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TWI240753B - Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof - Google Patents

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Publication number
TWI240753B
TWI240753B TW090110741A TW90110741A TWI240753B TW I240753 B TWI240753 B TW I240753B TW 090110741 A TW090110741 A TW 090110741A TW 90110741 A TW90110741 A TW 90110741A TW I240753 B TWI240753 B TW I240753B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
scope
group
alkyl
Prior art date
Application number
TW090110741A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Antony Holt
Andrew John Blacker
Christopher David Reeve
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

1240753
本發明係關於製備二羥基醋及其衍生物的立體有擇法 根據本發明的第一個特點，提出用以製備式（1)化合物 的方法
OH 〇H R·—C II 〇 "(X)—C〇2r 式1 其包括a)式（2)化合物的立體有擇還原反應 〇H 〇Η0-ΛΑ (X)—C〇2r 式2 以製得式（3 )化合物，及
OH OH (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 、(X)—C〇2r 式3 b )有式R"-〇-COR’化合物和脂解酶或水解酶存在時，式 (3 )化合物之自旨化反應’精此形成式（h )化合物；或 c)有式R"-0-C0R'化合物和脂解酶或水解酶存在時，式 (2 )化合物之g旨化反應，藉此形成式（4 )化合物；及 R，1 OH Ο 1ΑΓ
(X)—C02R 式4 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240753 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（2 ) ^^ d)式（4)化合物之立體有擇反應，製得式（1)化合物， 其中 X代表經視情況取代的烴鏈結基團， R和R"分別代表經視情況取代的烴基，及 R ’代表經視情況取代的烴基，以經視情況取代的烷基爲 佳。 X、R、R'或R"所代表的烴基可以經一或多個取代基所 取代，且可經全取代，如，全齒化。取代基的例子包括鹵 素（特別是氟和氯）、鼠氧基（如：Cw烷氧基）和氧。 較佳情況中’ X代表_(CH2)nT，其中，η是1至4，最佳情 況中’ X是-CH；2-。 R"可以是燒基（如：Cw烷基）或烷基羰基（如：Cl_6烷基 羰基，如ch3(c=o)_或cf3(c=o)-基團）。R··以乙晞基或異 丙晞基爲最佳。 R以Ci·6%基爲佳’其可爲直鏈或支鏈並可經一或多個 取代基取代。最佳的R是第三丁基。 R·可代表經取代的烷基，通常是Cl_6烷基，如：CF3-或 CFsCHy基團，但以未經取代的Cl·6烷基爲佳，更特別是 甲基。 / 式（2)或（4)化合物的立體有擇還原反應以使用化學或微 生物還原法（如：氫化反應、轉氫化反應、金屬氫化物還 原反應）或脱每爲佳。適當的氫化法的例子如述於Helv Chim· Acta的，8〇3, (兹將其中所述者列入參考）者， 其包括使用0·01至1〇% (重量/重量）觸媒（如：載於非均相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1240753 A7 B7 五、發明説明（3 ) 載體（如：碳、氧化鋁、氧化矽）上的鉑、鈀或鍺），使用1 至1 0巴之間的氫，於溶劑（如：甲醇、乙醇、第三丁醇、 二甲替甲醯胺、第三丁基甲基醚、甲苯或己烷）中。或 者，可以使用如EP0583171 (茲將其中所述者列入參考）中 所述的非均相氫化觸媒。 適當化學轉氳化法的例子包括Zassinovich，Mestroni and Gladiali，Chem· Rev. 1992, 92, 1051 (茲將其中所述者列入 參考）或Fuji 等人於J· Am· Chem· Soc· 118, 2521，1996 (茲將 其中所述者列入參考）中所述者。較佳的化學轉氫化法使 用過渡金屬（如：釕或鍺）的對掌錯合物，特別是對掌性中 性天然芳族釕錯合物。較佳情況中，這樣的化學轉氫化反 應使用酸（特定言之，甲酸鹽，如··三乙基甲酸銨）作爲氫 來源。 < 金屬氫化物劑可以使用述於Tet. 1993，1997，Tet. Asymm. 1990, 1，307 (茲將其中所述者列入參考）或J· Am· Chem· Soc· l"8, 110, 3560 (茲將其中所述者列入參考）_中所述 者。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印東 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當微生物還原反應的例子包括使式（2 )或（4 )化合物與 具有微生物性質的有機體（選自白僵菌屬（以球孢僵菌爲 佳）、畢赤酵母菌屬（以angusta酵母菌或嗜甲醇酵母菌、 trehalophila 酵母菌、haplophila 酵母菌或 membranefaciens 酵母菌爲佳）、'念珠菌屬（以土生假絲念珠菌、腐皮念珠 菌、guillermondii 念珠菌、diddenssiae 念珠菌或 friedrichii 念珠菌爲佳）、Kluyveromyces (以 Kluyveromyces -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240753 A7 B7 五、發明説明（4 ) drosophilarum爲佳）或有孢圓酵母菌屬（以hansenii酵母菌 爲佳））接觸。此還原反應可以藉由使式（2 )或（4 )化合物 與自前述有機體萃出的酵素接觸而達成。最佳情況中，式 (2 )或（4 )化合物可以與選自angusta酵母菌、嗜甲醇酵母 菌、guillermondii 念妹菌、carlsbergensis 酵母菌、 trehalophila 酵母菌、Kluyveromyces drosopliarum 和 hansenii 酵母菌的有機體或前述有機體萃出物接觸。 較佳情況中，本發明包含藉由使用自前述有機體 (angusta酵母菌、嗜甲醇酵母菌、高里氏念珠菌、 carlsbergensis 酵母菌、trehalophila 酵母菌、Kluyveromyces drosopliarum和hansenii酵母菌）萃出的完整細胞選擇性地 還原式（2 )化合物而製得式（3 )化合物。 最佳情況中，本發明使用有機體的-完整細胞，免除分離 所欲酵素的必要性及提供用於反應的輔助因子。 可以使用任何前述物種，但在許多實施例中，已經發現 到藉由使用酵素或Pichia angusta的完整細胞可獲致高轉化 率和高選擇率。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一般而言，輔助因子，通常是NAD(P)H (菸鹼醯胺腺嘌 呤二核甞酸或菸鹼醯胺腺嘌呤二核甞酸）轉酸鹽，和用以 再度生成輔助因子的系統（如··葡萄糖和葡萄糖脱氫臃）， 與酵素用以驅動反應。適當的輔助因子和還原反應機構存 在於完整細胞+時，以將完整細胞用於營養基（其以含有 適當碳來源爲佳，可包括下列一或多者：糖（如：甘露 糖、蔗糖或葡萄糖，以葡萄糖爲佳）、多元醇（如··甘油或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1240753 A7 _ B7 五、發明説明(5~~)~— ' 山梨糖醇）、擰檬酸或低碳醇（如：甲醇或乙醇））中爲佳。 如果完整細胞於反應期間内生長，營養基中必須有氣和 骑來源及微量元素存在。這些可以是一般用於培養有機體 此方法可以藉由將式（2)或（4)化合物加至能夠負擔生長 的營養基中之生長有機體的培養物中，或者加至存活細胞 於普養基之懸浮液（其以含有碳來源但無一或多種生長所 須的營養素爲佳）中。死亡細胞亦可用以提供所須酵素且 有輔助因子存在；有須要時，它們可以加至死亡細胞中。 有前述適當碳源存在時，有須要時，細胞可以固定於與 式（2)或（4)化合物接觸的載體上。 適當pH是3.5至9，以4至9爲佳，不超過6.5較佳，不超 過5.5最佳。使甩非常合適之pH 4至5。此方法可以是適當 地於10至50°C實施，較佳溫度是2〇至4(rc，25至更 佳。如果有前述有機體之存活的完整細胞存在，以於好氧 條件下操作爲佳。於標準溫度和壓力下，就營養基單位體 積、每分鐘而言，充氣速率相當於〇 〇1至1〇體積空氣適 用於前述pH和溫度條件，但能有大幅變化。若有機物生 長非與此方法一併進行，有機體生長期間内，可以使用類 似的pH、溫度和充氧條件。 經純化的酵素可藉已知方式適當地分離，如··藉由將粉 碎的細胞之#沣液施以離心處理及使澄清溶液與渣質分 離，自溶液分離所欲酵素（如Γ藉由離子交換層析，使用 離子強度漸升的液體沖提管柱）和/或藉由添加離子性物質 -8 -
經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 1240753 A7 ' --------------^______ 五、發明説明（6 ) ~ ~ ~- (如：硫酸氨）選擇性沉殿。要增進純度時，可以重複 的操作。 7 式（2)或（4)化合物減少微生物特佳，此方法構成本發明 第二特點。 式（2)或（3)化合物之酯化反應以使用其他酯加以轉酯化 爲佳，其他酯的莫耳當量至少與醇相當且適當者是乙烯基 酯（副產物，乙醛不含於逆反應中）。或者，可以使用酐 (如：醋酸肝或三氟醋酸肝）或醋（如：乙酸乙醋）或氟化酯 (如：三氟醋酸酯））^較佳情況中，特定選擇的酯化反應 於水含量低於1 % (重量/重量）的有機溶劑（如：乙腈、乙 酸乙醋、四氫呋喃、第三丁基甲基醚、甲苯、丁酮、戊酮 或己酮）中於20至75X：(25至50X：更佳）進行。此酯以具2 至8個碳原子的低碳烷基酸之酯類爲佳或其經取代的衍生 物。視情況地可以使用惰性環境，例如，氮流可以通過此 溶液。 此酵素可以直接使用或以包含此酵素的完整細胞形式使 用。希望它們固定以有助於自產物分離出，及可於有須要 時重複使用。 較佳酵素包括脂解酶（如：豬騰脂解酶、cyiindracea念珠 菌脂解酶、螢光假單胞菌脂解酶、antarctica念珠菌B部份 (如：得自Humicola lanuginosa者（如：以註册名稱Lipolase 銷售者）或得自\假單胞菌屬（如··以註册名稱SAM II銷售 者），更佳的是得自antarctica念珠菌者（如：以註册名稱 Chirazyme 銷售者））。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線 *i^i— 1240753 A7 B7 五、發明説明（7 本發明的第三個特點中，式（i )化合物中的R，是CH3，R 疋經視情況取代的烴基，X是-(CHOn-且η是1至4。較佳 情況中，R是第三丁基，最佳情況中，X是_CIl2·。
式（1 )化合物是製備藥用化合物之可資利用的中間產 物。通常，它們與用於13 —二羥基原子團的保護基（如： 2,2_二甲氧基丙烷）反應，形成丙酮化合物，此如Synthesis 1998，1713中所述者。之後可以藉由使用弱鹼性醇溶液 (如：K2C03溶液），此如US5,278,313所述者，或者在水溶 液中使用脂解酶或者在含足量水以支持水解反應的有機溶 液中選擇性地移除R，-(C=：0)_基團，以形成式（5)化合物； 裝― Ο 〇 (X)—co2r 訂
線 式（5) 用以製備式（5 )化合物的方法構成本發明的第四個特 點。 實例1 (1尽，5S)-第三丁基3,5,6-三羥基己酸酯之製檣 在經攪摔的250亳升圓底瓶中添加20毫升乙腈、0.405 克（0.662毫莫耳）二-黏-氣雙[(對-傘花烴）氣釕（11)]和 0.492 克（1.34 毫莫耳）(lS，2S)-(+)-N_(4-甲苯磺醯基）_1，2-二 苯基乙二胺。.汝:氮滌氣使此溶液脱氧，之後維持細流。 26克（0.119莫耳）光純淨（58)_第三丁基3-酮基-56-二羥基 己酸醋於1 5毫升乙腈中之經脱氧的溶液引至反應槽中， -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1240753 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ·· 五、發明説明（8 溶液於常溫攪拌20分鐘。之後，65毫升5:2 (莫耳/莫耳） 蒸館的甲酸和三乙胺混合物以1 〇分鐘添加，反應混合物 於室溫攪:拌4 8小時。在此溶液中缓慢添加8 〇毫升二氯甲 貌和120毫升飽和碳酸氫鈉。7〇克氣化銨引至水層中，分 離有機層。水層以9 0毫升乙酸乙酯清洗三次，合併有機 部分，以硫酸鈉乾燥，移除溶劑，得到211克主要含 (3R，5S)第二丁基3,5,6-三輕基己酸酯的粗油。以"CNMR測 知非鏡相異構物比是5.2:1 (3R，5S) ·· (3S，5S)。此物質以未 經管柱層析純化的粗產物形式用於下一反應。 尽，5S)第三丁基-6-乙醯氧基-3,5-二蕤基己酸酯之製備 在經揽摔的1升圓底瓶中引入7 〇 〇毫升四氫咬喃和7〇 7 克（0.32莫耳）（3R，5S )第三丁基3,5,6-三經基己酸酯、41毫 升（0.46莫耳）乙酸乙烯酯和6.3克經負載的脂解臃 Chirazyme L2TM。於常溫攪拌3小時之後，過篩移除脂解 梅’藉眞空蒸館移除揮發物。粗油質量是78·7克，測得主 要組份是（3R，5S)第三丁基6 -乙酿氧基_3,5-二經基己酸 酯。此物質直接用於下一階段。 m6S)-6-|；(乙醯氧基）甲基]-2,2·二甲基·1·3·瑗氫己烷·4·酷 莖_，1，1-二甲基乙基酯之製備 在經攪拌的1升圓底瓶中引入78.7克（3R，5S )第三丁基6 _ 乙醯氧基-3,5-二羥基己酸酯、8 0 0毫升2,2-二甲氧基丙烷 和5.7克對-甲笨磺酸。3 5分鐘之後，將反應物濃縮至體 積減半並添加300毫升二氣甲燒和3〇〇毫升iM碳酸氫 鈉。分離有機層，水層以1 5 0毫升乙酸乙酯清洗三次。合 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1240753 A7 --------B7 _^ 五、發明説明（9 ) 併有機層，以硫酸鈉乾燥，藉眞空蒸餾移除揮發物。得到 92克粗油。其先通過加壓矽石短管柱並先後以己烷和己 燒：乙酸乙酯85:15 (體積/體積）沖提，之後此材料以己烷 結晶三次，藉此而純化—得到22.17克（411，68)-6-[(乙醯或 基）甲基]-2,2-二甲基-1，3·環氧己烷-4-醋酸，1，1-二甲基乙 基醋，由對掌GC得之其純度爲99.9%。 (羥基甲基）_2,2_二甲基-1,3-環氧己烷-4-醋酸， -甲基乙基酯之邀備 c 在經攪拌的5 0 0毫升圓底瓶中引入22.17克（411，68)-6-[(乙 醯氧基）甲基]-2,2-二甲基-1，3-環氧己烷-4-醋酸，1，1-二甲 基乙基酯、250毫升甲醇和5.05克粉碎的碳酸鉀。反應物 攪拌3 5分鐘直到水解完全，之後藉過篩移除碳酸鉀，濃 縮此反應物並添加1 5 0毫升5 % (重量/重量）鹽水和1 5 0毫 升甲本。分離有機層’水層以250毫升甲苯清洗兩次。合 併有機層，以1 5 % (重量/重量）鹽水清洗三次，眞空蒸餾 移除溶劑，得到17.78克澄清油，測得其爲>99% (4R，6S)-6-(#垔基甲基）-2,2-二甲基-1,3-環氧己烷-4-醋酸，1，1-二甲 基乙基醋。 實例2 (j S)弟二丁基6 -乙醯氧基-5 -經基-3 -酮基己酸g旨之製備 在經攪拌的250毫升圓底瓶中引入2.32克（0.0106莫 耳）（5S)第三+基5，6 -二羥基-3 -酮基己酸酯、40毫升四 氫呋喃、0.98毫升（〇.〇1 〇6莫耳）乙酸乙晞酯和〇 22克經負 載的脂解酶Chirazyme L；2TM。2 0分鐘之後，過篩移除脂解 -12- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公董） -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1240753 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（10) 酶，眞空蒸餾移除揮發物，得到2.96克粗油，NMR定出 其爲（5S)第二丁基6 -乙醯氧基_5_超基-3-酮基己酸醋。 實例3 (3R，5S)第三丁基3,5,6-三輕基己酸酯之製借 Augusta酵母菌NCYC R230 ( 1995年5月18日由布達佩斯 協定儲備）於Braun Biostat Q多重發酵系統中於下列營養基 (每升）中生長：葡萄糖40克；MgS04 1.2克；K2S〇4 0.21 克’· KH2P〇4 0.69克；H3P04 (濃縮）1亳升；酵母萃出物 (Oxoid) 2 克；FeS04.7H2〇 0.05 克；消泡劑（EEA 142 Foammaster)，微量元素溶液1毫升（每升的此溶液含CuS〇4.5H20 0.02 克、MnS04.4H20 0.1 克、ZnS〇4.7H20 0.1 克、CaC03 1.8 克）。 4個發酵盤中各引入250克營養基並壓熱無菌化。使用 7N氫氧化按溶液將pH調整至4.5，溫度設定爲28 °C，空 氣流設定於300¾升/分鐘，攪動速率設定於丨2〇〇 rpm。 酶以取自洋菜盤（2 %洋菜）（包含前述營養基，但葡萄糖濃 度是2 0克/升）的細胞接種。在發酵機中生長2 2小時之 後’精由添加（5S)弟二丁基3 -嗣基-5,6 -二幾基己酸g旨而 開始生物還原反應，發酵盤中的二者引入3.75毫升，另二 者引入5毫升。 此反應持續7 8小時直到基質100%轉化。此期間内，對 培養物施以50么_萄糖溶液，施用率是克葡萄糖/升培 養物/小時，以維持細胞活性及提供還原力來源。離心移 除細胞而使反應中斷。回收之無細胞的上層清液中恭加氣 -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 1240753 A7 _____B7 五、發明説明（11 ) 化鈉，直到最終濃度是20% (重量/體積），此混合物以等 體積的乙腈萃取三次。乙腈萃出液以無水硫酸鈉乾燥，在 迴轉式蒸發機（水浴溫度45。〇中於低壓移除溶劑，得到黏 稠的淡黃色油。各反應的產物鍟定證實其爲（3R，5S)第三 丁基3,5,6-三羥基己酸酯，各樣品的非鏡像立體異構過量 列於下表中： 實驗 非鏡像立體異構物過量（％) 1 99.6 2 99.6 3 99.4 4 99.6 實例4 (3R，5S)第三丁基3,5,6-三羥基己酸醋之製備 Angusta酵母菌NCYC R230 ( 1995年5月18曰由布達佩斯 協定儲備）於Braun Biostat Q多重奁酵系統中於下列營養基 (每升）中生長：葡萄糖20克；硫酸銨10克；酵母萃出物 (Oxoid) 2 克；MgS04.7H20 1.2 克；KH2P04 0.69 克；K2S〇4 0·21 克；FeS04.7H20 0.05 克；H3P〇4 (濃縮）1 毫升；消泡 劑（EEA 142 foammaster) 0.5毫升，微量元素溶液1毫升（每 升的此溶液含 Ca(CH3C02)2 2.85 克、ZnS04.7H20 〇·1 克、 MnS04.H20 0..075,克、CuS〇4.5H20 0.02 克、濃硫酸 1 亳 升）。 1個發酵盤中引入250毫升營養基並壓熱無菌化。使用 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1240753 A7 _____B7 五、發明説明（12 ) 2N氫氧化鈉溶液將pjj調整至5·〇，溫度設定爲28°C，空 氣流設定於2 5 0毫升/分鐘，撥動速率設定於1200 rpm。 發酵器以2.5毫升細胞於製自angusta酵母菌NCYC R320洋 菜盤的無菌去離子水中之释浮液培養。生長1 7小時之 後，藉由添加6.36克（5 S)第三丁基3-酮基·5,6-二羥基己 酸醋之水溶液而開始生物還原反應。同時葡萄糖進料以2 克葡萄糖/升小時的速率引至發酵器中。
此反應持續7 8小時直到棊質96%轉化。以HPLC (Hichrom S5 CN-250A 管柱，溫度 35°C，流動相：TF A 水 落液（0.1%):乙腈= 95:5，流率：1毫升/分鐘，注射體積 5毫升’折射指數偵測器）偵測起始物和產物。 藉由於4000 X g離心2 〇分鐘移除細胞而中止反應。使用 2MNaOH將回收之無細胞的上層清液的pfj調整至7.5。 MgS〇4.1.6H2〇 (以無水物計15% (重量/體積溶解於無細 胞的上層清液中，所得溶液以等體積的2 _戊酮萃取兩 次。收集溶劑相並於在迴轉式蒸餾機中於451、低壓下移 除溶劑，得到橘色黏稠油。其再溶解於5 〇毫升無水、經 蒸館的2 -戊酮中，並藉迴轉式蒸發機移除溶劑，得到第 三丁基3,5,6-三羥基己酸酯（5 08克，8〇%產率）。以下述方 式測定鏡像立體異構物過量％ ;第三丁基3,5,6_三羥基己 酸醋樣品（30毫克）藉由於室溫在過量三氟醋酸中反應至 少1 0分鐘而衍生化，於無水氮流下移除過量酐，殘留的 油以二氣甲烷（1毫升）稀釋。樣品以Chiralcel Dex CB管柱 (25米）於140 C(等溫）分析。鏡像立體異構物於ΐ4·4分鐘 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇父297公1) 1240753 A7 B7 五、發明説明（13 ) 沖提出（3R，5S鏡像立體異構物）及於15.7分鐘沖提出 (3S，5S鏡像立體異構物）。以此方法測得此樣品的鏡像立 體異構過量％是99.7%。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

  1. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1240753
    A BCD 物， 其中 X代表式-(CH2)n-基團，其中11為1至4 ; R代表c i _ 6烷基； R”代表G·6烷基、乙烯基或異丙烯基， R’代表Ci-6烷基。 i 2. 根據申請專利範圍第Μ之方法，其中，χ代表式-d 基團。 3. 根據申請專利範圍第U2項之方法其巾，R"代表乙 烯基或異丙烯基。 4. 根據申請專利範圍第15戈2項之方法，其中r，代表甲基。 5. 根據申請專利範圍第1或2項的方法，其中，式⑺或⑷ 化。物與具有微生物性質的有機體（選自白僵菌屬、畢 赤酵母菌屬、念珠菌、Kluyver〇myces或有抱圓酵母菌屬 或自其萃出的酵素）接觸而還原。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中，式⑺或⑷化 合物藉由有機體（選自angusta酵母菌、嗜甲醇酵母菌、 guillermondii 念珠菌、cadsbergensis 酵母菌、 trehalophila 酵母菌、Kluyver〇myces 如卿⑻⑽和 hansenii酵母菌或自其萃出的酵素）接觸而還原。 7_根據申請專利範圍第5項之方法，其中，使用完整細 胞。 8.根據申請專利範圍第5項之方法’其中’式（2)或（4)化 合物於pH 4至5還原。 -2 - 1240753 A8 B8 申明專利範圍 • ^人申請專利範圍第1或2項之方法，其中，式（2)或（3) ^物於有酵素（選自豬胰脂解酶、cylindracea念珠菌脂 〜秘、螢光假單胞菌脂解酶、antarctica念珠菌B部份和 知自Humicola lanuginosa的脂解酶）存在時酯化。 根據申巧專利範圍第1或2項之方法，其中，式R”-〇· c〇R，化合物是乙酸乙稀酯。 大 種用以製備式（5 )化合物的方法 X (X)—C〇2R 式5 包括： a) 藉由根據前述申請專利範圍之方法製備式 人 物； 。 b) 使式⑴化合物與2,2_二甲氧基丙烷反應而形成丙酮 化合物；及 C)移除R’-(C = 0)-基團； 其中， X代表式-(CH2)n-基團，其中η為1至4 ; R代表C i _ 6烧基； R ’代表c i. 6烷基。 12.根據申請專利範圍第⑴員之方法，丨中，藉由以醇的鹼 性溶液處理而移除R’-(C = C〇-。 13· —種式（1 )化合物： -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1240753 Α8 Β8 C8 D8 申Μ專利範圍 OH OH R’rg/〇vkA(x)—c〇2R 式1 其中’ Rf是CH3，R是C i-6烷基，X是-(CH2)n·且n是1至 4 〇 14.根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中，r是第三丁 基，X 是-ch2-。 15· 一種用以製備式（1 )化合物的方法 OK OH R，一 7〇^AA(x)—CC)2R 〇 式1 其包含在式R”_0_C0R，化合物和脂解酶或水解酶存在 時’式（3 )化合物之酯化反應， OH OH\ h〇v-^V^(X)—co2r 式3 藉此形成式（1)化合物： 其中， X代表式-(CH2)n-基團，其中η為1至4 ; R代表Cb6烷基； R代表Ci_6烧基、乙婦基或異丙埽吴， Rf代表Ci.6烷基。 -4- 1240753 B8 C8 D8
    16. —種用以製備式（4 )化合物的方法
    其包含在式R -0-COR1化合物和脂解酶或水解酶存在 時，式（2 )化合物之酯化反應，
    藉此形成式（4 )化合物： 其中， X代表式- (CH2)n -基團，其中^為1至4 ; R代表Ci_6烷基； R”代表Ci_6烷基、乙烯基或異丙烯基， R’代表Ci.6烷基。 17.根據申請專利範圍第i 5或i 6項之方法，其中，：r，是 CH3，R是第三丁基，X是_CH2-。 18·根據申請專利範圍第i 5或i 6項之方法，其中，r，，是乙 烯基或異丙烯基。 ~ 19·根據申請專利範圍第1 5或1 6項之方法，甘士 你主 7古，其中，酵素選 自豬胰脂解酶、cylindracea念珠菌月旨艇# ^ τ 7 οσ — 如解酶、螢光假單胞 菌脂解酶、antarctica念珠菌B部份釦ρ ώ , 177 和传自 Humicola lanuginosa的脂解酶。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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