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TWI450898B - 具有抗腫瘤活性之芳基異唑化合物 - Google Patents

具有抗腫瘤活性之芳基異唑化合物 Download PDF

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TWI450898B
TWI450898B TW098120258A TW98120258A TWI450898B TW I450898 B TWI450898 B TW I450898B TW 098120258 A TW098120258 A TW 098120258A TW 98120258 A TW98120258 A TW 98120258A TW I450898 B TWI450898 B TW I450898B
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iso
chloro
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TW098120258A
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Walter Cabri
Giuseppe Giannini
Claudio Pisano
Daniele Simoni
Paolo Carminati
Riccardo Baruchello
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Sigma Tau Res Switzerland Sa
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Description

具有抗腫瘤活性之芳基異 唑化合物
本發明係有關透過，作為一種可行的生物靶，分子帶位子(molecular chaperone)熱休克蛋白90(Hsp90)抑制作用而具有抗腫瘤活性之芳基異唑衍生物。本發明包括此等化合物在有關癌症及其他對Hsp90抑制作用有反應之疾病的醫學中之用途，及包含此等化合物之藥學組成物。
熱休克蛋白(Hsp's)在對抗不同細胞應力因子(即毒性異型生物質、化學療法、輻射)的細胞防護方面扮演關鍵角色，此細胞防護扮作對抗維持細胞官能性時所涉及的必要性蛋白錯誤摺疊之保護因子。Hsp90蛋白，這些分子帶位子的組成分子為在所謂"受質(client)"蛋白的構形成熟、穩定性及功能中扮演關鍵角色的蛋白，其中許多屬於致癌性蛋白族系，如Bcr-Ab1、p53、Raf-1、Akt/、ErbB2、EGFR、Hif及其他蛋白，以及類固醇激素受體。Hsp90的抑制作用啟動Hsp90-受質蛋白複合體的分裂，且隨後，其蛋白酶體媒介降解作用造成細胞生長的功能及抑制作用喪失。有趣的是，熱休克蛋白90已經脫穎而出成為幾種疾病的重要目標。特別是，最近已經確認Hsp90在調節及維持癌症和神經變性疾病的轉化表現型中所扮演的角色，以及其在黴菌和病毒感染中的角色(Solit D.B.,et al.,Drug Discov. Today,2008,13(1-2),38)。特別是，據記載Hsp90抑制作用能有益於治療神經變性疾病，如路易氏體(Lewy bodies)型失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、脊柱和延髓肌萎縮、脊髓小腦失調、帕金森症、亨丁頓症、阿茲海默症(Taylor D.M.,et al.,Cell Stress Chaperones,2007,12,2,151;Yang Z.,et al.,Nat. Med.,2007,13,3,348;Katsuno M.,et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2005,12,46,16801;Gallo K.A.,Chem. Biol.,2006,13,115;Luo W.,et al.,Proc. Natl. Acad. Sci.,2007,104,9511;Macario A.J.,et al.,N. Engl. J. Med.,2005,353,1489;Dou F.,et al.,Int. J. Mol. Sci.,2007,8,51)；發炎性疾病(Vega V.L.,et al.,Mol. Biol. Cell.,2003,14,764;Poulaki V.,et al.,Faseb J.,2007,21,2113)；大腦缺血(Lu A.,et al.,J. Neurochem.,2002,81,2,355)及瘧疾(Kumar R.,et al.,J. Biosci.,2007,32,3,531)。
再者，許多Hsp90受質蛋白經常以突變形態在惡性腫瘤中過度表現，且為不受限的癌細胞擴散及殘存的原因。有趣的是，腫瘤細胞所衍生的Hsp90具有特別高的三磷酸腺苷酶活性，對於抑制劑之結合親和力比正常細胞之潛在形式高其使Hsp90抑制劑能將目標判定為腫瘤細胞，且幾乎不會抑制正常細胞中的Hsp90功能(Chiosis G.,et al.,ACS Chem. Biol.,2006,1,5,279)。此外，最近也已經將Hsp90認定為腫瘤侵入的重要細胞外媒介者(Eustace B.K.,et al.,Nature Cell Biol.,2004,6,507;Koga F.,et al.,Cell cycle,2007,6,1393)。
因此，Hsp90被視為抗癌藥物開發的主要治療目標，因為單一目標的抑制作用代表對於所有癌的標誌特徵之攻擊。
因為發現兩種天然化合物，膠那達黴素(geldanamycin)及瑞迪士可黴素(radicicol)，能透過結合於ATP結合區(binding pocket)之N-端區域而抑制Hsp90之功能，於是發展出對於Hsp90抑制劑的興趣。據顯示天然的抗菌膠那達黴素能顯現對抗人類癌細胞的有效抗腫瘤活性(Whitesell L.,et al.,Cancer Res.,1992,52,1721)，但是顯著的毒性妨礙其臨床發展(Supko J.G.,et al.,Cancer Chemother. Pharmacol.,1995,36,305)。
第一個進入臨床試驗的Hsp90抑制劑為膠那達黴素類似物17-AAG(17-烯丙胺基膠那達黴素)。即使高體外活性為此膠那達黴素衍生物的特徵，但是其重要性卻被聯想到肝毒性的不良溶解度掩蔽。這些問題有些已經藉由17-二甲胺基乙基膠那達黴素獲得部分解決。
據發現瑞迪士可黴素，天然的巨環抗真菌抗生素，能藉由在與膠那達黴素不同作用部位之相互作用而抑制Hsp90蛋白(Sharma S.V.,et al.,Oncogene,1998,16,2639)。然而，由於其固有的化學不穩定性使其體內活性喪失。
另一個抑制劑的重要種類在於嘌呤骨幹。此種衍生物係經由與ATP的結構同源性創造。在此族系內發展出來的許多抑制劑當中，據發現PU24FCl具有高體外及體內活性(He H.,et al.,J.Med. Chem.,2006,49,381)。
大量的篩選活動使得發現在位置3具有間苯二酚部分之能賦與Hsp90抑制性質的苯並唑衍生物(Gopalsamy A.,et al.,J.Med. Chem.,2008,51,373)。
不同種類的Hsp90抑制劑當中，Vernalis有限公司揭示4,5-二芳基吡唑類(Cheung K.M.,et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.,2005,15,3338)；3-芳基,4-甲醯胺吡唑類(Brough P.A.,et al,Bioorg. Med. Chem. Lett.,15,5197)、4,5-二芳基異唑類(Brough P.A.,et al.,J. Med. Chem.,2008,51,196)、3,4-二芳基吡唑間苯二酚衍生物(Dymock B.W.,et al.,J.Med. Chem.,2005,48,4212;Smith N.F.,et al.,Mol. Cancer Ther.,2006,5,1628)及噻吩並[2,3-]嘧啶(WO200534950,AACR 2009,Denver,Colorado,poster 4684)。
WO2003013517記載3-芳基-5-胺基異唑衍生物為能當作抗癌劑的致活酶抑制劑。
WO2002070483揭示通式1的雜環二醯胺化合物當作用於控制無脊椎害蟲的有用藥劑。
然而，至今，尚無Hsp90抑制劑能完全滿足安全和穩定性的必備條件。因此，對於有效且具選擇性的Hsp90抑制劑的期盼仍為感興趣且有可能的目標。現在我們已經發現經4-胺基取代的芳基異唑能賦予高且出乎意料的抑制性質。
本發明係有關一種新類型的經取代之4-胺基-5-芳基異唑化合物及其當作Hsp90抑制劑的用途。位置5有一個芳族取代的核心異唑環，及位置3有醯胺基取代的限定種類，與位置4有像是胺、醯胺、脲基、胺甲醯酯等等的NH相關-取代，為本發明化合物的主要特徵。
在製造用於抑制Hsp90活性的組成物時，本發明提供式(I)的化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物：
其中，X為鹵素、烷基、烯基、鹵烷基、芳基、雜芳基、苯甲基、胺基、烷基胺基或胺基羰基；Y及Z，相同或不同，為鹵素、硝基、鹵烷基、R3 、OR3 、胺基、烷基胺基或胺基羰基；R3 為氫或烷基；R1 為NHC(=D)ER4 或NR5 R6 ；D為O或S；E為O、NR7 或不存在；R7 為氫或烷基；R4 為視需要以烷氧基或胺基取代一次的烷基；視需要以烷氧基、鹵基或雜環烷基烷基取代一或多次的烯基、芳基；視需要以烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基或胺基烷基取代一或多次的環烷基；視需要以烷基、烷基胺基羰基取代一或多次的降基、金剛烷基、雜芳基；視需要以烷基取代一或多次的雜環烷基；或視需要以烷基取代一或多次的雜環烷基烷基；R5 和R6 獨立為氫、視需要以烷基取代一或多次的烷基、環烷基、雜環烷基；視需要以烷氧基取代的烯基、苯甲基、芳基、芳烷基；視需要以烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧基羰基取代一或多次的雜芳基、雜芳烷基；或R5 和R6 與彼等所附接的氮原子一起可形成視需要經取代的5至7員雜環的環，其視需要的取代基為鹵素、羥基、烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基或胺基羰基；R2 為NR8 R9 ；R8 和R9 ，相同或不同係選自H、視需要以鹵素取代的烷基；鹵烷基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基；或R8 和R9 ，與彼等所附接的氮原子一起，形成雜環，該雜環可含有一或兩個選自O、S或N的其他雜原子且可視需要以烷基或鹵素取代一或兩次；其互變異構物、其幾何異構物、其光學活性形態(如鏡像異構物、非鏡像異構物和其外消旋物形態)以及其醫藥可接受的鹽類。
本發明的具體實施例為式I的化合物，其係作為藥劑。
在另一個具體實施例中，該藥劑係用於治療受癌症、神經變性疾病、發炎性疾病、大腦缺血或瘧疾所苦的患者。
在較佳的具體實施例中，該藥劑係用於治療癌症。
在另一個較佳具體實施例中，該藥劑係用於治療發炎性疾病。
在又另一個較佳具體實施例中，該藥劑係用於治療自體免疫性疾病。
在又另一個較佳具體實施例中，該藥劑係用於治療大腦缺血。
在又另一個較佳具體實施例中，該藥劑係用於治療包括瘧疾的寄生物血症。
再者本發明提供用於製備式I的化合物之方法，其可藉由習用合成方法予以製備且在下文中加以說明。
式I的化合物，其中R1 為NHC(=D)ER4 ，D為O且E不存在，可例如經由下列步驟獲得，使式II的化合物，
其中X、Y、Z及R2 係如上所述，與式ClCOR4 的醯基氯在非質子酸(即，DCM)中在如NEt3 的鹼存在下反應。對應化合物(其中D為S)可使後者與Lawesson試藥在甲苯中於介於RT至90℃的溫度下反應而獲得。
式I的化合物，其中R1 為NR5 R6 且其中R5 和R6 為烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基或雜芳烷基，可例如經由下列步驟獲得，使式II的化合物，其中X、Y、Z及R2 係如上所述，與一或多當量的式R-CHO或R'=O(表示酮的意義)之化合物(其中該等部分R-C和R'具有上述R5 及/或R6 的意義)在極性溶劑(即，MeOH)中在酸(如AcOH)和還原劑(如NaCNBH4 )存在下反應。
也可以，式I的化合物，其中R1 為NR5 R6 ，且其中R5 和R6 為烷基、烯基、芳烷基或雜芳烷基，可例如經由下列步驟獲得，使式II的化合物，其中X、Y、Z及R2 係如上所述，與一或多當量的式R-X1 之化合物(其中R具有上述R5 及/或R6 的意義，且具有如Cl、Br或Tf的離去基之意義)在非質子溶劑(即，DCM)中在鹼(如NEt3 )存在下反應。
也可以，式I的化合物，其中R1 為NR5 R6 ，且其中R5 及/或R6 表示芳基或雜芳基，可例如經由下列步驟獲得，使式III的化合物，
其中X、Y、Z及R2 係如上所述，與式IV的胺
(R5 R6 NH)　式IV
其中R5 和R6 具有上文所定義的意義在觸媒(如Pd(dba)2 /P(tBu)3 )存在下反應。
式III的化合物可依WO04072051所述的方式獲得，藉由利用含有溴的醋酸在醋酸鈉存在下將對應的4-H異唑衍生物溴化。
式I的化合物，其中R1 為NHC(=D)ER4 可例如經由下列步驟獲得，使式V的化合物，
其中X、Y、Z及R2 係如上所述，與式ER4 的化合物，其中E為NR7 且R4 係如上所述，在非質子溶劑(即，THF)中在鹼存在下反應。
式II的化合物，其中X、Y、Z及R2 係如上所述，可經由例如下列步驟獲得，使式VI的化合物
其中X、Y、Z及R2 係如上所述，與HNO3 /Ac2 O反應以得到式VII的硝基-衍生物(Chimichi S.;et al.,Heterocycles,1989,29,1965)
其中X、Y、Z及R2 係如上所述，其接著進行還原程序(即，藉由如所記載的Zn/NH4 Cl，Pascual A.,Helvetica Chim. Act.,1989,72,3,556)。
本發明的一個具體實施例為以式VII的化合物(其中X、Y、Z及R2 係如上所述)作為合成式I的化合物時之中間物。
本發明的另一個具體實施例為以式II的化合物(其中X、Y、Z及R2 係如上所述)作為合成式I的化合物時之中間物。
在所有該等轉變中，任何妨礙的反應性基團均可加以保護且接著根據有機化學(參見例如：Greene T. W. and P.G.M. Wuts"Protective Groups in Organic Synthesis",J. Wiley ＆ Sons,Inc.,3rd Ed.,1999)中所述及熟於此藝之士眾所周知的固定程序予以去保護。
所有該等轉變都只是有機化學(參見例如：March J.,"Advanced Organic Chemistry",J. Wiley ＆ Sons,Inc.,4th Ed.,1992)中所述及熟於此藝之士眾所周知的固定程序之實例。
措辭"烷基"表示具有1至20個碳原子，或較佳地，1至12個碳原子，或甚至更佳地1至約6個碳原子的線性或分支烷基。低級烷基的實例為下列基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、新丁基、第三丁基、戊基、異戊基及正己基等。該"烷基"可視需要以一或多個可行的取代基，像是羥基、鹵素及胺基等予以取代。
措辭"環烷基"表示飽和或部分飽和(但是非芳族)之3至10個碳原子的碳環基，其具有單一環。"C3 -C10 -環烷基"的實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基等。該環烷基可視需要以一或多個羥基、鹵素、低級烷基、鹵烷基、低級烷氧基、胺基、胺基羰基、烷基羰基或烷氧羰基予以取代。
措辭"鹵烷基"表示CF3 或CHF2 部分或先前所定義之含有CF3 或CHF2 部分的烷基。
措辭"烯基"表示線性或分支的烯基，其較佳具有2至12個碳原子，或更佳地2至6個碳原子(也被稱為"低級"烯基)且具有至少1或2個烯基不飽和部位。較佳的烯基包括乙烯基(-CH=CH2 )及丙烯基(烯丙基、-CH2 CH=CH2 )等。措辭烯基包含具有"順式"及"反式"取向，或者"Z"及"E"的基團。
措辭"烷氧基"表示基團-OR，其中R包括"烷基"、"環烷基"及"雜環烷基"。
措辭"烷氧羰基"表示基團-C(O)OR，其中R包括"烷基"、"環烷基"及"雜環烷基"。
措辭"胺基"表示基團-NH2 。
措辭"烷基胺基"表示基團-NHR，其中R為"烷基"。
措辭"環烷基胺基"表示基團，其中R為"環烷基"。
措辭"芳基胺基"表示基團-NHR，其中R為"芳基"。
措辭"胺基烷基"表示基團H2 NR-，其中R為"伸烷基"。
當措辭"低級"與措辭烷基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基或雜芳烷基聯在一起時，意指分別的烷基含有1至6個碳原子。
措辭"雜環烷基"及雜環表示飽和或部分不飽和(但是非芳族)的4、5-、6-或7-員環，其包含一或兩個氮、氧或硫原子，該等原子可為相同或不同且其環可以胺基或烷基加以取代。較佳的雜環烷基包括吖丁啶、吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡嗪、酮基六氫吡嗪、2,5-二酮基六氫吡嗪、嗎啉及硫代嗎啉。
措辭"雜環烷基烷基"表示如上所定義的烷基，其具有雜環烷基取代基；其包括2-(1-吡咯啶基)乙基、4-嗎啉基甲基、4-嗎啉基乙基及(1-甲基-4-六氫吡啶基)乙基等。
措辭"芳基"表示6至14個碳原子的芳族碳環基團，其具有單一環(例如，苯基)或可以側基方式接附或可被稠合。較佳的芳基包括苯基、萘基、菲基及聯苯基等。該"芳基"可具有1至3個選自下列基團的取代基：羥基、鹵素、鹵烷基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、胺基、雜環烷基烷基及低級胺基烷基或低級烷基胺基。
措辭"雜芳基"表示單環雜芳族，或雙環稠合環雜芳族基團。雜芳族基團的特定實例包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、苯並呋喃基、[2,3-二氫]苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並三唑基、吲哚基及異苯並噻吩基。該"雜芳基"可具有1至3個選自下列基團的取代基：羥基、羥烷基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、胺基、低級胺基烷基、低級烷基胺基、胺基羰基及烷氧基羰基。
措辭"芳烷基"表示如上所定義的烷基，其具有一或多個芳基取代基，該芳基取代基包括苯甲基、苯乙基及二苯基甲基等。
措辭"雜芳烷基"表示如上所定義的烷基，其具有雜芳基取代基。較佳的雜芳烷基為具有接附於低級烷基的雜芳基之低級雜芳烷基。
措辭"胺基羰基"表示基團-C(O)NRR'，其中各個R、R'獨立地包括H、"烷基"、"烯基"、"炔基"、"環烷基"、"雜環烷基"、"芳基"及"雜芳基"。
我們發現衍生物(I)及其醫藥可接受的鹽類，根據本發明製備，為可用於治療Hsp90媒介的病況、症狀及病理狀態之藥劑；特別是用於治療癌症、神經變性疾病、發炎性疾病；大腦缺血及瘧疾。
藥學組成物含有能產生顯著治療效應的量之至少一種式(I)的化合物作為有效成分。本發明涵蓋的組成物全為習知且係利用製藥工業中經常實施的方法(像是，例如，Remington's Pharmaceutical Science Handbook,Mack Pub. N.Y.-最末版中例示者)獲得。根據所選用的投藥途徑，該等組成物為適用於經口、非腸胃或局部投藥的固或液態。根據本發明的組成物含有，與有效成分一起，至少一種醫藥可接受的媒液或賦形劑。這些可能為特別有用的調配佐劑，例如溶解劑、分散劑、懸浮劑及乳化劑。
一般，本發明的化合物係以"治療有效量"投藥。實際所投予的化合物量經常由醫師按照相關情況(包括待治療的病況、選用的投藥途徑、實際投予的化合物、藥物組合、個別病患的年齡、體重及反應及病患徵候的嚴重性等)決定。對於任何化合物，治療有效劑量均可先以細胞培養分析或動物模型(經常為小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗或豬)評估。動物模型也可用以測定適當的濃度範圍及投藥途徑。此資訊可接著用以測定可用於人類投藥的劑量及途徑。在計算人類當量劑量(HED)時，建議使用Guidance for Industry and Reviewers document(2002,U.S. Food and Drug Administration,Rockville,Maryland,USA)中所提供的轉換表。
一般，有效劑量為0.01mg/kg至100mg/kg，較佳為0.05mg/kg至50mg/kg。對於任何化合物，治療有效劑量均可先以細胞培養分析或動物模型(經常為小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗或豬)評估。對於人類患者的精確有效劑量取決於病況的嚴重性、患者的一般健康狀況、年齡、重量及患者的性別、飲食、投藥時間和頻率藥物組合、反應敏感性及對於治療的耐受性/反應。此量可經由慣用的實驗法加以測量且在臨床能判斷的範圍以內。
組成物可個別投予病患或可與其他藥劑、藥物或激素合併投予。
此藥劑也可含有醫藥可接受的載劑，以供投予治療劑。此等載劑包括抗體及其他多肽、基因及其他治療劑(如微脂粒)，附帶條件為該載劑不會誘發對接收此組成物的個體有害的抗體產生，且該等載劑可被投予而沒有不適的毒性。
適合的載劑可為大而代謝緩慢的巨分子，如蛋白類、多醣類、聚乳酸類、聚乙醇酸類、聚合胺基酸類、胺基酸共聚物及不活性的病毒粒子。
醫藥可接受的載劑之完整討論可於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.,N.J. 1991)中得到。
治療組成物中的醫藥可接受的載劑可額外包含液體類，如水、鹽水、甘油及乙醇。
額外地，輔助物質，如潤溼或乳化劑及pH緩衝物質等，可存在於此等組成物中。此等載劑使該等藥學組成物能被調配為鎵劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿體及懸浮液等，以供病患攝取。
一旦調配好，本發明的組成物可直接對患者投藥。待治療的患者可為動物；特別是，人類患者可獲得治療。
本發明的藥劑可經由任何數量的途徑投藥，該等途徑包括，但不限於，經口、非腸胃、肌肉內、動脈、髓內、鞘內、心室內、透皮或經皮應用、皮下、腹腔內、鼻內、腸內、局部，舌下、葉鞘內或或直腸方法。
供口服用的組成物可採取散裝液體溶液或懸浮液，或散裝粉末的形式。然而，更常的是該等組成物係以單位劑量形式存在以促進精確的給藥。措辭"單位劑量形式"表示適合當作供人類患者和其他哺乳動物用的單位劑量之物理分離的單位，各個單元含有預定量的活性材料以聯合適合的藥學賦形劑產生想要的治療效應。典型的單位劑量形式包括液體組成物的再填滿之預測量的安瓿或注射筒，或在固態組成物的情況中之丸劑、錠劑或膠囊等。在此等組成物中，本發明的化合物經常為較少的成分(從約0.1至約50重量%或較佳從約1至約40重量%)且剩餘部分為不同媒液或載劑和有助於形成想要的給藥形式的加工助劑。劑量處理可為單劑排程或多劑排程。
如上文所揭示的，本發明的化合物由於其用於治療多種症狀的Hsp90抑制性質而可作為藥劑，其中此抑制作用導致能改善病患的健康。特別是，可治療罹患癌症癌症、神經變性疾病、發炎性疾病，大腦缺血及瘧疾的病患。本發明的目的為含有一或多種前述式(I)的化合物，與賦形劑及/或醫藥可接受稀釋劑的組合之藥學組成物。
討論中的組成物可，與式(I)的化合物一起，含有習知的有效成分。
本發明的另一個目的為一種用於製備藥學組成物之方法，其特徵為使一或多種式(I)的化合物與適合的賦形劑、安定劑及/或醫藥可接受的稀釋劑混合。
本發明的一個具體實施例為前述的式(I)之化合物，其中R1 表示NHC(=D)ER4 ，及D為O且E不存在，或NR5 R6 。
本發明的另一個具體實施例為前述的式(I)之化合物，其中X表示烷基或鹵素。
本發明的又另一個具體實施例由選自下列各項所組成的群組構成：4-乙醯胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)異唑-3-羧酸乙醯胺SST0072AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0081AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0100AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0101AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0091AA1；4-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0093AA1；4-丙烯醯基胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0098AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0092AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0099AA1；4-(4-溴-苯甲醯基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0102AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0107AA1；4-乙醯胺基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0113AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0114AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0115AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0116AA1；4-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺基)-N-乙基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-3-甲醯胺SST0203AA1；1H-吲哚-6-羧酸[5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-3-乙基胺甲醯基-異唑-4-基]-醯胺SST0220AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基-甲基苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺氫氯酸SST0201CL1；4-(環己烷羰基-胺基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0221AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(反式-4-苯基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0222AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(三氟甲基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0223AA1；N5 -(3-(乙基胺甲醯基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-4-基)-N3 -乙基異唑-3,5-二甲醯胺SST0211AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(4-甲氧基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0226AA1；4-[(4-第三丁基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0227AA1；4-[(4-胺基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0228CL1；4-[(4-胺甲基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0229CL1；4-(4-甲氧基苯甲醯基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0207AA1；4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0206AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-4-(環己基胺基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0208AA1；4-(1-甲基六氫吡嗪-4-基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0209AA1；5-((3-乙基甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)異唑-4-基胺基)甲基)異唑-3-羧酸甲酯SST0210AA1；4-((3-(羥甲基)異唑-5-基)甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0212AA1；4-(4-甲氧基苯甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-異唑-3-甲醯胺SST0204AA1；4-(4-甲氧基苯甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-異唑-3-基-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮SST0205AA1及5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-異唑-3-基-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-甲酮SST0123AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-丙烯醯基胺基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-(4-溴-苯甲醯基胺基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯磺基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-胺基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(甲苯-4-磺胺基)]-異唑-3-羧酸乙醯胺及5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[雙-(甲苯-4-磺胺基)]-異唑-3-羧酸乙醯胺。
較佳的化合物係選自由下列各項所組成的群組：4-乙醯胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)異唑-3-羧酸乙醯胺SST0072AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0081AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0100AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0101AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0091AA1；4-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0093AA1；4-丙烯醯基胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0098AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0092AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0099AA1；4-(4-溴-苯甲醯基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0102AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0107AA1；4-乙醯胺基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0113AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0114AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0115AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0116AA1；4-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺基)-N-乙基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-3-甲醯胺SST0203AA1；1H-吲哚-6-羧酸[5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-3-乙基胺甲醯基-異唑-4-基]-醯胺SST0220AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基-甲基苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺氫氯酸SST0201CL1；4-(環己烷羰基-胺基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0221AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(反式-4-苯基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0222AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(三氟甲基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0223AA1；N5 -(3-(乙基胺甲醯基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-4-基)-N3 -乙基異唑-3,5-二甲醯胺SST0211AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(4-甲氧基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0226AA1；4-[(4-第三丁基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0227AA1；4-[(4-胺基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0228CL1；4-[(4-胺甲基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0229CL1；4-(4-甲氧基苯甲醯基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0207AA1；4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0206AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-4-(環己基胺基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0208AA1；4-(1-甲基六氫吡嗪-4-基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0209AA1；5-((3-乙基甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)異唑-4-基胺基)甲基)異唑-3-羧酸甲酯SST0210AA1；4-((3-(羥甲基)異唑-5-基)甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0212AA1；4-(4-甲氧基苯甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-異唑-3-甲醯胺SST0204AA1；4-(4-甲氧基苯甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-異唑-3-基-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮SST0205AA1及5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-異唑-3-基-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-甲酮SST0123AA1。
又更佳的化合物係選自由下列各項所組成的群組：5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0091AA1；4-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0093AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0092AA1；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0099AA1；4-乙醯胺基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0113AA1；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0114AA1及5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0115AA1。
下列例示的實例絕非本發明欲保護的完全清單。
實施例
縮寫：
Ac2 O：醋酸酐
AcOEt：醋酸乙酯
BF3 OEt2 ：三氟化硼二乙醚化物
Boc：第三丁氧羰基
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二異丙基乙基胺
DMF：二甲基甲醯胺
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2 O：二乙醚
RP-HPLC：逆相高效液相層析法
RT：室溫
Rt：滯留時間
Tf：三氟甲磺酸
TEA：三乙胺
TFA：三氟醋酸
綜合陳述：反應過程及產物混合物依慣例由薄層層析法(TLC)在矽膠F254 Merck板上監測。快速管柱層析法係利用矽膠(Merck 230-400篩孔)進行。利用Bruker AC-200光譜儀或利用Varian Mercury Plus 300或400採集核磁共振(1 H及13 C NMR)光譜且化學偏移係以四甲基矽烷當作內標準每百萬份中磁場下降之份數(ppm)表示。耦合常數係以Hz表示。利用ESI MICROMASS ZMD2000獲得質譜。
所有乾燥作業均透過無水硫酸鈉進行。利用矽膠(Merck 230-400篩孔)進行快速管柱層析(中等壓力)。
實施例1頃依循機構1所述的程序合成。
實施例1
4-乙醯胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)異唑-3-羧酸乙醯胺SST0072AA1
步驟i：1-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-乙酮
將醋酸(17.5ml)逐滴加至在氮氣氛之下的4-氯苯-1,3-二醇(20g,0.138mol)在BF3 .OEt2 (100ml)中之懸浮液。在90℃下攪拌該反應混合物3.5小時且接著冷卻至RT，造成固體沈澱。將此混合物倒入10%醋酸鈉水溶液(350ml)中。接著將此混合物劇烈攪拌2.5小時以提供淡褐色固體，過濾此固體，以水清洗，且風乾整夜以提供標題化合物1-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-乙酮(11.3g,44%)。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:2.56(s,3H),6.11(s,1H),6.59(s,1H),7.70(s,1H),12.48(s,1H)。
步驟ii：1-[2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基]乙酮
將苯甲基溴(17.5ml,0.147mol)加至1-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-乙酮(11g,o.059mol)和碳酸鉀(20.34g,0.147mol)在乙腈(180ml)中之混合物。在迴流下攪拌該反應混合物6小時且接著冷卻至RT且攪拌過夜。過濾此混合物，且以DCM(3×50ml)沖洗固體殘留物。使合併的有機濾液在真空之下蒸發以得到淺黃色固體。以己烷/EtOAc(175/7.5)的混合物將後者硏磨成粉且過濾以提供呈略帶灰的白色固體形態的標題化合物1-[2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基]乙酮(20.4g,93%產率)。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:2.54(s,3H),5.07(s,2H),5.15(s,2H),6.55(s,1H),7.36-7.42(m,10H),7.91(s,1H)。
步驟iii：4-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基丁-2-酸乙酯
將鈉金屬(1.35g,58mmol)切成小塊，以己烷沖洗以移除礦物油，且歷經20分鐘的時期分數份加至在氮氣氛之下的無水EtOH(100ml)中。將此反應混合物攪拌另外10分鐘直到所有鈉均反應掉為止。歷經5分鐘將1-[2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基]乙酮(10g,27.3mmol)分數份加入，且於RT下將所得的懸浮液攪拌另外5分鐘。添加草酸二乙酯(6ml,43mmol)，造成混濁的黃色沈澱物。在迴流下攪拌該反應混合物4小時，提供暗沈的均勻溶液，在冷卻時，產生固體塊，將醋酸(6ml)加至該固體塊。將此混合物硏磨成粉以提供黃色固體，過濾此黃色固體，隨後以水、EtOH及Et2 O清洗，接著在真空之下乾燥以提供呈黃色固體形態的標題化合物4-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基丁-2-酸乙酯(12.4g,98%)。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.28(t,J=7.4Hz,3H),4.28(q,J=7.4Hz,2H),5.11(s,2H),5.18(s,2H),6.58(s,1H),7.35-7.40(m,10H),8.02(s,1H),15.36(br,1H)。
步驟iv：5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)異唑-3-羧酸乙酯
將羥基胺鹽酸鹽(0.89g,12.8mmol)加至4-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)-2-羥基-4-側氧基丁-2-酸乙酯(5.0g,10.7mmol)在EtOH(100ml)中之懸浮液。將此反應混合物加熱至迴流3.5小時且接著冷卻至RT。過濾所得的懸浮液，隨後以EtOH(2×10ml)、水(2×10ml)及EtOH(2×10ml)清洗，且在真空之下乾燥以提供呈絮凝的淡黃色固體形態的標題化合物5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)異唑-3-羧酸乙酯(3.97g,80%)。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.40(t,J=7.2Hz,3H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),5.14(s,4H),6.61(s,1H),7.01(s,1H),7.38(s,10H),8.0(s,1H)。
[M+H]+ 464.4/465.9
步驟v：5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)異唑-3-羧酸乙醯胺
將乙醯胺在MeOH中的溶液(2M,80mmol,40ml)加至羧酸乙酯(9.51mmol)在EtOH(50ml)中的懸浮液中且將此反應混合物加熱至80℃同時攪拌18小時，提供黃色均勻溶液，使其冷卻至RT。藉由冷卻至4℃而形成絮凝的無色固體。過濾之後，以冷的EtOH清洗且在真空之下乾燥，獲得想要的化合物。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.25(t,J=7.2Hz,3H),3.41-3.57(m,2H),5.10(s,2H),5.16(s,2H),6.59(s,1H),6.80(br,1H),7.09(s,10H),7.35-7.40(m,10H),7.97(s,1H)。
[M+H]+ 463.4/464.8
步驟vi：5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯-苯基)-4-硝基-異唑-3-羧酸乙醯胺
將5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)異唑-3-羧酸乙醯胺(1g,2.2mmol)在Ac2 O(20ml)中的懸浮液冷卻至0℃且在攪拌之下將HNO3 (0.26ml,4.3mmol)逐滴加入，將溫度維持在介於0至5℃之間。等添加完成之後，在5至10℃下攪拌此混合物70小時且接著倒入冰中且以DCM(3×40ml)萃取。乾燥此萃取物且在真空之下濃縮。以Et2 O將所獲得的黃色固體硏磨成粉且過濾而得到5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯-苯基)-4-硝基-異唑-3-羧酸乙醯胺(810mg,73%產率)。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.26(t,J=7.4Hz,3H),3.46-3.55(m,2H),5.0(s,2H),5.10(s,2H),6.57(m 2H),7.23-7.29(m,2H),7.32-7.37(m,8H),7.66(s,1H)。
步驟vii：4-胺基-5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
將5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯-苯基)-4-硝基-異唑-3-羧酸乙醯胺(1g,1.97mmol)在THF(7ml)中的溶液加至NH4 Cl(2.7g,50mmol)在水(15ml)中的溶液。歷經15分鐘接著將鋅粉末(4g,61mmol)分成數份加入同時於0℃下攪拌。於0℃下30分鐘之後，過濾此混合物且以MeOH沖洗所得的濾餅。使合併的濾液在真空之下蒸發而得到5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)-4-胺基-N-乙基異唑-3-甲醯胺(820mg,82%)。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.24(t,J=7.2Hz,3H),3.38-3.53(m,2H),5.02(s,2H),5.15(s,2H),6.64(s,1H),6.79(br,1H),7.35-7.42(m,10H),7.64(s,1H)。
[M+H]+ 478.3/479.4
步驟viii：4-乙醯胺基-5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
對乙醯氯(1.45mmol)在DCM中的溶液逐滴添加5-[2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基]-4-胺基-N-乙基異唑-3-甲醯胺(1.45mmol,700mg)及TEA(1.74mmol,0.24ml)。將此混合物攪拌5小時，以DCM稀釋且以1N HCl清洗。乾燥且過濾有機萃取物。在真空之下移除溶劑以得到粗製殘餘物，經由快速層析法藉由矽膠予以純化。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.28(t,J=7.4Hz,3H),1.81(s,3H),3.43-3.52(m,2H),4.99(s,2H),5.14(s,2H),6.61(s,1H),6.86(br,1H),7.27-7.45(m,10H),7.66(s,1H),7.75(s,1H),8.40(s,1H)。
步驟ix：4-乙醯胺基-5-(5-氯2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
於0℃下冷卻在惰性氣氛之下的4-乙醯胺基-5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺(0.35mmol)在DCM(10ml)中的溶液且逐滴加入含有BCl3 的DCM(1M,1.05mmol,1.05ml)。於20℃下攪拌此反應20分鐘，接著移除冷卻浴且攪拌此混合物另外50分鐘。將此混合物冷卻回去且接著經由小心添加飽和NaHCO3 水溶液(20ml)予以淬冷。在真空之下移除DCM且添加水(20ml)。接著以EtOAc(200ml)萃取此混合物。將相分離且以水(2×30ml)、飽和NaCl水溶液(50ml)清洗有機相，且接著乾燥及過濾。使溶劑在真空之下移除及經由快速層析法藉由矽膠將粗製產物純化。
1 H NMR(400MHz CD3 OD),δ:1.21(t,J=6.8Hz,3H),2.07(s,3H),3.39(q,J=6.8Hz,2H),6.55(s,1H),7.40(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.7,22.6,35.3,104.9,108.2,113.2,114.2,130.9,156.3,156.5,157.6,161.5,162.7,172.4。
[M+H]+ 340.0/341.9
實施例2至10係依循實施例1的步驟viii及ix所述之程序合成，有關醯胺形成(即，步驟viii)使用適當酸氯衍生物。
實施例2
5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0081AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.28(t,J=7.2Hz,3H),3.45-3.54(m,2H),3.84(s,3H),4.85(s,2H),5.11(s,2H),6.57(s,1H),6.83(d,J=9.0Hz,2H),6.95(br,1H),7.08-7.13(m,2H),7.21-7.29(m,2H),7.35-7.43(m,6H),7.55(d,J=9.0Hz,2H),7.75(s,1H),9.47(s,1H)。
[M+H]+ 612.1/613.3
步驟ix：5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.06(t,J=6.8Hz,3H),3.19-3.24(m,3H),3.82(s,3H),6.64(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.87(d,Hz,2H),8.71(t,J=5.6Hz,1H),9.62(s,1H),10.48(br,1H),10.68(s,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.4,33.5,55.3,103.8,106.2,110.4,113.6,125.7,129.4,155.3,155.5,155.7,158.5,161.3,162.0,164.9。[M+H]+ 432.1/434.1
實施例3
5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0100AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.27(t,J=7.2Hz,3H),3.46-3.54(m,2H),3.84(s,3H),3.92(s,3H),4.85(s,2H),5.10(s,2H),6.57(s,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),6.94(br,1H),7.05-7.12(m,2H),7.22-7.25(m,2H),7.32-7.40(m,8H),7.75(s,1H),9.56(s 1H)。
步驟ix：5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.06(t,J=6.8Hz,3H),3.18-3.22(m,3H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),6.63(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.52(dd,J=8.8,J=1.6Hz,1H),8.69(t,J=6.0Hz,1H),9.59(s,1H),10.44(br,1H),10.66(s,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.4,33.5,55.5,55.6,103.8,106.2,110.7,110.9,113.6,120.9,125.7,129.5,148.2,151.7,155.6,155.7,158.5,161.4,165.0。
[M+H]+ 462.4/463.5
實施例4
5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0101AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.28(t,J=7.2Hz,3H),3.45-3.56(m,2H),3.79(s,6H),3.87(s,3H),4.90(s,2H),5.12(s,2H),6.60(s,1H),6.89(s,2H),6.96(br,1H),7.08-7.14(m,2H),7.22-7.26(m,4H),7.35-7.41(m,4H),7.76(s,1H),9.60(s,1H)。
步驟ix：5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.08(t,J=6.8Hz,3H),3.19-3.23(m,2H),3.71(s,3H),3.83(s,6H),6.64(s,1H),7.23(s,2H),7.43(s,1H),8.72(t,J=5.6Hz,1H),9.70(br,1H),10.45(s,1H),10.70(s,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.4,33.4,33.5,55.9,60.0,103.8,105.1,106.1,113.4,128.7,129.4,140.3,152.6,155.6,155.8,158.3,161.5,165.0。
[M+H]+ 492.4/494.4
實施例5
5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0091AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.82(s,9H),1.29(t,J=6.8Hz,3H),3.49-3.53(m,2H),4.98(s,2H),5.13(s,2H),6.59(s,1H),6.91(br,1H),7.24-7.26(m,2H),7.31-7.43(m,8H),7.62(s,1H),9.01(s,1H)。
[M+H]+ 562.5/563.7
步驟ix：5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.14(s,9H),3.19-3.24(m,2H),6.66(s,1H),7.34(s,1H),8.58(t,J=5.6Hz,1H),8.83(s,1H),10.50(br,1H),10.70(s,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.5,27.1,33.6,38.3,103.9,106.2,110.5,113.5,129.4,155.2,155.6,155.7,158.5,161.2,177.9。
[M+H]+ 382.2/384.2
實施例6
4-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0093AA1
步驟viii：4-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.58-1.70(m,12H),1.94(s,3H),3.46-3.60(m,2H),4.98(s,2H),5.16(s,2H),6.61(s,1H),6.92(br,1H),7.30-7.44(m,10H),7.64(s,1H),8.99(s,1H)。
[M+H]+ 640.4/641.4。
步驟ix：4-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-5-(5-氯2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.65-1.69(m,6H),1.81-1.82(m,6H),1.99(s,3H),3.18-3.24(m,2H),6.67(s,1H),7.34(s,1H),8.74(t,J=5.6Hz,1H),10.55(br,2H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.5,33.3,104.0,107.8,110.9,124.4,128.0,148.9,150.7,153.4,154.6,160.3。
[M+H]+ 298.0/300.0。
實施例7
4-丙烯醯基胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0098AA1
步驟viii：4-丙烯醯基胺基-5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.27(t,J=7.0Hz,3H),3.41-3.55(m,2H),4.94(s,2H),5.11(s,2H),5.60(dd,J=10.0,J=1.4Hz,1H),5.94(dd,J=16.8,J=10.0Hz,1H),6.15(dd,J=16.8,J=1.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.90(br,1H),7.31-7.41(m,10H),7.69(s,1H),8.76(s,1H)。
[M+H]+ 532.4/533.5。
步驟ix：4-丙烯醯基胺基-5-(5-氧2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz CD3 OD),δ:1.22(t,J=7.6Hz,3H),3.23-3.41(m,2H),5.76(dd,J=10.4,J=1.6,1H),6.26(dd,J=16.8,J=1.6,1H),6.39(dd,J=16.8,J=10.4,1H),6.56(s,1H),7.42(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.7,35.3,104.9,108.3,111.6,113.2,128.2,130.8,131.5,156.2,157.6,161.5,162.6,166.7。
[M+H]+ 352.1/353.6。
實施例8
5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0092AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.27(t,J=7.0Hz,3H),2.35(s,3H),3.42-3.58(m,2H),4.90(s,2H),5.10(s,2H),6.56(s,1H),6.84(d,J=4.8Hz,1H),6.90(br,1H),7.02-7.10(m,2H),7.21-7.42(m,9H),7.75(s,1H),9.28(s,1H)。
[M+H]+ 602.3/603.4。
步驟ix：5-(5-氯2,4-二羥基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.09(t,J=6.8Hz,3H),2.43(s,3H),3.20-3.25(m,2H),6.65(s,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.66(d,J=5.2Hz,1H),8.58(t,J=5.6Hz,1H),9.29(br,1H),10.70(s,2H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.5,15.3,33.6,103.9,106.4,113.4,128.4,129.3,131.8,141.2,154.9,155.9,158.7,160.6,160.9。
[M+H]+ 422.1/424.1。
實施例9
5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0099AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
將實施例7(步驟viii)所述的4-乙醯基胺基-5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺(170mg,0.32mmol)及嗎啉(1ml)在EtOH(5ml)中之溶液在迴流之下加熱1小時。在減壓之下移除溶劑，殘餘物藉由矽膠加以層析(沖提液：AcOEt/MeOH：95/5)。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.25(t,J=7.4Hz,3H),2.24-2.34(m,4H),2.41-2.45(m,2H),3.38-3.50(m,2H),3.64-3.72(m,4H),4.97(s,2H),5.12(s,2H),6.58(s,1H),6.86(br,1H),7.28-7.42(m,10H),7.62(s,1H),9.95(m,1H)。
[M+H]+ 619.6/621.5。
步驟ix:5-(5-氯2,4-二羥基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.09(t,J=7.4Hz,3H),2.36-2.40(m,4H),2.51-2.55(m,4H),3.19-3.25(m,2H),3.33-3.39(m,2H),3.49-3-54(m,2H),6.73(s,1H),7.29(s,1H),8.65(br,1H),10.09(br,1H),10.81(br,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.4,32.5,33.5,52.8,53.8,65.9,104.0,106.2,113.1,129.3,155.5,158.5,161.1,170.5。
[M+H]+ 439.4/440.5。
實施例10
4-(4-溴-苯甲醯基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0102AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-(4-溴-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.29(t,J=7.4Hz,3H),3.47-3.52(m,2H),4.85(s,2H),5.15(s,2H),6.60(s,1H),6.88-7.00(m,1H),7.08-7.11(m,2H),7.24-7.29(s,2H),7.34-7.44(m,10H),7.78(s,1H),9.52(m,1H)。
步驟ix：4-(4-溴-苯甲醯基胺基)-5-(5-氯2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0102AA1
1 H NMR(200MHz CD3 oD),δ:1.22(t,J=7.4Hz,3H),3.33-3.41(m,2H),6.54(s,1H),7.49(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),10.81(br,1H)。
13 C NMR(50MHz CD3 oD),δ:14.7,35.4,104.9,108.4,113.4,114.3,127.7,130.4,130.7,132.8,134.1,156.1,156.2,157.6,161.7,162.4,167.3。
[M+H]+ 480.1/482.2/483.5。
實施例11係依循機構1所述的程序-實施例1的步驟vi至ix合成，其從5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺代替5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺開始且有關醯胺形成(即，步驟viii)使用適當酸氯衍生物。
實施例11
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0107AA1
步驟vi:5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-異丙基-苯基)-4-硝基-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.22-1.26(m,9H),3.24-3.38(m,1H),3.43-3.57(m,2H),5.02(s,4H),6.54(s,1H),6.59(br,1H),7.30-7.39(m,10H),7.46(s,1H)
[M+H]+ 516.5。
步驟vii：4-胺基-5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHzCD3 OD),δ:1.21-1.28(m,9H),3.28-3.38(m,1H),3.39-3.53(m,2H),4.38(br,2H),5.05(s,2H),5.08(s,2H),6.61(s,1H),6.83(br,1H),7.33-7.42(m,10H),7.45(s,1H)。
[M+H]+ 486.6。
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.21-1.29(m,9H),3.30-3.37(m,1H),3.41-3.51(m,2H),3.82(s,3H),4.91(s,2H),5.04(s,2H),6.55(s,1H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),6.94-7.0(m,1H),7.16-7.19(m,2H),7.25-7.30(m,3H),7.34-7.40(m,5H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.58(s,1H),9.19(s,1H)。
13 C NMR(50MHz CDCl3 ),δ:14.6,27.0,34.4,55.5,70.1,71.0,97.5,110.9,113.7,114.2,115.7,126.5,127.3,128.0,128.6,128.7,129.3,129.9,136.5,136.8,151.0,155.3,158.7,159.8,160.5,162.4,164.1。
[M+H]+ 620.9。
步驟ix：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.04-1.28(m,9H),3.03-3.08(m,1H),3.19-3.23(m,2H),3.82(s,3H),6.47(s,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.23(s,1H),7.87(d,J=8.8Hz,2H),8.61(t,J=5.6Hz,1H),9.56(br,1H),9.82(s,1H),10.08(br,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.5,22.6,25.6,33.6,55.4,102.7,104.5,112.6,113.6,125.8,126.1,126.5,129.4,155.9,157.7,158.7,162.0,163.5,165.2。
[M+H]+ 440.4。
實施例12至21係根據實施例11所述的程序(步驟viii至ix)合成，其從共通中間物4-胺基-5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺開始且在步驟viii中使用適當的酸氯。
實施例12
4-乙醯胺基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0113AA1
步驟viii：4-乙醯胺基-5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.22-1.29(m,9H),1.77(s,3H),3.28-3.36(m,1H),3.40-3.50(m,2H),5.03(s,2H),5.08(m,2H),6.58(s,1H),6.83(br,1H),7.31-7.42(m,10H),7.49(s,1H),8.07(s,1H)。
[M+H]+ 528.7。
步驟ix：4-乙醯胺基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.07-1.12(m,9H),3.06-3.13(m,1H),3.21-3.26(m,2H),6.49(s,1H),7.11(s,1H),8.55(t,J=6.0Hz,1H),9.15(br,1H),9.81(s,1H),9.90(br,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.4,22.4,22.5,33,4,102.6,104.2,112.3,125.9,126.4,154.1,155.8,157.6,158.6,163.3,169.1。
[M+H]+ 348.5。
實施例13
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0114AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.05(s,9H),1.21-1.26(m,9H),3.26-3.35(m,1H),3.44-3.53(m,2H),5.00(s,2H),5.06(m,2H),6.57(s,1H),6.88(br,1H),7.25-7.41(m,10H),7.45(s,1H),8.71(s,1H)。
步驟ix：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz CD3 OD),δ:1.18-1.24(m,18H),3.17-3.24(m,1H),3.48(q,J=6.8Hz,2H),6.47(s,1H),7.27(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.8,23.2,27.8,35.6,40.2,103.7,106.2,111.8,113.4,127.7,129.2,154.7,156.7,159.8,162.2,163.6,179.9。
[M+H]+ 390.5。
實施例14
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0115AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.22-1.28(m,9H),2.33(s,3H),3.23-3.38(m,1H),3.41-3.54(m,2H),4.95(s,2H),5.01(m,2H),6.52(s,1H),6.80(d,J=5.2Hz,1H),6.89(br,1H),7.09-7.14(m,2H),7.21-7.25(m,4H),7.35-7.39(m,5H),7.55(s,1H),9.0(s,1H)。
步驟ix：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.07-1.11(m,9H),2.44(s,3H),3.05-3.11(m,1H),3.19-3.25(m,2H),6.52(s,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.66(d,J=5.2Hz,1H),8.66(t,J=5.6Hz,1H),9.12(s,1H),9.89(s,1H),10.22(br,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.4,15.2,22.4,25.7,33.3,33.5,102.5,104.4,112.2,126.2,128.2,130.4,131.7,141.1,153.6,155.3,157.6,157.8,158.6,161.1,162.4。
[M+H]+ 430.6/431.6。
實施例15
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0116AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.18-1.25(m,9H),2.22-2.27(m,2H),2.36-2.44(m,2H),2.88-2.86(m,4H),3.20-3.48(m,3H),3.62-3.66(m,4H),4.97(s,2H),5.02(m,2H),6.52(s,1H),6.88(br,1H),7.24-7.37(m,10H),7.42(s,1H),10.66(s,1H)。
步驟ix：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHzCD3 OD),δ:1.19-1.24(m,9H),2.51-2.54(m,6H),2.71(t,J=6.8Hz,1H),3.17-3.23(m,1H),3.38(d,J=7.2Hz,2H),3.61-3.63(m,4H),6.43(s,1H),7.23(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.9,23.3,27.8,33.5,35.5,54.4,55.2,67.8,103.9,106.8,113.5,128.0,128.9,155.4,156.4,159.8,161.9,164.7,173.8。
[M+H]+ 447.6。
實施例16
4-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺基)-N-乙基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-3-甲醯胺SST0203AA1
步驟viii：5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺基)-N-乙基異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:1.22-1.28(m,9H),2.23(s,3H),2.27(t,J=6.4Hz,2H),2.30-2.42(m,8H),2.50(t,J=6.4Hz,2H),3.30-3.34(m,1H),3.44-3.49(m,2H),5.02(s,2H),5.04(s,2H),6.55(s,1H),6.84(br,1H),7.30-7.40(m,10H),7.44(s,1H),9.68(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.7,22.7,26.6,32.7,34.4,46.1,52.6,53.5,54.8,70.1,71.3,98.3,110.5,114.6,127.0,127.2,128.1,128.7,130.2,136.7,136.8,152.5,155.3,158.6,159.6,161.4,170.3。
[M+H]+ 640.7。
步驟ix：4-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺基)-N-乙基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-3-甲醯胺
1 H NMR(400MHz CD3 OD),δ:1.19-1.24(m,9H),2.40(s,3H),2.52(t,J=6.4Hz,2H),2.55-2.71(m,8H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),3.14-3.25(m,1H),3.34-3.39(m,2H),6.44(s,1H),7.23(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.7,23.1,27.6,27.6,33.6,35.3,45.2,52.4,54.4,55.3,103.8,106.7,113.3,127.8,128.7,155.3,156.2,159.6,161.7,164.4,173.5。
[M+H]+ 460.4。
實施例17
1H-吲哚-6-羧酸[5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-3-乙基胺甲醯基-異唑-4-基]-醯胺SST0220AA1
步驟ix：1H-吲哚-6-羧酸[5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-3-乙基胺甲醯基-異唑-4-基]-醯胺
1 H NMR(300MHz CD3 OD),δ:1.16-1.28(m,9H),3.18(m,1H),3.40(q,2H),6.44(s,1H),6.53(d,1H),7.35(s,1H),7.42(d,1H),7.53(d,1H),7.63(d,1H),8.01(s,1H)。
[M+H]+ 449.09。
實施例18
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基-甲基苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺氫氯酸SST0201CL1
步驟ix：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基-甲基苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺氫氯酸
1 H NMR(300MHz DMSO),δ:1.03-1.09(m,9H),3-3.27(m,7H),3.72(m,2H),3.93(m,2H),4.41(s,2H),6.50(s,1H),7.22(s,1H),7.69(d,2H),7.97(d,2H),8.67(t,1H),9.78(s,1H),9.86(s,1H),10.1(s,1H),10.80(s,1H)。
[M+H]+ 509。
實施例19
4-(環己烷羰基-胺基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0221AA1
步驟ix：4-(環己烷羰基-胺基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(300MHz CD3 OD),δ:1.18-1.41(m,13H),1.7(m,2H),1.78(m,2H),1.9(m,2H),2.3(m,1H),3.18(m,1H),3.34(q,2H),6.44(s,1H),7.24(s,1H)。
[M+H]+ 416.3。
實施例20
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(反式-4-苯基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0222AA1
步驟ix：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(反式-4-苯基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(300MHz CD3 OD),δ:0.87-1.02(m,5H),1.18-1.51(m,20H),1.84(m,2H),1.95(m,2H),2.25(m,1H),3.19(m,1H),3.37(q,2H),6.44(s,1H),7.24(s,1H)。
[M+H]+ 486.3。
實施例21
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(三氟甲基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0223AA1
步驟ix：5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(三氟甲基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺
1 H NMR(300MHz CD3 OD),δ:1.18-1.20(m,9H),1.65-1.75(m,6H),2.06-2.20(m,3H),2.64(m,1H),3.19(m,1H),3.37(q,2H),6.44(s,1H),7.24(s,1H)。
[M+H]+ 484.2。
實施例22係根據實施例11至21所述的程序(步驟viii至ix)合成，其在步驟viii與步驟ix之間包括對應機構1的步驟v之另一個步驟。
實施例22
N5 -(3-(乙基胺甲醯基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-4-基)-N3 -乙基異唑-3,5-二甲醯胺SST0211AA1
步驟viii：5-(3-乙基胺甲醯基)-5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-異丙基苯基)-異唑-4-基胺甲醯基)-異唑-3-羧酸甲酯
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:1.22-1.32(m,9H),3.28-3.42(m,1H),3.44-3.56(m,2H),4.01(s,3H),4.97,(s,2H),5.08(s,2H),6.59(s,1H),6.84(br,1H),7.06(s,1H),7.14-7.19(m,2H),7.26-7.29(m,2H),7.38-7.42(m,6H),7.56(s,1H),9.43(s,1H)。
[M+H]+ 639.7。
步驟v：N5 -(3-(乙基胺甲醯基)-5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-異丙基苯基)-異唑-4-基)-N3 -乙基異唑-3,5-二甲醯胺
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:1.24-1.30(m,12H),3.30-3.38(m,1H),3.47-3.54(m,4H),4.94(s,2H),5.10(s,2H),6.57(s,1H),6.78(br,1H),6.89(br,1H),7.10(s,1H),7.13-7.15(m,2H),7.24-7.27(m,2H),7.40-7.41(m,6H),7.56(s,1H),9.50(s,1H)。
[M+H]+ 652.6。
步驟ix：N5 -(3-(乙基胺甲醯基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-4-基)-N3 -乙基異唑-3,5-二甲醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.05-1.12(m,12H),3.04-3.08(m,1H),3.19-3.28(m,4H),3.31(s,1H),6.47(s,1H),7.18(s,1H),7.44(s,1H),8.71(t,J=5.6Hz,1H),8.95(t,J=5.6Hz,1H),9.88(s,1H),10.08(s,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.3,14.4,22.4,25.6,33.5,33.8,102.6,104.0,106.0,126.2,126.5,154.1,154.2,155.2,157.2,158.0,158.3,159.4,163.6,163.7。
[M+H]+ 472.3。
實施例23至26係根據實施例12所述的程序(步驟vii至ix)合成，在步驟viii中使用適當的酸氯。
實施例23
5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(4-甲氧基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0226AA1
1 H NMR(300MHz DMSO),δ:1.04-1.10(m,9H),1.33-1.82(m,8H),2.26(m,1H),3.06(m,1H),3.16(s,3H),3.21(q,2H),3.35(m,1H),6.47(s,1H),7.09(s,1H),8.47(t,1H),9.76(s,1H)。
[M+H]+ 446.4。
實施例24
4-[(4-第三丁基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0227AA1
1 H NMR(300MHz DMSO),δ:0.73(s,6H),0.8(s,3H),0.93(m,2H),1.04-1.1(m,9H),1.18-2.07(m,8H),3.06(m,1H),3.19(q,2H),6.46(s,1H),7.10(s,1H),8.48(t,1H),9.76(s,1H)。
[M+H]+ 472.2。
實施例25
4-[(反式-4-胺基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺鹽酸鹽SST0228CL1
1 H NMR(300MHz CD3 OD),δ:1.18-1.24(m,9H),1.43-2.12(m,7H),3.14(m,2H),3.19(m,1H),3.40(q,2H),4.4(s,1H),6.44(s,1H),7.23(s,1H)。
[M+H]+ 431.2。
實施例26
4-[(反式-4-胺甲基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺鹽酸鹽SST0229CL1
1 H NMR(300MHz CD3 OD),δ:1.17-1.24(m,9H),1.4-2.05(m,9H),2.33(m,1H),2.79(d,2H),3.20(m,1H),3.37(q,2H),6.43(s,1H),7.23(s,1H)。
[M+H]+ 445.2。
實施例27係依循機構2所述的程序，對應機構1的步驟ix所述的反應條件之第一步驟，合成。
實施例27
4-(4-甲氧基苯甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0207AA1
步驟i：4-胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.11(t,J=7.2Hz,3H),3.23-3.30(m,2H),4.70(br,2H),6.67(s,1H),7.35(s,1H),8.73(t,J=6.0Hz,1H),10.54(br,2H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.5,33.3,104.0,107.8,110.9,124.4,128.0,148.9,150.7,153.4,154.6,160.0。
[M+H]+ 298.1/300.1。
步驟ii：4-(4-甲氧基苯甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺
使4-胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺(298mg,1mmol)及對-甲氧基苯甲醛(2mmol)在MeOH/AcOH(1%)的混合物(15ml)中之溶液迴流過夜。將氰基硼氫化鈉(125mg,2mmol)加至冷卻的懸浮液且攪拌此混合物3小時。殘餘物以5% NaHCO3 水溶液(10ml)加以處理且以AcOEt加以萃取。以鹽水清洗合併有機萃取物，乾燥且在減壓之下蒸發。藉由層析(AcOEt/石油醚)純化粗製反應材料。
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:1.25(t,J=7.6Hz,3H),3.44-3.48(m,2H),3.76(s,3H),3.83-3.85(m,2H),4.84(br,1H),5.76(s,1H),6.67(s,1H),6.71(br,1H),6.78(d,J=8.2Hz,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),7.62(s,1H),12.02(br,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.6,34.3,54.9,55.3,106.1,108.1,111.7,114.0,120.2,127.0,127.9,130.8,152.3,154.5,157.2,159.4,159.5,163.0。
[M+H]+ 418.3/420.2。
實施例28至32係由共通中間物4-胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺合成，其依循機構2-步驟ii所述的程序，使用適當醛或酮衍生物代替。
實施例28
4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0206AA1
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:1.24(t,J=7.2Hz,3H),2.10(s,3H),3.42-3.46(m,2H),4.02(s,2H),4.89(br,1H),5.75(s,1H),6.67-6.71(m,3H),7.08-7.09(m,1H),7.64(s,1H),11.68(br,1H)。
13 C NMR(100MHz CDCl3 ),δ:13.3,14.6,34.2,46.7,106.4,107.9,111.8,119.7,124.5,127.0,130.0,130.8,136.8,152.5,154.6,156.9,159.3,163.0。
[M+H]+ 408.2/410.2。
實施例29
5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-4-(環己基胺基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0208AA1
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:1.10-1.29(m,7H),1.57-1.82(m,6H),2.61(br,1H),3.45-3.53(m,2H),4.48(br,1H),5.80(br,1H),6.65(s,1H),6.85(br,1H),7.69(s,1H),12.18(br,1H)。
13 C NMR(100MHz CDCl3 ),δ:14.6,24.8,25.4,32.0,34.3,59.8,106.2,108.2,111.6,119.2,127.0,152.6,154.5,157.2,159.6,163.3。
[M+H]+ 380.4/382.3。
實施例30
4-(1-甲基六氫吡嗪-4-基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0209AA1
1 H NMR(400MHz CD3 OD),δ:1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.62-1.70(m,2H),2.05-2.09(m,2H),2.78(s,3H),2.87-2.96(m,2H),3.11-3.17(m,1H),3.38-3.48(m,4H),6.49(s,1H),7.59(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.8,30.3,35.1,43.5,54.4,54.6,106.6,108.0,113.9,119.8,129.5,157.3,158.0,161.3,163.9。
[M+H]+ 395.4/397.3。
實施例31
5-((3-乙基甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)異唑-4-基胺基)甲基)異唑-3-羧酸甲酯SST0210AA1
1 H NMR(400MHz CD3 OD),δ:1.22(t,J=7.6Hz,3H),3.38(q,J=7.6Hz,2H),3.90(s,3H),4.26(s,2H),6.45(s,1H),6.49(s,1H),7.32(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.7,35.1,44.1,53.2,104.6,105.7,108.2,113.5,123.1,130.3,153.6,156.7,157.1,157.6,160.2,161.3,161.6,173.2。
[M+H]+ 437.2/438.4/439.2。
實施例32
4-((3-(羥甲基)異唑-5-基)甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺SST0212AA1
於0℃下分數份將硼氫化鈉(2eq)加至5-((3-乙基甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)異唑-4-基胺基)甲基)異唑-3-羧酸甲酯(0.34mmol,150mg)於EtOH 95%(5ml)中之溶液中。30分鐘之後，將數滴5% HCl溶液加至此混合物且使溶液在真空之下被蒸發掉。以H2 O(10ml)稀釋粗製反應混合物且以AcOEt(2×10ml)加以萃取。以鹽水清洗合併的有機相，乾燥且過濾。使溶液在真空之下被蒸發掉且經由快速層析法藉由矽膠(AcOEt/石油醚)純化粗製產物。
1 H NMR(400MHz CD3 OD),δ:1.22(t,J=7.6Hz,3H),3.39(q,J=7.6Hz,2H),4.18(s,2H),4.50(s,2H),6.15(s,1H),6.51(s,1H),7.39(s,1H)。
13 C NMR(100MHz CD3 OD),δ:14.8,35.1,44.3,56.6,103.0,105.8,108.3,113.5,123.2,130.3,153.6,156.9,157.6,160.1,161.7,165.4,171.0。
[M+H]+ 409.1/411.1。
實施例33係依循機構3所述的程序合成。
實施例33
4-(4-甲氧基苯甲醯胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-異唑-3-甲醯胺SST0204AA1
步驟i：5-[2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基]-異唑-3-羧酸
使5-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)-異唑-3-羧酸乙酯(200mg,0.43mmol)、甲醇(10ml)、水(6至7ml)及氫化鋰(16mg,0.65mmol)的混合物於50至60℃下靜置24小時。使此溶液在真空之下濃縮以移除甲醇，且以Et2 O萃取剩餘的水溶液以移除微量的未反應起始材料。以1M HCl將此水溶液酸化且以3份AcOEt加以萃取。以飽和氯化鈉水溶液清洗合併的有機萃取液且透過硫酸鈉加以乾燥。在減壓之下移除溶液供給殘餘物，其係藉由矽膠(DCM/甲醇：9/1)予以層析。
1 H NMR(200MHz DMSO),δ:5.34(s,2H),5.38(s,2H),6.91(s,1H),7.36-7.51(m,1H),7.90(s,1H),13.95,(br,1H)。
[M+H]+ 436.2/438.4。
步驟ii：5-[2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-異唑-3-甲醯胺
將硫醯氯(0.26ml,3.55mmol)加至3-(2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基)異唑-5-羧酸(310mg,0.7mmol)在甲苯(5ml)中的懸浮液。將所得的混合物加熱至110℃ 5小時且接著使其回到RT。在真空之下濃縮之後，將DCM(15ml)加至此溶液，隨後添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(114mg,0.84mmol)、TEA(0.22ml,1.6mmol)。於RT下攪拌此混合物過液。以DCM(15ml)稀釋此溶液，以HCl 1N(15ml)、水(15ml)及鹽水(15ml)清洗，透過硫酸鈉乾燥且在真空之下蒸發。殘餘物藉由矽膠(沖提液，Et2 O/石油醚)予以層析。
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:4.08-4.12(m,2H),5.12(s,2H),5.16(s,2H),6.61(s,1H),7.10-7.12(m,2H),7.33-7.40(m,10H),7.98(s,1H)。
[M+H]+ 517.5/518.5/519.3。
步驟iii：5-[2,4-雙(苯甲氧基)-5-氯苯基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-硝基異唑-3-甲醯胺
依循機構1的步驟vi所述之程序執行此步驟。
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:4.07-4.15(m,2H),5.01(s,2H),5.10(s,2H),6.59(s,1H),6.93(br,1H),7.22-7.27(m,2H),7.32-7.40(m,8H),7.68(s,1H)。
[M+H]+ 562.5/563.3/564.4。
步驟iv：5-(2,4-雙-(苯甲氧基)-5-氯苯基)-4-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)異唑-3-甲醯胺
依循機構1的步驟vii所述之程序執行此步驟。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:3.97-4.14(m,2H),4.35(br,2H),5.04(s,2H),5.16(s,2H),6.65(s,1H),7.08(br,1H),7.31-7.44(m,10H),7.65(s,1H)。
[M+H]+ 532.3/533.6/534.3。
步驟v：5-[2,4-雙-(苯甲氧基)-5-氯苯基]-4-(甲氧基苯並醯胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-異唑-3-甲醯胺
依循機構1的步驟viii所述之程序執行此步驟。
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:3.85(s,3H),4.04-4.12(m,2H),4.86(br,2H),5.11(s,2H),5.16(s,2H),6.58(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,2H),7.12-7.12(m,2H),7.24-7.27(m,4H),7.35-7.43(m,6H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.45(s,1H),9.04(s,1H)。
[M+H]+ 532.3/533.6/534.3。
步驟vi：4-(甲氧基苯並醯胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-異唑-3-甲醯胺
依循機構1的步驟ix所述之程序執行此步驟。
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:3.82(s,3H),3.99-4.04(m,2H),6.62(s,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),9.36-9.39(m,1H),9.80(br,1H),10.66(br,2H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:55.3,59.7(q,J=30Hz),104.0,106.0,113.5,122.9,126.1,124.3(q,J=255Hz),139.4,154.8,155.9,159.6,161.7,161.9,164.8。
[M+H]+ 486.3/487.5/488.1。
實施例34係根據實施例33所述的程序合成，其從共通中間物5-[2,4-雙-(苯甲氧基)-5-氯苯基]-異唑-3-甲醯胺開始且使用3,3-二氟吖丁啶代替在步驟ii中的2,2,2-三氟乙基。
實施例34
4-(4-甲氧基苯甲醯胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-異唑-3-基-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮SST0205AA1
步驟ii：5-(2,4-雙-(苯甲氧基)-5-氯苯基)-異唑-3-基-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:4.46-4.59(m,2H),4.84-4.97(m,2H),5.11(s,2H),5.15(s,2H),6.60,(s,1H),7.09(s,2H),7.35-7.41(m,10H),7.97(s,1H)。
[M+H]+ 511.4/512.5/513.5。
步驟iii：(5-(2,4-雙-(苯甲氧基)-5-氯苯基)-4-硝基異唑-3-基)(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮
1 H NMR(400MHz CDCl3 ),δ:4.52-4.58(m,4H),4.99(s,2H),5.14(s,2H),6.62(s,1H),7.25-7.27,(m,2H),7.35-7.41(m,8H),7.66(s,1H)。
[M+H]+ 556.5/557.5/558.4。
步驟iv：(5-(2,4-雙-(苯甲氧基)-5-氯苯基)-4-胺基異唑-3-基)(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:4.43-4.55(m,4H),4.83-4.95(m,2H),5.03(s,2H),5.15(s,2H),6.64,(s,1H),7.29-7.43(m,10H),7.64(s,1H)。
[M+H]+ 526.4/527.5/528.5。
步驟v：5-[2,4-雙-(苯甲氧基)-5-氯苯基]-4-(4-甲氧基苯並醯胺基)-異唑-3-基-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:3.83(s,3H),4.46-4.60(m,2H),4.88-5.0(m,4H),5.11(s,2H),6.59(s,1H),6.80(d,J=9.2Hz,2H),7.10-7.14(m,2H),7.27-7.29(m,2H),7.34-7.49(m,8H),7.75(s,1H),9.18(s,1H)。
[M+H]+ 660.7/661.6/662.5。
步驟vi：4-(4-甲氧基苯並醯胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-異唑-3-基-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:3.82(s,3H),4.46-4.52(m,2H),4.74-4.80(m,2H),6.66(s,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),9.88(br,1H),10.72(br,1H),10.66(br,2H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:55.4,59.9(t,J=28Hz),63.2(t,J=28Hz),104.0,105.9,110.3,113.5,113.6,116.2(t,J=270Hz),125.4,126.2,129.4,150.2,153.5,155.9,160.2,161.4,162.1,164.7。
[M+H]+ 480.1/481.5/482.2。
實施例35係根據實施例2(步驟v至ix)所述的程序合成，其使用N-甲基六氫吡啶代替在步驟v中的乙基胺。
實施例35
5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基)-異唑-3-基-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-甲酮SST0123AA1
步驟v：[5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)異唑-3-基]-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-甲酮
將N-甲基六氫吡啶(25.4mmol)加至5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯苯基)異唑-3-羧酸乙酯(2.1mmol)在EtOH(5ml)中的懸浮液且在攪拌之下將此反應混合物加熱至90℃達18小時。將此反應混合物倒入水(15ml)和AcOEt(30ml)的混合物中。經過標準萃取之後，以水及鹽水清洗有機層，透過Na2 SO4 乾燥且蒸發。所得的固體藉由矽膠管柱層析法(CHCl3 /MeOH：95/0.5)予以純化而得到想要的化合物(620mg,57%)。
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:2.32(s,3H),2.45-2.50(m,4H),3.77-3.84(m,4H),5.11(s,2H),5.13(s,2H),6.60(s,1H),6.89(s,1H),7.36-7.41(m,10H),7.97(s,1H)。
[M+H]+ 518.8/519.9
步驟vi：[5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-硝基-異唑-3-基]-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-甲酮
1 H NMR(200MHz CDCl3 ),δ:2.23(s,3H),2.46-2.64(m,4H),3.24-3.42(m,4H),4.94(s,2H),5.11(s,2H),6.94(s,1H),7.05-7.16(m,10H),7.70(s,1H)。
步驟vii：[4-胺基-5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-異唑-3-基]-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-甲酮
1 H NMR(200MHz CD3 OD),δ:2.23(s,3H),2.40-2.63(m,4H),3.27-3.48(m,4H),4.94(s,2H),5.11(s,2H),6.76(s,1H),7.05-7.16(m,10H),7.60(s,1H)。
步驟viii：N-[5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-3-(4-甲基-六氫吡啶-1-羰基)-異唑-4-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
1 H NMR(200MHz CD3 OD),δ:2.25(s,3H),2.30-2.42(m,4H),3.11-3.35(m,4H),3.82(s,3H),5.01(s,2H),5.25(s,2H),6.60(s,1H),7.20-7.38(m,12H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.72(s,1H)。
步驟ix：N-[5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-3-(4-甲基-六氫吡啶-1-羰基)-異唑-4-基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
1 H NMR(200MHz CD3 OD),δ:2.28(s,3H),2.50-2.67(m,4H),3.24-3.43(m,4H),3.80(s,3H),6.47(s,1H),7.59(s,1H),7.65(d,J=8.2Hz,2H),7.85(d,J=8.2Hz,2H)。
[M+H]+ 487.9/488.9。
製備例1係根據實施例1(步驟ix)所述的程序合成，其從5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-硝基-異唑-3-羧酸乙醯胺開始。
製備例1
4-硝基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0068AA1
此化合物係依循實施例1所述的步驟ix之程序獲得，其從5-(2,4-雙-苯甲氧基-5-氯-苯基)-4-硝基-異唑-3-羧酸乙醯胺開始。
1 H NMR(200MHz CD3 OD),δ:1.25(t,J=7.2Hz,3H),3.41-3.45(q,J=7.2Hz,2H),6.57(s,1H),7.53(s,1H)。
13 C NMR(400MHz CDCl3 ),δ:14.77,33.06,112.99,117.25,117.87,122.56,133.53,145.18,150.23,152.31,154.05,162.69。
製備例2
4-胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺SST0090AA1
此化合物係依循實施例1所述的步驟vii之程序獲得，其從4-硝基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺開始，且接著標準苯甲基去保護，使用實施例1-步驟ix所述的反應條件。
1 H NMR(400MHz DMSO),δ:1.11(t,J=7.6Hz,3H),3.26-3.30(m,2H),6.67(s,1H),7.35(s,1H),8.58(t,J=5.6Hz,1H),8.75(s,1H),10.15(s,1H),10.70(s,1H)。
13 C NMR(100MHz DMSO),δ:14.3,27.4,33.5,35.9,38.3,38.8,103.8,106.1,113.4,129.3,139.8,155.0,155.3,155.6,158.4,176.0。
[M+H]+ 460.2/461.3。
生物結果
材料及方法
細胞毒性分析：
為了評估此等化合物對於細胞殘存的效應，使用硫羅丹明(sulforhodamine)B試驗。為了測試此等化合物對於細胞生長的效應，使用NCI-H460非小細胞肺癌瘤細胞。使腫瘤細胞在含有10%胎牛血清(GIBCO)的RPMI 1640中生長。
將腫瘤細胞播種於將近10%匯合(confluence)的96-孔組織培養平板中及使其接附且回收至少24小時。將不同的藥物濃度加至各個孔以計算其IC50 值(抑制50%細胞殘存的濃度)。於37℃下培養板子72小時。處理結束時，經由移除上澄液且添加磷酸緩衝鹽水(PBS)3次清洗板子。添加200μl PBS及50μl冷的80%三氯醋酸(TCA)。在冰上培養該等板子至少1小時。移除TCA，經由浸在蒸餾水中清洗板子3次及在紙上乾燥及於40℃下5分鐘。接著添加200μl之含有0.4%硫羅丹明B的1%醋酸。於RT下培養板子30分鐘。移除硫羅丹明B，經由浸在1%醋酸中清洗板子3次，接著使板子在紙上乾燥及於40℃下5分鐘。接著，添加200μl Tris 10mM，使板子保持在攪拌之下20分鐘。細胞殘存係經由Multiskan光譜螢光計於540nm下測定為光學密度。將被殺死的細胞量計算為與對照組培養物相比的硫羅丹明B結合減少百分比。
IC50 值係利用"ALLFIT"程式算出來。
螢光極化(FP)
先將GM-BODIPY(PerkinElmer,CUSN60342000MG)溶於DMSO中以獲得10mM備用溶液及保持在-20℃直到使用為止。
先將HsP90(Stressgen,SPP-776)溶於含有20mM HEPES(K)pH 7.3、50mM KCl、5mM MgCl2 、20mM Na2 MoO4 及0.01% NP40的分析緩衝液(HFB)中以形成2.2μM備用溶液及保持於-80℃直到使用為止。
先將該等化合物溶於DMSO中以獲得備用溶液及保持於-20℃。實驗的這一天，經由在HFB中連續稀釋製備該等化合物。在各自使用之前，添加新鮮的0.1mg/ml牛之γ球蛋白及2mM DTT。
在Opti-PlateTM -96F孔板(Perkin Elmer,Zaventem,Belgium)中，使用平板測讀儀(plate reader)(Wallac Envision 2101多重標定測讀儀，Perkin Elmer,Zaventem,Belgium)進行螢光極化(FP)。為了評估分子的結合親和力，在5μl濃度漸增的測試化合物存在下將50μl的GM-BODIPY溶液(100nM)加至125nM的Hsp90。藉由搖動器於4℃下混合此板子4小時，及記錄以mP(毫極化單位)表示的FP值。將IC50 計算為50%示蹤劑被置換的抑制劑濃度；各個數據點為3個孔平均的結果，且係由圖面利用非線性最小平方分析加以測定。利用Prism GraphPad軟體程式(GraphPad software,Inc.,San Diego,CA)進行曲線擬合。
新穎的Hsp90抑制劑之抗增生活性係藉由NCI-H460非小細胞肺癌瘤細胞及人類上皮癌細胞株A431加以評估。大部分經評估在Hsp90催化部位上的結合親和力之分子顯露出有效的次微莫耳IC50 值(表1)。按照此對於Hsp90催化ATP-結合部位的高度專一性，所有得到的化合物均具有強的抗增生活性。
將FP結合分析IC50 值計算為50%示蹤劑被置換的抑制濃度；各個數據點為3個孔平均的結果，且係由圖面利用非線性最小平方分析加以測定。利用Prism GraphPad軟體程式(GraphPad software,Inc.,San Diego,CA)進行曲線擬合。
抗增生IC50 係評估為與未經處理的對照組暴露於此藥物72小時之後相比將細胞生長降低50%所需的藥物濃度。藉由ALLFIT程式計算所記載的IC50 ±SD值。

Claims (15)

  1. 一種具有式I之化合物， 其中，X為鹵素、烷基、烯基、鹵烷基、芳基、雜芳基、苯甲基、胺基、烷基胺基或胺基羰基；Y及Z，相同或不同，為鹵素、硝基、鹵烷基、R3 、OR3 、胺基、烷基胺基或胺基羰基；R3 為氫或烷基；R1 為NHC(=D)ER4 或NR5 R6 ；D為O或S；E為O、NR7 或不存在；R7 為氫或烷基；R4 為任意地以烷氧基或胺基取代一次的烷基；任意地以烷氧基、鹵基或雜環烷基烷基取代一或多次的烯基、芳基；任意地以烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基或胺基烷基取代一或多次的環烷基；任意地以烷基、烷基胺基羰基取代一或多次的降基、金剛烷基、雜芳基；任意地以烷基取代一或多次的雜環烷基；或任意地以烷基取代一或多次的雜環烷基烷基； R5 和R6 獨立為氫、任意地以烷基取代一或多次的烷基、環烷基、雜環烷基；任意地以烷氧基取代的烯基、苯甲基、芳基、芳烷基；任意地以烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧基羰基取代一或多次的雜芳基、雜芳烷基；或R5 和R6 與彼等所附接的氮原子一起可形成任意地經取代的5至7員雜環，其任意地的取代基為鹵素、羥基、烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基或胺基羰基；R2 為NR8 R9 ；R8 和R9 ，相同或不同係選自H、任意地以鹵素取代的烷基；鹵烷基、芳基、環烷基、雜環烷基和雜芳基；或R8 和R9 ，與彼等所附接的氮原子一起，形成雜環，該雜環可含有一或兩個選自O、S或N的其他雜原子且可任意地以烷基或鹵素取代一或兩次；其互變異構物、以及其醫藥上可接受的鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 表示NHC(=D)ER4 。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中X為鹵素或烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列各項所組成的群組：4-乙醯胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4-二甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3,4,5-三 甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-[(金剛烷-1-羰基)-胺基]-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-丙烯醯基胺基-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺，4-(4-溴-苯甲醯基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-乙醯胺基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3-嗎啉-4-基-丙醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙醯胺基)-N-乙基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-3-甲醯胺；1H-吲哚-6-羧酸[5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-3-乙基胺甲醯基-異唑-4-基]-醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(4-嗎啉-4-基-甲基苯甲醯基胺基)-異唑-3-羧酸乙醯胺氫氯酸；4-(環己烷羰基-胺基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(反式-4-戊基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺；5-(2,4-二 羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(4-三氟甲基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺；N5 -(3-(乙基胺甲醯基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-異唑-4-基)-N3 -乙基異唑-3,5-二甲醯胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-[(4-甲氧基-環己烷羰基)-胺基]-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-[(4-第三丁基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-[(4-胺基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-[(4-胺甲基-環己烷羰基)-胺基]-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-異唑-3-羧酸乙醯胺；4-(4-甲氧基苯甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺；4-((3-甲基噻吩-2-基)甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺；5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-4-(環己基胺基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺；4-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺；5-((3-乙基胺甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)異唑-4-基胺基)甲基)異唑-3-羧酸甲酯；4-((3-(羥甲基)異唑-5-基)甲基胺基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-乙基異唑-3-甲醯胺；4-(4-甲氧基苯甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-異唑-3-甲醯胺；4-(4-甲氧基苯甲醯基)-5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-異唑-3-基-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-甲酮及5-(5-氯-2,4-二羥基苯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-異唑-3-基-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-甲酮。
  5. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物 之用途，其係用於製備治療經由Hsp90活性的調節能造成病患健康改善的病理狀態之藥劑。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該病理狀態為神經變性疾病、發炎性疾病；癌症、自體免疫性疾病、大腦缺血或包括瘧疾的寄生物血症。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該神經變性疾病為帕金森症、亨丁頓症、阿茲海默症、路易氏體(Lewy bodies)型失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、脊柱和延髓肌萎縮或脊髓小腦失調，及其中該癌症為胸部、胰臟、肺臟、肋膜、腹膜、臉部和頸部、膀胱、腦、攝護腺、卵巢、眼睛或轉移性癌的癌症。
  8. 一種藥學組成物，係用於治療癌症、神經變性疾病、發炎性疾病、自體免疫性疾病、大腦缺血或寄生物血症，該藥學組成物包含至少一種如申請專利範圍第1至4項的化合物作為有效成分、及醫藥上可接受的賦形劑。
  9. 一種用於製備如申請專利範圍第8項的藥學組成物之方法，其包含使至少一種如申請專利範圍第1至4項的化合物與醫藥上可接受的鹽及/或醫藥上可接受的載劑混合。
  10. 一種式VII的化合物， 其中X、Y、Z及R2 係如上所述，其係作為合成如申請專利範圍第1項的化合物時之中間物。
  11. 一種合成式VII的化合物之方法， 其中X、Y、Z及R2 係如上所述，該方法包含下列步驟：使式VI的化合物 其中X、Y、Z及R2 係如上所述，與HNO3 /Ac2 O反應。
  12. 一種式II的化合物， 其中X、Y、Z及R2 係如上所述，其係作為合成如申請專 利範圍第1項的化合物時之中間物。
  13. 一種合成式II的化合物之方法， 其中X、Y、Z及R2 係如上所述，該方法包含下列步驟：使上述式VII的化合物與THF/H2 O的混合物中之Zn/NH4 Cl反應。
  14. 一種合成申請專利範圍第1項的化合物之方法，其中R1 為NHC(=D)ER4 ，D和R4 如上所定義且E不存在，該方法包含下列步驟，使式II的化合物： 其中X、Y、Z及R2 係如上所述，與式ClCOR4 的醯基氯且其後在D為S的情況中與Lawesson試藥反應。
  15. 一種合成申請專利範圍第1項的化合物之方法，其中R1 為NR5 R6 ，R5 和R6 為烷基、烯基、環烷基、苯甲基、芳烷基、雜芳烷基或雜環烷基，或R5 和R6 之一者為H，該方法包含下列步驟，使式II的化合物，其中X、 Y、Z及R2 係如上所述，與一或多當量的式R-CHO或R'=O(表示酮的意義)之化合物(其中該等部分R-C和R'具有上述R5 和R6 的意義)在極性溶劑(即，MeOH)中在酸(如AcOH)和還原劑(如NaCNBH4 )存在下反應。
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