5 H,m),3.38(1H,t),2.83(2 H,t),2.02-1.90(4H,m),1.85-1.67(4H,m)
步驟2：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-羥基-環戊基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(化合物169)
化合物169係透過基本方法I利用中間物42製備。
化合物170：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物6(0.15 g，0.45 mmol，1 eq.)、2-丙氧基-乙醇(63 μL，0.55 mmol，1.2 eq.)及PPh3(144 mg，0.55 mmol，1.2 eq.)懸浮在1,4-二噁烷(5 ml)中及藉由N2將混合物脫氣。添加DIAD(0.108 ml，0.55 mmol，1.2 eq.)及將反應在RT下攪拌過夜。添加0.5 eq.之DIAD及PPh3，及將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。藉由鹽水稀釋反應混合物，藉由EtOAc萃取，藉由MgSO4乾燥及濃縮。在矽膠管柱上純化粗產物以得到化合物170。
化合物171：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-異丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物6(0.15 g，0.45 mmol，1 eq.)、2-異丙氧基-乙醇(63 μL，0.55 mmol，1.2 eq.)及PPh3(144 mg，0.55 mmol，1.2 eq.)懸浮在1,4-二噁烷(5 ml)中及藉由N2將混合物脫氣。添加DIAD(0.108 ml，0.55 mmol，1.2 eq.)及將反 應在RT下攪拌5小時。添加0.5 eq.之DIAD及PPh3，及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由鹽水稀釋反應混合物，藉由EtOAc萃取，藉由MgSO4乾燥及濃縮。在矽膠管柱上純化粗產物以得到化合物171。
化合物172：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物7(0.25 g，0.76 mmol，1 eq.)、2-丙氧基-乙醇(105 μL，0.91 mmol，1.2 eq.)及PPh3(238 mg，0.91 mmol，1.2 eq.)懸浮在1,4-二噁烷(10 ml)中及藉由N2將混合物脫氣。添加DIAD(0.180 ml，0.91 mmol，1.2 eq.)及將反應在RT下攪拌過夜。添加0.3 eq.之DIAD及PPh3，將反應混合物在室溫下再攪拌24小時。藉由鹽水稀釋反應混合物，藉由EtOAc萃取，藉由MgSO4乾燥及濃縮。在矽膠管柱上純化粗產物以得到化合物172。
化合物173：2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-異丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
將中間物7(0.25 g，0.76 mmol，1 eq.)、2-異丙氧基-乙醇(105 μL，0.91 mmol，1.2 eq.)及PPh3(238 mg，0.91 mmol，1.2 eq.)懸浮在1,4-二噁烷(10 ml)中及藉由N2將混合物脫氣。添加DIAD(0.180 ml，0.91 mmol，1.2 eq.)及將反應在RT下攪拌5小時。添加0.3 eq.之DIAD及PPh3，及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由鹽水稀釋反應混合物，藉由EtOAc萃取，藉由MgSO4乾燥及濃縮。在矽膠管柱上純化粗產物以得到化合物173。
化合物174：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
步驟1：3-甲氧基-丙基-三氟硼酸鉀
將Mg(471 mg，19.20 mmol，3 eq.)及Et2O(2 ml)在N2下裝入安裝有回流冷凝器及加料漏斗之2-頸圓底燒瓶。添加一滴純(2-溴-乙基)-環丙烷，接著添加兩滴二溴乙烷。出現第1個氣泡時，逐滴添加1-溴-3-甲氧基-丙烷(1 g，6.54 mmol，1 eq.)之Et2O(10 ml)溶液。添加完成後，將所獲得之懸浮液在RT下攪拌1小時。在經N2淨化之另一燒瓶中， 將B(OMe)3(1.1 ml，9.81 mmol，1.5 eq.)之THF(12 ml)冷卻至-78℃。經由雙頭針將3-甲氧基-丙基溴化鎂懸浮液逐滴添加至此溶液。將混合物在-78℃下攪拌1小時及隨後加熱至RT，維持1小時。將混合物冷卻至0℃後，逐滴添加飽和KHF2(5.8 ml，4.5 M，4.1 eq.)水溶液及使反應混合物升溫至RT。30分鐘後，在真空中濃縮溶液。藉由熱丙酮研碎乾固體及過濾以移除無機鹽。濃縮所獲得之濾液及藉由Et2O研碎固體殘餘物。過濾3-甲氧基-丙基-三氟硼酸鉀(中間物43)並在真空中乾燥。
(1H,DMSO-d 6)δ ppm 3.19-3.13(5 H,m),1.38-1.29(2 H,m),-0.1-0.19(2 H,m)
步驟2：2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮
化合物174係透過基本方法E利用中間物9及43製備。
生物學實例
1.體外試驗
1.1.細胞試驗：GTp-γS結合試驗
可將以下試驗用於確定GPR84活化。[35S]GTPγS結合試驗透過確定不可水解類似物[35S]GTPγS對Gα亞單元之結合來測量在激動劑佔用GPCR後之G蛋白質活化程度。
該試驗係在96-孔板上實施，在該板上添加以下試劑。首先將50 μl化合物添加至試驗板，接著添加在EC80濃度(提供80%之GPR84活性之濃度)下之20 μl 3,3'二吲哚基甲烷。在最後一步驟中，添加30 μl由膜-GTPγ-SpA球組成之混合物[混合物係由20 μg/孔自過表現GPR84之穩定細胞株產生之膜(膜係藉由0.1 μM GDP在4℃下預培養15分鐘)、0.1 nM[35S]GTPγS(Perkin Elmer,NEG030)及0.5 mg/孔PVT-WGA SpA球(Perkin Elmer,RPNQ0001)組成]。將所有組分稀釋在含有20 mM HEPES pH7.4；5 mM MgCl2；250 mM NaCl；0.05% BSA；75 μg/ml皂苷之試驗緩衝液中。將反應在室溫下培養90分鐘，接著在2000 rpm下離心15分鐘。離心後立即在Topcount閱讀機(Perkin Elmer)上閱讀該等板(讀出時間，1分鐘/孔)。
2.細胞試驗
2.1.人類嗜中性白血球遷移試驗
吾人發現GPR84激動劑(MCFA，如癸酸鈉、3,3'-二吲哚基甲烷及酸藤子酚(Embelin))誘導嗜中性白血球趨化性及GPR84拮抗劑可封阻GPR84激動劑誘導之趨化性，但不封阻IL-8誘導之趨化性，說明G蛋白質-偶合受體84(GPR84)係嗜中性白血球募集過程中之必要成分。
因此可在嗜中性白血球遷移測試中檢定GPR84激動劑或拮抗劑之作用。在嗜中性白血球遷移試驗中，藉由化合物處理自志願者之白血球層新單離的嗜中性白血球30分鐘。隨後，將該等嗜中性白血球轉移至Corning HTS 96孔插入板可通透性擔體系統之頂置孔，以EC80(提供80%之GPR84活性之濃度)下之酸藤子酚溶液填充底置孔。培養1小時後，可透過使用ATPlite發光ATP偵測試驗系統(Perkin Elmer，目錄編號：436110)測量底置孔之ATP含量而量化嗜中性白血球向底部區域中之酸藤子酚之遷移。
2.1.1自人類白血球層單離嗜中性白血球
藉由等體積冰冷DPBS稀釋人類白血球層。將20 ml經稀釋之白血球層與4 ml ACD緩衝液(140 mM檸檬酸、200 mM檸檬酸鈉及220 mM葡萄糖)小心混合。隨後將12 ml 6%葡聚糖/0.9% NaCl溶液(15 g葡聚糖T2000及2.25 g NaCl溶於 250 ml H2O中)添加至該混合物及小心倒置樣品多達20次。將總體積轉移至新容器並在室溫下培養1小時以使兩相完全分離。隨後將淺黃色上清液轉移至潔淨離心管及在1300 rpm及4℃下離心12分鐘。離心後，丟棄上清液及將餘下細胞小球迅速再懸浮在12 ml冰冷H2O中以使紅血細胞發生裂解。20秒後，添加4 ml冰冷0.6 M KCl。小心混合樣品及在1300 rpm、4℃下離心6分鐘。丟棄上清液及將紅血細胞裂解製程再重複一次。然後，將細胞小球再懸浮在4 ml DPBS中及在15 ml離心管之5 ml Lymphoprep(Nycomed Pharma，目錄編號：1114545)上分層。在1300 rpm、4℃下離心12分鐘後，移除上清液及將含有嗜中性白血球之細胞小球再懸浮在25 ml趨化性緩衝液(RPMI 1640培養基，以10 mM HEPES補充，針對各實驗新鮮配製)中。
2.1.2遷移試驗
製備8.9×106細胞/毫升之細胞懸浮液。將20 μl化合物在趨化性緩衝液中的溶液添加至180 μL細胞懸浮液。將該混合物在37℃下培養30分鐘，其中在15分鐘後實施細胞之中途再懸浮。此後，將70 μL細胞懸浮液轉移至具有5.0 μm孔徑聚碳酸酯膜之Corning HTS96孔插入板可通透性擔體系統(Corning，目錄編號3387)之頂置區域。隨後以200 μL含有化合物及趨化劑(酸藤子酚(embelin))之趨化緩衝液填充transwell系統之接收孔。在37℃，5%CO2下培養1小時後，移除插入板系統之頂置板及將接收板中之細胞懸浮液轉移至96-孔V底板。將50 μL DPBS添加至接收板以防止餘 下細胞乾透。將V-底板在1500 rpm下離心6分鐘。移除上清液及將細胞再懸浮在50 μL DPBS中。隨後將細胞轉移回插入板系統之接收板。此後，將100 μL ATPlite溶液(Perkin Elmer,Cat.No：436110)添加至細胞。將該板在暗室中培養10分鐘，同時振盪。隨後將170 μL溶胞液轉移至白色96-孔板及測量發光度。將所偵測之發光信號視為與自頂置孔遷移至接收孔之細胞的數目成線性關係。
2.2.大鼠嗜中性白血球遷移試驗
吾人發現GPR84激動劑(MCFA，如癸酸鈉、3,3'-二吲哚基甲烷及酸藤子酚(Embelin))誘導嗜中性白血球趨化性及GPR84拮抗劑可封阻GPR84激動劑誘導之趨化性，但不封阻IL-8誘導之趨化性，說明G蛋白質-偶合受體84(GPR84)係嗜中性白血球募集過程中之必要成分。
因此可在嗜中性白血球遷移測試中檢定GPR84激動劑或拮抗劑之作用。在大鼠嗜中性白血球遷移試驗中，藉由化合物處理自經腹膜內注射糖原(0.1%,w/v)後之大鼠新單離的嗜中性白血球30分鐘。隨後，將該等嗜中性白血球轉移至Corning HTS96孔插入板可通透性擔體系統之頂置孔，以EC80(提供80%之GPR84活性之濃度)下之酸藤子酚溶液填充底置孔。培養1小時後，可透過使用受質(Cell Titer Glow Substrate)試驗系統(Promega，目錄編號：G755B)測量底置孔之ATP含量而量化嗜中性白血球向底部區域中之酸藤子酚之遷移。
2.2.1.自大鼠單離嗜中性白血球
在經腹膜內注射糖原(0.1%,w/v)之24小時後，藉由25 ml HBSS進行腹腔灌洗以收集細胞，隨後在1300 rpm及4℃下離心12分鐘。離心後，丟棄上清液及將剩餘細胞小球迅速再懸浮在12 mL冰冷H2O中以使紅血細胞發生裂解。20秒後，添加4 mL冰冷0.6 M KCl。小心混合樣品及在1300 rpm、4℃下離心6分鐘。丟棄上清液及將細胞小球再懸浮在4 mL DPBS中及在15 ml離心管之5 ml Lymphoprep(Axis Shield，目錄編號：1114544)上分層。在1500 rpm、4℃下離心30分鐘後，移除上清液及將含有嗜中性白血球之細胞小球再懸浮在5 ml趨化性緩衝液(RPMI 1640培養基，以10 mM HEPES補充，針對各實驗新鮮配製)中。
2.2.2.遷移試驗
製備8.9×106細胞/毫升之細胞懸浮液。將10 μl化合物在趨化性緩衝液中的溶液添加至90 μL細胞懸浮液。將該混合物在37℃下培養30分鐘，其中在15分鐘後實施細胞之中途再懸浮。此後，將75 μL細胞懸浮液轉移至具有5.0 μm孔徑聚碳酸酯膜之Corning HTS 96孔插入板可通透性擔體系統(Corning，目錄編號3387)之頂部區域。隨後以200 μL含有化合物及趨化劑(酸藤子酚(embelin))之趨化性緩衝液填充插入板系統之接收孔。在37℃，5%CO2下培養1小時 後，移除插入板系統之頂置板及在接收板中添加70 μL受質(Cell Titer Glow Substrate(Promega，目錄編號：G755B))。該接收板在暗室中培養10分鐘，同時振盪。隨後將180 μL溶胞液轉移至白色96-孔板，並測量發光度。將所偵測之發光信號視為與自頂置孔遷移至接收孔之細胞的數目成線性關係。
3. ADME、PK及安全性模型
3.1水溶解度
自10 mM DMSO原液開始，在DMSO中製備一系列化合物稀釋液。將該系列稀釋液轉移至96 NUNC Maxisorb平底板及在室溫下添加0.1 M磷酸鹽緩衝液pH 7.4或0.1 M檸檬酸鹽緩衝液pH3.0。
在5個等稀釋步驟中，最終濃度介於18.75至300 μM之間。最終DMSO濃度不超過3%。
將200 μM芘添加至各96孔板之角點及用作參考點，以校正顯微鏡上之Z-軸。
密封試驗板及在37℃下培養1小時，同時在230 rpm下振盪。隨後在白光顯微鏡下掃描該等板，獲得每個濃度下之沉澱物之各自圖像。分析該沉澱物及藉由專門開發之軟體工具轉換為數字。化合物發生完全溶解時之第一濃度即所報告之濃度，但真實濃度介於此濃度與前一個稀釋步驟之濃度之間。
溶解度值係以μM及μg/mL出示。
3.2.熱力學溶解度
在室溫下，在2 ml玻璃小瓶中製備化合物在0.1 M磷酸鹽緩衝液pH7.4或0.1 M檸檬酸鹽緩衝液pH3.0中之兩種2 mg/mL單獨溶液。
添加磁力棒後，將樣品在室溫下攪拌24小時。
24小時後，將小瓶在1400 rpm下離心10分鐘。隨後將樣品之上清液轉移至溶解度分析板(MultiscreenR Solubility Plate(Millipore,MSSLBPC50))及在真空歧管協助下過濾(10至12〞Hg)至潔淨Greiner聚丙烯V型底96孔板中。每個樣品在DMSO中製備兩個稀釋液(稀釋因數為10及100)。若所獲得之峰面積不在標準曲線內，則可製備其他稀釋液。
將自乾料製成之10 mM DMSO原液用於製造200 μg/ml工作原液。自該200 μg/mL工作原液開始在DMSO中製備化合物之標準曲線。在2 ml試管中製造八個濃度及兩個品質對照樣品(QC)。前3個濃度(50、35及15 μg/ml)及第一個QC樣品(20 μg/ml)係以200 μg/ml工作原液開始製造。第4個濃度(5 μg/ml)係以50 μg/ml溶液製造及第5個濃度(1 μg/ml)係以15 μg/ml製造。最後三個濃度(0.2、0.1及0.05 μg/ml)係以1 μg/ml溶液製造。第二個QC樣品(0.5 μg/ml)係以第一個QC樣品製造。
在稀釋系列、品質對照及樣品稀釋之每一步驟中，將某一體積轉移至96孔深孔(Deepwell)板。將樣品注射至LC-MS/MS系統(API2000，獲自Applied Biosystems)上。
在LC-MS/MS上，藉由0.5 ml/分鐘之流速分析樣品。溶劑A係0.1%甲酸水溶液及溶劑B係0.1%甲酸-甲醇溶液。在 正離子噴霧下，於Pursuit 5 C18 2.0 mm管柱(Varian)上流通樣品。溶劑梯度具有1.4分鐘之總流通時間及介於10%B與100% B之間。
在QuanLynx軟體之協助下分析熱力學溶解度樣品。就標準曲線而言，可將線性或二次曲線用於該分析。排除標準曲線具有大於15%偏差之樣品；曲線之最低濃度可變化達至多20%。針對標準曲線繪製樣品之峰面積以獲得該化合物之溶解度。
溶解度值係以μM或μg/ml出示。
3.3微粒體穩定性
將化合物在DMSO中之10 mM原液以1,668倍稀釋在105 mM磷酸鹽緩衝液pH 7.4中。在此化合物稀釋液中，將50 μL轉移至兩個96試驗板中：一者在時間點0分鐘(T0板)及另一者在時間點30分鐘(T30板)及在37℃下預熱。
在時間零點參考樣品(T0板)中，將100 μL MeOH(1：1)添加至孔。在各試驗板(T0及T30分鐘)中，添加50 μL之微粒體混合物。
最終反應濃度為：3 μM化合物，0.5 mg/ml微粒體、0.4 U/ml GDPDH，3.3 mM MgCl2，3.3 mM葡萄糖-6-磷酸鹽及1.3 mM NADP+。
將T30板在37℃、300 rpm下培養及培養30分鐘後，藉由MeOH(1：1)終止反應。混合樣品，離心及收集上清液用於在LC-MS/MS(API2000，獲自Applied Biosystems)上分析。
在LC-MS/MS上，藉由0.5 ml/分鐘之流速分析樣品。溶 劑A係0.1%甲酸水溶液及溶劑B係0.1%甲酸-甲醇溶液。在正離子噴霧下，在Pursuit 5 C18 2.0 mm管柱(Varian)上流通樣品。溶劑梯度具有1.4分鐘之總流通時間及介於10%B與100%B之間。將在時間0時之原化合物之峰面積視為100%保留。培養30分鐘後之保留百分比係自時間0開始計算。化合物在最終測試濃度下在緩衝液中之溶解度係藉由顯微鏡檢測且亦出示結果。
3.4肝細胞穩定性
將測試化合物(1 μM初始濃度，n=2)培養在含有4 mM L-榖胺醯胺及2 mM硫酸鎂之威廉氏培養基E(Williams' Medium E)中，池化成0.25至0.5百萬活細胞/ml之細胞密度之冷凍肝細胞(Celsis International)懸浮液。在37℃下，在振盪水浴中進行培養，在培養0、10、20、45及90分鐘後取出100 μL樣品，及透過添加100 μL含有醯胺咪唑(carbamazepine)(作為分析內部標準)之乙腈終止反應。將樣品離心及藉由LC-MS/MS分析上清液部分。儀器反應(即峰高)係以零時間點樣品(作為100%)為基準以確定化合物保留百分比。將各化合物之保留%之Ln圖用於確定肝細胞培養之半週期。自以下關係計算半週期值：T1/2(分鐘)=-0.693/λ，其中λ係Ln濃度對時間曲線之斜率。將標準化合物睪固酮(testosterone)、咪達唑侖(midazolam)及4-甲基繖形銅(4-methylumbelliferone)加入該試驗設計中。
3.5血漿蛋白質結合(平衡透析)
將化合物在DMSO中之10 mM原液以因子10稀釋在 DMSO中。將此溶液進一步在新解凍人類、大鼠、小鼠或犬血漿(BioReclamation INC)中稀釋，達成5 μM之最終濃度及0.5%之最終DMSO濃度。
製備具有插件之Pierce Red Device板(ThermoScientific)及以450 μL PBS填充緩衝液腔及以300 μL外添加血漿填充血漿腔。將板在37℃下培養4小時，同時在100 rpm下振盪。培養後，將兩個腔中之120 μL轉移至96-孔圓底、PP深孔板(Nunc)之480 μL甲醇及藉由鋁箔蓋密封。混合樣品及立即在1400 rcf、4℃下離心30分鐘及將上清液轉移至96v底PP板(Greiner，651201)以在LC-MS/MS(API2000，獲自Applied Biosystems)上分析。
在LC-MS/MS上，藉由0.5 ml/分鐘之流速分析樣品。溶劑A係0.1%甲酸水溶液及溶劑B係0.1%甲酸-甲醇溶液。在正離子噴霧下，在Pursuit 5 C18 2.0 mm管柱(Varian)上流通樣品。溶劑梯度具有1.4分鐘之總流通時間及介於10%B與100%B之間。
將在緩衝液腔及血漿腔中之化合物之峰面積視為100%化合物。血漿結合百分比係自此等結果推導及以血漿結合百分比之形式出示。
化合物在最終測試濃度下在PBS中之溶解度係藉由顯微鏡檢測以指示是否觀察到沉澱物。
3.6 Caco2滲透性
如下描述般實施雙向Caco-2試驗。Caco-2細胞係自European Collection of Cell Cultures(ECACC，cat 86010202)獲得及在24孔插入板板(Corning，細胞生長面積：0.33 cm2，膜孔徑：0.4 μM，膜直徑：6.5 mm)中進行21天細胞培養後才使用。
將2×105細胞/孔接種在由DMEM+GlutaMAXTM-I+1% NEAA+10% FBS(FetalClone II)+1% Pen/Strep組成之塗佈培養基中。每2至3天更換培養基。
在含有25 mM HEPES(pH7.4)之翰克司平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution)中製備測試及參考化合物(普萘洛爾(propranolol)及若丹明123(rhodamine123)或長春鹼(vinblastine)，均購自Sigma)並以10 μM之濃度添加至插入板板組合件之頂端(125 μL)或基側(600 μL)腔，得到0.25%之最終DMSO濃度。
將50 μM螢光黃(Lucifer Yellow)(Sigma)添加至所有孔之供體緩衝液以透過監視螢光黃滲透來評估細胞層之完整度。由於螢光黃(LY)無法自由滲透親油性障壁，故高度LY運輸指示細胞層之不良完整度。
在37℃下培養並在150 rpm之定軌振盪器上振動1小時後，自頂端(A)及底端(B)腔取出70 μL分液並添加至在96孔板中之含有分析內部標準(0.5 μM醯胺咪唑)之100 μL 50：50乙腈：水溶液。
藉由Spectramax Gemini XS(Ex 426 nm及Em 538 nm)，測量在含有來自基側及頂側之150 μL液體之潔淨96孔板中之螢光黃。
藉由高效液相層析/質譜法(LC-MS/MS)測量樣品中之化 合物濃度。
自以下關係計算表觀滲透性(Papp)值：Papp=[化合物]受體最終×V受體/([化合物]供體初始×V供體)/Tinc×V供體/表面積×60×10-6 cm/s
V=腔容積
Tinc=培養時間
表面積=0.33 cm2
流出比，作為來自頂端細胞表面之活性流出物之指示，係利用PappB>A/PappA>B之比例計算。
使用以下試驗接受標準：普萘洛爾：Papp(A>B)值20(×10-6 cm/s)
若丹明123或長春鹼：Papp(A>B)值<5(×10-6 cm/s)，流出比5。
螢光黃滲透性：100 nm/s
3.7 QT延長之傾向
於hERG人工膜片鉗試驗中評估QT延長之趨勢。
3.7.1習知全細胞膜片鉗
利用由Pulse v8.77軟體(HEKA)控制之EPC10放大器實施全細胞膜片鉗記錄。串聯電阻一般小於10 MΩ及受到大於60%之補償，不漏減記錄。電極係由GC150TF吸移管玻璃(Harvard)製成。
外浴溶液含有：135 mM NaCl，5 mM KCl，1.8 mM CaCl2，5 mM葡萄糖，10 mM HEPES，pH 7.4。
內部膜片吸移管溶液含有：100 mM Kgluconate，20 mM KCl，1 mM CaCl2，1 mM MgCl2，5 mM Na2ATP，2 mM榖胱甘，11 mM EGTA，10 mM HEPES，pH 7.2。
利用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系統灌注藥物。
對穩定表現hERG通道之HEK293細胞進行所有記錄。將細胞培養在利用兩個鉑棒(Goodfellow)錨定在記錄腔中之12 mm圓形蓋玻片(German glass,Bellco)上。利用達+40 mV之活化脉衝誘發hERG電流持續1000 ms，接著使用達-50 mV之尾端電流脉衝持續2000 ms，維持電勢為-80 mV。每隔20 s施加脉衝及在室溫下實施所有實驗。
3.7.2數據分析
計算各測試化合物之IC50值。計算人工hERG膜片鉗之IC50與全血試驗之無約束IC50之間之倍差。
就濃度反應曲線而言，在電壓階躍至-50 mV期間測量峰尾端電流幅度。利用以下等式實施濃度-反應數據之曲線擬合：y=a+[(b-a)/(1+10^((logc-x)d)]
其中a係最小反應，b係最大反應及d係Hill坡度，此等式可用於計算IC50(其中y=50及c係IC50值)及IC20(其中y=20及c係IC20值)。將GraphPad® Prism®(Graphpad® Software Inc.)軟體用於所有曲線擬合。100倍或更大差異指示低QT延長趨勢。
3.8藥物動力學研究
3.8.1在大鼠中之單劑藥物動力學研究
將化合物調配在PEG200/生理鹽水混合物中用於靜脈內 路徑投與及調配在PEG400/0.5%甲基纖維素(10/90體積比)中用於經口路徑投與。將測試化合物依照單食道管飼法以5至10 mg/kg經口投與及採取大丸劑形式經由臀脈以1 mg/kg靜脈內投與給雄性大白鼠(Sprague-Dawley rat)。各組由3隻大鼠組成。經由頸靜脈自插管大鼠或在後眼窩竇處，將肝素鋰作為抗凝血劑，以收集血液樣品，時間點在以下範圍內：0.05至8小時(靜脈內路徑)，及0.25至6或24小時(經口路徑)。將全血樣品在5000 rpm下離心10分鐘及將所獲得之血漿樣品在-20℃下保存等待分析。
3.8.2在大鼠中之多劑藥物動力學研究
將化合物在PEG400/0.5%甲基纖維素(10/90體積比)中調配用於經口路徑投與。將測試化合物依照食道每日管飼法，在30或300 mg/kg下經口投與給雄性大白鼠，持續14天。各組由3隻大鼠組成。經由尾靜脈，將肝素鋰用作抗凝血劑在第1、7及14日之以下時間點收集血液樣品：0.25、1、4、8及24小時。此外，在第2日時，血液樣品係在0.25、1及4小時時取得及在第4及11日時，係在0.25小時時取得。將全血樣品在5000 rpm下離心10分鐘及將所獲得之血漿樣品在-20℃下保存等待分析。
3.8.3血漿中之化合物濃度之量化
各測試化合物之血漿濃度係藉由LC-MS/MS方法確定，其中質譜儀係於正或負電噴霧模式下操作。
3.8.4藥物動力學參數之確定
藥物動力學參數係利用Winnonlin®(Pharsight®,US)計 算。
3.9 7-天大鼠毒性研究
在雄性大白鼠中進行測試化合物之7-天經口毒性研究以評估在100、300及1000 mg/kg/日之管飼日劑量下，在10 ml/kg/日之恒定劑量-體積下，其等毒性潛力及毒理動力學。
將測試化合物調配在PEG400/0.5%甲基纖維素(10/90體積比)中。各組包括6隻主要雄性大鼠及3隻隨從動物用於毒理動力學研究。第四組僅在相同頻率、劑量體積下及透過相同投與路徑給與PEG400/0.5%甲基纖維素(10/90體積比)並用作媒劑對照組。
研究目的係確定無法識別出不良事件(觀察不到不良副作用等級-NOAEL)之最低劑量。
3.10細胞色素P450抑制
確定在人類肝微粒體及特異性探針基質中之可逆CYP抑制及時間依賴性CYP3A4抑制。
3.10.1在人類肝微粒體中之P450抑制，可逆抑制
針對人類細胞色素P450同工酶CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4，評估測試化合物之抑制潛力。
製備測試化合物在DMSO中之10 mM原液，在Tris緩衝液(100 mM pH7.4)中連續稀釋及添加至在37℃振盪水浴中之肝微粒體(Xenotech LLC)及NADPH。獲得七種不同測試化合物濃度(0.05至100 μM)、1% DMSO及1 mM NADPH以進行反應。
反應15或30分鐘後，藉由添加100 μL含有醯胺咪唑(作為分析內部標準)之乙腈終止反應。將樣品離心及藉由LC-MS/MS分析上清液部分。就各同功異型物而言，儀器反應(峰高)係以關於DMSO對照之彼等反應(視為100%)為基準以確定將咪達唑侖(midazolam)及睪固酮(testosterone)用作探針基質之探針代謝之下降百分比。利用Graphpad Prism軟體繪製探針代謝之抑制百分比及Log[測試化合物濃度]。將S形劑量反應模型擬合至數據以確定IC50。
如下實施將硝苯地平(nifedipine)及阿伐他汀(atorvastatin)用作探針基質之CYP3A4之抑制。
製備測試化合物在甲醇中之1.67 mM原液，以1：3方式在50 mM磷酸鉀緩衝液pH 7.4中連續稀釋及添加至人類肝微粒體(BD Gentest)及探針基質。獲得七種不同測試化合物濃度(0.045至33.3 μM)、2%甲醇、0.1 mg/ml微粒體、10 μM阿伐他汀或5 μM硝苯地平。在37℃下預熱5分鐘後，藉由添加輔助因子混合物(7.65 mg/ml葡萄糖-6-磷酸鹽、1.7 mg/ml NADP、6U/ml葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶)啟動反應。
在37℃下5分鐘(硝苯地平)或10分鐘(阿伐他汀)後，藉由含有內部標準(華法令(Warfarin))之150 μL乙腈：甲醇(2：1)溶液終止反應(50 μL)。將樣品離心及藉由LC-MS/MS分析上清液部分。儀器反應(測試化合物/內部標準峰面積之比)係以關於溶劑對照之彼等反應(假定為100%)為參照以確定探針代謝之下降百分比。利用GraphPad Prism軟體繪製對照活性百分比對濃度曲線及擬合以獲得IC50。
3.10.2在人類肝微粒體中之時間依賴性之CYP3A4抑制
針對人類細胞色素P450同工酶3A4評估測試化合物之時間依賴性抑制潛力。藉由人類肝微粒體預培養化合物，然後添加探針基質。將結果與未用人類肝微粒體預培養化合物之情況比較以觀察IC50是否位移，指出時間依賴性抑制。
製備測試化合物在DMSO中之10 mM原液及藉由Tris緩衝液(100 mM pH 7.4)以1：20方式稀釋及進一步在Tris緩衝液/5% DMSO中連續稀釋。
在兩個不同板上將輔助因子、NADPH及各測試化合物稀釋液混合用於0及30分鐘預培養。僅將人類肝微粒體(Xenotech LLC)添加至「30分鐘預培養」板及隨後將兩個板在37℃振盪水浴中培養30分鐘。預培養後，將微粒體添加至「0分鐘」板及將合適探針基質(溶於0.5% DMSO中)添加至兩板。隨後將板放回水浴繼續培養。
共評估六種不同測試化合物濃度(1.6至50 μM)。藉由含有醯胺咪唑(作為分析內部標準)之100 μL乙腈終止反應。將樣品離心及藉由LC-MS/MS分析上清液部分。就各同功異型物而言，儀器反應(相對內部標準之峰高比)係以關於DMSO對照之彼等反應(視為100%)為參照以確定探針代謝之下降百分比。利用Graphpad Prism軟體繪製探針代謝之抑制百分比及Log[測試化合物濃度]。將S形劑量反應模型擬合至數據以確定IC50。
4.體內研究
可在以下體內效力發炎模型中確定本發明化合物之體內活性。
4.1發炎性腸病(小鼠)
小鼠慢性DSS-誘導發炎性腸病模型(IBD)係關於發炎性腸病之經明確證實之疾病模型(Wirtz S.等人，2007 Nature Protocols 2,541-546；Sina C.等人，2009 J.Immunol.183 7514-7522)。
為了誘導慢性結腸炎，以溶於飲用水中之4%葡聚糖硫酸鈉(DSS)飼喂雌性BALB/c小鼠4天，接著以常規飲用水飼餵3天。重複此偱環三次。此方案可誘導嚴重結腸炎同時避免高死亡率。將動物分為數個組：a：正常水，僅有媒劑，n=10)，b：染病(DSS；僅有媒劑，n=10)，c：將柳氮磺胺吡啶(sulfazalazine)用作參考(DSS；20 mg/kg/日，p.o.，n=10)及d：測試化合物(DSS；1、3、10、30 mg/kg/日，p.o.，n=10)。
每隔一日測量臨床參數。疾病活性指數(DAI)係綜合體重減輕、糞便硬度及直腸出血之個別得分之複合測量法。依照Sina等人(2009)所介紹之方案，在實驗第20天殺死小鼠。在殺死時，移除整個結腸及藉由無菌PBS漂洗。切開遠端結腸區段用於組織學分析、基因表現及蛋白質濃度測量。
4.2膠原蛋白誘導關節炎(小鼠)
小鼠膠原蛋白誘導關節炎(CIA)係最高準則類風濕性關節炎模型(Brand等人，2007 Nature Protocols 2,1269-1275，Lin等人，2007 Br J Pharmacol 1,829-831)。以膠原蛋白II溶液(完全Freund氏佐劑)注射DBAI/J雄性小鼠。藉由21天後之第二次注射(不完全Freund氏佐劑)引發免疫反應。在第31天時，依照Khachigian等人(Khachigian等人，2006 Nature Protocols 1,2512-2516)方法對關節炎評分及將動物隨機化以使每組平均臨床得分為2。將動物分為數個組：正常(未處理，n=5)、染病(僅媒劑，n=10)、作為參照之Enbrel®(10 mg/kg，3週，i.p.，n=10)及測試化合物(3、10或30 mg/kg/ri，p.o.，n=10)。治療投藥自第31天至第46天及每天對關節炎評分。在第46天殺死小鼠，拍攝各動物後爪之X-射線照片及利用放射學拉森氏(Larsen's)得分(Salvemini等人，2001 Arthritis Rheum 44,2909-2921)將骨侵蝕嚴重性分級。
4.3菸草吸食模型(小鼠)
使雌性純種C57BL/6J小鼠每日曝露於菸草吸食(TS)，不間斷地持續11日，導致肺部發炎，此係在最後曝露後之24小時時，在支氣管肺泡灌洗術(BAL)中回收細胞，由所回收之細胞總數相較於類似處理之呼吸空氣組增大證實。TS曝露時間自研究開始(第1天)之25分鐘開始增大至第3天之45分鐘時最大，並維持至第11天。將動物分為數個組：正常(無處理，n=5)，染病(僅媒劑，n=10)、作為參照之羅氟司特(Roflumilast)(5 mg/kg/日，p.o.，n=10)，及測試化合 物(10或30 mg/kg/bid，p.o.，n=10)。在11天結束時，數出BAL中之巨噬細胞、上皮細胞、嗜中性白血球及淋巴細胞之數目。進一步分析BAL之基因表現及蛋白質濃度。切開肺組織用於組織學分析、基因表現及蛋白質濃度測量。
熟習本項技術者將瞭解，以上敘述係呈示例性及解釋性，及意欲說明本發明及其較佳實施例。透過常規實驗，技術者將知曉可實施而不脫離本發明精神之明顯修改及變化。附接申請專利範圍意欲包括屬於附接申請專利範圍內之所有此等修改。因此，預期本發明並非由以上敘述定義，而係由以下申請專利範圍及其等效內容定義。
所有公開案，包括但不限於本說明書中所引述之專利案及專利申請案係以引用之方式併入本文，如同具體及個別地指出個別公開案係以引用之方式併入本文以作充分論述。
應理解，諸如各化合物之差別化細胞滲透能力之因素可造成化合物在體外生物化學與細胞試驗中之活性之間之差異。
本申請案所給出及描述之本發明化合物之至少一些化學名稱可透過使用市售化學命名軟體程式自動生成，及並未經過獨立驗證。實施此功能之典型程式包括由Open Eye Software,Inc.所販售之Lexichem命名工具及由MDL,Inc.所販售之Autonom Software工具。在所指出化學名稱與描述結構相異之情況中，以描述結構為準。
本文中所顯示之化學結構係利用ChemDraw®或 ISIS®/DRAW製備。出現在本文結構之碳、氧或氮原子上之任何開放價指示氫原子之存在。當結構中存在對掌性中心但未顯示關於該對掌性中心之具體立體化學結構時，則該結構涵蓋與該對掌性結構相關之兩種對映異構體。
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Claims (21)

  1. 一種如式Ia之化合物： 其中R1係H、Me或鹵基；L1不存在或係-O-、-S-或-NR4a-；G係(1)R2，(2)W-L2-R2，或(3)W-L3-R3W係C1-4伸烷基、具有一個雙鍵之C2-4伸烯基、或具有一個參鍵之C2-4伸炔基；L2不存在或係-O-；R2係(1)H，(2)視需要經獨立地選自以下基團之一至三個基團取代之C1-8烷基：(a)OH，(b)鹵基，(c)CN， (d)C1-6烷氧基，(e)C3-7環烷基，(f)包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子之4至6員雜環烷基，(g)包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至6員雜芳基，及(h)苯基，(3)包含一個雙鍵之C4-7環烯基，(4)包含一個雙鍵及獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之5至7員雜環烯基，(5)視需要經一或多個獨立選擇之R5基團取代之C3-7環烷基，(6)包含獨立地選自S及O之一至兩個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R5基團取代之4至10員雜環烷基，(7)包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基，或(8)視需要經一或多個獨立選擇之R6基團取代之C6-10芳基；L3係-NR4b-；R3係(1)經以下基團取代之C1-4烷基(a)視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取 代之C6-10芳基，或(b)包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，(2)包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之5至10員雜芳基，或(3)視需要經一或多個獨立選擇之R7基團取代之C6-10芳基；各R4a及R4b獨立地選自H、C1-4烷基及C3-7環烷基；R5係側氧基或R6；R6係(1)OH，(2)鹵基，(3)-NO2，(4)視需要經獨立地選自鹵基及OH之一至三個基團取代之C1-6烷基，(5)視需要經獨立地選自鹵基及OH之一至三個基團取代之C1-6烷氧基，(6)C3-7環烷基，(7)-C(=O)OR8，(8)-C(=O)NR9R10，(9)-NHC(=O)-C1-4烷基，(10)-CN， (11)苯基，(12)-O-苯基，(13)包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基，或(14)包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子、視需要經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、鹵基及-C(=O)OR11取代之5至6員雜芳基；R7係C1-4烷基或鹵基，及R8、R9、R10及R11中之各者獨立地選自H及C1-4烷基，或其醫藥可接受鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R1係H。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式IIa或IIIa： 其中L1、W、L2及R2係如請求項1中所描述。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式IIa，L1不存在。
  5. 如請求項3之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式IIIa，及L1不存在或係-O-；W係C1-4伸烷基，或具 有一個雙鍵之C2-4伸烯基。
  6. 如請求項3之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式IIIa，及L1不存在；W係具有一個參鍵之C2-4伸炔基；及L2及R2係如請求項1中所描述。
  7. 如請求項5或6之化合物或其醫藥可接受鹽，其中L2不存在。
  8. 如請求項3之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物係如式IIIa，其中L1及L2不存在，W係-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-及R2係如請求項1中所描述。
  9. 如請求項3至6中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子，視需要經一至三個獨立選擇之R6基團取代之5至10員雜芳基。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R6選自OH、鹵基、C1-6烷基、經一或多個鹵基取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C3-7環烷基、包含獨立地選自N、O及S之一至三個雜原子之4至7員雜環烷基、及苯基。
  11. 如請求項3至6中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係視需要經獨立地選自以下之一至三個基團取代之C1-8烷基：OH、鹵基、CN、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、包含獨立地選自S及O之一至三個雜原子之4至6員雜環烷基、包含獨立地選自N、S及O之一至三個雜原子之5至6員雜芳基、及苯基。
  12. 如請求項3至6中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其中R2係C3-7環烷基。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽，其中該化合物選自：9-烯丙氧基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈，3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈，4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈，[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基氧基]-乙腈，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(吡啶-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(3,5-二氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 9-苯并呋喃-2-基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吲哚-1-甲酸第三丁酯，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-2-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊-1-炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡啶-2-基-乙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡嗪-2-基-乙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲哚-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲醯胺，5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-2-氟-苯甲醯胺，N-{3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯基}-乙醯胺，9-環丙基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-羥基-環戊基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-5-基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環己-1-烯基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-甲基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-2-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-戊-4-炔腈，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-3-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-N-甲基-苯甲醯胺，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(2-氯-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-嗎啉-4-基-苯基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-4-氟-苯甲醯胺，3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-5-氟-苯甲醯胺，9-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-吡啶-4-基乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-異噁唑-5-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 5-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-吡啶-2-甲腈，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-異丙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲基-吡啶-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，3-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-異菸鹼腈9-(2,5-二甲氧基-苯基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-5'-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 4-[2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-菸鹼腈9-第三丁氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-苯基-噁唑-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(5-第三丁基-噁唑-2-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(5-環丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-異丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環戊基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環己基乙炔基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-己-1-炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-[3-(苄基-甲基-胺基)-丙-1-炔基]-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-5-甲基-己-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環丙基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羥基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-苯基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(3-苄基胺基-丙-1-炔基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(呋喃-2-基甲基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(5-甲基-呋喃-2-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-己-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-[2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈，2-[2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-4-側氧基-6,7-二氫-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-9-基]-苯甲腈，9-(5-環丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-乙炔基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-嘧啶-2-基乙炔基-6,7-二 氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基胺基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-吡啶-3-基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環戊基氧基甲基-2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環丙基乙炔基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-丁-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(2-環丙基-乙基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環戊基氧基甲基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-吡啶-3-基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-烯丙氧基-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-烯丙氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二 氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-{3-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-丙-1-炔基}-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-戊基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環丙基乙炔基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(2-環丙基-乙基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧雜環丁烷-3-基氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(2,2-二甲基-丁基胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙基-己基胺基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-甲氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-乙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環丙基甲氧基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-氟-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-乙氧基-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[3-(2-氟-乙氧基)-丙-1-炔基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(2,2-二甲基-丙氧基甲基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環己基氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環丙基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(4,4-二甲基-戊基氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(3-環丙基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環己基胺基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-4,4-二甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-環戊基甲氧基甲基-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-苯基胺基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(環己基-甲基-胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(環己基甲基-胺基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-乙基-3-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-羥基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-4-甲基-戊基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(四氫-吡喃-4-基甲氧基甲基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-([1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-甲氧基-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，9-(3-環丙基-丙氧基)-2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羥基-環戊基)-乙基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮， 2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-羥基-四氫-吡喃-4-基乙炔基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(3-甲氧基-丙基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-[2-(1-羥基-環戊基)-乙基]-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-異丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，2-((R)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(2-異丙氧基-乙氧基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮，及2-((S)-1-[1,4]二噁烷-2-基甲氧基)-9-(4-甲氧基-丁基)-6,7-二氫-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮。
  14. 如請求項1至6及13中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，其用作藥劑。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥可接受鹽，其用於治療或預防發炎病症、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病。
  16. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽，及醫藥可接受載劑。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其包含另一種治療劑。
  18. 如請求項16或17之醫藥組成物，其用作治療或預防發炎病症、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病之藥劑。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥可接受鹽之用途，其用於製備治療或預防發炎病症、神經發炎病症、傳染性疾病、自體免疫疾病、內分泌及/或代謝疾病、及/或與免疫細胞功能受損有關之疾病之藥劑。
  20. 如請求項19之用途，其中該藥劑進一步包含另一種治療劑或與其組合投與。
  21. 如請求項19或20之用途，其中該發炎病症係類風濕性關節炎、血管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、特發性肺纖維化、牛皮癬、克隆氏(Crohn's)病及/或潰瘍性結腸炎。
TW101148765A 2011-12-22 2012-12-20 用於治療發炎疾病之新穎二氫嘧啶異喹啉酮及醫藥組成物 TWI567073B (zh)

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