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TWI541220B - 氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物 - Google Patents

氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物 Download PDF

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Publication number
TWI541220B
TWI541220B TW101121882A TW101121882A TWI541220B TW I541220 B TWI541220 B TW I541220B TW 101121882 A TW101121882 A TW 101121882A TW 101121882 A TW101121882 A TW 101121882A TW I541220 B TWI541220 B TW I541220B
Authority
TW
Taiwan
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difluoro
ethylamino
phenyl
group
butoxyphenyl
Prior art date
Application number
TW101121882A
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English (en)
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TW201311620A (zh
Inventor
保羅 佩瓦雷洛
Original Assignee
紐隆製藥公司
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Publication date
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Description

氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物
本發明係有關於氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物，其醫藥上可接受之鹽，含有該等化合物之醫藥組成物及其用作為鈉及/或鈣通道調節劑之用途。
本發明目標之該等氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物具有離子通道(特別鈉及/或鈣通道)調節劑活性，因此可用於預防、減輕及治療寬廣病理範圍，包括但非限於神經學、精神病學、心血管、發炎、眼科、泌尿系及胃腸疾病，於該處已被描述為前述機轉扮演病理角色者。
化學背景
WO 2007/071311描述具通式I之經取代之2-苯基乙基胺基衍生物作為經電壓閘控之鈣及/或鈉通道調節劑 其中：(a)J為基團A-[(CH2)n-O]r-位在相對於乙基胺基鏈的對位其中：n為0或1；r為1；及 A為三氟甲基；環戊基；或選擇性地經以鹵原子取代之苯基；W為(C1-C4)烷氧基；R為氫；R0為氫；或(C1-C2)烷基；R1為氫；選擇性地經以羥基取代之(C1-C4)烷基；環丙基甲基；2-丙炔-1-基；選擇性地經以一或二個(C1-C2)烷氧基取代於苯環上的苄基；噻唑基；選擇性地經以(C1-C2)烷基取代之含有氮原子的5-6員飽和雜環基；或雜環基甲基，其中該雜環基為選擇性地經以選自(C1-C2)烷基、羥基甲基及(C1-C2)烷氧基中之一或二個基團取代之含有選自氮、氧及硫中之1至3個雜原子的5-6員雜環基；R2為氫；(C1-C4)烷基；或苯基；R3為氫；或(C1-C4)烷基；及R4為氫；選擇性地經以選自胺基、(C1-C4)烷基胺基、二-(C1-C4)烷基胺基、咪唑基及吡咯啶基中之基團取代之(C1-C4)烷基，其中該咪唑基及吡咯啶基為選擇性地經以(C1-C2)烷基取代；或苄基；或R3及R4連同相鄰氮原子一起形成選擇性地經以(C1-C2)烷基取代之吡咯啶基環、啉基環、或哌基環；或(b) J為基團A-[(CH2)n-O]r-位在相對於乙基胺基鏈的對位其中：n為1；r為1；及A為苯基；或經以鹵原子取代之苯基；W為氫；R為氫；R0為(C1-C2)烷基；R1為氫；R2為(C1-C2)烷基；R3為氫；或(C1-C4)烷基；及R4為氫；或(C1-C4)烷基；或(c)J為氫；W為基團A-[(CH2)n-O]r-，其中：n為0、1或2；r為0或1；及A為(C1-C4)烷基；三氟甲基；環丙基；環戊基；選擇性地經以選自於鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙醯基胺基、及二甲基胺基甲基中之基團取代之苯基；選擇性地經以氯基取代之噻吩基；呋喃基；選擇性地經以一或二個甲基取代之 異唑基；哌啶基；啉基；吡啶基或嘧啶基，該吡啶基環及嘧啶基環係選擇性地經以一或二個甲氧基取代；R為氫；或氟；R0為氫；或(C1-C2)烷基；R1為異丙基；環丙基甲基；呋喃基甲基；四氫呋喃基；或四氫呋喃基甲基；R2為氫；或(C1-C4)烷基；R3為氫；或(C1-C4)烷基；及R4為氫；選擇性地經以選自(C1-C2)烷氧基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、及二-(C1-C4)烷基胺基中之基團取代之(C1-C4)烷基；或雜環基其中該雜環基係選自異唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、及1,3,4-噻二唑基，且可選擇性地經以(C1-C2)烷基取代；或R3及R4連同相鄰氮原子一起形成吡咯啶環；但限制條件為當A為(C1-C4)烷基、三氟甲基、環丙基或環戊基時，r為1；及又更限制條件為當R1為異丙基時，A為三氟甲基及n為1；其係用以製造作為對抗由電壓閘控之鈣及/或鈉通道功能異常所引起的病症之鈣及/或鈉通道調節劑的活性藥物。
WO 2008/151702描述通式(I)之作為電壓閘控之鈣及/或鈉通道調節劑的經取代之2-[2-(苯基)-乙基胺基]烷醯胺衍生物， 其中：X為-O-、-S-或-SO2-；Y為氫、OH或O(C1-C4)烷基；Z為=O或=S；R為(C3-C10)烷基；ω-三氟(C3-C10)烷基；R1及R2獨立地為氫、羥基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷基硫基、鹵素、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基；及R1及R2中之一者係在R-X-鄰位且與該R-X-一起表示基，於該處R0為(C2-C9)烷基；R3及R’3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；R4及R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基；或R4為氫及R5為選自於-CH2-OH、-CH2-O-(C1-C6)烷基、-CH(CH3)-OH、-(CH2)2-S-CH3、苄基及4-羥基苄基中之基團；或R4及R5連同相鄰碳原子形成(C3-C6)環烷基殘基；R6及R7獨立地為氫或(C1-C6)烷基；或與相鄰氮原子一起形成5-6員單環系飽和雜環，選擇性地含有選自於-O-、-S-及-NR8-中之一個額外雜原子，於該處R8為氫或(C1-C6)烷基；但限制條件為當X為-S-或-SO2-時，Y非為OH或O(C1-C4)烷基； 視情況而定，或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
本案描述之氟化化合物係未包含於WO 2007/071311或WO 2008/151702。
生物學背景
鈉通道於神經網絡中扮演重要角色，其藉由快速地傳輸電氣脈衝遍布細胞及細胞網絡，以協調從運動至認知之高階處理程序。此等通道為大型穿膜蛋白質，可在不同生物物理狀態間切換來許可鈉離子的選擇性通透性。為了發生此種處理程序，需要作用電位來去極化該細胞膜，故稱此等通道為經電壓閘控。
經電壓閘控的鈉通道基於其對河豚毒素(tetrodotoxin)的敏感度原分類成從低奈莫耳濃度(河豚毒素敏感性，TTXs)至高微莫耳濃度(河豚毒素抗性，TTXr)。至目前為止已經識別十個不同鈉通道α亞單位且分類為Nav1.1至Nav1.9。
Nav1.1至Nav1.4、Nav1.6及Nav1.7為TTXs，而Nav1.5、Nav1.8及Nav1.9為TTXr，具有不等敏感度。Nav1.1至Nav1.3及Nav1.6主要係表現於中樞神經系統(CNS)，而Nav1.4及Nav1.5主要係表現於肌肉(分別為骨骼肌及心肌)，而Nav1.8及Nav1.9主要係表現於小背根神經節(DRG)。
Nav1.3為成人神經元中通常不存在的TTX-s鈉通道，於齧齒類的慢性神經損傷後，在感覺神經元及脊索神經元觀察得 Nav1.3於神經損傷後向上調節(Waxman S.G.,Kocsis j.D.,Black J.A.：「III型鈉通道mRNA係於胚胎表現但不表現於成人脊椎感覺神經元，且於軸突截斷後再度表現(Type III sodium channel mRNA is expressed in embryonic but not in adult spinal sensory neurons,and is reexpressed following axotomy)」，J.Neurophysiol.72,466-470(1994)。Hains B.C.,Klein J.P.,Saab C.Y.等人：「脊索受傷後與中樞神經病變性疼痛相關聯的鈉通道Nav1.3向上調節及涉及功能性之神經元過度興奮(Upregulation of sodium channel Nav1.3 and functional involvement in neuronal hyperexcitability associated with central neuropathic pain after spinal cord injury)」，J.Neurosci.23,8881-8892(2003)。Hains B.C.,Saab C.Y.,Klein J.P.等人：「第二級脊椎感覺神經元中鈉通道表現變更促成周邊神經傷害後的疼痛(Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury)」，J.Neurosci.24,4832-4839(2004))及證實於周邊軸突截斷後的人類受傷神經(Coward K.,Aitken A.,Powell A.等人：「於受傷人類神經之TTX敏感性鈉通道PNI及腦III之整形(Plasticity of TTX-sensitive sodium channels PNI and brain III in injured human nerves)」，Neuroreport 12,495-500(2001))及於人類疼痛性神經瘤(Black J.A.,Nikolajsen L.,Kroner K.等人：「存在 於人類疼痛性神經瘤的多重鈉通道同質異型體及有絲分裂原活化蛋白質激酶(Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuronmas)」，Ann.Neurol.64(6),644-653(2008))。Nav1.3通道具有若干可促成神經元過度激活的性質。從不活化快速的復原，及對小型/緩慢去極化產生持久性電流及斜坡響應的能力可支援高頻率起動。令人關注地，已有敘述神經傷害後復原力增高，將促成疼痛病情的神經原激活增加(Cummins T.R.,Waxman S.G.：「於神經傷害後於小型脊椎感覺神經元之河豚毒素抗性鈉流向下調節及快速重新開啟河豚毒性敏感性鈉流的向上調節(Downregulation of Tetrodotoxin resistant sodium currents and upregulation of a rapidly repriming tetrodotoxin-sensitive sodium current in small spinal sensory neurons after nerve injury)」，J.Neurosci.17,3503-3514(1997)。Cummins T.R.,Aglieco F.,Renganathan M.等人：「Nav1.3鈉通道：於哺乳動物細胞系及脊椎感覺神經元表現後快速重新開啟及緩慢關閉狀態去活化表現之定量差異(Nav 1.3 sodium channels：rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons)」，J.Neurosci.21,5952-5961(2001)。Lampert A.,Hains B.C.,Waxman S.G.：「於脊索受傷後於背角 神經元之持續性及斜坡式鈉流的向上調節(Upregulation of persistent and ramp sodium current in dorsal horn neurons after spinal cord injury)」，Exp.Brain Res.174,660-666(2006))。
Nav1.3的整體特定表現及生物物理性質暗示此種通道係與產生慢性疼痛相關聯的TTX-敏感性異位性排放有關。
Nav1.7通道偏好表現於初級DRG感覺受體神經元及交感神經節神經元的TTX-s通道，其表現轉移至去活化態及自去活化態轉移的緩慢動力學，決定回應於小型次臨界值去活化產生電流的可能，且允許通道用作為臨界值通道，如此放大產生器電位(Catterall W.A.,Goldin A.L.,Waxman S.G.：「國際藥理聯合會XL VII，電壓閘控鈉通道之命名及結構-功能關係(International Union of Pharmacology.XL VII.Nomenclature and Structure-Function Relationships of Voltage-Gated Sodium Channels)」，Pharmacol.Rev.57,397-409(2005))。過去數年間，Nav1.7在疼痛研究中獲得顯著的地位，原因在於人類遺傳學研究編碼Nav1.7的SCN9A基因之單點突變與特定疼痛症候群直接相關聯。功能突變之增益降低通道活化臨界值，連結顯性遺傳神經病變、遺傳性紅斑性肢痛症(IEM)，其標誌症狀為對微溫及運動於腳及手有嚴重的燒灼性疼痛反應(Dib-Hajj S.D.,Rush A.M.,Cummins T.R.等人：「家族性紅斑性肢痛症之Nav1.7功能增 益突變誘導感覺神經元叢發(Gain-of-function mutation in Nav1.7 in familial erythromelalgia induces bursting of sensory neurons)」，Brian 128(8),1847-1854(2005)。Dib-Hajj S.D.,Rush A.M.,Cummins T.R.,Waxman S.G.：「遺傳性紅斑性肢痛症潛在鈉通道Nav1.7之突變(Mutations in the sodium channel Nav1.7 underlie inherited erythromelalgia)」，Drug Discovery Today：Disease Mechanisms 3(3),343-350(2006))。
鼓勵許多公司朝向Nav1.7特異性抑制劑研究計畫的最強力證據中之一者為發現Nav1.7基因喪失功能突變決定先天性疼痛不敏感(CIP)(Cox J.J.,Reimann F.,Nicholas A.K.等人：「SCN9A通道病變造成先天性無法覺察疼痛(An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain)」，Nature 444，894-8(2006))。
TTX-r通道Nav1.8排它地表現於周邊感覺神經元。具有緩慢去活化動力學及快速重新開啟，及活化及去活化的去極化臨界值使得可理想地用來維持去極化纖維的作用電位起動(Elliott A.A.,Elliott J.R.：「得自成年大鼠背根神經節的小細胞中TTX-敏感性及TTX-抗性鈉流之特徵化(Characterization of TTX-sensitive and TTX-resistant sodium currents in small cells from adult rat dorsal root ganglia)」，J.Physiol.463,39-56(1993)。Akopian A.N.,Souslova V.,England S.等人：「河豚毒素-抗性鈉通道SNS於疼痛路徑具 有特化功能(The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways)」，Nat.Neurosci.2,541-548(1999)。Renganathan M.,Cummins T.R.,Waxman S.G.：「Nav1.8鈉通道對DRG神經元之動作電位電力產生的貢獻(Contribution of Nav1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons)」，J.Neurophysiol.86,629-640(2001))。但於動物體及晚近於人類的免疫組織化學研究觀察得Nav1.8蛋白質於周邊受傷部位的特異性轉位及重新分配(Novakovic S.D.,Tzoumaka E.,McGivern J.G.等人：「於大鼠感覺神經元於正常及神經病變情況下河豚毒素抗性鈉通道PN3的分布(Distribution of the tetrodotoxin-resistant sodium channel PN3 in rat sensory neurons in normal and neuropathic conditions)」，J.Neurosci.15,18(6)2174-2187(1998)。Black J.A.,Nikolajsen L.,Kroner K.等人：「多重鈉同質異型體及有絲分裂原活化蛋白質激酶存在於疼痛人類神經瘤(Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas)」，Ann.Neurol.64(6)，644-653(2008))，或於其餘未受傷神經元之重新分布及其活性變更(Gold M.,Weinreich D.,Kim C.S.等人：「Nav1.8於未受傷軸突的重新分布產生神經病變性疼痛(Redistribution of Nav1.8 in uninjured axons enables neuropathic pain)」，J.Neurosci.23, 158-166(2003))，提示此種通道動態地涉及痛覺受體脈衝的產生與維持。
另一種TTX-r通道，Nav1.9排它地表現在小直徑DRG神經元。此乃電壓閘控鈉通道(VGSC)家族中最不為人瞭解的成員，原因在於難以在非同質表現系統中表現重組形式。此種通道之生物物理性質的特徵化係在缺乏Nav1.8小鼠的感覺神經元進行(Cummins T.R.,Dib-Hajj S.D.,Black J.A.等人：「於缺乏SNS及野生小型初級感覺神經元的新穎持久性河豚毒素抗性鈉流(A novel persistent tetrodotoxin-resistant sodium current in SNS-null and wild-type small primary sensory neurons)」，J.Neurosci.19(24)：RC43(1999))。此等神經元顯示表現出持久性(非去活化)TTX-r電流，實質上重疊活化與穩定狀態去活化之間接近休息電位之中心(Roza C.,Laird J.M.A.,Souslova V.等人：「河豚毒素抗性Na+通道Nav1.8為於小鼠受損感覺軸突的自發活性表現上相當重要(The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice)」，J.Physiol.550,921-926(2003))。由於此等性質結果，Nav1.9通道於其存在的細胞中表現為細胞可激發性的強力調節因子，於設定休息膜電位扮演關鍵性角色，以及於小型DRG神經元促成次臨界值的電力產生。
顯然具有先前未知的作用機轉的多種藥物實際上係藉調 節鈉通道電導發揮作用，包括局部麻醉劑(LA)、第I類抗心律不整劑及抗抽搐劑。發現神經元鈉通道阻斷劑可用於治療癲癇(苯妥英(phenytoin)及卡巴氮平(carbamazepine))、躁鬱症(拉莫三嗪(lamotrigine))、預防神經退化，及減少神經病變性疼痛。多種抗癲癇藥甚至透過其它作用機轉，穩定化神經元興奮性，被核准用於不同形式的神經病變性疼痛(加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)及卡巴氮平(carbamazepine))。
此外，在若干不同發炎性疼痛模式中也可觀察得鈉通道表現及/或活性的增高，提示鈉通道於發炎性疼痛扮演某種角色。
鈣通道為跨細胞膜的多個小單位蛋白質，允許鈣離子以控制方式從胞外流體進入細胞。常見鈣通道為電壓相依性，稱作為電壓閘控鈣通道(VGCC)。發現VGCC出現遍布哺乳動物神經系統，調節對細胞的存活及功能相當重要的胞內鈣離子濃度。胞內鈣離子濃度暗示出現於動物體的多種重要程序，諸如神經傳遞物質的釋放、肌肉收縮、心跳節律器活性、及激素的分泌。動物體內全部「可激發」細胞諸如中樞神經系統(CNS)神經元、周邊神經細胞及肌肉細胞，包括骨骼肌、心肌及靜脈平滑肌及動脈平滑肌皆具有電壓相依性鈣通道。
鈣通道屬於一個大家族，具有許多遺傳上、生理上、及藥 理上不同的亞型。基於從個別神經元記錄的鈣流的生物物理性質，描述有兩個超族：高電壓活化(HVA)鈣通道及低電壓活化(LVA)鈣通道。稱作為L-型、P-型、Q-型、N-型、R-型的鈣流屬於HVA，而稱作為T型的鈣流屬於LVA。特定言之，「L型」一詞原先係應用於具有大型單一通道電導及長期開放時間的通道，及「T-型」係用於具有小型單一通道電導及暫時性開放時間的通道。進一步探討功能性鈣通道多樣化分級識別「N-型」通道表現於神經元，及「P-型」通道，此乃顯性型通道表現於小腦浦肯頁(Purkinje)神經元且對已知之L型及N型鈣通道的阻斷劑具有藥理抗性。由分子身分，已經識別十種不同鈣通道亞型，經過選殖及表現及分組為三個家族：Cav1家族(Cav 1.1,1.2,1.3,1.4)功能上與L型鈣流有關；Cav2家族(Cav 2.1,2.2,2.3)功能上與P/Q、N、R型電流有關；及Cav3家族(Cav 3.1,3.2,3.3)功能上與T型鈣流有關。
鈣通道係被相信與某些疾病有關。多種於動物體包括人體可治療多種心血管疾病的化合物相信係經由調節存在於心肌及/或血管平滑肌的電壓相依性鈣通道的功能而發揮其有利效果。具有對抗鈣通道活性的化合物也暗示可用於治療疼痛。更明確言之，負責調節神經傳遞物質釋放的N型鈣通道(Cav2.2)相信在痛覺受體傳遞上扮演顯著要角，原因在於其組織分布以及來自於若干藥理研究結果。於受傷神經病變性疼痛模式中發現N型鈣通道於同側背角向上調節(Cizkova D.,Marsala J.,Lukacova N.,Marsala M.,Jergova S.,Orendacova J.,yaksh T.L.Exp.Brain Res.147：456-463(2002))。特異性N-型鈣通道阻斷劑顯示於神經病變性疼痛模式可有效減輕疼痛反應(Mattews E.A.,Dickenson A.H.Pain 92：235-246(2001))，於福馬林測試II期(Diaz A.,Dickenson A.H.Pain 69：93-100(1997))及膝關節發炎所引發的痛覺過敏(Nebe J.,Vanegas H.,Schaible H.G.Exp.Brain Res.120：61-69(1998))也可有效減輕疼痛反應。缺乏N型鈣通道的突變小鼠發現對持久性疼痛的反應減低，如於福馬林測試II期中疼痛反應減低可見(Kim C.,Jun K.,Lee T.,Kim S.S.,Mcenery M.W.,Chin H.,Kim H.L.,Park J.M.,Kim D.K.,Jung S.J.,Kim J.,Shin H.S.Mol.Cell Neurosci.18：235-245(2001)；Hatakeyama S.,Wakamori M.,Ino M.,Miyamoto N.,Takahashi E.,Yoshinaga T.,Sawada K.,Imoto K.,Tanaka I.,Yoshizawa T.,Nishizawa y.,Mori Y.,Nidome T.,Shoji S.Neuroreport 12：2423-2427(2001))以及對神經病變性疼痛的疼痛反應減低，於脊椎神經接合模式中，機械性痛覺異常及熱性痛覺過敏的減低進行評估(Yamamoto T.,Takahara A.：「具有針對神經病變性疼痛及中風的治療潛力之N型鈣通道阻斷劑的晚近更新(Recent updates of N-type calcium channel blockers with therapeutic potential for neuropathic pain and stroke)」，Curr.top.Med.Chem.9,377-395 (2009))。令人關注地，相較於野生型小鼠，小鼠也顯示焦慮程度減低(Saegusa H.,Kurihara T.,Zong S.,Kazuno A.,Matsuda Y.,Nonaka T.,Han W.,Toriyama H.,Tanabe T.,EMBO J.20：2349-2356(2001))。N-型鈣通道涉及疼痛進一步於臨床藉得自海螺(僧袍芋螺，Conus Magnus)血清胜肽之齊考諾肽(ziconotide)證實，(Williams J.A.,Day M.,Heavner J.E.：「齊考諾肽：更新及綜論(Ziconotide：an update and review)」，Expert Opin.Pharmacother.9(9),1575-1583(2008))。此種胜肽之治療性用途的限制為必須於人體鞘內投藥(Bowersox S.S.and Luther R.Toxicon,36：1651-1658(1998)；Vitale V.,Battelli D.,Gasperoni E.,Monachese N.：「使用齊考諾肽之鞘內治療：臨床經驗及其使用上的考量(Intrathecal therapy with ziconotide：clinical experience and consideration on its use)」，Minerva Anestesiol.74,727-733(2008))。
晚近曾經公開離子通道調節劑於神經病變性疼痛治療上所扮演的角色及用途之全面性綜論(E.Colombo等人：「離子通道調節劑用於神經病變性疼痛之治療(Ion channel modulators for the treatment of neuropathic pain)」，Future Medicinal Chemistry,2(5)：803-842(2010))。
此等發現全部一起指示可阻斷鈉通道及/或鈣通道的化合物用於寬廣範圍的病變之預防、緩解及治療上具有重要的治 療性潛力，包括神經、精神、心血管、泌尿生殖、胃腸及發炎等方面的疾病，前述機轉於該等疾病扮演病理性角色。
有需多報告及專利案描述鈉通道及/或鈣通道調節劑及拮抗劑可用於多種病症的治療或調節，諸如用作為局部麻醉劑、抗心律不整劑、止吐劑、抗躁狂性抗鬱劑、下列疾病之治療劑：單極性憂鬱症、焦慮症、心血管病、尿失禁、腹瀉、發炎、癲癇、神經退化病況、神經細胞死亡、神經病變性疼痛、偏頭痛、急性痛覺過敏及發炎、腎臟病、過敏、氣喘、支氣管痙攣、痛經、食道痙攣、青光眼、尿道病症、胃腸道蠕動障礙、早產、肥胖、免疫及內分泌系統病症，包括多發性硬化症。
描述鈉及/或鈣通道阻斷劑及其用途的專利案/專利申請案之非排它性列表包括後文顯示之參考文獻。
美國專利案5,051,403係有關藉投予結合/抑制性ω-康諾毒素(ω-conotoxin)胜肽減少與缺血性病況諸如中風相關聯的神經元損傷之方法，其中該胜肽具有於神經元組織選擇性特異性抑制電壓閘控鈣通道流的特性。
美國專利案5,587,454係有關於產生止痛，特別用於疼痛及神經病變性疼痛治療之組成物及方法。
美國專利案5,863,952係有關於用於治療缺血性中風之鈣通道拮抗劑。
美國專利案6,011,035係有關於可用於治療諸如中風及疼 痛等病況之鈣通道阻斷劑。
美國專利案6,117,841係有關鈣通道阻斷劑及其用於中風、腦缺血、疼痛、頭部創傷或癲癇的治療。
美國專利案6,362,174係有關用於治療中風、腦缺血、疼痛、癲癇及頭部創傷之N-型鈣通道阻斷劑。
美國專利案6,380,198係有關於鈣通道阻斷劑氟桂利嗪(flunarizine)用於青光眼的局部治療。
美國專利案6,420,383及美國專利案6,472,530係有關於新穎鈣通道阻斷劑，可用於治療多種病症諸如過度敏感、過敏、氣喘、支氣管痙攣、痛經、食道痙攣、青光眼、早產、尿路病症、胃腸道蠕動障礙及心血管病症。
美國專利案6,458,781係有關於作用於阻斷鈣通道之化合物及其用於治療中風、腦缺血、疼痛、頭部創傷或癲癇之用途。
美國專利案6,522,647係有關於鈣通道阻斷劑用於動物體腎臟病特別為慢性腎衰竭之用途。
WO 97/10210係有關於三環雜環衍生物，及其用於治療，特別係用作為鈣通道拮抗劑，例如用於缺血，特別係缺血性中風的治療。
WO 03/018561係有關喹喏啉化合物用作為N-型鈣通道拮抗劑及此等化合物用於疼痛或痛覺的治療或預防。
WO 03/057219係有關於鈉通道阻斷劑可用作為中樞神經 系統病症諸如神經病變性疼痛、發炎性疼痛、發炎相關的疼痛或癲癇之治療或調節。
WO 99/14199揭示經取代之1,2,3,4,5,6-六氫-2,6-甲撐-3-苯并唑類-10-呃類作為強力鈉通道阻斷劑可用於若干疾病的治療，諸如中風、神經退化病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及心血管病症。
WO 01/74779揭示新穎胺基吡啶鈉通道阻斷劑及其用作為抗抽搐劑、局部麻醉劑、抗心律不整劑，用於神經退化病症諸如肌萎縮性脊側索硬化(ALS)之治療或預防，用於急性疼痛或慢性疼痛、急性與慢性疼痛二者的治療或預防，及用於糖尿病性神經病變的治療或預防。
WO 04/087125揭示胺基酸衍生物用作為哺乳動物鈉通道抑制劑，可用於慢性疼痛及急性疼痛、耳鳴、腸躁症、膀胱功能異常及脫髓鞘疾病之治療。
WO 06/028904係有關喹唑啉類用作為離子通道調節劑及其製備、醫藥組成物及用作為電壓閘控鈉通道抑制劑，可用於多種疾病之治療。
WO 06/024160揭示哌-1-羧醯胺衍生物用作為鈣通道阻斷劑之製備。
WO 06/110917描述螺-吲哚化合物及其製備、醫藥組成物及用作為鈉通道阻斷劑之用途。
WO 06/027052描述特選的(R)-2-[(鹵苄基氧基)苄基胺基]- 丙醯胺類之用途及其醫藥上可接受之鹽用於藥物的製造，該等藥物具有用作為鈉及/或鈣通道調節劑的選擇性活性，因此可用於寬廣多種病變的預防、緩解及治療，包括疼痛、偏頭痛、周邊疾病、心血管病、影響整個身體系統的發炎過程、影響皮膚及相關組織之病症、呼吸系病症、免疫及內分泌系病症、胃腸病症、泌尿生殖病症、代謝病症及癲癇發作病症，於該等病症中前述機轉被描述為扮演病理角色。
WO 07/145922揭示苯并吖呯酮胺基酸用作為鈉通道阻斷劑之製備。
WO 07/021941係有關於用作為電壓閘控鈉通道抑制劑之N-噻唑基苯磺醯胺類之製備。
WO 08/141446揭示胺基酸衍生物用作為鈣通道阻斷劑。
WO 09/005460描述Nav1.7鈉通道抑制劑用於疼痛病症治療之製備及應用。
WO 09/039328揭示吡啶基磺醯胺類用作為鈉通道調節劑、其製備、醫藥組成物、及用於治療多種疾病之用途。
WO 09/045381係有關於N-經取代之吲哚衍生物用鈣通道阻斷劑。
WO 10/007073揭示哌衍生物用作為Cav2.2鈣通道調節劑之製備。
WO 10/014257描述用作為鈣通道阻斷劑用於疼痛及其它病症之治療的四氫吡啶及二氫吡咯化合物之製備。
細胞色素P450超族(縮寫為CYP)係屬於一個大型多樣化的酶家族，大部分CYP酶的功能係催化有機物質的氧化。CYP酶基質包括外源性物質諸如藥物及其它毒性化學品。CYP為涉及藥物代謝及生物活化的主要酶，占總代謝的至少75%。人類CYP主要為膜相關蛋白質，位在粒線體內膜或位在細胞的內質網(Smith G.,Stubbins M.J.Xenobiotica 28(12)：1129-65(1998))。多種藥物係藉誘導同功酶的生物合成(酶誘導)或藉直接抑制CYP活性(酶抑制)而增減各種CYP同功酶的活性。此乃不良藥物交互作用的主要來源，原因在於CYP酶活性改變可能影響各種藥物的代謝及清除。例如若一種藥物抑制另一種藥物的CYP媒介代謝作用，則第二藥物可能累積在體內至毒性濃度。因此避免藥物交互作用需要調整劑量或選用不會與CYP系統交互作用的藥物。
細胞色素P450 2D6(CYP2D6)屬於細胞色素P450混合功能氧化酶系統的一個成員，乃涉及體內外源性物質代謝的最重要酶(Wolf C.R.,Smith G.IARC Sci.Publ.；148；209-29(1999))。雖然CYP2D6涉及全部CYP寬廣範圍的酶基質的氧化，但其於肝臟的表現有顯著變化。基因係位在染色體22q13.1上接近兩個細胞色素P450假基因。另外，對此種基因已經發現編碼不同的同質異形體的剪接轉錄本變異株。
CYP2D6顯示CYP內部中最大的表現型變異性，大部分係 來自於遺傳多形性。基因型則負責正常的、減少的、且非共存的個體體內CYP2D6功能。
於任何特定個體的CYP2D6功能可描述為下列中之一者：
˙不良代謝者-此等個體具有極少或無CYP2D6功能
˙中等代謝者-此等個體代謝藥物的速率係藉於不良代謝者與大量代謝者間
˙大量代謝者-此等個體具有正常CYP2D6功能
˙超快速代謝者-此等個體表現多套CYP2D6基因，因此具有大於正常的CYP2D6功能。
因此，接受任何治療性處理的病人可依據前述個體定義分類。
多種用於精神分裂治療的抗精神病藥物屬於CYP2D6酶基質：此等藥物之實例包括好度(haloperidol)、利培酮(risperidone)、奮乃靜(perphenazine)、甲硫達嗪(thioridazine)、阿立哌唑(aripiprazole)及含吲哚(sertindole)。若藥物可強力抑制CYP2D6，則服用該藥物的個體變成不良代謝者，亦即可能出現伴隨服用的CYP2D6代謝藥物的血漿濃度增高。奎尼啶(Quinidine)、帕羅西汀(paroxetine)、布普品(bupropion)及氟西汀(fluoxetine)為強力CYP2D6抑制劑，使用強力抑制劑造成屬於CYP2D6徹底代謝者的病人變成表現型不良代謝者(De Leon J.,Armstrong S.C.,Cozza K.L.Psychosomatics；47(1)：75-85(2006))。CYP2D6不良代謝者表 現型在個人化利培酮(risperidone)劑量上扮演要角(De Leon J.,Susce M.T.,Pan R.M,Wedlun P.J.,Orrego M.L.,Diaz F.J.Pharmacopsychiatry；40(3),93-102(2007))。至於另一個實例，舍吲哚(sertindole)藉CYP2D6及3A4進行徹底肝臟代謝成為兩種主要代謝產物。CYP2D6不良代謝者可能出現舍吲哚(sertindole)清除率減低50-67%。伴隨投予舍吲哚(sertindole)及CYP2D6抑制劑使用上須審慎注意(Murdoch D.,Keating G.M.CNS Drugs；20(3)：233-255(2006))。
有鑑於避免不當的藥物-藥物交互作用，高度期望具有化合物可在精神病以及精神分裂治療上抑制主要的人類CYP，特別為CYP2D6，但於使用也是CYP2D6酶基質的藥物治療的任何病變方面也具有此種效果(Foster A.Mobley e.,Wang Z.Pain Practice；7(4)：352-356(2007))。
本發明之一目的為一類新穎氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物，其可高度強力地用作為鈉及/或鈣通道調節劑，因此可用於預防、減輕及治療寬廣病理範圍，包括精神病學、神經學、心血管、發炎、眼科、泌尿系、及胃腸疾病，於該處已被描述為前述機轉扮演病理角色者。該等化合物也有特徵在於實質上不含任何CYP2D6抑制效應或具有顯著減低的CYP2D6抑制效應。
於本文描述及申請專利範圍中，表示法「鈉及/或鈣通道 調節劑」表示可以電壓相依性及/或使用相依性方式阻斷鈉流及/或鈣流之化合物。
於本文描述及申請專利範圍中，表示法「實質上不含CYP2D6抑制效應」表示於依據實施例10的試管內細胞色素抑制試驗中具有IC50[μM]值高於40的化合物；而表示法「減低的CYP2D6抑制效應」表示具有IC50[μM]值高於20的化合物。
更明確言之，本發明之目的為通式I化合物
其中：W為基團A-[(CH2)m-O]-，其中：m為0、1、2、或3；A為選擇性地經以一至三個氟原子取代的(C1-C4)烷基；(C3-C6)環烷基；選擇性地經以選自於鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙醯基胺基、及二甲基胺基甲基之一基團取代的苯基；選擇性地經以氯基取代之噻吩基；呋喃基；異唑基、噻唑基；哌啶基；啉基；吡啶基或嘧啶基，該吡啶基環及嘧啶基環係選擇性地經以一或二個甲氧基取代；J獨立地為氫、(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；或鹵基原子；n為1或2；R1為氫；選擇性地經以羥基或(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4) 烷基；或(C3-C8)環烷基；R2及R2’獨立地為氫；選擇性地經以(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷基；選擇性地經以(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、或鹵基取代之苯基；苯環上選擇性地經以(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、或鹵基取代之苄基；或R2及R2’與相鄰碳原子一起形成(C3-C6)亞環烷基；R3為氫；或(C1-C4)烷基；R4為氫；(C1-C4)烷基；苯基；環己基；或苄基；或R3及R4與相鄰氮原子一起形成吖呾基環、吡咯啶基環、啉基環、哌啶基環、或哌基環，該哌啶基環係選擇性地經以一或二個(C1-C2)烷基取代，及該哌基環係於另一個N原子上選擇性地經以(C1-C4)烷基、苄基、或苯基磺醯基取代；或吡咯啶基環、哌啶基環、啉基環、或哌基環係與苯環稠合；R5為氫或氟；及R6為氟；視情況而定，或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
當未另行載明時，如本文說明及申請專利範圍中使用的「(C1-C4)烷基」一詞或用於其它取代基中(例如用於烷氧基中)的「(C1-C4)烷基」部分識別直鏈或分支烷基基團或部分；該等基團或部分之實例分別地包括：甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、及第三丁基或甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、及第三丁氧基。
「(C1-C4)烷基」一詞當經以「一至三個氟原子」取代時識別含1至4個碳原子之直鏈或分支烷基其中附接至相同或相異碳原子之一至三個氫原子係獨立地經以氟取代。本術語之較佳代表性實例為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基及4,4,4-三氟丁基。
當未另行載明時，如本文說明及申請專利範圍中使用的「(C3-C6)環烷基」及「(C3-C6)亞環烷基」等詞識別形成環的烷基或亞烷基基團或部分；該等基團或部分之實例分別地包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基或環亞丙基、環亞丁基、環亞戊基、及環亞己基。
當於此處未另行載明時，「鹵素」一詞表示鹵原子基團諸如氟、氯、溴及碘。
當本發明之化合物含有至少一個非對稱碳原子時，可呈單一對映異構物或非對映異構物或其混合物存在，於本發明之範圍內包括呈該等化合物分離形式的全部可能單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，例如外消旋混合物。
式I化合物之醫藥上可接受之鹽之實例係為與下列有機酸及無機酸所形成之鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、檸檬酸、苯甲酸、丁二酸、桂皮酸、扁桃酸、水楊酸、乙醇酸、乳酸、 草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、酒石酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、麩胺酸等。
式I化合物可用作為鈣及/或鈉通道調節劑，因此可用於預防、減輕及治療寬廣病理範圍，包括神經學、精神病學、心血管、發炎、眼科、泌尿系、及胃腸疾病，於該處已被描述為前述機轉扮演病理角色者，該等化合物也有特徵在於實質上不含任何CYP2D6抑制效應或具有顯著減低的CYP2D6抑制效應。
一組較佳的本發明之式I化合物包含化合物，其中：W為基團A-[(CH2)m-O]-，其中：m為0、1、2、或3；A為選擇性地經以一至三個氟原子取代的(C1-C4)烷基；(C3-C6)環烷基；選擇性地經以鹵基取代的苯基；或噻唑基；J獨立地為氫；(C1-C4)烷基；氯；或氟；n為1或2；R1為氫；選擇性地經以羥基或(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷基；或(C3-C6)環烷基；R2為氫；或(C1-C4)烷基；R2’為氫；選擇性地經以(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷基；或苯基，該苯基係選擇性地經以(C1-C4)烷氧基取代；R3為氫；或(C1-C4)烷基；R4為氫；(C1-C4)烷基；苯基；或環己基；或R3及R4與相鄰氮原子一起形成吖呾基環、吡咯啶基環、 啉基環、哌啶基環、或哌基環，該哌啶基環係選擇性地經以一或二個(C1-C2)烷基取代，及該哌基環係於另一個N原子上選擇性地經以(C1-C4)烷基、苄基、或苯基磺醯基取代；或吡咯啶基環、哌啶基環、啉基環、或哌基環係與苯環稠合；R5為氫或氟；及R6為氟；視情況而定，或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
一組較佳的本發明之式I化合物包含化合物，其中：W為基團A-[(CH2)m-O]-，其中：m為1或2；A為選擇性地經以一至三個氟原子取代的(C1-C4)烷基；選擇性地經以氯原子或氟原子取代的苯基；或噻唑基；J獨立地為氫；甲基；或氟；n為1或2；R1為氫；選擇性地經以羥基或(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷基；R2為氫；或甲基；R2’為氫；選擇性地經以甲氧基取代之(C1-C4)烷基；或苯基，該苯基係選擇性地經以甲氧基取代；R3為氫；或(C1-C4)烷基；R4為氫；(C1-C4)烷基；苯基；或環己基；或 R3及R4與相鄰氮原子一起形成吖呾基環、吡咯啶基環、啉基環、哌啶基環、或哌基環，該哌啶基環係選擇性地經以一或二個甲基取代，及該哌基環係於另一個N原子上選擇性地經以甲基、苄基、或苯基磺醯基取代；或吡咯啶基環、哌啶基環、啉基環、或哌基環係與苯環稠合；R5為氫或氟；及R6為氟；視情況而定，或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
最佳地，依據本發明之式I化合物係選自於由下列化合物所組成之組群中：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-1)
2-[2,2-二氟-2-(3-戊基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-2)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丙基-乙醯胺；(實施例1-3)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基-4-甲基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-4)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丁基-乙醯胺；(實施例1-5)
2-[2,2-二氟-2-(3-己基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基- 乙醯胺；(實施例1-6)
2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-7)
2-[2,2-二氟-2-(3-戊基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丙基-乙醯胺；(實施例1-8)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-(3-氟苯基)-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-9)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-(3-氯苯基)-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-10)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基-2-氟苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-11)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-12)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-噻唑-2-基-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-13)
2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-14)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮；(實施例1-15)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N-甲基-N-苯基-乙醯胺；(實施例1-16)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(吡 咯啶-1-基)-乙酮；(實施例1-17)
2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮；(實施例1-18)
2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(啉-4-基)-乙酮；(實施例1-19)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(啉-4-基)-乙酮；(實施例1-20)
2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(啉-4-基)-乙酮；(實施例1-21)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(2H-苯并[b][1,4]-4(3H)-基)-乙酮；(實施例1-22)
2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮；(實施例1-23)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺；(實施例1-24)
2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺；(實施例1-25)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮；(實施例1-26)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮；(實施例1-27)
2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺 基}-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮；(實施例1-28)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(哌啶-1-基)-乙酮；(實施例1-29)
2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(哌啶-1-基)-乙酮；(實施例1-30)
2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(哌啶-1-基)-乙酮；(實施例1-31)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二乙基-乙醯胺；(實施例1-32)
2-{2,2-二氟-2-[3-(2-氟苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例1-33)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(順-3,5-二甲基哌啶-1-基)-乙酮；(實施例1-34)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-乙酮；(實施例1-35)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二異丙基-乙醯胺；(實施例1-36)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N-環己基-N-甲基-乙醯胺；(實施例1-37)
2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(哌啶-1-基)-乙酮；(實施例1-38)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-[4-(苯基磺醯 基)-哌-1-基]-乙酮；(實施例1-39)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吲哚-1-基)-乙酮；(實施例1-40)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(4-苄基哌-1-基)-乙酮；(實施例1-41)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吖呾-1-基)-乙酮；(實施例1-42)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-丙醯胺；(實施例2-1)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-丙醯胺；(實施例2-2)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-丙醯胺；(實施例2-3)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-2-N,N-三甲基-丙醯胺；(實施例2-4)
2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-4-N,N-三甲基-戊醯胺；(實施例2-5)
2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-甲基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例3-1)
2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-(3-甲氧基丙基)-胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例3-2)
2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基乙基)-胺 基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例3-3)
2-[2-氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例4-1)
2-{2-氟-2-[3-(3-氯苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例4-2)
2-{2-氟-2-[3-(3-氟苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(實施例4-3)
視情況而定，或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之目的式I化合物係依據一種合成方法製備，該方法係包含：a)式II化合物
其中J、W、及n具有如上式I之相同定義，與適當氟化劑諸如N-氟苯磺醯胺反應而獲得式III化合物
其中 J、W、n、R5及R6具有如上式I之相同定義；b)式III化合物與適當還原劑諸如氫化鋰鋁反應而獲得式IV化合物
其中W、J、n、R5及R6具有如上式I之相同定義；c)式IV化合物之胺基以適當保護基諸如二碳酸二第三丁酯保護而獲得式V化合物
其中W、J、n、R5及R6具有如上式I之相同定義，及PROT為適當N-保護基，例如第三丁氧基甲醯基；d)式V化合物與適當式VI鹵烷基醯胺反應
其中X為鹵原子及R2、R2’、R3、及R4具有如上式I之相同定義，因而獲得式I化合物其中R1為氫。
式I化合物其中J、W、n、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、及 R6具有如上相同定義，且R1具有如上相同定義但氫除外者，可經由式VII化合物之反應製備，
其中J、W、n、R2、R2’、R3、R4、R5、及R6具有如上式I之相同定義，與化合物R1-Z其中R1具有如上報告之定義但氫除外，及Z為鹵原子或良好脫離基，例如甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、或三氟甲烷磺醯基氧基，於鹼存在下反應；或與式R7R8CO甲醯基化合物於還原劑存在下反應，其中R7及R8皆表示氫，或與相鄰甲醯基一起表示(C2-C4)脂肪族醛或(C3-C4)脂肪族酮，選擇性地經以羥基或(C1-C4)烷氧基取代；或R7及R8與相鄰甲醯基一起表示(C3-C6)環脂族酮。
本發明之化合物可轉成另一種本發明之化合物。舉例言之，式I化合物其中W表示苄基氧基可藉催化氫化轉成相對應羥基-衍生物，及然後與適當反應劑反應而以不同基團例如，三氟甲基苄基、苯基乙基、三氟乙基、環戊基、及環丙基甲基置換原先苄基部分。若有所需，本發明之化合物可轉成醫藥上可接受之鹽，及/或若有所需，鹽可轉成自由態化合物，及/或若有所需，本發明之化合物之對映異構物或非對映異構物之混合物可分離成相對應單一光學異構物。
式II及VI化合物為市售可得或依據眾所周知之方法從市售化合物製備。
當獲得式I化合物其中R1為氫(亦即式VII化合物)時，如上定義的氫以外之基團R1的導入，係依據用於第二胺或第三胺之習知方法進行，諸如前述烷化技術或還原胺化技術。
依據本發明之較佳具體例，該烷化反應係於鹼存在下進行，及更佳地，該鹼係選自碳酸鉀、三乙基胺及二異丙基乙基胺。
依據本發明之另一個較佳具體例，使用化合物R7R8CO，其中R7及R8具有如上相同定義的還原胺化係於選自於硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、及氰基硼氫化(聚苯乙烯基甲基)-三甲基銨中之還原劑存在下進行。
於此處所述式I化合物及起始物料及/或中間產物之製備中，保護對反應條件為敏感的某些基團為有用。
於本發明之化合物的製備及欲保護的官能基中進行的反應，依據該反應選擇性保護的用途之評估及適當保護劑的選擇係落入於熟諳技藝人士之普通常識範圍內。
選擇性保護基的移除係依據習知技術進行。
有關保護基用在有機化學之概略參考請見Theodora W.Greene及Peter G.M.Wuts，「有機合成之保護基(Protective groups in organic synthesis)」，約翰威利父子公司1991年II版。
式I化合物之鹽類之製備係依據已知方法進行。
視情況而定，為了製備式I化合物之單一對映異構物或非對映異構物，該化合物可透過立體上經控制的合成法獲得，或藉使用具有適當對掌性之反應劑獲得，或依據習知程序而從其對映異構物或非對映異構物混合物中分離期望的異構物獲得。舉例言之，單一旋光性對映異構物可藉對掌性層析術而得自其外消旋混合物，或藉將該混合物轉成非對映異構物衍生物之混合物，分離該等非對映異構物衍生物，及復原個別對映異構物獲得。
非對映異構物可基於其不同的物理化學性質利用習知技術，諸如層析術、蒸餾、或分選結晶而分離自其混合物。
藥理學
本發明之化合物可用於製造可用作為鈉及/或鈣通道調節劑藥物，該藥物對抗由電壓閘控之鈣及/或鈉通道功能異常所引發的病症，其特徵在於該化合物實質上不含任何CYP2D6抑制效應或具有顯著減低的CYP2D6抑制效應。
氟化芳基烷基胺基衍生物的鈉通道調節活性係透過以螢光為基礎之鈉流入檢定分析(表1)，透過於組成性及/或Nav1.3轉移感染細胞系(表2)及皮質神經元的貼片夾技術測定。
CYP2D6抑制之評估方式係使用超脂粒(Supersomes)亦即衍生自棒狀病毒(baculovirus)感染昆蟲細胞的微脂粒，經由執行試管試驗抑制研究評比；該棒狀病毒已經基因改造而表 現一或多個藥物代謝酶cDNA(表3)。
前述化合物之試管內止痛活性係於「大鼠之完全福稜氏(Freund’s)佐劑模式」及於「大鼠之神經病變性疼痛的班尼特氏(Bennett)模式」評估。
活體內鈉通道阻斷與抗抽搐活性係使用於小鼠體的「最大電極試驗」測量(表4)。
抗躁狂活性係使用「小鼠之安非它命(Amphetamine)及氯氮卓(chlordiazepoxide)誘導運動過度」模式測定。
抗精神分裂及抗成癮活性係使用大鼠體的「精神分裂之認知受損試驗」及「古柯鹼誘導行為敏化試驗」評估。
「大鼠之藉乙酸引發急性膀胱刺激」及「大鼠之藉環磷醯胺(cyclophosphamide)引發中等膀胱刺激」試驗係用作為泌尿疾病模式。
抗偏頭痛活性係使用大鼠體的「偏頭痛試驗」測定。
此等物質也具有「使用及頻率相依性」，亦即當通道有去活化狀態的大量積聚時，諸如於神經元病病變情況下，於高頻刺激期間，阻斷作用的增強。就功能上而言，使用相依性阻斷結果導致於高頻發射時神經元活性的抑制作用，而於正常發射率時阻斷能力較低，提示本發明之化合物可選擇性地抑制鈉及/或鈣通道的正常活性，留下生理活性不受影響，如此減低中樞神經系統(CNS)抑制功效(Catterall W.A.,Trends Pharmacol.Sci.8：57-65(1987))。
當本發明之化合物於不同動物模式中以0.1至100毫克/千克之劑量範圍經口或經腹內投藥時具有活體內活性，容後詳述。
有鑑於前述作用機轉，本發明之化合物可用於神經病變性疼痛的預防或治療。神經病變性疼痛症狀包括但非限於：糖尿病性神經病變；坐骨神經痛；未明示的下背痛；多發性硬化疼痛；纖維肌痛；HIV相關的神經病變；神經痛諸如疱疹後神經痛及三叉神經痛、莫頓氏神經痛、灼燒性神經痛；及因物理性創傷、截肢、幻肢、癌症、毒素或慢性發炎病況所引發的疼痛；中樞痛諸如於視丘症候群觀察得的疼痛，混合中樞及周邊疼痛型別，諸如複合區域疼痛症候群(CRPS)，又稱反射型交感神經營養不良。
本發明之化合物也可用於慢性疼痛之治療。慢性疼痛包括但非限於發炎或發炎相關病況、骨關節炎、類風濕性關節炎、急性傷害或外傷所引發的慢性疼痛、上背痛或下背痛(因系統性、區域性或原發性脊椎病諸如神經根病變所導致)、骨痛(因骨關節炎、骨鬆病、骨轉移或未知起因所導致)、骨盆痛、脊索受傷相聯結的疼痛、心肌胸痛、非心肌胸痛、中樞中風後疼痛、肌筋膜痛、鐮刀型血球痛、癌症疼痛、法布利氏病(Fabry’s disease)、愛滋病(AIDS)疼痛、老年痛，或因頭痛、顳顎關節症候群、痛風、纖維變性、或胸廓出口症候群，特別為類風濕性關節炎及骨關節炎所引發的疼痛。
本發明之化合物也可用於治療因下列因素所引發的急性疼痛：急性受傷、生病、運動醫學傷害、腕隧道症候群、燒燙傷、肌肉骨骼扭傷及拉傷、肌肉韌帶拉傷、頸臂疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痛經、子宮內膜異位或手術(諸如開心手術或繞道手術)所引發的急性疼痛、術後疼痛、腎結石痛、膀胱痛、膽結石痛、產科痛或牙痛。
本發明之化合物也可用於治療頭痛，諸如偏頭痛、緊張型頭痛、轉型偏頭痛或演進型頭痛、簇狀頭痛、以及繼發型頭痛病症，諸如衍生自感染、代謝病症或其它系統性疾病的頭痛病症及因前述原發型及繼發型頭痛惡化所導致的其它急性頭痛、發作型偏頭痛等。
本發明之化合物也可用於神經學病況之治療，諸如癲癇包括簡單型部分發作、複雜型部分發作、繼發型全面性發作、又更包括失神性發作、肌陣攣性發作、陣攣性發作、強直性發作、強直性陣攣性發作、及非強直性發作。本發明之化合物也可用於治療多種起源的神經退化病症諸如阿茲海默氏病及其它失智症病況，諸如路威體、額顳失智症及創傷病變；非肌萎縮性脊側索硬化症、帕金森氏病及其它帕金森氏症候群；特發性震顫；其它脊小腦退化及夏科馬利杜斯氏(Charcot-Marie-Toot)神經病變。
本發明之化合物也可用於認知障礙及精神病症之治療。精神病症包括但非限於重度憂鬱、心情惡劣、躁鬱症(諸如躁 鬱症I型、躁鬱症II型)、循環性情緒障礙、快速循環、晝夜循環、躁狂症、輕躁狂症、精神分裂症、精神分裂型障礙、情感分裂型障礙、性格障礙、有或無過動行為之注意力障礙、妄想症、短期精神錯亂、參與型精神錯亂、因全身病症引發的精神錯亂、物質誘發的精神錯亂、或未經明示的精神錯亂、焦慮症諸如綜合焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、衝動控制障礙、恐懼症、解離狀態，及此外，煙癮、藥癮、及酒癮。更特別為躁鬱症、精神病、焦慮症及成癮。
本發明之化合物也可用於下列疾病之治療：諸如眩暈、耳鳴、抽筋、及其它病症包括但非限於心血管病(諸如心律不整、心肌梗塞或心絞痛、高血壓、心臟缺血、腦缺血)、內分泌病症(諸如肢端肥大症或尿崩症)、病症的病理生理學涉及內生物質(諸如兒茶酚胺、激素或生長因子)的過量分泌或分泌過度或其它不當細胞分泌的疾病。
本發明之化合物也可用於肝病之選擇性治療，諸如發炎性肝病，例如慢性病毒性B型肝炎、慢性病毒性C型肝炎、酒精性肝損傷、原發性膽硬化症、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝及肝臟移植排斥。
本發明之化合物抑制影響全身系統的發炎過程。因此可用於肌肉骨骼系統之發炎過程的治療，其中以下列舉疾病實例，但未涵蓋全部目標病症：關節病況諸如僵直性脊椎炎、頸關節炎、纖維肌痛、痛風、幼年型類風濕性關節炎、腰薦 關節炎、骨關節炎、骨鬆病、乾癬性關節炎、風濕病；影響皮膚及相關組織之病症：濕疹、乾癬、皮膚炎及發炎病況諸如曬傷；呼吸系病症：氣喘、過敏性鼻炎及呼吸窘迫症候群、其中涉及發炎的肺臟病症諸如氣喘及支氣管炎；慢性阻塞性肺病；免疫及內分泌系統之病症：結節性關節周圍炎、甲狀腺炎、再生不良性貧血、硬皮病、重症肌無力、多發性硬化症及其它去髓鞘病症、腦脊髓炎、肉樣瘤病、腎病症候群、貝歇特氏症候群、多發性肌炎、齒齦炎。
本發明之化合物也可用於胃腸(GI)道病症之治療，諸如發炎性腸病包括但非限於潰瘍性大腸炎、克隆氏病、迴腸炎、直腸炎、腹腔病、腸病變、顯微或膠原性結腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎或直腸結腸造口術後及迴腸臀吻合術導致的憩室炎，及腸躁症包括與腹痛及/或腹部不適相聯結的任何病症，諸如幽門痙攣、神經性消化不良、痙攣性結腸、痙攣性結腸炎、痙攣性大腸、腸神經官能症、機能性結腸炎、黏液性結腸炎、輕瀉性結腸炎、及機能性消化不良；但也可用於下列病症之治療：萎縮性胃炎、天花樣胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、胃灼熱、及其它胃腸道損傷例如由幽門螺旋菌所引起者、胃食道逆流、胃輕癱諸如糖尿病性胃輕癱；及其它機能性腸病症，諸如非潰瘍性消化不良(NUD)；嘔吐、腹瀉、及內臟發炎。
本發明之化合物也可用於生殖泌尿道病症之治療，諸如膀 胱過動症、攝護腺炎(慢性細菌性攝護腺炎及慢性非細菌性攝護腺炎)、攝護腺痛、間質性膀胱炎、尿失禁及良性攝護腺肥大、子宮附屬器炎(annexities)、骨盆腔發炎、巴氏腺炎及陰道炎。更特別是膀胱過動症及尿失禁。
本發明之化合物也可用於眼科疾病之治療，諸如視網膜炎、視網膜病變、葡萄膜炎、及眼組織之急性傷害、黃斑部退化或青光眼、結膜炎。
本發明之化合物也可用於飲食障礙之治療，諸如神經性厭食症包括限制型及暴食/清除型等亞型；神經性貪食症包括清除型及非清除型等亞型；肥胖症；強迫症飲食障礙；暴食症；及其它未明示的飲食障礙。
考慮下述事實，本發明之化合物為實質上不具任何CYP2D6抑制效應或具有顯著減低的CYP2D6抑制效應，本發明之化合物特別可用於被界定為代謝不良患者的病人體，治療因電壓閘控之鈉及/或鈣通道之功能異常所引起的前述病症，或被推定為CYP2D6抑制劑。
須瞭解本發明之化合物可優異地結合一或多個其它治療劑使用。適當輔助治療劑之實例包括血清素受體調節劑包括5HT1B/1D致效劑，諸如翠普登(triptan)(例如舒馬普坦(sumatriptan)或那拉曲坦(naratriptan)；腺苷A1致效劑；腺苷A2致效劑；嘌呤激性P2X拮抗劑、EP配體；NMDA調節劑，諸如甘胺酸拮抗劑；AMPA調節劑；物質P拮抗劑(例如NK1 拮抗劑)；類大麻酚；菸鹼受體致效劑；α-1或α-2腎上腺素激性致效劑；乙醯胺酚(acetaminophen)或菲那西汀(phenacetin)；5-脂肪氧合酶抑制劑；白三烯受體拮抗劑；DMARD(例如滅殺除癌(methotrexate))；加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)及相關化合物；左多巴及/或多巴胺致效劑；兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑；三環抗鬱劑(例如阿米替林(amitrytiline))；神經元穩定化抗癲癇藥；單胺激性吸收抑制劑(例如文拉法辛(venlafaxine))；基質金屬蛋白酶抑制劑；氧化亞氮合成酶(NOS)抑制劑，諸如iNOS抑制劑或nNOS抑制劑；自由基清除劑；α-突觸核蛋白(α-synuclein)凝集抑制劑；膽鹼酯酶抑制劑、膽固醇降低劑；α-分泌酶抑制劑；β-分泌酶抑制劑；β-類澱粉凝集抑制劑；腫瘤壞死因子α之釋放或作用抑制劑；抗體療法，諸如單株抗體療法；抗病毒劑，諸如核苷抑制劑(例如拉米夫定(lamivudine))或免疫系統調節劑(例如干擾素)；鴉片類止痛劑，諸如嗎啡；類香草素受體拮抗劑；止痛劑諸如環氧合酶-1抑制劑及/或環氧合酶-2抑制劑；局部麻醉劑諸如利度卡因(lidocaine)及衍生物；興奮劑、包括咖啡因；H2-拮抗劑(例如雷尼替丁(ranitidine))；質子幫浦抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole))；制酸劑(例如氫氧化鋁或氫氧化鎂)；抗脹氣劑(例如西甲矽油(simethicone))；解充血劑(例如苯福林(phenylephrine)、苯基丙醇胺、假麻黃素、羥甲唑啉 (oxymetazoline)、腎上腺素、萘夫唑啉(naphazoline)、塞洛唑啉(xylometazoline)、丙已君(propylhexedrine)，或左-去羥麻黃素、萘夫唑啉、塞洛唑啉、丙己君，或左-去羥麻黃素)；止咳劑(例如可待因、氫可酮(hydrocodone)、卡臘米芬(carmiphen)、咳必坦(carbetapentane)或美沙芬(dextramethorphan))；利尿劑；或鎮定性或非鎮定性抗組織胺；抗精神病藥，包括典型及非典型抗精神病藥(例如氟哌啶醇(haloperidol)、利螺環酮(risperidone)、氯氮平(clozapine))；抗鬱劑，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑、MAO抑制劑、及三環抗鬱劑藥物；情緒穩定劑(例如鋰鹽、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸鹽(valproate))；解焦慮劑(例如苯并二吖呯類、丁螺環酮(buspirone))、β-腎上腺素受體拮抗劑、嗎啡或嗎啡衍生物、其它鈣或鈉通道阻斷劑。須瞭解未發明也涵蓋式I化合物或其醫藥上可接受之鹽結合一或多種其它治療劑的使用。針對該項用途，式I化合物及其它治療劑可合併投藥或循序投藥。
本發明之化合物可用於人類用藥及動物用藥。須瞭解，當沒有特別另行定義時，如此處使用的「治療」或「處理」等詞包括病變影響的預防、減輕及治療，更明確言之，包括已確立的症狀之處理及預防性處理二者。本發明之化合物針對其用於前述病變之治療性或預防性用途將較佳地用作為醫 藥組成物之活性成分。
因此，本發明之又一目的為含有治療上有效量之本發明之化合物或其鹽混合醫藥上可容許之載劑之醫藥組成物。
因此，表示法「治療上有效的」當述及本發明之化合物的「數量」、一「劑」或「劑量」時，意圖表示足夠用於前述該等病變之已確立的症狀之處理及預防性處理二者的任何該等化合物之「數量」、一「劑」或「劑量」。
本發明之目的醫藥組成物可以多種即刻釋放型及修正釋放型劑型投藥，例如呈錠劑、片劑、膠囊劑、糖衣錠或膜衣錠、液體溶液劑、乳液劑或懸浮液劑經口服投予；呈栓劑劑型經直腸投予；例如藉肌肉及/或長效配方腸道外投予；靜脈注射或靜脈輸注；呈貼片及膠漿劑及乳膏劑劑型局部投予及經皮投予。
此等組成物之製備上有用的適當醫藥上可容許之治療上惰性有機及/或無機載劑材料包括例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石、植物油類、環糊精類、聚伸烷基二醇類等。
包含如前文定義之式I氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物的組成物可經滅菌，且可含有額外眾所周知之成分諸如保藏劑、濕潤劑或乳化劑，例如石蠟油、一油酸甘露糖醇酯、滲透壓調整鹽、緩衝劑等。舉例言之，固體口服劑型連同活性成分，可含有稀釋劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂 酸鎂或鈣、及/或聚乙二醇類；黏結劑例如澱粉類、阿拉伯膠類、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、或聚乙烯基吡咯啶酮；崩散劑例如澱粉、褐藻酸、褐藻酸鹽類、或乙醇酸澱粉鈉；發泡混合物；色料；甘味劑；濕潤劑諸如卵磷脂、玻利索貝(polysorbates)、月桂基硫酸酯類；及通常用於醫藥配方之無毒性且藥理上無活性物質。該醫藥製劑可以已知方式例如利用混合、造粒、打錠、包糖衣、或包膜衣等製程製造。
本發明之目的醫藥組成物之製備僅可依據常用技術進行。
口服配方包含持續釋放配方可以習知方式製備，例如藉施加包膜衣至錠劑及粒劑上達成。
口服投藥用之液體分散劑可為例如糖漿劑、乳液劑及懸浮液劑。
糖漿劑可含有例如蔗糖、或蔗糖與甘油及/或甘露糖醇及/或山梨糖醇。
懸浮液劑及乳液劑可含有例如天然樹膠、瓊脂、褐藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、或聚乙烯醇作為載劑。
供肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑連同活性成分，可含有醫藥上可容許之載劑，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類例如丙二醇，及若有所需，適量鹽酸利度卡因。靜脈注射或輸注用之溶液劑可含有例如無菌水作為載劑，或較佳地可呈無菌水性等張鹽水溶液形式。
栓劑連同活性成分，可含有醫藥上可容許之載劑，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯界面活性劑、或卵磷脂。
包含如前文定義之式I氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物的醫藥組成物，每一劑量單位例如膠囊劑、錠劑、粉狀注射劑、茶匙、栓劑、等將含有約0.1毫克至約500毫克一或多個活性成分，最佳為1毫克至10毫克。
欲投予之最佳治療上有效劑量可方便地由熟諳技藝人士決定，且基本上將隨製劑強度、投藥模式、及接受治療之病況或病症的進行決定。此外，與接受治療的特定個體相聯結的因素包括個體年齡、體重、膳食及投藥時間將導致需調整劑量至適當治療上有效濃度。
須瞭解雖然已經聯結本發明之較佳具體例描述本發明，但熟諳技藝人士瞭解可未悖離本發明之精髓做出其它具體例。
實驗部分
1H-NMR光譜係儲存於Varian Gemini 200 MHz光譜儀的CDCl3或DMSO-d6溶液中。化學移位係使用CDCl3或DMSO-d6及D2O作為內部標準而以d定義。
HPLC/MS分析係使用Gilson儀器進行，利用X-Terra RP18管柱(5微米，4.6×50毫米)耦接至UV檢測器(220奈米)及Finnigan Aqa質譜儀(電子噴灑，正離子化模式)。用於分析 的一般條件：流速：1.2毫升/分鐘；管柱溫度：50℃；A/B洗提梯度(洗提劑A：0.1%甲酸於水；洗提劑B：0.1%甲酸於乙腈)：5-95% B從0至8.0分鐘，95% B從8.0至9.5分鐘。
用於後文反應式及實施例描述中的縮寫為：DCM：二氯甲烷
EtAc：乙酸乙酯
THF：四氫呋喃
PE：石油醚
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DIPEA：二異丙基乙基胺
NaH：氫化鈉
LiAlH4：氫化鋰鋁
LC/MS：液相層析術/質譜術
TLC：薄層層析術
RT：室溫
Boc2O：二碳酸二第三丁酯
[實施例]
為了舉例說明本發明，舉出下列實施例。
[實施例1-1]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C16H24F2N2O2
MW：314.36
質量/電荷比：315.36(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.58(bs,2H),7.47(t,1H),6.98-7.29(m,3H),4.08(s,2H),4.04(t,2H),3.86(t,2H),2.93(s,3H),2.91(s,3H),1.62-1.82(m,2H),1.34-1.54(m,2H),0.95(t,3H).
前述化合物係依據反應式1合成
步驟A
於2-(3-甲氧基苯基)乙腈(2克；13.59毫莫耳)於13毫升無水DCM之溶液內，於0℃於氮氣環境下冷卻，徐緩逐滴添加1M BBr3於DCM溶液(28.54毫莫耳；28.54毫升)。混合物於室溫攪拌20小時。然後反應混合物倒入冰中，加水，及有機相以DCM萃取三次，以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。蒸發後，粗產物混合物於二氧化矽凝膠上使用PE/EtAc(80/20)作為 洗提劑層析，獲得1.28克(71%)2-(3-羥基苯基)乙腈。
步驟B
於2-(3-羥基苯基)乙腈(2.29克；17.11毫莫耳)於無水DMF(25毫升)之溶液內，添加碳酸鉀(7.08克，51.33毫莫耳)，KI(0.61克，3.70毫莫耳)及1-溴丁烷(4.69克；3.69毫升；34.22毫莫耳)，及混合物於60℃攪拌5小時及然後於室溫攪拌隔夜。反應混合物使用乙酸乙酯(150毫升)萃取及以鹽水(150毫升)洗滌：水相以0.1N鹽酸酸化及再度以乙酸乙酯萃取。組合有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物混合物藉急速層析術(洗提劑：PE/EtAc 99/1)純化，蒸發後獲得3.07克(95%)2-(3-丁氧基苯基)乙腈。
步驟C
2-(3-丁氧基苯基)乙腈(903毫克；4.80毫莫耳)於無水THF(75毫升)之溶液於-78℃冷卻及逐滴添加第三丁基鋰(1.6 M於戊烷；6.6毫升；10.56毫莫耳)同時將內溫維持於-75℃至-78℃。溶液於-78℃攪拌10分鐘，然後於15分鐘內添加N-氟苯磺醯亞胺(N-FSI；3.78克；12.00毫莫耳)於無水THF(12毫升)之溶液。反應混合物於-78℃攪拌2小時，然後於-78℃使用0.01 N鹽酸淬熄及調整至室溫。然後添加乙酸乙酯(50毫升)及混合物經蒸發。過濾出1.79克苯磺醯亞胺副產物沈澱(白色固體)。溶液以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。蒸發後，粗產物殘餘物經急速層析(洗提劑；石油醚/乙酸乙酯 99.5/0.5，然後石油醚/乙酸乙酯99/1)獲得559毫克(52%)純質2,2-二氟-[2-(-3-甲氧基苯基)]乙腈及額外355毫克欲進一步純化的相同產物。
步驟D
氯化鋁(400毫克；3.00毫莫耳)於無水乙醚(6毫升)之溶液於0℃攪拌30分鐘。氫化鋰鋁(1M於THF；3.00毫升；3.00毫莫耳)之預先冷卻0℃懸浮液添加至該混合物。5分鐘後添加2,2-二氟-[2-(-3-甲氧基苯基)]乙腈於無水THF(9毫升)之預先冷卻0℃溶液。於0℃經2小時後反應完成。以數滴飽和碳酸氫鈉淬熄溶液，以乙酸乙酯萃取三次，以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。獲得2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)乙基胺(587毫克)及用作為如下步驟E之粗產物殘餘物。
步驟E
509毫克(2.22毫莫耳)2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)乙基胺於41毫升無水THF於室溫攪拌同時添加二碳酸二第三丁酯(Boc2O)及三乙基胺(Et3N)。混合物於室溫攪拌24小時。溶劑經蒸發及粗產物使用石油醚/乙酸乙酯97/3作為洗提劑，藉急速層析術純化，獲得N-(第三-丁氧基甲醯基)-2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)乙基胺呈灰白色固體(481毫克，66%)。
步驟F
150毫克(0.46毫莫耳)N-(第三-丁氧基甲醯基)-2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)乙基胺溶解於無水DMF(2.5毫升)及溶液 冷卻至0℃。添加NaH(60%於礦油；22毫克，0.55毫莫耳)及反應混合物於0℃攪拌10分鐘及又於室溫攪拌10分鐘。反應混合物再度於0℃冷卻，然後添加N,N-二甲基氯乙醯胺(73毫克；0.60毫莫耳)及於室溫持續攪拌24小時。反應以水淬熄，以乙酸乙酯萃取三次，以鹽水洗滌。有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。殘餘物於二氧化矽凝膠上進行急速層析(洗提劑：DCM/EtAc，98/2至95/5)。獲得2-[N’-(第三丁氧基甲醯基)-2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺(165毫克；87%)呈白色固體。
步驟G
2-[N’-(第三丁氧基甲醯基)-2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺(160毫克，0.39毫莫耳)溶解於DCM(5毫升)，然後添加0.6毫升(2.4毫莫耳)4M鹽酸於二 ，及讓反應混合物靜置隔夜。又添加2當量(0.2毫升)4M鹽酸於二(總計0.8毫升)及混合物攪拌隔夜。蒸發去除溶劑，添加乙醚及然後蒸發獲得139毫克(100%)白色固體2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽(實施例1-1)。
實施例1-2至1-42。此等化合物係使用適當反應物依據反應式1所述之相同程序製備。
[實施例1-2]：2-[2,2-二氟-2-(3-戊基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C17H26F2N2O2
MW：328.41
質量/電荷比：329.25(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.37(bs,2H),7.47(t,1H),7.02-7.24(m,3H),4.06(s,2H),4.03(t,2H),3.83(t,2H),2.93(s,3H),2.90(s,3H),1.74(q,2H),1.28-1.50(m,2H),0.91(t,3H).
[實施例1-3]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丙基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C20H32F2N2O2
MW：370.49
質量/電荷比：371.10(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.84(bs,2H),7.48(t,1H),7.02-7.26(m,3H),4.03(s,2H),3.94(s,2H),3.78(t,2H),3.21-3.29(m,2H),3.06-3.19(m,2H),1.64-1.79(m,2H),1.37-1.61(m,2H),0.95(t,3H),0.86(t,3H),0.64(t,3H).
[實施例1-4]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基-4-甲基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C17H26F2N2O2
MW：328.41
質量/電荷比：329.08(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.44(bs,2H),7.15-7.17(tdd,3H),4.03(s,2H),4.03(t,2H),3.81(s,2H),3.09(s,2H),2.80(s,3H),2.78(s,3H),2.13(s,3H),1.77(tt,2H),1.40(tq,2H),0.88(t,3H).
[實施例1-5]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丁基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C22H36F2N2O2
MW：398.54
質量/電荷比：399.33(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)
[實施例1-6]：2-[2,2-二氟-2-(3-己基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C18H28F2N2O2
MW：342.43
質量/電荷比：343.31(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.47(bs,2H),7.47(t,1H),7.03-7.24(m,3H),4.03(s,2H),3.84(t,2H),3.83(s,2H),2.93(s,3H),2.90(s,3H),1.64-1.81(m,2H),1.36-1.54(m,2H),1.22-1.37(m,4H)；0.89(t,3H).
[實施例1-7]：2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C16H21F5N2O2
MW：368.35
質量/電荷比：369.20(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.41(bs,2H),7.43-7.58(m,1H),6.99-7.29(m,3H),4.11(t,2H),4.06(t,2H),3.84(t,2H),2.93(s,3H),2.90(s,3H),2.31-2.48(m,2H),1.86-2.09(m,2H),1.22-1.37(m,4H)；0.89(t,3H).
[實施例1-8]：2-[2,2-二氟-2-(3-戊基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丙基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C21H34F2N2O2
MW：384.51
質量/電荷比：385.22(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.82(bs,1H),7.48(t,1H),7.03-7.29(m,3H),4.04(s,2H),3.91(s,2H),3.80(t,2H),3.21-3.28(m,2H),3.06-3.19(m,2H),1.64-1.79(m,2H),1.37-1.61(m,4H),0.92(t,3H),0.87(t,3H),0.63(t,3H).
[實施例1-9]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-(3-氟苯基)-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C21H25F3N2O2
MW：394.44
質量/電荷比：395.19(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-10]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-(3-氯苯基)-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C21H25ClF2N2O2
MW：410.90
質量/電荷比：411.75(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-11]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基-2-氟苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C16H23F3N2O2
MW：332.37
質量/電荷比：33.15(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例1-12]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C21H26F2N2O2
MW：376.45
質量/電荷比：377.28(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-13]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-噻唑-2-基-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C18H23F2N3O2S
MW：383.46
質量/電荷比：384.22(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例1-14]：2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C19H22F2N2O2
MW：348.40
質量/電荷比：349.22(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,400℃)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.40(bs,1H),7.29-7.60(m,6H),7.09-7.29(m,3H),5.18(s,2H),4.04(s,2H),3.83(t,2H),2.93(s,3H),2.90(s,3H).
[實施例1-15]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C18H26F2N2O2
MW：340.42
質量/電荷比：341.02(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.34(bs,1H),7.47(t,1H),7.07-7.21(m,3H),4.03(t,2H),3.94(s,2H),3.84(t,2H),3.36(t,4H),1.85-2.01(m,2H),1.76-1.85(m,2H),1.64-1.76(m,2H),1.45(m,2H),0.95(t,3H).
[實施例1-16]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N-甲基-N-苯基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C21H26F2N2O2
MW：376.45
質量/電荷比：347.23(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-17]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C23H28F2N2O2
MW：402.49
質量/電荷比：403.26(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,400℃)。
[實施例1-18]：2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮；
式：C18H23F5N2O2
MW：394.39
質量/電荷比：395.23(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.48(bs,2H),7.35-7.61(m,1H),7.01-7.26(m,3H),4.11(t,2H),3.96(s,2H),3.86(t,2H),3.28-3.40(m,4H),2.33-2.48(m,2H),1.68-2.04(m,6H).
[實施例1-19]：2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(啉-4-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C21H24F5N2O3
MW：390.43
質量/電荷比：391.22(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-20]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(啉-4-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C23H28F2N2O3
MW：418.49
質量/電荷比：419.18(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-21]：2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(啉-4-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C18H23F5N2O3
MW：410.39
質量/電荷比：411.22(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.70(bs,2H),7.50(t,1H),6.88-7.37(m,3H),4.15(s,2H),4.12(t,2H),3.87(t,2H),3.54-3.67(m,4H),3.44-3.54(m,2H),3.32-3.44(m,2H),2.32-2.47(m,2H),1.86-2.06(m,2H).
[實施例1-22]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(2H-苯并[b][1,4]-4(3H)-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C22H26F2N2O3
MW：404.46
質量/電荷比：405.29(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-23]：2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C21H24F2N2O2
MW：374.43
質量/電荷比：375.27(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例1-24]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C26H28F2N2O2
MW：438.52
質量/電荷比：439.38(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例1-25]：2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C21H23F5N2O2
MW：430.42
質量/電荷比：431.29(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例1-26]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C19H29F2N3O2
MW：369.46
質量/電荷比：370.07(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.28-7.49(m,1H),6.92-7.18(m,3H),4.04(t,2H),3.62-3.85(m,1H),3.52(s,2H),3.32(t,2H),2.87-3.19(m,8H),2.69(s,3H),1.61-1.84(m,2H),1.48(dq,2H),0.96(t,3H).
[實施例1-27]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C24H31F2N3O2
MW：431.53
質量/電荷比：431.37(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,400℃)。
[實施例1-28]：2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C19H26F5N3O2
MW：423.43
質量/電荷比：424.28(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.56(bs,1H),9.57(bs,1H),7.37-7.60(m,1H),6.99-7.28(m,3H),4.29-4.59(m,1H),4.16-4.30(m,1H),4.11(t,2H),3.80(t,2H),2.87-3.94(m,8H),2.77(s,3H),2.33-2.47(m,2H),1.85-2.06(m,2H).
[實施例1-29]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(哌啶-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C19H28F2N2O2
MW：354.44
質量/電荷比：355.03(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.37(bs,2H),7.47(t,1H),7.04-7.21(m,3H),4.07(s,2H),3.84(t,2H),3.45-3.54(m,2H),3.21-3.32(m,2H),1.66-1.81(m,2H),1.33-1.66(m,8H),0.95(t,3H).
[實施例1-30]：2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(哌啶-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C24H30F2N2O2
MW：416.52
質量/電荷比：417.34(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,350℃)。
[實施例1-31]：2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(哌啶-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C19H25F5N2O2
MW：408.41
質量/電荷比：408.07(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,350℃)。
[實施例1-32]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二乙基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C18H28F2N2O2
MW：342.43
質量/電荷比：343.05(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,350℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.47(t,1H),7.07-7.20(m,3H),4.03(t,2H),4.02(s,2H),3.84(t,2H),3.34(q,2H),3.24(q,2H),1.64-1.82(m,2H),1.36-1.55(m,2H),1.12(t,3H),1.07(t,3H),0.95(t,3H).
[實施例1-33]：2-{2,2-二氟-2-[3-(2-氟苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C19H21F3N2O2
MW：366.39
質量/電荷比：367.18(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,400℃)。
[實施例1-34]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(順-3,5-二甲基哌啶-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C21H32F2N2O2
MW：382.50
質量/電荷比：383.34(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,350℃)。
[實施例1-35]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C23H28F2N2O2
MW：402.49
質量/電荷比：403.22(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例1-36]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二異丙基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C20H32F2N2O2
MW：370.49
質量/電荷比：371.19(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例1-37]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N-環己基-N-甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C21H32F2N2O2
MW：382.50
質量/電荷比：383.31(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-38]：2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(哌啶-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C21H32F2N2O2
MW：388.46
質量/電荷比：389.21(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-39]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-[4-(苯基磺醯基)-哌-1-基]-乙酮，鹽酸鹽；
式：C24H31F2N3O4S
MW：495.59
質量/電荷比：496.24(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-40]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吲哚-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C22H26F2N2O2
MW：388.46
質量/電荷比：389.25(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例1-41]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(4-苄基哌-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C25H33F2N3O2
MW：445.56
質量/電荷比：446.34(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例1-42]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吖呾-1-基)-乙酮，鹽酸鹽；
式：C17H24F2N2O2
MW：326.39
質量/電荷比：327.13(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.31-7.46(m,1H),6.95-7.13(m,3H),4.01(t,4H),3.84(t,2H),3.14-3.24(m,2H),3.104(dq,2H),2.18(dt,2H),1.63-1.79(m,2H),1.45(dq,2H),0.94(t,3H).
[實施例2-1]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-丙醯胺，鹽酸鹽；
式：C17H26F2N2O2
MW：328.41
質量/電荷比：329.02(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.48(bs,1H),7.47(t,1H),7.04-7.24(m,3H),4.24-4.51(m,1H),4.03(t,2H),3.71-3.95(m,1H),3.51-3.71(m,1H),2.98(s,3H),2.89(s,3H),1.62-1.82(m,2H),1.42(d,3H),1.34-1.54(m,2H),0.95(t,3H).
前述化合物係依據反應式2合成
反應式2
步驟A
75毫克(0.23毫莫耳)N-第三丁氧基甲醯基-2,2-二氟2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺溶解於無水DMF(5毫升)。溶液冷卻至0℃及添加NaH(6.7毫克；1.2當量)。溶液於室溫攪拌10分鐘，然後再度冷卻至0℃及添加2-氯-N,N-二甲基丙醯胺(31毫克，0.23毫莫耳)。4小時後又添加1.2當量NaH(6.7毫克)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後以水淬熄，蒸發，殘餘物以水及乙酸乙酯吸收。有機層經分離及水層以乙酸乙酯萃取三次。組合有機相以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。所得粗產物殘餘物經急速層析(洗提劑：石油醚/乙酸乙酯，9/1至8/2)。獲得2-[N-第三丁氧基甲醯基-2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-丙醯胺(84毫克；81%)呈淡黃色油。
步驟B
84毫克(0.196毫莫耳)2-[N-第三丁氧基甲醯基-2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-丙醯胺溶解於3 毫升DCM及添加0.49毫升(1.96毫莫耳；10當量)4M鹽酸於二之溶液。8小時後，又添加10當量(0.49毫升)4M鹽酸/二及混合物攪拌隔夜。又添加5當量(0.245毫升)4M鹽酸於二及混合物又攪拌24小時。溶液經蒸發，白色殘餘物懸浮於乙醚及然後蒸發兩次。殘餘物於二氧化矽凝膠上經急速層析(DCM/MeOH 1/1作為洗提劑接著為甲醇/濃氨95/5)及分離自由態鹼2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基丙醯胺呈淡黃色流體。化合物溶解於DCM(3毫升)及添加4M鹽酸於二將溶液調整至pH2。混合物攪拌10分鐘及然後蒸發。白色殘餘物以醚吸收及蒸發兩次。獲得45毫克(49%)2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-丙醯胺，鹽酸鹽(實施例2-1)。
實施例2-2至2-5。此等化合物係依據反應式2所述程序製備。
[實施例2-2]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-丙醯胺；
式：C18H28F2N2O3
MW：358.43
質量/電荷比：359.40(MH+,ESI pos,3.2KV,15V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.39-7.59(m,1H),7.06-7.21(m,3H),4.64(t,1H),4.03(t,2H),3.58-3.87(m,4H),3.30(s,3H),3.02(s,3H),2.91(s,3H),1.59-1.81(m,2H),1.36-1.57(m,2H),0.94(t,3H).
[實施例2-3]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-丙醯胺，鹽酸鹽；
式：C24H32F2N2O3
MW：434.53
質量/電荷比：435.36(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
[實施例2-4]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-2-N,N-三甲基-丙醯胺，鹽酸鹽；
式：C18H28F2N2O2
MW：342.43
質量/電荷比：342.31(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例2-5]：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-4-N,N-三甲基-戊醯胺，鹽酸鹽；
式：C20H32F2N2O2
MW：370.49
質量/電荷比：371.33(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
[實施例3-1]：2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-甲基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C17H26F2N2O2
MW：328.41
質量/電荷比：329.17(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.45(t,1H),7.04-7.18(m,3H),4.03(t,2H),3.73-3.91(m,2H),3.70-4.13(m,2H),2.86(s,3H),2.84(s,3H),2.80(s,3H),1.62-1.82(m,2H),1.37-1.57(m,2H),0.94(t,3H).
如上化合物係依據反應式3合成
實施例3-2至3-3。此等化合物係依據反應式3所述程序製備。
步驟A
107.5毫克(0.34毫莫耳)2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺之自由態鹼(參考實施例1-1)溶 解於無水THF(10毫升)。於此溶液內，循序添加甲醛(36.5%水溶液，52.1微升；0.69毫莫耳)，乙酸(2.5毫升)，及MP-CNBH3(2.3毫莫耳/克；325毫克，0.75毫莫耳)。攪拌1小時後反應完成。又攪拌1.5小時後，反應混合物經蒸發。粗產物殘餘物於二氧化矽凝膠上使用DCM/MeOH(99.5/0.5)作為洗提劑進行急速層析。獲得73.1毫克(65%)淡黃色流體2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-甲基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺。
步驟B
73.1毫克2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-甲基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺於DCM(3毫升)之溶液經攪拌及添加數滴4M鹽酸於二直到pH 2。反應混合物攪拌5分鐘然後蒸發。白色固體殘餘物懸浮於乙醚及蒸發二次獲得77.4毫克(96%)白色固體2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-甲基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽(實施例3-1)。
[實施例3-2]：2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-(3-甲氧基丙基)-胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C20H32F2N2O3
MW：386.49
質量/電荷比：387.28(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6+TFA)δ ppm 7.38-7.50(m,1H),7.08-7.17(m,3H),3.98-4.11(m,4H),3.85(t,2H),3.33(t,2H),3.21(s,3H),3.12-3.20(m,2H),2.88(s,3H),2.86(s,3H),1.78-1.91(m,2H),1.65-1.78(m,2H),1.36-1.54(m,2H),0.94(t,3H).
[實施例3-3]：2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基乙基)-胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C19H30F2N2O3
MW：372.46
質量/電荷比：373.30(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,400℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6+TFA)δ ppm 7.38(t,1H),6.95-7.11(m,3H),4.01(t,2H),3.50(s,2H),3.42(t,2H),3.28(t,2H),2.85(s,3H),2.79(s,3H),2.76(s,3H),1.63-1.79(m,2H),1.35-1.52(m,2H),0.94(t,3H).
[實施例4-1]：2-[2-氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
式：C16H25FN2O2
MW：296.39
質量/電荷比：297.04(MH+,ESI pos,3.2KV,25V,350℃)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.35(bs,2H),7.22-7.487(m,1H),6.83-7.07(m,3H),5.97(ddd,1H),4.10(s,2H),4.004(t,2H),3.55(td,1H),3.33-3.47(m,1H),2.95(s,3H),2.91(s,3H),1.56-1.78(m,2H),1.29-1.54(m,2H),0.94(t,3H).
如上化合物係依據反應式4合成
步驟A
於2-(3-甲氧基苯基)乙腈(2克；13.59毫莫耳)於13毫升無水二氯甲烷(DCM)之溶液內，於惰性環境下於0℃冷卻，徐緩逐滴添加BBr3於DCM之1M溶液(28.54毫莫耳；28.54毫升)。混合物於室溫攪拌20小時。然後反應混合物倒入冰中，加水，及有機相以二氯甲烷萃取三次，以鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。蒸發後，粗產物混合物於二氧化矽凝膠上使用石油醚/乙酸乙酯(80/20)作為洗提劑藉急速層析術純化，獲得1.28克(71%)2-(3-羥基苯基)乙腈。
步驟B
於2-(3-羥基苯基)乙腈(2.29克；17.11毫莫耳)於無水DMF(25毫升)之溶液內，添加碳酸鉀(7.08克；51.33毫莫耳)，碘化鉀(0.61克，3.70毫莫耳)及1-溴丁烷(4.69克；3.69毫升； 34.22毫莫耳)及混合物於60℃攪拌5小時及然後於室溫攪拌隔夜。薄層層析術(TLC)(DCM/EtAc 95/5)顯示不存在有起始物料。蒸發後，反應混合物以乙酸乙酯(150毫升)萃取及以鹽水洗滌(150毫升兩次)：水相以0.1 N鹽酸酸化及再度以乙酸乙酯萃取。組合有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物混合物藉急速層析術純化(洗提劑：石油醚/乙酸乙酯99/1)於蒸發後獲得3.07克(95%)2-(3-丁氧基苯基)乙腈呈淡黃色油。
步驟C
第三丁基鋰(1268微升；2.16毫莫耳)於-78℃於氮氣環境下逐滴添加至2-(3-丁氧基苯基)乙腈(371毫克；1.96毫莫耳)於THF(16毫升)之溶液。淺黃色溶液轉成橙色及持續攪拌1小時。逐滴添加N-氟苯磺醯胺(618毫克；1.96毫莫耳)於THF(2毫升)之溶液及反應於-78℃攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯9：1)顯示不存在有起始物料及兩個更佳非極性點。然後反應藉添加0.01 N鹽酸淬熄，然後添加額外量水及以DCM萃取(三次)。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物殘餘物藉急速層析術(石油醚/乙酸乙酯，99/1)純化獲得217毫克(53%)2-(3-丁氧基苯基)-2-氟乙腈呈無色油。
步驟D
於2-(3-丁氧基苯基)-2-氟乙腈(109毫克；0.53毫莫耳)於無水THF(5毫升)之溶液內添加硼烷四氫呋喃錯合物(2.10毫 升；2.10毫莫耳)及反應於0℃攪拌2小時及然後於室溫攪拌6小時。LC/MS顯示幾乎完全轉化。反應經淬熄，徐緩添加數滴乙醇及數滴濃鹽酸/乙醇(1：5)及持續攪拌5分鐘。然後添加DCM，接著添加5%水性碳酸氫鈉。分離二相及水相以DCM萃取兩次。組合有機層以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物使用SCX卡匣純化(洗提劑：DCM/MeOH 1/1至甲醇/濃氨水液95/5)獲得2-(3-丁氧基苯基)-2-氟乙胺(92毫克；0.43毫莫耳；83%)呈淡黃色油。
步驟E
DIPEA(0.106毫升；0.61毫莫耳)添加至2-(3-丁氧基苯基)-2-氟乙胺(92毫克；0.43毫莫耳)及Boc2O(0.121毫升；0.52毫莫耳)於無水THF(6毫升)之溶液，反應於室溫攪拌2小時。LC/MS顯示完全轉化。添加DCM及溶液以5%水性碳酸氫鈉及1N鹽酸洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發獲得2-(3-丁氧基苯基)-2-氟乙基胺基甲酸第三丁酯(136毫克；0.437毫莫耳；100%)呈淡黃色油。
步驟F
2-(3-丁氧基苯基)-2-氟乙基胺基甲酸第三丁酯(136毫克；0.44毫莫耳)於無水DMF(4毫升)之溶液於氮氣環境下冷卻至0℃及添加氫化鈉(22.7毫克，0.57毫莫耳)。混合物於室溫攪拌10分鐘，然後再度冷卻至0℃及添加2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(0.054毫升；0.524毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌4 小時。LC/MS顯示極低轉化率。添加額外量氫化鈉(38毫克，0.96毫莫耳)接著於10分鐘後添加2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(0.09毫升；0.87毫莫耳)。持續攪拌12小時。LC/MS顯示幾乎完全轉化。蒸發去除溶劑，添加乙酸乙酯及溶液以鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物殘餘物藉急速層析術純化(DCM/EtAc自96/4至95/5)獲得N-[2-(3-丁氧基苯基)-2-氟乙基]-N-[(2-二甲基胺基)-2-側氧基乙基)]-胺基甲酸第三丁酯(100毫克，0.25毫莫耳；58%)呈無色油。
步驟G
N-[2-(3-丁氧基苯基)-2-氟乙基]-N-[(2-二甲基胺基)-2-側氧基乙基)]-胺基甲酸第三丁酯(96毫克；0.24毫莫耳)及4 M鹽酸於二(363微升；1.45毫莫耳)於無水DCM(6毫升)之混合物於室溫攪拌4小時。LC/MS顯示完全轉化。溶劑經蒸發獲得2-[2-(3-丁氧基苯基)-2氟乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺(50毫克；0.17毫莫耳；70%)呈淡黃色非晶形固體，固體與乙酸乙酯濕磨，過濾及乾燥獲得22.2毫克(0.067毫莫耳；44%)白色固體2-[2-(3-丁氧基苯基)-2氟乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽(實施例4-1)。
實施例4-2至4-3。此等化合物係依據反應式4所述程序製備。
[實施例4-2]：2-{2-氟-2-[3-(3-氯苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽； [實施例4-3]：2-{2-氟-2-[3-(3-氟苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺，鹽酸鹽；
[實施例5]：N-型鈣通道流入流檢定分析
IMR32人神經母細胞瘤細胞積極表現L-型通道及N-型通道二者。於差異條件下，IMR32細胞偏好於膜表面上表現N-型鈣通道。其餘L-型鈣通道係使用選擇性L-型阻斷劑尼費帝平(nifedipine)阻斷。於此等實驗條件下只能檢測N-型通道。
IMR32細胞係於225平方厘米燒瓶內使用1 mM二丁醯基-cAMP及2.5 μM溴去氧基尿苷區別8日(4次)，然後卸下，以200,000細胞/孔播種於96孔經聚-L-離胺酸塗覆之孔板上及於使用前又於區別緩衝液存在下培養18小時至24小時。
Ca2+套件組檢定分析(分子裝置公司(Molecular Devices)，美國加州)用於檢定分析，該檢定分析係基於螢光鈣指示劑且可檢測藉去極化條件所決定的鈣流入流。
經區別的細胞載荷有染料於37℃培養30分鐘，然後單獨尼費帝平(1 μM)或於添加ω-康諾毒素(conotoxin)(做為參考標準品)或添加試驗化合物存在下又培養15分鐘。
於自動注入100 mM KCl去極化溶液之前及之後(30-40秒)使用維特(Victor)平板讀取器(伯金愛瑪公司(Perkin Elmer)，美國麻州)測量螢光(激光：485奈米波長，發光：535奈米波長)。
抑制曲線係從五個濃度算出，各自重複三次，使用線性迴 歸分析決定IC50。
本發明化合物以藥理上有意義的IC50值抑制N-型鈣通道。
[實施例6]：TTXs-鈉通道流入流檢定分析
ND7/23大鼠背根神經節衍生細胞系內生性地表現TTXs鈉通道之混合族群(諸如Nav1.3、Nav1.2、Nav1.1、Nav1.6)。如由不存在其個別轉錄本顯示，此等細胞缺乏TTXr鈉通道。ND7/23細胞生長於杜別可氏改性鷹式培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(DMEM，英維仇貞公司(Invitrogen)，美國加州)補充10%胎牛血清(FBS，英維仇貞公司，美國加州)及1 mM丙酮酸鈉。細胞以50,000細胞/孔播種於96孔經聚-L-離胺酸塗覆孔板上及於使用前又培養18小時至24小時。
膜電位套件組檢定分析(Membrane Potential Kit Assay)(分子裝置公司，美國加州)用於該檢定分析，該裝置係基於帶負電荷之螢光染料，可監視因通道開啟由鈉流入流所引發的膜電位改變。
細胞與染料負載於25℃培養30分鐘。然後100 nM Anemonia sulcata海葵毒素(用作為通道開啟劑反應的促進劑)單獨或於添加TTX(作為參考標準品)或試驗化合物共存下又培養15分鐘。螢光(激光：530奈米波長，發光：565奈米波長)係在自動注入鈉通道開啟劑維拉崔定(veratridine)(100 μM)之前及之後使用維特孔板讀取器(伯金 愛瑪公司，美國麻州)測量。
抑制曲線係從5種濃度計算，各自重複三次，及IC50係使用線性迴歸分析決定。
本發明化合物抑制TTXs鈉通道具有藥理上顯著的IC50值。
使用本發明化合物整個類別中之若干代表性化合物所得結果係報告於表1。
[實施例7]：鈣流抑制之膜片鉗制(patch clamp)研究
細胞及方法：N-型鈣流之功能性抑制係於hα1B(hCav2.2)+β1b+α2δ-1亞單位暫時性轉移感染後獲得的表現重組人類N型通道的HEK293細胞上，使用全細胞膜片鉗制方法研究(Hamill O.P., Marty A.,Neher E.,Sakmann B.,Sigworth F.J.Pflugers Arch.391：85-100(1981))。
膜電流係於5千赫茲記錄及使用Axon Axopatch 200B放大器濾波及使用Axon Digidata 1322A(艾克森儀器公司(Axon Instruments)，美國加州)數位化。膜電位的電壓鉗制及資料獲得係於線上使用Axon Clamp8軟體控制。測量電極及參考電極為氯化銀-銀電極。細胞具有大於1十億歐姆(GΩ)之初封閉電阻及4.2±0.2百萬歐姆(MΩ)之存取電阻。細胞繼續使用Biologic RSC-200(Biologic SAS，法國)以胞外溶液連續超灌流。
用於鈣流記錄，對照浴溶液含有(mM)：膽鹼氯化物(70)，MgCl2(1)，BaCl2(20)，TEA Cl(50)，Hepes(10)，葡萄糖(10)。內部滴量管溶液包含(mM)：CsCl(140)，EGTA(10)，MgCl2(2)，Hepes(10)，MgATP(1)，GTP Tris(0.3)。
化合物溶解於DMSO呈20 mM備用溶液及然後於外部溶液稀釋至終濃度。
電壓方案及資料分析：二步驟式方案用來決定阻斷的電壓相依性：N型流係從-110 mV(休息條件)或-50/-55 mV(半最大穩態去活化條件)之5000毫秒前調理電位藉600毫秒階級脈衝活化至+10 mV(測試脈衝)。
暴露於試驗物質之前及之後測量於0.06 Hz頻率藉個別測 試脈衝所激發的鈣流尖峰振幅。鈣流之強直張力性阻斷係計算為於對照外浴溶液中於穩定化週期結束時測得的峰鈣流與測試物質灌流週期結束時(達成穩態時)測得的峰鈣流間之差除以對照峰計算而得。藉將強直張力性阻斷相對於藥物濃度作圖獲得藥物濃度-抑制曲線。依據如下邏輯方程式：y=A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]，將劑量-反應曲線匹配至強直張力性阻斷資料。A1及A2為0及1之固定值，相對應於0%及100%流抑制，x為藥物濃度，IC50為導致50%流抑制的藥物濃度，及p為相對應之斜率因數。
本發明化合物抑制N-型鈣通道，具有藥理上顯著IC50值。
[實施例8]：鈉流抑制之膜片鉗制研究
細胞及方法：鈉流之功能性抑制係使用全細胞膜片鉗制方法(Hamill O.P.,Marty A.,Neher E.,Sakmann B.,Sigworth F.J.,Pflugers Arch.391(2)：85-100(1981))於雜交細胞系ND7/23上研究(Wood JN,Bevan SJ,Coote PR,Dunn PM,Harmar A,Hogan P,Latchman DS,Morrison C,Rougon G,Theveniau M.：「新穎細胞系表現痛覺感覺神經元性質(Novel cell lines display properties of nociceptive sensory neurons)」，Proc.Biol.Sci.Sep 22；241(1302)：187-94(1990))，該細胞表現電壓閘控鈉通道之混合族群。
膜電流係如上實施例所述記錄。
用於鈉流記錄，對照浴溶液含有(mM)：NaCl(80)，膽鹼 氯化物(38)，CaCl2(1.3)，MgCl2(2)，KCl(2)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.3)，TEACl(20)，Hepes(10)，葡萄糖(10)。內部滴量管溶液含有(mM)：CsF(65)，CsCl(65)，NaCl(10)，CaCl2(1.3)，MgCl2(2)，Hepes(10)，EGTA(10)，MgATP(1)。
化合物溶解於DMSO呈20 mM備用溶液及然後於外部溶液稀釋至終濃度。
電壓方案及資料分析：二步驟式方案用來決定阻斷的電壓相依性： 鈉流係從-100 mV(休息條件)或-70 mV(半最大穩態去活化條件)之2000毫秒前調理電位藉30毫秒階級脈衝活化至0 mV(測試脈衝)。
經由將於休息及去極化條件下之強直張力性阻斷相對於藥物濃度作圖獲得藥物濃度-抑制曲線。依據如下邏輯方程式：y=A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]，將劑量-反應曲線匹配至強直張力性阻斷資料。A1及A2為0及1之固定值，相對應於0%及100%流抑制，x為藥物濃度，IC50為導致50%流抑制的藥物濃度，及p為相對應之斜率因數。
除了分別從休息膜電位及去極化膜電位計算電壓相依性阻斷為IC50外，依據方程式1/Kdep=h/Kr+(1-h)/Ki，藉計算Ki進行對去活化狀態藥物之視親和力做較佳評估，式中Kr為藥物對休息態/關閉狀態之親和力；Kdep為於去活化條件之IC50，h及(1-h)為於休息電位及去極化電位分別存在的通 道分量(De Luca等人「藉仿妥卡尼(tocainidelike)化合物之N-苄基類似物對骨骼肌鈉通道之高度親和力及使用相依性阻斷之最佳要求(Optimal requirements for high affinity and use-dependent block of skeletal muscle sodium channel by N-benzyl analogs of tocainidelike compounds)」，Mol Pharmacol 64：932-945.(2003)。實際上雖然於休息時的IC50值(最大可用電流條件=Imax)可考慮為用於關閉/休息(Kr)通道之親和力常數，得自去極化電位之IC50(比Vhalf用作為前調理去極化電位)係受與去活化通道平衡的休息通道之相對比例影響，且受基於其對去活化態之親和力藥物影響此種平衡的能力的影響。
Ki表示從關閉/休息態阻斷清除的去活化態阻斷之最佳估值。
使用本發明化合物整個類別之代表性化合物所得結果係報告於表2。
於μM濃度以Ki值表示資料證實本發明化合物為強力鈉通道抑制劑。
[實施例9]：於皮質神經元之鈉流之抑制
細胞製備及培養：皮質神經元係從胚胎威斯達(Wistar)大鼠(E17-E19)製備。取出E17/E19大鼠的腦放置於冰冷漢克氏(Hank’s)溶液內(漢克氏溶液(英維仇貞公司，美國加州)+葡萄糖30%+Pen-Strep 100x(英維仇貞公司，美國加州)100單位-100微克/毫升及Hepes-NaOH 5mM)。
分離皮質，切成小部分，以漢克氏溶液洗兩次。去除溶液只留下1毫升至2毫升及組織藉機械方式解離。機械解離後，添加5毫升完全DMEM(杜別可氏改性鷹式培養基)(英維仇 貞公司，美國加州)+FBS(英維仇貞公司，美國加州)10%+麩胺(英維仇貞公司，美國加州)2mM+青黴素-鏈黴素(Pen-Strep)100單位-100微克/毫升，細胞懸浮液於1000 rpm離心5分鐘。去除上清液，添加5毫升完全神經基礎(Neurobasal)(英維仇貞公司，美國加州)培養基+B27補充物(代碼17504044，英維仇貞公司，美國加州)2%+麩胺2 mM+Pen-Strep 100單位-100微克/毫升)。
細胞經計算數目及於神經基礎培養基內稀釋至每個經聚-D-離胺酸5微克/毫升處理的培養皿為400000細胞濃度。
皮質神經元係於接種後第6日至第11日使用，每週一次更換神經基礎培養基。
全細胞膜片鉗制記錄：於皮質神經元之實驗係使用標準全細胞膜片鉗制方法進行(Hamill O.P.,Marty A.,neher E.,Sakmann B.,Sigworth F.J.,Pflugers Arch.391(2)：85-100(1981))。記錄膜電流及於5千赫茲使用Axon Axopatch 200B放大器濾波，資料使用Axon Digidata 1322A(艾克森儀器公司，美國加州)數位化。方案的進行及資料的獲得係使用Axon pClamp8軟體於線上控制。測量及參考電極為氯化銀-銀電極。使用蘇特儀器公司(Sutter Instrument)(蘇特儀器公司，美國加州)P-87拉挽器(Puller)用來以得自哈沃德(Harward)硼矽酸鹽玻璃管的2-3百萬歐姆電阻拉挽膜片鉗制滴量管。使用溶液改變器Biologic RSC-200(Biologic Sas，法國)，細 胞以胞外溶液連續超灌流。
溶液：鈉流記錄對照浴溶液含有(mM)：NaCl(60)，膽鹼氯化物(60)，CaCl2(1.3)，MgCl2(2)，KCl(2)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.3)，TEACl(20)，Hepes(10)，葡萄糖(10)。內部滴量管溶液含有(mM)：CsF(65)，CsCl(65)，NaCl(10)，CaCl2(1.3)，MgCl2(2)，Hepes(10)，EGTA(10)，MgATP(1)。
電壓方案及資料分析：細胞係鉗制於-90 mV，然後使用二步驟方案來決定阻斷之電壓相依性。鈉流係從-110 mV(休息條件)或~-50 mV(半最大穩態去活化條件)之2000毫秒前調理電位藉30毫秒階級脈衝活化至-10 mV(測試脈衝)。
經由將於休息及去極化條件下之強直張力性阻斷相對於藥物濃度作圖獲得藥物濃度-抑制曲線。依據如下邏輯方程式：y=A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]，將劑量-反應曲線匹配至強直張力性阻斷資料。A1及A2為0及1之固定值，相對應於0%及100%流抑制，x為藥物濃度，IC50為導致50%流抑制的藥物濃度，及p為相對應之斜率因數。
本發明化合物以藥理上顯著之IC50值抑制皮質神經元之鈉流。
[實施例10]：細胞色素P4502D6(CYP2D6)之抑制
細胞色素P4502D6(CYP2D6)之抑制作用係使用超粒體(Supersomes)衍生自經棒狀病毒感染昆蟲細胞之微粒體進行試管內抑制研究；棒狀病毒經基因改造來表現一或多個藥物 代謝酶cDNA。超粒體催化人類肝臟微粒體酶的相同酶催化反應，但含有比較其它微粒體來源遠更高的酶活性(Crespi C.L.and Penman B.W.,Advances Pharmacology,43,171-188(1997)；Crespi C.L.and Miller V.P.,Analytical Biochemistry,248,188-190(1997))。
具有微粒體之套件組係由GENTEST(美國麻州)供應。
試驗化合物及陽性對照組於96孔孔板之系列稀釋
試驗化合物溶解於DMSO 500 X IC50檢定分析期望的最高終濃度。30毫升去離子水預先溫熱至37℃，整個套件組組件放置於冰上。對管柱1之各孔添加149.4微升NADPH-輔因子混合物(187.5微升輔因子，150微升G6PDH，100微升對照蛋白質及14.56毫升37℃水)。
於得自管柱2至12之各個孔，添加100微升輔因子/DMSO混合物(40微升DMSO於9.96毫升NADPH-輔因子混合物)。於管柱1之各孔內，添加0.6微升試驗化合物或陽性對照。50微升得自管柱1各孔系列稀釋至管柱8，得自管柱8之額外50微升丟棄。孔板經覆蓋及於37℃前培養10分鐘。
酶/基質混合物之製備：7.92毫升預先溫熱之去離子水，75微升酶，3微升10 mM AMMC及2毫升預先溫熱緩衝液經混合。
反應之起始及結束
於前培養時間(10分鐘)後，添加100微升酶/基質混合物至 管柱1至10的各孔。孔板於37℃培養30分鐘。於此時間後，各孔內添加75微升停止試劑。針對空白對照組，管柱11及12添加100微升酶/基質混合物。
讀取結果
孔板係於維特孔板讀取器(伯金愛瑪公司，美國麻州)於390奈米激光波長及460奈米發光波長讀取。
使用本發明化合物整個類別之若干代表性化合物所得結果係報告於表3，比較最接近的先前技術之相對應去氟化參考標準品。
由表3所示資料，顯然經二氟取代之衍生物經常性顯示對CYP2D6之抑制活性，具有IC50值超過20 μM，大部分情況下，接近40 μM或高於40 μM，其於大部分情況下接近40 μM或超過40 μM，而得自先前技術之相對應未經取代類似物具有抑制活性，最常見係於個位數微莫耳濃度之範圍。
[實施例11]：慢性發炎性疼痛之完全福稜氏佐劑模式
於大鼠(200克體重)誘發單一關節炎，係藉於左後足掌蹠內注射100微升完全福稜氏佐劑(CFA)含有經熱殺死的且經乾燥的結核桿菌(Mycobacterium tubercolosis)於石蠟油及乳化劑一油酸甘露糖醇酯之混合物。CFA注射於注射後數小時開始產生局部區域水腫及發炎，機械回縮臨界值漸進地減 低。
測試前允許各動物經8日至9日時間發展出關節炎。
機械性痛覺異常
機械性痛覺異常臨界值係依據Chaplan等人之方法測定(Chaplan S.R.,Bach F.W.,Pogrel J.W.,Chung J.M.,Yaksh T.L.J.Neurosci.Methods 53：55-63(1994))。大鼠放置於24x10x15厘米的個別塑膠箱內，於有孔眼的金屬地板上，測試前讓其馴養約30分鐘。具有從2.83至5.88表示Log10之[10x力(單位毫克)]範圍具有對數遞增挺度之一系列經過校準之方福瑞(von Frey)毛髮(史托亭公司(Stoelting)，沃代爾(Wood Dale)，美國伊利諾州)使用經修正之上下方法(Dixon W.J.Am.Stat.Assoc.60：967-978(1965))施用至足掌。對初步選擇之毛髮並無足掌回縮反應，相對應於較強力刺激的較粗毛髮使用直到記錄得鮮明的退縮為止。此程序重複兩次。各毛髮對足掌垂直，施加足夠力來產生毛髮略微彎曲且維持2秒至3秒。以數秒間隔對後足掌施加相等強度的刺激五次/六次。機械臨界值係以Log10[10x力(單位毫克)]表示，指示動物有反應(足掌退縮、舔舐或擺動)的方福瑞毛髮之力道。
機械痛覺異常臨界值係於之前(給藥前)及於處理後30、60、90、120、240及360分鐘測量。也測量24小時臨界值。
本發明化合物係以0.1至100毫克/千克之劑量範圍投予。
[實施例12]：大鼠之神經病變性疼痛班奈特(Bennett)模式
於大鼠於慢性收縮受傷模式測試對神經病變性疼痛之功效(Bennett,G.J.and Xie,Y.K.，「產生類似人類所見的痛覺病症之大鼠的周邊單一神經病變(A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those see in man)」，Pain,33,87-107(1988))。於戊基巴比妥(pentobarbital)麻醉(Nembutal，50毫克/千克腹內注射)下，對雄性史伯格拉利(Sprague-Dawley)大鼠(140克至160克)於右總坐骨神經進行單側多重結紮。於中臀高度藉鈍端切除暴露出坐骨神經，在神經上做出四個鬆縛線(5-0鉻化腸線)，小心不要中斷神經周圍血循環。手術後，讓動物恢復一週。動物發展出冷痛覺異常，穩定至少五週。在藉水浴冷卻至4℃恆溫的金屬板上進行冷痛覺異常測試。動物對各個測試劑量及載媒劑隨機分組成為每組10頭，施用試驗化合物前及後觀察兩分鐘週期，計算回縮反應次數。測試於施用後的數個時間點。使用試驗前數值作為100%最大可能效果百分比(%MPE)，決定各個時間點之最大可能效果百分比(%MPE)及平均標準差(SEM)。對觀察週期計算資料下方面積(AUD)且表示為載媒劑對照組之抑制百分比。藉百分比AUD值之成對t-試驗計算顯著性。
[實施例13]：小鼠之最大電極測試(MES)
最大電極測試(MES)常用於齧齒類模式篩檢抗癲癇藥物。
動物及設備：使用體重25克之雄CD1小鼠。遵照如White 等人所述程序(White H.S.,Woodhead J.H.,Franklin M.R.,Swinyard E.A.,and Wolf H.H.Antiepileptic Drugs 4the ed：99-110(1995)，Raven Press,Ltd.,New York)。使用Ugo Basile電痙攣產生器型號ECT UNIT 7801(Ugo Basile公司，義大利)傳遞於至少97%對照動物足夠產生後肢強直性伸肌反應的電刺激。刺激係於小鼠經由夾子電極於耳內傳輸(40毫安培電極0.7秒，80赫茲脈衝列，具有0.4毫秒脈衝時間)。於MES誘發前15分鐘至60分鐘腹內或經口投予化合物的急性功效經檢查，且與載媒劑對照組做比較。每組研究10頭小鼠。後腿強直伸肌痙攣發作成分的完全抑制取作為抗痙攣劑活性證據。
本發明化合物係以0.1至100毫克/千克劑量靜脈(iv)、口服(os)或腹內(ip)投予。
於試驗前15分鐘靜脈及/或口服投予整個化學類別之本發明化合物的代表性化合物觀察得之結果，報告於表4，證實此等化合物具有用作為抗痙攣藥物之活性。
[實施例14]：安非它命(Amphetamine)及氯氮卓 (chlordiazepoxide)誘發小鼠之過度運動。本模式中，小鼠使用d-安非它命加解焦慮劑量之苯并二吖呯，亦即氯氮卓之混合物處理(Rushton R.,Steinberg H.「氯氮卓及d-安非它命對大鼠於不熟悉環境之活動的組合效應(Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment)」，Nature 211：1312-3(1966)；Arban R.,Maraia G.,Brackenborough K.,Winyard L,Wilson A.,Gerrard P.,Large C.「拉莫三嗪lamotrigine)、丙戊酸鹽(valproate)及卡巴氮平(carbamazepine)用於躁狂大鼠模式之功效評估(Evaluation of the effects of lamotrigine,valproate and carbamazepine in a rodent model of mania)」，Behavioural Brain Research,158：123-132(2005))。該模式宣稱係模擬於躁鬱症中，躁狂的某些面向。重要地，由d-安非它命及氯氮卓之混合物誘發的過度活動可藉先前投予已經確立的情緒穩定劑鋰，以及其它情緒穩定劑藥物(例如丙戊酸鎂及卡巴氮平)來防止。因此此種模式具有作為躁鬱症模式的預測價值，表示一種有用的工具可決定試驗化合物是否可用作為潛在情緒穩定劑藥物候選者。
安非它命(AMP)(2.5毫克/千克)加氯氮卓鹽酸鹽(CDZ)(3毫克/千克/腹內)以10毫升/千克劑量投予雄白化瑞士小鼠(25克至32克)。運動活性係使用Opto-M3系統(哥倫布儀器公司(Columbus Instruments)，美國俄亥俄州)記錄，其為多通 道活性監視器。Opto-M3系統具有10個紅外線發射器及個別量的接受器(0.5吋光束間隔)附接至個人電腦，步行活動及總數。如此系統區別前進運動(步行)與刻板樣的移動(總數)。小鼠使用試驗化合物(5毫克/千克)前處理，及10分鐘後使用AMP(2.5毫克/千克)處理或AMP聯合CDZ(3毫克/千克)處理。隨後30分鐘後，小鼠再度以相等劑量試驗化合物處理且個別置於運動活性籠內。評估運動活性(步行及總活動計數)歷經30分鐘。各組包含8頭至10頭小鼠。
統計分析：資料係藉變因分析(ANOVA)評估，接著若屬適當使用丹尼特(Dunnett’s)試驗個別與對照組比較。安非它命-氯氮平投予誘發運動活性的顯著增加。
[實施例15]：精神分裂之認知受損模式
認知受損經常與精神分裂症連結，已經被該知為屬於該病症的核心元素，影響病人的復原以及重新融入社會。
晚近對精神分裂的認知功能異常之藥理模式特別感興趣，係基於麩胺酸鹽NMDA受體拮抗劑的效應，諸如苯環利定(PCP)及k他命(ketamine)(Javitt DC,Zukin SR.Am.J.Psychiatry.148：1301-1308.(1991))損害小鼠執行複雜工作的注意力且增加小鼠保有「衝動性」及「強迫性」(Greco B,Invernizzi RW,Carli M.Psychopharmacology(Berl)179(1)：68-76(2005))。
材料及方法
動物：使用雄DBA/2N小鼠(Charles River，義大利)。實驗開始時，小鼠體重25克至30克，圈養於溫度經控制之條件下(21℃)，12小時亮12小時暗週期(上午7：00至下午7：00照光)。自由進食(Rieper，義大利)。每日試驗結束時，動物有兩小時可以飲水。
五個選項系列反應工作設備：試驗設備包含四個如前述之21.6x17.8x12.7厘米隔間(Med Associates Inc.，美國喬治亞州)(Greco B,Invernizzi RW,Carli M.Psycopharmacology(Berl)179(1)：68-76(2005))。刺激及反應記錄係藉SmartCtrl套裝軟體8 In/16 Out(Mod Associates Inc.，美國喬治亞州)額外介接MED-PC for Windows(Med Associates Inc.，美國喬治亞州)管理。五個選項系列反應時間(5-CSRT)工作的運轉程式係客製化程式。
行為程序：對液體加強劑的馴化及孔洞的鼻子刺探。
小鼠經處置一週及記錄其體重。然後剝奪水，讓其在清晨接近飲水兩小時直到體重穩定化(8日)。然後於其次二日小鼠對其隨後處理程序所使用的加強劑(10%蔗糖溶液)在其本身籠內馴養。隨後二日小鼠在操作箱內馴養。於此期間，10%蔗糖溶液係放置在該箱子的容器孔下方的一個小碗內。首先，小鼠必須學習每隔5秒在容器孔的小杯內可以有液體獎賞。此段期間記錄頭部伸入情況。於其次週期期間，訓練小鼠將鼻子刺探入照明孔內。恰在刺探入水孔內後在該孔後方 的LED燈亮起。點亮孔的鼻子刺探區別光刺激及液體浸入器，提供容器孔內的0.01毫升液體獎賞。於另外四孔中任一孔的反應沒有任何結果也不記錄。以隨機順序在全部五孔提供光刺激。小鼠在一次30分鐘期間完成至少50次有獎賞的鼻子刺探試驗後，將小鼠改成5-CSRT工作。
五個選項系列反應時間工作。工作週期之始係藉室內燈光點亮且給予0.01毫升液體獎賞作為信號。鼻子刺探容器孔開始第一次試驗。於固定延遲(試驗間間隔，ITI)後，在該等孔中一者後方的LED燈點亮短時間。於整個試驗週期各孔給予的LED刺激數目相等，但刺激順序係藉電腦隨機安排。於燈點亮後，及隨後短時間(有限維持)，照明孔的反應(正確反應)可獲得液體獎賞。非照明孔的反應(不正確反應)或未能在有限的維持時間以內反應(遺漏)，則造成室內燈光熄滅短時間(暫停)。當室內燈光熄滅時，孔內的反應重新暫停。於給予液體獎賞後，或在暫停結束後，小鼠將鼻子刺探入容器孔開始下一次試驗。正確反應後(保守反應)，在孔內所做反應，或在暫停結束後且在鼻子刺探入容器孔之前而導致暫停週期。於ITI期間於孔內反應(預期反應)也導致暫停週期。於預期反應後，鼻子刺探入容器孔重新開始本實驗。每日實驗包括100次實驗或30分鐘試驗，視何者較快完成而定，隨後關閉全部燈光，且任何進一步反應不再有效。於試驗排程的第一週期，刺激及限制維持各自持續一分鐘時間，取決於個別 效能，漸進地減低至1秒。刺激時間係以如下順序減少：60、30、10、5、2.5、2、1.5及1秒(基準線)。於第一次試驗期間ITI及暫停皆持續兩秒，於隨後試驗期間ITI增加至5秒而暫停不變。整個訓練週期及實驗週期，各頭小鼠每日進行一次5-CSRT工作試驗。
藥物及處理排程：試驗化合物溶解於水中且以10毫克/千克劑量腹內(IP)投予。處理後五分鐘小鼠注射載媒劑(食鹽水)或PCP(1.5毫克/千克)，10分鐘後開始試驗。各次實驗中，試驗化合物與載媒劑或PCP之各項組合依據拉丁-方格設計投予。藥物試驗日之間至少間隔48小時。於間隔日期間，小鼠接受5-CSRT工作測試來重新建立基準線表現及檢查任何藥物的殘效。
統計分析：選用於分析之主要獨立變數為：(a)正確反應百分比(總正確反應/總正確反應+總不正確反應x100)；(b)遺漏百分比(總遺漏/總正確反應+總不正確反應+總遺漏x100)；(c)ITI期間於孔洞內預期反應次數；(d)正確反應後孔洞內之保守反應次數。正確反應及遺漏(以百分比表示)，依據式2 arcsin(SQRT(%X/100))轉換成依據ANOVA模式標準化分布。
試驗化合物(n=12)對PCP誘導5-CSRT工作缺陷之效應係在個體2x2 ANOVA使用因素藥物(試驗化合物)及PCP獨立分析。隨後處理組平均使用事後塔吉-克拉瑪(Tukey-Kramer) 測試比較。統計軟體(SAS研究所公司(SAS Institute Inc.)，美國北卡羅來納州)係在Micro VAX 3500電腦(迪吉多，美國麻州)上跑。
[實施例16]：古柯鹼誘發行為敏化試驗
藥物成癮是一種病理行為，以強迫性尋找藥物及吸食藥物為其特徵。此種行為改變的一個動物模式係於齧齒類重複投予精神興奮藥物誘發運動活性長期持續增加(Robinson T.E.and Berridge K.C.Brain Res.Brain Res.Rev.18,247-91(1993))，稱作為藥物誘發行為敏化。試驗化合物之效應係於大鼠古柯鹼誘發行為敏化模式進行評估。
運動活性設備：使用雄威斯達大鼠，體重200克至250克。於16個相同的金屬線懸吊籠內測量運動活性，每個籠子為36厘米(長)x25厘米(寬)x25厘米(高)。各籠含有兩組紅外燈發射器-檢測器光電電池，設置於沿格網地板上方1厘米縱軸及距離籠子的前後8厘米。藉白噪產生器發出背景噪音。籠內的移動產生光電電池中斷，藉IBM相容性電腦自動記錄。
敏化程序及處理：在實驗前動物馴養至運動活性隔間連續2至3日。大鼠接受5次每日腹內注射古柯鹼(15毫克/千克)或食鹽水及試驗化合物(0.1-100毫克/千克)或其載媒劑，記錄運動活性3小時。末次注射古柯鹼或食鹽水後10日(第15日)，於無試驗化合物存在下動物以15毫克/千克古柯鹼挑釁，再度監視運動活性3小時。
使用古柯鹼處理的第五日，動物使用載媒劑腹內前處理，顯示運動反應增高(比第一日高20%，p<0.05)。末次注射古柯鹼或食鹽水後10日，於無試驗化合物存在下，動物以15毫克/千克古柯鹼挑釁，再度監視運動活性三小時。先前使用古柯鹼處理而未曾接受試驗化合物之大鼠預期顯示對古柯鹼之運動活性反應增高(比第一日高30%，p<0.05)。若在5日古柯鹼處理期間已經接受試驗化合物前處理大鼠並未顯示運動活性增高，則該試驗化合物被考慮具有預防精神興奮藥物成癮功效。(Koob G.F.,Sanna P.P.,Bloom F.E.Neuron 21：467-476(1998)；Robinson T.E.,Berridge K.C.Brain Res.Brain Res.Rev.18：247-291(1993))。
統計分析：資料(3小時內光束中斷總數)使用雙向ANOVA分析，對一個因素重複測量，包括四個實驗組(亦即食鹽水/載媒劑、食鹽水/試驗化合物、古柯鹼/載媒劑、及古柯鹼/試驗化合物)及兩個時間點(第1日及第5日)接著簡單效應分析。重複測量一項因素之第二個雙向ANOVA係用來比較第1日及挑釁日，接著為紐曼-克爾(Newman-Keuls)事後測試。
[實施例17]：大鼠藉乙酸之急性膀胱刺激
使用成年麻醉雌性史伯格拉利大鼠(170克至200克)進行實驗。經由中線腹部切開將導管(PE-50)經膀胱頂插入膀胱內部，然後於連續輸注0.15%乙酸期間測量膀胱內壓來監視膀胱的活動。連續於膀胱內灌注乙酸刺激膀胱，且縮短麻醉 大鼠的收縮間隔(ICI)。於使用本發明化合物處理之大鼠，於膀胱內灌注乙酸之前及之後測量ICI、最大收縮壓力及指示反射性膀胱收縮之壓力臨界值。
[實施例18]：於大鼠藉環磷醯胺(cyclophosphamide)(CYP)之中間膀胱刺激。
使用成年清醒及麻醉雌性史伯格拉利大鼠(170克至200克)二者進行實驗。藉CYP誘發化學性膀胱炎，CYP被代謝成丙烯醛，丙烯醛為於尿液中排出的刺激物。實驗前1日投予CYP(150毫克/千克/腹內)。使用CYP前處理造成膀胱刺激，及極為頻繁地排尿，兩次排尿間之ICI約為150秒至200秒。
活性化合物於本實驗模式中使用的清醒及麻醉大鼠二者增加ICI。
[實施例19]：大鼠之偏頭痛試驗
動物及手術：雄威斯達大鼠(250克至350克)使用戊基巴比妥鈉(50毫克/千克腹內)溶解於食鹽水麻醉。
氣管及左股動脈插入套管分別用於人工換氣(每分鐘55次)及用於測量平均血壓(MBP)。股靜脈接上套管用於經靜脈投予試驗藥物。
藉自動控制加熱板將體溫維持於37-38℃。動物放置於立體定向架上對頭皮做縱向切開。於頭顱骨鑽鉆孔，不銹鋼兩極電極Plastics One MS 306(Plastics One Inc.，美國維吉尼亞州)下降至三叉神經節的左眼分支(前囪門背側3.8毫米，中 線外側2.5毫米及硬腦膜表面下方9.5毫米)，且使用牙科膠黏劑固定。藉簡短電刺激證實電極放置位置正確，由於三叉神經纖維的活化造成下巴的移動。去除腦部後，電極正確定位於神經纖維可於實驗結束時藉目測檢查。
第二孔係鑽孔在該電極的同側(前囪門吻側1.5毫米，及矢狀縫合外側1.5毫米)及雷射都卜勒(Doppler)流量計的探針(梢端直徑0.8毫米)的梢端固定指向中腦動脈(MCA)分支，藉PeriFlux 4001雷射都卜勒系統(Perimed，義大利)線上記錄腦血流(CBF)變化。
三叉神經節電刺激期間，由於肌肉移動造成雷射都卜勒讀數的假影，係藉大量靜脈注射神經肌肉阻斷劑溴化泮庫銨(pancuronium)(0.6毫克/千克靜脈)加以防止。
整個實驗期間輸注戊基巴比妥鈉及泮庫銨(分別為12.5毫克/千克/小時及2.4毫克/千克/小時)維持麻醉及神經肌肉阻斷。
實驗方案：手術結束時，暫停30分鐘來穩定測量參數。
使用0.5毫秒長度，1-10赫茲，0.5-1毫安培之矩形脈衝電刺激30秒時間，增加休息腦血流(CBF)。經兩次平均給藥前的刺激後，投予載媒劑或藥物。
活性化合物減少因三叉神經刺激而誘生的血流。

Claims (19)

  1. 一種通式I化合物 其中：W為基團A-[(CH2)m-O]-，其中：m為0、1、2、或3；A為選擇性地經以一至三個氟原子取代的(C1-C4)烷基；(C3-C6)環烷基；選擇性地經以選自於鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙醯基胺基、及二甲基胺基甲基之一基團取代的苯基；選擇性地經以氯基取代之噻吩基；呋喃基；異唑基、噻唑基；哌啶基；啉基；吡啶基或嘧啶基，該吡啶基環及嘧啶基環係選擇性地經以一或二個甲氧基取代；J獨立地為氫、(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；或鹵基；n為1或2；R1為氫；選擇性地經以羥基或(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷基；或(C3-C8)環烷基；R2及R2’獨立地為氫；選擇性地經以(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷基；選擇性地經以(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、或鹵基取代之苯基；苯環上選擇性地經以(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、或鹵基取代之苄基；或R2及R2’與相鄰碳原子一起形成(C3-C6)亞環烷基； R3為氫；或(C1-C4)烷基；R4為氫；(C1-C4)烷基；苯基；環己基；或苄基；或R3及R4與相鄰氮原子一起形成吖呾基環、吡咯啶基環、啉基環、哌啶基環、或哌基環，該哌啶基環係選擇性地經以一或二個(C1-C2)烷基取代，及該哌基環係於另一個N原子上選擇性地經以(C1-C4)烷基、苄基、或苯基磺醯基取代；或吡咯啶基環、哌啶基環、啉基環、或哌基環係與苯環稠合；R5為氫或氟；及R6為氟；其視情況或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，W為基團A-[(CH2)m-O]-，其中：m為0、1、2、或3；A為選擇性地經以一至三個氟原子取代的(C1-C4)烷基；(C3-C6)環烷基；選擇性地經以鹵原子取代的苯基；或噻唑基；J獨立地為氫；(C1-C4)烷基；氯；或氟；n為1或2；R1為氫；選擇性地經以羥基或(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷基；或(C3-C6)環烷基；R2為氫；或(C1-C4)烷基；R2’為氫；選擇性地經以(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷 基；或苯基，該苯基係選擇性地經以(C1-C4)烷氧基取代；R3為氫；或(C1-C4)烷基；R4為氫；(C1-C4)烷基；苯基；或環己基；或R3及R4與相鄰氮原子一起形成吖呾基環、吡咯啶基環、啉基環、哌啶基環、或哌基環，該哌啶基環係選擇性地經以一或二個(C1-C2)烷基取代，及該哌基環係於另一個N原子上選擇性地經以(C1-C4)烷基、苄基、或苯基磺醯基取代；或吡咯啶基環、哌啶基環、啉基環、或哌基環係與苯環稠合；R5為氫或氟；及R6為氟；其視情況或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，W為基團A-[(CH2)m-O]-，其中：m為1或2；A為選擇性地經以一至三個氟原子取代的(C1-C4)烷基；選擇性地經以氯或氟基取代的苯基；或噻唑基；J獨立地為氫；甲基；或氟；n為1-2；R1為氫；選擇性地經以羥基或(C1-C4)烷氧基取代之(C1-C4)烷基；R2為氫；或甲基； R2’為氫；選擇性地經以甲氧基取代之(C1-C4)烷基；或苯基，該苯基係選擇性地經以甲氧基取代；R3為氫；或(C1-C4)烷基；R4為氫；(C1-C4)烷基；苯基；或環己基；或R3及R4與相鄰氮原子一起形成吖呾基環、吡咯啶基環、啉基環、哌啶基環、或哌基環，該哌啶基環係選擇性地經以一或二個甲基取代，及該哌基環係於另一個N原子上選擇性地經以甲基、苄基、或苯基磺醯基取代；或吡咯啶基環、哌啶基環、啉基環、或哌基環係與苯環稠合；R5為氫或氟；及R6為氟；其視情況或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-戊基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丙基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基-4-甲基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺； 2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丁基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-己基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-戊基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二丙基-乙醯胺；2-{2,2-二氟-2-[3-(3-(3-氟苯基)-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2,2-二氟-2-[3-(3-(3-氯苯基)-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基-2-氟苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2,2-二氟-2-[3-(3-噻唑-2-基-丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮； 2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N-甲基-N-苯基-乙醯胺；2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮；2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(啉-4-基)-乙酮；2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(啉-4-基)-乙酮；2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(啉-4-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(2H-苯并[b][1,4]-4(3H)-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吡咯啶-1-基)-乙酮；2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺；2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-N-甲基-N-苯基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮； 2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮；2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(4-甲基哌-1-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(哌啶-1-基)-乙酮；2-{2,2-二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(哌啶-1-基)-乙酮；2-{2,2-二氟-2-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基胺基}-1-(哌啶-1-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二乙基-乙醯胺；2-{2,2-二氟-2-[3-(2-氟苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(順-3,5-二甲基哌啶-1-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二異丙基-乙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N-環己基-N-甲基-乙醯胺； 2-[2,2-二氟-2-(3-苄基氧基苯基)-乙基胺基]-1-(哌啶-1-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-[4-(苯基磺醯基)-哌-1-基]-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吲哚-1-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(4-苄基哌-1-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-1-(吖呾-1-基)-乙酮；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-丙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-3-甲氧基-N,N-二甲基-丙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-丙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-2-N,N-三甲基-丙醯胺；2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-4-N,N-三甲基-戊醯胺；2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-甲基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺； 2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-(3-甲氧基丙基)-胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基乙基)-胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[2-氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2-氟-2-[3-(3-氯苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2-氟-2-[3-(3-氟苄基氧基)-苯基]-乙基胺基}-N,N-二甲基-乙醯胺；其視情況或呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其係選自於2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，2-[2-氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺，其呈分離形式的單一光學異構物，或呈其任何比例之混合物，及其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其係為2-[2,2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)乙基胺基]-N,N-二甲基-乙醯胺。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該醫藥上可接受之鹽係為鹽酸鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用作為藥物。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用作為鈉及/或鈣通道調節劑之活性藥物，用以對抗由電壓閘控的鈉及/或鈣通道之功能異常所引發的病症。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中，該由電壓閘控的鈉及/或鈣通道之功能異常所引發的病症係選自於：神經病變性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、頭痛、神經學病況、神經退化病症、認知障礙、精神病症、眩暈、耳鳴、肌肉痙攣、心血管病、涉及內生性物質之過度分泌或分泌過多或其它不當細胞分泌之內分泌病症、肝病、影響全部身體系統之發炎過程、胃腸(GI)道病症、生殖泌尿道病症、眼科疾病、及飲食障礙。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作為神經病變性疼痛、慢性疼痛及/或急性疼痛之治療用藥物。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作為頭痛之治療用藥物。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作為癲癇之治療用藥物。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作為認知及/或精神病症之治療用藥物。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作為由電壓閘控的鈉及/或鈣通道之功能異常所引發的影響全部身體系統之發炎過程、胃腸道病症、生殖泌尿道病症、眼科疾病、肝病、 心血管病症及/或神經退化病症之治療用藥物。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於代謝不良病人亦即具有極少或無CYP2D6功能的病人，作為申請專利範圍第9至15項中任一項之由電壓閘控的鈉及/或鈣通道之功能異常所引發的病症之治療用藥物，或係作為CYP2D6抑制劑之藥物。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其係結合一或多個其它治療劑用作為藥物。
  18. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物作為活性成分連同醫藥上可接受之賦形劑。
  19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其含有另一治療劑。
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