TWI499421B

TWI499421B - Ｊａｋ抑制劑的局部製劑

Info

Publication number: TWI499421B
Application number: TW100117866A
Authority: TW
Inventors: Bhavnish Parikh; Bhavesh Shah; Krishnaswamy Yeleswaram
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2010-05-21
Filing date: 2011-05-20
Publication date: 2015-09-11
Also published as: HK1182313A1; RS54824B1; HRP20160841T1; AU2014202896A1; JP2013529214A; AU2022204807B2; PE20130216A1; SG10201910912TA; MX338228B; CO6640250A2; CA2799928A1; UA111588C2; AR124134A2; US11219624B2; WO2011146808A2; US20240245687A1; JP2020079281A; JP6952143B2; ZA202001999B; AU2020201151B2

Description

JAK抑制劑的局部製劑

[優先權]

本申請要求2010年5月21日提交的美國臨時申請61/347,132的優先權權益，其在此通過引用整體併入。

本發明涉及局部皮膚應用的藥物製劑以及治療皮膚疾患的用途，所述藥物製劑包含(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

蛋白激酶(PK)調節多種生物過程，包括細胞生長、存活、分化、器官形成、形態發生、新血管形成、組織修復和再生等。蛋白激酶還在包括癌症在內的人類疾病宿主中起專門作用。細胞因數是低分子量多肽或糖蛋白，調節對膿毒症的宿主炎症應答中涉及的許多途徑。細胞因數影響細胞分化、增殖和活化，並且可以調節促炎和抗炎應答以允許宿主與病原體適當反應。許多細胞因數的信號傳導涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和信號轉導及轉錄啟動子(STAT)。存在四種已知的哺乳動物JAK：JAK1(Janus激酶-1)、JAK2、JAK3(還稱為Janus激酶、白血球；JAKL；和L-JAK)和TYK2(蛋白酪氨酸激酶2)。

細胞因數刺激的免疫和炎症應答促進疾病發病：病理例如重度聯合免疫缺陷(SCID)源於免疫系統抑制，而過度活躍或不當的免疫/炎症應答促進自身免疫疾病(例如，哮喘、全身性紅斑狼瘡、甲狀腺炎、心肌炎)和病態(例如，硬皮病和骨關節炎)的病理(Ortmann,R. A.,T. Cheng等(2000) Arthritis Res 2(1): 16-32)。

JAK表達缺陷與許多疾病狀態有關。例如，Jak1-/-小鼠出生時發育不良，沒有護理，並在圍產期死亡(Rodig,S. J.,M. A. Meraz等(1998) Cell 93(3): 373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎貧血並在交配後第12.5天死亡，因為缺乏確定的紅細胞形成。

JAK/STAT途徑，特別是所有四種JAK，被認為在哮喘反應、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和下呼吸道的其他相關炎性疾病中起作用。通過JAK發信號的多細胞因數已經與上呼吸道的炎性疾病/病症關聯，例如影響鼻和鼻竇的那些(例如，鼻炎和鼻竇炎)，不論是否是經典的過敏反應。JAK/STAT途徑還參與眼的炎性疾病/病症和慢性過敏反應。

JAK/STAT在癌症中的啟動可以通過細胞因數刺激(例如IL-6或GM-CSF)或JAK信號傳導的內源性抑制劑例如SOCS(抑制劑或細胞因數信號傳導)或PIAS(活化的STAT的蛋白抑制劑)的減少而發生(Boudny,V.,and Kovarik,J.,Neoplasm. 49:349-355,2002)。STAT信號傳導以及JAK下游其他途徑(例如，Akt)的啟動已經與許多癌症類型中差的預後相關聯(Bowman,T.等Oncogene 19:2474-2488,2000)。經JAK/STAT發信號的迴圈細胞因數的升高水準在惡病質和/或慢性疲勞中起引發作用。這樣，JAK抑制可能有益於癌症患者，因為超出潛在的抗腫瘤活性。

JAK激酶抑制還被想像在患有皮膚免疫疾患例如銀屑病和皮膚致敏的患者中具有治療益處。尋常性銀屑病，最常見的銀屑病形式，普遍接受的是，活化的T淋巴細胞對於保持疾病及其相關的銀屑病斑塊是重要的(Gottlieb,A.B.等Nat Rev Drug Disc.,4:19-34)。銀屑病斑塊含有顯著的免疫侵潤，包括白血球和單核細胞。雖然銀屑病中免疫細胞最初啟動發生機制不明確，但認為維持取決於炎性細胞因數以及各種趨化因數和生長因數的數目(JCI,113:1664-1675)。這些中的許多，包括白介素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18和-23以及GM-CSF和IFNg，通過Janus(JAK)激酶發信號(Adv Pharmacol. 2000;47:113-74)。這樣，在JAK激酶水準上阻斷信號轉導可以在罹患銀屑病或其他皮膚免疫疾患的患者中產生治療益處。

考慮到JAK抑制劑治療皮膚疾患的有用性，需要改良的JAK抑制劑的局部製劑。具體說，需要具有良好的皮膚滲透特徵的穩定的容易應用的JAK抑制劑的製劑。本發明製劑以及本文描述的方法針對該需要和其他目的，

一種有效的JAK1/JAK2抑制劑(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈及其藥學上可接受的鹽之前已經描述於美國專利No. 7,598,257、美國專利公佈No. 2009/0181959和美國專利公佈No. 2008/0312259，每一個在此通過引用整體併入。本發明描述了適合局部施用和治療皮膚疾患的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的水包油製劑。

因此，本發明特別提供了局部皮膚應用的藥物製劑，包含：水包油乳劑；和治療有效量的治療劑，所述治療劑是(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了治療皮膚疾患的方法，包括將本文描述的藥物製劑應用至患者的皮膚區域。

本發明還提供了本文描述的藥物製劑用於治療有需要患者的皮膚疾患。

本發明還提供了本文描述的藥物製劑在製備用於治療有需要的患者的皮膚疾患的藥物中的用途。

本發明一個或多個實施方案的細節在附圖和以下說明中提出。本發明的其他特徵、目的和優點將根據說明書和附圖和權利要求書而明顯。

相應地，本發明特別提供了局部皮膚應用的藥物製劑，包含治療有效量的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：水包油乳劑；和治療有效量的治療劑，所述治療劑是(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，所述乳劑包含水、油組分和乳化劑組分。

一方面，本文使用的術語「乳化劑組分」指在流體介質中保持懸浮單元或顆粒的物質或物質混合物。在一些實施方案中，乳化劑組分允許油相在與水組合時形成乳劑。在一些實施方案中，乳化劑組分指一種或多種非離子型表面活性劑。

發現水包油製劑與其他製劑相比具有更好的外觀、塗抹性和穩定性。該製劑具有允許製劑在皮膚上良好塗抹的稠密乳狀外觀。該良好塗抹性導致比相當的無水製劑更好的皮膚滲透。例如，水包油製劑與無水軟膏相比，在經24小時的經人屍體皮膚運送研究中顯示更高的累積量。雖然不希望受任何特定理論束縛，但認為更高的累積量是由於水包油製劑與無水軟膏相比更好的塗抹性，導致增加的運送表面積。水包油製劑的更高粘度在皮膚滲透方面似乎也是優選的，因為更高粘度的乳製劑與更低粘度水包油洗劑相比具有更高的經人屍體皮膚運送。

發現本文描述的水包油製劑在鋁管中25℃/60% RH和40℃/75% RH貯存時經三個月時段具有良好穩定性，並且隨時間保持合理的粘度。相反，油包水製劑在40℃貯存時表現出脫水收縮(脫水收縮意思是液體從乳劑分離)

油包水製劑也不如本發明製劑稱心，因為API隨時間溶解於基質中，導致在體外研究中高度可變的皮膚滲透，而且缺乏隨著製劑強度增加的滲透增加。

在使用新鮮切離的小鼠皮膚進行的運送研究中，當溶解乳的強度從0.5% w/w增加至1.5% w/w時，水包油製劑還表現出滲透增加的一般趨勢，而油包水製劑沒有看到這種趨勢。因此，油包水乳劑在提供隨增加的強度而增強的滲透方面似乎沒有任何優勢。

而且，本發明描述的製劑生產相對簡單，具有可重複的配置過程。得到的產品容易包裝。製劑表現為具有良好的穩定性和相對一致的滲透概況。

在一些實施方案中，所述油組分以所述製劑的約10重量%至約40重量%的量存在。

在一些實施方案中，所述油組分以所述製劑的約17重量%至約27重量%的量存在。

在一些實施方案中，所述油組分以所述製劑的約20重量%至約27重量%的量存在。

在一些實施方案中，所述油組分包括獨立選自礦脂、脂肪醇、礦物油、甘油三酯和矽油的一種或多種物質。

在一些實施方案中，所述油組分包括獨立選自白礦脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質。

在一些實施方案中，所述油組分包括閉塞劑組分。

在一些實施方案中，所述閉塞劑以所述製劑的約2重量%至約15重量%的量存在。

在一些實施方案中，所述閉塞劑以所述製劑的約5重量%至約10重量%的量存在。

本文使用的術語「閉塞劑組分」指在皮膚上形成閉塞性膜的疏水劑或疏水劑混合物，所述閉塞性膜通過防止水從角質層蒸發而減少經表皮的水損失(TEWL)。

在一些實施方案中，閉塞劑組分包括選自以下的一種或多種物質：脂肪酸(例如，羊毛質酸)、脂肪醇(例如，羊毛質醇)、烴油&蠟(例如，礦脂)、多元醇(例如，丙二醇)、矽酮(例如，二甲聚矽氧烷)、甾醇(例如，膽固醇)、植物或動物脂肪(例如，可哥脂)、植物蠟(例如，巴西棕櫚蠟)和蠟酯(例如，蜂蠟)。

在一些實施方案中，閉塞劑組分包括選自羊毛質酸、脂肪醇、羊毛質醇、礦脂、丙二醇、二甲聚矽氧烷、膽固醇、可哥脂、巴西棕櫚蠟和蜂蠟的一種或多種物質。

在一些實施方案中，閉塞劑組分包括礦脂。

在一些實施方案中，閉塞劑組分包括白礦脂。

在一些實施方案中，油組分包括硬化劑組分。

在一些實施方案中，硬化劑組分以所述製劑的約2重量%至約8重量%的量存在。

在一些實施方案中，硬化劑組分以所述製劑的約3重量%至約6重量%的量存在。

在一些實施方案中，硬化劑組分以所述製劑的約4重量%至約7重量%的量存在。

本文使用的術語「硬化劑組分」指增加製劑粘度和/或稠度或改善製劑流變學的物質或物質混合物。

在一些實施方案中，硬化劑組分包括獨立選自脂肪醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，硬化劑組分包括獨立選自C_12-20 脂肪醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，硬化劑組分包括獨立選自C_16-18 脂肪醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，硬化劑組分包括獨立選自鯨蠟醇和硬脂醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，油組分包括軟化劑組分。

在一些實施方案中，軟化劑組分以所述製劑的約5重量%至約15重量%的量存在。

在一些實施方案中，軟化劑組分以所述製劑的約7重量%至約13重量%的量存在。

本文使用的術語「軟化劑組分」指軟化或緩和皮膚或緩和刺激的內表面的物質。

在一些實施方案中，軟化劑組分包括獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質。

在一些實施方案中，軟化劑組分包括獨立選自輕質礦物油和中鏈甘油三酯的一種或多種物質。

在一些實施方案中，軟化劑組分包括獨立選自輕質礦物油、中鏈甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質。

在一些實施方案中，水以所述製劑的約35重量%至約65重量%的量存在。

在一些實施方案中，水以所述製劑的約40重量%至約60重量%的量存在。

在一些實施方案中，水以所述製劑的約45重量%至約55重量%的量存在。

在一些實施方案中，乳化劑組分以所述製劑的約1重量%至約9重量%的量存在。

在一些實施方案中，乳化劑組分以所述製劑的約2重量%至約6重量%的量存在。

在一些實施方案中，乳化劑組分以所述製劑的約3重量%至約5重量%的量存在。

在一些實施方案中，乳化劑組分以所述製劑的約4重量%至約7重量%的量存在。

在一些實施方案中，藥物製劑包括乳化劑組分和硬化劑組分，其中乳化劑組分和硬化劑組分的組合量是所述製劑的至少約8重量%。

在一些實施方案中，乳化劑組分包括獨立選自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一種或多種物質。

在一些實施方案中，乳化劑組分包括獨立選自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的一種或多種物質。

在一些實施方案中，藥物製劑還包括穩定劑組分。

在一些實施方案中，穩定劑組分以所述製劑的約0.05重量%至約5重量%的量存在。

在一些實施方案中，穩定劑組分以所述製劑的約0.1重量%至約2重量%的量存在。

在一些實施方案中，穩定劑組分以所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的量存在。

本文使用的術語「穩定劑組分」指提高藥物製劑穩定劑和/或製劑組分相容性的物質或物質混合物。在一些實施方案中，穩定劑組分防止乳劑團聚並穩定水包油乳劑中的液滴。

在一些實施方案中，穩定劑組分包括獨立選自多醣的一種或多種物質。

在一些實施方案中，穩定劑組分包括黃原膠。

在一些實施方案中，藥物製劑還包括溶劑組分。

在一些實施方案中，溶劑組分以所述製劑的約10重量%至約35重量%的量存在。

在一些實施方案中，溶劑組分以所述製劑的約15重量%至約30重量%的量存在。

在一些實施方案中，溶劑組分以所述製劑的約20重量%至約25重量%的量存在。

本文使用的術語「溶劑組分」是能夠溶解(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或製劑中其他物質的液體物質或液體物質混合物。在一些實施方案中，溶劑組分是(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其藥學上可接受鹽在其中具有合理溶解度的液體物質或液體物質混合物。例如，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(游離鹼)或其磷酸鹽的溶解度報導於表21。在一些實施方案中，溶劑是(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其藥學上可接受鹽(使用的任何鹽)在其中具有至少約10 mg/mL或更大、至少約15 mg/mL或更大、或至少約20 mg/mL或更大溶解度的物質或其混合物，溶解度如實例4所述測量。

在一些實施方案中，溶劑組分包括獨立選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，溶劑組分包括獨立選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，治療劑基於游離鹼以所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的量存在。

在一些實施方案中，治療劑基於游離鹼以所述製劑的約0.5重量%的量存在。

在一些實施方案中，治療劑基於游離鹼以所述製劑的約1重量%的量存在。

在一些實施方案中，治療劑基於游離鹼以所述製劑的約1.5重量%的量存在。

在一些實施方案中，治療劑是(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約35重量%至約65重量%的水；所述製劑的約10重量%至約40重量%的油組分；所述製劑的約1重量%至約9重量%的乳化劑組分；所述製劑的約10重量%至約35重量%的溶劑組分；所述製劑的約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約40重量%至約60重量%的水；所述製劑的約15重量%至約30重量%的油組分；所述製劑的約2重量%至約6重量%的乳化劑組分；所述製劑的約15重量%至約30重量%的溶劑組分；所述製劑的約0.1重量%至約2重量%的穩定劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約17重量%至約27重量%的油組分；所述製劑的約3重量%至約5重量%的乳化劑組分；所述製劑的約20重量%至約25重量%的溶劑組分；所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約17重量%至約27重量%的油組分；所述製劑的約4重量%至約7重量%的乳化劑組分；所述製劑的約20重量%至約25重量%的溶劑組分；所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中：油組分包括獨立選自礦脂、脂肪醇、礦物油、甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質；乳化劑組分包括獨立選自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一種或多種物質；溶劑組分包括獨立選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；且穩定劑組分包括獨立選自多醣的一種或多種物質。

在一些實施方案中：油組分包括獨立選自白礦脂、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質礦物油、中鏈甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質；乳化劑組分包括獨立選自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的一種或多種物質；溶劑組分包括獨立選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質；且穩定劑組分包括黃原膠。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約35重量%至約65重量%的水；所述製劑的約2重量%至約15重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約2重量%至約8重量%的硬化劑組分；所述製劑的約5重量%至約15重量%的軟化劑組分；所述製劑的約1重量%至約9重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.05重量%至約5重量%的穩定劑組分；所述製劑的約10重量%至約35重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約40重量%至約60重量%的水；所述製劑的約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約2重量%至約8重量%的硬化劑組分；所述製劑的約7重量%至約12重量%的軟化劑組分；所述製劑的約2重量%至約6重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.1重量%至約2重量%的穩定劑；所述製劑的約15重量%至約30重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約3重量%至約6重量%的硬化劑組分；所述製劑的約7重量%至約13重量%的軟化劑組分；所述製劑的約3重量%至約5重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；所述製劑的約20重量%至約25重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約5重量%至約10重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約4重量%至約7重量%的硬化劑組分；所述製劑的約7重量%至約13重量%的軟化劑組分；所述製劑的約4重量%至約7重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.3重量%至約0.5重量%的穩定劑組分；所述製劑的約20重量%至約25重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，藥物製劑包含：所述製劑的約45重量%至約55重量%的水；所述製劑的約7重量%的閉塞劑組分；所述製劑的約4.5重量%至約5重量%的硬化劑組分；所述製劑的約10重量%的軟化劑組分；所述製劑的約4重量%至約4.5重量%的乳化劑組分；所述製劑的約0.4重量%的穩定劑組分；所述製劑的約22重量%的溶劑組分；和基於游離鹼的所述製劑的約0.5重量%至約1.5重量%的(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，硬化劑組分和乳化劑組分的組合量是所述製劑的至少約8重量%。

在一些實施方案中：閉塞劑組分包括礦脂；硬化劑組分包括獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；軟化劑組分包括獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；乳化劑組分包括獨立選自甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯的一種或多種物質；穩定劑組分包括獨立選自多醣的一種或多種物質；且溶劑組分包括獨立選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中：閉塞劑組分包括白礦脂；硬化劑組分包括獨立選自鯨蠟醇和硬脂醇的一種或多種物質；軟化劑組分包括獨立選自輕質礦物油、中鏈甘油三酯和二甲聚矽氧烷的一種或多種物質；乳化劑組分包括獨立選自硬脂酸甘油酯和聚山梨酯20的一種或多種物質；穩定劑組分包括黃原膠；且溶劑組分包括獨立選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，藥物製劑還包括抗微生物防腐組分。

在一些實施方案中，抗微生物防腐組分以所述製劑的約0.05重量%至約3重量%的量存在。

在一些實施方案中，抗微生物防腐組分以所述製劑的約0.1重量%至約1重量%的量存在。

本文使用的短語「抗微生物防腐組分」是抑制製劑中微生物生長的物質或物質混合物。

在一些實施方案中，抗微生物防腐組分包括獨立選自對羥基苯甲酸烷基酯和苯氧乙醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，抗微生物防腐組分包括獨立選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯氧乙醇的一種或多種物質。

在一些實施方案中，藥物製劑還包括螯合劑組分。

本文使用的短語「螯合劑組分」指有能力強結合金屬離子的化合物或化合物混合物。

在一些實施方案中，螯合劑組分包括依地酸二鈉。

(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈可以如美國專利7,598,257和美國專利公佈No. 2009/0181959所述製備，每一個在此通過引用整體併入。1:1的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的磷酸鹽可以如美國專利公佈No. 2008/0312259所述製備，其在此通過引用整體併入。

本發明化合物還包括本文公開化合物的藥學上可接受鹽。本文使用的術語「藥學上可接受鹽」指通過向本文公開的化合物添加藥學上可接受酸或鹼而生成的鹽。本文使用的短語「藥學上可接受的」指從技術角度可接受用於藥物應用並且不負面地與活性成分相互作用的物質。藥學上可接受的鹽包括單鹽和二鹽，包括但不限於衍生於有機酸和無機酸的那些，有機酸和無機酸例如但不限於乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸和類似已知可接受的酸。適合鹽的列表見於Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p. 1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，每一個在此通過應用整體併入。

還要理解，本文描述的化合物可以溶劑化例如水合以及非溶劑化形式存在。還要理解，本發明涵蓋化合物所有這樣的溶劑化形式。

如本文使用的，「製劑重量%」表示製劑中組分的百分比濃度是基於重量/重量。例如，組分A的1% w/w=[(組分A品質)/(製劑總品質)] x 100。

如本文使用的，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈或其藥學上可接受鹽的「基於游離鹼的製劑重量%」表示% w/w是基於總製劑中(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的重量來計算的。例如，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的「基於游離鹼0.5% w/w」表示對於100克總製劑而言，製劑中存在0.66克(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽(相當於0.5克游離鹼，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈)。

在一些實施方案中，組分以精確固定的範圍存在(例如，術語「約」不存在)。在一些實施方案中，「約」表示值±10%。

如將要理解的，本文描述的藥物製劑的一些組分可以具有多種功能。例如，給定物質可以用作乳化劑組分和穩定劑。在一些此類情況下，給定組分的功能可以被認為是單一的，即使其性質可以允許多種功能性。在一些實施方案中，製劑的每個組分包括不同物質或物質混合物。

本文使用的術語「組分」可以表示一種物質或物質混合物。

本文使用的術語「脂肪酸」指飽和或不飽和的脂肪族酸。在一些實施方案中，脂肪酸是不同脂肪酸的混合物。在一些實施方案中，脂肪酸具有平均約8至約30個碳。在一些實施方案中，脂肪酸具有平均約12至20、14-20或16-18個碳。適合的脂肪酸包括但不限於鯨蠟酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、芥酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、羥硬脂酸、12-羥硬脂酸、鯨蠟硬脂酸、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半異十八烷酸、山崳酸、異山崳酸和花生四烯酸或其混合物。

本文使用的術語「脂肪醇」指飽和或不飽和的脂肪族醇。在一些實施方案中，脂肪醇是不同脂肪醇的混合物。在一些實施方案中，脂肪醇具有平均約12至約20、約14至約20或約16至約18個碳。適合的脂肪醇包括但不限於硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、鯨蠟醇、辛醇、辛醯醇、油醇、亞麻醇、花生四烯醇、山崳醇、異山崳醇、鯊油醇、較肝醇和亞油醇或其混合物。

本文使用的術語「聚亞烷基二醇」單獨使用或與其他術語組合使用，指含有氧化烯烴單體單元的聚合物，或者不同氧化烯烴單體單元的共聚物，其中烯烴基團具有2至6、2至4、或2至3個碳原子。本文使用的術語「氧化亞烷基」單獨或與其他術語組合使用，指式-O-亞烷基-的基團。在一些實施方案中，聚亞烷基二醇是聚乙二醇。

本文使用的術語「失水山梨糖醇脂肪酯」包括衍生自失水山梨糖醇或山梨糖醇和脂肪酸和任選地聚(乙二醇)單元的產物，包括失水山梨糖醇酯和聚乙氧基化失水山梨糖醇酯。在一些實施方案中，失水山梨糖醇脂肪酯是聚乙氧基化失水山梨糖醇酯。

本文使用的術語「失水山梨糖醇酯」指衍生自山梨糖醇和至少一種脂肪酸的酯化的化合物或化合物的混合物。用於衍生失水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限於本文描述的那些。適合的失水山梨糖醇酯包括但不限於Span^TM 系列(可獲自Uniqema)，其包括Span 20(失水山梨糖醇單月桂酸酯)、40(失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60(失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、65(失水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(失水山梨糖醇單油酸酯)和85(失水山梨糖醇三油酸酯)。其他適合的失水山梨糖醇酯包括R. C. Rowe and P. J. Shesky,Handbook of pharmaceutical excipients,(2006),5th ed.中所列那些，在此通過引用整體併入。

本文使用的術語「聚乙氧基化失水山梨糖醇酯」指衍生自失水山梨糖醇酯乙氧基化的化合物或其混合物。化合物的聚氧乙烯部分可以在脂肪酯和失水山梨糖醇部分之間。本文使用的術語「失水山梨糖醇酯」指衍生自山梨糖醇和至少一種脂肪酸的酯化的化合物或化合物的混合物。用於衍生聚乙氧基化失水山梨糖醇酯的脂肪酸包括但不限於本文描述的那些。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約200個氧乙烯單元。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約2至約100個氧乙烯單元。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約80個氧乙烯單元。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約40個氧乙烯單元。在一些實施方案中，化合物或混合物的聚氧乙烯部分具有約4至約20個氧乙烯單元。適合的聚氧乙基化失水山梨糖醇酯包括但不限於Tween^TM 系列(可獲自Uniqema)，其包括Tween 20(POE(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯)、21(POE(4)失水山梨糖醇單月桂酸酯)、40(POE(20)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60(POE(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、60K(POE(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、61(POE(4)失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、65(POE(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯)、80(POE(20)失水山梨糖醇單油酸酯)、80K(POE(20)失水山梨糖醇單油酸酯)、81(POE(5)失水山梨糖醇單油酸酯)和85(POE(20)失水山梨糖醇三油酸酯)。本文使用的縮寫「POE」指聚氧乙烯。POE縮寫後的數字指化合物中氧乙烯重複單元數目。其他適合的聚氧乙基化失水山梨糖醇酯包括R. C. Rowe and P. J. Shesky,Handbook of pharmaceutical excipients,(2006),5th ed.中所列的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，其在此通過引用整體併入。在一些實施方案中，聚氧乙基化失水山梨糖醇酯是聚山梨酯。在一些實施方案中，聚氧乙基化失水山梨糖醇酯是聚山梨酯20。

本文使用的術語「甘油脂肪酸酯」指脂肪酸甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。甘油脂肪酸酯可以任選地用硫酸基團或其藥學上可接受的鹽取代。適合衍生脂肪酸的甘油酯的脂肪酸包括但不限於本文描述的那些。在一些實施方案中，甘油脂肪酸酯是具有12至18個碳原子的脂肪酸的單甘油酯。在一些實施方案中，甘油脂肪酸酯是硬脂酸甘油酯。

本文使用的術語「甘油三酯」指脂肪酸的三甘油酯。在一些實施方案中，三甘油酯是中鏈甘油三酯。

本文使用的術語「亞烷基二醇」指式-O-亞烷基-基團，其中烯烴基團具有2至6、2至4、或2至3個碳原子。在一些實施方案中，亞烷基二醇是丙二醇(1,2-丙二醇)。

本文使用的術語「聚乙二醇」指含有式-O-CH₂ -CH₂ -的乙二醇單體的聚合物。適合的聚乙二醇可以在聚合物分子每個末端具有自由羥基，或者可以具有一個或多個被低級烷基例如甲基醚化的羥基。具有可酯化羧基的聚乙二醇衍生物也是適合的。用於本發明的聚乙二醇可以是具有任何鏈長或分子量的聚合物，並且可以包括分支。在一些實施方案中，聚乙二醇平均分子量是約200至約9000。在一些實施方案中，聚乙二醇平均分子量是約200至約5000。在一些實施方案中，聚乙二醇平均分子量是約200至約900。在一些實施方案中，聚乙二醇平均分子量是約400。適合的聚乙二醇包括但不限於聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名稱中短劃線後面的數字指聚合物的平均分子量。

還要理解，為了清楚而在分開的實施方案上下文中描述的本發明的某些特徵也可以組合提供於一個實施方案中。相反，為了簡明而在一個實施方案上下文中描述的本發明的不同特徵也可以分開或以任何適合的亞組合方式提供。

方法

本發明藥物製劑用於治療皮膚疾患。在一些實施方案中，皮膚疾患是自身免疫大皰性皮膚疾患，例如尋常天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。在一些實施方案中，皮膚疾患是銀屑病(例如，尋常性銀屑病)、特應性皮炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚致敏(例如，接觸性皮炎或過敏性接觸性皮炎)。例如，當局部施用時可引起皮膚致敏的一些藥物的某些情況。在一些實施方案中，本發明局部製劑與引起不想要的致敏的物質共施用或順序施用可幫助治療此類不想要的致敏或皮炎。

本發明還提供了通過施用本發明化合物治療其他藥物的皮膚副作用的方法。例如，許多藥劑導致不想要的過敏反應，其可以表現為痤瘡樣皮疹或相關皮炎。具有此類不想要的副作用的示例性藥劑包括抗癌藥物，例如吉非替尼、西妥昔單抗、厄洛替尼等。本發明製劑可以與具有不想要的皮膚副作用的藥劑組合(例如，同時或順序)系統或局部(例如，定位於皮炎附近)施用。在一些實施方案中，本發明製劑可以與一種或多種其他藥物一起局部施用，其中其他藥物當不存在本發明製劑而局部施用時引起接觸性皮炎、過敏性接觸性致敏或類似的皮膚疾患。因此，本發明製劑包括局部製劑，該局部製劑還包含可引起皮炎、皮膚疾患或相關副作用的其他藥劑。

本文使用的術語「個體」或「患者」可互換使用，指任何動物，包括哺乳動物，優選小鼠、大鼠、其他齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，最優選人。

本文使用的短語「治療有效量」指在組織、系統、動物、個體或人中引發研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員所尋求的生物或醫學反應的活性化合物或藥劑的量。

本文使用的術語「治療」或「治療」指一下一種或多種：(1)預防疾病；例如，在可能易患疾病、病症或疾患但還沒有經歷或表現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、病症或疾患；(2)抑制疾病；例如在正在經受或表現疾病、病症或疾患的病理或症狀的個體中抑制疾病、病症或疾患(即，阻止病理和/或症狀的進一步發展)；和(3)緩解疾病；例如在在正在經受或表現疾病、病症或疾患的病理或症狀的個體中緩解疾病、病症或疾患(即，逆轉病理和/或症狀)，例如降低疾病嚴重度。

組合療法

一種或多種其他藥劑例如化療劑、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑以及Bcr-Ab1、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制劑例如WO 2006/056399中描述的那些或其他物質可以與本發明製劑組合用於治療JAK相關疾病、疾患或病症。一種或多種其他藥劑可以同時或順序施用至患者。

示例性化療劑包括蛋白體抑制劑(例如，硼替佐米)、沙利度胺、來那度胺和DNA-損傷劑例如苯丙氨酸氮芥、阿黴素、環磷醯胺、長春新鹼、表鬼臼毒素、卡氮芥等。

示例性類固醇包括皮質類固醇，例如地塞米松或強的松。

示例性Bcr-Abl抑制劑包括美國專利No. 5,521,184、WO 04/005281和U.S. Ser. No. 60/578,491中公開的屬和種的化合物及其藥學上可接受的鹽。

示例性適合Flt-3抑制劑包括WO 03/037347、WO 03/099771和WO 04/046120中公開的化合物及其藥學上可接受的鹽。

示例性適合RAF抑制劑包括WO 00/09495和WO 05/028444中公開的化合物及其藥學上可接受的鹽。

示例性適合FAK抑制劑包括WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中公開的化合物及其藥學上可接受的鹽。

在一些實施方案中，本發明製劑可以與一種或多種其他激酶抑制劑組合使用，包括伊馬替尼，特別用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑抗性的患者。

在一些實施方案中，皮質類固醇例如地塞米松與本發明化合物組合施用給患者，其中地塞米松間歇施用而不是連續施用。

標記的化合物和分析方法

本發明另一方面涉及包含標記的活性化合物(放射性標記、螢光標記等)的製劑，其將不僅用於成像技術而且用於體外和體內分析，以定位和定量組織樣品(包括人)中的JAK，並通過標記化合物的抑制結合來鑒定JAK配體。因此，本發明包括含有此類標記化合物的JAK分析。

本發明還包括同位素標記化合物的製劑。「同位素」或「放射性標記」的化合物是其中一個或多個原子被具有不同於自然界中常見原子量或質量數(即，天然存在的)的原子量或質量數的原子替代或取代的化合物。可摻入本發明化合物的適合放射性核素包括但不限於² H(還寫為D氘)、³ H(還寫為T氚)、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、¹⁸ F、³⁵ S、³⁶ Cl、⁸² Br、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br、¹²³ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I和¹³¹ I。摻入該放射性標記化合物的放射性核素取決於放射性標記化合物的具體應用。例如，對於體外JAK標記和競爭分析，摻入³ H、¹⁴ C、⁸² Br、¹²⁵ I、¹³¹ I、³⁵ S的化合物一般是最有用的。對於放射性成像應用，的入K於3/037347,s,(2006),5th ed.,¹¹ C、¹⁸ F、¹²⁵ I、¹²³ I、¹²⁴ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br或⁷⁷ Br一般是最有用的。

要理解，「放射性標記的」或「標記的化合物」是摻入了至少一種放射性核素的化合物。在一些實施方案中，放射性核素選自由³ H、¹⁴ C、¹²⁵ I、³⁵ S和⁸² Br組成的組。

試劑盒

本發明還包括用於例如治療或預防JAK相關疾病或疾患例如癌症的試劑盒，包括一個或多個容器，所述容器含有本發明的藥物製劑。如果需要，此類試劑盒還可以包括各種常規試劑盒組成部分的一個或多個，例如，具有一種或多種藥學上可接受載體的容器，本領域技術人員明顯知道的其他容器。試劑盒還可以包括作為插入物或作為標籤的說明書，指示要施用的組分量，施用指導，和/或混合組分的指導。

本發明還通過具體實例更詳細描述。下述實例為示例說明目的提供，並且不是要以任何方式限制本發明。本領域技術人員將容易理解可被改變或調整而產生基本相同結果的多種非關鍵參數。在一些實施方案中，本發明提供了包含示例性製劑(例如，實例3)中規定的組分的藥物製劑，其中組分以大約表2-5的量存在。

實例

實例1(3R)-和(3S)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈

步驟1. (2E)-和(2Z)-3-環戊基丙烯腈在0℃向1.0 M叔丁醇鉀的THF(235 mL)溶液滴加二乙基氰基甲基膦酸酯(39.9 mL，0.246 mol)的THF(300 mL)溶液。除去冷浴，使反應溫至室溫，隨後再次冷卻至0℃，此時，滴加環戊烷甲醛(22.0 g，0.224 mol)的THF(60 mL)溶液。除去冷浴，反應溫至室溫並攪拌64小時。混合物在二乙醚和水之間分配，水相用三份醚萃取，隨後用兩份乙酸乙酯萃取。合併的萃取物用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮，得到含有24.4 g烯烴異構體的混合物，其不經進一步純化而使用(89%)。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ ): δ 6.69(dd,1H，反式烯烴)，6.37(t,1H，順式烯烴)，5.29(dd,1H，反式烯烴)，5.20(d，1H，順式烯烴)，3.07-2.95(m,1H，順式產物)，2.64-2.52(m,1H，反式產物)，1.98-1.26(m,16H)。

步驟2. (3R)-和(3S)-3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲代甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈向4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲代甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(15.0 g，0.0476 mol)的ACN(300 mL)溶液添加3-環戊基丙烯腈(15 g，0.12 mol)(作為順式和反式異構體的混合物)，隨後添加DBU(15 mL，0.10 mol)。得到的混合物在室溫攪拌過夜。蒸發CAN。混合物用乙酸乙酯稀釋，溶液用1.0 N HCl洗滌。水層用三份乙酸乙酯反萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。粗產物通過矽膠色譜(乙酸乙酯/己烷的梯度)純化，得到粘稠澄清漿體，其溶解於乙醇並蒸發幾次以去除乙酸乙酯，得到19.4 g外消旋加合物(93%)。對映體通過製備型HPLC(OD-H,15%乙醇/己烷)分離並單獨用於下一步驟以產生其相應的終產物。發現來自每個分離的對映體的終產物(參見步驟3)是活性JAK抑制劑；然而，來自從製備型HPLC洗脫的第二個峰的終產物比其對映體更具活性。¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ): δ 8.85(s,1H),8.32(s,2H),7.39(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.26(dt,1H),3.54(t,2H),3.14(dd,1H),2.95(dd,1H),2.67-2.50(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.80-1.15(m,7H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H);MS(ES):437(M+1)。

步驟3. (3R)-和(3S)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈向3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲代甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(6.5 g，0.015 mol，如上分離的R或S對映體)的DCM(40 mL)溶液添加TFA(16 mL)，並且攪拌6小時。真空除去溶劑和TFA。殘留物溶解於DCM並使用旋轉蒸發儀濃縮兩次以去除盡可能多的TFA。之後，殘留物與乙二胺(4 mL，0.06 mol)在甲醇(30 mL)中攪拌過夜。真空去除溶劑，添加水，產物被萃取入三份乙酸乙酯。合併的萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，傾析，並濃縮，得到粗產物，其通過快速柱色譜(甲醇/DCM梯度洗脫)純化。得到的混合物通過製備型HPLC/MS(C18，ACN/H₂ O(含有0.15% NH₄ OH)梯度洗脫)進一步純化以得到產物(2.68 g，58%)。¹ H NMR(400 MHz,D₆ -dmso): δ 12.11(br s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,1H),6.98(d,1H),4.53(dt,1H),3.27(dd,1H),3.19(dd,1H),2.48-2.36(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.68-1.13(m,7H);MS(ES): 307(M+1)。

實例2(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽

向測試管中添加(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(153.5 mg)和磷酸(56.6 mg)，隨後加入異丙醇(IPA)(5.75 mL)。得到的混合物被加熱至澄清，冷卻至室溫，然後攪拌另外2小時。過濾收集沉澱，濾餅用0.6 mL冷IPA洗滌。濾餅真空乾燥至恒重以提供最終鹽產物(171.7 mg)。

通過¹ H NMR顯示磷酸鹽是1:1鹽，通過X射線粉末衍射(XRPD)確定結晶度。差示掃描熱量法(DSC)在約198.66℃得到尖銳熔融峰。產物通過TGA顯示達200℃時幾乎沒有重量損失。

實例3(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的水包油乳製劑的製備

製備水包油乳製劑，(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽(實例2)是製劑重量的0.5、1.0和1.5%(游離鹼當量)。下表2提供了15克管的組成。三種強度的製劑相同，除了根據活性成分的量調整純化水的量。製劑中使用的所有賦形劑是藥典級(即，USP/NF或BP)或者被批准用於局部產品。

表3、4和5還分別提供了0.5、1.0和1.5%的實例2的乳製劑的代表性400 kg批量的定量配方。

表2

*1.32%實例2相當於1.0%(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈游離鹼

表3

表4

表5

根據下述程式以3.5 kg或400 kg規模(當以3.5 kg批量製備時，表3-5中的量適當按比例調整)合成水包油乳製劑。一些批次進行與按比例放大有關的小變化，例如混合容器和攪拌器的尺寸。一般，具有高和低剪切攪拌葉片的頂置式攪拌器適合該過程。圖1顯示了製備水包油製劑的過程的流程示意圖。(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈在本申請中稱為「API」。

工序

1.通過混合對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯與一份丙二醇來製備對羥基苯甲酸酯相(參見表2-5中的%)。2.接下來，通過混合黃原膠與丙二醇來製備黃原膠(參見表2-5的%)。

3.然後通過混合輕質礦物油、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯20、白礦脂、鯨蠟醇、硬脂醇、二甲聚矽氧烷和中鏈甘油三酯來製備油相。該相被加熱至70-80℃以熔融並形成均一混合物。4.接下來通過混合純化水、聚乙二醇和EDTA二鈉來製備水相。該相被加熱至70-80℃。5.合併步驟4的水相、步驟1的對羥基苯甲酸酯相和實例2(API的磷酸鹽)以形成混合物。6.然後將步驟2的黃原膠添加至步驟5的混合物。7.然後將步驟3的油相在高剪切混合下與步驟6的混合物合併以形成乳劑。

8.然後將苯氧乙醇添加至步驟7的乳劑。繼續混合，然後在低剪切混合下冷卻產物。通過將實例2逐漸添加至水相並然後與其他相合併，可以獲得較大規模(例如，140 kg)下更一致的批次。類似地，可以通過冷卻獲得更一致的批次(例如，通過在反應器外套中使用室溫水而不是更低溫度的水。

乳製劑的分析結果和穩定性研究

A.方法

視覺檢查乳劑外觀。使用Brookfield粘度計在25℃測量粘度。測量最終乳製劑的pH。根據USP進行微生物限度檢測。在將乳劑填入管的過程中，分析填充重量作為過程中測試。

通過帶有294 nm UV檢測的梯度反相HPLC測定製劑中的含量、相關物質、特性和含量均一性。使用Waters HPLC，Zorbax SB-C18柱(3.5 μm,4.6 X 150 mm)，流速1.0 mL/分鐘，溫度40℃，使用2 mL TFA的4 L水(0.05% TFA)溶液的流動相，或者2 mL TFA的4 L甲醇(0.05% TFA)溶液的流動相。

B.結果

0.5%、1%和1.5%強度的實例2(基於游離鹼(API))的3.5 kg批量的結果顯示如下(表6)。

表6

表7-10和19-20提供了在15克鋁管中貯存的0.5、1.0和1.5% w/w強度乳製劑批次的穩定性資料。而且，表13-17提供了在琥珀色玻璃瓶(2盎司，帶有特氟龍帽)中包裝的0.5、1.0和1.5% w/w強度乳製劑批次的穩定性資料，同時表11-12提供了在16盎司琥珀色玻璃瓶中包裝的1.0% w/w製劑的長期穩定性資料。在任一包裝配置中25℃/60% RH和40℃/75% RH貯存3個月後，藥物產品的初步穩定性資料未顯示任何化學不穩定性。在琥珀色玻璃瓶中貯存的製劑在40℃/75% RH下3個月後發現粘度變化。然而，產品的實物檢查沒有顯示任何相分離。驗收標準顯示如下。

表7: 0.5% w/w乳劑在25℃/60% RH(15克鋁管)的穩定性資料

表8: 0.5% w/w乳劑在40℃/75% RH(15克鋁管)的穩定性資料

表9: 1.5% w/w乳劑在25℃/60% RH(15克鋁管)的穩定性資料

表10: 1.5% w/w乳劑在40℃/75% RH(15克鋁管)的穩定性資料

表11: 1.0% w/w乳劑在25℃/60% RH(16盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料

NA：不適用　ND：未檢測到　NQ：無法量化

表12: 1.0% w/w乳劑在25℃/60% RH(16盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料

表13: 0.5% w/w乳劑在25℃/60% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料

*未檢測到

表14: 0.5% w/w乳劑在40℃/75% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料

*未檢測到

表15: 1.0% w/w乳劑在25℃/60% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料

*未檢測到

表16: 1.0% w/w乳劑在40℃/75% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料

*未檢測到

表17: 1.5% w/w乳劑在25℃/60% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料

*未檢測到

表18: 1.5% w/w乳劑在40℃/75% RH(2盎司琥珀色玻璃瓶)的穩定性資料

*未檢測到

表19: 1.0% w/w乳劑在25℃/60% RH(15克鋁管)的穩定性資料

*未檢測到

表20: 1.0% w/w乳劑在40℃/75% RH(15克鋁管)的穩定性資料

*未檢測到

實例4溶解度研究

為了測定(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(游離鹼)或其磷酸鹽的溶解度，將大約5 mL潛在溶劑在室溫下添加至大約50 mg API或其鹽。混合物被懸浮並在轉盤上旋轉。如果混合物變成澄清溶液，則添加更多固體物質。懸液然後被懸浮24小時。樣品經0.2微米濾器過濾。收集液體部分並用50/50水甲醇/水稀釋。稀釋的樣品通過HPLC分析。當游離鹼或鹽相當不溶時，結果僅是類似的。

表21

實例5其他局部製劑

還製備了包含(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的三種不同局部製劑。表22概括了1% w/w分散乳劑(油包水製劑)、1% w/w無水軟膏和1% w/w洗劑的組合物(百分比基於游離鹼)。含有1% w/w的API磷酸鹽的每個製劑與安慰劑相比粘度較低(安慰劑中，余量是水)。不希望受任何特定理論束縛，認為較低的粘度是由於磷酸鹽的電解性質。製劑和安慰劑隨時間的粘度示於表23。1%分散乳劑(油包水製劑)在40℃熟化2周和4周後顯示脫水收縮，而1%洗劑和1%溶解的乳製劑(水包油製劑)未顯示脫水收縮。1%溶解的乳製劑粘度一般比1%洗劑高。

表22

* 1.32%(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽是1%游離鹼。

表23

*沒有觀察到脫水收縮

實例6皮膚滲透研究

評估實例5(表20)中三種不同局部製劑和實例3(表4)中乳製劑經人屍體皮膚的運輸。皮膚滲透數據概括於表24。每種製劑的三次重複運輸中觀察到顯著易變性。運輸易變性可能是部分由於皮膚樣品差異(供體、身體區域、厚度等)。一般，兩種乳製劑與洗劑或軟膏相比顯示了更高的通量。軟膏製劑運輸的API的累積量與其他三種製劑相比特別低，這至少部分由於軟膏差的塗抹性，導致運輸表面積減少。結果，選擇兩種乳製劑進一步研究，一種是水包油乳基(參見上述實例3)，另一種是油包水乳基。基於藥物溶解度，開發了包含1.0、1.5和2.0% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽強度的水包油基乳劑(溶解的乳劑)和1.0、2.0和3.0% w/w的油包水基乳劑(分散乳劑)。皮膚滲透研究程式描述如下。

人屍體皮膚運輸研究

使用人屍體皮膚樣品和Franz擴散池研究了局部製劑中API的滲透性。人屍體皮膚從組織庫獲得，而Franz擴散池是定制的。將大小適合供體和受體區室之間人屍體皮膚樣品置於Franz擴散池上。將局部製劑稱取(20 mg)到玻璃紙上，製劑側朝向皮膚並固定入位。用石蠟膜覆蓋給藥室。儲器側使用含有4%白蛋白的鹽水填充。儲器被攪拌並使用幹塊加熱器維持在37℃(Aungst B. Fatty Acid Skin Penetration Enhancers. Pharm. Res. 1989;6(3):244-247)。在4小時，取出1 mL樣品並用1 mL鹽水+4%白蛋白替代。在24小時，收集整個儲器。視覺檢查組織的任何孔或撕裂。通過LC/MS分析，分析儲器側樣品的API濃度。

小鼠皮膚運輸研究

使用固定在Franz擴散池中的新鮮切離的小鼠皮膚樣品研究局部製劑中API的滲透性。在實驗前4天，使用打蠟技術對Balb/c小鼠脫毛。實驗早晨，小鼠被安樂死，取盡可能多的脫毛皮膚，沖洗，並用37℃鹽水保持濕潤直至使用。將大小適合供體和受體區室之間的小鼠皮膚樣品放在Franz擴散池的供體和受體區室之間。Franz池開口1 cm² 。將局部製劑稱取(20 mg)到玻璃紙上，使製劑側朝向皮膚並固定入位。用石蠟膜覆蓋給藥室。儲器側使用含有4%白蛋白的鹽水填充。儲器被攪拌並使用幹塊加熱器維持在37℃(Aungst 1989(上述)。在4小時，取出1 mL樣品並用1 mL鹽水+4%白蛋白替代。在24小時，收集整個儲器。視覺檢查組織的任何孔或撕裂。通過LC/MS分析，分析儲器側樣品的API濃度。

表24: (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈從局部製劑經人屍體皮膚的運輸

還檢驗了溶解或分散的乳製劑強度對(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈經人屍體皮膚運輸的影響，資料概括於表25。分散乳製劑(油包水基)強度從1% w/w增加至3% w/w，溶解乳製劑(水包油基)強度從1% w/w增加至2% w/w，沒有造成(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈運輸的任何顯著變化，表明(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的通量不受從這些製劑每一種釋放速率的限制。

表25. (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈從增加強度的局部製劑經人屍體皮膚的運輸

還使用在齧齒類動物藥理研究中使用的製劑評估(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈經新鮮切離小鼠皮膚的運輸(表26)。當溶解的乳劑強度從0.5增至1.5%時，存在滲透性增加的一般趨勢，而這種趨勢在分散製劑中沒有發現。對於溶解的乳劑，經小鼠皮膚24小時運輸的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的平均累積量是人屍體皮膚研究中發現的平均累積量(所有實驗的累積平均)的約20倍。

基於(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的溶解度，水包油(溶解的乳劑)製劑的可能最大載藥量是1.5%。兩種配製的乳劑中，水包油(溶解的乳劑)產品表現出更好的物理穩定性(參見上表21)。應該注意，分散乳製劑強度超過3%和溶解乳製劑強度超過2%在控制室溫下貯存超過幾天是物理上不穩定的，藥物從溶液結晶。基於這些發現，結合對早期製劑獲得皮膚滲透結果、工藝性資料和物理和化學鑒定資料，選擇具有水包油乳基的溶解的乳劑(最大強度1.5% w/w)進一步研究。

表26. (R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的各種製劑經新鮮切離的小鼠皮膚的運輸

實例7用製劑臨床治療銀屑病

在雙盲安慰劑對照研究中招募大約200名慢性斑塊銀屑病受治療者。分成四個劑量組，三個活性劑治療組和一個媒介物組。活性劑治療組用0.5%、1.0%和1.5% w/w水包油製劑(參見上述實例3)治療。大約50名受治療者被隨機分入每個治療組。每天一次應用薄層乳劑至斑塊銀屑病的最多20%身體表面積。治療應用84天，通過總損傷評分變化測量效力，總損傷評分是評價紅斑量、鱗化和斑塊厚度的測量量表(圖2)。隨機分至1% w/w或1.5% w/w API的患者的25%在第12周清除損傷或幾乎清除損傷，而媒介物組是6%。

在一組部位，從簽署了照片知情同意書的受治療者獲得照片。照片在基線(第一次應用研究治療之前)和第84天(研究治療的最後應用日)(參見圖3-7)獲得。這些照片代表用水包油製劑治療的受治療者亞組。

實例8鼠皮膚接觸延遲型超敏反應試驗

本文描述的製劑還可以被測試其在T細胞驅動鼠延遲超敏反應試驗模型中的效力(抑制JAK靶的效力)。鼠皮膚接觸延遲型超敏反應(DTH)被認為是慢性接觸性皮炎以及諸如銀屑病等其他T淋巴細胞介導的皮膚免疫疾患的有效模型(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44)。鼠DTH與銀屑病共有多種特徵，包括免疫侵潤、伴隨的炎性細胞因數增加和角質形成細胞增殖。而且，臨床上有效治療銀屑病的許多類藥劑也是小鼠DTH反應的有效抑制劑(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21)。

在第0天和第1天，用抗原2,4,二硝基-氟苯(DNFB)局部應用至小鼠剃過的腹部來致敏Balb/c小鼠。第5天，使用工程師千分尺測量耳朵厚度。該測量值被記錄並用作基線。然後動物耳朵通過局部應用濃度0.2%、總計20 μL(10 μL在內耳，10 μL在外耳)的DNFB來激發。激發後24至72小時，再次測量耳朵。用測試製劑的治療在致敏和攻擊階段(第1天至第7天)給予或者在攻擊階段之前和攻擊階段(通常在第4天下午至第7天)給予。測試化合物的治療(以不同濃度)被局部施用(治療局部施用至耳朵)。測試製劑的效力由與無治療情況相比耳朵腫脹來指示。引起20%或更多減少的化合物被認為是有效的。在一些實驗中，小鼠被攻擊但未被致敏(陰性對照)。

測試製劑的抑制作用(抑制JAK-STAT途徑的啟動)可以通過免疫組織化學分析來確認。JAK-STAT途徑的啟動導致功能轉錄因數的形成和易位。而且，免疫細胞的內流和增加的角質形成細胞增殖也應該提供耳朵中獨特的表達概況變化，這可以被考察並定量。福馬林固定和石蠟包埋的耳朵切片(在DTH模型中攻擊階段之後收集)使用與磷酸化STAT3(克隆58E12,Cell Signaling Technologies)特異性相互作用的抗體進行免疫組織化學分析。在DTH模型中，小鼠耳朵用測試製劑、媒介物或地塞米松(臨床上有效的銀屑病治療)治療，或者無任何治療以比較。測試製劑和地塞米松在定性和定量上可以產生類似的轉錄變化，測試製劑和地塞米松可以減少侵潤細胞數目。測試化合物的局部施用可以產生抑制作用，即，減少侵潤細胞數目和抑制轉錄變化。

根據前述描述，本領域技術人員清楚除了本文描述的那些以外的本發明的各種修改。此類修改也將落入所附權利要求的範圍。本申請提及的每個參考文獻在此通過引用整體併入。

圖1描繪了描述(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的水包油製劑的生產過程的流程圖。

圖2描繪了與用安慰劑治療相比，用0.5%、1.0%和1.5% w/w的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽的水包油製劑(基於游離鹼)治療慢性斑塊狀銀屑病受治療者的損傷評分經12周時段的變化(虛線是基線)。

圖3顯示了用1.0% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖3(a))和治療84天后(圖3(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。

圖4顯示了用1.0% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖4(a))和治療84天后(圖4(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。

圖5顯示了用1.5% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖5(a))和治療84天后(圖5(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。

圖6顯示了用0.5% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖6(a))和治療84天后(圖6(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。

圖7顯示了用1.0% w/w(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈磷酸鹽水包油製劑(基於游離鹼)治療之前(圖7(a))和治療84天后(圖7(b))慢性斑塊狀銀屑病受治療者的照片。

(無元件符號說明)

Claims

一種局部皮膚施用的水包油乳劑之藥物製劑，包含：該製劑之35重量%至65重量%之水；該製劑之2重量%至15重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之2重量%至8重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之5重量%至15重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之1重量%至9重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty ester)的一種或多種物質；該製劑之0.05重量%至5重量%之穩定劑組分，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之10重量%至35重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇(alkylene glycol)和聚亞烷基二醇(polyalkylene glycol)的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，其中該水包油乳劑形成乳膏劑(cream)。
如請求項1之藥物製劑，包含：該製劑之40重量%至60重量%之水；該製劑之5重量%至10重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之2重量%至8重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之7重量%至12重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之2重量%至6重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯的一種或多種物質；該製劑之0.1重量%至2重量%之穩定劑，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之15重量%至30重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
如請求項1之藥物製劑，包含：該製劑之45重量%至55重量%之水；該製劑之5重量%至10重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之3重量%至6重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之7重量%至13重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之3重量%至5重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯的一種或多種物質；該製劑之0.3重量%至0.5重量%之穩定劑組分，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之20重量%至25重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
如請求項1之藥物製劑，包含：該製劑之45重量%至55重量%之水；該製劑之5重量%至10重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之4重量%至7重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之7重量%至13重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之4重量%至7重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯的一種或多種物質；該製劑之0.3重量%至0.5重量%之穩定劑組分，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之20重量%至25重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
如請求項1之藥物製劑，包含：該製劑之45重量%至55重量%之水；該製劑之7重量%之閉塞劑組分，其中該閉塞劑組分包含礦脂；該製劑之4.5重量%至5重量%之硬化劑組分，其中該硬化劑組分包含獨立選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質；該製劑之10重量%之軟化劑組分，其中該軟化劑組分包含獨立選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質；該製劑之4重量%至4.5重量%之乳化劑組分，其中該乳化劑組分包含獨立選自甘油脂肪酸酯和去水山梨醇脂肪酸酯的一種或多種物質；該製劑之0.4重量%之穩定劑組分，其中該穩定劑組分包含獨立選自多醣的一種或多種物質；該製劑之22重量%之溶劑組分，其中該溶劑組分包含獨立選自烷二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質；和基於游離鹼之該製劑之0.5重量%至1.5重量%之(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中該硬化劑組分和該乳化劑組分之組合量是該製劑之至少8重量%。
如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中：該礦脂係白礦脂；該一種或多種脂肪醇係鯨蠟醇和硬脂醇；該礦物油係輕質礦物油和二甲聚矽氧烷(dimethicone)；該甘油三酯係中鏈甘油三酯；該甘油脂肪酸酯係硬脂酸甘油酯；該去水山梨醇脂肪酸酯係聚山梨酯20；該多醣係黃原膠；該烷二醇係丙二醇；且該聚亞烷基二醇係聚乙二醇。
如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中該(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽係基於游離鹼，以該製劑的0.5重量%的量存在。
如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中該(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽係基於游離鹼，以該製劑的1重量%的量存在。
如請求項1至5中任一項之藥物製劑，其中該(R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽係基於游離鹼，以該製劑的1.5重量%的量存在。
一種如請求項1至10中任一項之藥物製劑之用途，其係用於製備治療皮膚疾患之藥物。
如請求項11之用途，其中該皮膚疾患是特應性皮炎或銀屑病。
如請求項11之用途，其中該皮膚疾患是銀屑病。
如請求項11之用途，其中該皮膚疾患是皮膚致敏、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或過敏性接觸性致敏。
如請求項11之用途，其中該皮膚疾患是大皰性皮膚疾患。
如請求項15之用途，其中該大皰性皮膚疾患是尋常天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。