TWI278453B

TWI278453B - Novel aminothiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TWI278453B
Application number: TW089114114A
Authority: TW
Inventors: Evelyne Fontaine; Michel Geslin; Danielle Gully; Antoine Pradines; Pierre Roger
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1999-07-15
Filing date: 2000-07-14
Publication date: 2007-04-11
Also published as: NZ516397A; SK287069B6; CO5200792A1; SI1200419T1; US6586456B1; AU6452100A; JP4949582B2; RS50443B; ZA200200221B; IL147282A0; UA73125C2; EE200200022A; EE05004B1; BR0012478B1; PL352901A1; DE60009911T2; CN1167692C; ES2220504T3; KR20020015373A; IS6219A

Description

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製月有關新類之分枝胺噻唑衍生物、其製備及含彼等之w藥組口物。該等新穎之胺噻唑衍生物對CRF(促皮質素釋放因子）具有拮抗活性且因此構成醫藥組合物之主要活性成分。 CRF(促皮質素釋放因子）爲其々丨胺基酸序列已於年由W. Vale等人特徵化之肽（8。41^。，1981，213，139心 13 97)。CRF爲涉及調節丘腦下部_腦下垂體_腎上腺軸（促腎上皮質激素釋出：ACTH)及其致病原之主要内源因子以及抑制由其發生之徵候群。CRF亦引起々-内啡肽、/?_促解脂激素及皮脂酮分泌。CRF因此爲促腎上腺皮脂素激素 (ACTH)分泌之生理調節劑及更普遍爲衍生自丙酸黑腎上腺皮月曰/冗液（propi〇meianoc〇rtin，p〇Mc)之肽的生理調節劑。其除了位在腦丘下部以外，CRF亦廣泛分布於中樞神經系統以及分布於神經外組織如腎上腺及睪丸。亦已證明在發炎過程中亦存在CRF。數種動物實驗顯示CRF中樞投藥引起各種焦慮性效果如一般行爲之修正：例如於老鼠中之恐怖、性接受力降低、食物消耗及慢波睡眠降低。腦室内注射CRF亦增加局部心堂（其經常伴隨於焦慮狀態之動物中）之去甲腎上腺神經元之激發。在老鼠中，中樞或末梢投與CRF或類似肽（例如尿皮脂素或檜脂素（sauvagine))，除了謗發中樞效果如對環境之意識及感情反應性增高以外，亦謗發胃洩液、酸分泌、小腸轉位及糞便排泄以及壓力效果之修正。CRF亦涉及發炎反應之複雜調節，最先與某些動物模型中之發炎原角色 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7_____ 五、發明說明（2 ) 有關，及接下來作爲由增加血管滲透性接著引起發炎所引起之效果之抑制劑。使用肽拮抗劑、“_螺旋CRF(9-41)〇-CRF)或特定抗體 (Rivier J等人，Science，1984, 224, 889_891)確認此肽於所有泫等效果中扮演之角色。該等實驗亦確認CRF於人類中整合生理、精神或免疫壓力期間所觀察到之於神經内分泌及内臟以及行爲上之複雜反應中扮演重要角色（M〇rley JE等人 Endocrine Review，1987，8，3, 256-287;Smith Μ·Α·等人

Horm· Res·，1989, 3 1，66-71)。此外，臨床數據主張贊成壓力病況所產生之許多障礙中CRF之有效關聯（Gulley L R•等人 J· Clin. Psychiatry，1993, 54，1(增版），16-19)，例如： -於人類中測試CRF存在（靜脈内投藥）可證明於抑鬱病患中ACTH反應之修正作用（Breier A·等人，Am. J. Psychiatry， 1987， 144， 1419-1425)， -於某些病理學中内源性CRF過度分泌發現，例如於抑欝或患有痴呆如阿茲海莫氏疾病之非投藥病患之頭脊流體中之 CRF升鬲量（Nemeroff C.B·等人，Science，1984，226，4680, 1342-1343 ; Regul. Pept·，1989，25，123-130)、或於自殺者皮脂中CRF受體密度降低（Nemeroff C.B·等人Arch. Gen. Psychiatry，1988, 45, 577-579)， -CRF-依存性神經元之功能不全甚至亦見於數種病理學如阿茲海莫氏疾病、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症及肌萎縮性側索硬化症（De Souza E.B.，Hospital Practice，1988，23, 59)。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1111111 二叮-II 丨！！ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 1278453 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對許多動物中樞投與CRF產生類似於人類壓力狀況下所得之行為效應。當長時間重複時，該等效應可導致各種病理如··疲勞、高血壓、心臟及張力障礙、胃排液或糞便排泄（結腸、過敏性腸）修正、酸分泌修正、高血糖症、生長延遲、厭食、恐怖、偏頭痛、再生障礙、免疫抑制（發炎過程、多發性感染及癌症）及各種神經精神障礙（抑鬱、神經性厭食及恐懼）。腦室内注射參考肽拮抗劑a _CRF避免由投與外源性CRF 或使用本身可謗發内源性CRF量增加之壓力謗發劑（醚、拘束、噪音、電擊、酒精戒除徵候群或手術）所產生之效應。該等結果由研究結構類似於CRF且相對於a -CRF具有延長活性之許多拮抗劑肽分子而確認（Rivire J.等人，J. Med. Chem.，1993，36，2851-2859; Menzaghi F.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1994，269，2，564-572;Hernandez J.F· 等人，J. Med· Chem·，1993, 36, 2860-2867)。此CRF-拮抗劑肽化合物述於例如USP 5 109 111 ; 5 132 111 及 5 245 009及專利申請號 WO 92/22576 及 WO 96/19499 。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此外，主要研究顯示三環素抗抑鬱劑可調節CRF以及腦中 CRF受體數量（Grigoriadis D.E.等人，之 Neuropsychopharmacology，1989，2，53_60)。類似地，苯并二吖庚因解焦慮劑可逆轉CRF之效應（Bdtton K.T.等人 Psychopharmacology，1988，94，306)，但該等物質之作用機制尚未完全明暸。若需要，該等結果增強CRF受體之非肽 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（4 ) 拮抗劑分子之生長需求。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦重要地指出慢性壓力病況之三種可能結果，亦即免疫抑制、生育障礙及糖尿病發展。 CRF藉與已於腦下腺及許多動物（小鼠、老鼠及人類）腦中以及於心臟、平滑肌（老鼠及小鼠）及懷孕期間之子宮肌層及胎盤中特徵化之特定膜受體相互作用而發揮其效果。大量之2-胺基噻唑衍生物為已知。專利申請號 462 264描述2-胺基嘧唑衍生物，其中位置2之三級胺包括兩個各含至少一個包含銨之雜原子之取代基。該等化合物為血小板活化因子拮抗劑（PAF_acether)及發現其在治療氣 %、某種過敏或發炎病況、心臟血管疾病、高血壓及各種腎病理之應用或者可作為避孕藥。專利申請號GB 2 022 285描述對免疫反應具有調節活性及具有消炎性質之化合物。該等為在2位置具有二級胺基取代之p塞峻衍生物。某些2_醯胺基噻唑衍生物已述於專利申請號Ep 432 040。該等化合物為膽囊收縮素及胃泌素之拮抗劑。具消炎性^之2-胺基_4,5·二苯基p塞峻衍生物亦已知（專利申請號 JP-01 75 475) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可使用作為製備2,2-二芳基色滿ρ塞峻衍生物之合成中間物之2-胺基-4-(4-¾基苯基）ρ塞竣衍生物亦為已知（專利申請號 ΕΡ 205 069)。 2-(Ν-甲基-Ν_苯甲基胺基）遠唑衍生物亦述於j. chem. Soc. Perkin，Trans. 1，1984，2，147-153 及 J· Chem· Soc· Perkin，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（5 )

Trans· 1，1983, 2, 341-347。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 專利申請號W0 94/〇 1423描述2-胺基嘧唑衍生物。該等化合物使用作爲殺蟲劑；其在雜環5位置不帶有取代基° 類似地，專利申請號W0 96/16650描述衍生自2_胺基11塞口坐之化合物。該等化合物可作爲抗生素。在其他嘧唑衍生物中，專利申請號EP 283 390描述其中位置2經未分支之？比症纟充基取代之2-(N-fe基-N-?比淀fe 基) p塞峻衍生物。該等化合物尤其對中樞膽素激導素轉移作用具有刺激活性。其可使用作爲蕈毒素受體激動劑及發現其在治療記憶障礙及老人痴呆之用途。其中位置2之胺基爲帶有分支烷基或芳烷基取代基之三級胺之2-胺基嘧唑衍生物已述於EP 576 3 50及EP 659 747對 CRF受體具有親合性。該等化合物均不帶有經取代苯基作爲噻唑核2位置之三級胺取代基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 USP 5 063 245描述CRF拮抗劑，其在1微莫；之濃度下可於體外替代CRF對其特定受體之結合作用。有關非肽分子之許多專利申請號已經公告，例如專利申請號WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 94/10333、WO 95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/33727、WO 95/33750、WO 95/34563、EP 691 128或 EP 729 758 ° 依據本發明已發現本發明目的之某種分支胺基嘧唑衍生物對CRF受體具有優異親合性。再者，由於其結構，該等 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 一起構成5-至7·員雜環，·或-NHCO-NRaRb基，其中1及 Rb如前述Ra之定義； -R3代表氫或如前述1^及尺2之定義； -或者當R3取代在苯基之5位置時化2與R3構成-X-CH2-X-基，其中X獨立代表CH2*氧或硫原子； -R4代表氫、（CVC5)烷基；羥基甲基；甲醯基；鹵原子；或（C3-C5)環烷基； -R5代表3至6個碳原子之烯基；3至6個碳原子之块基；氰基（C「C6)烷基；（CVC4)烷氧基； • R6 代表（(VC6)烷基；（cvc6)烷氧基（cvc3)烷基；（C3_c5) 環燒基；（c3-c6)環烷基（cvc6)烷基；（cvc6)烷硫基（Cl_ C3)fe基；（CVC^)燒基硫氧基（CVC^)燒基；（(^-(^6)燒基硫二氧基（CVC3)烷基； ~ R7代表未取代或在位置3、4或5經_素、經（c 1 - c 5)燒* 基、經苯基兩個相鄰碳原子上之-〇 _ C Η 2 · 〇 _基、經 -CF3、-Ν02 或-CN、經-COOR8或-CONRsRg或經-CH2OR8 基（其中Rs及R9代表（C1-C3)燒基）、OR10(其中代表（c「 C5燒基））單_、二-或三·取代之苯基；或者代表吡啶基、嘧吩基、吡唑基、咪唑基、(cvc：5)環烷基或（C3_c6) 環烷基（cvc6)烷基；其酸加成鹽、其水合物及/或其溶劑化物。本説明中，烷基及烷氧基爲直鏈或分支。 π鹵素”一詞意指氟、氣、溴或破原子。 R?所定義之雜環可視情況經上述苯基之相同取代基取 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I I I I II 訂·111!! *5^ (請先閱讀背面之注意事項再辦寫本頁)

« 1278453 五發明說明（8) 代。依據本發明另一目的，本於明古〜 +知明有關主消旋態或純對映星構物之式（I)化合物，其中： /、 -心及尺2可相同或不同，各獨立代表_原子；(Ci_c5)烷基；（Ci-Cs)烷氧基； -I代表氫或如前述心及!^之定義； • R4代表（CVC5)烷基； -R5代表3至6個碳原子之烯基；3至6個碳原子之炔基； • 代表（cvd垸基；（cvd燒氧基（cvco燒基；（c3-c5) 、環燒基；（c3-c6)環烷基（cvc6)烷基；汉7代表未取代或在位置3或4經鹵素、經燒基、經 -CH2〇R8* (其中Rg代表（Ci_C3)烷基）、或經位置3、4上之-O-CHyO·基單·或二-取代之苯基；或者&代表（C3_c5) 環烷基；其酸加成)奠、其水合物及/或其溶劑化物。依據本發明另一目的，本發明有關呈消旋態或純對映異構物之式（1.1)化合物：

Rt (Π) 其中Ri、R2、R3、R5、R6及R7如式（I)之定義，其酸加成 -11- 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) .鹽、其水合物及/或其溶劑化物。該等化合物中，特佳者爲呈消旋態或純對映異構物之式 (1.2)化合物：，

其中R!、R2、R3、尺6及r7如式乂I)之定義，其酸加成鹽、其水合物及/或其溶劑化物。本發明亦有關呈消旋態或純對映異構物之式（I)、（1.1)及 (1.2)化合物’其中r3在苯基之位置5，以及其酸加成鹽、其水合物及/或其溶劑化物。依據本發明之另一目的，本發明^^關選自下列之化合物： -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嘧唑-2-基][(1R)_ (1-( 3'-氟-4-甲基苯基）-2 -甲氧基乙基）]丙-2 -块基胺鹽酸鹽（實例31) -[4·(2-氯-4-甲氧基-5-曱基苯基）-5-甲基p塞唾—2-基][(is)_ (1-苯基丁基）]丙-2·炔基胺鹽酸鹽（實例33) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲墓p塞口坐-2-基][(ls)_ (2-環丙基-1-苯基乙基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例34) -[4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5 -甲基p塞嗤-2-基][(is)-(2-環兩 ! I — I 訂--11!! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

0 -12-

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五、發明說明（10 ) 基-1-苯基乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例35) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5 -曱基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(1S)- (2-環内基_1-(4-氟苯基）乙基）]丙-2·炔基胺鹽酸鹽（實例 36) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）·5 -甲基邊峻_2·基][(1 s)_ (1_苯基戊基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例37) -[4-(2 -氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基p塞口坐-2-基][(1R)_ (2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例40) -[4-(2-氯-4-甲氧基·5_甲基苯基）-5-甲基p塞唆-2-基][(1S)_ (1-(4 -甲氧基甲基苯基）戊基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例42) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嘧唑-2-基][(1S)-(1-(4_氟苯基）戊基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例45) -[4-(2-氣-4-甲氧基-5·甲基苯基）·5·甲基p塞峻-2-基][(1S)_ (環丙基苯基甲基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例47) -[4-(2·氣-4 -甲乳基-5-甲基苯基）-5 -甲基魂峻-2 -基] (1-(3-氟-4-甲基苯基）戊基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例49) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑-2·基][(1S)-(2-環丙基-1-(3-氟_4_甲基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例50) —[4-(2-氯-4-甲氧基-5·甲基苯基）-5-甲基噻唑-2-基][(is)-(1-(4-氟苯基）丁基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例51) -[4-(2-氯-4_甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嘧唑-2_基][(is)-(1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 _____B7______ 丨丨、五、發明說明（11 ) (實例52) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5·甲基苯基）_5-甲基屢嗤-2-基][(is)、 (2-環丙基4-(4-氯苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 53) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基邊峻·2-基][(ls)_ (2-環丙基-丨兴4·甲基苯基）乙基）]丙·2-炔基胺鹽酸鹽（實例3 6) • [4-(2-氯：4-甲氧基_5·甲基苯基）-5-甲基坐-2-基][(ls)_ (2-環丁基-丨彳‘氟苯基）乙基）]丙-2_決基胺鹽酸鹽（實例 55) -[4-(2-氯+甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基邊峻-2-基][(1S)_ (2-環丙基4-(4-溴苯基）乙基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例 56) -[4-(2-氯-4-甲氧基·5·甲基苯基）·.5_甲基碟峻-2-基][(iS)_ (2-環丙基-1-(3，4-甲二氧基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例57) -[4-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-甲基嘧峻-2-基][(1SM2-環丙基-1-(3-氟_4_甲基苯基）乙基）]丙-2-玦基胺鹽酸鹽（實例 58) -[4_(2,4-二甲氧基·5-甲基苯基）-5-甲基嘧吐-2-基][(1S)-(2-環丙基UK3·氟甲基苯基）乙基乃丙_2_炔基胺鹽酸鹽（實例59) -[4-(4-T氧基_2,5·二甲基苯基）_5-甲基嘧咬-2-基][(1S)-(2-環丙基-丨气3-氟_4·甲基苯基）乙基）]丙_2_块基胺鹽酸 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） " f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

-!11111 ^ ·11111111 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 ---------Β7_____— 五、發明說明（12 ) 鹽（實例60) -[4-(2-氣-4-甲氧基-5_甲基苯基）·5 -甲基嘍唑-2-基][(IS)- (1-(3，4-亞甲一氧基苯基）丁基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例 61) 以及其對應驗、其他加成鹽及其溶劑化物及/或水合物。呈游離態之本發明化合物通常具有若鹼性。然而，視取代基性質而定，其有些顯示酸性。式⑴化合物與醫藥可接受性酸或鹼（若可能時）之鹽類爲較佳之鹽，但可使式（I)化合物單離者，尤其是可純化或獲得異構物者，亦爲本發明之一部分。製備式（I)化合物之加成鹽之醫藥可接受性酸，可述及鹽酸、氫溴酸、磷酸、富馬酸、擰檬酸、草酸、硫酸、抗壞血酸、酒石酸、馬來酸、扁桃酸、甲燒橫酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、琥珀酸、磺酸及羥基丙烷磺酸。當該等化合物具有酸性性質時，製備式（I)化合物之加成鹽之醫藥可接受性鹼，可述及氫氧化鈉、氫氧化鉀及氳氧化铵。本發明化合物及可用以製備其之中間物可依據本技藝悉知之方法製備，尤其是依據EP 576 35〇及EP 659 747之方法。下列反應圖示説明合成式（I)化合物之製備方法。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 -------訂---------線1 本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7

Prol-NH-ONH-CHReR7 S

Prot-coa NKiSCN h2n-chr6r7 (VI)

h2n-c-nh-chr6r7 s σν) RSX base

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依據其另一目的，本發明目的亦有關製備式⑴化合物之方法，其特徵爲使下式（111)之π -鹵基衍生物，較好爲α 溴或α -氣衍生物：R3 Ha! ⑽ [其中Rr、R:2、I及&如式⑴之定義及Hal代表鹵原子，輕好爲溴或氣]，與下式之硫脲反應： ^h2n-c-nh-chr6r7H (IV) -a^i ϋ emmmm mmm— ϋ ϋ i_i』幸0、 I ϋ ϋ ϋ _1 Β_ι ι

-16- 1278453 A7-------—---____ 五、發明說明（14) [其中R6及R7如式⑴之定義]，獲得式（II)之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中R〗、R2、R3、R4、116及117如式（I)之定義]，接著使其進行烷化反應獲得式（I)化合物。上述方法中所用之fe化反應係在本技藝已知之一般條件下進行，藉適宜烷化劑例如烯基鹵或炔基鹵，在鹼較好在虱化鋼存、在下進行。式（III)化合物可由下式之對應非鹵化酮類： goch2-r4 [其中Ri、R2、R3及R4如式⑴之定義]，藉⑴在適宜有機溶劑如乙酸、四氣化碳或乙醚中藉溴之作用，或依據Bull· chem· Soc· Japan，1987, 60，1159-1160 及 2667-2668 所述之方法藉三溴化四級銨之作用.，或（iii)在有機溶劑如氣仿及乙酸乙酿之混合物中，依據j 〇rg Chem. 1964, 29, 3451-3461藉溴化銅之作用而獲得。至於其變化，式（ΙΠ)化合物了藉弗來德·克列特（Friedel-Crafts)反應使2-溴丙醯澳作用於下式之經取代苯而獲得；

297公釐） [278453 A7 B7 五、發明說明（π )

[其中R!、R2&R3如式（I)之定義]。上述之酮爲已知化合物或爲市售產物。該等化合物可藉弗來德-克列特反應於路易士酸存在下，依據本技藝悉知之方法製備。硫脲衍生物（IV)可自經保護之硫脲衍生物(V”

Prot 一 NH 一 C-NH-CHR6R7II s (V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [其中Prot代表保護基，例如苯甲醯基或三甲基乙醯基，R 及R?如式⑴之定義]，藉鹼處理，較好東用氨水、氫氧化鈉或聯胺，在室溫至反應混合物回流溫度下處理，或藉酸處理，較好使用鹽酸處理而獲得。式（V)化合物可依據已知方法，使異硫代氰酸酯例如異石危代Ίΐ&ι丰甲酯或異硫代篆酸二甲基乙酿酉旨，與式（VI)之對應胺類反應而製備： H2N-CHR6R7 (VI) 其中R6及R7如式⑴之定義。光學活性胺噻唑（亦即呈純對映異構物態）之製備，係依據下列反應圖2由光學活性一級胺起始藉前述相同方法進張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇 x 297公釐） -1 tm— I ϋ ΟΚΙΒ I IBB ι

I27· 089114114號專利申請案中文說明書替換頁(92年4月） A7 B7 —一一一..... j 1 ^! 福充/ I • ϊ· 五、發明説明（16 ) 行而製備反應圖2

Pr〇(-NH

Pro(-C〇a NH.SCN

S (TV〇 !-C-NH-CHReR7 s cn 上述式（I)化合物亦包括其中一或多個氫或碳以其放射性同位素例如氚或碳-14置換者。此標記化合物用於研究、代謝或醫藥動力學研究，或者用於生化分析作為受體配位體。本發明化合物經過生化及藥理研究。其顯示高度有利之藥理性質。依據E.B. De Souza所述方法（J· Neurosci·，1987, 7, 1，88-100)，本發明化合物在小於10 # Μ濃度，取代CRF或相關硤化之肽（urotensine，sauvagine)，例如125Ι-赂氨酸CRF 對存在於腦膜或培養基中之細胞上之受體結合作用。

本發明化合物之拮抗活性藉其抑制CRF所伴隨之某種活性之能力加以證明。尤其，式（I)化合物可抑制由CRF誘發之促腎上腺皮脂激素（ACTH)之分泌。對CRF誘發之ACTH -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（17 ) 分泌之研究係依據C. Rivier等人之Endocrinology，1982, 110(1)，272-278之方法，對有意識之老鼠進行體内試驗。 CRF為控制丘腦下部-腦下垂體-腎上腺軸之神經肽。此因子負責壓力相關之行為及内分泌反應。尤其，已證明CRF可調節行為及自主神經系統之某些功能（G.F. Koob9 F.E. Bloom, Fed. Proc·， 1985， 44, 259;M.R. Brown，L.A. Fisher, Fed. Proc·，1985，44，243)。更尤其是 CRF謗發促腎上腺皮脂素（ACTH)、yS -内啡肽及其他衍生自丙醯黑腎上腺皮脂浸液（proopiomelanocortin)之肽分泌（A Tazi等人，Regul. Peptides, 1987，18，37;M.R. Brown等人， Regul. Peptides，1986，16，321;C.L. Williams等人，Am. J. Physiol·，1987, G 582, 253)。本發明化合物因此可用於調節該等内源性物質之分泌。發現其更可應用作為降低對壓力反應（行為、情感狀態、胃腸道及心臟血管障礙、免疫系統障礙）之醫藥之活性成分且更一般用於與CRF有關之病況例如精神障礙、焦慮、抑鬱、神經性厭食症、性能力障礙及生育障礙、阿茲海莫氏疾病等。本發明化合物非常安定且因此尤其適合作為醫藥之活性成分。本發明亦有關含式（I)化合物或其醫藥可接受性研作為活性成分及視情況與一或多種惰性及適宜載體組合之醫藥組合物。各劑量單位中，式（I)活性成分之存在量為適於日劑量 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·111111. 線_· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 五、發明說明（18 ) 者。各劑量單位依據所需投藥劑量及劑型如錠劑、膠囊等、鍵片、安瓶、糖漿等、滴劑、經皮或經黏膜貼劑而適當調整，使得此劑量單位含有〇·5至8〇〇毫克之活性成分，較好爲0·5至200亳克。本發明化合物亦可與可用於所需治療之其他活性成分組合使用，例如解焦慮劑、抗抑鬱劑或減食慾劑。式（I)化合物相當低毒性；其毒性與其作爲治療上述障礙及疾病之醫藥產品之用途具相容性。式（I)化合物可調配成對哺乳類（包含人類）投藥供治療前述疾病之醫藥組合物。所得之醫藥組合物宜呈各種劑型，例如可注射或可飲用溶液、糖包衣錠劑、錠劑或膠囊。含有至少一種式（1)化合物或其鹽作爲活性成分之醫藥組合物尤其可用於預防或治療壓力相關病況，且更一般係用以治療與CRF有關之病理，例如··克興氏病（Cushing,s)、神經精神障礙如抑鬱、焦慮、恐懼、肥胖強迫障礙、心境障礙、外傷後壓力、行爲障礙、攻擊性、厭食症、貪食、血糖過高、早產、危險性妊娠、延遲性生長、睡眠障礙、癲癇、及所有抑鬱狀態；阿茲海莫氏病、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症；肌萎縮性側索硬化症；血管、心臟及腦障礙；性能力障礙及生育障礙；免疫抑制、免疫壓抑、發炎過程、多發性感染、風濕性關節炎、骨關節炎、葡萄膜炎、乾癬及糖尿病；癌症；胃腸道功能障礙及由其發生之發炎（刺激性及發炎性腸、腹瀉）；疼痛感覺障礙、伴隨或不伴隨睡眠障礙、疲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-^1 ^1 1 ϋ ϋ ϋ ϋ*^0' I ϋ ϋ .1 1 ϋ ^1 I

-21- 1278453 A7

勞或偏頭痛之纖維肌瘤隨之徵候群。藥物㈤精m賴性及戒除性所伴、抱怨之性質及嚴。此劑量包括每日較好約0·5至200毫劑量可依病患年齡、體重及健康狀態重性、以及投藥路徑等因素而廣泛變^匕投與自0.5至800亳克之一或多次劑量，克0 供口服、舌下、皮下、肌肉内、靜腺内、經皮％ μ 膜、局邵或直腸投藥之本發明醫藥組合物中，活性成分可依投藥單位劑型投藥，以與習知醫藥擔體之混合物對動物及人類投藥。投藥之適宜單位劑型包括口服劑型如疑劑、膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液、舌下及頻内投藥劑型、皮下、月几肉内、靜脈内、鼻内或眼内投藥劑型腸投藥劑型。當固體組合物製備成錠劑時，主要活性成分與醫藥載體如明膠、搬粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等^ 合。錠劑可以蔗糖或其他適宜物質包衣，或者其可處理成具持續或延遲釋出活性且可連續釋出預定量之活性成分。膠囊製劑藉使活性成分與稀釋劑混合及將所得混合物倒入軟或硬明膠膠囊中。經濟部智慧財產局員工糖漿或甜漿劑製劑可含有活性成分及甜味劑，較好爲無卡路里之甜味劑、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯作爲防腐劑，以及作爲矯味促進劑及適宜著色劑。水可分散粉劑或刻例可含有活性成分，呈與分散劑或濕潤劑或綠浮劑之混合物，如聚乙晞ρ比洛燒酮，以及與甜味經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453

、發明說明（2〇 ) 劑或墙味促進劑混合。對直腸投藥而言，使用栓劑，其以在直腸溫度可融化之結合劑製備，例如奶油或聚乙二醇。含有醫藥可相容分散劑及/或濕潤劑例如丙二醇或丁二醇之水性碜浮液、等張食鹽溶液或無菌可注射溶亦可用於非經腸遒、鼻内或眼内投藥。對經黏膜投藥而言，活性成分可在促進劑如膽鹽、親水性聚合物如#丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、葡萄糖、聚乙烯吡咯 k酮果膠、殿粉、明膠、絡蛋白、丙綿·酸、丙烯酸酿及其共聚物、乙烯基聚合物或共聚物、乙晞基醇、烷氧基聚 b物來^^氧乙纟元聚合物、聚_或其混合物存在下調配。活性成分亦可視情況與一或多種擔體或添加劑一起調配成微膠囊。活性成分亦可呈與環糊精之複合物，例如與α Θ-或 r -環糊精、2-羥丙基j -環糊精或甲基^ _環糊精。下列非限制性之實例用以説明本發明。用以合成獲得本發明化合物之中間物之方法述於製備例中。該等中間物均依據本技藝悉知之方法獲得。丈谷點依據Micro-K3fler技術測量及以攝氏度表示。質子核磁共振（lH NMR)光譜於CDC13中在200 MHz或300 MHZ測量但另有説明者除外。化學位移以p.p.m.表示及偶合常數以赫兹表示。對映異構物過量（ee)由對掌相HPLc層析法或藉超臨界流 -23-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNSX^^： (210 X 297 公釐） 1278453 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21 ) .對|性（SFC)層析法所得之層析圖評估而得。光子活1生產物之光學旋轉量以其[沈f D特徵化（分析之溶液c濃度以每100亳升克數表示）。下列所用縮寫如下：s =單峰，· m =多峰；d=雙峰；t =三峰；q =四峰〇本發明化合物依據理論結果獲得元素分析値。表3及5所述之本發明化合物亦依據其類似結構獲得NMR 光譜。式（III)之沈-溴酮類之製備 • 2-溪-1-(2-氯-4_甲氧基甲基苯基）丙-；μ酮化合物111 1 46克（280¾:莫耳）4_氣_2_甲氧基甲苯於15〇毫升二氯甲烷之落液在0 C攪拌及添加29.4克（280毫莫耳）2-溴丙醯溴。於混合物中逐次添加39 2克（294毫莫耳）三氯化鋁。攪拌混合物同時使溫度逐漸升至室溫。攪拌4小時後，反應混合物緩慢倒入冰上。於攪拌混合物中添加5〇毫升1N鹽酸及1 升水’接著以1.2升第三丁基甲基醚萃取。有機相以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氣化鈉溶液依序洗滌。以無水硯酸鈉脱水及接著蒸發至乾。粗殘留物在矽膠上層析純化（溶劑：50/1環己貌/乙酸乙酷）。獲得67克化合物πΐ· 1。產率=82%。 iH NMR: 7.44 (s，Ar，1H); 6.86 (s，Ar，1H); 5.41 (q，j=5.35 Hz，CH，1H); 3.90 (s，〇CH3, 3H); 2·23 (s5 CH3, 3H); 1.91 (d， J=5.35 Hz，CH3, 3H) 〇依相同方法合成下列化合物： -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）先閱讀背面之注項

頁 I I I I I 訂

1278453 A7 五、發明說明（22 ) • 2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基）丙_^酮化合物山.2 • 2-A -1-(2,4-一氟-5-甲基苯基）丙· 1_酮化合物Hu • 2-溴·1-(2,4-二甲氧基甲基苯基）丙_丨_酮化合物卬4 • 2-次-1-(4-甲乳基_2,5_一甲基苯基）丙小酉同化合物山.5 式（VI)化合物之消旋胺之製備第一種方法項

頁 a) 2-胺基-2-(4-氟苯基）乙醇化合物1.1 60毫升（60毫莫耳）i1M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液回流攪拌，接著逐次添加5克（29毫莫耳）4·氟-DL· ^ -苯基甘氨酸 (Fluka)。回流攪拌6小時後，反應混合物在〇Ό攪拌，接著緩慢添加2.5毫升水、2·5毫升15%氫氧化鈉水溶液及接著添加7.5毫升水。所得懸浮液經矽藻土過濾。濾液濃縮及置於300耄升二氯甲烷中。溶液以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。獲得33克油狀黃色產物。產率=73%。 MS (ΜΗ+=156) NMR·· 7·23-7·33 (m，Ar，2H); 6·95-7·〇7 (m，Ar，2H); 4.08 (m，CH，1H); 3.45-3.86 (m5 CH20, 2H); 2.03 (s，NH2 及 OH， 3H) 〇 b) 1-(4-氟苯基）-2 -甲氧基乙胺化合物vi. i 0.94克（23毫莫耳）氫化鉀（以戊烷洗滌2.2克油狀懸浮液所得）懸浮於1 8毫升四氫呋喃中及在1 〇°c攪拌。缓慢添加3.3 克（21毫莫耳）化合物ι·ι於43毫升四氫呋喃之溶液。在室溫攪拌16小時後’於1小時3〇分鐘内添加1.3毫升（2〇· 8毫莫耳） ____ -25- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453

五、發明說明（23 ) 硪甲fe之2 5毫升四氫唉喃溶液。反應混合物在室溫攪祥3 小時及倒入300毫升含鹽之冰水中。混合物以5〇〇亳升第三丁基甲基醚萃取。有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。獲得3 ·2克油狀胺。產率= 88%。巾 NMR: 7.24-7.38 (m，Ar，2H); 6.93-7.05 (m，Ar，2H); 4.16 (m，CH，1H); 3.45 (dd，CH2, 1H); 3.36 (s，OCH3, 3H); 3.29 (d CH2, 1H); 1.70 (s，NH2, 2H) 〇 • 2_甲氧基-1-苯基乙胺化合物VI .2依相同方法製得。第二種方法 a)經取代苯基酮之合成化合物3 程序A : • 1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙-1-酮化合物3.1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲了製備鎂試劑，將14克（583毫莫耳，1當量）鎂屑在碎坡璃存在下及在氬氣中攪拌隔夜。其以4〇〇亳升乙醚覆蓋，接著添加一湯匙碘。緩慢添加溶於700亳升乙醚之丨丨〇克 (5 82¾莫耳）4-溴-2-氟甲苯因而維持溫和回流，及反應混合物回流加熱3小時。添加39亳升甲氧基乙腈（61〇毫莫耳， 1.1當量）及混合物反應2小時。反應完成後，反應混合物倒入1.5公斤冰中，接著揽拌下添加3〇〇毫升濃鹽酸。混合物以乙醚萃取，以硫酸鈉脱水及蒸發。回收77克化合物31，該產物未經純化直接使用於第二步驟。以相同方法獲得下列化合物：

1278453 A7 _________Β7_ 五、發明說明（24 ) • 1-(4-氯-3-氟苯基）-2-甲氧基乙-1_酮化合物3.2 • 1-(4-氯苯基）-2-甲氧基乙_1_酮化合物3.3 • 3-環丙基-1-(4-氟苯基）丙-1-酮化合物3.4 程序B ·· • 2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙-1-酮化合物3.5 62克（308¾:莫耳）1-溴-4 -甲氧基甲基苯基於6〇〇毫升四氫呋喃之溶液在-70 °C攪拌及緩慢添加200亳升（32〇毫莫耳）1·6Μ 丁基鋰溶液。反應混合物在-70°C攪拌30分鐘，接者緩te添加50克（380毫莫耳）2-Ν·二甲氧基甲基乙臨胺溶液。揽摔反應混合物同時使溫度逐漸升至室溫。攪拌4 小時後’冷部至0 C及緩慢添加飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取及有機相以水及接著以飽和氯化鋼溶液洗務’以典水硫鈉脱水及接奢蒸發至乾。所得殘留物在矽膠上層析純化（溶劑：9/1及接著3/1環己烷/乙酸乙酯）。獲得32克酮。產率=53%。 H NMR: 7.89 (d5 J=8.1 Hz5 Ar5 2H); 7.40 (d? J=8.1 Hz, Ar9 2H); 4.66 (s，OCH2，2H); 4.48 (s，〇CH2，2H); 3.47 (s，CH3, 3H); 3.38 (s，CH3, 3H) b )肘之合成化合物4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙酮肟化合物41 程序A : 33克羥基胺鹽酸鹽（475毫莫耳，16當量）與3〇毫升水及 100¾升乙醇混合。在0 C添加稀釋於3〇毫升乙醇之54克 (296毫莫耳）化合物3.1。添加完成時，添加6〇克預粉碎之 ___27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 --- 1278453 A7 B7 及 20 五、發明說明（25 ) = 片（1·5莫耳’ 5當量）及溫度維持低於3G°C。反應U物在室溫維持隔夜及接著在0 (pH<7)。混合物接著以Γ# π 辰息k中和釦酯卒取及有機相以水及以飽和乳化納浴夜洗務。有機相以硫酸納脱水及塞發。所得由在碎膠上層析使用1/9㈣乙m環w 離液純化。獲得26克⑻異構物及9克⑹異構物產 Y=45%(Z)及 16%(E)。丨 /生干程序B : 47克祕胺鹽酸鹽（676毫莫耳，16##)與π"㈣ :合。在oc添加77克(423毫莫耳)化合物31。反應混合物在室溫放置5小時。反應完成後，蒸除吡咬及殘留物接著以m萃取。有機相以水接著以飽和氯㈣溶液洗滌。有機相以硫酸鋼脱水，及所得油在矽膠上使用Μ (Wv)乙酸乙醋/環己燒混合物作爲溶離液而層析，獲得$ 克化合物（Z)及14克化合物（E)，亦即產率γ=5ΐ%ζ 17%Ε。化合物Ζ之 1H NMR : u.59 (n_〇h，s，1Η); 7 2〇_7 4〇 (Ar m, 3H); 4.51 (-〇-CH2-, s, 2H); 3.18 (〇CH3, s, 3H); 2 (CH3-Ph，s，3H)。化合物 E之丨H NMR ·· u.30 (N_〇H，s，1H); 7 2〇-7 5〇 (Ar m, 3H); 4.21 (-〇-CH2, s, 2H); 3.17 (〇CH3, s, 3H); 2.22 (CH3-Ph5 s，3H)。藉上述兩種程序之一之相同方式獲得下列產物： •1_(4-鼠-3_氟冬基）-2-甲乳基乙_1_酉同妨化合物4.2 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）— 項

頁訂 1278453 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（26 ) • ^4-氯苯基）-2-甲氧基乙-1-酮肟化合物4.3 • 1-苯基丁-1-酮肟化合物4.4 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）-2-甲氧基乙-卜酮妨化合物4.5 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）丁-1-酮肟化合物4·6 •二環丁基酮肟化合物4.7

• 1-苯基戊-1-酮肟化合物4.8 c)胺之合成化合物VI • 1-(3-氟-4-甲基苯基>2-甲氧基乙胺化合物VI.3 1克化合物4.1(5毫莫耳）溶於15毫升四氳呋喃之溶液在〇 °C緩慢添加至1 〇毫升1Μ氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（1 〇毫莫耳，8當量）。反應混合物溫至室溫及靜置反應2小時及回流1小時。反應混合物冷卻之〇°C以添加1 〇毫升水。水相以乙醚萃取。合併之有機相以2N鹽酸溶液萃取。所得酸性水相在0°C攪拌及添加35%氫氧化鈉溶液。所得鹼性溶液以二氯甲烷萃取。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌接著以硫酸鈉脱水及蒸發至乾。在矽膠上過濾使用95/5 (v/v)二氯甲燒/ 甲醇混合物作爲溶離液，獲得0.6克化合物vi.3。產率 = 65% ° H NMR· 6.90-7.20 (Ar，m，3H); 4.14 (-CH-N，dd，J=4 及 8 5 1H); 3.47 (-CH2-0, dd，J=4 及 9, 1H); 3·37 (OCH3, s，3H); 3.32 (-CH2-〇, dd，1H，J=8.5 及 9); 2.24 (CH3-Ph，d，J=i.8, 3H); 1.68 (-NH2, s，2H)。依相同方式獲得下列化合物·· • 1-(4-氣-3_氟苯基）-2-甲氧基乙胺化合物VI.4 -I----------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 ---------- —__ 五、發明說明（27 ) •二環丁基甲胺化合物VI.5 第三種方法： a) Ο-烷基肟之合成化合物6 程序A : • 1-苯基丁-1-酮〇-甲基肟化合物6.1 18克（0.45莫耳）55%氫化鈉之油在οχ：於1小時内逐次添加至66克（0.40莫耳）1·苯基丁小酮肟（化合物4.4)之400毫升二甲基甲醯胺及四氫呋喃（1: 1)混合物中。添加31毫升（0.5莫耳）甲基碘，反應混合物逐漸變成非常稠。添加50毫升乙醇及接著添加水後，反應混合物以4 X 2 5 0毫升乙酸乙S旨萃取。有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脱水及接著眞空蒸發。獲得75克淡黃色油，爲幾何異構物之混合物 (7% (Z)及 93% (E))。產率=94% (Z+E)。该兩種異構物在珍膠上層析，以環己嫁/乙酸乙醋混合物溶離而分離。 [H NMR: 7.56-7.93 (m? Ar9 2H); 7.24-7.40 (m5 Ar5 3H)? 3.95 [S，OCH3,（E)]; 3.82 [s，OCH3,（Z)]; 2.71 [m，CH2,（E)]; 2.50 [m，CH2,（Z)]; 1.41-1.64 (m，CH2, 2H); 0.84-1.03 (m，CH3, 3H) 〇依相同方法獲得下列烷化肟： • 1-苯基戊-1-酮Ο-甲基肟化合物6.2 • 1-(4-氣苯基）-2-甲氧基乙-1-酮0-苯甲基肟化合物6.3 •2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙-1-酮〇-甲基肟化合物6.4 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------•裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ tmt ·ϋ ·ϋ n ϋ 、 ϋ 11 ϋ n 1 ·ϋ I 線_· 1278453 A7

五、發明說明（28 ) • 1-(4-甲氧基甲基苯基）丁-1-酮0-甲基肟化合物6.5 程序B : •環丁基4-氟苯基酮〇-苯甲基肟化合物6.6 15克（84毫莫耳）環丁基4 -氟苯基酮於80亳升乙醇之溶、液在1：溫攪拌及添加20.2克（126毫莫耳）〇_苯甲基羥基胺鹽酸鹽。接著於混合物中逐次添加8.4克（210亳莫耳）氫氧化鈉’其在室溫攪拌4小時。添加水至混合物中，接著以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌直至中性，及接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉脱水及蒸發至乾。獲得28 4克異構物之混合物（58%E，42% Z)。 NMR (DMSO-d6)： 7.15-7.48 (m? Ar, 9H); 5.07 [s5 OCH2? (E)]; 5.01 [s5 OCH2，（Z)]; 3.68-3.82 [m，CH 環丁基，（E)]; 3.36-3.52 [m，CH 環丁基，（Z)]; 1.58-2.30 (m，CH2 環丁基， 6H) 〇使用相同方法獲得下列化合物：

• 3-環丙基-1·(4-氟苯基）丙-1-酮0-苯甲基肟化合物6.7 b)胺之合成化合物VI • 1 -苯基丁胺化合物VI.6 14.2克（0.085莫耳）ι·苯基丁 -卜酮0-甲基肟（化合物6.1)之 85毫升四氫呋喃溶液在氬氣中逐次添加至85毫升1M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液。添加完成後，反應混合物回流1小時 30分鐘。在室溫靜置隔夜後，添加3.5毫升水接著添加3.5 亳升15%氫氧化鈉及接著添加10.5毫升水。濾除沉澱物及以乙醚洗條。四氫唉喃/乙醚遽液以水洗;丨沐及接奢以1N鹽 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 裝-丨---！|訂-----·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29 ) 酸溶液萃取3次。合併酸性水相及接著在〇。〇以35%氫氧化納驗化。以二氯甲料取後，以水洗，以疏酸納脱水及接奢眞空蒸發，獲得9 ·3克油。產率=73 %。 H NMR: 7.11-7.36 (m，Ar，5H); 3.81-3.95 (m，CH，1H); 1.73 (s，NH2，2H); 1·60_1·70 (m，CH2，2H); 1.15] 36 (m，CH2, 2H); 0.95-0.98 (m，CH3, 3H) 〇依相同方法獲得下列化合物： • 1-苯基苯基胺化合物VI.7 • 1-(4 -氣冬基）·2 -甲乳基乙基胺化合物vi 8 • 2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙胺化合物VL9 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）丁胺化合物vi.1〇 •環丁基-(4-氟苯基）甲胺化合物VI. 11 • 3-環丙基-1-(4-氟苯基）丙胺化合物VI12 第四種方法： • 1-(4-氟苯基）戊胺化合物VI.13 1.21克（1〇毫莫耳）4 -氟苯甲腈之1〇亳升四氫吱喃溶液在〇°C攪拌及滴加1〇毫升（10毫莫耳烷-四氫呋喃溶液。混合物在室溫攪拌1小時3〇分鐘及接著緩慢移至18·8毫升之 1.6毫升丁基鋰之己烷溶液，其已在攪拌下預冷至^^^。反應混合物在-78°C攪拌2小時及接著在此溫度以1 〇毫升2Ν 鹽酸水解。有機相以2N鹽酸萃取及所得酸性水相在〇°C藉緩慢添加35%氫氧化鈉中和及以乙酸乙酯萃取。有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗；;:條，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。獲得0.95克油狀胺。產率=53%。 32- 本紙張尺度過用肀國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 裝

I ^1 ·1 ϋ^OJ n I ϋ I ϋ ·1 I

1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) H NMR: 7.21-7.31 (m，Ar, 2H); 6.93-7.05 (m，Ar，2H); 4.13 (t，CH,lH);1.59_1.75(m，CH2,2H);1.49(s，NH2,2H);1.24- I. 33 (m，CH2-CH2, 4H); 0.85 (t，CH3, 3H)。依相同方法獲得下列化合物： •1_(3-氟-4_甲基苯基）戊胺化合物\^1.14 第五種方法： • 1-(4-氟苯基）丁胺化合物VL15 一結晶碘添加至2.4克（1〇〇亳莫耳）鎂於30亳升乙醚之懸浮液中，接著添加17.4克（1〇〇亳莫耳）4_溴氟苯（以7〇毫升乙醚稀釋）而產生溫和回流。反應混合物回流丨小時及接著冷卻至室溫及天加以30毫升乙醚稀釋之5.75克（85毫莫耳）丁腈。反應混合物回流2小時及接著冷卻及經玻璃棉過濾。濾液在室溫授拌及缓慢添加1〇〇毫升（1〇〇毫莫耳）1M氫化4里銘之四氫吱喃溶液。反應混合物回流8小時及冷卻至〇。〇，及接著依序添加3.8毫升水、3.8毫升之1 5%氫氧化鈉及 II. 4亳升水。混合物經矽藻土過濾及濾液蒸發至乾。所得殘留物經矽膠過濾，以98/2 (v/v)二氯甲烷/甲醇溶離。獲得6.3克油狀產物。產率=3 7%。 lU NMR: 7.22-7.36 (m? Ar5 2H); 6.92-7.05 (m, Ar? 2H); 3.87 (t，CH，1H); 1.45-1.65 (m，CH2, 2H); 1·12_1·40 (m，CH2, 2H); 0.88 (t，CH3, 3H)。

消旋硫脲之製備化合物IV • Ν·[1-(4-氟苯基）-2-甲氧基乙基]硫脲化合物IV.1 6.5毫升（56.6毫莫耳）苯甲醯氯在〇°C添加至4.5克（58毫莫 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I----------裳-------I 訂-丨 1111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（31 ) 耳）異硫代氯酸按之115毫升丙酮溶液中。％分鐘後，緩慢添加溶於100毫升丙酮之8.6克（56亳莫耳）化合物νιι。反應混合物在室溫揽摔2小時及減壓濃縮。懸浮液置於2〇〇毫升第三丁基甲基醚及200毫升水中。有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鋼脱水及接著蒸發至乾。蒸發殘留物溶於18 0毫升乙醇及於所得溶液中添加5 8 5毫升 (116毫莫耳）聯胺單水合物。在室溫攪拌16小時後，由於反應未完全，因此再添加1.7毫升聯胺。在室溫擾拌24小時後，蒸發反應混合物。蒸發殘留物溶於5〇〇毫升乙酸乙酯及有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及蒸發至乾。蒸發之殘留物在矽膠管柱上層析，以 1/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯溶離。獲得8.5克（40毫莫耳）白色固體產物。產率=69%，m.p. = l54°C。 lU NMR (DMSO-d6): 8.10 (d, NH? 1H); 7.28-7.32 (m? Ar? 2H); 7.08-7.17 (m，Ar &NH2,4H);5.45(m，CH，lH);3.54-3.62 (m，CH-CH2, 2H); 3.24 (s，OCH3, 3H)。依相同方法獲得表1所述之下列硫脲： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

適度尺張紙本釐公 97 2 X ο 21 /V 格規 A4 ls)A N (C 準標家國冢一 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32 ) 表1 H2N—C—NH—CHReR7 (IV) S * 化合物 Rt Re m.p. ·0;ΝΜΚ;質譜 IV.2 0 •CH2OCH3 137 IV3 fj〇 ch3 •ch2och3 186 IV.4 ό •(ch2)3ch3 138 IV.5 ό -(CH2)2CH3 118 IV.6 0 ch2och3 -CH2OCH3 >- MS(MH+)255 Ή RMN : 7.24-7.52(m, Ar, 4H) ; 7.0(m, NH, 1H) ; 6.02(s, NH2, 2H) ： 4.70(m, CH, 1H) ； 4.42(s, OCH2f 2H) ; 3.60(m, OCH2, 2H); 3.37(s, OCH3, 3H) ; 3.34(s, OCH3 , 3H). TV.7 0 CH2OCH3 -(CH2)2CH3 MS(MH+)253 Ή RMN : 7.22-7,34 (m, Arf 4H) ; 6.73(m, NH, 1H); 5.64(mf NH2, 2H) ; 4.41 (s, OCH2, 2H) ;4.40(m, CH，1H) ·· 3.38(s, OCH3, 3H) ；1.68-1.82(m, CH2, 2H) ; 1.16-1.40 (m, CH2, 2H) ; 0f89(t,J=7Hzl CH3f 3H). IV.8 φ F -(CH2)3CH3 154 IV.9 ch3 •(CH2}3CH3 145 -35- I-----------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1278453 五、發明說明（33 ) 表1(續）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 化合物 Rz R« m.p· ·0; NMR;質譜 rv.io Φ F •(ch2)2ch3 107 IV.11 0 Cl •ch2och3 1H RMN : 7.23-7.40(m, Ar, 4H); 6.80 (d, NH, 1H) ； 5.87(S,.NH2, 2H)； 4.90(m, CH, 1H); 3.62(m, OCH2l 2H) ;3.35(S, OCH3, 3H)· IV.12 144 IV.13 ~ X1 Cl -ch2〇ch3 109 TVA4 0 F :H RMN : 7.19-7-29(m, Ar, 2H); 6.98-7.08{m, Ar, 2H) ； 6.83 (s, NH, 1H); 5.75(01, NH2i 2H); 4.40(m, CH, 1H)； 2.50-2.60(m, CH, 1H).; 2.09-2.15(m, CH d'un CH2i 1H).； 1.68-1.95(m, CH2, 5H). IV.15 • Φ F 1 艺2)2 'H RMN : 7.19-7.30(m, Ar, 2H); 7.02-7.11{m, Ar, 2H)；6.50 (s, NH. 1H); 5.55(s, NH2, 2H) ； 4.40-4.60(m, CH, 1H): 1·82·2.00(γτι, CH2,2H)·; 1.15* 1.35(mt CH2i 2H).； 0.55-0 J5(mt CH 環丙基，1H); 0.38-0.50(m, 0¾ 環丙基，2H); 0.01-0·09(ιη，CH2 環丙基，2H). 嘧唑化合物II之製備 • [4-(2-氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基碟唑-2-基]_[1-(4- 甲氧基甲基苯基）丁基]胺化合物II.1 1.92克（6毫莫耳）2 -溴-1-(2 -氣-4-甲氧基-5-甲基苯基）丙- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1278453 A7 五、發明說明（34 ) 酮（化合物III· 1)及1.5毫升三乙胺添加至一耳）1-(4-甲氧基甲基苯基）丁基硫脲（化合物…乃之⑼亳升吳醇中。反應混合物在85U攪拌3小時及接著減壓濃= 留物置於100毫升二氯甲烷及50毫升水中。有機相以飽和氯化納水溶液洗滌，以硫酸鈉脱水及接著眞空蒸發至乾。粗萃取液在矽膠管柱上層析，以9/1 (v/v)環己烷j乙酸乙酿洛離。獲得2.35克胺卩塞峻。產率=96%。 MS (MH+)=445 4 NMR: 7.26-7.36 (m，Ar，4H); 7.10 (s，Ar，1H); 6.83 (s, Ar， 1H); 5·44,5·47 (m, NH，1H); 4.43 (s，〇CH2，2H); 4.17-4.33 (m，CH，1H); 3·81 (s，OCH3, 3H); 3.39 (s，〇Ch3, 3H); 2.14 (s， CH3，3H);2.05(s，CH3，3H);1.63_l_88(m，CH2，2H);1.23-1.48 (m，CH2, 2H); 0.90 (t，CH3, 3H)。依相同方法製備表2所述下列產物：

I 注項 I I I I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適度尺張一紙本 21( /IV 格規 4 )A S) N (C 準標家國國 1278453 A7 B7 五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S 1 \ U M n1 Ϊ AfO xQQ ω -.0^ ^oo ω* gS^ 33 33 C4 9 石 ο 6 X b o 6 X b o ? 6 X o ? P ο- o- Ό" 3 ojji 工· · · · S w cn 羣 ibSi L 靡 ?f|| ύΗ m • · fs. In I G3 co 33 if i 〇 O ·· ^ - ·办 ·· 05 Ssf m X z rx CO «α 8¾ ? X -· ω cn - Sssi 百2 〇->z ss-二一 CJ ώ z? 25S 35 二 8·乂 S S岐 -ro.^> 32Ϊ： -·令工〇5 * 〇·· ? CJ z «-Α O 彐 p z 雄

NHICH——36 T 137 3) -----------—裝-----I--訂·--— — — — — — (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 8 3 準標家國國中用適度尺張紙本

S 釐公 97 2 X 10 (2 格規 1278453 A7 B7 五、發明說明（36 ) IL10 Η·9

Hbo 1L7 IL6 261 4-OCH3 CJ1QH3 2.C1 f^OCHa 5QH3 261 40CH3 Η

261 SCH3 SHU

办ΓΟ ^QQ R1S33 •oH2)oH3 -oH2)bH3 •oH2)bH3 丨 CH28H3 QH28H3

Re (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a

37 辦2(轟一) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 £ RMN : 7io4.7.37(m, Ar· 5H} ·· 7o9(s. Ar· 1H) ： β·84(«ΑΓ· 1H)； so(s· NH- 1H) ； 4roo-4bo(m· CH· 1H) ； 3.82{s· 0CH3· 3H)； 2.14(s· CH3· 3H) ； 2.05(s. CH3· 3H) ： 1·74.2·00(Γη· CH2· 2H) ； V 24-1.483, CH2. 2H)ob1(t. CH3· 3H)· -H RMN : 7.26.7.463- Ar-OIH) ； 7.11(s- ΑΓ· 1H) ；p84(s· AT· 1H)； 5.52(s· ΝΗ· 1H) ·· 4.23-4.323. CH- 1H) ·· 3.003{s. OCH3· 3H)； 2.15(s· CH3· 3H》；2o7(soH3· 3H) ； 1.80.1.853· CH2· 2H>; 1co1-1.42(m· CH2CH2- 4H) ；psa. CH3. 3H)· £ FIMN : 7.22-7.373. ΑΓ· 6H) ； 6.96(d, Ar- 1H) ； 6.796.8420-Ar· 1H) ： 5·42·5·45(ρ·NH. 1H) ·· 4·24·4·343· CH· 1H)；3b1{s· 0CH3- 3H) ； 2o6{s-CH3, 3H) ； 1791ω4Β·οΗ2. 2H) ·- 1C01-1.343· CH2CH2· 4H) ：p89(t. CH3· 3H)· MS (ΜΗ") 435 -H FHMN : 7b6.7.2s(m, Ar· 4H) ； 6.83{s- Ar. 1H)； so(m· ΝΗ· 1H) ； 4·52-4·55(3οΗ· 1H) ；p81(s· OCH3· 3H) ·· p51-3JQ(m· OCH2- 2H) ； 3.3cn{s. OCH?3H) ： 2.2CT1(S, CH3· 3H)； 2.1 s(saH3· 3H) ； 2o7(s· CH3· 3H)· MS (MH+) 393 “H RMN : 7.19-7.443, Ar.BH) ·· 5.88(d· ΝΗ· 1H) 4.59(m, CH, 1H) ； 3.593.67B· 0CH2- 2H) ； 3co6(s· OCH3· 3H)； 2.04{s, CH3· 3H)· m.p*cc;NMR;^慕

.ϋ ·ϋ 1 1 1 一一OJI mmmme ϋ ϋ I 9 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tn s M — Oi 二 Ν» Μ — — 命 .办 -όν 111 〇〇 □:一 οι St- xQQ ω gSr〇 ?SQ CJ SsQ ca 了 χ Ο Ο J 一 33 u S <? 6 X o ? 6 X IO^ o 6 X 0 ? i b X 33 ί !〇· o c? o «工 q-〇- 33 b> S *S ω CD m -a il?S 3g-：6 〇2i-* •以ί mi co Z ·· •3哨 $ 工 0-1 ^ 工<^ w • ·· · · Ο ·. Γ0 〇 ^ i°3 Jg 0-w f〇> 邱i l|p ssp ω w i § J?x -· X 3 Sri -w衾y s?f ^ ω X CO ^ ^ * (〇 - * ?ώ *r^8? S, i ·. ro ο = [^S芩〇兰·之S 〇·« d 谷 <〇 3 i *r .. ·.. ^〇3 2 *sl -w ^ SSx? •CO星·乂查 :S8羚 ^ TO m m · 〇工 j-g ?rxg :，CO ·· S 003 CD t* 5 0 ·⑺：f ?|i χ!·〒 :-½¾ 沄r 一 oS百 sr> ksl 各 CO 〇〇 ··;、〇> gas "w ω · Ο ία-^ If·· 0 ro -t -P* co 〇5 Ξ 顧 ·· -k co ”工is 2rr3 §f； 3·：^ * ς〇 · · S-31 3fS ro - ·工 Ρ〇σ> 〇Ss J5? tt 3 p •2 y〇辨2(轟2) I----------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 A7 B7 五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a — Ό 1 mm 二A mm MA σ\ 命 x〇^ x 〇〇 X — CJ igQ ω ? Οϊ 30 BS ο I l s | s .呈 P ο Ό- τι <y 2J ΟΟχ cos* s 石坌？ *rt Po .JiS 二 is-： oSX ffs "of S3 ✓-S* {A cn - •二 μ£ 211 IP z ^ O ·· -3s5 Oe 74 g-W -M e bi qd r- wJk «n4 /〇 co 3? • · · 5 ^ ro 3D 二百2 So·2 έ；1 US3 y ·· SxS v w 〇5 3bi_> 〇1e -i ?o3 gr? 〇i^>2： 9§-工 x ^ 〇r 1 ja. co -p^ _r Pgf | §S〇.. ^-x2 Qo ΐ φ 爾f _ _ 广p > Hi f^S • 03 r 〇3 00 Cd CD f^I 〇芕Ϊ *?〇r 2? -»«to 〇5 -r il^g^ Γι^| ?$二 ν ,·ο38 主？;^ Ξ㈡1 Sr clB O 乂'· ro * sf-i μ竺·？ X p§ ΓΟ CD 3 > 48·: 3 p Z s 7} Ά SS3) 4

訂---I----- 裝------ 10 (2 格規 A4 S) N (C 準標家國中用適度尺張紙本釐公 97 1278453 A7 B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11.22 ΙΙ·21 化合物 1 2-CI 4-OCH3 5-CH3 2-CI 4-OCH3 5-CH3 3 ω ro Ο P 33 H RMN : 7.25-7.39(m, Ar, 2H); 7.10(s, Ar, 1H); 6.95-7.08(m, Ar, 2H); 6.82(s, Ar, 1H); 6.22(m, NH, 1H); 4.25-4,35(m, CH, 1H); 3.81 (s, 〇CH3, 3H);; 2.15(s, CH3t 3H); 2.07(s, CH3. 3H); 1.75-2.00(m, CHa, 2H); 1.15-1.35(m，CH2, 2H).; 0.56-0.75(m，CH環丙基，1H); 0.36-0.48(m，CH2環丙基，2H)·; -0.30-0.05(m，CH2環丙基，2H). H RMN : 7.22-7.33(m, Ar, 2H); 7.10(st Ar, 1H); 6.93-7.05(m, Ar, 2H); 6.81(s, Ar, 1H); 5.62(d, NH, 1H); 4.10-4.16(m, CH, 1H); 3.81(s, 0CH3l 3H); 2.37-2.53(m, CH, 1H); 2.15(s, CH3f 3H); 2.06(s, CH3l 3H); 1.75-1.93(mt3CH2f 6H). I___ 3 ρ 2 2 7} A2(鎵 4) 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） t--------訂-------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) _

1278453 五、發明說明（4〇 ) N-取代之噻唑化合物I之製備實例1 [4-(2_氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基p塞嗅基卜[ι_(4-氟笨基）-2-甲氧基苯基]丙_2·块基胺化合物1.1 50毫克60%氫化鈉之油在〇。(：攪拌下添加至5〇〇毫克（1 2毫莫耳）化合物II.2之6亳升無水二甲基甲醯胺中。反應混合物在0°C攪拌20分鐘，接著添加〇.22亳升（2亳莫耳）8〇%丙炔溴之甲苯溶液。反應混合物在10。(：攪拌丨小時，接著添加〇·5毫升乙醇及1〇毫升水。混合物以5〇毫升乙酸乙酯萃取2 次。有機相以水及接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。粗殘留物在矽膠管柱上層析 [溶離液：9/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯]。獲得4〇〇毫克純預期產物。產率=73% ;鹽酸鹽半水合物：m.p.=94°C。依相同方法製備表3所述之下列產物：裝-----1 — 訂--------I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（41 ) 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

請先閱讀背之注

# I I I I I訂

•44· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（42) 表3(績1) 實例 R1/R2/R3 FU Rr 質譜；m.p· X (HCI) 10 2-CI 4-OCH3 Η •(ch2)2ch3 ό MS (MH^) 425 ; 100 11 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -CH20CH3 0 Cl MS (MH") 475 ； 58 12 2-CI 4- OCH3 5- CHa -CH20CH3 0 ch2och3 MS (MH4) 485 ； 71 13 2-CI 4-CI 5-CHa -ch2〇ch3 0 CH2OCH3 MS (MH+) 489 ； 92 14 2-CI 4-OCH3 5-CH3 -(CH2)2CH3 0 CH2OCH3 MS (MH+) 483 ； 93 15 • 2-CI 4.OCH3 H •(ch2)2ch3 0 CH2OCH3 MS (MH+) 469 ； 66 16 2-CI 4.OCH3 5*CH3 •(ch2)3ch3 0 F MS (MH+) 471 ； 61 17 2-CI 4- OCH3 5- CH3 -(CH2)3CH3 CH3 MS (Mh〇 485 ; 69 -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 Α7 Β7 五、發明說明（43 ) 表3 (續2 ) 實例 R1/R2/R3 Re Rr 質譜;m.p. eC (HCI) 18 2·α 4- OCH3 5- CH3 -(CH2)2CH3 Φ F MS (MH*) 457 ; 85 19 2·α 4-OCH3 Η -(CH2)2CH3 0 F MS (MH") 443 ; 83 20 2-CI 4- OCH3 5- CH3 心 ό MS (MH*) 429 ; 83 21 2-CI 4- OCH3 5- CH3 心 0 F MS (MH+) 469 ; 106 22 2-CI 4- OCH3 5- CH3 土 A 0 F MS (MH*) 483 ; 78 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例23 烯丙基- [4-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5 -甲基邊唑-2-基]-(2-甲氧基-1-苯基乙基）胺 1.95克（5毫莫耳）胺嘧唑（化合物Π·3)之25毫升二甲基甲醯胺溶液在〇 C攪拌及添加320毫克（8亳莫耳）氫化鈉（於6〇%油 -46- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中）。在0°C攪拌20分鐘後，添加0·86毫升（10毫莫耳）烯丙基溴。反應混合物在室溫攪捽丨小時，接著依序添加2毫升乙醇及50愛升水。混合物以2〇〇毫升乙酸乙g旨萃取及有機相以水及接著以飽和氣化鋼溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。所得粗殘留物在矽膠管柱上層析，以 9/1 (Wv)環己烷/乙酸乙酯溶離，獲得125克（27亳莫耳）純產物。產率=54% ; MS (MH+) 429 ;鹽酸鹽單水合物； m.p. = 70°C 〇實例24 丁-2_块基-[4·(2-氯_4_甲氧基苯基）-5-甲基邊唑-2-基]-[2-甲氧基-1-苯基乙基j胺 2.8克（7.17¾莫耳）胺p塞η坐（化合物h.3)之35亳升二甲基甲酸胺溶液在〇°c攪拌及添加400毫克（1〇毫莫耳）氫化鈉（於 60%油中）。在or攪拌20分鐘後，添加丨_33克（10亳莫耳）2_ 溴丁決（Ferchan)。反應混合物在室溫攪摔丨小時，接著依序添加2毫升乙醇及5〇毫升水。混合物以2〇〇毫升乙酸乙酯萃取及有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫納脱水及接著蒸發至乾。所得粗殘留物在梦膠管柱上層析，以15/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯溶離，獲得2 34克純產物。產率=74% ; MS (MH+) 441 ;鹽酸鹽半水合物； m.p.=70〇C。由非對映異構物態製備胺化合物VI，第一種方法 a) (R)-2_胺基-2-(4-氟苯基）乙醇化合物u (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----— II 訂·---— II--:

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（45 ) 240晕升（240亳莫耳）im氫化鋰鋁之四氳呋喃溶液回流攪摔’接著逐次添加20克（118毫莫耳）(R)-(4-氟苯基）甘氨酸。回流6小時30分鐘後，反應混合物在〇°C攪拌，接著緩 k添加9.5 *升水、9.5毫升15%氫氧化鈉溶液及28.5毫升水。所得懸浮液經矽藻土過濾。濾液濃縮及置於1升二氯甲燒中。溶液以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及蒸發至乾。自異丙醚結晶獲得13.22克（85.2毫莫耳）結晶產物。產率=72%，m.p. = 95°C ; MS (MH+) : 156。 NMR (DMSO-d6): 7.30-7.41 (m5 Ar5 AH); 7.01-7.13 (m9

Ar，2H); 4.73 (s，〇H，1H); 3.84 (m，CH，1H); 3.35-3.45 (m， CH20, 2H); 1.82 (s，NH2, 2H)。 b) (R)-l-(4-氟苯基）_2·甲氧基乙基胺化合物vr.l 3.64克（91毫莫耳）氫化鉀（以戊烷洗滌81克油狀懸浮液所得）懸浮於70毫升四氫呋喃及在ιοχ：攪拌。緩慢添加13 22 克（85毫莫耳）化合物丨^丨之175毫升四氫呋喃溶液。在室溫攪拌16小時後，於2小時内添加5.2毫升（83.5毫莫耳）碘甲垸之105毫升四氫呋喃溶液。反應混合物在室溫攪拌3小時及接著倒入1升含鹽之冰水中。混合物以1升第三丁基甲基酸萃取。有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。獲得11·87克（70毫莫耳）油狀胺。產率=82%。 4 NMR: 7.24-7.38 (m，Ar，2H); 6.93-7.05 (m，Ar，2H); 4.16 (m，CH，1H); 3_45 (dd，CH2, 1H); 3·36 (s，OCH3v3H); 3.29 (d， CH2, 1H) 1.66 (s，NH2, 2H) 〇 -48- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---— — — — — — — — — — — — — — I— ^ « — — — — — — I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 -__B7_______ 五、發明說明（46 ) 依相同方法自（R)-苯基甘氨酸獲得下列化合物： • (R)_2·甲氧基-1-苯基乙基胺化合物vu 第二種方法 a) (S)-2-胺基-3-甲基-1，1_二苯基-1-丁醇 600毫升3.0M溪化苯基鎂（1790毫莫耳）乙醚溶液在〇°c攪拌及以300毫升THF稀釋，接著逐次添加5〇克（298毫莫耳）L 纈氨酸甲酉旨鹽酸鹽同時維持溫度低於1 〇 °c。在室溫攪拌3小時後，反應混合物緩慢倒入冰冷之氣化銨溶液中。於混合物中添加500毫升乙醚及500毫升乙酸乙酯，接著在室溫攪拌隔夜。沉降分離相後，水相以1升TBME(第三丁基甲基醚）再萃取。合併之有機相在〇°C攪拌及緩慢以約40毫升35°/。鹽酸於水中酸化。濾出所形成之鹽酸鹽沉激及以TBME清洗。混合物接著置於1升二氯甲燒及丨升水中及在0°C以約50毫升35%苛性蘇打鹼化。沉降分離相後，水相以1升二氯甲燒再萃取。合併之有機相以水及接著以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脱水及濃縮。自異丙醚結晶後，獲得 61克化合物2’. 1(產率=87%)。 [aDg=-127.8。（CHC13c=0.639) 4 NMR: 7.00-7.60 (Ar，m，10H); 5.24 (_〇h, s，1H); 3 66 (-CH-N，d，J=1.5, 1H); 1.53 (_CH-，hept d，J=i.5 及 7, 1H). 1.16 (_NH2, s5 2H); 0.81 〇CH3, 2d，J=7, 6H) 〇依類似方法自D -纈氨酸甲酯鹽酸鹽獲得下列產物： • (1^)-2-胺基-3_甲基-1，1-二苯基丁-1-醇化合物2，.2 该等化合物於Ο -苯甲基妨6 *之對映選擇性還原中作爲對 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H ' ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝------ 訂--------- 1278453 A7

五、發明說明（47 ) 掌性助劑。 b)經取代苯基酮之合成化合物3，

程序A • 2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基）乙-；μ酮化合物3’·1 50毫升乙醚及1結晶碘添加至1〇 2克（418毫莫耳）鎂屑及混合物在室溫攪拌。於3小時内添加7535克（398亳莫耳）4_ 溪-2-氟甲苯之370毫升乙醚溶液因而維持適當回流。反應混合物接著回流1小時3〇分鐘，之後冷卻及經玻璃棉過滤。所得溶液在〇°C攪摔下緩慢添加至32.3克（398毫莫耳）環丙基乙腈之230亳升乙醚溶液。反應混合物在室溫攪拌隔夜。接著在0°C攪拌及緩慢添加2〇〇毫升2N鹽酸。分離醚相後，酸性水相以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及接著蒸發至乾。粗萃取液在矽膠上層析（溶離溶液：20/1環己烷/乙酸乙酯）。獲得53.3克酮3，-1(產率=70%)。 4 NMR: 7.54-7.64 (m，2H，Ar); 7.22-7.30 (m，1H，Ar); 2.82 (d，卜6.7 Hz，2H，CH2); 2.31 (s，3H，CH3); 1.07-1.20 (m，1H， CH 環丙基）；0·55-0·65 (m，2H，CH2 環丙基）；0.15-0.21 (m，2H， CH2環丙基）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藉相同方法合成下列酮類： • 1-(4 -乙基苯基）-2-甲氧基乙-1-嗣化合物3’.2 • 2_壤丙基-1-(4-甲基苯基）乙-1-酬化合物3*.3 • 2-壤丙基-1-(4 -氣木基）乙-1_酉同化合物3f.4

程序B -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453

五、發明說明（48 如化合物3.5所述之方法（笨基鋰試劑與Weinreb醯胺之反應）： •2-甲氧基_1_(3,4-甲二氧基苯基）乙-1_酉同化合物3，5 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）戊_1_酮化合物3，.6 • 1-(3-氟-4-甲基苯基）丁-1-酮化合物3,7 • 1-(3-氟-4-甲基苯基）戊-1-酮化合物3，.8 • 1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁-^酮化合物3，.9 • 2-環丙基-i_(3,4-甲二氧基苯基）乙_卜酮化合物3，1() •1-(3,4_甲二氧基苯基）丁-1_酮化合物3，.11 c) 0·苯曱基肟之合成化合物6，依據下列程序使對應之肟〇-苯甲基化而製備〇_苯甲基肟 (起始Μ係由前述化合物4 · 1之兩種合成方法之一自酮所獲得）。 • 1-(3-氟-4-甲基苯基）_2_甲氧基乙-ΐ_酮〇_苯甲基妨ζ異構物化合物6，. 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42.5克（217毫莫耳）1-(3-氟_4·甲基苯基）-2-甲氧基乙_1-酮肟Z(化合物4.1)於1〇〇毫升二甲基甲醯胺之溶液在攪拌及逐次添加15.6克（325毫莫耳，L5當量）氫化鈉之5〇%油。反應混合物擾拌15分鐘，接著緩慢添加含3〇亳升（280毫莫耳’ 1.3當量）苯甲基溴之1〇〇毫升二甲基甲醯胺。反應混合物在室溫攪拌2小時，接著冷卻至〇°c及添加5毫升乙醇及 50¾升水。所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以水及接著以飽和氟化鈉溶液洗滌。接著以硫酸鈉脱水及蒸發至乾。所得油在矽膠上層析純化（溶離液：7/3 (v/v)環己烷/二 ______-51- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽χ撕公爱） 1278453 A7 -----------B7 _ 五、發明說明（49 ) 氯甲烷）。獲得39克化合物6，」（z);產率 =63% 〇 4 NMR: 7.10-7.50 (Ar，m，8H); 5.22 (-0-CH2-Ph，s，2H); 4.58 (-CH2-0, s，2H); 3.28 (〇CH35 s，3H); 2.26 (CH3-Ph d J=1.8, 3H) 〇 ’ ’ 依相同方式製備下列化合物： • 1-(4-氣-3-氟苯基）_2•甲氧基乙-卜酮〇_苯甲基肟（z)化合物 6!·2 口 • 1-(4-氯苯基）-2_甲氧基乙_丨-酮〇_苯甲基肟（ζ)化合物6,.3 • 2-甲氧基-1-(3,4·甲二氧基苯基）乙_丨_酮0-苯甲基肟（ζ)化合物6’.4 • 1-(4-乙基苯基）_2-甲氧基乙_ΐ-酮〇·苯甲基肟（ζ)化合物 6’.5 • 2-甲氧基-1·(4-甲氧基甲基苯基）乙—；[_酮〇-苯甲基肟（ζ) 化合物6\6 • 1-苯基丁-1·嗣0-苯甲基肟（Ε)化合物6，.7 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）丁酮〇_苯甲基肟（Ε)化合物6，.8 • 1-(4-甲氧基甲基苯基）戊-1-酮〇-苯甲基肟（E)化合物6，.9 • 2-環丙基-1-苯基乙_1-酮〇-苯甲基肋（£)化合物6’.10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 2·環丙基-1-(4-氣苯基）乙-1-酮〇-苯甲基肋（E)化合物 6，.11 • 1—(4-氟苯基）戊_1-酮〇-苯甲基肟（£)化合物6，.12 •環丙基苯基酮0-苯甲基肟化合物6\13 • 1-(3·氟-4-甲基苯基）丁-1-酮0-苯甲基肟（E)化合物6’·14 • 1-(3•氟-4-甲基苯基）戊-1_酮0-苯甲基肟（Ε)化合物6’·15 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____________ B7 _________ 五、發明說明（5〇 ) • 2-環丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基）乙_丨·酮〇_苯甲基肟（E)化合物6·.16 • 1-(4-氟苯基）丁-1-酮〇-苯甲基肟（E)化合物6，.17 • 1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁-丨_酮苯甲基肟化合物 6’.18 • 2-環丙基-1-(4-氣苯基）乙-丨_酮〇_苯甲基肟⑺）化合物 6M9 • 2-環丙基-1-(4-甲基苯基）乙酮〇_苯甲基肟（E)化合物 6丨.20 • 2-環丁基-1-(4-氯苯基）乙-^酮〇_苯甲基肟（E)化合物 6f.21 • 2·環丙基-1-(4-溴苯基）乙-^酮〇-苯甲基肟（E)化合物 6丨.22 • 2-環丙基·ι_(3,4_甲二氧基苯基）乙-丨-酮〇_苯甲基肟化合物6f.23 • 1-(3,4_甲二氧基苯基）丁 _丨_酮〇_苯甲基肟（E)化合物6，·24 d)對映異構物胺之合成 • (R)-l-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙胺化合物VI，.3 86.5克化合物2, .1(330毫莫耳）於600毫升四氫吱喃之溶液在低於30°C之溫度攪拌，接著緩慢添加670毫升1M硼烷-四氫呋喃溶液（670毫莫耳）。於2小時内使溫度升至室溫。接著反應介質在〇°C授拌及添加預溶於1〇〇毫升四氫吱喃之39 克（132毫莫耳）化合物6’·1。在室溫攪拌20小時後，反應混合物冷卻至〇°C及添加1升2Ν鹽酸。混合物攪捽16小時。混一 __ -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） _ — — — ί—^up 裝- - - ---訂---I I I I-- (請先閱讀背面之注意事項再#寫本頁) 1278453 A7 B7 五、發明說明（51) 合物在0°C藉添加35%氫氧化鈉鹼化，接著以乙酸乙酯萃取。萃取液以水及以飽和氣化鈉水溶液洗滌，及以硫酸鈉脱水及蒸發至乾。所得殘留物在矽膠管柱上層析（溶離液：95/5 (Wv)二氣甲烷/甲醇）。獲得17克化合物νΓ3 ;產率=79%。 4 NfMR: 6.90-7.20 (m，Ar，3H); 4·14 (dd，J1=4 Hz，J2=8.5 Ηζ， CHN, 1H): 3.47 (dd9 Ji=4 Hz, J2 = 9 Hz, -CH2-0? 1H); 3.37 (s, OCH3? 3H); 3.32 (dd5 J! = 8.5 Hz? J2=9 Hz5 -CH2-0? 1H); 2.24 (d，J=1.8 Hz，CH3-Ph，3H); 1.68 (s，·ΝΗ2, 2H)。對掌性HPLC : %對映異構物··產率=99.5% s=〇.5% ee=99.0% ••對映異構物過量（ee)係由該等胺或對應之硫脲 IV’之層析圖（HPLC或對掌性SFC)評估。依相同方法製備下列·· • (R)-l-(4-氣-3-氟苯基）·2-甲氧基乙胺化合物VI1.4 ee=98.2% • (R)-l_(4_氣苯基）_2_甲氧基乙胺化合物vi，.5 ee=98.6% • (R)-2-甲氧基-l-(3,4-甲二氧基苯基）乙胺化合物γι’·6 ee> 99% • (R)-1-(4-乙基苯基）-2-甲氧基乙胺化合物vr.7 ee> 99% • (R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙胺化合物VI，.8 ee> 99% • (S)-(l_ 苯基）丁胺化合物 νΐ’·9 ee=97.1% • (S)-l-(4-甲氧基甲基苯基）丁胺化合物vr.l〇 ee=97.1% -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) , ϋ 1_ i_i 1 i_i aMmmm ϋ ϋ ϋ II 1_ 1 ^1 ι 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（52) • (S)-l-(4-甲氧基甲基苯基）戊胺化合物vr.ll ee=96.8% • (S)-2-環丙基-1-苯基乙胺化合物VI’.12 ee=95.8% • (S)-2-環丙基-1-(4-氟苯基）乙胺化合物VT.13 ee=95.4% • (S)-l-(4-氟苯基）戊胺化合物Vr.14 • (S)-環丙基苯基甲胺化合物VI’.15 ee=90% • (S)-l-(3 -氟_4_甲基苯基）丁胺化合物νΐ’·16 ee>99% • (S)-l-(3-氣_4_甲基苯基）戊胺化合物νΓ·17 ee=97% • (S)-2-ijL丙基-1-(3 •氟-4-甲基苯基）乙胺化合物νΐ’·18 ee> 99% • (S)-l-(4-氟苯基）丁胺化合物 νΐ’·19 ee=98.4% • (S)-l-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁胺化合物νΐ’·20 ee=90.5% • (S)-2·環丙基-1_(4-氯苯基）乙胺化合物VI’.21 ee〉99% • (S)-2-環丙基-1-(4·甲基苯基）乙胺化合物VI’.22 ee=85.6% • (S)-2-環丁基-1-(4-氟苯基）乙胺化合物VI，.23 ee=98.5% • (S)-2_環丙基-l-(4_溴苯基）乙胺化合物νΐ，·24 ee=98.3% • (S)-2-環丙基-1·(3,4-甲二氧基苯基）乙胺化合物ΥΓ.25 ee=96.7% • (S)-l-(3,4-甲二氧基苯基）丁胺化合物νΐ’·26 ee=84% 第三種方法爲了改善對映異構物過量，上述胺以純對映異構物態之有機酸（如N·乙醯基-L -白氨酸）處理及在結晶： • (S)-(l-苯基）丁胺化合物VT.9 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ . ϋ I I 1 一^JI ϋ ϋ ϋ n ϋ ϋ 1

1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（53 ) 以N-乙酿基-L -白氨酸鹽化： 10.4克（60亳莫耳）N-乙醯基白氨酸之70毫升無水甲醇溶液在60°C攪拌接著滴加9 0克（60毫莫耳）（S)-(i-苯基）丁胺化合物VIf.9(ee=97.1%)之30毫升無水甲醇溶液。添加結束後，使甲醇溶液沸騰（全部溶解）及靜置隔夜。過濾及以2〇毫升冷供水甲醇清洗後，回收7 · 7克結晶，其溶於最少量水中。以1N氫氧化鈉鹼化及以二氯甲烷萃取後，有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脱水及眞空蒸發。獲得油狀之3.4克胺。 ]H NMR: 7.16-7.36 (m, Ar5 5H); 3.87 (m? -CH-N, 1H); I.57. 1·69 (m, -CH-CH2, 2H); 1.47 (s，NH2, 2H); 1.15-1.40 (m， -CH2CH3, 2H); 0.88 (t，_CH2CH3, 3H) 〇對掌性HPLC : %對映異構物：S=100%產率=〇% ee=100% [aD]卜22·0〇 (c=1.05，CHC13) 對映異構物態之硫脲之製備化合物IV，弟一種方毛 • N[(R)-l-(4-氟苯基）-2·甲氧基乙基]硫脲化合物IV、1 4·23亳升（36.6毫莫耳）苯甲醯氣在〇°C添加至2.83克（37.2 毫莫耳）異硫代氰酸銨之75毫升丙酮攪拌溶液中。3〇分鐘後’緩慢添加溶於7 5毫升丙酮之6克（3 5 · 5亳莫耳）化合物 VI’· 1。反應混合物在室溫攪拌2小時及接著減壓濃縮。懸浮液置於200毫升第三丁基甲基醚及200亳升水中。有機相以水及接著以飽和氣化鋼溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及洛發至乾。蒸發殘留物溶於1 8 0毫升乙醇及於所得溶液中 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------- 裝---- 丨訂---— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278453 A7 B7 五、發明說明（54 ) 添加3.75毫升（75毫莫耳）聯胺單水合物。在室溫攪掉24小時後，蒸發反應混合物。蒸發殘留戊溶於2〇〇亳升乙酸乙酯及有機相以水及接著以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及蒸發至乾。蒸發殘留物在珍膠管柱上層析，以 1/1 (ν/ν)ί衣己燒/乙故乙酯落離。獲得5克（23毫莫耳）固體白色產物；產率=63% ; m.p. = 119°C 〇 iH NMR (DMSO-d6): 8·10 (d，NH，1H); 7.28-7.32 (m, Ar， 2H); 7.08-7.17 (m，Ar 及 NH2, 4H); 5.45 (m，CH-N，1H); 3.54-3.62 (m，CH-CH2, 2H); 3.24 (s，OCH3, 3H) 〇 [a]卜+32.0。（c=0.87CH2C12)。超臨界對掌性層析ee= 100% 依相同方法獲得下列產物： • N-[(R)_2-甲氧基-1-苯基乙基]硫脲化合物IV，.2 m.p. = 140°C «=+4.6。（c=1.0CH2C12)〇 • N_[(R)-1_ (4 ·氯苯基）-2 -甲氧基乙基]硫月尿化合物ιν，.3 m.p. = 133〇C [{=+25.7 0 (c=1.04CH2C12)〇 • N-[(R)-2_甲氧基小(3,4-甲二氧基苯基）乙基]硫脲化合物 IVf.4 m.p. = 16(TC 间卜+19.4。（c=0.68CH2C12)。 • N_[(R)-l-(4-乙基苯基）-2·甲氧基乙基]硫脲化合物IV，.5 m.p.= l 16 °C [¢^9=+20.0° (c=0.93CH2C12)。 •1^[(8)-1-苯基丁基]硫脲化合物以’.6 m.p.= 14(TC [6^=+48.7° (c=0.82CH2C12)。 • N-[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基）乙基]硫脲化合 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂----------^__w— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 _ B7__ 五、發明說明（55 ) 物 IV，.7 lU NMR: 7.25-7.36 (m5 Ar? 4H); 6.85 (m? NH, 1H); 5.93 (m? NH2,2H);4.78(m，CH-N，lH);4.43(s，0-CH2,2H);3.58-3.65 (m，0-CH2, 2H); 3.38 (s，OCH3, 3H); 3.35 (s，0-CH3, 3H) 〇问卜+20.5 〇 (c=0.95 CH2C12) 〇 • N-[(S)-l-(4-甲氧基甲基苯基）戊基]硫脲化合物IV.8 4 NMR: 7.22-7.35 (m，Ar，4H); 6.71 (m，NH，1H); 5.63 (m， NH2, 2H); 4.42 (s，0-CH2, 2H); 4.40 (m，CH, 1H); 3·39 (s， OCH3 5 3 H); 1.68-1.79 (m5 CH29 2H); 1.14-1.30 (m, CH2-CH2, 4H); 0.81-0.87 (m，CH3, 3H)。 «=+49.8 〇 (c=1.04 CH2C12)。 • N-[(S)_l-(4·甲氧基甲基苯基）丁基]硫脲化合物IVf.9 NMR: 7.20-7.40 (m5 Ar? 4H); 6.69 (m? NH? 1H); 5.63 (m? NH2, 2H); 4.41 (s，0-CH25 2H); 4.40 (m, CH，1H); 3.39 (s，〇CH3, 3H); 1.59-1.88 (m，CH-CH2-CH2, 2H); 1.15-1.44 (m， CH2-CH2-CH3, 2H); 0.85-0.92 (m, CH2-CH3, 3H) 〇 [《=+43.9 〇 (c=1.17 CH2C12) 〇 • N-[(S)-2-環丙基-1-苯基乙基]硫脲化合物IV’.IO m.p. = 80°C [^)^=+55.0° (c=0.97 CH2C12) » ee=95.8% • N-[(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基）-2-甲氧基乙基]硫脲化合物 IVM1 = C 卜]^。=+30.3。（c=0.97 CH2CI2)。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278453 A7 B7 五、發明說明（56 ) • N-[(R)-l-(3-氟-4-氯苯基）-2-甲氧基乙基]硫脲化合物 IV.12 m.p. = ll〇°C [«]2D°=+29.1 ° (c=1.04 CH2C12) 〇 • N-[(S)-l-(4-氟苯基）戊基]硫脲化合物Ιν’·13 m.p. = li8°C K°=-19.2。（c=0.78 甲醇） •N-[(S)-環丙基苯基甲基]硫脲化合物IV’.14 NMR: 7.25-7.41 (m，Ar，5H); 6.92 (m，NH，1H); 5.58 (m， NH2, 2H); 3.92 (m，CH，1H); 1.08-1.25 (m，CH，環丙基， 1H); 0.35-0.69 (m，2CH2 環丙基，4H)。

Md =+33.5 ° (c=0.48 甲醇）；ee=90% • N-[(S)-l-(3·氟_4-甲基苯基）丁基]硫脲化合物IV.15 m.p. = 129°C 问2D°=44.4。（c=0.81 CH2C12) ·， ee=99% • N-[(S)-1_(3-氟-4-甲基苯基）戊基]硫脲化合物iV’.i6 m.p.-124〇C H2d〇==+4.6° (c=l .4 CH2C12); ee=97% • N-[(S)-2-壤丙基-1-(3-氟-4 -甲基苯基）乙基]硫赚化合物 IV 丨.17 m.p.=91 °C [〇+55·4。（cp=0.9 CH2C12) ·， ee=99% • N-[(S)-l-(4-氟苯基）丁基]硫脲化合物IV’.18 NMR: 7.2U7.28 (m9 Ar? 2H); 6.99-7.09 (m5 Ar5 2H); 6.75 (S? NH? 1H); 5.71 (s? NH2? 2H); 4.35-4.60 (m, CH, 1H); 1.65-1.85 (m，CH2, 2H); 1.18-1.45 (m，CH2, 2H) 0·86-0·93 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ atmr memm _1 ϋ 1 —.1 一一*»J· bhi a·· ιηη · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 B7 五、發明說明（57 ) (m，CH3, 3H)。 K|2D2=+49。（c=0.95 CH2C12); ee=98.4%。 • N-[(S)-2-環丙基·1-(4·氣苯基）乙基]硫膽化合物ιν，.ΐ9 ιη·ρ.=93·7Ό [〇+53 0 (c=0.5 CH2C12); ee=99.1% 〇 •义[(8)-2-環丙基-1-(4-氟苯基）乙基]硫脉化合物1\^.20 m.p. = l〇4°C = 。（c=l 甲醇）； ee-98.5% • N-[(S)-2-環丙基-1-(4-溴苯基）乙基]硫脲化合物IV，.21 m.p. = 13(TC [«忙=+57。（c=0.67CH2C12); ee-98.3% 〇 • N-[(S)_2-環丙基_1·(3,4-甲二氧基苯基）乙基]硫脲化合物 IV’.22 m.p. = 125°C [6^=+63。（c=0.75 CH2C12); ee=96.7% 〇弟一種方法 a)自富含一種對映異構物藉呈對映異構物態（ee>99%)之硫脲層析而製造·· •&[(8)-2-環丙基-1-苯基乙基]硫脲化合物1乂’.1〇以含S對映異構物作爲主要產物（ee 95.8%)之混合物起始，及在對掌性0J相上層析分離，以97/3異己烷/乙醇溶離，獲得純S對映異構物（ee 1〇〇%)。 m.p. = 84〇C [《=+59.3。（c=1.06CH2C12)。 • N-[(S)-2-環丙基-1_(4-氟苯基）乙基]硫脲化合物IV’.23 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I I I 訂·11111!· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 B7 五、發明說明（58 ) 11^. = 105 1(6^=+61.(^(0 = 0.53(11112(^12): ee=100% • N-[(S)-l-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基）丁基]硫脲化合物 IV，.24 4 NMR: 7.39-7.46 (m，Ar，1H); 6.93-7.07 (m5 Ar，2Η 及 NH，1H); 5.85 (m，NH2, 2H); 4·45 (s，0-CH2, 2H); 4.35 (m， CH，1H); 3.38 (s，OCH3, 3H); 1.59-1.88 (m，CH-CH2-CH2, 2H); 1.18-1.40 (m，CH2-CH2-CH3, 2H); 0.85-0.92 (m，CH2-CH3,3H)〇 [^=+30.5 0 (c=0.77 CH2C12); ee=100% 〇 • N-[(S)-2-環丙基-1-(4-甲基苯基）乙基]硫脲化合物IV*.25 XU NMR: 7.10-7.20 (m5 Ar, 4H); 6.93 (m, NH? 1H); 5.75 (m9 NH2, 2H); 4.43 (m，CH，1H); 2·30 (s，CH3, 3H); 1.62-1.73 (m，CH2, 2H); 0.40-0.59 (m，CH 及 CH2,環丙基，3H); 0.04-0.13 (m，CH2 環丙基，2H)。 «=+75·5 0 (c=0.42 CH2C12); ee=100〇/〇〇 • N-[(S)-l-(3,4-甲二氧基苯基）丁基]硫脲化合物IV*.26 F=140°C Md〇=+40.3 (c=1.18 CH2C12)； ee=100% ° b )自消旋硫脲使光學活性硫脲（ee> 99%)層析而製備 • N-[(S)-1-苯基戊基]硫脲化合物IV’.27 以消旋Ν-( 1 ·苯基戊基）硫脲起始，及在對掌性〇j相上層析以95/5異己烷/乙醇溶離分離後，獲得對映異構物純度 99.8%之S對映異構物。 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278453 A7 B7 五、發明說明（59 ) m.p. = 147 °C [α]^9=+46.0 0 對映異構物態之胺噻唑之製備化合物π， • [4-(2·氯-4-甲氧基_5_甲基苯基）_5_甲基嘧唑_2_基卜[(1R)_ 1-(4-氟苯基）-2-甲氧基乙基]胺化合物h，」 4.23克（14·5 φ莫耳）2-溴·ι·(2’_氯_4’_甲氧基·5，_甲基苯基）

丙-1-酮（化合物ΙΙΙ·1)及4·2毫升（3〇毫莫耳）三乙胺添加至溶於70毫升乙醇之3.28克（143毫莫耳）硫脲（化合物^丨）。反應混合物在90°C攪拌3小時及接著減壓濃縮。殘留物置於 200毫升二氯甲烷及！〇〇毫升水中。有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水及蒸發至乾。粗萃取液在矽膠官枉上層析，以4/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯溶離。獲得5.27 克（12.5毫莫耳）化合物m ;產率=87〇/〇 ; MS (MH+) 421。 NMR: 7.34-7.44 (m，Ar，2H); 7 0-7.09 (m，Ar，3H); 6·83 (s，Ar，1H); 5·87 (d，NH，1H); 4.57 (m，CH，1H); 3·81 (s，〇CH3, 3H); 3.46-3.62 (m，〇CH2, 2H); 3.35 (s，OCH3, 3H); 2·14 (s5 Ch3, 3H); 2.04 (s，CH3, 3H)。 ’ # 依相同方法獲得下列中間物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1278453 A7 B7 五、發明說明（60 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H4 lu ㈣ s M ω lls CJ Sm xQQ _ 1工一 J3 备 U HI ID 3 ψ^2 S i s 8 6 X o ? Ο X ο ? P 0 0V。 o- Or 33 奶§ hlih •w ωΡ> lsi« ω 〇 ^ -· ^^ · · e i° -w p X ?>t>" ?3·：χ μ季S, TO ΓΓ r义 O Six sri w ^ z 1¾ 511 w wr1 〇f〇3 〇3g I羚 Pill 離5 gb5? 1¾ m\ ^ S -i co 二·ώ3 9 c〇 b) -· 〇 fm QO^cd 咏爸 CO M -- 租i ΓΟ <Γ" · · jt? ^ \S9 55¾ 蘇 Z 7} 3 p p •老

------------裝----一-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P VD s Μ b\ ? 蓥 οι文μ 孑？一 a x86 x — 一 S?Q gSr〇 Οϊ ^ M ?P 33 δ U ω CO Π3 m JJ 33 ^ 1， b IO^ s o c? s o 6 X ιο^ ο ? ή X o 33 Or a o c? o ?〇 °x/° 37 fj if f3 2 O .· • o ? A o g o p CO c. 09 ? eng； 2你零 ||f!f _ Bifi mu 您·?έ S〇Sg mi ^ It • · N ·‘ w O =1 2 l?f! ?ιιχ rr <p 3 - 3 - i pri 廳，· ·ω > fx^l or g- 路 S 芗·:·"* ^83x 的i piz 5μ·3·: ωω3 識1 §3 5- HIS •3F γ〇 ω cj -t i： Ο Xc〇5i2 ^ 'ro ? as X ?ΐϋϊ W C- ^ > CJ 3" r* *5^5 X ip S 今 Vg^li b i 3 z 5； SrSJI ?^32.- w - · · <ϊ* -U 荃歹-工·ϋ rgJf 53 w ?! φ « 一·· Η O b 〇 z pa 3 p p _4(鎵 1) 4 6

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1278453 A7 B7 五、發明說明（62) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΠΜ6 UM5 IIM4 I i I ΙΓ.13 HM2 化合物 2-C! 4-OCH3 Η 2-CI 4-OCH3 5-CH3 2-CI 4-OCH3 5-CH3 I 2-CI 40CH3 H 2-CI 4-OCH3 5-CH3 X DO ω CO CO (f> CO ,(CH2)3CH3 •(CH2)3CH3 !>r INJ a a H RMN : 7.27-7.35(m, Ar, 5H); 7.23(d, J = 8.5HZl Ar, 1H); 6.94(d, J = 2.5HZ, Ar, 1H); 6.79(dd, = 8.5HZ, J2 = 2.5HZ| Ar, 1H); 5.44(d, NH, 1H); 4.28(m, CH, 1H); 3.79(s, OCH3, 3H); 2.05(s, CH3i 3H); 1.7-1 *83(m, CH-CH2-CH2.2H); 1.2-1.33(m, -CH2CH2CH3.4H); 0.85(t. CH2CH3, 3H). MStMH4) 415 ; 1H RMN : 7.25-7.35(m, Ar, 5H); 7.10(s, Ar, 1H); 6.83(s· Ar· 1H); 5.46(d. ΝΗ· 1H); 4.26(m· CH，1H); 3.81 (s, OCH3t 3H); 2J4(s, CH3, 3H); 2.05(s, CH3,3H); 1J6-1.82(m, CHCH2CH2( 2H); 1.2-1.41 (m, ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3, 4H); 0.85(d, CH3.3H). f a l^n = 9.5P ic = 1.0 CH〇CI〇\ MS(MH4) 431 F = 71。；【a]22〇 = + 17·7β (c = 0.585 CH2CI2) MS(MH+) = 399 ; !H RMN : 7.26-7.40(m, Ar, 5H); 7.25(d, J = 8·5ΗΖ Ar· 1H); 6.96(d· J = 2·6ΗΖ· Ar· 1H): 6.80(dd·山=8.5H2 J2 = 2.6Hz, Ar, 1H); 4.70(m, NH, 1H); 4.42(m, CH, 1H); 3.80(s, OCH3. 3H); 2.06(s, CH3,3H); 1.72(m, CH2f 2H); 0.62-0.66(m，CH環丙基，1H); 0.04-0.49(m，2CH2 環丙基,4H). MS(MH") = 413 ; 1H RMN : 7.21-7.38(m, Ar, 5H); 7.11(s, Ar, 1H); 6.82(s, Ar, 1H); 5.77(dt NH, 1H); 4.38(m, CH, 1H)； 3.80{s, OCH3i 3H); 2.14(s, CH3( 3H); 2.05(s, CH3, 3H); 1.65-1.75(m，CH2, 2H); 0.58-0.70(m，CH環丙基，1H); 0-0.5(m，2CH2 環丙基，4H). 减傘、 Z 3 p 44(轟 2) ___________·裝--------訂-----.— (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（63) Μ 1 s $ €>» Φ -?一 IP 〇 r〇， | ω ω CO j} 33 r-n 1 1 ω i 1 i 〇 33 |〇· <? !〇 U9 3 SSiJl ill 虐！ -二-工 03 W mn l|lkf ?Ηϊ _ 戀Ρ g-Ssr^ 議 ϋ« Ο bo G> W " tfm • •一-· Γ· Ο Οί^ =1 S ?Srr| "igff 、雜 #s?5| goS^2 i!〇i| Mp 〇^-：5 «r ω ω - · "tn§ f θ u b s y ω _ P齡 SB x?2V,i • 1¾ S?ir KB | 3 J 〇 CO Z ^ s mn 11¾ gS|3S III ω «Γ 〇> P* pp 圈 r£r| cn · cn - n 55¾ fl»*U fl味 _4(轟 3) -66- 1278453 Α7 Β7 五、發明說明（Μ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B ON i s (Jl — b ㈡ κ> 2-CI 4-OCH3 5-CH3 2-CI 4.OCH3 5-CH3 2-Cf 4-OCH3 5-CHa 2-CI 4-OCH3 5-CHa 2-CI 4-OCH3 Η R1/R2/R3 α> u> 0) ω r-j Og- »0 •《ch2)3ch3 •(ch2)2ch3 D>- D>- P τι -π n a Ο MS(MHf) = 445 ; 1Η RMN : 7.00-7.17(m, Ar, 4Η); 6.83(s, Art 1H); 5.66(m, NH, 1H); 4.30-4.40(m,CH, 1H); 3.81(s, OCH3l 3H) ； 2.25(d, J=1.84Hzt CH3,3H); 2.14(st CH3| 3H); 2.06(s, CH3i 3H); 1.64-1,71 (m,'CH2, 2H); 0.54-0.63(m. CH 環丙基，1H); 0.40-0.52 (m，CH2環丙基，2印0.06· 0.15(〇1，(：142環丙基,2^1). MS(MH^) = 447; 1H RMN : 7.10-7.17(m. Ar, 2H); 6,95-7.02(m, Ar, 2H); 6.83(s,Ar. 1H); 5.43 (m. NH, 1H); 4.19-4.26(m, CH, 1H); 3.81 (s, 0CH3t 3H); 2.25(d, J=1.84Hz, CHj, 3H); 2.14(s, CH3, 3H); 2.06(s, CH3, 3H)； 1.70-1.85(m, CH2, 2H); 1.19-1.35(m, CH2CH2i 4H); 0.84(t, CH3, 3H). M til w ro 〇一 |||p Ifei iiSli CJ g C. 荈J豸 ^||3 hLi JU . - CO ^··二二 x δ的 ui ω z σ> ό«5 工 till 01 CJ 〇 ** Γ* G> MS(MH+) = 385 ; RMN : 7.28-7.43(m, Ar, 5H); 7.23(d, J=8.5Hz, Ar, 1H); 6.87(d, J=2.5Hz, Ar, 1H); 6.80(dd, ϋ^β.δΗζ, J2=2.5Hz, Ar, 1H); 5.32(m, NH. 1H); 3.79(s, OCH3f 3H); 3J4(m,CHf 1H); 2.03(s, CH3. 3H); 1.15-1.30(mf CH 環丙基，1H); 0.38-0.67(m，2CH2環丙基,4H). 2 7} 3 p 3 參裝1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 辫4(轟4) tr— 67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 A7 B7 五、發明說明（65) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 II. J1 ΙΓ.30 ΙΓ.29 ΙΓ.28 ΙΓ.27 |化合物 2-CI 4-OCHa 5-CH3 2-CI 4-OCH3 5-CH3 2-Cl 4-OCH3 5-CHa 2-CI 4.OCH3 5-CH3 2-CI 4-OCH3 5-CH3 p 3 $ u (/) CO (/) 0) 〇? Os 一 ro !>r TO -(ch2)2ch3 •(ch2)2ch3 P ο q〇· <x ch2och3 0 3 MS(MH+) = 445； 1H RMN : 7.23-7.30(m, Ar, 2H); 6.Θ5-7.09(m, Ar, 3H); 6.81(s,Ar, 1H); 5.57 (m, NH. 1H); 4.11-4.21(m, CH, 1H); 3.81(s, OCH3,3H); 2.14(s, CH3,3H); 2,06(s· CH3, 3H); 1.50-2.25(m· CH2· CH and (CH,)3 環丁基， 9H). no 〇 z v s xx 3: μ Spill mm iitii to ^ - · <*» MS(MH') = 447 ; 'H RMN : 7.30(s, Ar, 4H); 7.08(3, Ar, 1H)； 6.83(s, Ar, 1H); 5.69(m, NH, 1H); 4.35-4.45(m,CH, 1H), 3.81(3,0CH3> 3H); 2.14(s, CH3l 3H); 2.06(s, CH3| 3H); 1.64- 1.72(m, CH2, 2H); 0.53-0.63(m，CH環丙基，1H); 0.42-0.52(m，CH2環丙基，2H); 0.02-0.15(m，CH2 環丙基，2H). MS(MH^) = 463； 1H RMN : 7.32-7.40(m, Ar, 1H); 7.01-7.14(m, Ar, 3H); 6.83(s, Ar. 1H); 5.41 (d, J=5.9Hz, NH, 1H); 4.48(s, 0CH2i 2H); 4.24-4.34(m, CH. 1H); 3.81(s, OCH3.3H) ；3.41 (s. OCH3,3H); 2.14(s. CH3. 3H); 2.06(s, CH3. 3H); 11.65-1.83(m, CHa, 2H); 1.20-1.42(m, CH2l 2H); 0.90(t, CH3, 13H). _________ MS(MH4) = 419； 'H RMN : 7.25-7.33(m, Ar, 2H); 6.95-7.09(m, Ar, 3H); 6.83(s,Ar, 1H); 5.49 (m, NH, 1H) ； 4.22-4.32(m, CHt 1H); 3.81 (s, 0CH3.3H); 2.14(s, CH3,3H); 2.06(3, CH3i 3H); 1.70-1.85(01, CH2,2H); 1.18-1.37(m, CH2( 2H); 0.90(t, CH3. 3H), 减 φ Z 茗 3 p p 9 -68- 44(淼 5) 裝--------訂--- % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 A7 B7 五、發明說明（66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 § 〇\ I lls «I 3D CO CO r-j 1 ω1 Og- ro P tP" 4> ?ίΙΙ| ^ 5 〇 S γ β —k -· · W Ζ Ι!ΙΙ ? 1 爻 Ο 〇> * «X lip P^Ftp !il> ^ ro cn 导〇ι?Ι!ί iffi 1賴 tmi "till o · P w 6 ?siii IP> Βψ 44(轟 7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 1278453 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（68) 呈對映異構物之N-取代胺嘧唑之製備實例25 [4-(2-氯-4-甲氧基-5_甲基苯基）_5·甲基n塞4-2-基]•[(lRyi· (4 -氟苯基）-2 -甲氧基乙基]丙-2-炔:基胺 2.5克（5.9毫莫耳）化合物Π’· 1之3〇毫升二甲基甲醯胺溶液在0°C攪捽及添加260毫克（6.5亳莫耳）氫化鈉之60%油。反應混合物在〇°C攪拌20分鐘，接著添加〇·83毫升（7·5亳莫耳）80%丙炔溴之甲苯溶液。反應混合物在10°c攪拌i小時，接著在〇°C添加2毫升乙醇接著添加50毫升水。混合物以200毫升乙酸乙酯萃取。有機相以水及接著以飽和氣化鋼溶液洗務’以操水硫fei鋼脱水及蒸發至乾。粗殘留物在矽膠管柱上層析，以9/1 (v/v)環己烷/乙酸乙酯溶離。獲得 2· 14克膠狀純產物；產率=80% ; MS (MH+) 459 1H NMR: 7.37-7.46 (m，Ar，2H); 7·14 (s，Ar，1H); 6.95-7.07 (m，Ar，2H); 6.81 (s，Ar，1H); 5.54 (m，CH，1H); 4.15 (dd， 1 = 18 Hz, J2=2.4 Hz，CH2-N，1H); 4.00-4.08 (m，OCH2，2H); 3.98 (dd? J] = 18 Hz? J2=2A Hz, CH2-N? 1H); 3.82 (s5 OCH3? 3H); 3.40 (s，OCH3, 3H); 2.18 (t，J=2.4 Hz，CH propargyl， 1H); 2·17 (s，CH3, 3H); 2.16 (s，CH3, 3H)。 [4^=-127 °C(c=0.99 CH2C12) 超臨界對掌性HPLC : ee=99.4% -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • % ------------^--------^---------------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278453 A7 B7 五、發明說明（69) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S3 Η ^ ό V A 〇 W ^OO I — o ?SQ 33 U 3 jj JJ ψ"^2 6 X b ο 、 ? ό g ο 6 X o o X ό g o <? Ρ ί〇· 〇, ω〇·： 33 ω (〇 ω ο 贫 II 1 § b ;、ί3 2 Si Η » 二 00 ω cji ο II ο CO s b £ ill 8^5 ^〇ell Ϊ ^ mmX mmA o π o s 〇 £ CD 00 ® — ω "二？以1 5i 3ί ω ο II •-Α. Ο ο S 牵 3 ρ c5 ο ϊ ϊ

裝--------訂--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) I ϋ 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278453

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g ω s ω ω ω x|6 lls i§s 3 ω 03 CO D r-^ 1 〇〇 3 Or Or Or Or 30 賴 ,f S 補 8^5 ^Τ, ί CO 1 ifS eg 1 οι .濁 '3 CD CD 2： ® ^ W 111 ί SK p Si • · g ω i cn • · ss It » is Cl § i (D >5(备1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 1278453 A7 B7

- I I I I I I I · I I I el 1278453 A7

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Si oS 1 2·α 4-OCH3 Η 2-CI X 4-OCH3 5-CHo 2-CI ； 4-CI 5-CH3 2-CI 丨 4-OCH3 ! 5-CHa 2.CI 4-OCH3 5-CH3 2.CI 冬 och3 5-CHa P ω 05 ID jj ω ω 6 a Λ. 者者 I s 33 ί S ί Or Or Or |〇 φ σ> ^ Φ co衾 CD >Νί • · v p )2¾ 51 55 “ 11 "Ni σ 一、0 |翁 11 11 H fs5 11 η ta»i- 琳 :423 = -10,5°( Η Η rb -¾ ω 'I： β01 〇 e II cn to II ο It ο <D CO 〇 § s 1 <g ίύ 00 〇 I o ξ 1 g g 裝--------訂--- -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1278453 A7 B7 五明說明發 73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 S ω 2-CI 4- OCH3 5- CH3 2-CI 4- OCH3 5- CH3 2-CI 4- OCH3 5- CH3 I 2-CI 4- OCH3 5- CH3 2-CI 4- OCH3 5- CH3 Rt/Rj/Rj ω ω ω CO ω r-n -(CH2)2CH3 to -(CH2)3CH3 •(CH2)2CH3 i-p- *n T1 〇- J3 MS(MH4) = 457 84 ; [aj^o = -188° (c = 0.98 CH2CI2) Θ9 = 98.4 % MS(MH+) = 493 115； [αΓ〇 = -230° (c = 077 CH2CI2) θθ = 99.2 % MS(MH+) = 485 73 ; [aj^p = -197° (c = 0.45 CH2CI2) ee = 98,5 % MS(MH*) = 471 81 ； [a]18〇 = -225° (c = 0.85 CH2C!2) θθ = 99 % MS(MH4) = 437 106 ； [a]19〇 = -106° (c = 1.0 CH2CI2) 質譜；m.p. ·0 (HCI); 〇〇 ; ee 澌5(轟4) (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) -裝訂--------# 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（74 ) a σι S s 宝 gS- CJ lls ο ο χ〇Ω ω ? ω J3 3 w ω ω C0 ω ω 9^2 >3~ [>τ f〇 D>j- I p <y 〇 ·η u 33 ' ±ω ϊί » 2 00 -ο II ο 土 X σ> co ^ ^ ϋ Μ II S si έί 〇°» U扛 Kd 8ί 00 II ο fS S Φ <〇 ^ Φ 00衾 Μ二芝 # « ·· 5 η ο g X • · σ°^ II » 上S g 11 o έ s 减 3 P 〇 0 二 1 o CD ----------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)__ 45S5) -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278453 A7 B7 五、發明說明（75) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

2 g s at 00 CJl Η 宣 oSo CJ ϋΐΗ 〇88 -rx -ρό^ xoo X 一 CJ 60^ SgQ 33 s *<. ω CO ω ω 1 X [>?- [>p~ p ιΌ- ο ^i> Tl rQr n *n 。& 〇 3D • · s II » ro έ 03 GO 〇 1L IO^ 竺長 ii l!衾 geo cn II o s s 〇 5S »: O CD CD It 〇 •2 s -· ^^ 55 11 » rb σ5 u o a> K o X ϊω 互工‘ 〇*« 丨•丨含 ro ϋΐ —4. CD tl Ο § s r5^ Α<·\. 3 *b 〇 o \ o Q -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

-^4114號專利申請案請專利範圍替換本(95^ gn '、、申請專利華;園一公告衣種呈消旋態或純對映異構物之下了：;-物 i ί 丨充 I 一—**· 一 R, (1.2) 其中 -m2可相同或;r，’各獨立代表_原子；羥基(c]_ 基，(cvc5)烷基；其中芳基部分為(c6_c〇及垸基邯分為(C,-C4)烷基之芳烷基;(Ci_C5)垸氧基；三氟甲基’硝^ ;腈基；別基，其中R代表氫、(Cl-C5)烷基或其中方基部分為（C6_C8)及燒基部分為（Cl_C4)之芳燒基；-S-CO-R基，其中R代表（Ci_c5)燒基或其中芳基部分為(c6-c8)及境基部分為（Ci_c4)之芳燒基；-c〇〇R 基’其中1代表氫或（C]-C5)垸基；_C0NRaRj，並中a …b如前述心之定義；_NRaRb基，其中:前述心之定義；-CONRCRd或·NRCRd&m^Rd與其所附接（亂原子-起構成5.至7_員雜環；或福c〇-NRaRb基，其中Ra&Rb如前述Ra之定義； -R3代表氫或如前述^^及1^2之定義； 1者當R3取代在苯基之5位置時_R3構成·χ嫣_χ_ 土，其中X獨iL代表CH2或氧或硫原子； -〜代表（C,.C6)垸基；（C,-C6)燒氧基（Κ3)垸基；（Cr 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱] 1278453 、申請專利範圍 ABCD C〇環燒基；（(VC6)環烷基（CVC6)垸基；（CVC6)垸硫基 (C】C3)k基，（C丨-(：6)烷基硫氧基（C丨-C3)烷基；（CVC6) 燒基硫二氧基（Ci-C3)烷基；一 R7代表未取代或在位置3、4或5經鹵素、經（c】-c5)烷基、經苯基兩個相鄰碳原子上之-〇-Ch2-0-基、經. CF3、-no24-CN、經-co〇Ra_c〇NR8R9或經_CH2〇R8 基（其中Rs及R9代表（Cl_C3)烷基）、〇Ri〇(其中R】〇代表 (C「C5烷基））單_、二_或三_取代之苯基；或者代表吡呢基、（eves)環烷基或（C3-C6)環烷基（Ci-C6)烷基；其酸加成鹽、其水合物及/或其溶劑化物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為： 1及R2 了相同或不同，各獨立代表鹵原子；（· 基；（c「c5)烷氧基； 5)凡 • 1代表氫或如前述定義； -R6代^表（CVC6)燒基；（CrC6)燒氧基（cvc以完基；（^· C5)%：fe基；（C3-C6)環烷基（C】-C6)烷基； -R7代表未取代或在位置3或4經鹵素、經（C】_C5)烷基、經-CH2〇Rs基（其中Rs代表（Ci_C3)烷基）、或經位置3、4 上l-O-CH^O-基單-或二-取代之苯基；或者R?代表 (C3_C5)環烷基。 3·根據中請專利範圍第⑷項中任—項之化合物，其特為R3在苯基之位置5。 4 ·根據申請專利範圍第1之化合物，其係選自： -[4-(2-氯-4-甲氧基·5_甲基苯基）_5-甲基嘧唑 -2 · 1278453 A8 B8 C8 _____；_____D8_ 六、申請專利範圍基][(lR)-(l-(3-氟-4-甲基苯基甲氧基乙基）]丙_2•炔基胺鹽酸鹽（實例31) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基噻唑_2_基][(1 S)_ (卜苯基丁基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例33) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）_5 -甲基嘧唑基][(1S)_ (2-環丙基-1-苯基乙基）]丙·2_炔基胺鹽酸鹽（實例34) -[4-(2-氯-4-甲氧基苯基>5 -甲基噻唑_2-基][(1 s)-(2-環丙基-1-苯基乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例35) - [4-(2-氯-4-甲氧基-5·甲基苯基）·5·甲基嘧唑_2-基][(1 s)· (2-環丙基-1-(4·氟苯基）乙基）]丙_2-炔基胺鹽酸鹽（實例 36) …[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基嘧唑基][(ls)_ (1-苯基戊基）]丙-2-块基胺鹽酸鹽（實例37) • [4-(2-氯-4·甲氧基-5-甲基苯基>5-甲基p塞峻基][(lR)-(2-甲氧基-1·(4-甲氧基甲基苯基）乙基）]丙·2_ 炔基胺鹽酸鹽（實例4〇) • [4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5-甲基P塞唑基][(1S)- (1-(4 -甲氧基甲基苯基）戊基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 42) • [4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基p塞峻-2-基][(1S)· (1·(4_氟苯基）戊基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例45) -[4-(2-氯-4-甲氧基-5 -甲基苯基）-5 -甲基P塞唑-2-基][(1 S)· (環丙基苯基甲基）]丙-2_炔基胺鹽酸鹽（實例47) _ [心（2-氯-4-甲氧基甲基苯基）_5_甲基嘍唑基][(1S)_ -3- 本紙張尺度適财s a家鮮(CNS) A4規格(21GX297公笼） ----- A BCD 1278453 一 ·. 六、申請專利範圍 (1 (3氟-4·甲基苯基）戊基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例49) [4·(2·氯甲氧基-5-甲基苯基）-5_甲H坐-2-基][(1S). (2-環丙基-W3-氟·4·甲基苯基）乙基）]丙·2_炔基胺鹽酸鹽（實例50) [4-(2-氣-4.曱氧基_5•甲基苯基）_5_甲基.坐_2_基川⑼_ 0-(4-氟苯基）丁基）]丙·2_炔基胺鹽酸鹽（實例 [4·(2_氯曱氧基-5-甲基苯基）-5_甲基嘧唑-2-基HUS)_ (1-(3-氟-4-曱氧基甲基苯基）丁基）]丙_2_炔基胺鹽酸鹽 (實例52) [4-(2-氯-4-甲氧基巧-甲基苯基）_5_甲基噻唑·2_基Η(ι§)_ (2-環丙基-丨-(4-氯苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 53) [4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）_5•甲基嘧唑_2_基][(is)_ (2環丙基- -甲基苯基）乙基）]丙_2•玦基胺鹽酸鹽（實例3 6) [4-(2-氯-4-甲氧基甲基苯基）-5-甲基噻唑_2_基h(1s)_ (2環丁基- i-(4-氟苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 55) [4-(2-氯-4 -甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基噻唑-2·基][(1S)_ (2·環丙基·ι·(4-溴苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例 5 6) [4-(2-氯-4 -甲氧基-5-甲基苯基）-5 -甲基噻唑-2-基][(1S)_ (2-環丙基-i-(3,4-甲二氧基苯基）乙基）]丙炔基胺鹽酸鹽（實例5 7) -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1278453 8 8 8 8 ABCD 申請專利範園乳基丰基甲基嘍唑-2-基][(1 S)-(2-環丙基-1-(3-氟-4-甲其贫|、恭冬基）乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例 5 8) • [4-(2,4-二甲查就c^ 乳基甲基苯基）-5-甲基嘧唑-2-基][(IS)- (2 3承一 1 / 〇 jst ^ ^氣_4·曱基苯基）乙基）]丙-2-炔基胺鹽酸鹽（實例59) [2 ^甲氧基-2,5_二甲基苯基）-5_甲基P塞唑-2-基][(1S)· (2 *丙基-;u(3·氟冰甲基苯基）乙基）]丙_2·炔基胺鹽酸鹽（實例60) [4 (2氯甲氧基l甲基苯基）-5-〒基噻唑-2-基][(1S)· ((3,4亞甲一氧基笨基）丁基）]丙_2_炔基胺鹽酸鹽（實例6 1) 以及其對應鹼、其他加成鹽及其溶劑化物及/或水合物。種製備根據申請專利g圍第1項之式（1.2)化合物之方去，其特欲為孩等化合物係藉使式（π)化合物烷化而得者：

nh-chr6r7 (H) 其中R!、R2、R3、116及r7如式（12)之定義。 6. —種對CRF受體具親合性之醫藥組合物，其特徵為其含 .5· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1278453

、申請專利範園有根據申請專利範性成分。弟或2項中任-项之化合物作為活根據申請專利範圍於製備供預防及 5員中任一項又化合物，其係用 8.根據申社4 4，〜療咖-相關病況之醫藥產物。根據申清專利範圍第1或2项中任一項之化人物甘涉及咖病理之醫藥產物且—紐治療任何 (CuShingis)、神p4 /琢病況係選自克興氏病 Μ / 障礙如抑#、焦慮、恐懼、肥脾強这障礙、心境障礙、外傷後壓力 U 性、阿厶、十人人叮局丨罕纖、攻擊、、正負民血糖過*、早產、危險性任娠、延 = 生生長、睡眠障礙'痛痛、及所有抑營狀態；阿兹； =病^金森氏症、亨丁賴舞蹈症；肌萎縮性側索硬 ^症，血管、心臟及腦障礙；性能力障礙及生育障礙；尤疫抑制、免疫壓抑、發炎過程、多發性感染、風濕性關節炎、骨關節炎、葡萄膜炎、乾癖及糖尿病；癌：; 胃腸道功能障礙及由其發生之發炎（刺激性及發炎:腸、腹瀉）；疼痛感覺障礙、伴隨或不伴隨睡眠障礙、疲勞或偏頭痛之纖維肌瘤；藥物（酒精）依賴性及戒除性所伴隨之徵候群。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210Χ297公釐）