TWI434839B

TWI434839B - 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法

Info

Publication number: TWI434839B
Application number: TW097143244A
Authority: TW
Inventors: Vladimir Grushin; Albert Loren Casalnuovo
Original assignee: Du Pont
Priority date: 2007-11-08
Filing date: 2008-11-07
Publication date: 2014-04-21
Also published as: JP5449181B2; IL205378A0; EP2205555B1; BRPI0817168A2; US8212075B2; CN101855202A; ZA201002646B; JP2011503096A; WO2009061991A1; AU2008323843A1; IL205378A; US20110034695A1; TW200925157A; KR20100098382A; ATE538085T1; AU2008323843B2; CN101855202B; EP2205555A1

Description

製備2-胺基-5-氰基苯甲酸衍生物之方法

本發明係關於一種製備3-取代之2-胺基-5-氰基苯甲酸衍生物之方法。

已揭示某些2-胺基-5-氰基苯甲酸之製備及其用作製備相應殺蟲劑氰基鄰胺基苯甲二醯胺之中間體之用途(參見，例如PCT專利公開案WO 2004/067528中之流程9；PCT專利公開案WO 2006/068669中之流程9及實例2，步驟A：及PCT專利公開案WO 2006/062978中之流程15及實例6，步驟B)。

歐洲專利申請案EP 613719揭示一種使用鹼金屬氰化物在膦-鎳催化劑及過渡金屬之鹽存在下經由鹵化物置換而氰化某些芳族化合物的方法。

然而，繼續需要適於快速提供2-胺基-5-氰基苯甲酸衍生物的新穎或改良之方法。

本發明係針對一種製備式1化合物之方法

其中R¹ 為NHR³ 或OR⁴ ；R² 為CH₃ 或Cl；R³ 為H、C₁ -C₄ 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；且R⁴ 為H或C₁ -C₄ 烷基；其包含使(1)式2化合物

其中X為Br、Cl或I；與(2)至少一種式3化合物

其中M¹ 為鈉、鉀、銫或銣；及(3)式4化合物接觸

其中；R⁵ 為視情況經至多5個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代的苯環；R⁶ 為苯環或萘環系統，各環或環系統視情況經至多5個獨立地選自R¹² 之取代基取代；R⁷ 為視情況經至多5個獨立地選自R¹³ 之取代基取代的苯環；R⁸ 為苯環或萘環系統，各環或環系統視情況經至多5個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代；R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為可置換之配位體；或R⁹ 及R¹⁰ 一起為雙齒可置換之配位體；且R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 各自獨立地為氟、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 氟烷氧基、C₁ -C₆ 烷基胺基或C₂ -C₆ 二烷基胺基；其限制條件為當X為Cl時，R² 為甲基。

本發明亦提供一種製備式4化合物之方法，其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為環二烯烴雙齒配位體；其包含使(i)式5化合物

其中Y各自獨立地為Cl、Br或I；與(ii)環二烯烴雙齒配位體、(iii)至少一種金屬還原劑及(iv)腈溶劑接觸。

本發明亦提供一種製備式1化合物(如上所定義)之方法，其包含使(a)式5化合物

其中Y各自獨立地為Cl、Br或I；與(b)環二烯烴雙齒配位體及(c)至少一種金屬還原劑接觸以形成包含R⁹ 及R¹⁰ 一起為環二烯烴雙齒配位體之式4化合物的混合物；且隨後使該包含式4化合物之混合物與(1)式2化合物及(2)至少一種式3化合物接觸。

本發明亦提供一種使用式1化合物製備式6化合物之方法

其中：R² 為CH₃ 或Cl；R³ 為H、C₁ -C₄ 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；Z為CR¹⁸ 或N；R¹⁵ 為Cl、Br、CF₃ 、OCF₂ H或OCH₂ CF₃ ；R¹⁶ 為F、Cl或Br；R¹⁷ 為H、F或Cl；且R¹⁸ 為H、F、Cl或Br：該方法之特徵為(A)藉由以上所揭示之方法自式2化合物製備該式1化合物，或(B)使用藉由以上所揭示之方法製備之式1化合物作為該式1化合物。

本發明之其他相關態樣係關於上述方法之組合，其包括製備式6化合物的方法，該方法包含使用以上所述方法由式5化合物製備式4化合物，隨後自如上所述之式2、3及4之化合物製備式1化合物，且隨後使用該式1化合物製備該式6化合物。另一組合係關於製備式6化合物之方法，該方法包含藉由包含由式5化合物製備式4化合物且使包含該式4化合物之反應混合物與式2及3化合物接觸以製備式1化合物之方法製備式1化合物，且隨後使用該式1化合物製備式6化合物。

如本文所用之術語"包含"、"包括"、"具有"或其任何其他變化形式意欲涵蓋非排他性包含。舉例而言，包含一列要素之組合物、過程、方法、物品或裝置不必僅限制於彼等要素，而可包括未明確列舉或該組合物、過程、方法、物品或裝置固有之其他要素。此外，除非明確說明相反情況，否則"或"係指包括性或而非排他性或。舉例而言，條件A或B由以下情形中之任一者滿足：A為真(或存在)且B為假(或不存在)，A為假(或不存在)且B為真(或存在)，及A與B均為真(或存在)。

同樣，在本發明之要素或組份之前的不定冠詞"一"意欲關於該要素或組份之情況(亦即出現)之數目為非限制性的。因此，"一"應理解為包括一或至少一，且除非數目明顯意謂單數，否則要素或組份之單數形式亦包括複數。

在以上敘述中，術語"烷基"包括直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丁基、正丙基、異丙基或不同丁基異構體。

術語"環丙基環丙基"表示另一環丙基環上有環丙基取代。"環丙基環丙基"之實例包括1,1'-雙環丙-1-基、1,1'-雙環丙-2-基及不同順環丙基環丙基異構體及反環丙基環丙基異構體，諸如(1R,2S)-1,1'-雙環丙-2-基及(1R,2R)-1,1'-雙環丙-2-基。"烷氧基"包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及不同丁氧基、戊氧基及己氧基異構體。"烷基胺基"包括經直鏈或支鏈烷基取代之NH基團。"烷基胺基"之實例包括CH₃ CH₂ NH、CH₃ CH₂ CH₂ NH及(CH₃ )₂ CHCH₂ NH。"二烷基胺基"之實例包括(CH₃ )₂ N、(CH₃ CH₂ CH₂ )₂ N及CH₃ CH₂ (CH₃ )N。

單獨或在諸如"鹵烷基"之複合單詞中之術語"鹵素"包括氟、氯、溴或碘。此外，當用於諸如"鹵烷基"之複合單詞時，該烷基可部分或完全經可相同或不同之鹵素原子取代。"鹵烷基"之實例包括F₃ C、ClCH₂ 、CF₃ CH₂ 及CF₃ CCl₂ 。"氟烷基"之實例包括F₃ C、CF₃ CH₂ 及CF₃ CF₂ 。

在本發明中，比率通常敘述為單一數字，其係相對於數字1而言，例如比率4意謂4:1。

在本發明之情況下，術語"還原劑"意謂能夠為另一化學物質提供電子(例如，降低另一化學物質之氧化態)之化學物質或化合物物質之混合物。在本發明之一態樣中，還原劑用以將式5化合物中之鎳由+2還原為0(亦即降低氧化態)以形成式4化合物。

在本發明之情況下，術語"矽烷還原劑"意謂矽烷或矽烷混合物，其中在此情況下矽烷係指包含至少一個矽-氫鍵(亦即Si-H)之分子。對於本發明方法而言，尤其有用之矽烷還原劑為聚甲基氫矽氧烷，或者稱為聚(甲基氫矽氧烷)(式A)，儘管亦可使用其他矽烷還原劑。

其中n為聚合物特有之大整數或整數範圍。

本文使用術語"當量比"及"當量百分比"以描述本發明方法中還原劑相對於其他反應物之量的量。"當量百分比"係藉由使當量比(相對於數字1)乘以100計算。

在與將鎳之+2氧化態還原為0氧化態(例如，由式5化合物製備式4化合物)有關之方法中，認為1當量對應於2莫耳電子，此係因為需要2個電子將鎳自其+2氧化態還原至其0氧化態。因此，認為由+2氧化態還原至0氧化態之鎳(例如，式5化合物)的莫耳數為1當量。還原劑鋅金屬在由其0氧化態至其+2氧化態中提供2個電子，且因此在還原鎳之情況下，認為1莫耳之鋅為1當量之鋅。因此，鋅相對於鎳(例如，式5化合物)之當量比(亦即當量之比率)與莫耳比(亦即鋅之莫耳數與鎳之莫耳數的比率)相同。對於提供不同於2個電子之還原劑而言相對於鎳之當量比可藉由使還原劑相對於鎳(例如，式5化合物)之莫耳比除以2，且隨後使該比值乘以當將其氧化時藉由還原劑提供之電子的數量(例如，對於金屬鋰而言為1，對於金屬鋁而言為3)而計算。

在不存在形成產物之反應物的形式、永久還原(例如，在式4化合物存在下由式2及3之化合物製備式1化合物)之方法中，反應化學計量不需要用於還原之電子。然而，如本揭示內容中所報導，對於一些方法而言，已發現反應混合物中包括一或多種還原劑以提高產物之產率及/或純度。在此情況下，認為一當量還原劑與1莫耳電子相對應。因此，在此情況下，認為作為還原劑之1莫耳鋅金屬相當於2當量，此係因為在由0氧化態至+2氧化態中1莫耳鋅提供2莫耳電子。諸如聚甲基氫矽氧烷之矽烷還原劑提供呈氫陰離子(亦即H^- )形式之電子，且因此在此情況下，作為還原劑之1莫耳式A之聚甲基氫矽氧烷(其中n為50)相當於50當量。當式A中之n為大數字時，封端三甲基矽烷基對總分子量之貢獻變得相對無意義，以致在此情況下作為還原劑之此化合物的當量與每莫耳氫陰離子(其相當於電子)約60.13公克相對應。此外，在此情況下，認為在計算當量比中與還原劑之量所比的化合物(例如，式2化合物)之當量數與添加至反應混合物中之化合物的莫耳數相同。

在本發明之情況下，術語"金屬還原劑"係指與鎳相比更具正電性且呈粉末形式之任何元素金屬。實例包括(但不限於)鋅及錳，包括包含其之合金(例如錳-鐵合金)。

如本文所用之術語"配位體"係指包含至少一對有效與金屬原子(在此情況下為鎳原子)配位之電子的有機分子。術語"雙齒配位體"係指包含至少兩個有效與金屬原子(鎳原子)配位之電子對的有機分子。術語"可置換之配位體"表示在所使用之反應條件下可由鎳錯合物中之鎳原子置換之配位體。鎳錯合物係指其中鎳原子經由配位共價鍵與一或多個配位體鍵結之配位化合物。

如本文所用之結構

意謂二茂鐵。

以碳為主之基團係指包含使基團與化學結構之其餘部分經由單鍵連接之碳原子的單價分子組份。以碳為主之基團可視情況包含飽和、不飽和及芳族基團、鏈、環及環系統及雜原子。儘管以碳為主之基團不受任何特定尺寸限制，但在本發明之情況下，其通常包含1至16個碳原子及0至3個雜原子。應注意選自C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₂ 鹵烷基及苯基之以碳為主之基團視情況經1-3個選自C₁ -C₃ 烷基、鹵素及硝基之取代基取代。

如本揭示內容中所提及，術語"羧酸"意謂包含至少一個羧酸官能基(亦即-C(O)OH)之有機化合物。術語"羧酸"不包括碳酸化合物(亦即HOC(O)OH)。羧酸包括(例如)甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、順丁烯二酸及檸檬酸。術語"有效pK_a "係指羧酸官能基之pK_a ，或若化合物具有一個以上羧酸官能基，則"有效pK_a "係指最具酸性之羧酸官能基的pK_a 。如本文所提及，不含水物質或混合物(諸如反應混合物)之"有效pH"係藉由使該物質或混合物之等分試樣與約5至20體積之水混合且隨後量測所得含水混合物之pH(例如，用pH計)來測定。本文所提及，"實質上無水"物質意謂該物質包含不足約1重量%之水。化學名稱"靛紅酸酐"為與當前化學文摘(Chemical Abstract)之名稱"2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮"對應之另一名稱。

本發明之實施例包括：實施例A1.發明內容中所述之製備式1化合物的方法，其包含使試劑(1)(亦即式2化合物)與試劑(2)(亦即至少一種式3化合物)及試劑(3)(亦即式4化合物)接觸。

實施例A2.實施例A1之方法，其中在至少一種還原劑存在下使試劑(1)、試劑(2)及試劑(3)接觸。

實施例A3.實施例A2之方法，其中該還原劑包含一或多種選自由金屬還原劑(例如，鋅、錳)及矽烷還原劑(例如，聚甲基氫矽氧烷)組成之群的化合物。

實施例A3a.實施例A3之方法，其中該還原劑包含一或多種選自由鋅及聚甲基氫矽氧烷組成之群的化合物。

實施例A4.實施例A3a之方法，其中該還原劑包含鋅。

實施例A5.實施例A3之方法，其中該還原劑包含聚甲基氫矽氧烷。

實施例A6.實施例A3之方法，其中該還原劑包含鋅及聚甲基氫矽氧烷。

實施例A7.實施例A1至A6中任一者之方法，其中R¹ 為NHR³ 。

實施例A8.實施例A1至A7中任一者之方法，其中R³ 為C₁ -C₄ 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基。

實施例A9.實施例A8之方法，其中R³ 為C₁ -C₄ 烷基或環丙基甲基。

實施例A10.實施例A9之方法，其中R³ 為甲基。

實施例A10a.實施例A1至A10中任一者之方法，其中X為Br或Cl。

實施例A10b.實施例A10a之方法，其中X為Br。

實施例A11.實施例A1至A10b中任一者之方法，其中M¹ 為鈉或鉀。

實施例A12.實施例A11之方法，其中M¹ 為鈉。

實施例A13.實施例A1至A12中任一者之方法，其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為雙齒、可置換之配位體。

實施例A14.實施例A1至A13中任一者之方法，其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯(經由兩烯烴鍵與鎳原子鍵結)。

實施例A15.實施例A1至A14中任一者之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比率為至少約1。

實施例A16.實施例A15之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比率為至少約1.5。

實施例A17.實施例A1至A16中任一者之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比率不大於約5。

實施例A18.實施例A17之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比率不大於約2。

實施例A19.實施例A2至A18中任一者之方法，其中該還原劑與試劑(1)之當量百分比為至少約1%。

實施例A19a.實施例A19之方法，其中該還原劑與試劑(1)之當量百分比為至少約5%。

實施例A20.實施例A19a之方法，其中該還原劑與試劑(1)之當量百分比為至少約10%。

實施例A21.實施例A20之方法，其中該還原劑與試劑(1)之當量百分比為至少約40%。

實施例A22.實施例A21之方法，其中該還原劑與試劑(1)之當量百分比為至少約20%。

實施例A23.實施例A2至A22中任一者之方法，其中該還原劑與試劑(1)之當量百分比不大於約100%。

實施例A23a.實施例A23之方法，其中該還原劑相對於試劑(1)之當量百分比不大於約80%。

實施例A24.實施例A23a之方法，其中該還原劑相對於試劑(1)之當量百分比不大於約60%。

實施例A25.實施例A24之方法，其中該還原劑相對於試劑(1)之當量百分比不大於約50%。

實施例A26.實施例A1至A25中任一者之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳百分比為至少約0.1%。

實施例A27.實施例A26之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳百分比為至少約0.5%。

實施例A28.實施例A27之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳百分比為至少約0.75%。

實施例A29.實施例A28之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳百分比為至少約1%。

實施例A30.實施例A1至A25中任一者之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳百分比不大於約5%。

實施例A31.實施例A30之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳百分比不大於約3%。

實施例A32.實施例A31之方法，其中試劑(3)與試劑(1)之莫耳百分比不大於約1.5%。

實施例A33.實施例A1至A32中任一者之方法，其中在合適溶劑存在下使試劑(1)、試劑(2)及試劑(3)接觸。

實施例A34.實施例A1至A32中任一者之方法，其中在合適溶劑存在下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)及至少一種還原劑接觸。

實施例A35.實施例A33及A34中任一者之方法，其中該合適溶劑包含一或多種選自由腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈)、醚(例如，四氫呋喃)及鹵化及未鹵化芳族烴(例如，二甲苯、甲苯、氯苯、二氯苯)組成之群的溶劑。

實施例A36.實施例A35之方法，其中該合適溶劑包含一或多種腈溶劑。

實施例A36a.實施例A36之方法，其中該合適溶劑包含一或多種選自由乙腈、丙腈及丁腈組成之群的溶劑。

實施例A37.實施例A36a之方法，其中該合適溶劑包含乙腈。

實施例A38.實施例A34至A37中任一者之方法，其中該合適溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率為至少約4mL/g。

實施例A39.實施例A38之方法，其中該合適溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率為至少約5mL/g。

實施例A40.實施例A34至A39中任一者之方法，其中該合適溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率不大於約20mL/g。

實施例A41.實施例A40之方法，其中該合適溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率不大於約15mL/g。

實施例A42.實施例A41之方法，其中該合適溶劑之體積與試劑(1)之重量的比率不大於約8mL/g。

實施例A43.實施例A34至A42中任一者之方法，其中在不大於約100℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)及至少一種還原劑與該合適溶劑接觸。

實施例A44.實施例A43之方法，其中在不大於約85℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)及至少一種還原劑與該合適溶劑接觸。

實施例A45.實施例A44之方法，其中在不大於約80℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)及至少一種還原劑與該合適溶劑接觸。

實施例A46.實施例A34至A45中任一者之方法，其中在大於約25℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)及至少一種還原劑與該合適溶劑接觸。

實施例A47.實施例A46之方法，其中在大於約55℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)及至少一種還原劑與該合適溶劑接觸。

實施例A48.實施例A47之方法，其中在大於約70℃之溫度下使試劑(1)、試劑(2)、試劑(3)及至少一種還原劑與該合適溶劑接觸。

實施例B1.發明內容中所述之用以製備式4化合物的方法，其包含使試劑(i)(亦即式5化合物)、試劑(ii)(亦即環二烯烴雙齒配位體)、試劑(iii)(亦即至少一種金屬還原劑)及試劑(iv)(亦即腈溶劑)接觸。

實施例B2.實施例B1之方法，其中試劑(iii)包含鋅或錳。

實施例B3.實施例B2之方法，其中試劑(iii)包含鋅。

實施例B4.實施例B1至B3中任一者之方法，其中試劑(ii)包含共軛或非共軛、視情況經取代之4員至12員環二烯烴環，諸如1,5-環辛二烯、1,3-環戊二烯、1,4-環己二烯、2,3,5,6-四甲基-2,5-環己二烯-1,4-二酮(亦稱為四甲基對苯醌)及雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯(亦稱為降二烯)。

實施例B5.實施例B4之方法，其中試劑(ii)為1,5-環辛二烯(且因此R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯)。

實施例B6.實施例B1至B5中任一者之方法，其中Y為Cl。

實施例B6a.實施例B1至B6中任一者之方法，其中試劑(iv)包含一或多種選自由乙腈、丙腈及丁腈組成之群的溶劑。

實施例B6b.實施例B6b之方法，其中試劑(iv)包含乙腈。

實施例B7.實施例B1至B6b中任一者之方法，其中試劑(ii)與試劑(i)之莫耳比率為至少約1。

實施例B8.實施例B7之方法，其中試劑(ii)與試劑(i)之莫耳比率為至少約3。

實施例B9.實施例B1至B8中任一者之方法，其中試劑(ii)與試劑(i)之莫耳比率不大於約10。

實施例B10.實施例B9之方法，其中試劑(ii)與試劑(i)之莫耳比率不大於約5。

實施例B11.實施例B1至B10中任一者之方法，其中試劑(iii)與試劑(i)之當量比為至少約1。

實施例B12.實施例B11之方法，其中試劑(iii)與試劑(i)之當量比為至少約2。

實施例B13.實施例B12之方法，其中試劑(iii)試劑(i)之當量比為至少約5。

實施例B14.實施例B1至B13中任一者之方法，其中試劑(iii)與試劑(i)之當量比不大於約20。

實施例B15.實施例B14之方法，其中試劑(iii)與試劑(i)之當量比不大於約15。

實施例B16.實施例B1至B15中任一者之方法，其中使試劑(i)與試劑(iv)接觸以形成混合物，且隨後將試劑(ii)及試劑(iii)相繼添加至該混合物中。

實施例B17.實施例B1至B15中任一者之方法，其中使試劑(i)、試劑(ii)及試劑(iv)接觸以形成混合物，且隨後將(iii)添加至該混合物中。

實施例B18.實施例B1至B17中任一者之方法，其中在不大於約50℃之溫度下使試劑(i)、試劑(ii)、試劑(iii)及試劑(iv)接觸。

實施例B19.實施例B18之方法，其中在不大於約45℃之溫度下使試劑(i)、試劑(ii)、試劑(iii)及試劑(iv)接觸。

實施例B20.實施例B1至B19中任一者之方法，其中在大於約25℃之溫度下使試劑(i)、試劑(ii)、試劑(iii)及試劑(iv)接觸。

實施例B21.實施例B20之方法，其中在大於約35℃之溫度下使試劑(i)、試劑(ii)、試劑(iii)及試劑(iv)接觸。

實施例C1.發明內容中所述之用以製備式1化合物之方法，該方法進一步包含使試劑(a)(亦即式5化合物)與試劑(b)(亦即環二烯烴雙齒配位體)及試劑(c)(亦即至少一種金屬還原劑)接觸以形成包含式4化合物(其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為環二烯烴雙齒配位體)之混合物；其中使該包含式4化合物之混合物與試劑(1)(亦即式2化合物)及試劑(2)(至少一種式3化合物)接觸。

實施例C2.實施例C1之方法，其中試劑(c)包含鋅或錳。

實施例C3.實施例C2之方法，其中試劑(c)包含鋅。

實施例C4.實施例C1至C3中任一者之方法，其中試劑(b)包含共軛或非共軛、視情況經取代之4員至12員環二烯烴環，諸如1,5-環辛二烯、1,3-環戊二烯、1,4-環已二烯、2,3,5,6-四甲基-2,5-環己二烯-1,4-二酮(亦稱為四甲基對苯醌)及雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯(亦稱為降二烯)。

實施例C5.實施例C4之方法，其中試劑(b)為1,5-環辛二烯(且因此R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯)。

實施例C6.實施例C1至C5中任一者之方法，其中Y為Cl。

實施例C7.實施例C1至C6中任一者之方法，其中試劑(b)與試劑(a)之莫耳比率為至少約1。

實施例C8.實施例C7之方法，其中試劑(b)與試劑(a)之莫耳比率為至少約2。

實施例C9.實施例C1至C8中任一者之方法，其中試劑(b)與試劑(a)之莫耳比率不大於約10。

實施例C10.實施例C9之方法，其中試劑(b)與試劑(a)之莫耳比率不大於約3。

實施例C11.實施例C1至C10中任一者之方法，其中試劑(c)與試劑(a)之當量比為至少約5。

實施例C12.實施例C11之方法，其中試劑(c)與試劑(a)之當量比為至少約10。

實施例C13.實施例C12之方法，其中試劑(c)與試劑(a)之當量比為至少約15。

實施例C14.實施例C13之方法，其中試劑(c)與試劑(a)之當量比為至少約20。

實施例C15.實施例C1至C14中任一者之方法，其中試劑(c)與試劑(a)之當量比不大於約50。

實施例C16.實施例C15之方法，其中試劑(c)與試劑(a)之當量比不大於約30。

實施例C17.實施例C16之方法，其中試劑(c)與試劑(a)之當量比不大於約25。

實施例C18.實施例C1至C17中任一者之方法，其中式4化合物與試劑(a)之莫耳百分比為至少約0.1%。

實施例C19.實施例C18之方法，其中式4化合物與試劑(a)之莫耳百分比為至少約0.5%。

實施例C20.實施例C19之方法，其中式4化合物與試劑(a)之莫耳百分比為至少約0.75%。

實施例C21.實施例C20之方法，其中式4化合物與試劑(a)之莫耳百分比為至少約1%。

實施例C22.實施例C1至C22中任一者之方法，其中式4化合物與試劑(a)之莫耳百分比不大於約5%。

實施例C23.實施例C22之方法，其中式4化合物與試劑(a)之莫耳百分比不大於約3%。

實施例C24.實施例C23之方法，其中式4化合物與試劑(a)之莫耳百分比不大於約1.5%。

實施例C25.實施例C1至C24中任一者之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比率為至少約1。

實施例C26.實施例C25之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比率為至少約1.5。

實施例C27.實施例C1至C26中任一者之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比率不大於約5。

實施例C28.實施例C27之方法，其中試劑(2)與試劑(1)之莫耳比率不大於約2。

實施例C29.實施例C1至C28中任一者之方法，其中在合適溶劑存在下使試劑(a)、試劑(b)及試劑(c)接觸以形成混合物，且隨後將試劑(1)及試劑(2)添加至該混合物中。

實施例C30.實施例C29之方法，其中該合適溶劑包含一或多種選自由腈(例如，乙腈、丙腈、丁腈)、醚(例如，四氫呋喃)及鹵化及未鹵化芳族烴(例如，二甲苯、甲苯、氯苯、二氯苯)組成之群的溶劑。

實施例C31.實施例C30之方法，其中該合適溶劑包含一或多種選自由腈(例如、乙腈、丙腈、丁腈)組成之群的溶劑。

實施例C32.實施例C31之方法，其中該合適溶劑包含乙腈。

實施例C33.實施例C29至C32中任一者之方法，其中使試劑(a)、試劑(b)及試劑(c)與該合適溶劑接觸以形成混合物，且隨後在不大於約100℃之溫度下將試劑(1)及試劑(2)添加至該混合物中。

實施例C34.實施例C33之方法，其中使試劑(a)、試劑(b)及試劑(c)與該合適溶劑接觸以形成混合物，且隨後在不大於約50℃之溫度下將試劑(1)及試劑(2)添加至該混合物中。

實施例C36.實施例C29至C34中任一者之方法，其中使試劑(a)、試劑(b)及試劑(c)與該合適溶劑接觸以形成混合物，且隨後在大於約20℃之溫度下將試劑(1)及試劑(2)添加至該混合物中。

實施例C37.實施例C36之方法，其中使試劑(a)、試劑(b)及試劑(c)與該合適溶劑接觸以形成混合物，且隨後在大於約25℃之溫度下將試劑(1)及試劑(2)添加至該混合物中。

實施例C38.實施例C37之方法，其中使試劑(a)、試劑(b)及試劑(c)與該合適溶劑接觸以形成混合物，且且隨後在大於約35℃之溫度下將試劑(1)及試劑(2)添加至該混合物中。

實施例C39.實施例C38之方法，其中使試劑(a)、試劑(b)及試劑(c)與該合適溶劑接觸以形成混合物，且隨後在大於約40℃之溫度下將試劑(1)及試劑(2)添加至該混合物中。

實施例C40.實施例C1至C39中任一者之方法，其中使包含式4化合物之反應混合物與路易斯鹼(Lewis base)接觸，且隨後與試劑(1)及試劑(2)接觸。

實施例C41.實施例C40之方法，其中該路易斯鹼包含一級、二級或三級脂族胺。

實施例C42.實施例C41之方法，其中該路易斯鹼包含三乙胺。

實施例D1.發明內容中所述之用以使用由式2化合物製備之式1化合物製備式6化合物的方法。

實施例D2.實施例D1之方法，其中Z為N。

實施例D3.實施例D1之方法，其中Z為CH。

實施例D4.實施例D1至D3中任一者之方法，其中R² 為CH₃ 。

實施例D5.實施例D1至D4中任一者之方法，其中R³ 為C₁ -C₄ 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基。

實施例D6.實施例D5之方法，其中R³ 為C₁ -C₄ 烷基或環丙基甲基。

實施例D7.實施例D6之方法，其中R³ 為甲基。

實施例D8.實施例D1至D7中任一者之方法，其中R² 為甲基。

實施例D9.實施例D1至D8中任一者之方法，其中R¹⁵ 為Br。

實施例D10.實施例D1至D9中任一者之方法，其中R¹⁶ 為Cl。

實施例D11.實施例D1至D10中任一者之方法，其中R¹⁷ 為H。

實施例E1.實施例A1至A48、B1至B21及C1至C42中任一者之方法，其中R⁵ 為視情況經至多3個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代之苯環。

實施例E2.實施例A1至A48、B1至B21、C1至C42及E1中任一者之方法，其中R⁶ 為視情況經至多3個獨立地選自R¹² 之取代基取代之苯環。

實施例E3.實施例A1至A48、B1至B21、C1至C42及E1至E2中任一者之方法，其中R⁷ 為視情況經至多3個獨立地選自R¹³ 之取代基取代之苯環。

實施例E4.實施例A1至A48、B1至B21、C1至C42及E1至E3中任一者之方法，其中R⁸ 為視情況經至多3個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代之苯環。

實施例E5.實施例E1至E4中任一者之方法，其中R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 各自獨立地為氟、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基或C₁ -C₄ 烷氧基。

實施例E6.實施例E5之方法，其中R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 各自獨立地為C₁ -C₄ 烷基。

實施例E7.實施例A1至A48、B1至B21、C1至C42及E1至E6中任一者之方法，其中R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 各自為未經取代之苯環。

實施例E8.實施例A1至A48、B1至B21、C1至C42及E1至E7中任一者之方法，其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯(經由兩烯烴鍵與鎳原子鍵結)。

實施例E9.實施例A1至A48、B1至B21、C1至C42及E1至E8中任一者之方法，其中式4化合物包含[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]鎳。

本發明之實施例可以任何方式組合。

除非另外指出，否則在以下流程1-13中，式1至17之化合物中之R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 、R¹⁰ 、R¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 、X、Y及Z之定義係如以上發明內容及實施例描述中所定義。式1a、1b及1c為式1之子集。式2a為式2之子集。

如流程1所示，在本發明之方法中，式1化合物係藉由使式2化合物與至少一種式3化合物及式4化合物接觸來製備。

在流程1之方法中，式3化合物包含M¹ ，其可為K、Na、Cs或Rb、更佳為K或Na且最佳為Na。通常，式3化合物與式2化合物之莫耳比率為約1至約5，且更通常為約1至約2。儘管可使用較高量之式3化合物，但如此做並不存在特定優勢且較高量增加原料及廢物處理成本，因此最佳莫耳比率在約1與約1.5之間。當使用諸如式3化合物之鹼金屬氰化物時，使用之前減小鹼金屬氰化物之粒度可有利於式1化合物之最佳產率。在使用之前研磨或碾碎鹼金屬氰化物可提供較小粒度物質。或者，可使用例如高速、高剪切混合器(諸如均質機)經由切割及摻合使固體減小至較小尺寸顆粒的混合裝置運作流程1之方法。

式4化合物充當催化式2化合物轉化為式1化合物之化學物質的來源。式4中之取代基R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為可置換之配位體或一起為雙齒、可置換之配位體。多種配位體適用於本方法中，僅有要求為：(1)配位體具有至少一對有效與式4化合物中之鎳原子配位之電子，或在雙齒配位體之情況下至少有兩對該等電子，及(2)在反應期間能夠被置換，因此產生活性催化物質。合適配位體包括(例如)C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₆ 烯基、5員至6員碳環及5員至6員雜環。當R⁹ 及R¹⁰ 一起為雙齒、可置換之配位體時，合適配位體包括(例如)環二烯烴。較佳配位體為環二烯烴，其為軛物或非共軛、視情況經取代的且在環中具有4至12個碳原子，諸如1,5-環辛二烯、1,3-環戊二烯、1,4-環已二烯、2,3,5,6-四甲基-2,5-環-己二烯-1,4-二酮(亦稱為四甲基對苯酮)及雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯(亦稱為降二烯)。尤其較佳為1,5-環辛二烯。式4進一步包含各自獨立地為視情況經取代之苯環的取代基R⁵ 及R⁷ ，及各自獨立地為視情況經取代之苯環或萘環系統的取代基R⁶ 及R⁸ 。環或環系統各自視情況經獨立地選自發明內容中所揭示之彼等基團的基團取代。適用於流程1之方法的式4化合物包括R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 取代基團之各種組合。舉例而言，R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 全為未經取代之苯基的式4化合物(亦即含二茂鐵之配位體為1,1'-雙(二苯及膦基)二茂鐵)尤其適用。式4化合物中含二茂鐵之配位體之其他實例包括以下各物：1,1'-雙[雙[2-(1-甲基乙基)苯基]膦基]二茂鐵、1,1'-雙[雙(2-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵及1-[雙(4-甲氧基苯基)膦基]-1'-[雙[4-(三氟甲基)苯基]膦基]二茂鐵。在本方法中，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵較佳作為式4化合物中之配位體。尤其較佳之式4化合物為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]鎳(亦即R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為苯環，且R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯)。式4化合物相對於式2化合物之莫耳百分比通常為約0.1%至約5%。大於0.1%之莫耳百分比通常可加速反應，而超過5%之百分比一般提供少許額外益處，同時增加成本。該比率較佳為約1%至約1.5%以提供便利反應速率同時限制成本。

當反應在至少一種還原劑存在下運作時，流程1之方法通常達成最高產物產率。儘管式1產物在無還原劑之情況下形成，但產率與在還原劑存在下運作之反應相比可能較低。該還原劑較佳為諸如鋅或錳之金屬還原劑或諸如聚甲基氫矽氧烷之矽烷還原劑。若元素鋅用作還原劑，則相對於式2化合物之當量百分比較佳為約10%至約100%，且更通常為約40%至約80%。鋅之最佳量可視粒度而改變(儘管通常仍在以上所述之10%至100%範圍內)。在一些情況下，在使用之前藉由諸如研磨或碾碎之標準方法減小鋅之粒度可能有益。若聚甲基氫矽氧烷用作還原劑，則當反應在少量除聚甲基氫矽氧烷外之至少一種金屬還原劑(例如，鋅)存在下進行時，通常獲得最高產物產率。在流程1之方法中，當聚甲基氫矽氧烷與鋅組合使用時，聚甲基氫矽氧烷相對於式2化合物之當量百分比較佳為約1%至約80%，且更佳為約10%至約60%；且鋅相對於式2化合物之當量百分比較佳為約0.02%至約0.6%(值得注意的是約0.01%至約0.3%)。較高量之鋅可與聚甲基氫矽氧烷組合使用，但如此做一般並不存在特定優勢。因此通常沒有好處。

流程1之反應通常在合適溶劑中進行。可使用多種溶劑以形成用於此方法之合適溶劑。通常，最令人滿意地使用以下溶劑進行該方法：式2化合物較佳完全或至少實質上溶解於其中且通常式3及4之化合物在周圍溫度(例如，約15-40℃)下在所用溶劑體積中具有低溶解性。合適溶劑之實例包括腈，諸如乙腈、丙腈及丁腈；醚，諸如四氫呋喃；及鹵化及未鹵化芳族烴，諸如二甲苯、甲苯、氯苯；及其混合物。本方法之反應在諸如(但不限於)乙腈或丙腈之腈溶劑中尤其良好地進行。乙腈給出極佳結果且為最佳的。用於流程1之方法的溶劑之總體積相對於式2化合物之重量較佳在約4mL/g與約20mL/g之間，且更佳在約4mL/g與約8mL/g之間。

流程1之方法較佳使用無氧溶劑進行，此係因為溶解於溶劑中之氧可能導致式4化合物氧化。可使用標準技術以獲得無氧溶劑，該等技術包括(例如)在惰性氣氛(例如，氮氣或氬氣)中(視情況在諸如氫化鈣或五氧化二磷之乾燥劑存在下)回流/蒸餾溶劑，用惰性氣體(例如，氮氣或氬氣)噴射該溶劑或藉由冷凍該溶劑(使用液態氮)，施加真空且隨後使溶劑溫至室溫。另外，流程1之方法較佳在無氧環境中進行。在將試劑轉移至反應容器期間減少大氣氧氣之存在尤其有利。此可使用包括(例如)在惰性氣氛中使用手套工作箱將試劑轉移至反應容器中之熟知技術或希萊克技術(Schlenk technique)而達成。

當組合試劑時，避免在無式3化合物之情況下使式2及4之化合物接觸相當長時間尤其有利。若在流程1之方法中使用還原劑，則在無式3化合物之情況下避免使式2化合物、式4化合物及還原劑接觸尤其有利。另外，試劑可以多種次序組合，諸如使組合式2及3之化合物與合適溶劑以形成混合物，且隨後添加式4化合物至該混合物中。已發現製備式1化合物之最佳添加次序包含組合式2、3及4之化合物，且隨後添加合適溶劑以形成混合物。當使用還原劑時，較佳次序通常包含組合式2、3、4之化合物及還原劑，且隨後添加合適溶劑以形成混合物。

本方法通常在約25℃與100℃之間，且更通常在約25℃與85℃之間的溫度下進行。通常當在介於約70℃與85℃之間的反應溫度下使組份接觸時獲得提供式1化合物之最高產物產率及純度之最有利反應速率。為在此溫度範圍內達成組份之反應，該等組份可在約周圍溫度(例如，約15-40℃)下組合且隨後可將溫度升高至約70℃與85℃之間。該反應可使用具有在此範圍內或此範圍以上之標準沸點的溶劑進行或該反應可在高壓下用較低沸點溶劑進行。反應時間可改變，但通常不大於約3h。

式1產物可藉由此項技術中已知之標準技術分離，該等技術包括過濾、萃取、蒸發及結晶。因為式1化合物在周圍溫度下通常為固體，所以其通常最易於藉由過濾分離，視情況首先濃縮反應混合物且視情況之後用水及/或有機溶劑(例如，乙腈)洗滌。另外，產物可藉由在減壓下濃縮濾液，使所得殘餘物於合適溶劑(例如，乙腈)中調成漿液，過濾且視情況用水及/或溶劑(例如，乙腈)洗滌而分離。產物可進一步藉由自適當有機溶劑(例如，乙醇、甲醇、乙腈)中再結晶而純化。

本方法的特徵提供在約1h至約3h內以通常高產率(通常98%)產生式1化合物的有效方法。尤其值得注意的是儘管該等化合物以及式2之起始化合物含有可潛在參與副反應之胺基取代基且在一些情況下醯胺取代基，但本方法仍可用以提供明顯高產率之優良純度的式1化合物。此外，與先前已知之氰化方法相比，本方法提供氰化5-鹵苯甲酸及衍生物，同時避免鎳催化劑(經由形成鈍性氰化鎳錯合物)鈍化，而不包括錯合物及/或額外操作或試劑之方法。在以下實例2至4中說明流程1之方法。

式2之起始化合物可藉由此項技術中已知之許多方法製備。如流程2所示，根據一種方法，式2化合物可藉由使用諸如溴、氯、碘、硫醯氯、N -氯代丁二醯亞胺(NCS)、N -溴代丁二醯亞胺(NBS)、N -碘代丁二醯亞胺(NIS)之多種試劑及諸如包含過氧化氫及鹵化氫之混合物的鹵化劑鹵化式7化合物而製備。對於描述此方法之主要參考文獻，參見PCT專利公開案WO 2006/068669(流程11及實例1，步驟E)、WO 2003/015519(流程4及實例1，步驟A)、WO 2006/062978(流程15；實例2，步驟A；實例4，步驟B及實例5，步驟B)及WO 2004/067528(流程11及實例1，步驟A)。

流程2

如參考實例1之程序所說明，製備式2化合物(其中X為Br且R¹ 為NHR³ )的另一方法包括藉由用含有溴之氣體處理來溴化式7化合物。

如流程3中所說明，式2化合物(其中R¹ 為NHR³ )亦可藉由在羧酸存在下使式8之靛紅酸酐與式9之烷基胺接觸來製備。

流程3

當諸如式9化合物之胺為鹼時，在無羧酸之情況下式8化合物與式9化合物的混合物將為鹼性的(例如，有效pH值>7)。該羧酸充當緩衝劑以降低反應混合物之有效pH值。可使用多種羧酸，唯一要求為有至少一個羧酸基團以賦予酸度。在羧酸分子上可存在其他官能基，且可存在一個以上羧酸基團。通常，羧酸具有在約2至約5範圍內之有效pK_a 。羧酸包括(例如)甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、順丁烯二酸、酒石酸及檸檬酸。出於成本原因，諸如甲酸、乙酸、丙酸及苯甲酸之便宜羧酸較佳。以其無水形式低價市售之乙酸(稱為"冰醋酸")尤其較佳。

羧酸與式9之鹼性胺的組合形成羧酸之胺鹽。此胺鹽可在添加式8之靛紅酸酐化合物之前預先形成，或胺鹽可藉由將式9之胺計量至式8化合物與羧酸之混合物中當場產生。對於任一添加方式而言，在反應期間維持混合物之有效pH值在約3與約7之間通常最佳。

因為混合物之有效pH值由羧酸以及式9之胺的緩衝效應產生，所以有效pH值可根據羧酸之有效pK_a 藉由調整羧酸與式9之胺的莫耳比率來調整。通常，式9之胺與羧酸之莫耳比率在約0.8至約3之範圍內。更特定言之，當組合之方式包括將式9之胺計量至式8之靛紅酸酐化合物與羧酸之混合物中時，式9之胺與羧酸之莫耳比率較佳為約0.95至約3。當組合之方式包括在添加式8化合物之前形成胺鹽時，式9之胺與羧酸之莫耳比率較佳為約0.8至約1.05：只要使用幾乎等莫耳比率(例如，約0.95至約1.05)之式9之胺與羧酸即可，由此所形成之胺鹽通常以相對於式8化合物約1.1至約5莫耳當量之比率使用。儘管無論組份如何混合，由於效率及經濟之原因，式9之胺與式8之靛紅酸酐化合物之莫耳比率較佳為約1.1至約1.5，但對於最佳轉化而言，該莫耳比率應為至少1.0。尤其當使用幾乎等莫耳比率(例如，約0.95至約1.05)之胺與酸時，式9之胺相對於式8化合物的莫耳量可實質上大於1.5。

當反應介質實質上無水時，達成最高產物產率及純度。因此反應介質通常由式8及9之實質上無水之化合物及羧酸形成。反應介質及形成物質較佳含有約5重量%或小於5重量%、更佳約1重量%或小於1重量%且最佳約0.1重量%或小於0.1重量%之水。若羧酸為乙酸，則其較佳呈冰醋酸形式。

流程3之反應通常在液相中進行。多數情況下，反應可在除式2、8及9之化合物及羧酸外無溶劑之情況下進行。但較佳程序包括使用可懸浮且至少部分溶解反應物之溶劑。較佳溶劑為與反應組份不反應且具有約5或大於5之介電常數之彼等溶劑，諸如烷基腈、酯、醚或酮。較佳地，溶劑應實質上無水以有利於獲得實質上無水之反應介質。出於效率及經濟原因，溶劑與式8化合物的重量比率通常為約1至約20，且較佳為約5。

二氧化碳作為流程3之反應的副產物形成。大多數所形成之二氧化碳以氣體形式自反應介質放出。將式8化合物添加至含有式9之胺的反應介質中或將式9之胺添加至含有式8化合物的反應介質中較佳在利於控制二氧化碳放出之速率及溫度下進行。反應介質之溫度通常在約5℃與75℃之間，更通常在約35℃與55℃之間。

式2之產物可藉由此項技術中已知之標準技術分離，包括pH值調整、萃取、蒸發、結晶及層析。舉例而言，反應介質可用相對於式9之起始化合物約3至15重量份之水稀釋，pH值可視情況由酸或鹼調整以最佳化酸性或鹼性雜質之移除，可視情況分離水相且大部分有機溶劑可藉由在減壓下蒸餾或蒸發移除。因為式2化合物在周圍溫度下通常為結晶固體，所以其一般最易於藉由過濾分離，視情況之後用水洗滌且隨後乾燥。

如流程4所示，式8之靛紅酸酐可由式2a之鄰胺基苯甲酸(R¹ 為OR⁴ 且R⁴ 為H之式2)經由包括在諸如甲苯或四氫呋喃之合適溶劑中用光氣或光氣等效物(諸如三光氣或氯甲酸烷基酯(例如，氯甲酸甲酯))處理鄰胺基苯甲酸之環化反應製備。該方法描述於PCT專利公開案WO 2006/068669中，其包括與流程4有關之特定實例。亦參見Coppola,Synthesis 1980,505及Fabis等人，Tetrahedron 1998,10789。

式2_a 化合物為市售的且可藉由流程2之方法及化學技術中詳細記載之其他方法製備。

流程4

式4之膦基二茂鐵化合物可藉由在項技術中已知之許多方法製備。如流程5中所說明，在一種方法中，式4化合物(其中R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為可置換之配位體)可藉由第一步驟使式10之膦基二茂鐵衍生物與式11之二鹵化鎳、式12之化合物及金屬還原劑(例如，鋅)反應而製備。隨後可將所得式13之鎳錯合物用諸如甲基鋰、正丁基鋰或第二丁基鋰之有機鋰試劑處理以得到式4化合物。用於第一步驟之條件包括於合適溶劑中組合式10之膦基二茂鐵衍生物、式11之二鹵化鎳及式12之化合物，且隨後添加金屬還原劑。合適溶劑包括(例如)芳族烴(例如，甲苯、二甲苯)或芳族烴與醇(例如甲苯與乙醇)之混合物。該反應在約周圍溫度(例如，約15-20℃)至60℃下進行。第二步驟，式13化合物與有機鋰試劑之反應在諸如四氫呋喃或乙醚之有機溶劑中在約-20℃與周圍溫度之間的溫度下進行。用於流程5之方法的一般程序描述於歐洲專利EP 314327-B1及歐洲專利申請公開案EP 613719-A中。

流程6說明製備式4之膦基二茂鐵化合物(其中R⁹ 及R¹⁰ 各自為相同可置換之配位體)之另一方法。在此方法中，使式5之膦基二茂鐵鎳二鹵化物與2當量諸如甲基鋰、正丁基鋰或第二丁基鋰之有機鋰試劑(RLi)，或諸如溴化乙基鎂或溴化苯基鎂之格林納試劑(Grignard reagent，RMgx¹ )反應。式4產物中之R⁹ 及R¹⁰ 與RLi或RMgX¹ 試劑中之R相同。該反應通常在諸如乙醚或四氫呋喃之合適溶劑中在約-20℃與周圍溫度(例如，約15-20℃)之溫度下進行。用於流程6之方法的一般程序描述於歐洲專利EP 314327-B1及歐洲專利申請公開案EP 613719-A中。

式5化合物為市售的且可易於由諸如二鹵化鎳(例如，NiCl₂ 、NiBr₂ 、NiI₂ ；可使用水合物或無水形式)及1,1'-雙(二芳基膦基)二茂鐵(例如，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)之市售起始物質藉由文獻中所報導之方法製備：例如參見A. W. Rudie等人，Inorganic Chemistry 1978,17(10),2859-2863；B. Corain等人，Inorganica Chimica Acta 1989,157，259-266；及G. J. Grant等人，Journal of Organometallic Chemistry 2001,637-639,683-690。

在本發明之另一態樣中，式4化合物(其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為雙齒、可置換之配位體)可藉由如流程7所示使式5之膦基二茂鐵鎳二鹵化物、環二烯烴雙齒配位體、至少一種金屬還原劑及腈溶劑接觸而製備。

在流程7之方法中，式5之膦基二茂鐵鎳二鹵化物包含取代基R⁵ 及R⁷ ，該等取代基如以上發明內容中所揭示各自獨立地為視情況經取代之苯環。式5進一步包含取代基R⁶ 及R⁸ ，該等取代基如以上發明內容所揭示各自獨立地為視情況經取代之苯環或萘環系統。環或環系統各自視情況經獨立地選自發明內容中所列之彼等基團的基團取代。適用於流程7之方法的式5化合物包括R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 取代基團之各種組合。舉例而言，R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 全為未經取代之苯基的式5化合物(亦即含二茂鐵之配位體為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)尤其適用。式5化合物中含二茂鐵之配位體之其他實例包括以下各物：1,1'-雙[雙[2-(1-甲基乙基)苯基]膦基]二茂鐵、1,1'-雙[雙(2-甲氧基苯基)膦基]二茂鐵及1-[雙(5-甲氧基苯基)膦基]-1'-[雙[5-(三氟甲基)苯基]膦基]二茂鐵。用於本方法之較佳式5化合物為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鎳(亦即R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為苯環)，其為市售的。

多種環二烯烴配位體適用於本方法，唯一要求為配位體包含至少兩對有效與式5化合物中之鎳原子配位之電子。較佳為環二烯烴，其為軛物或非共軛、視情況經取代的且在環中具有4至12個碳原子，諸如1,5-環辛二烯、1,3-環戊二烯、1,4-環已二烯、2,3,5,6-四甲基-2,5-環己二烯-1,4-二酮(亦稱為四甲基對苯醌)及雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯(亦稱為降二烯)。尤其較佳為1,5-環辛二烯。環二烯烴配位體與式5化合物之莫耳比率通常為約1至約10，且較佳為約3至約5。

適於本方法之金屬還原劑包括(例如)鋅或錳。已發現鋅金屬尤其適用於本方法。為提供最大表面積，反應介質中之鋅金屬通常呈粉末或粉塵形式(例如，粒徑小於100μm或小於10μm)。鋅金屬可藉由用酸的水溶液處理以移除鋅金屬顆粒上之氧化物塗層而活化，之後將其添加至反應介質中。然而，鋅金屬粉末或粉塵亦可在未先前活化之情況下使用。通常，金屬還原劑與式5化合物之當量比為約1至約20。當使用鋅作為金屬還原劑時，當量比較佳約15至約20。若使用活化鋅粉，則當量比較佳為約1至約5，且最佳為約1至約2。

流程7之方法在式5化合物於其中通常具有低溶解度且環二烯烴完全或至少實質上可溶之腈溶劑中進行。包含乙腈或丙腈之溶劑進行尤其良好。乙腈得到優良結果且對於包括成本之原因而言較佳。因為式4化合物可與反應溶劑中存在之大氣氧氣反應，所以通常使用無氧溶劑。用於獲得無氧溶劑之技術包括已針對流程1之方法論述之彼等技術。

在流程7之方法中，已發現組合之較佳次序包含組合式5化合物、環二烯烴、至少一種金屬還原劑及腈溶劑。本方法可接受其他添加次序；然而，應避免在無環二烯烴之情況下組合式5化合物、金屬還原劑及腈溶劑相當長時間，此可導致式5化合物分解。

流程7之方法通常在周圍溫度下或周圍溫度附近(例如，約15-40℃)進行。反應時間可視條件而改變，但通常不大於約24h。

因為式4化合物在周圍溫度下通常為結晶固體，所以其最便於藉由過濾分離。舉例而言，冷卻反應混合物之後，可藉由過濾收集產物。視情況，該固體可用有機溶劑(例如，乙腈)洗滌且乾燥。流程7之方法由實例1說明。

或者，式4化合物(其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為雙齒、可置換之配位體)可藉由如流程8中所示使式10之膦基二茂鐵衍生物、式14之鎳錯合物(其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為雙齒、可置換之配位體)及合適溶劑接觸而製備。該方法描述於包括與流程8有關之特定實例的歐洲專利申請公開案EP 613719-A中。此外，流程8之方法藉由R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為苯環且R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯之參考實例2說明。

如流程9所示，根據本發明之另一方法，式1化合物可藉由以下過程製備：首先由包含使式5化合物與環二烯烴雙齒配位體及至少一種金屬還原劑接觸以形成包含式4化合物之混合物的方法製備式4化合物(其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為雙齒、可置換之配位體)；且隨後使該包含式4化合物之混合物與式2化合物及至少一種式3化合物接觸。

在流程9之反應次序中，兩個步驟在同一反應容器中且在不分離或純化產物之情況下相繼進行直至全部反應次序完成。兩個步驟均在合適溶劑中進行且通常整個反應次序中使用同一溶劑。可使用多種溶劑以形成用於此方法之合適溶劑。最令人滿意地使用以下溶劑進行該方法：環二烯烴及式2化合物較佳完全或至少實質上可溶於其中且通常式5、3及4之化合物在一般周圍溫度(例如，約15℃至40℃)下在所用溶劑體積中具有低溶解度。合適溶劑包括腈，諸如乙腈、丙腈及丁腈；醚，諸如四氫呋喃；及鹵化及未鹵化芳族烴，諸如二甲苯、甲苯及氯苯；及其混合物。更佳溶劑包括乙腈或丙腈。已發現流程9之反應在乙腈中進行尤其良好(亦即得到優良結果)。用於流程9之方法中之溶劑的總體積相對於式5化合物之重量通常在約150mL/g與約200mL/g之間。溶劑可在反應次序開始時一批或在反應次序期間逐份添加。舉例而言，若需要，可在第一步驟期間添加一份溶劑且另一份可在第一步驟(亦即製備式4化合物)完成之後的任何時間添加。流程9之方法較佳使用無氧溶劑進行。用於獲得無氧溶劑之技術包括已針對流程1之方法論述之彼等技術。全部反應次序通常在約20℃與100℃之間的溫度範圍下進行。較佳地，對於第一步驟而言，溫度在約20℃與30℃之間，且第二步驟溫度在約80℃與100℃之間。各步驟之反應時間改變，但通常各自在約2h至4h之範圍內。

在第一步驟中，式4化合物藉由除合適溶劑不限於腈溶劑(如先前段落中所論述)且第一步驟期間所添加之金屬還原劑的量通常足夠用於隨後之氰化步驟外類似於流程7之方法製備。儘管第二步驟(亦即氰化步驟)不需要金屬還原劑，但式1化合物之最高產率通常在反應在至少一種還原劑存在下進行時達成(如上關於流程1所論述)。當鋅用作金屬還原劑時，相對於式5化合物約5與約50之間的初始當量比足夠用於兩個步驟。值得注意的是約15與約25之間的當量比，且最尤其值得注意的是約20與約25之間的比率。

除應避免使式5化合物、金屬還原劑及溶劑在無環二烯烴之情況下接觸外，第一步驟中之試劑可以多種次序組合。較佳添加次序為組合式5化合物、環二烯烴、金屬還原劑及溶劑。

在第二步驟中，使第一步驟中製備之混合物與式2化合物及至少一種式3化合物接觸。試劑(亦即式4與式2，及式3與式2)之比率類似於流程1。適於此方法之式3化合物包括流程1中已描述之彼等化合物。流程1中關於使用之前減小式3化合物粒度之註釋及如此做之技術亦適於流程9之方法。

當組合試劑時，避免在無式3化合物之情況下使式2化合物與式4化合物接觸相當長時間尤其有利。因此，當進行本方法中之氰化步驟時，已發現最佳添加次序包含添加式3化合物至包含式4化合物及合適溶劑之反應混合物中，且隨後添加式2化合物。若在氰化步驟期間再添加金屬還原劑，則通常僅在添加式2化合物之前或最後添加。

在流程9之方法中，可能出現不良副反應，其包括還原(亦即脫鹵)式2之5-鹵苯甲酸衍生物以得到作為副產物之相應苯甲酸衍生物。儘管此副反應亦可在流程1之方法中出現，但在彼方法之較佳條件下，若出現，通常僅以極小程度出現(亦即通常不大於1mol%至2mol%)。在不受任何特定理論束縛之情況下，咸信當鋅用作金屬還原劑時，在第一步驟中將式5還原為式4期間所產生之氯化鋅在隨後之氰化步驟中促進副反應。已發現添加鹼可最小化此副產物之形成。該鹼較佳為路易斯鹼，且更佳為胺路易斯鹼。多種一級、二級及三級脂族胺適用於本方法，例如，甲胺、乙胺或三乙胺。三乙胺尤其較佳。通常，約1至約20之鹼相對於式4化合物的莫耳比率在使最終所要產物中脫鹵之苯甲酸衍生物副產物之存在最小化方面有效。若鹼用於本方法，則通常將其添加至包含新近製備之式4化合物的反應混合物中，之後添加式2化合物，或同時添加式2化合物。

流程9之方法由以下實例5說明。以下實例6亦說明包括添加鹼(三乙胺)至包含新近製備之式4化合物的反應混合物中之流程9之方法。

在本發明之另一態樣中，藉由流程1或流程9之方法製備之式1化合物適用作製備式6化合物之中間體。如(例如)PCT專利公開案WO 2003/015518及WO 2006/055922中所述，式6化合物適用作殺昆蟲劑，

其中：

R² 為CH₃ 或Cl；R³ 為H、C₁ -C₄ 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基：Z為CR¹⁸ 或N；R¹⁵ 為Cl、Br、CF₃ 、OCF₂ H或OCH₂ CF₃ ；R¹⁶ 為F、Cl或Br；R¹⁷ 為H、F或Cl：且R¹⁸ 為H、F、Cl或Br。

對於自式1化合物製備式6化合物，各種方法均可能。如流程10中所概述，一種該方法包括偶合式1a化合物(R¹ 為OR⁴ 且R⁴ 為H之式1)與式15之吡拒-5-甲酸，產生式16之氰基苯并噁嗪酮。隨後使氰基苯并噁嗪酮與式9之胺反應提供式6化合物。用於第一步驟之條件包括在三級胺(諸如三乙胺或吡啶)存在下連續添加甲烷磺醯氯至式15之吡唑中，之後添加式1a化合物，之後第二次添加三級胺及甲烷磺醯氯。該反應可純淨地進行或在包括四氫呋喃、乙醚、二噁烷、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷之多種合適溶劑中在約周圍溫度(例如，約15℃-40℃)至溶劑之回流溫度的最佳溫度範圍內進行。第二步驟使苯并噁嗪酮與胺反應以產生鄰胺基苯甲醯胺在化學文獻中詳細記載。對於苯并噁嗪酮化學之綜述參見Jakobsen等人，Biorganic and Medicinal Chemistry 2000,8,2095-2103及其中所引用之參考文獻，及G. M. Coppola，J. Heterocyclic Chemistry 1999,36,563-588。此外，參見PCT專利公開案WO 2004/067528，其教示流程10所示之一般方法，包括與流程10有關之實驗實例。

流程10

製備式6化合物之另一方法展示於流程11中。在此方法中，式6化合物係根據PCT專利公開案WO 2006/062978中所教示之一般方法藉由組合式1b化合物(R¹ 為NHR³ 之式1)、式15之吡唑及磺醯氯來製備，因此將該公開案以全文引用的方式併入本文中。

流程11

如WO 2006/062978中所述，對於此轉化，多種反應條件均可能。通常，在溶劑及鹼存在下將磺醯氯添加至式1b化合物與式15化合物的混合物中。磺醯氯一般具有式RS(O)₂ Cl，其中R為以碳為主之基團。通常此方法中，R為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₂ 鹵烷基或視情況經至多3個獨立地選自由鹵素、C₁ -C₃ 烷基及硝基組成之群的取代基取代之苯基。市售磺醯氯包括甲烷磺醯氯(R為CH₃ )、丙烷磺醯氯(R為(CH₂ )₂ CH₃ )、苯磺醯氯(R為苯基)及對甲苯磺醯氯(R為4-甲基苯基)。出於降低成本、易於添加及/或減輕浪費之原因，以甲烷磺醯氯較佳。為完成轉化，每莫耳式15化合物在化學計量上需要至少一莫耳當量之磺醯氯。通常，磺醯氯與式15化合物的莫耳比率不大於約2.5，更通常不大於約1.4。

當式1b、15之起始化合物及磺醯氯在合併之液相中彼此接觸時，形成式6化合物，其中各者至少部分溶解。因為式1b及15之起始物質在一般周圍溫度下通常為固體，所以使用可顯著溶解起始化合物之溶劑進行該方法時最令人滿意。因此，該方法通常在包含溶劑之液相中進行。在一些情況下，式15之甲酸可僅具有微小溶解性，但其與所添加之鹼形成的鹽在溶劑中可具更高溶解性。用於此方法之合適溶劑包括腈類，諸如乙腈及丙腈：酯類，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯及乙酸丁酯：酮類，諸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)及甲基丁基酮：鹵代烷類，諸如二氯甲烷及三氯甲烷：醚類，諸如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃(THF)及對-二噁烷：芳族烴，諸如苯、甲苯、氯苯及二氯苯：三級胺，諸如三烷基胺、二烷基苯胺及視情況經取代之吡啶：及以上各物之混合物。值得注意之溶劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基第三丁基醚、THF、對-二噁烷、甲苯及氯苯。尤其值得注意的溶劑為乙腈，此係因為其通常提供優良產率及/或純度之產物。

因為流程11之方法的反應產生作為副產物之氯化氫，其將另外與式1b、6及15之化合物上之鹼性中心結合，所以該方法最令人滿意地在至少一種所添加之鹼存在下進行。該鹼亦可利於該羧酸與磺醯氯化合物及鄰胺基苯甲醯胺之積極相互作用。所添加之鹼與式15之甲酸反應形成鹽，與羧酸相比其於反應介質中可具有較大溶解性。儘管可同時、交替或甚至在添加磺醯氯之後添加鹼，但通常在添加磺醯氯之前添加鹼。諸如三級胺之一些溶劑亦用作鹼，且當此等物質用作溶劑時，其作為鹼將化學計量大大過量。當鹼不用作溶劑時，鹼與磺醯氯之標稱莫耳比率通常為約2.0至約2.2，且較佳為約2.1至約2.2。較佳鹼為三級胺，包括經取代之吡啶。更佳鹼包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶及吡啶。尤其值得注意的鹼為3-甲基吡啶，此係因為其與式15之甲酸的鹽通常高度可溶於諸如乙腈之溶劑中。

式6化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法自反應混合物中分離，該等方法包括結晶、過濾及萃取。如WO 2006/062978中所揭示，在一些情況下在流程11之偶合反應條件下，如流程12所示式6化合物可部分環化以形成式17之亞胺基苯并噁嗪衍生物。

如WO 2006/062978中所論述，在該等情況下，在分離之前將式17之亞胺基苯并噁嗪化合物轉化回式6之醯胺通常有利。此轉化可藉由用酸的水溶液(例如，鹽酸水溶液)處理反應混合物；或藉由分離式17化合物與式6化合物之混合物，且隨後視情況在合適有機溶劑(例如，乙腈)存在下用酸的水溶液處理該混合物而實現。WO 2006/062978揭示與流程11之方法有關之特定實例，該等實例包括說明用酸的水溶液處理反應混合物，之後分離式6化合物之實例。此外，以下實例6說明流程11之方法，其包括用水及鹽酸處理反應混合物，之後分離式6產物。

或者，式17化合物可在分離之前藉由使該反應混合物與水接觸且加熱轉化回式6化合物。通常，式17化合物轉化為式6化合物可藉由添加相對於式1之起始化合物的重量約2至6重量份的水且隨後在約45℃與65℃之間加熱而達成。式17化合物轉化為式6化合物通常在1h或更短時間內完成。以下參考實例4說明流程11之方法，其包括用水處理反應混合物且加熱，之後分離式6化合物。

式15之吡唑-5-甲酸可由5-側氧基-3-吡唑啶甲酸酯藉由用鹵化劑處理以得到3-鹵基-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸酯，隨後可將其用氧化劑處理以得到酯，且隨後轉化為酸(亦即式15)來製備。可使用之鹵化劑包括(例如)鹵氧化磷、三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫醯氯、二鹵三烷基磷烷、二鹵二苯基磷烷、草醯氯及光氣。氧化劑可為(例如)過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、單過硫酸氫鉀(例如，Oxone)及高錳酸鉀。對於鹵化及氧化方法及製備起始5-側氧基-3-吡唑啶甲酸酯之程序的描述，參見PCT專利公開案WO 2003/016283、WO 2004/087689及WO 2004/011453。可使用化學文獻中所報導之多種方法將酯轉化為羧酸，其包括在無水條件下親核裂解或包括使用酸或鹼之水解(對於方法評述，參見T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991，第224-269頁)。鹼催化之水解方法較佳用於由相應酯製備式15之甲酸。合適鹼包括鹼金屬(諸如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。舉例而言，酯可溶解於水與醇(諸如甲醇)之混合物中。用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理時，酯皂化以得到羧酸之鈉或鉀鹽。用強酸(諸如鹽酸或硫酸)酸化得到羧酸。PCT專利公開案WO 2003/016283提供說明將酯轉化為酸之鹼催化之水解方法的相關實驗實例。

或者，式15之吡唑-5-甲酸可由4,5-二氫-5-羥基-1H-吡唑-5-甲酸酯經由酸催化之脫水反應得到式15之酯，隨後可將該等酯轉化為式15之酸來製備。典型反應條件包括在0℃與100℃之間的溫度下在有機溶劑(諸如乙酸)中用酸(例如硫酸)處理4,5-二氫-5-羥基-1H-吡唑-5-甲酸酯。該方法描述於PCT公開案WO 2003/016282中。將酯轉化為酸可使用以上所述方法進行。此外，WO 2003/016282提供將酯轉化為酸之相關實驗實例。

如以下流程13中所示，式1b之鄰胺基苯甲醯胺亦可由式1c(R¹ 為OR⁴ 且R⁴ 為H或C₁ -C₄ 烷基之式1)之相應酸或酯製備。由羧酸形成醯胺通常包括添加偶合劑(例如，四氯化矽，或者通常在1-羥基-苯并三唑存在下之二環己基碳化二醯亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二醯亞胺)。自鄰胺基苯甲酸製備鄰胺基苯甲醯胺揭示於M. J. Kornet,Journal of Heterocyclic Chemistry 1992,29(1),103-5；PCT專利公開案WO 2001/66519-A2；T. Asano等人，Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 2004,14(9),2299-2302；H. L. Birch等人，Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 2005,15(23),5335-5339：及D. Kim等人，Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 2005,15(8),2129-2134中。此外，T. Asano等人報導自鄰胺基苯甲酸經由N-保護之苯胺中間體或經由4H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(靛紅酸酐)中間體製備鄰胺基苯甲醯胺。自酯形成醯胺通常包括在極性溶劑(諸如乙二醇)中加熱酯與適當胺。適用於將鄰胺基苯甲酸酯轉化為鄰胺基苯甲醯胺之程序描述於PCT專利公開案WO 2006/062978中。此外，E. B. Skibo等人，Journal of Medicinal Chemistry 2002,45(25),5543-5555揭示使用氰化鈉催化劑自相應鄰胺基苯甲酸酯製備鄰胺基苯甲醯胺。

流程10及11之方法說明將式1化合物轉化為式6之甲醯胺的多種方法中之僅兩種。此項技術中已知由羧酸及胺製備甲醯胺之多種一般方法。對於綜述，參見M. North,Contemporary Org. Synth. 1995,2,269-287。如一般在PCT專利公開案WO 2003/15518中所揭示，特定方法包括在脫水偶合劑(諸如1,1'-羰基二咪唑、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-參(二甲基胺基)鏻)或聚合物鍵合之類似試劑(諸如聚合物鍵合之二環己基碳化二醯亞胺)存在下，通常在惰性溶劑(諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)中使式1b化合物與式15化合物接觸。在WO 2003/15518中亦揭示藉由在催化量之N,N-二甲基甲醯胺存在下使式15化合物與亞硫醯氯或草醯氯接觸來製備式15化合物之醯基氯衍生物，且隨後在諸如胺鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶及聚合物負載之類似物)或氫氧化物或碳酸鹽(例如NaOH、KOH、Na₂ CO₃ 、K₂ CO₃ )之除酸劑存在下通常在諸如四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醚或二氯甲烷之惰性溶劑中使衍生之醯基氯與式1b化合物接觸的方法。產物式6化合物可藉由熟習此項技術者已知之方法自反應混合物中分離，該等方法包括結晶、過濾及萃取。

無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者使用前述描述可最大限度地利用本發明。因此，應理解以下實例僅為說明性的，且並不以任何方式限制本揭示內容。以下實例中之步驟說明總合成轉化中各步驟之程序，且各步驟之起始物質可未必藉由程序描述於其他實例或步驟中之特定製備型運作來製備。在以下實例中，當結合溶劑一起使用時術語"無氧"係指使用之前藉由在惰性氣氛中在氫化鈣存在下蒸餾而移除大氣氧氣之溶劑。術語"活化鋅粉"當用於以下實例時係指在使用之前藉由在鹽酸溶液(1N)中攪拌約10分鐘同時施加緩慢氮氣吹拂，且隨後過濾，用水及乙腈洗滌且乾燥而活化之可購得之鋅粉。在以下實例中，提及顆粒篩孔大小(例如"粒度-200目(-74μm)")意謂在指定篩孔大小下，對於所給量之物質而言，10重量%之物質具有大於指定大小之粒度且其餘90重量%具有小於指定篩孔大小之粒度(亦即90重量%之物質將穿過指定篩孔大小)。在實例2及3中，產物2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之純度藉由逆相HPLC(HP ZorbaxEclipse XDB-C8，由Agilent Technologies製造，5μm，4.6mm×75mm)測定。溶劑系統為溶劑A：具有0.1重量%三氟乙酸之水，及溶劑B：具有0.1%三氟乙酸之乙腈(梯度在0分鐘由95%溶劑A及5%溶劑B起始且經8分鐘將溶劑B增加至95%，流速為1mL/min)。¹ H NMR及³¹ P NMR光譜分別自四甲基矽烷及磷酸以ppm低場報導：s意謂單峰，d意謂雙重峰，m意謂多重峰且br s意謂寬單峰。

參考實例1 2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺(式2化合物)之製備

將裝有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器及含氟聚合物管(1/16"(0.16cm)內徑×1/8"(0.32cm)外徑)(經定位以使管之末端浸沒於反應混合物之表面以下)之1000-mL燒瓶用乙酸(226mL)填充。經15分鐘添加含水氫氧化鈉(50%，25g)於水(85g)中之溶液，且隨後添加2-胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺(50g，0.305mol)(關於製備方法參見PCT公開案WO 2006/062978)且將混合物在55℃下加熱。將在一頸上裝有管封液管之兩頸200-mL燒瓶用液態溴(50.1g)填充且將另一頸與1000-m L燒瓶上之管連接。隨後將氮氣以每小時約0.012立方公尺(0.4立方英尺)之速率經由封液管流動至液態溴之表面以下歷時2.5小時，在此時間期間所有溴蒸發及夾帶於氮氣中之溴蒸氣流出兩頸200-mL燒瓶且經由管進入反應混合物中。隨後在添加溴蒸氣期間及其後30分鐘將反應溫度保持在約55℃下，且隨後冷卻至45℃且攪拌隔夜。將含水氫氧化鈉(50%，52g)於水(88mL)中之溶液以0.8mL/min之速率添加至反應混合物中。在添加約10%總體積之氫氧化鈉溶液之後，停止添加且將反應混合物在45℃下攪拌1h。1h之後，將剩餘氫氧化鈉溶液以0.8mL/min之速率添加。添加完成之後，將反應物在45℃下攪拌30分鐘，且隨後冷卻至10℃且攪拌1h。將混合物過濾且將所收集之固體用甲醇(130mL)及水(260mL)洗滌，且隨後在真空烘箱中在45℃下乾燥至恆重以得到在133-135℃下熔融之呈固體狀之標題化合物(67g，據HPLC純度99.4面積%，產率89.7%)。

¹ H NMR(DMSO-d6)δ8.30(m,1H),7.49(d,1H),7.22(d,1H),6.35(brs,2H),2.70(d,3H),2.06(s,3H)。

參考實例2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]-鎳(式4化合物)之製備

將反應燒瓶在手套箱中在氮氣氛下用1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.84g，3.32mmol)、雙(1,5-環辛二烯)鎳(0.75g，2.80mmol)及無氧甲苯(10mL)填充。在室溫下攪拌4h之後，將己烷(40mL)添加至反應混合物中。使反應混合物靜置隔夜，且隨後傾析出溶劑且將剩餘橙黃色固體用己烷洗滌。在真空下乾燥固體以得到呈橙黃色固體狀之標題化合物(1.86g，產率78%)。

³¹ P NMR(苯-d6):δ38.4(s)。

參考實例3 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]-鎳(式4化合物)之製備

將裝有電磁攪拌器、熱電偶及冷凝器之四頸100-mL圓底燒瓶在手套箱中在氮氣氛下用六水合氯化鎳(3.57g，15.0mmo1)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(18.50g，15.0mmol)、無氧乙醇(35mL)及無氧甲苯(35mL)填充。將經攪拌混合物在約75℃下加熱30分鐘，且隨後冷卻至室溫，且添加1，5-環辛二烯(9.21mL，75.1mmol)及活化鋅粉(1.29g，19.50mmol)。攪拌約30分鐘之後，反應混合物由於固體變得極濃，且再添加無氧乙醇(10mL)。再攪拌8h之後，過濾所得橙色漿料且將所收集固體用乙醇(3×10mL)洗滌且隨後在真空下乾燥以得到呈橙色粉末狀之標題化合物(10.80g，包括殘餘鋅)。

³¹ P NMR(THF-d₈ ) δ37.3(s)。

實例1 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]-鎳(式4化合物)之製備

將20-mL閃爍瓶在手套箱中在氮氣氛下用[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯化鎳(0.50g，0.709mmol)、1,5-環辛二烯(0.384g,3.55mmol)、無氧乙腈(10mL)及活化鋅粉(0.080g，1.205mmol)填充。將該反應混合物在室溫下攪拌約16h，且隨後過濾所得橙色漿料。將所收集之固體用乙腈(3mL)洗滌且隨後在真空下乾燥以得到呈橙色粉末狀之標題化合物(0.477g，包括殘餘鋅)。

³¹ P NMR(THF-d₈ )δ35.4(s)。

實例2 2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺(式1化合物)之製備

將裝有電磁攪拌器、熱電偶及冷凝器之三頸250-mL圓底燒瓶在手套箱中在氮氣氛下用2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(10.0g，41.1mmol)、氰化鈉(2.26g，44.6mmol，在使用之前研磨)、鋅(0.815g，12.3mmol，23.6meq，粒度-200目(-74μm))及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]鎳(藉由參考實例2之方法製備)(0.297g，0.41mmol)填充。自手套箱中移除燒瓶且將其用氮氣吹掃1h，在此時間之後藉由注射器添加無氧乙腈(48mL)。將反應混合物在80℃下加熱約3h。3h之後，反應混合物之HPLC分析指示2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺完全轉化，其中2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物且2-胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺為副產物(莫耳比率98.5:1.5)。將甲苯(55mL)添加至反應混合物中，且在大氣壓下藉由蒸餾移除大部分乙腈溶劑(收集67mL在80-82℃下沸騰之餾出物)。將甲苯(20mL)及水(20mL)添加至濃縮之反應混合物中且將混合物在回流下加熱1.5h，且隨後冷卻至室溫並過濾。將所收集之固體用水(90mL)洗滌且在真空中在45℃下乾燥以得到呈奶白色粉末狀之標題化合物(7.96g，據HPLC純度91.4%，產率93.4%)。

實例3 2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之第二製備

將裝有電磁攪拌器、熱電偶及冷凝器之四頸100-mL圓底燒瓶在手套箱中在氮氣氛下用2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(2.50g，10.28mmol)、氰化鈉(0.564g，11.16mmol，在使用之前研磨)、鋅(0.204g，6.18meq，3.09mmol，粒度-200目(-74μm))、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]鎳(藉由參考實例2之方法製備)(0.074g，0.10mmol)及無氧丁腈(12mL)填充。將反應混合物在80℃下加熱約3h。3h之後，HPLC分析顯示以66:31:3之莫耳比率的2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺、2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺及2-胺基-N,3-二甲基-苯甲醯胺之混合物。

實例4 2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之第三製備

將裝有電磁攪拌器、熱電偶及冷凝器之四頸100-mL圓底燒瓶在手套箱中在氮氣氛下用2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺(2.50g，10.38mmol，藉由參考實例1之方法製備)、氰化鈉(97%，0.566g，11.21mmol，在使用之前研磨)、聚甲基氫矽氧烷(0.082mL，1.37meq)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]鎳(0.074g，0.10mmol，藉由參考實例3之方法製備)及無氧乙腈(12mL)填充。將反應混合物在70℃下加熱。約3h之後，反應混合物之HPLC分析指示2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺完全轉化，其中2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。將濃反應混合物冷卻至室溫且自手套箱中移出。將二甲苯(15mL)及聚乙二醇(0.80mL)添加至反應混合物中，且在大氣壓下藉由蒸餾移除大部分乙腈溶劑(收集11.2mL在80-85℃下沸騰之餾出物)。再添加二甲苯(1mL)至經濃縮反應混合物中且在約70℃下持續攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至約25℃，添加水(15mL)且持續攪拌約10分鐘。過濾混合物，且將所收集之固體用二甲苯-水(1:1混合物，2×3mL)及二甲苯(1×3mL)洗滌，且隨後在真空中在約55℃下乾燥以得到呈奶白色粉末狀之標題化合物(1.92g，據HPLC純度97.7%，產率96%)。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ 2.10(s,3H),2.74(d,3H),7.18(br s,2H),7.44(d,1H),7.82(d,1H),8.43(br m,1H)。

實例5 2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺(式1化合物，藉由流程9之方法製備)之製備

將反應燒瓶在手套箱中在氮氣氛下用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鎳(68mg，0.099mmol)、鋅(130mg，1.99mmol)、1,5-環辛二烯(28.3mg，0.262mmol)及無氧乙腈(4mL)填充。在室溫下攪拌2h之後，將氰化鈉(0.55g，11.22mmol，在使用之前研磨)、2-胺基-5-溴-N，3-二甲基苯甲醯胺(藉由參考實例1之方法製備)(2.43g，9.99mmol)及更多無氧乙腈(8mL)添加至反應混合物中。自手套箱中移出燒瓶同時維持氮氣氛，且隨後將反應混合物在回流(約82℃)下加熱，同時用力攪拌。約2小時25分鐘之後，反應混合物之HPLC分析指示2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺約96%轉化，其中2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物。取出一份反應混合物(0.05mL)且將其蒸發至乾燥以得到用於¹ H NMR分析之分析試樣。¹ H NMR(CDCl₃ )δ2.1(s,3H),2.9(d,3H),6.0(brs,1H,NH),6.2(brs,2H,NH2),7.3(s,1H),7.5(d,1H)。

實例6 2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺之製備(藉由流程9之方法之式1化合物之第二製備)

將裝有電磁攪拌器、熱電偶及冷凝器之四頸100-mL圓底燒瓶在手套箱中在氮氣氛下用[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯化鎳(97%，0.073g，0.10mmol)、鋅(0.204g，3.09mmol，粒度-200目(-74μm))、1,5-環辛二烯(0.022g，0.21mmol)及無氧乙腈(3mL)填充。將反應混合物在周圍溫度下攪拌約1h，在此時間期間最初深綠色反應混合物形成明亮、黃橙色漿料。向該反應混合物中添加2-胺基-5-溴-N，3-二甲基苯甲醯胺(2.50g，10.28mmol，藉由參考實例1之方法製備)、氰化鈉(97%，0.564g，11.16mmol，在使用之前研磨)、鋅(0.068g，1.0mmol，粒度-200目)、三乙胺(0.105g，1.03mmol)及無氧乙腈(9.5mL)。將反應混合物在80℃下加熱。約2.5h之後，反應之HPLC分析分別顯示以96.7:2.0:1.3之莫耳比率的2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺、2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺及2-胺基-N,3-二甲基-苯甲醯胺之混合物。

實例7 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(式6化合物)之製備

將裝有熱電偶、機械攪拌器及回流冷凝器之四頸300-mL底部排出樹脂鍋用2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺(31.25g，0.128mol，藉由參考實例1之方法製備)、氰化鈉(97%，7.079g，0.140mol，在使用之前研磨)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]鎳(0.074g，0.10mmol；藉由參考實例3之方法製備)填充。將反應容器藉由施加真空且隨後用氮氣增壓至大氣壓來除氣(方法重複5次)。藉由注射器將無氧乙腈(150mL)及聚甲基氫矽氧烷(3.11mL，52meq)添加至反應混合物中，且將混合物用力攪拌且在72℃下加熱。3h之後，HPLC分析指示2-胺基-5-溴-N,3-二甲基苯甲醯胺轉化，其中2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺為主要產物且2-胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺為副產物(莫耳比率為97.8:1.5)。使反應混合物冷卻至室溫。

向以上反應混合物中添加3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(關於製備方法參見PCT專利公開案WO 2003/015519)(純度97.6%，37.79g，0.12mmol)、3-甲基吡啶(34.16g，0.37mol)及乙腈(50mL)。將反應混合物冷卻至約15℃，且經20分鐘以4份添加甲烷磺醯氯(21.71g，0.19mmol)。將混合物在23℃下攪拌約2.5h，且隨後在38℃下攪拌約2.5h。再添加甲烷磺醯氯(1.40g)，將反應混合物冷卻至30℃，且隨後添加水(95mL)，之後添加鹽酸(12N，6mL)。將該混合物在室溫下攪拌兩日，且隨後自反應容器排出且過濾，且將所收集之固體用乙腈-水(2:1混合物，2×30mL)及水(2×30mL)洗滌。將保留於反應容器中之殘餘固體溶解於THF(50mL)中，且將所得溶液蒸發至乾燥。將殘餘物用乙腈-水(2:1混合物，6mL)濕磨，且藉由過濾收集固體。將組合之固體在真空中在55℃下乾燥以得到呈奶白色粉末狀之標題化合物(55.74g，據HPLC純度94.6%，產率91%)。

^l H NMR(DMSO-d₆ )δ2.21(s,3H),2.67(d,3H),7.42(s,1H),7.61(dd,1H),7.76(d,1H),7.88(d,1H),8.18(dd,1H),8.38(br q,1H),8.50(dd,1H),10.53(s,1H)。

參考實例4 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(式6化合物)之製備

將3-甲基吡啶(13.9g，148mmol)添加至3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(關於製備方法參見PCT專利公開案WO 2003/015519)(純度97.4%，15.4g，49.6mmol)與2-胺基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲醯胺(10.0g，52.5mmol)於乙腈(80mL)中之混合物中。將混合物冷卻至15℃至20℃，且隨後在15℃至20℃下逐滴添加甲烷磺醯氯(8.2g，71.2mmol)。1h之後，將水(37.3g)逐滴添加至反應混合物中，同時維持溫度在15℃至20℃下。添加完成之後，將混合物在45℃至50℃下加熱30分鐘，且隨後冷卻至15℃至25℃歷時1h。過濾混合物，且將所收集之固體用乙腈-水(約5:1之混合物，2×10mL)及乙腈(2×10mL)洗滌，且隨後在氮氣下乾燥以得到24.0g(基於91.6%之檢定的校正產率93.6%，含水量6%)呈奶白色固體狀之標題化合物。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ10.53(br s,1H)8.49(dd,1H),8.36(m,1H),8.16(dd,1H),7.87(d,1H),7.76(d,1H),7.60(m,1H),7.41(s,1H),2.67(d,3H),2.21(s,3H)。

表1說明根據本發明之方法製備式1化合物的特定轉化。式2化合物轉化為式1化合物可(例如)根據流程1或流程9之方法實現。對於該等轉化而言，R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為苯環，且R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯。在表1及隨後之表中：t意謂三級，s意謂二級，n意謂正，i意謂異，c意謂環，Me意謂甲基，Et意謂乙基，Pr意謂丙基且Bu意謂丁基。將基團之連接類似縮寫；例如，"c-PrCH₂ "意謂環丙基甲基。

表2說明根據本發明之方法由式2化合物製備式6化合物的特定轉化。式2化合物轉化為式1化合物可(例如)根據流程1或流程9之方法實現。式1化合物轉化為式6之化合物可(例如)根據流程11之方法使用諸如甲烷磺醯氯之磺醯氯在諸如乙腈之溶劑及諸如3-甲基吡啶之鹼存在下實現。對於該等轉化而言，R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為苯環，R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯且M¹ 為Na。

Claims

一種製備式1 化合物之方法，其中：R¹ 為NHR³ 或OR⁴ ；R² 為CH₃ 或Cl；R³ 為H、C₁ -C₄ 烷基、環丙基、環丙基環丙基、環丙基甲基或甲基環丙基；且R⁴ 為H或C₁ -C₄ 烷基；其包括使(1)式2 化合物其中X各自獨立地為Br、Cl或I；與(2)至少一種式3 化合物M¹ CN3 其中M¹ 為鈉、鉀、銫或銣；及(3)式4 化合物接觸其中：R⁵ 為未經取代、或經至多5個獨立地選自R¹¹ 之取代基取代之苯環；R⁶ 為苯環或萘環系統，各環或環系統為未經取代、或經至多5個獨立地選自R¹² 之取代基取代；R⁷ 為未經取代、或經至多5個獨立地選自R¹³ 之取代基取代之苯環；R⁸ 為苯環或萘環系統，各環或環系統為未經取代、或經至多5個獨立地選自R¹⁴ 之取代基取代；R⁹ 及R¹⁰ 各自獨立地為可置換之配位體；或R⁹ 及R¹⁰ 一起為雙齒、可置換之配位體；且R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 各自獨立地為氟、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 氟烷氧基、C₁ -C₆ 烷基胺基或C₂ -C₆ 二烷基胺基；其限制條件為當X為Cl時，R² 為甲基。
如請求項1之方法，其中在至少一種還原劑存在下使該式2 化合物、該至少一種式3 化合物及該式4 化合物接觸。
如請求項2之方法，其中該還原劑包含一或多種選自由金屬還原劑及矽烷還原劑組成之群的化合物。
如請求項3之方法，其中該還原劑包含一或多種選自由鋅及聚甲基氫矽氧烷組成之群的化合物。
如請求項1之方法，其中R¹ 為NHR³ 。
如請求項5之方法，其中R³ 為CH₃ ，R² 為CH₃ 且X為Br或Cl。
如請求項1之方法，其中M¹ 係選自由鈉及鉀組成之群。
如請求項1之方法，其中R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為苯環。
如請求項1之方法，其中R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯。
如請求項1之方法，其中該式4 化合物包含[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵][(1,2,5,6)-1,5-環辛二烯]鎳。
如請求項2之方法，其中在合適溶劑存在下使該式2 化合物、該至少一種式3 化合物、該式4 化合物及該還原劑接觸。
如請求項11之方法，其中該合適溶劑包含一或多種腈溶劑。
如請求項12之方法，其中該合適溶劑包含一或多種選自由乙腈、丙腈及丁腈組成之群的溶劑。
如請求項13之方法，其中該合適溶劑包含乙腈。
如請求項1之方法，其進一步包含藉由使(i)式5 化合物其中Y各自獨立地為Cl、Br或I；與(ii)環二烯烴雙齒配位體、(iii)至少一種金屬還原劑及(iv)腈溶劑接觸，製備R⁹ 及R¹⁰ 一起為環二烯烴雙齒配位體之該式4 化合物。
如請求項15之方法，其中R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為苯環，且R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯。
如請求項1之方法，其進一步包括使(a)式5 化合物其中Y各自獨立地為Cl、Br或I；與(b)環二烯烴雙齒配位體及(c)至少一種金屬還原劑接觸，以形成包含R⁹ 及R¹⁰ 一起為環二烯烴雙齒配位體之式4 化合物的混合物；其中使該包含該式4 化合物之混合物與(1)該式2 化合物及(2)該至少一種式3 化合物接觸。
如請求項17之方法，其中R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為苯環，且R⁹ 及R¹⁰ 一起為1,5-環辛二烯。