[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA019793B1 - 5-фенилизоксазол-3-карбоксамиды с противоопухолевыми активностями, модулирующие hsp90 - Google Patents

5-фенилизоксазол-3-карбоксамиды с противоопухолевыми активностями, модулирующие hsp90 Download PDF

Info

Publication number
EA019793B1
EA019793B1 EA201170139A EA201170139A EA019793B1 EA 019793 B1 EA019793 B1 EA 019793B1 EA 201170139 A EA201170139 A EA 201170139A EA 201170139 A EA201170139 A EA 201170139A EA 019793 B1 EA019793 B1 EA 019793B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
isoxazole
carboxylic acid
dihydroxyphenyl
chloro
isopropylphenyl
Prior art date
Application number
EA201170139A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170139A1 (ru
Inventor
Джузеппе Джаннини
Вальтер Кабри
Даниэле Симони
Риккардо Барукелло
Паоло Карминати
Клаудио Пизано
Original Assignee
Сигма-Тау Рисерч Свитцерленд С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сигма-Тау Рисерч Свитцерленд С.А. filed Critical Сигма-Тау Рисерч Свитцерленд С.А.
Publication of EA201170139A1 publication Critical patent/EA201170139A1/ru
Publication of EA019793B1 publication Critical patent/EA019793B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим противоопухолевыми активностями посредством ингибирования белка теплового шока 90 (Hsp90) в качестве молекулярного шаперона, как одной из возможных биологических мишеней. Изобретение включает применение таких соединений в медицине в отношении злокачественной опухоли, а также других заболеваний, которые реагируют на ингибирование Hsp90, и фармацевтическую композицию, содержащую такие соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к арилизоксазольным производным, обладающим противоопухолевыми активностями за счет ингибирования белка теплового шока 90 (Нкр90) в качестве молекулярного шаперона, как одной из возможных биологических мишеней. Изобретение включает применение таких соединений в медицине в отношении злокачественной опухоли, а также других заболеваний, которые реагируют на ингибирование Нкр90, и фармацевтическую композицию, содержащую такие соединения.
Уровень техники
Белки теплового шока (Нкр) играют ключевую роль при защите клетки от различных стрессовых для клетки факторов (т.е. токсичного ксенобиотика, химиотерапии, радиации), действуя как защитный фактор против мисфолдинга (неправильного сворачивания) незаменимых белков, вовлеченных в поддержание функциональных характеристик клетки. Белки Нкр90, представители таких молекулярных шаперонов, являются белками, которые играют ключевую роль в конформационном созревании, стабильности и функционировании так называемых белков-клиентов, многие из которых, такие как Вст-АЫ, р53, ВаГ-1. Ак1. ЕгЬВ2, ЕСЕК, Н1Г и другие белки, принадлежат к семейству онкогенных белков, а также к рецепторам стероидных гормонов. Ингибирование Нкр90 инициирует разрушение белкового комплекса Нкр90-клиент, и затем его разрушение, опосредованное протеасомой, вызывает утрату функции и ингибирование роста клеток. Примечательно, что белок теплового шока 90 стал важной мишенью при нескольких заболеваниях. В частности, совсем недавно была установлена роль Нкр90 в регулировании и поддержании трансформированного фенотипа при злокачественных опухолях и нейродегенеративных заболеваниях, а также его роли при грибковых и вирусных инфекциях (δοϊίΐ Ό.Β. и др., Эгид Эйсоу. Тобау, 2008, 13(1-2), 38). В частности, также сообщалось, что ингибирование Нкр90 полезно при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция с тельцами Леви, амиотрофический боковой склероз, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, спинально-церебеллярная атаксия, болезни Паркинсона, Гентингтона и Альцгеймера (Тау1ог Ό.Μ. и др., Се11 81текк СНаретопек, 2007, 12, 2, 151; Уапд Ζ. и др., Ыа1. Меб., 2007, 13, 3, 348; Химию Μ. и др., Ргос. ИаЙ. Асаб. 8с1. И8А, 2005, 12, 46, 16801; Са11о К.А., СНеш. Вю1., 2006, 13, 115; Ьио и др., Ргос. ИаЙ. Асаб. 8ск, 2007, 104, 9511; Масапо А.1. и др., N. Епд1. 1. Меб., 2005, 353, 1489; Эон Е. и др., Ιηΐ. 1. Мо1. 8ск, 2007, 8, 51); воспалительные заболевания (Уеда У.Ь. и др., Мо1. Вю1. Се11., 2003, 14, 764; Рои1ак1 V. и др., ЕакеЬ 1., 2007, 21, 2113); ишемия головного мозга (Ьи А. и др., 1. №игосйет., 2002, 81, 2, 355) и малярия (Кишат К. и др., 1. Вюкск, 2007, 32, 3, 531).
Кроме того, многие белки-клиенты Нкр90 чрезмерно экспрессируются в злокачественной опухоли, часто в мутированных формах, и несут ответственность за неограниченную пролиферацию и выживаемость клеток злокачественной опухоли. Примечательно, что Нкр90, полученный из клеток опухоли, имеет чрезвычайно высокую активность АТФазы с повышенной аффинностью связывания с ингибиторами Нкр90, которая в нормальных клетках находится в латентной форме, обеспечивая специфическую мишень ингибиторам Нкр90 в клетках опухоли с незначительным ингибированием функции Нкр90 в нормальных клетках (СЫокщ С. и др., АС8 СНеш. Вю1., 2006, 1, 5, 279). Кроме того, недавно также было установлено, что Нкр90 является важным внеклеточным медиатором при опухолевой инвазии (Еийасе В.К. и др., №Ш1ге Се11 Вю1., 2004, 6, 6, 507; Кода Е. и др., Се11 сус1е, 2007, 6, 1393).
Поэтому при разработке противоопухолевых лекарственных средств Нкр90 считается основной терапевтической мишенью, поскольку ингибирование одной мишени отражается на всех характерных признаках злокачественной опухоли.
После открытия того, что два природных соединения, гелданамицин и радицикол, способны ингибировать функцию Нкр90 путем связывания с АТФ-связывающим карманом на его Ν-терминальном домене, интерес к ингибиторам Нкр90 вырос. Было показано, что природный антибиотик гелданамицин обладает сильной противоопухолевой активностью в отношении раковых клеток человека (^Ы1еке11 Ь. и др., Сапсег Кек., 1992, 52, 1721), хотя и значительной токсичностью, препятствующей его клиническому исследованию (8ирко ЕС. и др., Сапсег СйетоШет. Рйатшасок, 1995, 36, 305).
Первым в классе ингибиторов Нкр90, с которого начались клинические испытания, был аналог гелданамицина 17-ААС (17-аллиламиногелданамицин). Несмотря на то что данное производное гелданамицина характеризуется высокой активностью ίη уйто, интерес к нему был омрачен плохой растворимостью в сочетании с гепатотоксичными свойствами. Некоторые из указанных проблем частично были решены с открытием 17-диметиламиноэтилгелданамицина.
Было обнаружено, что радицикол - природный макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью, ингибирует белок Нкр90 путем взаимодействия с иным участком, чем гелданамицин (8йатша 8.У. и др., Опсодепе, 1998, 16, 2639). Однако вследствие присущей ему химической нестабильности он лишен активности ш у|уо.
Еще один важный класс ингибиторов относится к структуре с пуриновым ядром. Такой класс производных разработан благодаря их структурной гомологии с АТФ. Было обнаружено, что среди многих ингибиторов, разработанных в рамках данного семейства, высокой ш уйто и ш у1уо активностью обладает РИ24ЕС1 (Не Н. и др., 1. Меб. СНеш., 2006, 49, 381).
Кампании по проведению скрининга высокой пропускной способности позволили открыть бензи
- 1 019793 зоксазольные производные, наделенные Н8р90-ингибиторными свойствами и содержащие резорциновый фрагмент в положении 3 (Ооракату А. и др., 1. Меб. СНет., 2008, 51, 373).
Среди ингибиторов Н§р90 разного класса компанией Уегпа1к Ыб. были открыты 4,5диарилпиразолы (СНеипд К.М. и др., Вюотд. Меб. СНет. Ьеб., 2005, 15, 3338); 3-арильные, 4карбоксамидные производные пиразолов (ВгоидН Р.А. и др., Вюотд. Меб. СНет. Ьеб., 2005, 15, 5197), 4,5диарилизоксазолы (ВгоидН Р.А. и др., 1. Меб. СНет., 2008, 51, 196), 3,4-диарилпиразолрезорциновое производное (Эутоск В.\У. и др., 1. Меб. СНет., 2005, 48, 4212; 8тбН Ν.Ρ. и др., Мо1. Сапсег ТНег., 2006, 5, 6, 1628) и тиено[2,3-б]пиримидин (\УО 2005034950, ААСВ 2009, Оепует, Со1огабо, роЧег 4684).
В патентной заявке \¥О 2003013517 сообщается о 3-арил-5-аминоизоксазольных производных в качестве ингибиторов киназы, применимых в качестве противораковых средств.
В патентной заявке \¥О 2002070483 описаны гетероциклические диамидные соединения общей формулы 1 в качестве средств, применимых для регулирования беспозвоночных паразитов.
п2,м.вз
Формула 1
Однако до сих пор нет данных об Н8р90-ингибиторах, полностью соответствующих требованиям безопасности и стабильности. Следовательно, потребность в сильных и селективных Н8р90-ингибиторах остается интересной и перспективной целью. В настоящее время авторы настоящего изобретения обнаружили, что 4-аминозамещенные арилизоксазолы обладают высокими и неожиданными Н§р90ингибиторными свойствами.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу замещенных 4-амино-5-арилизоксазольных соединений и их применению в качестве Н8р90-ингибиторов. Основными отличительными признаками соединений по настоящему изобретению являются ядро изоксазольного цикла с одним ароматическим заместителем в 5-положении и ограниченным классом амидозаместителей в 3-положении, связанных с NН-заместителем типа амина, амида, уреидо, карбамата и т.д. в 4-положении.
В изобретении предлагаются соединения формулы I или их соль, Ν-оксид, гидрат или сольват для получения композиции для ингибирования активности Н§р90
X
Формула I в которой X представляет собой атом галогена, алкил, алкенил, галогеналкил, арил, гетероарил, бензил, амино, алкиламино или аминокарбонил;
Υ и Ζ, одинаковые или разные, представляют собой атом галогена, нитро, галогеналкил, В3, ОР3. амино, алкиламино или аминокарбонил;
В3 представляет собой атом водорода, алкил;
В1 представляет собой ХНСЖО^В''1 или ΝΒ5Β6;
Ό представляет собой О или 8;
Е представляет собой О, ΝΒ7 или отсутствует;
В7 представляет собой атом водорода или алкил;
В4 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним алкокси или амино; алкенил, арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси, атомами галогена или гетероциклоалкилалкилами; циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, галогеналкилами, алкокси, амино или аминоалкилами; норборнил, адамантил, гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, алкиламинокарбонилами; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами; или гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами;
В5 и В6 независимо представляют собой атом водорода, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами; алкенил, бензил, арил, аралкил, необязательно замещенный алкокси; гетероарил, гетероаралкил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, гидроксиалкилами, алкокси, алкоксикарбонилами; или В5 и В6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено атомом галогена, гидроксилом, алкоксилом, алкилом, арилом, аралкилом, алкилкарбонилом или аминокарбонилом.
В2 представляет собой ΝΒ8Β9;
В8 и В9, одинаковые или разные, выбраны из Н, алкила, необязательно замещенного атомом галогена; галогеналкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила; или В8 и В9, взятые вместе с
- 2 019793 атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который может содержать один или два дополнительных гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, и который необязательно может быть замещен одним или двумя алкилами или атомами галогена;
их таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и их рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой вариант осуществления соединений формулы I для применения в качестве лекарственных средств.
В дополнительном варианте осуществления изобретения упомянутое лекарственное средство применяется для лечения субъекта, пораженного злокачественными опухолями, нейродегенеративными заболеваниями, воспалительными заболеваниями, ишемией головного мозга или малярией.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения упомянутое лекарственное средство применяется для лечения злокачественных опухолей.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения упомянутое лекарственное средство применяется для лечения воспалительных заболеваний.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения упомянутое лекарственное средство применяется для лечения аутоиммунных заболеваний.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения упомянутое лекарственное средство применяется для лечения ишемии головного мозга.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения упомянутое лекарственное средство применяется для лечения паразитемии, включая малярию.
Кроме того, в изобретении предлагается способ получения соединений формулы I, которые могут быть получены с помощью традиционных способов синтеза и описаны ниже.
Соединения формулы I, в которых В1 представляет собой ΝΗ^=Ό)ΕΚ.4, Ό представляет собой О и Е отсутствует, можно получать, например, путем взаимодействия соединения формулы II
X
Формула II в которой X, Υ, Ζ и В2 имеют указанные выше значения, с хлорангидридом карбоновой кислоты формулы С1СОВ4 в апротонном растворителе (например, ЭСМ) в присутствии основания, такого как ΝΕΐ3. Соответствующие соединения, где Ό представляет собой 8, можно получать путем взаимодействия последнего с реагентом Лоуссона в толуоле в температурном диапазоне от комнатной температуры (ВТ) до 90°С.
Соединения формулы I, где В1 представляет собой ΝΒ5Β6 и где В5 и В6 представляют собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил или гетероаралкил, можно получать, например, путем взаимодействия соединения формулы II, в которой X, Υ, Ζ и В2 имеют указанные выше значения, с одним или несколькими эквивалентами соединений формулы В-СНО или В'=О (в значении кетона), где фрагменты В-С и В' имеют значения, указанные выше для В5 и/или В6, в полярном растворителе (например, МеОН) в присутствии кислоты, такой как АсОН, и восстановителя, такого как Ναί.'ΝΒΗ4.
Альтернативно, соединения формулы I, где В1 представляет собой ХВ5В6 и где В5 и В6 представляют собой алкил, алкенил, аралкил или гетероаралкил, можно получать, например, путем взаимодействия соединения формулы II, в которой X, Υ, Ζ и В2 имеют указанные выше значения, с одним или несколькими эквивалентами соединений формулы В-Х1, где В имеет значение, описанное выше для В5 и/или В6, и X1 обозначает удаляемую группу, такую как С1, Вг или Τί, в апротонном растворителе (например, ЭСМ) в присутствии основания, такого как ΝΕΐ3.
Альтернативно, соединения формулы I, где В1 представляет собой ХВ5В6 и где В5 и/или В6 представляют собой арил или гетероарил, можно получать, например, путем взаимодействия соединения формулы III
Формула III в которой X, Υ, Ζ и В2 имеют указанные выше значения, с амином формулы IV
где В5 и В6 имеют указанные выше значения, в присутствии катализатора, такого как Рб(бЬа)2/Р(1Ви)з.
Соединения формулы III можно получать, как описано в патентной заявке \¥О 04072051, посредством бромирования соответствующего 4-Н-изоксазольного производного бромом в уксусной кислоте в
- 3 019793 присутствии ацетата натрия.
Соединения формулы I, где Я1 представляет собой ΝΗΟ(=Ό)ΕΚ.4, можно получать, например, путем взаимодействия соединения формулы V
Формула V в которой X, Υ, Ζ, Ό и Я2 имеют указанные выше значения, с соединением формулы ЕЯ4, в которой Е представляет собой NЯ7 и Я4 имеет указанные выше значения, в апротонном растворителе (например, ТГФ) в присутствии основания.
Соединения формулы II, в которой X, Υ, Ζ и Я2 имеют указанные выше значения, можно получать, например, путем взаимодействия соединений формулы VI
х
Формула VI в которой X, Υ, Ζ и Я2 имеют указанные выше значения, с ΗΝΟ3/Λί.'2Ο с получением нитропроизводных формулы VII (СЫш1сЫ 8. и др., Не!етосус1ез, 1989, 29, 1965)
х
Формула VII в которой X, Υ, Ζ и Я2 имеют указанные выше значения, которые, в свою очередь, подвергаются восстановлению (например, с помощью Ζπ/ΝΗ4ί.Ί. как сообщалось в публикации Разсиа1 А., НеЯебса СПпп. Ас!., 1989, 72, 3, 556).
Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой вариант получения соединений формулы VII, в которой X, Υ, Ζ и Я2 имеют указанные выше значения, в качестве промежуточного продукта при получении соединений формулы I.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой вариант получения соединений формулы II, в которой X, Υ, Ζ и Я2 имеют указанные выше значения, в качестве промежуточного продукта при получении соединений формулы I.
Во всех упомянутых превращениях любую мешающую реакционноспособную группу можно защищать и затем снимать защиту согласно общепринятым процедурам, описанным в органической химии (см., например, Стееие Т.^. и Р.С.М. \Уи15 РгоЮсЦуе Сгоирз ίη Отдашс 8уи1йез15, 1. \Убеу & 8оиз, Шс., 3гб Еб., 1999) и хорошо известным специалистам в данной области.
Все упомянутые превращения являются только примерами общепринятых процедур, описанных в органической химии (см., например, Матсй 1., Абуаисеб Отдашс Сйет151ту, 1. \УПеу & 8оиз, Шс., 4111 Εά., 1992) и хорошо известных специалистам в данной области.
Термин алкил относится к линейным или разветвленным алкильным группам, содержащим от 1 до 20 атомов углерода или предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода либо еще более предпочтительно от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Примерами низшей алкильной группы являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, необутил, трет-бутил, пентил, изопентил, н-гексил и т.п. Упомянутый алкил необязательно может быть замещен одним или несколькими воз можными заместителями типа гидроксила, атома галогена, амино и т.п.
Термин циклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной (но не ароматической) карбоциклической группе с одним циклом, содержащим от 3 до 10 атомов углерода. Примеры С3-Сюциклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Упомянутый циклоалкил необязательно может быть замещен одним или несколькими гидроксилами, атомами галогена, низшими алкилами, галогеналкилами, низшими алкокси, амино, аминокарбонилами, алкилкарбонилами или алкоксикарбонилами.
Термин галогеналкил относится к СР3- или СНР2-фрагментам или к указанным выше алкильным группам, содержащим СР3- или СНР2-фрагменты.
Термин алкенил относится к линейным или разветвленным алкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 12 атомов углерода или более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, также называемых низшей алкенильной группой, и содержащим по меньшей мере 1 или 2 участка с алкенильной ненасыщенностью. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п. Термин алкенил включает радикалы с цис- и транс-ориентацией
- 4 019793 или, альтернативно, Ζ- и Е-радикалы.
Термин алкокси относится к группе -ОК, где К включает алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил.
Термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОК, где К включает алкил, циклоалкил и гетероциклоалкил.
Термин амино относится к группе -ΝΗ2.
Термин алкиламино относится к группе -ΝΗΚ, где К представляет собой алкил.
Термин циклоалкиламино относится к группе -ΝΗΚ, где К представляет собой циклоалкил.
Термин ариламино относится к группе -ΝΗΕ. где К представляет собой арил.
Термин аминоалкил относится к группе Η2ΝΒ.-, где К представляет собой алкилен.
Термин низший, когда он связан с терминами алкил, алкокси, алкиламино, аминоалкил или гетероаралкил, означает, что соответствующая алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.
Термины гетероциклоалкил и гетероцикл относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (но не ароматическому) четырех-, пяти-, шести- или семичленному циклу, содержащему один или два атома азота, кислорода или серы, которые могут быть одинаковыми или разными, и циклы которых могут быть замещены амино или алкилом. Предпочтительный гетероциклоалкил включает азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, кетопиперазин, 2,5-дикетопиперазин, морфолин и тиоморфолин.
Термин гетероциклоалкилалкил относится к указанным выше алкильным группам, содержащим гетероциклоалкильный заместитель; включающим 2-(1-пирролидинил)этил, 4-морфолинилметил, 4морфолинилэтил, (1-метил-4-пиперидинил)метил, (1-метил-4-пиперазинил)этил и т.п.
Термин арил относится к ароматической карбоциклической группе с одним циклом, содержащим от 6 до 14 атомов углерода (например, фенилу) или с несколькими циклами, которые могут быть связаны через боковые группы или могут быть конденсированными. Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил, бифенил и т.п. Упомянутый арил может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксила, атома галогена, галогеналкила, циано, низшего алкила, низшего алкокси, амино, гетероциклоалкилалкила и низшего аминоалкила или низшего алкиламино.
Термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической гетероароматической группе с конденсированными циклами. Конкретные примеры гетероароматических групп включают пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, индолил и изобензотиенил. Упомянутый гетероарил может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксила, гидроксиалкила, атома галогена, галогеналкила, нитро, циано, низшего алкила, низшего алкокси, амино, низшего аминоалкила, низшего алкиламино, аминокарбонила и алкоксикарбонила.
Термин аралкил относится к указанным выше алкильным группам, содержащим один или несколько арильных заместителей, включающим бензил, фенетил, дифенилметил и т.п.
Термин гетероаралкил относится к указанным выше алкильным группам, содержащим гетероарильный заместитель. Предпочтительный гетероаралкил представляет собой низший гетероаралкил, содержащий гетероарильный радикал, связанный с низшим алкилом.
Термин аминокарбонил относится к группе -С(О)ПКК', где каждый из К, К' независимо включает Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил.
Авторы изобретения установили, что производные (I) и их фармацевтически приемлемые соли, полученные согласно изобретению, представляют собой средства, применимые для лечения болезненных состояний, расстройств и патологических состояний, опосредованных Н§р90; в частности, для лечения злокачественных опухолей, нейродегенеративных заболеваний, воспалительных заболеваний; ишемии головного мозга и малярии.
Фармацевтические композиции будут содержать по меньшей мере одно соединение формулы I в качестве активного ингредиента в таком количестве, которое создает значительный терапевтический эффект. Композиции, предусмотренные настоящим изобретением, являются вполне традиционными, их получают с помощью способов, которые представляют собой общепринятую практику в фармацевтической индустрии, например, такие как способы, проиллюстрированные в публикации Кеттд1ои'8 Рйаттасси11са1 §с1еисе НаибЬоок, Маск РиЬ. Ν.Υ., последнее издание. Согласно выбранным способам введения композиции будут находиться в твердой или жидкой форме, подходящей для перорального, парентерального или наружного введения. Композиции согласно настоящему изобретению содержат наряду с активным ингредиентом по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Особенно полезными для приготовления препарата могут быть вспомогательные средства, например солюбилизирующие средства, диспергаторы, суспендирующие средства и эмульгаторы.
Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения, как правило, будет определяться врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, вводимое соединение как таковое, комбинацию лекарственных средств, возраст, массу тела и реакцию
- 5 019793 конкретного пациента, серьезность симптомов у пациента и т.п. Терапевтически эффективную дозу любого соединения сначала можно оценивать либо из анализа клеточных культур, либо на животных моделях, обычно на мышах, крысах, морских свинках, кроликах, собаках или свиньях. Животную модель также можно применять для определения подходящего диапазона концентраций и способа введения. Такую информацию затем можно применять для определения применимых доз и способов введения человеку. При расчете эквивалентной дозировки для человека (ΗΕΌ) рекомендуется применять таблицу пересчета, приводимую в руководстве для индустрии Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Ошбаисе £ог 1иби81гу апб Кет1е\\ег5 боситеп!, 2002, И.8. Тооб и Эгид Абιηίπίδΐηΐίοη. КоскуШе, Магу1апб, И8Л).
Обычно эффективная доза будет составлять от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 50 мг/кг. Терапевтически эффективную дозу любого соединения сначала можно оценивать либо из анализа клеточных культур, либо на животных моделях, обычно мышах, крысах, морских свинках, кроликах, собаках или свиньях. Точная эффективная доза для конкретного человека будет зависеть от серьезности болезненного состояния, общего самочувствия субъекта, возраста, массы тела и пола субъекта, режима питания, времени и периодичности введения, комбинации(ий) лекарственных средств, чувствительности реакции и переносимости/реакции на терапию. Такое количество можно определять при проведении стандартного исследования и на основе мнения врача-клинициста.
Композиции могут вводиться пациенту по отдельности или могут вводиться в комбинации с другими средствами, лекарственными средствами или гормонами.
При введении терапевтического средства лекарственное средство также может содержать фармацевтически приемлемый носитель. Такие носители включают антитела и другие полипептиды, гены и другие терапевтические средства, такие как липосомы, при условии, что носитель не вызывает продукцию антител, вредных при индивидуальном приеме композиции, и которые можно вводить при отсутствии чрезмерной токсичности.
Подходящие носители могут представлять собой большие, медленно метаболизируемые макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры на основе аминокислот и инактивированные вирусные частицы.
Исчерпывающее обсуждение фармацевтически приемлемых носителей имеется в публикации Кеттд1ои'8 Рйагтасеи11са1 8с1еисе§ (Маск РиЬ. Со., N.1. 1991).
Фармацевтически приемлемые носители в терапевтических композициях дополнительно могут содержать жидкости, такие как вода, физиологический раствор, глицерин и этанол.
Кроме того, в таких композициях могут присутствовать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие средства или эмульгаторы, буферные вещества для поддержания рН и т.п. Такие носители облегчают получение препаратов на основе фармацевтических композиций в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для приема пациентом внутрь.
После получения композиции по изобретению можно вводить непосредственно субъекту. Субъекты, подлежащие лечению, могут представлять собой животных; в частности, лечению может подвергаться человек.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению можно вводить с помощью ряда способов, включая, но не ограничиваясь перечисленным, пероральный, внутривенный, внутримышечный, внутриартериальный, интрамедуллярный, интратекальный, интравентрикулярный, трансдермальный способ или аппликации, наносимые на кожу, подкожный, внутрибрюшинный, интраназальный, энтеральный, наружный, сублингвальный, интравагинальный или ректальный способы.
Композиции для перорального введения могут принимать форму нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако более часто композиции представлены в стандартных лекарственных формах, чтобы облегчить точную дозировку. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически дискретным элементам, подходящим в качестве однократных доз для человека и других млекопитающих, где каждый элемент содержит заданное количество активного материала, рассчитанное на создание требуемого терапевтического эффекта, в соединении с подходящим фармацевтически инертным наполнителем. Типичные стандартные лекарственные формы включают заполненные предварительно отмеренными жидкими композициями ампулы или шприцы, или пилюли, таблетки, капсулы или т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение по изобретению обычно является незначительным в количественном выражении компонентом (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%) по сравнению с остальной частью, представляющей собой различные наполнители или носители и вспомогательные технологические добавки, помогающие при образовании требуемой лекарственной формы. Дозированное лечение может представлять собой схему однократного применения или схему многократного применения лекарственного средства.
Как описано выше, соединения по настоящему изобретению благодаря их ингибирующим свойствам в отношении Н§р90 применимы в качестве лекарственных средств для лечения расстройств, при которых такое ингибирование приводит к улучшению самочувствия пациента. В частности, лечению могут подвергаться пациенты, страдающие от злокачественных опухолей, нейродегенеративных заболеваний,
- 6 019793 воспалительных заболеваний, ишемии головного мозга и малярии. Объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы I, описанной ранее, в комбинации с инертными наполнителями и/или фармакологически приемлемыми разбавителями.
Композиции, о которых идет речь, вместе с соединениями формулы I могут содержать известные действующие начала.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтических композиций, характеризующийся смешиванием одного или нескольких соединений формулы I с подходящими инертными наполнителями, стабилизаторами и/или фармацевтически приемлемыми разбавителями.
Вариантом осуществления данного изобретения является вариант осуществления соединений описанной ранее формулы I, в которой В1 представляет собой ΝΗΟ(Ό)ΕΚ.4 с Ό, представляющим собой О, и Е, представляющим собой ΝΚ5Κ.6 или отсутствующим.
Еще одним вариантом осуществления данного изобретения является вариант осуществления соединений описанной ранее формулы I, в которой X представляет собой алкил или галоген.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения состоит из соединений, выбранных из группы, состоящей из этиламида 4-ацетиламино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0072АА1; этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-
3- карбоновой кислоты 88Т0081АА1; этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4- диметоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0100АА1; этиламида 5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил) -4-(3,4,5 -триметоксибензоиламино)изоксазол-3 -карбоновой кислоты 88Т0101АА1; этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0091АА1; этиламида 4-[(адамантан-1-карбонил)амино]-5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0093АА1; этиламида 4-акрилоиламино-5-(5хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0098АА1; этиламида 5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)-4-[(3-метилтиофен-2-карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0092АА1; этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0099АА1; этиламида 4-(4-бромбензоиламино)-5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0102АА1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0107АА1; этиламида
4- ацетиламино-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0113АА1;
этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0114АА1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(3-метилтиофен-
2- карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0115АА1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5- изопропилфенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0116АА1; 4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамидо)-№этил-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоксамида 8 8Т0203АА1; [5 -(2,4-дигидрокси-5 -изопропилфенил) -3 -этилкарбамоилизоксазол-4 ил]амида 1Н-индол-6-карбоновой кислоты 88Т0220АА1; гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилбензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты
88Т0201СЫ; этиламида 4-(циклогексанкарбониламино)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0221АА1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(транс-4пентилциклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0222АА1; этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(4-трифторметилциклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0223АА1; Ν5-(3 -(этилкарбамоил)-5 -(2,4-дигидрокси-5 -изопропилфенил)изоксазол-4-ил)Жэтилизоксазол-3,5-дикарбоксамида 88Т0211АА1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(4метоксициклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0226АА1; этиламида 4-[(4трет-бутилциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0227АА1; этиламида 4-[(4-аминоциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0228СЬ1; этиламида 4-[(4аминометилциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0229СЬ1; 4-(4-метоксибензиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3карбоксамида 88Т0207АА1; 4-((3-метилтиофен-2-ил)метиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№ этилизоксазол-3-карбоксамида 88Т0206АА1; 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(циклогексиламино)-№ этилизоксазол-3-карбоксамида 88Т0208АА1; 4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3-карбоксамида 88Т0209АА1; метил-5-((3-(этилкарбамоил)-5-(5хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-4-иламино)метил)изоксазол-3-карбоксилата 88Т0210АА1; 4-((3(гидроксиметил)изоксазол-5-ил)метиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3-карбоксамида 88Т0212АА1; 4-(4-метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№(2,2,2-трифторэтил)изоксазол-
3- карбоксамида 88Т0204АА1; 4-(4-метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-ил- (3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона 88Т0205АА1; 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4метоксибензоиламино)изоксазол-3-ил-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона 88Т0123АА1; этиламида 5-(2,4дигидрокси-5 -изопропилфенил)-4-(3,4-диметоксибензоиламино)изоксазол-3 -карбоновой кислоты; этила- 7 019793 мида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты; этиламида 4-[(адамантан-1-карбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты; этиламида 4-акрилоиламино-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты; этиламида 4-(4-бромбензоиламино)-5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-метоксибензолсульфониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты; этиламида 4-амино-5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)-4-(толуол-4-сульфониламино)]изоксазол-3-карбоновой кислоты и этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[бис-(толуол-4-сульфониламино)]изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Предпочтительные соединения выбраны из группы, состоящей из этиламида 4-ацетиламино-5-(5хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0072ΆΆ1; этиламида 5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0081ΆΆ1; этиламида
5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4-диметоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты
88Τ0100ΆΆ1; этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0101ΆΆ1; этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(2,2диметилпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0091ΆΆ1; этиламида 4-[(адамантан-1карбонил)амино]-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0093ΆΆ1; этиламида 4-акрилоиламино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0098ΆΆ1; этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[(3-метилтиофен-2-карбонил)амино]изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0092ΆΆ1; этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3-морфолин-4илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0099ΆΆ1; этиламида 4-(4-бромбензоиламино)5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0102ΆΆ1; этиламида 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты
88Τ0107ΆΆ1; этиламида 4-ацетиламино-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0113ΆΆ1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(2,2диметилпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0114ΆΆ1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси5-изопропилфенил)-4-[(3-метилтиофен-2-карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты
88Τ0115ΆΆ1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(3-морфолин-4илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0116ΆΆ1; 4-(3-(4-метилпиперазин-1ил)пропанамидо)-М-этил-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоксамида 88Τ0203ΆΆ1; [5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-3-этилкарбамоилизоксазол-4-ил]амида 1Н-индол-6-карбоновой кислоты 88Τ0220ΆΆ1; гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилбензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ02010Ε1; этиламида 4(циклогексанкарбониламино)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0221ΆΆ1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(транс-4-пентилциклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0222ΆΆ1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-
4-[(4-трифторметилциклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0223ΆΆ1; Ν5-(3- (этилкарбамоил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-4-ил)-Н3-этилизоксазол-3,5-дикарбоксамида 88Τ0211ΆΆ1; этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(4-метоксициклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0226ΆΆ1; этиламида 4-[(4-третбутилциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0227ΆΆ1; этиламида 4-[(4-аминоциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0228ΟΕ1; этиламида 4-[(4аминометилциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0229ΟΕ1; 4-(4-метоксибензиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3карбоксамида 88Τ0207ΆΆ1; 4-((3-метилтиофен-2-ил)метиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)Ж этилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0206ΆΆ1; 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(циклогексиламино)-№ этилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0208ΆΆ1; 4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)Жэтилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0209ΆΆ1; метил-5-((3-(этилкарбамоил)-5-(5хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-4-иламино)метил)изоксазол-3-карбоксилата 88Τ0210ΆΆ1; 4-((3(гидроксиметил)изоксазол-5-ил)метиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0212ΆΆ1; 4-(4-метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)Ж(2,2,2трифторэтил)изоксазол-3-карбоксамида 88Τ0204ΆΆ1; 4-(4-метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)изоксазол-3-ил-(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанона 88Τ0205ΆΆ1 и 5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3-ил-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона 88Τ0123ΆΆ1. Еще более предпочтительные соединения выбраны из группы, состоящей из этиламида 5(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты
88Τ0091ΆΆ1, этиламида 4-[(адамантан-1-карбонил)амино]-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0093ΆΆ1, этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[(3-метилтиофен-2карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0092ΆΆ1, этиламида 5-(5-хлор-2,4дигидроксифенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0099ΆΆ1, этиламида 4-ацетиламино-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты
- 8 019793
88Т0113АА1, этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0114АА1 и этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(3-метилтиофен-2карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0115АА1.
Следующие иллюстративные примеры никоим образом не являются исчерпывающим списком того, что настоящее изобретение намеревается охранять.
Примеры
Сокращения.
АС2О - уксусный ангидрид,
АсОЕГ - этилацетат,
ΒΕ3ΌΕΪ2 - диэфират трехфтористого бора,
Вос - трет-бутоксикарбонил,
БСМ - дихлорметан,
Б1РЕА - диизопропилэтиламин,
БМЕ - диметилформамид,
МеОН - метанол,
ΕΐΟΗ - этанол,
ΕΪ2Ο - простой диэтиловый эфир,
ВР-НРЬС (ОФ-ВЭЖХ) - высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой,
ВТ - комнатная температура,
Βΐ - время удерживания,
Т£ - трифлат,
ТЕА - триэтиламин,
ТЕА - трифторуксусная кислота.
Общие замечания.
Течение реакций и смеси продуктов обычно контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках с силикагелем Е254 Мегск. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли с применением силикагеля (230-400 меш Мегск). Спектры ядерного магнитного резонанса ('ΐΐ и 13С ЯМР) снимали на спектрометре Вгикег АС-200 или на спектрометре Уапап Мегсигу Р1из 300 или 400 и химические сдвиги выражали в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Константы взаимодействия даны в Гц. Масс-спектры получали с помощью массспектрометра Ε8Ι М1СВОМА88 7МБ2000.
Все операции по сушке проводили над безводным сульфатом натрия. Колоночную флэшхроматографию (среднего давления) осуществляли с применением силикагеля (230-400 меш Мегск).
Соединения по примеру 1 синтезировали согласно процедуре, описанной на схеме 1.
Пример 1. Этиламид 4-ацетиламино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0072АА1.
Стадия ί. 1-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон.
К суспензии 4-хлорбензол-1,3-диола (20 г, 0,138 моль) в ΒΕ3ΌΕΪ2 (100 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям уксусную кислоту (17,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3,5 ч и затем давали ей возможность охладиться до комнатной температуры (ВТ), что вызывало выпадение твердого вещества. Смесь выливали в 10% (мас./об.) водный раствор ацетата натрия (350 мл). Затем полученную смесь энергично перемешивали в течение 2,5 ч, получая при этом светло-коричневое твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе в течение ночи, получая при этом указанное в заголовке соединение 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанон (11,3 г, 44%).
1Н ЯМР (200 МГц, СБС13) δ: 2,56 (с, 3Н), 6,11 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 12,48 (с, 1Н).
Стадия ΐΐ. 1-[2,4-бис-(Бензилокси)-5-хлорфенил]этанон.
К смеси 1-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)этанона (11 г, 0,059 моль) и карбоната калия (20,34 г, 0,147 моль) в ацетонитриле (180 мл) добавляли бензилбромид (17,5 мл, 0,147 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании, затем давали ей возможность охладиться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и твердый остаток промывали
- 9 019793
ЭСМ (3x50 мл). Объединенные органические фильтраты упаривали в вакууме, получая при этом бледножелтое твердое вещество. Последнее растирали в смеси гексан/ЕЮЛс (175/7,5) и фильтровали, получая при этом указанное в заголовке соединение 1-[2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил]этанон (20,4 г, выход 93%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 2,54 (с, 3Н), 5,07 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,36-7,42 (м, 10Н), 7,91 (с, 1Н).
Стадия ш. Этил-4-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноат.
Металлический натрий (1,35 г, 58 ммоль) разрезали на небольшие куски, промывали гексаном для удаления керосина и порциями добавляли к безводному Е1ОН (100 мл) в атмосфере азота в течение 20 мин. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 10 мин, пока не прореагировал весь натрий. В течение 5 мин порциями добавляли 1-[2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил]этанон (10 г, 27,3 ммоль) и затем дополнительно перемешивали полученную суспензию в течение 5 мин при комнатной температуре. Добавляли диэтилоксалат (6 мл, 43 ммоль), получая при этом обильный осадок, окрашенный в желтый цвет. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, получая при этом темный гомогенный раствор, который после охлаждения давал твердую массу, к которой добавляли уксусную кислоту (6 мл). Смесь растирали, получая при этом твердое желтое вещество, которое отфильтровывали, последовательно промывали водой, Е1ОН и Е12О и затем сушили в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение этил-4-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)-2гидрокси-4-оксобут-2-еноат (12,4 г, 98%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 1,28 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 4,28 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,35-7,40 (м, 10Н), 8,02 (с, 1Н), 15,36 (ушир., 1Н).
Стадия ίν. Этил-5-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоксилат.
К суспензии 4-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноата (5,0 г, 10,7 ммоль) в Е1ОН (100 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,89 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч и затем давали ей возможность охладиться до комнатной температуры. Полученную суспензию фильтровали, последовательно промывали Е1ОН (2x10 мл), водой (2x10 мл) и Е1ОН (2x10 мл) и сушили в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение этил-5-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоксилат (3,97 г, 80%) в виде хлопьевидного светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 1,40 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,41 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,14 (с, 4Н), 6,61 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,38 (с, 10Н), 8,0 (с, 1Н).
[М+Н]+ 464,4/465,9.
Стадия ν. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
К суспензии этил-5-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоксилата (9,51 ммоль) в Е1ОН (50 мл) добавляли раствор этиламина в МеОН (2 М, 80 ммоль, 40 мл) и нагревали реакционную смесь до 80°С при перемешивании в течение 18 ч, получая при этом желтый гомогенный раствор, которому давали возможность охладиться до ВТ. После охлаждения до 4°С образовывалось бесцветное хлопьевидное твердое вещество. После фильтрования, промывания холодным Е1ОН и сушки в вакууме получали требуемое соединение.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,41-3,57 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,80 (ушир., 1Н), 7,09 (с, 10Н), 7,35-7,40 (м, 10Н), 7,97 (с, 1Н).
[М+Н]+ 463,4/464,8.
Стадия νί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Суспензию этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (1 г, 2,2 ммоль) в Ас2О (20 мл) охлаждали до 0°С и при перемешивании по каплям добавляли НЫОз (0,26 мл, 4,3 ммоль), поддерживая температуру в диапазоне 0-5°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 70 ч при 5-10°С и затем выливали в лед и экстрагировали ЭСМ (3x40 мл). Экстракт сушили и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество желтого цвета растирали в Е12О и фильтровали, получая при этом 5-[2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил]-№этил-4-нитроизоксазол-3-карбоксамид (810 мг, 73%).
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 1,26 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 5,0 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,57 (м, 2Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,32-7,37 (м, 8Н), 7,66 (с, 1Н).
Стадия νίί. Этиламид 4-амино-5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
К раствору ΝΉ4α (2,7 г, 50 ммоль) в воде (15 мл) добавляли раствор этиламида 5-(2,4-бисбензилокси-5-хлорфенил)-4-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты (1 г, 1,97 ммоль) в ТГФ (7 мл). Затем при 0°С при перемешивании в течение 15 мин порциями добавляли порошок цинка (цинковую пыль) (4 г, 61 ммоль). После 30 мин при 0°С смесь фильтровали и полученный на фильтре осадок промывали МеОН. Объединенный фильтрат упаривали в вакууме, получая при этом 5-[2,4-бис-(бензилокси)-5хлорфенил]-4-амино-№этилизоксазол-3-карбоксамид (820 мг, 82%).
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,38-3,53 (м, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,64
- 10 019793 (с, 1Н), 6,79 (ушир., 1Н), 7,35-7,42 (м, 10Н), 7,64 (с, 1Н).
[М+Н]+ 478,3/479,4.
Стадия νίίί. Этиламид 4-ацетиламино-5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
К раствору ацетилхлорида (1,45 ммоль) в ЭСМ по каплям добавляли 5-[2,4-бис-(бензилокси)-5хлорфенил]-4-амино-Ы-этилизоксазол-3-карбоксамид (1,45 ммоль, 700 мг) и ТЕА (1,74 ммоль, 0,24 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч, разбавляли ЭСМ и промывали 1н. раствором НС1. Органический экстракт сушили и фильтровали. Растворители удаляли в вакууме, получая при этом сырой (неочищенный) остаток, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле.
Ή ЯМР (200 МГц, СОСГ) δ: 1,28 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 3,43-3,52 (м, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,86 (ушир., 1Н), 7,27-7,45 (м, 10Н), 7,66 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н).
Стадия 1х. Этиламид 4-ацетиламино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Раствор этиламида 4-ацетиламино-5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (0,35 ммоль) в ЭСМ (10 мл) в инертной атмосфере охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ВС13 в ЭСМ (1 М, 1,05 ммоль, 1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивали смесь в течение дополнительных 50 мин. Смесь снова охлаждали и затем гасили путем осторожного добавления насыщенного водного раствора ЫаНСО3 (20 мл). ЭСМ удаляли в вакууме и добавляли воду (20 мл). Затем смесь экстрагировали ЕЮАс (200 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2x30 мл), насыщенным водным раствором №101 (50 мл), затем сушили и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме, сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,21 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 3,39 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 6,55 (с, 1Н),
7,40 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, С1);О1)) δ: 14,7, 22,6, 35,3, 104,9, 108,2, 113,2, 114,2, 130,9, 156,3, 156,5, 157,6,
161.5, 162,7, 172,4.
[М+Н]+ 340,0/341,9.
Соединения по примерам 2-14 синтезировали согласно процедурам, описанным на стадиях νίίί и ίχ примера 1 с применением хлорангидридного производного, подходящего для образования амида (т.е. стадия νίίί).
Пример 2. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0081АА1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СПСГ) δ: 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,45-3,54 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,83 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,95 (ушир., 1Н), 7,08-7,13 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,35-7,43 (м, 6Н), 7,55 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н).
[М+Н]+ 612,1/613,3.
Стадия ίχ. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,06 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 3,19-3,24 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 6,64 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,71 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 10,48 (ушир., 1Н), 10,68 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,4, 33,5, 55,3, 103,8, 106,2, 110,4, 113,6, 125,7, 129,4, 155,3, 155,5, 155,7, 158,5, 161,3, 162,0, 164,9.
[М+Н]+ 432,1/434,1.
Пример 3. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4-диметоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0100АА1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(3,4-диметоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СПСГ) δ: 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,94 (ушир., 1Н), 7,05-7,12 (м, 2Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 8Н), 7,75 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н).
Стадия ίχ. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4-диметоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,06 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 3,18-3,22 (м, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 6,63 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,8, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,69 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 10,44 (ушир., 1Н), 10,66 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,4, 33,5, 55,5, 55,6, 103,8, 106,2, 110,7, 110,9, 113,6, 120,9, 125,7,
129.5, 148,2, 151,7, 155,6, 155,7, 158,5, 161,4, 165,0.
[М+Н]+ 462,1/463,5.
- 11 019793
Пример 4. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоиламино)изоксазол3-карбоновой кислоты 88Τ0101ΆΆ1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (200 МГц, СПС13) δ: 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,45-3,56 (м, 2Н), 3,79 (с, 6Н), 3,87 (с, 3Н), 4,90 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 6,96 (ушир., 1Н), 7,08-7,14 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 4Н), 7,35-
7,41 (м, 4Н), 7,76 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н).
Стадия 1х. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоиламино)изоксазол3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,08 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 3,19-3,23 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,83 (с, 6Н), 6,64 (с, 1Н), 7,23 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 8,72 (т, 1=5,6 Гц 1Н), 9,70 (ушир., 1Н), 10,45 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,4, 33,4, 33,5, 55,9, 60,0, 103,8, 105,1, 106,1, 113,4, 128,7, 129,4,
140.3, 152,6, 155,6, 155,8, 158,3, 161,5, 165,0.
[М+Н]+ 492,4/494,4.
Пример 5. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0091ΆΆ1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 1,82 (с, 9Н), 1,29 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 3,49-3,53 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,91 (ушир., 1Н), 7,24-7,26 (м, 2Н), 7,31-7,43 (м, 8Н), 7,62 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н).
[М+Н]+ 562,5/563,7.
Стадия 1х. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,14 (с, 9Н), 3,19-3,24 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 8,58 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 10,50 (ушир., 1Н), 10,70 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,5, 27,1, 33,6, 38,3, 103,9, 106,2, 110,5, 113,5, 129,4, 155,2, 155,6, 155,7, 158,5, 161,2, 177,9.
[М+Н]+ 382,2/384,2.
Пример 6. Этиламид 4-[(адамантан-1-карбонил)амино]-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0093ΆΆ1.
Стадия νίίί. Этиламид 4-[(адамантан-1-карбонил)амино]-5-(2,4-бис-бензилокси-5хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СПС13) δ: 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,58-1,70 (м, 12Н), 1,94 (с, 3Н), 3,46-3,60 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,92 (ушир., 1Н), 7,30-7,44 (м, 10Н), 7,64 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н).
[М+Н]+ 640,4/641,4.
Стадия 1х. Этиламид 4-[(адамантан-1-карбонил)амино]-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,65-1,69 (м, 6Н), 1,81-1,82 (м, 6Н), 1,99 (с, 3Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 8,74 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 10,55 (ушир., 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,5, 33,3, 104,0, 107,8, 110,9, 124,4, 128,0, 148,9, 150,7, 153,4, 154,6,
160.3.
[М+Н]+ 298,0/300,0.
Пример 7. Этиламид 4-акрилоиламино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0098ΆΆ1.
Стадия νίίί. Этиламид 4-акрилоиламино-5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СПС13) δ: 1,27 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 3,41-3,55 (м, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,60 (дд, 1=10,0, 1=1,4 Гц, 1Н), 5,94 (дд, 1=16,8, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,15 (дд, 1=16,8, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 7,31-7,41 (м, 10Н), 7,69 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н).
[М+Н]+ 532,4/533,5.
Стадия 1х. Этиламид 4-акрилоиламино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ΓΙΓΟΙ)) δ: 1,22 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,23-3,41 (м, 2Н), 5,76 (дд, 1=10,4, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,26 (дд, 1=16,8, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=16,8, 1=10,4 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ΟΟ3ΟΌ) δ: 14,7, 35,3, 104,9, 108,3, 111,6, 113,2, 128,2, 130,8, 131,5, 156,2, 157,6,
161,5, 162,6, 166,7.
[М+Н]+ 352,1/353,6.
Пример 8. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[(3-метилтиофен-2карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0092ΆΆ1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-[(3-метилтиофен-2карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты.
- 12 019793
Ή ЯМР (200 МГц, ΟΌα3) δ: 1,27 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,42-3,58 (м, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 7,02-7,10 (м, 2Н), 7,21-7,42 (м, 9Н), 7,75 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н).
[М+Н]+ 602,3/603,4.
Стадия 1х. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[(3-метилтиофен-2-карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,09 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,20-3,25 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,58 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 9,29 (ушир., 1Н), 10,70 (с, 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,5, 15,3, 33,6, 103,9, 106,4, 113,4, 128,4, 129,3, 131,8, 141,2, 154,9, 155,9, 158,7, 160,6, 160,9.
[М+Н]+ 422,1/424,1.
Пример 9. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0099АА1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Раствор этиламида 4-акрилоиламино-5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты по примеру 7 (стадия νίίί) (170 мг, 0,32 ммоль) и морфолина (1 мл) в ΕΐΘΗ (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: АсОЕ1/МеОН:95/5).
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 1,25 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 2,24-2,34 (м, 4Н), 2,41-2,45 (м, 2Н), 3,38-3,50 (м, 2Н), 3,64-3,72 (м, 4Н), 4,97 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,86 (ушир., 1Н), 7,28-7,42 (м, 10Н), 7,62 (с, 1Н), 9,95 (м, 1Н).
[М+Н]+ 619,6/621,5.
Стадия 1х. Этиламид 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,09 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 2,36-2,40 (м, 4Н), 2,51-2,55 (м, 4Н), 3,19-3,25 (м, 2Н), 3,33-3,39 (м, 2Н), 3,49-3,54 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 8,65 (ушир., 1Н), 10,09 (ушир., 1Н), 10,81 (ушир., 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,4, 32,5, 33,5, 52,8, 53,8, 65,9, 104,0, 106,2, 113,1, 129,3, 155,5, 158,5,
161.1, 170,5.
[М+Н]+ 439,4/440,5.
Пример 10. Этиламид 4-(4-бромбензоиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0102АА1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-(4-бромбензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СПС13) δ: 1,29 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 3,47-3,52 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,88-7,00 (м, 1Н), 7,08-7,11 (м, 2Н), 7,24-7,29 (с, 2Н), 7,34-7,44 (м, 10Н), 7,78 (с, 1Н), 9,52 (м, 1Н).
Стадия 1х. Этиламид 4-(4-бромбензоиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0102АА1.
Ή ЯМР (200 МГц, СО3ОЭ) δ: 1,22 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 3,33-3,41 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 10,81 (ушир., 1Н).
13С ЯМР (50 МГц, СП3ОП) δ: 14,7, 35,4, 104,9, 108,4, 113,4, 114,3, 127,7, 130,4, 130,7, 132,8, 134,1,
156.1, 156,2, 157,6, 161,7, 162,4, 167,3.
[М+Н]+ 480,1/482,2/483,5.
Соединение по примеру 11 синтезировали согласно процедурам, описанным на схеме 1 (стадии νίίχ) примера 1, исходя из этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты вместо этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и применяя подходящее производное хлорангидрида для образования амида (т.е. на стадии νίίί).
Пример 11. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол3-карбоновой кислоты 88Т0107АА1.
Стадия νί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СПС13) δ: 1,22-1,26 (м, 9Н), 3,24-3,38 (м, 1Н), 3,43-3,57 (м, 2Н), 5,02 (с, 4Н), 6,54 (с, 1Н), 6,59 (ушир., 1Н), 7,30-7,39 (м, 10Н), 7,46 (с, 1Н).
[М+Н]+ 516,5.
Стадия νΐΐ. Этиламид 4-амино-5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СПС13) δ: 1,21-1,28 (м, 9Н), 3,28-3,38 (м, 1Н), 3,39-3,53 (м, 2Н), 4,38 (ушир., 2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,83 (ушир., 1Н), 7,33-7,42 (м, 10Н), 7,45 (с, 1Н).
[М+Н]+ 486,6.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изок
- 13 019793 сазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СОС13) δ: 1,21-1,29 (м, 9Н), 3,30-3,37 (м, 1Н), 3,41-3,51 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,91 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,78 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,94-7,0 (м, 1Н), 7,16-7,19 (м, 2Н), 7,25-7,30 (м, 3Н), 7,34-7,40 (м, 5Н), 7,49 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н).
13С ЯМР (50 МГц, СИС13) δ: 14,6, 27,0, 34,4, 55,5, 70,1, 71,0, 97,5, 110,9, 113,7, 114,2, 115,7, 126,5,
127,3, 128,0, 128,6, 128,7, 129,3, 129,9, 136,5, 136,8, 151,0, 155,3, 158,7, 159,8, 160,5, 162,4, 164,1.
[М+Н]+ 620,9.
Стадия 1х. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,04-1,28 (м, 9Н), 3,03-3,08 (м, 1Н), 3,19-3,23 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 6,47 (с, 1Н), 7,02 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,61 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 9,56 (ушир., 1Н), 9,82 (с, 1Н), 10,08 (ушир., 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,5, 22,6, 25,6, 33,6, 55,4, 102,7, 104,5, 112,6, 113,6, 125,8, 126,1,
126.5, 129,4, 155,9, 157,7, 158,7, 162,0, 163,5, 165,2.
[М+Н]+ 440,4.
Соединения по примерам 12-21 синтезировали согласно процедуре, описанной в примере 11 (стадии νίίί-ίχ), исходя из одинакового промежуточного продукта: этиламида 4-амино-5-(2,4-бис-бензилокси5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и применяя на стадии νίίί соответствующий хлорангидрид.
Пример 12. Этиламид 4-ацетиламино-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты §§Τ0113ΆΆ1.
Стадия νίίί. Этиламид 4-ацетиламино-5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1;) δ: 1,22-1,29 (м, 9Н), 1,77 (с, 3Н), 3,28-3,36 (м, 1Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 5,08 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,83 (ушир., 1Н), 7,31-7,42 (м, 10Н), 7,49 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н).
[М+Н]+ 528,7.
Стадия ΐχ. Этиламид 4-ацетиламино-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,07-1,12 (м, 9Н), 3,06-3,13 (м, 1Н), 3,21-3,26 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 8,55 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 9,15 (ушир., 1Н), 9,81 (с, 1Н), 9,90 (ушир., 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,4, 22,4, 22,5, 33,4, 102,6, 104,2, 112,3, 125,9, 126,4, 154,1, 155,8,
157.6, 158,6, 163,3, 169,1.
[М+Н]+ 348,5.
Пример 13. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0114ΛΛ1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1;) δ: 1,05 (с, 9Н), 1,21-1,26 (м, 9Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 3,44-3,53 (м, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 5,06 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,88 (ушир., 1Н), 7,25-7,41 (м, 10Н), 7,45 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н).
Стадия ίχ. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊλΟΙί) δ: 1,18-1,24 (м, 18Н), 3,17-3,24 (м, 1Н), 3,48 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, (ΊλΟΙί) δ: 14,8, 23,2, 27,8, 35,6, 40,2, 103,7, 106,2, 111,8, 113,4, 127,7, 129,2,
154.7, 156,7, 159,8, 162,2, 163,6, 179,9.
[М+Н]+ 390,5.
Пример 14. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(3-метилтиофен-2карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0115ΛΛ1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-[(3-метилтиофен-2карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1;) δ: 1,22-1,28 (м, 9Н), 2,33 (с, 3Н), 3,23-3,38 (м, 1Н), 3,41-3,54 (м, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 5,01 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 6,89 (ушир., 1Н), 7,09-7,14 (м, 2Н), 7,21-7,25 (м, 4Н), 7,35-7,39 (м, 5Н), 7,55 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н).
Стадия ίχ. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(3-метилтиофен-2карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,07-1,11 (м, 9Н), 2,44 (с, 3Н), 3,05-3,11 (м, 1Н), 3,19-3,25 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,66 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 10,22 (ушир., 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,4, 15,2, 22,4, 25,7, 33,3, 33,5, 102,5, 104,4, 112,2, 126,2, 128,2, 130,4,
131.7, 141,1, 153,6, 155,3, 157,6, 157,8, 158,6, 161,1, 162,4.
[М+Н]+ 430,6/431,6.
- 14 019793
Пример 15. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0116АА1.
Стадия νίίί. Этиламид 5-(2,4-бис-бензилокси-5-изопропилфенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (200 МГц, С1Х'13) δ: 1,18-1,25 (м, 9Н), 2,22-2,27 (м, 2Н), 2,36-2,44 (м, 2Н), 2,88-2,86 (м, 4Н), 3,20-3,48 (м, 3Н), 3,62-3,66 (м, 4Н), 4,97 (с, 2Н), 5,02 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,88 (ушир., 1Н), 7,24-7,37 (м, 10Н), 7,42 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н).
Стадия 1х. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХО12) δ: 1,19-1,24 (м, 9Н), 2,51-2,54 (м, 6Н), 2,71 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,17-3,23 (м, 1Н), 3,38 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,61-3,63 (м, 4Н), 6,43 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, С1ХО12) δ: 14,9, 23,3, 27,8, 33,5, 35,5, 54,4, 55,2, 67,8, 103,9, 106,8, 113,5, 128,0, 128,9, 155,4, 156,4, 159,8, 161,9, 164,7, 173,8.
[М+Н]+ 447,6.
Пример 16. 4-(3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропанамидо)-№этил-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3 -карбоксамид 88Т0203АА1.
Стадия νίίί. 5-(2,4-бис-(Бензилокси)-5-изопропилфенил)-4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамидо)^ -этилизоксазол-3 -карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ: 1,22-1,28 (м, 9Н), 2,23 (с, 3Н), 2,27 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,30-2,42 (м, 8Н),
2.50 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,30-3,34 (м, 1Н), 3,44-3,49 (м, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,84 (ушир., 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 7,44 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОСБ) δ: 14,7, 22,7, 26,6, 32,7, 34,4, 46,1, 52,6, 53,5, 54,8, 70,1, 71,3, 98,3, 110,5, 114,6, 127,0, 127,2, 128,1, 128,7, 130,2, 136,7, 136,8, 152,5, 155,3, 158,6, 159,6, 161,4, 170,3.
[М+Н]+ 640,7.
Стадия 1х. 4-(3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пропанамидо)-№этил-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3 -карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХО12) δ: 1,19-1,24 (м, 9Н), 2,40 (с, 3Н), 2,52 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,55-2,71 (м, 8Н), 2,75 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,14-3,25 (м, 1Н), 3,34-3,39 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, С1ХО12) δ: 14,7, 23,1, 27,6, 27,6, 33,6, 35,3, 45,2, 52,4, 54,4, 55,3, 103,8, 106,7,
113,3, 127,8, 128,7, 155,3, 156,2, 159,6, 161,7, 164,4, 173,5.
[М+Н]+ 460,4.
Пример 17. [5-(2,4-Дигидрокси-5-изопропилфенил)-3-этилкарбамоилизоксазол-4-ил]амид 1Ниндол-6-карбоновой кислоты 88Т0220АА1.
Стадия 1х. [5-(2,4-Дигидрокси-5-изопропилфенил)-3-этилкарбамоилизоксазол-4-ил]амид 1Н-индол6-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХО12) δ: 1,16-1,28 (м, 9Н), 3,18 (м, 1Н), 3,40 (кв, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
[М+Н]+ 449,09.
Пример 18. Гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилбензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0201СБ1.
Стадия 1х. Гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилбензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 1,03-1,09 (м, 9Н), 3,27 (м, 7Н), 3,72 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 4,41 (с, 2Н),
6.50 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 8,67 (т, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
[М+Н]+ 509.
Пример 19. Этиламид 4-(циклогексанкарбониламино)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0221АА1.
Стадия 1х. Этиламид 4-(циклогексанкарбониламино)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХО12) δ: 1,18-1,41 (м, 13Н), 1,7 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,34 (кв, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н).
[М+Н]+ 416,3.
Пример 20. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(транс-4-пентилциклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0222АА1.
Стадия 1х. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(транс-4-пентилциклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХО12) δ: 0,87-1,02 (м, 5Н), 1,18-1,51 (м, 20Н), 1,84 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,37 (кв, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н).
[М+Н]+ 486,3.
Пример 21. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(4-трифторметилциклогексан
- 15 019793 карбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0223АА1.
Стадия 1х. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(4-трифторметилциклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ: 1,18-1,20 (м, 9Н), 1,65-1,75 (м, 6Н), 2,06-2,20 (м, 3Н), 2,64 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,37 (кв, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н).
[М+Н]+ 484,2.
Соединение по примеру 22 синтезировали согласно процедуре, описанной в примерах 11-21 (стадии νίίί-ίχ), включая дополнительную стадию, соответствующую стадии ν на схеме 1, между стадией νίίί и стадией ίχ.
Пример 22. ^-(3-(Этилкарбамоил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-4-ил)-^этилизоксазол-3,5-дикарбоксамид 88Т0211АА1.
Стадия νίίί. Метил-5-(3-(этилкарбамоил)-5-(2,4-бис-(бензилокси)-5-изопропилфенил)изоксазол-4илкарбамоил)изоксазол-3-карбоксилат.
Ή ЯМР (200 МГц, δ: 1,22-1,32 (м, 9Н), 3,28-3,42 (м, 1Н), 3,44-3,56 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,97 (с, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,84 (ушир., 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 7,38-
7,42 (м, 6Н), 7,56 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н).
[М+Н]+ 639,7.
Стадия ν. №-(3-(Этилкарбамоил)-5-(2,4-бис-(бензилокси)-5-изопропилфенил)изоксазол-4-ил)-^этилизоксазол-3,5-дикарбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 1,24-1,30 (м, 12Н), 3,30-3,38 (м, 1Н), 3,47-3,54 (м, 4Н), 4,94 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Η), 6,78 (ушир., 1Н), 6,89 (ушир., 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,13-7,15 (м, 2Н), 7,24-7,27 (м, 2Н), 7,40-7,41 (м, 6Н), 7,56 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н).
[М+Н]+ 652,6.
Стадия ίχ. №-(3-(Этилкарбамоил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-4-ил)-^этилизоксазол-3,5-дикарбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,05-1,12 (м, 12Н), 3,04-3,08 (м, 1Н), 3,19-3,28 (м, 4Н), 3,31 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 8,71 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,95 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,3, 14,4, 22,4, 25,6, 33,5, 33,8, 102,6, 104,0, 106,0, 126,2, 126,5, 154,1,
154,2, 155,2, 157,2, 158,0, 158,3, 159,4, 163,6, 163,7.
[М+Н]+ 472,3.
Соединения по примерам 23-26 синтезировали согласно процедуре, описанной в примере 12 (стадии νίίί-ίχ), применяя на стадии νίίί соответствующий хлорангидрид.
Пример 23. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(4-метоксициклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0226АА1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 1,04-1,10 (м, 9Н), 1,33-1,82 (м, 8Н), 2,26 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 8,47 (т, 1Н), 9,76 (с, 1Н).
[М+Н]+ 446,4.
Пример 24. Этиламид 4-[(4-трет-бутилциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0227АА1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 0,73 (с, 6Н), 0,8 (с, 3Н), 0,93 (м, 2Н), 1,04-1,1 (м, 9Н), 1,18-2,07 (м, 8Н), 3,06 (м, 1Н), 3,19 (кв, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 8,48 (т, 1Н), 9,76 (с, 1Н).
[М+Н]+ 472,2.
Пример 25. Гидрохлорид этиламида 4-[(транс-4-аминоциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0228СЫ.
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ: 1,18-1,24 (м, 9Н), 1,43-2,12 (м, 7Н), 3,14 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,40 (кв, 2Н), 4,4 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н).
[М+Н]+ 431,2.
Пример 26. Гидрохлорид этиламида 4-[(транс-4-аминометилциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0229СЫ.
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ: 1,17-1,24 (м, 9Н), 1,4-2,05 (м, 9Н), 2,33 (м, 1Н), 2,79 (д, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 3,37 (кв, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н).
[М+Н]+ 445,2.
Соединение по примеру 27 синтезировали согласно процедуре, описанной на схеме 2, с первой стадией, соответствующей условиям реакции, описанным для стадии ίχ схемы 1.
Схема 2
- 16 019793
Пример 27. 4-(4-Метоксибензиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3карбоксамид 88Т0207АА1.
Стадия ΐ. 4-Амино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3-карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,11 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,23-3,30 (м, 2Н), 4,70 (ушир., 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,73 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 10,54 (ушир., 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,5, 33,3, 104,0, 107,8, 110,9, 124,4, 128,0, 148,9, 150,7, 153,4, 154,6, 160,0.
[М+Н]+ 298,1/300,1.
Стадия ΐΐ. 4-(4-Метоксибензиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3карбоксамид.
Раствор 4-амино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3-карбоксамида (298 мг, 1 ммоль) и п-метоксибензальдегида (2 ммоль) в смеси ди-МеОН/АсОН (1%) (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. К охлажденной суспензии добавляли цианоборгидрид натрия (125 мг, 2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 ч. Остаток обрабатывали 5%-ным водным раствором №1НСО3 (10 мл) и экстрагировали АсОЕГ Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищали хроматографией (АсОЕГнизкокипящий петролейный эфир).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,44-3,48 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,83-3,85 (м, 2Н), 4,84 (ушир., 1Н), 5,76 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,71 (ушир., 1Н), 6,78 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 12,02 (ушир., 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОС1;) δ: 14,6, 34,3, 54,9, 55,3, 106,1, 108,1, 111,7, 114,0, 120,2, 127,0, 127,9,
130,8, 152,3, 154,5, 157,2, 159,4, 159,5, 163,0.
[М+Н]+ 418,3/420,2.
Соединения по примерам 28-32 синтезировали из одинакового промежуточного продукта 4-амино5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3-карбоксамида согласно процедуре, описанной на схеме 2 (стадия ίί), с применением соответствующего альдегидного или кетонного производного вместо метоксибензальдегида.
Пример 28. 4-((3-Метилтиофен-2-ил)метиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3-карбоксамид 88Т0206АА1.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 3,42-3,46 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,89 (ушир., 1Н), 5,75 (с, 1Н), 6,67-6,71 (м, 3Н), 7,08-7,09 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 11,68 (ушир., 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОС1;) δ: 13,3, 14,6, 34,2, 46,7, 106,4, 107,9, 111,8, 119,7, 124,5, 127,0, 130,0,
130,8, 136,8, 152,5, 154,6, 156,9, 159,3, 163,0.
[М+Н]+ 408,2/410,2.
Пример 29. 5-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(циклогексиламино)-№этилизоксазол-3 карбоксамид 88Т02087АА1.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 1,10-1,29 (м, 7Н), 1,57-1,82 (м, 6Н), 2,61 (ушир., 1Н), 3,45-3,53 (м, 2Н), 4,48 (ушир., 1Н), 5,80 (ушир., 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (ушир., 1Н), 7,69 (с, 1Н), 12,18 (ушир., 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОС1;) δ: 14,6, 24,8, 25,4, 32,0, 34,3, 59,8, 106,2, 108,2, 111,6, 119,2, 127,0, 152,6, 154,5, 157,2, 159,6, 163,3.
[М+Н]+ 380,4/382,3.
Пример 30. 4-(1-Метилпиперидин-4-иламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-№этилизоксазол-3карбоксамид 88Т0209АА1.
Ή ЯМР (400 МГц, С!);О1)) δ: 1,22 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,62-1,70 (м, 2Н), 2,05-2,09 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,87-2,96 (м, 2Н), 3,11-3,17 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, С!);О1)) δ: 14,8, 30,3, 35,1, 43,5, 54,4, 54,6, 106,6, 108,0, 113,9, 119,8, 129,5, 157,3, 158,0, 161,3, 163,9.
[М+Н]+ 395,4/397,3.
Пример 31. Метил-5-((3-(этилкарбамоил)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-4иламино)метил)изоксазол-3 -карбоксилат 88Т0210АА1.
Ή ЯМР (400 МГц, /1)1)1)! δ: 1,22 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,38 (кв, 1=7,6 Гц, 2Η), 3,90 (с, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, С1).О1)! δ: 14,7, 35,1, 44,1, 53,2, 104,6, 105,7, 108,2, 113,5, 123,1, 130,3, 153,6, 156,7, 157,1, 157,6, 160,2, 161,3, 161,6, 173,2.
[М+Н]+ 437,2/438,4/439,2.
- 17 019793
Пример 32. 4-((3-(Гидроксиметил)изоксазол-5-ил)метиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-Ыэтилизоксазол-3-карбоксамид 88Т0212АА1.
К раствору метил-5-((3-(этилкарбамоил)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-4-иламино)метил)изоксазол-3-карбоксилата (0,34 ммоль, 150 мг) в Е1ОН 95% (5 мл) при 0°С порциями добавляли боргидрид натрия (2 экв.). Спустя 30 мин к смеси добавляли несколько капель 5%-ного раствора НС1 и выпаривали растворитель в вакууме. Сырую реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали АсОЕ! (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме, а сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (АсОЕ1/низко кипящий петролейный эфир).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 1,22 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,39 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, С!);О1)) δ: 14,8, 35,1, 44,3, 56,6, 103,0, 105,8, 108,3, 113,5, 123,2, 130,3, 153,6,
156,9, 157,6, 160,1, 161,7, 165,4, 171,0.
[М+Н]+ 409,1/411,1.
Соединение по примеру 33 синтезировали согласно процедуре, описанной на схеме 3.
Схема 3
ί: бнНаОН, МеОН; II: а} ЗОС12, толуол; Ь) ТЕА, ОСЫ, 2,22-трифторэталамин-НСГ; Ш: ΗΝΟ3, АсгО; ίν: НгО, ΤΓ«, ΝΗ4 С1, Ζη; ν: п-метоксибанкнлхлормд, ТЕА, νΙ: ВС1 з. ОСН
Пример 33. 4-(4-Метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-Н-(2,2,2-трифторэтил)изоксазол-3-карбоксамид 88Т0204АА1.
Стадия 1. 5-[2,4-бис-(Бензилокси)-5-хлорфенил]изоксазол-3-карбоновая кислота.
Смесь этил-5-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоксилата (200 мг, 0,43 ммоль), метанола (10 мл), воды (6-7 мл) и Ь1ОН (16 мг, 0,65 ммоль) оставляли стоять при 50-60°С в течение 24 ч. Раствор концентрировали в вакууме для удаления метанола и оставшийся водный раствор экстрагировали Е!2О для удаления остатков непрореагировавшего исходного материала. Водный раствор подкисляли 1 М раствором НС1 и экстрагировали тремя порциями АсОЕ!. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая при этом остаток, который подвергали хроматографии на силикагеле (ОСМ/метанол: 9/1).
Ή ЯМР (200 МГц, ДМСО) δ: 5,34 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 7,36-7,51 (м, 11Н), 7,90 (с, 1Н), 13,95 (ушир., 1Н).
[М+Н]+ 436,2/438,4.
Стадия ΐΐ. 5-[2,4-бис-(Бензилокси)-5 -хлорфенил] -Н-(2,2,2-трифторэтил)изоксазол-3 -карбоксамид.
К суспензии 3-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)изоксазол-5-карбоновой кислоты (310 мг, 0,7 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,26 мл, 3,55 ммоль). Полученную смесь нагревали до 110°С в течение 5 ч и затем ей давали возможность вернуться к комнатной температуре (ВТ). После концентрирования в вакууме к раствору добавляли ЭСМ (15 мл) с последующим добавлением гидрохлорида 2,2,2-трифторэтиламина (114 мг, 0,84 ммоль), ТЕА (0,22 мл, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при ВТ в течение ночи. Раствор разбавляли ЭСМ (15 мл), промывали 1н. раствором НС1 (15 мл), водой (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: Е12О/низкокипящий петролейный эфир).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 4,08-4,12 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 7,10-7,12 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 10Н), 7,98 (с, 1Н).
[М+Н]+ 517,5/518,5/519,3.
Стадия ш. 5-[2,4-бис-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-Н-(2,2,2-трифторэтил)-4-нитроизоксазол-3карбоксамид.
Данную стадию выполняли согласно процедуре, описанной для стадии νί на схеме 1.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 4,07-4,15 (м, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,93 (ушир., 1Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 8Н), 7,68 (с, 1Н).
[М+Н]+ 562,5/563,3/564,4.
- 18 019793
Стадия ίν. 5-(2,4-бис-(Бензилокси)-5-хлорфенил)-4-амино-Ы-(2,2,2-трифторэтил)изоксазол-3карбоксамид.
Данную стадию выполняли согласно процедуре, описанной для стадии νίί на схеме 1.
1Н ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 3,97-4,14 (м, 2Н), 4,35 (ушир., 2Н), 5,04 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 7,08 (ушир., 1Н), 7,31-7,44 (м, 10Н), 7,65 (с, 1Н).
[М+Н]+ 532,3/533,6/534,3.
Стадия ν. 5-[2,4-бис-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-4-(4-метоксибензамидо)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)изоксазол-3 -карбоксамид.
Данную стадию выполняли согласно процедуре, описанной для стадии νίίί на схеме 1.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 3,85 (с, 3Н), 4,04-4,12 (м, 2Н), 4,86 (ушир., 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,12-7,12 (м, 2Н), 7,24-7,27 (м, 4Н), 7,35-7,43 (м, 6Н), 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н).
[М+Н]+ 532,3/533,6/534,3.
Стадия νί. 4-(4-Метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)изоксазол-3 -карбоксамид.
Данную стадию выполняли согласно процедуре, описанной для стадии ίχ на схеме 1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 3,82 (с, 3Н), 3,99-4,04 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,02 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,36-9,39 (м, 1Н), 9,80 (ушир., 1Н), 10,66 (ушир., 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 55,3, 59,7 (кв, 1=30 Гц), 104,0, 106,0, 113,5, 122,9, 126,1, 124,3 (кв, 1=255 Гц), 139,4, 154,8, 155,9, 159,6, 161,7, 161,9, 164,8.
[М+Н]+ 486,3/487,5/488,1.
Соединение по примеру 34 синтезировали согласно процедуре, описанной в примере 33, исходя из одинакового промежуточного продукта 5-[2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил]изоксазол-3-карбоновой кислоты, с применением 3,3-дифторазетидина вместо 2,2,2-трифторэтила на стадии ίί.
Пример 34. 4-(4-Метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-ил-(3,3дифторазетидин-1-ил)метанон 88Т0205АА1.
Стадия ίί. 5 -(2,4-бис-(Бензилокси)-5 -хлорфенил)изоксазол-3 -ил)(3,3-дифторазетидин-1 -ил)метанон.
1Н ЯМР (200 МГц, СОС1;) δ: 4,46-4,59 (м, 2Н), 4,84-4,97 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,09 (с, 2Н), 7,35-7,41 (м, 10Н), 7,97 (с, 1Н).
[М+Н]+ 511,4/512,5/513,5.
Стадия ίίί. (5-(2,4-бис-(Бензилокси)-5-хлорфенил)-4-нитроизоксазол-3-ил)(3,3-дифторазетидин-1ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ: 4,52-4,58 (м, 4Н), 4,99 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,25-7,27 (м, 2Н), 7,35-7,41 (м, 8Н), 7,66 (с, 1Н).
[М+Н]+ 556,5/557,5/558,4.
Стадия ίν. (5-(2,4-бис-(Бензилокси)-5-хлорфенил)-4-аминоизоксазол-3-ил)(3,3-дифторазетидин-1ил)метанон.
1Н ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 4,43-4,55 (м, 4Н), 4,83-4,95 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,29-7,43 (м, 10Н), 7,64 (с, 1Н).
[М+Н]+ 526,4/527,5/528,5.
Стадия ν. 5-[2,4-бис-(Бензилокси)-5-хлорфенил]-4-(4-метоксибензамидо)изоксазол-3-ил-(3,3дифторазетидин-1-ил)метанон.
1Н ЯМР (200 МГц, С12С13) δ: 3,83 (с, 3Н), 4,46-4,60 (м, 2Н), 4,88-5,0 (м, 4Н), 5,11 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,10-7,14 (м, 2Н), 7,27-7,29 (м, 2Н), 7,34-7,49 (м, 8Н), 7,75 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н).
[М+Н]+ 660,7/661,6/662,5.
Стадия νί. 4-(4-Метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-ил-(3,3дифторазетидин-1-ил)метанон.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 3,82 (с, 3Н), 4,46-4,52 (м, 2Н), 4,74-4,80 (м, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 7,02 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,88 (ушир., 1Н), 10,72 (ушир., 1Н), 10,66 (ушир., 2Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 55,4, 59,9 (т, 1=28 Гц), 63,2 (т, 1=28 Гц), 104,0, 105,9, 110,3, 113,5, 113,6, 116,2 (т, 1=270 Гц), 125,4, 126,2, 129,4, 150,2, 153,5, 155,9, 160,2, 161,4, 162,1, 164,7.
[М+Н]+ 480,1/481,5/482,2.
Соединение по примеру 35 синтезировали согласно процедуре, описанной в примере 1 (стадии ν-ίχ) с применением на стадии ν Ν-метилпиперазина вместо этиламина.
Пример 35. 5-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3-ил-(4метилпиперазин-1 -ил)метанон 88Т0123АА1.
Стадия ν. [5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)изоксазол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
К суспензии этил-5-(2,4-бис-(бензилокси)-5-хлорфенил)изоксазол-3-карбоксилата (2,1 ммоль) в ΕΐΟΗ (5 мл) добавляли Ν-метилпиперазин (25,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали 90°С при перемешивании в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в смесь воды (15 мл) и АсΟΕΐ (30 мл). После обычной экстракции органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над
- 19 019793
Ν;·ι28Ο4 и упаривали. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией (СНС13/МеОН: 95/0,5) на силикагеле, получая при этом требуемое соединение (620 мг, 57%).
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 2,32 (с, 3Н), 2,45-2,50 (м, 4Н), 3,77-3,84 (м, 4Н), 5,11 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,36-7,41 (м, 10Н), 7,97 (с, 1Н).
[М+Н]+ 518,8/519,9.
Стадия νΐ. [5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-4-нитроизоксазол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1ил)метанон.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭС13) δ: 2,23 (с, 3Н), 2,46-2,64 (м, 4Н), 3,24-3,42 (м, 4Н), 4,94 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,05-7,16 (м, 10Н), 7,70 (с, 1Н).
Стадия νίί. [4-Амино-5-(2,4-бис-бензилокси-5 -хлорфенил)изоксазол-3 -ил] -(4-метилпиперазин-1 ил)метанон.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ: 2,23 (с, 3Н), 2,40-2,63 (м, 4Н), 3,27-3,48 (м, 4Н), 4,94 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 7,05-7,16 (м, 10Н), 7,60 (с, 1Н).
Стадия νίίί. №[5-(2,4-бис-Бензилокси-5-хлорфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)изоксазол-4ил]-4-метоксибензамид.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 2,25 (с, 3Н), 2,30-2,42 (м, 4Н), 3,11-3,35 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 5,01 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 12Н), 7,66 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н).
Стадия 1х. №[5-(5-Хлор-2,4-дигидроксифенил)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)изоксазол-4-ил]-4метоксибензамид.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 2,28 (с, 3Н), 2,50-2,67 (м, 4Н), 3,24-3,43 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 6,47 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,2 Гц, 2Н).
[М+Н]+ 487,9/488,9.
Препарат 1 синтезировали согласно процедуре, описанной в примере 1 (стадия ίχ), исходя из этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Препарат 1. Этиламид 4-нитро-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0068АЛ1.
Данное соединение получали согласно процедуре, описанной для стадии ίχ в примере 1, исходя из этиламида 5-(2,4-бис-бензилокси-5-хлорфенил)-4-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (200 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,41-3,45 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н).
13С ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 14,77, 33,06, 112,99, 117,25, 117,87, 122,56, 133,53, 145,18, 150,23, 152,31, 154,05, 162,69.
Препарат 2. Этиламид 4-амино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0090АЛ1.
Данное соединение получали согласно процедуре, описанной для стадии νίί в примере 1, исходя из этиламида 4-нитро-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты с последующим снятием стандартной бензильной защиты с применением условий реакции, описанных в примере 1 для стадии ίχ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 1,11 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 3,26-3,30 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 8,58 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ: 14,3, 27,4, 33,5, 35,9, 38,3, 38,8, 103,8, 106,1, 113,4, 129,3, 139,8, 155,0,
155,3, 155,6, 158,4, 176,0.
[М+Н]+ 460,2/461,3.
Биологические результаты Материалы и способы
Анализ цитотоксичности.
Чтобы оценить влияние соединений на выживаемость клеток, применяли тест с использованием сульфородамина В. Для испытания влияния соединений на рост клеток использовали клетки немелкоклеточной карциномы легких ΝΟ-Η460. Опухолевые клетки выращивали в среде КРМ1 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (С1ВСО).
Опухолевые клетки высевали в 96-луночные планшеты для культур тканей приблизительно при 10% конфлюентности и давали возможность прикрепиться и восстановиться в течение по меньшей мере 24 ч. Затем в каждую лунку добавляли различные концентрации лекарственных средств, чтобы рассчитать значение их 1С50 (концентрации, которая ингибирует 50% выживаемости клеток). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 72 ч. В конце обработки планшеты промывали путем удаления супернатанта и 3-кратного добавления физиологического раствора, забуференного фосфатом (ФСБ). Добавляли 200 мкл ФСБ и 50 мкл холодной 80%-ной трихлоруксусной кислоты (ТСА). Планшеты инкубировали на льду в течение по меньшей мере 1 ч. ТСА удаляли, планшеты промывали 3 раза путем погружения в дистиллированную воду и сушили на бумаге и при 40°С в течение 5 мин. Затем добавляли 200 мкл 0,4%-ного раствора сульфородамина В в 1% уксусной кислоте. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Сульфородамин В удаляли, планшеты промывали путем 3-кратного погружения в
- 20 019793
1%-ный раствор уксусной кислоты, затем сушили на бумаге и при 40°С в течение 5 мин. Затем добавляли 200 мкл 10 мМ трис-буфера и оставляли планшеты на 20 мин при перемешивании. Выживаемость клеток определяли на спектрофлуориметре МиШккаи в виде оптической плотности при 540 нм. Количество убитых клеток рассчитывали как уменьшение связывания сульфородамина В в процентах по сравнению с контрольными культурами клеток.
Значения 1С50 рассчитывали с помощью программы АЬЬЕГТ.
Флуоресцентная поляризация (ЕР).
Для получения 10 мМ стоковых растворов ΟΜ-ΒΟΌΙΡΥ (Регк1иЕ1тег, Си8Ы60342000МС) предварительно растворяли в ДМСО и хранили перед применением при -20°С.
Для образования 2,2 мкМ стоковых растворов Нкр90 (8!ге55деи, 8РР-776) предварительно растворяли в буфере для анализа (НЕВ), содержащем 20 мМ НЕРЕ8 (К) рН 7,3, 50 мМ КС1, 5 мМ МдС12, 20 мМ Να2ΜοΟ4 и 0,01% ΝΡ40 и хранили перед применением при -80°С.
Для получения стоковых растворов соединения предварительно растворяли в ΌΜ8Ο и хранили растворы при -20°С. В день эксперимента растворы соединений готовили путем серийных разведений в НЕВ. Перед каждым применением добавляли свежий бычий гамма-глобулин (0,1 мг/мл) и 2 мМ ΌΤΤ.
Флуоресцентную поляризацию (ЕР) измеряли в 96-луночных планшетах (96Е) Ор11-Р1а!е™ (Реткш Е1тег, 2асеп1ет. Ве1дшт) с применением планшетного анализатора (многофункциональный планшетный анализатор \Уа11ас ЕиуШои 2101, Реткш Е1тег, 2ауеи1ет, Ве1дшт). Чтобы оценить аффинность связывания молекул, к 125 нМ Нкр90 добавляли 50 мкл раствора ΟΜ-ΒΟΌΙΡΥ (100) в присутствии 5 мкл испытуемых соединений при увеличивающихся концентрациях. Планшеты встряхивали на планшетном шейкере при 4°С в течение 4 ч и регистрировали значения ЕР в мР (единицах миллиполяризации). Значения 1С50 рассчитывали в виде концентрации ингибитора, при которой замещается 50% метки; каждая точка данных являлась результатом усреднения по трем параллельным лункам и определялась графически с применением нелинейного анализа методом наименьших квадратов. Обработку кривых осуществляли с применением программного обеспечения РгБт ОгарйРаб (ОгарйРаб кой^ате, 1ис., 8аи П1едо, СА).
Антипролиферативную активность новых ингибиторов Нкр90 оценивали на клетках немелкоклеточной карциномы легких ΝΟΉ460 и на клетках линии А431 эпителиальной карциномы человека.
Обнаружено, что большинство молекул, для которых оценивали аффинность связывания на каталитическом участке Нкр90, являются эффективными с субмикромолярными значениями 1С50 (см. таблицу). В соответствии с их высокой специфичностью в отношении каталитического АТФ-связывающего участка Нкр90 все соединения в результате обладали сильной антипролиферативной активностью.
Примеры Ν·πο88Τ Анализ связывания РР,1С5о(мкМ) Цитотоксичность для ЫС1'Н460, Ю^МкМ) Цитотоксичность для А431, 1См(мкМ)
1 88Т0072АА1 ++++ ++ +4
2 88Т0081АА1 +++ ++ 4++
3 88Т0100АА1 +++ ++ 4++
4 88Т0101АА1 +++ +++ +++
5 88Τ009ΙΑΑ1 ++++ +++ + 444
6 88Т0093АА1 +++ +++ 4+4
7 88Т0098АА1 +++ ++ +++
8 88Т0092АА1 +4-+4- +++ 4+++
9 88ΊΌ099ΑΑ1 + ++ +++ +4+
10 88Т0102АА1 +++ ++ + 44
11 88Т0107АА1 +++ 4+++ ΝΤ
12 88Т0113АА1 ++++ ++++ ΝΤ
13 88ΊΌ114ΑΑ1 ++++ ++++ ΝΤ
14 88Т0115АА1 +++ + ++++ 44+4
15 88Т0116АА1 +++ +++ ΝΤ
16 83Т0203АА1 + ++ ++ + 44
17 88Т0220АА1 ++++ +++ +44
18 88Т0201СЬ1 ++++ ++++ +444
19 58Т0221АА1 +++ ++++ 4+++
20 88Т0222АА1 +++ +4 +4
21 88Т0223АА1 + ++ ++++ + +++
22 88ΤΌ211ΑΑ1 ++++ ++ 4+
23 88Т0226АА1 ++++ ++++ ΝΤ
24 88Т0227АА1 ++++ +4+ ΝΤ
25 88Т0228СЫ +++ + ++ МТ
26 88Т0229СЬ1 ++++ ++ ΝΤ
27 88Т0207АА1 + ++ ++ 4+
2« 88Т0206АА1 +++ ++ 4+
29 88Т0208АА1 +++ ++ ++
30 88Т0209АА1 ++ +4 44
31 88ΊΌ210ΑΑ1 + + + + ++ 44
32 88Т0212АА1 +++ 44 44
33 88ТО204АА1 +++ 44 444
34 88Т0205АА1 ΝΑ ΝΑ ΝΑ
- 21 019793 [++++] [1С50]<100 нМ;
[+++] 100 нМ<[1С50]<1 мкМ;
[++] 1 мкМ<[1С50]<10 мкМ;
[+] 10 мкМ<[1С50];
НА: неактивное;
ΝΤ: не испытывали.
Значения 1С50 в анализе связывания ЕР рассчитывали как ингибирующую концентрацию, при которой замещается 50% метки; каждая точка данных являлась результатом усреднения по трем параллельным лункам и определялась графически с применением нелинейного анализа методом наименьших квадратов. Обработку кривых осуществляли с применением программного обеспечения Рпкт СгарНРаб 5оГ1\уагс ргодгат (СгарНРаб 5оП\тагс. 1пс., 8аи Ωίοβο. СА).
Антипролиферативные значения 1С50 оценивали как концентрацию лекарственного средства, необходимую для 50%-ного уменьшения роста клеток по сравнению с необработанными контрольными образцами после 72-часового воздействия лекарственного средства. Опубликованные значения 1С\0+8О рассчитывали с помощью программы АЕЬИТ.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы I х
    Формула I в которой X представляет собой атом галогена, С1-6алкил;
    Υ и Ζ, одинаковые или разные, представляют собой атом галогена, Л3, ОЛ3;
    Л3 представляет собой атом водорода или С!-6алкил;
    Л1 представляет собой ИНС(=П)Л4 или ИЛ5Л6;
    Ό представляет собой О или 8;
    Л7 представляет собой атом водорода или С!-6алкил;
    Л4 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним алкокси или амино; С2-6алкенил, арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкокси, атомами галогена или гетероциклоалкилалкилами; С3-30циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами, галогеналкилами, алкокси, амино или аминоалкилами; норборнил, адамантил, гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами, алкиламинокарбонилами; (С4-7)гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С3-6алкилами; или гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами;
    Л5 и Л6 независимо представляют собой атом водорода, С1-6алкил, С2-6алкенил, (С3-10)циклоалкил, (С4-7)гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами; аралкил, необязательно замещенный алкокси; гетероаралкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиалкилами, алкоксикарбонилами;
    Л2 представляет собой ИЛ8Л9;
    Л8 и Л9, одинаковые или разные, выбраны из Н, С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена; галогеналкила; или Л8 и Л9, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который может содержать один или два дополнительных гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, и который необязательно может быть замещен одним или двумя алкилами или атомами галогена, его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и их рацематные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором Л1 представляет собой ННС(=И)Л4.
  3. 3. Соединение по пп. 1 и 2, в котором X представляет собой атом галогена или С1-6алкил.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из этиламида 4-ацетиламино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3 -карбоновой кислоты
    88Т0072АА1;
    этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0081АА1;
    этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4-диметоксибензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Т0100АА1;
    этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0101АА1;
    этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Т0091АА1;
    этиламида 4-[(адамантан-1-карбонил)амино]-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3
    - 22 019793 карбоновой кислоты 88Τ0093ΑΑ1;
    этиламида 4-акрилоиламино-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0098ΑΆ1;
    этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-[(3-метилтиофен-2-карбонил)амино]изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0092ΑΑ1;
    этиламида 5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0099ΑΑ1;
    этиламида 4-(4-бромбензоиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0102ΑΑ1;
    этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0107ΑΑ1;
    этиламида 4-ацетиламино-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0113ΑΑ1;
    этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0114ΑΑ1;
    этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(3-метилтиофен-2-карбонил)амино]изоксазол-
    3-карбоновой кислоты 88Τ0115ΑΑ1;
    этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(3-морфолин-4-илпропиониламино)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0116ΑΑ1;
    4-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамидо)-Х-этил-4-(2,4-дигидрокси-5изопропилфенил)изоксазол-3-карбоксамида 88Τ0203ΑΑ1;
    [5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-3-этилкарбамоилизоксазол-4-ил]амида 1Н-индол-6карбоновой кислоты 88Τ0220ΑΑ1;
    гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4илметилбензоиламино)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0201Ε61;
    этиламида 4-(циклогексанкарбониламино)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3карбоновой кислоты 88Τ0221ΑΑ1;
    этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(транс-4пентилциклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3 -карбоновой кислоты 88Τ0222ΑΑ1;
    этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(4трифторметилциклогексанкарбонил)амино] изоксазол-3 -карбоновой кислоты 88Τ0223ΑΑ1;
    №-(3-(этилкарбамоил)-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-4-ил)-Ы3-этилизоксазол-3,5дикарбоксамида 88Τ0211ΑΑ1;
    этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-[(4-метоксициклогексанкарбонил)амино]изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0226ΑΑ1;
    этиламида 4-[(4-трет-бутилциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0227ΑΑ1;
    этиламида 4-[(4-аминоциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0228ΟΕ1;
    этиламида 4-[(4-аминометилциклогексанкарбонил)амино]-5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты 88Τ0229ί.Ε1;
    4-(4-метоксибензиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-Ы-этилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0207ΑΑ1;
    4- ((3-метилтиофен-2-ил)метиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-Х-этилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0206ΑΑ1;
  5. 5- (5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(циклогексиламино)-Ы-этилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0208ΑΑ1;
    4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-Ы-этилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0209ΑΑ1;
    метил-5-((3-(этилкарбамоил)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-4-иламино)метил)изоксазол-3-карбоксилата 88Τ0210ΑΑ1;
    4-((3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил)метиламино)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-Ы-этилизоксазол-3-карбоксамида 88Τ0212ΑΑ1;
    4-(4-метоксибензамидо)-5-(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)изоксазол-3карбоксамида 88Τ0204ΑΑ1;
    4- (4-метоксибензамидо)-5 -(5-хлор-2,4-дигидроксифенил)изоксазол-3 -ил-(3,3-дифторазетидин-1ил)метанона 88Τ0205ΑΑ1 и
    5- (5-хлор-2,4-дигидроксифенил)-4-(4-метоксибензоиламино)изоксазол-3-ил-(4-метилпиперазин-1ил)метанона 88Τ0123ΑΑ1.
    5. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства.
  6. 6. Применение по п.5 для получения лекарственного средства для лечения патологического состояния, при котором модуляция активности Н§р90 приведет к улучшению самочувствия пациента.
    - 23 019793
  7. 7. Применение по п.6, где патологическое состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание, воспалительное заболевание, злокачественную опухоль, аутоиммунное заболевание, ишемию головного мозга или паразитемию, включая малярию.
  8. 8. Применение по п.7, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, амиотрофический боковой склероз, спинальную и бульбарную мышечную атрофию или спинально-церебеллярную атаксию и злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль молочных желез, поджелудочной железы, легкого, плевры, брюшной полости, лица и шеи, мочевого пузыря, головного мозга, предстательной железы, яичников, глаз или метастатическую злокачественную опухоль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественной опухоли, неврологического заболевания, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, ишемии головного мозга или паразитемии, содержащая по меньшей мере одно соединение по пп.1-4 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем.
  10. 10. Способ получения фармацевтической композиции по п.9, включающий смешивание по меньшей мере одного соединения по пп.1-4 с фармацевтически приемлемой солью и/или фармацевтически прием лемым носителем.
  11. 11. Способ лечения пациента, пораженного злокачественной опухолью, включающий введение эффективного количества соединения по пп.1-4.
  12. 12. Соединение формулы VII
EA201170139A 2008-07-04 2009-06-30 5-фенилизоксазол-3-карбоксамиды с противоопухолевыми активностями, модулирующие hsp90 EA019793B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08159692 2008-07-04
PCT/EP2009/058205 WO2010000748A1 (en) 2008-07-04 2009-06-30 5-phenyl-isoxazole-3-carboxamides modulating hsp90 with antitumoral activities

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170139A1 EA201170139A1 (ru) 2011-08-30
EA019793B1 true EA019793B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=40019071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170139A EA019793B1 (ru) 2008-07-04 2009-06-30 5-фенилизоксазол-3-карбоксамиды с противоопухолевыми активностями, модулирующие hsp90

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8383616B2 (ru)
EP (1) EP2310377B1 (ru)
JP (1) JP5640002B2 (ru)
KR (1) KR20110050615A (ru)
CN (1) CN102083804A (ru)
AR (1) AR072793A1 (ru)
AU (1) AU2009265745B2 (ru)
BR (1) BRPI0913834A2 (ru)
CA (1) CA2729710A1 (ru)
EA (1) EA019793B1 (ru)
IL (1) IL210200A0 (ru)
MX (1) MX2010013913A (ru)
MY (1) MY150604A (ru)
NZ (1) NZ590861A (ru)
SG (1) SG192464A1 (ru)
TW (1) TWI450898B (ru)
WO (1) WO2010000748A1 (ru)
ZA (1) ZA201100007B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8236838B2 (en) * 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
CN103328374B (zh) 2010-10-27 2017-04-26 皮瑟莱根特科技有限责任公司 纳米晶体的合成、盖帽和分散
KR101275264B1 (ko) 2011-08-24 2013-06-17 포항공과대학교 산학협력단 샤프로닌 단백질의 조절 물질 탐색 방법
CN103724269B (zh) * 2012-10-11 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其用途
EP3131586A4 (en) * 2014-03-18 2017-10-25 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
WO2016054560A1 (en) * 2014-10-02 2016-04-07 Flatley Discovery Lab Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CN104725329B (zh) * 2015-01-13 2017-01-18 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的异恶唑羧酸类化合物及其合成方法
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN104803934B (zh) * 2015-05-04 2018-01-02 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的苯基异噁唑羧酸类化合物及其合成方法与应用
IT201700081419A1 (it) * 2017-07-18 2019-01-18 Rare Partners Srl Derivati isossazolici come induttori di emoglobina fetale in precursori eritroidi derivati da pazienti beta-talassemici
CA3099763A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004072051A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins
WO2007096194A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Novartis Ag Radio-labeled isoxazole derivatives useful for the labeling and diagnostic of hsp90 functionality

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001232340A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
KR101394245B1 (ko) * 2005-12-30 2014-05-14 에스케이바이오팜 주식회사 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
NZ578854A (en) * 2007-03-01 2012-03-30 Novartis Ag Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004072051A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins
WO2007096194A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Novartis Ag Radio-labeled isoxazole derivatives useful for the labeling and diagnostic of hsp90 functionality

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAUL A. BROUGH ET AL.: "4,5-Diarylisoxazole Hsp90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, 20 November 2007 (2007-11-20), pages 196-218, XP002506225, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011526594A (ja) 2011-10-13
KR20110050615A (ko) 2011-05-16
EA201170139A1 (ru) 2011-08-30
SG192464A1 (en) 2013-08-30
CA2729710A1 (en) 2010-01-07
CN102083804A (zh) 2011-06-01
TW201012815A (en) 2010-04-01
JP5640002B2 (ja) 2014-12-10
US20110245221A1 (en) 2011-10-06
TWI450898B (zh) 2014-09-01
EP2310377A1 (en) 2011-04-20
AU2009265745A1 (en) 2010-01-07
AU2009265745B2 (en) 2013-07-04
MX2010013913A (es) 2011-03-03
EP2310377B1 (en) 2015-09-16
IL210200A0 (en) 2011-03-31
BRPI0913834A2 (pt) 2015-10-20
ZA201100007B (en) 2011-10-26
NZ590861A (en) 2012-08-31
WO2010000748A1 (en) 2010-01-07
US8383616B2 (en) 2013-02-26
AR072793A1 (es) 2010-09-22
MY150604A (en) 2014-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019793B1 (ru) 5-фенилизоксазол-3-карбоксамиды с противоопухолевыми активностями, модулирующие hsp90
CA2409819C (en) Triazole derivatives
US10723725B2 (en) Aminopyridine derivatives as TAM family kinase inhibitors
KR100955015B1 (ko) 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법
TWI268929B (en) Neurotrophin production/secretion promoting, thiazole and oxazole derivatives
TW572757B (en) Novel isoxazolinone antibacterial agents
WO2001060819A1 (fr) Nouveaux composes d&#39;isoxazole et de thiazole et leur utilisation en tant que medicaments
US10919885B2 (en) Compounds and uses thereof
CZ295383B6 (cs) Derivát substituované 4-hydroxyfenylalkanové kyseliny a farmaceutický prostředek
EA026674B1 (ru) Соединения, применимые в качестве лекарственных средств
KR20210136973A (ko) 에스트로겐 수용체 단백질 분해제
WO2021097240A1 (en) Compounds and uses thereof
US20040214818A1 (en) Triazole derivative
CA3127791A1 (en) Compounds and uses thereof
WO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
AU2020424661B2 (en) Disubstituted adamantyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition for suppressing cancer growth comprising same as active ingredient
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
WO2017034377A1 (en) Pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
CN115746058A (zh) 一种多环化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途
CN107074777B (zh) 苄基醇衍生物、其制备方法及其治疗用途
IL291418B2 (en) Substances that function as modulators of cMYC-mRNA translation and their uses for cancer treatment
KR20120109667A (ko) 열쇼크 단백질의 활성을 저해하는 신규 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU