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TWI409057B - 醫療用容器 - Google Patents

醫療用容器 Download PDF

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TWI409057B
TWI409057B TW94132959A TW94132959A TWI409057B TW I409057 B TWI409057 B TW I409057B TW 94132959 A TW94132959 A TW 94132959A TW 94132959 A TW94132959 A TW 94132959A TW I409057 B TWI409057 B TW I409057B
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TW
Taiwan
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polyolefin
medical container
film
linear polyolefin
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TW94132959A
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TW200616603A (en
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Kenji Omori
Takeshi Nizuka
Dai Sudo
Manabu Fujimoto
Masashi Moteki
Toyoaki Suzuki
Koichi Miura
Kaori Ikeda
Hideji Kashiwagi
Hidetoshi Myojyo
Original Assignee
Nipro Corp
Shionogi & Co
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Publication date
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Description

醫療用容器
本發明係關於一種具有1個或複數(例如2個)區隔室，且使用由複數之層所構成的材料所形成的容器，例如醫療用容器(權宜上，亦可稱如此之容器為「醫療用多層容器」)，更詳而言之，係關於一種可抑制源自構成容器之材料的成分溶出之容器，例如醫療用容器。又，權宜上，具有複數區隔室的醫療用容器稱為「醫療用複室容器」或「醫療用多層複室容器」。
自以往即廣泛使用一種使用線狀聚烯烴之單層膜或線狀聚烯烴層與對水分或氣體具有阻隔性的聚合物層之多層膜的容器作為收容藥劑之容器。又，近年，依日本藥局方之修正，准許使用以接著劑接合此等薄膜之多層膜，而開發出賦予許多性能之醫療用容器，可使各種之藥劑收容於如此之容器中。
然而，藉提昇容器之性能而可收容各種藥劑，有時亦產生從線狀聚烯烴層及/或接著層溶出於容器內之低分子量成分等雜質與有效成分之藥劑相互作用所產生的藥劑有效成分含量降低、類緣物質增加，藥液中之不溶性微粒子增加等問題。
在如此的狀況下，擔心對應包裝之藥劑有不良影響。對於如此之擔憂，就不良影響非常少的聚烯烴包裝材，已提出一種藥劑包裝用聚烯烴包裝材，該包裝材係以抽氣式押出機(vent－type extruder)在樹脂溫度107至230℃、減壓條件10 torr以下經處理之直鏈狀低密度聚乙烯之碳數12以上26以下之物質的含量為150ppm以下者(參照下述專利文獻1)。又，用於食品、飲料或醫藥品之低分子量物質溶出少之包裝材，已提出一種於基材上介由環狀烯烴共聚合物層或經由環狀烯烴共聚合物與聚烯烴樹脂之混合聚合物層而與密封層(例如直鏈狀低密度聚乙烯或無延伸聚丙烯膜)層合之低溶出包裝材(參照下述專利文獻2)。
但，使用此等包裝材的醫療用容器係醫藥品為固形藥劑(例如粉末藥劑)者，使用時與溶解液混合作為藥液使用時，有存在於藥液中之不溶性微粒子會增加的問題。又，此類醫療用容器係除了高壓蒸氣殺菌、熱水殺菌等高溫殺菌之外，亦要求對於輻射線殺菌時之輻射線照射為適當者。
[專利文獻1]專利第2826643號公報[專利文獻2]特開2001－162724號公報
 [發明之揭示]
本發明之課題係提供一種可輻射線殺菌，且減少從構成此等醫療用容器之材料溶出至其內部之成分(例如來自構成此類材料之層的低分子量成分、接著此類層的接著層成分等)之量，緩和，較佳係解決此等成分與醫療用容器內之藥劑相互作用所造成的不良影響(例如藥劑含量之降低、藥劑之類似物質(analog)增加，藥劑中之不溶性微粒子增加等)之問題，且具有藥劑安定性之容器，例如醫療用容器。尤其，在本發明中係提供一種複室容器，該容器係將輻射線殺菌後無菌充填如粉末藥劑之固形藥劑的固形藥劑容器、與液劑充填後經高壓蒸氣殺菌之液劑容器接合，使用時混合固形藥劑與液劑之複室容器，例如醫療用複室容器，於將長期保存之固形藥劑以液劑調合成為目的藥劑時，在與慣常所使用之醫療用複室容器的比較中，可抑制保存固形藥劑之變化、調合藥劑中之不溶性微粒子數目的增加、輻射線殺菌所造成之固形藥劑容器的外觀變化等之至少一者，較佳為實質上無變化的複室容器。
本發明人等為解決上述課題，經專心研究後，發現使用一具有作為最內層之線狀聚烯烴層、與鄰接其之環狀聚烯烴層而成之多層膜，作為構成容器例如醫療用容器之材料，進一步，著眼於線狀聚烯烴，當線狀聚烯烴如後述般以特定量含有特定之液狀成分時(條件(a))，或此類線狀聚烯烴如後述般含有具特定分支度的特定成分時(條件(b))，可解決上述之課題而完成本發明。
又，條件(a)及條件(b)係如以下般。
條件(a)：對線狀聚烯烴層依序以規定之有機溶劑(甲醇、丙酮、正戊烷、正己烷4種)進行索氏(Soxhlet)萃取，使該溶劑蒸發後殘存之液狀成分的總和為0.2重量%以下。
條件(b)：線狀聚烯烴層以正己烷進行索氏萃取，使正己烷蒸發後殘存之成分為每1000個碳分支度為50以下。
進而，亦發現兼備條件(a)及條件(b)之二者時更佳。因此，本發明係提供3種類之容器例如醫療用容器(亦即，使用滿足條件(a)之具有線狀聚烯烴層的多層膜所形成的容器、使用滿足條件(b)之具有線狀聚烯烴層的多層膜所形成的容器、以及使用滿足條件(a)及條件(b)之具有線狀聚烯烴層的多層膜所形成的容器)。
尚且，亦發現多層膜係依需要以另具有鄰接於由該環狀烯烴所構成之層而由線狀聚烯烴所構成之層者為佳。
在說明書中，所謂「鄰接」係用來意指直接接觸之狀態者。因此，所謂2層鄰接之狀態意指於一層與另一層之間不存在別的材料(例如接著劑層)的狀態。又，所謂用語「層合」係意指重疊2或其以上之層、或2或其以上之層係重疊之狀態，此時，在層與其相鄰之層之間，其他材料(例如接著性樹脂或接著劑之層，亦即，接著層)可存在，或亦可不存在。
因此，本發明之一個態樣係提供一種醫療用容器，係具有收容藥劑用之本體的醫療用容器，其特徵在於：該本體係由含有(i)由線狀聚烯烴所構成之層、與鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層的多層膜所形成，且(i)線狀聚烯烴所構成之層係(a)以有機溶劑進行索氏萃取，使該溶劑蒸發後殘存之液狀成分為0.2重量%以下者。
本發明之另一態樣係提供一種醫療用容器，係具有收容藥劑用之本體的醫療用容器，其特徵在於：該本體係由含有(i)由線狀聚烯烴所構成之層、與鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層的多層膜所形成，且(i)線狀聚烯烴所構成之層係(b)以正己烷進行索氏萃取，使該正己烷蒸發後殘存之成分為每1000個碳，分支度為50以下者。
本發明之另一態樣係提供一種醫療用容器，係具有收容藥劑用之本體的醫療用容器，其特徵在於：該本體係由含有(i)由線狀聚烯烴所構成之層、與鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層的多層膜所形成，且(i)線狀聚烯烴所構成之層係：(a)以有機溶劑進行索氏萃取，使該溶劑蒸發後殘存之液狀成分為0.2重量%以下，(b)以正己烷進行索氏萃取，使該正己烷蒸發後殘存之成分為每1000個碳，分支度為50以下者。
在上述本發明之醫療用容器中，一個較佳之態樣中，該本體具有可使容器之內部與外部形成連通狀態的舟體。此舟體可使用於用以將藥劑供給至容器內部，或用以將藥劑從容器的內部取出至外部。
在上述本發明之醫療用容器中，一個較佳的態樣係前述本體係構成有介由可剝離之密封部而與收容液劑之液劑區隔室液密性結合之藥劑區隔室，前述本體係由前段片材及後段片材所構成之袋狀容器，液劑區隔室及藥劑區隔室之至少一者具有舟體，前段片材乃由上述多層膜所形成。此類醫療用容器即所謂醫療用複室容器。
如本發明之醫療用容器的容器，可提供如醫療用容器之容器，其係以多層膜作為容器基材，而該多層膜係含有由特定之線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層之由環狀聚烯烴所構成之層、與依需要由線狀聚烯烴所構成之層(位於由環狀聚烯烴所構成之層上方之層)，且該線狀聚烯烴層係以位於最內層的方式使用，以減少從容器溶出之低分子量成分及接著劑成分的量，可減輕或解決藥劑中之不溶性微粒子增加等之問題。在本發明中，亦具有可以輻射線殺菌取代蒸氣殺菌之效果。
此外，在醫療用複室容器中當將作為長期保存之藥劑的固形藥劑或液劑調合成作為使用目的之藥劑時，可更減少調合藥劑中之不溶性微粒子數。尚且，在本發明中，藉由使用特定之線狀聚烯烴所構成的層作為最內層，而使複數之區隔室例如藥劑區隔室與液劑區隔室弱融接而於其等之間形成可剝離之密封部(亦即，形成弱結合之密封部，因而係形成弱密封部(easy peel seal)，使用時剝離該密封部，即可使各區隔室所收容之材料例如藥劑與液劑混合，調合目的之藥劑，並排出。
 (實施發明用形態)
在本發明中，所謂醫療用容器意指具有收容藥劑用之本體、及較宜於該本體所具備之舟體，且使用具有複數層而成之多層膜所形成者，且係於一般醫藥或診斷行為時所使用之容器。如此之醫藥或診斷行為可例示如以抗生物質等藥劑以點滴投藥等之行為等。本發明之容器尤其醫療用容器可為例如袋狀容器、瓶體、管體、胞室或預充填注射器等具有各種形態者，亦有收容1種或2種以上藥劑的容器。在本發明中，上述複數層之中，至少最內層係由特定的線狀聚烯烴所形成，以含有鄰接於其之環狀烯烴層之多層膜作為基材而使用以形成容器例如醫療用容器。
在本發明中，所謂醫療用複室容器係藉由可剝離之密封部而以液密性狀態區隔成收容液劑之區隔室及收容藥劑之區隔室，而使用時將密封部剝離，使液劑與藥劑混合而調製調合藥劑之容器。收容液體之區隔室及收容藥劑之區隔室之數目可分別為1或2以上，依作為目的之調合藥劑，2種區隔室可介由密封部而適當規定。該醫療用複室容器中係收容液體之區隔室及收容藥劑之區隔室之至少一個，係與上述醫療用容器同樣地，亦可為例如袋狀容器、瓶體、預充填注射器等具有各種形態者，其區隔室係與上述醫療用容器同樣地，至少1層係特定的線狀聚烯烴層，且以含有鄰接於其之環狀烯烴層之多層膜作為基材使用而形成。較佳之態樣係收容液劑之區隔室之至少一者使用此種多層膜而形成。
於上述多層複室容器的區隔室之至少一者可依使用目的而設有作為藥劑導出部及/或藥劑導入部等功能之舟體。又，在本發明之醫療用容器或醫療用複室容器中，區隔室或至少一個區隔室之全體並非一定必須以上述之多層膜所構成，只要此種區隔室的至少一部分係以上述之多層膜所構成即可。當然，構成區隔室之面之中的至少一個係以上述之多層膜所構成為佳，構成區隔室之全部的面係以上述之多層膜所構成更佳。
在本發明之醫療用容器的一個態樣，多層膜係於包含(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之由(ii)環狀聚烯烴所構成之層的至少2層膜層之上，另具有可印刷之層及/或阻隔層者。此時，(i)線狀聚烯烴所構成之層係(a)以有機溶劑進行索氏萃取，使該溶劑蒸發後殘存之液狀成分為0.2重量%以下，及/或(b)以正己烷進行索氏萃取，使該正己烷蒸發後殘存之成分為每1000個碳數，分支度為50以下。
在本發明之醫療用容器的另一個態樣，係多層膜係於包含(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之由(ii)環狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(ii)之由(v)線狀聚烯烴所構成之層的至少3層所構成之膜層上，另具有可印刷之層及/或阻隔層者。此時，(i)線狀聚烯烴所構成之層係(a)以有機溶劑進行索氏萃取，使該溶劑蒸發後殘存之液狀成分為0.2重量%以下，及/或(b)以正己烷進行索氏萃取，使該正己烷蒸發後殘存之成分為每1000個碳數，分支度為50以下。
在本說明書中，所謂可印刷之層，係意指當於容器上顯示文字或圖案等時，可印刷印刷油墨等媒體之層。又，阻隔層係具有阻斷水分及/或氣體通過之性能的層，例如氣體阻隔層。在本發明中，可印刷之層係有例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚醯胺、聚丙烯等之聚酯樹脂層，又，亦有於其等之中，蒸鍍氧化矽、鋁、氧化鋁等無機物而具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層。此等樹脂膜宜經一軸或雙軸延伸。又，阻隔層具體可例示金屬箔、金屬蒸鍍層、無機物蒸鍍層、合成樹脂層等，金屬箔包含例如鋁箔等。金屬蒸鍍層可舉例如鋁蒸鍍層、氧化鋁蒸鍍層等。無機物蒸鍍層可舉例如氧化矽蒸鍍層、氧化鋁蒸鍍層等之氧化物蒸鍍層等。合成樹脂層係可舉例：乙烯/乙烯醇共聚合物、聚偏氯乙烯等。
本發明之醫療用容器的更具體態樣，多層膜係包含作為最內層之(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層，及另具有(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層與(v)線狀聚烯烴層而或，此等之層係以所記載之順序層合。
此外，本發明之醫療用容器的另一更具體態樣，多層膜係具有作為最內層之(i)線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、及(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層與(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層而成，此等之層係以所記載之順序層合。
將構成如此之本發明的醫療用容器之多層膜的一個具體例分別以剖面圖模式表示於第3圖及第4圖中。第3圖中，a係由上述特定之線狀聚烯烴所構成的層(i)(最內層)，b係由環狀聚烯烴所構成之層(ii)(中間層)，c係聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(iii)(中間層)，d係線狀聚烯烴層(v)(最外層)。又，層(v)可為由層(i)相同之線狀聚烯烴所形成之層，亦可為與其相異之聚烯烴(可滿足條件(a)及/條件(b)，或亦可不滿足)所形成之層。第4圖中，o表示線狀聚烯烴所構成之層(i)(最內層)，p表示由環狀聚烯烴所構成之層(ii)(中間層)，q表示金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層(iv)(中間層)，r表示聚酯層(iii)(最外層)。
又在本發明之醫療用容器的另一更具體實施中，多層膜係至少由5層所構成，例如多層膜係含有作為最內層之(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(ii)之(v)由線狀聚烯烴所構成之層，且另具有(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層及(v)線狀聚烯烴層而成的，此等之層係以所記載之順序層合。
將構成此種本發明的醫療用容器之多層膜的一個具體例分別以剖面圖模式表示於第5圖及第6圖中。第5圖中，a’係由線狀聚烯烴所構成的層(i)(最內層)，b’係由環狀聚烯烴所構成之層(ii)(中間層)，c’係線狀聚烯烴(v)(中間層)，d’係聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(iii)(中間層)及e’係線狀聚烯烴層(v)(最外層)。第6圖中，o’表示由線狀聚烯烴層所構成之層(i)(最內層)，p’表示由金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層(iv)(中間層)及q’表示聚酯層(iii)(最外層)。
又在使用本發明之醫療用容器的多層膜模式剖面圖中，使層與層接著時，視情況而存在之接著層省略圖示。
在本說明書中線狀聚烯烴可舉例乙烯、丙烯等烯烴的均聚合物、乙烯與α－烯烴的共聚合物等。可與乙烯共聚合之α－烯烴可舉例如丙烯，丁烯－1，己烯－1,4－甲基戊烯－1、辛烯－1等。又，線狀聚烯烴亦可謂不為環狀烯烴之聚烯烴。
聚乙烯(包含均聚合物或共聚合物)一般係以密度作為基準，可例示如高密度聚乙烯＝HDPE(High density polyethylene)(0.946 g/cm3 至0.965g/cm3 )、中密度聚乙烯＝MDPE(middle density polyethylene)(0.926 g/cm3 至0.945 g/cm3 )、低密度聚乙烯＝LDPE(Low density polyethylene)(0.910 g/cm3 至0.925g/cm3 )、超低密度聚乙烯＝ULDPE(Ultra low density polyethylene)(0.885 g/cm3 至0.909g/cm3 )。又，亦可為以乙烯與烯烴共聚合所製作之低密度聚乙烯即線狀低密度聚乙烯＝LLDPE。
上述線狀聚烯烴之中，本發明以使用聚乙烯為宜，聚乙烯之密度宜為0.932 g/cm3 至0.965 g/cm3 。其中，以使用中密度聚乙烯為佳。
如上述般，在本發明中(i)線狀聚烯烴所構成之層係將其(a)以有機溶劑進行索氏萃取，使該溶劑蒸發後殘存之液狀成分為0.2重量%以下(條件(a))。此事係指將線狀聚烯烴以極性有機溶劑(具體而言為甲醇)進行索式萃取，自所得之萃取液使該極性有機溶劑蒸發後殘存之液狀成分、與該索氏萃取時之不溶殘餘分進一步使用4種非極性有機溶劑而依序進行索氏萃取，從所得到之萃取液使該非極性溶劑蒸發後殘存之液狀成分之合計，相對於原來之線狀聚烯烴的量為0.2重量%以下之意。
使用正戊烷、正己烷依序進行索氏萃取，加熱各別之萃取液使溶劑揮發並秤量殘存之液狀成分。
此液狀成分之重量必須為0.2重量%以下，若多於0.2重量%，則作為醫療用容器，收容固形藥劑，保存後，以液劑溶解而調製藥液時，藥液中可看到許多不溶性微粒子。又，殘存之液狀成分以紅外線吸收分析確認係含聚乙烯之構造。又，最初使用正己烷作為有機溶劑進行萃取時，液狀成分蒸發乾固後，因液狀成分與固體狀成分同時殘留，很難僅定量液狀成分，因此，以非極性有機溶劑進行之萃取係以正己烷萃取者最後進行為佳，以上述記載之順序，亦即，最初以丙酮萃取，其次以正戊烷萃取，最後以正己烷萃取最佳。
如上述般，在本發明中，(i)線狀聚烯烴所構成之層係將其(b)以正己烷進行索氏萃取，使該正己烷蒸發後殘存之成分為每1000個碳數，分支度為50以下(條件(b))。分支度之測定係以1H－核磁共振光譜分析實施。依亞甲基(methylene)碳對全體碳之比率，求出每1000個碳數的分支度。此種分支度的測定方法係公知的，有關使用於本發明之測定方法的詳細內容可參照例如T.Usami & S.Takayama，Macromolecules，17、1756－1761(1984)。此文獻之記載內容係引用而載入於說明書中。
條件(b)中之殘存成分，在本發明中確認係平均分子量為約1000以下之烴，含有分支度低之直鏈狀聚乙烯，即使在具有相同分子量之烴類中融點亦高且抑制往表面之遷移。相對地，分支度高之聚乙烯做為液狀成分易往表面遷移，其結果，認為會與藥劑進行相互作用者。如此，由於分支度不同則融點發生變化之理由，可舉出線狀聚烯烴中之分子間力的影響，具體而言，有凡得瓦(van der waals)力、偶極－偶極相互作用或氫鍵。例如，飽和烴時，只有凡得瓦力重要，而若烴之分支增加，則與直鏈狀者相比，表面積變小，凡得瓦力亦變小，結果，沸點、融點會變低。依此影響，若含有分支度尤其每1000個碳數之分支度超過50之成分，則形成之液狀成分遷移至表面之程度變高，結果，認為會與藥劑進行相互作用者。
又，如上述般，在本發明之醫療用容器中，(i)由線狀聚烯烴所構成之層，係構成露出於容器內部的表面之一部分或全部。依照收容之藥劑必須的要求，可適當選擇(i)由線狀聚烯烴所構成之層對露出表面所占有的比率。當然，更宜露出表面全部以(i)由線狀聚烯烴所構成之層所構成者。該(i)由線狀聚烯烴所構成之層，宜滿足條件(a)及條件(b)之至少一者，並以滿足雙方條件更佳。
聚乙烯之製法一般係分類成：使用自由基聚合起始劑並使用500至7000氣壓的高壓合成的高壓法，使用金屬氧化物系觸媒並使用30至40氣壓之中壓合成的中壓法，使用齊格勒(Ziegler)系觸媒並使用10氣壓以下之低壓合成的低壓法。
高壓法低密度聚乙烯係只使用乙烯作為原料，在聚合中以鏈移動反應製作分支，惟藉與其他α－烯烴的共聚合，調整短鏈分支數目，並控制密度。對聚乙烯之物性造成影響的主要因素，係分子量、分子量分布、分支之數目、種類及其分布等構造因子，藉由此等之變化可得到具有各種特性之聚乙烯。
就新的製造法，已開發出一種能量消耗低且以中低壓使乙烯與丁烯－1等共單體進行共聚合，而製造具有與低密度聚乙烯類似性質之直鏈狀低密度聚乙烯之製造法。
在本發明中，線狀聚烯烴為聚乙烯時，不限定於上述製法，從各種等級之直鏈狀低密度聚乙烯中，藉由選擇上述之溶劑萃取後殘存液狀成分之量及/或正己烷萃取後的成分之分支度，即可解決所期望的課題。
在本發明中所使用的環狀聚烯烴係指只要可使用於本發明之醫療用容器即可，可為任一公知者，可例示如熱塑性飽和降冰片烯系聚合物(例如，可使用日本特開平4－276253號公報、特開平5－317411號公報、特開平8－155007號公報等所揭示者)。其具體例係可舉例：具有於下述化學式1所示構造單元的聚合物、具有於下述化學式2所示構造單元的聚合物、及具有於下述化學式1及2所示之構造單元的聚合物。
(上述式中，R1 及R2 係氫或碳數1至10之烴殘基，可分別為相同或相異，又，R1 及R2 亦可互相形成環。n為正整數)
(上述式中，R3 及R4 係氫或碳數1至5之烴殘基，可分別為相同或相異，又，R3 及R4 亦可互相形成環。l及m為正整數，p為0或正整數)
具有於化學式1所示構造單元的聚合物之例為使用單體：例如2－降冰片烯、及其烷基及/或亞烷基取代體，例如5－甲基－2－降低片烯(norbornene)、5,5－二甲基－2－降低片烯、5－乙基－2－降低片烯、5－丁基－2－降低片烯、5－亞乙基－2－降低片烯等；二環戊二烯、2,3－二氫二環戊二烯、及此等之甲基、乙基、丙基、丁基等之烷基取代體；二甲橋八氫萘及其烷基及/或伸烷基取代體，例如6－甲基－1，4：5，8－二甲橋－1，4，4a，5，6，7，8，8a－八氫萘、6－乙基－1，4：5，8－二甲橋－1，4，4a，5，6，7，8，8a－八氫萘、6－亞乙基－1，4：5，8－二甲橋－1，4，4a，5，6，7，8，8a－八氫萘等；環戊二烯之3至4聚體為例如4，9：5，8－二甲橋－3a，4，4a，5，8，8a，9，9a－八氫－1H－苯并茚、5，8－甲橋－3a，4，4a，5，8，8a，9，9a－八氫－1H－苯并茚、5，8－甲橋－1，4，4a，4b，5，8，8a，9b－八氫－1H－芴、4，11：5，10：6，9－三甲橋－3a，4，4a，5，5a，6，9a，10，10a，11，11a－十二氫－1H－環五蒽等，依公知之開環聚合法進行聚合，並將所得之開環聚合物，以一般之加氫方法進行加氫所製造的飽和聚合物。
具有化學式2所示構造單元的聚合物之例為使單體如前述之降冰片烯系單體與乙烯藉公知之方法共聚合所得到的聚合物及/或其加氫物，任一者均為飽和聚合物。
關於使用於本發明之環狀聚烯烴，可為熱塑性飽和降冰片烯系聚合物亦可為極性單體之開環聚合物的加氫物，或該降冰片烯系單體與乙烯之共聚合物或該共聚合物的加氫物。
在本發明中，只由上述不含極性基之單體所構成的熱塑性飽和降冰片烯系聚合物，就水分之不穿透性而言甚佳，但在不損及本發明之目的之範圍內亦可為與部分極性單體共聚合之聚合物。
又，環狀聚烯烴係只要不對本發明之醫療用容器造成不良影響，亦可為與其他聚合物的混合物。如此之其他聚合物，可舉例如高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、聚丙烯系樹脂等。
鄰接於該環狀聚烯烴層之線狀聚烯烴層(層(i)及層(v))，係可舉例如低密度聚乙烯、直鏈狀低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚合物等之線狀聚烯烴等的層。又，(v)由線狀聚烯烴所構成之層並不一定必須滿足條件(a)及/或條件(b)。
形成本發明之醫療用容器的多層膜係具有(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層，以及，依需要之(v)由線狀聚烯烴所構成之層，其係鄰接於(ii)由環狀聚烯烴所構成之層。
(i)線狀聚烯烴層其厚度一般為10至500μm，較佳係20至300μm，(ii)環狀聚烯烴層其厚度一般為10至500μm，較佳係20至300μm。(v)線狀聚烯烴層其厚度一般為10至500μm，較佳係20至300μm。
形成本發明之醫療用容器的多層膜係以於前述(ii)由環狀聚烯烴所構成之層或前述(v)線狀聚烯烴所構成之層上，另具有可印刷之層及/或阻隔層為佳。可印刷之層係例如聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層，其厚度一般為5至50μm。又，阻隔層為例如金屬箔或合成樹脂層時，其厚度一般為5至50μm。
形成本發明之醫療用容器的多層膜，在其一之態樣中係(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層、與(v)線狀聚烯烴層係以此順序層合者。以前述(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層及(v)線狀聚烯烴層係分別介由接著層而層合者為宜。又，在本說明書中所謂接著層係意指可使(ii)含有環狀聚烯烴層與其他層接著、或可使其他2種層之層間接著之接著性樹脂或接著劑之層。
本發明之醫療用容器的另一態樣中多層膜係(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、鄰接於該層(ii)之(v)由線狀聚烯烴所構成之層、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層、與(v)線狀聚烯烴層以此順序層合者。以前述(v)由線狀聚烯烴所構成之層、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層、及(v)線狀聚烯烴層係分別介由接著層而層合者。
使用於本發明之醫療用容器的多層膜之製造方法係可使用任一種適當的層合方法。可例示如乾式層合、押出層合、共押出層合(T模頭法，吹塑法)、加熱式層合等，或組合此等方法的層合法。又，如上述般，(i)由線狀聚烯烴所構成之層與鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層係直接接觸之鄰接狀態，惟有關其他之層，可直接接觸，或在其層與另一層之間存在接著層。上述之層合方法任一者均為公知者，熟悉此技藝者可依層合之層的種類及接著層之有無等而選擇最適宜者。
接著層如上述般係在進行層層合之際，位於該層間使該等結合之接著劑或接著性樹脂之層。接著劑可舉例聚胺基甲酸酯系接著劑等，接著性樹脂可舉例上述之聚烯烴、將其以馬來酸酐等酸改質之酸改質聚烯烴、乙烯與具有羧基之單體的共聚合物等。接著層之厚度係依所接著之膜的種類、厚度等而適當選擇。
使用多層膜而製造本發明之醫療用容器的方法亦可使用真空成形、壓空成形等之片材成形法(熱成形法)、多層共押出吹塑成形等之吹塑成形法、或使切成特定形狀之葉片形態的多層膜間之周邊部以熱融接或接著劑接著而製作袋狀物的方法等任一適當的方法。
本發明之醫療用容器其一個態樣之特徵在於：使上述多層膜互相接著，而由線狀聚烯烴所構成之層位於最內層，由環狀聚烯烴所構成之層位於中間層。
藉由使中間層為環狀聚烯烴層，可更降低從容器溶出之低分子量成分及接著層成分。又，環狀聚烯烴係密度較聚乙烯高且為3次元構造，故與線狀聚烯烴比較更可抑制聚合物之分子運動。本發明之醫療用容器係密封膠之線狀聚烯烴層與環狀聚烯烴接著而形成層構造，藉環狀聚烯烴抑制線狀聚烯烴持有之分子運動能，亦可抑制由線狀聚烯烴其本身溶出之成分。
作為鄰接於環狀聚烯烴之最內層的線狀聚烯烴，作為密封膠係擁有安定之密封性，且與表現易剝離性能之另一構件的組合之選擇範圍很廣，故適宜作為醫療用容器的最內層。作為此最內層之線狀聚烯烴係接觸各種藥劑之層，故宜使用其本身所持有之溶出成分極少者。因此，選擇以有機溶劑進行索氏萃取，使該溶劑蒸發後殘存之液狀成分為0.2重量%以下，及/或以正己烷進行索氏萃取，使正己烷蒸發後殘存之成分為每1000個碳數，分支度為50以下者。此外，在本發明之容器中，藉由多層膜含有聚酯層，可提昇如袋狀容器的剛性，且可印刷。尚且，藉由含有金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層，可提昇對紫外線、水蒸氣、氣體等之阻隔性，其結果，本發明之醫療用容器亦可收容對紫外線、水分及/或氧等不安定的藥劑。
本發明之醫療用複室容器可例示係如上述般，以可剝離之弱融接部與液密性地區隔成收容液劑之1或以上之區隔室、與收容藥劑之1或以上之區隔室，使用時係將弱融接部從容器之外部以手、工具等押壓使剝離，而使液劑與藥劑混合形成調合藥劑之複室容器。
本發明之醫療用複室容器之一態樣係以剝離之密封部液密性地區隔成收容液劑之液劑區隔室、與收容藥劑之藥劑區隔室，藥劑區隔室具有由前段片材及後段片材所構成之袋狀容器，液劑區隔室具有由管狀膜成形之袋狀容器(或管狀容器)。於第1圖及第2圖分別示各別之區隔室為1個之本發明的複室容器之一個態樣之模式剖面圖及模式平面圖。圖中，1為複室容器，2為液劑區隔室(例如液體藥劑區隔室)，3為藥劑區隔室(例如粉末藥劑區隔室)，4為前段片材，5為後段片材，6為可剝離之密封部，7為舟體。
本發明之醫療用複室容器之一態樣係以可剝離之密封部液密性地區隔收容液劑之液劑區隔室與收容藥劑之藥劑區隔室，藥劑區隔室係由前段片材及後段片材所構成之袋狀容器，藥劑區隔室之前段片材係從於包含(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)與鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層(中間層)上，使(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(中間層)、與(v)線狀聚烯烴層(最外層)以此順序層合而成，且至少由4層所構成之多層膜所形成。
本發明之醫療用複室容器之另一態樣係以可剝離之密封部液密性地區隔成收容液劑之液劑區隔室、與收容藥劑之藥劑區隔室，藥劑區隔室係由前段片材及後段片材所構成之袋狀容器，藥劑區隔室之後段片材係從於包含(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)與鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層(中間層)上，使(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層(中間層)與(iii)聚酯層(最外層)以此順序層合而成，且至少由4層所構成之多層膜所形成。
本發明之醫療用複室容器之具體態樣係以可剝離之密封部液密性地區隔成收容液劑之液劑區隔室與收容藥劑之藥劑區隔室，藥劑區隔室係由前段片材及後段片材所構成之袋狀容器，藥劑區隔室之前段片材係從於包含(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)與鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層(中間層)上，使(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(中間層)與(v)線狀聚烯烴層(最外層)以此順序層合而成，且至少由4層所構成之多層膜所形成，且藥劑區隔室之後段片材係從於包含(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)與鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層(中間層)上，使(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層(中間層)、與(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(最外層)以此順序層合而成，且至少由4層所構成之多層膜所形成。
上述藥劑區隔室之前段片材係從(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)、鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層(中間層)、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(中間層)、與(v)線狀聚烯烴層(最外層)以此順序層合而成之多層膜所形成(參照第3圖)。上述藥劑區隔室之後段片材係從(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)、(ii)環狀聚烯烴(中間層)、(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層(中間層)、與(iii)聚酯層(最外層)以此順序層合而成之多層膜所形成(參照第4圖)。
本發明之醫療用複室容器之另一態樣中，藥劑區隔室之前段片材係從(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)、(ii)由環狀聚烯烴所構成之層(中間層)、鄰接於該層(ii)之(v)線狀聚烯烴所構成之層(中間層)、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚醴層(中間層)、與(v)線狀聚烯烴層(最外層)以此順序層合，且至少由5層所構成之多層膜所形成。
本發明之醫療用複室容器之具體態樣係藥劑區隔室之前段片材係從(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)、鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層(中間層)、鄰接於該層(ii)之(v)線狀聚烯烴所構成的層(中間層)、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(中間層)、與(v)線狀聚烯烴層(最外層)以此順序層合，且至少由5層所構成之多層膜所構成；且藥劑區隔室之後段片材係從(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)、(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層(中間層)、與(iii)聚酯層(最外層)以此順序層合而成，且至少由3層所構成之多層膜所構成。
上述藥劑區隔室之前段片材係從(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)、鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層(中間層)、鄰接於該層(ii)之(v)線狀聚烯烴所構成的層、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(中間層)、與(v)線狀聚烯烴層(最外層)以此順序層合之多層膜所構成(參照第5圖)。上述藥劑區隔室之後段片材係從(i)由線狀聚烯烴所構成的層(最內層)、(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層(中間層)、與(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層(最外層)以此順序層合而成之多層膜所構成(參照第6圖)。
前述液劑區隔室係以聚烯烴系樹脂單層、或聚烯烴系樹脂層所構成的多層膜、或聚烯烴系樹脂層及其他樹脂之層所構成的多層膜構成。具體而言，宜為液密性地將如2片薄膜之周邊部貼合(亦即強密封)的袋狀容器、或此類薄膜的管狀容器。聚烯烴系樹脂係可舉例：低密度聚乙烯、直鏈狀低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚合物或此等之很混合物等。液劑區隔室的厚度並無特別限制，但一般依藥劑區隔室之厚度為準。又，在另外之態樣中，前述液劑區隔室亦可以構成上述藥劑區隔室之多層膜所構成。
前述收容液劑之液劑區隔室與收容藥劑之藥劑區隔室，係以可剝離之密封部液密性地區隔。可剝離之密封部係具有易剝離功能之部分，且與形成藥劑區隔室及/或液劑區隔室之最內層融接之部分，或由對最內層融接強度小的樹脂所形成的另一構件(例如片狀構件)與前述最內層弱融接之部分。所謂易剝離功能係形成容器之薄膜互相接著而密封後，使藥劑與溶劑混合而調合藥劑時，例如可以手或工具施加力量(具體言之係以手用力押壓液劑區隔室)則融接之部分可容易地剝離之功能。構成如上述之另一構件的材料，可舉例聚乙烯與聚丙烯之混合聚合物、乙烯/丙烯共聚合物、丙烯/α－烯烴共聚合物(A)與該共聚合物(A)與α－烯烴含有率相異之丙烯/α－烯烴共聚合物(B)及/或丙烯均聚合物(C)之混合物(參照日本特開2001－226499號公報)等。又，具有如上述之可剝離的密封部之容器為習知的，可參照例如日本國特許第3016348號公報、特開2003－104391號公報等。
本發明之醫療用複室容器的液劑區隔室所收容之液劑，係可舉例：注射用水、生理食鹽水、葡萄糖液、胺基酸液、高卡路里輸液、脂肪乳劑、維生素製劑、或金屬元素製劑等。
本發明之醫療用複室容器的藥劑區隔室所收容之藥劑，有固形或液狀之藥劑，此等藥劑可舉例如抗生物質、抗菌劑、抗癌劑、或荷爾蒙劑、漢方藥等，其中，尤其於收容抗生物質，係以本發明之容器為佳。例如收容粉末狀固形藥劑時，有關水分透過或氣體穿透必須細心留意。又，固形藥劑係意指固體狀態之藥劑，如上述般宜為粉末者，惟其他態樣亦可為顆粒狀或錠狀的形態。
有關注射劑之不溶性微粒子測定法，係記載於日本藥局方的製劑總則之注射劑的項目。原則上可使用第1法即「以光遮蔽型自動微粒子測定裝置的方法」，以第1法不能測定時，可使用第2法「以顯微鏡之方法進行測定」。
注射劑之基準係以第1法測定時，每1ml中10μm以上的粒子必須為25個以下，25μm以上之粒子為3個以下，因而對以習知之醫療用複室容器(例如本說明書之比較例記載之醫療用複室容器)進行試驗時，不能滿足上述基準之藥劑，本發明之醫療用容器，尤其是醫療用複室容器特別有用。
注射劑之基準係以第2法測定時，每1ml中10μm以上的粒子必須為12個以下，25μm以上之粒子為2個以下，故與先前同樣地，對以習知之醫療用複室容器進行試驗時，不能滿足上述基準之藥劑，本發明之醫療用容器，尤其是醫療用複室容器特別有用。
實施例
以下，舉出實施例及比較例而更詳細說明本發明之醫療用容器。又，實施例及比較例中，各測定項目係依下述之方法進行測定。
液狀成分含有率(有關條件(a))： 將應測定之材料(例如線狀聚乙烯)的單層薄膜10g以甲醇(300ml)進行索氏萃取7小時，從所得到之萃取液以蒸發器蒸發除去甲醇，殘留之物質為液狀物時秤其重量。其後，將甲醇萃取後之薄膜以丙酮(300ml)萃取7小時，同樣地，殘留之物質為液狀物時秤其重量之。使用正戊烷(300ml)及正己烷(300ml)實施同樣之操作，依序逐次進行索氏萃取，從各別之萃取液以蒸發器除去溶劑，觀察殘留物之性狀，為液狀物時測定其重量。繼而算出液狀物重量的總和，求出對薄膜重量所占之比率。以此比率作為液狀成分含有率，判斷是否滿足條件(a)。
低分子量成分之分支度(有關條件(b))： 使應測定之材料(例如線狀聚乙烯)的單層薄膜10g以正己烷進行索氏萃取6小時，萃取液以蒸發器蒸發溶劑，殘留物進行1H－核磁共振光譜分析，求出亞甲基碳對全體碳的比率作為每碳數1000個之分支數。依據此分支數，判斷是否滿足上述條件(b)。
具體言之1 3 C－NMR光譜係以日本電子EX－270型核磁共振裝置(1H核磁共振頻率270MHz)進行測定。殘存成分之溶劑係使用重四氯乙烷，使用NMR試料管5mm ψ，使殘存成分之濃度為25mg/0.6ml，在50℃下進行測定。內部基準係使用四甲基矽烷，觀測範圍15000Hz、數據點32000、反覆時間為5秒、以45。脈衝累計估算12000次。
藥液中之不溶性微粒子：使用光遮蔽型自動微粒子測定裝置(里翁(RION)製、KL－04)或液中不溶性微粒子測定裝置(Hiac/Royco8000A)，依據日本藥局方液中不溶性微粒子試驗之試驗法測定不溶性微粒子數。光遮蔽型微粒子測定之原理係藉由投射之雷射光而以一定流速吸引之溶解液中所存在之不溶性微粒子在感測器經散射。將此散射光之頻率變換成數值，又將散射光之強度變換成粒徑，計算測定值。
[實施例1] 前段片材之製作
中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3 、宇部興產公司製、商品名憂美利特(UMERIT)、內層用)及環狀聚烯烴(日本姬翁(ZEON)製，商品名姬翁耳(ZEONOR)，外層用)使用共押出機在300℃押出而得到2層薄膜(內層厚30μm，外層厚30μm)。於此2層膜之環狀聚烯烴層上，使聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)及中密度聚乙烯膜(密度0.938g/cm3 ，宇部興產社製，商品名憂美利特，厚40μm)依序分別介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)層合而得到4層膜(A1)作為多層膜。接著性樹脂(LLDPE)之厚度分別為20μm，又論及構成多層膜之層數目時，不包括接著層之數目(以下亦相同)。
後段片材之製作
然後，將中密度聚乙烯膜(密度0.938g/cm3 、宇部興產製，商品名憂美利特，內層用)及環狀聚烯烴(日本姬翁製，商品名姬翁耳，外層用)使用共押出機在170℃押出而得到2層膜(厚40μm)。另外使用聚胺基甲酸酯系接著劑A520/A50(武田藥品工業製)將鋁箔(薩鋁(sun－alumi)製，厚20μm)與聚對苯二甲酸乙二酯膜(東洋紡製，厚16μm)層合而得到2層層合體。於2層膜之環狀聚烯烴層上，介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)，與2層層合體鋁箔進行層合而製造4層薄膜(B1)作為多層膜。接著劑層(LLDPE)為20μm。
袋狀容器之製作
於上述4層薄膜(A1)及上述4層薄膜(B1)之3方周邊部以中密度聚乙烯膜層作為最內層，而以熱密封器於140℃壓力0.3MPa進行強密封而製作袋狀容器(140mm×115mm)。
試料之製作
於上述袋狀容器中收容粉末狀抗生物質進行強密封而形成試料。該試料於50℃下保存3個月後，取出粉末狀抗生物質，溶解於生理食鹽水100ml，以液中不溶性微粒子計(里翁製，KL－04)測定液中不溶性微粒子。層之構成示於表1，其結果示於表2。
[實施例2] 前段片材之製作
使用共押出機，將中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特，內層用)及環狀聚烯烴(日本姬翁製，商品名姬翁耳，中間層用)及中密度聚乙烯(密度，0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特，外層用)使用在300℃押出而得到3層膜(內層厚30μm，中間層厚20μm，外層厚20μm)。於此3層膜之中密度聚乙烯層(外層)上介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)使二軸延伸聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)及中密度聚乙烯膜(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特，厚40μm)依序層合而得到5層膜(A2)作為多層膜。接著性樹脂(LLDPE)之厚度分別為20μm。
後段片材之製作
然後，使用共押出機，將中密度聚乙烯膜(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特)在170℃押出而得到內層膜(厚40μm)。另外使用聚胺基甲酸酯系接著劑A520/A50(武田藥品工業製)將鋁箔(薩鋁製，厚20μm)與聚對苯二甲酸乙二酯膜(東洋紡製，厚16μm)層合而得到2層層合體。於內層膜之中密度聚乙烯層，介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)，層合2層層合體之鋁箔，製造3層膜(B2)作為多層膜。接著劑層(LLDPE)之厚度為20μm。
袋狀容器之製作
於上述5層膜(A2)及上述3層膜(B2)之3方周邊部以中密度聚乙烯膜層作為最內層，而以熱密封器於140℃壓力0.3MPa進行強密封而製作袋狀容器(140mm×115mm)。
試料之製作及測定
於上述袋狀容器中收容粉末狀抗生物質進行強密封而形成試料。該試料於50℃下保存3個月後，取出粉末狀抗生物質，溶解於生理食鹽水100ml，以液中不溶性微粒子計(里翁製、KL－04)測定液中不溶性微粒子。將層之構成示於表1，其結果示於表2。
[比較例1] 前段片材之製作
使用共押出機，將直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹(tosoh)公司製，商品名尼坡隆(Nipolon，內層用)、環狀聚烯烴(日本姬翁製，商品名姬翁耳，中間層用)及直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆，內層用)在300℃押出而製作3層膜(內層厚30μm，中間層厚20μm，外層厚20μm)。於此3層膜之直鏈狀低密度聚乙烯層(外層)上介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)使聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)及直鏈狀低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆，厚40μm)依序層合而得到5層膜(A1’)。接著性樹脂(LLDPE)之厚度分別為20μm。
後段片材之製作
然後，使用共押出機，將直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆)在170℃押出而製作內層膜(厚40μm)。另外使用聚胺基甲酸酯系接著劑A520/A50(武田藥品工業製)將鋁箔(薩鋁製，厚20μm)與聚對苯二甲酸乙二酯膜(東洋紡製，厚16μm)層合而得到2層層合體。於內層膜之直鏈狀低密度聚乙烯層上，介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)，層合2層層合體之鋁箔而製造3層膜(B1’)。接著劑層(LLDPE)之厚度為20μm。
袋狀容器之製作
於上述5層膜(A1’)及上述3層膜(B1’)之3方周邊部以線狀低密度聚乙烯層作為最內層，而以熱密封器於140℃壓力0.3MPa進行強密封而製作袋狀容器(140mm×115mm)。
試料之製作及測定
與實施例1同樣地，將該試料於50℃下保存於袋狀容器3個月後，以液中不溶性微粒子計(里翁製、KL－04)測定液中不溶性微粒子。層之構成示於表1，其結果示於表2。
[比較例2]
將直鏈狀低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆，厚60μm)、蒸鍍氧化矽之聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)、聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)、及直鏈狀低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆，厚40μm)介由聚胺基甲酸酯系接著劑依序層合而製作4層膜(前段片材A2’)。
另外，將直鏈狀低密度聚乙烯膜(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆，厚40μm)、鋁箔(薩鋁製，厚20μm)與聚對苯二甲酸乙二酯膜(東洋紡製，厚16μm)使用聚胺基甲酸酯系接著劑A520/A50(武田藥品工業製)，得到3層膜(後段片材B2’)。
與實施例1同樣地，該試料於50℃下保存於袋狀容器3個月後，以液中不溶性微粒子計(里翁製，KL－04)測定液中不溶性微粒子。層之構成示於表1，其結果示於表2。
[比較例3]
將使用押出機在170℃將直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆)押出之內層薄膜(厚60μm)、聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)及直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆，厚40μm)依序層合而形成多層膜(A3’)。於此等之層間係使用聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)。接著性樹脂之厚度為20μm。
使用押出機將直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆)在170℃押出而製作內層膜(厚40μm)。另外使用聚胺基甲酸酯系接著劑A520/A50(武田藥品工業製)將鋁箔(薩鋁製，厚20μm)與聚對苯二甲酸乙二酯膜(東洋紡製，厚16μm)層合而得到2層層合體。於內層膜之直鏈狀低密度聚乙烯層上，介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)，層合2層層合體之鋁箔，製造3層膜(B3’)。接著劑層(LLDPE)之厚度為20μm。
於上述3層膜(A3’)及上述3層膜(B3’)之3方周邊部以直鏈狀低密度聚乙烯層作為最內層，而以熱密封器於140℃，壓力0.3MPa進行強密封而製作袋狀容器(140mm×115mm)。
於上述袋狀容器中收容粉末狀抗生物質而形成試料。該試料於50℃下保存3個月後，取出粉末狀抗生物質，溶解於生理食鹽水100ml，以液中不溶性微粒子計(里翁製，KL－04)測定液中不溶性微粒子。層之構成示於表1，其結果示於表2。
又，COP為環狀聚烯烴。
[實施例3] 液劑區隔室之製作
製作直鏈狀低密度聚乙烯(0.923 g/cm3 ，厚250 mm)的管狀物(直徑100 mm×長150 mm)，於管狀物之一端安裝舟體，以145℃強融接3.0秒，於另一端將由含聚乙烯與聚丙烯之混合聚合物所構成之小片的一部分以從開口部延伸出之狀態夾入於該開口部，夾入之小片部分從外面以壓力0.3 Mpa、密封溫度150℃、時間3.5秒進行弱融接，於小片之兩側(亦即，殘餘之部分)強融接而形成液劑區隔室。於此液劑區隔室從舟體充填粉末藥劑溶解用液體作為液劑而以蓋體封閉舟體的前端，並實施蒸氣殺菌。
藥劑區隔室之製作
將實施例1所製作之藥劑區隔室預先以袋狀容器(140 mm×115 mm)之狀態實施γ線殺菌，於該袋狀容器中無菌性收容作為固形製劑之粉末藥劑。然後，從該袋狀容器之開口邊緣部於若干後置之內側位置，挾住由含聚乙烯與聚丙烯之混合聚合物所構成之小片部分，而於小片與開口邊緣部之間未密封部並殘留之狀態，該小片存在之部分以壓力0.3 Mpa、密封溫度170℃、時間2秒弱融接，以小片不存在之開口邊緣部殘留作為未密封部而製作藥劑區隔室。
複室容器的製作
將液劑區隔室經密封之開口部及從該開口部延伸出之小片部分，插入於藥劑區隔室經弱密封之開口部的未密封之開口邊緣部內，自液劑區隔室之外側，以壓力0.3 Mpa、密封溫度140℃、時間4.0秒強融接，使藥劑區隔室與液劑區隔室接合，製造第1圖及第2圖所示之醫療用複室容器。
[實施例4]
將中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特，內層用)及環狀聚烯烴(日本姬翁製，商品名姬翁耳，外層用)使用共押出機製作2層膜(內層厚25μm、外層厚30μm)。於外層之環狀聚烯烴上，介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)使聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製、7厚12μm)及中密度聚乙烯(密度0.938 g/cm3 、宇部興產社製、商品名憂美利特、厚40μm)依序層合而製作4層膜。將此薄膜貼合而製作袋狀容器(密封部除外為70mm×70mm)。薄膜構成為MDPE/COP/PET/MDPE(左側為內層)。
於上述袋狀容器中填充粉末狀抗生物質並進行熱融接之試料於50℃或60℃條件下保管預定期間後，內容藥劑以生理食鹽水100ml溶解，使用溶解液中不溶性微粒子測定裝置(Hiac/Royco8000A)測定溶解液之不溶性微粒子數目。其結果示於表3。
[比較例4]
以與實施例4同樣之層構成，製作將中密度聚乙烯部分變更為直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 、東曹公司製、商品名尼坡隆)之多層膜。將與實施例4同樣操作製成之試料於相同條件保存後，同樣地測定不溶性微粒子。其結果示於表4。薄膜之構成係LLDPE/COP/PET/LLDPE(左側為內層)。
[實施例5] 藥劑區隔室之製作
使用共押出機將中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特，內層用)、環狀聚烯烴(日本姬翁製，商品名姬翁耳，中層用)及中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特，外層用)機押出而得到3層膜(內層厚25μm，中層厚20μm，外層厚15μm)，於外層之中密度聚乙烯層上，介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)使聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)及中密度聚乙烯(密度0.938 g/cm3 ，宇部興產社製，商品名憂美利特，厚40μm)依序層合而製作5層膜(前段片材A5)。
然後，將中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製、商品名憂美利特)吹塑成型而製作內層膜(厚40μm)。於其上，介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)，將鋁箔(薩鋁製，厚20μm)與聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)層合而製作3層膜(後段片材B5)。
與實施例3同樣地，將四角形之上述5層膜(前段片材A5)與上述3層膜(後段片材B5)重疊，從一方邊緣部於稍微內側之位置於此等膜之間挾住將聚乙烯與聚丙烯混合而具有弱融接功能之片材並進行弱融接，將膜其餘邊緣對向於內側之邊緣強融接，形成藥劑區隔室(縱140 mm×橫115 mm之藥劑側袋狀容器)。又，以對向於挾住片材之邊的邊緣部殘留作為未融接部分。將此藥劑區隔室以袋狀容器的狀態實施γ線殺菌，從未融接邊緣之開口部分無菌性地充填粉末狀抗生物質，並使未融接部分強融接而形成袋狀容器。
液劑區隔室之製造
製作直鏈狀低密度聚乙烯(0.923 g/cm3 ，厚250 mm)的管狀物(直徑100 mm×長150 mm)，於一端安裝舟體並進行強融接，另一端將由聚乙烯與聚丙烯混合而成之具有弱融接功能的片材挾住並弱融接以形成液劑區隔室。此液劑區隔室係從舟體充填生理食鹽水液100mL作為溶解液後，實施蒸氣殺菌。
複室容器之製作
然後，與實施3同樣地，於挾住上述藥劑區隔室的片材之邊緣之間(亦即，於構成藥劑區隔室之膜A5與B5之間)插入挾住液劑區隔室之片材的側面並進行強融接，形成由2個區隔室所構成之醫療用複室容器(參照第1圖)。於藥劑區隔室之前段片材側使聚對苯二甲酸乙二酯膜(東洋紡製，厚16μm)、鋁箔(薩鋁製，厚20μm)、聚丙烯膜(東麗(Toray)合成製、商品名東麗凡(Torayfan)，厚40μm)層合而形成之作為覆蓋片材之3層膜的聚丙烯側進行弱融接以製作醫療用複室容器。
試料之製作與測定
將此醫療用複室容器以40℃、75%RH、50℃或60℃之條件下保管預定期間後，押壓作為溶解液側後面的液劑區隔室而使藥劑區隔室之藥劑連通溶解，使用液中不溶性微粒子測定裝置(Hiac/Royco 8000A)測定溶解液中之不溶性微粒子數目。層之構成示於表5，其結果示於表6。
[比較例5]
以與實施例5同樣之層構成，製作將中密度聚乙烯之部分變更為直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 、東曹公司製，商品名尼坡隆)之5層膜(前段片材A5’)。
然後，將直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆)吹塑成型而製作內層膜(厚40μm)。於其上，介由聚烯烴系接著性樹脂(LLDPE)層合鋁箔(薩鋁製，厚20μm)，再介由聚胺基甲酸酯系接著劑層合聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)而製作3層膜(後段片材B5’)。
使用此前段片材A5’及後段片材B5’與實施例5同樣地製成藥劑區隔室並與液劑區隔室組合，而製作裝設著覆蓋片之醫療用複室容器。
將此醫療用複室容器以40℃、75%RH、50℃或60℃之條件下保管預定期間後，押壓溶解液側之後面使藥劑連通溶解，使用液中不溶性微粒子測定裝置(Hiac/Royco8000A)測定溶解液之不溶性微粒子數目。層之構成示於表5，其結果示於表7。
[比較例6]
將低密度聚乙烯(三井化學製)吹塑成型而製作內層膜(厚60μm)。於其上，介由聚胺基甲酸酯系接著劑將蒸鍍氧化矽之聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)、聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚12μm)、直鏈狀低密度聚乙烯(平成POLYMER製，厚40μm)層合而製作4層膜(前段片材A6’)。
然後，將低密度聚乙烯(三井化學製)吹塑成型而製作內層膜(厚40μm)。於其上，介由聚胺基甲酸酯系接著劑，將鋁箔(薩鋁製、厚20μm)與聚對苯二甲酸乙二酯膜(三菱化學製，厚16μm)層合而製作3層膜(後段片材B6’)。
使用此前段片材及後段片材而與實施例5同樣地製成藥劑區隔室並與液劑區隔室組合，而製作裝設著覆蓋片之醫療用複室容器。
將此醫療用複室容器於40℃及75%RH(相對濕度)之條件、或50℃之條件下保管預定期間後，押壓溶解液側之袋狀容器而使內容藥劑連通溶解，使用液中不溶性微粒子測定裝置(Hiac/Royco8000A)測定溶解液之不溶性微粒子數目。層之構成示於表5，其結果示於表8。
[參考例1]
將中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特，MDPE)、直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆，LLDPE)、低密度聚乙烯(密度0.920g/cm3 ，三井化學製，商品名蜜拉松(MIRASON)，LDPE)分別吹塑成型，得到各聚乙烯厚50μm之單層膜。以先前說明之方法測定此膜之液狀成分含有率。其結果示於表9。
[參考例2]
將中密度聚乙烯(密度0.938g/cm3 ，宇部興產製，商品名憂美利特，MDPE)，直鏈狀低密度聚乙烯(密度0.930g/cm3 ，東曹公司製，商品名尼坡隆，LLDPE)吹塑成型，得到各聚乙烯厚60μm之單層膜。以先前所說明之方法測定此膜之低分子量成分的分支度。其結果示於表10。
1．．．醫療用複室容器
2．．．液劑區隔室
3．．．藥劑區隔室
4．．．前段片材
5．．．後段片材
6．．．密封部
7．．．舟體
a．．．特定線狀聚烯烴所構成之層(最內層)
b．．．環狀聚烯烴所構成之層(中間層)
c．．．聚酯層(中間層)
d．．．線狀聚烯烴層(最外層)
o．．．線狀聚烯烴所構成之層(最內層)
p．．．環狀聚烯烴所構成之層(中間層)
q．．．金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層(中間層)
r．．．聚酯層(最外層)
第1圖係模式地表示本發明之醫療用複室容器的一實施態樣之剖面圖。
第2圖係模式地表示本發明之醫療用複室容器的一實施態樣之正面圖。
第3圖係模式地表示構成本發明之醫療用容器之多層膜(前段片材)的剖面圖。
第4圖係模式地表示構成本發明之醫療用容器之多層膜(後段片材)的剖面圖。
第5圖係模式地表示構成本發明之醫療用容器之多層膜(前段片材)的剖面圖。
第6圖係模式地表示構成本發明之醫療用容器之多層膜(後段片材)的剖面圖。
又，在第3圖至第6圖中，視情形，省略存在於層與層之間的接著層。
1．．．醫療用複室容器
2．．．液劑區隔室
3．．．藥劑區隔室
4．．．前段片材
5．．．後段片材
6．．．密封部
7．．．舟體

Claims (16)

  1. 一種醫療用容器，係具有收容藥劑用之本體而構成者，其特徵在於：該醫療用容器之本體係由包含(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層的多層膜所形成；該(i)由線狀聚烯烴所構成之層係可滿足下述之條件(a)及/或條件(b)；條件(a)：由線狀聚烯烴所構成之層以甲醇、丙酮、正戊烷、正己烷4種溶劑依序進行索氏(Soxhlet)萃取，使各溶劑蒸發後殘存之液狀成分的重量總和為0.2重量%以下；條件(b)：由線狀聚烯烴所構成之層以正己烷進行索氏萃取，使正己烷蒸發後殘存之成分以核磁共振光譜分析，依亞甲基碳對全體碳之比率求出每1000個碳的分支度時，分支度為50以下者，其中，前述(i)線狀聚烯烴為密度0.932 g/cm3 至0.965 g/cm3 之聚乙烯。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫療用容器，其中前述多層膜係具有(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、與介由或不介由鄰接該層(ii)之(v)由線狀聚烯烴所構成之層的可印刷之層及/或阻隔層。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫療用容器，其中，前述可印刷之層為聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層。
  4. 如申請專利範圍第2項之醫療用容器，其中前述阻隔層為金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層。
  5. 如申請專利範圍第1項之醫療用容器，其中前述多層膜係將(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層、與(v)線狀聚烯烴層以此順序層合而成者。
  6. 如申請專利範圍第1項之醫療用容器，其中，前述多層膜係(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層、與(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層以此順序層合而成者。
  7. 如申請專利範圍第1項之醫療用容器，其中，前述多層膜係(i)由線狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、鄰接該層(ii)之(v)由線狀聚烯烴所構成之層、(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層、與(v)線狀聚烯烴層以此順序層合而成者。
  8. 如申請專利範圍第1項之醫療用容器，其中，前述本體係另具有舟體而成者。
  9. 如申請專利範圍第1項之醫療用容器，其中，前述本體係構成介由可剝離之密封部而與收容液劑之液劑區隔室液密性結合之藥劑區隔室，前述本體係由前段片材及後段片材所構成之袋狀容器，液劑區隔室及藥劑區隔室之至少一者具有舟體， 前段片材乃由前述多層膜所形成。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫療用容器，其中，前述後段片材係由將(i)由線狀聚烯烴所構成的層、鄰接於該層(i)之(ii)由環狀聚烯烴所構成之層、(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層、與(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層所構成的層，以此順序層合而成之多層膜所形成。
  11. 如申請專利範圍第9項之醫療用容器，其中，前述後段片材係由將(i)由線狀聚烯烴所構成的層、(iv)金屬箔、金屬蒸鍍層或無機物蒸鍍層、與(iii)聚酯層或具有無機物蒸鍍薄膜之聚酯層以此順序層合之多層膜所形成。
  12. 如申請專利範圍第9項之醫療用容器，其中，前述液劑區隔室係由線狀聚烯烴之單層或多層膜所形成之袋狀容器。
  13. 如申請專利範圍第9項之醫療用容器，其中，前述可剝離之密封部係前段片材及後段片材之最內層互相弱融接之部分、或由與該最內層之融接強度小的樹脂所成形的另一構件與該最內層弱融接之部分。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之醫療用容器，其係收容固形藥劑作為藥劑。
  15. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之醫療用容器，其係收容選自由抗生物質、抗菌劑、抗癌劑及荷爾蒙劑所構成之群中的藥劑作為藥劑。
  16. 如申請專利範圍第9至13項中任一項之醫療用容器， 其係收容選自注射用水、生理食鹽水、葡萄糖液、胺基酸液、高卡路里輸液、脂肪乳劑、維生素製劑、或金屬元素製劑作為液劑。
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