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TWI554498B - 置入口腔的劑型 - Google Patents

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TWI554498B
TWI554498B TW098137253A TW98137253A TWI554498B TW I554498 B TWI554498 B TW I554498B TW 098137253 A TW098137253 A TW 098137253A TW 98137253 A TW98137253 A TW 98137253A TW I554498 B TWI554498 B TW I554498B
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TW
Taiwan
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film
weight
sucrose
group
pharmaceutical
Prior art date
Application number
TW098137253A
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English (en)
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TW201029971A (en
Inventor
柳濟弼
朱振光
王諍
Original Assignee
安能泰製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by 安能泰製藥有限公司 filed Critical 安能泰製藥有限公司
Publication of TW201029971A publication Critical patent/TW201029971A/zh
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Description

置入口腔的劑型
本發明係關於置入口腔中以供黏膜組織選擇性吸收、尤其用於投與需要快速開始作用之藥劑的口服劑型，該等藥物諸如但不限於抗偏頭痛藥劑。詳言之，本發明係關於曲普坦(triptan)類抗偏頭痛藥物之醫藥調配物。
本申請案主張2008年11月3日申請之臨時申請案第61/110,775號及2009年10月29日申請之美國實用申請案第12/608,445號的優先權，該兩個申請案均以全文引用之方式併入本文中。
偏頭痛為最常見神經病狀之一。偏頭痛影響很大部份的美國人口，而且比糖尿病、癲癇症與哮喘之全部合計還要普遍。偏頭痛不單單只是頭痛。其可能為對患者及其家庭之生活品質具有顯著影響的虛弱病狀。發作可能完全致殘，從而迫使病患放棄日常活動。即使在無症狀時期，病患亦可能生活在對下一次發作的恐懼陰影之下。偏頭痛發作通常維持4至72小時，而病患在每次發作之間通常無症狀。
咸信偏頭痛是由一種稱為血清素或5HT之化學物質釋放至血流中引起。此導致血管壁中之疼痛神經元受刺激。血清素釋放之準確起因仍為有待研究及討論之課題。但是，已鑑別出可能在易感人群中引起發作的某些因素。此等因素中一些為壓力或有時為壓力解除，缺乏食物或用餐次數減少(infrequent meals)，含有諸如麩胺酸單鈉、咖啡鹼及巧克力之成份的食物或酒精(尤其紅葡萄酒)，過度疲勞(身體或精神)，睡眠模式改變(例如熬夜或週末睡懶覺)，或激素因素(例如月經期、避孕藥或男性及女性隨著年齡增長的激素變化)。
偏頭痛比叢集性頭痛更為普遍，且已經更廣泛研究。此外，已開發出一組藥物來治療偏頭痛，其與治療叢集性頭痛相比，更佳且更有效。出於該等理由，以下論述主要集中於偏頭痛，而非叢集性頭痛。
「叢集性頭痛」具有該名稱係因為其傾向於以間歇性叢集形式發生，伴隨通常持續4至8週之叢集週期。有一些病患一生中僅發生一次叢集性頭痛；而其他病患可能約每年發生一次，在發作之間為完全緩解之休止期(pith period)；而在大約10%的慢性病患中，沒有顯著的緩解期。與偏頭痛(其在女性中之發生率大約為在男性中的3倍)相反，叢集性頭痛在男性中比在女性中更普遍，比例約為5：1或更高。
偏頭痛與叢集性頭痛均歸類為「復發性原發性頭痛」。其為復發性之原因係因為其復發頻率足以嚴重干擾病患的健康及生活品質，程度達到要求及需要醫學照料之程度，而非僅服用阿司匹林(aspirin)或類似非處方止痛劑及臥床休息直至其結束。其亦視為「原發性」頭痛，此係因為其通常作為原發性不良生物學病狀發生，而與其它引起疾病之醫學病狀(諸如腫瘤、竇或其它感染，出血問題等)無關。
投與抗偏頭痛藥物之現行方法具有較大侷限性。舉例而言，因為會在胃腸道降解且藥物之吸收低，抗偏頭痛藥物之可口服攝取劑型必須以大於約20-100毫克之劑量施用。此等高劑量可能會引起噁心、嘔吐及其他不希望的不良副作用。很多抗偏頭痛經歷循環前代謝及首次代謝。因此，據估計實際上僅2-10%未改變活性藥物到達血流。實際上，此導致藥物治療或預防病患之病症的效用延遲。同樣，鼻內投與抗偏頭痛藥劑受限於因低吸收及低生物可用性所致的顯著侷限性。
抗偏頭痛藥劑之可注射形式及鼻噴霧劑形式亦可用於治療偏頭痛。雖然與其他非注射投藥方法相比，將抗偏頭痛藥劑非經腸投與至血流中之方法可允許較低的劑量，但為了注射而就醫的不便，或自行施用注射劑的問題，係不言而喻的。
以往偏頭痛是以利紮曲普坦(rizaptriptan)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或其他曲普坦藥物治療。此等藥物基本上係使用習知劑型(諸如藥丸或膠囊)或經由注射液及鼻噴霧劑(對於舒馬曲普坦)來投與。經胃腸道(GI)投與曲普坦抗偏頭痛醫藥劑之問題在於其具有約15%至40%之低GI生物可用性並引起胃腸刺激。此外，重要之處在於此等藥物迅速遞送至病患以預防或治療偏頭痛發作並獲得即時緩解。藥物自劑型釋放及投藥後藥物之生物可用性的延遲導致病患承受過多痛苦，此痛苦對於罹患偏頭痛之病患尤其劇烈。因此，亟需可有效治療偏頭痛之調配物，該調配物允許藥物迅速釋放並為生物利用，並同時避免已知施用偏頭痛藥物所伴隨出現的之胃腸刺激。已開發曲普坦用於偏頭痛之急性治療。此等藥物可以依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、舒馬曲普坦、佐米曲普坦、諾拉曲普坦(naratriptan)、利紮曲普坦(rizatriptan)及阿莫曲普坦(almotriptan)的錠劑形式獲得。此等產品意欲以可高達每天5毫克至200毫克之最大量來服用。表1概述各曲普坦產品之給藥方案。
除非另行說明，否則為口服形式。
已發現一種水溶性基質，其可併入供置入口腔中之固體、薄膜或液體口服劑型中以作為選擇性地經由口腔黏膜組織向病患有效遞送及輸送醫藥活性劑的方法。此水溶性基質系統經由口腔中之黏膜有效且迅速地向身體中遞送醫藥活性劑。雖然此系統可有效遞送醫藥活性劑，但此系統理想地適用於遞送治療或預防偏頭痛之醫藥活性劑，尤其是曲普坦，包括依來曲普坦、夫羅曲普坦、舒馬曲普坦、佐米曲普坦、諾拉曲普坦、利紮曲普坦及阿莫曲普坦。供口腔黏膜選擇性遞送之較佳曲普坦為利紮曲普坦、舒馬曲普坦及佐米曲普坦。
本發明之口服劑型基質選擇性地經由口腔中之黏膜繞過腸胃系統輸送此等醫藥活性劑，從而避免胃腸刺激刺激與活性劑在胃腸道中之失活。在無胃腸失活的情況下，需要較少活性劑即產生治療結果。另外，本發明之口服劑型基質迅速地釋放醫藥活性劑供快速輸送至病患之血流中。藉由併入一或多種具有約8至約16之組合親水性親脂性平衡(HLB)的蔗糖脂肪酸酯與活性劑以形成基質來促進選擇性地經由口腔中之黏膜輸送活性劑。蔗糖脂肪酸酯為有效之吸收增強劑。本發明之口服劑型基質產生改良之生物可用性及醫藥活性劑之遞送，並迅速發揮對病患之治療效用。迅速釋放及迅速有效吸收對於罹患偏頭痛之病患尤其重要。
可將口服劑型基質、醫藥活性劑及蔗糖脂肪酸酯添加至其他成份中以產生含有有效量之醫藥活性劑的諸如薄膜、快速釋放固體(諸如粉末或顆粒)、錠劑以及液體之劑型，以便減輕偏頭痛及相關症狀，或充當偏頭痛及相關症狀之預防劑。根據本發明，當併入錠劑、薄膜或其他固體劑型或固體劑量單位中時，此口服劑型基質可進一步包含聚乙烯吡咯啶酮及聚合海藻酸鹽之聚合混合物。此固體劑型具有適合置入口腔中之尺寸。詳言之，此固體劑型尤其宜用於投與抗偏頭痛藥劑，該等抗偏頭痛藥劑充當偏頭痛之預防劑或治療劑，或二者皆有。
根據本發明，提供一種利用經由位於口腔中之黏膜進行選擇性吸收來向病患投與醫藥活性劑(亦稱為活性化合物)的新型遞送基質。吸收為藥物移動至血流中。本發明構成一種基質，其可併入新型口服劑型中，諸如薄膜或錠劑及液體劑型。術語口服劑型將包括但不限於經口崩解之錠劑、糊狀物、凝膠劑、液體、乳液、薄膜、棒狀物(lollipop)、口含錠、頰貼片及齒齦貼片、顆粒及粉末劑型。術語劑型或劑量單位將意謂基質(其包含醫藥活性劑及一或多種具有約8至約16、較佳約9至約16之組合HLB的蔗糖脂肪酸酯)與其他成份之組合，以形成供置入病患口腔中之錠劑、糊狀物、凝膠劑、液體、乳液、薄膜、棒狀物、口含錠、頰貼片及齒齦貼片、顆粒及粉末劑型。劑型較佳為水溶性。該劑型含有有效量之醫藥活性劑分布於其中。該劑型可視情況含有聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物。當該劑型為固體時，其可能具有適於置入口腔中之輪廓。較佳固體劑型為薄膜(ODF)及錠劑(ODT)。置入口腔中較佳藉由舌下及頰內置入進行，其允許醫藥劑選擇性地經由口腔中之黏膜遞送至病患，從而繞過胃腸系統，且可有效投與通常會導致胃腸刺激或在胃腸系統中失活的醫藥活性劑。已知化學類別曲普坦的抗偏頭痛藥劑導致導致胃腸刺激，且亦已知其由於胃腸曝露而至少部分失活。在某些狀況下，該劑型置於舌上，在此處亦可進行吸收。本發明劑型充當以快速且有效之方式向病患傳遞醫藥活性劑的載劑器件。液體劑型較佳將置於舌下供舌下吸收。當液體中僅存在醫藥活性劑與蔗糖脂肪酸酯時，則基質即為該劑型。
本發明亦係關於一種藉由向病患口腔中投與口服單位劑型來減輕該病患之偏頭痛、叢集性頭痛以及與偏頭痛及叢集性頭痛相關之症狀的方法。典型偏頭痛症狀為令人痛苦的頭痛，其可能在一側且為脈動性，持續4至72小時。同時伴發噁心與嘔吐，以及對強光之敏感度增加(畏光)及對噪音之敏感度增加(聽覺過敏)。其中約有1/3經歷偏頭痛的人會具有先兆，病患可能會感受到奇怪的閃光或難聞的氣味。
在本發明之一實施例中，該醫藥活性劑為抗偏頭痛藥劑。較佳抗偏頭痛藥劑為選自由依來曲普坦、夫羅曲普坦、舒馬曲普坦、佐米曲普坦、諾拉曲普坦、利紮曲普坦及阿莫曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的曲普坦。本發明劑型中所用的活性劑之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，該等酸加成鹽可例如藉由混合本發明之醫藥活性劑溶液與醫藥學上可接受之無毒酸(諸如鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液形成。此等抗偏頭痛藥劑以有效對抗偏頭痛(藉由治療偏頭痛及相關症狀，或預防偏頭痛及相關症狀發作)之量存在於劑型中。藉由將此劑型置入病患口腔中，藉由經由病患之口腔黏膜組織選擇性吸收來遞送該醫藥劑。在本發明之另一實施例中，該劑型係置於舌上。在本發明之另一實施例中，液體基質係置於病患口腔中且保持在此處直至活性劑已吸收。吸收可能需要約0.5分鐘至約15分鐘，較佳約1分鐘至約10分鐘，且更佳1分鐘至約5分鐘。將液體劑型置於病患口腔中之舌下較佳。液體劑型可藉由自合適噴灑器件噴入口腔中，或以滴管、吸管或類似器件置於口腔中來施用。施用器在此項技術中熟知。較佳每日一次或兩次藉由薄膜、錠劑或液體給藥。給藥可根據病患年齡、病狀之嚴重程度及特定活性劑而變化。
當醫藥劑為曲普坦時，曲普坦係以約1毫克至約100毫克之量以鹼形式存在於該劑型中。當醫藥劑為阿莫曲普坦時，其係以約2.5毫克至約15毫克之量以鹼形式存在。當醫藥劑為利紮曲普坦時，其係以約2.5毫克至約15毫克之量以鹼形式存在。當醫藥劑為諾拉曲普坦時，其係以約1毫克至約5毫克之量以鹼形式存在。當醫藥劑為佐米曲普坦時，其係以約1毫克至約7.5毫克之量以鹼形式存在。當醫藥劑為舒馬曲普坦時，其係以約3毫克至約100毫克之量以鹼形式存在。舒馬曲普坦較佳以約3毫克至約50毫克以鹼形式存在；且更佳以約3毫克至約25毫克以鹼形式存在。當醫藥劑為夫羅曲普坦時，其係以約1毫克至約5毫克之量以鹼形式存在。當醫藥劑為依來曲普坦時，其係以約10毫克至約30毫克之量以鹼形式存在。
如本文中所使用，術語「曲普坦」包括圍繞吲哚環所設計之化合物，其在抑制偏頭痛方面具有親神經活性。此等物質包括此化合物之游離鹼形式及此化合物之鹽以及其所有的藥理學上可接受之類似物、衍生物及化學改質形式，包括酸加成鹽。除了氯化物以外，其他可接受之鹽包括溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽及其類似物。亦包括「親脂性離子對」形式之脂肪酸鹽，通常諸如月桂酸鹽、十二酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、可可酸鹽(coconoate)、蘿酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、次亞麻油酸鹽(linolenate)、二十碳五烯酸鹽、二十碳六烯酸鹽、二十二碳五烯酸鹽、二十二碳六烯酸鹽及類廿烷酸鹽。本發明化合物之其他適合醫藥學上可接受之鹽酸加成鹽，該等酸加成鹽可能例如藉由混合本發明化合物之溶液與醫藥學上可接受之無毒酸(諸如鹽酸、反丁烯二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、碳酸或磷酸)之溶液形成。利紮曲普坦之較佳醫藥學上可接受之鹽為草酸鹽、丁二酸鹽、鹽酸鹽及苯甲酸鹽。在偏頭痛之治療中，利紮曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽的合適劑量濃度為以鹼形式計每天約0.05毫克/公斤至5毫克/公斤。一般而言，關於利紮曲普坦，形成單位劑型之薄膜含有一定量之利紮曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中該含有量以鹼形式計為約1毫克至約25毫克，較佳為以鹼形式計約2毫克至約20毫克，且最佳為以鹼形式計約2.5毫克至約15毫克。此單位劑量通常將視病患之體型及體重以及醫師為有效治療及/或預防偏頭痛之發作所需要之量而變化。
在本發明之一較佳實施例中，劑型為水溶性薄膜，其包含基質及聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物。薄膜較佳含有約5重量%至約95重量%之聚乙烯吡咯啶酮及約5重量%至約95重量%之聚合海藻酸鹽，該兩個重量均以薄膜之重量計。此薄膜係由含有約5重量%至約95重量%之聚乙烯吡咯啶酮及約5重量%至約95重量%之聚合海藻酸鹽的含水混合物形成，該兩個重量均以該混合物之乾重計。海藻酸鹽可為任何習知的醫藥學上可接受之鹽，較佳為鹼土金屬鹽，且更佳為海藻酸鈉。用於形成此薄膜之聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽均為水溶性。在形成含水混合物時使用足量之水，以便溶解聚乙烯吡咯啶酮及海藻酸鹽。
用於形成薄膜之聚乙烯吡咯啶酮具有約1×103道爾頓(dalton)至約1×108道爾頓之分子量，且聚合海藻酸鹽具有約1×103道爾頓至約1×107道爾頓之分子量，及約400cps至約900cps之黏度(在1重量%水溶液中進行量測)。在本發明之一較佳實施例中，劑型為包含基質及普魯蘭(pullulan)之水溶性薄膜。普魯蘭通常具有約5,000道爾頓至約5,000,000道爾頓之分子量，且普魯蘭較佳具有約10,000道爾頓至約800,000道爾頓之分子量。
薄膜口服固體劑量單位具有約0.25平方公分至約20平方公分之表面積及約1毫克至約200毫克之重量，較佳約1平方公分至約10平方公分之表面積及約10毫克至約500毫克之重量，較佳約10毫克至約250毫克之重量。乾燥薄膜具有介於約0.01毫米至約5毫米之間、較佳介於約0.05毫米至約2.5毫米之間的厚度。該薄膜將在約0.25分鐘至約15分鐘內、較佳約0.5分鐘至約10分鐘內溶解於口腔中。當醫藥組合物為錠劑時，當置於口腔中時，其將在約0.25分鐘至約15分鐘內溶解。
當醫藥組合物為薄膜時，該薄膜較佳含有以該薄膜之重量計約0.1%至約15%之量的一或多種吸收增強劑，該薄膜更佳含有以該薄膜之重量計約1%至約10%之量的吸收增強劑。
當醫藥組合物為錠劑時，該錠劑較佳含有以該錠劑之重量計約0.1%至約20%之量的吸收增強劑，該錠劑更佳含有以該錠劑之重量計約1%至約15%之量的吸收增強劑。
當醫藥組合物為液體時，該液體含有以該液體之重量計約0.1%至約10%之量的吸收增強劑。
在控制釋放口服固體劑型薄膜或錠劑中，聚合混合物中聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之比率為約5:1至約1:3。藉由選擇聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽的不同比率，可控制薄膜之溶解時間。說明PVP與聚合海藻酸鹽之比率對薄膜之影響的所報導溶解時間列於表1中。各溶解時間均表示六次測定之平均值。受試個體將薄膜置於其口腔中(頰或舌下)且量測完全溶解之時間。
製備表1之薄膜的程序描述於實例1及實例2中。PVP與聚合海藻酸鹽之比率係藉由實例2、實例2A、實例2B、實例3至實例9中所說明之技術進行調節。在形成薄膜時，聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽在水溶液中混合，且將用於形成本發明劑型之其他物質(包括醫藥活性劑及吸收增強劑)混入此溶液中。
聚乙烯吡咯啶酮之分子量愈大，則由此製得之薄膜的藥物釋放時間將愈長。此結果說明於表3以及實例7及實例8中。實例7含有PVP：海藻酸鹽比率為2:1及0.1620公克之分子量為337,000道爾頓之PVP K60。實例8含有PVP：海藻酸鹽比率為2:1及0.1620公克之分子量為44,000至54,000道爾頓之PVP K30。實例7具有11分15秒之頰釋放時間及9分53秒之舌下釋放時間。實例8具有8分44秒之頰釋放時間及6分34秒之舌下釋放時間。PVP K60之分子量為337,000道爾頓，相比之下，PVP K30之分子量為44,000道爾頓至54,000道爾頓，此為兩種調配物之間的唯一差異。
實際上，隨著聚合混合物中聚合海藻酸鹽與聚乙烯吡咯啶酮之比率增加，自所形成之薄膜之釋放時間亦將增加。藉由改變聚乙烯吡咯啶酮之分子量及聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之比率，可得到約1分鐘至1小時或更長的釋放時間。
其他聚合物可併入基質中作為釋放控制添加劑。合適的其他聚合物可選自包含羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及聚乙二醇及類似聚合物之群。羥乙基纖維素較佳可用於降低薄膜親水性且使頰及舌下施用之溶解時間均增加至25分鐘以上。亦可包括羥丙基甲基纖維素以降低薄膜親水性，且同時使溶解時間減少至1-5分鐘之範圍。說明其他聚合物之釋放控制作用的調配物見於實例9至實例13中。
1.單位劑型可能含有已知的醫藥學上可接受之添加劑、調味劑、界面活性劑及佐劑。習知增塑劑(諸如甘油)亦可以至多約40%之量存在。特定言之，可添加釋放控制添加劑之實例，諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及羥乙基纖維素。在本發明組合物之相同形式中可存在習知香料，諸如胡椒薄荷油、糖，或其他天然及人造甜味劑以及天然及人造香料。此等添加劑、調味劑、甜味劑、增塑劑、界面活性劑及佐劑可藉由添加至用於形成薄膜之水溶液中或混入該水溶液中而併入薄膜中。一般而言，需要此等試劑以約0.1%至約20%之量存在。控制釋放基質可含有一或多種吸收增強劑，該或該等吸收增強劑以可能為薄膜或錠劑之劑量單位的重量計約0.1%至約20%、較佳約1%至約20%之量存在。
當單位劑型進一步包含非離子界面活性劑時，該組合之非離子界面活性劑與蔗糖脂肪酸酯具有約8至約17之組合HLB。
本發明之固體口服劑型可用於輸送任何所要的水溶性醫藥活性劑。如本文中所用，術語「有效量」表示使病患產生所要生物學或醫學反應的藥物或醫藥劑之量。根據本發明，視所投與之醫藥劑及醫師所希望之病患的所要生物學或醫學反應而定，有效量將變化。一般而言，可使用其他單位劑型中慣常投與之醫藥活性劑的量，且藉由本發明之單位劑型投與。可調節醫藥活性劑的劑量以考慮到因不同投藥途徑所致的吸收差異。如本文中所用，術語「選擇性」意謂所投與之醫藥劑的主要部分穿過口腔中之黏膜而非穿過胃腸道。
本發明口服單位劑型中所用之較佳醫藥劑為用於治療或預防病患之偏頭痛的藥劑。本發明劑型中呈現之量應為有效治療或預防偏頭痛的量。用於治療或預防偏頭痛的任何習知水溶性醫藥劑均可以其慣常用於其他口服劑型中之量使用。本發明口服單位劑型中所用之較佳偏頭痛藥劑為曲普坦及其醫藥學上可接受之鹽，且利紮曲普坦、舒馬曲普坦、佐米曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽較佳。此等較佳藥劑為用於對抗偏頭痛之已知藥劑。尤佳藥劑為利紮曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽，最佳為苯甲酸鹽。
本發明之單位口服劑型含有醫藥學上可接受之黏膜穿透或滲透增強劑。此等醫藥學上可接受之黏膜穿透或滲透增強劑係藉由添加至用於形成薄膜或錠劑之溶液中或混入該溶液中而併入薄膜或錠劑中。此等醫藥學上可接受之黏膜穿透或滲透增強劑以劑型之重量計約0.5%至約20%、較佳約1%至約20%、更佳約1%至約10%且最佳為約2%至約10%之總量存在。較佳醫藥學上可接受之黏膜穿透或滲透增強劑係選自蔗糖酯，尤其蔗糖之C12至C20飽和脂肪酸酯。當一種或一種以上蔗糖脂肪酸酯包括於基質(其為薄膜、經口崩解錠劑、液體、噴霧劑、糊狀物、凝膠劑、經口薄膜、棒狀物、口含錠、頰貼片及齒齦貼片)中時，蔗糖脂肪酸酯的組合HLB將具有約8至約16之HLB；較佳為約9至約16且最佳為約9.5至約16。較佳的蔗糖脂肪酸酯係選自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖蘿酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯組成之群。表2列出蔗糖脂肪酸酯的HLB值及單酯含量。
界面活性劑的親水性親脂性平衡(HLB)為其親水性或親脂性程度之量度，其係藉由計算分子之不同區域之值而測定，如W. C. Griffin,「Classification of Surface-Active Agents by『HLB』」,Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1(1949): 311；及W. C. Griffin,「Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants」,Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5(1954): 259中所述。已提議其他方法，尤其J.T. Davies,「A quantitative kinetic theory of emulsion type,I. Physical chemistry of the emulsifying agent」,Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity(1957): 426-438。所有三份參考文獻均以引用之方式併入本文中。
具有不同HLB值之組份之組合的HLB係藉由下式獲得：
其中，H i 為個別組份之HLB值，且A i 為個別組份之量。
一較佳實施例之基質可進一步包含非離子界面活性劑。較佳非離子界面活性劑可為一或多種聚山梨醇酯及脫水山梨糖醇脂肪酸酯。
適用於本發明之聚山梨醇酯係選自由聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇及聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯組成之群。
適用於本發明之脫水山梨糖醇脂肪酸酯係選自由脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯及脫水山梨糖醇單油酸酯組成之群。
本發明之基質可進一步包含選自由甘油、薑油、桉油醇(cineole)及萜類組成之群的第二吸收增強劑。較佳萜類包括檸檬烯、蒔蘿烴(cymene)、蒎烯、水芹烯及其類似物。
本發明之口服單位劑型係藉由形成基質與聚乙烯吡咯啶酮及聚合海藻酸鹽之水溶液來製造。在製備薄膜時，含有聚乙烯吡咯啶酮及海藻酸鈉之水溶液與醫藥學活性成份、增塑劑及醫藥學上可接受之添加劑、調味劑、佐劑混合。此混合物接著藉由塗布及乾燥(通常使用塗布機及鑄造機)而鑄成薄膜。利用此等機器鑄造薄膜之任何習知方法均可用於進行形成薄膜之程序。含有聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、醫藥學活性成份、增塑劑以及某些所需醫藥學上可接受之添加劑、調味劑、佐劑的含水混合物係塗布在釋藥襯膜(諸如聚酯薄膜)上。任何習知釋藥襯膜均可用於此目的。釋藥襯膜通常具有聚矽氧表面以在乾燥之後促進薄膜釋放。含有聚乙烯吡咯啶酮與海藻酸鹽聚合物之聚合混合物的水溶液塗布在釋藥襯膜表面上之後，將經塗布之釋藥襯膜加熱至可乾燥所塗布之溶液且允許聚乙烯吡咯啶酮與海藻酸鹽形成聚合物薄膜(醫藥活性劑分散於該薄膜中，較佳均一地分散於該薄膜中)的溫度。通常，視所要薄膜厚度而定，可在約60℃至80℃或80℃以上進行乾燥。乾燥時間可在10分鐘至4小時範圍內。聚乙烯吡咯啶酮與海藻酸鈉聚合物膜之乾燥及形成可藉由習知方法進行。一旦薄膜乾燥，即將薄膜衝切成標準尺寸，且自釋藥襯膜移除以製造口服單位劑型。一般而言，對於口服使用，呈薄膜形式之劑型具有約0.25平方公分至約20平方公分之表面積及約1毫克至約200毫克之重量，較佳約1平方公分至約10平方公分之表面積及約10毫克至約200毫克之重量，及約0.1毫米至約5毫米之厚度。
在製備經口崩解錠劑時，蔗糖脂肪酸酯在約60℃之高溫下溶解於諸如異丙醇之溶劑中。向該溶液中添加某些佐劑(諸如調味劑)及非離子界面活性劑以形成溶液A。若將包括在錠劑中，則藉由溶解於水中來製備釋放控制劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及海藻酸鹽。摻合填充劑及甜味劑(諸如甘露糖醇及蔗糖)以形成粉末B。在流化床造粒機中，粉末B係以溶液A及視情況存在之PVP：海藻酸鹽溶液進行噴霧。將混合物乾燥直至完全乾燥。混合物接著通過20目篩或類似處理以產生造粒產物(granulation)。此經造粒之PVP與醫藥活性劑(較佳為曲普坦)及其他乾燥成份(諸如其他聚合物、甜味劑、潤滑劑，其粒度相當於通過60目篩)組合以形成最終製錠用造粒產物。接著，藉由製藥技術中熟知的技術製備具有適當尺寸及形狀之錠劑。迅速溶解於口腔中之錠劑的形成在此項技術中已知。該等錠劑已例如描述於US 7,431,942；5,464,632；及5,026560中，該等專利以引用之方式併入本文中。
液體劑型係藉由在水中溶解活性劑及吸收增強劑而製備。此液體劑型含有有效量的醫藥活性劑溶解於其中。此液體劑型進一步包含一或多種具有約8至約16、較佳約9至約16且更佳約9.5至約16之組合HLB的蔗糖脂肪酸酯作為吸收增強劑。在本發明組合物之相同形式中可存在習知調味劑，諸如胡椒薄荷油、天然及人造調味劑、糖或其他天然及人造甜味劑。此等添加劑、調味劑、增塑劑及佐劑可藉由添加至水溶液中或混入水溶液中而併入液體劑型中。少量醇可能有助於達成此等組份之溶液。通常需要此等試劑以約0.1%至約20%之量存在。調味劑定義為賦予另一物質以味道，從而改變溶質特徵且使其變甜、酸、鹹等的物質。在歐盟及澳大利亞均承認之定義下，有三種主要類型之調味劑可用於食品中且適用於本發明：
天然調味物質：藉由物理、微生物學或酶促方法獲自植物或動物原料之調味物質。其可以其天然狀態使用，或經加工供人類消耗，但不得含有任何天然等同調味物質或人造調味物質。
‧　天然等同調味物質：藉由合成獲得或經由化學方法分離之調味物質，其與意欲供人類消耗之產品中天然存在的調味物質在化學上等同。其不得含有任何人造調味物質。
‧　人造調味物質：在意欲供人類消耗之天然產品中未鑑別之調味物質，不論該產品經加工與否。
在本發明中可包含將有助於在口腔中吸收(詳言之，舌下投與)之其他活性劑或藥物。本發明中之術語「活性劑」係指在攝取及/或代謝之後具有所要治療作用或生理作用的化合物。治療作用可能為提供疾病之物理減輕(例如，減少疼痛、酸回流或其他不適)且對決定情緒及行為之分子的腦化學具有影響的作用。當然，此等僅為治療作用所意欲之實例。熟習此項技術者將容易地識別具有既定治療作用或與既定治療作用相關的特定藥劑。
活性劑可能為傳統上用作藥物且適用於經口腔投與之任何藥劑。該等活性劑可能為維生素、化學治療劑；抗黴藥；口服避孕藥、菸鹼或菸鹼替代劑、止痛劑、肌肉鬆弛藥、抗組織胺劑、減充血劑、麻醉劑、止咳藥、利尿劑、消炎藥、抗生素、抗病毒劑、心理治療劑、抗糖尿病藥、性功能障礙藥及心血管劑。
藉由使用經口溶解薄膜適用於遞送以下類別之藥物及非限定性實例及其相應鹽，尤其可能受益於快速開始作用時間或具有低口服生物可用性的彼等物質，包括：
‧戒菸藥：
-　菸鹼、菸鹼樹脂口嚼錠(nicotine polacrilex)、重酒石酸菸鹼、鹽酸菸鹼及檸檬酸菸鹼、順丁烯二酸菸鹼或其混合物，其他鹽菸鹼替代劑；
‧麻醉止痛劑：
-　芬太尼(Fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡鹼(morphine)、舒芬太尼(sufentanyl)、美沙酮(methadone)、丁丙諾啡(buprenorphine)；
‧麻醉劑：
-　利多卡因(lidocaine；苦息樂卡因(xylocaine))、普羅卡因(procaine)、苯佐卡因(benzocaine)；
‧止咳藥(OTC手冊上用於咳嗽、感冒、哮喘)：
-　己基雷瑣辛(hexylrescinol)右旋嗎啡鹼(dextromorphine)；‧非麻醉性止痛劑，諸如非類固醇消炎劑(NSAIDS)：
-　乙醯胺苯酚(Acetaminophen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹靈(低劑量用於心血管)、萘普生鈉(naproxen sodium)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛西康(meloxicam)、吡羅西康(piroxicam)；
‧勃起功能障礙藥：
-　西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)；
‧　女性性功能障礙藥：
-　西地那非、他達拉非、伐地那非；
‧　抗組織胺劑：感冒藥及過敏藥
-　鹽酸西替利嗪(Certrizine HCl)、洛拉他定(loratadine)、鹽酸氯環嗪(chlorcyclizine HCl)、順丁烯二酸氯苯那敏(Chlorpheniramine maleate)、順丁烯二酸右旋氯苯那敏、順丁烯二酸右旋溴苯那敏、檸檬酸苯海拉明(diphenhydramine citrate)、鹽酸苯海拉明、丁二酸多西拉明(doxylamine succinate)、酒石酸苯茚達明(phenindamine tartrate)、非尼拉明(pheniramine)、順丁烯二酸吡拉明(pyrilamine mealate)、鹽酸曲普利啶(triprolidine HCl)、鹽酸宋齊拉敏(thonzylamine HCl)、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)；
‧　咳嗽藥：
-　薄荷醇、樟腦、氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan HBr)、哌芬那辛(guaifenesin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、可待因；
‧　呼吸道病症藥：
-　鹽酸假麻黃素(Pseudoephedrine HCl)、鹽酸苯腎上腺素、哌芬那辛、氫溴酸右美沙芬；
‧　喉嚨痛藥：
-　苯佐卡因、薄荷醇、達克羅寧(dyclonine)、苯酚；
‧　呼吸道病症藥：
-　麻黃素(Ephedrine)；
‧　胃灼熱及消化不良藥：
-　甲氰咪胍(cimetidine)、尼紮替丁(nizatidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)、奧梅普拉唑(omeprazole)；
‧　止吐藥：
-　格拉司瓊(Granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)等、AZ-001、AZ-004、Levadex、Zelrix、VR-147、ROX-828、COL-144、BF-1、苯海拉明、東莨菪鹼，及其類似物；
‧　助睡眠劑：
-　左沛眠(Zolpidem)、右佐匹克隆(Eszopiclone)(Lunesta)、劄來普隆(Zalepon)(Sonata)、苯海拉明、多西拉明、苯并二氮呯(諸如艾司唑侖(Estazolam)(ProSom)、氟胺安定(Flurazepam)(Dalmane)、羥基安定(Temazepam)(Restoril)、三唑侖(Triazolam)(Halcion)、雷美爾通(Ramelteon)(RoZerem)；
‧　腹瀉藥：
-　洛哌丁胺(loperamide)、消化酶(乳糖酶)、次水楊酸鉍；
‧　口腔衛生藥：
-　西吡氯銨(cetylpyridinum chloride)、杜滅芬(domiphen)、瑞香草酚(thymol)、桉油醇(eucalyptol)、水楊酸甲酯、薄荷醇、氟化亞錫、氟化鈉、苯佐卡因、苯酚、二十二醇；
‧ CGRP受體拮抗劑，如美國專利7,534,784中所述，該專利以全文引用之方式併入本文中；
‧　偏頭痛治療劑：曲普坦/CGRP；
-　利紮曲普坦、佐米曲普坦；
-　泰利吉潘(Telcagapant)、BIBN4096(Olcegepant)。
具有無需液體即可增強順應性之給藥便利性的其他藥物可受益於以經口溶解薄膜遞送，諸如：
‧　激素替代藥物：
-　雌二醇、睪固酮：
‧　阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)藥物：膽鹼激導劑/膽鹼酯酶抑制劑
-　多奈哌齊(donezepil)、加蘭他明(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、他克林(tacrin)、美金剛(memantine)等及其鹽。
咖啡鹼鹽化合物(諸如檸檬酸咖啡鹼、苯甲酸鈉咖啡鹼、水楊酸鈉咖啡鹼，該等鹽可能比咖啡鹼水溶性更大且苦味略輕)亦可受益於以本發明之經口溶解薄膜或ODT遞送。
以下實例更詳細描述本發明之實施例。
在實例中，以下為所使用之成份的定義。
聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K90：M. W.=1000000-1500000
K60：M. W.=337000
K30：M. W.=44,000-54,000
可溶性聚乙烯吡咯啶酮(PVP)之平均分子量以在歐洲、日本及美國有效之藥典中的K值來表示。其係由在水中之相對黏度計算，且通常構成商品名稱的一部分。
Kelvis：具有高黏度之海藻酸鈉(760CPS，在1%溶液下)，M.W=134,640
Methocel K100(LV)：羥丙基甲基纖維素，MW=26000
Methocel E4M：羥丙基甲基纖維素，MW=93000
Natrosol 250H：羥乙基纖維素(HEC)為高黏度等級(1%溶液，1500-2500cps)。
Manugel LBA：具有低黏度之海藻酸鈉(10%溶液，500cps)，M.W=15840
Polyox WSR 205：高分子量(M.W.=600,000)水溶性樹脂聚乙二醇
實 例1 基本溶液製備
為了簡化混合操作，藉由下列步驟製備「基本溶液」：將20公克異丙醇作為增溶劑與64公克甘油作為增塑劑混合，接著添加6.4公克蔗糖酯(HLB11)、2.4公克蔗糖酯(HLB5)、4公克Tween 80及0.8公克Span 80作為滲透增強劑。該混合物在混合下緩和地加熱至45℃-50℃。趁溶液仍溫熱，添加0.2公克薑油及0.08公克胡椒薄荷油作為香料，且混合至均一。冷卻至室溫後，即會形成白色不透明糊狀物。
實例2 PVP/海藻酸鹽薄膜3:1
將0.90公克20%聚乙烯吡咯啶酮(PVP K90，M.W.=1.0-1.5×106)水溶液與3.0公克2.0%高黏度海藻酸鈉(Kelvis，黏度=760cps，在1%溶液下)水溶液混合，直至溶液均一。隨著混合此等物質，添加0.245公克上述「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦(14.53毫克苯甲酸利紮曲普坦等於10毫克利紮曲普坦鹼)，及0.025公克阿斯巴甜糖(aspartame)作為遮味劑。在混合期間，確保溶液中所夾帶之空氣最少。接著，在真空室中將最終黏性混合物脫氣直至其中無氣泡。此黏性混合物此刻已準備好在塗布/乾燥機上濕鑄成薄膜。以下描述薄膜製造程序。
使用薄膜塗布/乾燥機(Werner Mathis AG)鑄造薄膜。視配方而定，機器首先加熱至介於40℃至80℃之間或80℃以上(需要時)的特定溫度。對於頰施用，濕薄膜厚度(在刮刀與釋藥襯膜表面頂部之間所設定的間隙)設定在1毫米，而對於舌下施用設定在2毫米，如藉由微米刻度盤所調節。經脫氣之黏性混合物自溶液容器傾於經拉伸之釋藥襯膜(其經拉緊以形成平滑平面)的橫截面上。當準備塗布時，刮刀在塗布溶液上方緩慢牽引，此舉將均勻地展布溶液以形成均一厚度之薄膜。於釋藥襯膜上鑄造之濕薄膜立即進入設定在80℃的機器乾燥區中。視乾燥薄膜厚度及其施用而定，用於頰施用之0.1毫米薄膜在80℃下之乾燥時間為約20分鐘。而用於舌下施用的0.2毫米厚度薄膜的乾燥時間將加倍或為約40分鐘。
接著，將經乾燥之薄膜衝切成5平方公分尺寸，厚度為0.1毫米及0.2毫米。0.1毫米目標薄膜(各為5平方公分)之重量將為50毫克左右，且含有5毫克苯甲酸利紮曲普坦。0.2毫米目標薄膜(同樣為5平方公分)之重量將為100毫克，且含有10毫克苯甲酸利紮曲普坦。
實例2A PVP/海藻酸鹽薄膜4:1
將1.20公克20%聚乙烯吡咯啶酮(PVP K90，M.W.=1.0-1.5×106)水溶液與3.0公克2.0%高黏度海藻酸鈉(Kelvis，黏度=760cps，在1%溶液下)水溶液混合，直至溶液均一。隨著混合此等物質，添加0.245公克上述「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦(14.53毫克苯甲酸利紮曲普坦等於10毫克利紮曲普坦鹼)，及0.025公克阿斯巴甜糖作為遮味劑。在混合期間，確保溶液中所夾帶之空氣最少。接著，在真空室中將最終黏性混合物脫氣直至其中無氣泡。此黏性混合物此刻已準備好在塗布/乾燥機上濕鑄成薄膜。薄膜製造程序如上文所述。
0.1毫米目標薄膜(各為5平方公分)之重量將為50毫克左右，且含有5毫克苯甲酸利紮曲普坦。0.2毫米目標薄膜(同樣為5平方公分)之重量將為100毫克，且含有10毫克苯甲酸利紮曲普坦。
實例2B PVP/海藻酸鹽薄膜5:1
將1.50公克20%聚乙烯吡咯啶酮(PVP K90，M.W.=1.0-1.5×106)水溶液與3.0公克2.0%高黏度海藻酸鈉(Kelvis，黏度=760cps，在1%溶液下)水溶液混合，直至溶液均一。隨著混合此等物質，添加0.245公克上述「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦(14.53毫克苯甲酸利紮曲普坦等於10毫克利紮曲普坦鹼)，及0.025公克阿斯巴甜糖作為遮味劑。在混合期間，確保溶液中所夾帶之空氣最少。接著，在真空室中將最終黏性混合物脫氣直至其中無氣泡。此黏性混合物此刻已準備好在塗布/乾燥機上濕鑄成薄膜。薄膜製造程序如上文所述。
接著，將經乾燥之薄膜衝切成5平方公分尺寸，厚度為0.1毫米及0.2毫米。0.1毫米目標薄膜(各為5平方公分)之重量將為50毫克左右，且含有5毫克苯甲酸利紮曲普坦。0.2毫米目標薄膜(同樣為5平方公分)之重量將為100毫克，且含有10毫克苯甲酸利紮曲普坦。
實例3 PVP/海藻酸鹽鹽薄膜2:1
將0.80公克20% PVP K90水溶液與4.0公克2.0% Kelvis水溶液一起混合。在仍混合時，添加0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖。接著，在真空室中將所得黏性混合物脫氣直至其中無氣泡，以供用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例4 PVP/海藻酸鹽薄膜1:1
首先，將0.60公克20% PVP K90水溶液與6.0公克2.0%Kelvis水溶液一起混合，且接著與0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。將混合物混合至均一且在真空室中脫氣直至其中無氣泡，以供用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例5 PVP/海藻酸鹽薄膜1:2
首先，將0.40公克20% PVP K90水溶液與8.0公克2.0%Kelvis水溶液一起混合，且接著與0.2450公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.0250公克阿斯巴甜糖混合。將該混合物混合至均一，且在真空室中脫氣直至其中無氣泡，以供用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例6 PVP/海藻酸鹽薄膜1:3
首先，將0.30公克20% PVP K90水溶液與9.0公克2%Kelvis水溶液一起混合，且接著與0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例7 PVP K60/海藻酸鹽薄膜2:1
首先，將0.46公克35% PVP K60(MW=337,000)水溶液與1.0公克8%低黏度海藻酸鈉(Manugel LBA)水溶液一起混合。此後，添加0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例8 PVP K30/海藻酸鹽薄膜2:1
首先，將0.27公克60% PVP K30(MW=44,000-54,000)水溶液與1.0公克8% Manugel LBA水溶液一起混合。此後，添加0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例9 PVP/海藻酸鹽及HEC薄膜1:1
首先，將0.60公克20% K90水溶液、0.75公克8% Manugel LBA水溶液與3.0公克2%高黏度羥乙基纖維素(Natrosol 250H)水溶液一起混合，直至其形成均一溶液。此後，在混合下添加0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例10 高分子量PEG/海藻酸鹽及HEC薄膜
將2.0公克4%聚乙二醇(Polyox WSR 205，MW=600000)水溶液、2.7公克2% Natrosol 250H水溶液及1.35公克8% Manugel LBA水溶液與0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例11 HPMC/PVP/海藻酸鹽薄膜
將1.66公克6%羥丙基甲基纖維素(Methocel K100，MW)水溶液、0.5公克20% K90 PVP水溶液及0.5公克8% Manugel LBA水溶液與0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例12 HPMC/PVP/海藻酸鹽薄膜
將0.66公克6%羥丙基甲基纖維素(Methocel K100，MW)水溶液、0.60公克20% K90 PVP水溶液及1.00公克8% Manugel LBA水溶液與0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例13 HPMC/PVP/海藻酸鹽薄膜
將0.66公克6%羥丙基甲基纖維素(Methocel K100，MW)水溶液、0.80公克20% K90 PVP水溶液及0.50公克8%Manugel LBA水溶液與0.245公克「基本溶液」、0.0513公克苯甲酸利紮曲普坦及0.025公克阿斯巴甜糖混合。經脫氣之混合物接著用於薄膜鑄造。薄膜製造程序與上文實例2相同。
實例2-13的口腔內溶解結果 使用經口薄膜進行活體內滯留研究
將厚度為0.02公分之2.5平方公分薄膜施用至6名健康志願者之舌下。接著，在無任何吞咽及飲水的情況下量測薄膜在口腔中之滯留時間。
在口腔中，兩個施用位點為舌下及頰區域。各位點均用於量測個別薄膜之滯留。各實例的平均溶解時間(以分鐘計)顯示於下表3。此外，實例中薄膜之外觀及物理特性亦列於下表中。
以下為經口崩解錠劑(ODT)之製造方法。
方法A(實例14、15、16、17、19、20、21及22)
1.　在60℃下，在水浴中用20毫升異丙醇溶解8公克蔗糖酯HLB11(S-1170)及3公克蔗糖酯HLB5(S-570)。接著與5公克Tween-80及1公克Span-80混合。
2.　將2.5公克薑油及1公克胡椒薄荷油與上述溶液混合成為溶液A。
3.　藉由用100毫升去離子水溶解5公克PVP K30來製備PVP K30溶液。
4.　將684公克甘露糖醇與180公克蔗糖混合成為粉末B。
5.　在流化床造粒機中，將溶液A及PVP K30溶液噴灑至粉末B中。
6.　繼續在流化床造粒機中乾燥所得混合物20分鐘，直至其完全乾燥。使經乾燥之造粒產物通過20目篩。
7.　使100公克苯甲酸利紮曲普坦、5公克CMS-Na、0.5公克阿斯巴甜糖及5公克硬脂酸鎂通過60目篩，且接著將其與上述乾燥顆粒混合以產生最終製錠用造粒產物。
8.　使用裝備有9毫米平面衝頭之製錠機製造重量各為100毫克的錠劑。
方法B(實例18)
1.　在60℃下，在水浴中用20毫升異丙醇溶解8公克蔗糖酯HLB11(S-1170)及3公克蔗糖酯HLB5(S-570)。接著與5公克Tween-80及1公克Span-80混合。
2.　將2.5公克薑油及1公克胡椒薄荷油與與上述溶液混合成為溶液A。
3.　藉由用100毫升去離子水溶解5公克PVP K30來製備PVP K30溶液。
4.　將684公克甘露糖醇與180公克蔗糖製成粉末B。
5.　向粉末B中添加50公克苯甲酸利紮曲普坦。
6.　藉由將溶液A及PVP K30溶液與粉末B混合來製備造粒產物。
7.　濕物質經由20目篩過篩，且在60℃下乾燥1.5-3小時。接著，使經乾燥之粒子通過20目篩以製備乾燥顆粒。
8.　使50公克苯甲酸利紮曲普坦、5公克CMS-Na、0.5公克阿斯巴甜糖及5公克硬脂酸鎂通過60目篩，且接著將其與上述乾燥顆粒混合。
9.　使用裝備有9毫米平面衝頭之製錠機將最終造粒物壓製成重量各為100毫克的錠劑。
表4給出藉由上述程序製造之ODT錠劑調配物。表5呈現此等錠劑在口腔中之溶解時間(ODT完全溶解之時間)。所有錠劑均在3分30秒以內溶解於口腔中。
表6給出在37℃及50rpm攪拌轉速下、在水中使用正式USP程序、使用USP裝置2溶解測試獲得的錠劑溶解概況。在USP裝置2溶解測試中，所有錠劑均需要5分鐘以上來完全溶解，其中一些錠劑(實例14-18)在30分鐘時仍未完全溶解。在UPS測試中，藉由量測溶液中利紮曲普坦之量來測定溶解百分比。
使用液體調配物進行藥物動力學研究
表7中所述之各溶液按照表8中給出之方案投與一組6名成人。以所選時間間隔藉由液相層析質譜程序量測利紮曲普坦之血液濃度。
樣本MG100、MG050及MG033不含蔗糖脂肪酸酯。MG033A含有0.7%具有6.71之組合HLB的蔗糖脂肪酸酯。MG033B含有0.7%具有10.71之組合HLB的蔗糖脂肪酸酯。MG033C含有0.7%具有9.36之組合HLB的蔗糖脂肪酸酯，且亦含有界面活性Span-80及Tween-80，以及固有地含有少量桉油醇的薑油。
表9中所含之數據及圖1及圖2中圖解說明之數據顯示，含有利紮曲普坦及一或多種蔗糖脂肪酸酯(具有約8至約16之組合HLB)之液體劑型的利紮曲普坦血漿濃度最高。MG033A至MG033C具有相同量之活性成份利紮曲普坦，且各投與相同劑量。與對照MG033(無吸收增強劑)及MG033A(具有吸收增強劑及6.71之HLB)相比，本發明溶液MG033B及MG033C之Cmax較高。MG033C之給藥後達到最大利紮曲普坦血液濃度之時間(Tmax)遠遠短於MG033及Mg033A。本發明溶液MG033B及MG033C之曲線下面積(AUC)值遠遠大於MG033及MG033A。本發明組合物MG033B及MG033C之曲線下面積顯著大於MG100(無吸收增強劑)之AUC，MG100含有3倍於本發明組合物之利紮曲普坦量。市售ODT及可吞咽錠劑的錠劑AUC(表9)均小於本發明配方MG033A及MG033B。此現象在該兩種錠劑調配物之利紮曲普坦鹼劑量為10毫克，而MG033A及MG033B之利紮曲普坦鹼劑量為6.88毫克時尤其顯著。出乎意料地發現，經一段時間投與或釋放活性劑產生較高峰值及AUC血漿濃度。投與活性劑之較佳方法將為經一段時間釋放。較佳治療方法經約0.25分鐘至約15分鐘之時段釋放活性劑。更佳治療方法經約0.5分鐘至約10分鐘之時段釋放活性劑。咸信至少1%至80%或80%以上部分之藥物(F1)經遞送至口腔黏膜且經口腔黏膜吸收，且經全身吸收；且大於1%至80%之第二部分係遞送至食管及胃腸道(GIT)且沿食管及胃腸道(GIT)之連續長度進行吸收。其中第一部分(F1)迅速開始作用且產生改良之生物可用性。其中第二部分(F2)產生較長作用持續時間及改良之生物可用性。其中，組合之F1及F2產生改良之生物可用性，如該等研究中可見。
在人類中之隨機化、單劑量、三時段交叉、單中心研究設計成比較經舌下途徑投與之六種不同的利紮曲普坦ODF調配物的藥物動力學概況。所有ODF均含有14.53毫克苯甲酸利紮曲普坦(等效於10毫克利紮曲普坦)，而在其ODF薄膜設計方面有所不同。總共十八(18)名健康女性個體被徵募於研究中。該等個體隨機分配至A組或B組中，每組中各有九(9)名受試個體。在三個給藥時段中之每一者中，每名個體接受三種不同的利紮曲普坦ODF原型之一：實例29、實例30及實例31用於A組個體；實例32、實例33及實例34用於B組個體。給予三(3)種調配物之順序係根據隨機方案安排。各給藥時段之間的清除期為72小時。
在給藥之前，所有受試個體均禁食隔夜或禁食至少8小時，且在給藥之後再進一步禁食4小時。給藥前2小時及給藥後2小時內，受試個體避免飲用水。要求該等個體在研究之前至少3天及整個研究期間不得攝取含咖啡鹼之飲料或食物。在各個時段中之給藥日期間，向個體提供標準膳食。
用於此藥物動力學(PK)研究中之所有利紮曲普坦ODF原型均根據優良製造規範(Good Manufacturing Practice；GMP)之準則製造及供應。
六(6)個研究供應樣本(稱為實例29、實例30、實例31、實例32、實例33及實例34)均製成含有14.53毫克苯甲酸利紮曲普坦(等效於10毫克利紮曲普坦)。然而，此等ODF調配物經調配成包含不同成膜組份及薄膜紋理設計。實例30、實例31、實例32及實例33之研究供應樣本(其包括10%苯甲酸利紮曲普坦)係以兩片相同的ODF薄膜製備，每片薄膜之尺寸為5平方公分或總共為10平方公分(總重量為145毫克)。實例29(14.5%苯甲酸利紮曲普坦)亦以兩(2)片ODF薄膜製備，每片尺寸為3.45平方公分或總共為6.9平方公分(重量為100毫克)。實例34(14.5%苯甲酸利紮曲普坦)係以一個單片ODF薄膜製備，該ODF薄膜之尺寸為5平方公分(重量為100毫克)。調配組合物及六(6)種ODF調配物之尺寸顯示於表10及表11中。
劑量及投藥
ODF原型之所有研究樣本係以向舌下區域施用單劑量之方式投與至受試個體。實例29至實例33之ODF樣本係藉由將兩片ODF薄膜堆疊在一起來投與。實例34 ODF係以一個單片形式施用。個體在無水情況下經舌下投與ODF，且在給藥前2小時及給藥後2小時內不允許飲用水。在投藥期間，要求所有個體盡其最大努力保持ODF薄膜持續位於舌下，且避免舔到薄膜，且不得吞咽唾液，直至薄膜溶解。
血液取樣及藥物動力學分析
採集生物學樣本
在各研究時段中，在指定時間採集5毫升全血樣本：0(給藥前)、給藥後15分鐘、30分鐘及45分鐘、1小時、1.33小時、1.67小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時及12小時。取樣時間可在上述時間點±2分鐘內變化。採集之後，將血液樣本儲存於冰-水浴中。取樣之後5分鐘內，在3,000g下離心血液樣本8分鐘。將各所得血漿樣本分成兩部分，一部分用於藥物濃度檢定，另一部分儲存於-20℃下。
藥物動力學參數
利紮曲普坦之血漿濃度係使用經驗證之LC/MS-MS生物分析法來測定。
此研究中所分析之藥物動力學參數包括：所有六種調配物的AUC0-1h、AUC0-2h、Tmax、Cmax、T1/2、AUC0-t，及AUC0-∞。參考先前對Maxalt ODT7之藥物動力學研究，此研究中之藥物動力學分析之研究終點分成三類：(1)主要終點-AUC0-1h及AUC0-2h,；(2)次要終點-Tmax；及(3)探索終點-Cmax及AUC0-∞。
統計學分析
參數Cmax及各AUC(包括AUC0-1h、AUC0-2h及AUC0-t及AUC0-∞)均以幾何平均值報導，且在轉換成對數標度之後，用差異分析法(ANOVA)分析來逐對比較各調配物。Tmax與T1/2均以平均值及中位值報導。研究原型之中值Tmax或T1/2之逐對比較係使用威爾卡遜秩和檢驗(Wilcoxon signed rank test)進行。藥物動力學參數係使用DAS 2.0版軟體分析，且統計學分析係使用SAS 9.13進行。
口腔滯留時間
由受試個體觀察且報導每次施用ODF調配物之口腔滯留時間。口腔滯留時間度量薄膜在舌下區域中完全溶解之時間。薄膜完全溶解必須經研究人員確認，研究人員係證實在舌下及周圍區域中無可注意到的溶解薄膜之凝膠狀粒子殘存。使用學生t檢驗(student t-test)比較各ODF調配物之間的平均口腔滯留時間值。
口味
在此研究中亦評定ODF調配物之口味。要求受試個體根據10點標度對受試薄膜之甜或苦程度評分，且報導其自所投與之藥物感覺到的任何口味。10點標度為1至10，包括：1=極苦；2=中度苦；3=苦；4=有點苦；5=普通，幾乎不苦；6=普通，幾乎不甜；7=有點甜；8=甜；9=中度甜；及10=極甜。個別口味評估結果列於表中，且使用學生t檢驗比較原型之平均口味得分。
藥物動力學
此藥物動力學研究之終點摘錄於表12中。所有ODF實例29至34均顯示利紮曲普坦之吸收顯著改良的藥物濃度分佈曲線，且與 ODT所報導之值相比時，具較高之AUC0-1h、AUC0-2h及AUC0-∞值。ODF調配物之幾何平均AUC0-2h值為 ODT的2至2.5倍。結果亦表明，ODF調配物展現在舌下投藥之後利紮曲普坦的快速吸收。在六(6)種研究原型中，實例30顯示最高AUC0-1h及AUC0-2h值(所指定之主要終點)。
藉由分析在個別受試個體中所觀察之血漿概況，有趣地發現，在投與ODF調配物的大多數情況下(76%，41/54)存在兩(2)個吸收峰。ODF之雙峰血漿概況主要可歸因於利紮曲普坦經由i)口腔/舌下及ii)胃腸道之兩(2)部分吸收。對於實例29至34，在具有雙峰概況之個體中，第一峰之中值出現時間(本文中定義為Tmax-1)為0.75小時至1小時，第二峰之中值出現時間(本文中定義為Tmax-2)為1.8小時至3小時(表12)。
在所有個體中，所有實例29至34均在0.5小時達到高於10奈克/毫升之平均利紮曲普坦血漿濃度，且在0.75小時達到約20奈克/毫升或20奈克/毫升以上。平均血漿濃度在1至2小時期間維持在24奈克/毫升至35奈克/毫升範圍內，且在3至4小時期間保持在19奈克/毫升至32奈克/毫升範圍內，接著在6小時下降至約10奈克/毫升(圖3)。可見，實例29與實例30在整個1至3小時之時間內均達到30奈克/毫升或30奈克/毫升以上之血漿利紮曲普坦濃度。結果表明，在單劑量投藥之後，ODF能夠在早至30至45分鐘內展現疼痛開始減輕，且可提供至少4至6小時之較長治療作用。換言之，與 ODT相比，該ODF在功效作用方面可提供更長持續時間。
主要終點：曲線下面積-AUC 0-1h 及AUC 0-2h
在六(6)種ODF調配物中，實例30顯示最高幾何平均AUC0-1h值(13.28奈克/毫升‧小時)及幾何平均AUC0-2h值(46.03奈克/毫升.小時)。對於其他五(5)種ODF原型，AUC0-1h在9.11奈克/毫升.小時至12.29奈克/毫升‧小時範圍內，且AUC0-2h在36.41奈克/毫升‧小時至44.70奈克/毫升‧小時範圍內(表12)。在逐對比較所有原型時，在AUC0-1h及AUC0-2h中無統計學顯著差異(p>0.05)。然而，所有六(6)種ODF調配物之AUC0-1h及AUC0-2h值均顯著高於在文獻中關於 ODT所報導之值(分別為2.92奈克/毫升‧小時及18.83奈克/毫升‧小時)。如Swan在關於之藥物動力學的報導(2006)中所述，與Tmax本身相比，截至Tmax附近之特定時間點的AUC值(AUC0-1h及AUC0-2h)將為用以評估吸收速率的更有意義之替代物。在前兩小時內所觀察的ODF調配物之AUC值結果顯示，與 ODT相比，其可更快開始作用，以及提供改良的利紮曲普坦生物可用性。
次要終點：T max 、T max -1及T m ax -2
對於實例29及實例32，ODF調配物之中位Tmax值為1.67小時，且對於實例30、31、32及34，ODF調配物之中位Tmax值為2小時(表12)。該等中位Tmax值與 ODT之處方資訊中所報導之值相當(1.6至2.5小時)。然而，如先前所論述，在舌下投與ODF之大部分情況下，觀察到「雙峰」血漿概況(圖1)。為進行分析，鑑別在血漿概況中具有雙峰的個體，且分析達到該兩個峰值之各別時間值(第一峰值，Tmax-1；及第二峰值，Tmax-2)及相應最大峰濃度(分別為Cmax-1及Cmax-2)(表11.6.1及11.6.2)。在此等原型中，第一峰值通常出現在給藥後第一小時內，且中位Tmax-1值為0.75小時至1小時。第二峰值通常在第一峰值之後1至2小時出現，表明中位Tmax-2值在1.8小時至3小時範圍內。由於第一峰顯示峰濃度值(Cmax-1)在25奈克/毫升至39奈克/毫升範圍內，認為該等值足夠高以產生治療作用的血漿濃度，因此，亦應考慮所觀察之Tmax-1值(0.75小時至1小時)具有臨床義意。早期Tmax-1值之觀察結果與先前論述之顯著較高AUC0-1h及AUC0-2h值之結果協作，從而有力地支持ODF之快速開始作用概況。根據統計學分析，此等原型之間的中位Tmax比較並無顯著差異(p>0.05)(表11.12)。
探索終點：AUC 0-∞、 C max 、C max -1及C max -2
如表12所概述，所報導之ODF之AUC0-∞值的幾何平均值介於最小123.99奈克/毫升.小時(NAL1606-205)至最大180.96奈克/毫升‧小時(實例29)範圍內。當與對於 ODT所報導之AUC0-∞值66.13奈克/毫升‧小時相比時，該AUC0-∞值為兩倍以上。結果表明，與 ODT相比，ODF顯示由於藥物吸收增強而顯著改良的利紮曲普坦生物可用性。ODF調配物之幾何平均Cmax值顯示30.81奈克/毫升(實例33)至45.22奈克/毫升(實例29)之範圍。所報導之Cmax-1值(第一峰之最大濃度)在24.95奈克/毫升(實例32)至39.00奈克/毫升(實例29)範圍內。Cmax-2值(第二峰之最大濃度)略高於Cmax-1，在28.95奈克/毫升(NAL1606-205)至43.52奈克/毫升(實例29)範圍內。在六(6)種研究調配物中，實例29顯示最高Cmax、Cmax-1及Cmax-2。在實例29與實例33之間，在AUC0-∞及Cmax值中均存在統計學顯著差異(各p<0.05)，而在其他原型之間進行參數的其他逐對統計學比較時，差異並不顯著。
其他藥物動力學參數
平均T1/2在1.77小時(實例32)至2小時(實例29)範圍內。在六(6)種ODT調配物中，AUC0-t值之秩與對於AUC0-∞值所觀察之秩同級。
口腔滯留時間
在此研究中評定ODF調配物在舌下投與之後的口腔滯留時間。口腔滯留時間係指ODF在口腔中充分且完全溶解所需的時間。ODF充分且完全溶解定義為在口腔中不剩餘可注意到的溶解薄膜之凝膠狀粒子，而非僅為薄膜片分解。在舌下施用之後，通常可能需要約1至2分鐘來使整片ODF在口腔中崩解，但發現其完全溶解將需要更長時間。在此研究中，ODF的平均口腔滯留時間在5.2±1.5分鐘(實例29)至8.1±1.1分鐘(實例33)範圍內。總體而言，所有定劑量投藥(n=54)之口腔滯留時間平均為6.6分鐘(最大10.5分鐘；最小3分鐘)。
在先前對於液體調配物所報導之藥物動力學研究(上文之表7、表8及表9)中，結論為將需要數分鐘至最多10分鐘之口腔滯留時間，而非迅速地瞬時溶解，以便更快開始作用且產生改良的藥物吸收。此研究之結果進一步驗證該等發現。在實例29情況下之較小ODF薄膜及在實例34情況下之單一ODF薄膜顯示在口腔中相對更快溶解，二者之平均口腔滯留時間均顯著不同於實例33(p<0.05)。所有其他ODF比較在口腔滯留時間方面均未顯示統計學顯著差異(p>0.05)。
口味評估
根據苦/甜10點標度評估ODF調配物之口味，該方法在1(極苦)至10(極甜)範圍內評分。結果顯示，平均口味得分之範圍為4.9±1.9(實例34)至6.7±1.7(實例32)，但在原型之間無統計學差異。總體而言，在所有定劑量投藥(n=54)中，76%的個體報導5至10之分數，表示ODF調配物平均為甜味。對於10%負載調配物，亦即實例30、31、32及33，平均感到甜味之個體百分比增加至83%。
此研究之調配物含有胡椒薄荷及薄荷醇作為調味劑。ODF之口味可藉由改變調配物中所用之香料的類型而變化。
實例35至46之物理尺寸：
實例35：NAL1606-211，尺寸2公分×5公分，厚度80-120微米，重量145.3毫克。
實例36：批號103-6，尺寸2公分×1.8公分，厚度80-120微米，重量40.0毫克。
實例37：批號103-11，尺寸2公分×1.8公分，厚度80-120微米，重量40.0毫克。
實例38：批號103-22，尺寸2公分×2公分，厚度80-120微米，重量50.0毫克。
實例39：NAL1619，3公分×4.5公分，厚度80-120微米，重量200毫克。
實例40：NAL6011-西替利嗪，2公分×3.5公分，厚度80-120微米，重量100毫克。
實例41：NAL1610-佐米曲普坦，2公分×2公分，厚度80-120微米，重量50.0毫克。
實例42：NAL1622-舒馬曲普坦，3公分×4.5公分，厚度80-120微米，重量200毫克。
實例43：NAL1617K-酮洛芬，2公分×5公分，厚度80-120微米，重量150毫克。
以上厚度及尺寸大致為量測平均值。以下3個實例為預計值。
(預計)實例44：NAL8817-多奈哌齊(Donepezil)，2公分×2公分，厚度80-120微米，重量50.0毫克。
(預計)實例45：NAL8817-芬太尼，2公分×1.2公分，厚度80-120微米，重量31毫克。
實例46：NAL1606-高黏度：2公分×5公分，厚度80-120微米，重量145.3毫克。
實例35：NAL1606苯甲酸利紮曲普坦ODF
NAL1606利紮曲普坦ODF之製造程序
(劑量濃度：10毫克)：
1.　預混物A(中間混合物)：在60℃下將蔗糖脂肪酸酯D1811、甘油、Tween 80、Span 80、櫻桃香料、綠薄荷油、胡椒薄荷油、薄荷醇與乙醇一起溶解且充分混合。
2.　預混物B(20%普魯蘭溶液)：在60℃下將普魯蘭(17.97公克)溶解於水(72.11公克)中且充分混合。
3.　預混物C(0.5% FD ＆ C綠#3)：將0.1公克FD ＆ C #3溶解於19.9公克水中，充分混合。
4.　溶液D：向預混物B中添加苯甲酸利紮曲普坦，充分混合。
5.　溶液E：向溶液D中添加蔗糖素(sucralose)，充分混合。
6.　溶液F：向溶液E中添加預混物A，在約60℃下充分混合。
7.　塗布溶液：向溶液F中添加0.5公克預混物C，在約60℃下充分混合。
8.　混合後，澈底除去塗布溶液中之氣體。
成膜方法：
1.　使用Werner Mathis AG塗布機鑄造薄膜。首先將該機器加熱至80℃。濕薄膜厚度(在刮刀與PET薄膜表面頂部之間所設定的間隙)設定為約0.7毫米至約1.0毫米。
2.　安裝PET薄膜以形成平滑表面。
3.　經脫氣之塗布溶液自溶液容器傾至PET薄膜之橫截面上。
4.　當準備塗布時，刮刀在塗布溶液上方緩慢牽引，此舉將均勻地展布溶液以形成均一厚度之薄膜。
5.　在PET薄膜上所鑄造之濕薄膜立即進入設定在約80℃的機器乾燥區，歷時20分鐘。
6.　接著將經乾燥之薄膜切成尺寸為2公分×5公分之小薄膜。
7.　為進行PK(藥物動力學)研究，將該2公分×5公分薄膜進一步切成2個相同的片，各為2公分×2.5公分。
實例36. NAL2762菸鹼ODF
實例37 NAL2762菸鹼ODF
實例38 NAL2762 ODF
物理性質
實例39.　NAL1619(雙氯芬酸鈉及苯甲酸利紮曲普坦)ODF
實例40.　NAL6011-西替利嗪ODF
實例41.　佐米曲普坦ODF NAL1610-批號103-50
實例42.　NAL1622-舒馬曲普坦ODF
實例43.　NAL1617K酮洛芬ODF
實例44-46分別說明將如何製備多奈哌齊、芬太尼及苯甲酸利紮曲普坦之ODF 實例44.　NAL8817多奈哌齊ODF
實例45.　NAL1239芬太尼ODF調配物
實例46.　中/高黏度水-乙醇基調配物
製備中/高黏度調配物
1.　預混物A(中間混合物)：在60℃下，將蔗糖脂肪酸酯D1811、甘油、Tween 80、Span 80、櫻桃香料、綠薄荷油、胡椒薄荷油、甲醇與乙醇一起混合。
2.　預混物B：將普魯蘭、蔗糖素及FD ＆ C綠#3溶解於水中，且在100℃下充分混合。
3.　溶液C：向預混物B中添加苯甲酸利紮曲普坦，且充分混合。
4.　塗布溶液D：合併預混物A與溶液C，在100℃下充分混合。
自中/高黏度調配物製備經口溶解薄膜劑型的方法
中/高黏度塗布溶液D可使用不同方法進一步製成可經口溶解薄膜劑型，諸如在室溫下擠出或在略高溫度下擠出，及尤其藉由槽模法擠出，其係藉由塗布在支撐基板(諸如聚酯)上以形成條帶形、棒條形、卵形及其他形狀，接著藉由在80℃至100℃下乾燥進行進一步加工，且隨後切成諸如薄膜、錠劑或口含錠之單位劑型。
自高黏度調配物製備經口溶解薄膜劑型的方法
含較少溶劑之聚合物載劑調配物組合物可藉由在80℃至200℃下加熱熔融成高黏度可流動調配物，其可使用不同方法進一步製成可經口溶解劑型，諸如擠出(藉由使用單螺桿或雙螺桿，或經槽模泵出)，且形成條帶形、棒條形、卵形及其他形狀，接著冷卻至室溫且切成諸如薄膜、錠劑或口含錠之單位劑型。
圖1繪示由不含吸收增強劑且具有不同劑量之利紮曲普坦的三種液體劑型在投藥後所產生的血漿含量隨時間之變化；
圖2繪示由含有相同量之利紮曲普坦及吸收增強劑的三種液體劑型與由含有相同量之利紮曲普坦而不含吸收增強劑的液體劑型相比在投藥後所產生的利紮曲普坦之血漿含量隨時間之變化；及
圖3繪示在投與調配物實例29至34之後利紮曲普坦之血漿含量隨時間之變化。
(無元件符號說明)

Claims (21)

  1. 一種施於口腔黏膜之醫藥薄膜組合物，其包含：成膜劑；水溶性基質，其包含有效量之醫藥活性劑及具有8至16之HLB的吸收增強劑，其中該吸收增強劑為一或多種蔗糖脂肪酸酯，且該蔗糖脂肪酸酯為具有20%至80%單體含量的蔗糖脂肪酸酯；及非離子界面活性劑，其中合併之非離子界面活性劑與蔗糖脂肪酸酯之結合HLB為8至17；其中當置於口腔中時，該薄膜在0.25分鐘至15分鐘內溶解並釋放該活性劑。
  2. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該蔗糖脂肪酸酯為蔗糖之C12至C20飽和脂肪酸酯。
  3. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中：該等蔗糖脂肪酸酯係選自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖蘿酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯組成之群。
  4. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其其進一步包含選自由甘油、薑油、桉油醇(cineole)及萜類組成之群的第二吸收增強劑。
  5. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該非離子界面活性劑為至少一或多種聚山梨醇酯及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，其中：(a)該聚山梨醇酯係選自由聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇 單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇及聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯組成之群；及(b)該脫水山梨糖醇脂肪酸酯係選自由脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯及脫水山梨糖醇單油酸酯組成之群；及(c)該水溶性基質含有5重量%至95重量%的聚乙烯吡咯啶酮及5重量%至95重量%的聚合海藻酸鹽，該兩個重量均以該聚合混合物之重量計。
  6. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該成膜劑係選自普魯蘭(pullulan)或聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物，視情況地，其中：(a)該成膜劑為普魯蘭；或(b)該聚合混合物中聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之比率為5：1至1：3；或(c)該聚合混合物含有5重量%至95重量%的聚乙烯吡咯啶酮及5重量%至95重量%的聚合海藻酸鹽，該兩個重量均以該聚合混合物之重量計。
  7. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中：(a)該醫藥活性劑為抗偏頭痛藥劑，視情況地進一步包含非類固醇消炎劑；或(b)該醫藥組合物在0.25分鐘至15分鐘內溶解於口腔中；或 (c)其中該基質含有以該基質之重量計0.1重量%至20重量%之總量的吸收增強劑或吸收增強劑組合。
  8. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該醫藥活性劑為曲普坦(triptan)及其醫藥學上可接受之鹽，視情況地，其中該曲普坦之含量為1毫克至50毫克，係以鹼形式存在。
  9. 如請求項8之醫藥薄膜組合物，其中該曲普坦係選自由依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、諾拉曲普坦(naratriptan)、利紮曲普坦(rizatriptan)、阿莫曲普坦(almotriptan)及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  10. 如請求項9之醫藥薄膜組合物，其中該曲普坦係選自：(a)利紮曲普坦及其醫藥學上可接受之鹽，其以2.5毫克至15毫克的含量作為鹼存在；或(b)佐米曲普坦及其醫藥學上可接受之鹽，其以1毫克至7.5毫克的含量作為鹼存在；或(c)舒馬曲普坦及其醫藥學上可接受之鹽，其以3毫克至100毫克的含量作為鹼存在。
  11. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該活性劑係選自由以下組成之群：戒菸藥；麻醉止痛劑；麻醉劑；止咳藥；非麻醉性止痛藥；勃起功能障礙藥；女性性功能障礙藥；抗組織胺；感冒藥及過敏藥；咳嗽藥；呼吸道病症藥；喉嚨痛藥；呼吸道病症藥；胃灼熱及消化不良藥；止吐藥；助睡眠劑；腹瀉藥；口腔衛生藥；CGRP 受體拮抗劑；偏頭痛治療藥；激素替代療法之藥物；阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)藥物；及咖啡鹼及咖啡鹼鹽化合物。
  12. 如請求項11之醫藥薄膜組合物，其中該非麻醉性止痛藥為非類固醇消炎劑(NSAIDS)。
  13. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該醫藥活性劑係選自由以下所組成之群：西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、泰利吉潘(Telcagapant)、BIBN4096(奧塞吉潘(Olcegepant))、菸鹼、菸鹼替代劑、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、嗎啡鹼(morphine)、舒芬太尼(sufentanyl)、美沙酮(methadone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹靈、萘普生鈉(naproxen sodium)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛西康(meloxicam)、吡羅西康(piroxicam)、多奈哌齊(donepezil)、鹽酸西替利嗪(certrizine HCl)及其藥學上可接受鹽。
  14. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該基質為薄膜，其中：(a)該醫藥組合物進一步包含聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物；或(b)當該薄膜置於口腔中時，其將在0.25分鐘至15分鐘 內溶解；或(c)該薄膜具有0.01毫米至5毫米之厚度；或(d)該薄膜具有1平方公分至10平方公分之表面積及10毫克至200毫克之重量；或(e)該薄膜含有以該薄膜之重量計0.1%至20%之量的一或多種吸收增強劑。
  15. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該基質為錠劑，其中：(a)當該錠劑置於口腔中時，其將在0.25分鐘至15分鐘內溶解；或(b)該錠劑含有以該錠劑之重量計0.1%至20%之量的吸收增強劑。
  16. 如請求項1之醫藥薄膜組合物，其中該基質為液體，其中該液體含有以該液體之重量計0.1%至10%之量的吸收增強劑。
  17. 一種控制釋放基質，其包含由含有5重量%至95重量%之聚乙烯吡咯啶酮及5重量%至95重量%之聚合海藻酸鹽之聚合混合物所形成的水溶性薄膜，該兩個重量均以該聚合混合物之重量計，且該載劑裝置具有供置入口腔中之尺寸，視情況地，其中：(a)該聚合混合物中聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之比率為5：1至1：3；或(b)該薄膜具有1平方公分至10平方公分之表面積及10毫克至200毫克之重量； 其中當置於口腔中時，該薄膜在0.25分鐘至15分鐘內溶解。
  18. 如請求項17之控制釋放基質，其中該薄膜含有一或多種吸收增強劑，其中：(a)該增強劑為一或多種蔗糖脂肪酸酯，其結合之HLB為8至16，及該蔗糖脂肪酸酯具有20%至80%之單體含量；或(b)該吸收增強劑係以該薄膜之重量計1%至20%之量存在；或(c)該控制釋放基質進一步包含選自由甘油、吐恩(Tween)、Span、薑油、桉油醇及萜類組成之群的第二吸收增強劑；或(d)該控制釋放基質進一步包含水溶性治療劑。
  19. 一種用於減輕病患之偏頭痛之水溶性基質，該水溶性基質係呈口服單位劑型施於病患口腔中之口腔黏膜，該基質含有分散於其中之醫藥劑，係選自由依來曲普坦、夫羅曲普坦、舒馬曲普坦、佐米曲普坦、諾拉曲普坦、利紮曲普坦及阿莫曲普坦或其醫藥學上可接受之鹽組成之群，該醫藥劑以有效對抗該偏頭痛之量存在於該基質中，該基質由一或多種蔗糖脂肪酸酯構成，具有8至16之HLB，視情況地，其中該基質係置於該病患之舌下。
  20. 如請求項19之使用之水溶性基質，其中進一步包含聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物，視情況地，其中： (a)該聚合混合物中聚乙烯吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之比率為5：1至1：3；或(b)該醫藥劑為利紮曲普坦及其醫藥學上可接受之鹽，其以2.5毫克至15毫克之含量作為鹼存在；或(c)該醫藥劑係存在於該基質中，其含量為1毫克至50毫克，係以鹼形式存在；或(d)該基質係置入該病患口腔中之頰組織上；或(e)該蔗糖脂肪酸酯具有20%至80%之單體含量；或(f)該等蔗糖脂肪酸酯係選自由蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖蘿酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯組成之群；或(g)該吸收增強劑係以該薄膜之重量計1%至20%之量存在；或(h)該基質進一步包含非離子界面活性劑，其中該合併之非離子界面活性劑與蔗糖脂肪酸酯之結合HLB為8至17；或(i)該基質進一步包含選自由甘油、吐恩、Span、薑油、桉油醇及萜類組成之群的第二吸收增強劑；或(j)該基質係選自由薄膜、錠劑及液體所組成之群；或(k)該基質進一步包含普魯蘭作為成膜劑；或(l)該活性劑在0.25分鐘至15分鐘之時段間釋放。
  21. 如請求項20之使用之水溶性基質，其中：(a)該聚合混合物含有5重量%至95重量%之聚乙烯吡 咯啶酮及5重量%至95重量%之聚合海藻酸鹽，該兩個重量均以該聚合混合物之重量計；或(b)該基質係選自由錠劑及液體所組成之群；(c)其中該活性劑在0.5分鐘至10分鐘之時段間釋放。
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