CN1167692C

CN1167692C - 氨基噻唑衍生物及其作为crf受体配体的用途

Info

Publication number: CN1167692C
Application number: CNB008116911A
Authority: CN
Inventors: E��˹̩��; E·冯泰尼; M·格斯林; D·古利; A·普拉蒂尼斯; P·罗歇
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-07-15
Filing date: 2000-07-11
Publication date: 2004-09-22
Anticipated expiration: 2020-07-11
Also published as: CA2378792A1; KR20020015373A; ATE264315T1; EE200200022A; FR2796380B3; BR0012478A; CZ300937B6; AU772683B2; JP4949582B2; SI1200419T1; FR2796380A1; NO20020155D0; CO5200792A1; DE60009911T2; CA2378792C; KR100707320B1; US8420679B2; ZA200200221B; EP1200419A1; MXPA02000545A

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇如权利要求1所定义。所说的化合物对CRF受体具有亲和力。

Description

氨基噻唑衍生物及其作为CRF受体配体的用途

技术领域

本发明涉及新的带支链的氨基噻唑衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。这些新的噻唑衍生物对CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)具有拮抗活性，因此可以构成药物组合物的活性组份。

背景技术

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种多肽，W.Vale等人在1981年(Science，1981，213，1394-1397)表征了其41个氨基酸的序列。CRF是与下丘脑-垂体-肾上腺轴(释放促肾上腺皮质激素：ACTH)及其病理以及由其引起的抑郁综合症的调控有关的主要内源性因子。CRF还引起β-内啡肽、β-促脂素和皮质甾酮的分泌，因此，CRF是促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌调节剂，更一般地是由丙酰黑皮质素(POMC)衍生得到的多肽的分泌调节剂。CRF除了位于下丘脑中外，还广泛地分布于中枢神经系统以及神经外的组织例如肾上腺和睾丸中。也已经证明CRF存在于炎症过程中。

许多动物试验已经表明，给中枢神经施用CRF会引起各种焦虑，例如在总体上改变行为：例如引起大鼠的厌新症、性感受力减小、食品消耗和慢波睡眠的减少。向脑静脉内注射CRF还增大了青色位点的去甲肾上腺神经元的兴奋度，这种青色位点常常与动物的焦虑相关联。给大鼠的中枢神经或周围神经服用CRF或类似的多肽(例如尿皮质素或蛙皮降压素)时，除了使中枢神经受影响外，还会升高清醒度和对环境的情感反应性，使胃酸的排放、酸的分泌、肠道传送和粪便的分泌发生改变，还会引起紧张。CRF还与复杂的炎症反应的调控有关，首先与某些动物模型的前炎症作用有关，其次作为由炎症后血管通透性增大引起的症状的抑制剂。

使用多肽拮抗剂-α-螺旋CRF(9-41)(α-CRF)或特异性的抗体(Rivier J.等人，Science，1984，224，889-891)证实了这种多肽在所有这些症状中的作用。这些试验还证实了在生理、精神或免疫应激期间观察到，就神经内分泌和内脏以及行为方面来说，CRF在人的复杂反应的整合中起着重要作用(Morley J.E.等人，EndocrineReview，1987，8，3，256-287；Smith M.A.等人，Horm.Res.，1989，31，66-71)。另外，临床数据提供了CRF有效参与由多种应激条件引起的疾病的论据(Gulley L.R.等人，J.Clin.Psychiatry，1993，54，1，(suppl.)，16-19)，例如：

-人体中存在CRF的试验(静脉给药)使得有可能证明在患有抑郁症的病人中ACTH反应发生了改变(Breier A.等人，Am.J.Psychiatry，1987，144，1419-1425)；

-在某些疾病中发现内源性CRF分泌过多，例如在患有抑郁症或痴呆症如早老性痴呆症而且没有得到医治的病人中发现头部脊柱液中CRF的水平升高了(Nemeroff C.B.等人，Science，1984，226，4680，1342-1343；Regul.Pept.，1989，25，123-130)，或者在自杀而亡者的皮质中CRF受体的浓度下降了(Nemeroff C.B.等人，Arch.Gen.Psychiatry，1988，45，577-579；

-在重症例如早老性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩单侧硬化症中甚至暗示了CRF依赖型神经元功能紊乱(De Souza E.B.，Hospital Practice，1988，23，59)。

给许多种动物的中枢神经施用CRF，对它们的行为产生了影响，这种影响与在人处于应激条件下得到的相似。重复多次后，这些影响会导致各种疾病，例如：疲劳症、高血压、心脏病和紧张症、胃酸引流或粪便排泄的病变(结肠炎、过敏性肠炎)、酸分泌的病变、高血糖症、生长迟缓、食欲缺乏、厌新症、偏头痛、生殖疾病、免疫抑制(炎症过程、多重感染和癌症)和各种神经精神疾病(抑郁症、食欲缺乏、神经病和焦虑)。

向大脑室内注射参考多肽拮抗剂--α-CRF能预防由服用外源性CRF或使用应激诱发剂(乙醚、约束、噪音、电击、戒除乙醇后的症状或外科手术)而产生的影响，这些应激诱发剂本身能引起内源性CRF水平的升高。这些结果已经被关于与CRF结构相似并且作用时间比α-CRF更长的多种多肽拮抗剂分子的研究所证实(Rivier J.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2851-2859；Menzaghi F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，269，2，564-572；Hernandez J.F.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2860-2867)。

这种CRF拮抗剂多肽化合物已经在例如US5,109,111、US5,132,111和US5,245,009和WO92/22576和96/19499中作了描述。

另外，初步的研究表明，三环的抗抑郁剂能调节大脑中CRF的水平和CRF受体的数量(Grigoriadis D.E.等人，Neuropsychopharmacology，1989，2，53-60)。同样地，苯并二氮杂卓抗焦虑剂能抵消CRF的影响(Britton K.T.等人，Psychopharmacology，1988，94，306)，然而这些物质的作用机制还没有完全弄清楚。如果需要的话，这些结果强化了CRF受体对非肽拮抗剂分子日益增大的需要。

指出慢性应激条件的三种可能的后果即免疫抑郁症、生育疾病和发展成糖尿病也是重要的。

CRF通过与特异性的膜受体相互作用而发挥作用，已经对多种物种(小鼠、大鼠和人)的垂体腺和大脑以及心脏、骨骼肌(大鼠和人)和怀疑期间子宫肌层和胎盘中的特异性的膜受体作了表征。

已经知道有大量的2-氨基噻唑衍生物。专利申请EP462264描述了2-氨基噻唑衍生物，其中2-位的叔胺含有两个取代基，每个取代基至少含有一个杂原子并且包括一个胺衍生基团。这些化合物是血小板活化因子的拮抗剂(PAF-acether)，并且可用于治疗哮喘、某些过敏症或炎症、心血管疾病、高血压和各种肾病或用作避孕药。

专利申请GB2,022,285描述了对免疫反应具有调节作用并且具有消炎性能的化合物。这些化合物是2-位被仲胺基团取代的噻唑衍生物。

在专利申请EP432040中已经描述了一些2-乙酰基氨基噻唑衍生物，这些化合物是缩胆囊素和胃泌素的拮抗剂。

具有消炎性能的2-氨基-4，5-二苯基噻唑衍生物也是已知的(专利申请JP-01,75,475)。

用作制备2，2-diarylchroménothiazole衍生物的合成中间体的2-氨基-4-(4-羟基苯基)噻唑衍生物也是已知的(专利申请EP205069)。

在J.Chem.Soc.Perkin，Trans.1，1984，2，147-153和J.Chem.Soc.Perkin，Trans.1，1983，2，341-347中还描述了2-(N-甲基-N-苄基氨基)噻唑衍生物。

专利申请WO94/01423描述了2-氨基噻唑衍生物，这些化合物可用作杀虫剂，在它们的杂环的5-位上没有取代基。

相似地，专利申请WO96/16650描述了从2-氨基噻唑衍生得到的化合物，这些化合物被用作抗生素。

专利申请EP283390描述了其它噻唑衍生物，2-(N-烷基-N-吡啶基烷基氨基)噻唑衍生物，其中2-位的胺被一个不带支链的吡啶基烷基取代。

这些化合物对于中枢神经胆碱能递质具有激发作用，因此它们可用作蝇覃碱受体的拮抗剂，可用于治疗记忆性疾病和老年性痴呆。

在EP576350和EP659747中描述了其中2-位的胺是带有一个支链烷基或芳烷基取代基的2-氨基噻唑衍生物，这些衍生物对CRF受体具有亲和力。这些化合物在其噻唑核的2-位上都没有取代的苯基作为叔胺的取代基。

US5,063,245描述了CRF拮抗剂，该拮抗剂能在1μM左右的浓度下在试管中取代CRF与其特异性受体结合。从那时到现在已经公开了许多有关非肽分子的专利申请，例如WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676、WO94/13677、WO94/10333、WO95/00640、WO95/10506、WO95/13372、WO95/33727、WO95/33750、WO95/34563、EP691128或EP729758。

发明内容

已经发现，根据本发明，作为本发明主题的某些带支链的氨基噻唑衍生物具有优良的针对CRF受体的亲和力。而且，就其结构来说，这些化合物在治疗上常用的能赋予它们药理活性的溶剂或溶液中具有良好的分散性和/或溶解度，还使得能够容易地制备口服和非肠胃给药用的药剂。

这是出人意料的和意想不到的，因为本发明的化合物在体内的活性比相似结构的化合物更高，特别是对由丘脑-垂体-肾上腺轴中CRF引起的反应具有更显著的抑制作用。

本发明的一个主题是外消旋体或纯对映体形式的下式化合物、其加成盐、水合物和/或溶剂化物：

其中：

R₁和R₂可以相同或不同，各自独立地代表卤素原子；羟基(C₁-C₅)烷基；(C₁-C₅)烷基；芳烷基，其中芳基部分是(C₆-C₈)的芳基，烷基部分是(C₁-C₄)烷基；(C₁-C₅)烷氧基；三氟甲基；硝基；腈基；基团-SR，其中R代表氢(H)、(C₁-C₅)烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C₆-C₈)的芳基，烷基部分是(C₁-C₄)烷基；基团-S-CO-R，其中R代表(C₁-C₅)烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C₆-C₈)的芳基，烷基部分是(C₁-C₄)烷基；基团-COORa，其中Ra代表H或(C₁-C₅)烷基；基团-CONRaRb，其中Ra和Rb的定义与上述Ra的定义相同；基团-NRaRb，其中Ra和Rb的定义与上述Ra的定义相同；基团-CONRcRd或NRcRd，其中Rc和Rd与跟它们相连的氮(N)原子一起构成一个5-7员杂环；或基团-NHCO-NRaRb，其中Ra和Rb的定义与上述Ra的定义相同；

R₃代表H，或者与上述R₁和R₂的定义相同；

或者当R₃取代5-位的苯基时，R₂与R₃一起构成基团-X-CH₂-X-，其中X独立地代表CH₂，氧(O)或硫(S)原子；

R₄代表H、(C₁-C₅)烷基；羟甲基；甲酰基、卤素原子；或(C₃-C₅)环烷基；

R₅代表3至6个碳原子的链烯基；3至6个碳原子的炔基；(C₁-C₆)氰基烷基；(C₁-C₄)烷氧基；

R₆代表(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₃)烷基；(C₃-C₅)环烷基；(C₃-C₆)环烷基(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₆)烷硫基(C₁-C₃)烷基；(C₁-C₆)烷基磺基氧基(alkylsulfoxy)(C₁-C₃)烷基；(C₁-C₆)烷基磺基二氧基(C₁-C₃)烷基；

R₇代表未取代的、单-、二-或三-取代的苯基，它在3，4或5-位可以被卤素取代；被(C₁-C₅)烷基取代；被苯基的两个相邻的碳原子上的基团-O-CH₂-O-取代；被-CF₃、-NO₂或-CN取代；被基团-COOR₈或-CONR₈R₉或基团-CH₂OR₈取代，其中R₈和R₉代表(C₁-C₃)烷基；被OR₁₀取代，其中R₁₀代表(C₁-C₅)烷基；或者R₇代表吡啶基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、(C₃-C₅)环烷基或(C₃-C₆)环烷基(C₁-C₆)烷基。

在本发明的说明书中，烷基和烷氧基是直链的或支链的。

术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。

R₇定义中的杂环可以选择性地被苯基上的同样的取代基取代。

根据本发明的一个方面，本发明涉及外消旋体或纯对映体形式的式(I)化合物、其加成盐、水合物和/或溶剂化物，其中：

R₁和R₂可以相同或不同，各自独立地代表卤素原子、(C₁-C₅)烷基或(C₁-C₅)烷氧基；

R₃代表H或者与上述R₁和R₂的定义相同；

R₄代表(C₁-C₅)烷基；

R₅代表3至6个碳原子的链烯基；3至6个碳原子的炔基；

R₆代表(C₁-C₆)烷基；(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₃)烷基；(C₃-C₅)环烷基；(C₃-C₆)环烷基(C₁-C₆)烷基；

R₇代表未取代的、单-或二-取代的苯基，它在3-或4-位可以被卤素、(C₁-C₅)烷基、基团-CH₂OR₈取代，其中R₈代表(C₁-C₃)烷基；或者在3，4-位被基团-O-CH₂-O-取代；或者R₇代表(C₃-C₅)环烷基。

根据本发明的另一个方面，本发明的一个主题是外消旋体或纯对映体形式的下式化合物、其加成盐、水合物和/或溶剂化物：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、R₆和R₇如上述式(I)所定义。

在这些化合物中，更特别优选的是外消旋体或纯对映体形式的下式(I.2)化合物及其加成盐、水合物和/或溶剂化物：

其中R₁、R₂、R₃、R₆和R₇如上述式(I)所定义。

本发明还涉及外消旋体或纯对映体形式的式(I)、(I.1)和(I.2)的化合物及其加成盐、水合物和/或溶剂化物，其中R₃在苯基的5-位上。

根据本发明的另一个方面，本发明涉及下列化合物：

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例31)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例33)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例34)、

[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例35)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例36)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例37)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例40)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-甲氧基甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例42)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例45)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(环丙基苯基甲基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例47)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例49)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例50)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例51)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例52)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(4-氯苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例53)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例54)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丁基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例55)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(4-溴苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例56)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例57)、

[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例58)、

[4-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例59)、

[4-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例60)、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例61)

及其相应的碱、其它加成盐，其溶剂化物和/或水合物。

游离态的本发明化合物一般是弱碱性的，然而依赖于取代基的性质，它们中的一些可以表现出酸性。

式(I)化合物与药学上可接受的酸或碱(当这种情况可能发生时)的加成盐是优选的盐，但是能够使式(I)的化合物分离出来，特别是能够被纯化或得到纯异构体的那些盐也构成了本发明的一个目的。

在用于制备式(I)化合物的加成盐的药学上可接受的酸中，可以提到盐酸、氢溴酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、草酸、硫酸、抗坏血酸、酒石酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、丁二酸、磺酸和羟基丙磺酸。

在用于制备式(I)化合物的加成盐的药学上可接受的碱(当这些化合物是酸性的时候)中，可以提到氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵。

本发明的化合物及可用于制备本发明化合物的中间体可按照本领域技术人员熟知的方法制备，特别是按照EP576350和EP659747的方法制备。

下列反应方案说明了一种用于合成化合物(I)的制备方法。

方案1

根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的是一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于：使一种式(III)的α-卤素衍生物，优选一种α-溴或α-氯衍生物

其中R₁、R₂、R₃和R₄如式(I)所定义，而Hal代表卤素原子，优选溴或氯，

与一种下式的硫脲反应：

其中R₆和R₇如式(I)所定义，

得到一种式(II)的化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₆和R₇如式(I)所定义，

然后使其发生烷基化反应，得到化合物(I)。

上述方法中所用的烷基化反应在本领域技术人员熟知的常规条件下进行，通过与一种合适的烷基化剂例如一种链烯基或炔基卤化物在一种碱优选氢化钠存在下作用。

式(III)的衍生物可以从相应的下式的非卤代的酮得到：

其中R₁、R₂、R₃和R₄如式(I)所定义，通过

(i)用溴在一种合适的有机溶剂例如乙酸、四氯化碳或乙醚中进行作用，或者

(ii)用三溴季铵盐按照Bull.Chem.Soc.Japan，1987，60，1159-1160和2667-2668中所述的方法进行作用，或者

(iii)按照J.Org.Chem.1964，29，3451-3461的方法，用溴化铜在一种有机溶剂例如氯仿和乙酸乙酯的混合物进行作用。作为上述方法的一个变化方案，通过使2-溴丙酰溴作用于下式的取代苯

其中R₁、R₂和R₃如式(I)所定义，

发生Friedel-Crafts反应，可以制得式(III)的化合物。

上面提到的酮一般是已知的产物或可以从商业上得到的产品。这些化合物可以按照本领域技术人员熟知的方法，通过在一种路易士酸存在下发生Friedel-Crafts反应而制得。

硫脲衍生物(IV)是以受保护的硫脲衍生物(V)为原料：

其中Prot代表保护基，例如苯甲酰基或新戊酰基，R₆和R₇如前面式(I)所定义，

通过用碱优选氨、氢氧化钠或肼的水溶液在室温至反应混合物的回流点的温度下进行处理，或者用一种酸优选盐酸进行处理而制得的。

式(V)的化合物是按照已知的方法，通过使一种异硫代氰酸酯例如一种苯甲酰基异硫代氰酸酯或一种新戊酰基异硫代氰酸酯与相应的式(VI)的胺反应而制得的：

H₂N-CHR₆R₇ (VI)

其中R₆和R₇如式(I)所定义。

旋光活性的氨基噻唑即纯对映体形式的产物的制备是以旋光活性的伯胺为原料按照下列方案2进行的，该方法与上述方法相同。

方案2

上述式(I)化合物还包括其中一个或多个氢或碳原子被它们的放射性同位素例如氚或C¹⁴替换的那些化合物。这些标记化合物可用于研究、代谢或药理动力学的研究，或者作为受体配体用于生化试验。

已经对本发明的化合物作了生化和药理学研究，它们表现了很优越的药理学性能。按照E.B.De Souza描述的方法(J.Neurosci.，1987，7，1，88-100)，浓度小于10μM的本发明化合物可以替换CRF或相关的碘代多肽(尿紧张素、毛皮(sauvagine))例如125I-酪氨酸CRF与脑膜或培养基细胞上的受体结合。

本发明化合物的拮抗活性用它们抑制某些与CRF有关的活动的能力来证明。具体地，式(I)的化合物能抑制由CRF诱导的促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。针对由CRF诱导的ACTH的分泌的研究是在清醒大鼠的活体上，按照C.Rivier等人的方法(Endocrinology，1982，110(1)，272-278)并加以调整而进行的。

CRF是一种能控制下丘脑-垂体-肾上腺轴活性的一种神经肽。这种因子负责与应激有关的行为和内分泌反应。

具体地，已经证明，CRF能调节自主性神经系统的行为和某些功能(G.F.Koob，F.E.Bloom，Fed.Proc.，1985，44，259；M.R.Brown，L.A.Fisher，Fed.Proc.，1985，44，243)。更具体地，CRF能诱导促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽和其它由丙酰黑皮质素衍生得到的多肽的分泌(A.Tazi等人，Regul.Peptides，1987，18，37；M.R.Brown等人，1986，16，321；C.L.Williams等人，Am.J.Physiol.，1987，G582，253)。

因此，本发明的化合物可用于调节这些内源性物质的分泌，更特别地，它们可用作用于减小应激反应(行为、情绪、胃肠道和心血管疾病、免疫系统疾病)，更一般地，减小针对与CRF有关的疾病例如精神病、焦虑、抑郁症、厌食、神经病、癫痫、性活动疾病和生育疾病、早老性痴呆症等的反应的药物的活性组份。

本发明的化合物很稳定，因而特别适用于作为药物的活性组份。

本发明还延伸到包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组份，以及任选使用的一种或多种合适惰性赋形剂的药物组合物。

在每个剂量单元中，式(I)的活性组份的含量为适合每日服用的剂量。应当按照所针对的给药剂量和给药剂型例如片剂、胶囊等、囊剂、安瓿液、糖浆等、滴液、透皮或透膜贴，对每个剂量单元作适当调整，使得剂量单元含有0.5mg-800mg，优选0.5mg-200mg活性组份。

还可以把本发明的化合物与另一种用于所要的治疗的活性组份例如抗焦虑剂、抗抑郁剂或食欲增进剂一起使用。

式(I)的化合物相对无毒，其毒性与其作为治疗上述疾病的药物的用途是相容的。

可以把式(I)化合物配制成药物组合物，用以向包括人在内的哺乳动物给药以治疗上述疾病。

这样得到的药物组合物优选以各种剂型例如注射用或饮用的溶液、糖衣片剂、片剂或胶囊形式存在。含有至少一种式(I)的化合物或其盐作为活性组份的药物组合物尤其可用于预防或治疗与应激有关的疾病，更一般地用于预防或治疗任何与CRF有关的疾病，例如库欣病、神经精神病例如抑郁症、焦虑、恐慌、观念与行为强迫性疾病、情绪病、外伤后的应激病、行为疾病、好攻击性(侵占性)、厌食、贪食症、高血脂、早产、危险怀孕、生长迟缓、睡眠疾病、癫痫和各种抑郁症；早老性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病；肌萎缩单侧硬化症；血管、心脏和大脑疾病；性活动疾病和生育疾病；免疫抑郁症、免疫抑制症、炎症、多重感染、风湿性关节炎、骨关节炎、葡萄膜炎、牛皮癣和糖尿病；癌症；胃肠道功能紊乱和由其引发的炎症(过敏性肠病和肠炎、腹泻)；痛觉疾病、与睡眠疾病有关或无关的纤维肌痛、疲劳或偏头痛；与酒精依赖性和戒除药物有关的综合症。

剂量可以随病人的年龄、体重和健康状况、疾病的性质和严重程度以及给药方式的不同而在很宽的范围内变化。该剂量包括每日服用一剂或多剂，每剂大约为0.5mg-800mg，优选大约0.5mg-200mg。

在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌肉注射、静脉注射、透皮给药、透粘膜给药、局部给药或直肠给药的本发明的药物组合物中，可以以单元给药剂型，以与常用的药用载体的混合物形式，给动物和人类服用活性组份。合适的单元给药剂型包括口服剂型例如片剂、胶囊、粉末、胶囊和口服溶液或口服悬浮液、舌下给药和含剂(administration buccale)剂型、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、鼻腔给药或眼内给药剂型和直肠给药剂型。

以片剂形式配制一种固体组合物时，把主要的活性组份与药用载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等一起混合。可以用蔗糖或其它合适的材料给片剂包衣，或者用其它方法处理片剂使其具有持续释放或延迟释放的活性，使得它们能持续释放预定量的活性组份。

通过把活性组份与一种稀释剂混合，然后把得到的混合物倒入软胶囊或硬胶囊中而制得胶囊。

糖浆或酏剂制剂可以包含活性组份和一种甜味剂优选一种不产热量的甜味剂、防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及一种调味剂和一种合适的着色剂。

可分散于水中的粉末或颗粒可以包含活性组份与分散剂或增湿剂或悬浮剂例如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或香味剂的混合物。

用于直肠给药时，使用栓剂，它可以用能在直肠温度下熔化的粘合剂例如可可油或聚乙二醇来制备。

含有药学上相容的分散剂和/或增湿剂例如丙二醇或丁二醇的水性悬浮液、等渗的盐水溶液或无菌注射液可用于非肠胃给药、鼻腔给药或眼内给药。

用于透粘膜给药时，可以在一种促进剂例如胆汁盐、一种亲水的聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、果胶、淀粉、明胶、酪蛋白、丙烯酸、丙烯酸酯及其共聚物、乙烯基聚合物或共聚物、乙烯醇、烷氧基聚合物、聚氧化乙烯聚合物、聚醚或其混合物存在下配制活性组份。

也可以选择性地使用一种或多种载体或添加剂把活性组份配制成微胶囊制剂。

也可以用一种环糊精例如α-、β-或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精把活性组份制成配合物。

具体实施方式

以非限定方式给出的下列实施例用以详细说明本发明。

在制备方法中描述了用于获得本发明化合物的各种中间体的合成方法。这些中间体都可以按照本领域技术人员熟知的方法得到。

熔点按照Micro-Kfler技术进行测定，用摄氏度表示。

除非另有指明，质子核磁共振光谱(¹H NMR)是在CDCl₃中，在200MHz或300MHz的条件下得到的。化学位移用p.p.m.表示，偶合常数用Hertz表示。

通过对从手性相HPLC色谱或超临界流体手性(SFC)色谱得到的色谱图来评估对映体过剩(ee)。

旋光活性产物的旋光度用它们的[α]^t° _D(被分析溶液的浓度c用g/100ml表示)表征。

下面所用的缩写意义定义：

s＝单重峰；m＝多重峰；d＝二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰。

本发明化合物的元素分析值与理论值一致。

表3和5中所述的本发明化合物还给出了NMR谱，该谱与其结构一致。

式(III)的α-溴代酮的制备

·2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.1)

在0℃下搅拌46g(280mmol)4-氯-2-甲氧基甲苯在150ml二氯甲烷中的溶液，加入29.4g(280mmol)2-溴代丙酰溴。向混合物中滴加39.2g(294mmol)三氯化铝，搅拌混合物的同时把温度逐渐升高到室温。搅拌4小时后，把混合物缓慢倒在冰上。在搅拌下，向混合物中加入50ml 1N盐酸和1L水，然后用1.2L叔丁基甲基醚萃取。有机相用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤。通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。粗残留物通过硅胶色谱纯化(溶剂：50/1的环己烷/乙酸乙酯)。得到67g化合物III.1。产率＝82％。

¹H NMR：7.44(s，Ar，1H)；6.86(s，Ar，1H)；5.41(q，J＝5.35Hz，CH，1H)；3.90(s，OCH₃，3H)；2.23(s，CH₃，3H)；1.91(d，J＝5.35Hz，CH₃，3H).

用同样的方法合成了下列化合物：

·2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物III.2)

·2-溴-1-(2，4-二氯-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.3)

·2-溴-1-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.4)

·2-溴-1-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.5)

式(VI)的外消旋胺的制备

第一种方法

a)2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(化合物1.1)

回流搅拌60ml(60mmol)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液，然后分批加入5g(29mmol)4-氟-DL-α-苯基甘氨酸(Fluka生产)。回流搅拌6小时后，在0℃下搅拌反应混合物，然后缓慢加入2.5ml水、2.5ml 15％的氢氧化钠水溶液和7.5ml水。得到的悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液，用300ml二氯甲烷浸取。用饱和的氯化钠溶液洗涤溶液，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干，得到3.3g黄色的油状产物。产率＝73％。

MS(MH⁺＝156)

¹H NMR：7.23-7.33(m，Ar，2H)；6.95-7.07(m，Ar，2H)；4.08(m，CH，1H)；3.45-3.86(m，CH₂O，2H)；2.03(s，NH₂和OH，3H).

b)1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.1)

把通过用戊烷洗涤2.2g油悬浮液而得到的0.94g(23mmol)氢化钾悬浮于18ml四氢呋喃中，在10℃下搅拌，缓慢加入3.3g(21mmol)化合物I.1在43ml四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌16小时后，用1小时30分钟的时间加入1.3ml(20.8mmol)在25ml四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后倒入300ml含有盐的冰冷的水中。用500ml叔丁基甲基醚萃取混合物。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干，得到3.2g油状的胺。产率＝88％。

¹H NMR：7.24-7.38(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；4.16(m，CH，1H)；3.45(dd，CH₂，1H)；3.36(s，OCH₃，3H)；3.29(d，CH₂，1H)；1.70(s，NH₂，2H).

用同样的方式制得了

·2-甲氧基-1-苯基乙胺(化合物VI.2)。

第二种方法

a)取代的苯基酮的合成(化合物3)。

方法A：

·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.1)

为了制备镁试剂，在碎玻璃存在下，在氩气气氛下搅拌14g(583mmol，1当量)镁屑过夜。用400ml乙醚覆盖镁试剂，然后加入一铲勺碘。缓慢加入110g(582mmol)4-溴-2-氟甲苯在700ml乙醚中的溶液以保持温和回流，然后加热回流反应混合物3小时。加入39ml甲氧基乙腈(610mmol，1.1当量)，让混合物反应2小时。反应完全后，把反应混合物倒入1.5kg冰中，然后在搅拌下加入300ml浓盐酸。用乙醚萃取混合物，通过硫酸钠干燥，蒸馏。回收得到77g化合物3.1，该产物不需要纯化，直接用于第二步中。

以同样的方式制得了下列化合物：

·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.2)

·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.3)

·3-环丙基-1-(4-氟苯基)丙烷-1-酮(化合物3.4)

方法B：

·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3.5)

在-70℃下搅拌62g(308mmol)1-溴-4-甲氧基甲基苯在600ml四氢呋喃中的溶液，缓慢加入200ml(320mmol)1.6M丁基锂的溶液。在-70℃下搅拌反应混合物30分钟，然后缓慢加入50g(380mmol)2-N-二甲氧基-N-甲基乙酰胺的溶液。搅拌混合物的同时逐渐把温度升高到室温。搅拌4小时后，冷却到0℃，缓慢加入饱和的氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到的残留物通过硅胶色谱纯化(溶剂：9/1然后是3/1的环己烷/乙酸乙酯)，得到32g酮。产率＝53％。

¹H NMR：7.89(d，J＝8.1Hz，Ar，2H)；7.40(d，J＝8.1Hz，Ar，2H)；4.66(s，OCH₂，2H)；4.48(s，OCH₂，2H)；3.47(s，CH₃，3H)；3.38(s，CH₃，3H)

b)肟的合成(化合物4)

·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.1)

方法A：

把33g羟基胺盐酸盐(475mmol，1.6当量)与30ml水和100ml乙醇一起混合，在0℃下加入用30ml乙醇稀释的54g(296mmol)化合物3.1。加完后，加入60g预先压碎的氢氧化钠片(1.5mol，5当量)，把温度保持在30℃以下。在室温下放置反应混合物过夜，然后在0℃下放置，用浓盐酸中和(pH＜7)。然后用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用水洗涤，用饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，蒸馏。得到的油状物通过硅胶色谱纯化，用1/9(v/v)的乙酸乙酯/环己烷混合物洗脱。得到26g(Z)异构体和9g(E)异构体，即产率Y＝45％的(Z)+16％的(E)。

方法B：

把47g羟基胺盐酸盐(676mmol，1.6当量)与275ml吡啶混合。在0℃下加入77g(423mmol)化合物3.1。在室温下放置反应混合物5小时，反应完全后，蒸去吡啶，然后用二氯甲烷萃取残留物。有机相用水洗，然后用饱和氯化钠洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，蒸发。得到的油状物通过硅胶色谱纯化，用1/9(v/v)的乙酸乙酯/环己烷混合物洗脱。得到42.5g化合物(Z)和14g化合物(E)，即产率Y＝51％的(Z)+17％的(E)。

化合物Z的¹H NMR：11.59(N-OH，s，1H)；7.20-7.40(Ar，m，3H)；4.51(-O-CH₂-，s，2H)；3.18(OCH₃，s，3H)；2.20(CH₃-Ph，s，3H).

化合物E的¹H NMR：11.30(N-OH，s，1H)；7.20-7.50(Ar，m，3H)；4.21(-O-CH₂-，s，2H)；3.17(OCH₃，s，3H)；2.22(CH₃-Ph，s，3H).

按照与上述两种方法之一相同的方式制得了下列产物：

·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.2)

·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.3)

·1-苯基丁烷-1-酮肟(化合物4.4)

·1-(4-甲氧基甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.5)

·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮肟(化合物4.6)

·二环丁基酮肟(化合物4.7)

·1-苯基戊烷-1-酮肟(化合物4.8)

c)胺的合成(化合物VI)

·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.3)

在0℃下，把1g化合物4.1(5mmol)在15ml四氢呋喃中的溶液缓慢加入10ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(10mmol，8当量)中。把反应混合物温热到室温，然后放置反应2小时，再回流1小时。把反应混合物冷却到0℃，加入10ml水。水相用乙醚萃取。用2N的盐酸溶液萃取合并后的有机相。在0℃下搅拌所得的酸性水相，加入35％的氢氧化钠溶液。用二氯甲烷萃取所得的碱性溶液。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，然后通过硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶过滤，用95/5(v/v)的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到0.6g化合物VI.3。产率＝65％。

¹H NMR：6.90-7.20(Ar，m，3H)；4.14(-CH-N，dd，J＝4and 8.5，1H)；3.47(-CH₂-O，dd，J＝4 and 9，1H)；3.37(OCH₃，s，3H)；3.32(-CH₂-O，dd，1H，J＝8.5 and 9)；2.24(CH₃-Ph，d，J＝1.8，3H)；1.68(-NH₂，s，2H).

用同样的方式制得了下列化合物：

·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.4)

·二环丁基甲胺(化合物VI.5)

第三种方法：

a)O-烷基肟的合成(化合物6)

方法A：

·1-苯基丁烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.1)

在0℃下，用1小时的时间把18g(0.45mol)55％氢化钠的油溶液分批加入66g(0.40mol)1-苯基丁烷-1-酮肟(化合物4.4)在400ml二甲基甲酰胺和四氢呋喃(1∶1)的混合物中的溶液中。加入31ml(0.5mol)碘甲烷后，反应混合物渐渐变得很稠。加入50ml乙醇，然后加入水，用4×250ml乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，然后在真空下蒸馏，得到75g淡黄色油状物，它是一种几何异构体的混合物(7％的(Z)+93％的(E))。产率＝94％(Z+E)。

这两种异构体可以通过硅胶色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。

¹H NMR：7.56-7.93(m，Ar，2H)；7.24-7.40(m，Ar，3H)，3.95[s，OCH₃，(E)]；3.82[s，OCH₃，(Z)]；2.71[m，CH₂，(E)]；2.50[m，CH₂，(Z)]；1.41-1.64(m，CH₂，2H)；0.84-1.03(m，CH₃，3H).

用同样的方式制得了下列烷基化的肟：

·-1苯基戊烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.2)

·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟(化合物6.3)

·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.4)

·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.5)

方法B：

·环丁基-4-氟苯基酮O-苄基肟(化合物6.6)

在室温下搅拌15g(84mmol)环丁基-4-氟苯基酮在80ml乙醇中的溶液，加入20.2g(126mmol)O-苄基羟基胺盐酸盐。然后把8.4(210mmol)氢氧化钠分批加入混合物中，在室温下搅拌混合物4小时。向混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相直至中性，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，蒸发至干，得到28.4g异构体的混合物(58％的E，42％的Z)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：7.15-7.48(m，Ar，9H)；5.07[s，OCH₂，(E)]；5.01[s，OCH₂，(Z)]；3.68-3.82[m，CH cyclobutyl，(E)]；3.36-3.52[m，环丁基的CH，(Z)]；1.58-2.30(m，环丁基的CH₂，6H).

用同样的方式制得了下列化合物：

·3-环丙基-1-(4-氟苯基)丙烷-1-酮O-苄基肟(化合物6.7)

b)胺的合成(化合物VI)

·1-苯基丁胺(化合物VI.6)

在氩气气氛下，把14.2g(0.085mol)1-苯基丁烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.1)在85ml四氢呋喃中的溶液滴加到85ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，加完后，回流反应混合物1小时30分钟。在室温下放置过夜，加入3.5ml水，然后加入3.5ml 15％氢氧化钠，然后加入10.5ml水。过滤沉淀，用乙醚洗涤。用水洗涤四氢呋喃/乙醚滤液，然后用1N盐水溶液萃取3次。合并酸性的水溶液，然后在0℃下用35％氢氧化钠碱化。用二氯甲烷萃取后，用水洗涤，通过硫酸钠干燥，然后在真空下蒸发，得到9.3g油状物。产率＝73％。

¹H NMR：7.11-7.36(m，Ar，5H)；3.81-3.95(m，CH，1H)；1.73(s，NH₂，2H)；1.60-1.70(m，CH₂，2H)；1.15-1.36(m，CH₂，2H)；0.95-0.98(m，CH₃，3H).

以同样的方式制得了下列的胺：

·-1苯基戊胺(化合物VI.7)

·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.8)

·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙胺(化合物VI.9)

·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI.10)

·环丁基-(4-氟苯基)甲胺(化合物VI.11)

·3-环丙基-1-(4-氟苯基)丙胺(化合物VI.12)

第四种方法：

·1-(4-氟苯基)戊胺(化合物VI.13)

在0℃下搅拌1.21g(10mmol)4-氟苄腈(苯基氰)在10ml四氢呋喃中的溶液，滴加10ml(10mmol)1M甲硼烷-四氢呋喃溶液。在室温下搅拌混合物1小时30分钟，然后在搅拌下缓慢转移到已预先冷却到-78℃的18.8ml 1.6M丁基锂的己烷溶液中，在-78℃下搅拌反应混合物2小时，然后在该温度下用10ml 2N盐酸水解。用2N盐酸萃取有机相。在0℃下通过缓慢加入35％氢氧化钠把酸性水相中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干，得到0.95g油状的胺。产率＝53％。

¹H NMR：7.21-7.31(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；4.13(t，CH，1H)；1.59-1.75(m，CH₂，2H)；1.49(s，NH₂，2H)；1.24-1.33(m，CH₂-CH₂，4H)；0.85(t，CH₃，3H).

以同样的方式制得了下列化合物：

·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊胺(化合物VI.14)

第五种方法：

·1-(4-氟苯基)丁胺(化合物VI.15)

把一种碘结晶加入2.4g(100mmol)镁在30ml乙醚中的悬浮液中，然后加入17.4g(100mmol)4-溴氟苯(稀释在70ml乙醚中)以达到温和回流。回流反应混合物1小时，然后冷却到室温，加入5.75g(85mmol)用30ml乙醚稀释的丁腈。回流反应混合物2小时，然后冷却，通过玻璃纤维过滤。在室温下搅拌滤液，缓慢加入l00ml(100mmol)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液，回流反应混合物18小时，然后冷却到0℃，然后依次加入3.8ml水、3.8ml 15％氢氧化钠和11.4ml水。混合物通过硅藻土过滤，把滤液蒸发至干，得到的残留物通过硅胶过滤，用98/1(v/v)的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到6.3g油状的产物。产率＝37％。

¹H NMR：7.22-7.36(m，Ar，2H)；6.92-7.05(m，Ar，2H)；3.87(t，CH，1H)；1.45-1.65(m，CH₂，2H)；1.12-1.40(m，CH₂，2H)；0.88(t，CH₃，3H).

外消旋的硫脲的制备(化合物IV)

·N[1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV.1)

在0℃和搅拌下，把6.5ml(56.6mmol)苯甲酰氯加入4.5g(58mmol)异硫代氰酸铵在115ml丙酮中的溶液中，30分钟后，缓慢加入8.6g(56mmol)化合物VI.1在1 00ml丙酮中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。用200ml叔丁基甲基醚和200ml浸取悬浮液。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。把残留物溶于180ml乙醇中，向得到的溶液中加入5.85ml(116ml)一水合肼。在室温下搅拌16小时后，由于反应还不完全，再加入1.7ml肼。在室温下搅拌24小时后，蒸馏反应混合物。把蒸馏残留物溶于500ml乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。蒸馏残留物通过硅胶色谱纯化，用1/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到8.5g(40mmol)白色的固体产物。产率＝69％；熔点＝154℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.10(d，NH，1H)；7.28-7.32(m，Ar，2H)；7.08-7.17(m，Ar and NH₂，4H)；5.45(m，CH，1H)；3.54-3.62(m，CH-CH₂，2H)；3.24(s，OCH₃，3H).

以同样的方式制得了下列表1中所述的硫代脲：

表1

表1(续)

NH噻唑(化合物II)的制备

·[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[1-(4-甲氧基甲基苯基)丁基]胺(化合物II.1)

把1.92g(6mmol)2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)丙烷-1-酮(化合物III.1)和1.5ml三乙胺加入1.4g(5.54mmol)1-(4-甲氧基甲基苯基)丁基硫脲(化合物IV.7)在60ml乙醇中的溶液中。在85℃下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。用100ml二氯甲烷和50ml水浸取残留物。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，然后在真空下蒸发至干。粗残留物通过硅胶色谱纯化，用9/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.35g氨基噻唑。产率＝96％。

MS(MH⁺)＝445

¹H NMR：7.26-7.36(m，Ar，4H)；7.10(s，Ar，1H)；6.83(s，Ar，1H)；5.44-5.47(m，NH，1H)；4.43(s，OCH₂，2H)；4.17-4.33(m，CH，1H)；3.81(s，OCH₃，3H)；3.39(s，OCH₃，3H)；2.14(s，CH₃，3H)；2.05(s，CH₃，3H)；1.63-1.88(m，CH₂，2H)；1.23-1.48(m，CH₂，2H)；0.90(t，CH₃，3H).

以同样的方式制得了下列表2中所述的产物：

表2

表2(续1)

表2(续2)

表2(续3)

表2(续4)

N-取代的噻唑(化合物I)的制备

实施例1

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)丙-2-炔基胺(化合物I.1)

在0℃和搅拌下，把50mg 60％氢化钠的油溶液加入500mg(1.2mmol)化合物II.2在6ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，然后加入0.22ml(2mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶液。在10℃下搅拌反应混合物1小时，然后加入0.5ml乙醇，然后加入10ml水。用50ml乙酸乙酯萃取混合物两次。有机相用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，然后蒸发至干。粗残留物通过硅胶色谱纯化，用9/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到400mg纯的预期产物。产率＝73％。盐酸盐半水合物：熔点＝94℃。

以同样的方式制得了下列表3中所述的产物：

表3

表3(续1)

表3(续2)

实施例23

烯丙基-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-(2-甲氧基-1-苯基乙基)胺

在0℃下搅拌1.95g(5mmol)氨基噻唑(化合物II.3)在25ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入320mg(8mmol)氢化钠(60％的油溶液)。在0℃下搅拌20分钟后，加入0.86ml(10mmol)烯丙基溴，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后依次加入2ml乙醇和50ml水。用200ml乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到的粗残留物通过硅胶色谱纯化，用9/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.25g(2.7mmol)纯产物。产率＝54％；MS(MH⁺)429；盐酸盐一水合物：熔点＝70℃。

实施例24

丁-2-炔基-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[2-甲氧基-1-苯基乙基]胺

在0℃下搅拌2.8g(7.17mmol)氨基噻唑(化合物II.3)在35ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入400mg(10mmol)氢化钠(60％的油溶液)。在0℃下搅拌20分钟后，加入1.33ml(10mmol)2-溴丁炔(Ferchan生产)，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后依次加入2ml乙醇和50ml水。用200ml乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到的残留物通过硅胶色谱纯化，用15/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.34g纯产物。产率＝74％；MS(MH⁺)441；盐酸盐半水合物：熔点＝70℃。

对映体形式的胺的制备(化合物VI’)

第一种方法：

a)(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(化合物1’.1)

搅拌回流240ml(240mmol)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液，然后滴加20g(118mmol)(R)-(4-氟苯基)甘氨酸。搅拌回流反应混合物6小时30分钟后，在0℃下搅拌，然后缓慢加入9.5ml水、9.5ml 15％氢氧化钠溶液和28.5ml水。通过硅藻土过滤所得的悬浮液。浓缩滤液，用1L二氯甲烷浸取。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。在异丙基醚中结晶后，得到13.22g(85.2mmol)结晶产物。产率＝72％；熔点＝95℃；MS(MH^-)：156。

¹H NMR(DMSO-d₆)：7.30-7.41(m，Ar，AH)；7.01-7.13(m，Ar，2H)；4.73(s，OH，1H)；3.84(m，CH，1H)；3.35-3.45(m，CH₂O，2H)；1.82(s，NH₂，2H).

b)(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基胺(化合物VI’.1)

把通过用戊烷洗涤8.1g油状悬浮液而得到的3.64g(91mmol)氢化钾悬浮于70ml四氢呋喃中，在10℃下搅拌。缓慢加入13.22g(85mmol)化合物1’，1在175ml四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌16小时，用2小时的时间加入5.2ml(83.5mmol)碘甲烷在105ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌反应混合物3小时，然后倒入1L含有盐的冰冷的水中。用1L叔丁基甲基醚萃取混合物。有机相用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到11.87g(70mmol)油状的胺。产率＝82％。

¹H NMR：7.24-7.38(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；4.16(m，CH，1H)；3.45(dd，CH₂，1H)；3.36(s，OCH₃，3H)；3.29(d，CH₂，1H)1.66(s，NH₂，2H).

以(R)-苯基甘氨酸为原料，按照同样的方式制得了下列化合物：

·(R)-2-甲氧基-1-苯基乙胺(化合物VI’.2)

第二种方法

a)(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇(化合物2’.1)

在0℃下搅拌600ml 3.0M苯基溴化镁(1790mmol)的乙醚溶液，用300ml THF稀释，然后分批加入50g(298mmol)L-缬氨酸甲基酯盐酸盐，同时保持温度低于10℃。在室温下搅拌3小时后，把反应混合物缓慢倒入冰冷的氯化铵溶液中。向混合物中加入500ml乙醚和500ml乙酸乙酯，然后在室温下搅拌过夜。静置分相后，用1L的TBME(叔丁基甲基醚)再萃取水相。在0℃下搅拌合并后的有机相，用大约40ml 35％的盐酸水溶液缓慢酸化。过滤生成的盐酸盐沉淀，用TBME冲洗。用1L二氯甲烷和1L水浸取混合物，在0℃下用大约50ml35％的苛性钠碱化。倾析分相后，用1L的二氯甲烷再萃取水相。合并后的有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩。在异丙基醚中结晶后，得到61g化合物2’.1(产率＝87％)。

[α]²⁵ _D＝-127.8°(CHCl₃，c＝0.639)。

¹H NMR：7.00-7.60(Ar，m，10H)；5.24(-OH，s，1H)；3.66(-CH-N，d，J＝1.5，1H)；1.53(-CH-，七重峰，J＝1.5和7，1H)；1.16(-NH₂，s，2H)；0.81(-CH₃，2d，J＝7，6H).

以D-缬氨酸甲基酯盐酸盐为原料，按照相似的方式制得了下列产物：

·(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇(化合物2’.2)

把这些化合物用作O-苄基肟6’对映体选择性还原反应中的手性助剂。

b)取代的苯基酮的合成(化合物3’)

方法A

·2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.1)

把50ml乙醚和一种碘结晶加入10.2g(418mmol)镁屑中，在室温下搅拌混合物。用3小时的时间加入75.35g(398mmol)4-溴-2-氟甲苯在370ml乙醚中的溶液以保持温和回流。然后把反应混合物回流1小时30分钟，然后冷却，通过玻璃纤维过滤。在0℃和搅拌下，把得到的溶液缓慢加入32.3g(398mmol)环丙基乙腈在230ml乙醚中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在0℃下搅拌，缓慢加入200ml 2N的盐酸。分离出乙醚相后，用乙酸乙酯萃取酸性的水相。合并后的有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。粗萃取液通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：20/1的环己烷/乙酸乙酯)，得到53.3g酮3’.1(产率＝70％)。

¹H NMR：7.54-7.64(m，2H，Ar)；7.22-7.30(m，1H，Ar)；2.82(d，J＝6.7Hz，2H，CH₂)；2.31(s，3H，CH₃)；1.07-1.20(m，1H，环丙基的CH)；0.55-0.65(m，2H，环丙基的CH₂)；0.15-0.21(m，2H，环丙基的CH₂).

用同样的方法合成了下列酮：

·1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3’.2)

·2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.3)

·2-环丁基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.4)

方法B

所述的方法用于合成化合物3.5(苯基锂试剂与一种Weinreb酰胺反应)：

·2-甲氧基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.5)

·1-(4-甲氧基甲基苯基)戊烷-1-酮(化合物3’.6)

·1-(3-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.7)

·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊烷-1-酮(化合物3’.8)

·1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.9)

·2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.10)

·1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.11)

c)O-苄基肟的合成(化合物6’)

按照下列方法，通过把相应肟的O-苄基化来制备O-苄基肟(原料肟是按照上述合成化合物4.1的两种方法之一从酮制得的)。

·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟Z异构体(化合物6’.1)

在0℃下，搅拌42.5g(217mmol)(Z)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.1)在100ml二甲基甲酰胺中的溶液，分批加入15.6g(325mmol，1.5当量)氢化钠的50％油溶液。搅拌反应混合物15分钟，然后缓慢加入30ml(280mmol，1.3当量)苄基溴在100ml二甲基甲酰胺中的溶液，反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却到0℃，加入5ml乙醇和50ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到的油状物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：7/3(v/v)的环己烷/二氯甲烷)，得到39g化合物6’.1(Z)。产率＝63％。

¹H NMR：7.10-7.50(Ar，m，8H)；5.22(-O-CH₂-Ph，s，2H)；4.58(-CH₂-O，s，2H)；3.28(OCH₃，s，3H)；2.26(CH₃-Ph，d，J＝1.8，3H).

用同样的方式合成了下列化合物：

·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物6’.2)

·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物6’.3)

·2-甲氧基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物6’.4)

·1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物6’.5)

·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物6’.6)

·1-苯基丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.7)

·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.8)

·1-(4-甲氧基甲基苯基)戊烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.9)

·2-环丙基-1-苯基乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.10)

·2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.11)

·1-(4-氟苯基)戊烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.12)

·环丙基苯基酮O-苄基肟(E)(化合物6’.13)

·1-(3-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.14)

·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.15)

·2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.16)

·1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.17)

·1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.18)

·2-环丙基-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.19)

·2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.20)

·2-环丁基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.21)

·2-环丙基-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.22)

·2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.23)

·1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.24)

d)对映体胺的合成

·(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.3)

在低于30℃的温度下，搅拌86.5g化合物2’.1(330mmol)在600ml四氢呋喃中的溶液，然后缓慢加入670ml 1M甲硼烷-四氢呋喃溶液(670mmol)，用2小时的时间把温度升高到室温，然后在0℃下搅拌反应介质，加入39g(132mmol)预先溶于100ml四氢呋喃中的化合物6’.1。在室温下搅拌20小时后，把反应混合物冷却到0℃，加入1L 2N盐酸。搅拌混合物16小时，在0℃下通过加入35％氢氧化钠碱化混合物，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后通过硫酸钠干燥，蒸发至干。得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：95/5(v/v)的二氯甲烷/甲醇)，得到17g化合物VI’.3。产率＝79％。

¹H NMR：6.90-7.20(m，Ar，3H)；4.14(dd，J₁＝4Hz，J₂＝8.5Hz，CHN，1H)；3.47(dd，J₁＝4Hz，J₂＝9Hz，-CH₂-O，1H)；3.37(s，OCH₃，3H)；3.32(dd，J₁＝8.5Hz，J₂＝9Hz，-CH₂-O，1H)；2.24(d，J＝1.8Hz，CH₃-Ph，3H)；1.68(s，-NH₂，2H).

手性HPLC：对映体％：产率＝99.5％ S＝0.5％ ee＝99.0％一般评价：对映体过剩(ee)的评估是根据这些胺或其相应的硫脲IV’的色谱图(HPLC或手性SFC)而作出的。

以同样的方式制得了下列化合物：

·(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.4，ee＝98.2％)

·(R)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.5，ee＝98.6％)

·(R)-2-甲氧基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙胺(化合物VI’.6，ee＞99％)

·(R)-1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.7，ee＞99％)

·(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙胺(化合物VI’.8，ee＞99％)

·(S)-(1-苯基)丁胺(化合物VI’.9，ee＝97.1％)

·(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI’.10，ee＝97.1％)

·(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)戊胺(化合物VI’.11，ee＝96.8％)

·(S)-2-环丙基-1-苯基乙胺(化合物VI’.12，ee＝95.8％)

·(S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙胺(化合物VI’.13，ee＝95.4％)

·(S)-1-(4-氟苯基)戊胺(化合物VI’.14)

·(S)-环丙基苯基甲胺(化合物VI’.15，ee＝90％)

·(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丁胺(化合物VI’.16，ee＞99％)

·(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)戊胺(化合物VI’.17，ee＞97％)

·(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙胺(化合物VI’.18，ee＞99％)

·(S)-1-(4-氟苯基)丁胺(化合物VI’.19，ee＝98.4％)

·(S)-1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI’.20，ee＝90.5％)

·(S)-2-环丙基-1-(4-氨苯基)乙胺(化合物VI’.21，ee＞99％)

·(S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙胺(化合物VI’.22，ee＞85.6％)

·(S)-2-环丁基-1-(4-氟苯基)乙胺(化合物VI’.23，ee＝98.5％)

·(S)-2-环丙基-1-(4-溴苯基)乙胺(化合物VI’.24，ee＝98.3％)

·(S)-2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙胺(化合物VI’.25，ee＝96.7％)

·(S)-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁胺(化合物VI’.26，ee＝84％)

第三种方法

为了改善对映体的过剩，可以用纯对映体形式的有机酸(例如N-乙酰基-L-亮氨酸)处理上述胺，并且重结晶：

·(S)-(1-苯基)丁胺(化合物VI’.9)

用N-乙酰基-L-亮氨酸进行成盐：

在60℃下搅拌10.4g(60mmol)N-乙酰基-L-亮氨酸在70ml无水甲醇中的溶液，然后滴加9.0g(60mmol)(S)-(1-苯基)丁胺(化合物VI’.9，ee＝97.1％)在30ml无水甲醇中的溶液。加完后，把甲醇溶液加热到沸点(全部溶解)，放置过夜。过滤并且用20ml冷的无水甲醇冲洗后，回收到7.7g结晶，把结晶溶于最少量的水中。用1N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，在真空下蒸馏，得到3.4g油状的胺。

¹H NMR：7.16-7.36(m，Ar，5H)；3.87(m，-CH-N，1H)；1.57-1.69(m，-CH-CH₂，2H)；1.47(s，NH₂，2H)；1.15-1.40(m，-CH₂CH₃，2H)；0.88(t，-CH₂CH₃，3H).

手性HPLC：对映体％：S＝100％产率＝0％ ee＝100％

[α]²⁵ _D＝-22.0°(c＝1.05，CHCl₃)

对映体形式的硫脲的制备(化合物IV’)

第一种方法

·N[(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.1)

在0℃和搅拌下，把4.23ml(36.6mmol)苯甲酰氯加入2.83g(37.2mmol)异硫代氰酸铵在75ml丙酮中的溶液中，30分钟后，缓慢加入6g(35.5mmol)化合物VI’.1在75ml丙酮中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。用200ml叔丁基甲基醚和200ml浸取悬浮液。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。把蒸发残留物溶于180ml乙醇中，向得到的溶液中加入3.75ml(75ml)一水合肼。在室温下搅拌24小时后，蒸发反应混合物。把蒸发残留物溶于200ml乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。蒸发残留物通过硅胶色谱纯化，用1/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5g(23mmol)白色的固体产物。产率＝63％；熔点＝119℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.10(d，NH，1H)；7.28-7.32(m，Ar，2H)；7.08-7.17(m，Ar and NH₂，4H)；5.45(m，CH-N，1H)；3.54-3.62(m，CH-CH₂，2H)；3.24(s，OCH₃，3H).

[α]_D ¹⁹＝+32.0°(c＝0.87 CH₂Cl₂).

超临界手性色谱ee＝100％。

以同样的方式制得了下列产物：

·N-[(R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.2)

熔点＝140℃；[α]¹⁹ _D＝+4.6°(c＝1.0，CH₂Cl₂)。

·N-[(R)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.3)

熔点＝133℃；[α]¹⁹ _D＝+25.7°(c＝1.04，CH₂Cl₂)。

·N-[(R)-2-甲氧基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.4)

熔点＝160℃；[α]¹⁹ _D＝+19.4°(c＝0.68，CH₂Cl₂)。

·N-[(R)-1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.5)

熔点＝116℃；[α]¹⁹ _D＝+20.0°(c＝0.93，CH₂Cl₂)。

·N-[(S)-1-苯基丁基]硫脲(化合物IV’.6)

熔点＝140℃；[α]¹⁹ _D＝+48.7°(c＝0.82，CH₂Cl₂)。

·N-[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.7)

¹H NMR：7.25-7.36(m，Ar，4H)；6.85(m，NH，1H)；5.93(m，NH₂，2H)；4.78(m，CH-N，1H)；4.43(s，O-CH₂，2H)；3.58-3.65(m，O-CH₂，2H)；3.38(s，OCH₃，3H)；3.35(s，O-CH₃，3H).

[α]_D ¹⁹＝+20.5°(c＝0.95 CH₂Cl₂).

·N-[(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.8)

¹H NMR：7.22-7.35(m，Ar，4H)；6.71(m，NH，1H)；5.63(m，NH₂，2H)；4.42(s，O-CH₂，2H)；4.40(m，CH，1H)；3.39(s，OCH₃，3H)；1.68-1.79(m，CH₂，2H)；1.14-1.30(m，CH₂-CH₂，4H)；0.81-0.87(m，CH₃，3H).

[α]_D ¹⁹＝+49.8°(c＝1.04 CH₂Cl₂).

·N-[(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.9)

¹H NMR：7.20-7.40(m，Ar，4H)；6.69(m，NH，1H)；5.63(m，NH₂，2H)；4.41(s，O-CH₂，2H)；4.40(m，CH，1H)；3.39(s，OCH₃，3H)；1.59-1.88(m，CH-CH₂-CH₂，2H)；1.15-1.44(m，CH₂-CH₂-CH₃，2H)；0.85-0.92(m，CH₂-CH₃，3H).

[α]_D ¹⁹＝+43.9°(c＝1.17 CH₂Cl₂).

·N-[(S)-2-环丙基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.10)

熔点＝80℃；[α]¹⁹ _D＝+55.0°(c＝0.97，CH₂Cl₂)；ee＝95.8％

·N-[(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.11)

熔点＝149℃；[α]²⁰ _D＝+30.3°(C＝0.97，CH₂Cl₂)。

·N-[(R)-1-(3-氟-4-氯苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.12)

熔点＝110℃；[α]²⁰ _D＝+29.1°(c＝1.04，CH₂Cl₂)。

·N-[(S)-1-(4-氟苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.13)

熔点＝118℃；[α]²⁰ _D＝-19.2°(c＝0.78，甲醇)。

·N-[(S)-环丙基苯基甲基]硫脲(化合物IV’.14)

¹H NMR：7.25-7.41(m，Ar，5H)；6.92(m，NH，1H)；5.58(m，NH₂，2H)；3.92(m，CH，1H)；1.08-1.25(m，CH，环丙基，1H)；0.35-0.69(m，2CH₂环丙基，4H).

[α]_D ²⁰＝+33.5°(c＝0.48甲醇)；ee＝90％

·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.15)

熔点＝129℃；[α]²⁰ _D＝44.4°(c＝0.81，CH₂Cl₂)；ee＝99％

·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.16)

熔点＝124℃；[α]²⁰ _D＝+4.6°(c＝1.4，CH₂Cl₂)；ee＝97％

·N-[(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.17)

熔点＝91℃；[α]²² _D＝+55.4°(c＝0.9，CH₂Cl₂)；ee＝99％

·N-[(S)-1-(4-氟苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.18)

¹H NMR：7.21-7.28(m，Ar，2H)；6.99-7.09(m，Ar，2H)；6.75(s，NH，1H)；5.71(s，NH₂，2H)；4.35-4.60(m，CH，1H)；1.65-1.85(m，CH₂，2H)；1.18-1.45(m，CH₂，2H)0.86-0.93(m，CH₃，3H).

[α]_D ²²＝+49°(c＝0.95 CH₂Cl₂)；ee＝98.4％.

·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-氯苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.19)

熔点＝93.7℃；[α]²³ _D＝+53°(c＝0.5，CH₂Cl₂)；ee＝99.1％

·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.20)

熔点＝104℃；[α]²⁰ _D＝-21°(c＝1，甲醇)；ee＝98.5％

·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-溴苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.21)

熔点＝130℃；[α]²⁰ _D＝+57°(c＝0.67，CH₂Cl₂)；ee＝98.3％

·N-[(S)-2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.22)

熔点＝125℃；[α]¹⁹ _D＝+63°(c＝0.75，CH₂Cl₂)；ee＝96.7％

第二种方法

a)通过色谱方法从富含一种对映体的硫脲生产对映体形式的硫脲(ee＞99％)：

·N-[(S)-2-环丙基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.10)

以含有S对映体作为主产物的混合物(ee＝95.8％)为原料，通过在Chiracel OJ相色谱上进行分离，用97/3的异己烷/乙醇洗脱，得到纯S对映体(ee＝100％)。

熔点＝84℃；[α]¹⁹ _D＝+59.3°(c＝1.06，CH₂Cl₂)。

·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.23)

熔点＝105℃；[α]²² _D＝+61.0°(c＝0.53，CH₂Cl₂)；ee＝100％

·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.24)

¹H NMR：7.39-7.46(m，Ar，1H)；6.93-7.07(m，Ar，2Hand NH，1H)；5.85(m，NH₂，2H)；4.45(s，O-CH₂，2H)；4.35(m，CH，1H)；3.38(s，OCH₃，3H)；1.59-1.88(m，CH-CH₂-CH₂，2H)；1.18-1.40(m，CH₂-CH₂-CH₃，2H)；0.85-0.92(m，CH₂-CH₃，3H).

[α]_D ¹⁹＝+30.5°(c＝0.77 CH₂Cl₂)；ee＝100％.

·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.25)

¹H NMR：7.10-7.20(m，Ar，4H)；6.93(m，NH，1H)；5.75(m，NH₂，2H)；4.43(m，CH，1H)；2.30(s，CH₃，3H)；1.62-1.73(m，CH₂，2H)；0.40-0.59(m，CH和CH₂，环丙基，3H)；0.04-0.13(m，CH₂环丙基，2H).

[α]¹⁹ _D＝+75.5°(c＝0.42，CH₂Cl₂)；ee＝100％

·N-[(S)-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.26)

熔点＝140℃；[α]²⁰ _D＝+40.3°(c＝1.18，CH₂Cl₂)；ee＝100％

b)通过色谱从外消旋体硫脲生产旋光活性的硫脲(ee＞99％)。

·N-[(S)-1-苯基戊基]硫脲(化合物IV’.27)

以外消旋体N-(1-苯基戊基)硫脲为原料，通过在Chiracel OJ相色谱上进行分离，用95/5的异己烷/乙醇洗脱后，得到对映体纯度为99.8％的S对映体。

熔点＝147℃；[α]¹⁹ _D＝+46.0°(c＝1.00，CH₂Cl₂)。

对映体形式的NH氨基噻唑的制备(化合物II’)

·[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]胺(化合物II’.1)

把4.23g(14.5mmol)2-溴-1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-甲基苯基)丙烷-1-酮(化合物III.1)和4.2ml(30mmol)三乙胺加入3.28g(14.3mmol)硫脲(化合物IV’.1)在70m]乙醇中的溶液中。在90℃下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。用200ml二氯甲烷和100ml水浸取残留物。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，蒸发至干。粗萃取液通过硅胶柱色谱纯化，用4/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5.27g(12.5mmol)化合物II’.1。产率＝87％；MS(MH⁺)421。

¹H NMR：7.34-7.44(m，Ar，2H)；7.0-7.09(m，Ar，3H)；6.83(s，Ar，1H)；5.87(d，NH，1H)；4.57(m，CH，1H)；3.81(s，OCH₃，3H)；3.46-3.62(m，OCH₂，2H)；3.35(s，OCH₃，3H)；2.14(s，CH₃，3H)；2.04(s，CH₃，3H).

用同样的方式制得了下列中间体化合物：

表4

表4(续1)

表4(续2)

表4(续3)

表4(续4)

表4(续5)

表4(续6)

表4(续7)

对映体形式的N-取代的氨基噻唑的制备

实施例25

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]丙-2-炔基胺

在0℃搅拌2.5g(5.9mmol)化合物II’.1在30ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入260mg(6.5mmol)氢化钠的60％油溶液。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，然后加入0.83ml(7.5mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶液。在10℃下搅拌反应混合物1小时，然后在0℃下加入2ml乙醇和50ml水。混合物用200ml乙酸乙酯提取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。粗残留物通过硅胶柱色谱纯化，用9/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.14g胶状的纯产物。产率＝80％；MS(MH⁺)459。

¹H NMR：7.37-7.46(m，Ar，2H)；7.14(s，Ar，1H)；6.95-7.07(m，Ar，2H)；6.81(s，Ar，1H)；5.54(m，CH，1H)；4.15(dd，J₁＝18Hz，J₂＝2.4Hz，CH₂-N，1H)；4.00-4.08(m，OCH₂，2H)；3.98(dd，J₁＝18Hz，J₂＝2.4Hz，CH₂-N，1H)；3.82(s，OCH₃，3H)；3.40(s，OCH₃，3H)；2.18(t，J＝2.4Hz，CH炔丙基，1H)；2.17(s，CH₃，3H)；2.16(s，CH₃，3H).

[α]¹⁹ _D＝-127℃(c＝0.99 CH₂Cl₂)。

超临界手性HPLC：ee＝99.4％。

表5

表5(续1)

表5(续2)

表5(续3)

表5(续4)

表5(续5)

表5(续6)

Claims

1.外消旋体或纯对映体形式的下式化合物、其加成盐、水合物和/或溶剂化物：

其中：

R₁和R₂相同或不同，各自独立地代表卤素原子、(C₁-C₅)烷基或(C₁-C₅)烷氧基；

R₃代表H或者与上述R₁和R₂的定义相同；

R₇代表未取代的、单-或二-取代的苯基，它在3-或4-位被卤素、(C₁-C₅)烷基、基团-CH₂OR₈取代，其中R₈代表(C₁-C₃)烷基；或者在3，4-位被基团-O-CH₂-O-取代；或者R₇代表(C₃-C₅)环烷基。

2.权利要求1的化合物，其特征在于：R₃在苯基的5-位。

3.权利要求1的化合物，选自：

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯基戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-甲氧基甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(环丙基苯基甲基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-氟苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(4-氯苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丁基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(4-溴苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐、

[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐

及其它加成盐、其溶剂化物和/或水合物。

4.一种制备权利要求1的式(I.2)化合物的方法，其特征在于：这些化合物是通过把下式的化合物烷基化而制得的：

其中R₁、R₂、R₃、R₆和R₇如权利要求1中的式(I.2)所定义。

5.一种用于预防和/或治疗CRF-依赖型疾病的药物组合物，其特征在于：它包含权利要求1的化合物作为活性组份。

6.权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗CRF-依赖型疾病的药物中的用途。

7.权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗任何与CRF有关的疾病的药物中的用途，这些疾病选自：神经精神病和大脑疾病；与酒精依赖性和戒除药物有关的综合症；性活动疾病和生育疾病；胃肠道功能紊乱和由其引发的炎症；痛觉疾病，与睡眠疾病有关或无关的纤维肌痛，疲劳或偏头痛；免疫抑制、炎症、多重感染、风湿性关节炎、骨关节炎、葡萄膜炎、牛皮癣和糖尿病；血管、心脏和大脑疾病；早产、危险怀孕、生长迟缓；癌症。

8.权利要求7的用途，其中所述神经精神病和大脑疾病是库欣病、早老性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩单侧硬化症、行为疾病、厌食、贪食症，情绪病，睡眠疾病，癫痫或各种抑郁症、焦虑、恐慌，观念与行为强迫性疾病，外伤后的应激病；所述胃肠道功能紊乱和由其引发的炎症是过敏性肠病或肠炎，腹泻。

9.权利要求8的用途，其中所述行为疾病是好攻击性。

10.权利要求8的用途，其中所述神经精神病和大脑疾病是抑郁和/或焦虑。